CN113549077A - 一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺 - Google Patents

一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺 Download PDF

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CN113549077A CN202110838371.7A CN202110838371A CN113549077A CN 113549077 A CN113549077 A CN 113549077A CN 202110838371 A CN202110838371 A CN 202110838371A CN 113549077 A CN113549077 A CN 113549077A
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Abstract

本申请涉及医药中间体的领域，具体公开了一种4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶的生产工艺，包括如下步骤：S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下进行升温反应，得到化合物Ⅲ；S2、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅲ进行升温反应，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ后进行升温反应，得到4‑氯吡咯并［2,3‑d］嘧啶粗品；其中化合物Ⅰ为
Figure 66174DEST_PATH_IMAGE002
；化合物Ⅱ为
Figure 311210DEST_PATH_IMAGE004
；化合物Ⅲ为
Figure 372838DEST_PATH_IMAGE006
；化合物Ⅳ为醋酸甲脒；化合物Ⅴ为POCl3。本申请采用溴代乙醛缩二甲醇与氰基乙酸乙酯进行回流反应，利用制备得到的2‑氰基‑4，4‑甲氧基丁酸乙酯与醋酸甲脒进行一锅法氯代反应，大大缩短了反应周期。

Description

一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺
技术领域
本申请涉及医药中间体的技术领域，更具体地说，它涉及一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺。
背景技术
4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶是合成许多抗菌药、抗肿瘤药、抗椎体虫药的医药中间体，在医药领域应用较为广泛，比如合成用于治疗中重度类风湿性关节炎的药物巴瑞克替尼(baricitinib)、用于阻断多种炎性细胞因子的JAK抑制剂托法替尼(tofacitinib)等药物；同时对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症有良好的治疗效应，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。
相关技术中，公开号为CN104860950A的中国专利中记载了以溴代乙醛缩二乙醇和氰基乙酸乙酯为起始原料，以DMF为溶剂，氢化钠做碱反应制备得到2-氰基-4，4-乙氧基丁酸乙酯，再与醋酸甲脒关环后得到4-羟基吡咯并嘧啶，最后在的三氯氧磷中氯化得到4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶，该路线中的氢化钠使用环境较为苛刻，且容易给工业化生产带来安全风险，氯代反应使用大量三氯氧磷进行后处理会产生大量的废水，且关环过程中需要将4-羟基吡咯并嘧啶分离干燥，延长了生产周期。
WO2018029641专利中记载了以溴代乙醛缩二甲醇和氰基乙酸乙酯为起始原料，无溶剂条件下碳酸钾为碱，反应得到2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯，同样再与醋酸甲脒关环后分离得到4-羟基吡咯并嘧啶，最后在三氯氧磷中氯化得到4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶，该路线同样需要分离出4-羟基吡咯并嘧啶，生产周期相应也会延长，产能会受到限制。
针对上述中的相关技术，4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备工艺存在分离工序复杂、生产周期长的缺陷，4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备工艺依然有待改进。
发明内容
为了改善4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备工艺存在分离工序复杂、生产周期长的问题，本申请提供一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺。
本申请提供的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺采用如下的技术方案：
一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下进行升温反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅲ进行升温反应，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ后进行升温反应，得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品；
其中化合物Ⅰ为
Figure BDA0003177964260000021
化合物Ⅱ为
Figure BDA0003177964260000022
化合物Ⅲ为
Figure BDA0003177964260000023
化合物Ⅳ为醋酸甲脒；化合物Ⅴ为POCl3；
在步骤S1中，混合溶剂Ⅰ为甲苯、甲基叔丁基醚和正庚烷中的一种与N,N-二甲基甲酰胺的混合物；碱Ⅰ为碳酸钾、碳酸钠和乙醇钠中的一种；
在步骤S2中，醇钠Ⅰ为乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾和甲醇钾中的一种；醇类溶剂Ⅱ为乙醇、甲醇、异丙醇和正丙醇中的一种；有机溶剂Ⅲ为乙腈、甲苯和正庚烷中的一种；有机溶剂Ⅳ为N,N-二甲基甲酰胺。
通过采用上述技术方案，采用溴代乙醛缩二甲醇与氰基乙酸乙酯碱性条件下在混合溶剂进行回流反应制备得到2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯；利用2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯与醋酸甲脒进行一锅法氯代反应，大大缩短了反应周期，通过先加入乙醇钠环合形成嘧啶环，并通过DMF、水和三氯氧磷来生成吡咯环，利用三氯氧磷的分解产物氯化氢来避免中间产物4-羟基吡咯并嘧的分离和纯化，并通过继续滴加三氯氧磷进行氯化反应制备得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶。
优选的，步骤S1具体如下：
将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下升温至50-120℃，降温后加水并分液，分出有机相并减压浓缩出混合溶剂Ⅰ和过量化合物Ⅱ，得到化合物Ⅲ。
通过采用上述技术方案，由于采用溴代乙醛缩二甲醇与氰基乙酸乙酯碱性条件下在混合溶剂进行回流反应制备得到2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯，通过回流反应可以将反应中生成的水除去，加快反应正向进行，一定程度上能够提高反应速率；后处理只需加水分层，有机层通过蒸馏即可除去有机溶剂和过量的氰基乙酸乙酯，无需经过精馏即可得到高纯度的中间体2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯，缩短了反应和后处理时间，有利于进行放大生产。
优选的，步骤S2具体如下：
S2-1、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ后，升温至10-50℃并搅拌2h，加入化合物Ⅲ，升温至回流反应，反应完全后，蒸馏浓缩至干；
S2-2、加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ，升温至回流，反应完全后，降温后缓慢倾倒入冰水中淬灭，升温至20-60℃并搅拌2h；
S2-3、加入30％质量浓度的氢氧化钠水溶液调pH值至7-10，抽滤，对滤饼进行溶解、脱色、重结晶，得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶固体。
通过采用上述技术方案，利用2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯与醋酸甲脒进行一锅法氯代反应，大大缩短了反应周期，通过先加入乙醇钠环合形成嘧啶环，并通过DMF、水和三氯氧磷来生成吡咯环，利用三氯氧磷的分解产物氯化氢来避免中间产物4-羟基吡咯并嘧的分离和纯化，并通过继续滴加三氯氧磷进行氯化反应制备得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶。
优选的，在步骤S1中，甲苯、甲基叔丁基醚和正庚烷中的一种和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为2-4：2；化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的质量当量比为1.5-2.5:1；碱Ⅰ和化合物Ⅰ的质量当量比为0.5-1.5：1。
优选的，在步骤S2中，醇钠Ⅰ和化合物Ⅲ的当量比为2-3：1；醇类溶剂Ⅱ和化合物Ⅲ的重量比为0.5-2：1；化合物Ⅳ和化合物Ⅲ的质量当量比为：1-2：1。
优选的，在步骤S2-1中，加入化合物Ⅲ后，升温至回流反应温度为60-100℃，反应时间为1-10h。
优选的，在步骤S2-2中，有机溶剂Ⅲ和化合物Ⅲ的重量比为1-8：1；有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅲ的重量比为0.05-2:1；化合物Ⅴ和化合物Ⅲ的质量当量比为1-8：1。
优选的，在步骤S2-2中，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ，升温至回流反应温度为70-120℃，反应时间为1-12h。
优选的，在步骤S2-2中，冰水和化合物Ⅲ的重量比为1-10：1。
优选的，在步骤S2-3中，乙酸乙酯和化合物Ⅲ的重量比为1-20：1。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请采用溴代乙醛缩二甲醇与氰基乙酸乙酯碱性条件下在混合溶剂进行回流反应制备得到2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯；利用2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯与醋酸甲脒进行一锅法氯代反应，大大缩短了反应周期，通过先加入乙醇钠环合形成嘧啶环，并通过DMF、水和三氯氧磷来生成吡咯环，利用三氯氧磷的分解产物氯化氢来避免中间产物4-羟基吡咯并嘧的分离和纯化，并通过继续滴加三氯氧磷进行氯化反应制备得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶；
2、本申请采用溴代乙醛缩二甲醇与氰基乙酸乙酯碱性条件下在混合溶剂进行回流反应的设置，通过回流反应可以将反应中生成的水除去，加快反应正向进行；后处理只需加水分层，有机层通过蒸馏即可除去有机溶剂和过量的氰基乙酸乙酯，无需经过精馏即可得到高纯度的中间体2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯，缩短了反应和后处理时间。
附图说明
图1是本申请实施例11中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯样品的液相色谱检测图；
图2是本申请实施例11中4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶样品的液相色谱检测图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下进行升温反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅲ进行升温反应，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ后进行升温反应，得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶固体；
其中化合物Ⅰ为
Figure BDA0003177964260000061
化合物Ⅱ为
Figure BDA0003177964260000062
化合物Ⅲ为
Figure BDA0003177964260000063
化合物Ⅳ为醋酸甲脒；化合物Ⅴ为POCl3；
在步骤S1中，混合溶剂Ⅰ为甲苯、甲基叔丁基醚和正庚烷中的一种与N,N-二甲基甲酰胺的混合物；碱Ⅰ为碳酸钾、碳酸钠和乙醇钠中的一种；
在步骤S2中，醇钠Ⅰ为乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾和甲醇钾中的一种；醇类溶剂Ⅱ为乙醇、甲醇、异丙醇和正丙醇中的一种；有机溶剂Ⅲ为乙腈、甲苯和正庚烷中的一种；有机溶剂Ⅳ为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤S1具体包括如下分步骤：
在通入氮气保护的条件下，向500ml反应瓶中加入90gDMF，在搅拌的条件下加入15g碳酸钾(碱Ⅰ)，30g溴代乙醛缩二甲醇(化合物Ⅰ)，60g氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)和60g甲苯；升温至110℃，回流反应6h后；降温后加入90g水分液；向水相中加入30g甲苯萃取一次并合并有机层，减压浓缩去除甲苯和过量氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)，得到2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)粗品。
步骤S2具体包括如下分步骤：
称取13g醋酸甲脒(化合物Ⅳ)，85g 20％质量浓度的乙醇钠(醇钠Ⅰ)乙醇溶液和14g无水乙醇(醇类溶剂Ⅱ)，在25-30℃下活化2h后，加入7g步骤S1制备得到的2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)粗品，升温至78℃回流搅拌反应2h，降温至50-60℃，蒸馏溶剂至干。加入乙腈后继续浓缩蒸发至干，向浓缩物中加入54g乙腈(有机溶剂Ⅲ)、31g三氯氧磷(化合物Ⅴ)和1.5gDMF(有机溶剂Ⅳ)，搅拌升温至90℃，反应10h，然后降温至20-25℃后将反应液缓慢倾注入100g冰水中，持续升温至60℃，然后搅拌2h，用30％质量浓度氢氧化钠水溶液调pH值至7.5后，抽滤，滤饼用适量水洗涤，滤饼加入250g乙酸乙酯，升温至溶解，加入2g活性炭脱色1h，抽滤，滤液浓缩乙酸乙酯至剩余50g，降温过滤，45℃减压干燥至恒重，得到成品4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶。
实施例2
一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下进行升温反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅲ进行升温反应，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ后进行升温反应，得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品；
其中化合物Ⅰ为
Figure BDA0003177964260000071
化合物Ⅱ为
Figure BDA0003177964260000072
化合物Ⅲ为
Figure BDA0003177964260000081
化合物Ⅳ为醋酸甲脒；化合物Ⅴ为POCl3；
在步骤S1中，混合溶剂Ⅰ为甲苯、甲基叔丁基醚和正庚烷中的一种与N,N-二甲基甲酰胺的混合物；碱Ⅰ为碳酸钾、碳酸钠和乙醇钠中的一种；
在步骤S2中，醇钠Ⅰ为乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾和甲醇钾中的一种；醇类溶剂Ⅱ为乙醇、甲醇、异丙醇和正丙醇中的一种；有机溶剂Ⅲ为乙腈、甲苯和正庚烷中的一种；有机溶剂Ⅳ为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤S1具体包括如下分步骤：
在通入氮气保护的条件下，向500ml反应瓶中加入90gDMF，在搅拌的条件下加入15g碳酸钾(碱Ⅰ)，30g溴代乙醛缩二甲醇(化合物Ⅰ)，80g氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)和60g甲苯；升温至110℃，回流反应6h后；降温后加入90g水分液；向水相中加入30g甲苯萃取一次并合并有机层，减压浓缩去除甲苯和过量氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)，得到2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)粗品。
步骤S2具体包括如下分步骤：
称取13g醋酸甲脒(化合物Ⅳ)，85g 20％质量浓度的乙醇钠(醇钠Ⅰ)乙醇溶液和14g无水乙醇(醇类溶剂Ⅱ)，在25-30℃下活化2h后，加入7g步骤S1制备得到的2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)粗品，升温至78℃回流搅拌反应2h，降温至50-60℃，蒸馏溶剂至干。加入乙腈后继续浓缩蒸发至干，向浓缩物中加入54g乙腈(有机溶剂Ⅲ)、62g三氯氧磷(化合物Ⅴ)和1.5gDMF(有机溶剂Ⅳ)，搅拌升温至90℃，反应10h，然后降温至20-25℃后将反应液缓慢倾注入100g冰水中，持续升温至60℃，然后搅拌2h，用30％质量浓度氢氧化钠水溶液调pH值至7.5后，抽滤，滤饼用适量水洗涤，滤饼加入250g乙酸乙酯，升温至溶解，加入2g活性炭脱色1h，抽滤，滤液浓缩乙酸乙酯至剩余50g，降温过滤，45℃减压干燥至恒重，得到成品4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶。
实施例3
一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下进行升温反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅲ进行升温反应，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ后进行升温反应，得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品；
其中化合物Ⅰ为
Figure BDA0003177964260000091
化合物Ⅱ为
Figure BDA0003177964260000092
化合物Ⅲ为
Figure BDA0003177964260000093
化合物Ⅳ为醋酸甲脒；化合物Ⅴ为POCl3；
在步骤S1中，混合溶剂Ⅰ为甲苯、甲基叔丁基醚和正庚烷中的一种与N,N-二甲基甲酰胺的混合物；碱Ⅰ为碳酸钾、碳酸钠和乙醇钠中的一种；
在步骤S2中，醇钠Ⅰ为乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾和甲醇钾中的一种；醇类溶剂Ⅱ为乙醇、甲醇、异丙醇和正丙醇中的一种；有机溶剂Ⅲ为乙腈、甲苯和正庚烷中的一种；有机溶剂Ⅳ为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤S1具体包括如下分步骤：
在通入氮气保护的条件下，向500ml反应瓶中加入90gDMF，在搅拌的条件下加入15g碳酸钾(碱Ⅰ)，30g溴代乙醛缩二甲醇(化合物Ⅰ)，50g氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)和60g甲苯；升温至110℃，回流反应6h后；降温后加入90g水分液；向水相中加入30g甲苯萃取一次并合并有机层，减压浓缩去除甲苯和过量氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)，得到2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)粗品。
步骤S2具体包括如下分步骤：
称取13g醋酸甲脒(化合物Ⅳ)，85g 20％质量浓度的乙醇钠(醇钠Ⅰ)乙醇溶液和14g无水乙醇(醇类溶剂Ⅱ)，在25-30℃下活化2h后，加入7g步骤S1制备得到的2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)粗品，升温至78℃回流搅拌反应2h，降温至50-60℃，蒸馏溶剂至干。加入乙腈后继续浓缩蒸发至干，向浓缩物中加入54g乙腈(有机溶剂Ⅲ)、31g三氯氧磷(化合物Ⅴ)和1.5gDMF(有机溶剂Ⅳ)，搅拌升温至90℃，反应10h，然后降温至20-25℃后将反应液缓慢倾注入100g冰水中，持续升温至60℃，然后搅拌2h，用30％质量浓度的氢氧化钠水溶液调pH值至7.5后，抽滤，滤饼用适量水洗涤，滤饼加入250g乙酸乙酯，升温至溶解，加入2g活性炭脱色1h，抽滤，滤液浓缩乙酸乙酯至剩余50g，降温过滤，45℃减压干燥至恒重，得到成品4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶。
实施例4-7
实施例4-7中的工艺参数与实施例1的区别记为表1，其余均与实施例1相同。
表1实施例4-7的工艺参数
Figure BDA0003177964260000101
Figure BDA0003177964260000111
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于混合溶剂Ⅰ中甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1，其中甲苯添加量为60g。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于混合溶剂Ⅰ中甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为2:1，其中甲苯添加量为60g。
实施例10
实施例10与实施例1的区别在于碳酸钾(碱Ⅰ)与溴代乙醛缩二甲醇(化合物Ⅰ)的质量当量比为0.5:1；溴代乙醛缩二甲醇(化合物Ⅰ)与氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)的质量当量比为1.5:1，其中氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)添加量为60g。
实施例11
实施例11与实施例1的区别在于碳酸钾(碱Ⅰ)与溴代乙醛缩二甲醇(化合物Ⅰ)的质量当量比为1.5:1；溴代乙醛缩二甲醇(化合物Ⅰ)与氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)的质量当量比为2.5:1，其中氰基乙酸乙酯(化合物Ⅱ)添加量为60g。
实施例12
实施例12与实施例1的区别在于无水乙醇(醇类溶剂Ⅱ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为0.5:1，其中无水乙醇(醇类溶剂Ⅱ)的添加量为14g。
实施例13
实施例13与实施例1的区别在于无水乙醇(醇类溶剂Ⅱ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为2:1，其中无水乙醇(醇类溶剂Ⅱ)的添加量为14g。
实施例14
实施例14与实施例13的区别在于乙醇钠(醇钠Ⅰ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的质量当量比为2:1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
实施例15
实施例15与实施例13的区别在于乙醇钠(醇钠Ⅰ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的质量当量比为3:1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
实施例16
实施例16与实施例13的区别在于S2中醋酸甲脒(化合物Ⅳ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的质量当量比为1:1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
实施例17
实施例17与实施例13的区别在于S2中醋酸甲脒(化合物Ⅳ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的质量当量比为2:1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
实施例18
实施例18与实施例13的区别在于S2中乙腈(有机溶剂Ⅲ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为1：1，N,N-二甲基甲酰胺(有机溶剂Ⅳ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为0.05:1，三氯氧磷(化合物Ⅴ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的质量当量比为1:1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
实施例19
实施例19与实施例13的区别在于S2中乙腈(有机溶剂Ⅲ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为8：1，N,N-二甲基甲酰胺(有机溶剂Ⅳ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为2:1，三氯氧磷(化合物Ⅴ)与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的质量当量比为8:1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
实施例20
实施例20与实施例13的区别在于S2中冰水与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为1：1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
实施例21
实施例21与实施例13的区别在于S2中冰水与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为10：1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
实施例22
实施例22与实施例13的区别在于S2中乙酸乙酯与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为1：1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
实施例23
实施例23与实施例13的区别在于S2中乙酸乙酯与2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)的重量比为20：1，其中2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯(化合物Ⅲ)添加量为7g。
对比例
对比例1
一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备工艺，具体如下：
将氰乙酸乙酯与硫脲以1:2的摩尔比溶解在乙醇中，于0℃缓慢加入氰乙酸乙酯摩尔量2.5倍的乙醇钠，室温搅拌1.5h，然后升温至90℃，回流反应10h，冷却至室温，过滤，固体用乙醇洗涤，干燥得到2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶。
将2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶加入到质量浓度为25％的氨水中，氨水的用量为2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶质量的20倍；再加入2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶摩尔量6倍的活性镍，加热至80℃，回流6h，然后趁热过滤除去活性镍，冷却至室温，析出固体，过滤，固体用水洗涤，干燥得到4-氨基-6-羟基嘧啶。
将4-氨基-6-羟基嘧啶、乙酸钠以1:4的摩尔比加入到水中，水的用量为4-氨基-6-羟基嘧啶质量的20倍；加热到80℃，缓慢加入2-氯乙醛水溶液(质量浓度为20％，用量为4-氨基-6-羟基嘧啶摩尔量的2倍)，搅拌反应6h，冷却至室温，过滤，固体水洗涤，干燥，得到4-羟基吡咯并嘧啶。
将4-羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，于80℃搅拌反应4h，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至0℃，用冰水淬灭，搅拌30分钟，用氢氧化钠调pH至10，过滤，固体用水洗涤，干燥，用甲苯重结晶得到纯品4-氯吡咯并嘧啶。
检测方法
利用HPLC测试4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的纯度；
流动相A：1.0ml磷酸，加水1000ml，三乙胺调pH至3.0±0.05
流动相B：甲醇。稀释液：甲醇。
色谱柱；Waters XTerra RP8,4.6x 250mm,5μm or equivalent；检测波长：UV275nm；流速1.0ml/min；柱温：25℃；进样量为20μl。
检测结果如表2所示，其中实施例11的2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯和4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的纯度检测如图1和图2所示。
表2检测结果
Figure BDA0003177964260000151
Figure BDA0003177964260000161
结合实施例1-7和对比例1并结合表2可以看出，采用溴代乙醛缩二甲醇与氰基乙酸乙酯碱性条件下在混合溶剂进行回流反应制备得到2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯；利用2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯与醋酸甲脒进行一锅法氯代反应，通过先加入乙醇钠环合形成嘧啶环，并通过DMF、水和三氯氧磷来生成吡咯环，利用三氯氧磷的分解产物氯化氢来避免中间产物4-羟基吡咯并嘧的分离和纯化，并通过继续滴加三氯氧磷进行氯化反应制备得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶，使得生产周期控制在20-28h左右，且无需对中间产物分别进行过滤等分离操作，而是直接进行一锅法反应，缩减了反应步骤的同时，大大缩短了生产周期，从而提高了4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产效率，一定程度上降低了生产成本；同时制备得到的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的收率为52-56％左右，纯度能够达到99.2-99.9％。
同时采用溴代乙醛缩二甲醇与氰基乙酸乙酯碱性条件下在混合溶剂进行回流反应的设置，通过回流反应可以将反应中生成的水除去，加快反应正向进行；后处理只需加水分层，有机层通过蒸馏即可除去有机溶剂和过量的氰基乙酸乙酯，无需经过精馏即可得到高纯度的中间体2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯，缩短了反应和后处理时间，从而缩短了4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产周期，提高了生产效率的同时一定程度上降低了生产成本。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下进行升温反应，得到化合物Ⅲ；
S2、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅲ进行升温反应，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ后进行升温反应，得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品；
其中化合物Ⅰ为
Figure FDA0003177964250000011
化合物Ⅱ为
Figure FDA0003177964250000012
化合物Ⅲ为
Figure FDA0003177964250000013
化合物Ⅳ为醋酸甲脒；化合物Ⅴ为POCl3；
在步骤S1中，混合溶剂Ⅰ为甲苯、甲基叔丁基醚和正庚烷中的一种与N,N-二甲基甲酰胺的混合物；碱Ⅰ为碳酸钾、碳酸钠和乙醇钠中的一种；
在步骤S2中，醇钠Ⅰ为乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾和甲醇钾中的一种；醇类溶剂Ⅱ为乙醇、甲醇、异丙醇和正丙醇中的一种；有机溶剂Ⅲ为乙腈、甲苯和正庚烷中的一种；有机溶剂Ⅳ为N,N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于，步骤S1具体如下：
将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下升温至50-120℃，降温后加水并分液，分出有机相并减压浓缩出混合溶剂Ⅰ和过量化合物Ⅱ，得到化合物Ⅲ。
3.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于，步骤S2具体如下：
S2-1、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ后，升温至10-50℃并搅拌2h，加入化合物Ⅲ，升温至回流反应，反应完全后，蒸馏浓缩至干；
S2-2、加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ，升温至回流，反应完全后，降温后缓慢倾倒入冰水中淬灭，升温至20-60℃并搅拌2h；
S2-3、加入30％质量浓度的氢氧化钠水溶液调pH值至7-10，抽滤，对滤饼进行溶解、脱色、重结晶，得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶固体。
4.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于：在步骤S1中，甲苯、甲基叔丁基醚和正庚烷中的一种和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为2-4：2；化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的质量当量比为1.5-2.5:1；碱Ⅰ和化合物Ⅰ的质量当量比为0.5-1.5：1。
5.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于：在步骤S2中，醇钠Ⅰ和化合物Ⅲ的质量当量比为2-3：1；醇类溶剂Ⅱ和化合物Ⅲ的重量比为0.5-2：1；化合物Ⅳ和化合物Ⅲ的质量当量比为：1-2：1。
6.根据权利要求3所述的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于：在步骤S2-1中，加入化合物Ⅲ后，升温至回流反应温度为60-100℃，反应时间为1-10h。
7.根据权利要求3述的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于：在步骤S2-2中，有机溶剂Ⅲ和化合物Ⅲ的重量比为1-8：1；有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅲ的重量比为0.05-2:1；化合物Ⅴ和化合物Ⅲ的质量当量比为1-8：1。
8.根据权利要求3所述的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于：在步骤S2-2中，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ，升温至回流反应温度为70-120℃，反应时间为1-12h。
9.根据权利要求3述的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于：在步骤S2-2中，冰水和化合物Ⅲ的重量比为1-10：1。
10.根据权利要求3所述的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，其特征在于：在步骤S2-3中，乙酸乙酯和化合物Ⅲ的重量比为1-20：1。
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