JP5860698B2 - パクリタキセル、パクリタキセル類似体またはパクリタキセルコンジュゲートの医薬組成物ならびに関連する調製方法および使用方法 - Google Patents
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Description
例示的な疎水性薬剤、ANG1005の新規製剤の開発において、本発明者らはまず、様々な溶媒および溶媒の組合せ中でのその溶解度を試験した。実施例1に概略されるように、パクリタキセルに関して、ANG1005は水溶液中での溶解度は低いが、DMSO中での溶解度は高い(120 mg/ml)。ANG1005はまた、75℃のエタノールを含むSolutol HS 15 (BASF, Parsippany, N.J.)中でも可溶性であった(6 mg/ml)。その低い毒性および薬剤との適合性のため、Solutol HS 15を可溶化剤として選択した。しかしながら、Solutol HS 15そのものへの溶解は、ANG1005の有意な分解をもたらした。ANG1005を溶解させるために、Solutol HS 15を少なくとも65℃に加熱した。さらに、本発明者らは、緩衝化されていないSolutolを25℃〜50℃に加熱することにより、そのpHが6.0〜9.0に上昇することに留意した。かくして、高い温度と高いpHの組合せは同様に、これらの条件下でのANG1005の不安定性の観察に寄与する。
DMSO/Solutol/バッファー調製物は望ましくない高レベルのDMSOを含み、十分に安定ではなかったため、DMSOを減少させ、ANG1005の安定性を増加させるように設計された凍結乾燥プロトコルを開発した。いくつかの代替的な凍結乾燥サイクルを評価して、DMSO含量を最小化させた(すなわち、2回目の乾燥の温度および長さを増加させる;実施例3を参照)。凍結乾燥条件を、以下で詳細に説明する。1回目の凍結乾燥プロトコルを試みたところ、この手順により1%を超えるDMSO濃度が得られた。この手順の詳細を表6に示す。
患者への注射または生成物の実験室分析の前に、凍結乾燥生成物を再構成することができる。再構成にとって好適な任意のバッファー、溶媒、またはバッファーと溶媒の組合せを用いることができる;正確なバッファーは重要ではない。しかしながら、活性薬剤が溶液中で十分に安定であり、用いられるバッファーまたは溶媒が患者への投与のための溶液中で患者によって十分に良好に許容されることが望ましいことが多い。ANG1005の場合、生成物は6.0を超えるpHでは安定性が低いため、一般的には6.0以下のpHを維持する再構成溶媒/バッファー系を用いるのが望ましい。ANG1005にとって、1つの好ましい溶媒系は、エタノールと乳酸加リンゲル液/5%デキストロースの組合せである。この系においては、生成物を含むバイアルにエタノールを添加し、穏やかに混合した後、乳酸加リンゲル液/5%デキストロースを添加して生成物を溶解する。希釈剤としての従来の注射用の水(WFI)または塩水の使用により高いpHレベルが得られ、ANG1005の分解を誘導する。溶解後、混合物を水または他のバッファー系中にさらに希釈することができる。凍結乾燥生成物の再構成のための条件を、以下の実施例4にさらに記載する。
上記のように、本発明者らは、患者への投与にとって好適な、疎水性薬剤の例であるANG1005の製剤を開発した。凍結乾燥の前に、前記製剤は、特定の実施形態において、有意な割合のDMSOを含む。そのような組成物は、表8Aおよび8Bに示されるような以下の成分(例えば、乾燥重量)を有してもよい。表8Cは、凍結乾燥の前の水溶液中の様々な成分の例示的濃度を示す。
任意の疎水性薬剤を、本発明の組成物および方法において用いることができる。化合物の例を以下に記載する。
本発明を、AngioPep2-パクリタキセルコンジュゲートであるANG1005を用いて例示してきたが、本明細書に記載される製剤を、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、またはそのコンジュゲートと共に用いることができる。パクリタキセルは、式:
他の疎水性薬剤としては、鎮痛剤および抗炎症剤(例えば、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク)、駆虫剤(例えば、アルベンダゾール、ヒドロキシナフトエ酸ベフェニウム、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オキシフェンダゾール、オキサンテルエンボナート、プラジカンテル、ピランテルエンボナート、チアベンダゾール)、抗不整脈剤(例えば、アミオダロンHCl、ジイソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン)、抗細菌剤(例えば、ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンHCl、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロシクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジキシン酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンザミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム)、抗凝固剤(例えば、ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン)、抗うつ剤(例えば、アモキサピン、マプロチリンHCl、ミアンセリンHCl、ノルトリプチリンHCl、トラゾドンHCl、マレイン酸トリミプラミン)、抗糖尿病剤(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド)、抗てんかん剤(例えば、ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸)、抗真菌剤(例えば、アンホテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、テルビナフィンHCl、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸)、抗痛風剤(例えば、アロプリノール、プロベネシド、スルフィン-ピラゾン)、抗高血圧剤(例えば、アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼムHCl、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンHCl、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンHCl、プラゾシンHCl、レセルピン、テラゾシンHCl)、抗マラリア剤(例えば、アモジアキン、クロロキン、クロルプログアニルHCl、ハロファントリンHCl、メフロキンHCl、プログアニルHCl、ピリメタミン、硫酸キニン)、抗片頭痛剤(例えば、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン)、抗ムスカリン剤(例えば、アトロピン、ベンズヘキソールHCl、ビペリデン、エトプロパジンHCl、ヒヨスチアミン、メペンゾレートブロミド、オキシフェンシルシミンHCl、トロピカミド)、抗新生物剤および免疫抑制剤(例えば、アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジンHCl、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン)、抗原虫剤(例えば、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキナート、ジヨードヒドロキシキノリン、フロ酸ジロキサニド、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール)、抗甲状腺剤(例えば、カルビマゾール、プロピルチオウラシル)、精神安定剤、鎮静剤、睡眠剤および神経弛緩剤(例えば、アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマル、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニゾン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、フルペンチキソールデカノエート、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン)、β-遮断剤(例えば、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール)、強心剤(例えば、アムリノン、ジジトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドC、メジゴキシン)、コルチコステロイド(例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド、酢酸コルチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニゾリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン)、利尿剤(アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフルラジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン)、抗パーキンソン病剤(例えば、メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド)、胃腸剤(例えば、ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートHCl、ドムペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロンHCl、ラニチジンHCl、スルファサラジン)、ヒスタミンH受容体アンタゴニスト(例えば、アクリバスチン、アステミゾール、シナリジン、シクリジン、シプロヘプタジンHCl、ジメンヒドリネート、フルナリジンHCl、ロラタジン、メクロジンHCl、オキサトミド、テルフェナジン)、脂質調節剤(例えば、ベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、プロブコール)、硝酸エステルおよび他の抗狭心症剤(例えば、硝酸アミル、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール)、オピオイド鎮痛剤(例えば、コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン)、性ホルモン(例えば、クエン酸クロミフェン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、コンジュゲート化エストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチベストロール、テストステロン、チボロン)、ならびに興奮剤(例えば、アンフェタミン、デキサンフェタミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール)が挙げられる。
活性薬剤ポリペプチドを含むコンジュゲートを、本明細書に記載の製剤中で用いることができる。米国特許出願第2006/0182684号および第2006/0189515号、ならびに2007年12月20日に提出された米国特許仮出願第61/008,880号に記載のように、本発明者らはポリペプチド-薬剤コンジュゲートを開発した。そのようなコンジュゲートは、本明細書に記載の任意のポリペプチド、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体などの疎水性薬剤(例えば、本明細書に記載のもの)、およびリンカー(例えば、本明細書に記載のもの)を含んでもよい。パクリタキセルコンジュゲートの例はANG1005であり、これはN末端のエステル結合ならびに位置10および15のリジンを介して3個のパクリタキセル分子にコンジュゲートされたAngioPep-2ペプチド(配列番号97)を含む。ANG1005の構造は、
本発明の組成物および方法は、本明細書に記載の任意のポリペプチド、例えば、表10に記載のポリペプチドのいずれか(例えば、配列番号1〜97、99、100、101、もしくは107〜112などの配列番号1〜105および107〜112のいずれかに定義されるポリペプチド)、またはその任意の断片、類似体、誘導体、もしくは変異体を含んでもよい。特定の実施形態においては、前記ポリペプチドは、本明細書に記載のポリペプチドに対して少なくとも35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、またはさらには100%の同一性を有してもよい。前記ポリペプチドは本明細書に記載の配列の1つと比較して、1個以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個)の置換を有してもよい。他の改変を以下により詳細に説明する。
本発明の組成物および方法はまた、本明細書に記載のアミノ酸配列の改変を有するポリペプチド(例えば、AngioPep-3、-4a、-4b、-5、-6、または-7などの配列番号1〜105および107〜116のいずれか1つに記載の配列を有するポリペプチド)を含んでもよい。特定の実施形態においては、前記改変は所望の生物学的活性を有意に破壊しない。いくつかの実施形態においては、この改変は生物学的活性の低下(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、または95%)を引き起こしてもよい。他の実施形態においては、前記改変は、元のポリペプチドの生物学的活性に影響しないか、または生物学的活性を増加させることができる(例えば、少なくとも5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%、または100%)。改変ポリペプチドは、いくつかの例においては、必要であるか、または望ましい、本発明のポリペプチドの特徴のうちの1個以上を有するか、またはそれを最適化してもよい。そのような特徴としては、in vivoでの安定性、成体利用能、毒性、免疫学的活性、または免疫学的同一性が挙げられる。
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、ヒスチジン(His)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、
(2)中性親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、
(3)酸性/負に荷電:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、
(4)塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)
(5)鎖の向きに影響する残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro)、
(6)芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、ヒスチジン(His)、
(7)極性:Ser、Thr、Asn、Gln、
(8)塩基性/正に荷電:Arg、Lys、His、および
(9)荷電:Asp、Glu、Arg、Lys、His。
本発明において用いられるポリペプチドおよびコンジュゲートは、当業界で公知のアプロチニンのポリペプチド類似体を含んでもよい。例えば、米国特許第5,807,980号は、ウシ膵臓トリプシン阻害因子(アプロチニン)由来阻害剤ならびに配列番号102のポリペプチドなどの、その調製および治療的使用のための方法を記載している。これらのポリペプチドを、異常な血栓形成などの組織因子および/または第VIIIa因子の異常な出現または量を特徴とする症状の治療に用いた。米国特許第5,780,265号は、配列番号103などの、血漿カリクレインを阻害することができるセリンプロテアーゼ阻害剤を記載している。米国特許第5,118,668号は、配列番号105などの、ウシ膵臓トリプシン阻害因子変異体を記載している。アプロチニンアミノ酸配列(配列番号98)、Angiopep-1アミノ酸配列(配列番号67)、および配列番号104、ならびに生物学的に活性な類似体のいくつかの配列を、国際特許出願公開第WO 2004/060403号に見出すことができる。
天然アミノ酸のみからなるポリペプチドに加えて、ペプチド模倣物質またはポリペプチド類似体も本発明において用いることができる。ポリペプチド類似体は、鋳型ポリペプチドのものと類似する特性を有する非ポリペプチド薬剤として製薬業界で一般的に用いられている。非ポリペプチド化合物は「ポリペプチド模倣物質」またはペプチド模倣物質と呼ばれる(Fauchereら、Infect. Immun. 54:283-287,1986; Evansら、J. Med. Chem. 30:1229-1239, 1987)。治療上有用なポリペプチドと構造的に関連するポリペプチド模倣物質を用いて、等価な、または増強された治療または予防効果をもたらすことができる。一般的には、ペプチド模倣物質は、天然の受容体結合ポリペプチドなどのパラダイムポリペプチド(すなわち、生物学的または薬理学的活性を有するポリペプチド)と構造的に類似するが、当業界でよく知られた方法(Spatola, Peptide Backbone Modificat
ions, Vega Data, 1(3):267, 1983); Spatolaら(Life Sci. 38:1243-1249, 1986); Hudsonら(Int. J. Pept. Res. 14:177-185, 1979); およびWeinstein. B., 1983, Chemistry and Biochemistry, of Amino Acids, Peptides and Proteins, Weinstein(編)、Marcel Dekker, New-York)により、-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH- (シスおよびトランス)、-CH2SO-、-CH(OH)CH2-、-COCH2-などの結合により置換されていてもよい1個以上のペプチド結合を有する。そのようなポリペプチド模倣物質は、より経済的な製造、より大きな化学的安定性、増強された薬理学的特性(例えば、半減期、吸収、効力、効率)、低下した抗原性などの天然のポリペプチドを超える有意な利点を有し得る。
上記のように、主鎖形状を複製するように生成された非ペプチド化合物および前記方法により同定されたポリペプチドの薬理作用団展示(ペプチド模倣物質)は、より高い代謝安定性、より高い効力、より長い作用時間およびより良好な生体利用能の特性を有し得る。
本明細書に記載のポリペプチドまたはその誘導体を、薬剤に連結することができる。例えば、前記ポリペプチド(例えば、本明細書に記載の任意のもの)を、治療剤、診断剤、または標識に結合させることができる。特定の実施形態においては、前記ポリペプチドを、疾患または症状の診断のために、放射性画像化剤などの検出可能な標識に連結するか、またはそれで標識する。これらの薬剤の例としては、抗体が疾患または症状特異的抗原(例えば、診断または治療のため)に結合する、放射性画像化剤-抗体-ベクターコンジュゲートが挙げられる。他の結合分子も本発明により意図される。他の場合では、前記ポリペプチドまたは誘導体を、疾患もしくは症状を治療するための治療剤に連結するか、またはその混合物に連結するか、もしくはそれで標識することができる。この疾患または症状を、BBBを横断して、または特定の細胞型に薬剤を輸送することができる条件下で、個体にベクター-薬剤コンジュゲートを投与することにより治療することができる。それぞれのポリペプチドは、少なくとも1、2、3、4、5、6、または7種の薬剤を含んでもよい。他の実施形態においては、各薬剤は、それに結合した少なくとも1、2、3、4、5、6、7、10、15、20個以上のポリペプチドを有する。本発明のコンジュゲートは、被験体の特定の細胞型または肝臓、肺、腎臓、脾臓もしくは筋肉などの組織中での前記薬剤の蓄積(例えば、取込みの増加または除去の減少に起因する)を促進することができる。
前記コンジュゲート(例えば、ポリペプチド-薬剤コンジュゲート)を、当業界で公知の任意の架橋(コンジュゲーション)試薬またはプロトコルを用いて取得することができ、その多くが市販されている。そのようなプロトコルおよび試薬としては、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基、カルボニル基、炭水化物基および/またはフェノール基と反応する架橋剤が挙げられる。そのようなプロトコルの量、時間、および条件を変化させて、コンジュゲーションを最適化することができる。架橋剤は、少なくとも2個の反応基を含み、一般的にはホモ官能性架橋剤(同一の反応基を含む)とヘテロ官能性架橋剤(非同一の反応基を含む)に分けられる。本発明の架橋剤は、ホモ二官能性および/またはヘテロ二官能性であってよい。さらに、架橋剤は反応基の間に「スペーサー」を含むか、または架橋剤中の2個の反応部分を直接連結することができる。結合はエステル結合を含んでもよい。
疎水性薬剤は水溶液中では限られた溶解性を示すことが多いため、本発明の医薬組成物は可溶化剤を含んでもよい。ANG1005の本発明者らの製剤例は、DMSOとSolutol HS 15を含む;しかしながら、これらの薬剤の代わりに、またはそれらに加えて、他の可溶化剤も本発明の組成物中で有用であり得る。前記組成物はさらに、緩衝化剤、等張剤、および凍結乾燥剤(例えば、増量剤または凍結保護剤)を含んでもよい。
本発明の組成物および方法は、当業界で公知の任意の可溶化剤を含んでもよい。そのような薬剤は、前記組成物の質量の少なくとも1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、または70%を構成してもよい。可溶化剤の例としては、水溶性有機溶媒(例えば、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセタミド、およびジメチルスルホキシド)、非イオン性界面活性剤(例えば、Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Solutol HS 15 (Macrogol 15 Hydroxystearate)、モノオレイン酸ソルビタン、ポロキサマー407、Labrafil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、Softigen 767、ならびにPEG 300、400もしくは1750のモノ-およびジ-脂肪酸エステル)、水不溶性脂質(例えば、カストル油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、紅花油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、ならびにココナッツ油およびヤシ種子油の中鎖トリグリセリド)、有機液体/半固体(蜜蝋、d-α-トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノ-およびジ-グリセリド)、シクロデキストリン(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン)、ならびにリン脂質(例えば、水素化大豆ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、1-α-ジミリストイルホスファチジルコリン、1-α-ジミリストイルホスファチジルグリセロール)が挙げられる。
また、本発明の組成物および方法は、1種以上の緩衝化剤を含んでもよい。疎水性薬剤に応じて、医薬組成物のpHまたは等張性を維持するのが望ましい(例えば、活性薬剤の分解を最小化するか、または治療において用いられた場合に薬剤の安全性もしくは効力を最大化するため)。任意の特定のpHまたはpH範囲(例えば、pH 2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、またはこれらの値の間の任意の範囲)への緩衝化を、好適なバッファーを用いて達成することができる。バッファーは、所望の緩衝効果を達成するのに必要な任意の強度(例えば、1 mM、10 mM、20 mM、50 mM、100 mM、200 mM、500 mM、1.0 M、1.5 M、またはこれらの値の間の任意の範囲)を提供してもよい。緩衝化剤の例としては、クエン酸/リン酸塩、酢酸塩、バルビタール、ホウ酸塩、Britton-Robinson、カコジル酸塩、クエン酸塩、コリジン、ギ酸塩、マレイン酸塩、Mcllvaine、リン酸塩、Prideaux-Ward、コハク酸塩、クエン酸塩-リン酸塩-ホウ酸塩(Teorell-Stanhagen)、酢酸ベロナール、MES (2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)、BIS-TRIS(ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス-(ヒドロキシメチル)メタン)、ADA(N-(2-アセタミド)-2-イミノ二酢酸)、ACES(N-(カルバモイルメチル)-2-アミノエタンスルホン酸)、PIPES(ピペラジン-N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸))、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、BIS-TRIS PROPANE(1,3-ビス(トリス(ヒドロキシ-メチル)メチルアミノ)プロパン)、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノ-エタンスルホン酸)、MOPS(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)、DIPSO(3-(N,N'-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、MOBS(4-(N-モルホリノ)ブタンスルホン酸)、TAPSO(3-(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-アミノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、TRIZMA(トリス(ヒドロキシメチル-アミノメタン)、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)、POPSO(ピペラジン-N,N'-ビス(2-ヒドロキシプロパン-スルホン酸))、TEA(トリエタノールアミン)、EPPS(N-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-N'-(3-プロパンスルホン酸)、TRICINE(N-トリス(ヒドロキシ-メチル)メチルグリシン)、GLY-GLY(グリシルグリシン)、BICINE(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)グリシン)、HEPBS(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(4-ブタンスルホン酸)、TAPS(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノ-プロパンスルホン酸)、AMPD(2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール)、および/または当業界で公知の任意の他のバッファーが挙げられる。
特定の実施形態においては、本発明の組成物および方法は、増量剤または凍結保護剤などの他の賦形剤を含む。増量剤は、医薬組成物が脱水(例えば、凍結乾燥)形態で提供される場合、特に望ましい。凍結乾燥組成物は、10重量%未満(例えば、8%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%未満)の水または他の溶媒を含んでもよい。非経口経路により投与される無水組成物を、典型的には患者への投与前に水溶液に溶解するため、脱水プロセスが再可溶化を可能にする様式で進行することが重要であり得る。凍結乾燥生成物をより容易に再可溶化することができることを確保するために、増量剤を添加することができる。そのような薬剤は当業界で公知であり、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デキストラン;デキストロース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、およびソルビトールなどの糖類;グリシン、アルギニン、アスパラギン酸などのアミノ酸;ならびにコラーゲン、ゼラチン、もしくは血清アルブミンなどの可溶性タンパク質が挙げられる。
経口使用のための製剤としては、非毒性的な製薬上許容し得る賦形剤との混合物中に活性成分を含む錠剤が挙げられ、そのような製剤は当業者には公知である(例えば、参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第5,817,307号、第5,824,300号、第5,830,456号、第5,846,526号、第5,882,640号、第5,910,304号、第6,036,949号、第6,036,949号、第6,372,218号)。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤または充填剤(例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンなどのデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、もしくはリン酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、ジャガイモデンプンなどのデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、もしくはアルギン酸);結合剤(例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、プレゼラチン化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、もしくはポリエチレングリコール);ならびに潤滑剤、流動化剤、および抗接着剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、もしくはタルク)であってよい。他の製薬上許容し得る賦形剤は、着色料、香料、可塑剤、保湿剤、緩衝化剤などであってよい。
本発明はまた、本明細書に記載の薬剤を用いる治療方法を特徴とする。抗癌剤および本明細書に記載のコンジュゲート(例えば、ANG1005)を用いて、当業界で公知の任意の癌を治療することができる。本明細書に記載のペプチドを含む本発明のコンジュゲートは、BBBを横断することができ(例えば、AngioPep-1〜AngioPep-6)、かくして、これを用いて、任意の脳または中枢神経系の疾患(例えば、グリオブラストーマ、アストロサイトーマ、グリオーマ、髄芽腫、およびオリゴデンドローマなどの脳の癌、ニューログリオーマ、上衣腫、および髄膜腫)を治療することができる。また、これらのコンジュゲートを、肝臓、肺、腎臓、脾臓または筋肉に効率的に輸送し(例えば、AngioPep-1〜AngioPep-7)、従って、好適な治療剤と共に用いて、これらの組織に関連する疾患(例えば、肝細胞癌、肝臓癌、小細胞癌(例えば、燕麦細胞癌)、混合小細胞/大細胞癌、混合小細胞癌、および転移性腫瘍)を治療することもできる。転移性腫瘍は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肉腫、膀胱癌、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および特定のT細胞リンパ腫などの任意の組織の癌に由来してもよい。本発明の組成物を用いて治療することができるさらなる癌の例としては、肝細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの様々なリンパ腫を含む頭部および頸部の癌、扁平細胞癌、喉頭癌、網膜の癌、食道癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、子宮癌、黒色腫、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、肺癌(非小細胞肺癌を含む)、膵臓癌、頸部癌、頭部および頸部癌、皮膚癌、鼻咽頭、脂肪肉腫、上皮癌、腎細胞癌、胆嚢腺癌、耳下腺癌、子宮内膜肉腫、多剤耐性癌;ならびに腫瘍血管形成、黄斑変性(例えば、ウェット/ドライAMD)、角膜血管新生、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、近視性変性に関連する血管新生などの増殖性疾患および症状ならびに再狭窄および多発性嚢胞腎などの他の増殖性疾患および症状が挙げられる。BBBを横断して効率的に輸送されるベクターを用いて治療することができる脳の癌としては、アストロサイトーマ、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、オリゴデンドログリオーマ、上衣腫、多形性グリオブラストーマ、混合型グリオーマ、オリゴアストロサイトーマ、髄芽腫、網膜芽腫、ニューロブラストーマ、胚細胞腫、および奇形腫が挙げられる。
本明細書に記載された、または本明細書に記載の方法を用いて同定された任意のコンジュゲートまたは組成物の用量は、投与方法、治療しようとする疾患(例えば、癌)、疾患の重篤度、癌を治療するか、または予防するかどうか、ならびに治療しようとする被験体の年齢、体重、および健康などのいくつかの因子に依存する。
ANG1005を、凍結乾燥のための調製中でいくつかの可溶化条件に供した。これらの結果の概要を以下に示す。上記のように、ANG1005をまずDMSOに溶解した。この混合物に、加熱したSolutolまたはSolutolバッファー混合物を添加した。最後に、グリシンバッファーをANG1005/DMSO/Solutol混合物に添加した。次いで、表15中の可溶化条件を試験した。
溶解後、ANG1005混合物を水性バッファー(例えば、HClでpHを5.0に調整したグリシンバッファー、マンニトール、および塩化ナトリウム)中に希釈し、凍結し、凍結乾燥した。例示的条件は、上記の表4に記載されている。
以下の手順を開発して、水溶液中にANG1005凍結乾燥製剤を溶解し、懸濁した。概略された手順は、120 mgのANG1005を含有する1個のバイアルにとって好適である。
残留DMSO(0.5%)を低下させ、凍結乾燥サイクル(5日)を短縮するためにさらなる努力を払った。
溶液中での再構成後のANG1005の安定性を評価するために、いくつかの実験を行った。これらの実験を以下に記載する。
注入用のANG1005の製造番号C0108002に由来する生成物を、1.0〜2.0 mg/mlの濃度範囲まで本明細書に記載のように再構成させた。2.0 mg/mlの濃度のANG1005は、INDにおいて以前に提供されたように臨床使用にとって最も高い実現可能な用量であると以前に決定されている。これらの予備実験を、ガラスバイアル中で小用量で行った。サンプルを室温で保持し、様々な時点で視覚的に検査した。選択されたサンプルを濾過した後、HPLC分析を行った。
実験1で得られた1.0 mg/mlでの安定性の結果を検証するために、臨床使用の条件下でさらなる研究を行った。注入用のANG1005の製造番号C0108002を、記載のように再構成して、500 mlのD5W輸液バッグ中で1.0 mg/mlの最終濃度を調製した。溶液は6時間の観察期間にわたって室温で視覚的に透明のままであり、純度または関連物質プロフィールの有意な変化は認められなかった(表27および図2を参照)。
注入用のANG1005の製造番号C0108002を再構成させ、ガラスバイアル中で2.0 mg/mlの最終濃度にD5W中に希釈した。サンプルを約6時間、室温で保持した。溶液は混濁し、これを遠心分離した。上清をデカントすることにより得られた沈降物を回収し、DMSO中に溶解し、HPLCにより分析した。再溶解した沈降物の主要なピークは、ANG1005が97.2%の純度を有すると同定された。関連物質のプロフィールの変化は観察されず、ただ2つの予想されるさらなるピークが存在した(RRT 0.88で1.3%およびRRT 0.95で1.5%)。このサンプルのHPLCクロマトグラムを図3に示す。1.15のRRTでピークが観察される(8.1分);このピークはHPLCカラムに由来する不純物であり、ブランクのクロマトグラムにも存在する。
(1)(a)パクリタキセル、パクリタキセル類似体、またはそのコンジュゲート、(b)任意の等張化剤、(c)緩衝化剤、(d)増量剤、および、(e)Cremophorではない可溶化剤を含む組成物。
(2)前記コンジュゲートが、(i)ポリペプチドベクター、ならびに、(ii)パクリタキセルおよびパクリタキセル類似体からなる群より選択される治療剤であって、ポリペプチドにコンジュゲートされた前記治療剤を含む、(1)に記載の組成物。
(3)前記ポリペプチドベクターが、配列番号1〜116からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、(2)に記載の組成物。
(4)前記ポリペプチドベクターが、AngioPep-1(配列番号67);AngioPep-2(配列番号97)、またはAngioPep-7(配列番号112)に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、(3)に記載の組成物。
(5)前記同一性が90%である、(4)に記載の組成物。
(6)前記治療剤がパクリタキセルである、(3)に記載の組成物。
(7)前記コンジュゲートがANG1005である、(6)に記載の組成物。
(8)前記等張化剤が塩化ナトリウムである、(1)〜(7)のいずれか1に記載の組成物。
(9)前記緩衝化剤が溶液のpHを6未満に維持する、(1)〜(8)のいずれか1に記載の組成物。
(10)前記pHが4〜6である、(9)に記載の組成物。
(11)前記緩衝化剤がグリシンである、(1)〜(10)のいずれか1に記載の組成物。
(12)前記緩衝化剤がクエン酸または乳酸である、(1)〜(10)のいずれか1に記載の組成物。
(13)前記可溶化剤が脂肪酸のポリオキシエチレンエステルである、(1)〜(12)のいずれか1に記載の組成物。
(14)前記可溶化剤がSolutol HS 15である、(13)に記載の組成物。
(15)前記増量剤がマンニトールまたはソルビトールである、(1)に記載の組成物。
(16)(f)0.01〜10%のDMSOをさらに含む、(1)に記載の組成物。
(17)DMSOの量が5%未満である、(16)に記載の組成物。
(18)DMSOの前記量が1%未満である、(17)に記載の組成物。
(19)DMSOの前記量が0.2%〜1.0%である、(18)に記載の組成物。
(20)前記組成物が実質的にCremophorを含まない、(1)に記載の組成物。
(21)前記組成物がCremophorを含まない、(20)に記載の組成物。
(22)前記組成物を水に溶解する、(1)に記載の組成物。
(23)下記成分:
を含む組成物。
(24)前記等張化剤が塩化ナトリウムであり、前記緩衝化剤がグリシンであり、および前記増量剤がマンニトールである、(23)に記載の組成物。
(25)下記成分:
を含む、(23)に記載の組成物。
(26)前記等張化剤が塩化ナトリウムであり、前記緩衝化剤がグリシンであり、および前記増量剤がマンニトールである、(25)に記載の組成物。
(27)下記成分:
を含む組成物。
(28)前記バッファーが乳酸またはクエン酸であり、前記増量剤がマンニトールである、(27)に記載の組成物。
(29)下記成分:
を含む、(27)に記載の組成物。
(30)前記バッファーが乳酸またはクエン酸であり、前記増量剤がマンニトールである、(29)に記載の組成物。
(31)癌を罹患している患者に(1)〜(30)のいずれか1に記載の組成物を投与する方法であって、該患者に該癌を治療するのに十分な量の前記組成物を投与することを含む、前記方法。
(32)前記癌が脳、卵巣、肺、肝臓、脾臓、または腎臓の癌である、(31)に記載の方法。
(33)脳の癌がグリオブラストーマ、アストロサイトーマ、グリオーマ、髄芽腫、およびオリゴデンドローマ、ニューログリオーマ、上衣腫、および髄膜腫からなる群より選択される、(32)に記載の方法。
(34)(26)に記載の組成物を含有する密閉容器。
(35)(a)(26)に記載の密閉容器、および、(b)使用説明書を含むキット。
(36)医薬組成物を調製するための方法であって、(a)第1の可溶化剤に疎水性薬剤を溶解して、混合物を形成させること、(b)工程(a)の混合物に第2の可溶化剤を添加すること、(c)必要に応じて、水および緩衝化剤を前記混合物に添加すること、(d)工程(c)の混合物を凍結乾燥することを含み、該凍結乾燥が、第1の可溶化剤の量の少なくとも20%の減少をもたらすが、第2の可溶化剤の量を実質的に減少させない、前記方法。
(37)前記第1の可溶化剤がDMSOである、(36)に記載の方法。
(38)前記第2の可溶化剤が脂肪酸のポリオキシエチレンエステルである、(36)に記載の方法。
(39)脂肪酸のポリオキシエチレンエステルがSolutol HS 15である、(38)に記載の方法。
(40)前記疎水性薬剤がパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体を含む、(36)に記載の方法。
(41)前記疎水性薬剤が、(a)ポリペプチドベクター、ならびに、(b)パクリタキセルおよびパクリタキセル類似体からなる群より選択される薬剤であって、前記ベクターにコンジュゲートされた前記薬剤を含むコンジュゲートを含む、(40)に記載の方法。
(42)前記ポリペプチドベクターが、配列番号1〜105および107〜116からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、(41)に記載の方法。
(43)前記ポリペプチドベクターが、AngioPep-1(配列番号67)、AngioPep-2(配列番号97)、またはAngioPep-7(配列番号112)に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、(41)に記載の方法。
(44)前記同一性が少なくとも90%である、(42)に記載の方法。
(45)前記ポリペプチドが、AngioPep-1(配列番号67)、AngioPep-2(配列番号97)、またはAngioPep-7(配列番号112)のアミノ酸配列を含む、(44)に記載の方法。
(46)前記コンジュゲートがANG1005である、(45)に記載の方法。
(47)水および緩衝化剤を工程(c)において添加し、前記工程(d)の凍結乾燥が、(i)前記混合物を凍結すること、(ii)前記水の少なくとも一部を除去するのに十分な第1の温度および圧力で前記凍結された生成物を乾燥すること、ならびに、(iii)前記第1の溶媒の少なくとも一部を除去するのに十分な第2の温度および圧力で前記生成物を乾燥することを含む、(41)に記載の方法。
(48)前記第1の溶媒がDMSOであり、前記第2の溶媒がSolutol HS 15である、(47)に記載の方法。
(49)工程(b)の混合物を、工程(c)の凍結乾燥の前に濾過する、(36)に記載の方法。
(50)前記混合物を工程(c)の凍結乾燥の前にバイアル中に入れる、(36)に記載の方法。
(51)(e)前記凍結乾燥生成物を再懸濁する工程をさらに含む、(36)に記載の方法。
(52)(36)〜(51)に記載の方法のいずれかにより製造された医薬組成物。
(53)医薬組成物を製造する方法であって、(a)DMSO中に、ポリペプチドベクターにコンジュゲートされたパクリタキセルまたはパクリタキセル類似体を含むコンジュゲートを溶解し、それによって混合物を形成させる工程、(b)Solutol HS 15を前記混合物に添加する工程、(c)前記混合物に、水、緩衝化剤、および必要に応じて、塩または増量剤を添加する工程、および、(d)前記混合物から水およびDMSOを除去する条件下で該混合物を凍結乾燥する工程を含む、前記方法。
(54)前記Solutol HS 15を、水、緩衝化剤、および必要に応じて等張化剤または増量剤と混合した後、前記混合物に添加し、水、緩衝化剤、および必要に応じて等張化剤を、前記混合物中での前記コンジュゲートの溶解性を維持する量で添加する、(53)に記載の方法。
(55)前記緩衝化剤が、溶液のpHを4〜6に維持する、(54)に記載の方法。
(56)前記DMSOを、工程(a)の溶解の前にpH 3.5〜4.5に酸性化する、(53)に記載の方法。
(57)前記凍結乾燥が、前記混合物中のSolutol HS 15の量を実質的に減少させない、(53)に記載の方法。
(58)前記コンジュゲートが、AngioPep-2(配列番号97)を含む、(53)に記載の方法。
(59)前記パクリタキセル-ポリペプチドコンジュゲートがANG1005である、(58)に記載の方法。
(60)(53)〜(59)に記載の方法のいずれかにより製造された医薬組成物。
他の実施形態
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および刊行物は、あたかもそれぞれの独立した特許、特許出願、または刊行物が具体的かつ個々に参照により本明細書に組み入れられると示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (27)
- (a)(i)AngioPep-1(配列番号67)、AngioPep-2(配列番号97)又はAngioPep-7(配列番号112)のアミノ酸配列に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドと、(ii)パクリタキセル及びパクリタキセル類似体から成る群より選択される治療剤であって、前記ポリペプチドにコンジュゲートされた前記治療剤とを含むコンジュゲート、
(b)任意の等張化剤、
(c)溶液のpHを4〜6に維持する緩衝化剤、
(d)増量剤、
(e)エチル化カストル油ではない可溶化剤、及び、
(f)0.2〜10%のDMSO、
を含む組成物。 - 前記ポリペプチドが、AngioPep-1(配列番号67)、AngioPep-2(配列番号97)又はAngioPep-7(配列番号112)のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療剤がパクリタキセルであるか、又は前記コンジュゲートがANG1005である、請求項2に記載の組成物。
- 前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- (a)前記緩衝化剤がグリシン、クエン酸又は乳酸であり、
(b)前記可溶化剤が脂肪酸のポリオキシエチレンエステル又は12-ヒドロキシステアリン酸-ポリエチレングリコールコポリマーであり、及び/又は、
(c)前記増量剤がマンニトール又はソルビトールである、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。 - DMSOの量が5%未満、1%未満又は0.2%〜1.0%である、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物が実質的にエチル化カストル油を含まないか、又はエチル化カストル油を含まない、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物を水に溶解する、請求項1に記載の組成物。
- 前記等張化剤が塩化ナトリウムであり、前記緩衝化剤がグリシンであり、且つ前記増量剤がマンニトールである、請求項9又は10に記載の組成物。
- 前記バッファーが乳酸又はクエン酸であり、且つ前記増量剤がマンニトールである、請求項12又は13に記載の組成物。
- 癌を治療するための医薬組成物である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物であって、該癌を治療するのに十分な量で使用される、前記組成物。
- 前記癌が脳、卵巣、肺、肝臓、脾臓若しくは腎臓の癌であるか、又は前記癌がグリオブラストーマ、アストロサイトーマ、グリオーマ、髄芽腫及びオリゴデンドローマ、ニューログリオーマ、上衣腫並びに髄膜腫から成る群より選択される脳の癌である、請求項15に記載の組成物。
- 請求項11に記載の組成物を含有する密閉容器。
- 請求項1に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、
(a)DMSOにコンジュゲートを溶解して、混合物を形成させること、ここで、前記コンジュゲートは、(i)AngioPep-1(配列番号67)、AngioPep-2(配列番号97)又はAngioPep-7(配列番号112)のアミノ酸配列に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドと、(ii)パクリタキセル及びパクリタキセル類似体から成る群より選択される治療剤であって、前記ポリペプチドにコンジュゲートされた前記治療剤とを含む、
(b)工程(a)の混合物に可溶化剤を添加すること、ここで、前記可溶化剤は、エチル化カストル油ではない、
(c)必要に応じて、水及び溶液のpHを4〜6に維持する緩衝化剤を前記混合物に添加すること、及び、
(d)工程(c)の混合物を凍結乾燥すること、
を含み、該凍結乾燥が、前記DMSOの量の少なくとも20%の減少をもたらすことで、該DMSOの最終濃度0.2〜10%をもたらすが、前記可溶化剤の量を実質的に減少させない、前記方法。 - 前記可溶化剤が脂肪酸のポリオキシエチレンエステルであるか、又は12-ヒドロキシステアリン酸-ポリエチレングリコールコポリマーである、請求項18に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、AngioPep-1(配列番号67)、AngioPep-2(配列番号97)又はAngioPep-7(配列番号112)のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記コンジュゲートがANG1005である、請求項20に記載の方法。
- 水及び緩衝化剤を工程(c)において添加し、且つ前記工程(d)の凍結乾燥が、
(i)前記混合物を凍結すること、
(ii)前記水の少なくとも一部を除去するのに十分な第1の温度及び圧力で前記凍結された生成物を乾燥すること、並びに、
(iii)前記DMSOの少なくとも一部を除去するのに十分な第2の温度及び圧力で前記生成物を乾燥すること、
を含む、請求項18に記載の方法。 - 前記可溶化剤が12-ヒドロキシステアリン酸-ポリエチレングリコールコポリマーである、請求項22に記載の方法。
- (a)工程(c)の混合物を、工程(d)の凍結乾燥の前に濾過し、
(b)前記混合物を工程(d)の凍結乾燥の前にバイアル中に入れ、及び/又は、
(c)前記方法が(e)前記凍結乾燥生成物を再懸濁する工程をさらに含む、
請求項18に記載の方法。 - 請求項1に記載の医薬組成物を製造する方法であって、
(a)DMSO中にコンジュゲートを溶解することで混合物を形成させる工程、ここで、前記コンジュゲートは、(i)AngioPep-1(配列番号67)、AngioPep-2(配列番号97)又はAngioPep-7(配列番号112)のアミノ酸配列に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドと、(ii)パクリタキセル及びパクリタキセル類似体から成る群より選択される治療剤であって、前記ポリペプチドにコンジュゲートされた前記治療剤とを含む、
(b)12-ヒドロキシステアリン酸-ポリエチレングリコールコポリマーを前記混合物に添加する工程、
(c)前記混合物に、水、溶液のpHを4〜6に維持する緩衝化剤、及び必要に応じて、塩又は増量剤を添加する工程、並びに、
(d)前記混合物から水及びDMSOを除去する条件下で該混合物を凍結乾燥する工程、
を含み、DMSOの最終濃度が0.2〜10%である、前記方法。 - (a)前記12-ヒドロキシステアリン酸-ポリエチレングリコールコポリマーを、水、緩衝化剤、及び必要に応じて等張化剤又は増量剤と混合した後、前記混合物に添加し、水、緩衝化剤、及び必要に応じて等張化剤を、前記混合物中での前記コンジュゲートの溶解性を維持する量で添加し、
(b)前記DMSOを、前記工程(a)の溶解の前にpH 3.5〜4.5に酸性化し、
(c)前記凍結乾燥が、前記混合物中の12-ヒドロキシステアリン酸-ポリエチレングリコールコポリマーの量を実質的に減少させず、及び/又は、
(d)前記コンジュゲートがAngioPep-2(配列番号97)を含む、
請求項25に記載の方法。 - 前記パクリタキセル-ポリペプチドコンジュゲートがANG1005である、請求項26に記載の方法。
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