HU211291A9 - Polymer-bound paclitaxel derivatives - Google Patents

Polymer-bound paclitaxel derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211291A9
HU211291A9 HU95P/P00251P HU9500251P HU211291A9 HU 211291 A9 HU211291 A9 HU 211291A9 HU 9500251 P HU9500251 P HU 9500251P HU 211291 A9 HU211291 A9 HU 211291A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phe
gly
leu
ala
pala
Prior art date
Application number
HU95P/P00251P
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Angelucci
Antonino Suarato
Nicola Mongelli
Giovanni Biasoli
Enrico Pesenti
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of HU211291A9 publication Critical patent/HU211291A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Description

A találmány tumorellenes hatással rendelkező, polimer kötésű paclitaxelre és paclitaxel-származékokra, a vegyületek előállítási eljárására, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A paclitaxel (amelyekre számos közleményben Taxol néven hivatkoznak) a diterpének taxane családjának a tagja. A vegyületet a Taxus brevifolia L. törzsének kérgéből izolálták, majd jellemezték. Ismertek továbbá olyan paclitaxelanalógok is, amelyeket a Taxus baccata L. tűleveléből extrahált 10-dezacetil-baccatin ΙΠ-ból kiindulva félszintetikus úton állítottak elő [Lásd: Wain et al., Journal of American Chemical Society, 93, 2325 (1971), valamint Lovelle etal., Proc. Am. Assoc. Cancer Rés., 31, 417 (1990)]. Ezek a vegyületek tumorellenes hatással rendelkeznek, azonban a vegyületek vízoldékonysága igen gyenge, és a Cremophor EL (TM) vivőanyag alkalmazásával történő injekciós vagy intravénás infúziós beadásuk esetén bizonyos toxikus mellékhatások lépnek fel.
A jelen találmány olyan (I) általános képletű polimer konjugátumokra vonatkozik, amelyek a következő egységekből állnak:
90-99.9 mol% (A) képletű egység:
I
CH,
I
CH,-C-CO-NH-CH,-CHOH-CH,
I
ÍA)
0.1-5 mól1?! (B) általános képletű egység, amelynek képletében
Rí és R, egyikének jelentése (C) általános képletű kopolimercsoport,
I
CH,
I
CH.-CCONH-CH.-COA
I (C) míg ugyanakkor a másik jelentése hidrogénatom; és 0-9.9 mol% (D) általános képletű egység,
I
CH,
I
CH ,-C-CONH-CH,-CO-A ,-NH-CH,-CHOH-CH3 (D) ahol az általános képletekben
R jelentése fenilcsoport vagy zerobutoxi-csoport R3 jelentése hidrogénalom vagy acetilcsoport,
A és A, jelentése azonosan vagy egymástól eltérően kémiai egyes kötés, aminosavcsoport vagy a következő peptid spacer-csoportok (híd-molekularészek) valamelyike: pAla, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe. LeuGly. Val-Ala. Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala. Phe-LeuGly. Phc-Phe-Lcu, Lcu-Lcu-Gly. Phe-Tyr-Ala, PheGly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-PheLeu-Gly-Phe, Gly-pAla. Phe-Gly-pAla, Phe-PhePAla. Leu-Gly-PAIa. Val-Ala^Ala, Phe-Ala-PAla,
Leu-Phe-pAla, Leu-Gly-pAla, Phe-Leu-Gly PAla,
Phe-Phe-Leu-pAla, Leu-Leu-Gly-pAla, Phe-Tyr-AlaPAla, Phe-Gly-Phe-pAla, Phe-Phe-Gly-pAla, PheLeu-Gly-Phe-PAla, vagy Gly-Phc-Lcu-Gly-PAla.
Közelebbről a találmány a paclitaxel és paclitaxelszármazékok olyan polimer konjugátumaira vonatkozik, amelyek fokozott vízoldékonysággal rendelkeznek és csökkentett toxicitásúak.
Előnyösen a paclitaxelt vagy a paclitaxel-származékokat tartalmazó egységek mól%-a 0,5-2 közötti értékű, még előnyösebben a polimer paclitaxel-tartalma 2-10 tömeg%, és a legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek 4-7 tömeg%-nyi mennyiségű paclitaxelt tartalmaznak. A (B) általános képletben a hullámos vonal azt hivatott jelezni, hogy a paclitaxel molekulaszerkezetében a 7-es helyzethez kötődő oxigénatom mindkét konfigurációban előfordulhat, azaz egyaránt lehet β (természetes) vagy a térhelyzetű.
Egy előnyös megoldás értelmében R jelentése fenilcsoport,
R3 jelentése acetilcsoport és
A jelentése Phe-Leu-Gly vagy Phe-Leu-Gly-PAla csoport.
Valamennyi előforduló aminosavcsoport a természetes L-konfigurációval rendelkezik.
Egy ugyancsak előnyös megoldás szerint a polimer konjugátum az l-(metakriloil-amino)-2-hidroxi-propán. a [metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-3amino-2-hidroxi-propán és a 2'-[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-Palanil]-paclitaxel kopolimere.
A tömeg%-os tartalmat enzimatikus hidrolízist követően nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel határoztuk meg, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen korábban már ismertetésre került: Cancer Treatment Rep., 71 (1), 53-59 (1987).
Enzimatikus hidrolízis
Murine (egér/patkány) vagy humán plazma 1 ml-es térfogatú mennyiségeihez különböző koncentrációkban polimer kötésű paclitaxelt adtunk, majd előre meghatározott időpontokban (24, 48, 72, 96 óra) 100 μΐ térfogatú mintákat vettünk, amelyeket a további vizsgálatokig - 70 “C hőmérsékleten tároltunk.
Extrakciós eljárás
Valamennyi minta extrakcióját úgy végeztük, hogy előbb 75 μΐ 0.5 M tetrabutil-ammónium-foszfát-oldatot (TBAP), 1250 μΙ acetonitrilt és 150 μΐ 5 M nátriumklorid-oldatot adtunk hozzá, majd 20 percen keresztül 4 ’C hőmérsékleten erőteljesen rázattuk.
Ezt követően a mintákat 10 percen keresztül 15 OOOxg értéken centrifugáltuk, a felülúszókat levettük és nagy vákuum-centrifuga alkalmazásával bepároltuk. Az így nyert mintákat felvettük 75:25 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegy 500 μΐ térfogatú mennyiségében, majd az így kapott oldatot a paclitaxel százalékos össztartalmának meghatározása céljából a nagynyomású folyadékkromatográfba (HPLC) injektáltuk.
HU 211 291 A9
A nagynyomású folyadékkromatográfiás rendszer
Kolonna: Nova Pák C18 (Waters), 3,9x300 ml
Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc
Detektor: UV 231 nm
Injektálás: 20 μΐ
Mozgófázis: 57,5% víz (pH 2 értékre beállítva) 42,5% acetonitril
A találmány magában foglalja a polimer konjugátumok előállítási eljárását is, amelynek során egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben A2 és Aj egyikének jelentése kémiai kötés, ugyanakkor a másik jelentése azonos A jelentésével, valamint A, R és Rj jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal egy lényegében 90-99,9 mol% mennyiségben egy (A) képletű egységből
I
CHj
I
CHj-C-CO-NH-CHj-CHOH-CHj
I (A) és 10-0,1 mol% mennyiségben egy (E) általános képletű egységből
I
CH·,
I
CHj-C-CO-NH-CHj-CO-A l-O-í 1,4-fenilén)-NH2 I (E)
- a képletben
A, jelentése a fentiekben meghatározott álló aktivált polimerei reagáltatunk, majd az így nyert polimer konjugátumot ezt követően 2-hidroxi-propilaminnal reagáltatjuk.
Előnyösen a (II) általános képletű vegyületek és az aktivált polimer közötti reakciót vízmentes, poláros szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, adott esetben szerves vagy szervetlen bázis, például alkálikus karbonát, dimetilamino-pindin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. A reakció általában 1-24 óra alatt lejátszódik.
A reakciót szokásosan 15-40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az alkálikus karbonát például egy alkálifém-karbonát vagy egy alkáliföldfém-karbonát lehet.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok egy része ismert vegyület, amilyen például a paclitaxel, illetve a paclitaxel-analógok, vagy pedig ismert vegyületekből kiindulva előállíthatók.
Például a 7-epi-származékokat úgy állíthatjuk elő. hogy a paclitaxelt vagy a paclitaxel-analógokat toluolban bázis (nátrium-karbonát vagy diaza-bicikloundecén) jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk (refluxáltatjuk).
Más (II) általános képletű vegyületek viszont újak, különösen azok, amelyekben Aj jelentése PAla-csoport, és azok. amelyekben
Aj vagy Aj jelentése az A jelentésénél a fentiekben meghatározott di-, tri- vagy tetrapeptid hídmolekularészek (spacer-ek).
Ezek a vegyületek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az olyan, (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben
A2 jelentése nem kémiai egyes kötés, úgy állíthatjuk elő, hogy a paclitaxelt vagy a paclitaxelanalógját egy védett aminosavval vagy egy védett peptiddel, kondenzáló reagens és adott esetben további katalizátor jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd ezt követően a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk.
A kondenzációt elvégezhetjük a peptid vagy az aminosav aktivált észtereivel, például paza-nitro-fenilészterével is. Az alkalmas kondenzáló reagensek közé tartoznak a karbodiimidek, például a diciklohexil-karbodiimid (DCC).
A megfelelő katalizátorok magukban foglalják például a 4-(dimetil-amino)-piridint (DMAP), a piridint vagy a trietil-amint.
A kiindulási anyagokban különféle védőcsoportokat alkalmazhatunk az aminocsoportok védésére, illetve felhasználhatunk olyan, kereskedelmi forgalomban hozzáférhető kiindulási anyagokat is, amelyekben az aminosav vagy a peptidek eleve védettek. A felhasználás során azok a peptidek vagy aminosavak a megfelelőek, amelyek r-BOC (íerc-butoxi-karbonilcsoport), tritilcsoport, FMOC (fluorenil-metoxi-karbonil-csoport) vagy CBZ (benzil-oxi-karbonil-csoport) védőcsoportot tartalmaznak. Előnyösek a tercbutoxi-karbonil-csoporttal, tritilcsoporttal vagy fluorenil-metoxi-karbonil-csoporttal védett aminosavak és peptidek.
Az olyan, (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben
Aj jelentése nem kémiai egyes kötés, úgy állíthatjuk elő, hogy a 2'-hidroxicsoportot védjük vagy blokkoljuk, ezt követően a 7-es helyzetű hidroxicsoportot észteresítjük, majd eltávolítjuk a 2'-hidroxicsoport védőcsoportját vagy blokkolócsoportját.
Még előnyösebben az olyan, (ΙΠ) általános képletű vegyületeket, amelyekben Aj jelentése Gly- vagy PAIa-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy paclitaxel és 2-3 ekvivalens N-védett aminosav reakciójával 2',7-diszubsztituált paclitaxelt szintetizálunk, majd a 2' helyzetben lehasítjuk az aminosavat és ezt követően eltávolítjuk a 7-es helyzetű aminosav védőcsoportját.
A paclitaxel és a védett aminosav reakcióját egy kondenzáló reagens és egy olyan katalizátor jelenlétében végezzük, amilyeneket a fentiekben ismertettünk.
A 2' helyzetű aminosav lehasításához a 2',7-di(aminosav)-paclitaxel oldatának pH-ját 7-7,4 közé állítjuk be, például úgy, hogy a 2',7-bisz(aminosav)-paclitaxelt
7-7,4 pH értékű foszfátpufferrel keverjük össze vagy kis feleslegben vett nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük.
A fenti aminosavak védőcsoportjainak eltávolítását a védett aminosavak felszabadításának területén jól
HU 211 291 A9 ismert módszerek szerint végezzük, így enyhén savas, például ecelsavas kezeléssel vagy redukcióval.
Az előbbieknek megfelelően például a paclitaxelt 2-3 ekvivalens (ferc-butoxi-karbonil-csoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy fluorenil-metoxi-karbonil csoporttal) A'-védett aminosavval reagáltatjuk metilén-kloridban, diciklohexil-karbodiimid (DCC) és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében.
Ezen a módon a védett aminosavat a 2' és a 7-es pozícióba vezetjük be. A paclitaxel 2',7-bisz(aminosavj-származékát víz/metanol oldószerelegyben, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében 2-5 órán keresztül állni hagyjuk, miáltal a 2' helyzetben történő szelektív hasítás eredményeképpen a paclitaxel 7-es helyzetben helyettesített származékát nyeljük. A védőcsoportokat ezt követően megfelelő védőcsoport-eltávolító ágens (például sav, gyenge bázis) segítségével vagy hidrogenezissel eltávolítjuk.
Az aktivált polimerek olyan, vízoldékony polimerek, amelyeket 7V'(2-hidroxi-propil)-metakrilamid és Nmetakriloil-oligopeptidek p-nitro-fenil-észtereinek kopolimerizációjával annak megfelelően állítunk elő, ahogyan az a következő szabadalmi dokumentumokban korábban már ismertetésre került: 4 062 831. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. 4 097 470. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A találmány szerinti polimer kunjugátumok és az új. (II) általános képletű paclitaxel-származékok kiváló vízoldékonysággal. valamint igen jó biokompatibilitással rendelkeznek, és a plazmában vagy a sejtekbe történő beépülés után az oligopeptid híd-molekularészek felhasadása révén felszabadul belőlük a paclitaxel vagy a paclitaxel-származék.
Biológiai aktivitás
Mikrotubulus összeállási és szétesést vizsgálat
A kétciklusos összeállás-széteséses (assembly-disassembly) módszerrel [Shelanski M. L., Gaskin E, and Cantor C. R., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 70, 765768, (1973)] borjúagy tubulint preparáltunk, majd ezt követően a preparátumot MAB közegben (0,1 M MES, 2,5 mM EGTA, 0,5 mM magnézium-szulfát, 0,1 mM EDTA, 0,1 mM DTT, pH 6,4) cseppfolyós nitrogén alatt tároltuk.
Valamennyi kísérletet négy hétnél rövidebb ideje tárolt proteinen végeztük.
A kísérletek előtt a tubulint 30 percen keresztül 4 C hőmérsékleten tartottuk.
Az összeállási Gaskin et al. módszere [Gaskin F., Cantor C. R., and Shelanski M. L., J, Molec. Bioi., 89, 737-758 (1974) szerint figyeltük meg. A tubulint (1 mg/ml) és 1 mM GTP-t tartalmazó küvettákat 37 °C hőmérsékletre állítottuk be, majd egy automatikus kiírószerkezetlel (recorder) és termosztatikusan szabályozott mintatarló kamrával felszerelt Parkin-EImer 557 Double Wavelength Double Beám Spectrophotometer segítségével 340 nm hullámhosszon folyamatos turbiditásmérést végeztünk.
Harminc perc elteltével 4 mM kalcium-kloridot adtunk a mintához, majd a turbiditás csökkenésének megfelelően 10 percen keresztül mértük a depóiimerizációt. A tesztelt vegyületeket szabályos időközönként, 15 percenként skaláris (fokozatos) mennyiségekben hozzáadtuk a mintákhoz, majd megfigyeltük a turbiditás változását. Az ily módon mért adatokat a tesztvegyülelek által indukált ripolimerizáció %-os értékeként fejeztük ki. Az eredményeket az 1. Táblázatban mutatjuk be.
In vitro hatóanyag-érzékenységi vizsgálat
Exponenciálisan növekvő B16-F10 murine melanomasejteket (2xl04 sejt/ml) helyeztünk 24 lyukú tenyésztőlemezben (Costar) lévő, termikusán inaktivált 10%-os magzati borjúszérummal és 2 mM glutaminnal kiegészített RPMI 1640 tápfolyadékba. A behelyezést követően skaláris koncentrációkban azonnal bemértük a tesztvegyületeket. Miután 72 órán keresztül inkubáltuk a mintákat, sejtszámlálóval megszámoltuk a sejteket és ez alapján értékeltük a sejtnövekedés gátlását. Valamennyi tesztelt vegyületkoncentráció esetén három tenyészetet alkalmaztunk. A dózis-válaszgörbék alapján kiszámítottuk a tesztelt vegyületek antiproliferatív (sejtosztódást gátló) aktivitását, amelyet IC;o (a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva a kezelt tenyészetekben fellépő 50%-os sejtnövekedés-gátláshoz szükséges dózis) formájában fejeztünk ki. Az így nyert eredményeket az 1. Táblázatban mutatjuk be.
1. Táblázat
Vegyület Tubulin összeállás % IC50(pM)
0,5 pM 5 pM
l. példa 0 15 19
9. példa 79 145 47
3. példa 46 86 23
4. példa 0 10 11
6. példa 0 10 51
Referenciavegyület: Paclitaxel 41 96 39
A 6. példa alapján előállított kopolimer-paclitaxelt paclitaxellel összehasonlítva B16 F10 murine melanomával szemben in vivő teszteltük.
Egerek
A C57B16 nőstény egereket a következő helyről szereztük be: Charles River Italy.
Az állatok a kísérletek kezdetén 8-10 hetesek voltak.
Hatóanyagok
Mivel a paclitaxel vízoldékonysága igen korlátozott, a vegyületet 50% polietoxilezett ricinusolajból (Cremophor EL) és 50% etanolból álló vivőanyagban oldottuk fel. majd az így nyert oldatot ezt követően 5%-os glükózoldattal a kívánt koncentrációkra hígítottuk. Az oldat enyhén zavaros volt, és rövid idő elteltével észrevehető csapadékképződés történt.
HU 211 291 A9
A 6. példa szerinti vegyület könnyen feloldódott 5%-os glükózoldatban és az így nyert oldat hosszú időn (több mint két órán) keresztül tiszta maradt. A hígítás utáni végső koncentrációk a vegyület paclitaxel-tartalmára vonatkoztak (legfeljebb 4%).
Tumor
A murine B16F10 melanomasejteket használtuk a kísérletek során. Az egerek horpaszába szubkután injekcióval 0,2 ml-es térfogatban 105 tumorsejt szuszpenzióját juttattunk be.
A tumor méretét tapintókörzővel (caliper) mértük és a tumor tömegét a következő összefüggés segítségével számítottuk ki:
a2+b
A hatóanyagok beadása
A paclitaxel rossz oldékonysága és a vivőanyag toxicitása miatt ezt a hatóanyagot intraperitoneálisan juttattuk be a szervezetbe.
A 6. példa szerinti vegyületet intravénás injekció formájában adtuk be. Mindkét vegyület esetén a tumorimplantációt követő 15. és 9. napon végeztük a kezelést.
A 2. Táblázatban bemutatott adatok alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyület lényegesen aktívabb, mint a paclitaxel. A polimer-konjugátum dózisa a paclitaxel-lartalomra vonatkozik.
2. Táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) Tumorgátlás (%) — TOX
Kontroll - - -
Paclitaxel 14.6 53 0/10
22 38 0/10
33 92 1/7
6. példa szerinti vegyület 14.6 77 0/9
22 79 0/10
TOX: a toxicitás következtében elpusztult állatok száma/a kísérletben részt vett állatok száma. A toxicitás megállapítása során azokat az állatokat vettük figyelembe, amelyek a kontroll állatokat megelőzően elpusztultak, vagy jelentős testsúlycsökkenést és/vagy lép- és/vagy májméretcsökkenést mutattak.
A fenti adatokból jól látható, hogy a találmány szerinti polimer konjugátumok egészen kiváló tumorellenes hatással rendelkeznek. A paclitaxelhez vagy a paclitaxel-származékokhoz viszonyított alacsonyabb toxicitásuknak és megnövelt vízoldékonyságuknak köszönhetően a találmány szerinti vegyületek igen alkalmasak a tumorellenes ágensekként történő felhasználásra. A találmány szerinti polimer konjugátumokkal kezelhető tumorok közül a következőkben néhányat példaszerűen is megadunk: sarcomák, carcinoma, lymphomák, neuroblastoma, melanoma, myeloma, Wilms tumor, leukémiák és adenocarcinoma.
A találmány szerinti polimer konjugátumok fokozott oldékonysága és csökkentett toxicitása azt jelenti, hogy a vegyületek alkalmasak az intravénás injekció vagy infúzió útján történő beadásra is. A kezelési dózis értéke függ a beteg korától, testsúlyától és állapotától. A hatóanyag dózisa általában az 1 mg/testsúly-kg és I g/lestsúly-kg közötti tartományban van, előnyösen 4-800 mg/testsúly-kg közötti értékű. A jellegzetes készítmények az aktív paclitaxel/paclítaxel-származék 0,5, 1,5, 10, 20, 25 vagy 50 mg-nyi mennyiségével ekvivalens mennyiségben tartalmazzák a polimer kötésű paclitaxelt/polimer kötésű paclitaxel-származékot.
A találmány szerinti polimer konjugátumok gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel formálhatók gyógyászati készítményekké. Bármely alkalmas vivőanyag vagy hígítószer felhasználható. Az intravénás injekciók vagy infúziók számára szolgáló oldatok vivőanyagként vagy hígítószerként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen az ilyen oldatok steril vizes oldat, illetve izotóniás sóoldat formájában vannak.
A következő példák a találmány illusztrációjára szolgálnak.
/. példa
Az J-metakriloil-amino-2-hidroxi-pmpán, az 1/metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicilj-amino-2-hidroxi-propán és a 2'-[metakriloil-glicil-(feni!-alanil)-leucil-glictl]-paclitaxel kopolimerje Az l-metakriIoil-amino-2-hidroxi-propán és N[metilén-karbonil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-(4-nitrofenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének [1,4 g; a kopolimert a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: J, Kopecek et. al., Makromol. Chem.. /77, 2833 (1976)] vízmentes dimetil-formamiddal (15 ml) készült oldatához paclitaxelt (100 mg) és dimetil-amino-piridint (15 mg) adtunk.
A sárga oldatot vízmentes körülmények között 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 2-hidroxi-propil-amint (0,2 ml) csepegtettünk a reakcióedénybe, majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük.
A reakcióelegyhez jégecetet (0,3 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményítettük be és a maradékot acetonba (200 mi) öntöttük.
Harminc perces kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a cfmvegyületet 1,25 g mennyiségben nyertük.
Az enzimatikus hidrolízis és a nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzés alapján a termék paclitaxel-tartalma 4,5 % volt. Az elreagálatlan paclitaxelt kinyertük az acetonos oldatból.
2. példa
2'-[N-Trilil-(fenil-alanili-leucil-glicil]-paclitaxel
Paclitaxel (170 mg) acetonitrillel (16 ml) készült oldatához dimetil-aminol-piridint (24 mg) és /V-tritil(fenil-alanil)-leucil-glicin-(4-nitro-fenil)-észtert (150 mg) adtunk.
A sárga oldatot 20 órán keresztül szobahőmérsékleten
HU 211 291 A9 kevertettük, majd ezt követően a reakcióelegyet vákuum alatt szárazra pároltuk. Amaradékot 35:25 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluens elegy segítségével szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet 380 mg mennyiségben tudtuk előállítani.
'H-NMR (400 MHz, CDCI,) δ ppm: 0,82 (3H, d, J =
6,4 Hz, δ-Leu), 0,85 (3H, d, J = 6,7 Hz, δ-Leu), 1,15 (3H, s, 16), 1,26 (3H, s, 17), 1,2-1,6 (3H, m, β+β+γLeu), 1,69 (s, 3H, 19), 1,85 (2, IH, OH-1), 1,89 (m,
IH. 6β), 196 (d, J= 1,2 Hz, 3H, 18), 2,14 (dd, J =
5,9 Hz, J = 13,5 Hz, IH, β-Phe), 24 (s, 3H, CH3CO10), 2,2-2,7 (m, 5H, CH2-14+OH-7+6|3Phe+NHPhe). 2,47 (s, 3H, CH3CCM), 3,50 (m, IH, a-Phe),
3,74 (dd, J = 4,7 Hz, J = 18,2 Hz, IH, a-Gly), 3,80 (m, IH, a-Leu), 3,83 (d, J = 7,0 Hz, IH, 3), 4,17 (dd, J = 7,0 Hz, J = 18,2 Hz, a'-Gly), 4,22, 4,33 (két d. J = 8,5 Hz, 2H, CH2-20), 4,46 (m, IH, 7), 4,97 (dd, J = 2,2 Hz, J = 9,9 Hz, IH, 5), 5,44 (d, J = 2,3 Hz, IH, 2'), 5,71 (d.J = 7.0 Hz, IH. 2), 5,97 (dd, J =
4.7 Hz. J = 7.0 Hz, IH. NH-Gly). 6,07 (dd, J = 2,3
Hz, J = 9,4 Hz, IH, 3'), 6,2-6,3 (m, 2H, 13+10).
6.8- 9.2 (m 30H, 6-Ph), 6,95 (d, J = 6,7 Hz, IH.
NH-Leu), 8,00 (d. J = 9,4 Hz, IH, NH-4').
3. példa
2'-[(Fenil-alaml)-Ieucil-g!icil]-paclitaxeI
A 2'-[,V-tritil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-paclitaxell (250 mg) jégecet (22 ml) és víz (6 ml) elegyében oldottuk fel, majd az oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Az oldószerek vákuum alatti elpárologtatásával a keveréket szárazra pároltuk, majd a maradékot 1:1 arányú dietil-éter/hexán oldószerelegyben 30 percen keresztül kevertettük. Szűrést követően 160 mg mennyiségben nyertük a címvegyülelet.
FAB-MS: m/z 1171, [M+H]+; 1112, M-CH,C00H+2H; 1051, 1024. 911,603, 569, 509.
Ή-NMR (400 MHz, CDCI,) δ ppm: 0,88 (3H, d, J =
6,4 Hz, δ-Leu), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz, δ'-Leu), 1,13 (3H. s, 16), 1,16 (3H, s, 17), 1,4-2,0 (4H, m, β+β'+γΕευ+6β), 1,69 (3H, s, 19), 1,91 (3H, d, J= 1,2 Hz, 18), 2,16 (IH, dd. J = 6,0 Hz. J= 13,8 Hz, 14), 2,23 (3H, s, CHjCO-lO). 2,4-2,6 (3H, m. 6α+14+βΡΙιε), 2,53 (3H, s, CH3CO-4), 2,90 (IH, dd, J = 4,1 Hz, J = 13,5 Hz, β'-Phe), 3,49 (IH, dd, J = 4,0 Hz, J = 9,l Hz, aPhe), 3,82 (IH, d, J = 7,3 Hz, 3),
3.9- 4,1 (2H. m, a+a'Gly). 4,22 4,33 (2H, két d, J =
8.7 Hz, CHi-20), 4,27 (IH, m, a-Leu), 4,44 (IH, dd, J = 6,4Hz, J = 10,8 Hz, 7), 4,98 (IH, dd, J = 2,4 Hz, J =
9.7 Hz, 5), 5,61 (lH,d,J = 3,2 Hz,2')5,70(lH,d, J =
7,3 Hz, 2), 6,12 (IH, dd, J = 3,2 Hz, J = 9,4 Hz, 3')
6,21 (IH, m, 13), 6.28 (IH, s, 10) 6,8-8,2 (21H, m, 4
Ph+NH-Leu) 7,87 (1H. d, J = 9,4 Hz, NH-4').
4. példa
Az /-metakriloil-ainlno-2-hidroxi-propán, az /(metakritoil-glicil)-amino-2-hidroxi-propá>i és a 2'lmetakriloil-glicil-(feiiil-alani!)-leucil-glicil]-paclitaxe! kopolimerje
Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán és N[metilén-karbonil-(4-nitro-fenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének (1 g; a kopolimert a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő; P. Rejmanova et al., Makromol. Chem., 178, 2159-2168) vízmentes dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatához 2'-[(fenil-alanil)-leucil-glicil-paclitaxelt (100 mg) és dimetil-amino-piridint (10 mg) adtunk.
A sárga oldatot vízmentes körülmények között 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 2-hidroxi-propil-amint (0,15 ml) adtunk a reakcióedénybe, majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük. A reakcióelegyhez jégecetet (0,2 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményítettük be és a maradékot acetonba (200 ml) öntöttük.
Egy órás kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a címvegyülelet 960 mg menynyiségben nyertük.
Az enzimalikus hidrolízis és a nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzés alapján a termék paclitaxel-tartalma 6% volt.
5. példa
Az 1 -metakriloil-amino-2-hidroxi-propán, az 1(metakriloil-glicil)-amino-2-hiroxi-propán és a 2'(metakriloil-glicilppaclitaxel kopolimerje
Az l-metakriloil-amino-2-hiroxi-propán és W-[met il én-karbon i 1 -< 4-nitro-fenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének (1.6 g) vízmentes dimetil-formamiddal (16 ml) készüli oldatához paclitaxelt (100 mg) és dimetil-amino-piridint (20 mg) adtunk. A sárga oldatot 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 2-hiroxi-propil-amint (0,2 ml) adtunk a reakcióedénybe. majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük. A reakcióelegyhez jégecetei (0,3 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményítettük be és a maradékot acetonba (200 ml) öntöttük. Egy órás kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a címvegyületet 1440 mg mennyiségben nyertük.
Az így előállított termék paclitaxel-tartalma 2,75 tömeg% volt.
ő. példa
Az I-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán, az
-[metakriloil-glici!-(fenil-alanil)-leucil-glicil ]amino-2-hidroxi-propán és a 2’-[metakriloil-glicil(fenil-alanil)-leucil-glicil-$-alanil]-pacIitaxel kopolimerje
Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán és N|metilén-karbonil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-(4-nitrofenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének (620 mg) vízmentes dimetil-formamiddal (6 ml) készült oldatához 2'-(P-alanil)-paclitaxelt [62 mg; a vegyületet a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: n. F. Magri et al., J. Nal. Products, 57, 298-306, (1988) és dimetil-amino-piridint (10 mg) adtunk. A sárga oldatot vízmentes körülmények között 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
HU 211 291 A9
Ezt követően 2-hidroxi-propil-amint (0,1 ml) adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük.
A reakcióelegyhez jégecetet (0,15 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményítettük be és a maradékot acetonba (150 ml) öntöttük. Egy órás kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a címvegyületet 5,85 mg mennyiségben nyertük.
Az így előállított termék paclitaxel-tartalma 4 tömeg% volt.
7. példa
2', 7-Di( benzil-oxi-karbonil-$-alanil)-paclitaxel
Paclitaxel (200 mg) acetonitrillel (15 ml) készült oldatához (V./V'-diciklohexil-karbodiimedet (400 mg), benziloxi-karbonil-P-alanint (200 mg) és dimetil-amino-piridint (60 mg) adtunk. A reakciókeveréket 20 órán keresztül kevertettük, majd a csapadékot kiszűrtük, és az oldószer vákuum alatti elpárologiatásával a szűrletet szárazra pároltuk.
A maradékot 1:1 arányú etil-acetát/hexán eluenselegy segítségével szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet 300 mg menynyiségben állítottuk elő.
FAB-MS: m/z 1264 [M+H]+, 1204, 1130, 1070.
8. példa
7-(Benzil-oxi-karbonil-$-alaniI)-paclitaxel
2',7-Di(benziI-oxo-karbonil-P-alanil)-paclitaxel 071 mg) metanollal (60 ml) készült oldatához nátrium-hidrogén-karhonátot (30 mg) és vizet (7 ml) adtunk A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
A metanolt bepárlással eltávolítottuk. majd a vizes maradékot etil-acetáttal extraháltuk.
Az oldószert vákuum alatt elpárologtatva az extraktumot szárazra pároltuk. Ennek eredményeképpen 134 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
9. példa
7-if>-alatt il /-paclitaxel
7-(Benzil-oxi-karbonil-p-alanil)-paclitaxel (135 mg) metanol (20 ml) és hangyasav (13 ml) elegyével készült oldatához 5%-os Pd/C (200 mg) katalizátort adtunk. A reakciókeveréket 6 órán át keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A katalizátort kiszűrtük, a kiszűrt anyagot metanollal mostuk, majd az egyesített szűrletet az oldószerek vákuum alatti elpárologtatásával szárazra pároltuk. Az így nyert maradékot feloldottuk 8 ml metanolban, majd 150 ml dietil-éterrel precipitáltuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet 85 mg mennyiségben tudtuk előállítani.
FAB-MS: m/z 925, [M+H]+; 947, [M+Na]+. ‘H-NMR (300 MHz, CDClj) δ ppm: 1,14 (3H, s, CH,16), 1,20 (3H, s, CHj-17), 1,79 (3H, s, CH,-19). 1,85 (3H. s, CHr18). 2,17 (3H. s, CH,CO-10), 2,2-2,6 (6H, m, CH2-14+CH2-6+OCOCH2CH2NH2), 2,42 (3H, s, CH3CO-4), 3,0-3.2 (2H, m,
OCOCH2CH2NH2). 3,90 (IH, d. J = 6.8 Hz, 3),
4.18,4,31 (2H,kél d. J = 8.2 Hz, CH2-20). 4,80 (1H, d. J = 3,2 Hz, 2'), 4,91 (1H, d, J = 8,5 Hz, 5), 5,62 (IH, dd, J = 10,2 Hz, J = 7,0 Hz, 7), 5,66 (IH, d, J = 6,8 Hz, 2),
5,81 (IH, dd, J = 2,9 Hz, J = 9,l Hz, 37 6,17 (lH,m,
13), 6,19 (IH, s, 10), 7,3-8,2 (16H,m,NH-4'+3 Ph).
10. példa
Az l-metakriIoil-amino-2-hidroxi-pmpán, az l-{metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-amiηο-2-hidmxi-pmpán és a 7-[metakriloil-glicil-(femlalanil)-leucil-glicil-$alanil]-paclitaxel kopolimerje Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán és N[metilén-karbonil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-(4-nitrofenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének (1500 mg) vízmentes dimetil-formamiddal (13 ml) készült oldatához
7-(palanil)-paclitaxelt (135 mg) és dimetil-amino-piridint (20 ml) adtunk.
A sárga oldatot vízmentes körülmények között 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően 2-hidroxi-propil-amint (0,2 ml) adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük.
A reakcióelegyhez jégecetet (0,3 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményítettük be és a maradékot acetonba (250 ml) öntöttük. Egy órás kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a címvegyületet 1520 mg mennyiségben nyertük. Az így előállított termék paclitaxel-tartalma 7,8 tömeg% volt.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy polimer konjugátum, amely a következő egységekből áll:
    90-99.9 mol% (A) képletű egység;
    I
    CH2
    I
    CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH,
    I (A)
    0,1-5 mol% (B) általános képletű egység, amelynek képletében
    R, és R2 egyikének jelentése (C) általános képletű kopolimercsoporl,
    I
    CH2
    I
    CHj-C-CONH-CHj-CO-A
    I (C) míg ugyanakkor a másik jelentése hidrogénatom: és
    0-9,9 mol% (D) általános képletű egység,
    I ch2
    I
    CH3-C-CONH-CH2-CO-A ,-NH-CH2-CHOH-CH3
    I (D) ahol az általános képletekben
    HU 211 291 A9
    R jelentése fenilcsoport vagy Zerc-butoxi-csoport R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport,
    A és Aj jelentése azonos vagy egymástól eltérően kémiai egyes kötés, aminosavcsoport vagy a következő peptid spacer-csoportok (híd-molekularészek) 5 valamelyike: flAla, Gly, Phe-Gly, Phe-Gly, PhePhe. Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-TyrAla, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-PAla, Phe-Gly-PAla, Phe-Phe-pAla, Leu-Gly-pAla,, Val-Ala-pAla, PheAla-PAla, Leu-Phe-PAla, Leu-Gly^Ala, Phe-LeuGly-PAla. Phe-Phe-Leu-PAla, Leu-Leu-Gly-pAla, Phe-Tyr-Ala-PAla, Phe-Gly-Phe-3Ala, Phe-Phe10
    Gly^Ala, Phe-Leu-Gly-Phe-PAla vagy Gly-PheLeu-Gly-Phe-3Ala.
  2. 2. Az. 1. igénypont szerinti polimer konjugátum, amelyben
    R jelentése fenilcsoport,
    R3 jelentése acetilcsoport, és
    A jelentése Phe-Leu-Gly vagy Phe-Leu-Gly-pAla csoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti polimer konjugátum, amely polimer konjugátum az 1-metakriloilamino-2-hidroxi-propán, a [metakriloil-glicil-(fenilalanil)-leucil-glicil]-3-amino-2-hidroxi-propán és a 2'(metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-Palanil]paclitaxel kopolimerje.
HU95P/P00251P 1992-06-19 1995-06-19 Polymer-bound paclitaxel derivatives HU211291A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929213077A GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-06-19 Polymerbound taxol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211291A9 true HU211291A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=10717411

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400800A HUT67914A (en) 1992-06-19 1993-06-07 Polymer-bound paclitaxel derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00251P HU211291A9 (en) 1992-06-19 1995-06-19 Polymer-bound paclitaxel derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400800A HUT67914A (en) 1992-06-19 1993-06-07 Polymer-bound paclitaxel derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5362831A (hu)
EP (1) EP0600062B1 (hu)
JP (1) JP3693340B2 (hu)
KR (1) KR100281606B1 (hu)
CN (1) CN1041281C (hu)
AT (1) ATE205725T1 (hu)
AU (2) AU659750B2 (hu)
CA (1) CA2112482A1 (hu)
CZ (1) CZ62094A3 (hu)
DE (1) DE69330776T2 (hu)
ES (1) ES2164663T3 (hu)
FI (1) FI940733A (hu)
GB (1) GB9213077D0 (hu)
HU (2) HUT67914A (hu)
IL (1) IL106023A (hu)
MX (1) MX9303598A (hu)
MY (1) MY109213A (hu)
NZ (1) NZ253116A (hu)
PL (1) PL173898B1 (hu)
RU (1) RU2130462C1 (hu)
SG (1) SG49248A1 (hu)
TW (1) TW266201B (hu)
UA (1) UA39926C2 (hu)
WO (1) WO1994000156A1 (hu)
ZA (1) ZA934388B (hu)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69118826T2 (de) * 1990-11-27 1996-11-14 Fuji Photo Film Co Ltd Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
ATE339975T1 (de) 1993-07-19 2006-10-15 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogener stent und verfahren zu dessen herstellung
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
AU2007254682B2 (en) * 1993-07-19 2011-06-02 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US20030203976A1 (en) 1993-07-19 2003-10-30 William L. Hunter Anti-angiogenic compositions and methods of use
GB9320781D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Erba Carlo Spa Polymer-bound camptothecin derivatives
WO1995011020A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5580898A (en) * 1994-05-24 1996-12-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of stabilizing microtubules
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
CN101028259A (zh) * 1996-03-12 2007-09-05 Pg－Txl有限公司 水溶性紫杉醇产品
EP0895784B1 (en) 1996-04-15 2005-11-23 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Drug complexes comprising taxane compounds or steroids
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
ES2151277T3 (es) * 1996-05-22 2000-12-16 Protarga Inc Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere.
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
BR9710682A (pt) * 1996-05-24 1999-08-17 Angiotech Pharm Inc Composi-{es e m-todos para tratar ou prevenir doen-as das vias do organismo
JP2001513120A (ja) * 1997-02-11 2001-08-28 ザ カウンシル オブ ザ クイーンズランド インスティチュート オブ メディカル リサーチ ペプチドを含むポリマー
US5965118A (en) * 1997-04-18 1999-10-12 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
AU7124598A (en) * 1997-04-18 1998-11-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6501188B1 (en) * 1997-07-03 2002-12-31 Micron Technology, Inc. Method for improving a stepper signal in a planarized surface over alignment topography
GB9721070D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Bioactive derivatives of camptothecin
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
WO1999030727A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7018654B2 (en) 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
US7229961B2 (en) * 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
CA2381425A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
AU1820400A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 School Of Pharmacy, University Of London, The Conjugates of hpma copolymer and ellipticin
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
DE60142131D1 (de) 2000-10-16 2010-06-24 Conor Medsystems Inc Expandierbare medizinische Vorrichtung zur Freisetzung eines Heilmittels
US8394813B2 (en) * 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
MXPA03007392A (es) * 2001-02-20 2003-12-04 Enzon Inc Enlazantes polimericos ramificados terminalmente y conjugados polimericos que contienen los mismos.
FI114710B (fi) * 2001-03-12 2004-12-15 Ctt Cancer Targeting Tech Oy Leukosyytti-integriinien uusia peptidiligandeja
CA2440935A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
JP4634694B2 (ja) 2001-03-23 2011-02-16 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪アルコール薬物複合体
JP2005500988A (ja) 2001-03-23 2005-01-13 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪族アミン薬物複合体
ATE363898T1 (de) 2001-04-20 2007-06-15 Univ British Columbia Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
CA2477004C (en) * 2002-02-22 2011-05-10 Thomas Piccariello Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
KR20050010756A (ko) * 2002-02-22 2005-01-28 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 피험자 간 약물 혈청 농도의 변동성을 감소시키기 위한펩티드-약물 접합체의 용도
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US20050169883A1 (en) * 2002-05-06 2005-08-04 Prestwich Glenn D. Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents
DK1521572T3 (da) * 2002-07-15 2009-05-04 Alcon Inc Biologisk nedbrydelig film til indförsel af öjenlægemiddel
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
WO2004060403A2 (en) * 2003-01-06 2004-07-22 Angiochem Inc. Aprotinin and anglos as carriers across the blood-brain barrier
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
WO2004087214A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
MXPA05012850A (es) * 2003-05-29 2006-05-17 New River Pharmaceuticals Inc Compuestos de anfetamina resistentes al abuso.
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
WO2005007819A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Charge-dynamic polymers and delivery of anionic compounds
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
JP4691500B2 (ja) * 2003-09-30 2011-06-01 シャイア エルエルシー 過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物
TW200530231A (en) 2003-12-22 2005-09-16 Schering Corp Isothiazole dioxides as CXC-and CC-chemokine receptor ligands
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
EP1907009A4 (en) * 2005-07-15 2009-09-02 Angiochem Inc USE OF APROTININ POLYPEPTIDES AS CARRIER IN PHARMACEUTICAL CONJUGATES
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
MY149430A (en) 2005-12-13 2013-08-30 Merck Sharp & Dohme Polycyclic indazole derivatives that are erk inhibitors
EP2043704B2 (en) 2006-06-30 2017-04-19 Cook Medical Technologies LLC Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
WO2008082487A2 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
JP2010514839A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 バーナム インスティテュート フォー メディカル リサーチ クロット結合化合物に関連する方法および組成物
JP4906926B2 (ja) 2007-01-21 2012-03-28 ヘモテック アーゲー 身体管腔の狭窄の治療および切迫再狭窄の予防のための医療器具
US8784866B2 (en) * 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
CN101815711A (zh) 2007-06-05 2010-08-25 先灵公司 多环吲唑衍生物及其作为erk抑制剂治疗癌症的用途
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
WO2009049100A2 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Ultrathin multilayered films for controlled release of anionic reagents
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
JP5860698B2 (ja) 2008-04-18 2016-02-16 アンジオケム，インコーポレーテッド パクリタキセル、パクリタキセル類似体またはパクリタキセルコンジュゲートの医薬組成物ならびに関連する調製方法および使用方法
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2010043049A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
WO2010043047A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Conjugates of glp-1 agonists and uses thereof
EP2370471B1 (en) 2008-12-05 2017-02-22 Angiochem Inc. Neurotensin conjugate and uses thereof
JP2012512185A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 アンジオケム インコーポレーテッド 膜１型マトリックス金属タンパク質阻害剤およびその使用
CZ303072B6 (cs) * 2009-02-13 2012-03-21 Zentiva, K.S. Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika
CA2759129C (en) 2009-04-20 2018-12-11 Angiochem Inc. Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog
WO2010124098A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of drug polymorphs to achieve controlled drug delivery from a coated medical device
CN102596993A (zh) 2009-07-02 2012-07-18 安吉奥开米公司 多聚体肽结合物以及其应用
ES2550634T3 (es) 2009-07-10 2015-11-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco
WO2011008393A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
WO2011041152A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Schering Corporation Novel compounds that are erk inhibitors
EP3239139B1 (en) 2010-05-27 2020-10-28 Ningbo Combireg Pharmaceutical Technology Co. Ltd Chemical synthesis and anti-tumor and anti-metastatic effects of dual functional conjugate
US8889211B2 (en) 2010-09-02 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
WO2013028208A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
RU2493848C1 (ru) * 2012-06-14 2013-09-27 Геннадий Петрович Власов Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты)
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
US9493568B2 (en) 2014-03-21 2016-11-15 Abbvie Inc. Anti-EGFR antibodies and antibody drug conjugates
JP6823055B2 (ja) 2015-06-15 2021-01-27 アンジオケム インコーポレーテッド 軟髄膜癌腫症の治療方法
JP6877049B2 (ja) 2015-09-25 2021-05-26 ゼットワイ セラピューティクス インク．Ｚｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤
WO2017128173A1 (zh) * 2016-01-28 2017-08-03 北京和理咨询有限公司 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用
US20200338209A1 (en) 2016-06-08 2020-10-29 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
EP3468599A2 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
UA124198C2 (uk) 2016-06-08 2021-08-04 Еббві Інк. Кон'югат антитіла до в7-н3 та лікарського засобу
EP3468993A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
US20200002432A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CA3082835A1 (fr) * 2017-11-17 2019-05-23 Centre National De La Recherche Scientifique Prodrogues polymeres et leur administration sous-cutanee et/ou intramusculaire
TWI786579B (zh) * 2020-03-26 2022-12-11 南韓商帝拉貝斯特股份有限公司 包含藥物二聚體的奈米粒子及其用途
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2023154464A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Fairleigh Dickinson University Locally administered compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS173846B1 (hu) * 1974-04-23 1977-03-31
CS173849B1 (hu) * 1974-04-25 1977-03-31
GB8500209D0 (en) * 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
US4690790A (en) * 1985-07-23 1987-09-01 Stemcor Corporation Silicon nitride/silicon carbide composition and articles thereof
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5200534A (en) * 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
AU672006B2 (en) * 1992-04-17 1996-09-19 Abbott Laboratories Taxol derivatives
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MY109213A (en) 1996-12-31
PL173898B1 (pl) 1998-05-29
HUT67914A (en) 1995-05-29
AU659750B2 (en) 1995-05-25
AU1628295A (en) 1995-06-22
JPH06509822A (ja) 1994-11-02
AU4323393A (en) 1994-01-24
IL106023A0 (en) 1993-10-20
US5362831A (en) 1994-11-08
TW266201B (hu) 1995-12-21
DE69330776D1 (de) 2001-10-25
SG49248A1 (en) 1998-05-18
MX9303598A (es) 1994-01-31
EP0600062B1 (en) 2001-09-19
PL302437A1 (en) 1994-07-25
CN1041281C (zh) 1998-12-23
KR100281606B1 (ko) 2001-02-15
US5719265A (en) 1998-02-17
JP3693340B2 (ja) 2005-09-07
FI940733A0 (fi) 1994-02-16
CN1079971A (zh) 1993-12-29
DE69330776T2 (de) 2002-07-04
CA2112482A1 (en) 1994-01-06
FI940733A (fi) 1994-02-16
ZA934388B (en) 1994-08-29
HU9400800D0 (en) 1994-06-28
US5473055A (en) 1995-12-05
IL106023A (en) 1998-03-10
ATE205725T1 (de) 2001-10-15
WO1994000156A1 (en) 1994-01-06
NZ253116A (en) 1996-05-28
UA39926C2 (uk) 2001-07-16
AU671247B2 (en) 1996-08-15
CZ62094A3 (en) 1994-07-13
US5569720A (en) 1996-10-29
EP0600062A1 (en) 1994-06-08
RU2130462C1 (ru) 1999-05-20
GB9213077D0 (en) 1992-08-05
ES2164663T3 (es) 2002-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211291A9 (en) Polymer-bound paclitaxel derivatives
US6265540B1 (en) Tissue specific prodrug
Mellado et al. Preparation and biological activity of taxol acetates
Etrych et al. New HPMA copolymers containing doxorubicin bound via pH-sensitive linkage: synthesis and preliminary in vitro and in vivo biological properties
US7767648B2 (en) Tissue specific prodrugs
US7041818B2 (en) DDS compound and method for measurement thereof
US20100120697A1 (en) Tumor Activated Prodrugs
JPH10513187A (ja) 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
KR20010012809A (ko) 생체막을 통한 수송을 증진시키는 조성물 및 방법
EP3459546B1 (en) Multi-arm polymeric targeting anti-cancer conjugate
Tai et al. A novel rapamycin-polymer conjugate based on a new poly (ethylene glycol) multiblock copolymer
CN111001012A (zh) 一种亲水碳酸酯型抗体偶联药物
US6545131B1 (en) Tissue specific prodrug
US6504014B1 (en) Tissue specific prodrug
JP2004504358A (ja) 抗腫瘍薬のポリマー複合体
KR101472316B1 (ko) 프로드러그
CN116059388A (zh) 一种多肽-化疗药物偶联物、其制备方法和应用