KR20230172490A - 사이클릭 화합물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 본원에 정의된 바와 같은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 출원은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 및 키나제 활성을 억제하고 암을 치료하기 위해 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 설명한다.
Description
본 출원은 증식성 장애, 예컨대, 암을 치료하는 데 유용한 트리사이클릭 및 기타 멀티-사이클릭 화합물에 관한 것이다.
암은 비정상적인 세포 성장 및 증식을 특징으로 한다. 게놈 불안정성은 높은 비율의 돌연변이 및 게놈 재배열로 인해 공격적이고 요법-저항성 종양으로 이어지는 암 세포의 특질이다. Hanahan and Weinberg, Cell, 144, pp. 646-674 (2011) 및 McGranahan and Swanton, Cell 168, pp. 613-628 (2017) 참고. DNA 복제의 조절이상은 게놈 불안정성 및 종양형성에 기여한다. 진핵 세포는 세포 주기로서 알려진 지시되고 고도로 조절되는 단계적 과정에 의해 분열된다. DNA 복제는 고도로 조절되는 단계적 세포 주기의 필수적인 부분이며, 이러한 엄격한 조절은 DNA 복제가 S-기 동안 단 한 번만 발생하고 충실도가 높게 발생하도록 보장한다.
후기 G1-내지-S 단계 동안, CDC7 키나제 (DDK로서 또한 알려짐)는 조절 단백질인 DBF4 (진핵생물의 ASK)에 결합함으로써 활성화되고, 이어서 다중 인산화 부위에서 염색질 로딩된 미니염색체 유지 (MCM) 2, 4 및 6 단백질을 인산화하여, DNA 합성을 개시한다. Jiang, et al., EMBO J., 18, pp. 5703-5713 (1999), Cho, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, pp. 11521-11526 (2006) 및 Masai, et al., J Biol Chem., 281, pp. 39249-39261 (2006) 참고. CDC7 키나제는 DNA 복제 포크 및 DNA 손상 반응 경로의 유지에 중요한 역할을 한다. Yamada, et al., Cell Cycle 13, pp. 1859-1866 (2014) 참고.
CDC7은 효모로부터 인간까지 고도로 보존된 세린/트레오닌 키나제이다. CDC7의 녹다운은 암 세포에서 세포 사멸을 유발하지만, 정상 세포에서는 그렇지 않은 것으로 나타났는데, 여기서 p53-의존적 경로가 G1 기에서 세포 주기를 정지시킨다. CDC7 고갈에 의해 암 세포에서 유도된 아폽토시스 반응은 p53에 의해 매개되는 것이 아니라, p38 MAPK에 의해 매개된다. Montagnoli, et al., Cancer Res., 64, pp. 7110-7116 (2004) 및 Im and Lee, J. Biol. Chem., 283, pp. 25171-25177 (2008) 참고. 게다가, CDC7 상향-조절은 다양한 암 유형에서 불량한 예후와 상관관계가 있었다. Kulkarni, et al., Clin. Cancer Res., 15, pp. 2417-2425 (2009); Choschzick, et al., Hum. Pathol., 41, pp. 358-365 (2010); Datta, et al., EMBO Rep., 18, pp. 2030-2050 (2017); Cheng, et al., Cancer Lett., 337, 218-225 (2013) 참고.
요약
특정 융합된 화합물이 CDC7 키나제의 억제제이고, 증식성 질환, 예컨대, 암과 같은 질환을 치료하는 데 유용하다는 것이 이제 밝혀졌다.
따라서, 본원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
, 여기서 R1, R2, R3, R4, 고리 A 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본원은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생체외 또는 생체내에서 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본원은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생체외 또는 생체내에서 CDC7 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본원은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이되, 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또한, 본원은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 CDC7-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이되, 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또한, 본원은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이되, CDC7과 연관된 암을 갖는 것으로서 식별된 대상체에 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또한, 본원은 이러한 치료를 필요로하는 대상체에서 암을 치료하고/하거나 특정 암과 연관된 전이를 억제하는 방법이되, 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또한, 본원은 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본원은 CDC7-연관된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본원은 암의 치료 및/또는 특정 암과 연관된 전이의 억제에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본원은 CDC7 키나제 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본원은 CDC7-연관된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본원은 암의 치료 및/또는 특정 암과 연관된 전이의 억제를 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본원은 CDC7 키나제 활성의 억제를 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본원은 CDC7-연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본원은 다른 항암 약물(들)(예컨대, 제1 CDC7 키나제 억제제 또는 다른 키나제 억제제)의 투여 전에, 동안에, 또는 후에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, CDC7-연관된 암을 갖는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정을 제공한다.
또한, 본원은 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 공정에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시내용에 사용하기 위한 방법 및 재료가 본원에 기재되어 있으며; 당업계에 알려진 다른 적합한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도는 없다. 본원에 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고로 원용된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다.
본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 농축 변이체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조로 식별되는 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "호변이성질체"는 구조가 원자의 배열에 있어 현저하게 상이하지만 쉽고 빠른 평형으로 존재하는 화합물을 지칭하며, 본원에 제공된 화합물은 상이한 호변이성질체로서 묘사될 수 있음이 이해되어야 하며, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 의도되며, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체를 배제하지 않는다. 호변이성질체 형태의 예는 다음의 예를 포함한다:
본원에 제공된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태로 제조 및 단리될 수 있음이 이해될 것이다.
용어 "할로"는 주기율표 17 족 할로겐 중 하나를 지칭한다. 특히, 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 바람직하게는, 용어는 불소 또는 염소를 지칭한다.
용어 "C1-C6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 지칭한다. 알킬기는 비치환되거나 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C1-C6 할로알킬"은 각각의 발생에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 치환된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 할로겐 원자는 탄화수소 쇄 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-C6 할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 예컨대, 1-클로로에틸 및 2-클로로에틸, 트리클로로에틸, 예컨대, 1,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 플루오로에틸, 예컨대, 1-플루오로메틸 및 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 예컨대, 1,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로프로필, 트리클로로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필을 지칭할 수 있다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 산소를 통해 분자에 부착된 C1-C6 알킬기를 지칭한다. 이는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시와 같이 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 모이어티를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
용어 "C1-C6 하이드록시알킬"은 하나의 하이드록실 라디칼로 치환된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 하이드록실 라디칼은 탄화수소 쇄 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-C6 하이드록시알킬은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 예컨대, 1-하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸, 및 2-하이드록시이소프로필을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 모든 6-10 개의 탄소 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기의 비-제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 시스템 내의 각각의 고리가 방향족인 5-10 원 모노- 또는 바이사이클릭기를 지칭하며; 여기서 시스템 내의 하나 이상의 고리에서의 하나 이상의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 헤테로아릴기의 비-제한적인 예는 피리딘, 피리미딘, 피롤, 이미다졸 및 인돌을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 바이사이클릭 탄소기를 지칭하며; 여기서 바이사이클릭 시스템은 융합된, 스피로 (임의로 "스피로사이클로알킬" 기로서 지칭됨) 및 브릿지된 고리 시스템을 포함한다. 융합된 사이클로알킬기는 방향족인 하나의 고리, 및 포화된 또는 부분적으로 포화된 다른 고리, 예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 2,3-디하이드로-1H-인덴을 포함할 수 있다. 사이클로알킬기의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 스피로[2.3]헥실 및 바이사이클로[1.1.1]펜틸을 포함한다. 예를 들어 알킬기 상의 치환기로서 사이클로알킬기는 알킬 쇄와 탄소 원자를 공유할 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 완전 방향족이 아닌 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴기는 융합된, 스피로 (임의로 "스피로헤테로사이클릴" 기로서 지칭됨) 및 브릿지된 고리 시스템을 포함한다. 융합된 헤테로사이클릴기는 방향족인 하나의 고리, 및 포화된 또는 부분적으로 포화된 다른 고리, 예컨대, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 인돌린을 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 "3 내지 10 원 헤테로사이클릴기"로서 표시될 수 있으며, 이는 하나 이상이 헤테로원자인 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 원자를 함유하는 고리 시스템이다. 예를 들어, 1, 2 또는 3 개, 임의로 1 또는 2 개의 헤테로원자가 있을 수 있다. 헤테로사이클릴기는 임의의 탄소 원자를 통해 또는 헤테로원자, 예컨대, 질소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클릴기는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 옥세타닐 및 2-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 알킬기의 치환기로서, 헤테로사이클릴기는 알킬 쇄와 탄소 원자를 공유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제미날(geminal)"은 분자 내 동일한 원자에 부착된 치환 원자 또는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 탄소 원자에 부착된 "=O" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 기호 는 분자의 나머지 부분에서의 지정된 원자 또는 기에 대한 원자 또는 모이어티의 부착 지점을 묘사한다.
화학식 (I)의 화합물의 A 고리는 2 개의 인접한 산소 원자 또는 2 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물은 또한 반드시 약학적으로 허용가능한 염은 아니지만 화학식 (I)의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 이러한 화합물의 다른 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 트리플루오로아세트산 및 하이드로클로라이드 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있으며, 따라서 임의의 이러한 용매화물은 본 개시내용의 범주 내에 포함된다는 것이 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 비용매화된 형태뿐만 아니라 물 및 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와의 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예 1-96의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 염 형태 (예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 염 형태이다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 화합물, 이의 염 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이로 치료될 대상체와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성임을 나타낸다.
보호 기는 바람직하지 않은 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성인 기능 기를 보호하는 임시 치환기일 수 있다. 사용되는 특정 보호 기의 선택은 당업자의 기술 내에 있다. 비제한적으로 보호될 기능 기, 분자에 존재하는 다른 기능성, 합성 순서의 각각의 단계에서의 반응 조건, 분자에 존재하는 다른 보호 기, 보호 기를 제거하는 데 필요한 조건에 대한 기능 기 내성, 및 본원에 제공된 화합물의 열 분해를 위한 반응 조건을 포함하는 다수의 고려사항이 보호 기의 선택을 결정할 수 있다. 보호 기 화학의 분야가 검토되었다 (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2.sup.nd ed.; Wiley: New York, 1991).
질소 보호 기는 바람직하지 않은 화학적 변형으로부터 아민 모이어티를 보호하는 임의의 임시 치환기일 수 있다. 이러한 보호 기가 아민에 결합될 때 형성되는 모이어티의 예는 알릴아민, 벤질아민 (예컨대, 벤질아민, p-메톡시벤질아민, 2,4-디메톡시벤질아민 및 트리틸아민), 아세틸아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 펜트-4-에나미드, 프탈이미드, 카바메이트 (예컨대, 메틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트, 벤질 카바메이트, 알릴 카바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트, 및 9-플루오르에닐메틸 카바메이트), 이민 및 설폰아미드 (예컨대, 벤젠 설폰아미드, p-톨루엔설폰아미드 및 p-니트로벤젠설폰아미드)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
산소 보호 기는 바람직하지 않은 화학적 변형으로부터 하이드록실 모이어티를 보호하는 임의의 임시 치환기일 수 있다. 이러한 보호 기가 하이드록실에 결합될 때 형성되는 모이어티의 예는 에스테르 (예컨대, 아세틸, t-부틸 카보닐 및 벤조일), 벤질 (예컨대, 벤질, p-메톡시벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리틸), 카보네이트 (예컨대, 메틸 카보네이트, 알릴 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 및 벤질 카보네이트) 케탈, 및 아세탈 및 에테르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에 비자연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 즉, 원자는 특히, 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때 자연 발생 또는 합성 생산된, 자연적 풍부도를 갖거나 동위원소가 풍부한 형태인 해당 원자의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 수소가 언급되는 경우, 이는 1H, 2H, 3H 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되며; 탄소가 언급되는 경우, 이는 11C, 12C, 13C, 14C 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되며; 질소가 언급되는 경우, 이는 13N, 14N, 15N 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되며; 산소가 언급되는 경우, 이는 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되며; 플루오로가 언급되는 경우, 이는 18F, 19F 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 중수소알킬 및 중수소알콕시기에서, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 중수소 (2H)로 구체적으로 대체된다. 전술한 동위원소 중 일부는 방사성이므로, 본원에 제공된 화합물은 또한 방사성 화합물을 포함하는, 하나 이상의 원자의 하나 이상의 동위원소를 갖는 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 비-방사성 원자는 이의 방사성 농축 동위원소 중 하나로 대체된다. 방사성표지된 화합물은 치료제, 예컨대, 암 치료제, 연구 시약, 예컨대, 검정 시약 및 진단제, 예컨대, 생체내 영상화제로서 유용하다. 방사성 여부에 관계없이 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변이는 본 개시내용의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
예시의 목적으로, 주요 중간체뿐만 아니라 화합물을 제조하는 일반적인 방법이 본원에 제공된다. 개별 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명에 대해, 아래 실시예 섹션을 참고한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 구체적인 출발 재료 및 시약이 도식에 묘사되고 아래에 논의되지만, 다른 출발 재료 및 시약은 쉽게 치환되어, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 게다가, 아래에 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 본 개시내용에 비추어 당업자에게 잘 알려진 통상적인 화학을 사용하여 추가로 변형될 수 있다.
CDC7 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 본원에 기재된 생물학적 및 컴퓨터적 검정에 의해 입증될 수 있다. IC50 값은 표 2 및 3에 도시되어 있다.
화학식 (I)의 화합물 (예컨대, 화학식 (I-A) 내지 (I-P) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 CDC7 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 예컨대, 혈액학적 암 및 고체 종양을 포함하는 CDC7-연관된 암을 치료하는 데 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 또는 완화적 조치를 지칭한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 검출가능하거나 검출가능하지 않거나 여부에 관계없이, 질환 또는 장애 또는 병태와 연관된 증상의 전체적인 또는 부분적인 경감, 질환의 정도의 약화(diminishment), 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태 (예컨대, 질환의 하나 이상의 증상)의 호전 또는 완화, 및 관해 (부분적이든 전체적이든)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유류, 예컨대, 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 및 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료될 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경험하고/하거나 나타냈다.
일부 실시양태에서, 대상체는 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같은) CDC7 유전자, CDC7 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 (CDC7-연관된 암)을 갖는 것으로서 식별되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (예컨대, 규제 기관-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같은) CDC7 유전자, CDC7 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 종양을 갖는다. 대상체는 CDC7 유전자, CDC7 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 양성으로서 식별된) 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다. 대상체는 종양이 CDC7 유전자, CDC7 단백질, 또는 동일한 것들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 대상체일 수 있다 (예컨대, 여기서 종양은 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트 또는 검정을 사용하여 식별된다). 일부 실시양태에서, 대상체는 CDC7-연관된 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 CDC7 유전자, CDC7 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 종양을 가지고 있음을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (그리고 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 조성물 중 임의의 것으로 치료되어야 함을 나타낸다). 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조직학적 검사에 기반하여, CDC7 유전자, CDC7 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관된 것으로 결정되는 암 (CDC7-연관된 암)을 갖는 것으로서 식별되거나 진단되었다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "소아 대상체"는 진단 또는 치료 당시 21 세 미만인 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 다음을 포함하는 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있다: 신생아 (출생부터 생후 첫 달까지); 유아 (1 개월부터 최대 2 세까지); 어린이 (2 세부터 최대 12 세까지); 및 청소년 (12 세부터 21 세까지 (최대, 22 세 생일은 포함하지 않음)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28 일까지, 29 일부터 2 세 미만까지, 2 세부터 12 세 미만까지, 또는 12 세부터 21 세까지 (최대, 22 번째 생일은 포함하지 않음)이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28 일까지, 29 일부터 1 세 미만까지, 1 개월부터 4 개월 미만까지, 3 개월부터 7 개월 미만까지, 6 개월부터 1 세 미만까지, 1 세부터 2 세 미만까지, 2 세부터 3 세 미만까지, 2 세부터 7 세 미만까지, 3 세부터 5 세 미만까지, 5 세부터 10 세 미만까지, 6 세부터 13 세 미만까지, 10 세부터 15 세 미만까지, 또는 15 세부터 22 세 미만까지이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 정의된 바와 같은 질환 및 장애 (예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암)를 예방하는 데 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 또는 이의 증상의 전체적인 또는 부분적인 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDC7-연관된 암"은 CDC7 유전자, CDC7 키나제 (본원에서 CDC7 키나제 단백질로 또한 칭함), 또는 동일한 것들 중 임의의 것 (예컨대, 하나 이상)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, CDC7 유전자, CDC7 키나제, CDC7 키나제 도메인, 또는 본원에 기재된 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 유형 중 임의의 것)과 연관되거나 이를 갖는 암을 지칭한다. CDC7-연관된 질환 또는 장애의 비-제한적인 예는 암 및 위장 장애, 예컨대, 과민성 대장 증후군 (IBS)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDC7-연관된 암"은 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관되거나 이를 갖는 암을 지칭한다. CDC7-연관된 암의 비-제한적인 예는 본원에 기재되어 있다.
어구 "CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은 유전적 돌연변이 (예컨대, CDC7 키나제 도메인 및 융합 파트너를 포함하는 융합 단백질의 발현을 초래하는 염색체 전좌, 야생형 CDC7 단백질과 비교하여 하나 이상의 아미노산의 결실을 포함하는 CDC7 단백질의 발현을 초래하는 CDC7 유전자의 돌연변이, 야생형 CDC7 단백질과 비교하여 하나 이상의 점 돌연변이를 갖는 CDC7 단백질의 발현을 초래하는 CDC7 유전자의 돌연변이, 야생형 CDC7 단백질과 비교하여 하나 이상의 삽입된 아미노산을 갖는 CDC7 단백질의 발현을 초래하는 CDC7 유전자의 돌연변이, 세포에서 CDC7 단백질의 증가된 수준을 초래하는 유전자 중복, 또는 세포에서 CDC7 단백질의 증가된 수준을 초래하는 조절 서열 (예컨대, 프로모터 및/또는 인핸서)의 돌연변이), 야생형 CDC7 단백질과 비교하여 CDC7 단백질에서 하나 이상의 아미노산의 결실을 갖는 CDC7 단백질을 초래하는 CDC7 mRNA의 대체 스플라이싱된 버전), 또는 (예컨대, 대조군 비-암성 세포와 비교하여) 비정상 세포 시그널링 및/또는 조절이상의 자가분비/주변분비 시그널링으로 인해 포유동물 세포에서 야생형 CDC7 키나제의 증가된 발현 (예컨대, 증가된 수준)을 지칭한다. 다른 예로서, CDC7 유전자, CDC7 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 돌연변이를 포함하지 않는 CDC7 유전자에 의해 코딩된 단백질과 비교하여 구성적으로 활성이거나 증가된 활성을 갖는 CDC7 단백질을 코딩하는 CDC7 유전자의 돌연변이일 수 있다. 추가 예로서, CDC7 유전자의 증가된 카피수는 CDC7 키나제의 과발현을 초래할 수 있다. 예를 들어, CDC7 유전자, CDC7 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 기능적 키나제 도메인을 포함하는 CDC7의 제1 부분, 및 파트너 단백질의 제2 부분 (즉, CDC7이 아님)을 함유하는 융합 단백질의 발현을 초래하는 유전자 또는 염색체 전좌의 결과일 수 있다. 일부 예에서, CDC7 유전자, CDC7 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나의 CDC7 유전자의 다른 비-CDC7 유전자로의 유전자 전좌의 결과일 수 있다.
용어 "야생형"은 CDC7-연관된 질환, 예컨대, CDC7-연관된 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한 CDC7-연관된 질환이 발달할 증가된 위험을 갖지 않고/않거나 CDC7-연관된 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, CDC7-연관된 질환, 예컨대, CDC7-연관된 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한 CDC7-연관된 질환이 발달할 증가된 위험을 갖지 않고/않거나 CDC7-연관된 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예컨대, CDC7 유전자 또는 CDC7 mRNA) 또는 단백질 (예컨대, CDC7 단백질)을 설명한다.
용어 "규제 기관"은 해당 국가에서 의약품의 의학적 사용을 승인하는 국가 기관을 지칭한다. 예를 들어, 규제 기관의 비-제한적인 예는 미국 식품의약청 (FDA)이다.
본원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서:
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이거나; 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴이고;
R3는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 C6-C10 사이클로알킬 또는 6-10 원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)-, -C(=O)C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -NRARB, 및 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다. 일부 실시양태에서, m은 3이다. 일부 실시양태에서, m은 4이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 5 원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴 및 티아트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5 원 헤테로아릴기이다. 일부 실시양태에서, R2의 5 원 헤테로아릴은 피라졸릴 또는 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 4-피라졸릴, 5-피라졸릴 또는 5-이소티아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 6 원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6 원 헤테로아릴기이다. 일부 실시양태에서, R2의 6 원 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R2의 6 원 헤테로아릴은 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 4-피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 4-피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 4-피리다지닐이다.
일부 실시양태에서, R2의 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2의 헤테로아릴은 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2의 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2의 헤테로아릴은 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2 상의 치환기는 동일하다. 일부 실시양태에서, R2 상의 치환기는 상이하다.
일부 실시양태에서, R2는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, 예컨대, 비치환된 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜 또는 피리다지닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된 5-6 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 4-모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 C6-C10 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로헥실이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 6-10 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, 1 또는 2 개의 R4는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 2 개의 R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 하이드록실이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 1 또는 2 개의 R4는 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)2CH2CH3 및 -C(CH3)3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 메톡시이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -CH2OH 또는 -C(CH3)2OH이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -CH2OH 또는 -C(CH3)2OH이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 1 또는 2 개의 R4는 독립적으로 선택된 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -CHF2이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -CHF2이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -CF2CH3이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 CH2CF2CH3이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)-이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C1-C3 알콕시(C1-C3 알킬)-이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 독립적으로 메톡시(C1-C6 알킬)-이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -CH2OCH3이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -C(=O)C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 C(=O)CH3이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 1-프로피닐이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 사이클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 -NRARB이다. 일부 실시양태에서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고, RA 및 RB 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, RA 및 RB는 둘 모두 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 1 또는 2 개의 플루오로로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 제미날 디플루오로 기로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 모폴리닐 또는 디옥사닐이고; 각각은 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 아제티디닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 아제티디닐이다. 일부 실시양태에서, 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐은 제미날 디플루오로 기이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R4의 비치환된 4-6 원 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 모폴리닐 또는 디옥사닐이다. 일부 실시양태에서, 하나의 R4는 비치환된 피롤리디닐 또는 비치환된 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, 하나의 R4는 , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, m은 2, 3 또는 4이고; 2, 3, 4 개의 R4 기 중 2 개는 제미날이다. 일부 실시양태에서, m은 2이고; 두 R4 기 모두 (즉, 2 개)가 제미날이다. 일부 실시양태에서, m은 3이고; 3 개의 R4 기 중 2 개는 제미날이다. 일부 실시양태에서, m은 4이고; R4 기의 각각의 쌍은 제미날이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R3는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3는 수소이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고, 각각의 R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)-이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 각각의 R4는 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이고; 다른 하나의 R4는 -NRARB이다.
일부 실시양태에서, m은 2이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이고; 다른 하나의 R4는 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 하나의 R4는 C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)-이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피라졸릴이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피라졸릴이고; m은 2이고, 각각의 R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피라졸릴이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피라졸릴이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피라졸릴이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피리디닐이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피리디닐이고; m은 2이고, 각각의 R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피리디닐이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피리디닐이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 피리디닐이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 이소티아졸릴이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 이소티아졸릴이고; m은 2이고, 각각의 R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 이소티아졸릴이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 이소티아졸릴이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 비치환된 이소티아졸릴이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로헥실이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로헥실이고; m은 2이고, 각각의 R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로헥실이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로헥실이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로헥실이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐이고; m은 2이고, 각각의 R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 테트라하이드로피라닐이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 테트라하이드로피라닐이고; m은 2이고, 각각의 R4는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 테트라하이드로피라닐이고; m은 2이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 피페리디닐이고; m은 3이고; 하나의 R4는 하이드록실이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이고; 하나의 R4는 -C(=O)C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서 고리 A가 피페리디닐인 경우, 하나의 R4가 피페리디닐 질소 원자에 부착된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 테트라하이드로피라닐이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 알콕시이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 테트라하이드로피라닐이고; m은 4이고; 2 개의 R4는 플루오로이고; 하나의 R4는 C1-C6 하이드록시알킬이고; 하나의 R4는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J), (I-K), (I-L), (I-M), (I-N), (I-O) 및 (I-P)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, R1, R2, R4 및 m은 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염와 관련하여 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-A).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-B).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-C).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-D).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-E).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-F).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-G).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-H).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-I).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-J)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-J).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-K)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-K).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-L)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-L).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-M)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-M).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-N)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-N).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-O)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-O).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-P)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (I-P).
표 1은 화학식 (I)의 화합물을 묘사한다. 달리 명시하지 않는 한, 표 1의 모든 입체화학은 임의로 할당된 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 표 1로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
표 1: 예시적인 화합물
치료의 방법
본원은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 (예컨대, CDC7-연관된 암)을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본원은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 CDC7-연관된 암을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 a) 대상체로부터의 샘플에서 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 단계; 및 b) 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나 이상의 융합 단백질을 포함한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예컨대, CDC7-연관된 암)은 혈액학적 암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예컨대, CDC7-연관된 암)은 고체 종양이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예컨대, CDC7-연관된 암)은 폐암 (예컨대, 소 세포 폐 암종 또는 비-소 세포 폐 암종), 갑상선암 (예컨대, 유두상 갑상선암, 갑상선 수질암 (예컨대, 산발성 갑상선 수질암 또는 유전성 갑상선 수질암), 분화 갑상선암, 재발성 갑상선암 또는 불응성 분화 갑상선암), 갑상선 선종, 내분비선 신생물, 폐 선암종, 세기관지 폐 세포 암종, 다발성 내분비 신생물 유형 2A 또는 2B (각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화성세포종, 부갑상선 증식증, 유방암, 유선암, 유선 암종, 유선 신생물, 결장직장암 (예컨대, 전이성 결장직장암), 유두상 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 염증성 근섬유모세포 종양 또는 자궁경부암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예컨대, CDC7-연관된 암)은 다음의 군으로부터 선택된다: 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 청소년 암, 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 미지의 원발성 암종, 심장 종양, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 부위별 신생물, 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 피부 혈관육종, 담관암, 관 제자리 암종, 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실막종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 나팔관암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 (GIST), 생식세포 종양, 임신 영양막 질환, 신경교종, 털세포 종양, 털세포 백혈병, 두경부암, 흉부 신생물, 두경부 신생물, CNS 종양, 원발성 CNS 종양, 심장암, 간세포암, 조직구증가증, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 콩팥암, 랑게르한스 세포 조직구증가증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 림프종, 거대 글로불린혈증, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골암종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 정중선 암종(midline tract carcinoma), 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 부위별 신생물, 신생물, 골수구성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비강암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소 세포 폐암, 폐 신생물, 폐암, 폐 신생물, 호흡기관 신생물, 기관지원성 암종, 기관지 신생물, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 입술암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 페오크로모시토마(pheochromosytoma), 뇌하수체암, 형질세포 신생물, 흉막폐 모세포종, 임신-연관된 유방암, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 결장암, 결장 신생물, 신장세포암, CDC7 이노블라스토마(inoblastoma), 횡문근육종, 타액선암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 스피츠 종양, 소 세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 편평 경부암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우의 이행세포암 및 uCDC7er, 미지의 원발성 암종, uCDC7hral 암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 및 윌름스 종양.
일부 실시양태에서, 혈액학적 암 (예컨대, CDC7-연관된 암인 혈액학적 암)은 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨 질환 (호지킨 림프종으로 또한 칭함) 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 역형성 대-세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 청소년 골수단구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계통 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 혼합 계통 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD) 및 다발성 골수종 (MM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 혈액학적 암의 추가적인 예는 골수증식성 장애 (MPD), 예컨대, 진성적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판감소증 (ET) 및 특발성 원발성 골수섬유증 (IMF/IPF/PMF)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈액학적 암 (예컨대, CDC7-연관된 암인 혈액학적 암)은 AML 또는 CMML이다.
일부 실시양태에서, 암 (예컨대, CDC7-연관된 암)은 고체 종양이다. 고체 종양 (예컨대, CDC7-연관된 암인 고체 종양)의 예는 예를 들어, 갑상선암 (예컨대, 유두상 갑상선 암종, 갑상선 수질 암종), 폐암 (예컨대, 폐 선암종, 소-세포 폐 암종), 췌장암, 췌관 암종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암, 신세포 암종, 두경부 종양, 신경모세포종 및 흑색종을 포함한다. 예를 들어, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186 참고.
일부 실시양태에서, 암은 폐암, 유두상 갑상선암, 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 재발성 갑상선암, 불응성 분화 갑상선암, 다발성 내분비 신생물 유형 2A 또는 2B (각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화성세포종, 부갑상선 증식증, 유방암, 결장직장암, 유두상 신세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 CDC7-연관된 암을 치료하는 데 유용하다.
따라서, 본원은 또한 CDC7-연관된 암, 예컨대, 본원에 개시된 예시적인 CDC7-연관된 암 중 임의의 것으로 진단되거나 이를 갖는 것으로서 식별된 대상체를 치료하는 방법이되, 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 실시예 1-96으로부터 선택되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체에 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J), (I-K), (I-L), (I-M), (I-N), (I-O) 또는 (I-P)의 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
CDC7 키나제, CDC7 유전자, 또는 동일한 것들 중 임의의 것 (예컨대, 하나 이상)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 종양발생에 기여할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 야생형 CDC7 단백질과 비교하여 증가된 키나제 활성을 가질 수 있고, (예컨대, 대조군 비-암성 세포와 비교하여) 포유동물 세포에서 야생형 CDC7 키나제의 증가된 발현 (예컨대, 증가된 수준)은 비정상 세포 시그널링 및/또는 조절이상의 자가분비/주변분비 시그널링으로 인해 발생할 수 있고, CDC7 mRNA 스플라이스 변이체는 또한 CDC7의 조절이상을 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 뇌 및/또는 중추신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 이러한 화합물은 혈액 뇌 장벽을 통과하고 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 CDC7 키나제를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 예를 들어, 암 (예컨대, CDC7-연관된 암, 예컨대, CDC7-연관된 뇌암 또는 CNS 암)을 갖는 대상체의 치료는 대상체에 대한 화합물의 투여 (예컨대, 경구 투여)를 포함할 수 있다. 이러한 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 원발성 뇌 종양 또는 전이성 뇌 종양을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 화합물은 신경교종, 예컨대, 교모세포종 (다형성 교모세포종으로서 또한 알려짐), 성상세포종, 희돌기교종, 상의세포종, 및 혼합 신경교종, 수막종, 수모세포종, 신경절교종, 신경초종 (신경집종), 및 두개인두종 (예를 들어, Louis, D.N. et al. Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (June 2016)에 나열된 종양 참고) 중 하나 이상의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 뇌 종양은 원발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사전에 다른 항암제, 예컨대, 다른 CDC7 억제제 (예컨대, 일반식 (I)의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나제 억제제로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 뇌 종양은 전이성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사전에 다른 항암제, 예컨대, 다른 CDC7 억제제 (예컨대, 화학식 (I)의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나제 억제제로 치료되었다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 샘플을 사용하여, 대상체가 CDC7 유전자 또는 CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지고 있는지 여부를 결정하기 위해 사용되는 검정은 예를 들어, 차세대 시퀀싱, 면역조직화학, 형광 현미경검사, 분리(break apart) FISH 분석, 서던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, FACS 분석, 노던 블롯팅 및 PCR-기반 증폭 (예컨대, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)을 포함할 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 검정은 전형적으로 예컨대, 하나 이상의 표지된 핵산 프로브 또는 하나 이상의 표지된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용하여 수행된다. 검정은 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하기 위해 당업계에 알려진 다른 검출 방법을 활용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 대상체로부터의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예컨대, 파라핀-임베딩된 생검 샘플)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CDC7-연관된 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, CDC7-연관된 암의 하나 이상의 증상을 갖는 대상체, 및/또는 CDC7-연관된 암이 발달할 증가된 위험을 갖는 대상체이다).
일부 실시양태에서, CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 액체 생검 (유체 생검 또는 유체상 생검으로서 다양하게 지칭됨)을 사용하여 식별될 수 있다. 액체 생검 방법은 전체 종양 부담 및/또는 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 액체 생검은 (예컨대, 간단한 혈액 채취를 통해) 대상체로부터 상대적으로 쉽게 수득되는 생물학적 샘플에 대해 수행될 수 있으며, 일반적으로 종양 부담 및/또는 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하는 데 사용되는 전통적인 방법보다 덜 침습적이다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 존재를 전통적인 방법보다 초기 단계에서 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검에 사용될 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 기관지-폐포 세척액, 담즙, 림프액, 낭종액, 대변, 복수 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 순환 종양 세포 (CTC)를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 무세포 DNA를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 사용하여 검출된 무세포 DNA는 종양 세포로부터 유래된 순환 종양 DNA (ctDNA)이다. (예컨대, 제한 없이, 차세대 시퀀싱 (NGS), 전통적인 PCR, 디지털 PCR 또는 마이크로어레이 분석과 같은 민감한 검출 기술을 사용한) ctDNA의 분석은 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 식별하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단일 유전자로부터 유래된 ctDNA는 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 유전자 (예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 개 이상 또는 이들 숫자 사이의 임의의 수의 유전자)로부터 유래된 ctDNA는 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 유전자로부터 유래된 ctDNA는 다양한 상업적으로 이용가능한 테스트 패널 (예컨대, CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하기 위해 설계된 상업적으로 이용가능한 테스트 패널) 중 임의의 것을 사용하여 검출될 수 있다. 액체 생검은 제한 없이, 점 돌연변이 또는 단일 뉴클레오티드 변이체 (SNV), 카피 수 변이체 (CNV), 유전적 융합 (예컨대, 전좌 또는 재배열), 삽입, 결실 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 생식계열 돌연변이를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 체세포 돌연변이를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 일차 유전적 돌연변이 (예컨대, 질환, 예컨대, 암의 초기 발달과 연관된 일차 돌연변이 또는 일차 융합)를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 사용하여 식별된, CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 대상체에 존재하는 암 세포 (예컨대, 종양)에 또한 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 유형 중 임의의 것은 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 통해 식별된 유전적 돌연변이는 대상체를 특정 치료에 대한 후보자로서 식별하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체에서 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상의 검출은 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는 치료에 반응할 것임을 나타낼 수 있다.
액체 생검은 제한 없이, 질환의 진행 및/또는 치료의 효험을 포함하는 하나 이상의 임상적으로 관련된 매개변수를 결정하기 위해 진단의 과정, 모니터링의 과정 및/또는 치료의 과정 동안 다중 회 수행될 수 있다. 예를 들어, 진단의 과정, 모니터링의 과정 및/또는 치료의 과정 동안 제1 액체 생검은 제1 시점에 수행될 수 있고, 제2 액체 생검은 제2 시점에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 시점은 대상체를 질환을 갖는 것으로 진단하기 전의 시점 (예컨대, 대상체가 건강할 때)일 수 있고, 제2 시점은 대상체에 질환이 발달한 후의 시점일 수 있다 (예컨대, 제2 시점은 대상체를 질환을 갖는 것으로 진단하기 위해 사용될 수 있음). 일부 실시양태에서, 제1 시점은 대상체를 질환을 갖는 것으로 진단하기 전 (예컨대, 대상체가 건강할 때), 그 후 대상체가 모니터링되는 시점일 수 있고, 제2 시점은 대상체를 모니터링 후 시점일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 시점은 대상체를 질환을 갖는 것으로 진단한 후, 그 후 치료가 대상체에 투여되는 시점일 수 있고, 제2 시점은 치료가 투여된 후의 시점일 수 있으며; 이러한 경우, 제2 시점은 (예컨대, 제1 시점에서 검출된 유전적 돌연변이(들)가 다량으로 감소되거나 검출가능하지 않은 경우) 치료의 효험을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체에 투여될 치료는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효험은 상이한 시점에서 대상체로부터 수득된 cfDNA, 예컨대, 제1 시점에 대상체로부터 수득된 cfDNA 및 제2 시점에 대상체로부터 수득된 cfDNA에서 CDC7 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도를 평가함으로써 결정될 수 있으며, 여기서 하나 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 시점 및 제2 시점 사이에 대상체에 투여된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 제1 시점 및 제2 시점 사이에, 하나 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 시점에 대상체로부터 수득된 cfDNA 내의 CDC7 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도 (AF)와 비교하여 제2 시점에 대상체로부터 수득된 cfDNA 내의 CDC7 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도 (AF)의 감소 (예컨대, 1% 내지 약 99% 감소, 1% 내지 약 95% 감소, 1% 내지 약 90% 감소, 1% 내지 약 85% 감소, 1% 내지 약 80% 감소, 1% 내지 약 75% 감소, 1% 감소 내지 약 70% 감소, 1% 감소 내지 약 65% 감소, 1% 감소 내지 약 60% 감소, 1% 감소 내지 약 55% 감소, 1% 감소 내지 약 50% 감소, 1% 감소 내지 약 45% 감소, 1% 감소 내지 약 40% 감소, 1% 감소 내지 약 35% 감소, 1% 감소 내지 약 30% 감소, 1% 감소 내지 약 25% 감소, 1% 감소 내지 약 20% 감소, 1% 감소 내지 약 15% 감소, 1% 감소 내지 약 10% 감소, 1% 내지 약 5% 감소, 약 5% 내지 약 99% 감소, 약 10% 내지 약 99% 감소, 약 15% 내지 약 99% 감소, 약 20% 내지 약 99% 감소, 약 25% 내지 약 99% 감소, 약 30% 내지 약 99% 감소, 약 35% 내지 약 99% 감소, 약 40% 내지 약 99% 감소, 약 45% 내지 약 99% 감소, 약 50% 내지 약 99% 감소, 약 55% 내지 약 99% 감소, 약 60% 내지 약 99% 감소, 약 65% 내지 약 99% 감소, 약 70% 내지 약 99% 감소, 약 75% 내지 약 95% 감소, 약 80% 내지 약 99% 감소, 약 90% 감소 내지 약 99% 감소, 약 95% 내지 약 99% 감소, 약 5% 내지 약 10% 감소, 약 5% 내지 약 25% 감소, 약 10% 내지 약 30% 감소, 약 20% 내지 약 40% 감소, 약 25% 내지 약 50% 감소, 약 35% 내지 약 55% 감소, 약 40% 내지 약 60% 감소, 약 50% 감소 내지 약 75% 감소, 약 60% 감소 내지 약 80% 감소, 또는 약 65% 내지 약 85% 감소)는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 대상체에 효과적이었음을 나타낸다. 일부 실시양태에서, AF는 수준이 기기의 검출 한계 미만이 되도록 감소된다. 대안적으로, 제1 시점에 대상체로부터 수득된 cfDNA 내의 CDC7 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도 (AF)와 비교하여 제2 시점에 대상체로부터 수득된 cfDNA 내의 CDC7 유전자의 조절이상의 대립유전자 빈도 (AF)의 증가는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 대상체에서 효과적이지 않았음을 나타낸다. 이들 방법의 일부 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 효과적인 것으로 결정된 대상체에 추가적인 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이들 방법의 일부 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 효과적이지 않은 것으로 결정된 대상체에 상이한 치료 (예컨대, 단일요법으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하지 않는 치료)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, CDC7-연관된 암은 고도 미세부수체 불안정성 (MSI-H) 암이다. 다른 실시양태에서, CDC7-연관된 암은 고도 미세부수체 불안정성 (MSI-H) 암이 아니다. 일부 실시양태에서, MSI-H 상태는 모노뉴클레오티드 반복 마커, 디뉴클레오티드 반복 마커, 유사단형성(quasimonomorphic) 마커, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 반복 DNA 서열의 검출에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 암과 연관된 종양은 염색체 불안정성 (CIN), 방추체 체크포인트 조립 결함, 유사분열 결함, G1/S 체크포인트 결함 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 표현형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암과 연관된 종양은 Wnt 시그널링 경로 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, Wnt 시그널링 경로 돌연변이는 선종성 용종증 (APC) 유전자 돌연변이, FAT1 돌연변이, FAT4 돌연변이, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 방법의 일부 예에서, 제1 시점 및 제2 시점 사이의 시간 차이는 약 1 일 내지 약 1 년, 약 1 일 내지 약 11 개월, 약 1 일 내지 약 10 개월, 약 1 일 내지 약 9 개월, 약 1 일 내지 약 8 개월, 약 1 일 내지 약 7 개월, 약 1 일 내지 약 6 개월, 약 1 일 내지 약 5 개월, 약 1 일 내지 약 4 개월, 약 1 일 내지 약 3 개월, 약 1 일 내지 약 10 주, 약 1 일 내지 약 2 개월, 약 1 일 내지 약 6 주, 약 1 일 내지 약 1 개월, 약 1 일 내지 약 25 일, 약 1 일 내지 약 20 일, 약 1 일 내지 약 15 일, 약 1 일 내지 약 10 일, 약 1 일 내지 약 5 일, 약 2 일 내지 약 1 년, 약 5 일 내지 약 1 년, 약 10 일 내지 약 1 년, 약 15 일 내지 약 1 년, 약 20 일 내지 약 1 년, 약 25 일 내지 약 1 년, 약 1 개월 내지 약 1 년, 약 6 주 내지 약 1 년, 약 2 개월 내지 약 1 년, 약 3 개월 내지 약 1 년, 약 4 개월 내지 약 1 년, 약 5 개월 내지 약 1 년, 약 6 개월 내지 약 1 년, 약 7 개월 내지 약 1 년, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 9 개월 내지 약 1 년, 약 10 개월 내지 약 1 년, 약 11 개월 내지 약 1 년, 약 1 일 내지 약 7 일, 약 1 일 내지 약 14 일, 약 5 일 내지 약 10 일, 약 5 일 내지 약 20 일, 약 10 일 내지 약 20 일, 약 15 일 내지 약 1 개월, 약 15 일 내지 약 2 개월, 약 1 주 내지 약 1 개월, 약 2 주 내지 약 1 개월, 약 1 개월 내지 약 3 개월, 약 3 개월 내지 약 6 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 5 개월 내지 약 8 개월, 또는 약 7 개월 내지 약 9 개월일 수 있다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 조절이상의 CDC7 유전자 (예컨대, 본원에 기재된 조절이상의 CDC7 유전자의 예 중 임의의 것)를 갖는 암을 갖는 것으로서 사전에 식별될 수 있다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 암의 유형 중 임의의 것을 갖는 것으로서 사전에 진단되었을 수 있다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 전이 (예컨대, 하나 이상의 뇌 전이)를 가질 수 있다.
위의 실시양태 중 일부에서, cfDNA는 ctDNA, 예컨대, CDC7-연관된 ctDNA를 포함한다. 예를 들어, cfDNA는 ctDNA, 예컨대, CDC7-연관된 ctDNA이다. 일부 실시양태에서, cfDNA의 적어도 일부 부분은 CDC7-연관된 ctDNA인 것으로 결정되고, 예를 들어, 전체 cfDNA의 시퀀싱된 및/또는 정량화된 양은 CDC7 융합 및/또는 CDC7의 과발현을 갖는 것으로 결정된다.
의학 종양학의 분야에서는 암을 갖는 각각의 대상체를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하는 것이 일반적인 관행이다. 의학 종양학에서, 본원에 제공된 조성물 이외에 이러한 공동 치료 또는 요법의 다른 구성요소(들)는 예를 들어, 수술, 방사선요법 및 화학요법제, 예컨대, 다른 키나제 억제제, 신호 전달 억제제 및/또는 단클론 항체일 수 있다. 예를 들어, 수술은 개복 수술 또는 최소 침습 수술일 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 암 치료에 대한 아쥬반트로서 유용할 수 있으며, 즉, 이들은 하나 이상의 추가적인 요법 또는 치료제, 예를 들어, 동일한 또는 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동하는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 추가적인 치료제 또는 추가적인 요법의 투여 전에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에 일정 기간 동안 하나 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여한 다음, 대상체는 종양의 적어도 부분적 절제를 겪을 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료는 종양의 적어도 부분적 절제 전에 종양의 크기 (예컨대, 종양 부담)를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에 일정 기간 동안 및 하나 이상 라운드의 방사선요법 하에서 하나 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료는 하나 이상의 라운드의 방사선요법 전에 종양의 크기 (예컨대, 종양 부담)를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 대상체는 표준 요법 (예컨대, 화학요법제, 예컨대, 제1 CDC7 억제제 또는 멀티키나제 억제제, 면역요법 또는 방사선 (예컨대, 방사성 요오드)의 투여)에 불응성 또는 불내성인 암 (예컨대, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전 요법 (예컨대, 화학요법제, 예컨대, 제1 CDC7 억제제 또는 멀티키나제 억제제, 면역요법 또는 방사선 (예컨대, 방사성 요오드)의 투여)에 불응성 또는 불내성인 암 (예컨대, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표준 요법이 없는 암 (예컨대, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CDC7-키나제 억제제 나이브이다. 예를 들어, 대상체는 선택적 CDC7-키나제 억제제를 이용한 치료에 대해 나이브이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CDC7-키나제 억제제 나이브가 아니다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, NSCLC (예컨대, CDC7-연관된 NSCLS)를 갖는 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료 전에 백금-기반 화학요법, PD-1/PDL1 면역요법, 또는 둘 모두를 이용한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 갑상선암 (예컨대, CDC7-연관된 갑상선암)을 갖는 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료 전에 소라페닙, 렌바티닙 및 방사성 요오드 중 하나 이상을 이용한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 결장직장암 (예컨대, CDC7-연관된 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료 전에 항-VEGF-지시된 요법 또는 항-EGFR-지시된 요법과 함께 또는 없이 플루오로피리미딘-기반 화학요법을 이용한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 췌장암 (예컨대, CDC7-연관된 췌장암)을 갖는 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료 전에 플루오로피리미딘-기반 화학요법, 젬시타빈-기반 화학요법, 및 S-1 화학요법 중 하나 이상을 이용한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대, CDC7-연관된 유방암)을 갖는 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료 전에 안트라사이클린, 탁산, HER2-지시된 요법 및 호르몬 요법 중 하나 이상을 이용한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, MTC (예컨대, CDC7-연관된 MTC 암)를 갖는 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료 전에 카복산티닙 및 반데타닙 중 하나 이상을 이용한 치료를 받았다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가적인 요법 또는 치료제 (예컨대, 화학요법제)로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 투여된다.
추가적인 치료제의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 기타 CDC7-표적화된 치료제 (즉, 제1 또는 제2 CDC7 키나제 억제제), 기타 키나제 억제제 (예컨대, 수용체 티로신 키나제-표적화된 치료제 (예컨대, Trk 억제제 또는 EGFR 억제제)), 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조절제 (예컨대, 오바타클락스); 세포독성 화학요법제, 혈관형성-표적화된 요법, 면역요법을 포함한 면역-표적화된 약제, 및 방사선요법.
일부 실시양태에서, 기타 CDC7-표적화된 치료제는 CDC7 억제 활성을 나타내는 멀티키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 기타 CDC7-표적화된 치료적 억제제는 CDC7 키나제에 대해 선택적이다. 예시적인 CDC7 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정된 바와 같이 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 CDC7 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, CDC7 키나제 억제제는 본원에 제공된 바와 같은 검정에서 측정된 바와 같이 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 CDC7 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
키나제-표적화된 치료제 (예컨대, 제1 CDC7 억제제 또는 제2 CDC7 억제제)의 비-제한적인 예는 TAK931, SRA141 및 PHA-767491을 포함한다.
멀티-키나제 억제제의 비-제한적인 예는 알렉티닙 (9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보니트릴); 아무바티닙 (MP470, HPK56)(N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-4-([1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드); 아파티닙 (YN968D1)(N-[4-(1-시아노사이클로펜틸)페닐-2-(4-피콜릴)아미노-3-니코틴아미드 메탄설포네이트); 카보잔티닙 (Cometriq XL-184)(N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드); 도비티닙 (TKI258; GFKI-258; CHIR-258)((3Z)-4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-일리덴]퀴놀린-2-온); 파미티닙 (5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온); 페드라티닙 (SAR302503, TG101348)(N-(2-메틸-2-프로파닐)-3-{[5-메틸-2-({4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠설폰아미드); foCDC7inib (XL880, EXEL-2880, GSK1363089, GSK089)(N1'-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드); 포스타만티닙 (R788)(2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온, 6-[[5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-4-[(포스포노옥시)메틸]-, 소듐 염 (1:2)); 일로라세르팁 (ABT-348)(1-(4-(4-아미노-7-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-3-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아); 렌바티닙 (E7080, 렌비마)(4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드); 모테사닙 (AMG 706)(N-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]피리딘-3-카복사미드); 닌테다닙 (3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메티옥시카보닐-2-인돌리논); 포나티닙 (AP24534)(3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드); PP242 (토르키닙)(2-[4-아미노-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-1H-인돌-5-올); 퀴자르티닙 (1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-(7-(2-모르폴리노에톡시)벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)페닐)우레아); 레고라페닙 (BAY 73-4506, 스티바르가)(4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카복사미드 수화물); RXDX-105 (CEP-32496, 아게라페닙)(1-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아); 세막사닙 (SU5416)((3Z)-3-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온); 시트라바티닙 (MGCD516, MG516)(N-(3-플루오로-4-{[2-(5-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-피리디닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)-1,1-사이클로프로판디카복사미드); 소라페닙 (BAY 43-9006)(4-[4-[[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2-피리딘카복사미드); 반데타닙 (N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-아민); 바탈라닙 (PTK787, PTK/ZK, ZK222584)(N-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일메틸)프탈라진-1-아민); AD-57 (N-[4-[4-아미노-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아); AD-80 (1-[4-(4-아미노-1-프로판-2-일피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아); AD-81 (1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아); ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-2-메틸페닐)-5-(티오펜-2-일)니코틴아미드); BPR1K871 (1-(3-클로로페닐)-3-(5-(2-((7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)티아졸-2-일)우레아); CLM3 (1-페네틸-N-(1-페닐에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민); EBI-907 (N-(2-클로로-3-(1-사이클로프로필-8-메톡시-3H-피라졸로[3,4-c]이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드); NVP-AST-487 (N-[4-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[4-[[6-(메틸아미노)-4-피리미디닐]옥시]페닐]-우레아); NVP-BBT594 (BBT594)(5-((6-아세트아미도피리미딘-4-일)옥시)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-1-카복사미드); PD173955 (6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(3-메틸설파닐아닐리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-온); PP2 (4-아미노-5-(4-클로로페닐)-7-(디메틸에틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘); PZ-1 (N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-2-(4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H벤조[d]이미다졸-1-일)페닐)아세트아미드); RPI-1 (1,3-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[(4-하이드록시페닐)메틸렌]-H-인돌-2-온; (3E)-3-[(4-하이드록시페닐)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-온); SGI-7079 (3-[2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-벤젠아세토니트릴); SPP86 (1-이소프로필-3-(페닐에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민); SU4984 (4-[4-[(E)-(2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]페닐]피페라진-1-카브알데히드); 수니틴b(sunitinb)(SU11248)(N-(2-디에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복사미드); TG101209 (N-tert-부틸-3-(5-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드); 위타페린 A ((4β,5β,6β,22R)-4,27-디하이드록시-5,6:22,26-디에폭시에르고스타-2,24-디엔-1,26-디온); XL-999 ((Z)-5-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((3-플루오로페닐)(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌)인돌린-2-온); BPR1J373 (a 5-페닐티아졸-2-일아민-피리미나이드 유도체); CG-806 (CG'806); DCC-2157; GTX-186; HG-6-63-01 ((E)-3-(2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)비닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드); SW-01 (사이클로벤자프린 하이드로클로라이드); XMD15-44 (N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(피리딘-3-일에티닐)벤즈아미드 (구조로부터 생성됨)); Y078-DM1 (세포독성제 메이탄신의 유도체에 연결된 CDC7 항체 (Y078)로 구성된 항체 약물 컨쥬게이트); Y078-DM4 (세포독성제 메이탄신의 유도체에 연결된 CDC7 항체 (Y078)로 구성된 항체 약물 컨쥬게이트); ITRI-305 (D0N5TB, DIB003599); BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카복사미드); BLU6864; DS-5010; GSK3179106; GSK3352589; NMS-E668; TAS0286/HM05; TPX0046; 및 N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(4-에톡시-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)아세트아미드를 포함한다.
수용체 티로신 키나제 (예컨대, Trk) 표적화된 치료제의 비-제한적인 예는 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔트렉티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 페르투주맙, 수니티닙, 트라스투주맙, 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, G 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, VM-902A, TPX-0005, TSR-011, GNF-4256, N-[3-[[2,3-디하이드로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-6-일]아미노]-4-메틸페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아, AZ623, AZ64, (S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민, AZD7451, CEP-751, CT327, 수니티닙, GNF-8625 및 (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2,4'-바이피리딘]-2'-일)피페리딘-4-올을 포함한다.
BRAF 억제제의 비-제한적인 예는 다브라페닙, 베무라페닙 (RG7204 또는 PLX4032라고 또한 칭함), 소라페닙 토실레이트, PLX-4720, GDC-0879, BMS-908662 (Bristol-Meyers Squibb), LGX818 (Novartis), PLX3603 (Hofmann-LaRoche), RAF265 (Novartis), RO5185426 (Hofmann-LaRoche) 및 GSK2118436 (GlaxoSmithKline)을 포함한다. BRAF 억제제의 추가적인 예는 당업계에 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 억제제는 표피 성장 인자 수용체 티프로신 키나제 억제제 (EGFR)이다. 예를 들어, EGFR 억제제는 오시머티닙 (메레렉티닙, 타그리소), 에를로티닙 (타르세바), 게피티닙 (이레사), 세툭시맙 (에르비툭스), 네시투무맙 (포트라자), 네라티닙 (네를린스), 라파티닙 (티커브), 파니투무맙 (벡티빅스) 및 반데타닙 (카프렐사)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예컨대, 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라페닙, 소라페닙, 트라메티닙 및 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예컨대, 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스) 및 기타 키나제 억제제, 예컨대, 바리시티닙, 브리가티닙, 카프마티닙, 다누세르팁, 이브루티닙, 밀시클립, 케르세틴, 레고라페닙, 룩소리티닙, 세막사닙, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-아미노-N-[5,6-디하이드로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1H피롤로[4,3,2-ef][2,3]벤조디아제핀-8-일]-사이클로헥산아세트아미드), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108 및 TG101209 (N-tert-부틸-3-(5-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드)를 포함한다.
체크포인트 억제제의 비-제한적인 예는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224, 및 펨브롤리주맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포독성 화학요법제는 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로미드 및 빈크리스틴으로부터 선택된다.
혈관형성-표적화된 요법의 비-제한적인 예는 아플리버셉트 및 베바시주맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가적인 요법 또는 치료제는 히스티딜-tRNA 합성효소 (HRS) 폴리펩티드 또는 HRS 폴리펩티드를 코딩하는 발현가능한 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
용어 "면역요법"은 면역계를 조정하는 약제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계의 조절인자의 발현 및/또는 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계 조절인자의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 세포의 활성을 동원 및/또는 향상시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 세포성 면역요법 (예컨대, 입양 T-세포 요법, 수지상 세포 요법, 자연 살해 세포 요법)이다. 일부 실시양태에서, 세포성 면역요법은 시푸류셀-T (APC8015; ProvengeTM; Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108)이다. 일부 실시양태에서, 세포성 면역요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포성 면역요법은 CAR-T 세포 요법이다. 일부 실시양태에서, CAR-T 세포 요법은 티사젠렉류셀 (Kymriah™)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 항체 요법 (예컨대, 단클론 항체, 컨쥬게이션된 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항체 요법은 베바시주맙 (Mvasti™, Avastin®), 트라스투주맙 (Herceptin®), 아벨루맙 (Bavencio®), 리툭시맙 (MabThera™, Rituxan®), 에드레콜로맙 (Panorex), 다라투무맙 (Darzalex®), 올라라투맙 (Lartruvo™), 오파투무맙 (Arzerra®), 알렘투주맙 (Campath®), 세툭시맙 (Erbitux®), 오레고보맙, 펨브롤리주맙 (Keytruda®), 디누틱시맙 (Unituxin®), 오비누투주맙 (Gazyva®), 트레멜리무맙 (CP-675,206), 라무시루맙 (Cyramza®), 유블리툭시맙 (TG-1101), 파니투무맙 (Vectibix®), 엘로투주맙 (Empliciti™), 아벨루맙 (Bavencio®), 네시투무맙 (Portrazza™), 시름투주맙 (UC-961), 이브리투모맙 (Zevalin®), 이사툭시맙 (SAR650984), 니모투주맙, 프레솔리무맙 (GC1008), 리릴루맙 (INN), 모가물리주맙 (Poteligeo®), 피클라투주맙 (AV-299), 데노수맙 (Xgeva®), 가니투맙, 우렐루맙, 피딜리주맙 또는 아마툭시맙이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 항체-약물 컨쥬게이트이다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 컨쥬게이트는 젬투주맙 오조가미신 (Mylotarg™), 이노투주맙 오조가미신 (Besponsa®), 브렌툭시맙 베도틴 (Adcetris®), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (TDM-1; Kadcyla®), 미르베툭시맙 소라브탄신 (IMGN853) 또는 아네투맙 라탄신이다
일부 실시양태에서, 면역요법은 블리나투모맙 (AMG103; Blincyto®) 또는 미도스타우린 (Rydapt)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 독소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 데닐류킨 디프티톡스 (Ontak®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 사이토카인 요법이다. 일부 실시양태에서, 사이토카인 요법은 인터류킨 2 (IL-2) 요법, 인터페론 알파 (IFNα) 요법, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 요법, 인터류킨 12 (IL-12) 요법, 인터류킨 15 (IL-15) 요법, 인터류킨 7 (IL-7) 요법 또는 에리스로포이에틴-알파 (EPO) 요법이다. 일부 실시양태에서, IL-2 요법은 알데스류킨 (Proleukin®)이다. 일부 실시양태에서, IFNα 요법은 인트론A® (Roferon-A®)이다. 일부 실시양태에서, G-CSF 요법은 필그라스팀 (Neupogen®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (Yervoy®) 또는 트레멜리무맙 (CP-675,206)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (Keytruda®) 또는 니볼루맙 (Opdivo®)이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (Tecentriq®), 아벨루맙 (Bavencio®) 또는 두르발루맙 (Imfinzi™)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 mRNA-기반 면역요법이다. 일부 실시양태에서, mRNA-기반 면역요법은 CV9104이다 (예컨대, Rausch et al. (2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52; 및 Kubler et al. (2015) J. Immunother Cancer 3:26 참고).
일부 실시양태에서, 면역요법은 바실러스 칼메트-구에린 (BCG) 요법이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 종양용해성 바이러스 요법이다. 일부 실시양태에서, 종양용해성 바이러스 요법은 탈리모겐 알헤르파렙벡 (T-VEC; Imlygic®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 암 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 인간 유두종바이러스 (HPV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HPV 백신은 Gardasil®, Gardasil9® 또는 Cervarix®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 B형 간염 바이러스 (HBV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HBV 백신은 Engerix-B®, Recombivax HB® 또는 GI-13020 (Tarmogen®)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 Twinrix® 또는 Pediarix®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 BiovaxID®, Oncophage®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVAC®, Rindopepimut®, CimaVax-EGF, 라푸류셀-T (APC8024; Neuvenge™), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, 헵코르테스펜리시무트-L (Hepko-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, ProstAtak®, DPX-서바이박 또는 비아겐푸마투셀-L (HS-110)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 펩티드 백신이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 백신은 네리페피무트-S (E75)(NeuVax™), IMA901 또는 SurVaxM (SVN53-67)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 면역원성 개인 신생항원 백신이다 (예컨대, Ott et al. (2017) Nature 547: 217-221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222-226 참고). 일부 실시양태에서, 암 백신은 RGSH4K 또는 NEO-PV-01이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 DNA-기반 백신이다. 일부 실시양태에서, DNA-기반 백신은 맘마글로빈-A DNA 백신이다 (예컨대, Kim et al. (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940 참고).
일부 실시양태에서, 면역-표적화된 약제는 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손 및 시푸류셀-T로부터 선택된다.
방사선요법의 비-제한적인 예는 방사성요오드 요법, 외부-빔 방사선 및 라듐 223 요법을 포함한다.
추가적인 키나제 억제제는 예를 들어, 미국 특허 번호 7,514,446; 7,863,289; 8,026,247; 8,501,756; 8,552,002; 8,815,901; 8,912,204; 9,260,437; 9,273,051; 미국 공개공보 번호 US 2015/0018336; 국제 공개공보 번호 WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO 2009/014637; 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; WO 2016/075224; WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; 및 WO 2014/011900에 기재된 것들으 포함하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.
종양형성의 유전적 기초는 상이한 암 유형 간에 다를 수 있지만, 전이에 필요한 세포성 및 분자 메커니즘은 모든 고체 종양 유형에 대해 유사한 것으로 보인다. 전이 캐스케이드 동안에, 암 세포는 성장 억제 반응을 잃고, 점착성의 변경을 겪으며, 세포외 매트릭스 구성요소를 분해할 수 있는 효소를 생산한다. 이는 원래 종양으로부터의 종양 세포의 탈착, 새로 형성된 혈관계를 통한 순환계로의 침윤, 콜로니를 형성할 수 있는 유리한 원격 위치에서 종양 세포의 이동 및 유출을 야기한다. 다수의 유전자가 전이의 프로모터 또는 억제자인 것으로서 식별되었다. 예를 들어, 신경아교세포-유래된 신경영양 인자 (GDNF) 및 이의 CDC7 수용체 티로신 키나제의 과발현은 암 증식 및 전이와 상관관계가 있다. 예컨대, Zeng, et al. J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64 참고.
따라서, 또한, 본원은 암의 전이의 증상의 억제, 예방, 예방의 보조, 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 암의 전이의 증상을 억제하거나, 예방하거나, 예방을 보조하거나, 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 본원에 기재된 암 중 하나 이상의 치료에 사용될 수 있다. 예컨대, 미국 공개공보 번호 2013/0029925; 국제 공개공보 번호 WO 2014/083567; 및 미국 특허 번호 8,568,998 참고. 예컨대, 또한, Hezam K et al., Rev Neurosci 2018 Jan 26;29:93-98; Gao L, et al., Pancreas 2015 Jan;44:134-143; Ding K et al., J Biol Chem 2014 Jun 6; 289:16057-71; 및 Amit M et al., Oncogene 2017 Jun 8; 36:3232-3239 참고. 일부 실시양태에서, 암은 CDC7-연관된 암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 추가적인 요법, 또는 화학요법제, 예컨대, 키나제 억제제를 포함하는 다른 치료제와 조합하여 사용된다. 예를 들어, 제1 또는 제2 CDC7 키나제 억제제. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 크리조티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 오시메르티닙이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 투여 전에, 대상체에 하나 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하였다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예컨대, CDC7-연관된 폐암)이다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 PARP 억제제 (예컨대, 올라파립)이다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 ATR 억제제 (예컨대, 세랄라세르팁)이다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 Wee1 억제제 (예컨대, AZD-1775)이다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 EGFR 억제제 (예컨대, 라파티닙)이다.
용어 "전이"는 당업계에 알려진 용어이며, 대상체의 원발성 종양으로부터 원위의 부위에서의 추가적인 종양 (예컨대, 고체 종양)의 형성을 의미하며, 여기서 추가적인 종양은 원발성 종양과 동일한 또는 유사한 암 세포를 포함한다.
또한, CDC7-연관된 암을 갖는 것으로서 대상체를 선택, 식별 또는 진단하는 단계, 및 CDC7-연관된 암을 갖는 것으로서 선택, 식별 또는 진단된 대상체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, CDC7-연관된 암을 갖는 대상체에서 전이 또는 추가적인 전이의 발달의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 또한, CDC7-연관된 암을 갖는 대상체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, CDC7-연관된 암을 갖는 대상체에서 전이 또는 추가적인 전이가 발달할 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. CDC7-연관된 암을 갖는 대상체에서 전이 또는 추가적인 전이가 발달할 위험의 감소는 치료 전 대상체에서 전이 또는 추가적인 전이가 발달할 위험과 비교될 수 있거나, 치료를 받지 않았거나 상이한 치료를 받은 유사한 또는 동일한 CDC7-연관된 암을 갖는 대상체 또는 대상체의 집단과 비교될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 크리조티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 오시메르티닙이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물의 투여 전에, 대상체에 하나 이상의 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하였다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예컨대, CDC7-연관된 폐암)이다.
어구 "전이 발달의 위험"은 원발성 종양을 갖는 대상체에서 일정 기간에 걸쳐 대상체의 원발성 종양으로부터 원위의 부위에 추가적인 종양 (예컨대, 고체 종양)이 발달할 위험을 의미하며, 여기서 추가적인 종양은 원발성 종양과 동일한 또는 유사한 암 세포를 포함한다. 암을 갖는 대상체에서 전이가 발달할 위험을 감소시키는 방법은 본원에 기재되어 있다.
어구 "추가적인 전이가 발달할 위험"은 원발성 종양 및 원발성 종양으로부터 원위의 부위에 하나 이상의 추가적인 종양 (여기서 하나 이상의 추가적인 종양은 원발성 종양과 동일한 또는 유사한 암 세포를 포함함)을 갖는 대상체에서 원발성 종양으로부터 원위에 하나 이상의 추가의 종양이 발달할 위험을 의미하며, 여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일한 또는 유사한 암 세포를 포함한다. 추가적인 전이가 발달할 위험을 감소시키는 방법은 본원에 기재되어 있다.
멀티-키나제 억제제 (MKI) 또는 표적-특이적 키나제 억제제 (예컨대, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제, RET 억제제 또는 RAS 억제제)를 이용한 암을 갖는 대상체의 치료는 암에서 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 및/또는 CDC7 억제제에 대한 저항성을 초래할 수 있다. 예컨대, Bhinge et al., Oncotarget 8:27155-27165, 2017; Chang et al., Yonsei Med. J. 58:9-18, 2017; 및 Lopez-Delisle et al., doi: 10.1038/s41388-017-0039-5, Oncogene 2018 참고.
멀티-키나제 억제제 또는 표적-특이적 키나제 억제제 (예컨대, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제, RET 억제제 또는 RAS 억제제)와 조합된 CDC7 억제제를 이용한 암을 갖는 대상체의 치료는 단일요법으로서 CDC7 억제제, 또는 단일요법으로서 멀티-키나제 억제제 또는 표적-특이적 키나제 억제제를 이용한 동일한 대상체 또는 유사한 대상체의 치료와 비교하여 증가된 치료적 효험을 가질 수 있다. 예컨대, Tang et al., doi: 10.1038/modpathol.2017.109, Mod. Pathol. 2017; Andreucci et al., Oncotarget 7:80543-80553, 2017; Nelson-Taylor et al., Mol. Cancer Ther. 16:1623-1633, 2017; 및 Kato et al., Clin. Cancer Res. 23:1988-1997, 2017 참고.
본원은 다음을 포함하는, 암 (예컨대, 본원에 기재된 암 중 임의의 것)을 갖고 (예컨대, 단일요법으로서) 멀티-키나제 억제제 (MKI) 또는 표적-특이적 키나제 억제제 (예컨대, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제, RET 억제제 또는 RAS 억제제)가 사전에 투여된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다: (i) 단일요법으로서 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (ii) 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 유효 용량의 사전에 투여된 MKI 또는 사전에 투여된 표적-특이적 키나제 억제제를 대상체에 투여하는 단계.
본원은 다음을 포함하는, (예컨대, 단일요법으로서) MKI 또는 표적 특이적 키나제 억제제 (예컨대, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제, RET 억제제 또는 RAS 억제제)가 사전에 투여된, 암 (예컨대, 본원에 기재된 암 중 임의의 것)을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다: CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및 (i) 단일요법으로서 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (ii) 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 유효 용량의 사전에 투여된 MKI 또는 사전에 투여된 표적-특이적 키나제 억제제를 식별된 대상체에 투여하는 단계.
본원은 다음을 포함하는, 암 (예컨대, 본원에 기재된 암 중 임의의 것)을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다: 제1 기간 동안 (예컨대, 단일요법으로서) 유효량의 MKI 또는 표적-특이적 키나제 억제제 (예컨대, BRAF 억제제, EGFR 억제제, MEK 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, MET 억제제, 아로마타제 억제제, RAF 억제제, RET 억제제 또는 RAS 억제제)를 대상체에 투여하는 단계; 일정 기간 후, CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및 (i) 단일요법으로서 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (ii) 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 유효 용량의 사전에 투여된 MKI 또는 사전에 투여된 표적-특이적 키나제 억제제를 식별된 대상체에 투여하는 단계.
또한, 포유동물 세포를 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 세포에서 CDC7 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체외에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 이루어지며, 여기서 방법은 CDC7 키나제 활성을 갖는 포유동물 세포를 갖는 대상체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 포유동물 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 CDC7-연관된 포유동물 암 세포이다.
또한, 포유동물 세포를 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 포유동물 세포에서 CDC7 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체외에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 이루어지며, 여기서 방법은 CDC7 키나제 활성을 갖는 포유동물 세포를 갖는 포유류에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 포유동물 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 CDC7-연관된 포유동물 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 위장 포유동물 세포이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉"은 생체외 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티를 함께 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, CDC7 키나제를 본원에 제공된 화합물과 "접촉시키는 것"은 CDC7 키나제를 갖는 대상체, 예컨대, 인간에 대한 본원에 제공된 화합물의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물을 CDC7 키나제를 함유하는 포유동물 세포성 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 도입하는 것을 포함한다.
또한, 본원은 생체외 또는 생체내에서 포유동물 세포 증식을 억제하는 방법을 제공하며, 방법은 포유동물 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 "CDC7 키나제 억제제"는 CDC7 억제 활성을 나타내는 임의의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDC7 키나제 억제제는 CDC7 키나제에 대해 선택적이다. 예시적인 CDC7 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정된 바와 같이 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 CDC7 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, CDC7 키나제 억제제는 본원에 제공된 바와 같은 검정에서 측정된 바와 같이 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 CDC7 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "제1 CDC7 키나제 억제제" 또는 "제1 CDC7 억제제"는 본원에 정의된 바와 같은 CDC7 키나제 억제제이지만, 이는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, "제2 CDC7 키나제 억제제" 또는 "제2 CDC7 억제제"는 본원에 정의된 바와 같은 CDC7 키나제 억제제이지만, 이는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지 않는다. 제1 및 제2 CDC7 억제제 둘 모두가 본원에 제공된 방법에 존재하는 경우, 제1 및 제2 CDC7 키나제 억제제는 상이하다.
예시적인 제1 및 제2 CDC7 키나제 억제제는 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 제1 또는 제2 CDC7 키나제 억제제는 TAK931, SRA141 및 PHA-767491로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
어구 "유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여될 때 (i) CDC7-연관된 질환 또는 장애 (예컨대, CDC7-연관된 암)를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약독화, 호전 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상응할 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 인자, 예컨대, 특정 화합물, 질환 병태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체의 아이덴티티 (예컨대, 체중)에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
약으로서 사용되는 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료될 면적에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국부 (경피, 표피, 안과적, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막으로 포함), 폐 (예컨대, 분무기에 의한 것을 포함한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 경구 투여는 1 일 1 회 또는 1 일 2 회 (BID) 투여용으로 제형화된 투여량 형태를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 국부 투여를 위한 약학 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약학 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스 및 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
또한, 본원은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물에 존재하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J), (I-K), (I-L), (I-M), (I-N), (I-O) 또는 (I-P)의 화합물, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 제조된 약학 조성물. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 투여에 적합하다. 본원에 제공된 조성물을 제조하는데 있어, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어, 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태의 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 재료일 수 있다. 따라서, 조성물은 예를 들어, 활성 화합물의 중량 대비 최대 10%의 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 패키징된 분말을 함유하는 정제, 알약, 분말, 로렌지, 사셰, 카셰(cachet), 엘릭서, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, (고체로서 또는 액체 매질 중) 에어로졸, 연고의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 고체 경구 제형이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제형화된다.
추가로 본원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물은 통상적인 약학 배합 기술에 따라 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로 (예컨대, 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 고체 경구용 조성물이다.
적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약학적으로 허용가능한 담체 중 일부에 대한 설명은 미국 약사회(American Pharmaceutical Association) 및 영국 약사회(Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 발행된 The Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 찾아볼 수 있다.
약학 조성물을 제형화하는 방법은 수많은 공개물, 예컨대, Marcel Dekker, Inc에 의해 발행된, Lieberman 등이 편집한 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3; Avis 등이 편입한 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2; 및 Lieberman 등이 편집한 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2에 기재되어 있다.
경구 투여량 형태의 조성물을 제조하는데 있어, 일반적인 약학 매질 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 안정화제 및 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더 및 붕해제 등을 포함한다. 적합한 바인더는 제한없이, 전분, 젤라틴, 자연적 당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 자연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 및 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 제한없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트 및 크산탄 검 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 주요 흡수 부위를 조정하기 위해 장용-코팅될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 일반적으로 멸균수로 이루어질 것이며, 용해도 또는 보존성을 증가시키기 위해 기타 성분을 첨가할 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 활용하여 제조될 수 있다. 본원의 약학 조성물은 투여량 유닛, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 주사제 및 티스푼 등에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 유효 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 유닛 투여량 형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약 1 내지 약 1,000 mg (1 g)의 활성 성분을 함유한다. 용어 "유닛 투여량 형태"는 인간 대상체 및 다른 대상체에 대한 일원화된 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 유닛을 지칭하며, 각각의 유닛은 적합한 약학 부형제와 공동으로 원하는 치료적 효과를 생산하도록 계산된 소정된 수량의 활성 재료 (즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 따라서 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 의사에 의해 결정될 것이며 투여 방식, 투여되는 실제 화합물, 제제의 강도, 치료될 병태 및 질환 병태의 진행에 따라 달라질 수 있음이 이해될 것이다. 게다가, 대상체 반응, 연령, 체중, 식이요법, 투여 시간 및 대상체 증상의 중증도를 포함하여, 치료될 특정 대상체와 연관된 인자는 투여량을 조정할 필요성을 초래할 것이다.
당업자는 적합하고 알려져 있으며 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 생체외 시험 둘 모두가 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 테스트 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 건강한 대상체 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 대상체에서, 최초의 인간 임상 시험, 용량 범위설정 및 효험 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 분야에 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
본원은 예를 들어, CDC7-연관된 질환 또는 장애, 예컨대, 암의 치료에 유용한 약학 키트를 제공하며, 이는 유효량의 본원에 제공된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 원할 경우, 당업자에게 용이하게 명백할 것인 바와 같이, 예를 들어, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 용기, 추가적인 용기 등과 같은 다양한 통상적인 약학 키트 구성요소 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 구성요소의 수량을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 지침서, 투여용 가이드라인 및/또는 구성요소를 혼합하기 위한 가이드라인이 또한 키트에 포함될 수 있다.
실시예
재료 및 방법
이의 염을 포함하여 본원에 제공된 화합물은 알려진 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 수많은 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.
본원에 제공된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도로부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 재료 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 대한 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본원에 제공된 화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호 기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 기의 화학은 예를 들어, Protecting Group Chemistry, 1st Ed., Oxford University Press, 2000; March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2001; 및 Peturssion, S. et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997)에서 찾아볼 수 있다.
반응은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법 (예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예컨대, UV-가시광선), 질량분석법과 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LCMS) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)와 같은 크로마토그래피 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 순상 실리카 크로마토그래피 및 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 포함하는 다양한 방법에 의해 당업자에 의해 정제될 수 있다 ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004).
달리 명시하지 않는 한, 아래의 실시예에서 화합물 1-58의 입체화학은 임의로 지정된 것으로 이해된다.
모든 용매 및 시약을 상업적인 공급원으로부터 수득하였고, 달리 나타내지 않는 한, 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매를 구입하고, 공급된 대로 사용하였다. 반응을 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하고, UV 램프 (254 nm) 및 KMnO4 염색으로 시각화하였다. NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 Bruker Neo 400M 분광계에서 수득하였다. 화학적 이동은 표시된 용매의 테트라메티실란(tetramethysilane) 공명으로부터 백만분율 (δ) 단위로 보고된다. LC-질량 스펙트럼을, Welch Biomate 컬럼 (C18, 2.7 μm, 4.6*50 mm) 또는 waters H-Class SQD2 시스템을 사용하여 Agilent 1260-6125B 단일 사중극자 질량 분석기로 촬영하였다. 검출은 DAD (254 nm 및 210 nm 및 280 nm)에 의해 이루어졌다. 키랄 HPLC를 Daicel chiralpak AD-H (5 μm, 4.6*250 mm), Daicel chiralpak OD-H (5 μm, 4.6*250 mm), Daicel chiralpak IG-3 (3 μm, 4.6*150 mm), Chiral Technologies Europe AD-3 (3 μm, 3.0*150 mm) 및 Trefoil TM Technology Trefoil TM AMY1 (2.5 μm, 3.0*150 mm)의 염기-함유 하에서 Waters acquity UPC2 시스템에서 수행하였다. 검출은 DAD (254 nm)에 의해 이루어졌다. 분취용 HPLC를 Welch XB-C18 컬럼 (5 um, 21.2*150 mm)을 사용하여 GILSON Trilution LC 시스템에서 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 Welch WelFlash 플래쉬 컬럼 (40-63 μm)을 사용하여 Biotage Isolera Prime 시스템에서 수행하였다. 합성된 화합물은 달리 명시하지 않는 한 모두 순도 ≥ 95%이다.
약어
* = "*" 앞의 용매 또는 시약의 양이 "*" 뒤의 숫자와 동일한 횟수 동안 기술에 사용된다는 표시
℃ = 섭씨
1H NMR = 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼
AcOH = 아세트산
Boc2O = tert-부톡시카보닐 무수물
con. = 농축된
d = 이중항
DCM = 디클로로메탄
DIAD = 디이소프로필아조디카복실레이트
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
EA = 에틸 아세테이트
ESI = 전기분무 이온화
g = 그램(들)
h = 시간(들)
HATU = (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄
HPLC = 고-성능 액체 크로마토그래피
LCMS = 액체 크로마토그래프-질량 스펙트럼
M = 질량
m/z = 질량-대-전하 비
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
MeONa = 소듐 메톡사이드
mg = 밀리그램(들)
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰(들)
mol = 몰(들)
MS = 질량 스펙트럼
NBS = N-브로모석신이미드
obsd. = 관측값
PCy3 = 트리사이클로헥실포스핀
Pd(AcO)2 = 팔라듐 (II) 아세테이트
Pd(dppf)Cl2 = (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드
PE = 석유 에테르
ppm = 백만분율
PTSA = 파라-톨루엔설폰산
rt = 실온
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
s = 단일항
t = 삼중항
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박층 크로마토그래피
Trixiephos = rac-2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸
실시예 1 - 화합물 1: 2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온
단계 A: 6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
톨루엔 (40.0 mL) 중 메틸 3-브로모티오펜-2-카복실레이트 (1.00 g, 4.52 mmol, 1.0 eq.), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (787 mg, 1.36 mmol, 0.3 eq.), 세슘 카보네이트 (3.68 g, 11.30 mmol, 2.5 eq.), 소듐 메타바이설파이트 (172 mg, 0.90 mmol, 0.2 eq.) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (824 mg, 0.90 mmol, 0.20 eq.)의 용액에 사이클로헥사논 (888 mg, 9.04 mmol, 2.0 eq.)을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 16 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 용매를 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의해 정제하여, 6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (600 mg, 64%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 207.0 [(M+H)+].
단계 B: 2-아이오도-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
THF (15.0 mL) 중 6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (400 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 (디이소프로필아미노)리튬 (THF 중 2 M, 1.1 mL, 2.2 mmol, 1.1 eq.)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 -78℃에서 교반한 다음, I2 (492 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 수성 Na2SO3 (10 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (10 mL × 3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의해 정제하여, 2-아이오도-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (300 mg, 46%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 333.1 [(M+H)+].
단계 C: 2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
물 (2.0 mL) 및 1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 2-아이오도-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (300 mg, 903 μmol, 1.0 eq.), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (175 mg, 900 μmol, 1.0 eq.), 소듐 카보네이트 (287.18 mg, 2.71 mmol, 3.0 eq.) 및 디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (129 mg, 270.96 μmol, 0.3 eq.)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)(132 mg, 181 μmol, 0.20 eq.)을 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 110℃에서 마이크로파 반응기에서 교반한 다음, 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (230 mg, 93%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 273.2 [(M+H)+].
단계 D: 2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 1):
메탄올 (2.0 mL) 중 2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (230 mg, 844.59 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 암모니아수 (6.0 mL, 28% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 120℃에서 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (14 mg, 6.0%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 272.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.19 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.75 (s, 4H).
실시예 2 - 화합물 2: 1,8,8-트리플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온
단계 A: 메틸 3,5-디브로모-4-플루오로-티오펜-2-카복실레이트:
탄소 테트라클로라이드 (5.0 mL) 중 메틸 4-플루오로티오펜-2-카복실레이트 (1.00 g, 6.24 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 FeBr3 (1.29 g, 4.37 mmol, 1.0 eq.) 및 브롬 (39.9 g, 250 mmol, 20.0 mL, 40.0 eq.)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 15% EtOAc)에 의해 정제하여, 메틸 3,5-디브로모-4-플루오로-티오펜-2-카복실레이트 (480 mg, 24.0%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.91 (s, 3H).
단계 B: 메틸 3-브로모-4-플루오로-5-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]티오펜-2-카복실레이트:
THF (10.0 mL) 중 팔라듐 (II) 아세테이트 (8 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq.) 및 (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (22 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq.)의 용액을 25℃에서 5 분 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물에 메틸 3,5-디브로모-4-플루오로-티오펜-2-카복실레이트 (240 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.), 트리메틸-[2-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸]실란 (367 mg, 1.13 mmol, 1.5 eq.) 및 트리포타슘 오르토포스페이트 (481 mg, 2.26 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 60℃에서 N2 하에서 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여, 메틸 3-브로모-4-플루오로-5-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]티오펜-2-카복실레이트 (168 mg, 51%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 79Br/81Br 435.3/437.3 [(M+H)+].
단계 C: 1,8,8-트리플루오로-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-7,9-디하이드로-6H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온
톨루엔 (100.0 mL) 중 메틸 3-브로모-4-플루오로-5-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]티오펜-2-카복실레이트 (464 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (98 mg, 0.11 mmol, 0.10 eq.), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (93 mg, 0.16 mmol, 0.15 eq.), 세슘 카보네이트 (1.0 g, 3.20 mmol, 3.0 eq.), 소듐 메타바이설파이트 (20 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq.) 및 4,4-디플루오로사이클로헥사논 (429 mg, 3.20 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징한 다음, 105℃까지 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여, 생성물 1,8,8-트리플루오로-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-7,9-디하이드로-6H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (217 mg, 44%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 457.3 [(M+H)+].
단계 D: 1,8,8-트리플루오로-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-5,6,7,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온:
MeOH (5.0 mL) 중 1,8,8-트리플루오로-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-7,9-디하이드로-6H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (110 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 암모늄 하이드록시드 (4.5 g, 128 mmol, 5.0 mL, 320 eq.)를 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 95℃에서 마이크로파 조사 하에서 교반하였다. 용액을 냉각하고, 농축하여, 1,8,8-트리플루오로-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-5,6,7,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (109 mg, 조질)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 456.3 [(M+H)+].
단계 E: 1,8,8-트리플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (화합물 2):
DCM (1.0 mL) 중 1,8,8-트리플루오로-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-5,6,7,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (109 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (5.9 g, 52 mmol, 4.0 mL, 220 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 8% MeOH)에 의해 정제하여, 불순한 생성물을 제공하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 SiO2, 0 - 40% MeCN, 물 중 0.1% FA)에 의해 추가로 정제하여, 1,8,8-트리플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (22 mg, 28%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 326.2 [(M+H)+].
실시예 3 및 4 - 화합물 3 및 4: (S)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 3) & (R)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 4)(화합물 3 및 4의 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 2-벤질옥시사이클로헥산올:
BnOH (910 mg, 20 mmol, 2.0 eq.)를 무수 DMF (25 mL) 중 NaH (820 mg, 21.4 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 2.0 eq.)의 교반된 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄 (1.0 g, 10 mmol, 1.0 eq.)의 첨가 전에 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 60℃까지 2 시간 동안 가열한 다음, 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 2-벤질옥시사이클로헥산올 (1.0 g, 48%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 207.3 [(M+H)+].
단계 B: 2-벤질옥시사이클로헥사논:
옥살릴 클로라이드 (738 mg, 5.82 mmol, 1.2 eq.)를 무수 DCM (5.0 mL)에 질소 분위기 하에서 용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. 무수 DCM (5.0 mL) 중 DMSO (909 mg, 11.6 mmol, 2.0 eq.)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 무수 DCM (5.0 mL) 중 2-벤질옥시사이클로헥산올 (1.0 g, 4.85 mmol, 1.0 eq.)을 적가하여, 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, -60℃까지 가온하고, 무수 트리에틸아민 (2.5 g, 24 mmol, 3.4 mL, 1.0 eq.)을 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 5 분 동안 유지한 다음, 실온까지 2 시간 동안 가온하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 2-벤질옥시사이클로헥사논 (770 mg, 78%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 205.2 [(M+H)+].
단계 C: 6-(벤질옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
톨루엔 (15 mL) 중 메틸 3-브로모티오펜-2-카복실레이트 (1.0 g, 4.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 2-벤질옥시사이클로헥사논 (1.4 g, 6.8 mmol, 1.5 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (414 mg, 0.45 mmol, 0.1 eq.), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (785 mg, 1.36 mmol, 0.30 eq.), 세슘 카보네이트 (3.0 g, 9.1 mmol, 2.0 eq.) 및 소듐 메타바이설파이트 (170 mg, 0.90 mmol, 0.20 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 3 시간 동안 105℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 6-(벤질옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (450 mg, 32%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 313.3 [(M+H)+].
단계 D: 6-(벤질옥시)-2-아이오도-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]크로멘-4-온
THF (5.0 mL) 중 6-벤질옥시-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (350 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq.) 및 I2 (569 mg, 2.24 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 2.2 mL, 4.0 eq.)를 -65℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 6-(벤질옥시)-2-아이오도-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (300 mg, 61%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 439.3 [(M+H)+].
단계 E: 6-(벤질옥시)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
1,4-디옥산 (15.0 mL) 및 H2O (5.0 mL)의 혼합물 중 트리메틸-[2-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸]실란 (444 mg, 1.37 mmol, 1.2 eq.), 6-(벤질옥시)-2-아이오도-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (500 mg, 1.10 mmol, 1.0 eq.), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq.), X-Phos (104 mg, 0.22 mmol, 0.2 eq.), 및 Cs2CO3 (1.08 g, 3.30 mmol, 3.0 eq.)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 2 시간 동안 조사하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 70% EtOAc)에 의해 정제하여, 6-(벤질옥시)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (450 mg, 80%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 509.7 [(M+H)+].
단계 F: 6-(벤질옥시)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
MeOH (7.0 mL) 및 25% 암모니아수 (7.0 mL)의 혼합물 중 6-(벤질옥시)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (500 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 3 시간 동안 조사하였다. 생성된 고체를 여과하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜, 6-(벤질옥시)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (250 mg, 50%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 508.7 [(M+H)+]
단계 G: (S)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 3) & (R)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 4):
트리플루오로아세트산 (10.0 mL) 중 6-벤질옥시-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (250 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물에 NH3 (MeOH 중 7 M, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5 분 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (60 mg, 40%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 288.4 [(M+H)+].
라세미 생성물을 키랄 SFC에 의해 분리하여, 각각의 거울상 이성질체를 제공하였다. (S)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 3): MS 관측값 (ESI+): 288.2 [(M+H)+]. (R)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 4): MS 관측값 (ESI+): 288.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.20 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H).
실시예 5 및 6 - 화합물 5 및 6: (R)-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 5) & (S)-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 6). (화합물 5 및 6의 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 6-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
TMSBr (8.0 mL) 중 6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (120 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 302.4 [(M-Br+OCH3)+H)+].
단계 B: (R)-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 5) 및 (S)-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 6):
MeCN (10.0 mL) 중 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (1.9 g, 14 mmol, 20 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.8 g, 13.88 mmol, 20.0 eq.)의 현탁액을 rt에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 6-브로모-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (200 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq.)이 함유된 밀봉된 바이알에 첨가하였다. 바이알에 NaI (103 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 100% EtOAc)를 통해 정제하여, 라세미 6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (60 mg, 19%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 377.5 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (R)-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 5): MS 관측값 (ESI+): 377.3 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.20 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 1H). (S)-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 6): MS 관측값 (ESI+): 377.3 [(M+H)+].
실시예 7 및 8 - 화합물 7 및 8: 6-메톡시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 7) & 6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 8).
단계 A: 6-메톡시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-6,9-에타노티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
세슘 카보네이트 (230 mg, 720 μmol, 3.0 eq.) 및 Sphos-Pd-G3 (37 mg, 48 μmol, 0.2 eq.)를 톨루엔 (6.0 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (100 mg, 240 μmol, 1.0 eq.) 및 1-메톡시바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-온 (74 mg, 480 μmol, 2.0 eq., WO2007070201에 기재된 절차에 따라 합성됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 질소 하에서 8 시간 동안 가열한 후, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 25% EtOAc)에 의해 정제하여, 6-메톡시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-6,9-에타노티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (32 mg, 24%, 82% 순도)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 459.4 [(M+H)+].
단계 B: 6-메톡시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
이소프로판올 (3.0 mL) 중 6-메톡시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-6,9-에타노티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (20 mg, 44 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 암모니아수 (17% w/w, 12.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 DCM 중 0 - 5% MeOH)에 의해 정제하여, 6-메톡시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (10 mg, 24%, 48% 순도)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 458.4 [(M+H)+].
단계 C: 6-메톡시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 7):
DCM (4.0 mL) 중 6-메톡시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (28 mg, ~50% 순도, 29 μmol, 1.0 eq.)의 용액을 0℃까지 냉각한 후, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 6-메톡시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 7, 5 mg, 51%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 328.1 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.16 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.40 - 3.92 (m, 1H), 2.12 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 2H).
단계 D: 6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 8):
HBr (40% aq., 5.0 mL) 중 6-메톡시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (55 mg, 120 μmol, 1.0 eq)의 용액을 100℃까지 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 중 0 - 40% MeCN, 물 중 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여, 6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (실시예 8, 16.2 mg, 31%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 314.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.17 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.14 (brs, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.84 - 1.80 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 4H).
실시예 9 - 화합물 9: 6-하이드록시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온
단계 A: 메틸 3-브로모-5-(피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트:
세슘 카보네이트 (210 mg, 680 μmol, 2.0 eq.), Pd(dppf)Cl2 (240 mg, 330 μmol, 1.0 eq.) 및 디사이클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (160 mg, 330 μmol, 1.0 eq.)을 1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 메틸 3,5-디브로모티오펜-2-카복실레이트 (100 mg, 330 μmol, 1.0 eq.) 및 4-피리딜보론산 (45 mg, 370 μmol, 1.1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2 회 탈기시킨 후, 80℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 25% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 3-브로모-5-(피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (65 mg, 56%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 298.0 [(M+H)+].
단계 B: 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-6,9-에타노티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
세슘 카보네이트 (330 mg, 1.0 mmol, 3.0 eq.) 및 Sphos-Pd-G3 (52 mg, 67 μmol, 0.2 eq.)를 톨루엔 (4.0 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(4-피리딜)티오펜-2-카복실레이트 (100 mg, 340 μmol, 1.0 eq.) 및 1-메톡시바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-온 (100 mg, 670 μmol, 2.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 질소 하에서 교반하고, 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-6,9-에타노티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (21 mg, 16%, 82% 순도)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 340.4 [(M+H)+].
단계 C: 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-6,9-에타노티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
이소프로판올 (4.0 mL) 중 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-6,9-에타노티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (15 mg, 44.19 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 암모니아수 (25% w/w, 16.0 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하여, 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-6,9-에타노티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (15 mg, 조질)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 357.3 [(M+H)+].
단계 D: 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
조질의 3-(4-메톡시-3-옥소바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)-5-(피리딘-4-일)티오펜-2-카복사미드 (30 mg)를 톨루엔 (4.0 mL) 및 p-톨루엔설폰산 (3 mg, 17 μmol, 0.20 eq)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후 NaHCO3 (sat. aq. 10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 진공 하의 농축은 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (28 mg, 조질)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 339.2 [(M+H)+].
단계 E: 6-하이드록시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 9):
HBr (48% aq, 4.0 mL) 중 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (30 mg, 89 μmol)의 용액을 100℃까지 16 시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 6-하이드록시-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-6,9-에타노티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 9, 11 mg, 38%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 325.1 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.59 (s, 1H), 8.68 - 8.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.82 - 7.81 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 4H), 1.46 - 1.43 (m, 4H).
실시예 10 및 11 - 화합물 10 및 11: (R)-4-메톡시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 10) & (S)-4-메톡시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 11)(입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4-메톡시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온
톨루엔 (7.0 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (300 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq., 화합물 9 단계 A와 유사한 방식으로 제조됨) 및 3-메톡시테트라하이드로피란-4-온 (190 mg, 1.4 mmol, 2.0 eq., WO2005014537에 기재된 합성)의 용액에 소듐 메타바이설파이트 (14 mg, 72 μmol, 0.1 eq.), Cs2CO3 (700 mg, 2.2 mmol, 3.0 eq.), Pd2 (dba)3 (130 mg, 0.14 mmol, 0.2 eq.) 및 Xantphos (170 mg, 0.29 mmol, 0.4 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 25% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-메톡시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (160 mg, 51%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 435.4 [(M+H)+].
단계 B: 4-메톡시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
1:4 트리플루오로아세트산/DCM (10 mL) 중 4-메톡시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (160 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 2 시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여, 4-메톡시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (112 mg, 조질)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 305.2 [(M+H)+].
단계 C: (R)-4-메톡시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 10) 및 (S)-4-메톡시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 11):
NH4OH/MeOH=1/1 (10 mL) 중 4-메톡시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (110 mg, 1.0 eq)의 용액을 6 시간 100℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, HPLC에 의해 정제하여, 라세미 4-메톡시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (75 mg, 77%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 304.2 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (R)-4-메톡시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 10): MS 관측값 (ESI+): 304.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.30 (brs, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1 H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H). (S)-4-메톡시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 11): MS 관측값 (ESI+): 304.2 [(M+H)+].
실시예 12 및 13 - 화합물 12 및 13: (S)-6-(아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 12) & (R)-6-(아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 13)(입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-사이클로헥산올:
4,4-디플루오로사이클로헥사논 (4.0 g, 30 mmol, 1.0 eq.) 및 KOH (4.0 g, 72 mmol, 3.0 eq.)를 MeOH (80.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, I2 (8.3 g, 33 mmol, 100.0 mL MeOH 중 1.1 eq.)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 오일을 80 mL의 DCM에 현탁시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 용액을 농축하여, 조질의 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-사이클로헥산올 (4.2 g, 조질)을 제공하였다.
단계 B: (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠
소듐 하이드라이드 (610 mg, 15 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 1.2 eq.)를 DMF (30.0 mL) 중 BnBr (2.8 g, 17 mmol, 1.3 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-사이클로헥산올 (2.5 g 조질, 13 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (15 mL × 2)에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (Si2O, PE 중 0 - 12% EtOAc)에 의해 정제하여, (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠 (3.2 g, 64%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.11 - 1.74 (m, 5H).
단계 C: 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-온:
아세톤 (60.0 mL) 중 (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠 (2.2 g, 7.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 I2 (195 mg, 768 μmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 30 분 후, Na2S2O3 (sat. aq.)를 첨가하고, 수성상을 DCM (15 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2S2O3 (sat. aq.)로 세척하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 8% EtOAc)에 의한 정제는 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-온 (1.3 g, 70%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.36 - 7.25 (m, 5H), 4.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 2.75 - 2.14 (m, 6H).
단계 D: 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
톨루엔 (80.0 mL) 중 메틸 3-브로모-5-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]티오펜-2-카복실레이트 (400 mg, 960 μmol, 1.0 eq.) 및 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-온 (460 mg, 1.9 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Cs2CO3 (940 mg, 2.9 mmol, 3.0 eq.), Pd2 (dba)3 (180 mg, 190 μmol, 0.2 eq.), Xantphos (170 mg, 270 μmol, 0.3 eq.) 및 Na2S2O5 (54 mg, 290 μmol, 0.3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 105℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 28% EtOAc)에 의해 정제하여 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (360 mg, 55%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 545.3 [(M+H)+].
단계 E: 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
MeOH (8.0 mL) 중 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (150 mg, 200 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 암모니아수 (30% w/w, 8.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 95℃에서 8 시간 동안 가열한 다음, 냉각하였다. 혼합물을 DCM (10 mL × 3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 4% MeOH)에 의한 정제는 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (90 mg, 69%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 544.4 [(M+H)+].
단계 F: 8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
DCM (12.0 mL) 중 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (200 mg, 367 μmol, 1.0 eq.)의 용액을 0℃까지 냉각하고, BCl3 (n-헥산 중 1 M, 3.68 mL, 3.68 mmol, 10 eq.)를 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 후, MeOH (3.0 mL)를 첨가하고, 용액을 농축하여, 고체를 제공하였다. 배산 (1:1 n-헥산/MeOH)은 다음 단계를 위한 충분한 순도의 8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (110 mg, 92% 수율)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 324.1 [(M+H)+].
단계 G: (R)-6-(아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 12) 및 (S)-6-(아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 13):
8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (70 mg, 190 μmol, 1.0 eq.)에 SOCl2 (2.5 g, 21 mmol, 1.5 mL, 11 eq.)를 rt에서 천천히 첨가하였다. 4 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 6-클로로-8,8-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온을 함유하는 농축물을 MeCN (3.0 mL)에 용해시키고, KI (241 mg, 1.45 mmol, 10.0 eq.) 및 아제티딘 (170 mg, 2.9 mmol, 20. eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 rt에서 교반한 후, 농축하고, 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 6-(아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (34 mg, 55%, 85% 순도)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 363.3 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (R)-6-(아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 12): MS 관측값 (ESI+): 363.4 [(M+H)+]. (S)-6-(아제티딘-1-일)-8,8-디플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 13): MS 관측값 (ESI+): 363.3 [(M+H)+].
실시예 14 및 15 - 화합물 14 및 15: (S)-8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 14) & (R)-8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 15)(입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 메틸 5,5-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트:
DMF (4.0 mL) 중 4,4-디플루오로사이클로헥사논 (2.0 g, 15 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 DMF (13.0 mL) 중 NaH (430 mg, 18 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 1.2 eq.)의 0℃ 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 30 분 후, DMF (3.0 mL) 중 디메틸 카보네이트 (1.6 g, 18 mmol, 1.5 mL, 1.2 eq.)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반한 후, NH4Cl (sat. aq.)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 8% EtOAc)에 의해 정제하여, 메틸 5,5-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트 (2.0 g, 70%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.17 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.74 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H).
단계 B: 메틸 5,5-디플루오로-1-메틸-2-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트:
아세톤 (12.0 mL) 중 메틸 5,5-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트 (1.0 g, 6.4 mmol, 1.0 eq.)를 함유하는 플라스크에 K2CO3 (2.7 g, 19 mmol, 3.0 eq.) 및 아이오도메탄 (2.7 g, 19 mmol, 3.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, 3 시간 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르 (30 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 여과, 진공 하의 농축 및 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 15% EtOAc)에 의한 정제는 메틸 5,5-디플루오로-1-메틸-2-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트 (800 mg, 66%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.76 (s, 3H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 1.98 (m, 2H), 1.37 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
단계 C: 메틸 8,8-디플루오로-6-메틸-4-옥소-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트:
톨루엔 (12.0 mL) 중 메틸 3-아이오도-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (200 mg, 430 μmol, 1.0 eq.) 및 메틸 5,5-디플루오로-1-메틸-2-옥소사이클로헥산-1-카복실레이트 (180 mg, 860 μmol, 2.0 eq.)의 용액에 Cs2CO3 (420 mg, 1.3 mmol, 3.0 eq.), Pd2 (dba)3 (79 mg, 86 μmol, 0.2 eq.), Xantphos (74 mg, 130 μmol, 0.30 eq.) 및 Na2S2O5 (16 mg, 86 μmol, 0.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 105℃까지 2 시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 농축하고, 정제하였다 (SiO2, PE 중 0 - 32% EtOAc). 물질을 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여, 메틸 8,8-디플루오로-6-메틸-4-옥소-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트 (100 mg, 46%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 511.4 [(M+H)+].
단계 D: 8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
eq.) EtOH (12.0 mL) 중 메틸 8,8-디플루오로-6-메틸-4-옥소-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-6-카복실레이트 (100 mg, 200 μmol, 1.0 eq.)의 냉각된 (0℃) 용액에 CaCl2 (45 mg, 410 μmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 10 분 후, NaBH4 (116 mg, 3.08 mmol, 15.0 eq.)를 첨가하고, 얼음 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 20 분 동안 rt에서 교반한 후, 0℃까지 냉각하고, NH4Cl (sat. aq.)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (10 mL × 3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 PE 중 0 - 70% EtOAc)에 의한 정제는 8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (55 mg, 48%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 483.4 [(M+H)+].
단계 E: 8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
MeOH (5.0 mL) 중 8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (98 mg, 200 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 암모니아수 (5.0 mL, 30% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 95℃까지 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 DCM 중 0 - 7% MeOH)에 의해 정제하여, 8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (68 mg, 56%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 482.4 [(M+H)+].
단계 F: (S)-8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 14) 및 (R)-8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 15):
DCM (4.0 mL) 중 8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (43 mg, 89 μmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 가온하고, 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (22 mg, 69%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 352.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.22 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.30 (s, 3H).
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하여, 각각의 거울상 이성질체를 제공하였다. (S)-8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 14): MS 관측값 (ESI+): 352.1 [(M+H)+]. (R)-8,8-디플루오로-6-(하이드록시메틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 15): MS 관측값 (ESI+): 352.1 [(M+H)+].
실시예 16 및 17 - 화합물 16 및 17: (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 16) 및 (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 17)
단계 A: 4-(벤질옥시)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
1,4-디옥산 (600 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (5.0 g, 12 mmol, 1.0 eq.) 및 3-(벤질옥시)테트라하이드로-4H-피란-4-온 (4.9 g, 24 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Na2S2O5 (228 mg, 1.20 mmol, 0.1 eq.), Cs2CO3 (12 g, 36 mmol, 3.0 eq.), Pd2 (dba)3 (2.19 g, 2.40 mmol, 0.20 eq.) 및 Xantphos (2.8 g, 4.8 mmol, 0.40 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2 회 탈기시킨 다음, 교반하고, 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 60% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (3.5 g, 38% 수율, 81% 순도)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 511.5 [(M+H)+].
단계 B: 4-(벤질옥시)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
MeOH (6.0 mL) 중 4-(벤질옥시)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (1.00 g, 1.6 mmol, 81% 순도, 1.0 eq.) 및 NH4OH (6 mL)의 용액을 100℃에서 6 시간 동안 마이크로파 가열을 이용하여 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여, 잔류물을 제공하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (560 mg, 68%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 510.2 [(M+H)+].
단계 C: 4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
DCM (2.0 mL) 중 4-(벤질옥시)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (300 mg, 590 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 BCl3 (헥산 중 1 M, 5.9 mL, 10 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하여, 4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (170 mg, 조질)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 290.0 [(M+H)+].
단계 D: Tert-부틸 4-(4-하이드록시-6-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트:
DMF (2.0 mL) 중 4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (170 mg, 조질)의 현탁액에 트리메틸아민 (119 mg, 1.18 mmol, 2.0 eq.), DMAP (36 mg, 290 μmol, 0.5 eq.) 및 (Boc)2O (130 mg, 590 μmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc/THF (10:1, 15 mL × 2)에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(4-하이드록시-6-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (130 mg, 2 개의 단계에 걸쳐56%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 390.0 [(M+H)+].
단계 E: Tert-부틸 4-(4,6-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트:
데스-마틴 페리오디난 (425 mg, 1.00 mmol, 3.0 eq.)을 DCM (3.0 mL) 및 DMF (3.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-하이드록시-6-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (130 mg, 334 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 Na2S2O3 (aq) 및 NaHCO3 (aq)를 물 (10 mL)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 DCM/MeOH (10:1, 20 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(4,6-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (70 mg, 54%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 388.0 [(M+H)+].
단계 F: (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 16) 및 (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 17):
무수 THF (6.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4,6-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.96 g, 5.06 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 i-PrMgCl-LiCl (THF 중 1.3 M, 80 mL, 20 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하고, EtOAc/THF (10:1, 30 mL × 2)에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 4-하이드록시-4-이소프로필-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (680 mg, 41%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 332.0 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 16): MS 관측값 (ESI+): 332.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 17): MS 관측값 (ESI+): 332.0 [(M+H)+].
실시예 18 및 19 - 화합물 18 및 19: (S)-4-에틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 18) & (R)-4-에틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 19)
무수 THF (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4,6-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (180 mg, 460 μmol)의 용액에 EtMgCl (THF 중 2 M, 12.0 mL, 52 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (aq)에 의해 켄칭하고, EtOAc:THF (10:1, 30 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 4-에틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (60 mg, 41%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 318.1 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-에틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 18): MS 관측값 (ESI+): 318.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.86 - 4.49 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.00 -1.79 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H). (R)-4-에틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 19): MS 관측값 (ESI+): 318.0 [(M+H)+].
실시예 20 및 21 - 화합물 20 및 21: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(5H)-온 (화합물 20) & (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(5H)-온 (화합물 21). (화합물 20 및 21에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
무수 THF (4.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4,6-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 t-BuMgCl (THF 중 1 M, 3.9 mL, 30 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(5H)-온 (10 mg, 23%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 346.5 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(5H)-온 (화합물 20): MS 관측값 (ESI+): 346.1 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H). (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(5H)-온 (화합물 21): MS 관측값 (ESI+): 346.1 [(M+H)+].
실시예 22 및 23 - 화합물 22 및 23: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 22) & (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 23)(화합물 22 및 23에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4-(벤질옥시)-8-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
톨루엔 (50.0 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(4-피리딜)티오펜-2-카복실레이트 (1.0 g, 3.4 mmol, 1.0 eq.) 및 3-벤질옥시테트라하이드로피란-4-온 (1.4 g, 6.7 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Cs2CO3 (2.2 g, 6.71 mmol, 2.0 eq.), Pd2 (dba)3 (614 mg, 0.67 mmol, 0.2 eq.), Xantphos (582 mg, 1.01 mmol, 0.3 eq.) 및 Na2S2O5 (64 mg, 0.34 mmol, 0.1 eq.)를 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 16 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-8-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (457 mg, 32%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 392.1 [(M+H)+].
단계 B: 4-(벤질옥시)-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
MeOH (9.0 mL) 중 4-(벤질옥시)-8-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (1.0 g, 2.55 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NH4OH (9.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하고, 완료까지 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (50.0 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 4-(벤질옥시)-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (512 mg, 50%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 391.2 [(M+H)+].
단계 C: 4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
DCM (12.0 mL) 중 4-(벤질옥시)-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (475 mg, 1.22 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 BCl3 (DCM 중 1 M, 12.2 mL, 10.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, aq. NaHCO3 (24.0 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25.0 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (25.0 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (360 mg, 92%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 301.0 [(M+H)+].
단계 D: 8-(피리딘-4-일)-1,5-디하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-4,6(3H)-디온:
DCM (1.0 mL) 및 DMF (1.0 mL) 중 4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (10 mg, 0.033 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (140 mg, 0.333 mmol, 10 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 (2.0 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 1 - 30% MeOH)에 의해 정제하여, 8-(피리딘-4-일)-1,5-디하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-4,6(3H)-디온 (6 mg, 60%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 299.3 [(M+H)+].
단계 E: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 22) & (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 23):
무수 THF (1.5 mL) 중 8-(피리딘-4-일)-1,5-디하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-4,6(3H)-디온 (25 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 t-BuMgBr (THF 중 1 M, 1.7 mL, 20.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (2.0 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20.0 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (5 mg, 17%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 357.1 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 22): MS 관측값 (ESI+): 357.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.35 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H). (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 23): MS 관측값 (ESI+): 357.2 [(M+H)+].
실시예 24 및 25 - 화합물 24 및 25: (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 24) & (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 25)(화합물 24 및 25에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
화합물 16 및 17과 유사한 경로를 통해 합성하였다. (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 24). MS 관측값 (ESI+): 346.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.94 (brs, 1H), 10.81 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 25). MS 관측값 (ESI+): 346.2 [(M+H)+].
실시예 26 및 27 - 화합물 26 및 27: (R)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 26) & (S)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 27) (화합물 26 및 27에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4-브로모-3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸:
DMF (15 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸 (1.5 g, 9.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 700 mg, 18 mmol, 2.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (2.27 g, 13.6 mmol, 2.41 mL, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (aq)에 이어 물 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 잔류물을 제공하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 4% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-브로모-3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (2.6 g, 96%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)을 제공하였다.
단계 B: 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸:
1,4-디옥산 (17.0 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (850 mg, 2.88 mmol, 1.0 eq.), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (804 mg, 3.17 mmol, 1.1 eq.), Pd(dppf)Cl2 (421 mg, 576 μmol, 0.2 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (848 mg, 8.64 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 100℃에서 질소 하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축한 다음, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (40 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 잔류물을 제공하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 8% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (650 mg, 66%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 C: 메틸 3-브로모-5-(3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트:
THF (60.0 mL) 중 메틸 3,5-디브로모티오펜-2-카복실레이트 (1.37 g, 4.56 mmol, 1.2 eq.), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (1.3 g, 3.80 mmol, 1.0 eq.), Xantphos (440 mg, 760 μmol, 0.20 eq.), K3PO4 (2.4 g, 11 mmol, 3.0 eq.) 및 Pd(OAc)2 (85 mg, 380 μmol, 0.10 eq.)의 용액을 N2로 탈기시키고, 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 7% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-브로모-5-(3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (810 mg, 49%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 79Br/81Br 435.2, 437.2 [(M+H)+].
단계 D: 4-(벤질옥시)-8-(3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-이소프로필-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
톨루엔 (20.0 mL) 중 3-브로모-5-(3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (400 mg, 918.73 μmol, 1.0 eq.), 3-(벤질옥시)-3-이소프로필테트라하이드로-4H-피란-4-온 (462 mg, 1.86 mmol, 2.0 eq., 화합물 28 단계 B-C와 유사한 방식으로 제조됨) 및 세슘 카보네이트 (909 mg, 2.79 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 Pd2 (dba)3 (170 mg, 186 μmol, 0.20 eq.) 및 Xantphos (215 mg, 372 μmol, 0.40 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2 회 탈기시키고, 105℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축하여, 잔류물을 제공하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 16% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-8-(3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-이소프로필-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (275 mg, 51%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 571.3 [(M+H)+].
단계 E: 8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
DCM (12.0 mL) 중 4-(벤질옥시)-8-(3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-이소프로필-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (275 mg, 482 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 BCl3 (1 M, 1.93 mL, 4.0 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 질소의 스트림을 통해 농축하고, NH4OH (aq.)를 0℃에서 점진적으로 첨가함으로써 pH를 약 9로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여, 8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (400 mg, 조질)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 351.1 [(M+H)+].
단계 F: (R)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 화합물 26) & (S)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 27):
이소프로판올 (6.5 mL) 중 8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (400 mg, 조질)의 용액에 NH4OH 수용액 (6.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 4 시간 동안 마이크로파 가열 하에서 교반한 다음, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 6% MeOH)에 의해 정제하여, 8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (75 mg, 2 개의 단계에 걸쳐 31%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 350.1 [(M+H)+].
라세미 혼합물을 키랄 SFC를 통해 분리하여, 각각의 거울상 이성질체를 제공하였다. (R)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 26): MS 관측값 (ESI+): 350.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.89 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (S)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-4-이소프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 27): MS 관측값 (ESI+): 350.0 [(M+H)+].
실시예 28 및 29 - 화합물 28 및 29: (S)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 28) & (R)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 29)(화합물 28 및 29에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4,4-디메톡시-3-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-올:
THF (5.0 mL) 중 4,4-디메톡시디하이드로-2H-피란-3 (4H)-온 (500 mg, 3.12 mmol, 1.0 eq., WO2013152269에 기재된 절차에 따라 합성됨)의 용액에 TBAF (81.6 mg, 312 μmol, 90.4 μL, 0.10 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 트리메틸 (트리플루오로메틸)실란 (666 mg, 4.68 mmol, 744 230L, 1.5 eq.)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이를 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 12 - 25% EtOAc)에 의해 정제하여, 4,4-디메톡시-3-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (480 mg, 66%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.02 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.03 - 2.02 (m, 2H).
단계 B: 3-(벤질옥시)-4,4-디메톡시-3-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란:
DMF (8.0 mL) 중 4,4-디메톡시-3-(트리플루오로메틸)테트라하이드로피란-3-올 (1 g, 4.34 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NaH (333 mg, 8.69 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 2.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 브로모메틸벤젠 (1.49 g, 8.69 mmol, 1.03 mL, 2.0 eq.)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하고, 물 (120 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 잔류물을 제공하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 7% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-(벤질옥시)-4,4-디메톡시-3-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란 (690 mg, 49%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 - 7.20 (m, 5H), 4.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H).
단계 C: 3-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-4H-피란-4-온:
아세톤 (15.0 mL) 중 3-(벤질옥시)-4,4-디메톡시-3-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란 (690 mg, 2.15 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 요오드 (54.68 mg, 215.42 μmol. 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 Na2SO3 (aq)(25 mL)로 켄칭하고, DCM (35 mL × 3) 내로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 8% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-4H-피란-4-온 (550 mg, 93%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39 - 7.20 (m, 5H), 4.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H).
단계 D: 4-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
톨루엔 (12.0 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (200 mg, 480 μmol, 1.0 eq.), 3-벤질옥시-3-(트리플루오로메틸)테트라하이드로피란-4-온 (263 mg, 958 μmol, 2.0 eq.) 및 세슘 카보네이트 (468 mg, 1.44 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 Pd2 (dba)3 (87.8 mg, 95.8 μmol, 0.2 eq.) 및 Xantphos (111 mg, 192 μmol, 0.4 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기시키고, 105℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축한 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 20% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (185 mg, 66%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 579.5 [(M+H)+].
단계 E: 4-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
MeOH (5.0 mL) 중 4-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (185 mg, 320 μmol)의 용액에 암모늄 하이드록시드 (5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반한 다음, 진공 하에서 농축하여, 잔류물을 제공하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 4% MeOH)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (105 mg, 57%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 578.3 [(M+H)+].
단계 F: (S)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 28) & (R)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 29):
4-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (105 mg, 181.76 μmol, 1.0 eq.)을 트리플루오로아세트산 (2.6 mL)에 0℃에서 용해시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 마이크로파 조사 하에서 교반한 다음, NH3/MeOH (7 M)를 점진적으로 첨가함으로써 pH를 약 9로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 6% MeOH)에 의해 정제하여, 라스믹 (racmic) 4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (54 mg, 83%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 358.0 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 28): MS 관측값 (ESI+): 358.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.25 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.27 (brs, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H). (R)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 29): MS 관측값 (ESI+): 358.0 [(M+H)+].
실시예 30 및 31 - 화합물 30 및 31: (S)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 30) 및 (R)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 31)(화합물 30 및 31에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
화합물 28 및 29와 유사한 경로에 의해 합성하였다. (S)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 30). MS 관측값 (ESI+): 372.1 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.21 (brs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H). (R)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 31). MS 관측값 (ESI+): 372.1 [(M+H)+].
실시예 32 및 33 - 화합물 32 및 33: (S)-4-하이드록시-8-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 32) & (R)-4-하이드록시-8-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 33)(화합물 32 및 33에 대한 입체화학은 임의로 할당됨).
화합물 28 및 29와 유사한 경로에 의해 합성하였다. (S)-4-하이드록시-8-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온. MS 관측값 (ESI+): 372.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H), 8.23 - 7.86 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.92 (d, 15.02 Hz, 1H), 4.78 (d, 15.02 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H). (R)-4-하이드록시-8-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온. MS 관측값 (ESI+): 372.0 [(M+H)+].
실시예 34 및 35 - 화합물 34 및 35: (S)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 34) & (R)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 35)(화합물 34 및 35에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 벤질 2-(2-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)아세테이트:
벤질 2-브로모아세테이트 (19.2 g, 83.6 mmol, 1.2 eq.), 인듐 (9.60 g, 83.6 mmol, 1.2 eq.), 테트라하이드로퓨란-2-온 (6.0 g, 69.7 mmol, 1.0 eq.) 및 THF (21.0 mL)의 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (60 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 10 - 20% EtOAc)에 의한 정제는 벤질 2-(2-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)아세테이트 (4.0 g, 24%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 219.2 [(M+H-H2O)+].
단계 B: 벤질 2-디아조-6-하이드록시-3-옥소헥사노에이트:
THF (10.0 mL) 중 벤질 2-(2-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)아세테이트 (700 mg, 2.96 mmol, 1.0 eq.) 및 N-디아조-2,4,6-트리이소프로필-벤젠설폰아미드 (1.01 g, 3.26 mmol, 1.1 eq)의 용액에 N,N-디에틸에탄아민 (900 mg, 8.9 mmol, 3.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 15-30% EtOAc)에 의해 정제하여, 벤질 2-디아조-6-하이드록시-3-옥소-헥사노에이트 (1.18 g, 81%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+):263.2 [(M+H)+].
단계 C: 벤질 3-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트:
벤젠 (50.0 mL) 중 벤질 2-디아조-6-하이드록시-3-옥소-헥사노에이트 (1.0 g, 3.81 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 벤젠 (50.0 mL) 중 Rh2 (OAc)4(50.0 mg, 113 μmol, 0.030 eq.)의 용액에 35 분에 걸쳐 100℃에서 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축하여, 벤질 3-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트 (180 mg, 조질)를 제공하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 235.2 [(M+H)+].
단계 D: 벤질 2-메틸-3-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트:
DMF (15 mL) 중 벤질 3-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트 (890 mg, 3.80 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 소듐 하이드라이드 (247 mg, 5.70 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 1.5 eq.)를 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (1.62 g, 11.40 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의해 정제하여, 벤질 2-메틸-3-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트 (474 mg, 50%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 271.0 [(M+Na)+].
단계 E: 벤질 4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4,6-테트라하이드로피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피란-4-카복실레이트:
메틸 3-브로모-5-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]티오펜-2-카복실레이트 (84.1 mg, 201 μmol, 1.0 eq.), 벤질 2-메틸-3-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트 (100 mg, 403 μmol, 2.0 eq.), 소듐 메타바이설파이트 (11.5 mg, 60.4 μmol, 0.3 eq.), Cs2CO3 (197 mg, 604 μmol, 3.0 eq.), Sphos-Pd-G3 (31.4 mg, 40.3 μmol, 0.2 eq.) 및 톨루엔 (15.0 mL)의 혼합물을 16 시간 동안 105℃에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (70 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 25% EtOAc)에 의해 정제하여, 벤질 4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4,6-테트라하이드로피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피란-4-카복실레이트 (78 mg, 70%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 553.5 [(M+H)+]. 단계 F: 4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4-디하이드로피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피란-6(2H)-온:
벤질 4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2,4,6-테트라하이드로피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피란-4-카복실레이트 (50 mg, 90.5 μmol, 1.0 eq.), 디클로로칼슘 (50.2 mg, 452 μmol, 5 eq.) 및 EtOH (5.0 mL)의 혼합물을 20 분 동안 rt에서 교반한 다음, 소듐 보로하이드라이드 (51.3 mg, 1.36 mmol, 15.0 eq.)를 0℃에서 혼합물에 분획으로(in portions) 첨가한 후, 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4-디하이드로피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피란-6(2H)-온 (20 mg, 49%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 449.2 [(M+H)+].
단계 G: 4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온:
4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4-디하이드로피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피란-6(2H)-온 (60 mg, 134 μmol), 암모늄 하이드록시드 (3.5 mL) 및 MeOH (3.5 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 15-35% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (20 mg, 33%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 448.5 [(M+H)+].
단계 H: (S)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 34) & (R)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 35):
트리클로로보란 (1 M, 890 μL, 5.0 eq.)을 DCM (50.0 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (80 mg, 180 μmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음, MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3로 염기화하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 6% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (32 mg, 56%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 318.5 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 34): MS 관측값 (ESI+): 318.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.22 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.58 (m, 2H), 1.39 (s, 3H). (R)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 35): MS 관측값 (ESI+): 318.0 [(M+H)+].
실시예 36 및 37 - 화합물 36 및 37: (S)-6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 36) & (R)-6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 37)(화합물 36 및 37에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8,9-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4,6(7H)-디온:
메틸 3-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (200 mg, 480 μmol, 1.0 eq) 및 사이클로헥산-1,2-디온 (1.1 g, 9.6 mmol, 20 eq)을 무수 톨루엔 (40.0 mL)에 용해시킨 후, Sphos-Pd-G3 (56 mg, 96 μmol, 0.20 eq), Cs2CO3 (470 mg, 1.40 mmol, 3.0 eq), 및 Na2S2O5 (18 mg, 0.096 mmol, 0.20 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기시키고, 105℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하고, purified by 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 45% EtOAc). 추가 정제 (SiO2, DCM 중 0 - 8% MeOH)는 2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8,9-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4,6(7H)-디온 (20 mg, 10%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 417.5 [(M+H)+].
단계 B: 6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
세슘 플루오라이드 (55 mg, 0.36 mmol, 2.5 eq)를 무수 DMF (4.0 mL) 중 2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-8,9-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4,6(7H)-디온 (60 mg, 0.144 mmol, 1.0 eq)의 용액에 N2 분위기 하에서 첨가한 후, 디플루오로메틸(트리메틸)실란 (90 mg, 0.72 mmol, 100 μL, 5.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 rt에서 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 정제 (SiO2, PE 중 0-39% EtOAc)는 6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (23 mg, 34%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 469.4 [(M+H)+].
단계 C: 6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (65 mg, 0.14 mmol)을 NH4OH (5.0 mL, sat. aq.)에 첨가한 후, MeOH (5.0 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 95℃까지 마이크로파 반응기에서 10 시간 동안 가열한 다음, 농축하여, 6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (65 mg, 조질)을 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 468.5 [(M+H)+].
단계 D: (S)-6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 36) 및 (R)-6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 37):
6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (180 mg, 370 μmol)을 DCM (15.0 mL) 에 용해시키고, 0℃까지 냉각한 후, 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 가온시키고, 4 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (C18 SiO2 물 (0.1% NH4OH) 중 0 - 25% MeCN), 라세미 6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (40 mg, 26%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 388.4 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 36): MS 관측값 (ESI+): 388.1 [(M+H)+]. (R)-6-(디플루오로메틸)-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 37): MS 관측값 (ESI+): 388.1 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.52 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.85 (m, 3H).
실시예 38 및 39 - 화합물 38 및 39: (S)-9-메톡시-9-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 38) & (R)-9-메톡시-9-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 39)(화합물 38 및 39에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 7,8-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4,9(6H)-디온:
메틸 3-브로모티오펜-2-카복실레이트 (0.50 g, 2.3 mmol, 1.0 eq.) 및 사이클로헥산-1,3-디온 (1.5 g, 14 mmol, 6.0 eq.)을 톨루엔 (80.0 mL)에 용해시킨 후, Cs2CO3 (2.2 g, 6.8 mmol, 3.0 eq.) 및 SPhos-Pd-G3 (180 mg, 230 μmol, 0.10 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃까지 16 시간 동안 가열하고, 냉각하고, H2O (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 7,8-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4,9(6H)-디온 (82 mg, 14%)을 제공하기 위한 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 20% EtOAc)에 의한 정제. MS 관측값 (ESI+): 221.2 [(M+H)+].
단계 B: 7,8-디하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4,9(5H,6H)-디온:
7,8-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4,9(6H)-디온 (550 mg, 2.50 mmol, 1.0 eq.)을 MeOH (8.0 mL)에 용해시킨 후, NH4OH (8 mL, sat. aq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 4 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하고, 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 25% MeOH)에 의한 정제는 7,8-디하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4,9(5H,6H)-디온 (420 mg, 77%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 220.2 [(M+H)+].
단계 C: 5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7,8-디하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4,9(5H,6H)-디온:
무수 DMF (60.0 mL) 중 7,8-디하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4,9(5H,6H)-디온 (1.3 g, 5.9 mol, 1.0 eq.)의 용액을 0℃까지 냉각한 후, NaH (360 mg, 8.9 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 30 분 후, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (2.0 g, 12 mmol, 2.1 mL, 2.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 rt까지 가온하고, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 세척하고 (염수, 100 mL), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 30% EtOAc)에 의한 정제는 5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7,8-디하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4,9(5H,6H)-디온 (1.0 g, 48%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 350.5 [(M+H)+].
단계 D: 9-하이드록시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7,8-디하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4,9(5H,6H)-디온 (1.0 g, 2.9 mmol, 1.0 eq.)을 THF (30.0 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각한 후, 메틸마그네슘 브로마이드 (1 M, 57.0 mL, 57 mmol, 20 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 가온하고, 2 시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 PE 중 0 - 30% EtOAc)에 의한 정제는 9-하이드록시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (320 mg, 27%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 366.5 [(M+H)+].
단계 E: 9-메톡시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
소듐 하이드라이드 (145 mg, 3.61 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 4.0 eq.) 및 아이오도메탄 (1.3 g, 9.0 mmol, 0.6 mL, 10.0 eq.)을 무수 THF (15.0 mL) 중 9-하이드록시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (330 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 15% EtOAc)에 의한 정제는 9-메톡시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (190 mg, 55%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 380.6 [(M+H)+].
단계 F: 2-아이오도-9-메톡시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
9-메톡시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (140 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq.)을 THF (8.0 mL)에 용해시키고, -65℃까지 냉각하였다. 리튬 디이소프로필아민 (2 M, 0.7 mL, 1.5 mmol, 4.0 eq.)을 첨가한 후 요오드 (190 mg, 0.74 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 -65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 15% EtOAc)에 의한 정제는 2-아이오도-9-메톡시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (120 mg, 62%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 506.6 [(M+H)+].
단계 G: 9-메톡시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-(1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 40 μmol, 0.20 eq.), XPhos (42 mg, 90 μmol, 0.40 eq.), 및 Na2CO3 (70 mg, 0.65 mmol, 3.0 eq.)를 H2O/1,4-디옥산 (8.0 mL, 1:3 혼합물) 중 2-아이오도-9-메톡시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (110 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq.) 및 트리메틸-[2-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸]실란 (110 mg, 0.35 mmol, 1.6 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃까지 2 시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (PE 중 0 - 30% EtOAc)에 의한 정제는 9-메톡시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (110 mg, 88%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 576.9 [(M+H)+].
단계 H: (9S)-9-메톡시-9-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (화합물 38) 및 (9R)-9-메톡시-9-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (화합물 39):
BCl3 (1.0 M, 1.1 mL, 1.1 mmol, 5.0 eq.)를 DCM (13.0 mL) 중 9-메톡시-9-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (130 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 10 분 후, NH3/MeOH를 (pH 9까지) 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 (0.1% NH4OH) 중 0 - 20% MeCN)에 의한 정제는 라세미 9-메톡시-9-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (24 mg, 34%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 316.2 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (9S)-9-메톡시-9-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (화합물 38): MS 관측값 (ESI+): 316.2 [(M+H)+]. (9R)-9-메톡시-9-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (화합물 39): MS 관측값 (ESI+): 316.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.21 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.55 - 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 3H).
실시예 40 및 41 - 화합물 40 및 41: (S)-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 40) & (R)-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 41)(화합물 40 및 41에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: tert-부틸 4-(6-하이드록시-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트:
트리에틸아민 (280 mg, 2.8 mmol, 2.0 eq), DMAP (85 mg, 70 μmol, 0.50 eq.) 및 (Boc)2O (300 mg, 1.40 mmol, 1.0 eq.)를 DMF (20.0 mL) 중 6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (400 mg, 1.40 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 100% EtOAc)에 의한 정제는 tert-부틸 4-(6-하이드록시-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (400 mg, 74%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 388.5 [(M+H)+].
단계 B: tert-부틸 4-(4,6-디옥소-5,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-2-일)피라졸-1-카복실레이트:
DCM (14.0 mL) 중 tert-부틸 4-(6-하이드록시-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (140 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) 및 (1,1-디아세톡시-3-옥소-1,2-벤지오독솔-1-일) 아세테이트 (110 mg, 3.6 mmol, 10 eq.)의 현탁액을 rt에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(4,6-디옥소-5,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-2-일)피라졸-1-카복실레이트 (120 mg, 87%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 386.5 [(M+H)+].
단계 C: (S)-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 40) 및 (R)-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 41):
메틸마그네슘 브로마이드 (1.0 M, 4.8 mL, 4.8 mmol, 3.0 eq.)를 THF (24.0 mL) 중 tert-부틸 4-(6-하이드록시-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (60 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반한 다음, MeOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (39 mg, 62%)을 제공하였다.
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 40): MS 관측값 (ESI+): 302.1 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.10 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.32 - 2.51 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 3H). (R)-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 41): MS 관측값 (ESI+): 302.1 [(M+H)+].
실시예 42 및 43 - 화합물 42 및 43: (S)-4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 42) & (R)-4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 43)(화합물 42 및 43에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4-하이드록시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
소듐 하이드라이드 (140 mg, 3.4 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 2.0 eq.)를 DMF (20.0 mL) 중 4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (500 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq.)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 0℃에서 10 분 후, SEMCl (370 μL, 350 mg, 2.0 mmol, 1.2 eq.)을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 rt에서 교반한 다음, 암모늄 클로라이드 (sat. aq.)로 켄칭한 다음, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 처리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 40% EtOAc)에 의한 정제는 4-하이드록시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (400 mg, 52%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 421.2 [(M+H)+].
단계 B: 8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H,3H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-4,6-디온:
4-하이드록시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (400 mg, 950 μmol, 1.0 eq.)을 DCM (20.0 mL) 및 DMF (20.0 mL)에 용해시키고, (1,1-디아세톡시-3-옥소-1,2-벤지오독솔-1-일) 아세테이트 (1.2 g, 2.9 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반한 다음, Na2S2O3 (sat. aq.) 및 NaHCO3 (sat. aq.)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 30% EtOAc)에 의한 정제는 8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H,3H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-4,6-디온 (270 mg, 63%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 419.2 [(M+H)+], 436.2 [(M+NH4)+].
단계 C: 4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
세슘 플루오라이드 (210 mg, 1.4 mmol, 2.5 eq.)를 DMF (24.0 mL) 중 8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H,3H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-4,6-디온 (270 mg, 560 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가한 후 TMSCF2H (350 mg, 2.8 mmol, 400 μL, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (25 mL x 5)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 40% EtOAc)에 의한 정제는 4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (48 mg, 16%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 471.4 [(M+H)+].
단계 D: 4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
암모니아수 (8.0 mL, 25% w/w)를 i-PrOH (8.0 mL) 중 4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (140 mg, 260 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 마이크로파 반응기에서 6 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 8% MeOH)에 의한 정제는 4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (55 mg, 41%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 470.2 [(M+H)+].
단계 E: (S)-4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 42) 및 (R)-4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 43):
4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (10 mg, 21 μmol)을 DCM: 트리플루오로아세트산 (4.0 mL, 3:1)에 용해시켰다. 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 역상 HPLC (C18 SiO2, 물 (0.1% NH4OH) 중 0 - 15% MeCN)에 의해 정제하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 8% MeOH)에 의한 추가 정제는 라세미 4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (1.3 mg, 17%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 340.0 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 42): MS 관측값 (ESI+): 340.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.24 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H). (R)-4-(디플루오로메틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 43): MS 관측값 (ESI+): 340.2 [(M+H)+].
실시예 44 및 45 - 화합물 44 및 45: (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 44) & (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 45)(화합물 44 및 45에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4,4-디메톡시-3-(프로프-1-엔-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-올:
N2 분위기 하에서 무수 THF (100 mL) 중 4,4-디메톡시디하이드로-2H-피란-3 (4H)-온 (5.0 g, 31 mmol, 1.0 eq. WO2013152269에 기재된 절차에 따라 합성됨)의 용액에 브로모(이소프로페닐)마그네슘 (1 M, 125.0 mL, 125 mmol, 4.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 25℃까지 가온하고, N2 하에서 추가 2 시간 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각한 다음, 포화 NH4Cl (aq.)(120 mL)로 켄칭하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 25% EtOAc)에 의한 정제는 4,4-디메톡시-3-(프로프-1-엔-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (3.5 g, 55%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.37 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.36 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H).
단계 B: 3-하이드록시-3-이소프로필테트라하이드로-4H-피란-4-온:
1 L 압력 용기에4,4-디메톡시-3-(프로프-1-엔-2-일)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (17.5 g, 82.20 mmol)을 메탄올 (500.0 mL), 4 N HCl aq. (20.0 mL), 및 Pd/C (998.34 mg, 8.22 mmol)에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 실온에서 20 기압의 수소 압력 하에서 8 시간 동안 진탕하였다. 질소로 퍼징시, 용기를 개봉하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 3-하이드록시-3-이소프로필테트라하이드로-4H-피란-4-온 (10.9 g, 65.46 mmol, 79.63% 수율, 95% 순도)을 황색 액체로서 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 159.2 [(M+H)+].
단계 C: 4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
톨루엔 (10.0 mL) 중 3-하이드록시-3-이소프로필테트라하이드로-4H-피란-4-온 (106 mg, 0.67 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 메틸 3-브로모-5-(피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (100 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (61 mg, 0.67 mmol, 0.20 eq.), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (116 mg, 0.20 mmol, 0.60 eq.), 세슘 카보네이트 (219 mg, 0.67 mmol, 2.0 eq.) 및 소듐 메타바이설파이트 (13 mg, 0.070 mmol, 0.20 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 1 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 라세미 4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 344.4 [(M+H)+].
단계 D: (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 44) & (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 45):
NH4OH (3.0 mL) 및 MeOH (3.0 mL)의 혼합물 중 4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (62 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 1- 5% EtOAc)에 의해 정제하여, 라세미 4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (17 mg, 28%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 343.5 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 44): MS 관측값 (ESI+): 343.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 11.07 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H). (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 45): MS 관측값 (ESI+): 343.2 [(M+H)+].
실시예 46 및 47 - 화합물 46 및 47: (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(이소티아졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 46) & (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(이소티아졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 47)
라세미 4-하이드록시-4-이소프로필-8-(이소티아졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(5H)-온을 화합물 43 및 44와 유사한 경로를 통해 합성하였다). 키랄 SFC를 통한 분리는 각각의 거울상 이성질체를 제공하였다. (S)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(이소티아졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 46): MS 관측값 (ESI+): 349.0 [(M+H)+]. (R)-4-하이드록시-4-이소프로필-8-(이소티아졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 47): MS 관측값 (ESI+): 349.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 11.10 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.97 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 1.01 - 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 - 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 48 및 49 - 화합물 48 및 49: (S)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-(메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 48) & (R)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-(메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 49)
단계 A: 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥산-1-온:
DCM (800.0 mL) 중 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-사이클로헥산올 (29.4 g, 150 mmol, 화합물 12 단계 A에 대한 절차에 따라 합성됨)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (95.4 g, 225 mmol)을 분획으로 나누어(portionwise) 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트 (10:1, 500 mL)로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 12% EtOAc)에 의해 정제하여, 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥산-1-온 (16.2 g, 55%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 3.27 (s, 6H), 3.04 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.28 ppm (m, 2H), 2.02 (m, 2H).
단계 B: 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-비닐사이클로헥산-1-올:
무수 THF (30.0 mL) 중 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥산-1-온 (1.2 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 브로모(비닐)마그네슘 (1 M, 18.5 mL, 3.0 eq.)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (aq.)(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (40 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의해 정제하여, 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-비닐사이클로헥산-1-올 (630 mg, 45%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 6.19 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.16 - 1.74 (m, 6H).
단계 C: (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-비닐사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠:
소듐 하이드라이드 (305 mg, 7.63 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 1.5 eq.)를 무수 DMF (30.0 mL) 중 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-비닐사이클로헥산-1-올 (1.13 g, 5.08 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 분획으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 벤질 브로마이드 (2.61 g, 15.2 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, DCM (30 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의해 정제하여, (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-비닐사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠 (1.3 g, 81%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.38 - 7.28 (m, 5H), 6.13 - 6.04 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 11.2, 0.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 34.8, 11.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.50 - 1.80 (m, 6H).
단계 D: (1-(벤질옥시)-5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥실)메탄올:
오존을 DCM (20.0 mL) 중 (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-비닐사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠 (650 mg, 2.08 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 통해 -78℃에서 버블링시켰다. 혼합물을 30 분 동안 -78℃에서 교반한 다음, rt까지 가온시켰다. MeOH (5.0 ml) 및 NaBH4 (236 mg, 6.24 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 혼합물(rmixture)을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (70 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 PE 중 15 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여, (1-(벤질옥시)-5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥실)메탄올 (1.1 g, 83%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.36 - 7.19 (m, 5H), 4.53 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 4H).
단계 E: (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-(메톡시메틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠:
소듐 하이드라이드 (265 mg, 6.64 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 1.4 eq.)를 무수 DMF (30.0 mL) 중 (1-(벤질옥시)-5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥실)메탄올 (1.5 g, 4.74 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 분획으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 아이오도메탄 (6.73 g, 47.4 mmol, 10 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 얼음물에 붓고, DCM (60 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의해 정제하여, (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-(메톡시메틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠 (1.2 g, 76%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.38 - 7.17 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.64 - 2.25 (m, 3H), 2.22 - 1.75 (m, 3H).
단계 F: 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)사이클로헥산-1-온:
(((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-(메톡시메틸)사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠 (1.33 g, 4.03 mmol, 1.0 eq.), I2 (102 mg, 402 μmol, 0.1 eq.) 및 아세톤 (30.0 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 포화 Na2S2O3 (aq)로 켄칭하고, DCM (60 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 5% EtOAc in)에 의해 정제하여, 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)사이클로헥산-1-온 (1.05 g, 91%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.42 - 7.26 (m, 5H), 4.60 (dd, J =11.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J =11.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.23 (m, 4H).
단계 G: 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-(메톡시메틸)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
메틸 3-브로모-5-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]티오펜-2-카복실레이트 (660 mg, 1.6 mmol, 1.8 eq.), 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-2-(메톡시메틸)사이클로헥산-1-온 (250 mg, 880 μmol, 1.0 eq.), 소듐 메타바이설파이트 (50 mg, 263 μmol, 0.3 eq.), 세슘 카보네이트 (859 mg, 2.64 mmol, 3.0 eq.), Sphos-Pd-G3 (137 mg, 175 μmol, 0.20 eq.) 및 톨루엔 (50.0 mL)의 혼합물을 16 시간 동안 105℃에서 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (60 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 35% EtOAc)에 의해 정제하여, 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-(메톡시메틸)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (360 mg, 69%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 589.5 [(M+H)+].
단계 H: 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-(메톡시메틸)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-(메톡시메틸)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (180 mg, 305 μmol, 1.0 eq.), 암모늄 하이드록시드 (8.0 mL) 및 2-프로필알콜 (8.0 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 100℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 1% MeOH)에 의해 정제하여, 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-(메톡시메틸)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (80 mg, 44%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 588.5 [(M+H)+].
단계 I: (S)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-(메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 48) & (R)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-(메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 49):
보론 트리클로라이드 (1 M, 4.7 mL, 15 eq.)를 DCM (25.0 mL) 중 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-(메톡시메틸)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (190 mg, 320 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음, MeOH로 켄칭하고, 농축하고, NH3/MeOH (7 M)로 중화시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 4% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-(메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (64 mg, 53%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 368.0 [(M+H)+].
SFC를 통한 분리는 각각의 거울상 이성질체를 제공하였다. (S)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-(메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 48): MS 관측값 (ESI+): 368.0 [(M+H)+]. (R)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-(메톡시메틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 49): MS 관측값 (ESI+): 368.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 45.2, 10.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 1H).
실시예 50 및 51 - 화합물 50 및 51: (S)-6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 50) 및 (R)-6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 51)
단계 A: 1-에틸-5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥산-1-올:
MeOH (90 mL) 및 H2O (2.0 mL) 중 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-비닐사이클로헥산-1-올 (1.8 g, 8.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 습윤 Pd/C (10%, 540 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 50℃에서 16 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 10 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 1-에틸-5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥산-1-올 (1.5 g, 82%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.39 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.99 - 1.62 (m, 8H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 B: 2-에틸-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥산-1-온:
DCM (28.0 mL) 중 1-에틸-5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥산-1-올 (1.8 g, 8.03 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 물 (7.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (7.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 10 - 50% EtOAc)에 의한 정제는 2-에틸-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥산-1-온 (1.2 g, 85%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C: 6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
톨루엔 (15.0 mL) 중 2-에틸-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥산-1-온 (205 mg, 1.15 mmol, 2.0 eq.) 및 메틸 3-브로모-5-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]티오펜-2-카복실레이트 (240 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 소듐 메타바이설파이트 (22 mg, 0.12 mmol, 0.2 eq.), Cs2CO3 (374 mg, 1.15 mmol, 2.0 eq.) 및 Pd2 (dba)3 (105 mg, 0.12 mmol, 0.2 eq.), Xantphos (100 mg, 0.17 mmol, 0.3 eq.)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 100% EtOAc)에 의해 정제하여, 6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (224 mg, 80%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 483.7 [(M+H)+].
단계 D: 6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
MeOH (9 mL) 및 NH4OH (9.0 mL)의 혼합물 중 6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (595 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (360 mg, 60%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 482.7 [(M+H)+].
단계 E: (S)-6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 50) 및 (R)-6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 51):
DCM (5.0 mL) 중 6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (357 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (140 mg, 54%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 352.4 [(M+H)+].
개별 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (S)-6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 50): MS 관측값 (ESI+): 352.2 [(M+H)+]. (R)-6-에틸-8,8-디플루오로-6-하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 51): MS 관측값 (ESI+): 352.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 3H).
실시예 52 & 53 - 화합물 52 & 53: (S)-8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 52) & (R)-8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 53)(입체이성질체는 임의로 할당됨)
단계 A: 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-메틸사이클로헥산-1-올:
무수 THF (270.0 mL) 중 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥산-1-온 (5.65 g, 29.1 mmol, 1.0 eq.)을 함유하는 건조된 3-구 플라스크에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 29.1 mL, 87.4 mmol, 3.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하고, 완료까지 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (aq.)로 0℃에서 켄칭하고, 물 (125 mL)로 희석하고, EtOAc (90 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 20% EtOAc)에 의해 정제하여, 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-메틸사이클로헥산-1-올 (5.98 g, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.41 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.32 (s, 3H).
단계 B: 4,4-디플루오로-1,1,2-트리메톡시-2-메틸사이클로헥산:
소듐 하이드라이드 (2.28 g, 56.7 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 2.0 eq)를 함유하는 건조된 3-구 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (170.0 mL)를 0℃에서 첨가한 후, THF (3.0 mL) 중 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-메틸사이클로헥산-1-올 (5.98 g, 28.5 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (40.4 g, 285 mmol, 10.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가적인 아이오도메탄 (40.4 g, 285 mmol, 10.0 eq)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 추가 1.5 시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (160 mL × 2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (150 mL × 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의한 정제는 4,4-디플루오로-1,1,2-트리메톡시-2-메틸사이클로헥산 (5.1 g, 80%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.37 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.29 (s, 3H).
단계 C: 4,4-디플루오로-2-메톡시-2-메틸사이클로헥산-1-온:
DCM (28 mL) 중 4,4-디플루오로-1,1,2-트리메톡시-2-메틸사이클로헥산 (2.58 g, 11.51 mmol)을 함유하는 플라스크에 물 (7 mL) 및 트리플루오로아세트산 (7 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, DCM (30 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (10 mL × 2)로 세척하고, 유기상을 무수 소듐 설페이트를 위에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여 4,4-디플루오로-2-메톡시-2-메틸사이클로헥산-1-온 (1.9 g, 10.1 mmol, 88%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.21 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
단계 D: 8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
톨루엔 (30.0 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (1.0 g, 2.4 mmol) 및 4,4-디플루오로-2-메톡시-2-메틸사이클로헥산-1-온 (598 mg, 3.35 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.34 g, 7.19 mmol), Pd2 (dba)3 (439 mg, 479 μmol), 및 Na2S2O5 (91.1 mg, 479 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 12 시간 동안 105℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, H2O (40 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의한 정제는 8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (385 mg, 33%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 483.4 [(M+H)+].
단계 E: 8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
MeOH (6.0 mL) 중 8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (0.70 g, 1.45 mmol)의 용액에 암모늄 하이드록시드 (6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, H2O (20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여, 8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (170 mg, 24%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 482.5 [(M+H)+].
단계 F: (S)-8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 52) & (R)-8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 53):
DCM (5.0 mL) 중 8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-7,9-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (170 mg, 353 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 트리플루오로아세트산 (402 mg, 3.53 mmol, 272 μL, 10.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (100 mg, 80%)을 제공하였다.
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 단리하였다. (S)-8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 52): MS 관측값 (ESI+): 352.1 [M+H]+. (R)-8,8-디플루오로-6-메톡시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 53): MS 관측값 (ESI+): 352.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.07 (s, 3H) 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
실시예 54 & 55 - 화합물 54 & 55: (R)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 54) & (S)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 55)(입체이성질체는 임의로 할당됨)
단계 A: (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-메틸사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠:
무수 DMF (3.0 mL) 중 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-메틸사이클로헥산-1-올 (300 mg, 1.43 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NaH (109 mg, 2.85 mmol, 미네랄 오일 중 60%, 2.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 벤질 브로마이드 (488.16 mg, 2.85 mmol, 339 μL, 2.0 eq.)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 물 (60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 4% EtOAc)에 의해 정제하여, (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-메틸사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠 (370 mg, 86%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.36 - 7.24 (m, 5H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.38 (s, 3H).
단계 B: 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-2-메틸사이클로헥산-1-온:
아세톤 (15.0 mL) 중 (((5,5-디플루오로-2,2-디메톡시-1-메틸사이클로헥실)옥시)메틸)벤젠 (370 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 요오드 (31.7 mg, 125 μmol, 0.10 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 포화 Na2SO3 (aq.)(20 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (30 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의해 정제하여, 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-2-메틸사이클로헥산-1-온 (280 mg, 88%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.35 - 7.26 (m, 5H), 4.56 (d, J =11.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).
단계 C: 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온:
톨루엔 (18.0 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (240 mg, 575 μmol, 1.0 eq.) 및 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-2-메틸사이클로헥산-1-온 (292 mg, 1.15 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 Pd2 (dba)3 (105 mg, 115 μmol, 0.20 eq.), Xantphos (133 mg, 230 μmol, 0.40 eq.) 및 세슘 카보네이트 (562 mg, 1.72 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 16 시간 동안 질소 하에서 교반한 다음, 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 16% EtOAc)에 의해 정제하여, 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (220 mg, 68%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 559.5 [(M+H)+].
단계 D: 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
MeOH (7 mL) 중 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]크로멘-4-온 (220 mg, 394 μmol)의 용액에 암모니아 (MeOH 중 7 M, 7.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 5% MeOH)에 의해 정제하여, 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (180 mg, 77%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 558.6 [(M+H)+].
단계 E: (R)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 54) & (S)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 55)(입체이성질체는 임의로 할당됨):
DCM (10.0 mL) 중 6-(벤질옥시)-8,8-디플루오로-6-메틸-2-(1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (90 mg, 161 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 보론 트리클로라이드 (1 M, 2.0 mL, 12 eq.)를 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 -5℃에서 교반한 다음, MeOH로 켄칭한 다음, 질소의 스트림 하에서 농축하였다. NH3/MeOH (7 M)를 점진적으로 첨가함으로써 pH를 약 9로 조정하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (23 mg, 42%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 338.3 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (R)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 54): MS 관측값 (ESI+): 338.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.24 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.54 (s, 3H). (S)-8,8-디플루오로-6-하이드록시-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 55): MS 관측값 (ESI+): 338.0 [(M+H)+].
실시예 56 및 57 - 화합물 56 및 57: (S)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 56) & (R)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 57)
단계 A: 4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-4-카브알데히드:
4-(하이드록시메틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (100 mg, 223 μmol, 1.0 eq., 화합물 34 & 35에 대한 절차에 따라 합성됨), IBX (626 mg, 2.23 mmol, 10.0 eq.) 및 DCM (12 mL)의 혼합물을 24 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액으로 켄칭하고, DCM (30 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 4% MeOH)에 의해 정제하여, 4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-4-카브알데히드 (80 mg, 80%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 464.3 [(M+H2O+H)+].
단계 B: 4-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온:
THF (7.5 mL) 중 4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-4-카브알데히드 (160 mg, 360 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 23.3 mL, 195 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1.5 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭한 다음, 물에 붓고, DCM (50 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 4% MeOH)에 의해 정제하여, 4-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (152 mg, 82%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 462.3 [(M+H)+].
단계 C: 4-아세틸-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온:
DCM (40.0 mL) 중 4-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (126 mg, 273 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (694 mg, 1.64 mmol, 6.0 eq.)을 작은 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 포화 Na2SO3 (aq.)로 켄칭하고, DCM (30 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 3% MeOH)에 의해 정제하여, 4-아세틸-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (85 mg, 67%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 460.3 [(M+H)+].
단계 D: 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온:
THF (2.0 mL) 중 4-아세틸-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (85 mg, 185 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 2.0 mL, 32.4 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭한 다음, 물에 붓고, DCM (30 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 4% MeOH)에 의해 정제하여, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (50 mg, 56%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 476.3 [(M+H)+].
단계 E: (S)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 56) & (R)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 57):
DCM (6.0 mL) 중 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (75 mg, 160 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소의 스트림 하에서 농축하고, NH3/MeOH (7 M)를 0℃에서 점진적으로 첨가함으로써 pH를 약 9로 조정하였다. 혼합물을 농축하여, 잔류물을 제공하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 7% MeOH)에 의해 정제하여, 라세미 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (48 mg, 85%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 346.0 [(M+H)+].
개별 거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 56): MS 관측값 (ESI+): 346.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (s, 3H). (R)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-b]티에노[3,2-d]피리딘-6(4H)-온 (화합물 57): MS 관측값 (ESI+): 346.2 [(M+H)+].
실시예 58 - 화합물 58: 4,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온
단계 A: 4,4-디메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
메틸 3-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실산 (100 mg, 240 μmol, 1.0 eq.)을 DMF (10.0 mL)에 용해시킨 후, 3,3-디메틸테트라하이드로피란-4-온 (61 mg, 480 μmol, 2.0 eq.), Na2S2O5 (9.0 mg, 48 μmol, 0.20 eq.), Cs2CO3 (230 mg, 720 μmol, 3.0 eq.) 및 BINAP-Pd-G3 (24 mg, 24 μmol, 0.10 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 16 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 DCM 중 0 - 4% MeOH)에 의한 정제는 4,4-디메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (20 mg, 19%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 433.4 [(M+H)+].
단계 B: 4,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
4,4-디메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (45 mg, 100 μmol), DCM (5.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)의 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여, 4,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (40 mg)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 303.2 [(M+H)+].
단계 C: 4,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
4,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (40 mg, 조질), NH4OH (5.0 mL) 및 MeOH (5.0 mL)의 혼합물을 100℃까지 4 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 5% MeOH)에 의해 정제하여, 4,4-디메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (9.0 mg, 36%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 302.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.21 (brs, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
실시예 59 및 60 - 화합물 59 및 60: (S)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 59) 및 (R)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 60)(화합물 59 및 60에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4,4-디메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-올:
MeOH (1.7 L) 중 테트라하이드로피란-4-온 (40.0 g, 400 mmol, 1.0 eq.) 및 포타슘 하이드록시드 (67.3 g, 1.20 mol, 3.0 eq.)의 용액을 0℃까지 냉각하고, I2 (117 g, 459 mmol, 1.15 eq.)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 가온시키고, 4 시간 후 혼합물을 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc (300 mL)로 배산하여, 4,4-디메톡시테트라하이드로-2H-피란-3-올 (50 g, 추가 정제 없이 사용됨)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (s, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 1H).
단계 B: 4,4-디메톡시디하이드로-2H-피란-3 (4H)-온:
DCM (900 mL) 중 4,4-디메톡시테트라하이드로피란-3-올 (40.0 g, 247 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 0℃까지 냉각하고, DMP (157 g, 370 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 30℃까지 가열한 후, 석유 에테르 및 EtOAc의 혼합물 (8:1, 400 mL)을 첨가하였다. 여과액을 농축하고, 정제하여 (SiO2, EtOAc 중 5% 석유 에테르), 4,4-디메톡시디하이드로-2H-피란-3 (4H)-온 (23 g, 45%, 2 개의 단계)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.16 - 2.10 (m, 2H).
단계 C: 3-(tert-부틸)-3-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-온:
무수 THF (100 mL) 중 4,4-디메톡시테트라하이드로피란-3-온 (10.0 g, 62.4 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, t-BuLi (THF 중 1.3 M, 62 mL, 1.3 eq.)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, HCl (2 M aq., 94 mL)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3 Х 100 mL)로 추출하고, 염수 (2 Х 100 mL)로 세척하고, 조합된 유기층을 농축하고, 정제하여 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc), 3-(tert-부틸)-3-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-온 (3.6 g, 33%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.05 (s, 1H), 4.06 (dd, J= 12.0, 1.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.35 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
단계 D: 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
메틸 3-브로모티오펜-2-카복실레이트 (2 g, 9.05 mmol, 1.0 eq.) 및 3-tert-부틸-3-하이드록시-테트라하이드로피란-4-온 (1.56 g, 9.05 mmol, 1.0 eq.)을 함유하는 건조된 3-구 플라스크에 무수 톨루엔 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2 (3 x)로 퍼징한 후, Pd2 (dba)3 (414 mg, 452 μmol, 0.050 eq.), Xantphos (524 mg, 905 μmol, 0.10 eq.), K3PO4 (3.84 g, 18.1 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 이를 탈기시키고, N2 (3 x)로 다시 퍼징하고, 105℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 rt까지 냉각하고 여과하고, 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 30% EtOAc)에 의한 정제 및 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 (0.1% NH4OH 중 0 - 30% MeCN)에 의한 추가 정제는 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (600 mg, 2.14 mmol, 24%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 281.2 [(M+H)+].
단계 E: (4-(tert-부틸)-4-하이드록시-6-옥소-4,6-디하이드로-1H,3H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-8-일)보론산:
4-(tert-부틸)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (500 mg, 1.78 mmol, 1.0 eq.), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.37 g, 10.7 mmol, 1.55 mL, 6.0 eq.), (1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐 이합체 (59.1 mg, 89.2 μmol, 0.050 eq.), 2,6-디이소프로필-N-(피리딘-2-일메틸렌)아닐린 (47.5 mg, 178 μmol, 0.10 eq.) 및 무수 DME (10 mL)의 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하여, (4-(tert-부틸)-4-하이드록시-6-옥소-4,6-디하이드로-1H,3H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-8-일)보론산 (2 g, 조질)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 325.5 [(M+H)+].
단계 F: 10-tert-부틸-4-(3-플루오로-4-피리딜)-10-하이드록시-8,12-디옥사-5-티아트리사이클로[7.4.0.0
2,6
]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온:
THF (12 mL) 및 H2O (1.2 mL) 중 (10-tert-부틸-10-하이드록시-7-옥소-8,12-디옥사-5-티아트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-4-일)보론산 (130 mg, 401 μmol, 1.0 eq.), Na2CO3 (128 mg, 1.20 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물에 3-플루오로-4-아이오도-피리딘 (99 mg, 441 μmol, 1.1 eq.) 및 Sphos-Pd-G3 (32 mg, 40.1 μmol, 0.10 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2 (2 x)로 퍼징한 후, 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM/MeOH=10/1 (300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 DCM 중 0 - 5% MeOH)에 의해 정제하여, 10-tert-부틸-4-(3-플루오로-4-피리딜)-10-하이드록시-8,12-디옥사-5-티아트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온 (280 mg, 23%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 376.4 [(M+H)+].
단계 G: (S)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 59) 및 (R)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 60):
NH3/MeOH (7.0 M, 10 mL) 중 10-tert-부틸-4-(3-플루오로-4-피리딜)-10-하이드록시-8,12-디옥사-5-티아트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온 (140 mg, 373 μmol, 1.0 eq.)의 용액을 95℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축하여, 잔류물을 제공하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 DCM 중 0 -5% MeOH)에 의해 정제하여, 4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (123 mg, 44%)을 제공하였다 MS 관측값 (ESI+): 375.0 [(M+H)+].
거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 59): MS 관측값 (ESI+): 375.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.41 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 44.0, 15.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 10H). (R)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 60): MS 관측값 (ESI+): 375.0 [(M+H)+].
실시예 61 및 62 - 화합물 61 및 62: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 61) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 62)(화합물 61 및 62에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 10-tert-부틸-10-하이드록시-4-(2-메틸-4-피리딜)-8,12-디옥사-5-티아트리사이클로[7.4.0.0
2,6
]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온:
4-아이오도-2-메틸-피리딘을 화합물 59, 단계 F에 기재된 바와 같은 유사한 조건에 적용하여, 10-tert-부틸-10-하이드록시-4-(2-메틸-4-피리딜)-8,12-디옥사-5-티아트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온 (169 mg, 29%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 372.2 [M+H]+.
단계 B: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 61) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 62):
10-Tert-부틸-10-하이드록시-4-(2-메틸-4-피리딜)-8,12-디옥사-5-티아트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온을 화합물 59, 단계 G에 기재된 바와 같은 유사한 조건에 적용하여, 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (200 mg, 78%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 371.1 [M+H]+.
거울상 이성질체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 61): MS 관측값 (ESI+): 371.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 38.8, 14.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.03 (s, 9H). (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 62): MS 관측값 (ESI+): 371.0 [(M+H)+].
실시예 63 및 64 - 화합물 63 및 64: (S)-4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 63) 및 (R)-4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 64)(화합물 63 및 64에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 5-클로로-4-아이오도피리미딘:
CH3CN (20 mL) 중 5-클로로피리미딘-4-아민 (500 mg, 3.86 mmol, 1.0 eq.) 및 디아이오도메탄 (2.07 g, 7.72 mmol, 622 μL, 2.0 eq.)의 용액에 CH3CN (1 mL) 중 이소펜틸 니트라이트 (995 mg, 8.49 mmol, 1.14 mL, 2.2 eq.)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 70℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 조질의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 3% EtOAc)에 의해 정제하여, 5-클로로-4-아이오도피리미딘 (410 mg, 44% 수율)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 241.1 [(M+H)+].
단계 B: 4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
화합물 59, 단계 F에 기재된 유사한 조건을 (4-(tert-부틸)-4-하이드록시-6-옥소-4,6-디하이드로-1H,3H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-8-일)보론산 및 5-클로로-4-아이오도피리미딘에 활용하여, 4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (76 mg, 31%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 393.4 [(M+H)+].
단계 C: (S)-4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 63) 및 (R)-4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 64):
화합물 59, 단계 G에 기재된 유사한 조건을 4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온에 활용하여, 4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (53 mg, 70%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 392.4 [(M+H)+].
키랄 SFC를 사용하여, 거울상 이성질체를 분리하였다. (S)-4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 63): MS 관측값 (ESI+): 392.0 [(M+H)+] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H). (R)-4-(tert-부틸)-8-(5-클로로피리미딘-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 64): MS 관측값 (ESI+): 392.0 [(M+H)+].
실시예 65 및 66 - 화합물 65 및 d 66: (R)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 65) 및 (S)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 66)(화합물 65 및 66에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
4-브로모-3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 화합물 59, 단계 D에 기재된 바와 같은 유사한 조건에 적용하여, 4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (10 mg, 13%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 495.5 [(M+H)+].
단계 B: 4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
DCM (5 mL) 중 4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (100 mg, 202 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 보론 트리클로라이드 (1.0 M, 1.0 mL, 5.0 eq.)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여, 4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (75 mg, 추가 정제 없이 사용됨)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 365.5 [(M+H)+].
단계 C: (R)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 65) 및 (S)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 66):
4-(Tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온을 화합물 59, 단계 G에 기재된 바와 같은 유사한 조건에 적용하여, 4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (40 mg, 110 μmol, 45%, 2 개의 단계)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 364.4 [(M+H)+].
이성질체를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. (R)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 65): MS 관측값 (ESI+): 364.0 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.83 (brs, 1H), 10.16 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 34.2, 14.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H). (S)-4-(tert-부틸)-8-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 66): MS 관측값 (ESI+): 364.0 [(M+H)+].
실시예 67 및 68 - 화합물 67 및 68: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 67) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 68)(화합물 67 및 68에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
화합물 59, 단계 F에 기재된 유사한 조건을 4-브로모피리다진 하이드로브로마이드에 활용하여, 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (53 mg, 40%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 359.4 [(M+H)+].
단계 B: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 67) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 68):
화합물 59, 단계 G에 기재된 유사한 조건을 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온을 활용하여, 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (37 mg, 66%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 358.4 [(M+H)+].
거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 67): MS 관측값 (ESI+): 358.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.45 (s, 1H), 9.76 - 9.75 (m, 1H), 9.35 - 9.33 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 2H), 4.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H). (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(피리다진-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 68): MS 관측값 (ESI+): 358.0 [(M+H)+].
실시예 69 및 70 - 화합물 69 및 70: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 69) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 70)(화합물 69 및 70에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
화합물 59, 단계 F에 기재된 유사한 조건을 4-브로모-3-메틸-피리딘 하이드로클로라이드에 활용하여, 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (87 mg, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 372.4 [(M+H)+].
단계 B: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 69) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 70):
화합물 59, 단계 G에 기재된 유사한 조건을 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온에 활용하여, 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (36 mg, 41%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 371.4 [(M+H)+].
거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 69): MS 관측값 (ESI+): 371.0 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H). (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸피리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 70)(27.2 mg 29%). MS 관측값 (ESI+): 371.0 [(M+H)+].
실시예 71 - 화합물 71: 4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(피롤리딘-1-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온
단계 A: 4-하이드록시-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
tert-부틸 4-(4-하이드록시-4-메틸-6-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (500 mg, 1.29 mmol, 1.0 eq.)를 함유하는 건조된 3-구 플라스크에 THF (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, N2 (3 x)로 퍼징하였다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (1 M, 25.8 mL, 20.0 eq.)를 0℃에서 첨가한 후 rt까지 가온하였다. 2 시간 후, NH4Cl 용액 (13 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 잔류물을 제공하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 8% MeOH)에 의해 정제하여, 4-하이드록시-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (340 mg, 69%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 304.1 [(M+H)+].
단계 B: 4-클로로-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
옥살릴 클로라이드 (15 mL) 및 N, N-디메틸포름아미드 (0.1 mL)를 DCM (50 mL 중 4-하이드록시-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (340 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃까지 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여, 4-클로로-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (280 mg, 추가 정제 없이 사용됨)을 제공하였다.
단계 C: 4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(피롤리딘-1-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 71):
아세토니트릴 (40 mL) 중 4-클로로-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (280 mg, 조질)의 용액을 0℃까지 냉각한 후, 피롤리딘 (15 mL)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 그리고 16 시간 동안 가온시킨 후, 농축하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% FA) 중 0 - 20% MeCN)에 의해 정제하였다. prep-TLC (SiO2, DCM 중 0-10% MeOH)에 의한 추가 정제는 4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-4-(피롤리딘-1-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 71)(2.2 mg, 17%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 357.2 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.11 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.74 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.42 (s, 3H).
실시예 72 및 73 - 화합물 72 및 73: (S)-4-하이드록시-4-(프로프-1-인-1-일)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 72) 및 (R)-4-하이드록시-4-(프로프-1-인-1-일)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 73)(화합물 72 및 73에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(7,10-디옥소-12-옥사-5-티아-8-아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-4-일)피라졸-1-카복실레이트 (100 mg, 258 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 프로프-1-인-1-일마그네슘 브로마이드 (0.5 M, 10 mL, 20 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후 H2O (20 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 350 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 10% MeOH)에 의해 정제하여, 4-하이드록시-4-(프로프-1-인-1-일)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (110 mg, 43%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 328.0 [(M+H)+].
거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (S)-4-하이드록시-4-(프로프-1-인-1-일)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 72): MS 관측값 (ESI+): 328.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H). (R)-4-하이드록시-4-(프로프-1-인-1-일)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 73): MS 관측값 (ESI+): 327.8 [(M+H)+].
실시예 74, 75, 76 및 77 - 화합물 74, 75, 76, 및 77: (S)-4-((S)-sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 74), (R)-4-((R)-sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 75), (S)-4-((R)-sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 76) 및 (R)-4-((S)-sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 77)(화합물 74, 75, 76, 및 77에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
화합물 72, 단계 A와 유사한 절차를 tert-펜틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 1 M, 7.74 mL, 30 eq.)로 수행하여, 4-(sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (35.2 mg, 39%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 346.2 [(M+H)+].
4 개의 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (S)-4-((S)-sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 74): MS 관측값 (ESI+): 346.2 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.09 - 0.97 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H). (R)-4-((R)-sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 75): MS 관측값 (ESI+): 346.0 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (S)-4-((R)-sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 76): MS 관측값 (ESI+): 346.0 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.13 - 1.09 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H). (R)-4-((S)-sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 77): MS 관측값 (ESI+): 346.0 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.27 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.65 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 0.97 - 1.10 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 78 및 79 - 화합물 78 및 79: (S)-4-사이클로펜틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 78) 및 (R)-4-사이클로펜틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 79)(화합물 78 및 79에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
사이클로펜틸 마그네슘 브로마이드 (17 mmol, 17 mL, 10 eq.)를 THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-(4,6-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.0 g, 1.73 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 rt에서 급격히 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼징하고, 2 시간 동안 rt에서 교반하였다. NH4Cl (160 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 5% MeOH)에 이어 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18-SiO2, 물 (0.1% FA) 중 0 - 20% MeCN)는 4-사이클로펜틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (130 mg, 14%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 358.1 [(M+H)+].
거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (S)-4-사이클로펜틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 78): MS 관측값 (ESI+): 357.8 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.11 (brs, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.71 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.37 (m, 9H). (R)-4-사이클로펜틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 79): MS 관측값 (ESI+): 357.8 [(M+H)+].
실시예 80 및 81 - 화합물 80 및 81: (S)-4-하이드록시-4-(tert-펜틸)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 80) 및 (R)-4-하이드록시-4-(tert-펜틸)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 81)(화합물 80 및 81에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
화합물 72, 단계 A와 유사한 절차를 클로로 (1,1-디메틸프로필)마그네슘으로 수행하여, 4-(sec-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (30 mg, 32%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 360.2 [(M+H)+].
거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (S)-4-하이드록시-4-(tert-펜틸)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 80): MS 관측값 (ESI+): 360.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.74 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.33 - 1.38 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 7H), 0.76 (s, 2H). (R)-4-하이드록시-4-(tert-펜틸)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 81): MS 관측값 (ESI+): 360.2 [(M+H)+].
실시예 82 및 83 - 화합물 82 및 83: (S)-4-(디메틸아미노)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 82) & (R)-4-(디메틸아미노)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 83)(화합물 82 및 83에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: N-(4,4-디메톡시디하이드로-2H-피란-3 (4H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드:
THF (150 mL) 중 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (15.2 g, 125 mmol, 2.0 eq.) 및 4,4-디메톡시테트라하이드로피란-3-온 (10 g, 62 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Ti (EtO)4 (28.6 g, 125 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물 및 2상 혼합물을 EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 수집된 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 60% EtOAc)에 의해 정제하여, N-(4,4-디메톡시테트라하이드로피란-3-일리덴)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (8.4 g, 51%)를 무색 오일로서 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 264.1 [(M+H)+].
단계 B: N-(4,4-디메톡시-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드:
THF (150 mL) 중 N-(4,4-디메톡시테트라하이드로피란-3-일리덴)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (8.4 g, 32 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 0℃까지 냉각하고, MeMgBr (1.0 M, 96 mL, 96 mmol, 3.0 eq.)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, rt에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 EtOAc (100 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 70% EtOAc)에 의해 정제하여, N-(4,4-디메톡시-3-메틸-테트라하이드로피란-3-일)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (5.4 g, 61%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.10 (s, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 2 H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).
단계 C: tert-부틸 N-(3-메틸-4-옥소-테트라하이드로피란-3-일)카바메이트:
1,4-디옥산 (10 mL) 중 N-(4,4-디메톡시-3-메틸-테트라하이드로피란-3-일)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (660 mg, 2.36 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 3-아미노-3-메틸-테트라하이드로피란-4-온 HCl 염 (477 mg, 조질)을 제공하였다. 조질의 잔류물을 THF (5 mL) 중 THF에 용해시키고, (Boc)2O (1.03 g, 4.72 mmol, 2.0 eq.) 및 트리에틸아민 (955 mg, 9.44 mmol, 1.32 mL, 4.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 70% EtOAc)에 의해 정제하여, tert-부틸 N-(3-메틸-4-옥소-테트라하이드로피란-3-일)카바메이트 (350 mg, 1.53 mmol, 64%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.56 (brs, 1H), 4.30 - 4.29 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.66 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 D: Tert-부틸 (4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,6-디하이드로-1H,3H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-4-일)카바메이트:
톨루엔 (10 mL) 중 메틸 3-브로모-5-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]티오펜-2-카복실레이트 (1.60 g, 3.84 mmol, 2.0 eq.) 및 tert-부틸 N-(3-메틸-4-옥소-테트라하이드로피란-3-일)카바메이트 (440 mg, 1.92 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 탈기시키고, N2 로 퍼징한 후, Pd2 (dba)3 (352 mg, 384 μmol, 0.20 eq.), xantphos (444 mg, 768 μmol, 0.40 eq.), Cs2-CO3 (1.25 g, 3.84 mmol, 2.0 eq.) 및 Na2S2O5 (73 mg, 380 μmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼징하고, 16 시간 동안 105℃에서 교반하였다. 현탁액을 rt까지 냉각하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, tert-부틸 N-[10-메틸-7-옥소-4-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-8,12-디옥사-5-티아트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-10-일]카바메이트 (412 mg, 40%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 478.2 [(M-55)+].
단계 E: 4-아미노-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
DCM (15 mL) 중 2,2-디메틸-N-[10-메틸-7-옥소-4-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-12-옥사-5-티아-8-아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-10-일]프로판아미드 (400 mg, 770 μmol)의 현탁액에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 (0.1% NH4OH) 중 0 - 20% MeCN]에 의해 정제하여, 10-아미노-10-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)-12-옥사-5-티아-8-아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온 (130 mg, 57%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 287.0 [(M-16)+].
단계 F: 4-아미노-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
NH4OH (8 mL) 및 IPA (8 mL) 중 10-아미노-10-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)-8,12-디옥사-5-티아트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온 (130 mg, 428.57 umol)의 현탁액을 100℃에서 마이크로파 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 조질의 10-아미노-10-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)-12-옥사-5-티아-8-아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온 (110 mg, 조질)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 303.0 [(M+H)+].
단계 G: (S)-4-(디메틸아미노)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 82) 및 (R)-4-(디메틸아미노)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 83):
메탄올 (20 mL) 중 10-아미노-10-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)-12-옥사-5-티아-8-아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온 (70 mg, 231 μmol)의 현탁액에 파라포름알데히드 (42 mg, 1.4 mmol, 39 μL), NaBH3CN (116 mg, 1.85 mmol), 및 AcOH (70 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 (0.1% NH4OH) 중 0 - 20% MeCN)에 의해 정제하여, 10-(디메틸아미노)-10-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)-12-옥사-5-티아-8-아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),3-트리엔-7-온 (60 mg, 78%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 330.9 [(M+H)+].
거울상 이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. (S)-4-(디메틸아미노)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 82): MS 관측값 (ESI+): 330.9 [(M+H)+] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.25 (s, 1 H), 4.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.38 (s, 3H). ((R)-4-(디메틸아미노)-4-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 83): MS 관측값 (ESI+): 331.0 [(M+H)+].
실시예 84 - 화합물 84: 4-메틸-4-(메틸아미노)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온
단계 A: 3-메틸-3-(메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-올:
Tert-부틸 (3-메틸-4-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트 (2.0 g, 8.7 mmol, 1.0 eq.)를 THF (40.0 mL)에 용해시키고, LiAlH4 (1.0 M, 35 mmol, 35 mL, 4.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 6 시간 동안 가열한 후, 물 (1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축하여, 3-메틸-3-(메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (700 mg, 추가 정제 없이 사용됨)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.92 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.12 (d, J =12 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
단계 B: tert-부틸 (4-하이드록시-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)(메틸)카바메이트:
THF (30 mL) 중 3-메틸-3-(메틸아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (700 mg, 조질)의 용액에 (Boc)2O (3.2 g, 14 mmol, 3.0 eq.) 및 트리에틸아민 (2.4 g, 24 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하였다. rt에서 16 시간 후, 혼합물을 농축하고, 정제하여 (SiO2, PE 중 0 - 40% EtOAc), tert-부틸 (4-하이드록시-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)(메틸)카바메이트 (700 mg, 32%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.49 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 1H), 3.51 -3.35 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 3H), 2.03 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 9H), 1.27 - 1.24 (m, 3H).
단계 C: tert-부틸 메틸 (3-메틸-4-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트:
Tert-부틸 (4-하이드록시-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)(메틸)카바메이트 (620 mg, 2.53 mmol, 1.0 eq.)를 DCM (24 mL)에 용해시키고, DMP (2.14 g, 5.05 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. rt에서 16 시간 후, NaHCO3 (sat. aq.)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 정제 (SiO2, PE 중 0 - 30% EtOAc)는 tert-부틸 메틸 (3-메틸-4-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트 (530 mg, 86%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 4.20 - 4.17 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.24 (d, J = 8, 1Hz), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.15 (s, 3H).
단계 D: tert-부틸 메틸 (4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,6-테트라하이드로피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-4-일)카바메이트:
톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 메틸 (3-메틸-4-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트 (210 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.), 메틸 3-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (200 mg, 0.48, 1.8 eq.), Sphos-Pd-G3 (75 mg, 0.10 mmol, 0.20 eq.), 및 Cs2CO3 (470 mg, 1.4 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 105℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 정제하여 (SiO2, PE 중 0 - 30% EtOAc), tert-부틸 메틸 (4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,6-테트라하이드로피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-4-일)카바메이트 (120 mg, 45%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 492.6 [(M-56 (t-Bu)+H)+].
단계 E: 4-메틸-4-(메틸아미노)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 84):
Tert-부틸 메틸 (4-메틸-6-옥소-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,6-테트라하이드로피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-4-일)카바메이트 (120 mg)를 TFA 및 DCM (1:1, 5 mL)에 용해시켰다. rt에서 2 시간 후, 혼합물을 농축하고, 화합물 82, 단계 G에 기재된 것들과 유사한 조건에 적용하여, 4-메틸-4-(메틸아미노)-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 84)(27 mg, 32%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 317.1 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 11.08 (brs, 1H), 8.27 (brs, 1H), 7.97 (brs, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 85 - 화합물 85: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-모르폴리노-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온
단계 A: 메틸 3-브로모-5-모르폴리노티오펜-2-카복실레이트:
메틸 3,5-디브로모티오펜-2-카복실레이트 (200 mg, 670 μmol, 1.0 eq.), 모르폴린 (87 mg, 1.0 mmol, 1.5 eq.), 톨루엔 (5 mL) 중 Cs2CO3 (430 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq.), (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 팔라듐 (30 mg, 33 μmol, 0.050 eq.), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (39 mg, 67 μmol, 0.10 eq.)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼징하였다. 혼합물을 16 시간 동안 80℃에서 교반한 후, 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 15% EtOAc)에 의해 정제하여, 메틸 3-브로모-5-모르폴리노티오펜-2-카복실레이트 (110 mg, 54%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 306.1, 308.1 [(M+H)+].
단계 B: (R)-3-(tert-부틸)-3-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-온:
3-(tert-부틸)-3-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-온 (1.0 g, 5.8 mmol)을 아래와 같은 조건 (컬럼:IG-3, 컬럼 크기: 0.46 cm * 100 mm 3 um, 주입량: 2.0 mL. 공-용매:CO2:EtOH (0.1%DEA), 유속: 3 mL/분, 실행 시간: 6.0 분, 온도: 25℃)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 분리하여, (R)-3-(tert-부틸)-3-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-온 (370 mg, 37%), 제1 용리 피크를 제공하였다. 입체화학은 임의로 할당된다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.05 (s, 1H), 4.06 (dd, J= 12.0, 1.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.35 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
단계 C: (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-모르폴리노-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
메틸 3-브로모-5-모르폴리노티오펜-2-카복실레이트 (110 mg, 360 μmol, 1.0 eq.), (R)-3-(tert-부틸)-3-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-온 (74 mg, 430 μmol, 1.2 eq.), 톨루엔 (5 mL) 중 Cs2CO3 (350 mg, 1.1 mmol, 3.0 eq.), (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 팔라듐 (33 mg, 36 μmol, 0.1 eq.), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (41 mg, 72 μmol, 0.20 eq.)의 용액을 탈기시키고, N2로 퍼징한 후, 100℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 세척하고 (NaCl), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 3% MeOH)에 의해 정제하여, (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-모르폴리노-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (75 mg, 57%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 366.4 [(M+H)+].
단계 D: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-모르폴리노-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 85):
(R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-모르폴리노-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (70 mg, 191.55 μmol, 1.0 eq.), NH4OH 수용액 (8 mL) 및 이소프로판올 (8 mL)의 혼합물을 48 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 3% MeOH)에 의해 정제하여, (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-모르폴리노-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 85)(30 mg, 43%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 365.0 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.60 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 1.00 (s, 9H).
실시예 86 - 화합물 86: 4-(2,2-디플루오로프로필)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온
단계 A: 4,4-디메톡시-3-(2-메틸알릴)테트라하이드로-2H-피란-3-올:
THF (5 mL) 중 4,4-디메톡시디하이드로-2H-피란-3 (4H)-온 (5.0 g, 31 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 클로로 (2-메틸알릴)마그네슘 (THF 중 0.5 M, 125 mL, 2.0 eq.)을 rt에서 첨가하였다. 1 시간 후, NH4Cl (sat. aq., 40 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 EtOAc (100 mL × 3)로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 4,4-디메톡시-3-(2-메틸알릴)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (1.5 g, 55%)을 무색 오일로서 제공하기 위한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 30% EtOAc)에 의한 정제. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.96 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.80 - 1.67 (m, 2H).
단계 B: 3-(벤질옥시)-4,4-디메톡시-3-(2-메틸알릴)테트라하이드로-2H-피란:
DMF (50 mL) 중 4,4-디메톡시-3-(2-메틸알릴)테트라하이드로-2H-피란-3-올 (4.2 g, 19 mmol, 10 eq.), BnBr (3.14 g, 29.1 mmol, 1.5 eq.) 및 NaH (893 mg, 38.8 mmol, 2.0 eq.)의 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 2상 혼합물을 DCM (60 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 30% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-(벤질옥시)-4,4-디메톡시-3-(2-메틸알릴)테트라하이드로-2H-피란 (5.6 g, 94%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.95 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 2H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.8, 1.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.84 - 2.42 (m, 3H), 1.80 (s, 3H).
단계 C: 3-(벤질옥시)-3-(2-메틸알릴)테트라하이드로-4H-피란-4-온:
아세톤 (15 mL) 중 3-(벤질옥시)-4,4-디메톡시-3-(2-메틸알릴)테트라하이드로-2H-피란 (980 mg, 3.33 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 I2 (84 mg, 0.33 mmol, 0.10 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반한 후 aq. Na2SO3 (20 mL)를 첨가하고, 2상 혼합물을 DCM (30 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)는 3-(벤질옥시)-3-(2-메틸알릴)테트라하이드로-4H-피란-4-온 (310 mg, 37%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.20 (m, 5H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.83 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 1.81 (s, 3H).
단계 D: 4-(벤질옥시)-4-(2-메틸알릴)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
디옥산 (10 mL) 중 3-(벤질옥시)-3-(2-메틸알릴)테트라하이드로-4H-피란-4-온 (210 mg, 0.81 mmol, 1.5 eq.) 및 메틸 3-브로모-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (200 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Cs2CO3 (439 mg, 1.35 mmol, 2.0 eq.) 및 sphos Pd G3 (93 mg, 0.11 mmol, 0.20 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼징한 후, 105℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-4-(2-메틸알릴)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (60 mg, 21%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 519.3 [(M+H)+].
단계 E: 4-(벤질옥시)-4-(2-옥소프로필)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
MeOH (5 mL) 중 DCM (5 mL) 중 4-(벤질옥시)-4-(2-메틸알릴)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (80 mg, 0.15 mmol)의 용액을 -75℃까지 냉각한 후, 오존을 용액 내로 20 분 동안 버블링하였다. 디메틸설파이드 (8 방울)를 -75℃에서 첨가하고, 혼합물을 -75℃에서 30 분 동안 교반한 후 rt까지 가온하였다. 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-4-(2-옥소프로필)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (52 mg, 65%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 413.2 [(M-OBn)+].
단계 F: 4-(벤질옥시)-4-(2,2-디플루오로프로필)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
CHCl3 (0.20 mL) 및 DAST (10 mL) 중 4-(벤질옥시)-4-(2-옥소프로필)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (50 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 35℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, EtOAc (20 mL) 및 수성 NaHCO3 (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-4-(2,2-디플루오로프로필)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (21 mg, 40%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 543.2 [(M+H)+].
단계 G: 4-(2,2-디플루오로프로필)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
DCE (4 mL) 및 TFA (1 mL) 중 4-(벤질옥시)-4-(2,2-디플루오로프로필)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (40 mg, 0.070 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 35℃에서 3 시간 동안 교반하였다. NH4OH를 rt에서 첨가하고, 혼합물을 농축하여, 4-(2,2-디플루오로프로필)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (25 mg, 조질)을 제공하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 369.4 [(M+H)+].
단계 H: 4-(2,2-디플루오로프로필)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 86):
4-(2,2-디플루오로프로필)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (25 mg, 조질), i-PrOH (2.5 mL) 및 NH4OH (2.5 mL)의 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 (0.1%NH4OH) 중 0 - 40% MeCN)에 의해 정제하여, 4-(2,2-디플루오로프로필)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 86)(2.6 mg, 10%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 368.0 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.32 (brs, 1H), 8.26 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.90 - 4.55 (m, 2H), 4.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 1.70 (t, J = 19.6 Hz, 3H).
실시예 87 및 88 - 화합물 87 및 88: (S)-6-하이드록시-6-이소프로필-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 87) 및 (R)-6-하이드록시-6-이소프로필-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (화합물 88)(화합물 87 및 88에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
DCM (7 mL) 중 6-하이드록시-6-이소프로필-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (100 mg, 220 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 BCl3 (1.0 M, 650 μL, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N2로 2 분 동안 버블링한 후, NH4OH (25% aq., 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, MeOH (2 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 추가 10 분 후, 혼합물을 진공 하에 농축하여, 6-하이드록시-6-이소프로필-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 (20 mg)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 330.1 [(M+H) +].
거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (6S)-6-하이드록시-6-이소프로필-2-(1H-피라졸-4-일)-5,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (화합물 87): MS 관측값 (ESI+): 311.9 [(M-17)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.20 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.54 - 2.32 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (6R)-6-하이드록시-6-이소프로필-2-(1H-피라졸-4-일)-5,7,8,9-테트라하이드로티에노[2,3-c]퀴놀린-4-온 (화합물 88): MS 관측값 (ESI+): 329.9 [(M+H)+].
실시예 89 및 90 - 화합물 89 및 90: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 89) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 90)(화합물 89 및 90에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 4-(벤질옥시)-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
화합물 16, 단계 A에 기재된 유사한 조건을 메틸 3-브로모-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)티오펜-2-카복실레이트로 수행하여, 4-(벤질옥시)-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (1.3 g, 50%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 395.1 [(M+H)+].
단계 B: 4-(벤질옥시)-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
화합물 16, 단계 B에 기재된 바와 같은 유사한 조건을 사용하여, 4-(벤질옥시)-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (870 mg, 55%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 394.3 [(M+H)+].
단계 C: 4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
TFA (7 mL) 중 4-(벤질옥시)-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (680 mg, 1.73 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, NH3/MeOH (7 M)를 0℃에서 첨가하여, ~9의 pH를 달성하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 9% MeOH)에 의해 정제하여, 4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (455 mg, 87%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 304.2 [(M+H)+].
단계 D: 8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,5-디하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-4,6(3H)-디온:
화합물 16, 단계 E에 기재된 반응 조건을 사용하여, 8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,5-디하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-4,6(3H)-디온 (330 mg, 73%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 302.1 [(M+H)+].
단계 E: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 89) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 90):
THF (6 mL) 중 8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,5-디하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-4,6(3H)-디온 (110 mg, 370 μmol, 1.0 eq.)의 용액을 0℃까지 냉각한 후, t-BuMgCl (1.0 M, 6 mL, 16.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, DCM/MeOH (10:1, v/v)(40 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 정제 (SiO2, DCM 중 0 - 6% MeOH)는 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (56 mg, 43%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 360.3 [(M+H)+].
거울상 이성질체를 크리알(chrial) SFC를 통해 분리하였다. (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 89): MS 관측값 (ESI+): 360.2 [(M+H)+] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H). (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 90): MS 관측값 (ESI+): 360.2 [(M+H)+].
실시예 91 및 92 - 화합물 91 및 92: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 91) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 92)(화합물 91 및 92에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 메틸 3-브로모-5-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 및 메틸 3-브로모-5-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트:
DMF (150 mL) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (10 g, 48.1 mmol, 1 eq.)의 용액에 NaH (2.39 g, 59.9 mmol, 60% 순도, 1.25 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (12.0 g, 72.1 mmol, 12.76 mL, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 rt에서 3 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 2상 혼합물을 EtOAc (80 mL × 3)로 추출하고, 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 혼합물 (16 g, 조질)을 제공하였다. 조질의 혼합물을 1,4-디옥산 (160 mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (3.46 g, 4.73 mmol, 0.1 eq.), K3PO4 (30.1 g, 141.88 mmol, 3 eq.), 물 (160 mL) 및 CH3CN (160 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 8 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 (SiO2, PE 중 0 - 10% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-브로모-5-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 및 메틸 3-브로모-5-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트의 혼합물 (12 g, 59%, 2 개의 단계)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.66 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.75 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 B: 4-(벤질옥시)-8-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 및 4-(벤질옥시)-8-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
3-브로모-5-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 및 메틸 3-브로모-5-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (20 g, 46 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 1,4-디옥산 (600 mL)에 용해시키고, 3-벤질옥시테트라하이드로피란-4-온 (19.1 g, 92.7 mmol, 2.0 eq.), Cs2CO3 (45.3 g, 139 mmol, 3.0 eq.), Pd2 (dba)3 (2.12 g, 2.32 mmol, 0.050 eq.), Na2S2O5 (881 mg, 4.64 mmol. 0.10 eq.) 및 Xantphos (2.68 g, 4.64 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃까지 16 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 잔류물을 MeOH로 배산하여, 4-(벤질옥시)-8-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 및 4-(벤질옥시)-8-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온의 혼합물 (11.5 g, 46%)을 제공하였다. MS. 관측값 (ESI+): 525.5 [M+H]+.
단계 C: 4-(벤질옥시)-8-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 및 4-(벤질옥시)-8-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온:
i-PrOH (30 mL) 중 4-(벤질옥시)-8-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 및 4-(벤질옥시)-8-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (3.0 g, 11 mmol, 1 eq.)의 용액에 NH4OH (30 mL)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 20 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 농축하고, 여과하였다. MeOH를 이용한 배산은 4-(벤질옥시)-8-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 및 4-(벤질옥시)-8-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (3.8 g, 63%)을 제공하였다. MS. 관측값 (ESI+): 524.5 [M+H]+.
단계 D: tert-부틸 4-(4-하이드록시-6-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트:
4-(벤질옥시)-8-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 및 4-(벤질옥시)-8-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (5.4 g, 10. mmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 DCM (150 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하고, BCl3 (1.0 M, 50 mL, 5 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 농축하여, 4-하이드록시-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (3.2 g, 조질)을 제공하였다. MS. 관측값 (ESI+): 304.0 [M+H]+. 조질의 잔류물을 DMF (90 mL)에 용해시키고, Et3N (4.20 g, 41.5 mmol), DMAP (169 mg, 1.38 mmol), 및 (Boc)2O (3.63 g, 16.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 6 시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 배산하여, tert-부틸 4-(4-하이드록시-6-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트 (4.8 g, 조질)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 404.2 [(M+H)+].
단계 E: Tert-부틸 4-(4,6-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트:
화합물 16, 단계 E에 기재된 반응 조건은 tert-부틸 4-(4,6-디옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-8-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트 (750 mg, 50%)를 제공하였다. MS. 관측값 (ESI+): 402.0 [(M+H)+].
단계 F: (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 91) 및 (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 92):
4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (30 mg, 32%)을 제공하기 위한 화합물 89, 단계 E에 기재된 것들과 유사한 반응 조건. MS. 관측값 (ESI+): 360.2 [M+H]+.
거울상 이성질체를 SFC에 의해 분리하였다. (S)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 91): MS. 관측값 (ESI+): 360.2 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 12.96 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.17-7.87 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.03 (s, 9H). (R)-4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 92): MS. 관측값 (ESI+): 360.0 [(M+H)+].
실시예 93 - 화합물 93: 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6(2H)-온
단계 A: 벤질 3-(벤조일옥시)-4,4-디메톡시피페리딘-1-카복실레이트:
MeOH (450 mL) 중 포타슘 하이드록시드 (7.22 g, 129 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (10 g, 43 mmol, 8.5 mL, 1.0 eq.)를 0℃에서 첨가한 후, I2 (15.2 g, 60.0 mmol, 1.4 eq.)를 N2 분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 rt까지 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 150 mL의 DCM에서 교반하고, 침전물을 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 벤질 3-하이드록시-4,4-디메톡시피페리딘-1-카복실레이트 (14.2 g, 조질)를 제공하였다. 조질의 잔류물을 피리딘 (140 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각한 후, 벤조일 클로라이드 (16.9 g, 120 mmol, 13.8 mL, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 rt에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 정제하여 (SiO2, PE 중 0 - 9% EtOAc), 벤질 3-(벤조일옥시)-4,4-디메톡시피페리딘-1-카복실레이트 (9.8 g, 57%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 4.88 - 4.57 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.30 - 3.32 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 1H).
단계 B: 벤질 3-(벤조일옥시)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트:
아세톤 (100 mL) 중 벤질 3-(벤조일옥시)-4,4-디메톡시피페리딘-1-카복실레이트 (9.8 g, 24 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 분자 요오드 (1.25 g, 4.91 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. rt에서 16 시간 후, Na2SO3 (100 mL, sat. aq.)를 첨가하고, 혼합물을 DCM (120 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 11% EtOAc)에 의한 정제는 벤질 3-(벤조일옥시)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (4.7 g, 54%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 5H), 5.41 - 5.37 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 2.65 (s, 2H).
단계 C: 벤질 4-(벤조일옥시)-6-옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-4,6-디하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]피라노[3,2-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트:
톨루엔 (18 mL) 중 메틸 3-브로모-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (500 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq.), 벤질 3-(벤조일옥시)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (714 mg, 2.02 mmol, 1.5 eq.), Cs2CO3, (1.32 g, 4.04 mmol, 3.0 eq.), Pd2 (dba)3 (123 mg, 135 μmol, 0.10 eq.) 및 Xantphos (156 mg, 269 μmol, 0.20 eq.)의 혼합물을 105℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 36% EtOAc)에 의해 정제하여, 벤질 4-(벤조일옥시)-6-옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-4,6-디하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]피라노[3,2-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 (450 mg, 55%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 612.4 [(M+H)+].
단계 D: 벤질 4-하이드록시-6-옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,6-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트:
NH3/MeOH (7 M, 10 mL, 10 mL) 중 벤질 4-(벤조일옥시)-6-옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-4,6-디하이드로-1H-티에노[3',2':4,5]피라노[3,2-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 (900 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 95℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 4% MeOH)에 의해 정제하여, 벤질 4-하이드록시-6-옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,6-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트 (500 mg, 67%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 507.4 [(M+H)+].
단계 E: 벤질 4,6-디옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,6-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트:
화합물 16, 단계 E에 기재된 반응 조건을 사용하여, 벤질 4,6-디옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,6-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트 (395 mg, 79%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 505.4 [(M+H)+].
단계 F: 벤질 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-6-옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,6-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트:
THF (12 mL) 중 벤질 4,6-디옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,6-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트 (200 mg, 396 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 ZnCl2 (0.50 M, 1.19 mL, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, t-BuMgCl (1.0 M, 3.96 mL, 10.0 eq.)을 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 후, 포화 NH4Cl (aq.)을 첨가하고, 2상 혼합물을 DCM/MeOH (35 mL × 3, 20:1 v/v)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 3% MeOH)에 의해 정제하여, 벤질 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-6-옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,6-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트 (57 mg, 26%)를 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 563.5 [(M+H)+].
단계 G: 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6(2H)-온 (화합물 93):
TFA (3.00 mL) 중 벤질 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-6-옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,6-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트 (15 mg, 27 μmol, 1.0 eq.)의 용액을 80℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 0℃까지 냉각한 후, NH3/MeOH를 첨가하여, pH를 ~9로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 물 (0.1% FA) 중 0 - 30% MeCN)에 의해 정제하여, 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6(2H)-온 (화합물 93)(4.7 mg, 51%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.15 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).
실시예 94 - 화합물 94: 2-아세틸-4-tert-부틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,5-디하이드로-1H-티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6-온
단계 A: 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6(2H)-온:
IPA (6 mL) 중 벤질 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-6-옥소-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,6-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-2(1H)-카복실레이트 (57 mg, 100 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 Pd/C (13 mg, 10.1 μmol, 10% Pd, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, H2로 퍼징하고, rt에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하여, 4-(tert-부틸)-4-하이드록시-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6(2H)-온 (42 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS 관측값 (ESI+): 429.5 [(M+H)+].
단계 B: 2-아세틸-4-tert-부틸-4-하이드록시-8-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-3,5-디하이드로-1H-티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6-온:
DCM (3 mL) 중 4-tert-부틸-4-하이드록시-8-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-1,2,3,5-테트라하이드로티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6-온 (47 mg, 110 μmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (33 mg, 330 μmol, 3.0 eq.)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 아세틸 클로라이드 (8.61 mg, 110 μmol, 1.0 eq.)를 적가하고, 반응 혼합물을 rt까지 가온하였다. 2 시간 후, 포화 aq. Na2CO3 (2 mL) 및 MeCN (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3 시간 동안 교반하고, 염수 (30 mL)로 희석하고, DCM (30 mL×3)으로 추출하고, 염수 (30 mL×2)로 세척하였다. 조합된 유기층을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 6% MeOH)에 의해 정제하여, 2-아세틸-4-tert-부틸-4-하이드록시-8-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-3,5-디하이드로-1H-티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6-온 (20 mg, 39%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+):471.4 [(M+1)+].
단계 C: 2-아세틸-4-tert-부틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,5-디하이드로-1H-티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6-온 (화합물 94):
HCl/MeOH (4 M, 2 mL) 중 2-아세틸-4-tert-부틸-4-하이드록시-8-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-3,5-디하이드로-1H-티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6-온 (20 mg, 42 μmol,1.0 eq.)의 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, NH3/MeOH를 0℃에서 첨가함으로써 pH를 ~9로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, Prep-HPLC (ACN/물/0.1%FA)에 의해 정제하여, 2-아세틸-4-tert-부틸-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,5-디하이드로-1H-티에노[2,3-c][1,6]나프티리딘-6-온 (화합물 94)(9.6 mg, 58%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 386.1 [(M+1)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 10.03 (d, J = 37.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.05 (m, 3H), 2.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 18.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 12.8 Hz, 9H).
실시예 95 및 96 - 화합물 95 및 96: (S)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 95) 및 (R)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 96)(화합물 95 및 96에 대한 입체화학은 임의로 할당됨)
단계 A: 3-(벤질옥시)-3-(프로프-1-엔-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올:
메탄올 (50 mL) 중 3-(벤질옥시)-3-(프로프-1-엔-2-일)테트라하이드로-4H-피란-4-온 (5.0 g, 20.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 0°로 냉각한 후, NaBH4 (922 mg, 24.4 mmol, 1.2 eq.)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 1 시간 동안 가온시키고, NH4Cl (sat. aq.)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 DCM (50 mL mL × 3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 12% EtOAc)에 의한 정제는 임의로 할당된, 트랜스 및 시스 부분입체이성질체를 제공하였다: (3R,4S)-3-벤질옥시-3-이소프로페닐-테트라하이드로피란-4-올 및 (3S,4S)-3-벤질옥시-3-이소프로페닐-테트라하이드로피란-4-올 (2.4 g, 48%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 3H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.64 - 1.60 (m, 1H). (3S,4R)-3-벤질옥시-3-이소프로페닐-테트라하이드로피란-4-올 및 (3R,4R)-3-벤질옥시-3-이소프로페닐-테트라하이드로피란-4-올 (2.3 g, 46%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 1H).
단계 B: 3-(벤질옥시)-3-(프로프-1-엔-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일 벤조에이트:
피리딘 (24 mL) 중 (3R,4S)-3-벤질옥시-3-이소프로페닐-테트라하이드로피란-4-올 및 (3S,4S)-3-벤질옥시-3-이소프로페닐-테트라하이드로피란-4-올 (2.4 g, 9.67 mmol, 1.0 eq., 임의로 할당됨)의 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 벤조일 클로라이드 (5.43 g, 38.7 mmol, 4.45 mL, 4.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt까지 가온하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 HCl (5 x 60 mL, 1.0 M aq.) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 5% EtOAc)에 의한 정제는 3-(벤질옥시)-3-(프로프-1-엔-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일 벤조에이트 (3.0 g, 88%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.76 (s, 3H).
단계 C: 3-아세틸-3-(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-4-일 벤조에이트:
DCM (60 mL) 중 3-(벤질옥시)-3-(프로프-1-엔-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일 벤조에이트 (3.0 g, 8.51 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 -78℃까지 냉각하였다. 오존을 교반 용액을 통해 -78℃에서 약 1.5 시간 부드럽게 버블링한 후, N2를 용액에 10 분 동안 통과시켰다. 5 방울의 디메틸설파이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt까지 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 6% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-아세틸-3-(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-4-일 벤조에이트 (2.5 g, 83%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.57 -7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 5.57 - 5.54 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.92 (m, 1H).
단계 D: 3-(벤질옥시)-3-(1,1-디플루오로에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일 벤조에이트:
클로로포름 (1.5 mL) 중 3-아세틸-3-(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-4-일 벤조에이트 (1.5 g, 4.23 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 DAST (18.3 g, 114 mmol, 15 mL, 26.8 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 얼음물 (150 mL)로 희석하고, DCM (70 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 5% EtOAc)는 3-(벤질옥시)-3-(1,1-디플루오로에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일 벤조에이트 (470 mg, 29%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.97 - 7.95 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 5.46 - 5.43 (m, 1H), 4.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.89 (m, 1H), 1.68 (t, J = 20.4 Hz, 3H).
단계 E: 3-(벤질옥시)-3-(1,1-디플루오로에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올:
THF (5 mL), H2O (5 mL), MeOH (5 mL) 및 LiOH·H2O (157 mg, 3.75 mmol, 3.0 eq.) 중 3-(벤질옥시)-3-(1,1-디플루오로에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일 벤조에이트 (470 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL × 3)으로 추출하고, 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 9% EtOAc)에 의한 정제는 3-(벤질옥시)-3-(1,1-디플루오로에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (305 mg, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 4.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.81 (t, J = 20.4 Hz, 3H), 1.60 - 1.56 (m, 1H).
단계 F: 3-(벤질옥시)-3-(1,1-디플루오로에틸)테트라하이드로-4H-피란-4-온:
DCM (6 mL) 및 DMF (6 mL) 중 3-벤질옥시-3-(1,1-디플루오로에틸)테트라하이드로피란-4-올 (525 mg, 1.93 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 DMP (1.64 g, 1.93 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. Na2SO3 수용액 및 물 (70 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 EtOAc (35 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 6% EtOAc)는 3-(벤질옥시)-3-(1,1-디플루오로에틸)테트라하이드로-4H-피란-4-온 (505 mg, 96%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 4.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.11 -4.04 (m, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 1.70 (t, J = 20.4 Hz, 3H).
단계 G: 4-(벤질옥시)-4-(1,1-디플루오로에틸)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온:
톨루엔 (18 mL) 중 3-(벤질옥시)-3-(1,1-디플루오로에틸)테트라하이드로-4H-피란-4-온 (505 mg, 1.87 mmol, 1.5 eq.) 및 메틸 3-브로모-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (460 mg, 1.24 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Cs2CO3 (1.21 g, 3.72 mmol, 3.0 eq.), Sphos-Pd-G3 (107 mg, 124 μmol, 0.10 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 105℃까지 2 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 중 0 - 27% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(벤질옥시)-4-(1,1-디플루오로에틸)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (260 mg, 39%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 529.2 [(M+H)+].
단계 H: (S)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 95) 및 (R)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 96):
TFA (6 mL) 중 4-(벤질옥시)-4-(1,1-디플루오로에틸)-8-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (260 mg, 492 μmol)의 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여, 4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H,6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피란-6-온 (305 mg, 조질)을 제공하였다. 조질의 잔류물을 이소프로판올 (8 mL)에 용해시키고, 암모니아 (sat. aq. 8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 진공 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 - 5% MeOH)에 의해 정제하여, 4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (138 mg, 45%)을 제공하였다. MS 관측값 (ESI+): 354.0 [(M+H)+].
거울상 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. (S)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 95): MS 관측값 (ESI+): 354.0 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.26 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 2H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.67 (t, J = 19.6 Hz, 3H). (R)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시-8-(1H-피라졸-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-피라노[4,3-b]티에노[3,2-d]피리딘-6-온 (화합물 96): MS 관측값 (ESI+): 354.0 [(M+H)+].
생물학적 검정
CDC7 키나제 생화학적 검정 프로토콜:
DBF4와 공동-발현된 전장 인간 CDC7 단백질은 SignalChem (China)로부터 구입하였다. CDC7 키나제 활성을 PDKtide (SignalChem)를 기질로서 사용하고 제조업체의 지침에 따라 ADP-Glo™ 키나제 검정 키트 (Promega)를 사용하여 ADP 생산을 측정함으로써 결정하였다. 키나제 반응을 다음의 조건을 사용하여 수행하였다: 완충액: 40 mM Tris pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL BSA 및 50 μM DTT. 최종 반응 혼합물은 0.1 nM CDC7/DBF4, 1 μM ATP 및 10 μM PDKtide를 함유하였다. 키나제 반응 시간은 4 시간이었다. ADP-Glo 신호는 EnVision 플레이트 판독기 (PerkinELmer)를 사용하여 측정하였다.
CDC7 키나제 활성의 억제 퍼센트를 다음의 공식에 기반하여 계산하였다:
S샘플: 화합물의 신호
S고 대조군: 고 대조군 (DMSO)의 신호
S저 대조군: 저 대조군 (양성 대조군 CDC7 억제제)의 신호
인산화된 MCM2 MSD 전기화학발광 검정
CDC7 기질 MCM2의 세포성 인산화에 대한 CDC7 억제제의 효과를 다음의 프로토콜을 사용하여 결정하였다:
100 μL 배양 배지 (1640 배지 + 10% 소 태아 혈청 + 1% 페니실린-스트렙토마이신) 중 총 40,000 개의 colo205 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 플레이팅하고, 6 시간 동안 부착되도록 두었다. 테스트 화합물의 3-배 연속 희석물을 완전 PBS에서 25X 최종 농도로 제조하고, 각각 4 μL를 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 20 시간 동안 항온처리하였다. 각각의 농도를 중복 실험으로 테스트하였다. 20 시간 항온처리 후, 세포를 150 μL PBS로 세척하고, 1X 완전 ULTRA 칵테일 억제제 (Roche로부터 수득됨)가 공급된 40 μL MSD 용해 완충액 (Meso Scale Diagnostics로부터 수득됨)으로 용해시켰다. MCM2 S53의 인산화를 검출하기 위해, 30 μL의 포획 항체 용액 (Abnova로부터 수득됨, 카탈로그 번호 H00004171-M01, 1:500)을 멀티-어레이 96-웰 고 결합 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 밤새 항온처리하였다. 항체 용액을 제거하고, BSA 용액으로 웰을 차단하고, 플레이트를 세척한 후, 웰당 30 μl의 세포 용해물을 첨가하였다. 2 시간 항온처리 후, 플레이트를 세척하였다. 그런 다음, 30 μL의 1X 검출 항체 용액 (Abcam으로부터 수득됨, 카탈로그 번호 ab109133, 1:1000)을 각각의 웰에 첨가하고, 1 시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 세척하고, 30 μL의 1X 이차 항체 용액 (MSD로부터 수득됨, 카탈로그 번호 R32AB-1, 1:5000)을 각각의 웰에 첨가하고, 1 시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 세척하고, 150 μL의 1X 판독 완충액 T를 MSD 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 전기화학발광 신호를 MESO SECTOR S600 플레이트 판독기에서 측정하였다. 남은 인산화된 MCM2 신호의 백분율은 아래 방정식에 따라 계산하였다.
HC (고 대조군): DMSO로 처리된 세포
Cpds: 테스트 화합물로 처리된 세포
LC (저 대조군): 양성 대조군 CDC7 억제제로 처리된 세포
표 2: 생물학적 데이터
표 3: 전기화학발광 검정
Claims (148)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 (Ⅰ)
여기서:
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이거나; 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴이고;
R3는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 C6-C10 사이클로알킬 또는 6-10 원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R4는 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)-, -C(=O)C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -NRARB, 및 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA 및 RB는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4임. - 제1항에 있어서, m이 1인, 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 2인, 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 3인, 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 4인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 5 원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 5 원 헤테로아릴이 피라졸릴 또는 이소티아졸릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 5 원 헤테로아릴이 4-피라졸릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 5 원 헤테로아릴이 5-피라졸릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 5 원 헤테로아릴이 5-이소티아졸릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 6 원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 6 원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제12항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 6 원 헤테로아릴이 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 6 원 헤테로아릴이 피리딜인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 6 원 헤테로아릴이 4-피리딜인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 6 원 헤테로아릴이 피리미디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 제12항 내지 제14항, 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 6 원 헤테로아릴이 4-피리미디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 6 원 헤테로아릴이 피리다지닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 제12항 내지 제14항, 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 6 원 헤테로아릴이 4-피리다지닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 헤테로아릴이 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 헤테로아릴이 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 헤테로아릴이 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환기로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제20항, 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 헤테로아릴이 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환기로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제20항, 및 제23항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2 상의 치환기가 동일한, 화합물.
- 제1항 내지 제20항, 및 제23항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2 상의 치환기가 상이한, 화합물.
- 제1항 내지 제6항, 또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 비치환된 5-6 원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제27항에 있어서, R2가 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, R2가 4-피라졸릴인, 화합물.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, R2가 5-이소티아졸릴인, 화합물.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, R2가 4-피리딜인, 화합물.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, R2가 4-피리다지닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제33항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 5 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 6 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 제33항, 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 6 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 비치환된 5-6 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 제33항, 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 모르폴리닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항, 제33항, 및 제38항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 4-모르폴리닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 C6-C10 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 사이클로헥실인, 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 바이사이클로[2.2.2]옥타닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 6-10 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항, 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항, 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피페리디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 할로겐인, 화합물.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 플루오로인, 화합물.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2 개의 R4가 플루오로인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 하이드록실인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)2CH2CH3 및 -C(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 C1-C6 알콕시인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 메톡시인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 C1-C6 하이드록시알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 -CH2OH 또는 -C(CH3)2OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 -CF3인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 -CHF2인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 -CF2CH3인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 -CH2CF2CH3인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)-인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 -CH2OCH3인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R4 중 하나가 -C(=O)C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 -C(=O)CH3인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 C2-C6 알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 1-프로피닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 사이클로펜틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 -NRARB인, 화합물.
- 제70항에 있어서, RA 및 RB 중 하나가 수소이고, RA 및 RB 중 다른 하나가 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제70항에 있어서, RA 및 RB가 둘 모두 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -NH2인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 피롤리디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 피롤리디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 아제티디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 제74항, 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 아제티디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 비치환된 4-6 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 제74항, 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 비치환된 피롤리디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 제74항, 및 제80항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 1-피롤리디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 제74항, 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 비치환된 아제티디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항, 제74항, 제80항, 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4가 비치환된 1-아제티디닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2, 3 또는 4이고; 2 개의 R4 기가 제미날인, 화합물.
- 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날인, 화합물.
- 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, m은 3이고; 3 개의 R4 기 중 2 개가 제미날인, 화합물.
- 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, m이 4이고; R4 기의 각각의 쌍이 제미날인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 하나의 R4가 하이드록실이고; 다른 하나의 R4가 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 각각의 R4가 플루오로인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 하나의 R4가 하이드록실이고; 다른 하나의 R4가 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 하나의 R4가 하이드록실이고; 다른 하나의 R4가 C2-C6 알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 하나의 R4가 하이드록실이고; 다른 하나의 R4가 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 하나의 R4가 하이드록실이고; 다른 하나의 R4가 C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)-인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 각각의 R4가 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 하나의 R4가 C1-C6 알킬이고; 다른 하나의 R4가 C1-C6 하이드록시알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 하나의 R4가 C1-C6 알킬이고; 다른 하나의 R4는 C1-C6 알콕시인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 하나의 R4는 C1-C6 알킬이고; 다른 하나의 R4가 -NRARB인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 하나의 R4가 C1-C6 알킬이고; 다른 하나의 R4가 1 또는 2 개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 4이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 2 개의 R4가 플루오로이고; 하나의 R4가 C1-C6 알콕시이고; 하나의 R4가 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 4이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 2 개의 R4가 플루오로이고; 하나의 R4가 C1-C6 하이드록시알킬이고; 하나의 R4가 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 4이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 2 개의 R4가 플루오로이고; 하나의 R4가 하이드록실이고; 하나의 R4가 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, m이 4이고; 2 개의 R4 기가 제미날이며; 여기서 2 개의 R4가 플루오로이고; 하나의 R4가 하이드록실이고; 하나의 R4가 C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)-인, 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐인, 화합물.
- 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오로인, 화합물.
- 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-A). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-B). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-C). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-D). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-E). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-F). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-G). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-H)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-H). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-I). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-J)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
화학식 (I-J). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-K)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-K). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-L)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-L). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-M) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 화합물인, 화합물:
화학식 (I-M). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-N)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-N). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-O)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-O). - 제1항 내지 제40항, 및 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I-P)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
화학식 (I-P). - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 실시예 1-96의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
유효량의 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항에 따른 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 대상체에서 CDC7-연관된 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제128항에 따른 약학 조성물을 CDC7-연관된 암을 갖는 것으로서 식별되거나 진단된 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 암이 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관되는지 결정하는 단계; 및
(b) 암이 CDC7 유전자, CDC7 키나제, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관된 것으로 결정되는 경우, 유효량의 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항에 따른 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제131항에 있어서, 상기 대상체의 암이 CDC7-연관된 암인지 결정하는 단계가 대상체로부터의 샘플에서 CDC7 유전자, CDC7 키나제 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하기 위한 검정을 수행하는 것을 포함하는, 방법.
- 제131항 또는 제132항에 있어서, 상기 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제133항에 있어서, 상기 샘플이 생검 샘플인, 방법.
- 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검정이 시퀀싱, 면역조직화학, 효소-연결된 면역흡착 검정 및 형광 제자리 혼성화 (FISH)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제135항에 있어서, 상기 시퀀싱이 파이로시퀀싱 또는 차세대 시퀀싱인, 방법.
- 제129항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에 추가적인 요법 또는 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제137항에 있어서, 상기 추가적인 요법 또는 치료제가 방사선요법, 세포독성 화학요법제, 키나제 표적화된-치료제, 아폽토시스 조절제, 신호 전달 억제제, 면역-표적화된 요법 및 혈관형성-표적화된 요법으로부터 선택되는, 방법.
- 제137항 또는 제138항에 있어서, 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제128항에 따른 약학 조성물, 및 추가적인 치료제가 별도의 투여량으로서 동시에 투여되는, 방법.
- 제137항 또는 제138항에 있어서, 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항에 따른 약학 조성물, 및 추가적인 치료제가 별도의 투여량으로서 임의의 순서로 순차적으로 투여되는, 방법.
- 포유동물 세포 증식을 억제하는 방법으로서,
포유동물 세포를 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 포유동물 세포에서 CDC7 키나제 활성을 억제하는 방법으로서,
포유동물 세포를 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제141항 또는 제142항에 있어서, 상기 접촉이 생체내에서 발생하는, 방법.
- 제141항 또는 제142항에 있어서, 상기 접촉이 생체외에서 발생하는, 방법.
- 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물 세포가 포유동물 암 세포인, 방법.
- 제145항에 있어서, 상기 포유동물 암 세포가 포유동물 CDC7-연관된 암 세포인, 방법.
- 제141항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물 세포가 CDC7 유전자, CDC7 키나제 단백질, 또는 동일한 것들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 갖는, 방법.
- 전이 억제 치료를 필요로 하는 특정 암을 갖는 대상체에서 전이를 억제하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항의 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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