JP3693340B2 - ポリマー結合型パクリタキセル誘導体 - Google Patents

ポリマー結合型パクリタキセル誘導体 Download PDF

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Description

この発明は、抗腫瘍活性が付与されたポリマー結合型パクリタキセル（paclitaxel）およびポリマー結合型パクリタキセル誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
パクリタキセル（数種の出版物ではタキソル（taxol）とも呼ばれている）は、ジテルペン類のタキサン（taxane）系の一員であって、タキサス・ブレビフォリア（Taxus brevifolia L.）の樹皮から単離され、その特徴が決定されている。パクリタキセルの他の類似体も知られており、タキサス・バッカタ（Taxus baccata L.）の針状葉から抽出された１０−デアセチル バッカチンIIIから出発する半合成によって製造された。「Wain et al., in JACS, 93, 2325 (1971) およびLovelle et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 31, 417 (1990)」参照。これらの化合物は、強力な抗腫瘍活性をもつことが示されてきたが、水に極めて溶けにくく、若干の毒性副作用が、担体としてクレモフォアＥＬ（ＴＭ）を使ったこれら化合物の注射または静注にともなって認められる。
この発明は、
下式で示される９０ないし９９．９ｍｏｌ％の構成単位、
Figure 0003693340
下式で示される０．１ないし５ｍｏｌ％の構成単位、
Figure 0003693340
（式中、Ｒ1およびＲ2の一方が下式のコポリマー残基であって、
Figure 0003693340
他方が水素原子である）、
下式で示される０ないし９．９ｍｏｌ％の構成単位
Figure 0003693340
（式中、Ｒはフェニルまたはｔ−ブトキシ基であり、Ｒ3はＨまたはアセチル基、同一であっても異なってもよいＡおよびＡ1は化学的単結合、βＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−βＡｌａまたはＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−βＡｌａから選ばれるアミノ酸残基またはペプチドスペーサーを示す）から本質的になる式Ｉで示されるポリマー複合体を提供する。
好ましくは、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体を含む構成単位のｍｏｌ％は０．５ないし２であり、より好ましくは、ポリマー中のパクリタキセルの含量は２ないし１０％（ｗ／ｗ）であり、最も好ましい化合物は、４ないし７％（ｗ／ｗ）の含量によって特徴付けられるものである。波状の線は、パクリタキセル構造の７位に結合した酸素が両方のコンフィグレイション、すなわち、β（天然）型またはα型をとり得ることを示している。
好ましくは、Ｒはフェニル基、Ｒ3はアセチル基、およびＡはＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＧｌｙまたはＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ残基である。すべてのアミノ酸残基は、天然型のＬコンフィグレイションをとっている。好ましい実施態様によれば、このポリマー複合体は、１−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパン、（メタクリロイルグリシル−フェニルアラニルロイシルグリシル）３−アミノ−２ ヒドロキシプロパンおよび２′−（メタクリロイルグリシルフェニルアラニルロイシルグリシル−βアラニル）パクリタキセルのコポリマーである。
％ｗ／ｗ含量は、酵素的加水分解の後、「Cancer Treatment Rep. 71 (1), 1987, p.53-59」に記載された方法と類似のＨＰＬＣ法によって定量した。
酵素的加水分解
マウスまたはヒトの血漿１ｍｌにさまざまな濃度のポリマー結合型パクリタキセルを添加し、適当な時間（２４、４８、７２、９６時間）で１００μｌを回収し、その後の使用に備えて−７０℃で保存した。
抽出法
７５μｌの０．５Ｍテトラブチルアンモニウムホスフェート（ＴＢＡＰ）、１２５０μｌのＣＨ3ＣＮおよび１５０μｌの５Ｍ ＮａＣｌを添加することによって試料を抽出し、４℃で２０分間はげしく震盪した。
その後、試料を１５０００×ｇで１０分間遠心し、上清を回収し、高真空遠心分離機を使って蒸発させた。試料を５００μｌのＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（７５：２５ｖ／ｖ）の添加によって回収し、全パクリタキセルのパーセント含量を定量するためにＨＰＬＣに注入した。
ＨＰＬＣ系
カラム：Nova Pak C18（Waters社）３．９×３００ｍｍ
流速：１．５ｍｌ／ｍ
検出器：ＵＶ２３１ｎｍ
注入：２０μｌ
移動相：ｐＨ２としたＨ2Ｏ ５７．５％
ＣＨ3ＣＮ ４２．５％
この発明はまた、ポリマー複合体の製造方法を提供するが、この方法は下式IIで示される化合物
Figure 0003693340
［式中、Ａ2およびＡ3の一方は化学結合であり、他方はＡであって、Ａ、ＲおよびＲ3は上記の通り］と、下式で示される９０ないし９９．９ｍｏｌ％の構成単位、
Figure 0003693340
および下式で示される１０ないし０．１ｍｏｌ％の構成単位
Figure 0003693340
［式中、Ａ1は上記の通り］から本質的になる活性型ポリマーとを反応させること、次いで、得られたポリマー複合体を２−ヒドロキシプロピルアミンで処理することを含む。
好ましくは、式IIの化合物と活性型ポリマーとの反応は、必要に応じアルカリ炭酸塩、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機または無機塩基の存在下、ジメチルスルホオキシドまたはジメチルホルムアミドなどの無水極性有機溶媒中で行われる。反応は通常、１ないし２４時間行うことが可能である。
反応は通常、１５ないし４０℃、好ましくは室温で行われる。アルカリ炭酸塩は、例えば、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩である。
式IIの出発化合物のいくつかは、既知化合物、すなわち、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体であるか、既知化合物から出発して製造することも可能である。例えば、７−エピ誘導体は、塩基（Ｎａ2ＣＯ3またはジアザビシクロウンデセン）の存在下、トルエンパクリタキセルまたはその類似体中で還流することによって製造が可能である。式IIで示される他の化合物は新規なものであって、特に、Ａ3がβＡｌａ残基である化合物およびＡ2またはＡ3のどちらかは上記でＡについて定義したようなジ、トリまたはテトラペプチドスペーサーである化合物であって、この発明の範囲に入っている。
Ａ2が化学的単結合でない式IIの化合物は、縮合剤の存在下、触媒添加の有無にかかわらず、好ましくは室温で、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体と保護されたアミノ酸またはペプチドとを反応させ、その後に既知の方法で保護基を除去することによって製造が可能である。
縮合は、ペプチドまたはアミノ酸のパラニトロフェニルエステルといった活性型エステルを使って実施することも可能である。適切な縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイミドが挙げられる。
適切な触媒として、４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジンまたはトリエチルアミンが挙げられる。
さまざまな既知のアミノ保護基を利用することができ、市販の保護されたアミノ酸またはペプチドを出発物質として利用することができる。ｔ−ＢＯＣ、トリチル、ＦＭＯＣまたはカルボベンジロキシ（ＣＢＺ）で保護されたアミノ酸またはペプチドを利用することができる。ｔ−ＢＯＣ、トリチルまたはＦＭＯＣ基で保護されたアミノ酸またはペプチドが好ましい。
Ａ3が化学的単結合でない式IIの化合物は、２′−ヒドロキシ基を保護またはブロッキングし、７位のヒドロキシルをエルテル化してから、２′−保護またはブロッキング基を除去することによって製造が可能である。
より好ましくは、Ａ3がＧｌｙまたはβＡｌａ残基である式IIの化合物は、パクリタキセルと２〜３当量のＮ保護アミノ酸とを反応させて、２′，７−二置換パクリタキセルを合成することによって製造が可能であるが、２′位のアミノ酸が開裂され、次いで７位のアミノ酸が脱保護される。
パクリタキセルと保護アミノ酸との反応は、上記で規定した化合物のような縮合剤および触媒の存在下で行われる。
２′−アミノ酸の開裂は、例えば、ｐＨ７〜７．４のリン酸緩衝液中の２′，７−ジ（アミノ酸）パクリタキセルと若干過剰のＮａＨＣＯ3との混合によって、２′−７−（アミノ酸）パクリタキセル溶液のｐＨを７〜７．４に調節することによって行われる。
アミノ酸の脱保護は、例えば酢酸を使った弱い酸処理または還元といった既知のアミノ酸脱保護方法のもとで行われる。
このようにして、例えば、パクリタキセルを、２〜３ｍｏｌ当量のＮ保護アミノ酸（ｔ．ｂｏｃ、ＣＢＺまたはＦＭＯＡ保護）とＤＣＣおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させる。この方法では、保護アミノ酸は、２′および７位に導入される。パクリタキセルの２′，７−ビスアミノ酸誘導体を、２〜５時間Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ中、ＮａＨＣＯ3の存在下で放置し、それによって、２′位で選択的脱保護が生じ、パクリタキセルの７置換型誘導体が得られる。保護基は適当な脱保護剤（例えば、酸、弱い塩基または水添分解）によって除去される。
ＵＳ−Ａ−４０６２８３１およびＵＳ−Ａ−４０９７４７０に記載されているように、活性型ポリマーは、Ｎ′−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドとＮ−メタクリロイルオリゴペプチド類のｐ−ニトロフェニルエステル類との共重合によって製造された合成水溶性ポリマーである。
式Ｉで示されるポリマー複合体および式IIで示される新しいパクリタキセル誘導体は、優れた水溶性、生体適合性を示し、血漿中にパクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体を放出するか、または細胞中に取り込まれた後オリゴペプチドスペーサーの開裂によりこれらの化合物を放出する。
生物活性
微小管の会合および解離検出法
ウシ脳のチューブリンを、会合−解離（Shelanski M.L., Gaskin F., and Cantor C.R., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 70, 765-768, 1973）の２サイクルによって調製し、ＭＡＢ(０．１Ｍ ＭＥＳ、２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ ＭｇＳＯ4、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ＤＴＴ ｐＨ６．４）中の液体窒素中で保存した。
すべての実験は、４週間未満保存したタンパク質で実施した。
各実験前に、チューブリンを３０分間４℃に保った。
Gaskinらの方法（Gaskin F., Cantor C.R., Shelanski M.L., J. Molec. Biol. 89, 737-758, 1974）によってモニターした。チューブリン（１ｍｇ／ｍｌ）および１ｍＭ ＧＴＰを含むキュベット（光路長１ｃｍ）を３７℃に上げ、連続的濁度測定は、自動記録計およびサーモスタットで温度調節された試料チャンバーのついたPerkin-Elmer社の５５７型２波長２ビーム分光光度計を使って３４０ｎｍで行った。
３０分後４ｍＭのＣａＣｌ2を加え、解重合を濁度の低下として１５分間測定した。１５分の一定間隔をおいて、スカラー量の被験化合物を添加し、濁度の変化をモニターした。データは、被験化合物によって誘導されたリポリメリゼイション（ripolymerization）のパーセントとして表わす。結果を表Ｉに示す。
in vitroでの薬物感受性検定法
対数増殖期にあるＢ１６−Ｆ１０マウス黒色腫細胞をＲＰＭＩ−１６４０培地に播種（２×１０4／ｍｌ）し、２４穴プレート（Costar社）中に１０％熱不活性化ウシ胎児血清および２ ｍＭグルタミンを補充した。播種直後に、スカラー濃度の被験化合物を添加した。細胞増殖の阻害は、７２時間インキュベーションした後、コールターカウンターにより細胞を計数することによって評価した。各被験化合物の濃度に対して、３組の培養物を使用した。被験化合物の抗増殖活性は、用量−応答曲線から計算し、ＩＣ50（未処理対照培養物に対して処理培養物で細胞増殖の５０％阻害を起こす用量）として表示した。結果を表Ｉに示す。
Figure 0003693340
実施例６で製造されたコポリマーパクリタキセルは、Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫に対してin vitroでパクリタキセルと比較して試験された。
マウス
メスのＣ５７Ｂ１６マウスを、イタリアのCharles River社から入手した。
実験開始時、これらのマウスは８ないし１０週齢であった。
薬物
水溶性に限界があるので、パクリタキセルを、ポリオキシエチル化キャスター油（Cremophor EL）５０％およびエタノール５０％からなるビヒクルに溶解し、次いで５％グルコース溶液で所定の濃度に希釈した。この溶液は若干濁りを帯びており、短時間の後に沈澱物の形成が認められた。実施例６の化合物は５％グルコース溶液に容易に溶解して、得られた溶液は長時間（２時間を超える）透明であった。最終濃度は、この化合物のパクリタキセル含量（総量の４％）であった。
腫瘍
マウスの黒色腫Ｂ１６Ｆ１０を使用した。０．２ｍｌ中の１０5腫瘍細胞の懸濁物をマウスの側腹部に皮下注射した。
腫瘍のサイズはカリパスを使って測定し、腫瘍の重さを計算した。
薬物投与
パクリタキセルは、その溶解度が低くビヒクルに毒性があるため、腹腔内投与した。
実施例６の化合物は静注した。両方の化合物は、腫瘍の移植後１、５、９日目に投与した。
表２のデータは、この発明の化合物がパクリタキセルより強い活性のあることを示している。
このポリマー複合体の用量はパクリタキセル含量とする。
Figure 0003693340
ＴＯＸの決定がなされたのは、マウスが対照群よりも先に死亡した場合か、体重の顕著な減少および／または脾および／または肝サイズの減少が認められた場合である。
上記のデータから、この発明のポリマー複合体は優れた抗腫瘍活性を発揮することが分かる。したがって、これらの化合物は、パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体に比較して、毒性が低く水溶性が高いために有用な抗腫瘍薬である。治療可能な腫瘍の例は、肉腫、癌腫、リンパ腫、神経芽腫、黒色腫、骨髄腫、ウイルム腫、白血病および腺癌である。
この発明のポリマー複合体の溶解度が改善され、毒性が低下していることは、これら複合体が静注または注入に好適であることを意味する。投与量は、患者の年令、体重および体調に応じて異なる。その投与量は、体重１ｋｇあたり１ｍｇないし１ｇであり、好ましくは体重１ｋｇあたり４ないし８００ｍｇである。典型的な製剤は、０．５、１．５、１０、２０、２５または５０ｍｇの活性パクリタキセル／パクリタキセル誘導体に相当する量のポリマー結合型パクリタキセル／ポリマー結合型パクリタキセル誘導体を含む。
このポリマー複合体は、薬理学的組成物として、薬理学的に許容し得る担体または希釈液とともに製剤化してもよい。適切ないかなる担体または希釈液も使用することができる。静注または注入用の溶液は、担体もしくは希釈液として、例えば滅菌水を含んでいてもよい、または好ましくは、これら溶液は、滅菌、水溶性もしくは等張の生理食塩水の形態をとっていてもよい。
以下の実施例によってこの発明を詳述する。
実施例１
１−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパン、１（メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシル）アミノ−２−ヒドロキシプロパンおよび２′（メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシル）パクリタキセルのコポリマー
１−メタクリロイル−アミノ−２−ヒドロキシプロパンとＮ−（メチレンカルボニル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ ４−ニトロフェノキシ）メタクリルアミドのコポリマーは、「J. Kopecek et al., Makromol Chem 177, p.2833 (1976)」に従って製造されたものであるが、無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中にこのコポリマー１．４ｇを含む溶液にパクリタキセル１００ｍｇおよびジメチルアミノピリジン１５ｍｇを添加した。
この黄色溶液を、無水条件下で室温にて８時間撹拌した。次いで、２−ヒドロキシプロピルアミン（０．２ｍｌ）を反応フラスコに滴下してから、全体を３０分間撹拌した。
反応溶液を０．３ｍｌの氷酢酸で停止し、真空下で少量にまで濃縮し、次いで、２００ｍｌのアセトン中に注いだ。
３０分間撹拌した後、沈澱物を濾過してアセトンで洗浄し、標題の化合物１．２５ｇを得た。
パクリタキセル含量は４．５％であった（酵素的加水分解およびＨＰＬＣ分析によって評価）。
未反応のパクリタキセルをアセトン溶液から回収した。
実施例２
２′（Ｎ−トリチル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシル）パクリタキセル
アセトニトリル１６ｍｌ中にパクリタキセル１７０ｍｇを含む溶液に、ジメチルアミノ−ピリジン２４ｍｇおよびＮ−トリチル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシン ４−ニトロフェニルエステル１５０mgを添加した。
この黄色溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで真空下で蒸発乾固した。残渣を、溶離液としてエチルアセテート／ヘキサン（３５：２５）を使ってシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物３８０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ
０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，δ−Ｌｅｕ）
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，δ−Ｌｅｕ）
１．１５（ｓ，３Ｈ，１６）
１．２６（ｓ，３Ｈ，１７）
１．２〜１．６（ｍ，３Ｈ，β＋β＋γ−Ｌｅｕ）
１．６９（ｓ，３Ｈ，１９）
１．８５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１）
１．８９（ｍ，１Ｈ，６β）
１．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ，１８）
２．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ，β−Ｐｈｅ）
２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ−１０）
２．２〜２．７（ｍ，５Ｈ，ＣＨ2−１４＋ＯＨ−７＋６α＋βＰｈｅ＋ＮＨ−Ｐｈｅ）
２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ−４）
３．５０（ｍ，１Ｈ，α−Ｐｈｅ）
３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ，α−Ｇｌｙ）
３．８０（ｍ，１Ｈ，α−Ｌｅｕ）
３．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，３）
４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ，α′−Ｇｌｙ）
４．２２，４．３３（２つのｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−２０）
４．４６（ｍ，１Ｈ，７）
４．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，５）
５．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，２′）
５．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，２）
５．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−Ｇｌｙ）
６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，３′）
６．２〜６．３（ｍ，２Ｈ，１３＋１０）
６．８〜９．２（ｍ，３０Ｈ，６−Ｐｈ）
６．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−Ｌｅｕ）
８．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−４′）
実施例３
２′（フェニルアラニル−ロイシル−グリシル）パクリタキセル
化合物２′（Ｎ−Ｔｒｉｔ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）パクリタキセル（２５０ｍｇ）を、氷酢酸（２２ｍｌ）と水（６ｍｌ）との混合物に溶解し、全体を室温で１時間撹拌した。
溶媒を真空中で蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）とともに３０分間撹拌し、濾過して、標題の化合物１６０ｍｇを得た。
Figure 0003693340
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，δＬｅｕ）
０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，δ′Ｌｅｕ）
１．１３（ｓ，３Ｈ，１６）
１．１６（ｓ，３Ｈ，１７）
１．４〜２．０（ｍ，４Ｈ，β＋β′＋γＬｅｕ＋６β）
１．６９（ｓ，３Ｈ，１９）
１．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ，１８）
２．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ，１４）
２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3−１０）
２．４〜２．６（ｍ，３Ｈ，６α＋１４＋βＰｈｅ）
２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3−４）
２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ，β′−Ｐｈｅ）
３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，αＰｈｅ）
３．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，３）
３．９〜４．１（ｍ，２Ｈ，α＋α′Ｇｌｙ）
４．２２，４．３３（２つのｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−２０）
４．２７（ｍ，１Ｈ，α−Ｌｅｕ）
４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，７）
４．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，５）
５．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，２′）
５．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，２）
６．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，３′）
６．２１（ｍ，１Ｈ，１３）
６．２８（ｓ，１Ｈ，１０）
６．８〜８．２（ｍ，２１Ｈ，４−Ｐｈ＋ＮＨＬｅｕ）
７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−４′）
実施例４
１−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパン、１（メタクリロイル−グリシル）アミノ−２−ヒドロキシプロパンおよび２’（メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシル）パクリタキセルのコポリマー
１−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパンとＮ−（メチレンカルボニル−４−ニトロフェノキシ）メタクリルアミドのコポリマーは、「P. Rejmanova et al., Makromol. Chem. 178, p.2159-2168」に従って製造されたものであるが、無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中にこのコポリマー１ｇを含む溶液に、２′Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−パクリタキセル１００ｍｇおよびジメチルアミノピリジン１０ｍｇを添加した。
この黄色溶液を、無水条件下で室温にて２時間撹拌した。次いで、２−ヒドロキシプロピルアミン（０．１５ｍｌ）を反応溶液に添加してから、全体を３０分間撹拌した。反応溶液を０．２ｍｌの氷酢酸で停止し、真空下で少量にまで濃縮し、次いで、２００ｍｌのアセトン中に注いだ。
混合物を１時間撹拌した後、沈澱物を濾過してアセトンで洗浄し、標題の化合物９６０ｍｇを得た。
パクリタキセル含量は６％であった（酵素的加水分解およびＨＰＬＣ分析によって評価）。
実施例５
１−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパン、１（メタクリロイル−グリシル）アミノ−２−ヒドロキシプロパンおよび２′（メタクリロイル−グリシル）パクリタキセルのコポリマー
無水ジメチルホルムアミド１６ｍｌ中に１−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパンとＮ−（メチレン−カルボニル−４−ニトロフェノキシ）メタクリルアミドのコポリマー１．６ｇを含む溶液に、パクリタキセル１００ｍｇおよびジメチルアミノ−ピリジン２０ｍｇを添加した。この黄色溶液を、室温にて２０時間撹拌し、次いで２−ヒドロキシプロピルアミン（０．２ｍｌ）を添加してから、全体を３０分間撹拌した。この反応溶液を０．３ｍｌの氷酢酸で停止し、真空下で少量にまで濃縮し、次いで、２００ｍｌのアセトン中に注いだ。この混合物を１時間撹拌し、沈澱物を濾過してアセトンで洗浄し、標題の化合物１４４０ｍｇを得た。
パクリタキセル含量は２．７５％ｗ／ｗ％であった。
実施例６
１−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパン、１（メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシル）アミノ−２−ヒドロキシプロパンおよび２′（メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシル−βアラニル）パクリタキセルのコポリマー
無水ジメチル−ホルムアミド６ｍｌ中に１−メタクリルアミノ−２−ヒドロキシプロパンとＮ−（メチレンカルボニル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−４−ニトロ−フェノキシ）メタクリルアミドのコポリマー６２０ｍｇを含む溶液に、「N. F. Magri et al., J. Nat. Products 51, 298-306, 1988」に従って製造した２′ー（βアラニル）パクリタキセル６２ｍｇおよびジメチルアミノピリジン１０ｍｇを添加した。この黄色溶液を、無水条件下で室温にて５時間撹拌した。
次いで、２−ヒドロキシプロピルアミン（０．１ｍｌ）を添加してから、全体を３０分間撹拌した。
この反応溶液を０．１５ｍｌの氷酢酸で停止し、真空下で少量にまで濃縮し、１５０ｍｌのアセトン中に注いだ。この混合物を１時間撹拌し、沈澱物を濾過してアセトンで洗浄し、標題の化合物５．８５ｍｇを得た。
パクリタキセル含量は４％ｗ／ｗ％であった。
実施例７
２′，７−ジ（カルボベンジルオキシ−β−アラニル）パクリタキセル
アセトニトリル１５ｍｌ中にパクリタキセル２００ｍｇを含む溶液に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇ、カルボベンジルオキシ−β−アラニン２００ｍｇおよびジメチルアミノ−ピリジン６０ｍｇを添加した。この反応混合物を２０時間撹拌し、沈澱物を濾過して、溶媒を真空下で蒸発乾固した。
残渣を、溶媒としてエチルアセテート／ヘキサン（１：１）を使ってシリカゲルのクロマトグラフィーにかけたところ、標題の化合物３００ｍｇを得た。
Figure 0003693340
実施例８
７−（カルボベンジルオキシ−βアラニル）パクリタキセル
メタノール６０ｍｌ中に２′，７−ジ（カルボベンジルオキシ−β−アラニル）パクリタキセル１７１ｍｇを含む溶液に、重炭酸ナトリウム３０ｍｇおよび水７ｍｌを添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。
メタノールを蒸発させ、生成物をエチルアセテートで抽出した。
この溶媒を真空下で蒸発乾固したところ、標題の化合物１３４ｍｇを得た。
実施例９
７−（βアラニル）パクリタキセル
メタノール２０ｍｌおよび蟻酸１３ｍｌ中に７−（カルボベンジルオキシ−βアラニル）パクリタキセル１３５ｍｇを含む溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。触媒を濾過し、メタノールで洗浄して、溶媒を真空下で蒸発乾固した。残渣をメタノール８ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル１５０ｍｌで沈澱させたところ、標題の化合物８５ｍｇを得た。
Figure 0003693340
１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−１６）
１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−１７）
１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−１９）
１．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−１８）
２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ−１０）
２．２〜２．６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2−１４＋ＣＨ2−６＋ＯＣＯＣＨ2 ＣＨ 2ＮＨ2）
２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ−４）
３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ，ＯＣＯＣＨ2 ＣＨ 2ＮＨ2）
３．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，３）
４．１８，４．３１（２つのｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−２０）
４．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，２′）
４．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，５）
５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，７）
５．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，２）
５．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，３′）
６．１７（ｍ，１Ｈ，１３）
６．１９（ｓ，１Ｈ，１０）
７．３〜８．２（ｍ，１６Ｈ，ＮＨ−４′＋３−Ｐｈ）
実施例１０
１−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパン、１−（メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシル）アミノ−２−ヒドロキシプロパンおよび７−（メタクリロイル−グリシル−フェニルアラニル−ロイシル−グリシル−βアラニル）パクリタキセルのコポリマー
無水ジメチルホルムアミド１３ｍｌ中に１−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパンとＮ−（メチレンカルボニル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−４ニトロフェノキシ）メタクリルアミドのコポリマー１５００ｍｇを含む溶液に、７−（βアラニル）パクリタキセル１３５ｍｇおよびジメチルアミノピリジン２０ｍｇを添加した。
黄色溶液を、室温で無水条件下にて５時間撹拌した。
次いで、２−ヒドロキシプロピルアミン（０．２ｍｌ）を添加し、全体を３０分間撹拌した。
反応溶液を氷酢酸０．３ｍｌで停止し、真空下で少量にまで濃縮して、アセトン２５０ｍｌ中に注いだ。この混合物を１時間撹拌し、沈澱物を濾過してアセトンで洗浄したところ、標題の化合物１５２０ｍｇを得た。
パクリタキセル含量は、７．８％ｗ／ｗ％であった。

Claims (10)

  1. ９０ないし９９．９ｍｏｌ％の下式で示される構成単位、
    Figure 0003693340
    ０．１ないし５ｍｏｌ％の下式で示される構成単位、及び
    Figure 0003693340
    （式中、Ｒ1およびＲ2の一方が下式のコポリマー残基であって、
    Figure 0003693340
    他方が水素原子であり、但し該コポリマー残基は式のパクリタキセル誘導体とＡを介して結合する）、
    ０ないし９．９ｍｏｌ％の下式で示される構成単位
    Figure 0003693340
    （式中、Ｒはフェニルまたはｔ−ブトキシ基であり、Ｒ3はＨまたはアセチル基であり、同一であっても異なってもよいＡおよびＡ1は化学的単結合、βＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−βＡｌａまたはＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−βＡｌａから選ばれるアミノ酸残基またはペプチドスペーサーを示す）
    から本質的になるポリマー複合体。
  2. Ｒがフェニル基を示し、Ｒ3がアセチル基であって、ＡがＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＧｌｙまたはＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ残基である、請求の範囲第１項に記載のポリマー複合体。
  3. １−メタクリロイルアミノ−２−ヒドロキシプロパン、（メタクリロイルグリシル−フェニルアラニルロイシルグリシル）３−アミノ−２ヒドロキシプロパンおよび２′−（メタクリロイルグリシルフェニルアラニルロイシルグリシル−βアラニル）パクリタキセルのコポリマーである、請求の範囲第１または２項に記載のポリマー複合体。
  4. 下式ＩＩの化合物
    Figure 0003693340
    （式中、Ａ2およびＡ3の一方は化学結合であり、他方はＡであって、Ａ、ＲおよびＲ3は請求の範囲第１項に記載の通り）と、
    ９０ないし９９．９ｍｏｌ％の下式で示される構成単位
    Figure 0003693340
    および１０ないし０．１ｍｏｌ％の下式で示される構成単位
    Figure 0003693340
    （式中、Ａ1は請求の範囲第１項に記載の通り）から本質的になる活性型ポリマーとを反応させること、次いで、得られたポリマー複合体を２−ヒドロキシプロピルアミンで処理することを含む、請求の範囲第１項に記載のポリマー複合体の製造方法。
  5. 上記の反応が、無水極性溶媒中で有機または無機塩基の存在下１５ないし４０℃にて１ないし２４時間行われる、請求の範囲第４項に記載の方法。
  6. 式ＩＩ：
    Figure 0003693340
    （式中、Ｒはフェニルまたはｔ−ブトキシ基であり、Ｒ 3 はＨまたはアセチル基であり、Ａ 3 は化学結合であり、Ａ 2 はＰｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−βＡｌａまたはＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａから選ばれるジ、トリまたはテトラペプチドスペーサーである）
    で示される化合物。
  7. 請求の範囲第６項に記載の式ＩＩで示される化合物の製造方法であって、該方法は、触媒の添加の有無にかかわらず、縮合剤の存在下または活性型エステルを使って、下式：
    Figure 0003693340
    （式中、Ｒはフェニルまたはｔ−ブトキシ基であり、Ｒ 3 はＨまたはアセチル基であり、Ａ 2 およびＡ 3 は化学結合である）
    で示される化合物とＮ−保護ペプチドとを反応させること、次いで、該Ｎ−保護基を除去することを含み、但し前記Ｎ−保護ペプチドにおけるペプチドがＰｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−βＡｌａまたはＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａから選ばれる、前記方法。
  8. 式ＩＩ：
    Figure 0003693340
    （式中、Ｒはフェニルまたはｔ−ブトキシ基であり、Ｒ 3 はＨまたはアセチル基であり、Ａ 2 は化学結合であり、Ａ 3 はβＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｖａｌ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−βＡｌａ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−βＡｌａ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−βＡｌａまたはＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−βＡｌａから選ばれる）
    で示される化合物。
  9. (ｉ)パクリタキセルの２′−ヒドロキシ基を保護もしくはブロッキングし、７位のヒドロキシルをエステル化し、次いで、２′保護もしくはブロッキング基を除去すること、または（ｉｉ）パクリタキセルを２〜３ｍｏｌのＮ−保護アミノ酸と反応させて２′，７−二置換型タキソールを生成させ、２′位のアミノ酸を開裂し、次いで７位のアミノ酸を脱保護することを含む、請求の範囲第８項に記載の式ＩＩで示される化合物の製造方法。
  10. 有効成分として、請求の範囲第１項に記載のポリマー複合体、或いは請求の範囲６項または８項に記載の化合物、および薬学的に許容し得る希釈剤または担体を含む抗腫瘍医薬組成物。
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Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0488258B1 (en) * 1990-11-27 1996-04-17 Fuji Photo Film Co., Ltd. Propenamide derivatives, polymers, copolymers and use thereof
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
ATE154757T1 (de) * 1993-07-19 1997-07-15 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogene mittel und verfahren zu deren verwendung
AU2007254682B2 (en) * 1993-07-19 2011-06-02 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US20030203976A1 (en) 1993-07-19 2003-10-30 William L. Hunter Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
GB9320781D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Erba Carlo Spa Polymer-bound camptothecin derivatives
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
CA2174350A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Richard B. Greenwald 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5580898A (en) * 1994-05-24 1996-12-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of stabilizing microtubules
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
EP0932399B1 (en) * 1996-03-12 2006-01-04 PG-TXL Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
JP4420472B2 (ja) 1996-04-15 2010-02-24 旭化成株式会社 薬物複合体
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
CA2255615C (en) * 1996-05-22 2006-08-29 Neuromedica, Inc. Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and docetaxel
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
NZ505584A (en) 1996-05-24 2002-04-26 Univ British Columbia Delivery of a therapeutic agent to the smooth muscle cells of a body passageway via an adventia
EP0961793A4 (en) * 1997-02-11 2000-09-06 Council Of The Queensland POLYMERS IN WHICH PEPTIDES ARE INCORPORATED
AU7124598A (en) * 1997-04-18 1998-11-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
US5965118A (en) * 1997-04-18 1999-10-12 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6501188B1 (en) * 1997-07-03 2002-12-31 Micron Technology, Inc. Method for improving a stepper signal in a planarized surface over alignment topography
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
GB9721070D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Bioactive derivatives of camptothecin
CA2312975C (en) 1997-12-17 2012-08-21 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6153655A (en) * 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
WO2002085337A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
US7018654B2 (en) 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
MXPA02001857A (es) 1999-08-24 2003-07-14 Cellgate Inc Composiciones y metodos para incrementar la entrega de drogas a traves y dentro de tejidos epiteliales.
US7229961B2 (en) * 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
AU1820400A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 School Of Pharmacy, University Of London, The Conjugates of hpma copolymer and ellipticin
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
IL155107A0 (en) 2000-10-16 2003-10-31 Conor Medsystems Inc Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
US8394813B2 (en) * 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
MXPA03007392A (es) * 2001-02-20 2003-12-04 Enzon Inc Enlazantes polimericos ramificados terminalmente y conjugados polimericos que contienen los mismos.
FI114710B (fi) * 2001-03-12 2004-12-15 Ctt Cancer Targeting Tech Oy Leukosyytti-integriinien uusia peptidiligandeja
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
CA2440935A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
WO2002076402A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Protarga, Inc. Fatty amine drug conjugates
WO2002076404A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Protarga, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
CA2477004C (en) * 2002-02-22 2011-05-10 Thomas Piccariello Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
EP1481078A4 (en) * 2002-02-22 2006-08-16 New River Pharmaceuticals Inc USE OF A PEPTIDE DRUG CONJUGATION TO REDUCE VARIABILITY OF MEDICAMENT SERUM MIRRORS BETWEEN PATIENTS
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
CA2483696A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 University Of Utah Research Foundation Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents
PL206379B1 (pl) * 2002-07-15 2010-08-31 Alcon Ulegająca bioerozji kompozycja do wytwarzania błony do dostarczania leków oftalmicznych i zastosowanie
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
DK1583562T3 (da) * 2003-01-06 2011-09-19 Angiochem Inc Angiopep-1, beslægtede forbindelser og anvendelser deraf
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
EP2272544A1 (en) 2003-03-28 2011-01-12 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
ES2380622T5 (es) * 2003-05-29 2018-05-30 Shire Llc Compuestos de anfetamina resistentes al abuso
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
US7883720B2 (en) 2003-07-09 2011-02-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Charge-dynamic polymers and delivery of anionic compounds
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
NZ546226A (en) * 2003-09-30 2009-03-31 Shire Llc Oxycodone conjugates for prevention of overdose or abuse
JP4851943B2 (ja) 2003-12-22 2012-01-11 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのイソチアゾールジオキシド
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
PT2233156E (pt) * 2005-07-15 2013-07-31 Angiochem Inc Uso de polipéptidos de aprotinina como transportadores em conjugados farmacêuticos
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
PL1966151T3 (pl) 2005-12-13 2012-02-29 Merck Sharp & Dohme Policykliczne pochodne indazoli jako inhibitory ERK
WO2008005284A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
WO2008082487A2 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
WO2008085794A2 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Burnham Institute For Medical Research Methods and compositions related to clot binding compounds
MX336844B (es) 2007-01-21 2016-02-03 Hemoteq Ag Dispositivo medico para el tratamiento de estenosis de pasajes corporales y para la prevencion de reestenosis inminente.
US8784866B2 (en) * 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
MY148609A (en) 2007-06-05 2013-05-15 Merck Sharp & Dohme Polycyclic indazole derivatives and their use as erk inhibitors for the treatment of cancer
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
WO2009049100A2 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Ultrathin multilayered films for controlled release of anionic reagents
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
EP2279008B1 (en) 2008-04-18 2019-03-06 Angiochem Inc. Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
AU2009304505A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
JP2012505637A (ja) 2008-10-15 2012-03-08 アンジオケム，インコーポレーテッド Ｇｌｐ−１アゴニストのコンジュゲート及びその使用
CN102307904A (zh) 2008-12-05 2012-01-04 安吉奥开米公司 神经降压素或神经降压素类似物的缀合物及其用途
MX2011006685A (es) 2008-12-17 2011-09-27 Angiochem Inc Inhibidores de metaloproteinas de matriz de membrana tipo-1 y sus usos.
CZ303072B6 (cs) * 2009-02-13 2012-03-21 Zentiva, K.S. Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika
EP2421562B1 (en) 2009-04-20 2019-03-13 Angiochem Inc. Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog
US20100272773A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of Drug Polymorphs to Achieve Controlled Drug Delivery From a Coated Medical Device
IN2012DN00248A (ja) 2009-07-02 2015-05-01 Angiochem Inc
US10369256B2 (en) * 2009-07-10 2019-08-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon
WO2011008393A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
AU2010300925A1 (en) 2009-09-30 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
WO2011147330A1 (zh) 2010-05-27 2011-12-01 中国医学科学院药物研究所 双功能共缀物的化学合成及抗肿瘤与抗肿瘤转移作用
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
WO2013028208A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
RU2493848C1 (ru) * 2012-06-14 2013-09-27 Геннадий Петрович Власов Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты)
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
AR099812A1 (es) 2014-03-21 2016-08-17 Abbvie Inc Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y fármaco anti-egfr
CA2989400A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Angiochem Inc. Ang1005 for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
CN108135917B (zh) 2015-09-25 2021-07-09 Zy医疗 基于包含多糖-维生素缀合物的颗粒的药物制剂
CN107847607B (zh) * 2016-01-28 2020-11-20 北京盈科瑞创新医药股份有限公司 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用
CA3027103A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
LT3458479T (lt) 2016-06-08 2021-02-25 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antikūnai ir antikūnų vaisto konjugatai
AU2017279539A1 (en) 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-B7-H3 antibodies and antibody drug conjugates
WO2017214458A2 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CA3027033A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
JP7341152B2 (ja) * 2017-11-17 2023-09-08 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック ポリマープロドラッグ、並びにその皮下及び／又は筋肉内投与
WO2021194298A1 (ko) * 2020-03-26 2021-09-30 (주) 테라베스트 약물 이합체를 포함하는 나노입자 및 이의 용도
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2023154464A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Fairleigh Dickinson University Locally administered compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS173846B1 (ja) * 1974-04-23 1977-03-31
CS173849B1 (ja) * 1974-04-25 1977-03-31
GB8500209D0 (en) * 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
US4690790A (en) * 1985-07-23 1987-09-01 Stemcor Corporation Silicon nitride/silicon carbide composition and articles thereof
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5200534A (en) * 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
EP0639186B1 (en) * 1992-04-17 1999-06-23 Abbott Laboratories Taxol derivatives
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL106023A0 (en) 1993-10-20
AU671247B2 (en) 1996-08-15
ES2164663T3 (es) 2002-03-01
PL173898B1 (pl) 1998-05-29
DE69330776T2 (de) 2002-07-04
PL302437A1 (en) 1994-07-25
RU2130462C1 (ru) 1999-05-20
GB9213077D0 (en) 1992-08-05
MY109213A (en) 1996-12-31
AU659750B2 (en) 1995-05-25
FI940733A (fi) 1994-02-16
DE69330776D1 (de) 2001-10-25
CN1041281C (zh) 1998-12-23
FI940733A0 (fi) 1994-02-16
EP0600062A1 (en) 1994-06-08
US5569720A (en) 1996-10-29
TW266201B (ja) 1995-12-21
SG49248A1 (en) 1998-05-18
CN1079971A (zh) 1993-12-29
CZ62094A3 (en) 1994-07-13
IL106023A (en) 1998-03-10
US5362831A (en) 1994-11-08
HU211291A9 (en) 1995-11-28
US5473055A (en) 1995-12-05
ATE205725T1 (de) 2001-10-15
KR100281606B1 (ko) 2001-02-15
EP0600062B1 (en) 2001-09-19
JPH06509822A (ja) 1994-11-02
MX9303598A (es) 1994-01-31
NZ253116A (en) 1996-05-28
WO1994000156A1 (en) 1994-01-06
US5719265A (en) 1998-02-17
HUT67914A (en) 1995-05-29
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