EA018624B1 - Комбинированная терапия ингибитором киназы p70 s6 и ингибитором egfr - Google Patents

Комбинированная терапия ингибитором киназы p70 s6 и ингибитором egfr Download PDF

Info

Publication number
EA018624B1
EA018624B1 EA201170682A EA201170682A EA018624B1 EA 018624 B1 EA018624 B1 EA 018624B1 EA 201170682 A EA201170682 A EA 201170682A EA 201170682 A EA201170682 A EA 201170682A EA 018624 B1 EA018624 B1 EA 018624B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
trifluoromethylphenyl
imidazol
pyrimidine
cancer
Prior art date
Application number
EA201170682A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170682A1 (ru
Inventor
Сандаруван Джиджанейдж
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201170682A1 publication Critical patent/EA201170682A1/ru
Publication of EA018624B1 publication Critical patent/EA018624B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении предложены продукт для комбинированной терапии рака, включающий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор EGFR, представляющий собой гидрохлорид эрлотиниба, для одновременного, раздельного или последовательного применения, и способ лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы.

Description

Путь фосфотидилинозитол-3-киназа (Р13К)/АКТ/мишень рапамицина у млекопитающих (тТОК) включает ряд сигнальных точек, которые играют важную роль в контроле роста и выживания клеток. Киназа Р70 86 представляет собой серин-треонинпротеинкиназу, которая является эффектором следующей за ним части сигнального пути Р13К/АКТ/тТОК. Киназа Р70 86 фосфорилирует рибосомальный белок 86 в клетках и регулирует биогенез рибосом, рост клеток и протекание клеточного цикла в ответ на митогенное стимулирование. Киназа Р70 86, как правило, активирована во многих солидных опухолях. Ингибиторы киназы р70 86, применяемые для лечения указанных опухолей, описаны в \УО 2006/046024 и νθ 2008/075109.
Рецептор эпидермального фактора роста (ЕСЕК) представляет собой трансмембранный гликопротеин, который принадлежит к семейству структурно родственных рецепторных тирозинкиназ. ЕСЕК включается в путь Р13К/АКТ/тТОК на уровне поверхности клеток. Полагают, что ЕСЕК играет важную роль во множестве путей трансдукции сигнала и, по всей видимости, в онкогенезе и росте опухоли. ЕСЕК и его лиганды сверхэкспрессируются или вовлечены в аутокринные петлеобразные циклы роста опухолей различных типов. В ЕР 0817775 описаны серии производных 4-(замещенного фениламино)хиназолина, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к ЕСЕК и подходят для лечения рака.
Существует необходимость в усовершенствованной терапии для лечения раковых заболеваний. Кроме того, существует необходимость в терапии, обладающей значительно большей эффективностью по сравнению с существующей терапией. Предпочтительные комбинированные терапии согласно настоящему изобретению демонстрируют повышенную эффективность по сравнению с лечением лишь одним терапевтическим агентом. Более предпочтительные комбинированные терапии согласно настоящему изобретению демонстрируют повышенную эффективность при введении каждого из терапевтических агентов в дозе, меньшей оптимальной.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложен продукт, включающий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Также в настоящем изобретении предложен продукт, включающий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы.
Также в настоящем изобретении предложено применение соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль для применения одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с ингибитором ЕСЕК для лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения ракового заболевания, выбранного из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора ЕСЕК в количествах, которые являются эффективными в комбинации.
- 1 018624
Подробное описание изобретения
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин
представляет собой ингибитор киназы р70 86.
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин представляет собой основание и соответственно реагирует с любыми органическими или неорганическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в настоящей заявке, относится к солям соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил]-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидина, которые являются, по существу, нетоксичными для живых организмов. Указанные соли включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1оигпа1 о£ Рйаттасеийса1 8с1епсе, 66, 2-19 (1977), которые известны специалистам в данной области техники. Предпочтительными являются тозилатная (также известная как п-толуолсульфонатная) и гидрохлоридная соли. Особенно предпочтительной является тозилатная соль.
Ингибитор ЕСРК означает любое соединение, пептид или антитело, которое представляет собой ингибитор ЕСЕК. Предпочтительные ингибиторы ЕСЕК включают эрлотиниб, цетуксимаб (ЕтЬйих®; описан в ЕР 0359282), панитумумаб (УесНЫх®, описан в ЕР 0359282) и гефитиниб (1ге55а®. описан в ЕР 0566226). Особенно предпочтительный ингибитор ЕСЕК представляет собой эрлотиниб, N-(3этиниллфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин и, в частности, гидрохлорид эрлотиниба (Татееуа®). Ингибитор ЕСЕК эрлотиниб и способы его получения описаны в ЕР 0817775.
Термин комбинированная терапия относится к лечению, включающему введение соединения 4-[4[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора ЕСЕК (терапевтические агенты) в комбинации. Терапевтические агенты могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно.
Термин лечащий или лечение включает замедление, прерывание, подавление, контроль, остановку, снижение или обращение прогрессирования или степени тяжести симптома, нарушения, состояния или болезни.
Термин количества, которые являются эффективными в комбинации означает количество соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил]-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и количество ингибитора ЕСЕК, которые являются эффективными для лечения нарушений, описанных в настоящей заявке, при введении в комбинации. Количество каждого из фармацевтических агентов, которое является эффективным в комбинации, может быть равным количеству, которое является эффективным при введении терапевтического агента в отдельности, или может быть меньше количества, эффективного при введении терапевтического агента в отдельности (т.е. может представлять собой дозу, меньшую оптимальной).
Комбинированную терапию, описанную в настоящем изобретении, можно применять для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак, и для подавления ангиогенеза у млекопитающих. Во всех вариантах реализации настоящего изобретения предпочтительно рак, подвергаемый лечению, выбран из мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы. Особенно предпочтительно рак, который подвергают лечению, представляет собой почечно-клеточную карциному или мультиформную глиобластому. Предпочтительно млекопитающее, нуждающееся в лечении, представляет собой человека.
В альтернативном варианте реализации настоящего изобретения ингибитор ЕСЕК можно применять одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с соединением 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидином или его фармацевтически приемлемой солью для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше.
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль можно применять для получения лекарственного средства, подходящего для применения в комбинированной терапии для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше, при этом указанное лекарственное средство
- 2 018624 предназначено для введения в комбинации с ингибитором ЕСЕК.
В другом альтернативном варианте реализации настоящего изобретения ингибитор ЕСЕК можно применять для получения лекарственного средства, подходящего для применения в комбинированной терапии для лечения рака, в частности раковых заболеваний, описанных выше, где указанное лекарственное средство предназначено для введения в комбинации с 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом альтернативном варианте реализации предложен фармацевтический состав, содержащий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин или его фармацевтическую соль и ингибитор ЕСЕК можно вводить различными способами. Указанные вещества можно вводить одинаковыми способами или различными способами.
Предпочтительно соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]-пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или ингибитор ЕСЕК вводят орально. Более предпочтительно оба указанных вещества вводят перорально.
Оптимальные режимы дозировки каждого из терапевтических агентов, применяемых в комбинированной терапии согласно настоящему изобретению, можно варьировать в зависимости от, например, способа введения, болезни, подвергаемой лечению, и применяемого ингибитора ЕСЕК. Например, дозировка соединения 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли может находиться в диапазоне от 100 до 2000 мг в день. Предпочтительные дозировки находятся в диапазоне от 600 до 1600 мг в день. В предпочтительном варианте реализации соединения вводят дважды в день и каждая доза находится в диапазоне от 300 до 800 мг. Дозировка ингибитора ЕСЕК гидрохлорида эрлотиниба может находиться в диапазоне от 10 до 450 мг в день. Предпочтительные дозировки гидрохлорида эрлотиниба составляют 150 или 100 мг в день.
Комбинированную терапию можно проводить в течение единственного установленного периода времени, например 6 месяцев. Комбинированную терапию можно проводить в циклическом режиме, в котором присутствуют периоды альтернативного лечения и отсутствия лечения. Предпочтительно комбинированную терапию проводят непрерывно (исключая прогрессирование болезни или проявление неприемлемой токсичности).
В одном из вариантов реализации соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК вводят раздельно. При раздельном введении соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК можно вводить согласно различным режимам дозировки и при помощи различных способов введения.
В другом варианте реализации соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК вводят последовательно. В указанном варианте реализации каждый из терапевтических агентов можно вводить первым. Предпочтительно первым вводят ингибитор ЕСЕК, а затем вводят соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно время между введением дозы одного из терапевтических агентов и введением дозы другого терапевтического агента составляет менее чем 8 ч, более предпочтительно менее чем 4 ч, еще более предпочтительно менее чем 1 ч.
В другом варианте реализации соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК вводят одновременно. В указанном варианте реализации агенты можно вводить в одном и том же составе или одновременно при помощи различных способов введения.
Терапевтический агент, представляющий собой тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина, предпочтительно вводят перорально. Также предпочтительно, что в течение курса лечения в день вводят две дозы тозилата 4-[4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил]-1Н-пиразоло [3,4й]пиримидина, и каждая из доз находится в диапазоне от 300 до 800 мг.
В одном из вариантов реализации терапевтические агенты, применяемые в комбинированной терапии, представляют собой тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина и гидрохлорид эрлотиниба. Предпочтительно, что тозилат 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил]-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидина вводят перорально согласно предпочтительному режиму дозировки, описан
- 3 018624 ному выше. В указанном варианте реализации предпочтительно, что гидрохлорид эрлотиниба также вводят перорально. Также предпочтительно, что в день вводят одну дозу эрлотиниба, и каждая из доз составляет 100 или 150 мг. В указанном варианте реализации предпочтительно, что комбинированную терапию проводят непрерывно.
Соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно способам, описанным ниже.
Получение промежуточного 4-хлор-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидина.
К раствору аллопуринола (20 г, 146,94 ммоль) в толуоле (205,71 мл) добавляли фосфорилхлорид (68,27 мл, 734,68 ммоль) и диизопропилэтиламин (56,38 мл, 323,26 ммоль) и нагревали смесь при 80°С в течение 2 ч. Удаляли растворитель в вакууме до половины объема и добавляли смесь в 2 М раствор двухосновного фосфата калия (734,68 мл, 1,47 моль) в воде при 4°С. Перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре (КТ). Отфильтровывали осадок через фильтр Се1йе® и затем промывали ЕЮАс. Отделяли фильтрат, промывали водный слой дополнительным количеством ЕЮАс, объединяли органические слои, сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением вышеназванного соединения (16 г, выход 70,45%) в виде желтого твердого вещества. МС (АРС1): ш/х=155.1 [М+Н].
Получение гидрохлорида 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил]-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидина.
К раствору 4-фтор-3-(трифторметил)фенацилбромида (60,00 г, 1,00 экв., 210,50 ммоль) в этилацетате (450 мл, 4,60 моль) добавляли метенамин (1,10 экв., 231,55 ммоль, 32,46 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ (комнатной температуре) в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и растирали твердое вещество в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ). Фильтровали и сушили при пониженном давлении. Добавляли этанол (450 мл, 7,73 моль), затем хлороводород (150 мл, 8,30 экв., 1,75 моль) и перемешивали смесь при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и сушили твердое вещество в вакууме при 50°С в течение недели с получением гидрохлорида 2-амино-1-(4-фтор-3трифторметилфенил)этанона (54,23 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.
К раствору моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,20 экв., 252,61 ммоль, 57,92 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (400 мл) добавляли Ν-метилморфолин (3 экв., 631,52 ммоль, 69,66 мл). Охлаждали смесь до -10°С на бане сухой лед/ацетон. Поддерживая температуру, равную ниже -5°С, по каплям добавляли изобутилхлорформиат (1,1 экв., 2 31,56 ммоль, 30,26 мл). Через 30 мин при -510°С добавляли гидрохлорид 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанона (54,23 г, 1,00 экв., 210,51 ммоль), суспендированный в ТГФ (300 мл), и перемешивали смесь в бане при -5°С в течение 20 мин. Перемешивали в течение 1 ч при КТ. Добавляли воду и ЕЮАс, затем промывали органический слой водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили Мд§О4, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме. Суспендировали неочищенное вещество в МТБЭ и перемешивали в течение 2 ч. Фильтровали твердое вещество в вакууме с получением трет-бутилового эфира 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (64,44 г, выход 70,79%).
К раствору трет-бутилового эфира 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (29,4 г, 1,00 экв., 67,99 ммоль) в 1-бутаноле (150 мл, 1,64 моль) добавляли ацетат аммония (15 экв., 1,02 моль, 7 8,61 г), затем добавляли триэтиламин (1 экв., 67,99 ммоль, 9,48 мл). Перемешивали смесь при 160°С в запаянной трубке в течение 3 ч. Добавляли ЕЮАс и воду, затем дополнительно промывали органический слой водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали в вакууме. Растирали твердое вещество в МТБЭ, фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (18,23 г, 44,10 ммоль, выход 64,86%) в виде белого твердого вещества.
К раствору гидроксида калия (1,5 экв., 58,16 ммоль, 3,2 6 г) в 200 мл диметилсульфоксида (ДМСО) добавляли трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (16,03 г, 1,00 экв., 38,77 ммоль) в 40 мл ДМСО. Через 5 мин при КТ добавляли одну порцию метилйодида (1,1 экв., 42,65 ммоль, 2,66 мл). Перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем добавляли смесь в ледяную воду. Фильтровали твердое вещество, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество растирали в горячем гептане, фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-фторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (8,7 г, выход 52,4 9%) в виде белого твердого вещества.
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-фторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (8,7 г, 1,00 экв., 20,35 ммоль) в дихлорметане (101,77 мл) при КТ добавляли хлорид водорода (4,00 экв., 81,41 ммоль, 20,35 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 1
ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и растворяли неочищенное вещество в изопропиловом спирте (101,77 мл). Добавляли 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (1,65 экв., 33,58 ммоль, 5,19 г) и триэтиламин (10 экв., 203,54 ммоль, 28,37 мл). Перемешивали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении, растирали неочищенное вещество в воде и оставляли на ночь. Твердое вещество фильтровали и растирали в горячем ацетонитриле,
- 4 018624 фильтровали и сушили в вакууме. Получали 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-3-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин (8,42 г, 18,86 ммоль, выход 92,66%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К суспензии 4-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-3 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил} 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидина (7,5 г, 1,0 0 экв., 16,84 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли хлороводород (1,1 экв., 18,52 ммоль, 4,63 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч при КТ. Удаляли растворитель в вакууме и растирали неочищенное вещество в МТБЭ в течение 1 ч. Фильтровали твердое вещество и сушили в вакууме в течение ночи с получением гидрохлорида 4-{4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-3-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидина (7,99 г, 16,58 ммоль, выход 98,47%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 14,0113,99 (м, 1Н), 8,57-8,54 (м, 2Н), 8,26-8,19 (м, 3Н), 7,72-7,63 (м, 1Н), 5,23-5,20 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 3Н), 1,10 (с, 2Н).
Получение п-толуолсульфоната 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидина.
Охлаждали раствор 4-фтор-3-(трифторметил)фенацилбромида (93% чистота, определена при помощи ВЭЖХ, 1000 г, 3,51 моль) и ТГФ (5 л) до <5°С в ледяной бане. По каплям в течение 1 ч при <5°С добавляли раствор азида натрия (239 г, 3,68 моль, 1,05 экв.) в воде (800 мл). После перемешивания при <5°С в течение 1 ч отделяли и отбрасывали водный слой. Остающийся холодным органический слой медленно добавляли в течение 3 ч к раствору трифенилфосфина (920,2 г, 3,51 моль, 1,0 экв.), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1335 г, 7,02 моль, 2,0 экв.) и ТГФ (5 л). Поддерживали температуру <15°С в течение указанного добавления и в ходе добавления осаждались твердые вещества.
Перемешивали реакционную смесь при <20°С в течение 2 ч, затем фильтровали твердое вещество, промывали ТГФ (3x2 л) и сушили при 50°С в вакууме с получением 1167,4 г (85%, 92% с поправкой на чистоту исходного вещества) п-толуолсульфоната 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанона в виде белого кристаллического твердого вещества.
Смешивали п-толуолсульфонат 2-амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанона (1133 г, 2,88 моль), 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (795 г, 3,47 моль, 1,20 экв.), ТГФ (3450 мл) и этилацетат (7500 мл) с получением жидкой белой суспензии. Охлаждали суспензию до <5°С в ледяной бане и добавляли ангидрид 2-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р) (50% раствор в ЕЮАс) (2385 г, 3,75 моль, 1,3 экв.). Затем в течение 1 ч добавляли Ν-метилморфолин (795 мл, 7,21 моль, 2,5 экв.), поддерживая температуру <10°С. Нагревали полученную суспензию до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч.
Реакцию гасили путем добавления воды. Отделяли органическую фазу, затем промывали водным №1НСО3. водным №С1. Органическую фазу нагревали до 50°С в роторном испарителе и добавляли нгептан. Отгоняли растворитель в вакууме до конечного объема суспензии, составляющего примерно 5 л. Охлаждали суспензию до КТ и фильтровали твердые вещества, промывали н-гептаном (2x1 л) и затем сушили в вакуумируемом сушильном шкафу при 50°С в течение ночи с получением трет-бутилового эфира 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (1124,8 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Смешивали трет-бутиловый эфир 1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 г, 231 ммоль), ацетат аммония (178,3 г, 2,31 моль, 10 экв.) и метанол (1000 мл). Реактор, применяемый для указанного превращения, представляет собой спиральную трубку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1/16'' (общий внутренний объем трубки в печи составляет 541 моль). Нагревали реактор в печи до 140°С. Контролировали давление реакционной смеси в указанной трубке, равное 250 ρ§ί§ (1,72 МПа) при помощи регулятора, что обеспечивает нагревание раствора выше его обычной температуры кипения. Непрерывно откачивали раствор, полученный выше, из нагретой трубки под давлением со скоростью 6,01 мл/мин (достигая общего времени выдерживания в нагретой трубке, равного 90 мин). После выхода раствора из сушильного шкафа охлаждали раствор до 20°С в теплообменнике типа труба в трубе. После того как весь раствор проходит через реактор (общее время процесса составляет 8 ч), концентрировали полученный оранжевый раствор в вакууме при 30°С до достижения общего объема, равного 600 мл. Добавляли ацетонитрил (200 мл) и нагревали раствор до 50°С. По каплям добавляли воду (700 мл) с затравкой в течение 2 ч для кристаллизации продукта. Охлаждали полученную суспензию до 20°С и отфильтровывали твердое вещество, затем промывали 20% раствором МеОН в воде (2x200 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 50°С. Повторно суспендировали твердое вещество в ацетонитриле (200 мл) при 50°С. Охлаждали суспензию до температуры окружающей среды, отфильтровывали твердое вещество и промывали ацетонитрилом (100 мл) с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (54,43 г, 132 ммоль, 57%) в виде беловатого твердого вещества.
Растворяли трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (80,02 г, 183,69 ммоль) в ДМСО (1060 мл). Добавляли одну порцию КОН (18,47 г, 279,82 ммоль, 1,5 экв.). Добавляли метилйодид (27,74 г, 193,48 ммоль, 1,05 экв.) в течение
- 5 018624 мин при 25°С. Перемешивали раствор при 25°С в течение 1 ч. В течение 5 мин к раствору добавляли смесь затравочных кристаллов трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,17 г) и воды (80 мл). Перемешивали полученную жидкую суспензию при 25°С в течение 30 мин. Дополнительно добавляли воду (240,73 мл) в течение 30 мин при 25°С. Отфильтровывали твердое вещество и промывали 20% ДМСО в воде (2x120 мл), затем водой (120 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 60°С. Растворяли полученные твердые вещества в этаноле (480 мл) при 50°С. Добавляли воду (240 мл) в течение 5 мин. Затем в течение 30 мин добавляли затравку трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,038 г) и дополнительное количество воды (240 мл). Охлаждали полученную суспензию до 25°С в течение 2 ч. Фильтровали твердые вещества и промывали осадок 20% раствором Е1ОН в воде. Осуществляли сушку твердого вещества в вакууме при 60°С с получением третбутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 карбоновой кислоты (72,36 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
Готовили раствор безводной НС1 путем медленного добавления ацетилхлорида (193,14 мл, 2,71 моль, 4,00 экв.) к метанолу (1160 мл) в течение 45 мин при <5°С. Полученный раствор добавляли в отдельную колбу, содержащую раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (290 г, 678,46 ммоль) в метаноле (2320 мл) в течение 90 мин при 20°С. Перемешивали реакционную смесь при 20°С в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь в вакууме при 30°С. Добавляли ДМСО (1080 мл, 15,20 моль, 1,08 л, 1,19 кг) и продолжали перегонку до достижения внутренней температуры, равной 50°С, при давлении, равном 20 мм рт. ст. (2,67 кПа). Добавляли ДМСО до достижения общего объема, равного 2030 мл. Затем добавляли триэтиламин (473 мл, 3,39 моль, 5 экв.) через капельную воронку в течение 30 мин. Помещали твердый 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (110,29 г, 713,58 ммоль, 1,05 экв.) равными порциями равномерно в течение 30 мин. Полученную суспензию перемешивали при 20°С в течение ночи. Нагревали суспензию до 80°С. Добавляли воду (229 мл) с получением прозрачного раствора. Добавляли в реакционную смесь затравку и медленно добавляли дополнительное количество воды (1273 мл) в течение 4 ч до полной кристаллизации продукта. Охлаждали суспензию до 50°С и отфильтровывали твердое вещество. Промывали осадок 30% раствором воды в ДМСО (2x290 мл), затем водой (290 мл). Сушили твердые вещества в вакууме при 60°С с получением 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (301 г, 99%) в виде беловатого твердого вещества.
Растворяли 4-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил} 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (20 г, 44,9 ммоль) в смеси 20:1 Н2О:ацетон (360 мл). К реакционной смеси добавляли раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (10,25 г, 53,9 ммоль, 1,2 экв.) в смеси 20:1 Н2О:ацетон (40 мл) в течение 20 мин при 20°С. Реакционную смесь нагревали до 55°С, выдерживали в течение 1 ч, затем охлаждали до 25°С в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали осадок водой (40 мл). Сушка в вакууме при 50°С позволила получить п-толуолсульфонат 4-{4-[4-(4фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина (23,9 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
Получение кристаллического п-толуолсульфоната 4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина.
В круглодонную колбу вместимостью 1 л, снабженную подвесной мешалкой, помещали 60,12 г 4{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидина (полученного в соответствии с любым из представленных выше примеров получения без конечной стадии получения соли), затем 250 мл 5% водного раствора МеОН. Полученную суспензию перемешивали и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (26,88 г), затем промывали оставшимися 50 мл 5% водного раствора МеОН. Полученную суспензию перемешивали и охлаждали кристаллы до 5°С. Через 1 ч при 5°С перемешивание останавливали и фильтровали суспензию через воронку Бюхнера. Ополаскивали колбу 75 мл холодного 5% водного раствора МеОН и применяли указанный промывочный раствор для промывки осадка на фильтре. Твердые вещества переносили на тарелку для взвешивания и сушили при 50°С в вакууме в течение дня и ночи с медленным откачиванием воздуха. Конечная масса составляла 71,44 г.
Проводили анализ методом порошковой рентгеновской дифракции при помощи дифракторметра Ό4 Еибеаует, снабженного источником СиКа излучения (λ=1,54056 А), с рабочими характеристиками 40 кВ и 50 мА. Образец сканировали в диапазоне 2Θ от 4 до 40° с шагом 0,009 2Θ и скоростью сканирования >1,5 с на шаг.
- 6 018624
Угол 2-тета (± 0,1°) Интенсивность, % Угол 2-тета (± 0,1е) Интенсивность, %
б, 826 12 23,485 14
10,256 24 23,615 17
12,984 24 23,866 22
13,131 61 24,024 20
13,431 25 24,667 11
13,688 100 24,795 11
14,062 24 25,029 8
15,145 6 25,552 9
17,121 15 26,234 5
18,599 5 26,556 10
18,919 21 27,031 6
19, 38 29 27,693 11
20,603 14 27,97 5
21,661 6 28,352 6
21,962 14 28,428 5
22,108 9 38,232 5
Определение эффективности в организме.
Самкам мышей СВ-17 (Рох Сйазе 8С1Б) Мо'е1 #СВ178С-М подкожно имплантировали в бок клетки человеческой немелкоклеточной карциномы легких А549 в 0,2 мл матригеля. Примерно через 1 неделю после имплантирования, когда размер опухоли достигает примерно 100 мг, мышей случайным образом разделяли на группы по 10 мышей и вводили им перорально один раз в день 2,5 мг/кг 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] -1 Н-пиразоло[3,4-']пиримидина (ингибитор р70 86 киназы, в составе 35% ПЭГ300/10% ГПБЦД/10% ПС80 в Н2О, концентрация ингибитора составляет 0,31 мг/мл) или 20 мг/кг гидрохлорида эрлотиниба (в составе ЫаСМС Тхеееп 80, концентрация гидрохлорида эрлотиниба составляет 2,5 мг/мл) или комбинацию (2,5 мг/кг ингибитора р70 86 киназы и 20 мг/кг гидрохлорида эрлотиниба). Группа носителей состоит из 2 носителей (ЫаСМС Тхеееп 80 и 35% ПЭГ300/10% ГПБЦД/10% ПС80 в Н2О) в комбинации. Лечение продолжали в течение 38 дней. Объемы опухоли измеряли с применением стандартных процедур дважды в неделю и публиковали результаты. Размер опухоли и массу тела записывали и анализировали дважды в неделю. Объем опухоли оценивали при помощи формулы: ν=1χ^χ0,536, где 1 - больший из измеренных диаметров, а - меньший из перпендикулярных диаметров. Для анализа применяли программное обеспечение 8А8 версии 8.2 (8А8 йыйШ1е8 1пс, Сагу, ЫС) для определения логарифма объема опухоли с применением модели повторяющихся измерений АЫОУА с пространственной ковариационной структурой. Для каждого измеренного периода времени группы, содержащие лекарственные средства, сравнивали с контрольными группами, содержащими носитель. Значения объемов опухолей даны в виде значение ± стандартная ошибка для каждой из групп, содержащей лекарственное средство, определенные при помощи повторяющихся измерений ΑΝΟνΑ для каждой группы (8А8 £ог М1хей Мо'е18, 2''Ей., Ьй1е11 е! а1., 8А8 1п81йи1е8 1пс., Сагу, ЫС).
Статистический анализ взаимодействия соединений
Данные зависимости объема опухоли от времени для каждого животного применяли для вычисления площади под кривой (АИС) с применением правила трапеции. Указанные АИС анализировали при помощи 2-факторной ΑNΟVΑ модели с применением логарифмического преобразования для сглаживания различий между группами. Два фактора представляли собой дозировку 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина и дозировку гидрохлорида эрлотиниба. Влияние взаимодействия между представленными факторами применяли для исследования отклонений от аддитивности (Ап Штойисйоп 1о 81а118Йса1 МеШоЙ8 ап' Ба1а Апа1у818, В. Ьушап Οΐΐ, 1993, БихЬигу Рге88, Ве1шоп1, СА).
Результаты указанного исследования представлены ниже в таблице, п (число мышей) составляет 9 для всех данных, за исключением данных, полученных для дня 17 в группе, получавшей носители, и данных, полученных для дня 38 в группе, получавшей гидрохлорид эрлотиниба, где число мышей равно 8. Данные в столбце, озаглавленном Значим. отражали, является ли различие по сравнению с группой, получавшей носитель, статистически значимым: НЗ=незначительно (р>0,05), *=0,01<р<0,05, **=0,001<р<0,01, ***=р<0,001.
- 7 018624
Иосифель Ингибитор р7О 36 киназы индивидуально гидрохлорид эрлотиниба индивидуально Комбинация ингибитора Р70 86 киназы и гидрохлорида эрлотиниба
День ср. СО ср СО Значим, ср. СО Значим. Ср. СО Значим.
7 40,3 4, 5 33, в 4,8 НЗ 39,5 3,6 нз 35, 8 5, 9 ИЗ
9 52,7 5,1 51, 9 6,2 нз 51,5 4,7 нз 52, 6 6,6 нз
14 67,1 6,7 56,2 6,5 нз 61,8 7,6 нз 48,3 7,5 нз
17 86, б 10,2 75,9 11 нз 74,8 11,1 нз 54, 4 6,5 *
21 110,1 16,9 94, 1 15,2 нз 91,1 13,4 нз 75, 1 10,6 нз
24 139,3 18,9 113,5 23,2 нз 101, 6 13,9 нз 74,2 8, 6
28 208,2 22, 9 196,6 22,6 нз 139, 9 21,7 нз 89,8 9, 9 ***
31 279,1 27,2 231,3 24,9 нз 141,8 17,4 ** 118,4 13 ***
35 347,6 38,2 302,4 41 нз 196,7 29,3 127,6 14 ***
38 426,2 47,5 353,3 46,1 нз 259, 4 35,9 157 24, 6 ’*♦
42 500 64,8 425,5 66,2 нз 260,1 42,1 ** 198,3 27,8
44 576,2 74,3 530,9 71 нз 373,8 39,7 253,7 34,2
ЛИС логарифмического объема опухоли для комбинации (3,58) статистически отличается (р<0,0008) от данных для носителя (3,91), тогда как значения ЛИС логарифмического объема опухоли для групп, получавших лекарственные средства, ингибитором р70 86 киназы, введенным индивидуально (3,85), и гидрохлоридом эрлотиниба, введенным индивидуально (3,76), незначительно отличались от данных, полученных для носителя. Группы, получавшие лекарственные средства: ингибитор р70 86 киназы индивидуально и гидрохлорид эрлотиниба индивидуально также значительно отличались от группы с комбинацией лекарственных средств при попарном сравнении значений ЛИС логарифмического объема опухоли.
При комбинировании с ингибитором ЕСЕК, гидрохлоридом эрлотиниба, 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин проявляет способность к ингибированию роста немелкоклеточных раковых опухолей А549 в легких. В указанном исследовании 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин вводили в дозировке 2,5 мг/кг ежедневно в течение 35 дней, а гидрохлорид эрлотиниба вводили в дозировке 20 мг/кг ежедневно в течение 35 дней. Указанные дозировки были меньше оптимальных дозировок для каждого из агентов, при этом комбинация проявляла повышенную эффективность по сравнению с группами, получавшими ингибитор киназы р70 86 и гидрохлорид эрлотиниба в отдельности. Комбинированная терапия не привела к какой-либо выраженной токсичности.
Представленные результаты показывают, что модулирование находящихся выше и ниже частей пути ΡΙ3Κ обеспечивает повышенную эффективность.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Продукт, включающий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК (рецептора эпидермального фактора роста), представляющий собой гидрохлорид эрлотиниба, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
  2. 2. Продукт, включающий соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК, представляющий собой гидрохлорид эрлотиниба, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы.
  3. 3. Продукт по п.2, отличающийся тем, что комбинированный препарат предназначен для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения немелкоклеточного рака легких.
  4. 4. Продукт по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой п-толуолсульфонат 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина.
  5. 5. Продукт по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил] -1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК, представляющий собой гидрохлорид эрлотиниба, вводят перорально.
  6. 6. Применение 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли для введения одновременно, раздельно или последовательно в комбинации с ингибитором ЕСЕК, представляющим собой гидрохлорид эрлотиниба, для лечения мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелко
    - 8 018624 клеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы.
  7. 7. Применение по п.6 для лечения немелкоклеточного рака легких.
  8. 8. Применение по любому из пп.6, 7, отличающееся тем, что указанная соль представляет собой птолуолсульфонат 4-[4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил] 1Н-пиразоло [3.4-6]пиримидина.
  9. 9. Применение по любому из пп.6-8, отличающееся тем, что указанное соединение и ингибитор ЕСЕК, представляющий собой гидрохлорид эрлотиниба, предназначены для перорального введения.
  10. 10. Способ лечения ракового заболевания, выбранного из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, аденокарциномы толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, резистентного к цисплатину мелкоклеточного рака легких, рака яичников, лейкемии, рака поджелудочной железы, рака простаты, карциномы молочной железы, почечно-клеточной карциномы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лимфомы Ходжкина, лимфангиолейомиоматоза, неходжкинской лимфомы или саркомы, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора ЕСЕК, представляющего собой гидрохлорид эрлотиниба, в количествах, которые являются эффективными в комбинации.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легких.
  12. 12. Способ по любому из пп.10, 11, отличающийся тем, что соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой п-толуолсульфонат 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина.
  13. 13. Способ по любому из пп.10, 12, отличающийся тем, что соединение 4-[4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ЕСЕК, представляющий собой гидрохлорид эрлотиниба, вводят перорально.
EA201170682A 2008-11-11 2009-11-04 Комбинированная терапия ингибитором киназы p70 s6 и ингибитором egfr EA018624B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11327608P 2008-11-11 2008-11-11
PCT/US2009/063189 WO2010056575A1 (en) 2008-11-11 2009-11-04 P70 s6 kinase inhibitor and egfr inhibitor combination therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170682A1 EA201170682A1 (ru) 2011-10-31
EA018624B1 true EA018624B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=41664868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170682A EA018624B1 (ru) 2008-11-11 2009-11-04 Комбинированная терапия ингибитором киназы p70 s6 и ингибитором egfr

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8334293B2 (ru)
EP (1) EP2355821A1 (ru)
JP (1) JP2012508240A (ru)
KR (1) KR20110075015A (ru)
CN (1) CN102209538B (ru)
AU (1) AU2009314336B2 (ru)
BR (1) BRPI0921888A2 (ru)
CA (1) CA2743295A1 (ru)
EA (1) EA018624B1 (ru)
MX (1) MX2011005002A (ru)
WO (1) WO2010056575A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2683276C2 (ru) * 2014-04-04 2019-03-27 Астразенека Аб Комбинация ингибитора EGFR и ингибитора MEK для применения в лечении рака, вызванного мутировавшим NRAS

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2777707A1 (en) 2013-03-11 2014-09-17 Wake Forest University Health Sciences Method of Treating Brain Tumors
BR112015021324A2 (pt) * 2013-03-11 2017-07-18 Merck Patent Gmbh derivados de 6-[4-(1h-imidazol-2-il)piperidin-1-il]pirimidin-4-amina como moduladores de atividade de quinase
US9457019B2 (en) * 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
US11806326B2 (en) 2018-01-29 2023-11-07 Jonathan Sackner-Bernstein Methods for dopamine modulation in human neurologic diseases
DE102018205152A1 (de) 2018-04-05 2019-10-10 Glatt Ingenieurtechnik Gmbh Verfahren und Reaktor zur Herstellung von Partikeln

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117909A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2006071819A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2007047754A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 George Mason Intellectual Properties, Inc. Mtor pathway theranostic
WO2008075109A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity
WO2008140947A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Eli Lilly And Company P70 s6 kinase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117909A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2006071819A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2007047754A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 George Mason Intellectual Properties, Inc. Mtor pathway theranostic
WO2008075109A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity
WO2008140947A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Eli Lilly And Company P70 s6 kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AZZARITI ET AL.: "Synergic antiproliferative and anti angiogenic effects of EGFR and mTor inhibitors on pancreatic cancer cells", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, PERGAMON, OXFORD, GB, vol. 75, no. 5, 3 December 2007 (2007-12-03), pages 1035-1044, XP022457982, ISSN: 0006-2952, page 1042, left-hand column, paragraph 2 *
MASIELLO D. ET AL.: "Combining an mTOR antagonist and receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of prostate cancer", CANCER BIOLOGY AND THERAPY, LANDES BIOSCIENCE, US, vol. 6 , no. 2 , 1 February 2007 (2007-02-01), pages 195-201, XP008097352, ISSN: 1538-4047, page e6, left-hand column, paragraphs 2, 4 *
WIESLAWA H. DRAGOWSKA ET AL.: "Decreased levels of hypoxic cells in gefitinib treated ER+ HER-2 overexpressing MCF-7 breast cancer tumors are associated with hyperactivation of the mTOR pathway: therapeutic implications for combination therapy with rapamycin", BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, BO, vol. 106, no. 3, 9 March 2007 (2007-03-09), pages 319-331, XP019549057, ISSN: 1573-7217, page 328, left-hand column *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2683276C2 (ru) * 2014-04-04 2019-03-27 Астразенека Аб Комбинация ингибитора EGFR и ингибитора MEK для применения в лечении рака, вызванного мутировавшим NRAS

Also Published As

Publication number Publication date
US20110207752A1 (en) 2011-08-25
JP2012508240A (ja) 2012-04-05
WO2010056575A1 (en) 2010-05-20
EP2355821A1 (en) 2011-08-17
CN102209538B (zh) 2013-06-12
US8334293B2 (en) 2012-12-18
AU2009314336B2 (en) 2013-09-12
BRPI0921888A2 (pt) 2015-12-29
EA201170682A1 (ru) 2011-10-31
CN102209538A (zh) 2011-10-05
CA2743295A1 (en) 2010-05-20
KR20110075015A (ko) 2011-07-05
AU2009314336A1 (en) 2010-05-20
MX2011005002A (es) 2011-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2716633B1 (en) Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof
EA018624B1 (ru) Комбинированная терапия ингибитором киназы p70 s6 и ингибитором egfr
CN114656482A (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
JP7446287B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤及びその使用
JP2019524790A (ja) チエノピリミジン系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用
EP2303276B1 (en) Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
EA018824B1 (ru) КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРОМ КИНАЗЫ p70 S6 И ИНГИБИТОРОМ mTOR
JP5504460B2 (ja) ４−フェニルアミノキナゾリン誘導体の塩形態
CN114437077B (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2008063853A2 (en) Cancer treatment method
JP7018224B2 (ja) 尿素置換芳香族環結合ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用
JP2023543281A (ja) アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用
JP2022537758A (ja) キナゾリン系化合物の結晶体、塩およびその調製方法
CA3147649A1 (en) Pyrazole derivatives and use thereof
CN115894486B (zh) 一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用
CN115109036B (zh) 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
RU2784853C2 (ru) Комбинационная терапия с применением диарильных макроциклических соединений
EA045554B1 (ru) Ингибитор fgfr4 и его применение
KR20230172490A (ko) 사이클릭 화합물 및 이를 사용하는 방법
KR20130107479A (ko) 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 설포네이트 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU