CN101948429B - 1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物及其制备 - Google Patents
1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物及其制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于抗肿瘤药物制备领域,具体涉及可以作为DNA拓扑异构酶抑制剂的1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物及其制备方法,包括以下步骤(1)成盐反应:将7H-茚[1,2-b]喹啉分别与三氟甲磺酸甲酯以摩尔比1∶2~3的比例,于氮气保护下,室温下搅拌反应获得7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐;(2)偶联反应:将步骤(1)所得7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐与4-二甲氨基苯甲醛以摩尔比1.0∶1.4~1.6,于冰醋酸中回馏制备获得1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物;本发明获得的化合物对白血病细胞和人喉鳞癌细胞具有较强的抑制作用,并且,本发明所述的制备方法工艺简单,产率良好,达到65%左右。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物制备领域,具体涉及可以作为DNA拓扑异构酶抑制剂的1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物及其制备方法。
背景技术
拓扑异构酶(toposiomerose简称Topo)是一种能催化DNA拓扑异构体相互交换的基本核酶。在许多与DNA有关的遗传功能中显示重要作用,如DNA复制和转录,以及同源染色体的分离,根据拓扑酶诱导DNA断裂机制的不同,可将其分为两类:TopoI和TopoII。目前,TopoI抑制剂主要为喜树碱及其衍生物(参见:美国专利No.6,242,457)。
1999年和2000年日本科学家Katayama课题组分别报道了吡唑[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐4-(4-二甲氨基)苄烯衍生物对多种癌细胞具有强的细胞毒性(Chem.Pharm.Bull.199947(1)48-53;Chem.Pharm.Bull.200048(11)1628-1633),并且证明该类化合物拓扑异构酶I和拓扑异构酶II具有双重抑制作用,其结构式为:
构效关系发现结构中1位的甲基和4位的4-二甲氨基苄烯对抗肿瘤活性至关重要。
通过观察发现该类化合物的合成步骤较为繁琐,另外在杂环上引入取代基较困难。因此如何改变分子骨架,方便引入各种取代基,开发具有自主知识产权的化合物对于我国的制药行业具有积极的意义。
发明内容
本发明目的是提供一种1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物。
为达到上述目的,本发明采用的技术方案是:1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物,其结构式如下所示:
式中,R1、R2分别选自H、CH3、F、或Cl的一种;R1可以连接8,9,10,11中的任一位置;R2可以连接2,3,4,5中的任一位置,位置编号如下结构式所示:
上述技术方案所述1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物的制备方法包括以下步骤:
(1)成盐反应:将7H-茚[1,2-b]喹啉分别与三氟甲磺酸甲酯以摩尔比1∶2~3的比例,于氮气保护下,室温下搅拌反应获得1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐;其反应过程表示如下:
(2)偶联反应:将步骤(1)所得1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐与4-二甲氨基苯甲醛以摩尔比1.0∶1.4~1.6,于冰醋酸中回馏制备获得1-甲基-7H- 茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物;其反应过程表示如下:
R1、R2分别选自H、CH3、F、或Cl的一种;R1可以连接8,9,10,11中的任一位置;R2可以连接2,3,4,5中的任一位置。
上述技术方案中,所述7H-茚[1,2-b]喹啉化合物的制备方法可参见文章(Bioorg.& Med.Chem,2007,15,686-695.),具体地,其制备过程如下:
(1)缩合环化反应:将1-茚酮和邻氨基苯甲酸放在一起加热熔融环化获得7H-茚[1,2-b]喹啉-6-酮;
(2)氯代反应:将7H-茚[1,2-b]喹啉-6-酮和三氯氧磷加热反应获得6-氯-茚[1,2-b]喹啉;
(3)氢解脱卤反应:将6-氯-7H-茚[1,2-b]喹啉于四氢呋喃中通入氢气在少量钯-碳催化下脱氯获得7H-茚[1,2-b]喹啉。
上述技术方案中,化合物1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物可用于制备抗肿瘤药物,特别是用于制备抗白血病和人喉鳞癌药物。
因此,本发明同时保护化合物1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物制备抗肿瘤药物的应用,尤其是,制备抗白血病和人喉 鳞癌药物的应用。
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
本发明获得的化合物1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物对白血病细胞和人喉鳞癌细胞具有较强的抑制作用,并且,本发明所述的制备方法工艺简单,产率良好,达到65%左右。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例一:制备1-甲基-7-(4-二甲氨基苄烯)-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐
(1)缩合环化:将1-茚酮(0.46g,3.5mmol)与邻氨基苯甲酸(0.28g,2mmol)加热熔融,180℃回流1.5h,结束反应。吡啶和乙醚洗涤,得黄色固体(0.32g,67.6%),m.p.360~365。
(2)氯取代:将步骤(1)所得的黄色固体物(0.32g,1.35mmol)溶解在三氯氧磷(5mL)中,110℃回流4h,完成反应。减压除尽三氯氧磷,用饱和的NaHCO3调节至中性,用CH2Cl2提取三次,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,蒸干。柱层析分离纯化,石油醚-乙酸乙酯(50∶1)洗脱得白色固体(0.30g,88.2%),m.p.162~163。
(3)氢解:将步骤(2)所得的白色固体物(0.30g,1.20mmol)溶解于THF(30mL)中,加10%Pd/C(0.06g),在氢气压(0.35MPa)下室温搅拌,15h完成反应。过滤,用饱和NaHCO3调节pH值至中性,CH2Cl2提取两次;饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,蒸干。无水乙醇重结晶,得化合物7H-茚[1,2-b]喹啉(0.23g,89.0%),白色针状晶体,m.p.162~163。
(4)甲基化反应:将7H-茚[1,2-b]喹啉(0.20g,0.9mmol)溶于5mL干燥的CH2Cl2中,N2保护下加入三氟甲磺酸甲酯(0.21mL,1.8mmol),室温搅拌24h,TLC跟踪反应。反应结束后,蒸干,柱层析分离纯化,CH2Cl2-CH3OH(100∶1~50∶1)梯度洗脱得白色固体1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐(0.32g,94%)。
(5)偶联反应:将1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐(0.32g,0.85 mmol)与对二甲氨基苯甲醛(0.19g,1.27mmol)于50mL冰醋酸中回流2天。减压蒸馏,柱层析分离纯化,CH2Cl2-CH3OH(100∶1)洗脱得目标化合物1-甲基-7-(4-二甲氨基苄烯)-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐(0.28g,65%),深红色粉末。熔点.176~178℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 3.07(s,NMe2),4.86(s,N+Me)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)26个碳原子。
MTT法检测本实施例获得的化合物对人白血病细胞K562和人喉鳞癌细胞HEP-2的抑制活性,参考药物为11-乙基-9-羟基喜树碱,结果为:本实施例获得的化合物对K562和HEP-2的抑制活性(IC50,μg/ml)分别为1.30和3.96;11-乙基-9-羟基喜树碱对K562和HEP-2的抑制活性(IC50,μg/ml)分别为1.26和1.95。
实施例二:制备1,3-二甲基-7-(4-二甲氨基苄烯)-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐
(1)-(3)方法同实施例一
(4)甲基化反应:将3-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉(0.21g,0.9mmol)溶于5mL干燥的CH2Cl2中,N2保护下加入三氟甲磺酸甲酯(0.21mL,1.8mmol),室温搅拌24h,TLC跟踪反应。反应结束后,蒸干,柱层析分离纯化,CH2Cl2-CH3OH(100∶1~50∶1)梯度洗脱得白色固体1,3-二甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐(0.33g,96%)。
(5)偶联反应:将1,3-二甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐(0.33g,0.87mmol)与对二甲氨基苯甲醛(0.21g,1.30mmol)于50mL冰醋酸中回流2天。减压蒸馏,柱层析分离纯化,CH2Cl2-CH3OH(100∶1)洗脱得目标化合物1,3-二甲基-7-(4-二甲氨基苄烯)-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐(0.27g,63%),深红色粉末。熔点.170~172℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm3.05(s,NMe2),4.83(s,N+Me)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)27个碳原子。
MTT法检测本实施例获得的化合物对人白血病细胞K562和人喉鳞癌细胞HEP-2的抑制活性,参考药物为11-乙基-9-羟基喜树碱,结果为:本实施例获得的化合物对K562和HEP-2的抑制活性(IC50,μg/ml)分别为1.38和4.10;11-乙基-9-羟基喜树碱对K562和HEP-2的抑制活性(IC50,μg/ml)分别为1.26和1.95。
实施例三:制备1-甲基-3-氟-7-(4-二甲氨基苄烯)-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐
(1)-(3)方法同实施例一
(4)甲基化反应:将3-氟-7H-茚[1,2-b]喹啉(0.21g,0.9mmol)溶于5mL干燥的CH2Cl2中,N2保护下加入三氟甲磺酸甲酯(0.21mL,1.8mmol),室温搅拌28h,TLC跟踪反应。反应结束后,蒸干,柱层析分离纯化,CH2Cl2-CH3OH(100∶1~50∶1)梯度洗脱得白色固体1-甲基-3-氟-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐(0.31g,91%)。
(5)偶联反应:将1,3-二甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐(0.31g,0.82mmol)与对二甲氨基苯甲醛(0.21g,1.30mmol)于50mL冰醋酸中回流2天。减压蒸馏,柱层析分离纯化,CH2Cl2-CH3OH(100∶1)洗脱得目标化合物1-甲基-3-氟-7-(4-二甲氨基苄烯)-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐(0.28g,64%),红色粉末。熔点.176~178℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 3.11(s,NMe2),4.85(s,N+Me)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)26个碳原子。
MTT法检测本实施例获得的化合物对人白血病细胞K562和人喉鳞癌细胞HEP-2的抑制活性,参考药物为11-乙基-9-羟基喜树碱,结果为:本实施例获得的化合物对K562和HEP-2的抑制活性(IC50,μg/ml)分别为1.12和2.92;11-乙基-9-羟基喜树碱对K562和HEP-2的抑制活性(IC50,μg/ml)分别为1.26和1.95。
Claims (4)
2.一种1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)成盐反应:将7H-茚[1,2-b]喹啉衍生物与三氟甲磺酸甲酯以摩尔比1∶2~3的比例,于氮气保护下,室温下搅拌反应获得1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐衍生物;
(2)偶联反应:将步骤(1)所得1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐衍生物与4-二甲氨基苯甲醛以摩尔比1.0∶1.4~1.6,于冰醋酸中回流制备获得1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物,其结构式如下所示:
R1、R2分别选自H、CH3、F、或Cl的一种;R1可以连接8,9,10,11中的任一位置;R2可以连接2,3,4,5中的任一位置。
3.权利要求1所述化合物1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物制备抗肿瘤药物的应用。
4.权利要求1所述化合物1-甲基-7H-茚[1,2-b]喹啉三氟甲磺酸盐-7-(4-二甲氨基)苄烯衍生物制备抗白血病和人喉鳞癌药物的应用。
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Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Hajime Katayama, et.al..Anti-cancer Activities of Pyrazolo[1,5-a]indole Derivatives.《Chem. Pharm. Bull.》.2000,第48卷(第11期),第1628-1633页. * |
Hajime Katayama, et.al..Synthetic Inhibitors of DNA Topoisomerase I and II.《Chem. Pharm. Bull.》.1999,第47卷(第1期),第48-53页. * |
Richard C. Larock, et.al..Synthesis of 9-Alkylidene-9H-fluorenes by a Novel, Palladium-Catalyzed Cascade Reaction of Aryl Halides and 1-Aryl-1-alkynes.《J. Org. Chem.》.2001,第66卷(第22期),第7372-7379页. * |
杭臣臣 等.吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成及其初步抗肿瘤活性的研究.《苏州大学学报(自然科学版)》.2010,第26卷(第2期),第73-75页. * |
杭臣臣等.吡唑并[1 5-a]吲哚类化合物的合成及其初步抗肿瘤活性的研究.《苏州大学学报(自然科学版)》.2010 |
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