WO2001023391A1 - Derives de triazolopurine, compositions medicamenteuses les contenant et agent a affinite pour le recepteur de l'adenosine a3 - Google Patents

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Takashi Okamura
Yasuhisa Kurogi
Hiroshi Nishikawa
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Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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Definitions

  • Triazoloprine derivatives pharmaceutical compositions containing the derivatives
  • the present invention relates to a novel triazoloprine derivative exhibiting adenosine A3 receptor affinity, a pharmaceutical composition containing the derivative, and an adenosine A3 receptor affinity agent.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having affinity for adenosine A3 receptor.
  • the triazoloprine derivative of the present invention has a general formula (1):
  • R 1 is a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkylsulfinyl lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a halogen-substituted lower alkyl group.
  • R 2 represents a phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a halogen-substituted lower alkyl group and a phenyl group as a substituent.
  • R 1 is a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkylthio lower alkyl group, a lower alkylsulfinyl lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group or a carboxy lower alkyl group.
  • R 1 represents a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a 2-methoxyl group, a 2-methinolesnorefieruethyl group, a 2-methinolesnorehonylety / re group, a 2-methylboxyl group, More preferably a carboxypropyl group, a 4-carboxybutyl group or a 2-methylthioethyl group.
  • R 2 is a phenyl group, a 4-biphenyl group, a 4-n-propoxyphenyl group, a 4-t-butylphenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-trifluoromethylphenyl group or a 3,4 , 5—trimethoxyphenyl group is preferred.
  • the triazoloprine derivative of the present invention has excellent affinity for the adenosine A3 receptor, it can be used as a compound that binds to the adenosine A3 receptor as a hypotensive agent, an antiallergic agent, an anti-inflammatory agent, It is expected to be applied to the treatment of blood disorders, leukemia, antipruritics, expectorants, antitussives, asthma, and painkillers.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the triazoloprine derivative and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides an adenosine A3 receptor affinity agent containing the triazoloprine derivative as an active ingredient.
  • examples of the lower alkyl group include those having 1 carbon atom such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isopentyl, neopentyl, and 1-ethylpropyl. And 6 straight-chain or branched lower alkyl groups.
  • lower alkoxy group examples include a linear or branched lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups.
  • Lower alkoxy lower alkyl groups include, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, pentyloxymethyl, hexyloxymethyl, 1-methoxyl, 2-methoxyl, 3-methoxyl Lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in both the alkoxy and alkyl moieties, such as propyl, 4-methoxybutyl, 5-methoxypentyl, 6-methoxyhexyl, 2-ethoxyhexyl, and 3-propoxypropyl. And lower alkyl groups.
  • Lower alkylsulferyl lower alkyl groups include, for example, methylsulfylmethyl, ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, butinolesulfinylmethyl, t-butylsulfielmethyl, pentylsulfinylmethyl, hexylsulfinolemethyl, 1 -Alkylation of alkyl moieties, such as methinolesnorefininoleethyl, 2-methylsnorefininoleethyl, 3-methylsnorefine-norepropynole, 4-methinoles rufinylbutyl, 5-methylsulfierpentyl, and 6-methylsulfinylhexyl groups
  • a lower alkylsulfinyl lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is exemplified.
  • lower alkylsulfonyl lower alkyl groups include, for example, methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, propylsulfonylmethyl, butylsulfonylmethyl, t-butylsulfonylmethyl, pentylsulfonylmethyl, hexinoresolephoninolemethyi / re, 1-methino Residues such as resnorelephoninoletinole, 2-methinoresolenorhinoletyl, 3-methylsulfonylpropyl, 4-methylsulfonylbutyl, 5-methylsulfonylpentyl, and 6-methinolesulfonyl / hexyl groups, etc.
  • Lower alkylsulfonyl lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms It is.
  • lower alkoxycarbonyl lower alkyl groups include methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, pentyloxycanolebonylmethyl, hexyloxycarbonylmethyl, 1-methoxycarbonylethyl, —Methoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonylbutyl, 5—Methoxycarbonylpentyl, 6-Methoxycarbonylhexyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Ethoxycarbonyl Lower alkoxycarbonyl lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms in both the alkoxy moiety and the alkyl moiety, such as norepropyl and 4-ethoxycanolebonylbutyl groups.
  • carboxy lower alkyl group examples include an alkyl moiety such as carboxymethyl, 1-carboxyethyl, 2-carboxyethynole, 3-carboxypropyl, 4-carboxybutyl, 5-carboxypentyl, and 6-carboxyhexyl. Is a carboxy lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Lower alkylthio lower alkyl groups include, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, butylthiomethyl, t-butylthiomethyl, pentylthiomethyl / hex, hexinolethiomethyl, 1-methylinorethioethyl, 2-methylthio 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, such as ethyl, 3-methylthiopropyl, 4-methylthiobutyl, 5-methylinorethiopentyl, 6-methinorethiohexynole, 2-ethylthioethyl, and 3-propylthiopropyl And a lower alkylthio lower alkyl group.
  • halogen-substituted lower alkyl group examples include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, such as trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, nonafluorobutyl, pendecafluoropentyl, and tridecafluorohexyl. Certain perfluoro lower alkyl groups are mentioned.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Examples of the phosphono lower alkyl group include phosphonomethyl, Lower alkyl groups having an alkyl moiety of! To 6, such as tyl, 2-phosphonoethyl, 3-phosphonopropyl, 4-phosphonobutyl, 5-phosphonopentyl, and 6_phosphonohexyl groups. .
  • Lower alkyl phosphono lower alkyl groups include, for example, methyl phosphonomethylene, ethynolephosphonomethyl, propylphosphonomethyl, butylphosphonomethyl, pentinophosphonomethyl, hexinolephosphonomethyl ⁇ , 2-Echinolephosphonoethynole, 1—Echinolephosphonoethynole, 3-Echinolephosphonopropinole, 4-Echinolephosphonophosphinolate, 5-Ethylphosphonopentinole, 6-Ethylphosphonohexyl group And lower alkylphosphono lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion.
  • di-lower alkylphosphono-lower alkyl group examples include dimethylphosphonomethylinole, dimethylphosphonomethinole, dipropinolephosphonomethyl, dibutylphosphonomethinole, dipentylphosphonomethinole, dihexynolephosphonomethyl, and ethylmethylin. Nolephosphonomethyl, 2-Getinolephosphonoethyl, 1-Gethylphosphonoethyl, 3-Gethylphosphonopropyl, 4-Gethylphosphonobutyl, 5-Gethylphosphonopentyl, 6-Gethylphosphonohexyl group, etc. And a di-lower alkylphosphono lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion.
  • the lower alkanoyloxy lower alkyl group includes, for example, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, heptanyloxymethyl, 1-acetoxethyl, 2-acetoxicetyl Lower alkanoyloxy lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms in both the alkanol portion and the alkyl portion, such as, 3-acetoxypropyl, 4-acetoxybutyl, 5-acetoxypentyl, and 6-acetoxyhexyl groups Groups.
  • hydroxy lower alkyl group examples include, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyl ⁇ ⁇ 1-hydroxyl cinole, 3-hydroxypropyl ⁇ , 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl And a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety such as a group.
  • di-lower alkylamino lower alkyl group examples include, for example, dimethylaminomethyl, dimethylaminomethyl, dipropylaminomethyl, dibutylaminomethyl, dipentylaminomethyl, dihexylaminomethyl, ethylmethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 1-dimethyl Di-lower alkylamino lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, such as aminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 4-dimethylaminobutyl, 5-dimethylaminopentyl, and 6-dimethylaminohexyl groups Is mentioned.
  • phenyl lower alkoxy lower alkyl group examples include benzyloxymethyl, 2-phenylethoxymethylinole, 3-phenylpropoxymethinole, 4-phenylbutoxymethyl, 5-phenylpentyloxymethylinole, and 6-phenyl Hexinoleoxymethyi ⁇ , 1-Pendinoleoxyethyl, 2-Pendinoleoxyethyl, 3_benzyloxypropyl, 4-benzyloxybutyl, 5-benzyloxypentyl, 6-benzyloxyhexyl, etc. And a phenyl-lower-alkoxy-lower-alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in both the alkoxy part and the alkyl part.
  • the phenyl group which may have from 1 to 3 groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a halogen-substituted lower alkyl group and a phenyl group as a substituent includes, in addition to the phenyl group, For example, 2-methylphenyl, 3-methynolephenyl, 4-methinolephenyl, 4-ethynolepheninole, 4-propylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-butylphenyl, 4-t-butynolephenol, 4- Pentinolephenyl, 4-hexynolephenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl , 3,5-dimethylphenyl, 3,4-diethylphenyl, 3,4-diprop
  • the compound (1) of the present invention is produced, for example, via the following reaction schemes 1 to 6 as shown below. 7 can be made ⁇
  • R 1A is a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, a cycloalkyl group, a halogen-substituted lower alkyl group, Kiruhosuhono lower alkyl group, lower alkanoyloxy noisy Ruo alkoxy-lower alkyl group, di-lower alkyl amino-lower alkyl group, were phenyl lower alkoxy lower alkyl group or represents a lower alkylthio-lower alkyl group, R 2 are as defined above, Y And Z each represent the same or different lower alkyl groups. )
  • a compound represented by the formula (2) is reacted with an orthoester derivative represented by the formula (3) to obtain an imino ester derivative represented by the formula (4).
  • the orthoester derivative (3) is added in an equimolar amount or an excess amount to the compound (2) in a solvent-free or inert solvent, and the mixture is heated at 50 ° C. to a reflux temperature for about 10 minutes. It is performed by heating for ⁇ 5 hours.
  • the above inert solvent include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetoamide (DMA), dimethylthio ⁇ norreoxide (DMSO), methanol ⁇ dipheninoleether, and xylene.
  • Diethylene dalicol dimethyl ether and the like can be used.
  • the resulting iminoester derivative (4) is purified without any purification or according to a conventional method, and then reacted with an acylhydrazine derivative represented by the formula (5) to obtain a compound (6).
  • This reaction is carried out in an inert solvent by adding an equimolar amount or a slight excess of the acylhydrazine derivative (5) to the iminoester derivative (4) and, if necessary, 1,8-diazabicyclo [5,4, 0] -7-Undesen added a catalytic amount, is carried out by heating at 5 0 e Celsius to reflux temperature for about 1-5 0 hours.
  • the inert solvent include the same solvents as described above.
  • an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous solution of a hydroxylating power is added to make the mixture alkaline, and the treatment reaction is carried out at 0 ° C to room temperature for about 10 minutes to 50 hours. May be added.
  • the compound (6) is converted into the amine compound (7) by refluxing in an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid for 5 minutes to 50 hours.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • the amine compound (7) is acylated.
  • This acylation is carried out by reacting an amine compound (7) with a carboxylic acid chloride (8) in an amine-based inert solvent such as pyridine, lutidine, triethylamine or 4_ (N, N-dimethylamino) pyridine. It can be carried out.
  • the carboxylic acid chloride (8) is used in an amount of 1 to excess equivalent, and the reaction is completed in about 10 minutes to 3 hours at 0 ° C to reflux temperature.
  • the monoacyl compound (9) obtained above is converted to the compound (1A) of the present invention by a cyclization reaction.
  • the cyclization reaction is carried out by reacting a monoalkyl compound (9) with a halogenated trialkylsilane in an inert solvent in the presence of a base.
  • examples of the inert solvent include aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and petroleum ether, ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride.
  • ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran
  • dichloromethane dichloromethane
  • chloroform and carbon tetrachloride halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and the like, aliphatic nitriles such as acetonitrile and the like can be used.
  • tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-methylethylaniline, N-methylmorpholine, pyridin, and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine can be suitably used.
  • halogenated trialkylsilane examples include, for example, chlorotrimethynosilane, chlorotriethynolesilane, chloroethyne ⁇ dimethinolesilane, chlorodimethylpropylsilane, chlorobutyldimethylsilane, chlorotripropylsilane, tributylchlorosilane, and chloroethylsilane.
  • a trialkylsilane such as methyl propyl silane can be suitably used.
  • the amounts of the halogenated trialkylsilane and the base are not particularly limited, but are generally 1 to excess equivalent, preferably 3 to 20 equivalents, based on the monoacyl compound (9).
  • the cyclization reaction is usually completed at about 0 to 100 ° C. for about 0.5 to 100 hours.
  • the compound (1B) of the present invention is converted into the compound (1C) of the present invention by a hydrolysis reaction.
  • the reaction is carried out by treating with an alkali such as an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous hydroxide water solution in an inert solvent such as methanol or ethanol.
  • the amount of the alkali to be used is preferably 1 to a small excess equivalent to the compound (1B), and the reaction is completed in about 0.5 to 10 hours at a temperature of 0 ° C. to about room temperature.
  • R 1D is a lower alkylthio-lower alkyl group
  • R 1 E represents a lower alkylsulfamoyl Fier lower alkyl group or a lower alkylsulfonyl-lower alkyl group
  • R 2 are as defined above.
  • the oxidation reaction is carried out in acetic acid using hydrogen peroxide as an oxidizing agent, or in an inert solvent such as dichloromethane or carbon tetrachloride using m-chloroperbenzoic acid, sodium periodate or the like as an oxidizing agent. Can be implemented.
  • the amount of the oxidizing agent used is set to 1 to a small excess equivalent relative to the raw material compound, and at a temperature of about 0 ° C to room temperature for 15 minutes to 10 hours.
  • the reaction may be performed to a certain degree.
  • the amount of the oxidizing agent used is 2 equivalents to an excess amount relative to the starting compound, and if necessary, a catalyst such as sodium tungstate is used.
  • the reaction may be performed at about 0 ° C. to the reflux temperature for about 15 minutes to 10 hours.
  • the sulfonyl compound can also be obtained by subjecting the sulfinyl compound obtained above to an oxidation reaction again, and the conditions employed in this case may be any of the two conditions described above.
  • R 1F represents a di-lower alkylphosphono lower alkyl group
  • R 1G represents a lower alkyl phosphono lower alkyl group
  • R 2 is as defined above.
  • compound (1F) is reacted with lithium halide such as lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, etc., and treated with a mineral acid aqueous solution such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. in the post-treatment stage
  • lithium halide such as lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, etc.
  • a mineral acid aqueous solution such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • the target compound (1 G) can be obtained.
  • Anti The PT / JP00 / 06487 reaction is carried out in an inert solvent such as acetonitrile or DMF using an excess amount of lithium halide at room temperature to the reflux temperature of the solvent for about 5 to 24 hours.
  • R 1 H represents a phosphono lower alkyl group
  • R 1F and R 2 are the same as above.
  • the compound (1F) is reacted with a halogenated trialkylsilane such as chlorotrimethylsilane or chloromethyltriethylsilane, and is treated with a mineral acid aqueous solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid in a post-treatment stage.
  • a mineral acid aqueous solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • the target compound (1H) can be obtained.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as acetonitrile and propio-tolyl in the presence of an alkali metal iodide salt such as sodium iodide and potassium iodide.
  • the amount of the halogenated trialkylsilane and alkali metal iodide used for the compound (1F) should preferably be at least twice the molar amount, and the reaction should be carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 2 to 12 hours. It ends in about.
  • R 1 J represents a lower alkanoyloxy lower alkyl group
  • R 1 K represents a hydroxy lower alkyl group
  • R 2 is as defined above.
  • the compound (1J) can be converted to the target compound (1K) by hydrolyzing it.
  • the hydrolysis reaction can be performed under the same conditions as in the hydrolysis reaction of the above reaction step formula 12.
  • the target compound in each step shown in each of the above reaction schemes can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • separation means include adsorption chromatography, preparative thin-layer chromatography, recrystallization, and solvent extraction.
  • the compound (1) of the present invention obtained as described above is considered to have the following four structural formulas as tautomers, and can be represented by any of those structural formulas.
  • the compound (1) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • These salts are also included in the present invention.
  • the acid capable of forming such an acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid and p-toluenesulfonic acid. No.
  • the formation of the acid addition salt can be carried out according to a conventional method.
  • the compound (1) of the present invention can be converted into an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt, and further a copper salt according to a conventional method.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt
  • an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt
  • a copper salt according to a conventional method.
  • the compound (1) of the present invention is used as a general pharmaceutical preparation form by using this together with a suitable nontoxic pharmaceutical carrier.
  • suitable nontoxic pharmaceutical carrier include fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants, and diluents or excipients such as lubricants, which are usually used depending on the use form of the pharmaceutical. These are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the obtained preparation.
  • various forms can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, Suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions), ointments and the like can be mentioned.
  • the above-mentioned pharmaceutical carrier such as excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, citric acid, and potassium phosphate; Binders such as ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethinoresenorelose, hydroxypropinoresenololose, methinoresenorelose, polyvinylpyrrolidone; carboxymethyl cellulose sodium Disintegrating agents such as carboxymethylcellulose canolesum, low-substituted hydroxypropyl / resenorelose, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate; polyoxyethylene sorbitan Surfactants such as fatty acid esters, sodium lauryl sulfate and monoglyceride stearate; disintegration inhibitors such as sucrofitol, lactose
  • tablets can be made into tablets coated with an ordinary coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets and multilayer tablets.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc
  • binders such as arabic powder, tragacanth powder, gelatin, and ethanol
  • Disintegrators such as laminaran and cantan can be used.
  • polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semisynthetic glycerides and the like can be used as pharmaceutical carriers.
  • Capsules are usually prepared by mixing the compound (1) of the present invention with the various pharmaceutical carriers exemplified above and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to a conventional method.
  • injectables such as solutions, emulsions and suspensions
  • these are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used as diluents.
  • a sufficient amount of salt, glucose, glycerin, etc. may be added to prepare an isotonic solution, and ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. may be added. You may.
  • a coloring agent a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals can be contained as necessary.
  • an ointment such as paste, cream or gel
  • a diluent for example, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used.
  • the amount of the compound of the present invention (1) to be contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited,
  • ⁇ Although it is appropriately selected from a wide range, it is usually preferable to contain about 1 to 85% by weight in a pharmaceutical preparation.
  • the administration method of the above pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is appropriately determined depending on the form of the preparation, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are orally administered, and injections are administered intravenously, alone or as a mixture with ordinary replenishers such as glucose and amino acids.
  • Intramuscular, intradermal, and subcutaneous combs are given intraperitoneally alone, and suppositories are given rectally, as needed.
  • the dose of the above pharmaceutical preparation is appropriately determined depending on the usage, age, sex and other conditions of the patient, the degree of the disease, etc.
  • the daily dose of the compound (1) of the present invention is 1 body weight.
  • the amount should be about 0.5 to 20 mg, preferably about 1 to 10 mg per kg.
  • the above pharmaceutical preparation can be administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the triazoloprine derivative of the present invention has affinity for adenosine A3 receptor, it has antihypertensive agents, antiallergic agents, antiinflammatory agents, therapeutic agents for ischemic diseases, therapeutic agents for leukemia, antipruritic agents, expectorants, and antiseptic agents. It is expected to be applied to drugs, asthma treatments, analgesics, etc.
  • reaction solution is cooled to room temperature, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed successively with ethanol and hot 80% ethanol, and washed with 5- (4-biphenylyl) 13- [4-(N-ethoxyacetyl). 0.51 g of crystals of (amino) imidazole-5-yl] -1,2,4-triazole were obtained (melting point: 280 ° C or higher).
  • Example 18 0.5 g of the compound obtained in Example 18 was suspended in 5 ml of ethanol, and 1.78 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with 40 ml of water and acidified by adding hydrochloric acid.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with water and hot ethanol-water, and dried to obtain 0.35 g of crystals of the target compound.
  • Example 31 In the same manner as in Example 31, the following corresponding compounds were produced from the compounds of Examples 20 to 23 and 30, respectively.
  • Example 4 0.15 g of the compound obtained in Example 4 was suspended in 1.5 ml of acetic acid, 50 ⁇ l of 30% aqueous hydrogen peroxide was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 3 ml of water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed sequentially with water and hot ethanol-one water, and dried to obtain 0.14 g of crystals of the desired compound.
  • Example 4 0.25 g of the compound obtained in Example 4 was suspended in 5 ml of acetic acid, 0.16 ml of a 30% aqueous hydrogen peroxide solution was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then at 55 ° C. Stirred for 16 hours. After the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with water and hot ethanol-one water, and dried to obtain 0.28 g of crystals of the target compound.
  • Example 41 In the same manner as in Example 41, the corresponding compounds described below were produced from the compounds of Examples 29, 17 and 27, respectively.
  • Example 48 In the same manner as in Example 37, the following corresponding compounds were produced from the compounds of Example 48 and Example 49, respectively.
  • Example 52 was subjected to the same reaction treatment as in Example 31 to give the desired compound.
  • Example 59 A compound 0. 20 g and lithium bromide 0. 47 g of Example 59 was suspended in Asetonitori Le 4 ml, was stirred for 72 hours at 60 e C. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with acetonitrile 1 Om 1. The obtained crystals were dissolved in 1% Om 1 of 50% ethanol, and 0.45 ml of a 1 N hydrochloric acid aqueous solution was added to this solution with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 10 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol / water to obtain 0.12 g of crystals of the desired compound.
  • Example 63 the compounds of Example 58 and Example 50 were obtained.
  • the cell membrane of human renal endothelial cells HEK 293 transformed with plasmid coding an adenosine A3 receptor, pH 7. 7 isolated in a conventional manner in Tris monohydrochloride buffer in which at 125 I The cells were treated with labeled N 6 — (4-aminobenzyl) 1 9— [5- (methylcarbol) 1 j3—D-ribofuranosyl] adenine (AB-MECA) to prepare the cell membrane bound with the compound. .
  • the adenosine A2 receptor binding ability of the test compound was determined according to the method described in Archives of Pharmacology, 336, 204 (1987) and The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251 (3), 888 (1989). And evaluated as IC5 () . The measurement results are shown in the following table.
  • Example 3 As an active ingredient, the compound obtained in Example 3 (8- (4-biphenylyl) -15- (2-methoxethyl) -1-1H-1,2,4-triazolo [5,1-i] purine) was used. Tablets (200 tablets) containing 30 Omg per tablet were prepared according to the following formulation.
  • Methylcellulose Japanese Pharmacopoeia 12 g
  • Example 3 lactose, corn starch and carboxymethylcellulose calcium were thoroughly mixed, the mixture was granulated using an aqueous methylcellulose solution, and the mixture was passed through a 24-mesh sieve. It was mixed with magnesium aphosphate and pressed into tablets to obtain the desired tablets.
  • Example 4 As an active ingredient, the compound obtained in Example 4 (8- (4-bifuduryl) -15- (2-methylthioethyl) -1H-1, 2,4-triazolo [5,1-i] purine) was used.
  • Hard gelatin capsules 2000 capsules containing 20 Omg per capsule were prepared according to the following formulation.
  • each component was finely powdered according to the above formula, mixed so as to form a uniform mixture, and then filled in a gelatin capsule for oral administration having desired dimensions to obtain a desired capsule.

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Description

明 細 書
トリァゾロプリン誘導体、 該誘導体を含有する医薬組成物
およびアデノシン A 3受容体親和剤 [技術分野]
本発明は、 アデノシン A 3受容体親和性を示す新規なトリアゾロプリン誘導 体、 該誘導体を含有する医薬組成物およびアデノシン A 3受容体親和剤に関す る。 [背景技術]
J. Heterocyclic Chem. , 31, 1171 (1994)には、 2—ァリ一ルー 8—フルォ 口ベンジル一 1 , 2， 4—トリァゾロ [ 5， 1— i ] プリ ンがアデノシン A 2 受容体アンタゴニストとして有用である旨が開示されている。
本発明はアデノシン A 3受容体に対して親和性を有する新規化合物を提供す ることを目的とする。
[発明の開示]
本発明のトリァゾロプリン誘導体は、 一般式（1) ：
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1は低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルスルフィニル低 級アルキル基、 低級アルキルスルホニル低級アルキル基、 低級アルコキシカル ボニル低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ハロ ゲン置換低級アルキル基、 ホスホノ低級アルキル基、 低級アルキルホスホノ低
Λ 級アルキル基、 ジ低級アルキルホスホノ低級アルキル基、 低級アルカノィルォ キシ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ低級 アルキル基、 フエ二ル低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ 低級アルキル基を示し、 R2は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン置換低級アルキル基およびフエニル基から選ばれる基 の 1〜 3個を有することのあるフエ二ル基を示す。）
で表される。
かかる本発明のトリァゾロプリン誘導体は文献未記載の新規化合物である。 本発明では、 前記 R 1が低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ 低級アルキル基、 低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、 低級アルキルス ノレホニル低級アルキル基またはカルボキシ低級アルキル基であるのが好ましい。 前記 R 1 がメ トキシメチル基、 エトキシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 2—メチノレスノレフィエルェチル基、 2—メチノレスノレホニルェチ /レ基、 2—力ノレ ボキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 4一カルボキシブチル基または 2—メチルチオェチル基であるのがより好ましい。
また、 前記 R2はフエニル基、 4—ビフエ二リル基、 4一 n—プロポキシフエ ニル基、 4— t—ブチルフエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4—トリフルォ ロメチルフエニル基または 3 , 4， 5—トリメ トキシフエ二ル基であるのが好 ましい。
本発明のトリァゾロプリン誘導体はアデノシン A 3受容体に対して優れた親 和性を有することから、 アデノシン A 3受容体と結合する化合物として、 血圧 降下剤、 抗アレルギー剤、 抗炎症剤、 虚血性疾患治療剤、 白血病治療剤、 鎮痒 剤、 去痰剤、 鎮咳剤、 喘息治療剤、 鎮痛剤等への応用が期待される。
従って、 本発明は、 前記トリァゾロプリン誘導体および製剤学的に許容され る担体を含有する医薬組成物をも提供するものである。
具体的には、 本発明は、 前記トリァゾロプリン誘導体を有効成分として含有 するアデノシン A 3受容体親和剤を提供するものである。
[発明を実施するための最良の形態]
Z 本発明において、 前記低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 tert- ブチル、 ペンチル、 へキシル、 イソプロ ピル、 イソペンチル、 ネオペンチル， 1 一ェチルプロピル基等の炭素数が 1〜 6の直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基が挙げられる。
低級アルコシキ基としては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブト キシ、 tert- ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ基等の炭素数が 1〜 6の直鎖または分枝鎖状の低級アルコキシ基が挙げられる。
低級アルコキシ低級アルキル基としては、 例えばメ トキシメチル、 エトキシ メチル、 プロポキシメチル、 ブトキシメチル、 t—ブトキシメチル、 ペンチル ォキシメチル、 へキシルォキシメチル、 1—メ トキシェチル、 2—メ トキシェ チル、 3—メ トキシプロピル、 4—メ トキシブチル、 5—メ トキシペンチル、 6—メ トキシへキシル、 2—エトキシェチル、 3—プロポキシプロピル基等の、 アルコキシ部分およびアルキル部分の炭素数が共に 1〜6である低級アルコキ シ低級アルキル基が挙げられる。
低級アルキルスルフィエル低級アルキル基としては、 例えばメチルスルフィ -ルメチル、 ェチルスルフィニルメチル、 プロピルスルフィニルメチル、 ブチ ノレスルフィニルメチル、 tーブチルスルフィエルメチル、 ペンチルスルフィ二 ノレメチル、 へキシルスルフィニノレメチル、 1ーメチノレスノレフィニノレエチル、 2— メチルスノレフィニノレエチル、 3—メチルスノレフィ-ノレプロピノレ、 4ーメチノレス ルフィニルブチル、 5—メチルスルフィエルペンチル、 6—メチルスルフィ二 ルへキシル基等の、 アルキル部分の炭素数が 1〜6である低級アルキルスルフ ィニル低級アルキル基が挙げられる。
低級アルキルスルホニル低級アルキル基としては、 例えばメチルスルホニル メチル、 ェチルスルホニルメチル、 プロピルスルホニルメチル、 ブチルスルホ ニルメチル、 t —ブチルスルホニルメチル、 ペンチルスルホニルメチル、 へキ シノレスノレホニノレメチ /レ、 1—メチノレスノレホニノレェチノレ、 2—メチノレスノレホニノレ ェチル、 3—メチルスルホニルプロピル、 4—メチルスルホニルブチル、 5— メチルスルホニルペンチル、 6—メチノレスルホ二/レへキシル基等の、 ァノレキル 部分の炭素数が 1〜6である低級アルキルスルホニル低級アルキル基が挙げら れる。
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、 例えばメ トキシカルボ ニルメチル、 エトキシカルボニルメチル、 プロポキシカルボニルメチル、 ブト キシカルボニルメチル、 ペンチルォキシカノレボニルメチル、 へキシルォキシ力 ルボニルメチル、 1—メ トキシカルボニルェチル、 2—メ トキシカルボニルェ チル、 3—メ トキシカルボニルプロピル、 4ーメ トキシカルボニルブチル、 5 —メ トキシカルボ二ルペンチル、 6—メ トキシカルボ二ルへキシル、 2—エト キシカルボニルェチル、 3—エトキシカルボ二ノレプロピル、 4一エトキシカノレ ボニルブチル基等の、 アルコキシ部分およびアルキル部分の炭素数が共に 1 〜 6である低級アルコキシカルボニル低級アルキル基が挙げられる。
カルボキシ低級アルキル基としては、 例えばカルボキシメチル、 1—カルボ キシェチル、 2—カルボキシェチノレ、 3—カルボキシプロピル、 4—カルボキ シブチル、 5—カルボキシペンチル、 6—カルボキシへキシル基等の、 アルキ ル部分の炭素数が 1〜6であるカルボキシ低級アルキル基が挙げられる。
低級アルキルチオ低級アルキル基としては、 例えばメチルチオメチル、 ェチ ルチオメチル、 プロピルチオメチル、 プチルチオメチル、 t 一プチルチオメチ ル、 ペンチルチオメチ /レ、 へキシノレチオメチル、 1—メチノレチォェチル、 2— メチルチオェチル、 3—メチルチオプロピル、 4—メチルチオブチル、 5—メ チノレチォペンチル、 6—メチノレチォへキシノレ、 2 _ェチルチオェチル、 3—プ ロピルチオプロピル基等の、 アルキル部分の炭素数が 1〜6である低級アルキ ルチオ低級アルキル基が挙げられる。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、 例えばトリフルォロメチル、 ペンタ フルォロェチル、 ヘプタフルォロプロピル、 ノナフルォロブチル、 ゥンデカフ ルォロペンチル、 トリデカフルォ口へキシル基等の、 アルキル部分の炭素数が 1〜6であるパーフルォロ低級アルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル基等の炭素数 3 〜 8のシクロアルキル基が挙げられる。
ホスホノ低級アルキル基としては、 例えばホスホノメチル、 1 一ホスホノエ チル、 2—ホスホノエチル、 3—ホスホノプロピル、 4一ホスホノブチル、 5 —ホスホノペンチル、 6 _ホスホノへキシル基等の、 アルキル部分の炭素数が ：!〜 6であるホスホノ低級アルキル基が挙げられる。
低級アルキルホスホノ低級アルキル基としては、 例えばメチルホスホノメチ ノレ、 ェチノレホスホノメチル、 プロピルホスホノメチル、 ブチルホスホノメチル、 ペンチノレホスホノメチ^レ、 へキシノレホスホノメチ^^、 2—ェチノレホスホノエチ ノレ、 1 —ェチノレホスホノエチノレ、 3—ェチノレホスホノプロピノレ、 4ーェチノレホ スホノブチノレ、 5—ェチルホスホノペンチノレ、 6—ェチルホスホノへキシル基 等の、 アルキル部分の炭素数が 1〜6である低級アルキルホスホノ低級アルキ ル基が挙げられる。
ジ低級アルキルホスホノ低級アルキル基としては、 例えばジメチルホスホノ メチノレ、 ジェチルホスホノメチノレ、 ジプロピノレホスホノメチル、 ジブチルホス ホノメチノレ、 ジペンチルホスホノメチノレ、 ジへキシノレホスホノメチル、 ェチル メチノレホスホノメチル、 2—ジェチノレホスホノエチル、 1—ジェチルホスホノ ェチル、 3—ジェチルホスホノプロピル、 4—ジェチルホスホノブチル、 5— ジェチルホスホノペンチル、 6—ジェチルホスホノへキシル基等の、 アルキル 部分の炭素数が 1〜6であるジ低級アルキルホスホノ低級アルキル基が挙げら れる。
低級アルカノィルォキシ低級アルキル基としては、例えばァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 ヘプタノィルォキシメチル、 1—ァセトキシェチ ル、 2—ァセトキシェチル、 3—ァセトキシプロピル、 4—ァセトキシブチル、 5—ァセトキシペンチル、 6—ァセトキシへキシル基等の、 アルカノィル部分 およびアルキル部分の炭素数が共に 1〜6である低級アルカノィルォキシ低級 アルキル基が挙げられる。
ヒ ドロキシ低級アルキル基としては、 例えばヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロ キシェチ^\ 1ーヒ ドロキシェチノレ、 3—ヒ ドロキシプロピ^^、 4—ヒ ドロキ シブチル、 5—ヒ ドロキシペンチル、 6—ヒ ドロキシへキシル基等の、 アルキ ル部分の炭素数が 1 ~ 6であるヒ ドロキシ低級アルキル基が挙げられる。 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、 例えば例えばジメチルアミ ノメチル、 ジェチルアミノメチル、 ジプロピルアミノメチル、 ジプチルァミノ メチル、 ジペンチルアミノメチル、 ジへキシルアミノメチル、 ェチルメチルァ ミノメチル、 2—ジメチルアミノエチル、 1 —ジメチルアミノエチル、 3—ジ メチルァミノプロピル、 4—ジメチルアミノブチル、 5—ジメチルァミノペン チル、 6—ジメチルァミノへキシル基等の、 アルキル部分の炭素数が 1 〜 6で あるジ低級アルキルァミノ低級アルキル基が挙げられる。
フエニル低級アルコキシ低級アルキル基としては、 例えばベンジルォキシメ チル、 2—フエニルェトキシメチノレ、 3—フエニルプロポキシメチノレ、 4—フ ェニルブトキシメチル、 5—フエニルペンチルォキシメチノレ、 6—フエニルへ キシノレォキシメチ^^、 1 一ペンジノレオキシェチル、 2—ペンジノレオキシェチル、 3 _ベンジルォキシプロピル、 4一ベンジルォキシブチル、 5—ベンジルォキ シペンチル、 6—ベンジルォキシへキシル基等の、 アルコキシ部分およびアル キル部分の炭素数が共に 1 〜 6であるフ -ニル低級アルコキシ低級アルキル基 が举げられる。
置換基として低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン 置換低級アルキル基およびおよびフエ-ル基から選ばれる基の 1 〜 3個を有す ることのあるフエニル基としては、 フエニル基に加え、 例えば 2—メチルフエ ニル、 3—メチノレフエ二ノレ、 4—メチノレフエニル、 4 ーェチノレフェニノレ、 4— プロピルフエニル、 4一イソプロピルフエニル、 4—ブチルフエニル、 4 - t —ブチノレフエ-ノレ、 4—ペンチノレフエ二ノレ、 4—へキシノレフエ二ノレ、 2 , 3— ジメチルフエニル、 2， 4—ジメチルフエ二ノレ、 2， 5—ジメチルフエニル、 2， 6—ジメチルフエニル、 3 , 4—ジメチルフエニル、 3 ， 5—ジメチルフ ェニル、 3 , 4—ジェチルフエニル、 3， 4ージプロピルフエニル、 3 , 4— ジブチノレフェニノレ、 3 ， 4ージペンチルフエニル、 3 ， 4—ジへキシノレフエ二 ル、 3， 4， 5—トリメチルフエニル、 2， 3 , 4—トリメチルフエニル、 2， 3 , 5—トリメチルフエニル、 2 ， 3 ， 6—トリメチルフエニル、 2， 4 ， 6 —トリメチルフエニル、 2， 4 , 5—トリメチルフエニル、 3 ， 4 , 5—トリ ェチルフエニル、 3 ， 4 ， 5—トリプロピルフエニル、 3 , 4 , 5—トリブチ
€ ルフエニル、 3 , 4， 5—トリペンチルフエニル、 3， 4， 5—トリへキシル フエニル、 2—メ トキシフエニル、 3—メ トキシフエ二ノレ、 4—メ トキシフエ ニル、 4—エトキシフエニル、 4一プロポキシフエニル、 4—ブトキシフエ二 ノレ、 4一ペンチノレォキシフエ二ノレ、 4 一へキシノレォキシフエ二ノレ、 2， 3—ジ メ トキシフエニル、 2， 4—ジメ トキシフエ二ル、 2， 5—ジメ トキシフエ二 ル、 2， 6—ジメ トキシフエニル、 3， 4—ジメ トキシフエニル、 3， 5—ジ メ トキシフエニル、 3， 4—ジエトキシフエニル、 3， 4ージプロポキシフエ ニル、 3， 4—ジブトキシフエ二ノレ、 3， 4—ジペンチルォキシフエニル、 3， 4ージへキシルォキシフエニル、 3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル、 2， 3， 4—トリメ トキシフエ二ル、 2， 3， 5—トリメ トキシフエニル、 2， 3， 6 —トリメ トキシフエニル、 2， 4， 6—トリメ トキシフエニル、 2 , 4， 5— トリメ トキシフエ二ル、 3， 4 , 5—トリエトキシフエニル、 3， 4， 5—ト リプロポキシフエニル、 3， 4 , 5—トリブトキシフエニル、 3， 4 , 5—ト リペンチノレォキシフエニル、 3， 4， 5—トリへキシノレォキシフエ二ノレ、 4 - メ トキシ一 3—メチルフエニル、 4ーメ トキシ一 2—メチルフエニル、 3—メ トキシ一 2—メチノレフエニル、 4—メ トキシ一 3， 5—ジメチノレフエニル、 4 —ビフエ二リル、 3—ビフエユリ Λ\ 2—ビフエ二リル、 2—トリフノレオロメ チルフエニル、 3—トリフルォロメチルフエニル、 4一トリフルォロメチルフ ェニル、 4—ペンタフルォロェチルフエニル、 4—ヘプタフルォロプロピルフ ェニル、 4—ノナフルォロブチルフエ-ル、 4—ゥンデカフルォロペンチルフ ェ -ル、 4—トリデカフルォ口へキシルフェニル、 2， 4—ビス （トリフルォ ロメチル） フエニル、 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル、 2， 4， 6—トリス （トリフルォロメチル） フエニル、 2—クロ口フエニル、 3—クロ 口フエ二ノレ、 4一クロ口フエ二ノレ、 4—フノレオロフェニノレ、 4—ブロモフエ二 ノレ、 4—ョー ドフエ二ノレ、 2， 4—ジクロロフエ二ノレ、 3， 4—ジクロ ロフエ ニル、 3， 5—ジクロロフエニル、 2， 4， 6—トリクロ口フエニル基等が挙 げられる。 ここで、 前記低級アルキル基、 低級アルコキシ基およびハロゲン置 換低級アルキル基はいずれも炭素数 1 〜 6の基である。
本発明化合物（1) は、 例えば以下に示すような反応工程式一 1 〜 6を経て製 7 造することができる <
[反応工程式一 1]
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
(式中、 R1Aは低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル低 級アルキル基、 シクロアルキル基、 ハロゲン置換低級アルキル基、 ジ低級アル キルホスホノ低級アルキル基、 低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 ジ低 級アルキルアミノ低級アルキル基、 フエニル低級アルコキシ低級アルキル基ま たは低級アルキルチオ低級アルキル基を示し、 R 2は前記と同じであり、 Yお よび Zはそれぞれ同一または相異なる低級アルキル基を示す。）
すなわち、 まず式（2) で表される化合物を、 式（3) で表されるオルトエステ ル誘導体と反応させて、 式 (4) で表されるィミノエステル誘導体を得る。 この 反応は、 無溶媒または不活性溶媒中、 化合物（2) に対してオルトエステル誘導 体（3) を等モル量ないしはそれよりも過剰量加え、 5 0 °C〜還流温度で約 1 0 分〜 5時間加熱することにより行われる。上記不活性溶媒としては、例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド（DM F )、 N , N—ジメチルァセトアミ ド（D MA)、 ジメチ^^スノレホキシド （D M S O )、 メタノー \ ジフエ二ノレエーテル、 キシレ ン、 ジエチレンダリコールジメチルエーテル等が使用可能である。
生成したィミノエステル誘導体（4) は、 精製せずにそのまま、 あるいは常法 に従って精製した後、 式（5) で表されるァシルヒ ドラジン誘導体と反応させて 化合物 (6) を得る。 この反応は、 不活性溶媒中、 ィミノエステル誘導体 (4) に 対してァシルヒ ドラジン誘導体（5) を等モル量ないしはそれよりもやや過剰量 加え、 必要に応じて 1， 8—ジァザビシクロ [ 5， 4， 0 ] —7—ゥンデセン を触媒量添加し、 5 0 eC〜還流温度で約 1〜5 0時間加熱することにより行わ れる。 不活性溶媒としては、 上記と同様な溶媒が挙げられる。 さらに、 必要に 応じて、 上記加熱反応の後に、 水酸化ナトリゥム水溶液、 水酸化力リゥム水溶 液等を添加してアルカリ性とし、 0 °C〜室温で約 1 0分〜 5 0時間の処理反応 を追加してもよい。
ついで、 化合物（6) は、 塩酸、 硫酸等の鉱酸水溶液中で 5分〜 5 0時間還流 することによりァミン化合物（7) に変換される。
次に、 ァミン化合物（7) をァシル化する。 このァシル化は、 例えばピリジン、 ルチジン、 トリェチルァミン、 4 _ (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン等の アミン系不活性溶媒中、 ァミン化合物（7) をカルボン酸塩化物（8) と反応させ ることにより行うことができる。 この反応において、 カルボン酸塩化物（8) は 1〜過剰当量が用いられ、 反応は 0 °C〜還流温度で 1 0分〜 3時間程度で完了
3 する。 なお、 このァシル化反応では、 ァシル基が複数置換した化合物が混在す る場合もあるので、 生成物を必要に応じて、 メタノールやエタノール等の不活 性溶媒中、 必要に応じて触媒量の無水炭酸力リゥムゃ無水炭酸ナトリゥム等の アルカリと共に、 1 0分〜 2時間程度還流することにより、 混在物を目的のモ ノアシル化合物（9) に変換することができる。
続いて、 上記で得られるモノァシル化合物（9) は、 環化反応により本発明化 合物（1A)に変換される。 該環化反応は、 モノァシル化合物（9) に、 不活性溶媒 中、 塩基の存在下、 ハロゲン化トリアルキルシランを作用させることにより行 われる。
ここで、 不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 石油 エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2 ージクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル等の脂肪族二ト リル等を使用できる。 塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 N， N—ジェチルァニリン、 N—メチルモルホリン、 ピリジ ン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン等の 3級ァミンが好適に使用で きる。 また、 ハロゲン化トリアルキルシランとしては、 例えばクロロ トリメチ ノレシラン、 クロロ トリエチノレシラン、 クロロエチ^^ジメチノレシラン、 クロロジ メチルプロビルシラン、 クロロブチルジメチルシラン、 クロ口 トリプロビルシ ラン、 トリブチルクロシラン、 クロ口ェチルメチルプロビルシラン等のクロ口 トリアルキルシランが好適に使用できる。
上記ハロゲン化トリアルキルシランおよび塩基の使用量は、 特に制限されな いが、 一般にはモノァシル化合物（9) に対して 1〜過剰当量、 好ましくは 3〜 2 0当量とするのがよい。 環化反応は通常 0〜 1 0 0 °Cで 0 . 5〜1 0 0時間 程度で完了する。
O [反応工程式一 2]
Figure imgf000013_0001
(1B) (1C) (式中、 R 1 Bは低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を、 Rlcはカルボキ シ低級アルキル基を示し、 R 2は前記と同じ。）
上記反応工程式一 2に示すように、 本発明化合物 （1 B) は、 加水分解反応 により本発明化合物 （1 C) に変換される。 該反応は、 メタノール、 エタノー ル等の不活性溶媒中、 水酸化ナトリゥム水溶液、 水酸化力リゥム水溶液等のァ ルカリ と処理することにより実施される。 該アルカリの使用量は、 化合物 （1 B) に対し 1〜少過剰当量とするのがよく、 反応は 0°C〜室温付近の温度にて 0. 5〜： I 0時間程度で完了する。
[反応工程式一 3]
Figure imgf000013_0002
(1D) (1E)
(式中、 R1Dは低級アルキルチオ低級アルキル基を、 R1 Eは低級アルキルスル フィエル低級アルキル基または低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示し、 R2は前記と同じ。） 上記反応工程式— 3に示すように、 本発明化合物 （1 D) は、 酸化反応によ り本発明化合物 （1 E) に変換される。 該酸化反応は、 酢酸中、 酸化剤として 過酸化水素を用いるか、 あるいはジクロロメタン、 四塩化炭素等の不活性溶媒 中、 酸化剤として m—クロ口過安息香酸、 過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて実 施できる。 尚、 上記酸化反応をスルフィニル化合物まででとどめたい場合は、 上記酸化剤の使用量を、 原料化合物に対して 1〜少過剰当量とし、 0°C〜室温 程度の温度にて 15分〜 10時間程度反応させればよい。 一方、 スルホニル化 合物まで酸化反応を進行させたい場合は、 上記酸化剤の使用量を原料化合物に 対して 2当量〜それより過剰量とし、 更に必要に応じてタングステン酸ナトリ ゥム等の触媒を添加し、 0°C〜還流温度程度にて 1 5分〜 10時間程度反応を 行えばよい。
また、 スルホニル化合物は、 上記で得られるスルフィニル化合物を、 再度酸 化反応させることによつても得ることができ、 その際採用される条件は、 上述 した 2通りのいずれでもよい。
[反応工程式一 4]
Figure imgf000014_0001
(1F) (1G)
[式中、 R1Fはジ低級アルキルホスホノ低級アルキル基を、 R1Gは低級アルキ ルホスホノ低級アルキル基を示し、 R2は前記と同じ。]
反応工程式— 4によれば、 化合物 （1 F) を塩化リチウム、 臭化リチウム、 ョ ゥ化リチウム等のハロゲン化リチウムと反応させ、 後処理段階で、 塩酸、 硫酸 等の鉱酸水溶液で処理することにより、 目的化合物 （1 G) を収得できる。 反 P T/JP00/06487 応は、 ァセトニトリル、 DMF等の不活性溶媒中、 過剰量のハロゲン化リチウ ムを用いて、 室温〜溶媒の還流温度下に 5〜 24時間程度行われる。
[反応工程式一 5]
Figure imgf000015_0001
(1F)
[式中、 R 1 Hはホスホノ低級アルキル基を示し、 R1F及び R2は前記と同じ。] 反応工程式一 5によれば、 化合物 （1 F) をクロロ トリメチルシラン、 クロ 口 トリェチルシラン等のハロゲン化トリアルキルシランと反応させ、 後処理段 階で、 塩酸、 硫酸等の鉱酸水溶液で処理することにより、 目的化合物 （1H) を収得できる。 該反応は、 ァセトニトリル、 プロピオ-トリル等の不活性溶媒 中、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物塩の存在下 で実施される。 化合物 （1 F) に対するハロゲン化トリアルキルシラン及びァ ルカリ金属ヨウ化物塩の使用量は、 それぞれ 2倍モル以上とするのがよく、 反 応は、 室温〜溶媒の還流温度下に 2〜12時間程度で終了する。
[反応工程式一 6]
Figure imgf000015_0002
(1J) (1Κ) [式中、 R 1 Jは低級アルカノィルォキシ低級アルキル基を、 R 1 Kはヒ ドロキシ 低級アルキル基を示し、 R 2は前記と同じ。]
反応工程式— 6によれば、 化合物 （1 J ) は、 これを加水分解することによ り、 目的化合物 （1 K) に変換することができる。 該加水分解反応は、 前記反 応工程式一 2の加水分解反応と同一条件を採用して行い得る。
上記各反応工程式で示した各工程における目的化合物は、 通常の分離手段に より容易に単離精製することができる。 このような分離手段としては、 例えば 吸着クロマトグラフィー、 プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、 再結晶、 溶媒抽出等が挙げられる。
上記のごとくして得られる本発明化合物（1) は、 互変異性体として下記に示 す 4つの構造式が存在すると考えられ、それらのいずれの構造式でも表し得る。
Figure imgf000016_0001
( 0
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
(式中、 R 1および R 2は前記と同じである。）
本発明化合物（1) は、 医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、 これ らの塩も本発明に包含されるる。 かかる酸付加塩を形成させ得る酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 p — トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。 酸付加 塩の形成は、 常法に従って行うことができる。
また、 本発明化合物（1) は、 常法に従って、 例えばナトリウム塩、 カリウム 塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属 塩、 さらに銅塩等にすることができ、 これらの塩も本発明に包含される。
本発明化合物（1) は、 これを適当な無毒性製剤担体と共に用いて、 一般的な 医薬製剤の形態として使用される。 上記製剤担体としては、 製剤の使用形態に 応じて通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤等が挙げられ、 これは得られる製剤の投与単 位形態に応じて適宜選択使用される。
本発明化合物（1) が使用される医薬製剤の投与単位形態としては、 各種の形 態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的なものとしては、 錠剤、 丸剤、 散 剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤）、 軟膏剤等が挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、 上記製剤担体として例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ぶどう糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結 晶セルロース、 ケィ酸、 リン酸カリウム等の賦形剤；水、 エタノール、 プロパ ノール、 単シロップ、 ぶどう糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 メチノレセノレロース、 ポリビ ニルピロリ ドン等の結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリゥム、 カルボ キシメチルセルロースカノレシゥム、 低置換度ヒ ドロキシプロピ/レセノレロース、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸カルシウム等の崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステル類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド等の界 面活性剤； 白糖、 ステアリン、 カカオバタ一、 水素添加油等の崩壊抑制剤；第 4級アンモニゥム塩基、 ラウリル硫酸ナトリゥム等の吸収促進剤；グリセリン、 デンプン等の保湿剤；デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状 ケィ酸等の吸着剤；精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレング リコール等の滑沢剤等が使用可能である。
さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチ ン被包剤、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠剤あるいは二重錠、 多層錠とす ることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 製剤担体として例えばぶどう糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリン、 タルク等の賦形剤；アラビアゴ ム末、 トラガント末、 ゼラチン、 エタノール等の結合剤； ラミナラン、 カンテ ン等の崩壊剤等が使用可能である。
坐剤の形態に成形するに際しては、 製剤担体として例えばポリエチレングリ コール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライド等が使用可能である。
カプセル剤は常法に従って、 通常、 本発明化合物（1) を上記で例示した各種 の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、 軟質力プセル等に充填して調整 される。
液剤、 乳剤、 懸濁剤等の注射剤として調製する場合、 これらは殺菌されかつ 血液と等張であるのが好ましい。 注射剤の調製に際しては、 希釈剤として例え ば水、 エチルアルコール、 マクロゴール、 プロピレングリ コール、 エトキシ化 イソステアリルアルコール、 ポリオキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオ キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が使用可能である。 なお、 この場 合、 等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、 ぶどう糖、 グリセリン等を 含有させてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加しても よい。
さらに、 上記医薬製剤中には、 必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を含有させることができる。
ペース ト、 クリーム、 ゲル等の軟膏剤の形態に調製するに際しては、 希釈剤 として例えば白色ワセリン、 パラフィン、 グリセリン、 セルロース誘導体、 ポ リエチレングリコール、 シリ コン、 ベントナイ ト等が使用可能である。
上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物（1) の量は、 特に制限されず、
Λ β 広範囲より適宜選択されるが、 通常、 医薬製剤中に約 1〜85重量％程度含有 させるのがよい。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、 製剤形態、 患者の年齢、 性別そ の他の条件、 疾患の程度等に応じて適宜決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤は経口投与され、 注射剤は単独でまたはぶ どう糖、 アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、 さらに必要に応 じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もくしは腹腔内投与され、 坐剤は直腸内投与さ れる。
上記医薬製剤の投与量は、 その用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患 の程度等に応じて適宜決定されるが、 通常、 本発明化合物（1) の 1日当たりの 投与量が体重 1 k g当たり約 0. 5〜20mg、 好ましくは l〜10mg程度 とするのがよい。 また、 上記医薬製剤は 1日に 1〜4回に分けて投与すること ができる。
[産業上の利用可能性]
本発明のトリァゾロプリン誘導体は、アデノシン A 3受容体に対する親和性 を有するため、 血圧降下剤、 抗アレルギー剤、 抗炎症剤、 虚血性疾患治療剤、 白血病治療剤、 鎮痒剤、 去痰剤、 鎮晐剤、 喘息治療剤、 鎮痛剤等への応用が期 待される。
[実施例]
以下に参考例および実施例をあげて、 本発明化合物を詳細に説明する。
参考例 1
[5—メチル一 8-フエ二ルー 1H— 1， 2， 4一トリァゾロ [5， 1 - i ] プリンの製造]
4—ァミノ一 5—シァノィミダゾール 5 gを DMF 10m l中に懸濁させ、 オルト酢酸メチル 1 Om 1を加え、 90°Cで 30分間攪拌した。 反応液を減圧 下で濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 析出した結晶 4. 2 gをろ取した。 また、 母液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液： 酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルー n—^ ^キサンより再結晶し、 上記 結晶 4. 2 gと合わせて、 メチル N— (5—シァノイミダゾ一ルー 4一ィル） ァセトイミダートの結晶 7 · 1 gを得た （融点： 147〜 149 °C)。
上記で得たメチル N— (5—シァノイミダゾールー 4—ィル） ァセトイミ ダート 4. 0 gおよび N—ベンゾィルヒ ドラジン 3. 658を01^? 401111 に溶解し、 80°Cで 1時間、 ついで 1 50°Cで 15時間攪拌した。 ついで、 反 応液を室温まで放冷し、 10%水酸化ナトリウム水溶液 1 3m 1を滴下して p Hを 9〜10に調整し、 室温で 1時間攪拌した。 反応終了後、 10%塩酸およ ぴ水を順次加えて pHを 3とし、 析出した結晶をろ取し、 熱エタノールで洗浄 して、 目的化合物の結晶 5. 5 gを得た。
(融点： 285 °C以上）
参考例 2〜 7
参考例 1と同様にして、 下記の各化合物を製造した。
•参考例 2
5—メチル一8— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） 一 1H— 1， 2， 4—トリァゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 248〜 251。C)
•参考例 3
8— ( 4—ビフエ二リル） 一 5—メチルー 1H— 1， 2， 4—トリァゾロ [5， 1一 i ] プリン
(融点： 280°C以上）
·参考例 4
5_メチル一 8— (4— n—プロポキシフエニル） _ 1 H— 1, 2, 4—ト リアゾロ [5, 1— i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•参考例 5
8— （4— t—ブチルフエニル） 5—メチルー 1 H— 2， 4—トリア ゾロ [ 5 , 1— i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•参考例 6
8 - (4—クロ口フエ二ノレ） - 5 メチルー 1 H 2， 4—トリァゾロ [5, 1一 i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•参考例 7
5—メチル一8— (4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1 H— 1， 2， 4 —トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 280°C以上）
実施例 1
[8— （4ービフエ二リル） 一 5—エトキシメチル一 1 H— 1， 2, 4—トリ ァゾロ [5, 1— i ] プリンの製造]
参考例 3で得た化合物 5. 0 gを、 濃塩酸 1 5m 1の水 35m 1およびエタ ノール 25m 1溶液中に加えて、 24時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷 却し、 25%アンモニア水を加えて pHを 8とし、 析出した結晶をろ取し、 こ れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液はクロロホルム ： メタノー ル = 30 ： 1、 ついで 10 : 1) で精製し、 3— (4—ァミノイミダゾール— 5—ィル） 一5— (4—ビフエ二リル） 一 1， 2， 4—トリァゾールの結晶 2. 8 gを得た （融点： 230°C以上 （分解)）。
一方、 ェトキシ酢酸 0. 6 gのジクロロメタン 10 m 1溶液に塩化チォニル 0. 4m lを加え、 1時間加熱還流した。 この溶液を冷却し、 上記で得た結晶 0. 5 gのピリジン 4 m 1溶液中に 0°Cで滴下し、 0°Cで 30分、 ついで室温 で 1時間攪拌した後、 1時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をエタ ノール 4 Om 1に溶解し、 1 5分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 析出した結晶をろ取し、 エタノールおよび熱 80%エタ一ノルで順次洗浄し、 5— (4-ビフエ二リル） 一 3— [4 - (N—エトキシァセチルァミノ） イミ ダゾール— 5—ィル] — 1， 2， 4—トリァゾールの結晶 0. 51 gを得た（融 点： 280°C以上）。
続いて、 得られた結晶 0, 45 gをジクロロメタン 5m 1中に懸濁させ、 ジ イソプロピルェチルアミン 2m 1およびクロ口 トリメチルシラン 0. 74m l を加え、 72時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 クロ口ホルムで希 釈し、 塩酸を加えて中和した。 析出した結晶をろ取し、 熱 50%エタノールで 洗浄し、 風乾して目的化合物の結晶 0. 34 gを得た。
(融点： 280°C以上）
実施例 2〜 30
実施例 1と同様にして、 下記の各化合物を製造した。
·実施例 2
8— (4—ビフエ二リル） 一 5—メ トキシメチノレー 1 H— 2， 4— ト リ ァゾロ [ 5， 1 - i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•実施例 3
8 - (4—ビフエ二リル） 一 5— （2—メ トキシェチル） - H- 1 , 2 4— トリァゾロ [5, 1— i ] プリ ン
(融点： 245〜246°C)
•実施例 4
8— (4—ビフエ二リル） 一 5— (2—メチルチオェチル） Η- 2 , 4— トリァゾロ [5, 1— i ] プリン
(融点： 249〜 251で）
•実施例 5
5—エトキシメチルー 8— (3， 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 1 H— 1, 2， 4一 トリァゾロ [5, l _ i ] プリ ン
(融点： 254〜 255. 5°C)
•実施例 6
5—メ トキシメチル一 8— （3， 4， 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 1 H— 1， 2, 4— トリァゾロ [5， l _ i ] プリン
(融点： 280°C以上）
·実施例 7
5— (2—メ トキシェチル） 一 8— (3， 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） - 1 H- 1, 2， 4—トリァゾロ [5, l _ i ] プリ ン （水和物；水分量 = 3. 09 % (w/w) )
(融点： 1 92〜： L 94°C)
1θ •実施例 8
5—エトキシメチル一 8— （4— n—プロポキシフエニル） 一 1 H— 1， 2, 4一 トリァゾロ [5， 1 - i ] プリ ン
(融点： 262〜263°C)
·実施例 9
5—メ トキシメチルー 8— (4— n—プロポキシフエニル） 一 1 H— 1, 2, 4— トリァゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•実施例 10
5— (2—メ トキシェチル） 一8— (4— n—プロポキシフエニル） 一 1 H — 1， 2， 4— トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 231. 5〜232. 5°C)
•実施例 1 1
5—ェトキシメチノレ一 8—フエ二ノレ一 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 247〜 249 °C)
•実施例 12
5—メ トキシメチルー 8—フエ二ルー 1 H— 1， 2， 4—トリァゾロ [5, 1一 i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•実施例 13
5 - (2—メ トキシェチル） 一 8—フエニル一 1 H— 1， 2， 4—トリァゾ 口 [5， 1一 i ] プリン （水和物；水分量 =2. 73 % (w/w) )
(融点： 21 7. 5〜 218. 5 °C)
·実施例 14
8 - (4— t—ブチルフエニル） 一 5—ェトキシメチルー 1 H— 1， 2， 4 — トリァゾロ [5, 1 - i ] プリン
(融点： 243〜 244。C)
•実施例 1 5
2ィ 8 - (4— t—ブチルフエニル） 5—メ トキシメチル- H— 1， 2, 4 一 トリアゾロ [5, 1— i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•実施例 1 6
8— (4— t _ブチルフエニル） 一 5— (2—メ トキシェチル） H 2， 4— トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 237〜 239。C)
•実施例 1 7
8— (4— t—ブチルフエニル） 一5— （2—メチルチオェチル） 一 1 H— 1， 2， 4一 トリァゾロ [5， 1一 i] プリ ン
(融点 ： 229〜 231 °C)
•実施例 18
5— （3—メ トキシカルボニルプロピル） 8—フエ二ルー 1H— 1， 2， 4— トリァゾロ [5, 1— i] プリン
(融点： 228〜 230で）
•実施例 1 9
5 - (2—メチルチオェチル） 一 8— (3 4， 5— トリメ トキシフエニル） 一 1H— 1， 2, 4— トリァゾロ [5， 1一 i ] プリン
(融点： 233〜 234 °C)
•実施例 20
8— （4—ビフエ二リル） 一 5— （2—エトキシカルボニルェチル） 一 1 H — 1， 2， 4— トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 241. 5〜244°C)
•実施例 21
8— (4—ビフエ二リル） 一5— （3—メ トキシカルボニルプロピル） 一 1 H— 1， 2, 4— トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 243〜 245. 5°C)
•実施例 22
8— (4—ビフエ二リル） 一5— （4—エ トキシカルボニルブチル） 一 1 H — 1, 2， 4—トリァゾロ [5， 1一 i] プリン
(融点： 241〜243。C)
，実施例 23
8— (4 - t · プチルフエニル） 一5— （3—メ トキシカルボニルプロピル） 一 1 H— 1， 2 4一トリァゾロ [ 5， 1一 i ] プリン
(融点： 169 1 72. 5 °C)
•実施例 24
5—メ トキシメチル一 8— (4—トリフルォロメチルフエニル） H— 2, 4—トリァゾロ [5， 1一 i ] プリン
(融点： 280。C以上）
•実施例 25
5—ェトキシメチルー 8― (4一 ト リ フルォロメチルフエ二ノレ） H- 2， 4一トリァゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 280°C以上）
·実施例 26
5— (2—メ トキシェチル） 一 8- (4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1H— 1， 2， 4一トリァゾロ [5， L - i ] プリン
(融点： 256。C以上；分解）
•実施例 27
5 - (2—メチルチオェチル） 一8— (4 _トリフルォロメチルフエニル） — 1H— 1， 2， 4一トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 255°C以上；分解）
•実施例 28
8— （4一クロ口フエニル） ー 5— （2—メ トキシェチル） H— 1 , 2 4—トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 278 °C以上；分解）
実施例 29
8— （4一クロ口フエニル） 一 5— (2—メチルチオェチル） 一 1H
2， 4—トリァゾロ [5， l— i ] プリン (融点： 257°C以上；分解）
•実施例 30
8 - (4—クロ口フエニル） 一5— (3—メ トキシカルボニルプロピル） 一 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾロ [5， 1— i ] プリ ン
(融点： 26 1〜 262. 5 °C)
実施例 31
[5— ( 3—カルボキシプロピル） 一 8—フエニル一 1 H— 1， 2， 4—ト リ ァゾロ [5， 1— i ] プリンの製造]
実施例 1 8で得られた化合物 0. 5 gをエタノール 5m 1中に懸濁させ、 そ こに 10%水酸化ナトリウム水溶液 1. 78 m 1を加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応液を水 40m 1で希釈し、 塩酸を加えて酸性とした。 析出した結晶を 濾取し、 水及び熱エタノール—水で順次洗浄した後、 乾燥して、 目的化合物の 結晶 0. 35 gを得た。
(融点： 280°C以上）
実施例 32〜 36
実施例 31と同様にして、 実施例 20〜 23及び 30の化合物から、 それぞ れ対応する下記の各化合物を製造した。
•実施例 32
8— （4—ビフエ二リル） —5— (2—カルボキシェチル） 一 1H— 1， 2， 4_トリァゾロ [5， 1一 i ] プリ ン
(融点： 280°C以上）
•実施例 33
8 - (4—ビフエ二リル） 一5— (3—カルボキシプロピル） 一 1 H— 1， 2， 4— トリァゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•実施例 34
8 - (4—ビフエ二リル） 一5— (4—カルボキシブチル） 一 1 H— 1， 2， 4一 トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 280°C以上） 午 •実施例 35
8 - (4— t—ブチルフエニル） 一 5— (3—カルボキシプロピル） 一 1 H — 1， 2， 4一 トリァゾロ [5， 1一 i ] プリン
(融点： 280°C以上）
·実施例 36
5— ( 3—カルボキシプロピル） 一8— (4—クロ口フエニル） 一 1H— 1, 2， 4— トリァゾロ [5， 1 - i ] プリ ン
(融点： 280°C以上）
実施例 37
[8— (4—ビフエ二リル） 一5— (2—メチルスルフィ二ルェチル） 一 1 H — 1， 2， 4—トリァゾロ [5， 1 - i ] プリンの製造]
実施例 4で得られた化合物 0. 15 gを酢酸 1. 5m l中に懸濁させ、 そこ に 30%過酸化水素水 50 μ 1を加え、 室温で 20分搔拌した。 反応液に水 3 m lを加え、 析出した結晶を濾取し、 水及び熱エタノール一水で順次洗浄した 後、 乾燥して、 目的化合物の結晶 0. 14 gを得た。
(融点： 188°C以上；分解）
実施例 38〜 40
実施例 37と同様にして、 実施例 29、 1 7及び 27の化合物より、 それぞ れ対応する下記の各化合物を製造した。
·実施例 38
8 - (4—クロ口フエニル） 一5— ( 2—メチルスルフィニルェチル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 218°C以上；分解）
•実施例 39
8 - (4— t—ブチルフエニル） 一5— ( 2—メチルスルフィニルェチル） 一 1H— 1， 2, 4一 トリァゾロ [5， 1一 i ] プリン
(融点： 162。C以上；分解）
•実施例 40
5— （ 2—メチルスルフィエルェチル） 一8— (4— トリフルォロメチノレフ
IS ェニル） 一 1H— 1， 2， 4—トリァゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 203。(：以上；分解）
実施例 4 1
[8— (4—ビフエ二リル） 一 5— （2—メチルスルホニルェチル） 一 1 H— 1， 2， 4—トリァゾロ [5， 1一 i ] プリ ンの製造]
実施例 4で得られた化合物 0. 25 gを酢酸 5 m 1中に懸濁させ、 そこに 3 0%過酸化水素水 0. 1 6m lを加え、 室温で 15分、 次いで 55 °Cで 16時 間攪拌した。 反応後、 析出した結晶を濾取し、 水及び熱エタノール一水で順次 洗浄した後、 乾燥して、 目的化合物の結晶 0. 28 gを得た。
(融点： 280°C以上）
実施例 42〜 44
実施例 41と同様にして、 実施例 29、 1 7及び 27の化合物より、 それぞ れ対応する下記の各化合物を製造した。
•実施例 42
8 - (4一クロ口フエ二ノレ） 一 5— ( 2—メチノレスノレホニノレェチノレ） - 1 H — 1， 2， 4— トリァゾロ [5， 1一 i] プリン
(融点： 244で以上；分解）
•実施例 43
8— (4— t—ブチノレフエニル） 一5— ( 2—メチルスノレホニルェチル） 一 1H— 1， 2， 4—トリァゾロ [5, 1— i ] プリン
(融点： 201 °C以上；分解）
•実施例 44
5 - ( 2—メチルスルホニルェチル） ー8— （4— トリフルォロメチルフエ ニル） 一 1H— 1， 2， 4一 トリァゾロ [5， 1一 i ] プリ ン
(融点： 261 °C以上；分解）
実施例 45〜 59
更に実施例 1と同様にして、 下記の各化合物を製造した。
•実施例 45
8— (4—ビフエ二リル） 一 5—シクロへキシノレ一 1 H— 1， 2, 4—トリ
1β ァゾロ [ 5， 1 - i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•実施例 46
8— (4—ビフエ二リル） 一 5—シクロペンチルー 1 H— 1， 2， 4—トリ ァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 280°C以上）
•実施例 47
8— (4—ビフエ二リル） 一 5— トリフルォロメチル一 1 H— 1， 2， 4— トリァゾロ [ 5， 1 - i ] プリン
(融点： 280 °C以上）
•実施例 48
8— （4—ビフエ二リル） 一 5—メチルチオメチル一 1 H— 1， 2， 4—ト リアゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 284〜 286 °C)
，実施例 49
8 - (4—ビフエ二リル） 一 5—ェチルチオメチルー 1 H— 1， 2， 4—ト リアゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 264〜266°C)
•実施例 50
8— (4—ビフエ二リル） 一 5—ジェチルホスホノメチル一 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾロ [5, 1 - i ] プリン
(融点： 188〜 1 92 °C)
•実施例 51
8— (4—ビフエ二リル） 一5— (2—ジェチルホスホノエチル） 一 1H— 1， 2， 4— トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 1 1 o°c以上）
•実施例 52
8 - (4—ビフエ二リル） 一 5—ァセトキシメチル一 1 H— 1， 2， 4ー ト リアゾロ [5， 1— i ] プリン ^ (融点： 233〜235°C)
•実施例 53
8— (4 - t—ブチルフエニル）― 5—ジェチルホスホノメチル— 1 H— 1， 2， 4—トリァゾロ [5, 1 - i ] プリン
(融点： 1 62〜； 1 66 °C)
•実施例 54
8 - (4—ビフエ二リル） _ 5—ジメチルァミノメチル一 1 H— 1， 2， 4 一トリァゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 284〜286。C ;分解）
·実施例 55
8 - (4ービフエ二リル） 一5— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 1H— 1， 2， 4一トリァゾロ [5， プリン
(融点： 227〜 230 °C；分解）
•実施例 56
5— (3—ベンジルォキシプロピル） 一8— (4—ビフエ-リル） 一 1H— 1， 2， 4一トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 237〜 238 °C)
•実施例 57
5 - (4—ベンジルォキシブチル） 一 8— (4—ビフエ二リル） 一 1H— 1, 2， 4—トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 205〜207。C)
•実施例 58
5—ジェチルホスホノメチル一 8— (4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1H— 1， 2， 4—トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 1 96〜 1 98。C)
•実施例 59
8 - (4—ビフエ二リル） 一5— (3—ジェチルホスホノプロピル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 1 75〜 1 78 °C)
^8 実施例 60〜 61
実施例 37と同様にして、 実施例 48及び実施例 49の化合物より、 それぞ れ対応する下記の各化合物を製造した。
•実施例 60
8— （4—ビフエ二リル） 一 5—メチルスルフィエルメチル一 1 H— 1， 2, 4— トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 246°C以上；分解）
•実施例 61
8— （4—ビフエ二リル） 一5— (2—メチルスルフィニルェチル） 一 1 H - 1 , 2, 4一トリァゾロ [5, 1— i ] プリン
(融点： 234°C以上；分解）
実施例 62
[8 - (4—ビフエ二リル） 一 5—ヒ ドロキシメチル一 1 H— 1， 2， 4—ト リアゾロ [5， 1— i ] プリンの製造]
実施例 52の化合物を、 実施例 31と同様の反応処理に付すことに'より、 目的化合物を得た。
(融点： 280°C以上）
実施例 63
[8— (4 _ t—ブチルフエニル） 一 5—ェチルホスホノメチル一 1 H— 1， 2， 4一トリァゾロ [5， 1 - i ] プリンの製造]
実施例 59の化合物 0. 20 gと臭化リチウム 0. 47 gとをァセトニトリ ル 4 m lに懸濁させ、 60eCで 72時間攪拌した。 反応混合物を室温に放冷し た後、 析出した結晶を濾取し、 ァセトニトリル 1 Om 1で 2回洗浄した。 得ら れた結晶を 50%エタノール 1 Om 1に溶解させ、 室温攪拌下、 この溶液中に 1 N塩酸水溶液 0. 45m 1を加えた。 室温で 10分間攪拌後、 析出結晶を濾 取し、 エタノール一水より再結晶して、 目的化合物の結晶 0. 12 gを得た。
(融点： 254〜 256 °C)
実施例 64および 65
実施例 63と同様にして、 実施例 58及び実施例 50の化合物より、 それぞ
23 れ対応する下記の各化合物を製造した。
•実施例 64
5—ェチルホスホノメチル一 8— （4— トリフルォロメチルフエニル） 一 1 H— 1， 2， 4一トリァゾロ [5， 1— i ] プリン
(融点： 268〜270°C)
•実施例 65
8— (4—ビフエ二リル） 一 5—ェチルホスホノメチルー 1 H— 1， 2， 4 — トリァゾロ [5， 1 - i ] プリン
(融点： 274〜277°C)
実施例 66
[8— (4— t—ブチルフエニル） 一 5—ホスホノメチル一 1 H— 1， 2， 4 —トリァゾロ [5， l— i ] プリンの製造]
実施例 53の化合物 0. 20 gとヨウ化ナトリウム 0. 20 gとをァセトニ トリノレ 4m 1に懸濁させ、室温下、 この懸濁液中にクロロ トリメチルシラン 0. 1 7m lをゆつく り滴下した。室温で 3時間、ついで 50°Cで 20時間攪拌後、 反応混合液中に水 10 m 1を加え、 10分間加熱還流した。 室温まで冷却し、 析出した結晶を滤取し、 熱エタノールで洗浄して、 目的化合物の結晶 0. 10 gを得た。
(融点： 270°C以上；分解）
【0041】
上記各実施例化合物について 'H— NMRスぺク トルデータ （δ ： p pm) を以下に示す。 測定溶媒はジメチルスルホキシドー d 6を用い、 内部基準とし てテトラメチルシランを用いた。
•実施例 1
1.30 (3H, t, J=6.9)， 3.85 (2H, q, J=6.9) , 5.20 (2Η, s) , 7.4-7.7 (3Η， m) , 7.84 (2Η, d, J =8.2) , 7.95 (2Η， d, J=8.2)， 8.42 (2H, d, J=8.2)， 8.56 (1H, s) .
•実施例 2
3.54 (3H， s)， 5.11 (2H， s)， 7.4-7.6 (3H， m) , 7.79 (2H, d， J=7.2)， 7.91 (2H, d, J=8.4) 8.38(2H, d, J=8.4),8.50(1H, s) .
•実施例 3
3.38 (3H, s)， 3.70 (2H, t, J=6.4) , 4.08 (2H, t, J=6.4) , 7.4-7.7 (3H， m)， 7.84 (2H, d, J=7.9), 7.95 (2H, d, J=8.2) , 8.42 (2H, d, J=8.2) , 8.51 (IH, s) .
•実施例 4
2.20 (3H, s)， 3.15 (2H, t， J=7.2) , 3.69 (2H, t, J=7.2)， 7.4—7.6 (3H， m) , 7.78 (2H, d, J=7.4)， 7.90 (2H, d, J=8.2)， 8.37 (2H， d, J=8.2) , 8.46 (IH, s) .
•実施例 5
1.24 (3H, t, J=6.9)， 3.77 (3H， s)， 3.78 (2H, q, J=6.9) , 3.93 (6H, s)， 5.14 (2H, s)， 7.56 (2H, s), 8.49(1H, s). ·実施例 6
3.53 (3H， s)， 3.76 (3H, s) , 3.93 (6H， s) , 5.10 (2H, s) , 7.56 (2H, s) , 8.49 (IH, s) . •実施例 7
3.31 (3H, s) , 3.64 (2H, t， J=6.4) , 3.77 (3H, s) , 3.93 (6H， s) , 4.01 (2H, t， J=6.4) , 7.56(2H, s), 8.44(lH,s).
•実施例 8
1.01 (3H， t, J=7.4), 1.22 (3H, t, J=6.9)1.7-1.9 (2H, m) , 3.76 (2H， q, J=6.9)， 4.03 (2H， t, J=6.9), 5.11 (2H, s) , 7.12 (2H, d， J=8.9)， 8.20 (2H, d, J=8.9) , 8.47 (IH, s) .
•実施例 9
1.01 (3H, t, J=7.4), 1.7-1.9 (2H， ra)， 3.52 (3H， s)， 4.03 (2H， t, J=6.4) , 5.07 (2H， s) , 7.12 (2H， d, J=8.9) , 8.20 (2H， d, J=8.9)， 8.48 (IH, s) · •実施例 1 o
1. 10 (3H, t, J=7. 4) , 1. 8-2. 0 (2H, m)， 3. 39 (3H， s) , 3. 69 (2H， t, J=6. 4) , 4. 0-4. 2 (4H， m) , 7. 20 (2H, d, J=8. 9) , 8. 28 (2H， d, J=8. 9)， 8. 51 (1H， s) · ·実施例 1 1
1. 23 (3H, t, J=6. 9)， 3. 77 (2H， q, J=6. 9) , 5. 13 (2H， s) , 7. 5-7. 6 (3H, m)， 8. 2-8. 3 (2H, m) , 8. 49 (1H, s) .
•実施例 1 2
3. 53 (3H, s)， 5. 10 (2H， s) , 7. 5-7. 6 (3H, ra) , 8. 2-8. 3 (2H, m) , 8. 50 (IH, s) . •実施例 1 3
3. 31 (3H， s)， 3. 64 (2H， t, J=6. 4) , 4. 01 (2H, t, J=6. 4)， 7. 5-7. 6 (3H, ra) , 8. 2-8. 3 (2H, m)， 8. 45 (IH, s) , 13. 6—14. 1 (IH, brs) .
•実施例 1 4
1. 22 (3H, t, J=7. 4)， 1. 35 (9H, s) , 3. 77 (2H, q, J=7. 4)， 5. 12 (2H， s) , 7. 61 (2H, d, J= 8. 4) , 8. 21 (2H, d, J=8. 4) , 8. 49 (IH, s) . ·実施例 1 5
1. 42 (9H, s)， 3. 60 (3H, s) , 5. 16 (2H, s) , 7. 67 (2H, d, J=8. 4)， 8. 29 (2H, d, J=8. 4) , 8. 56 (IH, s) .
•実施例 1 6
1. 35 (9H, s) , 3. 30 (3H， s) , 3. 63 (2H， t， J=6. 4) , 4. 00 (2H, t, J=6. 4)， 7. 60 (2H, d， J= 8. 4) , 8. 21 (2H, d, J=8. 4) , 8. 44 (IH, s) , 13. 6-14. 1 (IH, brs) .
•実施例 1 7
1. 35 (9H, s) , 2. 18 (3H, s) , 3. 13 (2H, t， J=7. 4) , 3. 67 (2H, t， J=7. 4) , 7. 60 (2H， d, J=
3 8.4), 8.21 (2H， d, J=8.4)， 8.45 (IH, s), 13.7—14.0 (IH, brs) ,
•実施例 18
2.2-2.4 (2H, m)， 2.65 (2H, t, J=7.4) , 3.49 (2H， t, J=7.4), 3.65 (3H, s)， 7.6-7.7 (3H, ra), 8.3— 8.4 (2H,m)， 8.51 (lH,s).
•実施例 19
2.20 (3H, s),3.13 (2H， t, J=7.4)， 3.67 (2H, t, J=7.4)， 3.76 (3H, s)， 3.92 (6H, s) , 7.56 (2H, s)，8.45(lH， s).
•実施例 20
1.26 (3H, t, J=7.4) , 3.14 (2H， t， J=6.9) , 3.74 (2H， t， J=6.9) , 4.17 (2H, q, J=7.4) , 7.5-7.7 (3H， ra) , 7.87 (2H, d， J=7.9)， 7.98 (2H， d, J=8.4) , 8.46 (2H， d, J=8.4) , 8.52 (1H， s).
•実施例 21
2.2-2.3 (2H, m)， 2.57 (2H， t, J=6.9)， 3.42 (2H, t, J=7.4)， 3.58 (3H, s) , 7.4-7.6 (3H， ra) , 7.78 (2H, d， J=6.9)， 7.89 (2H, d, J=8.4) , 8.36 (2H， d, J=8.4) , 8.44(1H, s) . ·実施例 22
1.24 (3H, t， J=6.9), 1.7-1.9 (2H, ra) , 2.0-2.2 (2H， m) , 2.49 (2H, t, J=7.4) , 3.46 (2H, t, J=7.4), 4.12 (2H, q, J=6.9)， 7.4-7.6 (3H， ra) , 7.85 (2H, d, J=6.9) , 7.96 (2H, d, J =8.4) , 8.44 (2H, d， J=8.4), 8.51 (1H， s) · ·実施例 23
1.43 (9H, s)， 2.2-2.4 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J=7.4) , 3.48 (2H, t， J=7.4)， 3.65 (3H， s) , 7.68 (2H, d, J=8.4) , 8.29 (2H, d, J=8.4)， 8.50 (IH, s) .
•実施例 24 3.54 (3H, s) , 5.11 (2H, s)， 7.96 (2H, d, J=8.4) , 8.48 (2H， d, J=8.4) , 8.52 (IH, s) . •実施例 25
1.23 (3H, t, J=6.9) , 3.77 (2H, q, J=6.9)， 5.14 (2H, s)， 7.96 (2H, d, J=8.4) , 8.49 (2H, d, J=8.4), 8.5K1H, s).
•実施例 26
3.31 (3H, s)， 3.64 (2H, t, J=6.4), 4.01 (2H， t, J=6.4) , 7.95 (2H， d, J=8.4) , 8.47 (1H， s),8.48(2H， d, J=8.4).
•実施例 27
2.19 (3H, s) , 3.14 (2H, t, J=7.4)， 3.68 (2H， t， J=7.4)， 7.95 (2H, d, J=8.4) , 8.47 (IH, s),8.49 (2H, d, J=8.4) . ·実施例 28
3.31 (3H， s) , 3.62 (2H， t, J=6.4) , 4.00 (2H, t, J=6.4) , 7.64 (2H, d, J=8.4)， 8.27 (2H， d, J=8.4) , 8.45(1H, s).
•実施例 29
2.18 (3H, s) , 3.13 (2H, t, J=7.4)， 3.66 (2H， t, J=7.4) , 7.64 (2H， d, J=8.4)， 8.28 (2H， d, J=8.4), 8.46(1H, s).
•実施例 30
2.1-2.3 (2H， m)， 2.56 (2H, t, J=7.4) , 3.39 (2H， t, J=7.4) , 7.64 (2H, d, J=8.9) , 8.27(2H, d, J=8.9) , 8.43 (IH, s) .
•実施例 31
2.1-2.3 (2H, m)， 2.47 (2H, t, J=6.9)， 3.41 (2H, t, J=7.4) , 7.5-7.6 (3H, m) , 8.2-8.3 (2H， m),8.43(1H, s). P 7
•実施例 3 2
3. 07 (2H， t， J=6. 9)， 3. 70 (2H， t， J=6. 9) , 7. 4-7. 6 (3H, ra) , 7. 86 (2H, d, 1=7. 4) , 7. 97 (2H, d, J=8. 4) , 8. 45 (2H， d, J=8. 4) , 8. 52 (IH, s) ·
•実施例 3 3
2. 1-2. 3 (2H, m) , 2. 48 (2H, t, J=6. 9) , 3. 42 (2H, t, J=6. 8) , 7. 4-7. 6 (3H, m) ,
7. 78 (2H, d， J=7. 4)， 7. 89 (2H, d, J=8. 4) , 8. 37 (2H, d, J=8. 4) , 8. 44 (IH, s) · ·実施例 3 4
1. 6-1. 8 (2H, m) , 1. 9-2. 1 (2H, m) , 2. 34 (2H, t, J=7. 4) , 3. 39 (2H, t, J=7. 9)， 7. 4-7· 6 (3H， m) , 7. 78 (2H, d， J=7. 9)， 7. 89 (2H, d， J=8. 4) , 8. 37 (2H, d, J=8. 4) , 8. 43 (IH, s) .
•実施例 3 5
1. 35 (9H, s) , 2. 1-2. 3 (2H， m) , 2. 47 (2H, t, J=6. 9)， 3. 40 (2H, t, J=7. 4) , 7. 60 (2H, d， J=8. 4) , 8. 21 (2H， d, J=8. 4)， 8. 43 (IH, s) .
•実施例 3 6
2. 1-2. 3 (2H, ra) , 2. 46 (2H, t, J=6. 9)， 3. 40 (2H, d， J=7. 4) , 7. 64 (2H, d， J=8. 4)， 8. 28 (2H， d, J=8. 4)，8. 43 (1H, s) .
•実施例 3 7
2. 70 (3H， s) , 3. 2-3. 6 (2H, m)， 3. 79 (2H, t, J=6. 9)， 7. 4-7. 6 (3H， m)， 7. 78 (2H, d, J= 7. 4) , 7. 90 (2H， d, J=8. 4)， 8. 38 (2H， d, J=8. 4)， 8. 47 (IH, s) .
•実施例 3 8
2. 69 (3H， s)， 3. 2-3. 6 (2H, ra) , 3. 76 (2H, t, J=7. 4) , 7. 64 (2H， d, J=8. 4) , 8. 29 (2H, d, J=8. 4) , 8. 46 (1H, s)
3) 5 TJPOO/06487 •実施例 3 9
1.35 (9H， s) , 2.69 (3H, s) , 3.2-3.6 (2H, m)， 3.77 (2H, t， J=7.4) , 7.60 (2H， d, J=8.4) , 8.22 (2H, d, J=8.4),8.45(1H, s). ·実施例 40
2.70 (3H， s)， 3.2-3.6 (2H， ra)， 3.78 (2H, t, J=7.9) , 7.95 (2H, d， J=8.4)， 8.48 (IH, s) , 8.49(2H, d, J=8.4).
•実施例 4 1
3.18 (3H, s)， 3.86 (4H, s) , 7.4-7.6 (3H， m)， 7.78 (2H, d, 1=7.4)， 7.90 (2H, d, J=8.4) 8.39 (2H, d, J=8.4),8.48 (IH, s).
•実施例 4 2
3.16 (3H， s)， 3.83 (4H, s) , 7.65 (2H, d, J=8.4)， 8, 31 (2H, d, J=8.4) , 8.48 (1H， s) ·
•実施例 4 3
1.35 (9H, s)， 3.17 (3H, s) , 3.84 (3H， s)， 7.61 (2H， d， J=8.4) ' 8.23 (2H, d， J=8.4) , 8.47(1H, s). ·実施例 4 4
3.17 (3H, s)， 3.85 (4H, s) , 7.96 (2H， d, J=8.4)， 8.49 (IH, s) , 8.51 (2H, d, J=8.4) · •実施例 4 5
1.3-2.0 (8H, m) , 2.1-2.3 (2H， m) , 3.7-3.8 (1H， m) , 7.4-7.6 (3H， m)， 7.79 (2H, d, J= 7.4) , 7.91 (2H， d, J=8.4)， 8.38 (2H， d, J=8.4) , 8.45 (IH, s) .
•実施例 4 6
1.7-1.9 (4H， m)， 2.0-2.1 (2H， m) , 2.2-2.3 (2H， m),4.15 (IH, quint, J=7.9)， 7.4-7.6 (3H， ra) , 7.78 (2H, d， J=7.9)， 7.90 (2H， d， J=8.4)， 8.37 (2H, d, J=8.4) , 8.43 (1H， s) , 13.6-14.1(1H, brs).
•実施例 47
7.4-7.6 (3H, m)， 7.79 (2H， d, J=6.9) , 7.93 (2H, d, J=8.4) , 8.38 (2H， d, J=8.4) , 8.73(1H, s).
•実施例 48
2.26 (3H, s) , 4.38 (2H， s) , 7.4-7.6 (3H， m) , 7.78 (2H， d， J=6.9) , 7.90 (2H, d, J=8.4)，
8.37 (2H, d, J=8.4),8.49(1H, s).
•実施例 49
1.27 (3H, t, J=7.4) , 2.72 (2H, q, J=7.4) , 4.41 (2H, s)， 7.4-7.6 (3H, m) , 7.78 (2H， d, J =7.4) , 7.90 (2H, d, J=8.4)， 8.36 (2H， d, J=8.4)， 8.49 (IH, s) . ·実施例 50
1.19 (6H， t, J=6.9)， 4.0-4.2 (6H, m)， 7.4-7.6 (3H, m) , 7.79 (2H， d， J=7.2)， 7.91 (2H, d, J=8.4)， 8.38 (2H， d, J=8.4)， 8.50 (IH, s) .
•実施例 5 1
1.24 (6H, t, J=6.9) , 2.4-2.5 (2H， ra)， 3.5-3.6 (2H, m) ' 4.0-4.1 (4H， m)， 7.4-7.6 (3H， m) , 7.78 (2H， d, J=7.4) , 7.90 (2H, d， J=8.4)， 8.37 (2H, d, J=8.4)， 8.47 (1H， s) .
•実施例 52
2.22 (3H, s)， 5.76 (2H, s)， 7.4-7.6 (3H, m) , 7.78 (2H, d, J=7.2) , 7.90 (2H, d, J=8.4) , 8.37(2H, d, J=8.4), 8.52 (IH, s).
•実施例 5 3
1.18 (6H, t, J=7.4)， 1.35 (9H, s) , 4.0-4.2 (6H， m)， 7.62 (2H， d, J=8.7) , 8.22 (2H， d, J =8.7),8.48(1H, s). •実施例 5 4
2. 43 (6H， s)， 4. 20 (2H， s) , 7. 4-7. 6 (3H， ra) , 7. 78 (2H, d, J=7. 2) , 7. 90 (2H, d, J=8. 4)， 8. 37 (2H, d, J=8, 4) , 8. 48 (1H, s) .
•実施例 5 5
2. 0-2. 2 (2H, m)， 2, 18 (6H, s)， 2. 43 (2H, t， J=6. 9) , 3. 39 (2H， t， J=7. 2) , 7. 4-7. 6 (3H, m) , 7. 78 (2H， d, J=8. 2) , 7. 89 (2H, d, J=8. 4) , 8. 36 (2H, d, J=8. 4) , 8. 42 (IH, s) . ·実施例 5 6
2. 2-2. 3 (2H, m)， 3. 48 (2H, t, J=7. 2)， 3. 65 (2H, t, J=6. 2)， 4. 48 (2H, s)， 7. 2-7. 6 (8H, ra)， 7. 78 (2H， d, J=7. 2) , 7. 89 (2H， d, J=8. 4) , 8. 37 (2H， d, J=8. 4) , 8. 43 (1H， s) .
•実施例 5 7
1. 7-1. 8 (2H, ra)， 1. 9-2. 2 (2H, ra)， 3. 41 (2H， t, J=7. 4) , 3. 54 (2H, t, J=6. 2) , 4. 47 (2H， s) , 7. 2-7. 6 (8H, ra) , 7. 78 (2H, d， J=8. 2) , 7. 88 (2H， d, J=8. 4) , 8. 36 (2H, d, J=8. 4) , 8. 43 (1H, s) .
•実施例 5 8
1. 18 (6H， t, J=6. 9)， 4. 0-4. 2 (6H， m)， 7. 98 (2H, d, J=8. 4) , 8. 50 (2H, d, J=8. 4)， 8. 51 (1H， s) .
•実施例 5 9
1. 24 (6H, t, J=6. 9) , 1. 9-2. 1 (2H， ra) , 2. 1-2. 3 (2H， m)， 3. 50 (2H, t, J=7. 4) , 3. 9 4. 1 (4H, ra) , 7. 4-7. 6 (3H, ra) , 7. 78 (2H， d， J=7. 4) , 7. 90 (2H， d, J=8. 4) , 8. 37 (2H, d, J= 8. 4) , 8. 44 (1H, s) .
•実施例 6 0
2. 88 (3H, s) , 4. 84 (1H， d, J=13. 4) , 5. 00 (IH, d， J=13. 4) , 7. 4-7. 6 (3H， m) , 7. 79 (2H， d, J=7. 4) , 7. 91 (2H, d， J=8. 4) , 8. 39 (2H, d, J=8. 4) , 8. 53 (1H， s) . •実施例 6 1
1. 33 (3H, t, J=7. 4)， 2. 9-3. 2 (2H， m) , 4. 78 (IH, d, J=13. 4) , 4. 97 (IH, d, J=13. 4) , 7. 4-7. 6 (3H, ra) , 7. 79 (2H, d, 1=7. 9) , 7. 91 (2H, d, J=8. 4)， 8. 38 (2H， d, J=8. 4) , 8. 53 (1H， s) .
•実施例 6 2
5. 13 (2H, s) , 5. 79 (1H， brs) , 7. 4-7. 6 (3H, m)， 7. 79 (2H， d, J=8. 2)， 7. 90 (2H, d, J= 8. 2) , 8. 38 (2H， d， J=8. 2) , 8. 48 (IH, s) .
•実施例 6 3
1. 16 (3H, t, J=7. 2)， 1. 35 (9H, s) , 3. 9-4. 1 (4H, m) , 7. 61 (2H, d, J=8. 2) , 8. 22 (2H, d, J =8, 2)，8. 46 (1H， s) .
•実施例 6 4
1. 16 (3H, t, J=6. 9)， 3. 9-4. 1 (4H, ra) , 7. 97 (2H, d, J=8. 4) , 8. 49 (IH, s) , 8. 50 (2H， d, J =8. 4) . ·実施例 6 5
1, 18 (3H， t, J=6. 9) , 3. 9-4. 2 (4H， ra) , 7. 4-7. 6 (3H, m)， 7. 78 (2H， d, J=7. 9) , 7. 90 (2H, d， J=8. 4)， 8. 37 (2H, d， Jコ 8. 4) , 8. 48 (1H， s) .
•実施例 6 6
1. 38 (9H, s)， 3. 8-4. 1 (2H， m)， 7. 60 (2H, d, J=8. 4) , 8. 21 (2H, d， J=8. 4) , 8. 45 (1H， brs ) . 試験例
[トリァゾロプリン誘導体（1) のアデノシン A 3受容体結合能試験]
¾3 Molecular Pharmacology, 45， 978 (1994)に記載の方法に準じて、 アデノシ ン A 3受容体結合能試験を行った。
すなわち、 アデノシン A3受容体をコードするプラスミ ドで形質転換したヒ ト腎臓内皮細胞 HEK— 293の細胞膜を、 pH7. 7のトリス一塩酸緩衝液 中にて常法に従って単離し、 これを 125 Iでラベルした N6— (4—ァミノべンジ ル） 一9— [ 5 - (メチルカルボ-ル） 一 j3— D—リボフラノシル] アデニン (AB-MECA) で処理し、 該化合物が結合した細胞膜を調製した。
次に、 この細胞膜と供試化合物とをインキュベートし、 遊離してきた [1251 ]
A B— ME C Aの量を測定した。 そして、 供試化合物の各濃度における測定値 より、 50%の [125I ] A B— ME C Aが遊離するときの供試化合物濃度を I
C5Qとしこ。
また、 供試化合物のアデノ シン A 2受容体結合能を、 Archives of Pharmacology, 336, 204 (1987) および The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251 (3), 888 (1989)に記載の方法に準じて測定 し、 I C5()として評価した。 測定結果を次表に示す。
-0 受容体結合能 （ I C 5 Q) (nM) 実施例 No. ;
アデノシン A 2 アデノシン Α· 3
3 1 X 1 04以卜 0 Q
4 1 X ] 04以 卜 1 1
5 1 X 1 0 4以卜 2 4
6 1 Y 1 Π 4 / Λ C\ A
7 丄 入 丄 U
Figure imgf000043_0001
Δ (
u ο ΰ Q ο 1丄 u . y
1 1 ο 7 丄 ， 0
1 i 7 Q 9 ム , ム
j 丄 丄 丄 U
1 6リ 丄 丄 U K 厶 . 丄
1 7 八 _L- 9 7
1 9 2 544 5 6
2 6 1 X 1 04以上 2 4
2 7 3 8 4 2 1 3
2 8 1 0 9 7 0. 9
2 9 6 70 1. 1
3 2 1 X 1 04以上 1 4. 5
3 3 1 X 1 04以上 8. 7
3 4 1 X 1 04以上 9. 1
3 7 1 X 1 04以上 5. 6
4 1 1 X 1 04以上 2. 6 製剤例 1
(錠剤の調製）
有効成分として実施例 3で得た化合物（8— (4—ビフエ二リル） 一 5— （2 —メ トキシェチル） 一 1 H— 1， 2， 4— トリァゾロ [5, 1— i ] プリン） を 1錠当たり 3 0 Omg含有する錠剤 （2 0 00錠） を、 次の処方により調製 した。
実施例 3で得た化合物 6 00 g
乳糖 （日本薬局方品） 6 7 g
コーンスターチ （日本薬局方品） 3 3 g 力/レポキシメチノレセノレロースカノレシゥム 25 g
(日本薬局方品）
メチルセルロース （日本薬局方品） 12 g
ステアリン酸マグネシウム （日本薬局方品） 3 g
すなわち、 上記処方に従い、 実施例 3で得た化合物、 乳糖、 コーンスターチ およびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、 メチルセル口 ース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、 24メッシュの篩を通し、 これをステ アリン酸マグネシウムと混合して、 錠剤にプレスし、 目的の錠剤を得た。
製剤例 2
(カプセル剤の調製）
有効成分として実施例 4で得た化合物（8— (4—ビフユ二リル） 一 5— (2 ーメチルチオェチル） 一 1H— 1， 2， 4—トリァゾロ [5， 1— i] プリン） を 1カプセル当たり 20 Omg含有する硬質ゼラチンカプセル （2000カプ セル） を、 次の処方により調製した。
実施例 4で得た化合物 400 g
結晶セルロース （日本薬局方品） 60 g
コーンスターチ （日本薬局方品） 34 g
タルク （日本薬局方品） 4 g
ステアリン酸マグネシウム （日本薬局方品） 2 g
すなわち、 上記処方に従い、 各成分を細かく粉末にし、 均一な混合物となる ように混合した後、 所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填し て、 目的のカプセル剤を得た。

Claims

一般式（1) ：
Figure imgf000045_0001
請 (式中、 R 1は低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルスルフィエル 低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル低級アルキル基、 低級アルコキシ カルボニル低級アルキル基、カルボキシ低範級アルキル基、 シクロアルキル基、 ハロゲン置換低級アルキル基、 ホスホノ低級アルキル基、 低級アルキルホス ホノ低級アルキル基、 ジ低級アルキルホスホノ低級アルキル基、 低級アル力 ノィルォキシ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ジ低級アルキル ァミノ低級アルキル基、 フユュル低級アルコキシ低級アルキル基または低級 アルキルチオ低級アルキル基を示し、 R 2は置換基として低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン置換低級アルキル基およびフエ ニル基から選ばれる基の 1〜 3個を有することのあるフエ二ル基を示す。）で 表されるトリァゾロプリン誘導体。
2. 前記 R 1が低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルスルフィニル低 級アルキル基、 低級アルキルスルホニル低級アルキル基、 カルボキシ低級ァ ルキル基または低級アルキルチオ低級アルキル基である請求項 1記載のトリ ァゾロプリン誘導体。
3 . 前記 R 1がメ トキシメチル基、 エトキシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 2—メチルスルフィエルェチル基、 2—メチルスルホニルェチル基、 2—力 ルポキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基， 4一カルボキシブチル基ま たは 2—メチルチオェチル基である請求項 1または 2記載のトリァゾロプリ ン誘導体。 3
4 . 前記 R 2がフエニル基、 4ービフエ二リル基、 4一 n—プロポキシフエ- ノレ基、 4— t —ブチルフエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4一 トリフルォ ロメチルフエニル基または 3 , 4 , 5—トリメ トキシフエ二ル基である請求 項 1〜 3のいずれかに記載のトリァゾロプリン誘導体。
5 . 前記 R 1が低級アルコキシ低級アルキル基または低級アルキルチオ低級ァ ルキル基であり、 前記 R 2がビフエニリル基である請求項 2記載のトリァゾ 口プリン誘導体。
6 . 前記 R 1が 2—メ トキシェチル基または 2—メチルチオメチル基であり、 前記 R 2が 4—ビフエ二リル基である請求項 5記載のトリアゾロプリン誘導 体。
7 . 請求項 1〜6のいずれかに記載のトリァゾロプリン誘導体および製剤学的 に許容される担体を含有する医薬組成物。
8 . 請求項 1〜 6のいずれかに記載のトリァゾロプリン誘導体を有効成分とし て含有するアデノシン A 3受容体親和剤。
9 . 請求項 1〜6のいずれかに記載のトリァゾロプリン誘導体の有効量を投 与することを特徴とするアデノシン A 3受容体遮断又は刺激方法。
1 0 . アデノシン A 3受容体を遮断又は刺激するための請求項 1〜6のいずれ かに記載のトリァゾロプリン誘導体の使用。
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DE60010311T DE60010311T2 (de) 1999-09-28 2000-09-22 Triazolpurin-derivate, medikamentzusammensetzungen, die diese enthalten und mittel, die affinität zum adenosin a3 rezeptor zeigen

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032996A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Schering Corporation Imidazo (4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c) pyrimidines as adenosine a2a receptor antagonists

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0203976A3 (en) * 2002-11-15 2004-08-30 Sanofi Aventis Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0263071A1 (en) * 1986-09-30 1988-04-06 Ciba-Geigy Ag 2-Substituted-e-fused-[1,2,4]-triazolo[1,5-c] pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP0884318A1 (en) * 1996-10-07 1998-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused purine derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2618122C2 (de) 1976-04-26 1984-10-04 Kronos Titan-Gesellschaft Mbh, 5090 Leverkusen Verfahren zur Aufarbeitung verdünnter eisen(II)-sulfathaltiger Schwefelsäurelösungen
DE3327769A1 (de) 1983-08-02 1985-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur aufarbeitung von duennsaeuren
DE3935892C2 (de) 1989-10-27 1994-08-25 Metallgesellschaft Ag Verfahren und Vorrichtung zum Konzentrieren einer Schwefelsäure und Wasser enthaltenden Flüssigkeit
DE3938915C1 (ja) 1989-11-24 1991-05-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De
DE4029737C1 (ja) 1990-09-20 1991-12-05 Metallgesellschaft Ag, 6000 Frankfurt, De
IT1277392B1 (it) * 1995-07-28 1997-11-10 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina
AU760399B2 (en) * 1998-04-03 2003-05-15 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Triazolopurine derivatives, medicinal composition containing the derivatives, adenosine A3 receptor compatibilizing agent, and asthmatic remedy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0263071A1 (en) * 1986-09-30 1988-04-06 Ciba-Geigy Ag 2-Substituted-e-fused-[1,2,4]-triazolo[1,5-c] pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP0884318A1 (en) * 1996-10-07 1998-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused purine derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032996A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Schering Corporation Imidazo (4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c) pyrimidines as adenosine a2a receptor antagonists
US6653315B2 (en) 2001-10-15 2003-11-25 Schering Corporation Adenosine A2a receptor antagonists

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