PT2272517E - Derivados ortocondensados de piridina e pirimidina (por exemplo, purinas) como inibidores de proteínas cinases - Google Patents

Derivados ortocondensados de piridina e pirimidina (por exemplo, purinas) como inibidores de proteínas cinases Download PDF

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Gordon Saxty
Steven John Woodhead
David Winter Walker
Ian Collins
Paul Graham Wyatt
Robert George Boyle
John Caldwell
Tatiana Faria Da Fonseca
Alastair Donald
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS ORTOCONDENSADOS DE PIRIDINA E PIRIMIDINA (POR EXEMPLO, PURINAS) COMO INIBIDORES DE PROTEÍNAS CINASES"
Pedidos relacionados 0 presente pedido é relativo aos pedidos de patente provisórios dos Estados Unidos US 60/621,821 (registado a 25 de outubro de 2004) e US 60/684, 119 (registado: 24 de maio de 2005). Área técnica A presente invenção é relativa a compostos purina, purinona e deazapurina e deazapurinona, que inibem ou modulam a atividade da proteína cinase B (PKB) e da proteína cinase A (PKA), aos compostos a ser empregues no tratamento ou na profilaxia de estados ou condições patológicos mediados pelas PKB e PKA. Também se fornece combinações farmacêuticas que contêm os compostos.
Antecedentes da invenção
As proteínas cinases constituem uma grande família de enzimas aparentadas em termos estruturais, que são responsáveis pelo controlo de uma grande variedade de processos de transdução de sinal na célula (Hardie, G. e Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). As cinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que fosforilam (por exemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lípidos, etc.). Foram identificados motivos de sequências que correspondem em geral a cada uma destas famílias de 2 cinases (por exemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J.r 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J. , 13:2352-2361 (1994)) .
As proteínas cinases podem ser caracterizados pelos seus mecanismos de regulação. Estes mecanismos compreendem, por exemplo, autofosforilação, transfosforilação por outras cinases, interações de proteínas-proteínas, interacções de proteínas-lípidos, e interacções de proteínas-polinucleótidos. Uma proteína cinase individual pode ser regulada por mais do que um mecanismo.
As cinases regulam muitos processos celulares diferentes, inclusive, sem ficarem a estes limitados, proliferação, diferenciação, apoptose, motilidade, transcrição, translação e outros processos de sinal, através da adição de grupos fosfato a proteínas alvo. Estes eventos de fosforilação atuam como interruptores moleculares on/off (ligar/desligar), que são capazes de modular ou regular a função biológica da proteína alvo. A fosforilação de proteínas alvo ocorre em resposta a uma série de sinais extracelulares (hormonas, neurotransmissores, fatores de crescimento e de diferenciação, etc.), eventos de ciclos celulares, stresses ambientais ou nutricionais, etc. A proteína cinase apropriada atua nas vias de sinal para ativar ou desativar (seja direta ou indiretamente) , por exemplo, uma enzima metabólica, uma proteína reguladora, um receptor, uma proteína citoesquelética, um canal iónico ou uma bomba iónica, ou um fator de transcrição. A sinalização descontrolada devido a controlo defeituoso da fosforilação de proteínas foi implicado numa série de doenças, inclusive, por exemplo, inflamação, cancro, alergia/asma, 3 doenças e condiçoes do sistema imunitário, doenças e condições do sistema nervoso central, e angiogénese. A apoptose ou a morte celular programada é um processo fisiológico importante, gue remove as células que já não são necessárias a um organismo. 0 processo é importante no crescimento e no desenvolvimento embrionários precoces, permitindo a decomposição controlada não necrótica, a remoção e a recuperação de componentes celulares. A remoção de células por apoptose também é importante na manutenção da integridade cromossómica e genética de populações celulares em crescimento. Existem diversos pontos de controlo no ciclo do crescimento celular, em que se monitoriza atentamente os danos ao ADN e a integridade genómica. A resposta à deteção de anomalias nesses pontos de controlo é a de parar o crescimento dessas células e iniciar os processos de reparação. Se os danos ou as anomalias não puderem ser reparados, dá-se inicio então a apoptose pela célula danificada, de modo a prevenir a propagação de falhas e erros. As células cancerosas contêm consistentemente diversas mutações, diversos erros ou rearranjos no seu ADN cromossómico. Crê-se amplamente que isto ocorre em parte porque a maioria dos tumores tem um defeito num ou em mais dos processos responsáveis pela iniciação do processo apoptótico. Os mecanismos de controlo normais não são capazes de matar as células cancerosas e os erros de codificação cromossómicos ou de ADN continuam a ser propagados. Em consequência disso, a restauração destes sinais pró-apoptóticos ou a supressão de sinais de sobrevivência desregulados constitui um meio atrativo para tratar o cancro. A via de transdução de sinal, contendo as enzimas fosfatidil inositol 3-cinase (PI3K), PDK1 e PKB, entre outras, há muito que é conhecida por mediar o aumento da 4 resistência a apoptose e as respostas de sobrevivência em muitas células. Existe uma quantidade de dados, que indica que esta via é uma via de sobrevivência importante empregue por muitos fatores de crescimento para suprimir apoptose. As enzimas da família PI3K são ativadas por uma série de fatores de crescimento e de sobrevivência, como, por exemplo, EGF, PDGF, e através da geração de polifosfatidil inositóis, inicia-se a ativação dos eventos de sinal a jusante, inclusive a atividade das cinases PDK1 e da proteína cinase B (PKB) , também conhecida por akt. Isto também é verdade no caso de tecidos hospedeiros, por exemplo, células vasculares endoteliais, bem como neoplasias . A PKB é uma proteína ser/thr cinase, que consiste num domínio de cinase juntamente com um domínio PH N-terminal e num domínio regulador C-terminal. A própria enzima PKBaifa (aktl) é fosforilada no Thr 308 pela PDK1 e no Ser 473 pela cinase designada por PDK2, enquanto a PKBbeta (akt2) é fosforilada no Thr 309 e no Ser 474, e a PKBgama (akt3) é fosforilada no Thr 305 e no Ser 472.
Sugeriu-se que pelo menos 10 cinases funcionam como uma Ser 473 cinase, inclusive proteína cinase 2 (MK2) ativada por proteína cinases ativadas por mitogénios (MAP), cinase ligada a integrina (ILK), p38 MAP cinase, proteína cinase
Calpha (PKCalpha), PKCbeta, a NIMA-related kinase-6 (NEK6), o alvo nos mamíferos da rapamicina (mTOR), a proteína cinase dependente de ADN de cadeia dupla (DNK-PK), e o produto genético mutado da ataxia telangiectasia (ATM). Os dados disponíveis sugerem que é possível empregar múltiplos sistemas em células para regular a ativação das PKB. A ativação total das PKB requer a fosforilação nos dois locis, enquanto a associação entre PIP3 e o domínio PH é necessária para ancoragem da enzima ao lado citoplasmático da membrana lipídica, disponibilizando um acesso ótimo a substratos. 5 A PKB ativada por sua vez fosforila uma gama de substratos, o que contribui para uma resposta de sobrevivência geral. Enquanto não se pode ter a certeza de entender todos os fatores responsáveis pela medição da resposta de sobrevivência dependente da PKB, crê-se que algumas ações importantes são a fosforilação e a desativação do fator pró-apoptótico BAD e da caspase 9, a fosforilação de fatores de crescimento Forkhead (tipo forquilha), por exemplo, FKHR levando à sua exclusão do núcleo, e a ativação da via NfkappaB por fosforilação de cinases a montante na cascata.
Além das ações anti-apoptóticas e pró-sobrevivência da via PKB, a enzima também desempenha um papel importante na promoção da proliferação celular. De novo, é provável que esta ação seja mediada por diversas ações, algumas das quais se pensa ser a fosforilação e a desativação do inibidor de cinase dependente da ciclina do p21Cipl/WAF1, e a fosforilação e a ativação de mTOR, uma cinase que controla diversos aspetos do tamanho celular, do crescimento celular e da translação das proteínas. A fosfatase PTEN, que desfosforila e desativa os polifosfatidil inositóis, é uma proteína supressora tumoral chave, que atua normalmente para regular a via de sobrevivência PI3K/PKB. 0 significado da via PI3K/PKB na tumorogénese pode ser depreendido da observação de que a PTEN é um dos alvos mais comuns de mutação nos tumores humanos, tendo-se verificado mutações nesta fosfatase em ~ 50% ou mais de melanomas (Guldberg et al 1997, Câncer Research 57, 3660-3663) e cancros avançados da próstata (Cairns et al 1997 Câncer Research 57, 4997). Estas e outras observações sugerem que uma ampla gama de tipos de 6 tumores dependem da maior atividade da PKB para o crescimento e para a sobrevivência e responderão a nivel terapêutico a inibidores apropriados da PKB.
Existem 3 isoformas muito aparentadas da PKB designadas por alfa, beta e gama, cujos estudos genéticos apontam para que tenham funções distintas mas que se sobrepõem. Existem indicios de que podem desempenhar um papel no cancro de forma independente. Por exemplo, a PKB beta encontra-se sobrexpressa ou ativada em 10 - 40% dos cancros dos ovários e do pâncreas (Bellacosa et al 1995, Int. J. Câncer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330), a PKB alfa está amplificada no cancro humano do estômago, da próstata e da mama (Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431-437) e uma maior atividade da PKB gama foi observada em linhas celulares da mama e da próstata independentes dos esteroides (Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 - 21532) . A via da PKB também intervém no crescimento e na sobrevivência de tecidos normais e pode ser regulada durante a fisiologia normal para controlar a função celular e tecidular. Por conseguinte, os distúrbios associados à proliferação e à sobrevivência indesejadas de células e tecidos normais também podem beneficiar a nivel terapêutico do tratamento com um inibidor da PKB. Os exemplos destes distúrbios são distúrbios das células imunitárias associados à expansão e à sobrevivência prolongadas da população celular, que leva a uma resposta imunitária prolongada ou aumentada. Por exemplo, a resposta dos linfócitos T e B a antigénios aparentados ou fatores de crescimento, como o interferão gama, ativa a via PI3K/PKB e é responsável pelo manter da sobrevivência dos clones de 7 linfócitos específicos de antigénio durante a resposta imunitária. Sob condições em que os linfócitos e outras células imunitárias respondam a autoantigénios ou a antigénios estranhos desadequados, ou em que outras anomalias levem a uma ativação prolongada, a via PKB contribui com um sinal de sobrevivência importante, que impede os mecanismos normais, pelos quais a resposta imunitária é terminada por apoptose da população celular ativada. Existem indícios consideráveis que demonstram a expansão de populações linfocitárias que respondem a autoantigénios em condições autoimunes, como a esclerose múltipla e a artrite. A expansão das populações linfocitárias que respondem desadequadamente a antigénios estranhos é uma característica de outro conjunto de condições, como as respostas alérgicas e a asma. Em suma, a inibição da PKB poderá disponibilizar um tratamento benéfico para distúrbios imunitários.
Outros exemplos da expansão, do crescimento, da proliferação, da hiperplasia e da sobrevivência desadequados de células normais em que a PKB pode desempenhar um papel compreendem, sem ficarem a estes limitados, aterosclerose, miopatia cardíaca e glomerulonefrite.
Além do papel no crescimento e na sobrevivência celulares, a via da PKB opera no controlo do metabolismo da glicose pela insulina. Indícios disponíveis de ratos deficientes em isoformas alfa e isoformas beta da PKB sugerem que esta ação é mediada primariamente pela isoforma beta. Em consequência disso, os modulares da atividade da PKB também podem se empregues em doenças em que existe uma disfunção do metabolismo da glicose e do armazenamento de energia, como a diabetes, a síndrome metabólica e a obesidade. 8 A proteína cinase dependente do AMP cíclico (PKA) é uma serina/treonina proteína cinase que fosforila uma ampla gama de substratos e que está implicada na regulação de muitos processos celulares, inclusive crescimento celular, diferenciação celular, condutibilidade de canais iónicos, transcrição genética e libertação sináptica de neurotransmissores. Na sua forma inativa, a haloenzima PKA é um tetrâmero que compreende duas subunidades reguladoras e duas subunidades catalíticas. A PKA atua como uma ligação entre eventos de transdução de sinal mediados pela proteína G e os processos celulares por eles regulados. A ligação de um ligando hormonal como a glucagona e um recetor transmembranar ativa uma proteína G ligada a recetor (proteína hidrolisante e de ligação de GTP) . Aquando da ativação, a subunidade alfa da proteína G dissocia-se e liga-se e ativa a adenilato ciclase, que em torno transforma o ATP em AMP cíclico (cAMP) . 0 cAMP assim produzido liga-se depois a subunidades reguladoras da PKA, levando à dissociação das subunidades catalíticas associadas. As subunidades catalíticas da PKA, que estão inativas quando associadas às subunidades reguladoras, tornam-se ativas aquando da dissociação e tomam parte na fosforilação de outras proteínas reguladoras.
Por exemplo, a subunidade catalítica da PKA fosforila a cinase fosforilase cinase que estão implicada na fosforilação da fosforilase, a enzima responsável pela decomposição do glicogénio para libertar glicose. A PKA também está implicada na regulação dos níveis de glicose, através da fosforilação e da desativação da glicogénio sintase. Por conseguinte, os moduladores da atividade da PKA (cujos moduladores poderão aumentar ou diminuir a atividade da PKA) podem ser empregues no tratamento ou na gestão de doenças em que existe uma disfunção do 9 metabolismo da glicose e do armazenamento da energia, como a diabetes, a sindrome metabólica e a obesidade. A PKA também foi estabelecida como um inibidor agudo da ativação das células T. Anndahl et al investigaram o possivel papel da PKA tipo I na disfunção das células T induzida pelo HIV, com base no facto de as células T dos doentes infetados com HIV terem níveis aumentados de cAMP e serem mais sensíveis à inibição pelos análogos do cAMP do que as células T normais. A partir dos seus estudos, concluíram que uma maior ativação da PKA tipo I poderá contribuir para a disfunção progressiva das células T na infeção pelo HIV e que a PKA tipo I pode, por isso, ser um alvo potencial da terapia imunomoduladora. -Aandahl, E. M., Aukrust, P., Skâlhegg, B. S., Muller, F., Froland, S. S., Hansson, V., Taskén, K. Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HlV-infected patients. FASEB J. 12, 855—862 (1998).
Também se reconheceu que mutações na subunidade reguladora da PKA pode levar a hiperativação no tecido endócrino.
Devido à diversidade e à importância da PKA como um mensageiro nas regulação celular, as respostas anormais do cAMP podem levar a uma série de doenças humanas daí derivadas, como o crescimento e a proliferação celulares irregulares (Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y.S.; Protein Kinase A and human diseases. Trends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52). A sobrexpressão da PKA foi observada numa série de células cancerígenas humanas, inclusive as de doentes dos ovários, da mama e do cólon. A inibição da PKA será assim uma abordagem ao tratamento oncológico (Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2 0 02, 2, 939- 971) . 10
Com vista a analisar o papel da PKA na patologia humana, ver, por exemplo, Protein Kinase A and Human Disease, editado por Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 968, 2002, ISBN 1-57331- 412-9.
Estado da técnica
Foram reveladas diversas classes de compostos como tendo atividade inibidora da PKA e da PKB.
Por exemplo, uma classe de isoquinolinil-sulfonamido-diaminas tendo atividade inibidora da PKB é revelada no WO 01/91754 (Yissum). O WO 93/13072 (Italfarmaco) revela uma classe de bis- sulfonamidodiaminas como inibidores das proteínas cinases. O WO 99/65909 (Pfizer) revela uma classe de compostos de pirrol[2,3-d]pirimidina, tendo atividade de proteína tirosina cinase e que podem ser potencialmente empregues como agentes imunossupressores. 0 WO 2004/074287 (Astra Zeneca) revela piperazinil-piridilamidas a ser empregues no tratamento de doenças autoimunes, como a artrite. O grupo piperazina nos compostos pode ser ligado a um grupo purina. O WO 02/18348 (F. Hoffman La Roche) revela uma classe de derivados de aminoquinazolina como antagonistas alfa-1 adrenérgicos. Um método para a preparação de compostos de aminoquinazolina implica a utilização de amina cíclica núcleo-dissubstituída, como a piperidina, em que um dos substituintes nucleares é um grupo aminometilo. 11 0 WO 03/088908 (Bristol Myers Squibb) revela piperidinas N-heteroaril-4,4-dissubstituídas como inibidores dos canais de potássio. O WO 01/07050 (Schering) revela piperidinas substituídas como agonistas do recetor da nociceptina ORL-1 a ser empregues no tratamento da tosse. O US 2003/0139427 (OSI) revela purinas e análogos da purina pirrolidinossubstituídos e piperidinossubstituídos, tendo atividade de ligação aos recetores da adenosina. O WO 2004/043380 (Harvard College et al.) revela agentes de imagiologia marcados com tecnécio e rénio, contendo ligandos quelantes de iões metálicos-piperidina dissubstituídos. 0 WO 97/38665 (Merck) revela derivados de piperidina núcleo-dissubstituídos, tendo atividade inibidora de farnesil transferase. O EP 1568699 (Eisai) revela compostos de anel fundidos de 1,3-di-hidroimidazol, tendo atividade inibidora de DPPIV. Descreve-se os compostos como tendo uma gama de utilizações potenciais, inclusive o tratamento oncológico. O US 2003/0073708 e o US 2003/045536 (ambos em nome de Castelhano et al), o WO 02/057267 (OSI Pharmaceuticals) e o WO 99/62518 (Cadus Pharmaceutical Corporation) revelam respetivamente uma classe de 4-aminodeazapurinas, em que o grupo 4-amina pode fazer parte de uma amina cíclica, como azetidina, pirrolidina e piperidina. Os compostos são descritos como tendo atividade antagonista dos recetores de adenosina. O US 6162804 (Merck) revela uma classe de 12 compostos benzimidazol e aza-benzimidazol que têm atividade inibidora das tirosina cinases.
Resumo da invenção A invenção disponibiliza compostos que têm atividade inibidora ou moduladora da proteína cinase B (PKB) e/ou da proteína cinase A (PKA), e que se prevê serem úteis na prevenção ou no tratamento de estados ou condições mediados pela PKB e/ou pela PKA.
Em conformidade com isso, num aspeto, a invenção disponibiliza um composto a ser empreque como um inibidor da proteína cinase B, em que o composto é um composto com a Fórmula (I):
m ou os respetivos sais, solvatos, tautómeros ou N-óxidos, em que T é N ou um grupo CR5; J7-J2 representa um grupo selecionado dentre N=C (R6) , (R7) C=N, (R8) N—C (0) , (R8)2C-C(0), N=N e (R7) C=C (R6) ; E é um grupo monocíclico carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos de anel, em que o grupo heterocíclico contém até 3 heteroátomos selecionados dentre 0, N e S, em que E é não aromático e em que o grupo carbocíclico ou heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; 13 Q1 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio, ou um par adjacente de átomos de carbono pode estar substituído por CONRq ou NRqCO, em que Rq é hidrogénio, Ci-4-alquilo ou ciclopropilo, ou Rq é uma cadeia de Ci-4-alquileno, que se liga a R1 ou a outro átomo de carbono de Q1 para formar um radical cíclico; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação Q1 podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi; Q2 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi, se presente, não esteja localizado num átomo de carbono α em relação ao grupo G; G é selecionado dentre hidrogénio, NR2R3, OH e SH; R1 é hidrogénio ou um grupo arilo ou heteroarilo, na condição de que, se R1 for hidrogénio e G for NR2R3, Q2 seja uma ligação, em que, se R1 for um grupo arilo ou heteroarilo, R1 não esteja substituído ou esteja substituído por um ou mais substituintes R10; R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio; Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo, em que os grupos hidrocarbilo e acilo são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, hidroxi, ciano, amina, metilamina, dimetilamina, metoxi e um grupo arilo ou heteroarilo monocíclico ou bicíclico; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados, formam um grupo cíclico selecionado dentre 14 um grupo imidazol e um grupo monocíclico heterocíclico saturado, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre 0 e N, em que o grupo heterociclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou um de R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados e um ou mais átomos do grupo Q2, formam um grupo monociclico heterociclico saturado, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre 0 e N, e em que o grupo heterociclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou NR2R3, se presente, e um átomo de carbono de grupo de ligação Q2 a que está ligado formam em conjunto um grupo ciano; e R4, R6 e R8 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-5-hidrocarbilo saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 e NHCONHR9; R5 e R7 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-5-hidrocarbilo saturado, ciano e CF3; R9 é fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, X4C(X2), 0(Χ2)Χ3, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRc02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que o grupo heterociclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4- 15 hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que os grupos carbocíclicos ou heterocíclicos não estão substituídos ou estão substituídos por um ou mais grupos substituintes R10 e em que um ou mais átomos de carbono do grupo Ci-8-hidrocarbilo podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, S0, S02, NRC, Χ20(Χ2), C(X2)X2 ou X^X^X1; R10 é selecionado dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4- hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, X2C(X2), C(X2)X2, X^X^X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupo C1-3-hidrocarbilo podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, X!C(X2), C (X2) X1 ou X1C(X2)X1; desde que, se o grupo substituinte R10 compreender ou incluir um grupo carbociclico ou heterociclico, o referido grupo carbocíclico ou heterociclico poderá estar não substituído ou estar ele próprio substituído por outro ou outros grupos substituintes R10, em que (i) os referidos outros grupos substituintes R10 compreendem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, os quais não estão eles próprios mais substituídos; ou (ii) os referidos outros grupos substituintes R10 não compreendem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, mas são de resto selecionados dentre os grupos acima listados na definição de R10; e Rc é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-hidrocarbilo; e 16 X1 é 0, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRG.
Noutro aspeto, a invenção disponibiliza um composto a ser empregue como um inibidor da proteína cinase B, em que o composto é um composto com a Fórmula (Ia):
ou os respetivos sais, solvatos, tautómeros ou N-óxidos, em que T é N ou um grupo CR5; J2-J2 representa um grupo selecionado dentre N=C (R6) , (R7) C=N, (R8)N-C(0), (R8)2C-C(0), N=N e (R7) C=C (R6) ; E é um grupo monocíclico carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos de anel, em que o grupo heterocíclico contém até 3 heteroátomos selecionados dentre 0, N e S, em que E é não aromático e em que o grupo carbocíclico ou heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; Q1 e Q2 são iguais ou diferentes e cada um é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação ou de cada grupo de ligação Q1 e Q2 podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi, se presente, não esteja localizado num átomo de carbono α em relação ao grupo G; G é selecionado dentre hidrogénio, NR2R3, OH e SH; 17 R1 é hidrogénio ou um grupo arilo ou heteroarilo, na condição de que, se R1 for hidrogénio e G for NR2R3, Q2 seja uma ligação, em que, se R1 for um grupo arilo ou heteroarilo, R1 não esteja substituído ou esteja substituído por um ou mais substituintes R10; R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio; Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo, em que os grupos hidrocarbilo e acilo estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, hidroxi, amina, metilamina, dimetilamina, metoxi e um grupo arilo ou heteroarilo monocíclico ou bicíclico; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados, formam um grupo cíclico, selecionado dentre um grupo imidazol e um grupo monocíclico heterocíclico saturado, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre 0 e N, em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou um de R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados e um ou mais átomos do grupo Q2 formam um grupo monocíclico heterocíclico saturado, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre 0 e N, e em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou NR2R3, se presente, e um átomo de carbono do grupo de ligação Q2 a que está ligado formam em conjunto um grupo ciano; e R4, R6 e R8 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-s-hidrocarbilo saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 e NHCONHR9; R5 e R7 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-5-hidrocarbilo saturado, ciano e CF3; 18 R9 é fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, XxC (X2) , C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel em que os grupos carbocíclicos ou heterocíclicos não estão substituídos ou estão substituídos por um ou mais grupos substituintes R10, e um grupo Ci-8_hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-C-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que os grupos heterocíclicos não estão substituídos ou estão substituídos por um ou mais grupos substituintes R10 e em que um ou mais átomos de carbono do grupo Ci-8~hidrocarbilo podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, XxC(X2), C(X2)Xx ou
XxC (X2) X1; R10 é selecionado dentre halogéneo, hidroxi, trif luorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Cn-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, XxC(X2), C(X2)Xx, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, e em que um ou mais átomos de carbono do grupo Ci-s- 19 hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, X^fX2), C(X2)X1 ou X1C(X2)X1; desde que, se o grupo substituinte R10 compreender ou incluir um grupo carbocíclico ou heterocíclico, o referido grupo carbocíclico ou heterocíclico possa não estar substituído ou possa ele próprio estar substituído por outro ou outros grupos substituintes R10, em que (i) os referidos grupos substituintes R10 compreendem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, os quais não estão eles próprios mais substituídos; ou (ii) os referidos grupos substituintes R10 não compreendem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, mas são de resto selecionados dentre os grupos acima listados na definição de R10; e
Rc é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-hidrocarbilo; e X1 é 0, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC.
Noutro aspeto, a invenção disponibiliza um composto a ser empregue como um inibidor da proteína cinase B, em que o composto é um composto com a Fórmula (Ib):
ou os respetivos sais, solvatos, tautómeros ou N-óxidos, em que T é N ou um grupo CR5; J^-J2 representa um grupo selecionado dentre N=C(R6), (R7) C=N, (R8) N-C (0) , (R8)2C-C(0), N=N e (R7)C=C(R6); E é um grupo monocíclico carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos de anel, em que o grupo heterocíclico contém até 3 heteroátomos, selecionados dentre 0, N e S, em que E é não aromático e em que o grupo carbocíclico ou 20 heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; Q1 e Q2 são iguais ou diferentes e são cada um uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação ou de cada grupo de ligação Q1 e Q2 podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi, se presente, não esteja localizado num átomo de carbono α em relação ao grupo G; G é selecionado dentre hidrogénio, NR2R3, OH e SH; R1 é hidrogénio ou um grupo arilo ou heteroarilo, na condição de que, se R1 for hidrogénio e G for NR2R3, Q2 seja uma ligação, em que, se R1 for um grupo arilo ou heteroarilo, R1 não esteja substituído ou esteja substituído por um ou mais substituintes R10; R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio; Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo, em que os grupos hidrocarbilo e acilo estão opcionalmente substituídos por um grupo arilo ou heteroarilo monocíclico ou bicíclico; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados, formam um grupo saturado monocíclico heterocíclico tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre O e N, em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou um de R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados e um ou mais átomos do grupo Q2 formam um grupo monocíclico heterocíclico saturado, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre O e N, e 21 em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou NR2R3, se presente, e um átomo de carbono do grupo de ligação Q2 a que está ligado formam em conjunto um grupo ciano; e R4, R6 e R8 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-5-hidrocarbilo saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 ou NHCONHR9; R5 e R7 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-5-hidrocarbilo saturado, ciano e CF3; R9 é fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, XbC(X2), C(X2)X7, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRG, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-C-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbociclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que o grupo carbocíclico ou heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10 e em que um ou mais átomos de carbono do grupo Ci-s-hidrocarbilo pode estar opcionalmente substituído por 0, S, SO, SO2, NRC, X4C(X2), C(X2)X4 ou X1C(X2)X1; R10 é selecionado dentre halogéneo, hidroxi, trif luorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Cn-hidrocarbilamina ou di-C-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbociclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de 22 anel; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, C0, Χ20(Χ2), CÍX^X1, X1C(X2)X1, S, S0, S02, NRC, S02NRc ou NRGS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos carbociclicos e heterociclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci~4-hidrocarbilamina, grupos carbociclicos e heterociclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupo C1-8-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, X1C (X2) , 0C(X2)X1 ou X1C(X2)X1; desde que, se o grupo substituinte R10 compreender ou incluir um grupo carbocíclico ou heterocíclico, o referido grupo carbocíclico ou heterocíclico possa estar não substituído ou possa estar ele próprio substituído por outro ou outros grupos substituintes R10, em que (i) os referidos outros grupos substituintes R10 compreendem grupos carbociclicos ou heterociclicos, que não estão eles próprios mais substituídos; ou (ii) os referidos outros grupos substituintes R10 não compreendem grupos carbociclicos ou heterociclicos, mas são de resto selecionados dentre os grupos acima listados na definição de R10; e Rc é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-hidrocarbilo; e X1 é 0, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC.
Noutro aspeto, o composto a ser empregue com a Fórmula (I) é um composto com a Fórmula (Ic):
m 23 ou os respetivos sais, solvatos, tautómeros ou N-óxidos, em que T é N ou um grupo CR5; J^J2 representa um grupo selecionado dentre N=C (R6) , (R7) C=N, (R8) N-C (0) , (R8)2C-C(0), N=N e (R7)C=C(R6); E é um grupo monociclico carbociclico ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos de anel, em que o grupo heterocíclico contém até 3 heteroátomos selecionados dentre 0, N e S, em que E é não aromático e em que o grupo carbociclico ou heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; Q1 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio, ou um par adjacente de átomos de carbono pode estar substituído por CONR4 ou NRqC0, em que Rq é hidrogénio, Ci-4-alquilo ou ciclopropilo, ou Rq é uma cadeia de Ci-4-alquileno, que se liga a R1 ou a outro átomo de carbono de Q1 para formar um radical cíclico; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação Q1 podem ter opcionalmente um ou mais substituintes, selecionados dentre flúor e hidroxi; Q2 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi, se presente, não esteja localizado num átomo de carbono α em relação ao grupo G; e desde que, se E for arilo ou heteroarilo, Q2 não seja uma ligação; 24 R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, que não está substituído ou está substituído por um ou mais substituintes O 1—1 ÍÚ R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio; Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo, em os grupos hidrocarbilo e acilo estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, ciano, hidroxi, amina, metilamina, dimetilamina, metoxi e um grupo arilo ou heteroarilo monocíclico ou bicíclico; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a gue estão ligados, formam um grupo saturado monocíclico heterocíclico, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre 0 e N, em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou um de R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados e um ou mais átomos do grupo Q2 formam um grupo monocíclico heterocíclico saturado, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre 0 e N, e em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou NR2R3 e um átomo de carbono do grupo de ligação Q2 a que está ligado formam em conjunto um grupo ciano; e R4, R6 e R8 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-s-hidrocarbilo saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 ou NHCONHR9; R5 e R7 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-5-hidrocarbilo saturado, ciano e CF3; R9 é fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina; um 25 grupo R3-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, C0, X1C(X2) , C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, S0, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que o grupo heterociclico está não substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10, e um grupo Ci-8-hidrocarbilo está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-C-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e grupos heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que o grupo carbocíclico ou heterociclico está não substituído ou está substituído por um ou mais grupos subst ituintes R10 e em que um ou mais átomos de carbono do grupo C1-8-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, X3C (X2) , C(X2)Xb ou X1C(X2)X1; R10 é selecionado dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, X^fX2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, e um grupo Ci-8-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Cn-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupo C1-8-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, X^ÍX2), C(X2)Xb ou X1C(X2)X1; desde que, se o grupo substituinte R10 compreender ou incluir um grupo carbocíclico ou heterociclico, o referido grupo carbocíclico ou heterociclico possa não estar substituído 26 ou possa ele próprio estar substituído por outro ou outros grupos substituintes R10, em que (i) os referidos outros grupos substituintes R10 compreendem grupos carbociclicos ou heterocíclicos, os quais não estão eles próprios mais substituídos; ou (ii) os referidos outros grupos substituintes R10 não compreendem grupos carbociclicos ou grupos heterocíclicos, mas são de resto selecionados dentre os grupos acima listados na definição de R10; e R5 é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-hidrocarbilo; e X1 é 0, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC.
Noutro aspeto, o composto a ser empregue com a Fórmula (I) é um composto com a Fórmula (Id):
ou os respetivos sais, solvatos, tautómeros ou N-óxidos, em que T é N ou um grupo CR5; CF-J2 representa um grupo selecionado dentre N=C (R6) , (R7) C=N, (R8)N-C(0), (R8)2C-C(0), N=N e (R7)C=C(R6); E é um grupo monocíclico carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos de anel, em que os grupo heterocíclico contém até 3 heteroátomos selecionados dentre 0, N e S, em que E é um grupo não aromático e em que o grupo carbocíclico ou heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; Q1 e Q2 são iguais ou diferentes e cada um é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por 27 um átomo de oxigénio ou de nitrogénio; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação ou de cada grupo de ligação Q1 e Q2 podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi, se presente, não esteja localizado num átomo de carbono a. em relação ao grupo G; e desde que, se E for arilo ou heteroarilo, Q2 seja diferente de uma ligação; R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, que não está substituído ou está substituído por um ou mais substituintes R10; R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio; Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo, em que os grupos hidrocarbilo e acilo são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, hidroxi, amina, metilamina, dimetilamina, metoxi e um grupo arilo ou heteroarilo monocíclico ou bicíclico; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados, formam um grupo saturado monocíclico heterocíclico, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre 0 e N, em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou um de R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados e um ou mais átomos do grupo Q2 formam um grupo monocíclico heterocíclico saturado, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre 0 e N, e em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou NR2R3 e um átomo de carbono do grupo de ligação Q2 a que está ligado formam um grupo ciano; e R4, R6 e R8 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-5-hidrocarbilo saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 ou NHCONHR9; 28 r5 e R7 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-5-hidrocarbilo saturado, ciano e CF3; R9 é fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina; um grupo Ra—Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, XJC (X2) , C(XZ)X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos heterociclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que o grupo heterociclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4- hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterociclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que o grupo carbocíclico ou heterociclicos não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10 e em que um ou mais átomos de carbono do grupo Ci-s-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, Χ!0(Χ2), 0(Χ2)Χ! ou X1C(X2)X1;
Rc é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-hidrocarbilo; e X1 é 0, S ou NRC e X2 é =0, =S ou NRC. A invenção também disponibiliza os compostos a ser empregues da invenção, em que os compostos são para ser empregues no tratamento ou na prevenção de: (i) distúrbios proliferativos, tais como cancros; ou (ii) tumores com deleções ou mutações desativadoras na PTEN ou perda de expressão da PTEN ou rearranjos no gene TCL-1 (linfócito células T) ; ou 29 (iii) tumores que têm anomalias que levam a um sinal aumentado da via da PKB, sendo as anomalias selecionadas dentre sobrexpressão de uma ou mais subunidades PI3K, sobrexpressão de uma ou mais isoformas da PKB, ou mutações em PI3K, PDK1 ou PKB, que levam a um aumento da atividade basal da enzima em questão, ou aumento ou sobrexpressão ou ativação mutacional de um recetor do fator de crescimento; ou (iv) um carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, da mama, do cólon (por exemplo, carcinomas colorretais, como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon) , carcinomas renal, epidérmico, hepático, do pulmão, por exemplo adenocarcinoma, do pulmão de não pequenas células, do esófago, da vesícula biliar, dos ovários, do pâncreas, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino, carcinoma do estômago, do colo do útero, do endométrio, da tiroide, da próstata ou da pele, por exemplo, carcinoma das células escamosas; um tumor hematopoiético de origem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma das células B, linfoma das células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma das células pilosas, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de origem mieloide, por exemplo, leucemias mielógenas agudas e crónicas, síndrome mielodisplásica, ou leucemia promielocítica; cancro folicular da tiroide; um tumor de origem mesenquimal, por exemplo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma ou schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xenoderma pigmentoso; queratoacantoma; cancro folicular da tiroide; ou sarcoma de Kaposi; ou 30 (v) cancro da mama, cancro dos ovários, cancro do cólon, cancro da próstata, cancro do esófago, cancro das células escamosas e carcinomas do pulmão de não pequenas células; ou (vi) cancro da mama, cancro dos ovários, cancro da próstata, cancro do endométrio e glioma; ou (vii) doenças que resultam de insulinorresistência e da insensibilidade à insulina, e do distúrbio da glicose, do armazenamento de energia e da gordura, como a sindrome metabólica e a obesidade; ou (viii) distúrbios imunitários, para os quais poderão ser benéficos os inibidores das PKA e PKB, inclusive condições autoimunes e doenças inflamatórias crónicas, por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, glomerulonefrite de mediação autoimune, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória intestinal, e diabetes mellitus autoimune, reações de hipersensibilidade com eczema, asma, DPOC, rinite, e doença do trato respiratório superior; ou (ix) infeções virais, por exemplo, virus da herpes, virus da variola, virus Epstein-Barr, virus Sindbis, adenovirus, HIV, HPV, HCV e HCMV; prevenção do desenvolvimento da SIDA em indivíduos infetados com o HIV; doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertrofia cardiaca, restenose, aterosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; sindromes mielodisplásicas, lesão isquémica associada a enfartes do miocárdio, AVC e lesão de reperfusão, doenças degenerativas do sistema musculoesquelético, por exemplo, osteoporose e 31 artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais.
Outro aspeto da invenção fornece uma combinação compreendendo: (i) um composto com a Fórmula (I) como definido numa das reivindicações anteriores; e (ii) um de outros compostos para o tratamento de um quadro clínico particular; ou (iii) um ou mais tratamentos quimioterapêuticos, tais como radioterapia, terapia fotodinâmica, terapia genética; cirurgia e dietas controladas.
Numa execução da combinação, um de outros compostos para o tratamento de um quadro clínico particular destina-se ao tratamento de uma doença neoplásica, como o cancro.
Numa execução da combinação, um de outros compostos ou tratamentos não quimioterapêuticos é selecionado dentre:
• Inibidores da Topoisomerase I • Antimetabólitos • Agentes dirigidos à tubulina
• Ligante de ADN e inibidores da topo II • Alquilantes • Anticorpos monoclonais. • Anti-hormonas, • Inibidores de transdução de sinal • Inibidores do proteassoma • ADN metil transferases • Citocinas e retinoides • Radioterapia. 32
Numa execução da combinação, o composto com a Fórmula (I) e outro ou outros compostos são: (i) ministrados em simultâneo; (ii) ministrados sequencialmente; (iii) formulados em conjunto numa forma de dosagem; ou, (iv) formulados em separado e apresentados em conjunto na forma de um kit, opcionalmente com instruções para a sua utilização.
Uma ou mais das seguintes condições opcionais poderá ou poderão aplicar-se em qualquer combinação a qualquer uma das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (lia), (III), (IV), (V), (VI), (VII) e quaisquer subgrupos e execuções como definidos no presente documento. (i) Se CU-J2 for (R7)C=C(R6) e R1 for um grupo arilo ou heteroarilo, o grupo arilo ou heteroarilo terá um ou mais substituintes (ou seja, um radical diferente de hidrogénio) como definidos no presente documento. (ii) Se Q1 for uma ligação e E é for um grupo piperazina, R1 será diferente de um grupo piridilo substituído ligado a um átomo de nitrogénio do grupo piperazina, em que o grupo piridilo substituído está substituído por um radical amida. (iii) Se Q1 contiver um átomo de nitrogénio e o radical Q2-G contiver um grupo heterocíclico, R1 será diferente de um grupo aminoquinoxalina substituído.
Preferências e definições gerais 33
As seguintes preferências e definições gerais deverão aplicar-se a cada um dos radicais T, E, G, Q1, Q2 J1, J2, T e R1 a R9 e qualquer subdefinição, subgrupo ou respetiva execução, se nada for expresso em contrário.
Quaisquer referências à Fórmula (I) no presente documento também são relativas às Fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (III), (IV), (V), (VI), (VII) e a qualquer outro subgrupo de compostos na Fórmula (I)), ou respetiva execução, se nada for expresso em contrário.
Nesta descrição, referências ao "grupo biciclico", se empregues relativamente ao ponto de ligação do grupo E, se nada for expresso em contrário, são relativas ao grupo:
As referências a grupos "carbocíclicos" e "heterocíclicos", como empregues no presente documento, compreenderão, se nada for expresso em contrário, sistemas de anel aromáticos e não aromáticos. Em geral, estes grupos podem ser monociclicos ou biciclicos e podem conter, por exemplo, 3 a 12 elementos de anel, mais usualmente 5 a 10 elementos de anel. Os exemplos de grupos monociclicos são grupos contendo 3, 4, 5, 6, 7 e 8 elementos de anel, mais usualmente 3 a 7 e, preferencialmente, 5 ou 6 elementos de anel. Os exemplos de grupos biciclicos são os que contêm 8, 9, 10, 11 e 12 elementos de anel, e mais usualmente 9 ou 10 elementos de anel.
Os grupos carbocíclicos ou grupos heterocíclicos podem ser grupos arilo ou heteroarilo, tendo de 5 a 12 elementos de anel, mais usualmente de 5 a 10 elementos de anel. O termo 34 "arilo", como empregue no presente documento, refere-se a um grupo carbocíclico tendo caráter aromático e o termo "heteroarilo" é empregue no presente documento para referir um grupo heterocíclico tendo caráter aromático. 0 termos "arilo" e "heteroarilo" compreendem sistemas de anel policiclicos (por exemplo, biciclicos), em que um ou mais anéis são não aromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Nestes sistemas policiclicos, o grupo pode estar ligado pelo anel aromático ou por um anel não aromático. Os grupos arilo ou heteroarilo podem ser grupos monociclicos ou biciclicos e podem não estar substituídos ou estar substituídos por um ou mais substituintes, por exemplo, um ou mais grupos R10 como definidos no presente documento. 0 termo grupo não aromático compreende sistemas de anel insaturados sem caráter aromático, sistemas de anel carbocíclicos e heterocíclicos parcial e totalmente saturados. Os termos "insaturados" e "parcialmente saturados" referem-se a anéis em que a(s) estrutura(s) de anel contém ou contêm átomos que partilham mais do que uma ligação de valência, ou seja, o anel contém pelo menos uma ligação múltipla, por exemplo, uma ligação C=C, C=C ou N=C. 0 termo "totalmente saturado" refere-se a anéis em que não existem ligações múltiplas entre os átomos do anel. Os grupos carbociclicos saturados compreendem grupos cicloalquilo como abaixo definidos. Os grupos carbociclicos parcialmente saturados compreendem grupos cicloalcenilo como abaixo definidos, por exemplo ciclopentenilo, ciclo-heptenilo e ciclo-octenilo.
Os exemplos de grupos heteroarilo são grupos monociclicos ou biciclicos, contendo de cinco a doze elementos de anel, e mais usualmente de cinco a dez elementos de anel. 0 grupo heteroarilo pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco ou seis elementos ou uma estrutura bicíclica formada 35 por anéis de cinco e seis elementos fundidos ou dois anéis de seis elementos fundidos. Cada anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos, tipicamente selecionados dentre nitrogénio, enxofre e oxigénio. Tipicamente o anel heteroarilo conterá até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo um único heteroátomo. Numa execução, o anel heteroarilo contém pelo menos um átomo de nitrogénio do anel. Os átomos de nitrogénio nos anéis heteroarilo podem ser alcalinos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não alcalinos, como no caso de um nitrogénio de indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogénio alcalinos presentes no grupo heteroarilo, inclusive quaisquer substituintes de grupo amina do anel, será inferior a cinco.
Os exemplos de grupos heteroarilo de cinco elementos compreendem, sem ficarem a estes limitados, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol.
Os exemplos de grupos heteroarilo de seis elementos compreendem, sem ficarem a estes limitados, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.
Um grupo heteroarilo biciclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado dentre: a) um anel benzeno fundido num anel de 5 ou 6 elementos, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; b) um anel piridina fundido num anel de 5 ou 6 elementos, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; 36 c) um anel pirimidina fundido num anel de 5 ou f contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; d) um anel pirrol fundido num anel de 5 ou 6 contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e) um anel pirazol fundido num anel de 5 ou 6 contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; f) um anel pirazina fundido num anel de 5 ou 6 contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; g) um anel imidazol fundido num anel de 5 ou í contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; h) um anel oxazol fundido num anel de 5 ou 6 contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; i) um anel isoxazol fundido num anel de 5 ou í contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; j) um anel tiazol fundido num anel de 5 ou 6 contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; k) um anel isotiazol fundido num anel de 5 ou f contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; l) um anel tiofeno fundido num anel de 5 ou 6 contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; m) um anel furano fundido num anel de 5 ou 6 contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; elementos, elementos, elementos, elementos, elementos, elementos, elementos, elementos, elementos, elementos, elementos, n) um anel ciclo-hexilo fundido num anel de 5 ou 6 elementos, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e 37 o) um anel ciclopentilo fundido num anel de 5 ou 6 elementos, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.
Os exemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos contendo um anel de seis elementos fundido num anel de cinco elementos compreendem, sem ficarem a estes limitados, grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina) , indazol, benzodioxol e pirazolopiridina.
Os exemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos contendo dois anéis se seis elementos fundidos compreendem, sem ficarem a estes limitados, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina.
Os exemplos de grupos arilo e heteroarilo policíclicos, contendo um anel aromático e um anel não aromático compreendem grupos tetra-hidronaftaleno, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, di-hidrobenzotieno, di-hidrobenzofurano, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofurano, indolina e indano.
Os exemplos de grupos arilo carbocíclicos compreendem grupos fenilo, naftilo, indenilo e tetra-hidronaftilo.
Os exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos compreendem grupos heterocíclicos não substituídos ou substituídos (por um ou mais grupos R10) , tendo de 3 a 12 38 elementos de anel, tipicamente 4 a 12 elementos de anel, e mais usualmente de 5 a 10 elementos de anel. Estes grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e tipicamente têm de 1 a 5 elementos de anel heteroátomos (mais usualmente 1, 2, 3 ou 4 elementos de anel heteroátomos) tipicamente selecionados dentre nitrogénio, oxigénio e enxofre.
Se estiver presente enxofre, este poderá encontrar-se, se a natureza dos grupos e átomos adjacentes permitir, como -S-, -S(O)- ou -S (O) 2-.
Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo, radicais éter ciclicos (por exemplo, como em tetra-hidrofurano e dioxano), radicais tioéter cíclicos (por exemplo, como em tetra-hidrotiofeno e ditiano), radicais amina cíclicos (por exemplo, como em pirrolidina), radicais amina cíclicos (por exemplo, como em pirrolidona), radicais ureia cíclicos (por exemplo, como em imidazolidin-2-ona), radicais tioureia cíclicos, tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, radicais éster cíclicos (por exemplo, como em butirolactona), sulfonas cíclicas (por exemplo, como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e respetivas combinações (por exemplo, morfolina e tiomorfolina e os seus S-óxido e S,S-dióxido).
Os exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos não aromáticos compreendem grupos monocíclicos heterocíclicos de 5, 6 e 7 elementos. Os exemplos particulares compreendem morfolina, tiomorfolina e os seus S-óxido e S,S-dióxido (em particular tiomorfolina) , piperidina (por exemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo 3-piperidinilo e 4-piperidinilo), N-alquilpiperidinas, tais como N-metilpiperidina, piperidona, pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo e 3-pirrolidinilo), 39 pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazol, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, dioxano, tetra-hidropirano (por exemplo, 4-tetra-hidropiranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, e N-alquilpiperazinas, tais como N-metilpiperazina, N-etilpiperazina e N-isopropilpiperazina. Em geral, os grupos heterocíclicos não aromáticos preferidos compreendem piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina e N-alquilpiperazinas.
Os exemplos de grupos carbociclicos não aromáticos compreendem grupos cicloalcano, tais como ciclo-hexilo e ciclopentilo, grupos cicloalcenilo, tais como ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclo-octenilo, bem como ciclo-hexadienilo, ciclo-octatetraeno, tetra-hidronaftenilo e decalinilo.
Os grupos carbociclicos não aromáticos preferidos são anéis monociclicos e, com total preferência, anéis monociclicos saturados.
Os exemplos típicos são anéis carbociclicos saturados de três, quatro, cinco e seis elementos, por exemplo, anéis ciclopentilo e ciclo-hexilo opcionalmente substituídos.
Um subconjunto de grupos carbociclicos não aromáticos compreende grupos monociclicos não substituídos ou substituídos (por um ou mais grupos R10) e, em particular, grupos monociclicos saturados, por exemplo, grupos cicloalquilo. Os exemplos destes grupos cicloalquilo compreendem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo; mais tipicamente ciclopropilo, 40 ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, em particular ciclo-hexilo.
Outros exemplos de grupos cíclicos não aromáticos compreendem sistemas de anel com ponte, tais como bicicloalcanos e azabicicloalcanos, embora estes sistemas de anel com ponte sejam em geral menos preferidos. Por "sistemas de anel com ponte" entende-se sistemas de anel em que dois anéis partilham mais do que dois átomos, ver, por exemplo, Advanced organic Chemistry, por Jerry March, 4.a edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Os exemplos de sistemas de anel com ponte compreendem biciclo[2,2,1]-heptano, aza-biciclo[2,2,1]-heptano, biciclo[2,2,2]-octano, aza-biciclo[2,2,2]-octano, biciclo[3,2,1]-octano e aza-biciclo[3,2,1]-octano.
Se for feita aqui referência a grupos carbocíclicos e heterocíclicos, o anel carbocíclico ou heterocíclico pode, se nada for expresso em contrário, estar não substituído ou estar substituído por um ou mais grupos substituintes R10, selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, e um grupo Ci-8-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupo C1-8- 41 hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 ou X1C(X2)X1;
Rc é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-hidrocarbilo; e X1 é 0, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC.
Se o grupo substituinte R10 compreender ou incluir um grupo carbocíclico ou heterocíclico, o referido grupo carbocíclico ou heterocíclico pode estar não substituído ou pode ele próprio estar substituído por outro ou outros grupos substituintes R10. Num subgrupo de compostos com a Fórmula (I), estes outros grupos substituintes R10 podem compreender grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, os quais tipicamente não se encontram eles próprios mais substituídos. Noutro subgrupo de compostos com a Fórmula (I), os referidos outros substituintes não compreendem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, mas são de resto selecionados dos grupos acima listados na definição de R10.
Os substituintes R10 podem ser selecionados de modo a não conterem mais do que 20 átomos que não de hidrogénio, por exemplo, não mais do que 15 átomos que não de hidrogénio, por exemplo, não mais do que 12, ou 10, ou 9, ou 8, ou 7, ou 6, ou 5 átomos que não de hidrogénio.
Um subgrupo de substituintes R10 é representado por R10a, que consiste em substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4- hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 7 elementos de anel; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, 0C(0), NRcC(0), 0C (NRC) , C (0) 0, C (0) NRC, 0C(0)0, NRCC (0)0, 0C(0)NRc, NRcC(0)NRc, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 7 elementos de anel, e um grupo Ci-8-hidrocarbilo 42 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, grupos mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 7 elementos de anel, e em que um ou mais átomos de carbono do grupo Ci^s-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, SO2, NRC, 0C(0), NRcC(0), OC (NRC) , C (0) 0, C(0)NRc, OC (0) 0, NRCC (0) 0, 0C(0)NRc ou NRcC(0)NRc; Rc é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-hidrocarbilo.
Outro subgrupo de substituintes R10 é representado por R10b, que consiste em substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, amina, mono-Ci-4-alquilamina ou di-Ci-4-alquilamina, ciclopropilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a elementos de anel; um grupo Ra—Rb, em que Ra é uma ligaçao 0 0 0 0C(0) , NRcC(0), OC (NRC) , C(0)0, C (0) NRC, s, SO, S02 NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a elementos de anel, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, amina, mono-Ci-4-alquilamina ou di-Ci-4-alquilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 7 elementos de anel, e em que um ou mais átomos de carbono do grupo C1-8-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, SO2 ou NRC; desde que Ra não seja uma ligação se Rb for hidrogénio; e Rc é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-alquilo.
Outro subgrupo de substituintes R10 é representado por R10c, que consiste em substituintes selecionados dentre: halogéneo, 43 hidroxi, trifluorometilo, ciano, amina, mono-Ci-4-alquilamina ou di-Ci-4-alquilamina, ciclopropilamina, grupos monocíclicos carbocíclicos e heterocíclicos, tendo de 3 a 7 elementos de anel, dos quais 0, 1 ou 2 são selecionados de O, N e S e os restantes são átomos de carbono, em que os grupos monocíclicos carbocíclicos e heterocíclicos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano e metoxi; um grupo Ra-Rb;
Ra é uma ligação, O, CO, OC (O) , NRcC (O) , OC (NRC) , C (O) O, C (O) NRC, S, SO, SO2, NRC, S02NRc ou NRcS02;
Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos monocíclicos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 7 elementos de anel, dos quais 0, 1 ou 2 são selecionados dentre O, N e S e os restantes são átomos de carbono, em os grupos monocíclicos carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, -ciano e metoxi; e Rb é ainda selecionado dentre um grupo Ci-8-hidrocarbilo, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, amina, mono-Ci-4-alquilamina ou di-Ci-4-alquilamina, grupos monocíclicos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 7 elementos de anel, dos quais 0, 1 ou 2 são selecionados dentre O, N e S e os restantes são átomos de carbono, em que os grupos monocíclicos carbocíclicos e heterocíclicos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano e metoxi, e em que um ou dois átomos de carbono do grupo Ci-8-hidrocarbilo pode ou podem estar 44 opcionalmente substituídos por 0, S ou NRC; desde que Ra não seja uma ligação se Rb for hidrogénio; e Rc é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-alquilo.
Se os grupos carbocíclicos e heterocíclicos tiverem um par de substituintes em átomos do anel adjacentes, os dois substituintes podem estar ligados de modo a formar um grupo cíclico. Por exemplo, um par adjacente de substituintes em átomos de carbono adjacentes de um anel podem estar ligados por um ou mais heteroátomos e, opcionalmente, grupos alquileno substituídos, para formar um grupo fundido de oxacicloalquilo, dioxacicloalquilo, azacicloalquilo, diazacicloalquilo ou oxa-azacicloalquilo. Os exemplos destes grupos ligados de substituintes compreendem:
Os exemplos de substituintes de halogéneo compreendem flúor, cloro, bromo e iodo. Flúor e cloro são particularmente preferidos.
Na definição dos compostos com a Fórmula (I) acima e como seguidamente empregue, o termo "hidrocarbilo" é um termo genérico que compreende grupos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, tendo uma cadeia principal toda de carbono e consistindo em átomos de carbono e de hidrogénio, se nada for expresso em contrário:
Em certos casos, como definido no presente documento, um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia principal de 45 carbono pode ou podem estar substituídos por um átomo ou grupo de átomos especificado. Os exemplos de grupos hidrocarbilo compreendem alquilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, grupos carbocíclicos arilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, e grupos carbocíclicos aralquilo, aralcenilo e aralcinilo. Estes grupos podem não estar substituídos ou, onde especificado, podem estar substituídos por um ou mais substituintes como definido no presente documento. Os exemplos e preferências abaixo expressos aplicam-se a cada um dos grupos substituintes de hidrocarbilo ou grupos substituintes contendo hidrocarbilo referidos nas diversas definições de substituintes para compostos com a Fórmula (I) e respetivos subgrupos como definidos no presente documento, se nada for expresso em contrário pelo contexto. A título de exemplo, os grupos hidrocarbilo podem em geral ter até oito átomos de carbono, se nada for expresso em contrário pelo contexto. No subconjunto de grupos hidrocarbilo tendo 1 a 8 átomos de carbono, exemplos particulares são grupos Ci-6-hidrocarbilo, tais como grupos Ci4-hidrocarbilo (por exemplo, grupos Ci-3-hidrocarbilo ou grupos Ci-2-hidrocarbilo), sendo os exemplos específicos qualquer valor individual ou qualquer combinação de valores selecionados dentre grupos hidrocarbilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7 e Ce. 0 termo "hidrocarbilo saturado", seja empregue por si só ou em conjunto com um sufixo como "oxi" (por exemplo, como em "hidrocarbiloxi") , refere-se a um grupo hidrocarboneto não aromático que não contém ligações múltiplas, tais como C=C e C=C. 46
Grupos hidrocarbilo particulares são grupos hidrocarbilo saturados, tais como grupos alquilo e grupos cicloalquilo, como definido no presente documento. 0 termo "alquilo" abrange tanto grupos alquilo de cadeia linear como de cadeia ramificada. Os exemplos de grupos alquilo compreendem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc.-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, e n-hexilo e os respetivos isómeros. No subconjunto de grupos alquilo tendo 1 a 8 átomos de carbono, os exemplos particulares são grupos Ci-6-alquilo, como os grupos Ci-4-alquilo (por exemplo, grupos Ci-3-alquilo ou grupos Ci-2-alquilo) .
Os exemplos de grupos cicloalquilo são os derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano e ciclo-heptano. No subconjunto de grupos cicloalquilo, o grupo cicloalquilo terá de 3 a 8 átomos de carbono, sendo os exemplos particulares os grupos C3-6~cicloalquilo.
Os exemplos de grupos alcenilo compreendem, sem ficarem a estes limitados, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) , isopropenilo, butenilo, buta-1,4-dienilo, pentenilo e hexenilo. No subconjunto de grupos alcenilo, o grupo alcenilo terá de 2 a 8 átomos de carbono, os exemplos particulares sendo o grupo C2-6-alcenilo, como os grupos C2-4-alcenilo.
Os exemplos de grupos cicloalcenilo compreendem, sem ficarem a estes limitados, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo e ciclo-hexenilo. No subconjunto de grupos cicloalcenilo, os grupos cicloalcenilo têm de 3 a 8 átomos de carbono, e os exemplos particulares são grupos C3-6-cicloalcenilo. 47
Os exemplos de grupos alcinilo compreendem, sem ficarem a estes limitados, grupos etinilo e 2-propinilo (propargilo). No subconjunto de grupos alcinilo tendo 2 a 8 átomos de carbono, os exemplos particulares são grupos C2-6-alcinilo, como os grupos C2-4-alcinilo.
Os exemplos de grupos arilo carbociclicos compreendem grupos fenilo, naftilo, indano e indeno substituídos e não substituídos.
Os exemplos de grupos cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, grupos aralquilo, aralcenilo e aralcinilo carbociclicos compreendem fenetilo, benzilo, estirilo, feniletinilo, ciclo-hexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo e ciclopentenilmetilo.
Se presente e se referido, um grupo hidrocarbilo pode estar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, halogéneo, ciano, nitro, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, e grupos monociclicos ou bicíclicos carbociclicos e heterocíclicos, tendo de 3 a 12 (tipicamente 3 a iso e mais usualmente 5 a 10) elementos de anel. Os substituintes preferidos compreendem halogéneo, como flúor. Assim, por exemplo, o grupo hidrocarbilo substituído pode ser um grupo parcialmente fluorado ou perfluorado, como difluorometilo ou trifluorometilo. Numa execução, os substituintes preferidos compreendem grupos monociclicos carbociclicos e heterocíclicos, tendo 3-7 elementos de anel.
Se referido, um ou mais átomos de carbono de um grupo hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por O, S, SO, S02, NRC, X^ÍX2), C(X2)X1 ou X1C(X2)X1 (ou um 48 respetivo subgrupo) , em que X1 e X2 são como acima definidos, desde que permaneça pelo menos um átomo de carbono do grupo hidrocarbilo. Por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono do grupo hidrocarbilo podem estar substituídos por um dos átomos ou grupos listados, e os átomos ou grupos substituintes podem ser iguais ou diferentes. Em geral, o número de átomos de carbono lineares e de cadeia principal substituídos corresponderá ao número de átomos lineares ou de cadeia principal no grupo que os substitui. Os exemplos de grupos nos quais um ou mais átomos de carbono do grupo hidrocarbilo foram substituídos por um átomo ou grupo de substituição, como acima definido, compreendem éteres e tioéteres (C substituído por 0 ou S), amidas, ésteres, tioamidas e tioésteres (C-C substituído por X2C(X2) ou C(X2)X1), sulfonas e sulfóxidos (C substituído por SO ou SO2) , aminas (C substituído por NRC). Outros exemplos compreendem ureias, carbonatos e carbamatos (C-C-C substituído por X2C (X2) X1) .
Se um grupo amina tiver dois substituintes hidrocarbilo, eles podem, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados, e opcionalmente com outro heteroátomo, como nitrogénio, enxofre ou oxigénio, ligar-se para formar uma estrutura em anel de 4 a 7 elementos de anel. 0 termo "azacicloalquilo", como empregue no presente documento, refere-se a um grupo cicloalquilo, no qual um dos elementos de carbono do anel foi substituído por um átomo de nitrogénio. Assim, exemplos de grupos azacicloalquilo compreendem piperidina e pirrolidina. 0 termo "oxacicloalquilo", como empregue no presente
Assim, documento, refere-se a um grupo cicloalquilo, no qual um dos elementos de carbono do anel foi substituído por um átomo de oxigénio. Assim, os exemplos de grupos 49 oxacicloalquilo compreendem tetra-hidrofurano e tetra-hidropirano. De modo análogo, os termos "diazacicloalquilo", "dioxacicloalquilo" e "azaoxacicloalquilo" referem-se respetivamente a grupos cicloalquilo, nos quais dois elementos de carbono do anel foram substituídos por dois átomos de nitrogénio, ou por dois átomos de oxigénio, ou por um átomo de nitrogénio e um átomo de oxigénio. A definição "R3-Rb", como empregue no presente documento, seja em relação a substituintes presentes num radical carbocíclico ou heterocíclico, ou em relação a outros substituintes presentes noutras localizações nos compostos com a Fórmula (I) , compreende, entre outros, compostos em que Ra é selecionado dentre uma ligação, 0, CO, OC(0), SC(0), NRCC (0) , 0C(S), SC(S), NRCC(S), OC (NRC) , SC (NRC) , NRcC (NRC) , C(0)0, C(0)S, C(0)NRc, C(S)0, C(S)S, C(S)NRC, C (NRC) 0, C (NRC) S, C (NRC) NRC, OC (0) 0, SC (0) 0, NRcC (0) 0, 0C(S)0, SC(S)0, NRCC (S) 0, OC (NRC) 0, SC (NRC) 0, NRCC (NRC) 0, 0C(0)S, SC(0)S, NRcC (0) S, 0C(S)S, SC(S)S, NRcC(S)S, OC (NRC) S, SC (NRC) S, NRcC(NRc)S, 0C(0)NRc, SC(0)NRc, NRCC (0) NRC, OC (S) NRC, SC(S)NRC, NRCC(S)NRC, 0C(NRc)NRc, SC (NRC) NRC, NRcC (NRCNRC, S, SO, S02, NRC, S02NRc e NRcS02, em que Rc é como acima definido. 0 radical Rb pode ser hidrogénio ou pode ser um grupo selecionado dentre grupos carbocíclicos e heterocíclicos, tendo de 3 a 12 elementos de anel (tipicamente 3 a 10 e mais usualmente de 5 a 10), e um grupo Ci-8-hidrocarbilo, opcionalmente substituído como definido anteriormente. Os exemplos de grupos hidrocarbilo carbociclicos e heterocíclicos são como acima definidos.
Se R3 for 0 e Rb for um grupo Ci-8-hidrocarbilo, R3 e Rb formarão em conjunto um grupo hidrocarbiloxi. Os grupos 50 hidrocarbiloxi preferidos compreendem hidrocarbiloxi saturado, como alcoxi (por exemplo, Ci-6-alcoxi, mais usualmente Ci-4~alcoxi como etoxi e metoxi, em particular metoxi), cicloalcoxi (por exemplo, C3-6-cicloalcoxi como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi e ciclo-hexiloxi) e cicloalquilalcoxi (por exemplo, C3-6-cicloalquil-Ci-2-alcoxi, como ciclopropilmetoxi).
Os grupos hidrocarbiloxi podem estar substituídos por diversos substituintes, como definidos no presente documento. Por exemplo, os grupos alcoxi podem estar substituídos por halogéneo (por exemplo, como em difluorometoxi e trifluorometoxi) , hidroxi (por exemplo, como em hidroxietoxi) , Ci-2-alcoxi (por exemplo, como em metoxietoxi) , hidroxi-Ci-2-alquilo (como em hidroxietoxietoxi) ou um grupo cíclico (por exemplo, um grupo cicloalquilo ou um grupo heterocíclico não aromático, como definido anteriormente). Os exemplos de grupos alcoxi tendo um grupo heterocíclico não aromático como substituinte são aqueles em que o grupo heterocíclico é uma amina cíclica saturada, como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, Ci-4-alquilpiperazinas, C3-7-cicloalquilpiperazinas, tetra-hidropirano ou tetra-hidrofurano e o grupos alcoxi é um grupo Ci-4-alcoxi, mais tipicamente um grupo Ci-3-alcoxi, como metoxi, etoxi ou n-propoxi.
Os grupos alcoxi podem estar substituídos, por exemplo, por um grupo monocíclico como a pirrolidina, piperidina, morfolina e piperazina e respetivos derivados N-substituídos, como N-benzilo, N-Ci-4-acilo e N-C1-4-alcoxicarbonilo. Exemplos particulares compreendem pirrolidinoetoxi, piperidinoetoxi e piperazinoetoxi. 51
Se Ra for uma ligação e Rb for um grupo Ci-8-hidrocarbilo, os exemplos de grupos hidrocarbilo Ra-Rb são como acima definidos. Os grupos hidrocarbilo podem ser grupos saturados, tais como cicloalquilo e alquilo e os exemplos particulares destes grupos compreendem metilo, etilo e ciclopropilo. Os grupos hidrocarbilo (por exemplo, alquilo) podem estar substituídos por diversos grupos e átomos, como definidos no presente documento. Os exemplos de grupos alquilo substituídos compreendem grupos alquilo substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, como flúor e cloro (exemplos particulares compreendem grupos de bromoetilo, cloroetilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo e perfluoroalquilo como o trifluorometilo) , ou hidroxi (por exemplo, hidroximetilo e hidroxietilo) , Ci-8-aciloxi (por exemplo, acetoximetilo e benziloximetilo), amina e monoalquilamina e dialquilamina (por exemplo, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo e terc.-butilaminometilo), alcoxi (por exemplo, Ci-2-alcoxi como metoxi - como em metoxietilo) , e grupos cíclicos, tais como os grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo e grupos heterocíclicos não aromáticos, como anteriormente definidos).
Exemplos particulares de grupos alquilo substituído por um grupo ciclico são aqueles em que o grupo ciclico é uma amina cíclica saturada como a morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, Ci-4-alquilpiperazinas, C3-7-cicloalquilpiperazinas, tetra-hidropirano ou tetra-hidrofurano e o grupo alquilo é um grupo Ci-4-alquilo, mais tipicamente um grupo Ci-3-alquilo, como metilo, etilo ou n-propilo. Os exemplos específicos de grupos alquilo substituídos por um grupo cíclico compreendem pirrolidinometilo, pirrolidinopropilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinopropilo, piperidinilmetilo, 52 piperazinometilo e as suas formas N-substituídas, como definidos no presente documento.
Exemplos particulares de grupos alquilo substituídos por grupos arilo e heteroarilo compreendem grupos benzilo, fenetilo e piridilmetilo.
Se Ra for SCbNR0, Rb pode ser, por exemplo, hidrogénio ou um grupo Ci-8-hidrocarbilo opcionalmente substituído, ou um grupo carbocíclico ou heterocíclico. Exemplos de R3-Rb em que R3 é SCbNR0 compreendem grupos aminossulf onilo, C1-4-alquilaminossulfonilo e di-Ci-4-alquilaminossulfonilo, e sulfonamidas formadas a partir de um grupo amina cíclico, como piperidina, morfolina, pirrolidina, ou uma piperazina opcionalmente N-substituída, como a N-metilpiperazina.
Os exemplos de grupos Ra-Rb em que Ra é SO2 compreendem grupos alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo e arilsulfonilo, em particular grupos arilsulfonilo e heteroarilsulfonilo monocíclicos. Os exemplos particulares compreendem metilsulfonilo, fenilsulfonilo e toluenossulfonilo.
Se Ra for NRC, Rb pode ser, por exemplo, hidrogénio ou um grupo Ci-8-hidrocarbilo opcionalmente substituído, ou um grupo carbocíclico ou heterocíclico. Os exemplos de Ra-Rb em que R3 é NRC compreendem amina, Ci-4-alquilamina (por exemplo, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, terc. -butilamina) , di-Ci-4-alquilamina (por exemplo, dimetilamina e dietilamina) e cicloalquilamina (por exemplo, ciclopropilamina, ciclopentilamina e ciclo-hexilamina).
Execuções específicas e preferências para E, T, G, Q1, Q2,
J1, J2 e R1 a R10 T 53
Na Fórmula (I), T pode ser nitrogénio ou um grupo CR5 e J1-J2 pode representar um grupo selecionado dentre N=C(R6) , (R7)C=N, (R8) N-C (0) , (R8)2C-C(0) e (R7) C=C (R6) . Assim, o grupo bicíclico pode assumir a forma, por exemplo, de: • uma purina (T é N, J2-J2 é N=C (R6) ) ; • uma 3H-imidazo [ 4,5-b] piridina (T é CR5, J2-J2 é N=C (R5) ) ; • uma 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (T é N, J2-J2 é (R7) C=C (R6) ) ; • uma lH-pirrolo [2,3-b] piridina (T é CR5, J2-J2 é (R7) C=C (R6) ) ; • uma 5,7-di-hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (T é N, J2-J2 é (R8) 2C-C (0) ) ; • uma 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (T é N, J2-J2 é N=N) ; • uma 3H-[ 1,2,3 ] triazolo [ 4,5-b] piridina (T é CR5, J2-J2 é N=N) ; • uma 7, 9-di-hidropurin-8-ona (T é N, J2-J2 é (R8)N-C(0)); • uma lH-pirazolo [ 3,4-d] pirimidina (T é N, J2-J2 é (R7)C=N); ou • uma pirazolo [3,4-b] piridina (T é CR5, J2-J2 é (R7)C=N) . R4 54 R4 é selecionado dentre hidrogénio; halogéneo; C1-5-hidrocarbilo saturado; ciano; CONH2; CONHR9; CF3; NH2; NHCOR9 e NHCONHR9. Mais tipicamente, R4 é selecionado dentre hidrogénio, cloro, flúor e metilo, e preferencialmente R4 é hidrogénio. R5 R5 é selecionado dentre hidrogénio, halogéneo, C1-5-hidrocarbilo saturado, ciano e CF3. Preferencialmente, R5 é selecionado dentre hidrogénio, cloro, flúor e metilo, e mais preferencialmente R5 é hidrogénio. R6 R6 é selecionado dentre hidrogénio; halogéneo; C1-5-hidrocarbilo saturado; ciano; CONH2; CONHR9; CF3; NH2; NHCOR9 e NHCONHR9. Mais tipicamente, R6 é selecionado dentre hidrogénio, cloro, flúor e metilo, e preferencialmente R6 é hidrogénio. R7 R7 é selecionado dentre hidrogénio, halogéneo, C1-5-hidrocarbilo saturado, ciano e CF3. Preferencialmente, R7 é selecionado dentre hidrogénio, cloro, flúor e metilo, e mais preferencialmente R7 é hidrogénio. R8 R8 é selecionado dentre hidrogénio, halogéneo, C1-5-hidrocarbilo saturado (por exemplo, alquilo), ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 e NHCONHR9. Numa execução, se ligado a um átomo de nitrogénio, R8 é selecionado dentre 55 hidrogénio e Ci-5-hidrocarbilo saturado (por exemplo, alquilo) e mais tipicamente é selecionado dentre hidrogénio, metilo e etilo; e preferencialmente é hidrogénio. Noutra execução, se ligado a um átomo de carbono, R8 é selecionado dentre hidrogénio, cloro, flúor, metilo e etilo; e preferencialmente é hidrogénio. R9 R9 é fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído como definido no presente documento. Os grupos R9 particulares são grupos fenilo e benzilo que não estão substituídos ou que estão substituídos por um grupo solubilizante, como um grupo alquilo ou alcoxi tendo um grupo amina, amina substituída, ácido carboxílico ou ácido sulfónico. Exemplos particulares de grupos solubilizantes compreendem amino-Ci-4-alquilo, mono-Ci-2-alquiloamino-Ci-4-alquilo, di-Ci-2-alquilamino-Ci-4-alquilo, amino-Ci-4-alcoxi, mono-Ci^2-alquilamino-Ci-4_alcoxi, di-Ci-2-alquilamino-Ci-4-alcoxi, piperidinil-Ci-4-alquilo, piperazinil-Ci-4-alquilo, morf olinil-Ci-4-alquilo, piperidinil-C 1-4-alcoxi, piperazinil-Ci-4-alcoxi e morfolinil-Ci-4-alcoxi . Q1 e Q2 Q1 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio, ou um par adjacente de átomos de carbono pode estar substituído por CONR^ ou NRqCO, em que Rq é hidrogénio, Ci-4-alquilo ou ciclopropilo, ou Rq é uma cadeia de Ci-4-alquileno, que se liga a R1 ou a outro átomo de carbono de Q1 para formar um radical cíclico; e em que os 56 átomos de carbono do grupo de ligação Q1 podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi. Q2 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi, se presente, não esteja localizado num átomo de carbono em relação ao grupo G.
Numa execução, Q1 e Q2 são iguais ou são diferentes e cada um é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação ou de cada grupo de ligação Q1 e Q2 podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi, se presente, não esteja localizado num átomo de carbono em relação ao grupo G2.
Num grupo de compostos a ser empregue da invenção, pelo menos um de Q1 e Q2 representa uma ligação. Neste grupo de compostos, um subgrupo consiste em compostos em que Q1 e Q2 representam os dois uma ligação. Noutro subgrupo, um de Q1 e Q2 representa uma ligação, e o outro representa um grupo de ligação hidrocarboneto saturado contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio. 57
Se Q1 e/ou Q2 forem grupos hidrocarboneto saturados, os grupos hidrocarboneto são tipicamente grupos alquileno, tais como (CH2)n, em que n é 1, 2 ou 3, um exemplo particular sendo CH2. Um dos átomos de carbono no grupo alquileno Q1 pode opcionalmente estar substituído, por exemplo, por um átomo de oxigénio, e um exemplo dum grupo destes é CH2-O-CH2.
Os átomos de carbono dos grupos ligantes Q1 e Q2 podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre oxo, flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi não esteja localizado num átomo de carbono α relativamente ao grupo NR2R3, se presente, e também desde que o grupo oxo esteja localizado num átomo de carbono α relativamente ao grupo NR2R3, se presente. Tipicamente, o grupo hidroxi, se presente, está localizado numa posição β relativamente a G, se G não for hidrogénio. Em geral, estará presente não mais do que um grupo hidroxi. Se estiverem presentes átomos de flúor, os mesmos poderão estar presentes num grupo difluorometileno ou trifluorometilo, por exemplo.
Num subgrupo de compostos, Q1 é um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um par adjacente de átomos de carbono é substituído por CONRq ou NRqCO, em que Rq é hidrogénio, Ci-4_ alquilo ou ciclopropilo, ou Rq é uma cadeia de Ci-4_ alquileno que se liga a R1 ou a outro átomo de carbono de Q1 para formar um radical cíclico. Numa execução preferida, Rq é hidrogénio. Noutra execução, Rq é Ci-4-alquilo ou ciclopropilo, preferencialmente metilo. Noutra execução, Rq é uma cadeia de Ci-4-alquileno que se liga a R1 ou a outro átomo de Q1 para formar um radical cíclico. 58
Os exemplos de grupos ligantes Q1 contendo CONRq ou NRqCO são os grupos CH2NHCO e CH2N(Me)C0, em gue o grupo carbonilo está ligado a E.
Os exemplos de grupos ligantes Q1 contendo CONRq ou NRqCO, em que Rq é uma cadeia de Ci-4-alquileno, que se liga a outro átomo de carbono de Q1 para formar um radical cíclico, são grupos representados pela Fórmula: p
em que * representa o ponto de ligação do radical E, q" é 0, 1 ou 2, e o ponto de ligação a R1 é indicado pela letra
Os exemplos de grupos ligantes Q1 contendo CONRq ou NRqCO, em que Rq é uma cadeia de Ci-4-alquileno, que se liga a R1 para formar um radical cíclico, são grupos representados pela Fórmula: 0
em que q é como definido no presente documento e R1 é um grupo arilo ou heteroarilo. Exemplos particulares de radicais R1-Q1 deste tipo compreendem o 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ilcarbonilo.
Entender-se-á que, se estiver presente um grupo oxo no átomo de carbono adjacente a um grupo NR2R3, o composto com a Fórmula (I) será uma amida. 59
Numa execução da invenção, nao estão presentes átomos de flúor nos grupos ligantes Q1 e/ou Q2.
Noutra execução da invenção, não estão presentes grupos hidroxi nos grupos ligantes Q1 e/ou Q2.
Noutra execução, nenhum grupo oxo está presente nos grupos ligantes Q1 e/ou Q2.
Num grupo de compostos com a Fórmula (I), não estão presentes grupos hidroxi nem átomos de flúor nos grupos ligantes Q1 e/ou Q2, por exemplo, os grupos ligantes Q1 e/ou Q2 não estão substituidos.
Noutro grupo de compostos a ser empregue da invenção, o grupo de ligação Q2 pode ter uma configuração ramificada no átomo de carbono ligado ao grupo NR2R3, se presente. Por exemplo, o átomo de carbono ligado ao grupo NR2R3 pode estar ligado a um par de grupos núcleo-dimetilo. Q1 e Q2 podem estar ligados ao mesmo átomo do grupo E, ou a átomos diferentes. Numa execução, Q1 e Q2 estão ligados ao mesmo átomos (ou seja, um átomo de carbono) do grupo E. 6 0 radical G é selecionado dentre hidrogénio, NR2R3, OH e SH.
Numa execução, G é hidrogénio.
Preferencialmente, pelo menos um dentre R1 e G não é hidrogénio. 60
Noutra execução, G é selecionado dentre NR2R3, OH e SH. Nesta execução, um subgrupo particular de compostos é o grupo em que G é NR2R3.
No subgrupo de compostos em que G é NR2R3, R2 e R3 podem ser selecionados de forma independente dentre hidrogénio; grupos Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo, em que os grupos hidrocarbilo e acilo são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, hidroxi, ciano, amina, metilamina, dimetilamina, metoxi e um grupo arilo ou heteroarilo monociclico ou biciclico;
Num grupo de compostos, R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio; Ci-4~hidrocarbilo e C1-4-acilo, em que os grupos hidrocarbilo e acilo são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, hidroxi, ciano, amina, metilamina, dimetilamina, metoxi e um grupo arilo ou heteroarilo monociclico ou biciclico.
Neste grupo de compostos estão os compostos em que R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio; Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo, em que os grupos hidrocarbilo e acilo estão, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo arilo ou heteroarilo monociclico ou biciclico.
Também neste grupo de compostos está o subgrupo de compostos a ser empregue na invenção, em que R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio, C1-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo.
Em cada um dos grupos e subgrupos anteriores de compostos, o grupo hidrocarbilo que faz parte de NR2R3 é tipicamente um grupo alquilo, mais usualmente um grupo alquilo Ci, C2 ou C3, por exemplo um grupo metilo. 61
Num subgrupo particular de compostos, R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio e metilo e assim NR2R3 pode ser um grupo amina, metilamina ou dimetilamina.
Numa execução, NR2R3 é um grupo amina. Noutra execução particular, NR2R3 é um grupo metilamina.
Noutro grupo de compostos, R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo saturado monociclico heterociclico, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento do anel heteroátomo selecionado dentre 0 e N.
Noutro grupo de compostos, NR2R3 e um átomo de carbono do grupo de ligação Q2 a que está ligado formam um grupo ciano.
Noutro grupo de compostos, NR2R3 é como anteriormente definido no presente documento, à exceção de que NR2R3 e um átomo de carbono do grupo de ligação Q2 a que está ligado não poderá formar um grupo ciano. 0 anel monociclico saturado pode ser um grupo azacicloalquilo, como um anel azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepano, e estes anéis tipicamente não estão substituídos. Em alternativa, o anel monociclico saturado pode conter um heteroátomo adicional selecionado dentre 0 e N, e exemplos destes grupos compreendem morfolina e piperazina. Se um átomo de N adicional estiver presente, este poderá constituir parte de um grupo NH ou de um grupo N-Ci-4-alquilo, como um grupo N-metilo, N-etilo, N-propilo ou N-isopropilo. 62
Noutro grupo de compostos, um de R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogénio a que estão ligados, e um ou mais átomos do grupo de ligação Q2 formam um grupo monocíclico heterocíclico saturado, tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo selecionado dentre 0 e N. 0 grupo R1 é hidrogénio ou um grupo arilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo pode ser selecionado da lista destes grupos apresentada na secção com o titulo Preferências e definições gerais, na condição de que se R1 for hidrogénio e G for NR2R3, Q2 seja uma ligação.
Num subgrupo de compostos, R1 é hidrogénio.
Noutro subgrupo de compostos, R1 é um grupo arilo ou heteroarilo.
Se R1 for arilo ou heteroarilo, este poderá ser monocíclico ou biciclico e, numa execução particular, é monocíclico. Os exemplos particulares de grupos arilo e heteroarilo monocíclicos são grupos arilo e heteroarilo de seis elementos, contendo até 2 elementos de anel nitrogénio, e grupos heteroarilo de cinco elementos contendo até 3 elementos de anel heteroátomos selecionados dentre O, S e N.
Os exemplos destes grupos compreendem fenilo, naftilo, tienilo, furano, pirimidina e piridina, sendo presentemente preferido o fenilo. 0 grupo arilo ou heteroarilo R1 pode estar não substituído ou substituído por até 5 substituintes, e exemplos de 63 substituintes são aqueles listados em qualquer um dos grupos R10 R10a, R10b e R10c anteriores.
Numa execução, o grupo arilo ou heteroarilo R1 não está substituído.
Noutra execução, o grupo arilo ou heteroarilo R1 está substituído por um ou mais substituintes selecionados daqueles listados em qualquer um dos grupos R10 R10a, R10b e R10c anteriores.
Um grupo particular de substituintes para o grupo arilo ou heteroarilo R1 consiste em hidroxi; Ci-4-aciloxi; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; Ci-4-hidrocarbiloxi e Ci-4-hidrocarbilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-2-alcoxi, halogéneo, hidroxi ou grupos fenilo ou piridilo opcionalmente substituídos; C1-4- acilamina; benzoilamina; pirrolidinocarbonilo; piperidinocarbonilo; morfolinocarbonilo; piperazinocarbonilo; grupos heteroarilo de cinco e seis elementos, contendo um ou dois heteroátomos selecionados dentre N, 0 e S, estando os grupos heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes Ci-4-alquilo; fenilo opcionalmente substituído; piridilo opcionalmente substituído; e fenoxi opcionalmente substituído; em que o substituinte opcional para os grupos fenilo, piridilo e fenoxi são 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados dentre Ci-2-aciloxi, flúor, cloro, bromo, trif luorometilo, ciano, Ci-2_hidrocarbiloxi e Ci-2_ hidrocarbilo, cada um opcionalmente substituído por metoxi ou hidroxi.
Outro grupo particular de substituintes para o grupo arilo (por exemplo, fenilo) ou heteroarilo R1 consiste em hidroxi; Ci-4-aciloxi; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; 64 ciano; Ci-4-hidrocarbiloxi e Ci-4-hidrocarbilo, estando cada um opcionalmente substituído por Ci-2-alcoxi ou hidroxi; Ci-4-acilamina; benzoilamina; pirrolidinocarbonilo; piperidinocarbonilo; morfolinocarbonilo; piperazinocarbonilo; grupos heteroarilo de cinco e seis elementos, contendo um ou dois heteroátomos selecionados dentre N, 0 e S, estando o grupo heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais subst ituintes de Ci-4-alquilo; fenilo; piridilo; e fenoxi, em que os grupos fenilo, piridilo e fenoxi estão, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre Ci-2-aciloxi, flúor, cloro, bromo, trif luorometilo, ciano, Ci-2-hidrocarbiloxi e Ci-2-hidrocarbilo, estando cada um opcionalmente substituído por metoxi ou hidroxi.
Embora possam estar presentes até 5 substituintes, mais tipicamente existem 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes, preferencialmente 0, 1, 2 ou 3, e mais preferencialmente 0, 1 ou 2 .
Numa execução, R1 não está substituído (por exemplo, é um grupo fenilo não substituído) ou está substituído (por exemplo, é um grupo fenilo substituído) por até 5 substituintes selecionados dentre hidroxi; Ci-4-aciloxi; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; trifluorometoxi; difluorometoxi; benziloxi; ciano; Ci-4-hidrocarbiloxi e C1-4-hidrocarbilo, cada um opcionalmente substituído por C1-2-alcoxi ou hidroxi.
Noutra execução, o grupo R1 não está substituído (por exemplo, é um grupo fenilo não substituído) ou está substituído (por exemplo, é um grupo fenilo substituído) por até 5 substituintes selecionados dentre hidroxi; C1-4-aciloxi; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; C1-4- 65 hidrocarbiloxi e Ci-4-hidrocarbilo, estado cada um opcionalmente substituído por Ci-2-alcoxi ou hidroxi. ter um ou dois flúor, cloro, difluorometoxi,
Noutra execução, o grupo R1 pode substituintes selecionados dentre trifluorometilo, trifluorometoxi, benziloxi, metilo e metoxi.
Noutra execução, o grupo R1 pode ter um ou dois substituintes, selecionados dentre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benziloxi, terc.-butilo, metilo e metoxi.
Por exemplo, R1 pode ter um ou dois subst ituintes selecionados dentre flúor, cloro, trifluorometilo, metilo e metoxi.
Se R1 for um grupo fenilo, os exemplos particulares de combinações de substituintes compreendem monoclorofenilo e diclorofenilo. Outros exemplos compreendem benziloxifenilo, trifluorometoxifenilo, terc.-butilfenilo, metoxifenilo, fluoroclorofenilo, difluorofenilo e trifluorometilfenilo.
Num subgrupo de compostos, o grupo R1 é um grupo fenilo tendo um substituinte na posição para, selecionado dentre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benziloxi, metilo e metoxi.
Noutro subgrupo de compostos, o grupo R1 é um grupo fenilo tendo um substituinte terc.-butilo na posição para.
Noutro subgrupo de compostos, o grupo R1 é um grupo fenilo tendo um substituinte na posição orto, selecionado dentre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, 66 difluorometoxi, metilo e metoxi, e opcionalmente um segundo substituinte, na posição meta ou para selecionado do grupo R1, é um grupo fenilo tendo um substituinte na posição para, selecionado dentre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, metilo e metoxi.
Se R1 for um grupo de seis elementos arilo ou heteroarilo, um substituinte pode com vantagem estar presente na posição para no anel de seis elementos. Se um substituinte estiver presente na posição para, o mesmo terá preferencialmente um maior tamanho do que o átomo de flúor.
Os exemplos particulares do grupo R1 encontram-se mostrados na Tabela 1 abaixo, estando o ponto de ligação a Q1 (ou E se Q1 for uma ligação) indicado por um asterisco.
67
Um conjunto de grupos preferidos R1 compreende grupos A2, A4 e A5 na Tabela 1.
Outro conjunto de grupos preferidos compreende grupos A2, A4, A5, AIO, AI1, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19 e A19.
E
Na Fórmula (I), E é um grupo monociclico carbociclico ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos de anel, em que o grupo 68 heterocíclico contém até 3 heteroátomos selecionados dentre 0, N e S, em que em E é não aromático.
Os exemplos de monocíclicos não aromáticos são como apresentados na secção Preferências e definições gerais acima.
Os exemplos particulares de grupos compreendem cicloalcanos, tais com ciclo-hexano e ciclopentano, e anéis contendo nitrogénio, tais como piperidina, pirrolidina, piperidina, piperazina e piperazona.
Um grupo monociclico não aromático particular é um grupo piperidina e mais em particular um grupo piperidina em que o átomo de nitrogénio do anel piperidina está ligado ao grupo biciclico.
Os radicais Q1 e Q2 podem estar ligados ao mesmo átomo de carbono no grupo E ou podem estar ligados a átomos separados.
Numa execução, Q1 e Q2 estão ligados ao mesmo átomo de carbono no grupo E.
Noutra execução, Q1 e Q2 estão ligados a diferentes átomos no grupo E.
Prefere-se que o grupo Q2 e o grupo biciclico estejam ligados ao grupo E numa orientação relativa meta ou para; ou seja, Q2 e o grupo biciclico não estejam ligados a elementos do anel adjacentes do grupo E. Os exemplos desses grupos E compreendem 1,4-piperidinilo, 1,4-piperindonilo, 1,4-piperazinilo e 1,4-piperazonilo. 69
Os grupos E podem estar não substituídos ou podem ter até 4 substituintes R11, que podem ser selecionados do grupo R10 como definido anteriormente. Mais tipicamente, contudo, os substituintes R11 são selecionados dentre hidroxi; oxo; halogéneo (por exemplo, cloro e bromo); trifluorometilo; ciano; Ci-4-hidrocarbiloxi opcionalmente substituído por i-2-alcoxi ou hidroxi; e Ci-4-hidrocarbilo opcionalmente substituído por Ci-2-alcoxi ou hidroxi.
Tipicamente, existem 0-3 substituintes, mais usualmente 0-2 substituintes, por exemplo 0 ou 1 substituinte. Numa execução, o grupo E não está substituído.
Num grupo particular de compostos a ser empregue da invenção, E é um grupo:
em que G3 é selecionado dentre C, CH, CH2, N e NH; e G4 é selecionado dentre N e CH.
Exemplos particulares do grupo E, em conjunto com os seus pontos de ligação aos grupos Q1 e Q2 (a) e grupo bicíclico (*) encontram-se mostrados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2:
70
Um grupo E preferido é o grupo B9.
Subgrupos particulares e preferidos com a Fórmula (I)
Um subgrupo de geral (II): compostos com a Fórmula (I) tem a Fórmula
(II) em que R1, R4, Q1, Q2, T, J1, J2 e G são como definidos no presente documento relativamente à Fórmula (I) e respetivos subgrupos, exemplos e preferências. Na Fórmula (II), compostos particulares são aqueles em que Q1 é uma ligação ou um grupo Ci-2-alquileno e Q2 é uma ligação ou um grupo metileno. Preferencialmente, R1 é um grupo arilo ou heteroarilo .
Na Fórmula (II) , geral (Ila): um subgrupo de compostos tem a Fórmula
ou um respetivo sal, solvato, tautómero ou N-óxido; 71 em que R1 é um grupo arilo ou heteroarilo; G é selecionado dentre NR2R3, OH e SH; e R4, Q1, Q2, T, J1 e J2 são como definidos no presente documento.
Nas Fórmulas (II) e (lia) , preferencialmente G é NR2R3 e, mais preferencialmente, G é NH2 ou NHMe.
Nas Fórmulas (II) e (lia) e nas respetivas execuções, o grupo R1 é preferencialmente um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, e tipicamente um grupo arilo ou heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 elementos de anel. Grupos arilo e heteroarilo particulares são grupos fenilo, piridilo, furanilo e tienilo, cada um opcionalmente substituído. Prefere-se em particular grupos fenilo opcionalmente substituídos.
Em alternativa, o grupo R1 pode ser, por exemplo, um grupo naftilo opcionalmente substituído, por exemplo, um grupo 1-naftilo opcionalmente substituído. Um exemplo particular de um grupo deste tipo é 1-naftilo não substituído. 0 grupo arilo ou heteroarilo R1 (por exemplo, um grupo fenilo, piridilo, furanilo ou tienilo) pode estar não substituído ou pode estar substituído por até 5 substituintes, e os exemplos de substituintes são os acima listados nos grupos R10, R10a, R10b e R10c.
Os subgrupos particulares de compostos com a Fórmulas (II) ou (Ha) consistem nos compostos em que R1 é fenilo não substituído ou, mais preferencialmente, fenilo tendo 1 a 3 (e mais preferencialmente 1 ou 2) substituintes selecionados dentre hidroxi; Ci-4-aciloxi; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; grupos Ci-4-hidrocarbiloxi e Ci-4-hidrocarbilo, em que os grupos Ci-4-hidrocarbiloxi e Ci- 72 4-hidrocarbilo estão, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos Ci-2~alcoxi, halogéneo, hidroxi ou grupos fenilo ou piridilo opcionalmente substituídos; C1-4-acilamino; benzoilamina; pirrolidinocarbonilo; piperidinocarbonilo; morfolinocarbonilo; piperazinocarbonilo; grupos heteroarilo de cinco e seis elementos, contendo um ou dois heteroátomos selecionados dentre N, 0 e S, estando os grupos heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes Ci-4-alquilo; fenilo opcionalmente substituído; piridilo opcionalmente substituído; e fenoxi opcionalmente substituído; em que o substituinte opcional para os grupos fenilo, piridilo e fenoxi consiste em 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre Ci-2-aciloxi, flúor, cloro, bromo, trif luorometilo, ciano, e grupos C1-2-hidrocarbiloxi e Ci-2-hidrocarbilo, em que os grupos C1-2-hidrocarbiloxi e Ci-2-hidrocarbilo estão, cada um, opcionalmente substituídos por metoxi ou hidroxi.
Os subgrupos mais particulares de compostos nas Fórmulas (II) e (lia) consistem nos compostos em que R1 é fenilo não substituído ou, mais preferencialmente, fenilo tendo 1 a 3 (e mais preferencialmente 1 ou 2) substituintes, selecionados de forma independente dentre hidroxi; C1-4-aciloxi; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; grupos Ci-4-alcoxi ou Ci-4-alquilo, em que os grupos C1-4-alcoxi e Ci-4-alquilo estão, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor ou por C1-2-alcoxi, hidroxi ou fenilo opcionalmente substituído; C1-4-acilamina; benzoilamina; pirrolidinocarbonilo; piperidinocarbonilo; morfolinocarbonilo; piperazinocarbonilo; fenilo opcionalmente substituído; piridilo opcionalmente substituído; e fenoxi opcionalmente substituído, em que os grupos fenilo, piridilo e fenoxi opcionalmente substituídos estão, cada um deles, 73 opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre Ci-2-aciloxi, flúor, cloro, bromo, trif luorometilo, ciano, Ci-2-hidrocarbiloxi e C1-2-hidrocarbilo, estando cada um opcionalmente substituído por metoxi ou hidroxi.
Embora até 5 substituintes possam estar presentes, mais tipicamente existem 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes, preferencialmente 0, 1, 2 ou 3 e, mais preferencialmente, 0, 1 ou 2 .
Numa execução, em cada uma das Fórmulas (II) e (lia), R1 é fenilo não substituído ou um grupo fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes, selecionados de forma independente dentre hidroxi; Ci-4-aciloxi; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; trifluorometoxi; difluorometoxi; benziloxi; ciano; Ci-4-hidrocarbiloxi e Ci-4-hidrocarbilo, cada um opcionalmente substituído por Ci-2-alcoxi ou hidroxi.
Mais preferencialmente, o grupo R1 é um grupo fenilo substituído, tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de forma independente dentre flúor; cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; difluorometoxi; ciano; metoxi, etoxi, i-propoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc.-butilo e benziloxi.
Num subgrupo de compostos, em cada uma das Fórmulas (II) e (lia) o grupo R1 é a grupo fenilo tendo um substituinte na posição para, selecionado dentre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benziloxi, metilo, terc.-butilo e metoxi, e opcionalmente um segundo substituinte na posição orto ou meta, selecionado dentre flúor, cloro ou metilo. Neste subgrupo, 74 o grupo fenilo pode estar monossubstituído. Em alternativa, o grupo fenilo pode estar dissubstituído.
Num subgrupo particular de compostos, em cada uma das Fórmulas (II) e (lia) , o grupo R1 é grupo fenilo monossubstituído, tendo um substituinte terc.-butilo na posição para.
Noutro subgrupo particular de compostos, em cada uma das Fórmulas (II) e (lia) o grupo R1 é um grupo fenilo monossubstituído, tendo um substituinte de cloro na posição para.
Noutro subgrupo de compostos, em cada uma das Fórmulas (II) e (lia) R1 é um grupo diclorofenilo, sendo os seus exemplos particulares 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4- diclorofenilo e 2,3-diclorofenilo.
Em cada uma das Fórmulas (11) e (lia) e nas respetivas execuções, nos respetivos subgrupos e exemplos anteriores: -Té preferencialmente N; e/ou - R4 é hidrogénio; e/ou - J1-J2 representa um grupo selecionado dentre N=CH, HN-C(0), (Me)NC(O), (Et)NC(O) e HC=CH; e/ou - Q1 é uma ligação ou um grupo Ci-2-alquileno e Q2 é uma ligação ou um grupo metileno; e/ou - G é NR2R3 e, mais preferencialmente, G é NH2 ou NHMe.
Outro subgrupo de compostos na Fórmula (II) tem a Fórmula geral (III) : 75
em que R2, R3, R4, T, J1 e J2 são como definidos no presente documento em relação à Fórmula (I) e respetivos subgrupos, exemplos e preferências.
Outro subgrupo de compostos na Fórmula (II) tem a Fórmula geral (IV):
em que m é 0, 1 ou 2; m' é 0 ou 1, desde que a soma de m e m' seja de 0 a 2; n é 0 ou 1; p é 0, 1, 2 ou 3; Rx e Ry são iguais ou diferentes e cada um é selecionado dentre hidrogénio, metilo e flúor; R12 é CN ou NR2R3 e cada R13 é selecionado de forma independente dentre R10, R10a, R10b e R10c, em que J1, J2, T, R2, R3, R4, R10, R10a, R10b e R10c são como definidos no presente documento.
Na Fórmula (IV), m é preferencialmente 0 ou 1. Se m' for 0, m será mais preferencialmente 1. Se m' for 1, m será preferencialmente 0 . 76
Num grupo de compostos, n é 0. Noutro grupo de compostos, n é 1.
Preferencialmente, p é 0, 1 ou 2 e R13 é selecionado dentre hidroxi; Ci-4-aciloxi; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; trifluorometoxi; difluorometoxi; benziloxi; ciano; C1-4-hidrocarbiloxi e Ci-4-hidrocarbilo, cada um opcionalmente substituído por Ci-2-alcoxi ou hidroxi.
Mais preferencialmente, R13 é selecionado dentre flúor; cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; difluorometoxi; ciano; metoxi, etoxi, i-propoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc.-butilo e benziloxi.
Por exemplo, o grupo fenilo pode ter um substituinte R13 na posição para, selecionado dentre flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, benziloxi, metilo, terc.-butilo e metoxi, e opcionalmente um segundo substituinte na posição orto ou meta' selecionado dentre flúor, cloro ou metilo. Neste subgrupo, o grupo fenilo pode estar monossubstituído. Em alternativa, o grupo fenilo pode estar dissubstituído.
Noutro subgrupo de compostos, p é 1 e o substituinte R13 é um substituinte terc.-butilo na posição para.
Noutro subgrupo de compostos, p é 1 e o substituinte R13 é um substituinte de cloro na posição para.
Noutro subgrupo de compostos, p é 2 e o grupo fenilo é um grupo diclorofenilo, sendo os seus exemplos particulares 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo e 2,3-diclorofenilo. 77
Num subgrupo de compostos na Fórmula (IV) , R12 é NR2R3 e mais preferencialmente R12 é selecionado dentre NH2, NHMe e NMe2, em que NH2 é particularmente preferido.
Um subgrupo particular de compostos na Fórmula (IV) pode ser representado pela Fórmula (V):
N
em que J1, J2, Rx, Ry, R4, p e R10c são como definidos no presente documento, e Rw é hidrogénio ou metilo. Numa execução, Rw é hidrogénio. Noutra execução, Rw é metilo. Preferencialmente, p é 0, 1 ou 2 e cada substituinte R10c (se p for 1 ou 2) é selecionado dentre os substituintes acima listados relativamente a R13 e às suas execuções, aos seus subgrupos e exemplos.
Nas Fórmulas (IV) e (V), Rx e Ry podem os dois ser hidrogénio.
Em alternativa, Rx e Ry podem os dois ser metilo, ou os dois podem ser flúor, ou um de Rx e Ry pode ser hidrogénio e o outro pode ser metilo ou flúor.
Outro subgrupo de compostos na Fórmula (II) pode ser representado pela Fórmula (VI) 78
em que Rq é hidrogénio ou metilo e R10c, R4, Rw, J1 e J2 são como definidos no presente documento.
Preferencialmente, p é 0, 1 ou 2 e cada substituinte R10c (se p for 1 ou 2) é selecionado dentre os subst ituintes acima listados relativamente a R13 e às suas execuções, aos seus subgrupos e exemplos.
Num grupo de compostos, Rq é hidrogénio. Noutro grupo de compostos, Rq é metilo.
Numa execução, Rw é hidrogénio. Noutra execução, Rw é metilo.
Os compostos com as Fórmulas (V) e (VI) mostram seletividade como inibidores da PKB comparativamente à PKA.
Os compostos particulares nas Fórmulas (V) e (VI) são aqueles em que R4 é hidrogénio.
Nas Fórmulas (V) e (VI), o radical J2-J2 é preferencialmente selecionado dentre N=CH, CH=CH, HN-C (O), (Me)NC(O) e (Et)NC(O), e mais preferencialmente de N=CH e CH=CH.
Num grupo particularmente preferido de compostos nas Fórmulas (V) e (VI), o radical J4-J2 é CH=CH. 79
Em cada uma das Fórmulas (V) e (VI), um grupo de substituintes preferidos R10c consiste em cloro, flúor, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, terc.-butilo, ciano e benziloxi.
Em cada uma das Fórmulas (V) e (VI), outro grupo de substituintes preferidos R10c consiste em cloro, flúor, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano e benziloxi.
Nas Fórmulas (V) e (VI), p é preferencialmente 1 ou 2.
Numa execução, p é 1.
Noutra execução, p é 2.
Se p for 1, o anel fenilo pode estar 2-substituído, ou 3-substituído ou 4-substituído.
Exemplos particulares de grupos em que p é 1 são os grupos A2, A3, A5, A6, A8, A9, AIO, All, A12, A15, A18 e AI9 na Tabela 1 anterior. Os grupos mais preferidos são os grupos A2, A5, AIO, All, A15, A18 e A19 na Tabela 1.
Se p for 2, o anel fenilo pode estar, por exemplo, 2,3-dissubstituido, 2,4-dissubstituido ou 2,5-dissubstituido.
Exemplos particulares de grupos em que p é 2 são os grupos A4, A7, A13, A14, A16, AI7 e A20 na Tabela 1.
Outro subgrupo de compostos a ser empregues da invenção pode ser representado pela Fórmula (VII): 80
em que Ar é um grupo arilo ou heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 elementos, tendo até 2 elementos de anel heteroátomos, selecionados de 0, N e S, e estando opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados dentre flúor, cloro, metilo e metoxi; R10d é um substituinte selecionado dentre flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi e metoxi; r é 0, 1 ou 2 (mais tipicamente 0 ou 1) ; e T, Q1, Q2, NR2R3, R4 e J4-J2 são como definidos no presente documento.
Na Fórmula (VII), grupos arilo ou heteroarilo monocíclicos de 5 ou 6 elementos particulares Ar podem ser selecionados dentre fenilo, piridilo, furilo e tienilo, estando cada um opcionalmente substituído como definido no presente documento. Um grupo arilo monocíclico particular é fenilo opcionalmente substituído, sendo o fenilo não substituído um exemplo particular. mais uma
Na Fórmula (VII) , os compostos preferidos são aqueles compostos em que NR2R3 é selecionado dentre NH2, NHMe e NMe2 (sendo NH2 particularmente preferido); e/ou R4 é hidrogénio ou metilo (mais preferencialmente hidrogénio); e/ou T é CH ou N; e/ou Q1 é selecionado dentre CH2 e CH2NHCO (em que o grupo carbonilo está ligado ao anel piperidina) ; e/ou Q2 é selecionado dentre CH2 e uma ligação (e 81 preferencialmente é uma ligação); e/ou J1-J2 é selecionado dentre CH=N e CH=CH.
Para que não haja dúvidas, deverá entender-se que cada preferência, execução e exemplo gerais e específicos de grupos R1 podem ser combinados com cada preferência, execução e exemplo gerais e específicos de grupos R2 e/ou R3 e/ou R4 e/ou R5 e/ou R6 e/ou R7 e/ou R8 e R9 e/ou R10 e/ou R11 e ύ4-ύ2 e/ou T e/ou Q1 e/ou Q2 e que todas estas combinações são abrangidas pelo presente pedido.
Os diversos grupos funcionais e substituintes que constituem os compostos com a Fórmula (I) são tipicamente selecionados de modo a que o peso molecular do composto com a Fórmula (I) não exceda 1000. Mais usualmente, o peso molecular do composto será inferior a 750, por exemplo inferior a 700, ou inferior a 650, ou inferior a 600, ou inferior a 550. Mais preferencialmente, o peso molecular é inferior a 525 e, por exemplo, é de 500 ou menos.
Os compostos particulares a ser empregues da invenção são como ilustrados nos exemplos abaixo e compreendem: metil-[1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-amina; benzil-[1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-amina; 1-((9H-purin-6-il)-piperidin-4-ilamina; 6-((4-aminopiperidin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-((4-benzil-4-hidroxipiperidin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-((piperazin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona; (3S)-6- (3-benziloximetilpiperazin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona; 6-((4-fenetilaminopiperidin-l-il)-7,9-di-hidro-purin-8-ona; 6-[4-(2-clorobenzilamino)-piperidin-l-il]-7,9-di-hidro-purin-8-ona; 6- [4- (3-clorobenzilamino)-piperidin-l-il]-7, 9-di-hidro-purin-8-ona; 1- ( (lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina 1- ( (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina; 1-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina; C-[4-(4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina; C-[4-(4-clorofenil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina; 4-benzil-l-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-ilamina; 4- ( (4-clorobenzil) -1- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina; 4-((4-clorobenzil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-ilamina; C-[4-(4-clorobenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina; 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-7,9-di-hidropurin-8-ona; C-[4-(4-clorofenil)-1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina; 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-7-benzil 7, 9-di-hidropurin-8-ona; 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-7-etil-7, 9-di-hidropurin-8-ona; C- [4-(4-clorobenzil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina; 4- ( (4-clorofenil) -1- (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidino-4-carbonitrilo; 4- ( (4-clorofenil) -1- (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina; C- [4- (3-clorofenil) -1- (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-il]-metilamina; C-[4-(3-clorofenil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina; 83 C- [4-(3, 4-diclorofenil) -1- (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina; C-[4-(3, 4-diclorofenil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina; C- [1- (7fí-pirrolo [2,3-d] -pirimidin-4-il) -4-trifluorometoxifenil)-piperidin-4-il]-metilamina; C-[1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometoxifenil)-piperidin-4-il]-metilamina; 1-((5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; C- [ 1- (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -4- (4-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il]-metilamina; C-[1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il]-metilamina; C- [ 1- (7í/-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -4- (3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il]-metilamina; C- [1- (9íf-purin-6-il) -4- (3-trifluorometilfenil) -piperidin-4-il]-metilamina; C- [4- (3,4-dif luorofenil) -1- (7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina; C-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-metilamina; C- [4 - (4-metoxifenil) -1- (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-il]-metilamina; C-[4-(4-metoxifenil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina; C- [4 - (4-benziloxifenil) -1- (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina; C- [4- (4-benziloxifenil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina; [4 - ( (4-clorofenil) -1- (7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil]-metilamina; [4 - ( (4-clorofenil) -1- (7íí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil]-isopropilamina; 84 [4-((4-clorobenzil)-1-(7-ff-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-dimetilamina; C- [4 - (3, 4-diclorobenzil) -1- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina; C-[4-(3, 4-diclorobenzil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina; C- [ 1- (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -4- (4-trifluorometoxibenzil)-piperidin-4-il]-metilamina; C-[1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometoxibenzil)-piperidin-4-il]-metilamina; 4- ( (3, 4-diclorobenzil) -1- (7fí-pirrolo [2,3-d] -pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-((3,4-diclorobenzil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-ilamina; 1- ( (7fí-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -4- (4-trifluorometoxibenzil)-piperidin-4-ilamina; 1- ( ( 9ií-purin-6-il) -4- (4-trif luorometoxibenzil) -piperidin-4-ilamina; 1-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(3-clorobenzil)-piperidin-4-ilamina; 4-((4-clorobenzil)-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4- ( (2-clorobenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4- ( (4-terc.-butilbenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-((3-metoxibenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-((3-trifluorometoxibenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-((2,4-diclorobenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4- ( (2-cloro-4-fluorobenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 85 4-((2,6-diclorobenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; [4- ( (4-clorobenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina; 1- ( (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(2-trifluorometoxibenzil)-piperidin-4-ilamina; 4-((2,5-diclorobenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-((2,3-diclorobenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-((4-terc.-butilbenzil)-1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-((2,4-diclorobenzil)-1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina; C-[4-(4-clorofenil)-1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina; 4-clorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico; 3- cloro-benzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxilico; 4- trifluorometilbenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico; 4-fluorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxilico; 2- clorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxilico; 4-trifluorometoxibenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico; (4-clorobenzil)-metilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico; 4-terc.-butilbenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico; 2,4-dicloro-benzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxilico; 86 3,4-diclorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4- carboxílico; e 4-((4-clorobenziloximetil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; [4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-metanona; [4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]- (2-fenilpirrolidin-l-il)-metanona; 4- ( (4-clorobenzil)-1-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-((4-terc.-butil-benzil)-1-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4- ( (4-terc.-butilbenzil)-1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina; N-[4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-4-clorobenzamida; 4-bifenil-4-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-bifenil-2-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4- ( (2-metoxibenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-naftalen-l-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; 4-cloro-2-fluoro-benzilamida do ácido 4-amino-l-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxilico; (bifenil-3-ilmetil)-amida do ácido 4-amino-l-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxilico; 4-bifenil-3-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; e 4- ( ( 6-clorobifenil-3-ilmetil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina; e os respetivos sais, solvatos, tautómeros e N-óxidos. 87
Sais, solvatos, tautómeros, isómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos e isótopos
Se nada for expresso em contrário, uma referência a um composto particular também compreende as suas formas iónicas, salinas, solvatos e respetivas formas protegidas, por exemplo, como debatido abaixo.
Muitos compostos com a Fórmula (I) podem encontrar-se na forma de sais, por exemplo, sais de adição ácida ou, nalguns casos, sais de bases orgânicas e inorgânicas, tais como sais carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos estes sais encontram-se no âmbito da presente invenção, e as referências a compostos com a Fórmula (I) compreendem as formas salinas dos compostos. Como nas secções precedentes do presente pedido, todas as referência à Fórmula (I) também deverão referir-se às Fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) , (Id), (Ie), (II), (lia), (III) , (IV), (V), (VI) e aos respetivos subgrupos, se nada for expresso em contrário pelo contexto.
As formas salinas podem ser selecionadas e preparadas de acordo com os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor),
Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8,
Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002.
Os sais de adição ácida podem ser produzidos com uma grande variedade de ácidos, tanto inorgânicos como orgânicos. Os exemplos de sais de adição ácida compreendem os sais formados com um ácido selecionado dentre o grupo composto por ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, álgico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfónico, benzóico, 4-acetamidobenzóico, butanóico, ( + )-canfórico, canforsulfónico, ( + ) — (IS) — canforo-10-sulfónico, cáprico, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, gluco-heptónico, D-glucónico, glucurónico (por exemplo, D-glucurónico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, hidrobrómico, hidroclórico, hidriódico, isetiónico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico e (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (—)—L— málico, malónico, (6)-DL-mandélico, metanossulfónico, naftalenossulfónico (por exemplo, naftaleno-2-sulfónico) , naftaleno-1,5-dissulfónico, l-hidroxi-2-naftóico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiónico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-aminossalicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, toluenossulfónico (por exemplo, p-toluenossulfónico), undecilénico e valérico, bem como aminoácidos acilados e resinas de permuta catiónica.
Por exemplo, se o composto for aniónico, ou tiver um grupo funcional que pode ser aniónico (por exemplo, -COOH pode ser —COO—), então poderá formar-se um sal com um catião apropriado. Os exemplos de catiões inorgânicos apropriados compreendem, sem ficarem limitados a estes, iões de metais alcalinos, tais como Na+ e K+, catiões alcalinoterrosos, tais como Ca2+ e Mg2+, e outros catiões, como Al3+. Os exemplos de catiões orgânicos apropriados compreendem, sem ficarem a estes limitados, ião de amónio (ou seja, NH4+) e iões de amónio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHRs+, NR4+) . Os exemplos de alguns iões de amónio substituídos apropriados são os derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e 89 trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um ião de amónio quaternário comum é N (CH3) 4+.
Se os compostos com a Fórmula (I) contiverem uma função amina, estes poderão formar sais de amónio quaternário, por exemplo, através da reação com um alquilante de acordo com métodos bem conhecidos do especialista. Estes compostos de amónio quaternário encontram-se no âmbito da Fórmula (I).
As formas salinas dos compostos a ser empregues da invenção são tipicamente sais aceitáveis em farmácia, e exemplos de sais aceitáveis em farmácia encontram-se debatidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts" J. Pharm. Sei., Vol. 66, pág. 1-19. No entanto, os sais que não são aceitáveis em farmácia também podem ser preparados como formas intermediárias, e ser depois convertidos em sais aceitáveis em farmácia. Estas formas salinas não aceitáveis em farmácia, que podem ser empregues, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos a ser empregues da invenção, também constituem parte da invenção.
Os compostos com a Fórmula (I) contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência no presente documento a um composto com a Fórmula (I) que contém uma função amina também compreende o N-óxido.
Se um composto contiver várias funções amina, um ou mais do que um átomo de nitrogénio pode ou podem estar oxidados para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogénio de um heterociclo contendo nitrogénio.
Os N-óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um oxidante como o peróxido de 90 hidrogénio ou um perácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxilico), ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4.a edição, Wiley Interscience, páginas. Mais em particular, os N-óxidos podem ser formados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) , em que se faz reagir o composto amina com ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, num solvente inerte como o diclorometano.
Os compostos com a Fórmula (I) podem encontrar-se numa série de formas geométricas isoméricas e tautoméricas diferentes e as referências a compostos com a Fórmula (I) compreendem todas estas formas. Para que não haja dúvidas, se um composto puder existir numa de várias formas geométricas isoméricas ou tautoméricas e apenas uma for especificamente descrita ou mostrada, todas as outras encontrar-se-ão em todo o caso abrangidas pela Fórmula (I).
Por exemplo, se J^J2 for N=CR6, as formas tautoméricas A e B são possiveis para o grupo biciclico.
Se po
ssiveis para o grupo biciclico
e
D são
Se J^-J2 for HN-CO, as formas tautoméricas E, F e G são possiveis para o grupo biciclico. 91
Todos estes tautómeros encontram-se abrangidos pela Fórmula (I) ·
Outros exemplos de formas tautoméricas compreendem formas ceto, enol e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (abaixo ilustrado), imina/enamina, amida/álcool iminico, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, e nitro/aci-nitro. H ,p V , OH H* —c «Sá Λ C“( 2 * :3pSS X / X H* \ / ;cs=c
ceto enolato
Se os compostos com a Fórmula (I) contiverem um ou mais centros quirais, e puderem existir na forma de dois ou mais isómeros óticos, as referências a compostos com a Fórmula (I) compreenderão todas as respetivas formas isoméricas óticas (por exemplo, enantiómeros, epímeros e diastereoisómeros), como isómeros óticos individuais, ou misturas (por exemplo, misturas racémicas) ou dois ou mais isómeros óticos, se nada for expresso em contrário pelo contexto.
Os isómeros óticos podem ser caracterizados e identificados pela sua atividade ótica (ou seja, como isómeros + e -, ou isómeros dei) ou podem ser caracterizados em termos da sua estereoquimica absoluta, utilizando a nomenclatura "R e S" desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, ver Advanced 92 organic Chemistry por Jerry March, 4.a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992, páginas 109-114, e ver também Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Os isómeros óticos podem ser separados por uma série de técnicas, inclusive cromatografia quiral (cromatografia num suporte quiral) e estas técnicas são bem conhecidas do especialista da técnica.
Se os compostos com a Fórmula (I) se encontrarem em duas ou mais formas isoméricas óticas, um enantiómero num par de enantiómeros poderá apresentar vantagens relativamente ao outro enantiómero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Por conseguinte, em alguns casos, poderá ser desejável a utilização, como agente terapêutico, apenas de um par de enantiómeros, ou apenas de um de uma série de diastereómeros. Em conformidade com isso, a invenção disponibiliza composições contendo um composto com a Fórmula (I), tendo um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto com a Fórmula (I) se encontram presentes como um único isómero ótico (por exemplo, enantiómero ou diastereoisómero). Numa execução geral, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto com a Fórmula (I) podem estar presentes como um único isómero ótico (por exemplo, enantiómero ou diastereoisómero).
Os compostos a ser empregues da invenção compreendem compostos com uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento particular compreende, no seu âmbito, todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogénio compreende, no seu âmbito, ΧΗ, 2H (D) , e 3H (T) . De modo semelhante, referências a carbono e 93 a oxigénio compreendem, no seu âmbito, respetivamente 12C, 13C e 14C e 160 e 180.
Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Numa execução da invenção, os compostos a ser empregues não contêm isótopos radioativos. Estes compostos são preferidos para aplicação terapêutica. Contudo, noutra execução, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Os compostos contendo estes radioisótopos podem ser empregues num contexto de diagnóstico.
Os ésteres como os ésteres do ácido carboxílico e os ésteres de aciloxi dos compostos com a Fórmula (I) tendo um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxilo também são abrangidos pela Fórmula (I) . Numa execução da invenção, a Fórmula (I) compreende no seu âmbito ésteres de compostos com a Fórmula (I) tendo um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxilo. Noutra execução da invenção, a Fórmula (I) não abrange no seu âmbito os ésteres de compostos com a Fórmula (I) tendo um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxilo. Os exemplos de ésteres são compostos contendo o grupo -C(=0)0R, em que R é um substituinte éster, por exemplo, um grupo Ci-7-alquilo, um grupo C3-2o-heterociclilo, ou um grupo Cs-2o-arilo, preferencialmente um grupo C1-7-alquilo. Os exemplos particulares de grupos éster compreendem, sem ficarem a estes limitados, -C(=0)0CH3, - C (=0) OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3 e -C (=0) OPh . Os exemplos de grupos aciloxi (éster reverso) são representados por -0C(=0)R, em que R é um substituinte aciloxi, por exemplo, um grupo Ci-7-alquilo, um grupo C3-2o-heterociclico, ou um grupo C5-2o-arilo, preferencialmente um grupo Ci-7-alquilo. Os exemplos particulares de grupos aciloxi compreendem, sem ficarem a estes limitados, -00(=0)0¾ (acetoxi) , OC (=0) CH2CH3, -OC (=0) C (CH3) 3, -OC (=0) Ph e -OC (=0) CH2Ph. 94
Também se encontram abrangidos pela Fórmula (I) quaisquer formas polimórficas dos compostos, solvatos (por exemplo, hidratos), complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos, e profármacos dos compostos. "Profármacos" significa, por exemplo, qualquer composto que seja transformado in vivo num composto biologicamente ativo com a Fórmula (I).
Por exemplo, alguns profármacos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster volátil aceitável em termos fisiológicos). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=0)0R) é separado para dar origem ao fármaco ativo. Estes ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos de ácido carboxilico (-C(=0)0H) no composto-pai, com, se apropriado, proteção prévia de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto-pai, a que se segue a desproteção, se necessário.
Os exemplos destes ésteres metabolicamente voláteis compreendem aqueles com a Fórmula -C(=0)0R, em que R é:
Ci-7-alquilo (por exemplo, -Me, Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); Ci-7-aminoalquilo (por exemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)-etilo; 2 — (4 — morfolino)-etilo); e aciloxi-Ci-7-alquilo (por exemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-((1-metoxi-l-metil)-etilcarboniloxietilo; 1-((benzoiloxi)-etilo; isopropoxicarboniloximetilo; 95 1-isopropoxicarboniloxietilo; ciclo-hexilcarboniloximetilo; 1-ciclo-hexilcarboniloxietilo; ciclo-hexiloxicarboniloximetilo; 1-ciclo-hexiloxicarboniloxietilo; (4-tetra-hidropiraniloxi)-carboniloximetilo; 1-((4-tetra-hidropiraniloxi)-carboniloxietilo; (4-tetra-hidropiranil)-carboniloximetilo; e 1- ( (4-tetra-hidropiranil)-carboniloxietilo) .
Alguns profármacos também são ativados a nível enzimático para dar origem ao composto ativo, ou a um composto que, após posterior reação química, dá origem ao composto ativo (por exemplo, como em Antibody-directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT), Gene-directed Enzyme Prodrug Therapy (GDEPT), Polimer-directed Enzyme Prodrug Therapy (PDEPT), Ligand-directed Enzyme Prodrug Therapy (LIDEPT), etc.)· Por exemplo, o profármaco pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácidos. Métodos para a preparação dos compostos com a Fórmula (I)
Nesta secção, as referências a compostos com a Fórmula (I) compreendem as Fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II) , (III), (IV), (V), (VI) e cada um dos respetivos subgrupos como definidos no presente documento, se nada for expresso em contrário pelo contexto.
Os compostos com a Fórmula (I) , em que E está ligado ao grupo bicíclico por um átomo de nitrogénio, podem ser preparados pela reação de um composto com a Fórmula (XVI) em que T é N, com um composto com a Fórmula (XVII) ou um respetivo derivado desprotegido, em que R1, Q1, Q2 e G são como definidos no presente documento e o anel E representa 96 um grupo cíclico E contendo um grupo NH nucleofílico como um elemento do anel. 96
Realiza-se a reação tipicamente num solvente polar, como um álcool (por exemplo, etanol, propanol ou n-butanol) a uma temperatura elevada, por exemplo, uma temperatura de 90°C a 160°C, opcionalmente na presença de amina não interferente, como a trietilamina. É possível realizar a reação num tubo selado, em particular se a temperatura de reação pretendida exceder o ponto de ebulição do solvente. Se T for N, a reação é tipicamente realizada a uma temperatura de cerca de 100°C a 130°C mas, se T for CH, poderão ser necessárias temperaturas mais altas, por exemplo, até cerca de 160°C, e assim poderão ser empregues solventes de maior ponto de ebulição, como a dimetilformamida. Em geral, um excesso da amina nucleofílica será empregue e/ou uma base não reagente adicional, como a trietilamina, será incluída na mistura de reação. O aquecimento da mistura de reação pode ser conseguido por meios normais ou pela utilização de um aquecedor de micro-ondas.
De modo a preparar os compostos com a Fórmula (I) em que T é CH, o átomo de hidrogénio do grupo CH pode ser substituído por um grupo de ativação, de modo a facilitar a deslocação nucleofílica do átomo de cloro pela amina (XVII) . O grupo de ativação é tipicamente um que pode ser removido a seguir à reação de deslocação nucleofílica. Um grupo de ativação deste tipo é um grupo éster, como o etoxicarbonilo ou o metoxicarbonilo, que pode ser removido por hidrólise ou descarboxilação. A hidrólise do grupo 97 etoxicarbonilo ou metoxicarbonilo no ácido carboxílico é tipicamente realizada utilizando um álcali aquoso como o hidróxido de sódio, e a etapa de descarboxilação é tipicamente realizada por aquecimento para uma temperatura elevada (por exemplo, 150°C a 190°C).
Os compostos com a Fórmula (XVI) estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos do especialista. Por exemplo, os compostos com a Fórmula (XVI) em que T é N e J1-^ é CH=N podem ser preparados a partir do composto hidroxi correspondente por reação com agente de cloração, como o POCI3. Os compostos com a Fórmula (XVI), em que J^-J2 é HN-C (0) , podem ser preparados pela reação de um composto orto-diamina com a Fórmula (XVIII) com carbonildi-imidazol, na presença de uma base não interferente, como a trietilamina.
Os compostos com a Fórmula (XVI), em que T é CR5 e CP-J2 é (R7) H=CH (R6) , podem ser preparados a partir do N-óxido correspondente com a Fórmula (XIX), através da reação com oxicloreto fosforoso a uma temperatura elevada, por exemplo, a temperatura de refluxo do POCI3,
Os compostos intermediários com a Fórmula (XVII), em que E é um grupo piperidina, Q1 é um grupo de ligação hidrocarboneto saturado e Q1 e Q2 estão os dois ligados na 98 posição 4 do grupo piperidina, podem ser preparados pela sequência de reações mostrada no Esquema 1.
Esquema 1
No Esquema 1, a 4-metoxicarbonilpiperidina é primeiro desprotegida de modo padrão, por exemplo, através de um grupo t-butiloxicarbonilo (boc), através da reação com carbonato de di-terc.-butilo, na presença de uma base não interferente, para dar origem ao composto protegido (XX). 0 éster de piperidinocarboximetilo protegido (XX) é depois separado por acilação na posição α em relação ao grupo carbonilo do éster, através da reação com uma base forte como a litio-di-isopropilamida (LDA) e um composto com a Fórmula R1Q1-Hal, em que Hal é um halogéneo, preferencialmente bromo, e Q1 é um grupo hidrocarboneto saturado. 0 éster (XXI) é depois hidrolisado no ácido carboxilico (XXII) correspondente, utilizando um hidróxido de metal alcalino, como o hidróxido de sódio. É possível 99 empregar o ácido carboxílico (XXII) para preparar uma gama de diferentes intermediários amina que podem, por sua vez, ser transformados em compostos com a Fórmula (II). Por exemplo, como mostrado no Esquema 1, o ácido carboxílico pode ser transformado no cloreto de ácido (por exemplo, através do tratamento com cloreto de oxalilo e opcionalmente uma quantidade catalítica de DMF, ou através do tratamento de um sal do ácido com cloreto de oxalilo) e ser depois feito reagir com azida de sódio para formar a azida ácida (não mostrada). A azida ácida pode ser depois aquecida para levar a um rearranjo na reação de Curtius (ver Advanced Organic Chemistry, 4.a edição, por Jerry March, John Wiley & sons, 1992, páginas 1091-1092), para dar origem ao composto (XXIII), em que o grupo amina está diretamente ligado ao anel piperidina. A amina (XXIII) é depois desprotegida de acordo com métodos padrão (por exemplo, utilizando ácido hidroclórico no caso de um grupo de proteção Boc) e é feita reagir com um composto com a Fórmula (XIV) para dar origem ao composto com a Fórmula (I) ·
Numa sequência alternativa de reações, é possível reduzir o éster (XXI) no álcool correspondente que, a seguir a desproteção do átomo de nitrogénio do anel piperidina, pode ser feito reagir com um composto com a Fórmula (XXI) para dar origem a um composto com a Fórmula (I), em que Q2 é CH2 e G é OH. Em alternativa, o álcool pode ser oxidado no aldeido utilizando periodinano de Dess-Martin (ver Dess, D.B.; Martin, J.C. J Org. Soc., 1983, 48, 4155 e Organic Syntheses, Vol. 77, 141) ou per-rutenato de tetrapropilamónio (TPAP). É possível empregar o aldeído resultante numa série de intertransformações de síntese, como a aminação redutora, utilizando cianoboro-hidreto de sódio e uma amina HNR2R3, para dar origem a um composto com a Fórmula (XVII), em que Q2 é CH2 e G é HNR2R3. 100 O ácido carboxílico (XXII) também pode ser transformado numa amida através da reação com uma amina HNR2R3 sob condições apropriadas para formar uma ligação amida. A reação de ligação entre o ácido (XXII) e a amina HNR2R3 é preferencialmente realizada na presença de um reagente do tipo comumente empregue na formação de ligações peptídicas. Os exemplos destes reagentes compreendem 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) (Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (seguidamente referida por EDO ou EDAC) (Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de ligação à base de urónio, tais como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, N, Ν', N' -tetrametilurónio (HATU) e agentes de ligação à base de fosfónio, como o hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitris-(pirrolidino)-fosfónio (PyBOP) (Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Os agentes de ligação à base de carbodi-imida são empregues de modo vantajoso em combinação com l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397) ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Os reagentes de ligação preferidos compreendem EDC (EDAC) e DCC em combinação com HOAt ou HOBt. A reação de ligação é tipicamente realizada num solvente não aquoso não aprótico, como acetonitrilo, dioxano, sulfóxido de dimetilo, diclorometano, dimetilformamida ou N-metilpirrolidina, ou num solvente aquoso opcionalmente em conjunto com um ou mais cossolventes misciveis. É possível realizar a reação à temperatura ambiente ou, se os reagentes forem menos reativos (por exemplo, no caso de anilinas pobres em eletrões tendo grupos de remoção de eletrões como os grupos sulfonamida), a uma temperatura 101 apropriadamente elevada. É possível realizar a reação na presença de uma base não interferente, por exemplo, uma amina terciária como a trietilamina ou a N,N- di-isopropiletilamina.
Se a amina HNR2R3 for amónia, a reação de ligação amida poderá ser realizada utilizando 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI) para ativar o ácido carboxílico antes da adição da amónia.
Como alternativa, é possível empregar um derivado reativo do ácido carboxílico, por exemplo, um anidrido ou cloreto ácido. Consegue-se tipicamente a reação com um derivado reativo, como um anidrido, ao agitar-se a amina e o anidrido à temperatura ambiente na presença de uma base como a piridina. A amida resultante (não mostrada) pode ser reduzida utilizando um redutor hidreto como o hidreto de alumínio-lítio, na presença de cloreto de alumínio, para dar origem à amina correspondente.
Os compostos com a Fórmula ( (XVII) , em gue E é um grupo piperidina, Q1 é uma ligação e R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, podem ser preparados utilizando a sequência de etapas mostrada no Esquema 2. 102base R' —
Esquema 2
Como mostrado no Esquema 2, o nitrilo (XXV), em que R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, é feito reagir com uma base e bis- (2-cloroetil)-amina N-protegida (PG = grupo de proteção), para dar origem ao piperidinonitrilo (XXVI), que pode ser depois reduzido para dar origem à amina (XXVII) utilizando níquel Raney, e depois desprotegido (por exemplo, utilizando HC1 se o grupo de proteção for um volátil ácido) para dar origem à amina (XXVHI) . Em alternativa, é possível fazer reagir o nitrilo (XXVI) com um composto com a Fórmula (XVI) para dar origem ao composto com a Fórmula (I), em que Q2 e G formam em conjunto um grupo nitrilo.
Os compostos com a Fórmula (I), em que E é um anel piperidina, Q2 é uma ligação e G é um grupo amina também podem ser preparados pela sequência de reações mostrada no Esquema 3. 103
Esquema 3
Como mostrado no Esquema 3, uma 4-piperidona (XXIX) protegida, em que o PG é um grupo de proteção como o Boc, é feita reagir com terc.-butilsulfinimida na presença de tetraetóxido de titânio num solvente polar seco, como o THF, para dar origem à sulfinimina (XXX). A reação é tipicamente realizada com aquecimento, por exemplo, à temperatura de refluxo do solvente. Depois, faz-se reagir a sulfinimida (XXX) com um reagente organometálico, por exemplo, um reagente de Grignard, como brometo de aralquilo ou de arilmagnésio, apropriado para introduzir o radical R1-Q1, para dar origem à sulfinamida (XXXI). Em seguida, o grupo terc. -butilsulfinilo pode ser removido por hidrólise numa mistura de ácido hidroclórico/dioxano/metanol para dar origem à amina (XXIV). Depois, é possível fazer reagir a amina (XXIV) com um cloro-heterociclo (XVI) sob as condições acima descritas, para dar origem ao produto (XXXI), ou seja, um composto com a Fórmula (I), em que E é piperidina, Q2 é uma ligação e G é um grupo amina. 104 O composto correspondente, em que Q2 é uma ligação e G é um grupo alquilamina (por exemplo, metilamina), pode ser preparado a partir do composto intermediário terc.-butilsulfinilo (XXXI) através da reação do intermediário (XXXI) com uma base forte, por exemplo, um hidreto metálico como o hidreto de sódio, a que se segue a adição de um halogeneto de alquilo, como o iodeto de metilo. Realiza-se a reação tipicamente num solvente aprótico polar como a dimetilformamida a baixa temperatura, por exemplo, 0-5°C.
Os compostos com a Fórmula (I) , em que Q1 contém uma ligação amida, podem ser preparados a partir dos intermediários com as Fórmulas (XXXII) e (XXXIII), através da reação com o intermediário (XI) anterior, utilizando um procedimento de ligação Suzuki (se XL for bromo) ou através da reação com o intermediário (XVI) (se XL for hidrogénio e o grupo E contiver um átomo de nitrogénio nucleofilico), utilizando os métodos e as condições acima descritos.
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Nas Fórmulas (XXXII) e (XXXIII), Qla e Qlb são respetivamente uma ligação ou um resíduo do grupo Q1, e XL é hidrogénio ou halogéneo, como bromo. Por exemplo, Qla pode ser uma ligação e Qlb pode ser um grupo CH2 e vice versa.
Os compostos com as Fórmulas (XXXII) e (XXXIII) podem ser preparados ao fazer reagir em conjunto o ácido carboxílico apropriado ou o respetivo derivado ativado (por exemplo, cloreto ácido) e a amina apropriada, utilizando as condições de formação de amida acima descritas. 105 105 (I), em que o ilustrada pela 4, A produção dos compostos com a Fórmula radical Q1 contém um grupo amida, é sequência de reações apresentada no Esquema
(XXXIV)
O
m
ÍXXXVI)
Esquema 4
No esquema 4, o aminoácido piperidina boc-protegido (XXXIV) é feito reagir com a arilamina ou a heteroarilamina R1-NH2, utilizando as condições de formação de amida acima apresentadas. Por conseguinte, por exemplo, é possível realizar a reação de formação de amida utilizando HATU (ver acima) na presença de uma base como a N-etildi-isopropilamina num solvente polar como a DMF. A amida (XXXV) é depois desprotegida; neste caso, através do tratamento com ácido para remover o grupo boc; e depois reage-se com o composto de cloro bicíclico (XVI) a temperatura elevada (por exemplo, aproximadamente 100°C), para dar origem ao produto (XXXVII). A reação com o composto de cloro é tipicamente realizada num solvente polar, como um álcool de elevado ponto de ebulição (por 106 exemplo, n-butanol) na presença de uma base nao interferente, como a trietilamina.
Os compostos com a Fórmula (I), em que Q1 contém uma ligação éter, podem ser preparados de modo análogo aos métodos acima descritos para os compostos em que Q1 contém uma ligação amida. A preparação dos compostos contendo uma ligação éter é ilustrada pela sequência de reação apresentada no esquema 5.
Esquema 5
No Esquema 5, o aminoácido piperidina N-protegido (XXXIV) é reduzido ao álcool correspondente (XXXVIII), utilizando um redutor como o hidreto de aluminio-litio num solvente aprótico polar, como o tetra-hidrofurano, tipicamente à volta da temperatura ambiente. O álcool (XXXVIII) é depois tratado com uma base forte, por exemplo, um hidreto metálico como o hidreto de sódio, para formar o alcoolato que depois é feito reagir com o brometo de arilmetilo ou de heteroarilmetilo R1-CH2-Br, para formar o éter (XXXIX) . A reação de formação do éter é tipicamente realizada a baixa temperatura (por exemplo, aproximadamente 0°C, utilizando 107 um solvente polar aprótico como a DMF. O éter é depois desprotegido por métodos padrão, e o eter desprotegido (XL) é feito reagir com o composto de cloro (XVI) sob as condições acima descritas, para dar origem ao produto (XLI).
Os compostos com a Fórmula (I), em que T é CH, E é um grupo piperidina e J1-J2 é CH=N ou CH=CH, podem ser preparados de acordo com o procedimento ilustrado no Esquema 6.
Esquema 6 108
Na sequência de reações mostrada no Esquema 6, o material inicial é o composto éster de carboxi clorado (XLIII), que pode ser preparado por métodos geralmente análoqos aos métodos descritos em J. Heterocycl. Chem. 1972, 235 e
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 2405, a que se seque a remoção de quaisquer grupos de proteção indesejados, se necessário. Na Fórmula (XLIII), Alco é um grupo alcoxi, por exemplo, um grupo Ci-3-alcoxi, como metoxi ou etoxi (em particular etoxi). 0 composto piperidina substituído (XLII), adequadamente substituído se necessário, é feito reagir com o composto éster de carboxi clorado (XLIII) , para dar origem a um intermediário éster com a Fórmula (XLIV). É possível realizar a reação num solvente polar, como um álcool de maior ponto de ebulição (por exemplo, n-butanol), na presença de uma base não interferente como a trietilamina, a uma temperatura elevada (por exemplo, de 90°C a 130°C, mais tipicamente de 100°C a 120°C). É possível realizar o aquecimento por meio de um aquecedor de micro-ondas. O grupo éster carboxi no composto éster carboxi clorado (XLIII) funciona como um grupo de ativação, tornando o átomo de cloro mais suscetível a deslocação nucleofílica. Uma vez que tenha tido lugar a reação de deslocação nucleofílica, o grupo éster carboxi cumpriu a sua missão e pode ser removido. Em conformidade com isso, realiza-se a hidrólise do intermediário éster (XLIV) no ácido carboxílico (XLV) utilizando um hidróxido de metal alcalino aquoso, como o hidróxido de potássio ou o hidróxido de sódio com aquecimento, se necessário. O ácido carboxílico (XLV) é depois descarboxilado para dar origem ao produto (XLVI), por meio de aquecimento a uma temperatura elevada superior a 100°C, como, por exemplo, uma temperatura de cerca de 120°C a cerca de 180°C). 109
Uma vez formados, muitos compostos com a Fórmula (I) podem ser transformados noutros compostos com a Fórmula (I) , utilizando intertransformações de grupos funcionais padrão.
Por exemplo, os compostos com a Fórmula (I) ou as suas formas protegidas, em que J2-J2 é CH=N, podem ser transformados no composto correspondente em que J2-J2 é N-C(CO), através de bromação no átomo de carbono em J2-J2, com um agente de bromação como a N-bromossuccinimida (NBS), a que se segue a hidrólise com um ácido mineral, como é o caso do ácido hidroclórico.
Outros exemplos de intertransformações compreendem a redução dos compostos com a Fórmula (I), em que NR2R3 constitui parte de um grupo nitrilo na amina correspondente. Os compostos em que NR2R3 é um grupo NH2 podem ser transformados na alquilamina correspondente através de alquilação redutora, ou através da formação do derivado N-Boc e da reação com um alquilante como o iodeto de metilo, na presença de uma base. Em alternativa, é possível transformar a amina num grupo cíclico por métodos bem conhecidos do especialista.
Os exemplos de intertransformações de grupos funcionais e de reagentes e condições para realizar estas transformações podem ser encontrados, por exemplo, em Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4.a edição, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), e Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8). 110
Grupos de proteção
Em muitas das reações acima descritas, poderá ser necessário proteger um ou mais grupos para impedir que a reação ocorra num local indesejado na molécula. Os exemplos de grupos de proteção e de métodos de proteção e de desproteção de grupos funcionais podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 3.a Edição; John Wiley and Sons, 1999).
Um grupo hidroxi pode ser protegido, por exemplo, como um éter (-0R) ou um éster (-0C(=0)R), por exemplo, como: um éter t-butilico; um éter benzilico, éter benzidrílico (difenilmetilico), ou éter tritilico (trifenilmetílico); um éter trimetilsililico ou t-butildimetilsilílico; ou um éster de acetilo (-0C(=0)CH3, -OAc). Um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido, por exemplo, como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respetivamente, no qual o grupo carbonilo (>C=0) é transformado num diéter (>C(OR)2)/ através da reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é prontamente regenerado por hidrólise, utilizando um grande excesso de água, na presença de ácido. Um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: uma metilamida (-NHCO-CH3) ; uma benziloxiamida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butoxiamida (-NHCO-OC(CH3) 3, -NH-Boc); uma 2-bifenil-2-propoxiamida (-NHC0-0C (CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc) , como uma 9-fluorenilmetoxiamida (-NH-Fmoc) , como uma 6-nitroveratriloxiamida (-NH-Nvoc), como uma 2-trimetilsililetiloxiamida (-NH-Teoc), como uma 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NH-Troc), como uma aliloxiamida (-NH-Alloc), ou como uma 2-(fenilsulfonil)-etiloxiamida (-NH-Psec). Outro grupos de proteção para aminas, como as aminas cíclicas e os grupos N-H heterocíclicos, compreendem grupos 111 toluenossulfonilo (tosilo) e metanossulfonilo (mesilo) e grupos benzilo, como o grupo para-metoxibenzilo (PMB). Um grupo de ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um éster de Ci-7-alquilo (por exemplo, um éster de metilo; um éster de t-butilo); um éster de Ci-7-haloalquilo (por exemplo, um éster de Ci-7-tri-haloalquilo) ; um éster de tri-Ci-7-alquilsilil-Ci-7-alquilo; ou um éster de Cs-20-aril-Ci-7-alquilo (por exemplo, um éster de benzilo; um éster de nitrobenzilo); ou como uma amida, por exemplo, como uma metilamida. Um grupo tiol pode ser protegido, por exemplo, como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um tioéter benzílico; um éter acetamidometilico (-S-CH2NHC (=0) ch3) .
Isolamento e purificação dos compostos a ser empregues da invenção
Os compostos a ser empregues da invenção podem ser isolados e purificados de acordo com técnicas padrão bem conhecidas do especialista: uma técnica de particular utilidade na purificação dos compostos é a cromatografia liquida preparativa, utilizando espectrometria de massa como um meio para detetar compostos purificados originados na coluna cromatográfica. A LC-MS preparativa é um método padrão e eficaz empregue na purificação de moléculas orgânicas pequenas, tais como os compostos descritos no presente documento. Os métodos para a cromatografia liquida (LC) e para a espectrometria de massa (MS) podem variar, de modo a conseguir uma melhor separação dos materiais brutos e uma melhor deteção das amostras por MS. A otimização do método LC de gradiente preparativa implicará variar as colunas, os eluentes voláteis e os modificadores, e gradientes. Os métodos são bem conhecidos do estado da técnica para otimizar métodos 112 de LC-MS preparativos e depois utiliza-los para purificar os compostos. Estes métodos encontram-se descritos em Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e
Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
Intermediários químicos
Os exemplos de intermediários acima descritos compreendem, sem ficarem a estes limitados, formas protegidas de compostos com a Fórmula (I) e respetivos subgrupos, como as formas protegidas dos compostos com as Fórmulas (1' ) , (XXXI), (XXXVII), (XLI) e (XLVI), bem como compostos com as Fórmulas (XLIV) e (XLV) e suas formas protegidas.
Os exemplos particulares de compostos com a Fórmula (XLIV) e as respetivas formas protegidas compreendem: éster de etilo do ácido 4-[ 4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-ilmetil)-piperidin-l-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico; éster de etilo do ácido 4-[4-amino-4-(4-clorobenzil)-piperidin-l-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico; e éster de etilo do ácido 4-[4-amino-4-(4-terc.-butil-benzil)-piperidin-l-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico. 113
Os exemplos particulares de compostos com a Fórmula (XLV) e as suas formas protegidas compreendem: ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-l,3-di- hidroisoindol-2-ilmetil)-piperidin-l-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridino-5-carboxílico; ácido 4-[4-amino-4-(4-clorobenzil)-piperidin-l-il]-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilico; e ácido 4-[4-amino-4-(4-terc.-butil-benzil)-piperidin-l-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilico.
Formulações farmacêuticas
Enquanto é possível ministrar o composto ativo por si só, é preferível apresentá-lo na forma de uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação) , compreendendo pelo menos um composto ativo a ser empregue da invenção juntamente com um ou mais suportes, adjuvantes, excipientes, diluentes, substâncias de carga, tampões, estabilizadores, conservantes, lubrificantes ou outros materiais aceitáveis em farmácia bem conhecidos dos especialistas da técnica e, opcionalmente, outros agentes profiláticos ou terapêuticos.
Por conseguinte, a presente invenção fornece composições farmacêuticas, como acima definido, e métodos para produzir a composição farmacêutica, compreendendo a adição por mistura de pelo menos um composto ativo, como acima definido, juntamente com um ou mais suportes, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizadores ou outros materiais aceitáveis em farmácia, como descritos no presente documento. 114 0 termo "aceitável em farmácia", como empregue no presente documento, refere-se a compostos, materiais, composições e/o formas de dosagem que são, no âmbito da decisão médica bem fundamentada, apropriados para a utilização em contacto com os tecidos de um sujeito (por exemplo, humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou outra complicação, em combinação com uma relação razoável de beneficio/risco. Cada suporte, excipiente, etc. também tem de ser "aceitável" em termos de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
Em conformidade com isso, noutro aspecto, a invenção fornece compostos com a Fórmula (I) e os seus subgrupos, como definidos no presente documento, na forma de composições farmacêuticas.
As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma apropriada para a administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, retal, intravaginal ou transdérmica. Se as composições se destinarem à administração parenteral, as mesmas poderão ser formuladas para a administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou para a administração direta num órgão ou tecido alvo por injeção, infusão ou por outros meios de administração.
As formulações farmacêuticas adaptadas à administração parenteral compreendem soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor em questão; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis, que podem compreender agentes de suspensão e espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de doses unitárias ou de múltiplas doses, como, por exemplo, ampolas e frascos 115 selados, e podem ser armazenadas num estado liofilizado, requerendo apenas a adição do suporte liquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. É possível preparar soluções e suspensões de injeção extemporâneas a partir de pós, grânulos e comprimidos não revestidos estéreis.
Numa execução preferida da invenção, a composição farmacêutica encontra-se numa forma apropriada para a administração i.v., por exemplo, por injeção ou infusão.
Noutra execução preferida, a composição farmacêutica encontra-se numa forma apropriada para a administração subcutânea (s.c.).
As formas de dosagem farmacêuticas apropriadas para a administração oral compreendem comprimidos não revestidos, cápsulas, comprimidos revestidos, comprimidos ovais, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, bolachas ou adesivos e adesivos bocais.
As composições farmacêuticas contendo os compostos com a Fórmula (I) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA.
Por conseguinte, as composições de comprimidos podem conter uma dosagem unitária do composto ativo, juntamente com um diluente ou suporte inerte, como um açúcar ou um álcool de açúcar, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente derivado não-açúcar como o carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, 116 ou uma celulose ou um seu derivado, como a metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e amidos como o amido de milho. Os comprimidos não revestidos também podem conter esses ingredientes padrão como ligantes e agentes de granulação, tais como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por exemplo, polímeros reticulados incháveis, como a carboximetilcelulose reticulada), lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT), tampões (por exemplo, tampões fosfato ou citrato), e agentes efervescentes, como as misturas de citrato/bicarbonato. Estes excipientes são bem conhecidos e não necessitam de ser debatidos em detalhe no presente documento.
As formulações de cápsulas podem ser a variedade de gelatina dura ou de gelatina mole e podem conter o componente ativo na forma sólida, semissólida ou líguida. As cápsulas de gelatina podem ser produzidas a partir de gelatina animal ou de respetivos equivalentes derivados vegetais ou sintéticos.
As formas de dosagem sólidas (por exemplo, comprimidos, cápsulas, etc.) podem ser revestidas ou não revestidas, mas tipicamente têm um revestimento, por exemplo, um revestimento de película protetora (por exemplo, uma cera ou um verniz) ou um revestimento de controlo da libertação. 0 revestimento (por exemplo, um polímero do tipo Eudragit™) pode estar concebido para libertar o componente ativo num local pretendido no trato gastrointestinal. Por conseguinte, o revestimento pode ser selecionado de modo a ser degradável sob determinadas condições de pH no trato gastrointestinal, libertando assim de forma seletiva o composto no estômago ou no íleo ou no duodeno. 117
Em vez ou além de um revestimento, o fármaco pode encontrar- -se numa matriz sólida, compreendendo um agente de controlo da libertação, por exemplo, um agente de retardação da libertação, que pode estar adaptado a libertar de formar seletiva o composto sob condições de variação da acidez ou da alcalinidade no trato gastrointestinal. Em alternativa, o material da matriz ou o revestimento de retardação da libertação pode assumir a forma de um polímero erodível (por exemplo, um polímero de anidrido maleico), que é substancialmente erodido em contínuo à medida que a forma de dosagem passa através do trato gastrointestinal. Como outra alternativa, o composto ativo pode ser formulado num sistema de administração que fornece controlo osmótico da libertação do composto. A libertação osmótica e outras formulações de libertação retardada ou de libertação sustentada podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos do especialista da técnica.
As composições para a utilização tópica compreendem pomadas, cremes, pulverizadores, adesivos, géis, gotas liquidas e inserções (por exemplo, inserções intraoculares). Estas composições podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos.
As composições destinadas à administração parenteral encontram tipicamente em soluções estéreis aquosas ou oleosas ou em suspensões finas, ou podem ser disponibilizadas em pó estéril finamente dividido para a composição extemporânea com água estéril para fins de injeção.
Os exemplos de formulações para a administração retal ou intravaginal compreendem pessários e supositórios, que 118 podem ser produzidos, por exemplo, na forma de um material moldável ou ceroso contendo o composto ativo.
As composições destinadas à administração por inalação podem ter a forma de composições em pó inaláveis ou de pulverizações líquidas ou em pó, e podem ser ministradas na forma padrão utilizando dispositivos de inalação de pó ou dispositivos de aerossol. Estes dispositivos são bem conhecidos. Com vista à administração por inalação, as formulações em pó tipicamente compreendem o composto ativo juntamente com um diluente em pó sólido inerte como a lactose.
Os compostos a ser empregues da invenção encontrar-se-ão em geral na forma de dosagem unitária e, como tal, conterão tipicamente composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, a formulação destinada à administração oral poderá conter de 0,1 miligramas a 2 gramas de ingrediente ativo, mais usualmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 500 miligramas. O composto ativo será ministrado a um doente que dele careça (por exemplo, um doente humano ou animal) numa quantidade suficiente para atingir o efeito terapêutico pretendido.
Atividade inibidora da proteína cinase É possível medir a atividade dos compostos a ser empregues da invenção como inibidores da proteína cinase A e da proteína cinase B, utilizando os ensaios apresentados nos exemplos abaixo, e é possível definir o nível de atividade apresentado por um determinado composto em termos do valor IC50. Os compostos preferidos da presente invenção são 119 compostos tendo um valor IC50 inferior a 1 μΜ, mais preferencialmente inferior a 0,1 μΜ, contra a proteína cinase B.
Alguns dos compostos com a Fórmula (I) são inibidores seletivos da PKB em relação a PKA, ou seja, os valores IC50 contra a PKB são de 5 a 10 vezes menores, e mais preferencialmente mais do que 10 vezes menores, do que os valores IC50 contra a PKA.
Utilizações terapêuticas
Prevenção ou tratamento de distúrbios proliferativos
Os compostos com a Fórmula (I) são inibidores da proteína cinase A e da proteína cinase B. Como tal, prevê-se que possam ser empregues como meio para prevenir o crescimento ou para induzir a apoptose de neoplasias. É assim expectável que os compostos sejam úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios proliferativos, tais como cancros. Tumores particulares, com deleções ou mutações desativadoras na PTEN ou com perda de expressão da PTEN ou rearranjos no gene TCL-1 (linfócito células T), podem ser em particular sensíveis aos inibidores da PKB. Os tumores que tenham outras anomalias que levem a um aumento do sinal da via da PKB também podem ser em particular sensíveis a inibidores da PKB. Os exemplos destas anomalias compreendem, sem ficarem a esta limitados, a sobrexpressão de uma ou mais subunidades PI3K, a sobrexpressão de uma ou mais isoformas da PKB, ou mutações em PI3K, PDK1 ou PKB, que levam a um aumento na atividade basal da enzima em questão, ou ao aumento ou à sobrexpressão ou à ativação mutacional de um recetor do factor de crescimento, como um fator de crescimento selecionado dentre as famílias dos recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR 120 epidermal growth factor receptor) , recetor do fator de crescimento fibroblástico (FGFR - fibroblast growth factor receptor), recetor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR - platelet derived growth factor receptor) , recetor do fator de crescimento tipo insulina 1 (IGF-1R - insulin-like growth factor 1 receptor) e recetor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR -vascular endothelial growth factor receptor).
Também se contempla que os compostos a ser empregues da invenção possam ser empregues no tratamento de outras condições que resultem de distúrbios na proliferação ou na sobrevivência, como é o caso de infeções virais e de doenças neurodegenerativas, por exemplo. A PKB desempenha um papel importante na manutenção da sobrevivência das células imunitárias durante uma resposta imunitária e, por isso, os inibidores da PKB poderão em particular ser benéficos em distúrbios imunitários, inclusive estados autoimunes.
Por conseguinte, os inibidores da PKB também podem ser empregues no tratamento de doenças em que exista um distúrbio da proliferação, da apoptose ou da diferenciação.
Os inibidores da PKB também podem ser empregues em doenças que resultem da insulinorresistência e da insensibilidade à insulina, e do distúrbio do armazenamento de glicose, da energia e da gordura, como a sindrome metabólica e a obesidade.
Os exemplos de cancros que podem ser inibidos compreendem, sem ficarem a estes limitados, um carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, da mama, do cólon (por exemplo, carcinomas colorretais, como o adenocarcinoma do cólon e o 121 adenoma do cólon), renal, epidérmico, hepático, do pulmão, por exemplo, adenocarcinoma, cancro do pulmão de pequenas células e carcinoma do pulmão de não pequenas células, carcinoma do esófago, da vesícula biliar, dos ovários, do pâncreas, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino, do estômago, do colo do útero, do endométrio, da tiroide, da próstata, ou da pele, por exemplo carcinoma das células escamosas; um tumor hematopoiético de origem linfoide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfomas das células B, linfoma das células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma das células pilosas, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de origem mieloide, por exemplo, leucemias mielógenas agudas e crónicas, síndrome mielodisplásica, ou leucemia promielocítica; cancro folicular da tiroide; um tumor de origem mesenquimal, por exemplo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma ou schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xenoderma pigmentoso; queratoacantoma; cancro folicular da tiroide; ou sarcoma de Kaposi.
Por conseguinte, nas composições farmacêuticas, nas utilizações ou nos métodos da presente invenção para o tratamento de uma doença ou condição compreendendo crescimento celular anormal, a doença ou a condição compreendendo crescimento celular anormal numa execução é um cancro.
Subconjuntos particulares de cancros compreendem cancro da mama, cancro dos ovários, cancro do cólon, cancro da próstata, cancro do esófago, cancro das células escamosas e carcinomas do pulmão de não pequenas células. 122
Outro subconjunto de cancros compreende cancro da mama, cancro dos ovários, cancro da próstata, cancro do endométrio e glioma.
Também é possível que alguns inibidores da proteína cinase B sejam empregues em combinação com outros agentes anticancerígenos. Por exemplo, poderá ser vantajoso combinar um inibidor que induza apoptose com outro agente que atua por meio de um mecanismo diferente, para regular o crescimento celular, tratando assim duas das características típicas do desenvolvimento de cancro. Os exemplos destas combinações são abaixo apresentados.
Distúrbios imunitários
Os distúrbios imunitários para os quais os inibidores das PKA e PKB podem ser benéficos compreendem, sem ficarem a estas limitados, condições autoimunes e doenças inflamatórias crónicas, por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, glomerulonefrite mediada por autoimunidade, artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória intestinal, e diabetes mellitus autoimune, reação de hipersensibilidade de eczema, asma, DPOC, rinite, e doença do trato respiratório superior.
Outras utilizações terapêuticas A PKB desempenha um papel na apoptose, na proliferação, na diferenciação e, por isso, os inibidores da PKB também poderão ser empregues no tratamento das seguintes doenças que não o cancro e aquelas associadas à disfunção imunitária; infeções virais, por exemplo vírus da herpes, vírus da varíola, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis, adenovírus, HIV, HPV, HCV e HCMV; prevenção do desenvolvimento da SIDA em indivíduos infetados com o HIV; 123 doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertrofia cardiaca, restenose, aterosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; sindromes mielodisplásicas, lesão isquémica associada a enfartes do miocárdio, AVC e lesão de reperfusão, doenças degenerativas do sistema musculoesquelético, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensivel à aspirina, fibrose cistica, esclerose múltipla, doenças renais. Métodos de tratamento
Contempla-se que os compostos com a Fórmula (I) possam ser empregues na profilaxia ou no tratamento de uma série de condições patológicas ou de quadros clínicos mediados pela proteína cinase A e/ou pela proteína cinase B. Os exemplos destas condições patológicas ou destes quadros clínicos encontram-se acima apresentados.
Os compostos com a Fórmula (I) são geralmente ministrados num sujeito que carece dessa administração, como, por exemplo, um doente humano ou animal, preferencialmente um humano.
Os compostos serão tipicamente ministrados em quantidades que são úteis em termos terapêuticos ou profiláticos e que em geral não são tóxicas. No entanto, nalgumas situações (por exemplo, no caso de doenças que põem a vida em risco) , as vantagens de ministrar um composto com a Fórmula (I) podem ultrapassar as desvantagens de quaisquer efeitos tóxicos ou efeitos secundários, situação essa em que se 124 poderá considerar desejável ministrar os compostos em quantidades associadas a um grau de toxicidade. É possível ministrar os compostos durante um período prolongado, de modo a manter os efeitos terapêuticos benéficos, ou é possível ministrá-los apenas durante um período curto de tempo. Em alternativa, podem ser ministrados de forma pulsátil.
Uma dose diária típica do composto pode ser de 100 picogramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal, mais tipicamente de 10 nanogramas a 10 miligramas por quilograma de peso corporal, embora seja possível ministrar doses maiores ou menores, se necessário. Por último, a quantidade de composto ministrada será em conformidade com a natureza da doença ou do estado fisiológico a ser tratado e ficará ao critério do médico. É possível ministrar os compostos com a Fórmula (I) como único agente terapêutico ou é possível ministrá-los em terapia de combinação com outro ou outros compostos para o tratamento de um quadro clinico particular, por exemplo, uma doença neoplásica, como um cancro, como acima definido. Os exemplos de outros agentes terapêuticos ou tratamentos que podem ser ministrados em conjunto (seja ao mesmo tempo ou em intervalos de tempo diferentes) com os compostos com a Fórmula (I) compreendem sem ficarem a estes limitados:
• inibidores da Topoisomerase I • antimetabólitos
• agentes dirigidos à tubulina • inibidores de ligante de ADN e da topo II 125 • alquilantes • anticorpos monoclonais. • anti-hormonas • inibidores de transdução de sinal • inibidores do proteassoma • ADN metil transferases • citocinas e retinoides • radioterapia.
No caso dos inibidores da proteína cinase A ou da proteína cinase B em combinação com outras terapias, é possível ministrar os dois ou mais tratamentos individualmente, fazendo variar os programas de dosagem, e através de diferentes vias de administração.
Se o composto com a Fórmula (I) for ministrado em terapia de combinação com outro ou outros agentes terapêuticos, os compostos poderão ser ministrados em simultâneo ou sequencialmente. Se ministrados sequencialmente, os mesmos poderão ser ministrados em intervalos pouco espaçados (por exemplo, durante um período de 5-10 minutos) ou em intervalos maiores (por exemplo intervalos de 1, 2, 3, 4 ou mais horas, ou intervalos ainda maiores se necessário), estando a dosagem precisa em conformidade com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s). 126
Os compostos a ser empregues da invenção também podem ser ministrados em conjunto com tratamentos não quimioterapêuticos, como a radioterapia, a terapia fotodinâmica, terapia genética; cirurgia e dietas controladas.
Com vista a ser empregue na terapia de combinação com outro agente terapêutico, o composto com a Fórmula (I) e um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos podem ser formulados, por exemplo, juntamente com uma forma de dosagem contendo dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos. Numa alternativa, é possivel formular os agentes terapêuticos individuais em separado e pô-los em conjunto na forma de um kit, opcionalmente com instruções para a sua utilização.
Um especialista saberá, por meio dos seus conhecimentos comuns gerais, quais as dosagens e as terapias de combinação que deverá empregar. Métodos de diagnóstico
Antes da administração de um composto com a Fórmula (I), um doente pode ser examinado para determinar se uma doença ou condição de que o doente padece ou poderá padecer é uma que será suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra a proteína cinase A e/ou proteína cinase B.
Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um doente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, como o cancro, de que o doente padece ou pode padecer, é caracterizada por uma anomalia genética ou por uma expressão proteica anormal, que leva a um aumento da PKA e/ou da PKB ou à sensibilização de uma via para a atividade 127 normal da PKA e/ou da PKB, ou ao aumento de um componente de transdução de sinal a montante da PKA e/ou da PKB, como no caso dos PKB, P13K, recetor do GF e PDK 1 e 2.
Em alternativa, uma amostra biológica tirada a um doente pode ser analisada relativamente à perda de um regulador negativo ou supressor da via da PKB, com a PTEN. No presente contexto, o termo "perda" compreende a deleção de um gene que codifica o regulador ou supressor, o truncamento do gene (por exemplo, por mutação), o truncamento do produto transcrito do gene, ou a desativação do produto transcrito (por exemplo, por mutação pontual) ou o sequestro por outro produto genético. 0 termo aumento compreende a expressão elevada ou a sobrexpressão, inclusive a amplificação genética (ou seja, cópias genéticas múltiplas) e a maior expressão por um efeito transcripcional, e hiperatividade e ativação, inclusive ativação por mutações. Por conseguinte, o doente pode ser sujeito a um teste de diagnóstico para detetar uma caracteristica marcadora de aumento da PKA e/ou da PKB. 0 termo diagnóstico compreende exames de rastreio. Por marcador, entende-se marcadores genéticos, inclusive, por exemplo, medição da composição de ADN para identificar as mutações da PKA e/ou PKB. 0 termo marcador também compreende marcadores que são caracteristicos do aumento da PKA e/ou da PKB, inclusive atividade enzimática, níveis enzimáticos, estado enzimático (por exemplo, fosforilado ou não) e níveis de ARNm das proteínas cima referidas.
Os testes e os exames de diagnóstico anteriores são tipicamente realizados numa amostra biológica, selecionada dentre amostras de biopsias tumorais, amostras de sangue (isolamento e enriquecimento de células tumorais shed), 128 biopsias de fezes, expetoração, análise cromossómica, fluido pleural, fluido peritoneal, ou urina. A identificação de um indivíduo que tem uma mutação na PKA e/ou na PKB ou um rearranjo do TCL-1 ou perda da expressão da PTEN pode significar que o doente será particularmente indicado para o tratamento com um inibidor da PKA e/ou da PKB. Os tumores podem ser preferencialmente analisados relativamente à presença de uma variante da PKA e/ou da PKB antes do tratamento. 0 processo de análise implicará tipicamente o sequenciamento direto, análise de microarrays de oligonucleótidos, ou um anticorpo mutante específico.
Os métodos de identificação e de análise de mutações e aumento de proteínas são conhecidos de um especialista da técnica. Os métodos de análise poderão compreender, sem ficarem a estes limitados, métodos padrão como a reação em cadeia polimerase de transcriptase reversa (RT-PCR) ou a hibridação in situ.
Na análise por RT-PCR, o nível de ARNm no tumor é avaliado através da criação de uma cópia de ADN do ARNm, a que se segue a amplificação do ADNc por PCR. Os métodos de amplificação por PCR, a seleção de primers e as condições para a amplificação são conhecidos de um especialista da técnica. As manipulações de ácidos nucleicos e PCR são realizadas por métodos padrão, como descrito, por exemplo, em Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a gulde to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. As reações e as manipulações que implicam técnicas de ácidos nucleicos encontram-se igualmente descritas em Sambrook et al., 2001, 3.a ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold 129
Spring Harbor Laboratory Press. Em alternativa, é possível empregar um kit disponível no mercado para RT-PCR (por exemplo, Roche Molecular Biochemicals) , ou uma metodologia como apresentada nas patentes norte-americanas 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, e 6,218,529 e incorporada no presente documento por referência.
Um exemplo de uma técnica de hibridação in situ para avaliar a expressão do ARNm será a hibridação fluorescente in situ (FISH) (ver Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649) .
Geralmente, a hibridação in situ compreende as seguintes etapas principais: (1) fixação de tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridação da amostra, para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo, e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridação da mistura de ácidos nucleicos no ácido nucleico na estrutura ou no tecido biológica/o; (4) lavagens pós-hibridação para remover os fragmentos de ácidos nucleicos não ligados na hibridação, e (5) deteção dos fragmentos de ácidos nucleicos hibridizados. As amostras empregues nestas aplicações são tipicamente marcadas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. As amostras preferidas são suficientemente compridas, por exemplo, de cerca de 50, 100, ou 200 nucleótidos a cerca de 1000 ou mais nucleótidos, para permitir uma hibridação específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo sob condições estritas. Os métodos padrão para realizar a FISH encontram-se descritos em Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hybridization: Technical OverView by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Câncer, 130
Methods and Protocols, 2.a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; março de 2004, pág. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Em alternativa, os produtos proteicos expressos a partir dos ARNm podem ser analisados por imuno-histoquímica de amostras tumorais, imunoensaio de fase sólida com placas de microtitulo, Western blotting, electroforese de gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos da técnica para a deteção de proteínas específicas. Os métodos de deteção compreenderão a utilização de anticorpos específicos de local. O especialista reconhecerá que todas estas técnicas bem conhecidas para a deteção do aumento da PKB ou deteção das variantes da PKB poderão ser aplicáveis no presente caso.
Por conseguinte, todas estas técnicas também poderão ser empregues para identificar tumores em particular apropriados para o tratamento com inibidores da PKA e/ou da PKB.
Por exemplo, como acima referido, verificou-se que a PKB beta se encontra aumentada em 10 - 40% dos cancros dos ovários e do pâncreas (Bellacosa et al 1995, Int. J. Câncer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330). Por isso, contempla-se que os inibidores da PKB, e em particular os inibidores da PKB beta, possam ser empregues para tratar os cancros dos ovários e do pâncreas. A PKB alfa está amplificada no cancro humano do estômago, da próstata e da mama (Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431 -437). Por conseguinte, contempla-se que os inibidores da PKB e em 131 particular os inibidores da PKB alfa possam ser empregues para tratar o cancro humano do estômago, da próstata e da mama.
Observou-se um aumento da atividade da PKB gama em linhas celulares da mama e da próstata independentes de esteroides (Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 - 21532) . Por isso, contempla-se que os inibidores da PKB e em particular os inibidores da PKB gama possam ser empregues para tratar cancros da mama e da próstata independentes de esteroides.
PARTE EXPERIMENTAL A invenção será agora ilustrada, sem ficar a isso limitada, por referência às execuções especificas descritas nos seguintes procedimentos e exemplos.
Os materiais iniciais para cada um dos procedimentos abaixo descritos encontram-se disponíveis no mercado, se nada for expresso em contrário.
Registou-se os espetros de ressonância magnética de protão (^-H NMR) num instrumento Bruker AV400, a funcionar nos 400,13 MHz, em Me-ck-OD nos 27°C, se nada for expresso em contrário, e são indicados como se segue: desvio químico δ/ppm (número de protões, multiplicidade em que s = singlet, d=doublet, t = triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad) . O solvente prótico residual MeOH (õh = 3,31 ppm) foi empregue como referência interna.
Nos exemplos, os compostos preparados foram caracterizados por cromatografia líquida e espectroscopia de massa, utilizando os sistemas e as condições operacionais 132 estipulados abaixo. Se cloro estiver presente, a massa referida para o composto é para 35C1. As condições operacionais empregues encontram-se abaixo descritas.
Sistema de plataforma
Sistema HPLC: Waters 2795
Detetor espec. massa: Micromass Platform LC
Detetor PDA: Waters 2996 PDA
Condições analíticas polares:
Eluente A: Eluente B: Gradiente: Débito: Coluna: H2O (ácido fórmico 0,1%) CH3CN (ácido fórmico 0,1%) 00-50% de eluente B em 3 minutos 1,5 mL/min
Phenomenex Synergi 4μ Hydro 80A, 50x4,6 mm
Condições MS:
Tensão capilar: Tensão do cone: Temperatura fonte: Gama de análise: Modo de ionização Positive & Negative 3,5 kV 30 V 120 °C 165-700 amu ElectroSpray
Negative,
Positive ou
Sistema FractionLynx
Sistema: Waters FractionLynx (dual analytical/prep)
Bomba de HPLC: Waters 2525
Injector-Autosampler: Waters 2767
Detetor espec. massa: Waters-Micromass ZQ
Detetor PDA: Waters 2996 PDA 133
Condições analíticas ácidas:
Eluente A: H20 (ácido fórmico 0,1%) Eluente B: CH3CN (ácido fórmico 0,1%) Gradiente: 5-95 % eluente B em 5 minutos Débito: 2, 0 mL/min Coluna: Phenomenex Synergi 4μ Max- RP 80A, 50x4,6 mm Condições de MS: Tensão capilar : 3,5 kV Tensão do cone : 25 V Temperatura fonte: 120 °C Gama de análise: 125-800 amu Modo de ionização: ElectroSpray Positive ou ElectroSpray Positive & Negative Sistema LCT Sistema HPLC: Waters Alliance 2795 Separations Module Detetor espec. massa: Waters/Micromass LCT Detetor de UV: Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector Condições analíticas polares: Eluente A: Metanol Eluente B: Ácido fórmico 0,1% em água Gradiente: Tempo (min) A B 0 10 90 0,5 10 90 6, 5 90 10 10 90 10 134 134 10 90 10 90 1,0 mL/min
Supelco DISCOVERY Cis 5 cm x 4,6 mm i.d. , 5 10,5 15 Débito : Coluna: pm
Condições de MS:
Tensão capilar: Tensão do cone: Temperatura fonte: Gama de análise: Modo de ionização: 3500v (+ve ESI), 3000v (-ve ESI) 40v (+ve ESI), 50v (-ve ESI)
100°C 50 - 1000 amu +ve/-ve electrospray ESI (Lockspray™)
Sistema LCT 2
Sistema HPLC: Waters Alliance 2795 Separations Module
Detetor espec. massa: Waters/Micromass LCT
Detetor de UV: Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
Condições analíticas:
Eluente A Eluente B Gradiente
Metanol Ácido fórmico 0,1% em água
Tempo (min) A B 0 10 90 0, 6 10 90 1,0 20 80 7,5 90 10 9 90 10 9,5 10 90 10 10 90 Débito: 1 mL/min
Coluna: 5 pm
Supelco DISCOVERY Cis 5cm x 4,6 mm i.d., 135
Condições de MS:
Tensão capilar: 3500v (+ve ESI), 3000v (-ve ESI)
Tensão do cone: 40v (+ve ESI), 50v (-ve ESI)
Temperatura fonte: 100°C Gama de análise: 50 - 1000 amu
Modo de ionização: +ve/-ve electrospray ESI (Lockspray™)
Nos exemplos abaixo, emprega-se a seguinte chave para identificar as condições de LCMS utilizadas: PS-P Platform System - condições analíticas polares FL-A FractionLynx System - condições analíticas ácidas LCT1 LCT System 1 - condições analíticas polares LCT2 LCT System 2 - condições analíticas polares EXEMPLO 1
Metil-[1- ( 9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-amina IA. Éster de terc.-butilo do ácido {1-[ 9-(tetra-hidro-piran-2-il)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-il}-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura de 4-(iV-Boc-amino)-piperidina (363,2 mg, 1,82 mmoles), 9-(tetra-hidropiran-2-il)-6-cloropurina (219,2 mg, 0,92 mmoles), n-butanol (9 mL) e trietilamina (0,68 mL, 4,55 mmoles) durante a noite nos 100°C. Após 136 arrefecimento para a temperatura ambiente, evaporou-se os solventes no vácuo. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna de sílica flash por eluição com metanol a 5% em diclorometano, para dar origem ao composto Boc-protegido na forma de um sólido branco (352,7 mg, 0,88 mmoles, 95%) LC-MS (LCT) Rt 6,74 [M+H]+ 403, 1B. Éster de terc.-butilo do ácido metil-{1-[9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-il}-carbâmico
O éster de terc.-butilo do ácido {1-[ 9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-il}-carbâmico (107,7 mg, 0,27 mmoles) do Exemplo IA foi dissolvido em dimetilformamida anidra (1 mL) e arrefeceu-se a solução para os 0°C num banho gélido. Adicionou-se hidreto de sódio (13 mg, suspensão a 60% em óleo, 0,33 mmoles) em pequenas porções. Agitou-se a suspensão vigorosamente durante mais 20 minutos nos 0°C e depois adicionou-se o iodeto de metilo (0,020 mL, 0,32 mmoles) por gotas. Após agitação da mistura de reação durante 30 minutos nos 0°C, levou-se para a temperatura ambiente e deixou-se sob agitação durante a noite. Adicionou-se água (1,2 mL) , seguida de acetato de etilo (5 mL) à mistura de reação. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, HC1 0,1 M, uma solução saturada aquosa de NaHC03, e salmoura antes da sua secagem e concentração no vácuo. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna de sílica flash por eluição com 137 metanol a 5% em diclorometano, para dar origem ao composto necessário na forma de um sólido branco (83 mg, 0,2 mmoles, 73%) LC-MS (LCT) Rt 7,07 [M+H]+ 417. 1C. Metil-[1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-amina \
Agitou-se uma solução de éster de terc.-butilo do ácido metil-{1-[9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-il}-carbâmico (83 mg, 0,2 mmoles), etanol (4 mL) e solução aquosa de HC1 1M (1 mL) durante a noite à temperatura ambiente. Depois, evaporou-se os solventes no vácuo e purificou-se o produto bruto com uma coluna flash de NH2 (2 g, 15 mL) por eluição com metanol, para dar origem ao composto pretendido (18 mg, 0,08 mmoles, 39%) LC-MS (LCT) Rt 1,27 [M+H]+ ] 233. EXEMPLO 2
Benzil- [1- (9H-purin-6-il) -pipeLÍdin-4-il] -amina
Ao seguir o método do Exemplo 1' mas utilizando brometo de benzilo em vez de iodeto de metilo, obteve-se o composto de título. LC-MS (LCT) Rt 3,17 [M+H]+ 309 138 EXEMPLO 3 1- (9ff-purin-6-il) -piperidin-4-ilamina 3A. Éster de terc.-butilo do ácido [ 1-(9ff-purin-6-il) -piperidin-4-il]-carbâmico
A uma mistura de 6-cloropurina (0,050 g, 0,323 mmoles) e éster de terc.-butilo do ácido piperidin-4-ilcarbâmico (0,129 g, 0,646 mmoles) em n-butanol (3,2 mL), adicionou-se trietilamina (0,225 mL, 1,617 mmoles). Após aquecimento nos 100°C durante 20 horas, removeu-se o solvente e triturou-se o sólido resultante com uma mistura de DCM/metanol (3 mL/5 mL). A filtração deu origem ao produto pretendido na forma de um sólido branco (0, 080 g, 78%) . LC/MS: (LCT) Rt 5,37 [M+H]+ 319. 3B. 1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-ilamina
Agitou-se uma solução da purina (0,052 g, 0,163 mmoles) do Exemplo 4A em HC1 2M (2 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas, e depois evaporou-se até ao estado seco. A extração de fase sólida em resina ácida SCX-II, eluição com 139
MeOH e depois NH3 1M em MeOH, deu origem à amina desprotegida na forma de um sólido branco (0,034 g, 94%) . LC/MS (LCT): Rt 1,00 [M+H]+ 219. !H NMR (MeOD) δ 1,33-1,58 (2H, m) , 2,01 (2H, d, J= 12,5
Hz), 2,97-3,15 (1H, m) , 3,15-3,32 (2H, m) , 5,38 (2H, d, J= 13 Hz), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, s) EXEMPLO 4 6- (4-aminopiperidin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona 4A. Éster de terc.-butilo do ácido [ 1-(8-oxo-8,9-di-hidro-7H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-carbâmico
Ao fazer reagir 6-cloro-7,9-di-hidropurin-8-ona com éster de terc.-butilo do ácido piperidin-4-il-carbâmico de acordo com o método do Exemplo 4A, obteve-se o composto de titulo. LC/MS: (LCT) Rt 5,68 [M+H]+ 335. 4B. 6-(4-aminopiperidin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona
Desprotegeu-se o produto do Exemplo 4A de acordo com o método do Exemplo 4B para dar origem ao composto de titulo. LC/MS (LCT): Rt 1,27 [M+H]+ 235. 140 !Η NMR (MeOD) δ 1,39-1, 60 (2H, m) , 1, 92-2,07 (2H, m) , 2,95- 3,30 (3H, m) , 4,30-4,45 (2H, m) , 8,09 (1H, s) EXEMPLO 5 6-(4-benzil-4-hidroxipiperidin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona 5A. 6- (4-benzil-4-hidroxipiperidin-l-il)-7,9-di-hidropurin-
-ona
Fez-se reagir 4-benzil-l-metil-piperidin-4-ol com 6-cloro-7,9-di-hidropurin-8-ona sob condições análogas às apresentadas no Exemplo 3A, para dar origem ao composto de título LC/MS: (LCT) Rt 5,68 [M+H]+ 326.
Ao seguir o método do Exemplo 3A ou métodos muito semelhantes, mas ao utilizar a 6-cloro-7,9-di-hidro-purin-8-ona em vez da 6-cloropurina, preparou-se os seguintes compostos. 3,22-3,35 7,18-7,33 !H NMR (DMSO) δ 1,38-1, 60 (4H, m) , 2,70 (2H, s (2H, m) , 3,94 (2H, d, J= 13 Hz), 4,44 (1H, br s (5H, m), 8,05 (1H, s) EXEMPLO 6 6-(piperazin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona
141 LC/MS: (LCT) Rt 1,27 [M+H]+ 221. !H NMR (de-DMSO) δ 2,75 (4H, br s), 3,41 (4H, br s), 8,02 (1H, s) EXEMPLO 7 (3S)-6- (3-benziloximetilpiperazin-l-il)-7,9-di-hidropurin- -ona ©
LC/MS: (LCT) Rt 3,88 [M+H]+ 341. (MeOD) δ 2,59-3,08 (5H, m) , 3,36- O LO OO (2H, m) , 1 (2H, m) , 4,46 (2H, s) , 7,13-7,34 (5H, m) , 8,02 (1H, s) EXEMPLO 8 6-(4-fenetilaminopiperidin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona ψ» O n . So1 < :0^ \ j j
Agitou-se uma mistura de 6-(4-aminopiperidin-l-il)-7,9-di-hidropurin-8-ona (Exemplo 4B, 0,045 g, 0,20 mmoles), fenilacetaldeído (0,025 mL, 0,20 mmoles), NaBH(OAc)3 (0,065 g, 0,30 mmoles) e ácido acético (5 gotas) em 1,2- 142 dicloroetano (2 mL) e MeOH (0,5 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi absorvida num cartucho de resina ácida de 5 g SCX-II e foi eluida com MeOH, depois MeOH-NH3 1M. Concentrou-se o eluente básico. A cromatografia de camada fina preparativa (t.l.c.), eluição com NH3 1% (aq)/MeOH 9%/CH2CÍ2 90% deu origem ao produto na forma de um sólido bege (0, 007 g, 10%) . LC/MS: (LCT) Rt 3, 62 [M+H]+ 339. !H NMR (MeOD) δ 1,34-1,40 (2H, m) , 1, 92-1, 97 (2H, m) , 2,61-3,00 (7H, m) , 4,20-4,25 (2H, m) , 7,11-7,24 (5H, m) , 8,01 (1H, s) EXEMPLO 9 6-[4-(2-clorobenzilamino)-piperidin-l-il]-7,9-di-hidro-purin-8-ona
Seguindo o método do Exemplo 8, mas utilizando 2-clorobenzaldeído em vez de fenilacetaldeido, deu-se origem ao composto de titulo. LC/MS: (LCT) Rt 3,65 [M+H]+ 359, 361. !H NMR (MeOD) δ 1,30- 1,46 (2H, m) , 1, 95- 2,00 (2H, m) 2, 70-2,79 (1H, m) , 2, 92 -3,01 (2H, m) , 3, 88 (2H, s), 4,18 4, 23 (2H, m) , 7 , 14- -7,41 (4H, m) , 8, , 00 (1H, s) 143 EXEMPLO 10 6-[4-(3-clorobenzilamino)-piperidin-l-il]-7,9-di-hidro-purin-8-ona
Seguindo o método do Exemplo 8, mas utilizando 3-clorobenzaldeído em vez de fenilacetaldeido, deu-se origem ao composto de titulo LC/MS: (LCT) Rt 3,77 [M+H]+ 359, 361. !H NMR (MeOD) δ hl, 19-1,44 (2H, m) , 1,81-1,96 (2H, m) , 2,61-2,76 (1H, m) , 2,29-3, 00 (2H, m) , 4,74 (2H, s) , 4,17-4,23 (2H, m), 7,15-7,27 (3H, m), 7,33 (1H, s), 8,00 (1H, s) EXEMPLO 11 1- (lff-pirazolo [ 3,4-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina 11A. Éster de terc.-butilo do ácido [1-(lff-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico
A uma solução de 4-cloro-lfí-pirazolo [3,4-d] pirimidina (J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6407-6413) (59 mg, 0,38 mmoles) em etanol (2 mL) , adicionou-se trietilamina (100 pL, 0,72 mmoles) e 4-(N-Boc-amino)-piperidina (134 mg, 0,67 mmoles). Aqueceu-se a solução nos 80°C durante 3 horas, e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Evaporou-se a 144 solução até ao estado seco e purificou-se 0 resíduo por recristalização (isopropanol) para dar origem ao produto (32 mg, 26% de rendimento). 144 UB._1- (lH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-il) -piperidin-4- ilamina
NHBOC
A éster de terc.-butilo do ácido [1-(lH-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico (28 mg, 0,088 mmoles), adicionou-se HC1 (1 mL, solução 4M em dioxano, 4 mmoles). Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois diluiu-se com éter dietílico (4 mL) . Deitou-se fora a camada etérica e lavou-se o sólido com outra porção de éter dietílico (2 mL) . Voltou-se a deitar fora a camada etérica, e secou-se o solido dar origem ao produto resultante sob elevado vácuo para pretendido (34 mg). Libertou-se a base livre por dissolução deste material em metanol, pelo seu carregamento num cartucho de resina ácida SCX-2, e P°r eluição do cartucho com amónia em metanol. LC/MS Rt 0,86 EXEMPLO 12 din-4-ilamina 1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-iljdl£^·^ rcapto-pirimidin-4-ol 12A. 6-amino-5- (2,2-dietoxi-etil) & ο'γ’Υ m tm
Qm u V 1 mo 145 A etanol (200 mL) adicionou-se sódio (2,05 g, 89 mmoles) em pequenas porções. Agitou-se a solução até à dissolução completa do metal de sódio. O éster de etilo do ácido 2-ciano-4,4-dietoxibutírico (J. Chem. Soc., 1960, 131-138) (9,292 g, 40,5 mmoles) foi depois adicionado como uma solução em etanol (50 mL) , a que se seguiu a adição de tioureia (3,08 g, 40,4 mmoles). Aqueceu-se a solução nos 85°C durante 18 horas, e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Concentrou-se a solução e adicionou-se solução de cloreto de amónio aquosa saturada (150 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, tendo-se depois disso colhido o sólido por filtração, e lavou-se com água (20 mL) para dar origem ao produto (3,376 g, 36%). 12B. 6-amino-5-(2,2-dietoxietil)-pirimidin-4-ol
A uma suspensão de 6-amino-5-(2,2-dietoxi-etil)-2-mercapto-pirimidin-4-ol (1,19 g, 4,6 mmoles) em água (50 mL), adicionou-se níquel Raney (Aldrich Raney 2800 nickel, 4,8 mL) . Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora, e depois filtrou-se a solução quente através de Celite ®. Lavou-se o resíduo de níquel com mais água (100 mL) , e estas lavagens foram filtradas através de Celite. Evaporou-se o filtrado aquoso até ao estado seco para dar origem ao produto de titulo (0,747 g, 71%). 146 12C . 7ff-pirrolo [ 2,3-d] pirimidin-4-ol 146 ®0 etc
OH
Preparou-se este composto como descrito em J. Chem. Soc., 1960, pág. 131-138. 12D . 4-cloro-7.H-pirrolo [ 2,3-d] pirimidina
A 7i7-pirrolo [ 2,3-d] pirimidin-4-ol (0,425 g, 3,14 mmoles), adicionou-se oxicloreto de fósforo (4 mL) . Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 90 minutos e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Deitou-se a solução em gelo fragmentado, e extraiu-se como clorofórmio (3 x 50 mL) e acetato de etilo (100 mL) . Depois secou-se os extratos e concentrou-se, e o resíduo obtido foi triturado com acetato de etilo quente (200 mL) para dar origem ao composto de título (0,204 g, 42%). 12E Éster de terc.-butilo do ácido [1-(7ff-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico
Nneac A uma solução de 4-cloro-7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidina (74 mg, 0,48 mmoles) em etanol (1 mL) , adicionou-se 147 trietilamina (200 pL, 1,43 mmoles) e 4-N-Boc- aminopiperidina (106 mg, 0,53 mmoles). Aqueceu-se a solução nos 80°C durante 4 horas, e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Colheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com etanol (2 mL), depois secou-se sob vácuo para dar origem ao produto (57 mg, 36%) . LC/MS (LCT) Rt 4,57 [M+H]+ 318 12F ._1- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4- ilamina
A éster de terc.-butilo do ácido [l-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico (57 mg, 0,18 mmoles), adicionou-se HC1 (1 mL, solução 4M em dioxano, 4 mmoles). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois adicionou-se éter dietílico (4 mL). Deitou-se fora a camada etérica e triturou-se o sólido com outra porção de éter (4 mL) e secou-se [27 mg de massa de produto]. Dissolveu-se uma porção do produto em metanol, absorveu-se em cartucho de resina ácida SCX-2, e eluiu-se a base livre com amónia 1M em metanol. LC/MS (LCT) Rt 0,81 [M+H]+ 218 EXEMPLO 13 1- (1-H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) -piperidin-4-ilamina 13A. 7-óxido de lil-pirrolo [2,3-b] piridina
O 148 A uma solução de 7-azaindol (3,04 g, 25 mmoles) em DME (60 mL), adicionou-se o ácido m-cloroperoxibenzóico 77% (6,8 g, 12 mmoles). A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, tendo nessa altura ocorrido a precipitação do produto. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com éter dietilico para dar origem a m-clorobenzoato de 7-hidroxi-li7-pirrolo [2, 3-£>] piridínio (3,9 g, 13,3 mmoles, 53%). Uma suspensão de m-clorobenzoato de 7-hidroxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridínio (3,9 g, 13,3 mmoles) em água (35 mL) foi alcalinizada para um pH de 11 com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. O 7-óxido de líí-pirrolo [ 2,3-b] piridina começou a precipitar-se. Manteve-se a mistura no frigorifico durante a noite para ocorrer uma maior precipitação. Filtrou-se o sólido, lavou-se com hexano e éter dietilico para dar origem ao óxido pretendido na forma de um sólido branco (1,35 g, 10 mmoles, 40%). LC/MS (LCT) Rt 2,60 [M+H]+ 135. 13B. 4-cloro-lff-pirrolo[2,3-b]piridina
O
Uma mistura de 7-óxido de lfí-pirrolo [2,3-b] piridina (1,35 g, 10 mmoles) e oxicloreto de fósforo (7,6 mL) foi sujeita a refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento da mistura de reação para a temperatura ambiente, adicionou-se gelo (90 mL) e alcalinizou-se a mistura para um pH de 9 com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. Filtrou-se o sólido acastanhado, lavou-se com água, hexano e éter dietilico (547 mg, 3,6 mmoles, 36%) . LC/MS (LCT) Rt 5,74 [M+H]+ 153, 155. 149 13C. Éster de terc.-butilo do ácido [1-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -piperidin-4-il] -carbâmico
NHSOC
Uma mistura de 4-cloro-líí-pirrolo [2,3-b] piridina (100 mg, 0,64 mmoles), 4-N-(Boc-amino)-piperidina (453 mg, 2,24 mmoles) e N-metilpirrolidinona (0,2 mL) foi sujeita a micro-ondas durante 1 hora nos 160°C. Diluiu-se a solução com metanol e purificou-se através de um cartucho de resina ácida SCX, por eluição inicialmente com metanol e depois com uma solução 3M de amónia em metanol. 0 produto bruto foi depois purificado por cromatografia de coluna de sílica flash, por eluição com metanol a 8% em diclorometano para dar origem ao composto pretendido (56 mg, 0,18 mmoles, 28%). LC/MS (LCT) Rt 4,64 [M+H]+ 317. 13D ♦ 1- (lif-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -piperidin-4-ilamina
NHBOC
O ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado por gotas a uma solução de éster de terc.-butilo do ácido [1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico (19 mg, 0,06 mmoles) em diclorometano (1 mL) , com agitação e arrefecimento em gelo. Passadas 2,5 horas, os solventes foram concentrados no vácuo e o produto bruto foi 150 purificado num cartucho de NH2 de resina alcalina (2 g, 15 mL) por eluição com metanol, para dar origem ao composto pretendido (12,5 mg, 0,058 mmoles, 96%). LC-MS (LCT) Rt 0,95 [M+H]+ 217 EXEMPLO 14 C-[4-(4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina 14A. Ester de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-4-cianopiperidino-l-carboxílico
Fez-se reagir 4-clorofenilacetonitrilo com três equivalentes de hidreto de sódio e um equivalente de N-terc.-butiloxicarbonil-bis-(2-cloroetil)-amina em DMF, inicialmente à temperatura ambiente e depois nos 60°C, para dar origem, após tratamento final, ao composto de titulo piperidinonitrilo N-protegido. 14B. Ester de terc.-butilo do ácido 4-aminometil-4-(Ιοί oro fenil) -piperidino-l-carboxílico
ácido 4-(4-(0,355 g, A uma solução de éster de terc.-butilo do clorofenill)-4-cianopiperidino-l-carboxílico 151 1,107 mmoles) em etanol (20 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se níquel Raney (Raney Nickel 2800, 1 mL) e agitou-se a suspensão sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 20 horas. Filtrou-se a suspensão através de celite e concentrou-se o filtrado para dar origem à gamina na forma de um óleo (0,258 g, 69%). LC/MS: (LCT) Rt 5,02 [Μ-Β^-ΝΗ2] + 324 . 14C. Hidrocloreto de C-[4-(4-clorofenil)-piperidin-4-il] -metilamina
A uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-aminometil-4-(4-clorofenil)-piperidino-l-carboxílico (0,258 g, 0,794 mmoles) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se ácido hidroclórico 2M (10 mL) . Passadas 18 h, concentrou-se a solução até ao estado seco para dar origem ao sal de amina na forma de uma espuma branca (0,232 g, 98%). ΤΗ NMR (MeOD) δ 2,10-2,22 (2H, m) , 2, 60-2, 66 (2H, m) , 2, 92-3, 02 (2H, m) , 3,24 (2H, s) , 3, 37-3, 46 (2H, m) , 7,51- 7,59 (4H, m) . 14D. C-[4-(4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
G*
152
Aqueceu-se uma solução de hidrocloreto de C-[4-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]-metilamina (0,060 g, 0,202 mmoles) , 4-cloro-7/í-pirrolo [2,3-d] -pirimidina (0,031 g, 0,202 mmoles) e trietilamina (0,14 mL, 1,008 mmoles) em n-butanol (2 mL) nos 100°C durante 2 dias. Evaporou-se a mistura de reação até ao estado seco e purificou-se por extração de fase sólida em resina ácida SCX-II, eluindo com MeOH, depois NH3 1M em MeOH, para dar origem à amina bruta. A purificação por cromatografia de coluna de sílica (metanol a 15%-20% em DCM) deu origem a um sólido de espuma bege (0,018 g, 26%). LC/MS (LCT) : Rt 3,60 [M+H]+ 341. !H NMR (MeOD) δ 1,87-1, 98 (2H, m), 2,33-2,43 (2H, m) , 2,82, (2H, s), 3,45-3,55 (2H, m) , 4,43-4,46 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, d, J= 4 Hz), 7,44-7,52 (4H, m) , 8,13 (1H, s) EXEMPLO 15 C-[4 - (4-clorofenil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]- metilamina
Fez-se reagir o produto do Exemplo 14C com 6-cloropurina a seguir a um método análogo ao método do Exemplo 2, para dar origem ao composto de título. LC/MS: (LCT) Rt 3,91 [M+H]+ 342 . !H NMR (MeOD) δ 1,85-1,95 (2H, m), 3,31-2,46 (2H, m), 2,83 (2H, s), 3,57-3,70 (2H, m) , 4,85-5, 00 (2H, m) , 7,45-7,57 (4H, m), 8,01 (1H, s), 8,20 (1H, s) 153 EXEMPLO 16 4-benzil-l-(9tf-purin-6-il)-piperidin-4-ilamina 16A. Ester de 4-metilo do éster de 1-fcerc.-butilo do ácido 4-benzilpiperidino-l,4-dicarboxílico
* A uma solução de isopropilamina (1,34 mL, 9,559 mmoles) em THF (40 mL) nos 0°C, adicionou-se n-butil-litio (3,65 mL de uma solução 2,5M em hexanos, 9,125 mmoles). A solução de LDA resultante foi adicionada com cânula a uma solução de éster de 4-metilo de éster de l-terc.-butilo do ácido piperidino-1,4-dicarboxílico (2,11 g, 8,690 mmoles) em THF (40 mL) e HMPA (8 mL) nos -78°C, e continuou-se a agitar durante 1 hora. Depois, adicionou-se brometo de benzilo (1,19 mL, 9, 994 mmoles) em THF (5 mL) e aqueceu-se a solução para a temperatura ambiente em 2 horas. Após agitação durante 18 h, adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado (200 mL) e extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 100 mL) . Combinou-se fases orgânicas, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se até ao estado seco. A purificação por cromatografia de coluna de sílica (metanol a 0,5% em DCM) deu origem ao éster na forma de um óleo (1,816 g, 63%). LC/MS: (LCT) Rt 7,67 [M+H]+ 333. 154 16Β. Éster de monoterc.-butilo do ácido 4-benzilpiperidino-1, 4-dicarboxílico
A uma solução de éster de 4-metilo do éster de 1-terc.-butilo do ácido 4-benzilpiperidino-l,4-dicarboxilico (1,772 g, 5,315 mmoles) em dioxano (24 mL), metanol (12 mL) e água (12 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de litio (4,460 g, 106,292 mmoles). Após agitação nos 50°C durante 2 dias, acidulou-se a solução para um pH de 6 utilizando HC1 2M e extraiu-se o precipitado branco resultante com éter dietilico (2 x 100 mL) . Combinou-se as fases orgânicas, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se até ao estado seco para dar origem ao ácido na forma de um sólido branco (1,477 g, 87%). LC/MS (LCT): Rt 7,37 [M+H]+ 319. 16C. 4-benzil-l-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-ilamina
A uma mistura de ácido (1,467 g, 4,593 mmoles) e trietilamina (1,28 mL, 9,186 mmoles) em THF (46 mL) nos -15°C, adicionou-se cloroformato de isobutilo (0,901 mL, 6,890 mmoles). Passada 1 h, adicionou-se uma solução de azida de sódio (0,597 g, 9,186 mmoles) em água (10 mL) e aqueceu-se a solução para a temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água (100 mL) e extraiu-se a fase 155 aquosa com éter dietílico (3 x 50 mL). Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e secou-se com sulfato de sódio. Adicionou-se tolueno (100 mL) e reduziu-se o volume global para aproximadamente 90 mL. Aqueceu-se a solução resultante para os 90°C durante 2 h, arrefeceu-se depois e adicionou-se a ácido hidroclórico a 10% (70 mL) . Aqueceu-se a mistura bifásica para os 90°C durante 24 horas. Separou-se a fase orgânica e concentrou-se até ao estado seco para dar origem ao sal de amina bruto (883 mg), que foi empregue sem mais purificação.
Uma porção de sal de amina (0,044 g, 0,1680 mmoles), 6-cloropurina (0,026 g, 0,1680 mmoles) e trietilamina (0,117 mL, 0,8399 mmoles) em n-butanol (1,7 mL) foi aquecida para os 100°C durante 24 horas. Concentrou-se a mistura até ao estado seco, lavou-se depois com metanol (5 mL) , com o sólido resultante dissolvido em NH3 2M em metanol e fez-se passar através de coluna de isoluto de -NH2 (2 g) . A concentração do filtrado deu origem à amina na forma de um sólido (0,037 g, 71% de sal de amina). LC/MS (LCT): Rt 3,89 [M+H]+ 308, !H NMR (DMSO) δ 1,51-1,78 (4H, m) , 2,88 (2H, s) , 3,97-4,21 (4H, m), 7,25-7,40 (5H, m), 8,12 (1H, s), 8,20 (1H, s) 156 EXEMPLO 17 4- (4-clorobenzil)-1-(7H-pirrolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
17A. Éster de 4-metilo do éster de 1-terc.-butilo do ácido 4- (4-clorobenzil)-piperidino-1,4-dicarboxílico A uma solução de isopropilamina (3,71 mL, 26,45 mmoles) em THF (110 mL) nos 0°C, adicionou-se n-butil-lítio (10,1 mL de uma solução 2,5M em hexanos, 25,25 mmoles). Adicionou-se a solução de LDA resultante com cânula a uma solução de éster de 4-metilo do éster de 1-terc.-butilo do ácido piperidino-1,4-dicarboxílico (5,85 g, 24,04 mmoles) em THF (110 mL) e HMPA (20 mL) nos -78°C, e continuou-se com agitação durante 1 hora. Adicionou-se cloreto de 4-clorobenzilo (6,4 mL, 50,49 mmoles) em THF (20 mL) e aqueceu-se a solução para a temperatura ambiente durante 2 horas. Após agitação durante 18 horas, adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado (500 mL) e extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 200 mL) . Combinou-se as fases orgânicas, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se até ao estado seco. A purificação por cromatografia de coluna de sílica (metanol a 0,5% em DCM) deu origem ao éster na forma de um óleo (3,03 g, 34%). LC-MS (LCTl) m/z 390 [M+Na+] , Rt 8,02 min. 157 17Β. Éster de monoterc.-butilo do ácido 4-(4-clorobenzil)-piperidino-1,4-dicarboxílico A uma solução de éster de 4-metilo do éster de 1-terc.-butilo do ácido 4-(4-clorobenzil)-piperidino-1,4-dicarboxilico (1,515 g, 4,117 mmoles) em dioxano (20 mL) , metanol (10 mL) e água (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de litio (3,455 g, 82,341 mmoles) . Após agitação nos 50°C durante 2 dias, acidulou-se a solução para um valor de pH de 6 com HC1 2M e extraiu-se o precipitado branco resultante com éter dietílico (2 x 100 mL) . Combinou-se as fases orgânicas, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se até ao estado seco, para dar origem ao ácido na forma de um sólido branco (1,460 g, 100%). LC-MS (LCT) m/z 376 [M+Na+] , Rt 7,62 min. 17C. 4-(4-clorobenzil)-piperidin-4-ilamina A uma mistura do ácido (1,46 g, 4,126 mmoles) e trietilamina (1,15 mL, 8,252 mmoles) em THF (41 mL) nos -15°C, adicionou-se cloroformato de isobutilo (0,812 mL, 6,189 mmoles). Passada 1 hora, adicionou-se uma solução de azida de sódio (0,536 g, 8,252 mmoles) em água (10 mL) e aqueceu-se a solução para a temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água (100 mL) e extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (3 x 50 mL). Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e secou-se com sulfato de sódio. Adicionou-se tolueno (100 mL) e reduziu-se o volume global para aproximadamente 90 mL. Aqueceu-se a solução resultante para os 90°C durante 2 h, arrefeceu-se em seguida e adicionou-se a ácido hidroclórico a 10% (70 mL). Aqueceu-se a mistura bifásica para os 90°C durante 24 horas. Separou-se a fase orgânica e 158 concentrou-se até ao estado seco para dar origem ao sal de amina bruto (1,109 g).
Dissolveu-se o sal de amina bruta em NaOH 2M (20 mL) e adicionou-se bicarbonato de di-terc.-butilo (1,61 g, 7,391 mmoles). Passados 2 dias, extraiu-se a fase aquosa com éter dietilico (2 x 50 mL) . Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com HC1 1M (20 mL), bicarbonato de sódio saturado (20 mL) e salmoura (20 mL), secou-se depois com sulfato de magnésio e concentrou-se. A purificação por cromatografia de coluna (éter dietilico a 50% em hexanos), deu origem à amina duplamente BOC-protegida (0, 685 g) , que foi subsequentemente desprotegida por agitação com HC1 4M em dioxano (10 mL) e metanol (10 mL) à temperatura ambiente durante 2 dias. A concentração deu origem à amina pretendida na forma de sal de bis-hidrocloreto (0,492 g, 40% de ácido). !H NMR (MeOD) δ 7,48-7,44 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 3,53- 3,47 (4H, m), 3,21 (s, 2H), 2,18-2,13 (4H, m) . 17D. 4-(4-clorobenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
Uma solução de hidrocloreto de 4-(4-clorobenzil)-piperidin-4-ilamina (0,060 g, 0,2016 mmoles), 4-cloro-7íí-pirrolo [2,3-djpirimidina (0,031 g, 0,2016 mmoles) e trietilamina (0,140 mL, 1,0079 mmoles) em n-butanol (2,0 mL) foi aquecida para os 100°C durante 24 horas. A concentração e a purificação por TLC de sílica preparativa deu origem a um sólido branco (0,034 g, 49%). LCMS (LCT) m/z 342 [M+H+] , Rt 3,25 min. 159 !H NMR (MeOD) δ 1,53-1, 94 (4H , m) , 2, 81 . (2H, s), 3, 75- O Οϊ PO 1 (2H, m) , 4,21 -4,41 (2H, m) , 6, 64 (1H, d, J= 4 Hz) , 7,13 (1H, J= 4 Hz) , 7,27-7,36 (4H, m) , 8 ,14 (1H, s) EXEMPLO 18 4- (4-clorobenzil)-1-(9#-purin-6-il)-piperidin-4-ilamina
O composto de título foi preparado como descrito no Exemplo 17, utilizando 6-cloropurina em vez de 4-cloro-7íí-pirrolo[2,3—d]-pirimidina. LC-MS (LCT) m/z 343 [M+H+] , Rt 4,02 min. ΤΗ NMR (MeOD) δ 1,40-1,74 (4H, m) , 2,68 (2H, s) , 3,79-3,89 (2H, m) , 4,59-4,77 (2H, m) , 7,10-7,23 (4H, m) , 7,89 (1H, s) , 8,08 (1H, s) EXEMPLO 19 C- [4 - (4-clorobenzil) -1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-il]metilamina
160 19Α. Éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorobenzil)-4-cianopiperidino-l-carboxílico A uma solução de isopropilamina (1,53 mL, 10,94 mmoles) em THF (30 mL) nos -78°C, adicionou-se n-butil-lítio (4,38 mL de uma solução 2,5M em hexanos, 10,938 mmoles). Passados 10 minutos, adicionou-se uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-cianopiperidino-l-carboxílico em THF (12 mL). Passada mais 1 hora, adicionou-se uma solução de cloreto de 4-clorobenzilo (1,84 g, 11,4 mmoles) em THF (5 mL) e aqueceu-se a solução para a temperatura ambiente durante 15 horas. Água (150 mL) foi adicionada e a fase aquosa foi extraida com éter dietilico (150 mL) . A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e foi concentrada para dar origem a um sólido bruto, que foi purificado por recristalização a partir de éter dietilico/hexano em duas cargas, para dar origem ao produto na forma de um sólido branco (2, 650 g, 83%) . LC-MS (LCT2) m/z 357 [M+Na+] , 235 [M-Boc]+, Rt 8,02 min. 19B. C-[4-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il]-metilamina A uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4 —(4 — clorobenzil)-4-cianopiperidino-l-carboxílico (0,500 g, 1, 493 mmoles) em metanol (3 mL) , adicionou-se HC1 4M em dioxano (10 mL). Após agitação durante 19 horas, concentrou-se a solução para dar origem à amina desprotegida na forma do sal de hidrocloreto (0,405 g) . O sal de amina foi dissolvido em BH3. THF 1M em THF (15 mL, 15 mmoles) à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 dias. Extinguiu-se a reação com metanol (10 mL) , concentrou-se, redissolveu-se em metanol (10 mL) e HC1 4M em dioxano (20 mL), e sujeitou-se a solução resultante a 161 refluxo durante 6 horas. A concentração e a purificação por coluna de isoluto SCX-2 (5 g) , por eluição com NH3 1M /MeOH, deram origem à amina pretendida, que foi transformada no sal de bis-hidrocloreto através da dissolução em HC1 aquoso 2M (6 mL) e metanol (6 mL) , a que se seguiu a concentração para dar origem ao produto na forma de um sólido branco (0,285 g, 61%) . ΧΗ NMR (MeOD)-amina livre-57,31-7,28 (m, 2H) , 7,20-7,17 (m, 2H) , 2,94- 2,75 (m, 4H) , 2,70 (s, 2H) , 2,52 (s, 2H) , 1,45-1,41 (m, 4H) . 19C. C-[4-(4-clorobenzil)-1-(7#-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
Aqueceu-se uma solução de hidrocloreto de C—[4 —(4 — clorobenzil)-piperidin-4-il]-metilamina (0,063 g, 0,2016 mmoles) , 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] -pirimidina (0,031 g, 0,2016 mmoles) e trietilamina (0,140 mL, 1,0079 mmoles) em n-butanol (2,0 mL) para os 100°C durante 24 horas. A concentração e a purificação por coluna de isoluto SCX-2 (2 g) , por eluição com NH3 1M /MeOH, a que se seguiu cromatografia de coluna de sílica (metanol a 15% em DCM) deu origem a um sólido branco (0,040 g, 56%) . LC-MS (LCT2) m/z 356 [M+H+] , Rt 2,97 min. ΧΗ NMR (MeOD) δ 1,61 (4H, br s), 2,62 (2H, s), 2,79 (2H, s), 3, 90-3, 94 (2H, m) , 4,05-4, 08 (2H, m) , 6,63 (1H, d, J= 3 Hz), 7,12 (J= 3 Hz), 7,22-7,32 (4H, m), 8,13 (1H, s) 162 EXEMPLO 20 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-7,9-di-hidropurin-8-ona
O composto de título foi preparado como descrito no Exemplo 14, utilizando 6-cloro-8-oxopurina em vez de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. LC-MS (LCT) m/z 359 [M+H+] , Rt 4,09 min. !H NMR (MeOD) δ 1,84-1,98 (2H, m), 2,30-2,42 (2H, m), 2,82 (2H, s), 3,24-3,40 (2H, m) , 3,94-4,10 (2H, m) , 7,42-7,49 (4H, m), 8,11 (1H, s) EXEMPLO 21 ç- [4- (4-clorofenil) -1- (lH-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il) -piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de título de modo semelhante ao Exemplo 14, utilizando 4-cloro-7-azaindol em vez de 4-cloro-7.ff-pirrolo[2,3-d]pirimidina, com NMP como solvente, e aquecimento por micro-ondas nos 155°C. LC-MS (LCT2) m/z 341 [M+H+] , Rt 2,85 min. 163 !H NMR (MeOD) δ 1,98-2,13 (2H, m), 2,37-2,49 (2H, m), 2,84 (2H, s), 3,18-3,28 (2H, m) , 3,76-3, 90 (2H, m) , 6,46 (1H, d, J = 6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,18 (1H, d, J= 3,5 Hz), 7,42-7,51 (4H, m), 7,91 (1H, d, J= 6 Hz) EXEMPLO 22 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-7-etil-7,9-di-hidropurin-8-ona Ϊ4
Cl
fí
Cl L k
d JNH r -H l li Ή
22A. Etil-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-amina
Adicionou-se hidreto de sódio (55%, 0,17 g, 4,0 mmoles) numa única porção a uma solução de (4,6-dicloropirimidin-5-il)-amina (0,61 g, 3,72 mmoles) e iodeto de etilo (0,30 mL, 3,8 mmoles) em DMF seco (3 mL) à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada durante 18 horas, foi depois diluída com cloreto de amónio aguoso saturado (5 mL) e água (20 mL) . Extraiu-se a mistura com éter dietílico (30 mL) , e o extrato foi seco, filtrado e concentrado. A cromatografia de coluna flash em sílica, eluição com acetato de etilo 10% - hexanos, deu origem a etil-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-amina (0,321 g, 1,67 mmoles, 45%) . LC-MS (LCT2) m/ z 192, 194 [M+H+] , Rt 6,07 min. 164 22Β N5-etil-6-cloropirimidino-4,5-diamina
Aqueceu-se uma suspensão de etil-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-amina (0,31 g, 1,61 mmoles) e amónia concentrada aquosa (10 mL) em etanol (3 mL) para os 100°C num tubo selado durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução e evaporou-se até ao estado seco. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (20 mL) e salmoura diluída (10 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para dar origem a N5-etil-6-cloropirimidino-4,5-diamina (0,214 g, 1,24 mmoles, 77%) na forma de um sólido ceroso. LC-MS (LCT2) m/z 173, 175 [M+H+] , Rt 3, 97 . 22C. 7-etil-6-cloro-7,9-di-hidropurin-8-ona
Desgaseificou-se uma solução de N5-etil-6-cloropirimidino-4,5-diamina (0,21 g, 1,22 mmoles) e 1,1-carbonildi-imidazol (0,40 g, 2,44 mmoles) em 1,4-dioxano (5 mL), sujeitou-se a fluxo de nitrogénio e a refluxo sob nitrogénio durante 22 h. A solução foi arrefecida e repartida entre acetato de etilo (15 mL), ácido hidroclórico 1M (10 mL) e salmoura (5 mL) . A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para dar origem a 7-etil-6-cloro-7,9-di-hidropurin-8-ona (0,146 g, 0,735 mmoles, 60%) na forma de um sólido amarelo. LC-MS (LCT2) m/z 199, 201 [M+H+] , Rt 4,62 min. 22D ._6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-7- etil-7,9-di-hidropurin-8-ona
Uma solução de 7-benzil-6-cloro-7,9-di-hidropurin-8-ona (0,015 g, 0,075 mmoles), bis-hidrocloreto de C— [ 4 — (4 — clorofenil)-piperidin-4-il]-metilamina (0,025 g, 0,085 mmoles) e trietilamina (0,11 mL, 0,85 mmoles) em n-butanol (0,5 mL) foi aquecida nos 150°C num reator de micro-ondas durante 3 h. A mistura arrefecida foi repartida entre 165 acetato de etilo (30 mL) e água (5 mL) e secou-se a camada orgânica, filtrou-se e concentrou-se. A purificação em resina ácida SCX-II, a eluição com metanol, depois amónia lM/metanol, deu origem a 6-[4-aminometil-4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-7-etil-7,9-di-hidropurin-8-ona na forma de um sólido creme (0,016 g, 0,041 mmoles, 56%) . LC-MS (LCT2) m/z 387 [M+H+] , Rt 4,18 min. EXEMPLO 23 ç-[4-(4-clorobenzil)-1-(9#-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de titulo como descrito no Exemplo 19, utilizando 6-cloropurina em vez de 4-cloro-7fí-pirrolo[2,3-d]pirimidina. LC-MS (LCT2) m/z 357 [M+H+] , Rt 4,07 min. !H NMR (MeOD) δ 1,57-1, 62 (4H, m) , 2,64 (2H, s) , 2,82 (2H, s) , 4,20-4,28 (2H, m) , 4,39-4,47 (2H, m) , 7,21-7,33 (4H, m) , 7,98 (1H, s) , 8,18 (2H, s) EXEMPLO 24 4 - (4-clorofenil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carbonitrilo
16 6 24Α. 4- (4-clorofenil)-piperidino-4-carbonitrilo A uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4 —(4 — clorofenil)-4-cianopiperidino-l-carboxílico (1,000 g, 3,12 mmoles) em metanol (5 mL) à TA, adicionou-se HC1 4M em dioxano (15 mL) . Após agitação durante 20 h, concentrou-se a solução para dar origem à amina desprotegida na forma do sal de hidrocloreto (0,785 g, 98%) . LC-MS (LCT2) m/z 221 [M+H+] , Rt 2,84 min. 24B. 4-(4-clorofenil)-1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - piperidino-4-carbonitrilo
Uma solução de hidrocloreto de 4-(4-clorofenil)-piperidino-4-carbonitrilo (0,055 g, 0,2155 mmoles), 4-cloro-7fí-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,033 g, 0,2155 mmoles) e trietilamina (0,150 mL, 1,0775 mmoles) em n-butanol (2,0 mL) foi aquecida para os 100°C durante 2 dias. A concentração e a trituração com metanol (3 mL) deu origem a um sólido branco (0,058 g, 80%) . LC-MS (LCT2) m/z 338 [M+H+] , Rt 6,17 min. !H NMR (DMSO) δ 2,03-2,15 (2H, m), 2,26-2,31 (2H, m), 3,36- 3,41 (2H, m) , 4,91 (2H, d, J= 14 Hz), 6, 66-6, 68 (1H, m) , 7,23-7,25 (1H, m), 7,50-7,63 (4H, m), 8,21 (1H, s) 167 EXEMPLO 25 4- (4-clorofenil) -1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina
25A. Éster de monoterc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-piperidino-1,4-dicarboxílico
Uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4 —(4 — clorofenil)-4-cianopiperidino-l-carboxílico (0,683 g, 2,129 mmoles) em HC1 6M (20 mL) foi sujeita a refluxo durante 4 dias. Arrefeceu-se a solução, alcalinizou-se com NaOH e adicionou-se bicarbonato de di-terc.-butilo (0,558 g, 2,555 mmoles). Após agitação durante 24 h, extraiu-se a solução com éter dietilico (2 x 75 mL) . Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com salmoura (50 mL) , secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. A purificação por cromatografia de coluna de silica (metanol a 5% em DCM) deu origem ao ácido na forma de uma espuma branca (0,339 g, 47%). LC-MS (LCT2) m/z 362 [M+Na+] , Rt 8,17 min. 25B. 4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de título utilizando o método descrito para o exemplo 17C. 1H NMR (MeOD) δ 7,74-7,70 (m, 168 2Η) , 7,65-7,61 (m, 2Η) , 3,61-3,52 (m, 2Η) , 3, 07-2, 93 (m, 4Η), 2,56-2,44 (m, 2Η). 25C. 4-(4-clorofenil)-l - (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimiciin-4-il) - piperidin-4-ilamina
Uma solução de hidrocloreto de 4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ilamina (0,030 g, 0, 1058 mmoles) , 4-cloro-7fí-pirrolo [2,3-djpirimidina (0,016 g, 0,1058 mmoles) e trietilamina (0,074 mL, 0,5289 mmoles) em n-butanol (1,0 mL) foi aquecida para os 100°C durante 2 dias. A concentração e a purificação por coluna de isoluto SCX-2 (2 g) , por eluição com NH3 1M /MeOH, seguidas de cromatografia de coluna de sílica (metanol a 20% em DCM), deram origem a um sólido branco (0,026 g, 74%). LC-MS (LCT2) m/z 328 [M+H+] , Rt 2,59 min. !H NMR (MeOD) δ 1, 90-1, 95 (2H, m) , 2,18-2,34 (2H, m) , 3,93-4,03 (2H, m) , 4,20-4,29 (2H, m) , 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 4 Hz), 7,16-7,58 (4H, m) , 8,16 (1H, s) EXEMPLO 26 C- [4- (3-clorofenil) -1- (7ff-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) -piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 342 [M+H+] , Rt 2,55 min. 169 !H NMR (MeOD) δ 1,86-1,91 (2H, m) , 2, , 30 (2H, d, J = 14 Hz), 2, 78 (2H, S) , 3,43-3,50 (2H, m) , 4, 29- 4, 33 (2H, m) , 6,59- 6, 60 (1H, m) , 7,10-7,11 (1H, m) , 7, 27- 7,29 (1H, m) , 7,36- 7, 41 (2H, m) , 7,47 (1H, s) , 8, , 13 (1H , s ) EXEMPLO 27 C-[4-(3-clorofenil)-1-(9ff-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos nos Exemplos 14 e 15. LC-MS (LCT2) m/z 343 [M+H+] , Rt 3,60 min. *Η NMR (DMSO) δ 1,81-1,90 (2H, m) , 2,12-2,19 (2H, m) , 2,70 (2H, s) , 3,33 (2H, br s) , 3,52 (2H, br s) , 4,69 (2H, br s) , 7,29-7,45 (4H, m) , 8,10 (1H, s) , 8,19 (1H, s) EXEMPLO 28 C- [4 - (3,4-diclorofenil) -1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
170
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+] , Rt 3,29 min. XH NMR (DMSO) δ 1,83-1,91 (2H, m) , 2,16-2,25 (2H, m) , 2,78 (2H, s), 3, 39-3, 47 (2H, m) , 4,20-4,25 (2H, m) , 6,58 (1H, d, J= 3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3 Hz), 7,41-7,45 (1H, m), 7,57-7,65 (2H, m) , 8,13 (1H, s) EXEMPLO 29 C- [4- (3, 4-diclorofenil) -1- (9-H-purin-6-il) -piperidin-4-il] -metilamina
Preparou-se o composto de titulo utilizando os métodos descritos nos Exemplos 14 e 15. LC-MS (LCT2) m/z 377 [M+H+] , Rt 4,37 min. ΧΗ NMR (DMSO) δ 1, 88-1, 97 (2H, m) , 2,23-2,28 (2H, m) , 3,00 (2H, s), 3,66 (2H, br s) , 7,73 (2H, br s) , 7,46-7,50 (1H, m) , 7,58-7,73 (2H, m) , 8,09 (1H, s) , 8,21 (1H, s) EXEMPLO 30 C-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4- trifluorometoxifenil)-piperidin-4-il]-metilamina
171
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 392 [M+H+] , Rt 3,25 min. XH NMR (MeOD) δ 1,17-1,21 (2H, m) , 1,61-1,64 (2H, m) , 2,08 (2H, s), 2,73-2,78 (2H, m) , 3, 59-3, 63 (2H, m) , 5,88 (1H, d, J= 3,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,59-6,61 (2H, m) , 6, 83-6, 84 (2H, m) , 7,38 (1H, s) EXEMPLO 31 C-[1-(9ff-purin-6-il)-4-(4-trifluorometoxifenil)-piperidin- 4 — i1]-metilamina
Preparou-se o composto de titulo utilizando os métodos descritos nos Exemplos 14 e 15. LC-MS (LCT2) m/z 393 [M+H+] , Rt 4,30 min. ΧΗ NMR (MeOD) δ 1,88-1,99 (2H, m), 2,35-2,41 (2H, m), 2,83 (2H, s), 3,62-3,71 (2H, m) , 4,79-4, 95 (2H, m) , 7,34-7,57 (2H, m) , 7,57-7, 66 (2H, m) , 7,99 (1H, s) , 8,20 (lH,s) 172 EXEMPLO 32 C-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(4-trifluorometilfenil)-piperidin-4-ilmetilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+] , Rt 3,07 min. !H NMR (MeOD) δ 1,93-2,04 (2H, m), 2,40-2,46 (2H, m), 2,87 (2H, s), 3,47- -3,58 (2H, m) , 4,36-4,43 (2H, m) , 6,65 (1H, d J = 3,5 Hz) , 7, 13 (1H, d, J = 3,5 Hz) , 7,68-7,77 (4H, m) 8,13 (1H, s) EXEMPLO 33 C-[1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometilfenil)-piperidin-4- il]-metilamina
Preparou-se o composto de descritos nos Exemplos 14 título utilizando os métodos e 15. LC-MS (LCT2) m/z 377 [M+H+] , Rt 4,19 min. 173 173 (2H, m) , 2,87 m) , 7,6 9-7,78 !H NMR (2Η, s (4H, m) (MeOD) δ 1, 92-2,03 (2H, m) , 2,41-2,46 , 3,62-3,71 (2H, m) 4,79-4, 87 (2H, , 8,02 (1H, s), 8,21 (1H, s) EXEMPLO 34 C- [ 1- (7i7-pirrolo [ 2,3-d] pirimidin-4-il) -4- (3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-ilmetilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+] , Rt 2,90 min. !H NMR (MeOD) δ 1,96-2,07 (2H, m), 2,40-2,45 (2H, m), 2,89 3,49- -3,59 (2H, m) , 4,33-4,42 (2H, m) , 6,66 (1H, d Hz) , 7, 14 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,61-7,81 i (4 H, m) 8,14 (1H, s) EXEMPLO 35 C-[1-(9tf-purin-6-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-piperidin-4-il]-metilamina
utilizando os métodos LC-MS (LCT2) m/z 377
Preparou-se o composto de título descritos nos Exemplos 14 e 15.
[M+H+] , Rt 3,97 min. 174 !H NMR (MeOD) δ 1, 94-2,05 (2H, m) , 2,39-2,44 (2H, m) , 2,89 (2H, s), 3, 65-3, 73 (2H, m) , 4,80-5,10 (2H, m) , 7,51-7,81 (4H, m) , 8,02 (1H, s), 8,21 (1H, s) EXEMPLO 36 C- [4 - (3, 4-dif luorofenil) -1- (7-H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 344 [M+H+] , Rt 2,42 min. !H NMR (MeOD) δ 1, 88-1, 99 (2H, m) , 2,32-2,37 (2H, m) , 2,84 3,45- -3,57 (2H, m) , 4,34-4,41 (2H, m) , 6,64 (1H, d Hz) , 7,13 (1H, d, J - 3,5 Hz; l, 7,31-7,47 (3H, m) 8,14 (1H, s) EXEMPLO 37 C-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina
175
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos nos Exemplos 14 e 15. LC-MS (LCT2) m/z 345 [M+H+] , Rt 3,42 min. !H NMR (MeOD) δ 1,87-1,98 (2H, m), 2,31-2,36 (2H, m), 2,82 (2H, s), 3, 64-3,72 (2H, m) , 4,79-4, 95 (2H, m) , 7,29-7,48 (3H, m), 8,02 (1H, s), 8,21 (1H, s) EXEMPLO 38 C- [ 4 - (4-metoxifenil) -1- (7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-il]-metilamina
)Ti
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 338 [M+H+] , Rt 2, 37 min. NMR (MeOD) δ 1, 82-1, 93 (2H, m) , 2,36-2,42 (2H, m) , 2,81 (2H, s), 3,41-3,51 (2H, m) , 3,83 (3H, s) , 4,38-4,45 (2H, m) , 6,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7, 00-7,03 (2H, m) , 7,12 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,39-7,42 (2H, m) , 8,13 (1H, s) EXEMPLO 39 C- [4- (4-metoxifenil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina
176
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos nos Exemplos 14 e 15. LC-MS (LCT2) m/z 339 [M+H+] , Rt 3,20 min. ΤΗ NMR (MeOD) δ 1,81-1,91 (2H , m) , 2,37 -2, .42 (2H, m) , 2,77 (2H, s ), 3,53 -3, 63 (2H, m) , 3, 84 (3H, s) , 4,80- 5,10 (2H, m) , 7, 02 (2H, d, J = 9 Hz) , 7,41 (2H, d, J = 9 Hz) , 8,01 (1H, s ), 8,20 (1H, s) EXEMPLO 40 C- [4 - (4-benziloxifenil) -1- (7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 14. LC-MS (LCT2) m/z 414 [M+H+] , Rt 3,87 min. !H NMR (MeOD) δ 1,84-1, 89 (2H, m) , 2,36-2,38 (2H, m) , 2,78 (2H, s), 3, 44-3, 49 (2H, m) , 4,37-4,40 (2H, m) , 5,11 (2H, s), 6, 62-6, 64 (1H, m) , 7,07-7,13 (3H, m) , 7,30 -7,46 (7H, m), 8,12 (1H, s) 177 EXEMPLO 41 C- [4-(4-benziloxifenil)-1-(9#-purin-6-il)-piperidin-4-il ]-metilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos nos Exemplos 14 e 15. LC- MS (LCT2) m/z 415 [M+H+] , Rt 4,85 min. !H NMR (MeOD) δ 1,81-1,91 ( 2H, m), 2,37 -2,42 (2H, m) , 2,73 (2H, s), 3,54-3,63 (2H, m) , 4,80-5,10 (2H, m) , 5, 13 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz) , 7,32-7,48 (7H, m) , 8,01 (1H, s), 8,20 (1H, s) EXEMPLO 42 [4- (4-clorofenil) -1- (7-H-pirrrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil]-metilamina
178 42Α. Éster de terc.-butilo do ácido bis-(2-cloroetil) -carbâmico
Uma suspensão de hidrocloreto de bis-(2-cloroetil)-amina (5 g, 0,028 moles) em diclorometano (42 mL) foi rapidamente agitada com hidróxido de sódio aquoso a 10% (28 mL) em banho gélido, a que se tinha adicionado bicarbonato de diterc.-butilo (6,11 g, 0,028 moles) em diclorometano (28 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 18,5 horas, adicionou-se diclorometano (30 mL) à mistura de reação e separou-se as duas fases. A fase aquosa foi depois extraída com diclorometano (30 mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas (Mg2SC>4) , as mesmas foram filtradas e concentradas para dar origem a éster de terc.-butilo do ácido bis-(2-cloroetil)-carbâmico (6,74 g, 0,028 moles, 100%). !H NMR (250 MHz, CDC13) : 1,48 (9H, s) , 3,62-3,68 (8H, m) . 42B. Éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-4-cianopiperidino-l-carboxílico
Adicionou-se hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 2,9 g, 72,3 mmoles) em pequenas porções, durante um período de 1 hora, a uma solução de éster de terc.-butilo do ácido bis-(2-cloroetil)-carbâmico (6,74 g, 28 mmoles) e cianeto de 4-clorobenzilo (3,8 g, 25 mmoles) em dimetilformamida anidra (25 mL) . Aqueceu-se a mistura de reação nos 65°C durante 1 hora e agitou-se depois à temperatura ambiente durante 89 horas. Passado este período de tempo, deitou-se a mistura de reação em gelo/água (60 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 100- mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e 179 salmoura, fora secas, filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna flash em sílica, eluição com hexano/diclorometano/acetato de etilo (8:1:1), deu origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-4-ciano-piperidino-l-carboxílico (5,6 g, 17,5 mmoles, 70%) na forma de um sólido branco. LC-MS (LCT) m/z 320 [M+], Rt 7,71 min. 42C. Éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-4-formilpiperidino-l-carboxílico
Uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4 —(4 — clorofenil)-4-cianopiperidino-l-carboxílico (2,0 g, 6,2 mmoles,) em tolueno seco (30 mL) nos -78°C, sob nitrogénio, foi tratada com a solução de DIBAL-H (10 mL, 10 mmoles, solução 1M em tolueno) . Manteve-se a reação nos -78°C durante 3 horas, altura em que foi extinta pela adição lenta de uma solução saturada de cloreto de amónio (7,3 mL) e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Deitou-se a mistura de reação em água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 100 mL). Separou-se a camada orgânica, secou-se (Mg2S04> , filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia de coluna flash em sílica, com eluição com acetato de etilo a 20% em hexano, deu origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-4-formilpiperidino-l-carboxí lico (453 mg, 1,4 mmoles, 22%) na forma de um sólido branco. LC-MS (LCT2) m/z 346 [M+Na+] , Rt 8,49 min. 42D. Éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-4-metilaminometilpiperidino-l-carboxílico
Agitou-se uma mistura de metilamina em etanol (18 mL, 33% em etanol) e éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-4-formilpiperidino-l-carboxílico (206 mg, 0,62 mmoles) à temperatura ambiente durante a noite. Os 180 solventes foram concentrados. Redissolveu-se o material bruto em metanol (18 mL) , a que se seguiu a adição de boro- hidreto de sódio (49 mg, 1,29 mmoles). Após agitação durante 40 minutos à temperatura ambiente, repartiu-se a mistura entre acetato de etilo (100 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL). Após separação das duas fases, reextraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , foram filtradas e concentradas. A cromatografia de coluna flash em silica, com eluição com metanol a 10% em diclorometano deu origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-4-metilaminometilpiperidino-l-carboxílico (142 mg, 0,42
mmoles, 68%). GC-MS m/z 239 [(M-Boc)+], Rt 5,18 min. ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) : 1,43 (9H, s) , 1, 80-1, 88 (2, m) , 2,15-2,24 (2, m), 2,31 (3H, s), 2,81 (2H, s) , 2, 98-3, 09 (2H, m) , 3, 72-3,78 (2H, m) , 7,32 (2H, d, 9 Hz), 7,38 (2H, d, 9 Hz). 42E. Bis-hidrocloreto de [4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ilmetil]-metilamina
Adicionou-se por gotas uma solução 4M de ácido hidroclórico em dioxano (10 mL) a uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorofenil)-4-metilaminometilpiperidino-1-carboxílico (142 mg, 0,42 mmoles) em metanol (10 mL) . Agitou-se a reação durante a noite à temperatura ambiente. Após este período de tempo, os solventes foram concentrados para dar origem a bis-hidrocloreto de [4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ilmetil]-metilamina (132 mg, 0,42 mmoles, 100%) . Este composto foi empregue na etapa subsequente sem posterior purificação. LC-MS (LCT2) m/z 239 [M+H+] , Rt 0,53 mrn. 181 42F. [4-(4-clorofenil)-l - (7ff-pirrolo [2,3 -d] pirimidin-4-il) - piperidin-4-ilmetil]-metilamina
Aqueceu-se uma solução de 4-cloro-7fí-pirrolo [2,3-d]pirimidina (15,5 mg, 0,1 mmoles), bis-hidrocloreto de [4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ilmetil]-metilamina (34 mg, 0,11 mmoles) e trietilamina (150 pL, 0,7 mmoles) em n-butanol (1 mL) nos 100°C num reator de micro-ondas durante 60 minutos. Após arrefecimento da reação, concentrou-se os solventes. A purificação em resina ácida SCX-II, com eluição com metanol depois amónia 2M/metanol, a que se seguiu a posterior purificação por cromatografia de coluna flash em sílica, com eluição com metanol a 15% em diclorometano, deu origem a [4-(4-clorofenil)-1- (7R-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil]-metilamina (12,3 mg, 0,034 mmoles, 34%). LC-MS (LCT2) m/z 356 [M+H+] , Rt 2,64 min. !H NMR (MeOD) δ 1,94-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,36-2,41 (2H, m) , 2,80 (2H, s) , 3, 50-3, , 61 (2H, m) , 4,30 -4,39 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7, 14 (1H, d, J = 4 Hz) , 7,42- 7,52 (4H, m) , 8,13 (1H, s) EXEMPLO 43 [4- ( 4-clorofenil)-1- -(7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 -il)- piperidin-4-ilmetil]-isopropilamina
Preparou-se o composto de título pelo método descrito no Exemplo 42, mas com a substituição da metilamina por 182 isopropilamina na etapa 44D. LC-MS (LCT2) m/z 384 [M+H+] ,
Rt 2,80 min. 1R NMR (MeOD) δ 0,97 (6H, d, J= 8 Hz), 1, 96-2,07 (2H, m) , 2,35-2,41 (2H, m) , 2,61 (1H, septet, J = 8 Hz), 2,83 (2H, s), 3, 52-3, 62 (2H, s) , 4,31-4,37 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J=4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,52 (2H, d, J= 8 Hz), 8,13 (1H, s) EXEMPLO 44 [4-(4-clorobenzil)-1-(7#-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-dimetilamina
44A._[4- (4-clorobenzil) -1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il)-piperidin-4-il]-dimetilamina
Aqueceu-se uma mistura de 4-(4-clorobenzil)-1-(1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina do
Exemplo 17 (20 mg, 0,06 mmoles), ácido fórmico (0,16 mL, 96%) e formaldeido (4 pL, 0,05 mmoles, 37% em água) nos 100°C durante 48 horas. Após arrefecimento da mistura de reação para a temperatura ambiente, alcalinizou-se a mistura para um valor de pH de 10 pela adição de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio, a que se seguiu a extração com acetato de etilo (20 mL) . Secou-se a camada orgânica (Mg2S04) , filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia de coluna flash em sílica, com eluição com metanol a 15% em diclorometano deu origem a [ 4 —(4 — clorobenzil) -1- (7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin- 183 4-il]-dimetilamina (3,8 mg, 0,01 mmoles, 17%). LC-MS (LCT2) m/z 370 [M+H+] , Rt 2,62 min. !H NMR (MeOD) δ 1,42-1, 53 (2H, m) , 2, 02 -2, 18 (2H, m) , 2,43 (6H, s) , 2,81 (2H, s), 3, 51-3 ,61 (2H, m) , 4 ,30-4,35 (2H, m) , 6, 60 (1H, d, J = 4 Hz ), 7 ,09 (1H, d, J= 4 Hz), 7,17- 7,28 (4H, m) , 8,06 (1H, s) EXEMPLO 45 C— [4— (3, 4-diclorobenzil) -1- (7ff-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 19. LC-MS (LCT2) m/z 390 [M+H+] , Rt 3,37 min. ΧΗ NMR (MeOD) δ 1,48-1, 64 (4H, m) , 2,63 (2H, s) , 2,81 (2H, s) , 3,85-4,16 (4H, m) , 6,64 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,12-7,21 (2H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 8,13 (1H, s) EXEMPLO 46 C- [4-(3,4-diclorobenzil)-1-(9H-purin-6-il)-piperidin-4-il]-metilamina
184
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos nos Exemplos 19 e 23. LC-MS (LCT2) m/z 391 [M+H+] , Rt 4,42 min. ΤΗ NMR (MeOD) δ 1,40, 1,53 (4H, m) , 2,51 (2H, s) , 2,69 (2H, s), 4,00-4,11 (2 H, m) , 4,30-4,40 (2H, m) , 7,03-7, 08 (1H, m) , 7,30-7,35 (2H, m) , 7,88 (1H, s) , 8,08 (1H, s) EXEMPLO 47 C-[1-(7ff-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(4-trifluorometoxibenzil)-piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 19. LC-MS (LCT2) m/z 406 [M+H+] , Rt 3,39 min. NMR (MeOD) δ 1,61- 1, 65 (4H, m) , 2, 63 (2H, s), 2, 86 (2H, s) , 3, 89-4,15 (4H, m) , 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,21-7,37 (4H, m) , 8,13 (1H, s) EXEMPLO 48 C-[1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometoxibenzil)-piperidin-4 — i1]-metilamina
185
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos nos Exemplos 19 e 23. LC-MS (LCT2) m/z 407 [M+H+] , Rt 4,42 min. !H NMR (MeOD) δ 1,54-1, 63 (4H, m) , 2,64 (2H, s) , 2,86 (2H, s) , 4,18-4,28 (2H, m) , 4,40-4,50 (2H, m) , 7,20-7,36 (4H, m) , 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, s) EXEMPLO 49 il) ~ 4 - (3,4-diclorobenzil) -1- (7-H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 17. LC-MS (LCT) m/z 376 [M+H+] , Rt 3,30 min. ΤΗ NMR (MeOD) δ 1,54-1,61 (2H, m) , 1,72-1, 83 (2H, m) , (2H, s), 3, 73- 00 00 1 (2H, m) , 4,28-4,37 (2H, m) , 6,64 (1H J = 3,5 Hz) , 7, 13 (1H, d, J = 3,5 Hz] ), 7,18-7,22 (1H, 7,46-7,54 (2H, m) , 8,14 (1H, s) 2,79 , d, m) , EXEMPLO 50 4-(3,4-diclorobenzil)-1-(9#-purin-6-il)-piperidin-4-ilamina
186
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos nos Exemplos 17 e 18. LC-MS (LCT) m/z 377 [M+H+] ,
Rt 4,19 min. !H NMR (MeOD) δ 1,37-1,46 (2H, m) , 1,58-1, 69 (2H, m) , 2,67 (2H, s) , 3,76-3, 85 (2H, m) , 4, 65-4,75 (2H, m) , 7,05-7,09 (1H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , 7,88 (1H, s) , 8,08 (1H, s) EXEMPLO 51 1 1- (7ff-pirrolo [2,3-d] -pirimidin-4-il) -4- (4-trifluorometoxibenzil)-piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos no Exemplo 17. LC-MS (LCT) m/z 392 [M+H+] , Rt 3,34 min. ΤΗ NMR (MeOD) δ 1,56-1,61 (2H, m) , 1,74-1,85 (2H, m) , 2,85 (2H, s), 3,76-3, 87 (2H, m) , 4,26-4,35 (2H, m) , 6,64 (1H, d, J= 3,5 Hz), 7,13 (1H, d, J= 3,5 Hz), 7,23-7, 39 (4H, m) , 8,14 (1H, s) EXEMPLO 52 1-(9H-purin-6-il)-4-(4-trifluorometoxibenzil)-piperidin-4-ilamina
187
Preparou-se o composto de título utilizando os métodos descritos nos Exemplos 17 e 18. LC-MS (LCT) m/z 393 [M+H+] , Rt 4,20 min. !H NMR (MeOD) δ 1,55-1, 60 (2H, m) , 1,72-1, 92 (2H, m) , 2,85 (2H, s), 3, 92-4,02 (2H, m) , 4,76-4, 88 (2H, m) , 7,23-7,38 (4H, m), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, s) EXEMPLO 53 1-(7ff-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(3-clorobenzil)-piperidin-4-ilamina
53A. Ester de terc.-butilo do ácido 4-(3-clorobenzil)-4-(2-metilpropano-2-sulfinilamino)-piperidino-l-carboxílico
Uma solução de N-BOC-piperidona (0,205 g, 1,03 mmoles), t-butilsulfinamida (0,13 g, 1,07 mmoles) e tetraetóxido de titânio (0,42 mL, 2,0 mmoles) em THF seco (5 mL) foi sujeita a refluxo sob nitrogénio durante 5 h. Diluiu-se a solução arrefecida com salmoura (10 mL) e acetato de etilo (10 mL) . Agitou-se a suspensão, filtrou-se a mesma através de Celite, lavou-se com acetato de etilo (10 mL) . Separou-se o filtro bifásico e secou-se a camada orgânica (Na2SC>4) , filtrou-se e concentrou-se a mesma para dar origem à sulfinimina bruta (0,293 g) . A sulfinimina bruta (0,293 g) foi suspensa em THF seco (2 mL) e agitou-se à temperatura ambiente sob nitrogénio. Adicionou-se uma solução de brometo de magnésio-3-clorobenzilo (cerca de 4 mmoles) (preparado de fresco na forma de uma solução em éter dietilico a partir de aparas de magnésio e brometo de 3-clorobenzilo), para dar origem a uma solução cor de laranja. Passadas 3 horas, diluiu-se a mistura com cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL) . Lavou-se o extrato com água (20 mL) , salmoura (10 mL) , secou-se (Na2S04> , filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia de coluna flash, com eluição com acetato de etilo a 50% - hexanos, deu origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-(3-clorobenzil)-4-(2-metilpropano-2-sulfinilamino)-piperidino-l-carboxílico na forma de uma espuma cor de palha (0,139 g, 0,324 mmoles, 31%) . LC-MS (LCT) m/z 451, 453 [M+Na+] , Rt 8,22 min. 53B. 1-(7ff-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-(3-clorobenzil)- piperidin-4-ilamina
Uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4 —(3 — clorobenzil)-4-(2-metilpropano-2-sulpinilamino)-piperidino-l-carboxí lico (0,134 g, 0,312 mmoles) e HC1 4M em dioxano (2 mL, 8 mmoles) em metanol seco (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Concentrou-se a mistura e a mesma foi depois aplicada a um cartucho de resina ácida (SCX-II, 5 g) e eluída com metanol e amónia 2M-metanol. As frações contendo amina foram posteriormente purificadas através da aplicação a um cartucho de resina 189 alcalina (NH2, 2 g) , com eluição com metanol, para dar origem à amina bruta na forma de um óleo amarelo (0,063 g). Uma solução da amina bruta (0,063 g) , trietilamina (0,3 mL, 2 mmoles) e 4-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,039 g, 0,25 mmoles) em 1-butanol seco (1 mL) foi sujeita a refluxo sob nitrogénio durante 16 horas. Concentrou-se a solução e aplicou-se a mesma a uma coluna de resina ácida (SCX, 2 g), eluiu-se depois com metanol e amónia ΙΜ-metanol. Combinou-se as frações alcalinas e concentrou-se. A cromatografia de coluna de silica flash, com eluição com metanol a 10% -diclorometano, deu origem ao produto na forma de um óleo amarelo. A trituração e a lavagem com éter dietilico deram origem a um sólido creme (0,031 g, 0,0907 mmoles, 29%). LC-MS (LCT) m/z 344,342 [M+H+] , Rt 2,90 min. !H NMR (MeOD) δ 1,45 (2H, d, J = 13 Hz) , 1,63- -í, 68 (2H, m) , r 2, 69 (2H, s) , 3,65 -3, 69 (2H, m) , 4,19 (2H, d, J = 14 hz; I, 6 , 52 (1H, d, 4 Hz) , 7,C >1 (1H, d, J = 4 Hz) , 7, .08 (1H, d, J = 7 Hz) , 7,15-7,21 (3H, m) , 8,01 (1H, s ) EXEMPLO 54 4- (4-clorobenzil) -1- (lff-pirrolo [2,3-£>] piridin-4-il) -piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de titulo de modo semelhante aos Exemplos 14 e 17, utilizando 4-fluoro-l-tri-isopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (OrgLett 2003, 5, 5023-5026) em vez de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, com NMP como solvente e aquecimento em micro- 190 ondas nos 160°C. LC-MS (LCT2) m/z 341, 343 [M+H+] , Rt 2,39 min. 1H NMR (CDCls) δ 0, 98-1,47 (2H, m) , 1,76-1, 80 (2H, m) , 2,65 (2H, s), 3, 43-3, 48 (2H, m) , 3,78-3,81 (2H, m) , 6,37 (1H, d, J= 6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 4 Hz), 7,05-7,07 (3H, m), 7,23-7,25 (2H, m) , 7,86 (1H, d, J = 6 Hz) EXEMPLO 55 4- (2-clorobenzil) -1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 342 [M+H+ ] , Rt 2,86 min. ΤΗ NMR (MeOD) δ 1,61-1,63 (2H, r m) , 1,82· -1,87 (2H, m) , 3, 01 (2H, s), 3, 68-3,73 (2H, m) , 4,37-4,40 (2H, m) , kQ 1 O VO VD 62 (1H, m) , 7,11-7,12 (1H, (2H, m) , 8,11 (1H, s) m) , 7,23-7,29 (2H, m) , 7,37-7, 43 EXEMPLO 56 4- (4-fcerc. -butilbenzil) -1- (7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
191
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 364 [M+H+] , Rt 4,24 min. NMR (MeOD) δ 1,32 (9H, s), 1,55-1,58 (2H, m) , 1,75-1,81 (2H, m) , 2,78 (2H, S) , 3,79 -3, 85 (2H, m) , 4,24- -4,29 (2H, m) , 6, 63 (1H, d, J = 4 Hz) , 7, 13 (1H, d, J= 4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8 Hz) , 7 ,37 (2H, d, J = : 8 Hz ), 8,12 ( 1H, s) EXEMPLO 57 4-(3-metoxibenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 338 [M+H+] , Rt 2,61 min. !H NMR (MeOD) δ 1,53-1,55 (2H, m) , 1,72-1,77 (2H, m) , 2,73 (2H, s) , 3,75- -3,79 (2H, m) , 3, 78 (3H, s) , 4,23- -4,26 (2H, m) , 6,58-6,59 (1H, m) , 6,80 -6, 82 (3H, m) , 7,09- -7,10 (1H, m) , 7,20-7,21 (1H, m) , 8,12 (1H, s) EXEMPLO 58 4- (3-trif luorometoxibenzil) -1- (7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
192
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 392 [M+H+] , Rt 3,47 min. !H NMR (MeOD) δ 1,40-1,43 (2H, m) , 1,59-1, 65 (2H, m) , 2,68 (2H, s), 3, 60-3, 64 (2H, m) , 4,16-4,18 (2H, m) , 6,47 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,98 (1H, d, J= 3,5 Hz), 7,03-7,12 (2H, m) , 7,26-7,29 (1H, m) , 8,01 (1H, s) EXEMPLO 59 4 - (2,4-diclorobenzil) -1- (7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de titulo como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+] , Rt 3,53 min. !H NMR (MeOD) δ 1,59-1, 62 (2H, m) , 1,79-1, 84 (2H, m) , 2,98 (2H, s), 3, 67-3,72 (2H, m) , 4,38-4,41 (2H, m) , 6,62-6,63 (1H, m) , 7,11-7,13 (1H, m) , 7,30-7,48 (3H, m), 8,11 (1H, s) EXEMPLO 60 4- (2-cloro-4-fluorobenzil) -1- (7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
193
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 360 [M+H+] , Rt 2,98 min. !H NMR (MeOD) δ 1,56-1,59 (2H, m) , 1,76-1,81 (2H, m) , 2,92 (2H, s), 3, 64-3, 68 (2H, m) , 4,36-4,38 (2H, m) , 6,58-6,59 (1H, m) , 7,01-7,05 (1H, m) , 7,09-7,10 (1H, m) , 7,19-7,21 (1H, m) , 7,35-7,38 (1H, m), 8,11 (1H, s) EXEMPLO 61 4 - (2, 6-diclorobenzil) -1- (7Jf-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de titulo como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+] , Rt 3,11 min. !H NMR (MeOD) δ 1,70-1,73 (2H, m) , 1,86-1, 90 (2H, m) , 3,24 (2H, s), 3, 59-3, 64 (2H, m) , 4,41-4,44 (2H, m) , 6,58-6,59 (1H, m) , 7, 08-7, 09 (1H, m) , 7,17-7,20 (1H, m) , 7,38-7,40 (2H, m) , 8,09 (1H, s) 194 EXEMPLO 62 [4- (4-clorobenzil) -1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-il]-metilamina
62A Éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorobenzil)-4-(2-metilpropano-2-sulfinilamino)-piperidino-l-carboxílico
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 455 [M+Na+] , Rt 8,39 min. 62B Éster de terc.-butilo do ácido 4-(4-clorobenzil)-4-[metil-(2-metilpropano-2-sulfinil)-amino]-piperidino-1-carboxílico A uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4 —(4 — clorobenzil)-4-(2-metilpropano-2-sulfinilamino)-piperidino-l-carboxí lico (205 mg, 0,478 mmoles) em DMF (4,8 mL) nos 0°C, adicionou-se hidreto de sódio (25 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,621 mmoles) . Passados 15 min, adicionou-se iodeto de metilo (33 1, 0,526 mmoles) e aqueceu-se a solução para a temperatura ambiente. Passadas 12 h, adicionou-se hidreto de sódio (120 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 3,00 mmoles) e iodeto de metilo (165 1, 2,65 mmoles). Passados 30 min, adicionou-se água (20 195 mL) e extraiu-se a solução com acetato de etilo (3 x 20 mL). Combinou-se os extratos orgânicos, secou-se com sulfato de magnésio e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica, com eluição com acetato de etilo a 66% - hexanos, para dar origem ao produto de titulo na forma de um óleo (163 mg, 77%). LC-MS (LCT2) m/z 465 [M+Na+] , Rt 8,41 min. 62C [4- (4-clorobenzil)-piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53, por meio do tratamento do produto de 62B com HC1. LC-MS (LCT2) m/z 239 [M+H+] , Rt 0,59 min. 62D [4 - (4-clorobenzil) -1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - piperidin-4-il]-metilamina
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 356 [M+H+] , Rt 2,72 min. 1H NMR (MeOD) δ 1, 62-1, 65 (4H, m) , 2,44 (3H, s) , 2,82 (2H, s), 3, 74-3, 78 (2H, m) , 4,21-4,34 (2H, m) , 6,61-6,62 (1H, m) , 7,10-7,12 (1H, m) , 7,17-7,19 (2H, m) , 7,30-7,32 (2H, m), 8,12 (1H, s) EXEMPLO 63 1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -4- (2-trifluorometoxibenzil)-piperidin-4-ilamina
196
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 392 [M+H+] , Rt 3,31 min. NMR (MeOD) δ 1,57-1,59 (2H, m) , 1,74-1,78 (2H, m) , 2,90 (2H, s), 3, 73-3, 78 (2H, m) , 4,30-4,34 (2H, m) , 6,59-6,61 (1H, m), 7,11-7,13 (1H, m), 7,33-7,44 (4H, m), 8,12 (1H, s) EXEMPLO 64 4 - (2,5-diclorobenzil) -1- (7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) m/z 376 [M+H+] , Rt 3,34 min. !H NMR (MeOD) δ 1,59-1,61 (2H, m) , 1,79- -1, 84 (2H, m) , 3, 04 (2H, s), 3, 64-3, 69 (2H, m) , 4,38-4,41 (2H, m) , 6,59-6, 60 (1H, m) , 7,10-7,12 (1H, m) , 7,21-7,25 (1H, m) , 7,30-7, 32 (1H, m), 7,41-7,43 (1H, m ), 8,12 (1H, s)
EXEMPLO 65 4 - (2,3-diclorobenzil) - l-7ff-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilamina
197
Preparou-se o composto de título como descrito no Exemplo 53. LC-MS (LCT2) ml z 376 [M+H+] , Rt 3,16 min. ΧΗ NMR (MeOD) δ 1,58 -1, 61 (2H, m) , 1,79- -1,84 (2H, s) 1, 3,64-3,69 (2H, m) , 4,38-4,41 (2H, (1H, m) i, 7,10-7,11 (1H, m) , 7,21-7,25 (1H, (2H, m) , 8,11 (ih, s; ) (2H, m) , 2, 95 m) , 6, 59-6, 60 m) , 7,3 6-7,43 EXEMPLO 66 4-(4-terc.-butilbenzil)-l-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de titulo de modo semelhante ao Exemplo 54. LC-MS (LCT2) m/z 363 [M+H+] , Rt 3,19 min. !H NMR (MeOD) δ 1,33 (9H, s), 1,60-1, 65 (2H, m) , 1,85- 1,92 (2H, m) , 2,81 (2H, s) , 3,48-3,52 i [2H, m) , 3,70-3,78 (2H, s), 6,52-6,52 (2H, m) , 7,17-7,21 ( !3H, m) , 7,38-7,40 (2H, m) , 7,90-7,91 (1H, m) EXEMPLO 67 4 - (2,4-diclorofenil)-1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina
198
Preparou-se o composto de título de modo semelhante ao Exemplo 54. LC-MS (LCT2) m/z 375, 377, 379 [M+H+] , Rt 2,80 min. !h NMR (MeOD) δ 1,52-1,55 (2H, m) , 1,81-1,86 (2H, m) , 2,90
(2H, s) , 3,31- 3,35 (2H, m) , 3,68-3, r 7 0 (2H, m) , 6,38- 00 hO (2H, m) , 7,06 (1H, d, J = 4) , 7,21 (1H, dd, J = 8, 2 Hz) , 7,29 (1H, d, J = 8 Hz) , 7 , 38 (1H, d, J = 2) , 7,80 (1H, d, J = 6 Hz) EXEMPLO 68 C-[4-(4-clorofenil)-1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
199 68Α. Éster de etilo do ácido 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico A uma solução de éster de etilo do ácido 4-cloro-l-(4-metoxibenzil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (preparada como descrito em J. Heterocycl. Chem. 1972, 235 e Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 2405) (3,48 g, 10 mmoles) em TFA (20 mL) , adicionou-se H2SO4 cone. (1,5 mL) e anisol (3 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a esta temperatura durante 3 horas e, depois, foi alcalinizada lentamente através da adição de NaHCCL aquoso gélido. Extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo e secou-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04> e concentrou-se. O resíduo foi filtrado e lavado com n-hexanos para dar origem a um sólido amarelo (1,04 g, 46%) . LC-MS (LCT2) m/ z 226 [M+H+] , Rt 6,22 min. 68B Éster de etilo do ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-ilmetil)-piperidin-l-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico
Uma mistura de éster de etilo do ácido 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]-piridino-5-carboxílico (34 mg, 0,15 mmoles), e 2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ilmetil]-isoindol-1,3-diona (preparação através do tratamento de hidrocloreto de C-[4-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]-metilamina, Exemplo 14, Etapa C com anidrido ftálico em ácido acético nos 120°C) (54 mg, 0,15 mmoles) e trietilamina (0,1 mL) em n-butanol (2 mL) foi irradiada num reator de micro-ondas (300 W) durante 1 h nos 120°C com arrefecimento a ar em simultâneo. Os sólidos resultantes foram fragmentados, lavados com metanol, filtrou-se e secou-se para dar origem a um sólido de cor creme (49 mg, 60%) . LC-MS (LCT2) m/z 544 [M+H+] , Rt 7,83 min. 200 68C ._Ácido_4- [4- (4-clorofenil) -4- (1,3-dioxo-l, 3-di- hidroisoindol-2-ilmetil)-piperidin-l-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico O éster de etilo do ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-ilmetil)-piperidin-l-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (49 mg, 0,09 mmoles) foi hidrolisado numa mistura de NaOH 2M (1 mL) e 1,4-dioxano (1 mL) nos 80°C durante a noite. Acidulou-se a solução pela adição por gotas de HC1 conc. Evaporou-se os solventes e o sólido resultante foi filtrado e lavado com água, depois foi seco. Obteve-se um sólido branco (45 mg), que foi empregue na etapa seguinte sem mais purificação. 68D. C-[4-(4-clorofenil)-1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
Irradiou-se uma mistura do ácido 4-[4-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxo-l,3-di-hidroisoindol-2-ilmetil)-piperidin-l-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxilico bruto (12,8 mg, 0,025 mmoles) e água (1 mL) num reator de micro-ondas (250W) durante 2 horas nos 180°C. A suspensão resultante
foi filtrada e o filtrado foi concentrado. A TLC preparativa deu origem ao produto (4 mg, 47%). LC-MS (LCT2) m/z 342 [M+H+] , Rt 2,19 min. !H NMR (MeOD) δ 2,00 (2H, m) , 2,42 (2H, m) , 2,85 (2H, s) , 3,40 (2H, m) , 4,00 (2H, m) , 6,45 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,50 (4H, m) , 8,06 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,2 (1H, s) 201 EXEMPLO 69 4-clorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
69A._Éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.- butoxicarbonilamino-4-(4-clorobenzilcarbamoil)-piperidino-1-carboxílico
Adicionou-se DMF seca (1 mL) a uma mistura de éster de monoterc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-piperidino-1,4-dicarboxílico (151 mg, 0,44 mmoles) e HATU (220 mg, 0,58 mmoles) sob nitrogénio. Adicionou-se N-etildi-isopropilamina (0,38 mL, 2,1 mmoles) à solução e agitou-se a mistura de reação durante 15 min. Adicionou-se 4-clorobenzilamina (70 uL, 0,57 mmoles) e agitou-se a solução durante 23 h à temperatura ambiente e sob nitrogénio. A mistura de reação foi repartida entre diclorometano (10 mL) e água (10 mL) . A fase aquosa foi posteriormente extraída com diclorometano (20 mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas (Mg2S04) , filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia de coluna flash em sílica, com eluição com metanol 4% em diclorometano, deu origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-(4-clorobenzilcarbamoil)-piperidino-l-carboxílico (177 202 mg, 0,38 mmoles, 86%). LC-MS (LCT2) m/z 490 [M+Na+] , Rt 8,09 min. 69B. Di-hidrocloreto de 4-clorobenzilamida do ácido 4-aminopiperidino-4-carboxílico
Uma solução 4M de HC1 em dioxano (7,7 mL, 31 mmoles) foi adicionada por gotas a uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-(4- clorobenzilcarbamoil)-piperidino-l-carboxílico (96 mg, 0,20 mmoles) em metanol (7,7 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. Concentrou-se os solventes para dar origem a di-hidrocloreto de 4-clorobenzilamida do ácido 4-aminopiperidino-4-carboxílico (71 mg, 0,20 mmoles, 100%), que foi empregue na etapa seguinte sem mais purificação. NMR (500 MHz, CD3OD) : 2,18 (2H, m) , 2,64 (2H, m) , 3,44 (4H, m) , 4,47 (2H, s) , 7,36 (4H, m) . 69C. 4-clorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
Agitou-se uma mistura desgaseifiçada de di-hidrocloreto de 4-clorobenzilamida do ácido 4-aminopiperidino-4-carboxílico (48 mg, 0,13 mmoles), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3—d]pirimidina (21 mg, 0,12 mmoles), trietilamina (126 uL, 0,9 mmoles) e n-butanol (1,2 mL) nos 100°C durante 18 h. Removeu-se os solventes por evaporação a purificou-se primeiro a mistura bruta numa resina ácida SCX-II, com eluição com metanol, depois amónia 2M/metanol, e em seguida por TLC preparativa, com eluição com metanol a 10% em diclorometano, para dar origem à 4-clorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico (37 203 mg, 0, 096 mmoles, 80%). LC-MS (LCT2) m/z 385 [M+H+] , Rt 2,84 min. íHNMR (MeOD) δ 1, 60-1, 62 (2H, m), 2,19-2,25 (2H, m) , 3,65- 3,71 (2H, m) , 4,38 (2H, s) , 4,47-4,50 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J= 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27-7,33 (4H, m), 8,14 (1H, s) EXEMPLO 70 3-clorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
Preparou-se o composto de título como descrito para o exemplo 69. LC-MS (LCT2) mlz 385 [M+H+] , Rt 2,94 min. !H NMR (MeOD) δ 1, 60-1, 63 (2H, m) , 2,20-2,25 (2H, m) , 3,65-3,71 (2H, m) , 4,39 (2H, s) , 4,48-4,51 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22-7,32 (4H, m), 8,14 (1H, s) EXEMPLO 71 4-trifluorometilbenzilamida_do_ácido_4-amino-l- (7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
O
204
Preparou-se o composto de título como descrito para o exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 419 [M+H+] , Rt 3,26 min. !H NMR (MeOD) δ 1,62-1,64 (2H, m), 1 O CM C\1 OD CM CM (2H, m) , 3, 65 3, 71 (2H, m) , . 4 ,48-4,51 (4 H, m), 6, 65 (1H, d, J = 4 Hz) 7, 14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8 Hz) , 7, 63 (2H d, J = 8 Hz) , 8, 14 (1H, s ) EXEMPLO 72 4-fluorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
Preparou-se o composto de titulo como descrito para o exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 369 [M+H+] , Rt 2,43 min. !H NMR (MeOD) δ 1,59-1, 62 (2H, m) , 2,19-2,25 (2H, m) , 3,65-3,70 (2H, m) , 4,38 (2H, s) , 4,47-4,50 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,05 (2H, dd, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4
Hz), 7,30-7,33 (2H, m), 8,14 (1H, s) EXEMPLO 73 2-clorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
205
Preparou-se o composto de título como descrito para o exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 385 [M+H+] , Rt 2,77 min. !H NMR (MeOD) δ 1,61-1,64 (2H, m), 2,21-2,26 (2H, m), 3,66- 3,71 (2H, m) , 4,49-4,50 (4H, m) , 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27-7,41 (4H, m), 8,14 (1H, s) EXEMPLO 74 4-trifluorometoxibenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
O
Preparou-se o composto de título como descrito para o exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 435 [M+H+] , Rt 3,55 min. !H NMR (MeOD) δ 1,61-1,63 (2H, m), 2,20-2,25 3, 71 (2H, m) , 4,42 (2H, S) , 4, 48-4,51 (2H, m) J = 4 Hz) , 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7, 24 (2H, 7, 40 (2H, d II <1 N > 8,14 ( 1H, s) (2H, m), 3,66-, 6,65 (1H, d, d, J = 7 Hz) , EXEMPLO 75 (4-clorobenzil) -metilamida_do_ácido_4-amino-l- (7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
O
206
Preparou-se o composto de título como descrito para o exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 399 [M+H+] , Rt 3,13 min. !H NMR (MeOD) δ 1,76-178 (2H, m) , 2,33-2,37 (2H, m) , 3,18 (3H, br s) , 4,02-4,11 (4H, m) , 4,95 (2H, s), 6, 62-6, 64 (1H, m) , 7,10-7,13 (1H, m) , 7,22-7,26 (2H, m) , 7,32-7,36 (2H, m) , 8,13 (1H, s) EXEMPLO 76 4-terc. -butilbenzilamida_do_ácido_4-amino-l- (7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
Preparou-se o composto de título como descrito para o exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 407 [M+H+] , Rt 4,28 min. !H NMR (MeOD) δ 1,31 (9H, s), 1,56-1,63 (2H, m), 2,18-2,25 (2H, m) , 3,60-3, 70 (2 H, m) , 4, 37 (2H, s) , 4,40-4,50 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J = 4 Hz) , 7, 14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,36 (2H, d, J = 8 Hz) , 8,14 (1H, s) EXEMPLO 77 2,4-diclorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
207
Preparou-se o composto de título como descrito para o Exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 419 [M+H+] , Rt 3,69 min. !H NMR (MeOD) δ 1, 62-1, 64 (2H, m) , 2,17-2,25 (2H, m) , 3,65- 3,71 (2H, m) , 4,47-4,51 1 (4H, m) , 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31-7,33 (2H, m) , 7,47-7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz) , 8,14 (1H, s) EXEMPLO 78 3,4-diclorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
O
Preparou-se o composto de título como descrito para o exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 419 [M+H+] , Rt 3,65 min. !H NMR (MeOD) δ 1,60-1,62 (2H, m), 2,18-2,24 (2H, m), 3,65- 3,70 (2H, m) , 4,37 (2H, s) , 4,48-4,50 (2H, m) , 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22-7,24 (1H, m) , 7,46-7,48 (2H, m) , 8,14 (1H, s) EXEMPLO 79 4-(4-clorobenziloximetil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-3il)-piperidin-4-ilamina
208 7 9Α._Éster_de_terc . -but ilo_do_ácido_4-terc . - butoxicarbonilamino-4-hidroximetilpiperidino-l-carboxílico
Uma solução 1M de hidreto de aluminio-litio em tetra-hidrofurano (1,66 mL, 1,66 mmoles) foi adicionada por gotas a uma solução arrefecida (0°C) de éster de mono-terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilaminopiperidino-1,4-dicarboxilico (400 mg, 1,1 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (5 mL). Agitou-se a solução durante 3 h à temperatura ambiente sob nitrogénio. Adicionou-se água (172 pL) e hidróxido de sódio a 10% aq (232 pL), e agitou-se a mistura durante 2 h. Adicionou-se mais água (172 L) e filtrou-se a mistura através de um filtro de celite e lavou-se com éter dietilico. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna flash em sílica, com eluição com metanol a 10% em diclorometano, para dar origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-hidroximetilpiperidino-l-carboxí lico (178 mg, 0,54 mmoles, 49%). LC-MS (LCT2) m/z 353 [M+Na+] , Rt 6,67 min. 7 9B._Éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.- butoxicarbonilamino-4-(4-clorobenziloximetil)-piperidino-1-carboxílico
Adicionou-se hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo, 4,9 mg, 0,11 mmoles) em pequenas porções a uma solução arrefecida (0°C) de éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-hidroximetilpiperidino-l-carboxílico (19 mg, 0, 057 mmoles) em DMF seca (0,2 mL) . Agitou-se vigorosamente a suspensão nos 0°C durante 15 min, a que se 209 seguiu a adição de brometo de 4-clorobenzilo (14 mg, 0,066 mmoles). Após agitação durante 45 min nos 0°C, a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente. Quando a TLC mostrou o consumo total do material inicial, a mistura de reação foi repartida entre acetato de etilo (5 mL) e água (2 mL). Extraiu-se depois a fase aquosa com acetato de etilo (5 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas (Mg2SC>4) , filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia de coluna flash em sílica, com eluição com metanol a 1% em diclorometano, deu origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-(4-clorobenziloximetil)-piperidino-l-carboxílico (6 mg, 0,013 mmoles, 22%). LC-MS (LCT2) m/z 477 [M+Na+] , Rt 8,74 min. 79C ,_Di-hidrocloreto_de_4- (4-clorobenziloximetil) - piperidin-4-ilamina
Uma solução 4M de HC1 em dioxano (0,68 mL, 2,7 mmoles) foi adicionada por gotas a uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-(4-clorobenziloximetil) -piperidino-l-carboxílico (12 mg, 0,028 mmoles) em metanol (1 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 17 h. Removeu-se os solventes por evaporação para dar origem a di-hidrocloreto de 4 — (4 — clorobenziloximetil)-piperidin-4-ilamina (9,2 mg, 0,028 mmoles, 100%), que foi empregue na etapa seguinte sem mais purificação. 3,22-3,32 (2H, (2H, s), 7,38- ΧΗ NMR (500 MHz, CD3OD) : 2,12-2,24 (4H, m) , m) , 3,42-3,45 (2H, m) , 3,75 (2H, s) , 4,66 7,43 (4H, m). 79D ._4- (4-clorobenziloximetil) -1- (7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina 210
Uma mistura desgaseifiçada de di-hidrocloreto de 4 —(4 — clorobenziloximetil)-piperidin-4-ilamina (9,2 mg, 0,028 mmoles), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,9 mg, 0,035 mmoles), trietilamina (36 uL, 0,2 mmoles) e n-butanol (0,35 mL) foi agitada nos 100°C durante 17 h. Removeu-se os solventes por evaporação. Purificou-se a mistura bruta numa resina ácida SCX-II, eluição com metanol, depois amónia 2M/metanol, e em seguida por TLC preparativa com eluição com metanol a 10% em diclorometano, para dar origem a 4 —(4 — clorobenziloximetil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina (8,2 mg, 0,022 mmoles, 78%). LC-MS (LCT2) m/z 372 [M+H+] , Rt 3,19 min. !H NMR (MeOD) δ 1, 66-1,70 (2H, m) , 1,86-1, 88 (2H, m) , 3,47 (2H, s), 3, 95-3, 98 (2H, m) , 4,03-4,06 (2H, m) , 4,57 (2H, s) , 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,34- 7,3 7 (4H, m) , 8,14 (1H, s) EXEMPLO 80 2,4-difluorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
Preparou-se o composto de titulo como descrito para o exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 387 [M+H+] , Rt 2,46 min. !H NMR (MeOD) δ 1,59-1,61 (2H, m), 2,18-2,24 (2H, m), 3,66- 3,71 (2H, m) , 4,43 (2H, s), 4,46-4,49 (2H, m) , 6,63 (1H, d, 211 J= 4 Hz), 6, 92-6, 96 (2H, m) , 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,84-7,87 (1H, m), 8,14 (1H, s) EXEMPLO 81 [4-amino-l- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-metanona
Preparou-se o composto de título de acordo com o método descrito no Exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 377 [M+H+] , Rt 2,73 min. !H NMR (CD3OD) δ 1,70-1, 80 (2H, m) , 2,25-2,35 (2H, m) , 2, 80-2, 95 (2H, m) , 4, 04-4, 08 (6H, m) , 4, 90-5, 00 (2H, m) , 6,63 (1H, s), 7,05-7,16 (5H, m) , 8,14 (1H, s) . EXEMPLO 82 [4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]- (2-fenilpirrolidin-l-il)-metanona
O
Preparou-se o composto de título de acordo com o método descrito no Exemplo 69. LC-MS (LCT2) m/z 391 [M+H+] , Rt 2,68 min. 212 XH NMR (CD3OD) δ 1,50-2,31 (8Η, m) , 3, 65-4,04 (5Η, m) , 4, 20-4,40 (1Η, m) , 5,10-5,20 (1H, m) , 6,63 (1H, s) , 7,12-7,29 (6H, m), 8,11 (1H, s). EXEMPLO 83 4- (4-clorobenzil)-1-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina
83A. Éster de etilo do ácido 4-[4-amino-4-(4-clorobenzil)-piperidin-l-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico
Uma mistura de éster de etilo do ácido 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxilico (Exemplo 68A) (50 mg, 0,22 mmoles), hidrocloreto de 4-(4-clorobenzil)-piperidin-4-ilamina (65 mg, 0,22 mmoles) e trietilamina (150 μ) em n-butanol (1,5 mL) foi irradiadas num reator de micro-ondas (200 W) durante 1 hora nos 1000C. Após arrefecimento, evaporou-se o solvente. Os sólidos obtidos foram dissolvidos em acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato aguoso de sódio, salmoura, e procedeu-se em seguida à sua secagem (Na2S04) . A evaporação da solução orgânica deu origem a éster de etilo do ácido 4-[4-amino-4-(4-clorobenzil)-piperidin-l-il]-lHpirazolo[3,4- 213 b]piridino-5-carboxilico na forma de um sólido bege (80 mg, 87%). LC-MS (LCT2) m/z 415 [M+H+] , Rt 3,99 min. !H NMR (d6- -DMSO) δ 1,30 i (3H, t, J = 7 Hz) , 1,36 (2H, m) , 1, 68 (2H, m) , 2, 68 (2H, s) , 3,50 (2H, m) , 3, 60 (2H, m) , 4, 25 (2H, q, J = 7 Hz), 7, , 25 (2 H, d , J = 8, 3 Hz) , 7 , 35 (2 H, d, J = 8,3 Hz) , 8 ,20 (1H, s) , 8,40 (1H, s) , 13,50 ( 1H, s ) 83B. 4- (4 -clorobenzil)-1- - (1H -piraz olo [3 ,4- b] piridi n-4- il) - piperidin-4-ilamina Éster de etilo do ácido 4-[4-amino-4-(4-clorobenzil)-piperidin-l-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico (55 mg, 0,13 mmoles) foi suspenso em hidróxido de potássio 2M (1,5 mL) e irradiado num reator de micro-ondas (250 W) durante 2 horas nos 120°C. Após arrefecimento, adicionou-se água (2 mL) e colheu-se os sólidos formados por meio de filtração. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo (2 x 4 mL) e secou-se (Na2SC>4) . Evaporou-se os extratos e os sólidos amarelos resultantes foram combinados com o material anterior e foram dissolvidos em acetona (10 mL) e n-hexanos (2 mL). Concentrou-se os solventes até ter ocorrido precipitação. Colheu-se os sólidos por filtração e lavou-se com n-hexanos para dar origem a 4-(4-clorobenzil)-1- (lH-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina na forma de um pó amarelo claro (26 mg, 57%) . LC-MS (LCT2) m/z 342 [M+H+] , Rt 2,07 min. !H NMR (de-DMSO) δ 1,38 (2H, m) , 1, 62 (2H, m) , 2, 65 (2H s) , 3, 50 (2H, m) , 3,85 (2H, m) , 6,35 1 :ih, d, J = 5 Hz) 7, 27 ( 2H, d, J = 8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz) , 8,02 (1H d, J = 5 Hz) , 8,15 (1H, s), 13,13 (1H,s) 214 EXEMPLO 84 4- (4-terc.-butilbenzil)-1-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina
84A. Éster de etilo do ácido 4-[4-amino-4-(4-terc.-butilbenzil )-piperidin-l-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5- carboxilico
Uma mistura de éster de etilo do ácido 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (Exemplo 68A) (50 mg, 0,22 mmoles), hidrocloreto de 4-(4-terc.-butilbenzil)-piperidin-4-ilamina (70,8 mg, 0,22 mmoles) e trietilamina (150 pL) em n-butanol (1,5 mL) foi irradiada num reator de micro-ondas (200 W) durante 1 hora nos 100°C. Após arrefecimento, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc-MeOH 4:1) para dar origem a um branco bege (63 mg, 65%). LC-MS (LCT2) m/z 436 [M+H+] , Rt 5,01 min. XH NMR (de-DMSO) δ 1,38 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,85 (4H, m) , 3,0 (2H, s) , 3,62 (2H, m) , 3,70 (2H, m) , 4,25 (2H, q, J= 7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, s), 13,45 (lH,s) 215 84Β. 4- (4-terc.-butilbenzil)-1-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin- 4-il)-piperidin-4-ilamina
Suspendeu-se éster de etilo do ácido 4-[ 4-amino-4-(4-terc . -butilbenzil)-piperidin-l-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico (23 mg, 0,053 mmoles) em hidróxido de potássio 2M (1 mL) e irradiou-se num reator de micro-ondas (250 W) durante 2 horas nos 120°C. Após arrefecimento, adicionou-se água (2 mL) e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2x4 mL) . Secou-se as camadas orgânicas (NazSCh) e concentrou-se para dar origem a um sólido amarelo (9 mg, 47%). LC-MS (LCT2) m/z 364 [M+H+] , Rt 2,80 min. !H NMR (CD30) δ 1,32 (9H, s) , 1,63 (2H, nf ) , 1,86 ( 2H, m) , 2, 80 (2H, s), 3,70 (2H, m) , 3, 95 (2H, m) , 6, 46 (1, d, J = 5, 8 Hz) , 7,20 (2H, J = 8 Hz), 7,40 (2H, J = 8 Hz ), 8,08 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,20 (1H, s) EXEMPLO 85
4- (4-terc.-butilbenzil)-1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-4-ilamina
Preparou-se o composto de titulo como descrito para o exemplo 54. LC-MS (LCT2) m/z 363 [M+H+] , Rt 3,19 min. !H NMR (CD3OD) δ 1,33 (9H, s), 1, 60-1, 65 (2H, m) , 1,85-1,90 (2H, m) , 2,81 (2H, s) , 3,48-3,52 (2H, m) , 3,72-3,78 (2H, m) , 6,50-6,52 (2H, m) , 7,17-7,21 (3H, m) , 7,39 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,92 (1H, d, J = 5 Hz) 216 EXEMPLO 86 N-[4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-4-clorobenzamida
O
8 6A._Ester de terc.-butilo do ácido 4-terc.- butoxicarbonilamino-4-carbamoilpiperidino-l-carboxílico
Adicionou-se hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (150 mg, 1,1 mmoles) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida (214 mg, 1,1 mmoles) a uma solução agitada de éster de mono-terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilaminopiperidino-1,4-dicarboxílico (149 mg, 0,44 mmoles) em DMF (9 mL). A mistura de reação foi agitada durante 80 minutos, e adicionou-se hidróxido de amónio (1,2 mL, sol. de amónia aq.) . Após agitação durante mais 20 horas à temperatura ambiente, adicionou-se salmoura (18 mL) e água (3 mL) a uma mistura de reação. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x12 mL) e secou-se as fases orgânicas combinadas (Mg2SC>4) , filtrou-se e concentrou-se para dar origem ao éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-carbamoilpiperidino-l-carboxílico 217 (147 mg, 0,43 mmoles, 97%). LC-MS (LCT2) m/z 366 [M+Na+] ,
Rt 6,63 min. 86B. Éster de terc.-butilo do ácido 4-aminometil-4-terc.-butoxicarbonilaminopiperidino-l-carboxílico
Uma solução 1M de complexo de boro em THF (2,25 mL, 2,25 mmoles) foi adicionada a uma solução arrefecida (0°C) de éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-carbamoilpiperidino-l-carboxilico (107 mg, 0,3 mmoles) em THF (4,3 mL) . Após agitação durante 5 minutos nos 0°C, deixou-se a mistura de reação aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois aquecida para os 60°C e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida para temperatura ambiente e adicionou-se metanol (5,1 mL) . Após agitação durante 30 minutos, removeu-se os solventes por evaporação. A mistura de reação foi repartida entre solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) e diclorometano (10 mL) . Após posterior extração da fase aquosa com diclorometano (20 mL) , secou-se as fases orgânicas combinadas (Mg2S04> , filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia de coluna flash em sílica, com eluição com metanol a 5% em diclorometano, deu origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-aminometil-4-terc.-butoxicarbonilamino-piperidino-l-carboxílico (5,5 mg, 0,017 mmoles, 6%). LC-MS (LCT2) m/z 352 [M+Na+] , Rt 7,16 min. 86C._Éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.- butoxicarbonilamino-4-[(4-clorobenzoilamino)-metil]-piperidino-l-carboxílico A uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-aminometil-4-terc.-butoxicarbonilaminopiperidino-1-carboxílico (12,2 mg, 0,037 mmoles)) e trietilamina (16 pL, 218 0,12 mmoles) em diclorometano seco (4 mL) , adicionou-se cloreto de 4-clorobenzoílo (5 pL, 0,037 mmoles). Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi repartida entre diclorometano (2 mL) e água (1 mL) com hidróxido de sódio aquoso a 10% (0,1 mL) . Separou-se as duas camadas e extraiu-se depois a fase aquosa com diclorometano (2 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas (Mg2SC>4) , filtrou-se e concentrou-se. A TLC preparativa, com eluição com metanol a 10%-diclorometano, deu origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-[(4-clorobenzoilamino)-metil]-piperidino-l-carboxilico (6 mg, 0,013 mmoles, 35%). LC-MS (LCT2) m/z 490 [M+Na+] , Rt 8,20 min. 86D. Di-hidrocloreto de N-(4-aminopiperidin-4-ilmetil)-4-clorobenzamida A uma solução 4M de HC1 em dioxano (0,3 mL, 1,2 mmoles), adicionou-se por gotas uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-terc.-butoxicarbonilamino-4-[(4-cloro- benzoilamino)-metil]-piperidino-l-carboxilico (5,8 mg, 0,012 mmoles) em metanol (0,5 mL). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 17 horas. Concentrou-se os solventes para dar origem a di-hidrocloreto de N-(4-amino-piperidin-4-ilmetil)-4-clorobenzamida (6,1 mg, quantitativa), que foi empregue na etapa seguinte sem mais purificação. !H NMR (CD3OD) δ 2,23-2,30 (4H, m) , 3,46-3,61 (4 H, m) , 3,89 (2H, s) , 7,58 (2H, d, J = 7 Hz), 8,03 (2H, d, J = 7 Hz). 86E ._N- [4-amino-l- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - piperidin-4-ilmetil]-4-clorobenzamida
Agitou-se uma mistura desgaseifiçada de di-hidrocloreto bruto de N-(4-aminopiperidin-4-ilmetil)-4-clorobenzamida 219 (6,1 mg), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,6 mg, 0,016 mmoles) , trietilamina (16 pL, 0,09 mmoles) e n-butanol (0,3 mL) nos 100°C durante 17 horas. Concentrou-se os solventes. A mistura bruta foi primeiro purificada numa resina ácida SCX-II, com eluição com metanol, depois amónia 2M-metanol, e em seguida através de TLC preparativa, com eluição com metanol a 15%-diclorometano, para dar origem a N-[4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-4-clorobenzamida (3,3 mg, 0,009 mmoles, 69% em 2 etapas). LC-MS (LCT2) m/z 385 [M+H+] , Rt 2,58 min. !H nmr (CD3OD) δ 1, 79-1,81 (2H, m) , 1,95-1, 97 (2H, m) , 3, 67 (2H, s) ; 4,20-4,17 (4H, m) , 6,72 (1H, d, J = 5 Hz) , 7,23 (1H, d, >7=5 Hz) , 7, 58 (2H, d, J = 7 Hz), 7,96 (2H, d, J = 7 Hz) , 8,24 (1, s). EXEMPLOS 87 A 90
Ao seguir os métodos acima descritos, ou os métodos análogos a estes, preparou-se os compostos dos Exemplos 8 a 90 . EXEMPLO 87 4-bifenil-4-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
2 220 EXEMPLO 88 4-bifenil-2-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
EXEMPLO 89 4-(2-metoxibenzil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina OMe
EXEMPLO 90 4-naftalen-l-ilmetil-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
221 EXEMPLOS 91 A 94
Ao seguir os métodos acima descritos, ou os métodos análogos a estes, prepara-se os compostos dos Exemplos 91 a 94 . EXEMPLO 91 4-cloro-2-fluorobenzilamida_do_ácido_4-amino-l- (7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
EXEMPLO 92 (bifenil-3-ilmetil) -amida_do_ácido_4-amino-l- (7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
EXEMPLO 93 4-bifenil-3-ilmetil-1-(7H-pMolor2,3-dlpirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
222 EXEMPLO 94 4-(6-clorobifenil-3-ilmetil-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilamina
NH2
N
ATIVIDADE BIOLÓGICA EXEMPLO 95
Medição da atividade dos inibidores da cinase PKA (IC50)
Os compostos a ser empregues da invenção podem ser testados em termos de atividade inibidora das PK utilizando o domínio catalítico da PKA da Upstate Biotechnology (#14-440) e o péptido específico de PKA de 9 resíduos (GRTGRRNSI), também da Upstate Biotechnology (#12-257), como substrato. Emprega-se uma concentração final de enzima 1 nM num tampão que inclui MOPS 2 0 mM pH de 7,2, ATP 4 0 μΜ/γ33Ρ-ΑΤΡ e substrato 50 mM. Adiciona-se os compostos em solução de sulfóxido de dimetilo (DMSO) para uma concentração final de DMSO de 2,5%. Deixa-se a reação seguir durante 20 minutos, antes da adição de excesso de ácido ortofosfórico para extinguir a atividade. Ο γ33Ρ-ΑΤΡ não incorporado é depois separado das proteínas fosforiladas numa placa de filtro Millipore MAPH. Lava-se as placas, adiciona-se cintilante e as placas são depois sujeitas a contagem num Packard Topcount.
Calcula-se a % de inibição da atividade da PKA e a mesma é apresentada de modo a determinar a concentração do composto 223 de teste, necessária para inibir 50% da atividade da ΡΚΆ (ICso) ·
Seguindo o protocolo acima descrito, verificou-se que os valores IC50 dos compostos dos Exemplos 1, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17-20, 25, 26, 28, 31-32, 38, 40, 42 e 44 eram inferiores 10 μΜ, enquanto os compostos dos Exemplos 4, 5, 7 e 9 tinham respetivamente valores IC50 inferiores a 50 μΜ. EXEMPLO 96
Medição da atividade inibidora da cinase PKB (IC50) A inibição da atividade da proteína cinase B (PKB) por compostos pode ser determinada essencialmente como descrito por Andjelkovic et al. (Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072 (1999)), mas utilizando uma proteína de fusão descrita como PKB-PIF e descrita integralmente por Yang et al (Nature Structural Biology 9, 940 - 944 (2002)). A proteína é purificada e ativada com PDK1 como descrito por Yang et al. O péptido AKTide-2T (H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH) obtido junto da Calbiochem (#123900) é empregue como um substrato. Emprega-se uma concentração final de enzima 0,6 nM num tampão que compreende MOPS 20 mM, pH de 7,2, ΑΤΡ/γ33Ρ-ΑΤΡ 30 μΜ e substrato 25 μΜ.
Os compostos são adicionados em solução de DMSO para uma concentração final de DMSO de 2,5%. Deixa-se a reação decorrer durante 20 minutos antes da adição de excesso de ácido ortofosfórico para extinguir a atividade. A mistura de reação é transferida para uma placa de filtro de fosfocelulose, onde se liga o péptido, e o ATP não utilizado é removido por lavagem. Após a lavagem, adiciona- 224 se cintilante e mede-se a atividade incorporada por contagem de cintilação.
Calcula-se a % de inibição da atividade da PKB e a mesma é apresentada de modo a determinar a concentração do composto de teste necessária para inibir 50% da atividade da PKB (ICso) ·
Seguindo o protocolo acima descrito, verificou-se que os valores IC50 dos compostos dos Exemplos 1 a 4, 6, 8 e 10 a 52 eram inferiores a 10 μΜ, enquanto os compostos dos Exemplos 5, 7 e 9 tinham respetivamente valores IC50 inferiores a 50 μΜ. EXEMPLO 97
Atividade antiproliferativa
As atividades antiproliferativas dos compostos a ser empregues da invenção são determinadas através da medição da capacidade de os compostos inibirem o crescimento celular numa série de linhas celulares. Mede-se a inibição do crescimento celular utilizando o ensaio Alamar Blue (Nociari, Μ. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). O método baseia-se na capacidade de células viáveis reduzirem a resazurina no seu produto fluorescente resorufina. Para cada ensaio de proliferação, as células são colocadas em placas de 96 poços e são deixadas recuperar durante 16 horas antes da adição dos compostos inibidores durante mais 72 horas. Terminado o período de incubação, adiciona-se 10% (v/v) Alamar Blue e procede-se a incubação durante mais 6 horas antes de se determinar o produto fluorescente em 535 nM ex/590 nM em. No caso do ensaio de células não proliferativas, as células são mantidas em confluência durante 96 horas, antes da adição dos compostos inibidores 225 durante mais 72 horas. Determina-se o número de células viáveis com o ensaio Alamar Blue como anteriormente. Todas as linhas celulares são obtidas do ECACC (European Collection of cell Cultures) ou ATCC.
Em particular, os compostos a ser empregues da invenção foram testados contra a linha celular PC3 (referência ATCC: CRL-1435) derivada do adenocarcinoma da próstata humano. Verificou-se que muitos compostos a ser empregues da invenção tinham valores IC50 inferiores a 25 μΜ neste ensaio e os compostos preferidos têm valores IC50 inferiores a 15 μΜ.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS EXEMPLO 98 (i) Formulação de comprimidos
Um composição de comprimidos contendo um composto com a Fórmula (I) é preparada através da mistura de 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente, e 3 mg de estearato de magnésio como lubrificante, e através de compressão para produzir um comprimido de modo conhecido. (ii) Formulação de cápsulas
Prepara-se uma formulação de cápsulas através da mistura de 100 mg de um composto com a Fórmula (I) com 100 mg de lactose e através do enchimento da mistura resultante em cápsulas de gelatina dura opacas padrão.
(iii) Formulação injetável I 226 É possível preparar uma composição parenteral com vista a ser ministrada por injeção, através da dissolução de um composto com a Fórmula (I) (por exemplo, numa forma salina) em água contendo propilenoglicol a 10%, para dar origem a uma concentração do composto ativo de 1,5% em peso. Depois, esteriliza-se a solução por meio de filtração, deita-se a mesma numa ampola e procede-se à sua selagem.
(iv) Formulação injetável II
Prepara-se uma composição parenteral destinada a injeção, por meio da dissolução em água de um composto com a Fórmula (I) (por exemplo, na forma salina) (2 mg/mL) e manitol (50 mg/mL), filtração estéril da solução e enchimento em ampolas ou frascos de 1 mL seláveis. (iv) Formulação de injeção subcutânea
Prepara-se uma composição de administração subcutânea através da mistura de um composto com a Fórmula (I) com óleo de milho de grau farmacêutico, para dar origem a uma concentração de 5 mg/mL. Esteriliza-se a composição e deita-se a mesma num recipiente apropriado.
Lisboa

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com vista a ser empregue como inibidor da proteína cinase B, sendo o composto um composto com a Fórmula (I) :
Έ ou os respetivos sais, solvatos, tautómeros ou N-óxidos, em que T é N ou um grupo CR5; J1-J2 representa um grupo selecionado de N=C (R6) , (R7) C=N, (R8)N-C(0), (R8)2C-C(0), N=N e (R7) C=C (R6) ; E é um grupo monociclico carbociclico ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos de anel, em que o grupo heterocíclico contém até 3 heteroátomos selecionados dentre 0, N e S, em que E é não aromático e em que o grupo carbociclico ou heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; Q1 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio, ou um par adjacente de átomos de carbono pode estar substituído por C0NRq ou NRqC0, em que Rq é hidrogénio, C-4-alquilo ou ciclopropilo, ou Rq é uma cadeia de Ci-4-alquileno, que se liga a R1 ou a outro átomo de carbono de Q1, para formar um radical cíclico; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação Q1 2 podem opcionalmente ter um ou mais substituintes selecionados de flúor e hidroxi; Q2 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação podem opcionalmente ter um ou mais substituintes selecionados de flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi, se presente, não se encontre localizado num átomo de carbono α em relação ao grupo G; G é selecionado de hidrogénio, NR2R3, OH e SH; R1 é hidrogénio ou um grupo arilo ou heteroarilo, desde que, se R1 for hidrogénio e G for NR2R3, Q2 seja uma ligação, em que, se R1 for um grupo arilo ou heteroarilo, R1 não esteja substituído ou esteja substituído por um ou mais substituintes R10; R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio; Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo, em que os grupos hidrocarbilo e acilo estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, hidroxi, ciano, amina, metilamina, dimetilamina, metoxi, e um grupo arilo ou heteroarilo monocíclico ou bicíclico; ou R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogénio a que estão ligados, formam um grupo cíclico selecionado de um grupo imidazol e um grupo heterocíclico monocíclico saturado tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado de 0 e N, em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou um dentre R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogénio a que estão ligados e um ou mais átomos do 3 grupo Q2, formam um grupo heterocíclico monocíclico saturado tendo 4-7 elementos de anel e contendo opcionalmente um segundo elemento de anel heteroátomo selecionado de 0 e N, e em que o grupo heterocí clico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou NR2R3, se estiver presente, e um átomo de carbono do grupo de ligação Q2 a que está ligado formam em conjunto um grupo ciano; e R4, R6 e R8 são, cada um, selecionados de forma independente de hidrogénio, halogéneo, Ci-s-hidrocarbilo saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 e NHCONHR9; R5 e R7 é cada um selecionado de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, Ci-5-hidrocarbilo saturado, ciano e CF3; R9 é fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-c4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, X2C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRC ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que o grupo heterociclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos subst ituintes R10, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbociclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que os grupos carbociclicos ou heterocíclicos não estão substituídos ou estão substituídos por um ou mais grupos substituintes R10, e em que um ou mais átomos de 4 carbono do grupo Ci-8-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, SO2, NRC, X2C(X2), 0(Χ2)Χ2 ou X1C(X2)X1; R10 é selecionado dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, Χ20(Χ2), 0(Χ2)Χ2, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02 ; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos, tendo de 3 a 12 elementos de anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupo C1-8-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0 S, SO, S02, NRC, Χ20(Χ2), 0(Χ2)χ! ou X1C(X2)X1; desde que, se 0 grupo substituinte RIO compreender ou incluir um grupo carbociclico ou heterocíclico, 0 referido grupo carbocíclico ou heterocíclico possa estar não substituído ou possa estar substituído por outro ou outros grupos subst ituintes R10, em que (i) os referidos outros grupos substituintes R10 compreendem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, os quais não estão eles próprios mais substituídos; ou (ii) os referidos outros grupos substituintes R10 não compreendem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, sendo de resto selecionados dos grupos acima listados na definição de R10; e Rc é selecionado de hidrogénio e Ci-4-hidrocarbilo; e X1 é 0, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC. 5
2. Composto a ser empregue de acordo com a reivindicação 1, em que G é NR2R3.
3. Composto a ser empregue de acordo com a reivindicação 2, em que E é um grupo:
* em que G3 é selecionado de C, CH, CH2, N e NH; e G4 é selecionado de N e CH.
4. Composto a ser empregue de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que E é selecionado dos grupos apresentados na Tabela 2 no presente documento.
em que os pontos de ligação dos grupos Q1 e Q2 são mostrados como a e os pontos de ligação ao grupo biciclico são mostrados como *.
5. Composto a ser empregue de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que T é N.
6. Composto a ser empregue de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que T é CH. 6
7. Composto a ser empregue de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que CC-J2 é selecionado dentre N=CH, HC=N, HC=CH e HN-C(0).
8. Composto a ser empregue de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio, Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo.
9. Composto a ser empregue de acordo com a reivindicação 8, em que NR2R3 é um grupo amina.
10. Composto com vista a ser empregue de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o grupo arilo ou heteroarilo R1 está substituído por um ou mais substituintes R10, em que R10 é selecionado de um grupo R10c composto por: halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, amina, mono-Ci-4-alquilamina ou di-Ci-4-alquilamina, ciclopropilamina, grupos monociclicos carbociclicos e heterocíclicos, tendo de 3 a 7 elementos de anel, dos quais 0, 1 ou 2 são selecionados dentre 0, N e S e os restantes são átomos de carbono, em que os grupos monociclicos carbociclicos e heterociclicos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano e metoxi; um grupo Ra3-Rb3; 7 Ra3 é uma ligação, 0, C0, 0C (0) , NRc3C (0) , OC (NRc3) , C(0)0, C (0) NRc3, S, SO, S02, NRc3, S02NRc3 OU NRc3S02; Rb3 é selecionado dentre hidrogénio, grupos monociclicos carbociclicos e heterociclicos, tendo de 3 a 7 elementos de anel, dos quais 0, 1 ou 2 são selecionados dentre 0, N e S e os restantes são átomos de carbono, em que os grupos monociclicos carbociclicos e heterociclicos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano e metoxi; e Rb3 é ainda selecionado de um grupo Ci-s-hidrocarbilo, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, amina, mono-Ci-4-alquilamina ou di-Ci-4-alquilamina, grupos monociclicos carbociclicos e heterociclicos, tendo de 3 a 7 elementos de anel, dos quais 0, 1 ou 2 são selecionados dentre 0, N e S e os restantes são átomos de carbono, estando os grupos monociclicos carbociclicos e heterociclicos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano e metoxi, e em que um ou dois átomos de carbono do grupo Ci-8-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S ou NRc3; desde que Ra3 não seja uma ligação se Rb3 for hidrogénio; e Rc3 é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-alquilo.
11. Composto a ser empregue de acordo com a reivindicação 1, o qual é a 4-clorobenzilamida do ácido 4-amino-l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidino-4-carboxilico ou um respetivo sal.
12. Composto a ser empregue de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o composto se destina 8 a ser empregue no tratamento ou na prevenção de um distúrbio proliferativo.
13. Composto a ser empregue de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o composto se destina a ser empregue no tratamento ou na prevenção de tumores com deleções ou mutações desativadoras na PTEN ou perda da expressão da PTEN ou rearranjos no gene TCL-1 (linfócito células T); ou tumores que têm anomalias que levam a um aumento do sinal da via da PKB, em que as anomalias são selecionados da sobrexpressão de uma ou mais subunidades PI3K, sobrexpressão de uma ou mais isoformas da PKB, ou mutações em PI3K, PDK1 ou PKB, que levam a um aumento da atividade basal da enzima em questão, ou aumento ou sobrexpressão ou ativação mutacional de um receptor do fator de crescimento; ou um carcinoma da bexiga, da mama, do cólon, renal, da epiderme, do fígado, do pulmão, do esófago, da vesícula biliar, dos ovários, do pâncreas, do estômago, do colo do útero, do endométrio, da tiroide, da próstata ou da pele, um tumor hematopoiético de origem linfoide; um tumor hematopoiético de origem mieloide; cancro folicular da tiroide; um tumor de origem mesenquimal; um tumor do sistema nervoso central ou periférico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xenoderma pigmentoso; queratoacantoma; cancro folicular da tiroide; ou sarcoma de Kaposi; ou cancro da mama, cancro dos ovários, cancro do cólon, cancro da próstata, cancro do esófago, cancro de células escamosas e carcinomas do pulmão de não pequenas células; ou cancro do endométrio e glioma.
14. Combinação compreendendo: (i) um composto com a Fórmula (I): 9R—QÍ ^ Έ Q“G R 4,
1 /
ou os respetivos sais, solvatos, tautómeros ou N- óxidos, em que T é N ou um grupo CR5; J5-J2 representa um grupo selecionado de N=C (R6) , (R7) C=N, (R8) N-C (0) , (R8)2C-C(0), N=N e (R7)C=C(R6); E é um grupo monocíclico carbociclico ou heterociclico de 5 ou 6 elementos do anel, em que o grupo heterociclico contém até 3 heteroátomos selecionados dentre 0, N e S, em que E não é aromático e em que o grupo carbociclico ou heterociclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; Q1 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou de nitrogénio, ou um par adjacente de átomos de carbono pode estar substituído por C0NRq ou NRqC0, em que Rq é hidrogénio, Ci-4-alquilo ou ciclopropilo, ou Rq é uma cadeia de Ci~4-alquileno que se liga a R1 ou a outro átomo de carbono de Q1, para formar um radical cíclico; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação Q1 podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados dentre flúor e hidroxi; Q2 é uma ligação ou um grupo de ligação hidrocarboneto saturado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono, em que um dos átomos de carbono no grupo de ligação pode estar opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio ou 10 nitrogénio; e em que os átomos de carbono do grupo de ligação podem ter opcionalmente um ou mais substituintes selecionados de flúor e hidroxi, desde que o grupo hidroxi, se presente, não se encontre localizado num átomo de carbono α relativamente ao grupo G; G é selecionado dentre hidrogénio, NR2R3, OH e SH; R1 é hidrogénio ou um grupo arilo ou heteroarilo, na condição de que, se R1 for hidrogénio e G for NR2R3, Q2 seja uma ligação, em que, se R1 for um grupo arilo ou heteroarilo, R1 não esteja substituído ou esteja substituído por um ou mais subst ituintes R10; R2 e R3 são selecionados de forma independente dentre hidrogénio; Ci-4-hidrocarbilo e Ci-4-acilo, em que os grupos hidrocarbilo e acilo são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, hidroxi, ciano, amina, metilamina, dimetilamina, metoxi e um grupo arilo ou heteroarilo monocíclico ou bicíclico; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados, formam um grupo cíclico selecionado dentre um grupo imidazol e um grupo monocíclico heterocíclico saturado tendo 4-7 elementos de anel e opcionalmente contendo um segundo elemento de anel heteroátomo selecionado dentre 0 e N, em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; ou um de R2 e R3, em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados, e um ou mais átomos do grupo Q2 formam um grupo monocíclico heterocíclico saturado, tendo 4-7 elementos de anel e opcionalmente contendo um segundo elemento de anel heteroátomo, selecionado dentre 0 e N, e em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10; 11 ou NR2R3, se presente, e um átomo de carbono do grupo de ligação Q· 2 a que está ligado em conjunto formam um grupo ciano; e R4, R6 e R8 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, C1-5- hidrocarbilo saturado, ciano, CONH2 , CONHR9, cf3, nh2, NHCOR9 e NHCONHR9; R5 e R7 são respetivamente selecionados de forma independente dentre hidrogénio, halogéneo, C1-5- hidrocarbilo saturado, ciano e CF3; R9 é fenilo ou benzilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, X^X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que o grupo heterocíclico não está substituído ou está substituído por um ou mais grupos substituintes R10, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, em que os grupos carbocíclicos ou heterocíclicos não estão substituídos ou estão substituídos por um ou mais grupos substituintes R10, e em que um ou mais átomos de carbono do grupo C1-8-hidrocarbilo pode ou podem estar opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, XbC(X2), C(X2)X1 ou X2C (X2) X1; R10 é selecionado dentre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci- 12 4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel; um grupo Ra-Rb, em que Ra é uma ligação, 0, CO, X^ÍX2), CfX^X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogénio, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 elementos de anel, e um grupo Ci-s-hidrocarbilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amina, mono-Ci-4-hidrocarbilamina ou di-Ci-4-hidrocarbilamina, grupos carbocíclicos e heterocíclicos, tendo de 3 a 12 elementos de anel, e em que um ou mais átomos de carbono do grupo Ci-8-hidrocarbilo pode ou podem estar eventualmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, Χχ0 (X2) , C(X2)X1 ou X1C(X2)X1; desde que, se o grupo substituinte R10 compreender ou incluir um grupo carbocíclico ou heterocíclico, o referido grupo carbocíclico ou heterocíclico possa não estar substituído ou possa ele próprio estar substituído por outro ou outros grupos substituintes R10, em que (i) os referidos outros grupos substituintes R10 compreendem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, os quais não estão eles próprios mais substituídos; ou (ii) os referidos outros grupos substituintes R10 não compreendem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, mas são de resto selecionados dentre os grupos acima listados na definição de R10; e Rc é selecionado dentre hidrogénio e Ci-4-hidrocarbilo; e X1 é 0, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC; e (ii) outro ou outros compostos para o tratamento de um estado patológico particular. 13
15. Combinação de acordo com a reivindicação 14, em que o outro ou os outros compostos para o tratamento de um estado patológico particular se destinam ao tratamento de uma doença neoplásica, como o cancro.
16. Combinação de acordo com a reivindicação 14 ou 15, em que o outro ou os outros compostos ou tratamentos não quimioterapêuticos são selecionados dentre: • Inibidores da topoisomerase I • Antimetabólitos • Agentes dirigidos à tubulina • Ligante de ADN e inibidores da topo II • Alquilantes • Anticorpos monoclonais. • Anti-hormonas • Inibidores de transdução de sinal • Inibidores do proteassoma • ADN metil transferases • Citocinas e retinoides.
17. Combinação de acordo com uma das reivindicações 14 a 16, em que o composto com a Fórmula (I) e outro ou outros compostos são: (i) ministrados em simultâneo; (ii) ministrados sequencialmente; (iii) formulados em conjunto numa forma de dosagem; ou (iv) formulados em separado e postos juntos na forma de um kit, opcionalmente com instruções para a sua utilização. Lisboa,
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
EP2354140A1 (en) * 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
DE102005037733A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Adeninderivate
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
US20090082370A1 (en) * 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
WO2007125321A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
EP2029592A1 (en) * 2006-04-25 2009-03-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2008012635A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
EP2995619B1 (en) 2006-08-02 2019-09-25 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities comprising imidazopyrimidines, compositions and methods
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
WO2008017161A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
AR064416A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
AR064415A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de pirrolo-piperidinas y purinas,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en trastornos y/o enfermedades mediadas por pka y pkb.
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
US7851484B2 (en) * 2007-03-30 2010-12-14 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2008133975A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Avalon Pharmaceuticals Multi-ring compounds and uses thereof
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
BRPI0817503B8 (pt) * 2007-10-05 2021-05-25 Sstarbio Pte Ltd derivados de purina substituídos por pirimidina, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma condição proliferativa
RS53552B1 (en) 2007-10-11 2015-02-27 Astrazeneca Ab DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B
JP5275371B2 (ja) 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
WO2009131940A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Limk2 inhibitors, compositions comprising them, and methods of their use
AR074072A1 (es) 2008-11-11 2010-12-22 Lilly Co Eli Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme
BRPI0921888A2 (pt) 2008-11-11 2015-12-29 Lilly Co Eli terapia de combinação de inibidor de egfr inibidor da p70 s6 quinase
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
JP5946768B2 (ja) 2009-10-09 2016-07-06 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのヒドロキシル、ケト及びグルクロニド誘導体
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
CN102574852B (zh) 2009-10-23 2014-06-25 伊莱利利公司 Akt抑制剂
CA3022722A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Pi3k protein kinase modulators
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2012037309A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Mallinckrodt Llc Improved process for the preparation of sufentanil base and related compounds
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
WO2012080735A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Convergence Pharmaceuticals Limited Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
AU2012235902B2 (en) 2011-04-01 2015-08-27 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
EA024842B9 (ru) 2011-05-04 2017-08-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
BR112014000742A2 (pt) 2011-07-13 2016-08-23 Andrew A Wolff terapia de combinação de als
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6309454B2 (ja) 2011-11-30 2018-04-11 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の併用処置
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
DK3260455T3 (da) 2012-07-04 2019-06-11 Rhizen Pharmaceuticals S A Selektive pi3k delta-hæmmere
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN108289867A (zh) 2015-07-02 2018-07-17 地平线孤儿病有限责任公司 Ado-抗性的半胱胺类似物和其用途
TW201726140A (zh) 2015-09-17 2017-08-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之新型生物標記及方法
US11544545B2 (en) 2017-04-04 2023-01-03 Hailo Technologies Ltd. Structured activation based sparsity in an artificial neural network
US11615297B2 (en) 2017-04-04 2023-03-28 Hailo Technologies Ltd. Structured weight based sparsity in an artificial neural network compiler
US11551028B2 (en) 2017-04-04 2023-01-10 Hailo Technologies Ltd. Structured weight based sparsity in an artificial neural network
US10387298B2 (en) 2017-04-04 2019-08-20 Hailo Technologies Ltd Artificial neural network incorporating emphasis and focus techniques
US11238334B2 (en) 2017-04-04 2022-02-01 Hailo Technologies Ltd. System and method of input alignment for efficient vector operations in an artificial neural network
JP7278273B2 (ja) 2017-10-18 2023-05-19 ブループリント メディシンズ コーポレイション アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
WO2021102258A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
JP2023509452A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 バーグ エルエルシー がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (pt) 1963-04-04 1900-01-01
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
IT1252567B (it) 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
CA2262403C (en) 1995-07-31 2011-09-20 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
WO1997027199A1 (en) * 1996-01-23 1997-07-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
DE69830409T2 (de) 1997-08-05 2006-01-26 Pfizer Products Inc., Groton 4-aminopyrrole[3,2-d]pyrimidine als neuropeptid rezeptor antagonisten
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
BR9910864A (pt) 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
JP4666762B2 (ja) 1998-06-19 2011-04-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
DE60021423T2 (de) * 1999-12-21 2006-04-13 Sugen, Inc., San Diego 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren
IL136458A0 (en) 2000-05-30 2001-06-14 Peptor Ltd Protein kinase inhibitors
BR0113585A (pt) 2000-08-31 2003-07-29 Hoffmann La Roche Derivados quinazolina como antagonistas adrenérgicos alfa-1
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
PL363245A1 (en) 2000-12-01 2004-11-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine a1
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
DK1474425T3 (da) 2002-01-07 2006-09-25 Eisai Co Ltd Deazapuriner og anvendelser deraf
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
WO2004002531A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 血管の収縮または拡張による疾患治療剤
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
AU2003290673B2 (en) 2002-11-08 2011-01-06 Massachusetts Institute Of Technology Small technetium-99m and rhenium labeled agents and methods for imaging tissues, organs and tumors
NZ540495A (en) 2002-12-04 2007-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd 1,3-Dihydro-imidazole fused-ring compound
EP1444982A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-11 Merckle Gmbh Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren
SE0300457D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1601357A4 (en) 2003-03-10 2007-10-03 Schering Corp HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS: METHOD OF USE AND SYNTHESIS
AU2004232392A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceske Republiky (Purin-6-yl) amino acid and production method thereof
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
EP1698375B1 (en) * 2003-12-25 2014-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidine ring compounds and drugs comprising the same
CA2563699C (en) * 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) * 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
JP5274842B2 (ja) 2004-12-28 2013-08-28 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 免疫疾患、炎症疾患および増殖疾患の処置のためのセリン−スレオニンキナーゼモジュレーター（ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ａｋｔ−１およびＡｋｔ−２）としての［１Ｈ−ピペラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジンまたは［１Ｈ−ピペラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン化合物
FR2880626B1 (fr) 2005-01-13 2008-04-18 Aventis Pharma Sa Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation
FR2880540B1 (fr) 2005-01-13 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
WO2006091450A1 (en) 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP2029592A1 (en) 2006-04-25 2009-03-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007125321A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007125320A1 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR064415A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de pirrolo-piperidinas y purinas,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en trastornos y/o enfermedades mediadas por pka y pkb.
AR064416A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
RS53552B1 (en) 2007-10-11 2015-02-27 Astrazeneca Ab DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B

Also Published As

Publication number Publication date
US20090247538A1 (en) 2009-10-01
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US8809336B2 (en) 2014-08-19
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JP5128284B2 (ja) 2013-01-23
EP1812004B1 (en) 2011-06-22
US20140107137A1 (en) 2014-04-17
SI2272517T1 (sl) 2015-01-30
ATE513549T1 (de) 2011-07-15
JP2008517984A (ja) 2008-05-29
SI2272517T2 (sl) 2017-12-29
EP2272517B1 (en) 2014-10-01
WO2006046024A1 (en) 2006-05-04
DK2272517T3 (da) 2014-10-27

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