JP5128284B2 - プロテインキナーゼ阻害剤としてのオルト縮合ピリジンおよびピリミジン誘導体(例えばプリン類) - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願60/621,821号(2004年10月25日付の出願)および60/684,119号(2005年5月24日付の出願)と関連しており、これらの開示は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
本発明は、プロテインキナーゼB(PKB)およびプロテインキナーゼA(PKA)の活性を阻害または調節するプリン、プリノンとデアザプリン、およびデアザプリノン化合物、PKBおよびPKAにより媒介される病状または症状の、治療または予防における前記化合物の使用、ならびにPKBおよびPKA阻害または調節活性を有する新規化合物に関する。前記化合物および新規化学中間体を含有した医薬組成物も提供される。
プロテインキナーゼは、細胞内において様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造関連酵素の大ファミリーを形成している(Hardie,G.and Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA)。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される(例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質‐セリン/トレオニン、脂質など)。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた(例えば、Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.,9:576-596(1995)、Knighton et al.,Science,253:407-414(1991)、Hiles et al.,Cell,70:419-429(1992)、Kunz et al.,Cell,73:585-596(1993)、Garcia-Bustos et al.,EMBO J.,13:2352-2361(1994))。
数種類の化合物がPKAおよびPKB阻害活性を有するとして開示されてきた。
上記式中、
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1‐J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選択される3以下のヘテロ原子を含有し、
Q1は、結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はCONRqまたはNRqCOにより置き換えられ、ここでRqは水素、C1‐4アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはRqは、R1とまたはQ1の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するC1‐4アルキレン鎖である、リンカー基Q1の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しており、
Q2は、結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基は存在する場合にはG基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Gは、水素、NR2R3、OH、およびSHから選択されるが、但しEがアリールまたはヘテロアリールでありQ2が結合である場合、Gは水素であり、
R1は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しR1が水素でありGがNR2R3である場合、Q2は結合であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基によって場合により置換され、
または、R2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成し、
またはR2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Q2からの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合にはNR2R3と、それが結合されているリンカー基Q2の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4、R6、およびR8は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択され、
R5およびR7は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選択され、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり(ここでRaは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2である、およびRbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1によって場合により置き換えられる)、
Rcは、水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択され、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcである。
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1‐J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選択される3以下のヘテロ原子を含有し、
Q1およびQ2は、同一であるかまたは異なり、各々が結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Q1およびQ2の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはG基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Gは、水素、NR2R3、OH、およびSHから選択されるが、但しEがアリールまたはヘテロアリールでありQ2が結合である場合、Gは水素であり、
R1は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しR1が水素であり、GがNR2R3である場合、Q2は結合であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビルおよびC1‐4アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されており、
またはR2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成し、
またはR2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Q2からの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合、NR2R3と、それが結合されているリンカー基Q2の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4、R6、およびR8は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択され、
R5およびR7は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選択され、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり(ここでRaは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、およびRbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択され、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1によって場合により置き換えられる)、
Rcは、水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択され、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである。
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1‐J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選択される3以下のヘテロ原子を含有し、
Q1およびQ2は、同一であるかまたは異なり、各々が結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Q1およびQ2の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基は存在する場合にはG基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Gは、水素、NR2R3、OH、およびSHから選択されるが、但しEがアリールまたはヘテロアリールであり、Q2が結合である場合、Gは水素であり、
R1は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しR1が水素であり、GがNR2R3である場合、Q2は結合であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビルおよびC1‐4アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基によって場合により置換されており、
またはR2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはR2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Q2からの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合、NR2R3と、それが結合されているリンカー基Q2の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4、R6、およびR8は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、またはNHCONHR9から選択され、
R5およびR7は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選択され、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり(ここでRaは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、およびRbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1によって場合により置き換えられる)、
Rcは水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択され、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcである。
Tは、Nまたは基CR5である、
J1‐J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選択される3以下のヘテロ原子を含有し、
Q1は、結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はCONRqまたはNRqCOにより置き換えられ、ここでRqは、水素、C1‐4アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはRqは、R1とまたはQ1の他の炭素原子と結合して環式部分を形成しているC1‐4アルキレン鎖である、リンカー基Q1の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しており、
Q2は、結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基は存在する場合にはG基に対してα位の炭素原子には位置しない、但しEがアリールまたはヘテロアリールである場合、Q2は結合以外であり、
R1は、アリールまたはヘテロアリール基である、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基によって場合により置換され、
またはR2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはR2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Q2からの1以上の原子と一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはNR2R3とそれが結合されているリンカー基Q2の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4、R6、およびR8は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、またはNHCONHR9から選択され、
R5およびR7は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選択され、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり(ここでRaは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2である、およびRbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1によって場合により置き換えられる)、
Rcは、水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択される、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcである。
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1‐J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表し、
Eは、5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はO、N、およびSから選択される3以下のヘテロ原子を含有し、
Q1およびQ2は、同一であるかまたは異なり、各々が結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Q1およびQ2の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはG基に対してα位の炭素原子には位置せず、但しEがアリールまたはヘテロアリールである場合、Q2は結合以外であり、
R1は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基によって場合により置換され、
またはR2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはR2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Q2からの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはNR2R3と、それが結合されているリンカー基Q2の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4、R6、およびR8は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、またはNHCONHR9から選択され、
R5およびR7は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選択され、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり(ここでRaは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、およびRbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択され、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1によって場合により置き換えられる)、
Rcは、水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択され、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcである。
・ここで定義されている式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VII)、または式(I)のいずれか他のサブグループまたは態様の化合物自体。
・プロテインキナーゼBにより媒介される病状または症状の予防または治療において使用する、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物。
・プロテインキナーゼBにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されているような式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物の使用。
・ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を必要な対象者に投与することからなり、プロテインキナーゼBにより媒介される病状または症状の、予防または治療方法。
・プロテインキナーゼB活性を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を哺乳動物に投与することからなり、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
・ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループのキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼBを阻害する方法。
・ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を用いてプロテインキナーゼBの活性を阻害することにより細胞過程(例えば、細胞分裂)を調節する方法。
・プロテインキナーゼAにより媒介される病状または症状の、予防または治療において使用する、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物。
・プロテインキナーゼAにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用。
・ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を必要な対象者に投与することからなり、プロテインキナーゼAにより媒介される病状または症状の、予防または治療方法。
・プロテインキナーゼA活性を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなり、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
・ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼAを阻害する方法。
・ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を用いてプロテインキナーゼAの活性を阻害することにより細胞過程(例えば、細胞分裂)を調節する方法。
・異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物の使用。
・異常細胞成長または異常阻止細胞死を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を哺乳動物に投与することからなり、哺乳動物における異常細胞成長を含んでなる、またはそれから生じる疾患または症状を治療するための方法。
・異常細胞成長を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を哺乳動物に投与することからなり、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法。
・ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの新規化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
・薬剤に使用する、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物。
・本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物の使用。
・ここで定義されてい式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物(例えば、治療有効量)を患者(例えば、必要な患者)に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの治療または予防方法。
・ここで定義されているような式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物(例えば、治療有効量)を患者(例えば、必要な患者)に投与することからなり、本明細書に開示された病状または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法。
・(i)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼBに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後でここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を患者に投与することからなり、プロテインキナーゼBにより媒介される病状または症状の、診断および治療方法。
・検査されて、プロテインキナーゼBに対する活性を有した化合物による治療に感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物の使用。
・(i)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼAに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後でここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を患者に投与することからなり、プロテインキナーゼAにより媒介される病状または症状の、診断および治療方法。
・検査されて、プロテインキナーゼAに対する活性を有した化合物による治療に対して感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用。
(i)J1‐J2が、(R7)C=C(R6)において、R1がアリールまたはヘテロアリール基である場合、アリールまたはヘテロアリール基はここで定義されているような1以上の置換基(すなわち、水素以外の部分)を有している。
(ii)Q1が結合であり、Eがピペラジン基である場合、R1はピペラジン基の窒素原子へ結合された置換ピリジル基以外であり、ここで置換ピリジル基はアミド部分により置換されている。
(iii)Q1が窒素原子を含有し、部分Q2‐Gがヘテロ環式基を含有している場合、R1は置換アミノキノキサリン基以外である。
以下の一般的優先度および定義は、内容がそれ以外を示していない限り、部分T、E、G、Q1、Q2、J1、J2、T、およびR1〜R9とそれらのサブ定義、サブグループ、または態様の各々に該当する。
a)一、二、または三つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたベンゼン環、
b)一、二、または三つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたピリジン環、
c)一または二つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたピリミジン環、
d)一、二、または三つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたピロール環、
e)一または二つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたピラゾール環、
f)一または二つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたピラジン環、
g)一または二つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたイミダゾール環、
h)一または二つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたオキサゾール環、
i)一または二つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたイソキサゾール環、
j)一または二つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたチアゾール環、
k)一または二つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたイソチアゾール環、
l)一、二、または三つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたチオフェン環、
m)一、二、または三つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたフラン環、
n)一、二、または三つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたシクロヘキシル環、および
o)一、二、または三つの環へテロ原子を含有する5または6員環と縮合されたシクロペンチル環。
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジC1‐4アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
3〜7環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基(環員のうち0、1、または2は、O、N、およびSから選択され、残りは炭素原子である、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)、
基Ra‐Rb
ここでRaは結合、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、およびRbは、水素、3〜7環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基(環員のうち0、1、または2はO、N、およびSから選択され、残りは炭素原子であり、単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)から選択される、およびRbは更にヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジC1‐4アルキルアミノ、3〜7環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基(環員のうち0、1、または2は、O、N、およびSから選択され、残りは炭素原子である、単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される、C1‐8ヒドロカルビル基の一または二つの炭素原子は、O、S、またはNRcによって場合により置き換えられ、但しRbが水素である場合Raは結合でない、およびRcは水素およびC1‐4アルキルから選択される。
T
式(I)において、Tは窒素または基CR5であり、J1‐J2はN=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表すことができる。このように、二環式基は、例えば以下の形態をとれる:
・プリン(TはNであり、J1‐J2は、N=C(R6)である)、
・3H‐イミダゾ〔4,5‐b〕ピリジン(TはCR5であり、J1‐J2はN=C(R6)である)、
・7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(TはNであり、J1‐J2は(R7)C=C(R6)である)、
・1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン(TはCR5であり、J1‐J2は(R7)C=C(R6)である)、
・5,7‐ジヒドロピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐6‐オン(TはNであり、J1‐J2は(R8)2C‐C(O)である)、
・3H‐〔1,2,3〕トリアゾロ〔4,5‐d〕ピリミジン(TはNであり、J1‐J2はN=Nである)、
・3H‐〔1,2,3〕トリアゾロ〔4,5‐b〕ピリジン(TはCR5であり、J1‐J2はN=Nである)、
・7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン(TはNであり、J1‐J2は(R8)N‐C(O)である)、
・1H‐ピラゾロ〔3,4‐d〕ピリミジン(TはNであり、J1‐J2は(R7)C=Nである)、または
・ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン(TはCR5であり、J1‐J2は(R7)C=Nである)
R4は、水素、ハロゲン、C1‐6ヒドロカルビル(ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1‐2アルコキシによって場合により置換されてもよい)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択される。更に典型的には、R4は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくはR4は水素である。
R5は、水素、ハロゲン、C1‐6ヒドロカルビル(ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1‐2アルコキシによって場合により置換されてもよい)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択される。更に典型的には、R5は、水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選択される。好ましくはR5は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、更に好ましくはR5は水素である。
R6は、水素、ハロゲン、C1‐6ヒドロカルビル(ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1‐2アルコキシによって場合により置換されてもよい)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択される。更に典型的には、R6は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくはR6は水素である。
R7は、水素、ハロゲン、C1‐6ヒドロカルビル(ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1‐2アルコキシによって場合により置換されてもよい)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択される。更に典型的には、R7は、水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびCF3から選択される。好ましくはR7は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、更に好ましくはR7は水素である。
R8は、水素、ハロゲン、C1‐5飽和ヒドロカルビル(例えば、アルキル)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択される。一つの態様において、窒素原子へ結合されている場合、R8は、水素およびC1‐5飽和ヒドロカルビル(例えば、アルキル)から選択され、更に典型的には水素、メチル、およびエチルから選択され、好ましくは水素である。他の態様において、炭素原子へ結合されている場合、R8は、水素、塩素、フッ素、メチル、およびエチルから選択され、好ましくは水素である。
R9は、ここで定義されているように、場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルである。具体的な基R9は、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基である。溶解基の具体例としては、アミノ‐C1‐4アルキル、モノ‐C1‐2アルキルアミノ‐C1‐4アルキル、ジ‐C1‐2アルキルアミノ‐C1‐4アルキル、アミノ‐C1‐4アルコキシ、モノ‐C1‐2アルキルアミノ‐C1‐4アルコキシ、ジ‐C1‐2アルキルアミノ‐C1‐4アルコキシ、ピペリジニル‐C1‐4アルキル、ピペラジニル‐C1‐4アルキル、モルホリニル‐C1‐4アルキル、ピペリジニル‐C1‐4アルコキシ、ピペラジニル‐C1‐4アルコキシ、およびモルホリニル‐C1‐4アルコキシがある。
Q1は、結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はCONRqまたはNRqCOにより置き換えられ、ここでRqは水素、C1‐4アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはRqは、R1とまたはQ1の他の炭素原子と結合して環式部分を形成しているC1‐4アルキレン鎖であり、リンカー基Q1の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有している。
部分Gは、水素、NR2R3、OH、およびSHから選択されるが、但しEがアリールまたはヘテロアリールであり、Q2が結合である場合、Gは水素である。そのため、式(I)の化合物において、アミノ基NR2R3、SH、またはOH基は、Eがアリールまたはヘテロアリールである場合、Eへは直接結合されない。
基R1は、水素またはヘテロアリール基であり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基は一般的優先度および定義と題された項において示されているこのような基の表から選択される。
式(I)において、Eは5または6環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここでヘテロ環式基はO、N、およびSから選択される3以下のヘテロ原子を含有している。
式(I)の化合物の一つのサブグループは下記一般式(II)を有している:
R1は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Gは、NR2R3、OH、およびSHから選択され、
R4、Q1、Q2、T、J1、およびJ2は、前記において定義したものと同義である。
‐Tは、好ましくはNであり、および/または
‐R4は、水素であり、および/または
‐J1‐J2は、N=CH、HN‐C(O)、(Me)NC(O)、(Et)NC(O)、およびHC=CHから選択される基を表し、および/または
‐Q1は結合またはC1‐2アルキレン基であり、Q2は結合またはメチレン基であり、および/または
‐GはNR2R3であり、更に好ましくはGはNH2またはNHMeである。
メチル〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕アミン、
ベンジル〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕アミン、
1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
6‐(4‐アミノピペリジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
6‐(4‐ベンジル‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
6‐(ピペラジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
(3S)‐6‐(3‐ベンジルオキシメチルピペラジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
6‐(4‐フェネチルアミノピペリジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
6‐〔4‐(2‐クロロベンジルアミノ)ピペリジン‐1‐イル〕‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
6‐〔4‐(3‐クロロベンジルアミノ)ピペリジン‐1‐イル〕‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
1‐(1H‐ピラゾロ〔3,4‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
C‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
4‐ベンジル‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
C‐〔4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
6‐〔4‐アミノメチル‐4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐1‐イル〕‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
C‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
6‐〔4‐アミノメチル‐4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐1‐イル〕‐7‐ベンジル‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
6‐〔4‐アミノメチル‐4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐1‐イル〕‐7‐エチル‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン、
C‐〔4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボニトリル、
4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
C‐〔4‐(3‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(3‐クロロフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
1‐(5‐フェニル‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
C‐〔1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(3,4‐ジフルオロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(3,4‐ジフルオロフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(4‐メトキシフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(4‐メトキシフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕メチルアミン、
〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕イソプロピルアミン、
〔4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕ジメチルアミン、
C‐〔4‐(3,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔4‐(3,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
C‐〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
4‐(3,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(3,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(3‐クロロベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(2‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(3‐メトキシベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(3‐トリフルオロメトキシベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(2,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(2‐クロロ‐4‐フルオロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(2,6‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
〔4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(2‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(2,5‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(2,3‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(2,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
C‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐クロロベンジルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸3‐クロロベンジルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐トリフルオロメチルベンジルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐フルオロベンジルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸2‐クロロベンジルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐トリフルオロメトキシベンジルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸(4‐クロロベンジル)メチルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐tert‐ブチルベンジルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸2,4‐ジクロロベンジルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸3,4‐ジクロロベンジルアミド、および
4‐(4‐クロロベンジルオキシメチル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
〔4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕‐(3,4‐ジヒドロ‐1H‐イソキノリン‐2‐イル)メタノン、
〔4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕‐(2‐フェニルピロリジン‐1‐イル)メタノン、
4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)‐1‐(1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
N‐〔4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕‐4‐クロロベンズアミド、
4‐ビフェニル‐4‐イルメチル‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐ビフェニル‐2‐イルメチル‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐(2‐メトキシベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐ナフタレン‐1‐イルメチル‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐クロロ‐2‐フルオロベンジルアミド、
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸(ビフェニル‐3‐イルメチル)アミド、
4‐ビフェニル‐3‐イルメチル‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、および
4‐(6‐クロロビフェニル‐3‐イルメチル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン、ならびに
それらの塩、溶媒和物、互変異性体、およびN‐オキシド。
それ以外において示されない限り、具体的化合物への言及は、例えば、以下において記載されているそのイオン、その塩、その溶媒和物、およびその保護形も含んでいる。
C1‐7アルキル(例えば、‐Me、‐Et、‐nPr、‐iPr、‐nBu、‐sBu、‐iBu、‐tBu)、
C1‐7アミノアルキル(例えば、アミノエチル、2‐(N,N‐ジエチルアミノ)エチル、2‐(4‐モルホリノ)エチル)、および
アシルオキシ‐C1‐7アルキル(例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、1‐アセトキシエチル、1‐(1‐メトキシ‐1‐メチル)エチル‐カルボニルオキシエチル、1‐(ベンゾイルオキシ)エチル、イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル、1‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル、1‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル、1‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル、(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル、1‐(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル、(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル、および1‐(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)。
この項において、式(I)の化合物への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、ここで定義されているような式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、およびそれらのサブグループの各々を含む。
上記反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置において反応が生じないように1以上の基を保護することが必要かもしれない。保護基の例と官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts、3rd Edition;John Wiley and Sons,1999)で見られる。
本発明の化合物は、当業者に周知の標準技術に従い、単離および精製される。化合物を精製する上で特に有用な一つの技術は、クロマトグラフィーカラムから出現する精製化合物を検出する手段としてマススペクトロメトリーを用いる、予備(preparative)液体クロマトグラフィーである。
前記された化学中間体の多くはそれ自体新規であり、このような新規中間体は本発明の別の態様を形成している。
4‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐(1,3‐ジオキソ‐1,3‐ジヒドロイソインドール‐2‐イルメチル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル、
4‐〔4‐アミノ‐4‐(4‐クロロベンジル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル、および
4‐〔4‐アミノ‐4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル。
4‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐(1,3‐ジオキソ‐1,3‐ジヒドロイソインドール‐2‐イルメチル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸、
4‐〔4‐アミノ‐4‐(4‐クロロベンジル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸、および
4‐〔4‐アミノ‐4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸。
活性化合物は単独で投与することも可能であるが、1種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤と一緒に、本発明の少なくとも1種の活性化合物を含んでなる医薬組成物(例えば、処方剤)としてそれを提供することが好ましい。
プロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼBの阻害剤として本発明の化合物の活性は、下記例で示されたアッセイを用いて測定でき、所定化合物により示される活性の水準はIC50値により規定できる。本発明の好ましい化合物は、プロテインキナーゼBに対して、1μM以下、更に好ましくは0.1μM以下のIC50値を有する化合物である。
増殖障害の予防または治療
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼBの阻害剤である。そのため、それらは新生組織形成(neoplasias)の成長を妨げる、またはそのアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用と予想される。したがって、本化合物は癌のような増殖障害を治療または予防する上で有用となると予想される。特に、PTENにおいて欠損もしくは不活性化変異、またはPTEN発現の喪失または(T細胞リンパ球)TCL‐1遺伝子において転位を有する腫瘍は、特にPKB阻害剤に対して感受性があるかもしれない。PKB経路シグナルの上方調節に至る他の異常性を有した腫瘍も、PKBの阻害剤に対して特に感受性があるかもしれない。このような異常性の例には、問題とする酵素の基礎活性における増加、あるいは表皮成長因子レセプター(EGFR)、線維芽細胞成長因子レセプター(FGFR)、血小板由来成長因子レセプター(PDGFR)、インスリン様成長因子1レセプター(IGF‐1R)、および血管内皮成長因子レセプター(VEGFR)ファミリーから選択される成長因子のような成長因子レセプターの上方調節、過剰発現、または変異活性化に至る、1種以上のPI3Kサブユニットの過剰発現、1種以上のPKBイソ型の過剰発現、またはPI3K、PDK1、もしくはPKBの変異があるが、それらに限定されない。
PKAおよびPKB阻害剤が有益となりうる免疫障害には、自己免疫症状および慢性炎症疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、COPD、鼻炎、および上部気道疾患があるが、それらに限定されない。
PKBはアポトーシス、増殖、分化において役割を果たし、したがってPKB阻害剤は癌および免疫機能不全に伴うもの以外の下記疾患、ウイルス感染、例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン‐バールウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、HIV、HPV、HCV、およびHCMVの治療、HIV感染個体でエイズ発症の予防、心血管系疾患、例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋萎縮および小脳変性、糸球体腎炎、骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、発作および再灌流損傷、筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患の治療にも有用であろう。
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼAおよび/またはプロテインキナーゼBにより媒介されるある範囲の病状または症状の、予防または治療に有用であると考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
・トポイソメラーゼI阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的剤
・DNA結合剤およびトポII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・DNAメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・放射線療法
式(I)の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼAおよび/またはプロテインキナーゼBに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者が検査される。
本発明は、下記操作および例において記載された具体的態様に限定されないが、それに言及することによりここでは説明される。
HPLCシステム: Waters 2795
マススペクトル検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 2996 PDA
極性分析条件:
溶離液A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離液B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 00〜50%溶離液Bで3分間
流量: 1.5mL/min
カラム: Phenomenex Synergi 4μ Hydro 80A,50×4.6mm
MS条件:
キャピラリー電圧: 3.5kV
コーン電圧: 30V
ソース温度: 120℃
スキャン範囲: 165〜700amu
イオン化方式: ElectroSpray Negative、PositiveまたはPositive & Negative
システム: Waters FractionLynx(二重分析/プレプ)
HPLCポンプ: Waters 2525
インジェクター‐オートサンプラー:Waters 2767
マススペクトル検出器:Waters-Micromass ZQ
PDA検出器: Waters 2996 PDA
酸性分析条件:
溶離液A: H2O(0.1%ギ酸)
溶離液B: CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配: 5〜95%溶離液Bで5分間
流量: 2.0mL/min
カラム: Phenomenex Synergi 4μ Max-RP 80A,50×4.6mm
MS条件:
キャピラリー電圧: 3.5kV
コーン電圧: 25V
ソース温度: 120℃
スキャン範囲: 125〜800amu
イオン化方式: ElectroSpray PositiveまたはElectroSpray Positive & Negative
HPLCシステム: Waters Alliance 2795 Separations Module
マススペクトル検出器:Waters/Micromass LCT
UV検出器: Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
極性分析条件:
溶離液A: メタノール
溶離液B: 水中0.1%ギ酸
勾配:
時間(min) A B
0 10 90
0.5 10 90
6.5 90 10
10 90 10
10.5 10 90
15 10 90
流量: 1.0mL/min
カラム: Supelco DISCOVERY C18 5cm×4.6mm i.d.,5μm
MS条件:
キャピラリー電圧: 3500V(+ve ESI),3000V(−ve ESI)
コーン電圧: 40V(+ve ESI),50V(−ve ESI)
ソース温度: 100℃
スキャン範囲: 50〜1000amu
イオン化方式: +ve/−ve電子スプレーESI(Lockspray)
HPLCシステム: Waters Alliance 2795 Separations Module
マススペクトル検出器:Waters/Micromass LCT
UV検出器: Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
分析条件:
溶離液A: メタノール
溶離液B: 水中0.1%ギ酸
勾配:
時間(min) A B
0 10 90
0.6 10 90
1.0 20 80
7.5 90 10
9 90 10
9.5 10 90
10 10 90
流量: 1mL/min
カラム: Supelco DISCOVERY C18 5cm×4.6mm i.d.,5μm
MS条件:
キャピラリー電圧: 3500V(+ve ESI),3000V(−ve ESI)
コーン電圧: 40V(+ve ESI),50V(−ve ESI)
ソース温度: 100℃
スキャン範囲: 50〜1000amu
イオン化方式: +ve/−ve電子スプレーESI(Lockspray)
PS‐P プラットホームシステム‐極性分析条件
FL‐A FractionLynxシステム‐酸性分析条件
LCT1 LCTシステム1‐極性分析条件
LCT2 LCTシステム2‐極性分析条件
メチル〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕アミン
1A.〔1‐〔9‐(テトラヒドロピラン‐2‐イル)‐9H‐プリン‐6‐イル〕ピペリジン‐4‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
ベンジル〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕アミン
1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
3A.〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
1H NMR(MeOD)δ1.33‐1.58(2H,m),2.01(2H,d,J=12.5Hz),2.97‐3.15(1H,m),3.15‐3.32(2H,m),5.38(2H,d,J=13Hz),8.01(1H,s),8.21(1H,s)
6‐(4‐アミノピペリジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
4A.〔1‐(8‐オキソ‐8,9‐ジヒドロ‐7H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
1H NMR(MeOD)δ1.39‐1.60(2H,m),1.92‐2.07(2H,m),2.95‐3.30(3H,m),4.30‐4.45(2H,m),8.09(1H,s)
6‐(4‐ベンジル‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
5A.6‐(4‐ベンジル‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
例3Aの方法またはそれと類似した方法に従い、但し6‐クロロプリンの代わりに6‐クロロ‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オンを用いて、下記化合物を製造した。
1H NMR(DMSO)δ1.38‐1.60(4H,m),2.70(2H,s),3.22‐3.35(2H,m),3.94(2H,d,J=13Hz),4.44(1H,br s),7.18‐7.33(5H,m),8.05(1H,s)
6‐(ピペラジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
1H NMR(d6‐DMSO)δ2.75(4H,br s),3.41(4H,br s),8.02(1H,s)
(3S)‐6‐(3‐ベンジルオキシメチルピペラジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
1H NMR(MeOD)δ2.59‐3.08(5H,m),3.36‐3.50(2H,m),3.94‐4.11(2H,m),4.46(2H,s),7.13‐7.34(5H,m),8.02(1H,s)
6‐(4‐フェネチルアミノピペリジン‐1‐イル)‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
1H NMR(MeOD)δ1.34‐1.40(2H,m),1.92‐1.97(2H,m),2.61‐3.00(7H,m),4.20‐4.25(2H,m),7.11‐7.24(5H,m),8.01(1H,s)
6‐〔4‐(2‐クロロベンジルアミノ)ピペリジン‐1‐イル〕‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
1H NMR(MeOD)δ1.30‐1.46(2H,m),1.95‐2.00(2H,m),2.70‐2.79(1H,m),2.92‐3.01(2H,m),3.88(2H,s),4.18‐4.23(2H,m),7.14‐7.41(4H,m),8.00(1H,s)
6‐〔4‐(3‐クロロベンジルアミノ)ピペリジン‐1‐イル〕‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
1H NMR(MeOD)δ1.19‐1.44(2H,m),1.81‐1.96(2H,m),2.61‐2.76(1H,m),2.29‐3.00(2H,m),4.74(2H,s),4.17‐4.23(2H,m),7.15‐7.27(3H,m),7.33(1H,s),8.00(1H,s)
1‐(1H‐ピラゾロ〔3,4‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
11A.〔1‐(1H‐ピラゾロ〔3,4‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
12A.6‐アミノ‐5‐(2,2‐ジエトキシエチル)‐2‐メルカプトピリミジン‐4‐オール
1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
13A.1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐7‐オキシド
C‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
14A.4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐シアノピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
1H NMR(MeOD)δ1.87‐1.98(2H,m),2.33‐2.43(2H,m),2.82(2H,s),3.45‐3.55(2H,m),4.43‐4.46(2H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.13(1H,d,J=4Hz),7.44‐7.52(4H,m),8.13(1H,s)
C‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.85‐1.95(2H,m),3.31‐2.46(2H,m),2.83(2H,s),3.57‐3.70(2H,m),4.85‐5.00(2H,m),7.45‐7.57(4H,m),8.01(1H,s),8.20(1H,s)
4‐ベンジル‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
16A.4‐ベンジルピペリジン‐1,4‐ジカルボン酸1‐tert‐ブチルエステル4‐メチルエステル
1H NMR(DMSO)δ1.51‐1.78(4H,m),2.88(2H,s),3.97‐4.21(4H,m),7.25‐7.40(5H,m),8.12(1H,s),8.20(1H,s)
4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
THF(110mL)中、イソプロピルアミン(3.71mL,26.45mmol)の溶液に0℃においてn‐ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M溶液10.1mL,25.25mmol)を加えた。得られたLDA溶液をTHF(110mL)およびHMPA(20mL)中、ピペリジン‐1,4‐ジカルボン酸1‐tert‐ブチルエステル4‐メチルエステル(5.85g,24.04mmol)の溶液に−78℃においてカニューレから加え、攪拌を1時間続けた。THF(20mL)中、4‐クロロベンジルクロリド(6.4mL,50.49mmol)を加え、溶液を2時間かけて室温へ加温した。18時間攪拌後、飽和水性塩化アンモニウム(500mL)を加え、水相をジエチルエーテル(2×200mL)により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(DCM中0.5%メタノール)による精製により、油状物としてエステルを得た(3.03g,34%)。LC‐MS(LCT1)m/z390〔M+Na+〕,Rt8.02min
ジオキサン(20mL)、メタノール(10mL)、および水(10mL)中、4‐(4‐クロロベンジル)ピペリジン‐1,4‐ジカルボン酸1‐tert‐ブチルエステル4‐メチルエステル(1.515g,4.117mmol)の溶液に室温において水酸化リチウム一水和物(3.455g,82.341mmol)を加えた。50℃において2日間攪拌後、溶液を2M HClによりpH6に酸性化し、得られた白色沈殿物をジエチルエーテル(2×100mL)により抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮乾固させて、白色固体物として酸を得た(1.460g,100%)。LC‐MS(LCT)m/z376〔M+Na+〕,Rt7.62min
THF(41mL)中、酸(1.46g,4.126mmol)およびトリエチルアミン(1.15mL,8.252mmol)の混合液に−15℃においてイソブチルクロロホルメート(0.812mL,6.189mmol)を加えた。1時間後に水(10mL)中アジ化ナトリウム(0.536g,8.252mmol)の溶液を加え、溶液を室温に一晩加温した。水(100mL)を加え、水相をジエチルエーテル(3×50mL)により抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。トルエン(100mL)を加え、全容量を約90mLに減らした。得られた溶液を90℃に2時間加温し、次いで冷却し、10%塩酸(70mL)へ加えた。二相混合液を90℃に24時間加温した。有機相を分離し、濃縮乾固させて、粗アミン塩(1.109g)を得た。
1H NMR(MeOD)δ7.48‐7.44(m,2H),7.35‐7.32(m,2H),3.53‐3.47(4H,m),3.21(s,2H),2.18‐2.13(4H,m)
n‐ブタノール(2.0mL)中4‐(4‐クロロベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン塩酸塩(0.060g,0.2016mmol)、4‐クロロ‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(0.031g,0.2016mmol)、およびトリエチルアミン(0.140mL,1.0079mmol)の溶液を100℃にして、24時間加熱した。濃縮と予備シリカTLCによる精製により白色固体物を得た(0.034g,49%)。LC‐MS(LCT)m/z342〔M+H+〕,Rt3.25min
1H NMR(MeOD)δ1.53‐1.94(4H,m),2.81(2H,s),3.75‐3.90(2H,m),4.21‐4.41(2H,m),6.64(1H,d,J=4Hz),7.13(1H,J=4Hz),7.27‐7.36(4H,m),8.14(1H,s)
4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.40‐1.74(4H,m),2.68(2H,s),3.79‐3.89(2H,m),4.59‐4.77(2H,m),7.10‐7.23(4H,m),7.89(1H,s),8.08(1H,s)
C‐〔4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
THF(30mL)中、イソプロピルアミン(1.53mL,10.94mmol)の溶液に−78℃においてn‐ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M溶液4.38mL,10.938mmol)を加えた。10分後、THF(12mL)中、4‐シアノピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルの溶液を加えた。更に1時間後、THF(5mL)中4‐クロロベンジルクロリド(1.84g,11.4mmol)の溶液を加え、溶液を15時間かけて室温へ加温した。水(150mL)を加え、水相をジエチルエーテル(150mL)により抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮して、粗製固体物を得、これを2バッチでジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶化により精製して、白色固体物として生成物を得た(2.650g,83%)。LC‐MS(LCT2)m/z357〔M+Na+〕,235〔M‐Boc〕+,Rt8.02min
メタノール(3mL)中、4‐(4‐クロロベンジル)‐4‐シアノピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(0.500g,1.493mmol)の溶液にジオキサン(10mL)中4M HClを加えた。19時間攪拌後、溶液を濃縮して、塩酸塩として脱保護アミンを得た(0.405g)。
アミン塩を室温においてTHF中、1M BH3・THF(15mL,15mmol)に溶解し、2日間攪拌した。前記反応をメタノール(10mL)により停止させ、濃縮し、メタノール(10mL)、およびジオキサン中4M HCl(20mL)に再溶解し、得られた溶液を6時間還流した。濃縮と、SCX‐2Isoluteカラム(5g)により1M NH3/MeOHにより溶出させる精製により、所望のアミンを得、これを2M水性HCl(6mL)およびメタノール(6mL)に溶解することにより二塩酸塩へ変換し、次いで濃縮して、白色固体物として生成物を得た(0.285g,61%)。1H NMR(MeOD)‐遊離アミン‐δ7.31‐7.28(m,2H),7.20‐7.17(m,2H),2.94‐2.75(m,4H),2.70(s,2H),2.52(s,2H),1.45‐1.41(m,4H)
n‐ブタノール(2.0mL)中、C‐〔4‐(4‐クロロベンジル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン塩酸塩(0.063g,0.2016mmol)、4‐クロロ‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(0.031g,0.2016mmol)、およびトリエチルアミン(0.140mL,1.0079mmol)の溶液を100℃に24時間加熱した。濃縮と、1M NH3/MeOHにより溶出させるSCX‐2Isoluteカラム(2g)、次いでシリカカラムクロマトグラフィー(DCM中15%メタノール)による精製により、白色固体物を得た(0.040g,56%)。LC‐MS(LCT2)m/z356〔M+H+〕,Rt2.97min
1H NMR(MeOD)δ1.61(4H,br s),2.62(2H,s),2.79(2H,s),3.90‐3.94(2H,m),4.05‐4.08(2H,m),6.63(1H,d,J=3Hz),7.12(J=3Hz),7.22‐7.32(4H,m),8.13(1H,s)
6‐〔4‐アミノメチル‐4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐1‐イル〕‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
1H NMR(MeOD)δ1.84‐1.98(2H,m),2.30‐2.42(2H,m),2.82(2H,s),3.24‐3.40(2H,m),3.94‐4.10(2H,m),7.42‐7.49(4H,m),8.11(1H,s)
C‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.98‐2.13(2H,m),2.37‐2.49(2H,m),2.84(2H,s),3.18‐3.28(2H,m),3.76‐3.90(2H,m),6.46(1H,d,J=6Hz),6.54(1H,d,J=3.5Hz),7.18(1H,d,J=3.5Hz),7.42‐7.51(4H,m),7.91(1H,d,J=6Hz)
6‐〔4‐アミノメチル‐4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐1‐イル〕‐7‐エチル‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン
水素化ナトリウム(55%,0.17g,4.0mmol)を乾燥DMF(3mL)中、(4,6‐ジクロロピリミジン‐5‐イル)アミン(0.61g,3.72mmol)およびヨウ化エチル(0.30mL,3.8mmol)の溶液に一度で加えた。懸濁液を18時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(5mL)および水(20mL)により希釈した。混合液をジエチルエーテル(30mL)により抽出し、抽出液を乾燥、濾過、および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーにより10%酢酸エチル‐ヘキサンで溶出させて、エチル(4,6‐ジクロロピリミジン‐5‐イル)アミンを得た(0.321g,1.67mmol,45%)。LC‐MS(LCT2)m/z192,194〔M+H+〕,Rt6.07min
エタノール(3mL)中、エチル(4,6‐ジクロロピリミジン‐5‐イル)アミン(0.31g,1.61mmol)および濃水性アンモニア(10mL)の懸濁液を密封管中において100℃に16時間加熱した。溶液を冷却し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(20mL)と希塩水(10mL)に分配した。有機層を乾燥、濾過、および濃縮して、ロウ状固体物としてN5‐エチル‐6‐クロロピリミジン‐4,5‐ジアミンを得た(0.214g,1.24mmol,77%)。LC‐MS(LCT2)m/z173,175〔M+H+〕,Rt3.97
1,4‐ジオキサン(5mL)中、N5‐エチル‐6‐クロロピリミジン‐4,5‐ジアミン(0.21g,1.22mmol)および1,1‐カルボニルジイミダゾール(0.40g,2.44mmol)の溶液を脱気し、窒素によりフラッシュし、窒素下において22時間還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル(15mL)、1M塩酸(10mL)、および塩水(5mL)に分配した。有機層を乾燥、濾過、および濃縮して、黄色固体物として7‐エチル‐6‐クロロ‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オンを得た(0.146g,0.735mmol,60%)。LC‐MS(LCT2)m/z199,201〔M+H+〕,Rt4.62min
n‐ブタノール(0.5mL)中、7‐ベンジル‐6‐クロロ‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オン(0.015g,0.075mmol)、C‐〔4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン二塩酸塩(0.025g,0.085mmol)、およびトリエチルアミン(0.11mL,0.85mmol)の溶液をマイクロ波リアクター中150℃において3時間加熱した。冷却された混合液を酢酸エチル(30mL)と水(5mL)とに分配し、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。SCX‐II酸樹脂においてメタノールの次に1Mアンモニア/メタノールにより溶出させて精製し、クローム色固体物として6‐〔4‐アミノメチル‐4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐1‐イル〕‐7‐エチル‐7,9‐ジヒドロプリン‐8‐オンを得た(0.016g,0.041mmol,56%)。LC‐MS(LCT2)m/z387〔M+H+〕,Rt4.18min
C‐〔4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.57‐1.62(4H,m),2.64(2H,s),2.82(2H,s),4.20‐4.28(2H,m),4.39‐4.47(2H,m),7.21‐7.33(4H,m),7.98(1H,s),8.18(2H,s)
4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボニトリル
メタノール(5mL)中、4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐シアノピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(1.000g,3.12mmol)の溶液に室温(rt)においてジオキサン中4M HCl(15mL)を加えた。20時間攪拌後、溶液を濃縮して、塩酸塩として脱保護アミンを得た(0.785g,98%)。LC‐MS(LCT2)m/z221〔M+H+〕,Rt2.84min
n‐ブタノール(2.0mL)中、4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐4‐カルボニトリル塩酸塩(0.055g,0.2155mmol)、4‐クロロ‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(0.033g,0.2155mmol)、およびトリエチルアミン(0.150mL,1.0775mmol)の溶液を100℃において2日間加熱した。濃縮とメタノール(3mL)での摩砕とにより、白色固体物を得た(0.058g,80%)。LC‐MS(LCT2)m/z338〔M+H+〕,Rt6.17min
1H NMR(DMSO)δ2.03‐2.15(2H,m),2.26‐2.31(2H,m),3.36‐3.41(2H,m),4.91(2H,d,J=14Hz),6.66‐6.68(1H,m),7.23‐7.25(1H,m),7.50‐7.63(4H,m),8.21(1H,s)
4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
6M HCl(20mL)中、4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐シアノピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(0.683g,2.129mmol)の溶液を4日間還流した。溶液を冷却し、NaOHにより塩基性化し、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート(0.558g,2.555mmol)を加えた。24時間攪拌後、溶液をジエチルエーテル(2×75mL)により抽出した。有機相を合わせ、塩水(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)による精製により、白色泡状物として酸を得た(0.339g,47%)。LC‐MS(LCT2)m/z362〔M+Na+〕,Rt8.17min
例17Cにおいて記載された方法を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(MeOD)δ7.74‐7.70(m,2H),7.65‐7.61(m,2H),3.61‐3.52(m,2H),3.07‐2.93(m,4H),2.56‐2.44(m,2H)
n‐ブタノール(1.0mL)中、4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐4‐イルアミン塩酸塩(0.030g,0.1058mmol)、4‐クロロ‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(0.016g,0.1058mmol)、およびトリエチルアミン(0.074mL,0.5289mmol)の溶液を100℃において2日間加熱した。濃縮と、1M NH3/MeOHにより溶出させるSCX‐2Isoluteカラム(2g)、次いでシリカカラムクロマトグラフィー(DCM中20%メタノール)による精製により、白色固体物を得た(0.026g,74%)。LC‐MS(LCT2)m/z328〔M+H+〕,Rt2.59min
1H NMR(MeOD)δ1.90‐1.95(2H,m),2.18‐2.34(2H,m),3.93‐4.03(2H,m),4.20‐4.29(2H,m),6.67(1H,d,J=4Hz),7.15(1H,d,J=4Hz),7.16‐7.58(4H,m),8.16(1H,s)
C‐〔4‐(3‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.86‐1.91(2H,m),2.30(2H,d,J=14Hz),2.78(2H,s),3.43‐3.50(2H,m),4.29‐4.33(2H,m),6.59‐6.60(1H,m),7.10‐7.11(1H,m),7.27‐7.29(1H,m),7.36‐7.41(2H,m),7.47(1H,s),8.13(1H,s)
C‐〔4‐(3‐クロロフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(DMSO)δ1.81‐1.90(2H,m),2.12‐2.19(2H,m),2.70(2H,s),3.33(2H,br s),3.52(2H,br s),4.69(2H,br s),7.29‐7.45(4H,m),8.10(1H,s),8.19(1H,s)
C‐〔4‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(DMSO)δ1.83‐1.91(2H,m),2.16‐2.25(2H,m),2.78(2H,s),3.39‐3.47(2H,m),4.20‐4.25(2H,m),6.58(1H,d,J=3Hz),7.17(1H,d,J=3Hz),7.41‐7.45(1H,m),7.57‐7.65(2H,m),8.13(1H,s)
C‐〔4‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(DMSO)δ1.88‐1.97(2H,m),2.23‐2.28(2H,m),3.00(2H,s),3.66(2H,br s),7.73(2H,br s),7.46‐7.50(1H,m),7.58‐7.73(2H,m),8.09(1H,s),8.21(1H,s)
C‐〔1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.17‐1.21(2H,m),1.61‐1.64(2H,m),2.08(2H,s),2.73‐2.78(2H,m),3.59‐3.63(2H,m),5.88(1H,d,J=3.5Hz),6.38(1H,d,J=3.5Hz),6.59‐6.61(2H,m),6.83‐6.84(2H,m),7.38(1H,s)
C‐〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.88‐1.99(2H,m),2.35‐2.41(2H,m),2.83(2H,s),3.62‐3.71(2H,m),4.79‐4.95(2H,m),7.34‐7.57(2H,m),7.57‐7.66(2H,m),7.99(1H,s),8.20(1H,s)
C‐〔1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.93‐2.04(2H,m),2.40‐2.46(2H,m),2.87(2H,s),3.47‐3.58(2H,m),4.36‐4.43(2H,m),6.65(1H,d,J=3.5Hz),7.13(1H,d,J=3.5Hz),7.68‐7.77(4H,m),8.13(1H,s)
C‐〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.92‐2.03(2H,m),2.41‐2.46(2H,m),2.87(2H,s),3.62‐3.71(2H,m),4.79‐4.87(2H,m),7.69‐7.78(4H,m),8.02(1H,s),8.21(1H,s)
C‐〔1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.96‐2.07(2H,m),2.40‐2.45(2H,m),2.89(2H,s),3.49‐3.59(2H,m),4.33‐4.42(2H,m),6.66(1H,d,J=3.5Hz),7.14(1H,d,J=3.5Hz),7.61‐7.81(4H,m),8.14(1H,s)
C‐〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(3‐トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.94‐2.05(2H,m),2.39‐2.44(2H,m),2.89(2H,s),3.65‐3.73(2H,m),4.80‐5.10(2H,m),7.51‐7.81(4H,m),8.02(1H,s),8.21(1H,s)
C‐〔4‐(3,4‐ジフルオロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.88‐1.99(2H,m),2.32‐2.37(2H,m),2.84(2H,s),3.45‐3.57(2H,m),4.34‐4.41(2H,m),6.64(1H,d,J=3.5Hz),7.13(1H,d,J=3.5Hz),7.31‐7.47(3H,m),8.14(1H,s)
C‐〔4‐(3,4‐ジフルオロフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.87‐1.98(2H,m),2.31‐2.36(2H,m),2.82(2H,s),3.64‐3.72(2H,m),4.79‐4.95(2H,m),7.29‐7.48(3H,m),8.02(1H,s),8.21(1H,s)
C‐〔4‐(4‐メトキシフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.82‐1.93(2H,m),2.36‐2.42(2H,m),2.81(2H,s),3.41‐3.51(2H,m),3.83(3H,s),4.38‐4.45(2H,m),6.63(1H,d,J=3.5Hz),7.00‐7.03(2H,m),7.12(1H,d,J=3.5Hz),7.39‐7.42(2H,m),8.13(1H,s)
C‐〔4‐(4‐メトキシフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.81‐1.91(2H,m),2.37‐2.42(2H,m),2.77(2H,s),3.53‐3.63(2H,m),3.84(3H,s),4.80‐5.10(2H,m),7.02(2H,d,J=9Hz),7.41(2H,d,J=9Hz),8.01(1H,s),8.20(1H,s)
C‐〔4‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.84‐1.89(2H,m),2.36‐2.38(2H,m),2.78(2H,s),3.44‐3.49(2H,m),4.37‐4.40(2H,m),5.11(2H,s),6.62‐6.64(1H,m),7.07‐7.13(3H,m),7.30‐7.46(7H,m),8.12(1H,s)
C‐〔4‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.81‐1.91(2H,m),2.37‐2.42(2H,m),2.73(2H,s),3.54‐3.63(2H,m),4.80‐5.10(2H,m),5.13(2H,s),7.09(2H,d,J=9Hz),7.32‐7.48(7H,m),8.01(1H,s),8.20(1H,s)
〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕メチルアミン
ジクロロメタン(42mL)中、ビス(2‐クロロエチル)アミン塩酸塩(5g,0.028mol)の懸濁液を氷浴中において10%水性水酸化ナトリウム(28mL)と急速攪拌し、それにジクロロメタン(28mL)中ジ‐tert‐ブチルジカーボネート(6.11g,0.028mol)を加えた。室温において18.5時間攪拌後、ジクロロメタン(30mL)を反応混合液へ加え、二相を分離させた。水相をジクロロメタン(30mL)により更に抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Mg2SO4)、濾過し、濃縮して、ビス(2‐クロロエチル)カルバミン酸tert‐ブチルエステルを得た(6.74g,0.028mol,100%)。1H NMR(250MHz,CDCl3):1.48(9H,s),3.62‐3.68(8H,m)
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物,2.9g,72.3mmol)を無水ジメチルホルムアミド(25mL)中、ビス(2‐クロロエチル)カルバミン酸tert‐ブチルエステル(6.74g,28mmol)および4‐クロロベンジルシアニド(3.8g,25mmol)の溶液に1時間かけて少しずつ加えた。反応混合液を65℃において1時間加熱し、次いで室温において89時間攪拌した。この後に、反応混合液を氷/水(60mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)において抽出した。合わせた有機層を水および塩水により洗浄し、乾燥、濾過、および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/ジクロロメタン/酢酸エチル(8:1:1)で溶出させて、白色固体物として4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐シアノピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(5.6g,17.5mmol,70%)。LC‐MS(LCT)m/z320〔M+〕,Rt7.71min
乾燥トルエン(30mL)中、4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐シアノピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(2.0g,6.2mmol)の溶液を窒素下−78℃においてDIBAL‐H(10mL,10mmol,トルエン中1M溶液)の溶液により処理した。反応液を−78℃において3時間維持し、次いでそれを塩化アンモニウムの飽和溶液(7.3mL)のゆっくりした添加により停止させ、室温に加温した。反応混合液を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Mg2SO4)、濾過および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中20%酢酸エチルで溶出させて、白色固体物として4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐ホルミルピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(453mg,1.4mmol,22%)。LC‐MS(LCT2)m/z346〔M+Na+〕,Rt8.49min
エタノール中、メチルアミン(18mL,エタノール中33%)および4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐ホルミルピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(206mg,0.62mmol)の混合液を室温において一晩攪拌した。溶媒を濃縮した。粗製物質をメタノール(18mL)に再溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(49mg,1.29mmol)を加えた。室温において40分間攪拌後、混合液を酢酸エチル(100mL)と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)とに分配した。二相の分離後、水相を酢酸エチル(100mL)により再抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過、および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中10%メタノールで溶出させて、4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチルアミノメチルピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(142mg,0.42mmol,68%)。GC‐MS m/z239〔(M‐Boc)+〕,Rt5.18min.1H NMR(250MHz,CDCl3):1.43(9H,s),1.80‐1.88(2,m),2.15‐2.24(2,m),2.31(3H,s),2.81(2H,s),2.98‐3.09(2H,m),3.72‐3.78(2H,m),7.32(2H,d,9Hz),7.38(2H,d,9Hz)
ジオキサン中塩酸の4M溶液(10mL)をメタノール(10mL)中4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチルアミノメチルピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(142mg,0.42mmol)の溶液に滴下した。反応液を室温において一晩攪拌した。この後で溶媒を濃縮して、〔4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕メチルアミン二塩酸塩を得た(132mg,0.42mmol,100%)。この化合物は更に精製せず、後の工程において用いた。LC‐MS(LCT2)m/z239〔M+H+〕,Rt0.53min
n‐ブタノール(1mL)中、4‐クロロ‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(15.5mg,0.1mmol)、〔4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕メチルアミン二塩酸塩(34mg,0.11mmol)、およびトリエチルアミン(150μL,0.7mmol)の溶液をマイクロ波リアクター中100℃において60分間加熱した。反応液を冷却した後、溶媒を濃縮した。SCX‐II酸樹脂によりメタノールの次に2Mアンモニア/メタノールで溶出させて精製し、次いでシリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中15%メタノールで溶出させて更に精製し、〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕メチルアミン得た(12.3mg,0.034mmol,34%)。LC‐MS(LCT2)m/z356〔M+H+〕,Rt2.64min
1H NMR(MeOD)δ1.94‐2.05(2H,m),2.28(3H,s),2.36‐2.41(2H,m),2.80(2H,s),3.50‐3.61(2H,m),4.30‐4.39(2H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.14(1H,d,J=4Hz),7.42‐7.52(4H,m),8.13(1H,s)
〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕イソプロピルアミン
1H NMR(MeOD)δ0.97(6H,d,J=8Hz),1.96‐2.07(2H,m),2.35‐2.41(2H,m),2.61(1H,セプテット,J=8Hz),2.83(2H,s),3.52‐3.62(2H,s),4.31‐4.37(2H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.14(1H,d,J=4Hz),7.43(2H,d,J=8Hz),7.52(2H,d,J=8Hz),8.13(1H,s)
〔4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕ジメチルアミン
例17からの4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン(20mg,0.06mmol)、ギ酸(0.16mL,96%)、およびホルムアルデヒド(4μL,0.05mmol,水中37%)の混合液を100℃において48時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却した後、混合液を水酸化ナトリウムの1M水溶液の添加によりpH10に塩基性化し、次いで酢酸エチル(20mL)により抽出した。有機層を(Mg2SO4)により洗浄し、濾過および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中15%メタノールで溶出させて、〔4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕ジメチルアミン得た(3.8mg,0.01mmol,17%)。LC‐MS(LCT2)m/z370〔M+H+〕,Rt2.62min
1H NMR(MeOD)δ1.42‐1.53(2H,m),2.02‐2.18(2H,m),2.43(6H,s),2.81(2H,s),3.51‐3.61(2H,m),4.30‐4.35(2H,m),6.60(1H,d,J=4Hz),7.09(1H,d,J=4Hz),7.17‐7.28(4H,m),8.06(1H,s)
C‐〔4‐(3,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.48‐1.64(4H,m),2.63(2H,s),2.81(2H,s),3.85‐4.16(4H,m),6.64(1H,d,J=3.5Hz),7.12‐7.21(2H,m),7.44‐7.47(2H,m),8.13(1H,s)
C‐〔4‐(3,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.40‐1.53(4H,m),2.51(2H,s),2.69(2H,s),4.00‐4.11(2H,m),4.30‐4.40(2H,m),7.03‐7.08(1H,m),7.30‐7.35(2H,m),7.88(1H,s),8.08(1H,s)
C‐〔1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.61‐1.65(4H,m),2.63(2H,s),2.86(2H,s),3.89‐4.15(4H,m),6.64(1H,d,J=4Hz),7.13(1H,d,J=4Hz),7.21‐7.37(4H,m),8.13(1H,s)
C‐〔1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.54‐1.63(4H,m),2.64(2H,s),2.86(2H,s),4.18‐4.28(2H,m),4.40‐4.50(2H,m),7.20‐7.36(4H,m),8.01(1H,s),8.21(1H,s)
4‐(3,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.54‐1.61(2H,m),1.72‐1.83(2H,m),2.79(2H,s),3.73‐3.84(2H,m),4.28‐4.37(2H,m),6.64(1H,d,J=3.5Hz),7.13(1H,d,J=3.5Hz),7.18‐7.22(1H,m),7.46‐7.54(2H,m),8.14(1H,s)
4‐(3,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(9H‐プリン‐6‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.37‐1.46(2H,m),1.58‐1.69(2H,m),2.67(2H,s),3.76‐3.85(2H,m),4.65‐4.75(2H,m),7.05‐7.09(1H,m),7.32‐7.36(2H,m),7.88(1H,s),8.08(1H,s)
1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.56‐1.61(2H,m),1.74‐1.85(2H,m),2.85(2H,s),3.76‐3.87(2H,m),4.26‐4.35(2H,m),6.64(1H,d,J=3.5Hz),7.13(1H,d,J=3.5Hz),7.23‐7.39(4H,m),8.14(1H,s)
1‐(9H‐プリン‐6‐イル)‐4‐(4‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.55‐1.60(2H,m),1.72‐1.92(2H,m),2.85(2H,s),3.92‐4.02(2H,m),4.76‐4.88(2H,m),7.23‐7.38(4H,m),8.01(1H,s),8.21(1H,s)
1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(3‐クロロベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン
乾燥THF(5mL)中、N‐Boc‐ピペリドン(0.205g,1.03mmol)、t‐ブチルスルフィンアミド(0.13g,1.07mmol)、およびチタンテトラエトキシド(0.42mL,2.0mmol)の溶液を窒素下において5時間還流した。冷却された溶液を塩水(10mL)および酢酸エチル(10mL)により希釈した。懸濁液を振盪し、セライトにより濾過し、酢酸エチル(10mL)により洗浄した。二相濾液を分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過および濃縮して、粗製スルフィンイミン(0.293g)を得た。粗製スルフィンイミン(0.293g)を乾燥THF(2mL)に懸濁し、窒素下室温において攪拌した。3‐クロロベンジルマグネシウムブロミド(約4mmol)の溶液(3‐クロロベンジルブロミドおよびマグネシウム屑からジエチルエーテル中の溶液として調製されたばかり)を加えて、橙色溶液を得た。3時間後、混合液を飽和水性塩化アンモニウム(20mL)により希釈し、酢酸エチル(20mL)により抽出した。抽出液を水(20mL)、塩水(10mL)により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過、および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより50%酢酸エチル‐ヘキサンにより溶出させ、麦わら色泡状物として4‐(3‐クロロベンジル)‐4‐(2‐メチルプロパン‐2‐スルフィニルアミノ)ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(0.139g,0.324mmol,31%)。LC‐MS(LCT)m/z451,453〔M+Na+〕,Rt8.22min
乾燥メタノール(2mL)中、4‐(3‐クロロベンジル)‐4‐(2‐メチルプロパン‐2‐スルフィニルアミノ)ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(0.134g,0.312mmol)およびジオキサン中4M HCl(2mL,8mmol)の溶液を室温において5時間攪拌した。混合液を濃縮し、次いで酸性樹脂カートリッジ(SCX‐II,5g)に付し、メタノールおよび2Mアンモニア‐メタノールにより溶出させた。アミン含有フラクションを塩基性樹脂カートリッジ(NH2,2g)に付し、メタノールにより溶出させて更に精製し、黄色油状物として粗製アミンを得た(0.063g)。乾燥1‐ブタノール(1mL)中粗製アミン(0.063g)、トリエチルアミン(0.3mL,2mmol)、および4‐クロロ‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(0.039g,0.25mmol)の溶液を窒素下において16時間還流した。溶液を濃縮し、酸性樹脂カラム(SCX,2g)に付し、次いでメタノールおよび1Mアンモニア‐メタノールにより溶出させた。塩基性フラクションを合わせ、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより10%メタノール‐ジクロロメタンにより溶出させ、黄色油状物として生成物を得た。ジエチルエーテルにより摩砕および洗浄によりクリーム色固体物を得た(0.031g,0.0907mmol,29%)。LC‐MS(LCT)m/z344,342〔M+H+〕,Rt2.90min
1H NMR(MeOD)δ1.45(2H,d,J=13Hz),1.63‐1.68(2H,m),2.69(2H,s),3.65‐3.69(2H,m),4.19(2H,d,J=14Hz),6.52(1H,d,J=4Hz),7.01(1H,d,J=4Hz),7.08(1H,d,J=7Hz),7.15‐7.21(3H,m),8.01(1H,s)
4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(CDCl3)δ0.98‐1.47(2H,m),1.76‐1.80(2H,m),2.65(2H,s),3.43‐3.48(2H,m),3.78‐3.81(2H,m),6.37(1H,d,J=6Hz),6.46(1H,d,J=4Hz),7.05‐7.07(3H,m),7.23‐7.25(2H,m),7.86(1H,d,J=6Hz)
4‐(2‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.61‐1.63(2H,m),1.82‐1.87(2H,m),3.01(2H,s),3.68‐3.73(2H,m),4.37‐4.40(2H,m),6.60‐6.62(1H,m),7.11‐7.12(1H,m),7.23‐7.29(2H,m),7.37‐7.43(2H,m),8.11(1H,s)
4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.32(9H,s),1.55‐1.58(2H,m),1.75‐1.81(2H,m),2.78(2H,s),3.79‐3.85(2H,m),4.24‐4.29(2H,m),6.63(1H,d,J=4Hz),7.13(1H,d,J=4Hz),7.37(2H,d,J=8Hz),7.37(2H,d,J=8Hz),8.12(1H,s)
4‐(3‐メトキシベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.53‐1.55(2H,m),1.72‐1.77(2H,m),2.73(2H,s),3.75‐3.79(2H,m),3.78(3H,s),4.23‐4.26(2H,m),6.58‐6.59(1H,m),6.80‐6.82(3H,m),7.09‐7.10(1H,m),7.20‐7.21(1H,m),8.12(1H,s)
4‐(3‐トリフルオロメトキシベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.40‐1.43(2H,m),1.59‐1.65(2H,m),2.68(2H,s),3.60‐3.64(2H,m),4.16‐4.18(2H,m),6.47(1H,d,J=3.5Hz),6.98(1H,d,J=3.5Hz),7.03‐7.12(2H,m),7.26‐7.29(1H,m),8.01(1H,s)
4‐(2,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.59‐1.62(2H,m),1.79‐1.84(2H,m),2.98(2H,s),3.67‐3.72(2H,m),4.38‐4.41(2H,m),6.62‐6.63(1H,m),7.11‐7.13(1H,m),7.30‐7.48(3H,m),8.11(1H,s)
4‐(2‐クロロ‐4‐フルオロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.56‐1.59(2H,m),1.76‐1.81(2H,m),2.92(2H,s),3.64‐3.68(2H,m),4.36‐4.38(2H,m),6.58‐6.59(1H,m),7.01‐7.05(1H,m),7.09‐7.10(1H,m),7.19‐7.21(1H,m),7.35‐7.38(1H,m),8.11(1H,s)
4‐(2,6‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.70‐1.73(2H,m),1.86‐1.90(2H,m),3.24(2H,s),3.59‐3.64(2H,m),4.41‐4.44(2H,m),6.58‐6.59(1H,m),7.08‐7.09(1H,m),7.17‐7.20(1H,m),7.38‐7.40(2H,m),8.09(1H,s)
〔4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
例53において記載されたように標題化合物を製造した。LC‐MS(LCT2)m/z451〔M+Na+〕,Rt8.39min
DMF(4.8mL)中、4‐(4‐クロロベンジル)‐4‐(2‐メチルプロパン‐2‐スルフィニルアミノ)ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(205mg,0.478mmol)の溶液に0℃において水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物25mg,0.621mmol)を加えた。15分間後、ヨウ化メチル(33μL,0.526mmol)を加え、溶液を室温(rt)に加温した。12時間後、水素化ナトリウム(120mg,鉱油中60%分散物,3.00mmol)およびヨウ化メチル(165μL,2.65mmol)を加えた。30分間後、水(20mL)を加え、溶液を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより66%酢酸エチル‐ヘキサンにより溶出させて精製し、油状物として標題生成物を得た(163mg,77%)。LC‐MS(LCT2)m/z465〔M+Na+〕,Rt8.41min
HClによる62Bの生成物の処理により、例53において記載されたように標題化合物を製造した。LC‐MS(LCT2)m/z239〔M+H+〕,Rt0.59min
例53において記載されたように標題化合物を製造した。LC‐MS(LCT2)m/z356〔M+H+〕,Rt2.72min
1H NMR(MeOD)δ1.62‐1.65(4H,m),2.44(3H,s),2.82(2H,s),3.74‐3.78(2H,m),4.21‐4.34(2H,m),6.61‐6.62(1H,m),7.10‐7.12(1H,m),7.17‐7.19(2H,m),7.30‐7.32(2H,m),8.12(1H,s)
1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)‐4‐(2‐トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.57‐1.59(2H,m),1.74‐1.78(2H,m),2.90(2H,s),3.73‐3.78(2H,m),4.30‐4.34(2H,m),6.59‐6.61(1H,m),7.11‐7.13(1H,m),7.33‐7.44(4H,m),8.12(1H,s)
4‐(2,5‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.59‐1.61(2H,m),1.79‐1.84(2H,m),3.04(2H,s),3.64‐3.69(2H,m),4.38‐4.41(2H,m),6.59‐6.60(1H,m),7.10‐7.12(1H,m),7.21‐7.25(1H,m),7.30‐7.32(1H,m),7.41‐7.43(1H,m),8.12(1H,s)
4‐(2,3‐ジクロロベンジル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.58‐1.61(2H,m),1.79‐1.84(2H,m),2.95(2H,s),3.64‐3.69(2H,m),4.38‐4.41(2H,m),6.59‐6.60(1H,m),7.10‐7.11(1H,m),7.21‐7.25(1H,m),7.36‐7.43(2H,m),8.11(1H,s)
4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.33(9H,s),1.60‐1.65(2H,m),1.85‐1.92(2H,m),2.81(2H,s),3.48‐3.52(2H,m),3.70‐3.78(2H,s),6.52‐6.52(2H,m),7.17‐7.21(3H,m),7.38‐7.40(2H,m),7.90‐7.91(1H,m)
4‐(2,4‐ジクロロベンジル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(MeOD)δ1.52‐1.55(2H,m),1.81‐1.86(2H,m),2.90(2H,s),3.31‐3.35(2H,m),3.68‐3.70(2H,m),6.38‐6.39(2H,m),7.06(1H,d,J=4),7.21(1H,dd,J=8,2Hz),7.29(1H,d,J=8Hz),7.38(1H,d,J=2),7.80(1H,d,J=6Hz)
C‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン
TFA(20mL)中、4‐クロロ‐1‐(4‐メトキシベンジル)‐1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル(J.Heterocycl.Chem.,1972,235およびBioorg.Med.Chem.Lett.,2003,2405において記載されたように製造)(3.48g,10mmol)の溶液に濃H2SO4(1.5mL)およびアニソール(3mL)を室温において加えた。得られた溶液をこの温度において3時間攪拌し、次いで氷冷水性NaHCO3の添加によりゆっくり塩基性化させた。水溶液を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を濾過し、n‐ヘキサンにより洗浄して、黄色固体物を得た(1.04g,46%)。LC‐MS(LCT2)m/z226〔M+H+〕,Rt6.22min
n‐ブタノール(2mL)中、4‐クロロ‐1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル(34mg,0.15mmol)、2‐〔4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐1‐イルメチル〕イソインドール‐1,3‐ジオン(酢酸中120℃において無水フタル酸により例14、工程CのC‐〔4‐(4‐クロロフェニル)ピペリジン‐4‐イル〕メチルアミン塩酸塩の処理により製造)(54mg,0.15mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL)の混合液をマイクロ波リアクター(300W)中120℃において1時間照射し、同時に空冷した。得られた固体物を粉砕し、メタノールにより洗浄し、濾過および乾燥して、クリーム色固体物を得た(49mg,60%)。LC‐MS(LCT2)m/z544〔M+H+〕,Rt7.83min
4‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐(1,3‐ジオキソ‐1,3‐ジヒドロイソインドール‐2‐イルメチル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル(49mg,0.09mmol)を2M NaOH(1mL)および1,4‐ジオキサン(1mL)の混合液中80℃において一晩加水分解した。溶液を濃HClの滴下により酸性化した。溶媒を蒸発させ、得られた固体物を濾過し、水により洗浄し、次いで乾燥させた。白色固体物(45mg)を得、これを更に精製せず次の工程において用いた。
粗製4‐〔4‐(4‐クロロフェニル)‐4‐(1,3‐ジオキソ‐1,3‐ジヒドロイソインドール‐2‐イルメチル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸(12.8mg,0.025mmol)および水(1mL)の混合液をマイクロ波リアクター(250W)中180℃において2時間照射した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。予備TLCにおいて生成物を得た(4mg,47%)。LC‐MS(LCT2)m/z342〔M+H+〕,Rt2.19min
1H NMR(MeOD)δ2.00(2H,m),2.42(2H,m),2.85(2H,s),3.40(2H,m),4.00(2H,m),6.45(1H,d,J=5.8Hz),7.50(4H,m),8.06(1H,d,J=5.8Hz),8.2(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐クロロベンジルアミド
乾燥DMF(1mL)を窒素下において4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐1,4‐ジカルボン酸モノtert‐ブチルエステル(151mg,0.44mmol)およびHATU(220mg,0.58mmol)の混合物に加えた。N‐エチルジイソプロピルアミン(0.38mL,2.1mmol)をその溶液に加え、反応混合液を15分間攪拌した。4‐クロロベンジルアミン(70μL,0.57mmol)を加え、溶液を窒素下、室温(rt)において23時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)とに分配した。水相をジクロロメタン(20mL)により更に抽出した。合わせた有機層を(Mg2SO4)乾燥し、濾過および濃縮した。シリカにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中4%メタノールにより溶出させて、4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐(4‐クロロベンジルカルバモイル)ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(177mg,0.38mmol,86%)。LC‐MS(LCT2)m/z490〔M+Na+〕,Rt8.09min
ジオキサン中HClの4M溶液(7.7mL,31mmol)をメタノール(7.7mL)中4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐(4‐クロロベンジルカルバモイル)ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(96mg,0.20mmol)の溶液に滴下し、室温(rt)において17時間攪拌した。溶媒を濃縮して4‐アミノピペリジン‐4‐カルボン酸4‐クロロベンジルアミド二塩酸塩(71mg,0.20mmol,100%)を得、これを更に精製せず次の工程において用いた。
1H NMR(500MHz,CD3OD):2.18(2H,m),2.64(2H,m),3.44(4H,m),4.47(2H,s),7.36(4H,m)
4‐アミノピペリジン‐4‐カルボン酸4‐クロロベンジルアミド二塩酸塩(48mg,0.13mmol)、4‐クロロ‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(21mg,0.12mmol)、トリエチルアミン(126μL,0.9mmol)、およびn‐ブタノール(1.2mL)の脱気混合液を100℃において18時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗製混合物を最初にSCX‐II酸樹脂によりメタノール、次いで2Mアンモニア/メタノールにより溶出させ、次いで予備TLCによりジクロロメタン中10%メタノールにより溶出させて精製し、4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐クロロベンジルアミドを得た(37mg,0.096mmol,80%)。LC‐MS(LCT2)m/z385〔M+H+〕,Rt2.84min
1H NMR(MeOD)δ1.60‐1.62(2H,m),2.19‐2.25(2H,m),3.65‐3.71(2H,m),4.38(2H,s),4.47‐4.50(2H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.14(1H,d,J=4Hz),7.27‐7.33(4H,m),8.14(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸3‐クロロベンジルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.60‐1.63(2H,m),2.20‐2.25(2H,m),3.65‐3.71(2H,m),4.39(2H,s),4.48‐4.51(2H,m),6.65(1H,d,J=4),7.14(1H,d,J=4Hz),7.22‐7.32(4H,m),8.14(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐トリフルオロメチルベンジルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.62‐1.64(2H,m),2.20‐2.26(2H,m),3.65‐3.71(2H,m),4.48‐4.51(4H,m),6.65(1H,d,J=4),7.14(1H,d,J=4Hz),7.49(2H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),8.14(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐フルオロベンジルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.59‐1.62(2H,m),2.19‐2.25(2H,m),3.65‐3.70(2H,m),4.38(2H,s),4.47‐4.50(2H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.05(2H,dd,J=8.5Hz),7.14(1H,d,J=4Hz),7.30‐7.33(2H,m),8.14(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸2‐クロロベンジルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.61‐1.64(2H,m),2.21‐2.26(2H,m),3.66‐3.71(2H,m),4.49‐4.50(4H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.14(1H,d,J=4Hz),7.27‐7.41(4H,m),8.14(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐トリフルオロメトキシベンジルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.61‐1.63(2H,m),2.20‐2.25(2H,m),3.66‐3.71(2H,m),4.42(2H,s),4.48‐4.51(2H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.14(1H,d,J=4Hz),7.24(2H,d,J=7Hz),7.40(2H,d,J=7Hz),8.14(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸(4‐クロロベンジル)メチルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.76‐1.78(2H,m),2.33‐2.37(2H,m),3.18(3H,br s),4.02‐4.11(4H,m),4.95(2H,s),6.62‐6.64(1H,m),7.10‐7.13(1H,m),7.22‐7.26(2H,m),7.32‐7.36(2H,m),8.13(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸4‐tert‐ブチルベンジルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.31(9H,s),1.56‐1.63(2H,m),2.18‐2.25(2H,m),3.60‐3.70(2H,m),4.37(2H,s),4.40‐4.50(2H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.14(1H,d,J=4Hz),7.24(2H,d,J=8Hz),7.36(2H,d,J=8Hz),8.14(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸2,4‐ジクロロベンジルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.62‐1.64(2H,m),2.17‐2.25(2H,m),3.65‐3.71(2H,m),4.47‐4.51(4H,m),6.65(1H,d,J=4Hz),7.14(1H,d,J=4Hz),7.31‐7.33(2H,m),7.47‐7.47(1H,d,J=1.5Hz),8.14(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸3,4‐ジクロロベンジルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.60‐1.62(2H,m),2.18‐2.24(2H,m),3.65‐3.70(2H,m),4.37(2H,s),4.48‐4.50(2H,m),6.64(1H,d,J=4Hz),7.13(1H,d,J=4Hz),7.22‐7.24(1H,m),7.46‐7.48(2H,m),8.14(1H,s)
4‐(4‐クロロベンジルオキシメチル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムの1M溶液(1.66mL,1.66mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐1,4‐ジカルボン酸モノtert‐ブチルエステル(400mg,1.1mmol)の冷却(0℃)溶液に滴下した。溶液を窒素下、室温(rt)において3時間攪拌した。水(172μL)および10%水性水酸化ナトリウム(232μL)を加え、混合液を2時間攪拌した。更に水(172μL)を加え、混合液をセライトのパッドにより濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄した。粗生成物をシリカにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中10%メタノールにより溶出させて精製し、4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐ヒドロキシメチルピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(178mg,0.54mmol,49%)。LC‐MS(LCT2)m/z353〔M+Na+〕,Rt6.67min
水素化ナトリウム(油中60%懸濁物,4.9mg,0.11mmol)を乾燥DMF(0.2mL)中4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐ヒドロキシメチルピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(19mg,0.057mmol)の冷却(0℃)溶液に少しずつ加えた。懸濁液を0℃において15分間激しく攪拌し、次いで4‐クロロベンジルブロミド(14mg,0.066mmol)を加えた。0℃において45分間攪拌後、反応混合液を室温(rt)に加温した。TLCが出発物質の完全消費を示したとき、反応混合液を酢酸エチル(5mL)と水(2mL)とに分配した。水相を更に酢酸エチル(5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Mg2SO4)、濾過および濃縮した。シリカにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中1%メタノールにより溶出させて、4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐(4‐クロロベンジルオキシメチル)ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(6mg,0.013mmol,22%)。LC‐MS(LCT2)m/z477〔M+Na+〕,Rt8.74min
ジオキサン中HClの4M溶液(0.68mL,2.7mmol)をメタノール(1mL)中、4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐(4‐クロロベンジルオキシメチル)ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(12mg,0.028mmol)の溶液に滴下した。溶液を室温(rt)において17時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去して4‐(4‐クロロベンジルオキシメチル)ピペリジン‐4‐イルアミン二塩酸塩(9.2mg,0.028mmol,100%)を得、これを更に精製せず、次の工程において用いた。
1H NMR(500MHz,CD3OD):2.12‐2.24(4H,m),3.22‐3.32(2H,m),3.42‐3.45(2H,m),3.75(2H,s),4.66(2H,s),7.38‐7.43(4H,m)
4‐(4‐クロロベンジルオキシメチル)ピペリジン‐4‐イルアミン二塩酸塩(9.2mg,0.028mmol)、4‐クロロ‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(5.9mg,0.035mmol)、トリエチルアミン(36μL,0.2mmol)およびn‐ブタノール(0.35mL)の脱気混合液を100℃において17時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去した。粗製混合物をSCX‐II酸樹脂によりメタノールの次に2Mアンモニア/メタノールにより溶出させ、次いで予備TLCによりジクロロメタン中10%メタノールにより溶出させて精製し、4‐(4‐クロロベンジルオキシメチル)‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミンを得た(8.2mg,0.022mmol,78%)。LC‐MS(LCT2)m/z372〔M+H+〕,Rt3.19min
1H NMR(MeOD)δ1.66‐1.70(2H,m),1.86‐1.88(2H,m),3.47(2H,s),3.95‐3.98(2H,m),4.03‐4.06(2H,m),4.57(2H,s),6.62(1H,d,J=4Hz),7.13(1H,d,J=4Hz),7.34‐7.37(4H,m),8.14(1H,s)
4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐カルボン酸2,4‐ジフルオロベンジルアミド
1H NMR(MeOD)δ1.59‐1.61(2H,m),2.18‐2.24(2H,m),3.66‐3.71(2H,m),4.43(2H,s),4.46‐4.49(2H,m),6.63(1H,d,J=4Hz),6.92‐6.96(2H,m),7.13(1H,d,J=4Hz),7.84‐7.87(1H,m),8.14(1H,s)
〔4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕‐(3,4‐ジヒドロ‐1H‐イソキノリン‐2‐イル)メタノン
1H NMR(CD3OD)δ1.70‐1.80(2H,m),2.25‐2.35(2H,m),2.80‐2.95(2H,m),4.04‐4.08(6H,m),4.90‐5.00(2H,m),6.63(1H,s),7.05‐7.16(5H,m),8.14(1H,s)
〔4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イル〕‐(2‐フェニルピロリジン‐1‐イル)メタノン
1H NMR(CD3OD)δ1.50‐2.31(8H,m),3.65‐4.04(5H,m),4.20‐4.40(1H,m),5.10‐5.20(1H,m),6.63(1H,s),7.12‐7.29(6H,m),8.11(1H,s)
4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
n‐ブタノール(1.5mL)中、4‐クロロ‐1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル(例68A)(50mg,0.22mmol)、4‐(4‐クロロベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン塩酸塩(65mg,0.22mmol)およびトリエチルアミン(150μL)の混合液をマイクロ波リアクター(200W)中100℃において1時間照射した。冷却後、溶媒を蒸発させた。得られた固体物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水性炭酸水素ナトリウム、塩水により洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。有機溶液の蒸発により、灰白色固体物として4‐〔4‐アミノ‐4‐(4‐クロロベンジル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステルを得た(80mg,87%)。LC‐MS(LCT2)m/z415〔M+H+〕,Rt3.99min
1H NMR(d6‐DMSO)δ1.30(3H,t,J=7Hz),1.36(2H,m),1.68(2H,m),2.68(2H,s),3.50(2H,m),3.60(2H,m),4.25(2H,q,J=7Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),8.20(1H,s),8.40(1H,s),13.50(1H,s)
4‐〔4‐アミノ‐4‐(4‐クロロベンジル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル(55mg,0.13mmol)を2M水酸化カリウム(1.5mL)に懸濁し、マイクロ波リアクター(250W)中120℃において2時間照射した。冷却後、水(2mL)を加え、形成された固体物を濾取した。濾液を酢酸エチル(2×4mL)により抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。抽出液を蒸発させ、得られた黄色固体物を先の物質と合わせ、アセトン(10mL)およびn‐ヘキサン(2mL)に溶解した。沈殿が生じるまで溶媒を濃縮した。固体物を濾取し、n‐ヘキサンにより洗浄して、淡黄色粉末として4‐(4‐クロロベンジル)‐1‐(1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミンを得た(26mg,57%)。LC‐MS(LCT2)m/z342〔M+H+〕,Rt2.07min
1H NMR(d6‐DMSO)δ1.38(2H,m),1.62(2H,m),2.65(2H,s),3.50(2H,m),3.85(2H,m),6.35(1H,d,J=5Hz),7.27(2H,d,J=8Hz),7.34(2H,d,J=8Hz),8.02(1H,d,J=5Hz),8.15(1H,s),13.13(1H,s)
4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)‐1‐(1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
n‐ブタノール(1.5mL)中4‐クロロ‐1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル(例68A)(50mg,0.22mmol)、4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)ピペリジン‐4‐イルアミン塩酸塩(70.8mg,0.22mmol)およびトリエチルアミン(150μL)の混合液をマイクロ波リアクター(200W)中100℃により1時間照射した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc‐MeOH4:1)により精製して、灰白色固体物を得た(63mg,65%)。LC‐MS(LCT2)m/z436〔M+H+〕,Rt5.01min
1H NMR(d6‐DMSO)δ1.38(9H,s),1.38(3H,t,J=7Hz),1.85(4H,m),3.0(2H,s),3.62(2H,m),3.70(2H,m),4.25(2H,q,J=7Hz),7.15(2H,d,J=8.2Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),8.20(1H,s),8.40(1H,s),13.45(1H,s)
4‐〔4‐アミノ‐4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)ピペリジン‐1‐イル〕‐1H‐ピラゾロ〔3,4‐b〕ピリジン‐5‐カルボン酸エチルエステル(23mg,0.053mmol)を2M水酸化カリウム(1mL)に懸濁し、マイクロ波リアクター(250W)中120℃において2時間照射した。冷却後、水(2mL)を加え、水層を酢酸エチル(2×4mL)により抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、黄色固体物を得た(9mg,47%)。LC‐MS(LCT2)m/z364〔M+H+〕,Rt2.80min
1H NMR(CD3OD)δ1.32(9H,s),1.63(2H,m),1.86(2H,m),2.80(2H,s),3.70(2H,m),3.95(2H,m),6.46(1H,d,J=5.8Hz),7.20(2H,J=8Hz),7.40(2H,J=8Hz),8.08(1H,d,J=5.8Hz),8.20(1H,s)
4‐(4‐tert‐ブチルベンジル)‐1‐(1H‐ピロロ〔2,3‐b〕ピリジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルアミン
1H NMR(CD3OD)δ1.33(9H,s),1.60‐1.65(2H,m),1.85‐1.90(2H,m),2.81(2H,s),3.48‐3.52(2H,m),3.72‐3.78(2H,m),6.50‐6.52(2H,m),7.17‐7.21(3H,m),7.39(2H,d,J=8Hz),7.92(1H,d,J=5Hz)
N‐〔4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕‐4‐クロロベンズアミド
1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(150mg,1.1mmol)および1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩(214mg,1.1mmol)をDMF(9mL)中、4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐1,4‐ジカルボン酸モノtert‐ブチルエステル(149mg,0.44mmol)の攪拌溶液に加えた。反応混合液を80分間攪拌し、水酸化アンモニウム(1.2mL,アンモニア水溶液)を加えた。室温において更に20時間攪拌した後、塩水(18mL)および水(3mL)を反応混合液に加えた。水相を酢酸エチル(2×12mL)により抽出し、合わせた有機相を(Mg2SO4)乾燥し、濾過および濃縮して、4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐カルバモイルピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(147mg,0.43mmol,97%)。LC‐MS(LCT2)m/z366〔M+Na+〕,Rt6.63min
THF中、ボラン錯体の1M溶液(2.25mL,2.25mmol)をTHF(4.3mL)中4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐カルバモイルピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(107mg,0.3mmol)の冷却溶液(0℃)に加えた。0℃において5分間攪拌後、反応混合液を室温に加温した。反応混合液を更に60℃に加温し、一晩攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、メタノール(5.1mL)を加えた。30分間攪拌後、溶媒を蒸発により除去した。反応混合液を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)とジクロロメタン(10mL)とに分配した。水相をジクロロメタン(20mL)により更に抽出した後、合わせた有機相を乾燥し(Mg2SO4)、濾過、および濃縮した。シリカにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中、5%メタノールにより溶出させて、4‐アミノメチル‐4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(5.5mg,0.017mmol,6%)。LC‐MS(LCT2)m/z352〔M+Na+〕,Rt7.16min
乾燥ジクロロメタン(4mL)中、4‐アミノメチル‐4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(12.2mg,0.037mmol)およびトリエチルアミン(16μL,0.12mmol)の溶液に4‐クロロベンゾイルクロリド(5μL,0.037mmol)を加えた。室温において18時間攪拌後、反応混合液をジクロロメタン(2mL)と10%水性水酸化ナトリウム(0.1mL)含有水(1mL)とに分配した。二層を分離し、水相をジクロロメタン(2mL)において更に抽出した。合わせた有機層を(Mg2SO4)乾燥し、濾過、および濃縮した。予備TLCにより10%メタノール‐ジクロロメタンにより溶出させて、4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐〔(4‐クロロベンゾイルアミノ)メチル〕ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た(6mg,0.013mmol,35%)。LC‐MS(LCT2)m/z490〔M+Na+〕,Rt8.20min
ジオキサン中、HClの4M溶液(0.3mL,1.2mmol)をメタノール(0.5mL)中4‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐〔(4‐クロロベンゾイルアミノ)メチル〕ピペリジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(5.8mg,0.012mmol)の溶液に滴下した。溶液を室温において17時間攪拌した。溶媒を濃縮してN‐(4‐アミノピペリジン‐4‐イルメチル)‐4‐クロロベンズアミド二塩酸塩(6.1mg,定量)を得、これを更に精製せず、次の工程において用いた。1H NMR(CD3OD)δ2.23‐2.30(4H,m),3.46‐3.61(4H,m),3.89(2H,s),7.58(2H,d,J=7Hz),8.03(2H,d,J=7Hz)
粗製N‐(4‐アミノピペリジン‐4‐イルメチル)‐4‐クロロベンズアミド二塩酸塩(6.1mg)、4‐クロロ‐7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン(2.6mg,0.016mmol)、トリエチルアミン(16μL,0.09mmol)、およびn‐ブタノール(0.3mL)の脱気混合液を100℃において17時間攪拌した。溶媒を濃縮した。粗製混合物を最初にSCX‐II酸性樹脂によりメタノール、次いで2Mアンモニア‐メタノールにより溶出させ、次いで予備TLCにより15%メタノール‐ジクロロメタンにより溶出させて精製し、N‐〔4‐アミノ‐1‐(7H‐ピロロ〔2,3‐d〕ピリミジン‐4‐イル)ピペリジン‐4‐イルメチル〕‐4‐クロロベンズアミドを得た(3.3mg,0.009mmol,2工程において69%)。LC‐MS(LCT2)m/z385〔M+H+〕,Rt2.58min
1H NMR(CD3OD)δ1.79‐1.81(2H,m),1.95‐1.97(2H,m),3.67(2H,s),4.20‐4.17(4H,m),6.72(1H,d,J=5Hz),7.23(1H,d,J=5Hz),7.58(2H,d,J=7Hz),7.96(2H,d,J=7Hz),8.24(1H,s)
上記の方法またはそれと類似した方法に従うことにより、例87〜90の化合物を製造した。
上記の方法またはそれと類似した方法に従うことにより、例91〜94の化合物を製造する。
例95
PKAキナーゼ阻害活性(IC 50 )の測定
本発明の化合物は、基質としてUpstate Biotechnology(#14‐440)のPKA触媒ドメインおよび同じくUpstate Biotechnology(#12‐257)の9残基PKA特異的ペプチド(GRTGRRNSI)を用いて、PK阻害活性について試験できる。20mM MOPS pH7.2、40μM ATP/γ33P‐ATPおよび50mM基質を含有した緩衝液中において最終濃度1nMの酵素を用いる。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)溶液に2.5%の最終DMSO濃度まで加える。活性を止める過剰オルトリン酸の添加前に、反応を20分間続ける。次いで未取込γ33P‐ATPをMillipore MAPHフィルタープレートによりリン酸化タンパク質から分離する。プレートを洗浄し、シンチラントを加え、次いでプレートをPackard Topcountにより計数に付す。
PKBキナーゼ阻害活性(IC 50 )の測定
化合物によるプロテインキナーゼB(PKB)活性の阻害は、本質的にAndjelkovicら(Mol.Cell.Biol.,19,5061-5072(1999))により記載されたように、但しPKB‐PIFとして記載されYangら(Nature Structural Biology,9,940-944(2002))により詳細に記載された融合タンパク質を用いて調べられる。タンパク質はYangらにより記載されたように精製してPDK1により活性化させる。Calbiochemから得られるペプチドAKTide‐2T(H‐A‐R‐K‐R‐E‐R‐T‐Y‐S‐F‐G‐H‐H‐A‐OH)(#123900)を基質として用いる。20mM MOPS pH7.2、30μM ATP/γ33P‐ATPおよび25μM基質を含有した緩衝液中において最終濃度0.6nMの酵素を用いる。化合物をDMSO溶液に2.5%の最終DMSO濃度まで加える。活性を止める過剰オルトリン酸の添加前に、反応を20分間続ける。ペプチドが結合するホスホセルロースフィルタープレートに反応混合液を移し、未使用ATPを洗浄除去する。洗浄後、シンチラントを加え、未取込活性をシンチレーション計数により測定する。
抗増殖活性
いくつかの細胞系において細胞成長を阻害しうる化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性を調べる。細胞成長の阻害はアラマーブルー(Alamar Blue)アッセイ(Nociari,M.M,Shalev,A.,Benias,P.,Russo,C.Journal of Immunological Methodes,1998,213,157-167)を用いて測定する。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイでは、細胞を96ウェルプレートに入れ、16時間培養した後、更に72時間阻害剤化合物を加える。インキュベーションの終了時に10%(v/v)アラマーブルーを加え、更に6時間インキュベートした後、535nM ex/590nM emにおいて蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を96時間、集密状態で維持した後、更に72時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルーアッセイにより調べる。全細胞系がECACC(European Collection of cell Cultures)またはATCCから得られる。
例98
(i)錠剤処方剤
式(I)の化合物を含有した錠剤組成物は、錠剤を公知の手法により形成するために、50mgの化合物を希釈剤としてラクトース(BP)197mgおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム3mgと混和し、圧縮することにより製造する。
カプセル処方剤は、式(I)の化合物100mgをラクトース100mgと混和し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルへ充填することにより製造する。
注射投与用の非経口組成物は、1.5重量%の活性化合物の濃度を得られるように、10%プロピレングリコール含有水に式(I)の化合物(例えば、塩の形態)を溶解することにより製造できる。次いで、溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填して、密封する。
注射用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩の形態)(2mg/mL)およびマンニトール(50mg/mL)を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な1mLバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造する。
皮下投与用の組成物は、5mg/mLの濃度を得られるように式(I)の化合物を医薬品等級のコーンオイルと混和することにより製造する。組成物を滅菌して、適切な容器へ充填する。
前記の例は本発明を説明する目的で示されており、本発明の範囲に限定を加えると解釈されるべきでない。本発明の基礎を成す原理から逸脱することなく、前記と例中において示された本発明の具体的態様に様々な修正および変更が加えうることは、自明であろう。全てのこのような修正および変更が本出願に含まれることを意味する。
Claims (27)
- 下記式(IIa)の化合物、その塩、その溶媒和物、またはその互変異性体:
〔上記式中、
Tは、NまたはCHであり、
J1‐J2は、N=CH、HC=N、HC=CH、およびHN‐C(O)から選択され、
Q1は、結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はCONRqまたはNRqCOにより置き換えられ(ここで、Rqは水素、C1‐4アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはRqは、R1とまたはQ1の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するC1‐4アルキレン鎖である)、かつ、ここでリンカー基Q1の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しており、
Q2は、結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはNR 2 R 3 基に対してα位の炭素原子には位置せず、
R1は、未置換もしくは1以上の置換基R 10 により置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されており、
または、R2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4〜7環員を有し、かつ場合により、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、ここで炭素環式基またはヘテロ環式基は、未置換もしくは1以上の置換基R 10 により置換され、
または、R2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Q2からの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有し、かつ場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、ここで、炭素環式基またはヘテロ環式基は、未置換もしくは1以上の置換基R 10 により置換され、
または、NR2R3とそれが結合されているリンカー基Q2の炭素原子は、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4 は水素であり、
R 10 は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC 1‐4 ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基R a ‐R b から選択され(ここで、R a は、結合、O、CO、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、X 1 C(X 2 )X 1 、S、SO、SO 2 、NR c 、SO 2 NR c 、またはNR c SO 2 であり、かつR b は、水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、並びにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC 1‐4 ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC 1‐8 ヒドロカルビル基から選択される(ここで、C 1‐8 ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、O、S、SO、SO 2 、NR c 、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、またはX 1 C(X 2 )X 1 によって場合により置き換えられる))、
但し、置換基R 10 が炭素環式またはヘテロ環式基を含んでなる場合、前記炭素環式またはヘテロ環式基は非置換であるか、または1以上の別の置換基R 10 によりそれ自体が置換され、(i)別の置換基R 10 が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでもよく、これらの炭素環式基またはヘテロ環式基は更に置換されず、(ii)別の置換基R 10 は、炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、上記R 10 で定義された基から選択され、
Rcは、水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択され、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcである〕。 - Q1およびQ2 が、同一であるかまたは異なり、各々が結合または1〜3の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Q1およびQ2の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはNR 2 R 3 に対してα位の炭素原子には位置せず、
R 2 およびR3 が、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシおよび単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されており、
または、R2およびR3 が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4〜7環員を有し、かつ場合により、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、ここで、ヘテロ環式基は、未置換もしくは1以上の置換基R 10 により置換され、
または、R2およびR3のうち一方が、それらが結合されている窒素原子と基Q2からの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有し、かつ場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、ここで、ヘテロ環式基は、未置換もしくは1以上の置換基R 10 により置換され、
または、NR2R3とそれが結合されているリンカー基Q2の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成する、請求項1に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはその互変異性体。 - J1‐J2が、N=CHおよびHC=CHから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- J1‐J2が、HC=CHである、請求項3に記載の化合物。
- Q1の炭素原子の隣接対が、CONRqまたはNRqCOにより置き換えられ、ここでRqが水素またはC1‐4アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が、独立して水素およびメチルから選択され、そのためNR2R3がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基となりうる、請求項6に記載の化合物。
- NR2R3が、アミノ基またはメチルアミノ基である、請求項7に記載の化合物。
- 前記アリールまたはヘテロアリール基R 1 が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基R10aにより置換されており、ここでRaは結合、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、およびRbは、水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択され、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NRc、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc、またはNRcC(O)NRcによって場合により置き換えられ、Rcは水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記アリールまたはヘテロアリール基R 1 が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジC1‐4アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基R10bにより置換されており、ここでRaは結合、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、およびRbは水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジC1‐4アルキルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式、およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基により場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択され、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、O、S、SO、SO2、またはNRcによって場合により置き換えられる、但しRbが水素である場合Raは結合でない、およびRcは水素およびC1‐4アルキルから選択されるものである、請求項9に記載の化合物。
- 前記アリールまたはヘテロアリール基R 1 が、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジC1‐4アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
3〜7環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基(環員のうち0、1、または2はO、N、およびSから選択され、残りは炭素原子である、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される1以上の置換基によって場合により置換される)、
基Ra‐Rb
から選択される1以上の置換基R10cにより置換されており、
ここで、Raは、結合、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、および
Rbは水素、3〜7環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基(環員のうち0、1、または2はO、N、およびSから選択され、残りは炭素原子であり、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)から選択され、
およびRbは、更にヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジC1‐4アルキルアミノ、3〜7環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基(環員のうち0、1、または2はO、N、およびSから選択され、残りは炭素原子であり、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択され、C1‐8ヒドロカルビル基の一または二つの炭素原子はO、S、またはNRcによって場合により置き換えられる、但しRbが水素である場合Raは結合でなく、およびRcは水素およびC1‐4アルキルから選択されるものである、請求項10に記載の化合物。 - 前記アリールまたはヘテロアリール基R1が、ヒドロキシ、C1‐4アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々が1以上のC1‐2アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合により置換されたC1‐4ヒドロカルビルオキシおよびC1‐4ヒドロカルビル、C1‐4アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N、O、およびSから選択される1または2のヘテロ原子を含有する5および6員ヘテロアリール基(ヘテロアリール基は、1以上のC1‐4アルキル置換基によって場合により置換されている)、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ(前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基に関する任意の置換基は、C1‐2アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたC1‐2ヒドロカルビルオキシおよびC1‐2ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基である)から選択される1以上の置換基により置換されている、請求項11に記載の化合物。
- 前記アリールまたはヘテロアリール基R1に関する置換基が、ヒドロキシ、C1‐4アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がC1‐2アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたC1‐4ヒドロカルビルオキシおよびC1‐4ヒドロカルビル、C1‐4アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N、O、およびSから選択される1または2のヘテロ原子を含有する5および6員ヘテロアリール基(ヘテロアリール基は1以上のC1‐4アルキル置換基によって場合により置換されている)、フェニル、ピリジル、およびフェノキシ(前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、C1‐2アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたC1‐2ヒドロカルビルオキシおよびC1‐2ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換されている)から選択される、請求項12に記載の化合物。
- アリールまたはヘテロアリール基R1が、一、二、または三つの置換基により置換される、請求項9〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- (a)R1が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、C1‐4アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、各々がC1‐2アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたC1‐4ヒドロカルビルオキシおよびC1‐4ヒドロカルビルから選択される5以下の置換基により置換され、
(b)R1が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、C1‐4アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がC1‐2アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたC1‐4ヒドロカルビルオキシおよびC1‐4ヒドロカルビルから選択される5以下の置換基により置換され、
(c)R1が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される1または2の置換基を有し、
(d)R1が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、およびメトキシから選択される1または2の置換基を有し、または
(e)R1が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、tert‐ブチル、およびメトキシから選択される1または2の置換基を有する、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、モノクロロフェニルまたはジクロロフェニル基である、請求項15に記載の化合物。
- R1が非置換フェニルであるか、あるいは1〜3の置換基を有するフェニルであり、該置換基がヒドロキシ、C1‐4アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、C1‐4ヒドロカルビルオキシおよびC1‐4ヒドロカルビル基(C1‐4ヒドロカルビルオキシおよびC1‐4ヒドロカルビル基は1以上のC1‐2アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合により各々置換されている)、C1‐4アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N、O、およびSから選択される1または2のヘテロ原子を含有する5および6員ヘテロアリール基(前記ヘテロアリール基は1以上のC1‐4アルキル置換基によって場合により置換されている)、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ(前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基に関する任意の置換基は、C1‐2アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノとC1‐2ヒドロカルビルオキシおよびC1‐2ヒドロカルビル基(C1‐2ヒドロカルビルオキシおよびC1‐2ヒドロカルビル基は各々メトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されている)から選択される一、二、または三つの置換基である)から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R1が、非置換フェニル基であるか、あるいはヒドロキシ、C1‐4アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、各々がC1‐2アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたC1‐4ヒドロカルビルオキシおよびC1‐4ヒドロカルビルから独立して選択される1または2の置換基により置換されたフェニル基である、請求項17に記載の化合物。
- Rqが水素である、請求項19に記載の化合物。
- 塩または溶媒和物の形態である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- プロテインキナーゼAまたはプロテインキナーゼBにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- プロテインキナーゼAまたはプロテインキナーゼBにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 検査されて、プロテインキナーゼAまたはプロテインキナーゼBに対する活性を有した化合物による治療に対して感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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