KR100281606B1 - 중합체-결합 된파클리탁셀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
중합체-결합 된파클리탁셀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100281606B1 KR100281606B1 KR1019940700488A KR19940700488A KR100281606B1 KR 100281606 B1 KR100281606 B1 KR 100281606B1 KR 1019940700488 A KR1019940700488 A KR 1019940700488A KR 19940700488 A KR19940700488 A KR 19940700488A KR 100281606 B1 KR100281606 B1 KR 100281606B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phe
- gly
- leu
- ala
- βala
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
Abstract
본 발명은 필수적으로 구조식의 단위 90 내지 99.9몰%, 일반식(I)의 단위 0.1 내지 5몰%; 일반식(IA)의 단위 0 내지 9.9몰%로 이루어진 중합체 결합체에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2중 하나는 상기 일반식(IB)의 공중합체 잔기이며, 다른 하나는 수소 원자이고,
R은 페닐 또는 t-부톡시 그룹이며,
R3는 H 또는 아세틸 그룹이고,
A및 A1은 상이하거나 동일할 수 있고, 화학 단일 결합, βAla, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe-, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-βAla, Phe-Gly-βAla, Phe-Phe-βAla, Leu-Gly-βAla, Val-Ala-βAla, Phe-Ala-βAla, Leu-Phe-βAla, Leu-Gly-βAla, Phe-Leu-Gly-βAla, Phe-Phe-Leu βAla, Leu-Leu-Phe-βAla, Phe-Tyr-Ala-βAla, Phe-Gly-Phe-β, Phe-Phe-Gly-βAla, Phe-Leu-Gly-Phe-βAla or Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-βAla에서 선택된 아미노산 잔기 또는 펩타이드 스페이서이다.
본 화합물은 파클리탁셀 또는 이의 공지된 유도체와 비교하여 항종양 작용을 갖고 증가된 수용성 및 감소된 특성을 보인다. 이의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물도 또한 기재되어 있다.
Description
본 발명은 항종양 활성을 갖는 중합체 결합된 파클리탁셀과 중합체 결합된 파클리탁셀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
파클리탁셀(몇가지 공보에서 또한 탁솔(Taxol)로 명명)은 탁수스 브레비폴리아 엘.(Taxus brevifolia L.)의 목피 추출물로부터 분리되고 표징된 디테르펜의 탁산과의 일군이며, 파클리탁셀의 다른 동족체도 또한 공지되어 있고 탁수스 박카타엘.(Taxus baccata L.)의 잎으로부터 추출된 10-데아세틸 박카틴 III[참조: Wain 등, JACS, 93, 2325 (1971); Lovelle 등, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 31, p. 417 (1990)]으로부터 출발하여 반합성에 의해 제조된다. 이들 화합물은 강력한 항종양 활성을 갖는 것으로 보이지만, 이들은 물에 대해 난용성이고, 또한 담체로서 크레모포어(cremophor) EL (TM)을 사용하여 주사 또는 정맥내 주입함으로써 투여하는 것과 관련된 약간의 독성 부작용이 있다.
본 발명은 필수적으로 구조식(I)의 단위 90 내지 99.9몰%, 일반식(IA)의 단위 0.1 내지 5몰% 및 일반식(IB)의 단위 0 내지 9.9몰%로 이루어진 중합체 결합체를 제공한다.
상기식에서,
R1과 R2중의 하나는 일반식의 공중합체 잔기(여기서, A는 아래에서 정의하는 바와 같다)이며, 다른 하나는 수소 원자이고,
R은 페닐 또는 t-부톡시 그룹이며,
R3은 H 또는 아세틸 그룹이고,
A와 A1은 동일하거나 상이할 수 있고, 화학적 단일 결합, 또는
βAla, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe-, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-βAla, Phe-Gly-βAla, Phe-Phe-βAla, Leu-Gly-βAla, Val-Ala-βAla, Phe-Ala-βAla, Leu-Phe-βAla, Leu-Gly-βAla, Phe-Leu-Gly-βAla, Phe-Phe-Leu βAla, Leu-Leu-Gly-βAla, Phe-Tyr-Ala-βAla, Phe-Gly-Phe-β, Phe-Phe-Gly-βAla, Phe-Leu-Gly-Phe-βAla 및 Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-βAla로부터 선택된 아미노산 잔기 또는 펩타이드 스페이서이다.
더욱 특히, 본 발명은 수용성이 증진되고 독성이 감소된 파클리탁셀과 파클리탁셀 유도체의 중합체 결합체를 제공한다. 바람직하게는, 파클리탁셀과 파클리탁셀 유도체를 함유하는 단위는 0.5 내지 2몰%이고, 더욱 바람직하게는 중합체 내의 파클리탁셀의 함량은 2 내지 10중량%이며, 가장 바람직한 화합물은 4 내지 7중량%의 함량에 의해 특징화되는 화합물이다. 파선(wavy line)은 파클리탁셀 구조의 7위치에서 연결된 산소가 β(천연) 또는 α의 두가지 배위로 존재할 수 있음을 나타낸다.
바람직하게는, R은 페닐 그룹이고, R3는 아세틸 그룹이며, A는 Phe-Leu-Gly 또는 Phe-Leu-Gly-βAla 잔기이다. 모든 아미노산 잔기는 천연 L-배위를 갖는다. 바람직한 양태에 따르면, 중합체 결합체는 1-메타크릴로일아미노-2-하이드록시프로판, (메타크릴로일글리실-페닐알라닐-로이실글리실) 3-아미노-2-하이드록시프로판 및 2'-(메타크릴로일글리실페닐알라닐로이실글리실-β알라닐)파클리탁셀의 공중합체이다.
문헌[참조: Cancer Treatment Rep. 71 (1), 1987, p. 53-59]에 기술된 것과 동일한 HPLC법에 의해 효소 가수분해시킨 후 중량% 함량을 측정한다.
[효소 가수분해]
쥐 또는 사람 혈장 1ml에 다양한 농도의 중합체 결합된 파클리탁셀을 첨가하고 적당한 시간(24, 48, 72, 96시간)에서 100μl를 수거하여 추가 공정까지 -70 ℃에서 저장한다.
[추출 공정]
0.5M 테트라부틸 암모늄 포스페이트(TBAP) 75 μl, CH3CN 1250μl 및 5M NaCl 150μl를 첨가하여 시료를 추출하고 4 ℃에서 20분 동안 격렬하게 진탕시킨다.
이 시간 이후 시료를 15000 xg에서 10분 동안 원심분리하고 상등액을 수거하여 고진공 원심분리기를 사용하여 증발시킨다. MeOH:H2O(75:25 v/v) 500μl를 첨가하여 시료를 회수하고, HPLC에 주입하여 총 파클리탁셀 함량 백분율을 측정한다.
[HPLC 시스템]
컬럼: Nova Pak C18(Waters) 3.9 x 300mm
유속: 1.5ml/m
검출기: UV 231nm
주입량: 20 μl
이동상: 57.5% H2O(pH2가 되도록)
42.5% CH3CN
본 발명은 또한 일반식(Ⅱ)의 화합물을 필수적으로 구조식(I)의 단위 90 내지 99.9몰%와 일반식(ⅡA)의 단위 10 내지 0.1몰%로 이루어진 활성화 중합체와 반응시킨 후, 생성된 중합체 결합체를 2-하이드록시프로필아민으로 처리함을 포함하여, 중합체 결합체를 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서,
A2와 A3중의 하나는 화학적 결합이고 다른 하나는 A이며,
A, A1, R 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 활성화 중합체 사이의 반응은 임의로 유기 또는 무기 염기(예: 알칼리성 탄산염, 디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 무수 극성 유기 용매(예: 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드) 속에서 수행한다. 반응은 전형적으로 1 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
반응은 전형적으로 15 내지 40 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 알칼리성 탄산염은 예를 들면, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염이다.
일반식(Ⅱ)의 출발 화합물 중 특정 화합물은 공지된 화합물, 즉 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 동족체이며, 이들은 공지된 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 7-에피 유도체는 염기(Na2CO3또는 디아자비사이클로운데센)의 존재하에 톨루엔 파클리탁셀 또는 이의 동족체 속에서 환류시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 기타 화합물은 신규하며, 특히 A3가 βAla 잔기인 화합물과, A2또는 A3가 앞서 A에 대해 정의한 바와 같은 디, 트리 또는 테트라펩타이드 스페이서인 화합물이 본 발명의 범주에 속한다.
A2가 화학적 단일 결합이 아닌 일반식(Ⅱ)의 화합물은 축합제의 존재하에, 추가의 촉매의 존재하 또는 부재하에, 바람직하게는 실온에서 파클리탁셀 또는 이의 동족체를 보호된 아미노산 또는 펩타이드와 반응시킨 후, 공지된 방법으로 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
축합 반응은 또한 활성화 에스테르(예: 펩타이드 또는 아미노산의 파라니트로페닐 에스테르)를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 축합제에는 카보디이미드(예: 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC))가 포함된다.
적합한 촉매에는 4-디메틸아미노-피리딘(DMAP), 피리딘 또는 트리에틸아민이 포함된다.
공지된 다양한 아미노 보호 그룹을 사용할 수 있고, 시판되는 보호된 아미노산 또는 펩타이드를 출발 물절로서 사용할 수 있다. t-BOC, 트리틸, FMOC 또는 카보벤질옥시(CBZ)로 보호된 아미노산 또는 펩타이드를 사용할 수 있다. t-BOC, 트리틸 또는 FMOC 그룹으로 보호된 아미노산 또는 펩타이드가 바람직하다.
A3가 화학적 단일 결합이 아닌 일반식(Ⅱ)의 화합물은 2'-하이드록시 그룹을 보호하거나 차단시킨 후, 7위치 하이드록실을 에스테르화시킨 다음, 2'-보호 또는 차단 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
더욱 바람직하게는, A3가 Gly 또는 βAla 잔기인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 파클리탁셀을 N-보호된 아미노산 2 내지 3당량과 반응시켜 2',7-이치환된 파클리탁셀을 생성시킴으로써 제조하고, 2'-위치 아미노산을 분해시킨 후, 7-위치 아미노산을 탈보호시킨다.
파클리탁셀과 보호된 아미노산의 반응은 상술한 바와 같은 축합제와 촉매의 존재하에 수행한다.
2'-아미노산의 분해는 예를 들면 pH 7 내지 7.4의 인산염 완충액 속의 2',7-디(아미노산)파클리탁셀의 혼합물에 의해 또는 약간 과량의 NaHCO3를 사용하여 2',7-(아미노산)파클리탁셀 용액의 pH를 7 내지 7.4로 조정함으로써 수행한다.
아미노산의 탈보호는 공지된 아미노산 탈보호 방법(예: 예를 들어 아세트산을 사용하는 약산 처리 또는 환원)으로 수행한다.
따라서, 예를 들면, 파클리탁셀은 DCC와 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 메틸렌 클로라이드 속의 N-보호된(t.boc, CBZ 또는 FMOC 보호된) 아미노산 2 내지 3몰 당량과 반응시킨다. 이와 같이, 보호된 아미노산을 2' 및 7-위치에 도입한다. 파클리탁셀의 2',7-비스 아미노산 유도체를 H2O/MeOH 속에서 NaHCO3의 존재하에 2 내지 5시간 동안 방치함으로써, 2'-위치에서 선택적 탈보호가 일어나 파클리탁셀의 7-치환된 유도체가 수득된다. 보호 그룹은 적합한 탈보호제(예: 산, 약 염기 또는 가수소분해)에 의해 제거된다.
활성화 중합체는 제US-A-4062831호와 제US-A-4097470호에 기술된 바와 같이 N'-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드와 N-메타크릴로일 올리고펩타이드의 p-니트로페닐에스테르의 공중합반응에 의해 제조된 수용성 합성 중합체이다.
일반식(I)의 중합체 결합체와 일반식(Ⅱ)의 신규한 파클리탁셀 유도체는 양호한 수용성, 생물학적 적합성을 나타내고, 올리고펩타이드 스페이서를 분해시킴으로써 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유도체를 혈장 속에 또는 내부화 후에 세포 속으로 방출한다.
[생물학적 활성]
[미세관(microtubule) 집합 및 해체 분석]
송아지 뇌 투불린(tubulin)을 집합-해체의 두 사이클[참조: Shelanski M.L. Gaskin F. 및 Cantor C. R., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 70, 765-768, 1973]로 제조하고, MAB(0.1M MES, 2.5mM EGTA, 0.5mM MgSO4, 0.1mM EDTA, 0.1mM DTT pH 6.4)속의 액상 질소에 저장한다.
모든 시험을 4주 미만 동안 저장된 단백질에 대해 수행한다.
각 시험을 하기 전에, 투불린을 4 ℃에서 30분간 유지한다.
가스킨 등의 방법[참조: Gaskin F., Cantor C.R. Shelanski M.L. J. Molec. Biol 89, 737-758, 1974]에 의해 집합을 관찰한다. 투불린(1mg/ml)과 1mM GTP를 함유한 큐베트(1cm 통로)의 온도를 37 ℃로 상승시키고, 자동 기록기와 열평형적으로 조절되는 시료 챔버가 장착된 펄킨-엘머(Perkin- Elmer) 557 이중 파장 이중 비임 분광기를 사용하여 340nm에서 연속 혼탁도를 측정한다.
30분 후, 4mM CaCl2를 첨가하고 감소된 혼탁도로서 탈중합화를 10분 동안 측정한다. 규칙적으로 15분 간격으로 스칼라 용량의 시험 화합물을 첨가하고 혼탁도의 변화를 관찰한다. 데이타는 시험 화합물에 의해 유도된 재중합화의 백분율로서 나타낸다. 결과는 표 1에 나타나 있다.
[시험관내 약물 감도 분석]
지수적으로 성장한 B16-F10 쥐 흑색종 세포를 RPMI 1640 배지 속에서 발아(2 x 104/ml)시키고 24웰-플레이트(Coster) 속에서 10% 열-불활성화된 태아 송아지 혈청과 2mM 글루타민을 보충한다. 시험 화합물의 스칼라 농도를 발아 후 즉시 증가시킨다. 세포 성장의 억제는 72시간 배양한 후 계수기로 세포를 계수하여 평가한다. 각 시험 화합물 농도에 대해 3회 배양한다. 시험 화합물의 항증식 활성을 용량-반응 곡선으로부터 계산하고 IC50(미처리된 대조군과 비교하여 처리된 배양물의 세포 성장을 50% 억제시키는 용량)으로 나타낸다. 결과는 표 1에 나타나 있다.
실시예 6에서 제조된 공중합체-파클리탁셀을 파클리탁셀과 비교하여 B16 F10 쥐 흑색종에 대해 생체내에서 시험한다.
[마우스]
찰스 리버 이탈리아(Charles River Italy)로부터 C57B16 암컷 마우스를 수득한다.
시험을 시작할 때 마우스는 생후 8주 내지 10주된 것이다.
[약물]
제한된 수용성 때문에, 파클리탁셀을 폴리옥시에틸화 카스터 오일(크레모포어(Cremophor) EL) 50%와 에탄올 50%로 이루어진 비히클에 용해시킨 후 5% 글루코즈 용액을 사용하여 목적하는 농도로 희석한다. 이 용액은 약간 혼탁하며, 단시간 후 침전물 형성이 관찰된다.
실시예 6의 화합물은 5% 글루코즈에 쉽게 용해되고, 생성된 용액은 장시간(2 시간 이상) 동안 투명하다. 최종 농도는 본 화합물의 파클리탁셀 함량(총 4%)이다.
[종양]
쥐 흑색종 B16 F10을 사용한다. 0.2ml 속의 105개 종양 세포의 현탁액을 마우스의 옆구리에 피하 주사한다.
종양 크기를 측경기로 측정하고 종양 중량을 다음 수식으로 계산한다:
[약물 투여]
용해도가 불량하고 비히클이 독성이기 때문에 파클리탁셀을 복강내로 주입한다.
실시예 6의 화합물을 정맥내로 주사한다. 두가지 화합물을 종양 이식한지 1, 5, 9일 후에 투여한다.
표 2의 데이타는 본 발명의 화합물이 파클리탁셀보다 더욱 활성적임을 나타낸다.
중합체 결합체의 용량은 파클리탁셀 함량을 나타낸다.
톡스(Tox): 독성으로 사망한 마우스의 수. 마우스가 대조군보다 먼저 사망하거나 상당한 체중 감소 및/또는 비장 및/또는 간 크기의 감소가 관찰되는 경우 톡스를 측정한다. 위의 데이타로부터, 본 발명의 중합체 결합체가 우수한 항종양 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 파클리탁셀 또는 이의 유도체와 비교해서, 더 낮은 독성 및 증가된 수용성으로 인해 유용한 항종양제이다. 치료될 수 있는 종양의 예로는 육종, 암종, 임파종, 신경아세포종, 흑색종, 골수종, 윌름스(Wilms) 종양, 백혈병 및 선암이 있다.
본 발명의 중합체 결합체의 증가된 가용성 및 감소된 독성은 이들이 정맥 주사 또는 주입에 적합하다는 것을 의미한다. 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다르다. 투여량은 체중 1kg당 1mg 내지 1g, 바람직하게는 체중 1kg당 4 내지 800mg일 수 있다. 전형적인 제형은 활성 파클리탁셀/파클리탁셀 유도체 0.5, 1.5, 10, 20, 25 또는 50mg에 상당하는 중합체 결합된 파클리탁셀/중합체 결합된 파클리탁셀 유도체를 함유한다.
중합체 결합체는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 사용하여 약제학적 조성물로서 제형화시킬 수 있다. 임의의 적당한 담체 또는 희석제를 사용할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체 또는 희석제로서, 예를 들면 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균, 수성 또는 등장성 식염 용액의 형태일 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
1-메타크릴로일아미노-2-하이드록시프로판, 1-(메타크릴로일-글리실-페닐알리닐-로이실-글리실)아미노-2-하이드록시프로판 및 2'-(메타크릴로일-글리실-페닐알라닐-로이실-글리실)파클리탁셀의 공중합체
무수 디메틸포름아미드 15ml 속의 문헌[참조: J. Kopecek 등, Makromol Chem 177, p. 2833(1976)]에 따라서 제조된 1-메타크릴로일-아미노-2-하이드록시프로판과 N-(메틸렌카보닐- Phe-Leu-Gly 4-니트로페녹시)메타크릴아미드의 공중합체 1.4g의 용액에 파클리탁셀 100mg과 디메틸아미노피리딘 15mg을 첨가한다.
이 황색 용액을 무수 조건하에 실온에서 8시간 동안 교반한다. 이어서, 2-하이드록시프로필아민(0.2ml)을 반응 플라스크에 적가한 후, 전체를 30분 동안 교반한다.
반응 용액을 빙초산 0.3ml로 퀀칭시키고, 진공하에 소량의 용적으로 농축한 후, 아세톤 200ml에 붓는다.
30분 동안 혼합한 후, 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 1.25g을 수득한다.
파클리탁셀 함량은 4.5%(효소 가수분해와 HPLC 분석에 의해 평가한다)이다.
반응하지 않은 파클리탁셀을 아세톤 용액으로부터 회수한다.
[실시예 2]
2'-(N-트리틸-페닐알라닐-로이실-글리실)파클리탁셀
아세토니트릴 16ml 속의 파클리탁셀 170mg의 용액에 디메틸아미노-피리딘 24mg과 N-트리틸-페닐알라닐-로이실-글리실 4-니트로페닐 에스테르 150mg을 첨가한다.
이 황색 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 진공하에 증발건조시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산 35:25를 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 380mg을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ
0.82 (d, J=6.4Hz, 3H, δ-Leu)
0.85(d, J=6.7Hz, 3H, δ-Leu)
1.15 (s, 3H, 16)
1.26 (s, 3H, 17)
1.2-1.6 (m, 3H, β+β+γ-Leu)
1.69 (s, 3H, 19)
1.85 (s, 1H, OH-1)
1.89 (m, 1H, 6β)
1.96 (d, J=1.2Hz, 3H, 18)
2.14 (dd, J=5.9Hz, J=13.5Hz, 1H, β-Phe)
2.24 (s, 3H, CH3CO-10)
2.2-2.7 (m, 5H, CH2-14+OH-7+6α+βPhe+NH-Phe)
2.47 (s, 3H, CH3CO-4)
3.50 (m, 1H, α-Phe)
3.74 (dd, J=4.7Hz, J=18.2Hz, 1H, α-Gly)
3.80 (m, 1H, α-Leu)
3.83 (d, J=7.0Hz, 1H, 3)
4.17 (dd, J=7.0Hz, J=18.2Hz, 1H, α'-Gly)
4.22, 4.33 (two-d, J=8.5Hz, 2H, CH2-20)
4.46 (m, 1H, 7)
4.97 (dd, J=2.2Hz, J=9.9Hz, 1H, 5)
5.44 (d, J=2.3Hz, 1H, 2')
5.71 (d, J=7.0Hz, 1H, 2)
5.97 (dd, J=4.7Hz, J=7.0Hz, 1H, NH-Gly)
6.07 (dd, J=2.3Hz, J=9.4Hz, 1H, 3')
6.2-6.3 (m, 2H, 13+10)
6.8-9.2 (m, 30H, 6-Ph)
6.95 (d, J=6.7Hz, 1H, NH-Leu)
8.00 (d, J=9.4Hz, 1H, NH-4')
[실시예 3]
2'-(페닐알라닐-로이실-글리실)파클리탁셀
화합물 2'(N-트리트-Phe-Leu-Gly)파클리탁셀(250mg)을 빙초산(22ml)과 물(6ml)의 혼합물에 용해시키고, 전체를 실온에서 1시간 동안 교반한다.
용매를 진공하에 증발건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 1:1을 사용하여 30분 동안 교반하고 여과시켜 표제 화합물 160mg을 수득한다.
FAB-MS: m/z 1171, M+H]+; 1112, M-CH3COOH + 2H; 1051, 1024, 911, 603, 569, 509.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ
0.88 (d, J=6.4Hz, 3H, δ Leu)
0.92 (d, J=6.4Hz, 3H, δ' Leu)
1.13 (s, 3H, 16)
1.16 (s, 3H, 17)
1.4-2.0 (m, 4H, β+β+γLeu+6β)
1.69 (s, 3H, 19)
1.91 (d, J=1.2Hz, 3H, 18)
2.16 (dd, J=6.0Hz, J=13.8Hz, 1H, 14)
2.23 (s, 3H, CH3CO-10)
2.4-2.6 (m, 3H, 6α+14+βPhe)
2.53 (s, 3H, COCH3-4)
2.90 (dd, J=4.1Hz, J=13.5Hz, 1H, β'-Phe)
3.49 (dd, J=4.1Hz, J=9.1Hz, 1H, αPhe)
3.82 (d, J=7.3Hz, 1H, 3)
3.9-4.1 (m, 2H, α+α'Gly)
4.22, 4.33 (two-d, J=8.7Hz, 2H, CH2-20)
4.27 (m, 1H, α-Leu)
4.44 (dd, J=6.4Hz, J=10.8Hz, 7)
4.98 (dd, J=2.4Hz, J=9.7Hz, 5)
5.61 (d, J=3.2Hz, 1H, 2')
5.70 (d, J=7.3Hz, 1H, 2)
6.12 (dd, J=3.2Hz, J=9.4Hz, 1H, 3')
6.21 (m, 1H, 13)
6.28 (s, 1H, 10)
6.8-8.2 (m, 21H, 4-Ph + NHLeu)
7.87 (d, J=9.4Hz, 1H, NH-4')
[실시예 4]
1-메타크릴로일아미노-2-하이드록시프로판, 1-(메타크릴로일-글리실)아미노-2-하이드록시프로판 및 2'-(메타크릴로일-글리실-페닐알라닐-로이실-글리실)파클리탁셀의 공중합체
무수 디메틸포름아미드 10ml 속의 문헌[참조: P. Rejmanova 등, Makromol. Chem. 178, p. 2159-2168]에 따라서 제조된 1-메타크릴로일아미노-2-하이드록시프로판과 N-(메틸렌카보닐-4-니트로-페녹시)메타크릴아미드의 공중합체 1g의 용액에 2' Phe-Leu-Gly-파클리탁셀 100mg과 디메틸아미노피리딘 10mg을 첨가한다.
이 황색 용액을 무수 조건하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 2-하이드록시프로필아민(0.15ml)을 반응 용액에 가한 후, 전체를 30분 동안 교반한다. 반응 용액을 빙초산 0.2ml로 퀀칭시키고, 진공하에 소량의 용적으로 농축한 후, 아세톤 200ml에 붓는다.
1시간 동안 혼합물을 교반한 후, 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 960mg을 수득한다.
파클리탁셀 함량은 6%(효소 가수분해와 HPLC 분석에 의해 평가한다)이다.
[실시예 5]
1-메타크릴로일아미노-2-하이드록시프로판, 1-(메타크릴로일-글리실)아미노-2-하이드록시프로판 및 2'-(메타크릴로일-글리실)파클리탁셀의 공중합체
무수 디메틸-포름아미드 16ml 속의 1-메타크릴로일-아미노-2-하이드록시프로판과 N-(메틸렌-카보닐-4-니트로-페녹시)메타크릴아미드의 공중합체 1.6g의 용액에 파클리탁셀 100mg과 디메틸아미노-피리딘 20mg을 첨가한다. 이 황색 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 2-하이드록시프로필아민(0.2ml)을 첨가하고 전체를 30분 동안 교반한다. 반응 용액을 빙초산 0.3ml로 퀀칭시키고, 진공하에 소량의 용적으로 농축한 후, 아세톤 200ml에 붓는다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과한 후 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 1440mg을 수득한다.
파클리탁셀 함량은 2.75중량%이다.
[실시예 6]
1-메타크릴로일아미노-2-하이드록시프로판, 1-(메타크릴로일-글리실-페닐알라닐-로이실-글리실)아미노-2-하이드록시프로판 및 2'-(메타크릴로일-글리실-페닐알라닐-로이실-글리실-β알라닐)파클리탁셀의 공중합체
무수 디메틸-포름아미드 6ml 속의 1-메타크릴아미노-2-하이드록시프로판과 N-(메틸렌카보닐-Phe-Leu-Gly-4-니트로-페녹시)메타크릴아미드의 공중합체 620mg의 용액에 문헌[참조: N. F. Magri 등, J. Nat. Products 51 298-306, 1988]에 따라서 제조된 2'-(β알라닐)파클리탁셀 62mg과 디메틸아미노 피리딘 10mg을 첨가한다. 이 황색 용액을 무수 조건하에 실온에서 5시간 동안 교반한다.
이어서, 2'-하이드록시프로필아민(0.1ml)을 첨가하고 전체를 30분 동안 교반한다.
반응 용액을 빙초산 0.15ml로 퀀칭시키고, 진공하에 소량의 용적으로 농축한 후, 아세톤 150ml에 붓는다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과한 후 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 5.85mg을 수득한다.
파클리탁셀 함량은 4중량%이다.
[실시예 7]
2',7-디(카보벤질옥시-β-알라닐)파클리탁셀
아세토니트릴 15ml 속의 파클리탁셀 200mg의 용액에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 400mg, 카보벤질옥시-β-알라닌 200mg 및 디메틸아미노-피리딘 60mg을 첨가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고 용매를 진공하에 증발건조시킨다.
용출제로서 에틸 아세테이트-헥산 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 300mg을 수득한다.
FAB-MS: m/z 1264, M+H]+, 1204, 1130, 1070
[실시예 8]
7-(카보벤질옥시-β알라닐)파클리탁셀
메탄올 60ml 속의 2',7-디(카보벤질옥시-β-알라닐) 파클리탁셀 171mg의 용액에 중탄산나트륨 30mg과 물 7ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시키고 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다.
용매를 진공하에 증발건조시켜 표제 화합물 134mg을 수득한다.
[실시예 9]
7-(β알라닐)파클리탁셀
메탄올 20ml와 포름산 13ml 속의 7-(카보벤질옥시-β알라닐)파클리탁셀 135mg의 용액에 5% Pd/C 200mg을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척한 후 용매를 진공하에 증발건조시킨다. 잔류물을 메탄올 8ml에 용해시키고, 디에틸에테르 150ml로 침전시켜 표제 화합물 85mg을 수득한다.
FAB-MS: M/z 925, M+H]+; 947, M+Na]+
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ
1.14 (s, 3H, CH3-16)
1.20 (s, 3H, CH3-17)
1.79 (s, 3H, CH3-19)
1.85 (s, 3H, CH3-18)
2.17 (s, 3H, CH3CO-10)
2.2-2.6 (m, 6H, CH2-14+CH2-6+OCOCH2CH2NH2)
2.42 (s, 3H, CH3CO-4)
3.0-3.2 (m, 2H, OCOCH2CH2NH2)
3.90 (d, J=6.8Hz, 1H, 3)
4.18, 4.31 (two d, J=8.2Hz, 2H, CH2-20)
4.80 (d, J=3.2Hz, 1H, 2')
4.91 (d, J=8.5Hz, 1H, 5)
5.62 (dd, J=10.2Hz, J=7.0Hz, 1H, 7)
5.66 (d, J=6.8Hz, 1H, 2)
5.81 (dd, J=2.9Hz, J=9.1Hz, 1H, 3')
6.17 (m, 1H, 13)
6.19 (s, 1H, 10)
7.3-8.2 (m, 16H, NH-4'+3-Ph)
[실시예 10]
1-메타크릴로일아미노-2-하이드록시프로판, 1-(메타크릴로일-글리실-페닐알라닐-로이실-글리실)아미노-2-하이드록시프로판 및 7-(메타크릴로일-글리실-페닐알라닐-로이실-글리실-β알라닐)파클리탁셀의 공중합체
무수 디메틸포름아미드 13ml 속의 1-메타크릴로일-아미노-2-하이드록시프로판과 N-(메틸렌카보닐-Phe-Leu-Gly-4 니트로페녹시)메타크릴아미드의 공중합체 1500mg의 용액에 7-(β알라닐) 파클리탁셀 135mg과 디메틸아미노피리딘 20mg을 첨가한다. 이 황색 용액을 무수 조건하에 실온에서 5시간 동안 교반한다.
이어서, 2-하이드록시프로필아민(0.2ml)를 첨가하고 전체를 30분 동안 교반한다.
반응 용액을 빙초산 0.3ml로 퀀칭시키고, 진공하에 소량의 용적으로 농축한 후, 아세톤 250ml에 붓는다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과한 후 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 1520mg을 수득한다.
파클리탁셀 함량은 7.8중량%이다.
Claims (6)
- 필수적으로 구조식(I)의 단위 90 내지 99.9몰%, 일반식(IA)의 단위 0.1 내지 5몰% 및 일반식(IB)의 단위 0 내지 9.9몰%로 이루어진 중합체 결합체.상기식에서,R1과 R2중의 하나는 일반식의 공중합체 잔기(여기서, A는 아래에서 정의하는 바와 같다)이며, 다른 하나는 수소 원자이고,R은 페닐 또는 t-부톡시 그룹이며,R3은 H 또는 아세틸 그룹이고,A와 A1은 동일하거나 상이할 수 있고, 화학적 단일 결합, 또는βAla, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe-, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-βAla, Phe-Gly-βAla, Phe-Phe-βAla, Leu-Gly-βAla, Val-Ala-βAla, Phe-Ala-βAla, Leu-Phe-βAla, Leu-Gly-βAla, Phe-Leu-Gly-βAla, Phe-Phe-Leu βAla, Leu-Leu-Phe-βAla, Phe-Tyr-Ala-βAla, Phe-Gly-Phe-β, Phe-Phe-Gly-βAla, Phe-Leu-Gly-Phe-βAla 및 Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-βAla로부터 선택된 아미노산 잔기 또는 펩타이드 스페이서이다.
- 제1항에 있어서, R이 페닐 그룹이고, R3이 아세틸 그룹이며, A가 Phe-Leu-Gly 또는 Phe-Leu-Gly-βAla 잔기인 중합체 결합체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1-메타크릴로일아미노-2-하이드록시프로판, (메타크릴로일글리실-페닐알라닐로이실글리실) 3-아미노-2-하이드록시프로판 및 2'-(메타크릴로일글리실페닐알라닐로이실글리실-β알라닐)파클리탁셀의 공중합체인 중합체 결합체.
- 일반식(Ⅱ)의 화합물을 필수적으로 구조식(I)의 단위 90 내지 99.9몰%와 일반식(ⅡA)의 단위 10 내지 0.1몰%로 이루어진 활성화 중합체와 반응시킨 후, 생성된 중합체 결합체를 2-하이드록시프로필아민으로 처리함을 포함하여, 제1항에 따르는 중합체 결합체를 제조하는 방법.상기식에서,A2와 A3중의 하나는 화학적 결합이고 다른 하나는 A이며,A, A1, R 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제4항에 있어서, 반응이 유기 또는 무기 염기의 존재하에 무수 극성 용매 속에서 15 내지 40℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행되는 방법.
- 활성 성분으로서의 제1항에서 정의한 중합체 결합체와 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9213077.2 | 1992-06-19 | ||
GB929213077A GB9213077D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Polymerbound taxol derivatives |
PCT/EP1993/001433 WO1994000156A1 (en) | 1992-06-19 | 1993-06-07 | Polymer-bound paclitaxel derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR100281606B1 true KR100281606B1 (ko) | 2001-02-15 |
Family
ID=10717411
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019940700488A KR100281606B1 (ko) | 1992-06-19 | 1993-06-07 | 중합체-결합 된파클리탁셀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5362831A (ko) |
EP (1) | EP0600062B1 (ko) |
JP (1) | JP3693340B2 (ko) |
KR (1) | KR100281606B1 (ko) |
CN (1) | CN1041281C (ko) |
AT (1) | ATE205725T1 (ko) |
AU (2) | AU659750B2 (ko) |
CA (1) | CA2112482A1 (ko) |
CZ (1) | CZ62094A3 (ko) |
DE (1) | DE69330776T2 (ko) |
ES (1) | ES2164663T3 (ko) |
FI (1) | FI940733A0 (ko) |
GB (1) | GB9213077D0 (ko) |
HU (2) | HUT67914A (ko) |
IL (1) | IL106023A (ko) |
MX (1) | MX9303598A (ko) |
MY (1) | MY109213A (ko) |
NZ (1) | NZ253116A (ko) |
PL (1) | PL173898B1 (ko) |
RU (1) | RU2130462C1 (ko) |
SG (1) | SG49248A1 (ko) |
TW (1) | TW266201B (ko) |
UA (1) | UA39926C2 (ko) |
WO (1) | WO1994000156A1 (ko) |
ZA (1) | ZA934388B (ko) |
Families Citing this family (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69118826T2 (de) * | 1990-11-27 | 1996-11-14 | Fuji Photo Film Co Ltd | Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung |
GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US20030203976A1 (en) | 1993-07-19 | 2003-10-30 | William L. Hunter | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
AU2007254682B2 (en) * | 1993-07-19 | 2011-06-02 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US5886026A (en) * | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
ATE502664T1 (de) * | 1993-07-19 | 2011-04-15 | Angiotech Pharm Inc | Herstellungsmethode eines stents mit anti- angiogener zusammensetzung |
GB9320781D0 (en) * | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Erba Carlo Spa | Polymer-bound camptothecin derivatives |
US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5622986A (en) * | 1993-10-20 | 1997-04-22 | Enzon, Inc. | 2'-and/or 7-substituted taxanes |
US5580898A (en) * | 1994-05-24 | 1996-12-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of stabilizing microtubules |
US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
US5801191A (en) * | 1995-06-01 | 1998-09-01 | Biophysica Foundation | Taxoids |
CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
CN1304058C (zh) * | 1996-03-12 | 2007-03-14 | Pg-Txl有限公司 | 水溶性紫杉醇产品 |
ATE310538T1 (de) | 1996-04-15 | 2005-12-15 | Asahi Chemical Ind | Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan- verbindungen oder steroiden |
EP0914116B1 (en) * | 1996-05-22 | 2000-10-11 | Protarga Inc. | Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and taxotere |
US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
CN1219872A (zh) * | 1996-05-24 | 1999-06-16 | 血管技术药物公司 | 治疗或预防身体通道疾病的组合物和方法 |
JP2001513120A (ja) * | 1997-02-11 | 2001-08-28 | ザ カウンシル オブ ザ クイーンズランド インスティチュート オブ メディカル リサーチ | ペプチドを含むポリマー |
US5965118A (en) * | 1997-04-18 | 1999-10-12 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
AU7124598A (en) * | 1997-04-18 | 1998-11-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6501188B1 (en) * | 1997-07-03 | 2002-12-31 | Micron Technology, Inc. | Method for improving a stepper signal in a planarized surface over alignment topography |
GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
GB9721070D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Bioactive derivatives of camptothecin |
WO1999030727A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
US7208011B2 (en) | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
US20040254635A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-12-16 | Shanley John F. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US6153655A (en) * | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
US6293967B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-09-25 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US7018654B2 (en) | 1999-03-05 | 2006-03-28 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure |
US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
US7060708B2 (en) * | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20010041189A1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-11-15 | Jingya Xu | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
US6290673B1 (en) | 1999-05-20 | 2001-09-18 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device delivery system and method |
US6669951B2 (en) | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
US7229961B2 (en) * | 1999-08-24 | 2007-06-12 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues |
US6730293B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-05-04 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin |
EP1210121A2 (en) | 1999-08-24 | 2002-06-05 | Cellgate Inc. | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
CN1111166C (zh) * | 1999-09-10 | 2003-06-11 | 云南汉德生物技术有限公司 | 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途 |
US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
WO2001036002A1 (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-25 | School Of Pharmacy, University Of London | Conjugates of hpma copolymer and ellipticin |
US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
US20020077290A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
US7163918B2 (en) | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
DK1328213T3 (da) | 2000-10-16 | 2005-11-28 | Conor Medsystems Inc | Ekspanderbar medicinsk indretning til afgivelse af et nyttigt middel |
US6764507B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-07-20 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
US8394813B2 (en) * | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6566556B2 (en) * | 2000-12-19 | 2003-05-20 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Method for production of alkanolamine and apparatus therefor |
US6964680B2 (en) | 2001-02-05 | 2005-11-15 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with tapered hinge |
US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
EP1362053B1 (en) * | 2001-02-20 | 2007-11-14 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
FI114710B (fi) * | 2001-03-12 | 2004-12-15 | Ctt Cancer Targeting Tech Oy | Leukosyytti-integriinien uusia peptidiligandeja |
US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
EP2014307A3 (en) | 2001-03-13 | 2010-12-08 | Angiotech International Ag | Micellar drug delivery vehicles and uses thereof |
ES2387562T3 (es) | 2001-03-23 | 2012-09-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Conjugados alcohol graso-medicamento |
EP1427407A4 (en) | 2001-03-23 | 2005-05-11 | Luitpold Pharm Inc | CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS |
DK1392254T3 (da) | 2001-04-20 | 2007-07-02 | Univ British Columbia | Micelle-lægemiddelindgivelsessystem for hydrofobe lægemidler |
US7056338B2 (en) | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
US20070066537A1 (en) * | 2002-02-22 | 2007-03-22 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US7375082B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US7338939B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-03-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US7169752B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7141540B2 (en) * | 2001-11-30 | 2006-11-28 | Genta Salus Llc | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof |
US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
US7700561B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
US7105486B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
JP2005527505A (ja) * | 2002-02-22 | 2005-09-15 | ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 薬物血清レベルの患者間変動性を低減するためのペプチド−薬物複合体の使用 |
IL163667A0 (en) * | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Novel sustained release pharmaceutical compounds to preventabuse of controlled substances |
CA2483696A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-20 | University Of Utah Research Foundation | Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents |
PL206379B1 (pl) * | 2002-07-15 | 2010-08-31 | Alcon | Ulegająca bioerozji kompozycja do wytwarzania błony do dostarczania leków oftalmicznych i zastosowanie |
JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
ES2368941T3 (es) * | 2003-01-06 | 2011-11-23 | Angiochem Inc. | Angiopep-1, compuestos relacionados y utilizaciones correspondientes. |
US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
EP1610823B1 (en) | 2003-03-28 | 2011-09-28 | Innovational Holdings, LLC | Implantable medical device with continuous agent concentration gradient |
PT1644019E (pt) * | 2003-05-29 | 2012-05-23 | Shire Llc | Compostos de anfetamina resistentes ao abuso |
US7169179B2 (en) | 2003-06-05 | 2007-01-30 | Conor Medsystems, Inc. | Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery |
WO2005007819A2 (en) | 2003-07-09 | 2005-01-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Charge-dynamic polymers and delivery of anionic compounds |
US7785653B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-08-31 | Innovational Holdings Llc | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
SG147485A1 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-28 | Shire Llc | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
MXPA06007205A (es) | 2003-12-22 | 2006-08-31 | Schering Corp | Dioxidos de isotiazol como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina. |
US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
BRPI0613005A8 (pt) | 2005-07-15 | 2017-12-26 | Angiochem Inc | uso de polipeptídeos de aprotinina como veículos em conjugados farmacêuticos. |
US20070073385A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Cook Incorporated | Eluting, implantable medical device |
PL1966151T3 (pl) | 2005-12-13 | 2012-02-29 | Merck Sharp & Dohme | Policykliczne pochodne indazoli jako inhibitory ERK |
ATE519511T1 (de) | 2006-06-30 | 2011-08-15 | Cook Inc | Verfahren zur herstellung und modifizierung von taxan-beschichtungen für implantierbare medizinische vorrichtungen |
WO2008082487A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-10 | Schering Corporation | Novel jnk inhibitors |
EP2117575A4 (en) * | 2007-01-03 | 2013-06-05 | Burnham Inst Medical Research | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO CLAY ADHESIVES |
MX2009007663A (es) | 2007-01-21 | 2009-10-13 | Hemoteq Ag | Dispositivo medico para el tratamiento de estenosis de pasajes corporales y para la prevencion de reestenosis inminente. |
US8784866B2 (en) * | 2007-03-26 | 2014-07-22 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications |
US20080241215A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Robert Falotico | Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke |
US9365634B2 (en) * | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
NZ581698A (en) | 2007-06-05 | 2012-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Polycyclic indazole derivatives and their use as erk inhibitors for the treatment of cancer |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
WO2009070380A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-06-04 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications |
WO2009049100A2 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Ultrathin multilayered films for controlled release of anionic reagents |
US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
AU2009238187B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-03-06 | Angiochem Inc. | Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use |
US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
US9198968B2 (en) | 2008-09-15 | 2015-12-01 | The Spectranetics Corporation | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
EP2346896A4 (en) | 2008-10-15 | 2014-06-25 | Angiochem Inc | CONJUGATES OF ETOPOSIDE AND DOXORUBICIN FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS |
RU2011118056A (ru) | 2008-10-15 | 2012-11-27 | Ангиокем Инк. | Конъюгаты агонистов glp-1 и их применение |
CA2745524C (en) | 2008-12-05 | 2020-06-09 | Angiochem Inc. | Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof |
MX2011006685A (es) | 2008-12-17 | 2011-09-27 | Angiochem Inc | Inhibidores de metaloproteinas de matriz de membrana tipo-1 y sus usos. |
CZ303072B6 (cs) * | 2009-02-13 | 2012-03-21 | Zentiva, K.S. | Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika |
CN102510759A (zh) | 2009-04-20 | 2012-06-20 | 安吉奥开米公司 | 利用与血管肽-2类似物结合的抗癌剂治疗卵巢癌 |
EP2421571A2 (en) * | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of drug polymorphs to achieve controlled drug delivery from a coated medical device |
JP5932642B2 (ja) | 2009-07-02 | 2016-06-08 | アンジオケム インコーポレーテッド | 多量体ペプチドコンジュゲートおよびその使用 |
JP2012532670A (ja) | 2009-07-10 | 2012-12-20 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッド | 薬剤搬送バルーンのためのナノ結晶の使用 |
WO2011008393A2 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
AU2010300925A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
EP3239139B1 (en) | 2010-05-27 | 2020-10-28 | Ningbo Combireg Pharmaceutical Technology Co. Ltd | Chemical synthesis and anti-tumor and anti-metastatic effects of dual functional conjugate |
US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
US8669360B2 (en) | 2011-08-05 | 2014-03-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
US9056152B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-06-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
RU2493848C1 (ru) * | 2012-06-14 | 2013-09-27 | Геннадий Петрович Власов | Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты) |
US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
UY36041A (es) | 2014-03-21 | 2015-09-30 | Abbvie Inc | Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y fármaco anti-egfr |
JP6823055B2 (ja) | 2015-06-15 | 2021-01-27 | アンジオケム インコーポレーテッド | 軟髄膜癌腫症の治療方法 |
JP6877049B2 (ja) | 2015-09-25 | 2021-05-26 | ゼットワイ セラピューティクス インク.Zy Therapeutics Inc. | 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤 |
CN107847607B (zh) * | 2016-01-28 | 2020-11-20 | 北京盈科瑞创新医药股份有限公司 | 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用 |
WO2017214339A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
AU2017277916A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates |
WO2017214322A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
CN116284404A (zh) | 2016-06-08 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
CN109562169A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
US20200353090A1 (en) * | 2017-11-17 | 2020-11-12 | Centre National De La Recherche Scientifique | Polymeric prodrugs and subcutaneous and/or intramuscular administration thereof |
EP4129978A4 (en) * | 2020-03-26 | 2023-09-06 | Therabest Co., Ltd. | NANOPARTICLES WITH ACTIVE DIMERS AND USE THEREOF |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2023154464A1 (en) * | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Fairleigh Dickinson University | Locally administered compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS173846B1 (ko) * | 1974-04-23 | 1977-03-31 | ||
CS173849B1 (ko) * | 1974-04-25 | 1977-03-31 | ||
GB8500209D0 (en) * | 1985-01-04 | 1985-02-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Synthetic polymeric drugs |
US4690790A (en) * | 1985-07-23 | 1987-09-01 | Stemcor Corporation | Silicon nitride/silicon carbide composition and articles thereof |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
PT93772A (pt) * | 1989-04-17 | 1991-01-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer |
US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
DK0639186T3 (da) * | 1992-04-17 | 1999-12-13 | Abbott Lab | Taxolderivater |
GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
-
1992
- 1992-06-19 GB GB929213077A patent/GB9213077D0/en active Pending
-
1993
- 1993-05-25 TW TW082104130A patent/TW266201B/zh active
- 1993-06-07 SG SG1996008323A patent/SG49248A1/en unknown
- 1993-06-07 NZ NZ253116A patent/NZ253116A/en unknown
- 1993-06-07 JP JP50198194A patent/JP3693340B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 HU HU9400800A patent/HUT67914A/hu unknown
- 1993-06-07 DE DE69330776T patent/DE69330776T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 AU AU43233/93A patent/AU659750B2/en not_active Ceased
- 1993-06-07 EP EP93912905A patent/EP0600062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 PL PL93302437A patent/PL173898B1/pl unknown
- 1993-06-07 WO PCT/EP1993/001433 patent/WO1994000156A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 ES ES93912905T patent/ES2164663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 CZ CZ94620A patent/CZ62094A3/cs unknown
- 1993-06-07 KR KR1019940700488A patent/KR100281606B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 RU RU94016158A patent/RU2130462C1/ru active
- 1993-06-07 CA CA002112482A patent/CA2112482A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 AT AT93912905T patent/ATE205725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 IL IL106023A patent/IL106023A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 US US08/077,065 patent/US5362831A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 MX MX9303598A patent/MX9303598A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-17 CN CN93107196A patent/CN1041281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-18 ZA ZA934388A patent/ZA934388B/xx unknown
- 1993-06-18 MY MYPI93001194A patent/MY109213A/en unknown
- 1993-07-06 UA UA94005444A patent/UA39926C2/uk unknown
-
1994
- 1994-02-16 FI FI940733A patent/FI940733A0/fi unknown
- 1994-06-22 US US08/263,832 patent/US5473055A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-05 AU AU16282/95A patent/AU671247B2/en not_active Ceased
- 1995-06-19 HU HU95P/P00251P patent/HU211291A9/hu unknown
- 1995-07-27 US US08/508,209 patent/US5719265A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-27 US US08/508,210 patent/US5569720A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100281606B1 (ko) | 중합체-결합 된파클리탁셀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
RU2149646C1 (ru) | Полимерный конъюгат, фармацевтическая композиция | |
Mellado et al. | Preparation and biological activity of taxol acetates | |
JP4339399B2 (ja) | 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ | |
US4960790A (en) | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof | |
US7153946B2 (en) | Molecular conjugates for use in treatment of cancer | |
CN109939242B (zh) | 抗体前药偶联物及其制备和应用 | |
HU210147B (en) | Process for producing antibody-drug conjugates and pharmaceutical compositions containing them | |
KR20220038601A (ko) | 캄토테신 약물 및 그의 항체 접합체 | |
JP2004504358A (ja) | 抗腫瘍薬のポリマー複合体 | |
EP1414792A1 (en) | Fluoro linkers and their use as linkers for enzyme-activated drug conjugates | |
EP2405944B1 (en) | Prodrugs | |
RU2017724C1 (ru) | Способ получения производных таксола |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |