EA009285B1 - Композиция конъюгированного лекарственного средства - Google Patents

Композиция конъюгированного лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
EA009285B1
EA009285B1 EA200501810A EA200501810A EA009285B1 EA 009285 B1 EA009285 B1 EA 009285B1 EA 200501810 A EA200501810 A EA 200501810A EA 200501810 A EA200501810 A EA 200501810A EA 009285 B1 EA009285 B1 EA 009285B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
approximately
conjugate
concentration
composition according
Prior art date
Application number
EA200501810A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501810A1 (ru
Inventor
Годфри Эмфлетт
Вэй Чжан
Майкл Флеминг
Хун-Вэй Чих
Original Assignee
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммуноджен, Инк. filed Critical Иммуноджен, Инк.
Publication of EA200501810A1 publication Critical patent/EA200501810A1/ru
Publication of EA009285B1 publication Critical patent/EA009285B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6857—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from lung cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к жидкой композиции и лиофилизированной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество конъюгата, имеющего в своем составе антитело, химически связанное с мейтансиноидом. Изобретение также относится к способу уничтожения клетки у человека, включающему в себя введение человеку любой из композиций, так что антитело связывается с поверхностью клетки и цитотоксичность мейтансиноида повышается, в результате чего клетка уничтожается.

Description

Настоящее изобретение относится к конъюгату, содержащему антитело, химически связанное с мейтансиноидом, и к способам использования такого конъюгата.
Предыдущий уровень техники в данной области
Достигнуты значительные успехи в лечении злокачественных заболеваний благодаря развитию фармацевтических препаратов, которые с большей эффективностью нацелены на злокачественные клетки и уничтожают их. Это связано с преимущественным использованием рецепторов и антигенов клеточной поверхности, избирательно экспрессируемых раковыми клетками, для разработки лекарственных средств на основе антител, которые связываются со специфическими для данной опухоли антигенами или опухолеассоциированными антигенами. В этой связи цитотоксические молекулы, такие как бактериальные и растительные токсины, радионуклиды и определенные химиотерапевтические лекарственные средства, подвергали связыванию посредством химических связей с моноклональными антителами, которые связываются с опухолеспецифическими или опухолеассоциированными антигенами поверхности клетки (см., например, международные (РСТ) заявки на патенты №№ \¥О 00/02587, \¥О 02/060955 и \¥О 02/092127, патенты США 5475092, 6340701, 6171586, публикацию патентной заявки № 2003/0004210 А1 и публикацию СйсЦс с1 а1., 1. 1ттипо1. Ме1йоб8, 112, 267-277 (1988)). Такие соединения обычно относят к токсину, радионуклиду и лекарственным конъюгатам, соответственно. Часто такие соединения относят к иммуноконъюгатам, радиоиммуноконъюгатам и иммунотоксинам. Уничтожение опухолевой клетки происходит при связывании конъюгированного лекарственного средства с опухолевой клеткой и при активации цитотоксической активности мейтансиноида. Избирательность, обусловленная конъюгированным лекарственным средством, снижает до минимума токсичность в отношении нормальных клеток, что повышает способность больных переносить лекарственное средство.
Несмотря на избирательность в отношении опухолевых клеток, обусловленную конъюгированными лекарственными средствами, использование конъюгированных лекарственных средств в клинической практике ограничивается рядом факторов. В этом отношении препараты конъюгированных лекарственных средств основаны на известном препарате антитела, из которого производят конъюгированное лекарственное средство, не рассматривая того, какой эффект может оказывать конъюгированная цитотоксическая молекула на устойчивость антитела. Как таковые, современные композиции на основе конъюгированного лекарственного средства являются менее устойчивыми, чем композиции, содержащие только опухолеспецифическое антитело.
Таким образом, из вышесказанного следует, что в настоящее время сохраняется потребность в композициях конъюгированных лекарственных средств, содержащих высокоцитотоксические лекарственные средства, которые являются более устойчивыми, чем доступные теперь композиции конъюгированных лекарственных средств. Кроме того, в настоящее время существует необходимость в способах использования таких композиций конъюгированных лекарственных средств с целью лечения заболеваний человека, связанных с клеточной пролиферацией, такой как при злокачественной опухоли.
Настоящее изобретение предоставляет такую композицию и такой способ. Эти и другие преимущества изобретения, а также дополнительные характеристики изобретения будут очевидны из дальнейшего описания.
Сущность изобретения
Изобретение относится к композиции, включающей в себя (1) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ίί) буферный реагент, (ш) обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия, (ίν) воду и, возможно, (ν) поверхностно-активное вещество, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6. Изобретение также относится к лиофилизированной композиции, включающей в себя (1) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ίί) буферный реагент, (ίίί) криозащитное вещество, (ίν) наполнитель и, возможно, (ν) поверхностно-активное вещество, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, когда ее реконструируют с помощью воды. Изобретение также относится к способу уничтожения клетки у человека, включающему в себя введение человеку любой из вышеописанных композиций, так что антитело связывается с поверхностью клетки, и цитотоксичность мейтансиноида активируется, и вследствие этого клетка уничтожается.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к композиции, включающей в себя (ί) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ίί) буферный реагент, (ίίί) возможно, поверхностно-активное вещество, (ίν) обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия и (ν) воду, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6.
Композиция согласно изобретению имеет в своем составе конъюгат, который содержит антитело, химически связанное с мейтансиноидом. Употребляемый здесь термин антитело относится к любому иммуноглобулину, любому фрагменту иммуноглобулина, такому как РаЬ, Р(аЬ')2, άδΡν, &Ρν, ди-антитела и три-антитела, или иммуноглобулиновой химере, которая может связываться с антигеном на поверхности клетки (например, которая содержит участок, определяющий комплементарность (СЭЯ)). Любое подходящее антитело может быть использовано в композиции согласно изобретению. Специалисту в
- 1 009285 данной области должно быть понятно, что выбор соответствующего антитела будет зависеть от клеточной популяции, которая является мишенью. В этой связи выбор и число молекул клеточной поверхности (т.е. антигенов), которые избирательно экспрессируются в отдельной клеточной популяции (обычно и предпочтительно патологическая клеточная популяция), будут обусловливать выбор соответствующего антитела для его использования в композиции согласно изобретению. Профили экспрессии клеточной поверхности известны для широкого ряда типов клеток, включая типы опухолевых клеток, или, если они не известны, то могут быть определены методами, общепринятыми в молекулярной биологии и гистохимии.
Антитело может быть поликлональным или моноклональным, но наиболее предпочтительным является моноклональное антитело. Употребляемый в тексте термин поликлональные антитела относится к гетерогенным популяциям антител, обычно содержащимся в сыворотках иммунизированных животных.
Моноклональные антитела относятся к гомогенным популяциям молекул антитела, которые являются специфическими в отношении отдельного антигена. Моноклональные антитела обычно продуцируются В-лимфоцитами одного клона (В-клетки). Моноклональные антитела могут быть получены рядом методов, известных специалистам в данной области, включая стандартный метод гибридом (см., например, КбЫег апб Μίΐκίοίη, Еиг. 1. 1ттипо1., 5, 511-519 (1976), Наг1о\с алб Вале (ебк.), АпИЬоб1ек: А ЬаЬога!огу Малиа1, С8Н Ргекк (1988) алб С.А. 1апе\тау е! а1. (ебк.), 1ттилоЬю1о§у, 511' Еб., Оаг1алб РиЬйкЫпд, Ыете Уогк, ΝΥ (2001)). Кратко, метод гибридом, посредством которого получают моноклональные антитела, обычно включает в себя введение любому подходящему животному, обычно и предпочтительно мыши, антигена (т.е. иммуногена). Потом животное убивают и из его селезенки выделяют В-клетки и объединяют с миеломными клетками человека. В результате образуется гибридная клетка (т.е. гибридома), которая неограниченно пролиферирует и постоянно секретирует высокие титры антитела с желаемой специфичностью ш тйго. Соответствующий метод, известный в данной области, может быть использован для идентификации гибридомных клеток, которые продуцируют антитело с желаемой специфичностью. Такие методы включают в себя, например, твердофазный иммуноферментный анализ (ЕЫ8А), вестерн-блоттинг и радиоиммуноанализ. Популяцию гибридом подвергают скринингу, чтобы выделить индивидуальные клоны, каждый из которых секретирует один вид антитела к антигену. Поскольку каждая гибридома является клоном, полученным в результате слияния с одной В-клеткой, все молекулы антитела, которые она продуцирует, идентичны по структуре, включая их антигенсвязывающий участок и изотип. Моноклональные антитела также могут быть получены другими подходящими методами, включая метод ЕВУ-гибридом (см., например, Наккагб алб Агсйег, 1. 1ттипо1. Ме!1обк, 74(2), 361-67 (1984) и Вобег е! а1., Ме!1обк Епууток, 121, 140-67 (1986)) или системы экспрессирующих векторов бактериофагов (см., например, Нике е! а1., 8с1епсе, 246, 1275-81 (1989)). Для получения фрагментов моноклональных антител обычно используют рекомбинантные методы.
Моноклональное антитело может быть выделено из любого подходящего животного или может быть продуцировано любым подходящим животным, но предпочтительно, когда моноклональное антитело продуцируется млекопитающим, более предпочтительно мышью, и наиболее предпочтительно человеком. Способы продуцирования антитела мышами хорошо известны специалистам в данной области и описаны в тексте. Что касается антител человека, специалист в данной области будет признавать, что поликлональные антитела могут быть выделены из сывороток человеческих субъектов, вакцинированных или иммунизированных соответствующим антигеном. В качестве альтернативы антитела человека могут быть получены путем приспособления известных методов продуцирования антител человека животными, отличными от человека, такими как мыши (см., например, патенты США 5545806, 5569825 и 5714352 и публикацию патентной заявки США № 2002/0197266 А1).
Хотя идеальным выбором для терапевтического использования человеком являются антитела человека, особенно моноклональные антитела человека, обычно их труднее производить, чем мышиные моноклональные антитела. Однако мышиные моноклональные антитела вызывают быстрый гуморальный иммунный ответ хозяина при введении человеку, который может снизить терапевтический или диагностический потенциал нагруженного лекарственным средством антитела. Чтобы обойти указанные осложнения, требуется, чтобы моноклональное антитело предпочтительно не распознавалось как чужеродное иммунной системой человека. Для получения антитела может быть использован метод фагового дисплея. Для этого библиотеки фагов, кодирующих антигенсвязывающие вариабельные (V) домены антител, могут быть получены стандартными методами молекулярной биологии и рекомбинантной ДНК (см., например, 8атЬгоок е! а1. (ебк.), Мо1еси1аг С1ошпд, А ЬаЬога!огу Малиа1, 3гб Ебйюп, Со1б 8рпп§ НагЬог ЬаЬога!огу Ргекк, Νο\ν Υо^к (2001)). Фаг, кодирующий вариабельную область с желаемой специфичностью, выбирают для специфического связывания с желаемым антигеном и подвергают реконституции полное антитело человека, которое содержит выбранный вариабельный домен. Последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие реконструированное антитело, вносят в подходящую линию клеток, такую как миеломные клетки, используемые для получения гибридомы, таким образом, антитела человека, имеющие характеристики моноклональных антител, секретируются клеткой (см., например, 1апе\тау е! а1., выше, Нике е! а1., выше, и патент США 6265150). В качестве альтернативы моноклональные антитела могут быть получены из организма мышей, которые являются трансгенными для специфических генов тяжелой и легкой цепи иммуноглобулинов человека. Такие методы известны в данной области и описа
- 2 009285 ны, например, в патентах США 5545806 и 5569825 и 1апе\\'ау е! а1., выше. Наиболее предпочтительным антителом является гуманизированное антитело. Употребляемый в тексте термин гуманизированное антитело относится к антителу, в котором определяющие комплементарность участки (СЭК.) мышиного моноклонального антитела, которые образуют антигенсвязывающие петли антитела, перенесены в структуру молекулы антитела человека. Благодаря сходству структур антител мыши и человека в данной области принято считать, что такой подход способствует продуцированию моноклонального антитела, которое по антигенным свойствам идентично антителу человека, но связывает тот же антиген, что и моноклональное антитело мыши, из которого получены СЭК-последовательности. Методы получения гуманизированных антител хорошо известны в данной области и подробно описаны, например, в публикации 1апс\уау е! а1., выше, патентах США 5225539, 5585089 и 5693761, европейском патенте № 0239400 В1 и патенте Объединенного Королевства № 2188638. Гуманизированные антитела также могут быть получены с помощью текитГастд-технологии антител, описанной в патенте США 5639641 и публикации Ребегаеп е! а1., 1. Мо1. Βίο1. 235, 959-973 (1994). Хотя наиболее предпочтительным антителом, используемым в конъюгате композиции согласно изобретению, является гуманизированное моноклональное антитело, моноклональное антитело человека или моноклональное антитело мыши, которое описано в тексте, также входит в объем настоящего изобретения.
Фрагменты антитела, которые имеют по меньшей мере один антигенсвязывающий участок и, таким образом, распознают и связываются по меньшей мере с одним антигеном или рецептором, находящимся на поверхности клетки-мишени, также входят в объем изобретения. В этом отношении протеолитическое расщепление интактной молекулы антитела может производить ряд фрагментов антитела, которые сохраняют способность распознавать и связывать антигены. Например, частичное расщепление молекулы антитела протеазой папаином обычно производит три фрагмента, два из которых являются идентичными, и их называют РаЬ-фрагментами, так как они сохраняют антигенсвязывающую активность родительской молекулы антитела. Расщепление молекулы антитела ферментом пепсином обычно производит два фрагмента антитела, один из которых сохраняет обе антигенсвязывающие области молекулы антитела, и поэтому его называют Г(аЬ')-фрагментом. Фрагмент антитела, представляющий собой одноцепочечный фрагмент вариабельной области (δΡν), который состоит из усеченного ГаЬ-фрагмента, включающего в себя вариабельный (V) домен тяжелой цепи антитела, связанный с У-доменом легкой цепи антитела через синтетический пептид, может быть получен с помощью обычной технологии рекомбинантных ДНК (см., например, 1апе\уау е! а1., выше). Подобным образом, стабилизируемые дисульфидом фрагменты вариабельной области (άδΡν) могут быть получены с помощью технологии рекомбинантных ДНК (см., например, Кейет е! а1., Рто!ет Епдтеетшд, 7, 697-704 (1994)). Однако фрагменты антитела согласно настоящему изобретению не ограничиваются этими примерами типов фрагментов антитела. Любой подходящий фрагмент антитела, который распознает и связывается с желаемым рецептором или антигеном поверхности клетки, может быть использован. Связывание антиген-антитело можно анализировать любым подходящим способом, известным в данной области, таким, например, как радиоиммуноанализ (К1А), ЕЬ18А, вестерн-блоттинг, иммунопреципитация и конкурентный ингибиторный анализ (см., например, 1апе\уау е! а1., выше и публикацию патентной заявки США № 2002/0197266 А1).
Кроме того, антитело может быть химерным антителом. Под химерным подразумевают антитело, которое включает в себя по меньшей мере два иммуноглобулина или их фрагменты, полученные или произведенные по меньшей мере из двух различных видов (например, двух различных иммуноглобулинов, константной области иммуноглобулина человека, объединенной с вариабельной областью иммуноглобулина мыши).
Любое подходящее антитело может быть использовано в композиции согласно изобретению. Наиболее предпочтительными антителами являются гуманизированные моноклональные антитела, примеры которых включают в себя 1ιιιΝ90Γ ЬиМу9-6, йиВ4, йиС242, транстузумаб, биватузумаб, зибротузумаб и ритуксимаб (см., например, патент США 5639641, предварительную патентную заявку США № 60/424332, международную патентную заявку (РСТ) № XVО 02/16401, Ребегаеп е! а1., 1. Мо1. Βίο1., 235, 959-973 (1994), Кодшка е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 8с1. И8А, 91, 969-73 (1994), Ьш е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8с1. И8А, 93, 8618-8623 (1996), №б1ег е! а1., 1. 1ттипо1., 131, 244-250 (1983), Со1отег е! а1., Сапсег ΙηνΌδΙ., 19, 49-56 (2001), Не1бег е! а1., Еиг. 1. Сапсег, 31А, 2385-2391 (1995), №е1! е! а1., 1. С1ш. Опсо1., 12, 1193-1203 (1994), Ма1опеу е! а1., В1ооб, 90, 2188-2195 (1997) и патент США 5665357). Наиболее предпочтительным антителом является гуманизированное моноклональное антитело 1111Ν901 или гуманизированное моноклональное антитело йиМу9-6.
Другие гуманизированные моноклональные антитела известны в данной области и могут быть использованы в связи с композицией согласно изобретению.
В соответствии с изобретением вышеописанное антитело является химически связанным с подходящим цитотоксическим средством, особенно цитотоксическим средством, которое вызывает цитотоксичность опухолевых клеток, с образованием конъюгата, как описано выше. В результате нормальных фармакологических механизмов клиренса антитело, используемое в конъюгате с лекарственным средством, соприкасается с клетками-мишенями и связывается с ними только в ограниченных количествах. Поэтому цитотоксическое средство, используемое в конъюгате, должно быть высокотоксическим, чтобы
- 3 009285 в достаточной степени осуществлялось уничтожение клеток и достигался терапевтический эффект. Примеры таких цитотоксических средств включают в себя новые таксаны (см., например, международные патентные заявки (РСТ) №№ \¥О 01/38318 и РСТ/И803/02675), ДНК-алкилирующие реагенты, ауристатин Е и цитотоксические средства, содержащие реактивный фрагмент полиэтиленгликоля (см., например, 8абве е! а1., 1. ЛиДЫо!. (Токуо), 53, 879-85 (2θ0θ), 8ихатеа е! а1., Вюогд. Меб. СНет., 8, 2175-84 (2θ0θ), 1сЫтига е! а1., 1. ЛиНЫо!. (Токуо), 44, 1045-53 (1991), Ргаис1бсо е! а1., В1ооб (2003) (электронная публикация до печатной публикации), патенты США 5475092, 6340701, 6372738 и 6436931, публикацию патентной заявки США № 2001/0036923 А1, находящиеся на рассмотрении патентные заявки США №№ 10/024290 и 10/116053 и международную (РСТ) патентную заявку № \¥О 01/49698). В качестве альтернативы и наиболее предпочтительно, когда антитело химически связывается с мейтансиноидом с образованием конъюгата композиции согласно изобретению.
Первоначально мейтансиноиды были выделены из восточно-африканского кустарника, принадлежащего роду Мау!еии8, но впоследствии были обнаружены как метаболиты почвенных бактерий, таких как АсДиобуииета рге!юбит (см., например, патент США 38 96111). Мейтансиноиды вызывают цитотоксичность посредством ингибирования митоза. Исходя из экспериментальных данных, предположили, что мейтансиноиды ингибируют митоз путем ингибирования полимеризации белка микротрубочек тубулина, тем самым предотвращая образование микротрубочек (см., например, патент США 6441163 и публикацию ВетШагб е! а1., 8с1еисе, 189, 1002-1005 (1975)). Было показано, что мейтансиноиды ингибируют рост опухолевых клеток ίη уйго при использовании моделей клеточных культур и ίη у1уо при использовании систем лабораторных животных. Кроме того, цитотоксичность мейтансиноидов в 1000 раз больше цитотоксичности стандартных химиотерапевтических средств, таких, например, как метотрексат, даунорубицин и винкристин (см., например, патент США 5208020). Известные в данной области мейтансиноиды включают в себя мейтансин, мейтансинол, С-3 сложные эфиры мейтансинола и другие аналоги и производные мейтансинола (см., например, патенты США 5208020 и 6441163). С-3 сложные эфиры мейтансинола могут быть либо природными, либо полученными синтетическим путем. Кроме того, как природные, так и синтетические С-3 сложные эфиры мейтансинола могут быть классифицированы как С-3 сложный эфир, образованный с простыми карбоновыми кислотами, или С-3 сложный эфир, образованный с производными Ν-метил-Ь-аланина, причем последний является более цитотоксичным, чем первый. Синтетические аналоги мейтансиноидов также известны в данной области и описаны, например, в публикации КирсНап е! а1., 1. Меб. СНет., 21, 31-37 (1978). Способы получения мейтансинола и его аналогов и производных описаны, например, в патенте США 4151042.
Подходящие для использования в композиции согласно изобретению мейтансиноиды могут быть выделены из природных источников, получены синтетическим путем или полусинтетическим путем с использованием известных в данной области способов. Кроме того, мейтансиноид может быть модифицирован любым подходящим образом, при условии, что его цитотоксичность сохраняется в конечном конъюгате. По этой причине у мейтансиноидов отсутствуют подходящие функциональные группы, с которыми могут связываться антитела. Желательно использовать связывающий фрагмент для связывания мейтансиноида с антителом с образованием конъюгата. Связывающий фрагмент содержит химическую связь, которая способствует активации цитотоксичности мейтансиноида на отдельном участке. Подходящие химические связи хорошо известны в данной области и включают в себя дисульфидные связи, лабильные при действии кислоты связи, лабильные при действии света связи, лабильные при действии пептидазы связи, тиоэфирные связи, образованные между сульфгидрильными и малеимидными группами, и лабильные при действии эстеразы связи. Наиболее предпочтительно, когда связывающий фрагмент содержит дисульфидную связь или тиоэфирную связь. В соответствии с изобретением предпочтительно, когда связывающий фрагмент содержит реактивную химическую группу. Особенно предпочтительными реактивными химическими группами являются Ν-сукцинимидиловые сложные эфиры и Ν-сульфосукцинимидиловые сложные эфиры. В предпочтительном аспекте реактивная химическая группа может быть ковалентно связана с мейтансиноидом посредством дисульфидного связывания между тиоловыми группами. Таким образом, мейтансиноид, модифицированный, как здесь описано, предпочтительно содержит тиоловую группу. Специалист в данной области должен знать, что тиоловая группа содержит атом серы, связанный с атомом водорода, и в данной области ее обычно называют сульфгидрильной группой, которую можно обозначить как -8Н или К.8Н.
Наиболее предпочтительными мейтансиноидами, включающими в себя связывающий фрагмент, который содержит реактивную химическую группу, являются С-3 сложные эфиры мейтансинола и его аналоги, где связывающий фрагмент содержит дисульфидную связь и химическая реактивная группа содержит Ν-сукцинимидиловый или Ν-сульфосукцинимидиловый сложный эфир. Многие положения у мейтансиноидов могут служить в качестве положений для химического связывания со связывающим фрагментом. Например, С-3-положение, имеющее гидроксильную группу, С-14-положение, модифицированное гидроксиметилом, С-15-положение, модифицированное гидрокси, и С-20-положение, имеющее гидроксигруппу, - все эти положения используются. Наиболее предпочтительно, когда связывающий фрагмент связывается с С-3-положением мейтансинола. Наиболее предпочтительно, когда мейтансиноид, используемый в связи с композицией согласно изобретению, представляет собой ^-деацетил-Л2-(3
- 4 009285 меркапто-1-оксопропил)мейтансин (ΌΜ1) или М2-деацетил-№-(4-меркапто-4-метил-1-оксопентил)мейтансин (ΌΜ4).
Связывающие фрагменты с другими химическими связями, так же, как и другие мейтансиноиды, могут быть использованы в контексте изобретения. Специфические примеры других химических связей включают в себя лабильные при действии кислоты связи, тиоэфирные связи, лабильные при действии света связи, лабильные при действии пептидазы связи и лабильные при действии эстеразы связи. Способы получения мейтансиноидов со связывающими фрагментами описаны, например, в патентах США 5208020, 5416064 и 6333410.
Связывающий фрагмент мейтансиноида обычно и предпочтительно является частью большей молекулы-линкера, которую используют для связывания антитела с мейтансиноидом. Любая подходящая молекула-линкер может быть использована в связи с изобретением при условии, что молекула-линкер способствует сохранению свойств мейтансиноида и антитела осуществлять цитотоксичность и таргетировать клетки, соответственно. Молекула-линкер связывает мейтансиноид с антителом посредством химических связей (как описано выше), так что мейтансиноид и антитело оказываются химически связанными (например, ковалентно связанными) друг с другом. Желательно, когда молекула-линкер химически связывает мейтансиноид с антителом через дисульфидные связи или тиоэфирные связи. Наиболее предпочтительно, когда антитело химически связано с мейтансиноидом через дисульфидные связи.
Наиболее предпочтительные молекулы-линкеры включают в себя, например, Ν-сукцинимидиловый эфир 3-(2-пиридилдитио)пропионовой кислоты (8ΡΌΡ) (см., например, Сатккоп е! а1., Вюсйет. 1.. 173, 723-737 (1978)), Ν-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)масляной кислоты (8ΡΌΒ) (см., например, патент США 4563304), Ν-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)валериановой кислоты (8ΡΡ) (см., например, СА8 регистрационный номер 341498-08-6), Ν-сукцинимидиловый эфир 4-(№малеимидометил)циклогексан-1-карбоновой кислоты (8МСС) (см., например, Уокййаке е! а1., Еиг. 1. Вюсйет., 101, 395-399 (1979)), и Ν-сукцинимидиловый эфир 4-метил-4-[2-(5-нитропиридил)дитио]валериановой кислоты (8ΜΝΡ) (см., например, патент США 4563304). Наиболее предпочтительными молекулами-линкерами для использования в композиции согласно изобретению являются 8ΡΡ, 8МСС и 8ΡΌΒ.
Композиция согласно изобретению содержит терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего химически связанное с мейтансиноидом антитело. Терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для оказания существенной пользы индивидууму, например для содействия по меньшей мере одному аспекту цитотоксичности в отношении опухолевой клетки, или для лечения, исправления, предотвращения или улучшения другого значимого медицинского состояния(й), связанного с отдельным раковым заболеванием. Терапевтически эффективные количества могут варьировать в зависимости от желательного для индивида биологического эффекта, состояния, которое подвергается лечению, и/или определенных свойств конъюгата, а также особенностей индивида. Таким образом, в соответствии с описанными здесь способами лечащий врач (или другой медицинский работник, ответственный за введение композиции) обычно решает вопрос о количестве композиции, с помощью которой осуществляется лечение каждого индивидуального больного. Концентрация конъюгата в композиции согласно изобретению желательно составляет приблизительно от 0,1 до 5 мг/мл (например, приблизительно 0,5, приблизительно 2 или приблизительно 5 мг/мл). В предпочтительном аспекте концентрация конъюгата в композиции согласно изобретению составляет приблизительно 1 мг/мл или выше (например, приблизительно 2 мг/мл или выше, приблизительно 3 мг/мл или выше или приблизительно 4 мг/мл или выше). Наиболее предпочтительно, когда концентрация конъюгата в композиции согласно изобретению составляет 5 мг/мл. Хотя концентрации, составляющие по меньшей мере 1 мг/мл конъюгата, являются наиболее предпочтительными, концентрации конъюгата менее чем 1 мг/мл (например, концентрации приблизительно от 0,1 до 0,9 мг/мл) также могут устойчиво сохраняться в композиции согласно изобретению и, таким образом, также входят в объем данного изобретения. Композиции, содержащие более чем 1 мг/мл конъюгата, являются благоприятными для клинического и коммерческого использования, так как такие концентрации делают возможным приготовление разовых доз композиции в более подходящем (т.е. меньшем) объеме для введения.
Желательно приготовить композицию согласно изобретению, приемлемую для фармацевтического использования, например для введения человеку при необходимости такой композиции. С этой целью молекулу конъюгата предпочтительно приготовляют в виде композиции, содержащей физиологически приемлемый носитель (например, наполнитель или разбавитель). Физиологически приемлемые носители хорошо известны и легко доступны и включают в себя буферные реагенты, антиоксиданты, бактериостатические факторы, соли и растворы, которые делают препарат изотоничным с кровью или другой жидкостью организма больного человека, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие реагенты, солюбилизирующие реагенты, загустители, стабилизаторы (например, поверхностно-активные вещества) и консерванты. Выбор носителя будет определяться, по меньшей мере частично, локализацией ткани-мишени и/или клеток и отдельным способом, используемым для введения композиции. Примеры подходящих носителей и наполнителей для использования в препаратах конъюгированного лекарственного средства описаны, например, в международных патентных заявках (РСТ) №№ АО 00/02587, АО 02/060955 и АО 02/092127 и публикации ОКеИе е! а1., .1. 1ттипо1. МеШобк,
- 5 009285
112, 267-277 (1988). Наиболее предпочтительно, когда композиция согласно изобретению содержит буферный реагент, поверхностно-активное вещество, повышающее тонус количество хлорида натрия и воду.
Любой подходящий фармацевтически приемлемый буферный реагент может быть использован в связи с рассматриваемой композицией. Примеры наиболее предпочтительных буферных реагентов включают в себя цитрат, ацетат, сукцинат, фосфат и гистидин. Композиция согласно изобретению, однако, не ограничивается указанными примерами буферных реагентов. Буферный реагент может присутствовать в композиции согласно изобретению в любой подходящей концентрации, при условии, что достаточная устойчивость композиции достигается при желаемых условиях. В связи с этим концентрация буферного реагента в композиции предпочтительно составляет приблизительно от 2 до 50 мМ (например, приблизительно 2-10 мМ, приблизительно 10-20 мМ, приблизительно 20-30 мМ, приблизительно 30-40 мМ или приблизительно 40-50 мМ). Наиболее предпочтительно, когда концентрация буферного реагента в композиции составляет приблизительно 5-15 мМ (например, 10 мМ). Желательно, если буферным реагентом является сукцинат натрия или ацетат натрия, но наиболее предпочтительным является цитрат натрия. Буферный реагент обычно присутствует в композиции согласно изобретению, так что рН поддерживается в желаемой области. Композиция согласно изобретению имеет рН приблизительно 5-6 (например, приблизительно 5, 5,5 или 6). Полагают, что композиции с более высоким значением рН (например, приблизительно рН 6 или выше) являются менее устойчивыми, чем композиции с меньшим значением рН (т.е. приблизительно рН 6 или менее). Таким образом, композиция согласно изобретению предпочтительно имеет рН приблизительно 5,5.
Кроме обсуждаемого выше буферного реагента, композиция согласно изобретению также, возможно, содержит поверхностно-активное вещество. Любое подходящее поверхностно-активное вещество может быть использовано в связи с изобретением. Подходящие поверхностно-активные вещества хорошо известны специалистам в данной области. В соответствии с рассматриваемой композицией желательно, когда поверхностно-активным веществом является полисорбат, предпочтительно полисорбат 20 или полисорбат 80. Наиболее предпочтительным поверхностно-активным веществом является полисорбат 20. Поверхностно-активное вещество может присутствовать в композиции согласно изобретению в любой подходящей концентрации при условии, что достаточная устойчивость композиции достигается при желаемых условиях. В этой связи, концентрация поверхностно-активного вещества в композиции предпочтительно составляет приблизительно от 0,002 до 0,1% мас./об. (например, приблизительно 0,002-0,01, приблизительно 0,005-0,02 или приблизительно 0,01-0,1% мас./об.) от общего объема композиции. Наиболее предпочтительно, когда концентрация поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно 0,005-0,02% мас./об. (например, приблизительно 0,01% мас./об.) от общего объема композиции. Хотя композиции, приготовленные с поверхностно-активными веществами, являются предпочтительными, композиции, приготовленные без поверхностно-активных веществ, также входят в объем изобретения.
В качестве дополнительного стабилизирующего реагента добавляют хлорид натрия к композиции согласно изобретению. В этой связи, композиция согласно изобретению содержит подходящее количество, предпочтительно обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия (ЫаС1). Под фразой обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия подразумевают, что концентрация №1С1 в композиции такова, что тоничность композиции и крови человека одинаковы (т.е. они изотоничны). В этой связи, ЫаС1 может присутствовать в композиции согласно изобретению в любой подходящей концентрации при условии, что в композиции согласно изобретению достигаются достаточная тоничность и устойчивость. Желательно, чтобы концентрация хлорида натрия в композиции составляла приблизительно от 50 до 500 мМ (например, приблизительно 50-100 мМ, приблизительно 100-150 мМ, приблизительно 150-250 мМ, приблизительно 250-350 мМ или приблизительно 350-450 мМ). Хотя более высокие концентрации хлорида натрия (например, приблизительно 150 мМ или выше) могут сделать композицию согласно изобретению гипертонической, а не изотонической, разбавление таких композиций любым подходящим изотоническим растворителем, предпочтительно таким, как 5% декстроза в воде (Ό5\ν) или нормальный физиологический раствор (N8), до введения человеку должно сделать такие композиции только слегка гипертоническими и подходящими для использования в изобретении. Предпочтительно, чтобы концентрация хлорида натрия в композиции составляла приблизительно от 100 до 200 мМ (например, приблизительно 100-140 мМ, приблизительно 130-170 мМ или приблизительно 160200 мМ). Наиболее предпочтительно, чтобы концентрация хлорида натрия в композиции составляла приблизительно 110-150 мМ (например, приблизительно 110-130 мМ или приблизительно 120 мМ).
В отдельном предпочтительном аспекте изобретения композиция содержит (ί) приблизительно 5 мг/мл конъюгата, включающего в себя антитело 1111Ν901. химически связанное с ΌΜ1, (и) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (ш) приблизительно 0,01% полисорбата 20, (ίν) приблизительно 120 мМ хлорида натрия и (ν) воду (предпочтительно вода является подходящей для инъекции (νΡΙ)), причем рН композиции составляет приблизительно 5,5. В другом предпочтительном аспекте композиция содержит (ί) приблизительно 1 мг/мл или более (например, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, 3 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл или значения между ними) конъюгата, включающего в себя антитело ЬиМу9-6,
- 6 009285 химически связанное с ΌΜ1, (ίί) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (ш) возможно, приблизительно 0,01% полисорбата 20, (ίν) приблизительно 135 мМ хлорида натрия и (ν) воду, где рН композиции составляет приблизительно 5,5. Еще в другом предпочтительном аспекте композиция содержит (ί) приблизительно 1 мг/мл или более (например, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, 3 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл или значения между ними) конъюгата, включающего в себя антитело ЬиМу9-6, химически связанное с ΌΜ4, (ίί) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (ш) возможно, приблизительно 0,01% полисорбата 20, (ίν) приблизительно 135 мМ хлорида натрия и (ν) воду, где рН композиции составляет приблизительно 5,5. В дополнительном предпочтительном аспекте композиция содержит (ί) приблизительно 1 мг/мл или более (например, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, 3 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл или значения между ними) конъюгата, включающего в себя антитело йиЫ901, химически связанное с ΌΜ1 через 8МСС-линкер, (ίί) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (ίίί) возможно, приблизительно 0,01% полисорбата 20, (ίν) приблизительно 130 мМ хлорида натрия и (ν) воду, где рН композиции составляет приблизительно 5,5.
Композиции, содержащие антитела (или вообще белки), оказываются нестабильными при окислении. Таким образом, в другом аспекте изобретения композиция также содержит антиоксидант. Любой подходящий антиоксидант может быть использован в композиции согласно изобретению. Подходящие антиоксиданты известны в данной области и включают в себя, например, супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу, токотриенолы, полифенолы, цинк, марганец, селен, витамин С, витамин Е, бета-каротин, цистеин и метионин. Наиболее предпочтительным антиокисдантом, используемым в связи с рассматриваемой композицией, является метионин. Антиоксидант может присутствовать в композиции в любой подходящей концентрации. Желательно, когда концентрация антиоксиданта в композиции составляет приблизительно от 100 мкМ до 100 мМ (например, приблизительно 0,25-1 мМ, приблизительно 0,5-2 мМ, приблизительно 5-15 мМ, приблизительно 20-70 мМ или приблизительно 60-90 мМ). Наиболее предпочтительно, когда концентрация антиоксиданта в композиции составляет приблизительно 5-15 мМ (например, приблизительно 10 мМ).
Кроме антиоксидантов, композиция согласно изобретению также может быть стабилизирована путем добавления сахарозы. Применение сахарозы для стабилизации препаратов антител известно специалистам в данной области. Любое подходящее количество сахарозы может быть использовано в композиции согласно изобретению, однако, желательно, чтобы концентрация сахарозы в композиции была приблизительно от 0,1 до 10% мас./об. (например, приблизительно 0,1-1, приблизительно 2-5 или приблизительно 7-10% мас./об.) от общего объема композиции. Наиболее предпочтительно, когда концентрация сахарозы в композиции составляет приблизительно 4-6% мас./об. (например, приблизительно 5% мас./об.) от общего объема композиции.
Изобретение также предоставляет упакованную композицию, включающую герметизированный контейнер, содержащий распределенную в нем рассматриваемую композицию и над ней инертный газ. Упакованная композиция может быть заполнена сверху подходящим инертным газом при условии, что рассматриваемая композиция остается стабильной в упаковке для композиции. Предпочтительно инертным газом является азот или аргон. Упакованная композиция может быть представлена в виде герметизированных контейнеров с единичной дозой или с множеством доз, таких как ампулы или пузырьки.
Кроме описанной здесь водосодержащей композиции (также называемой жидкой или водной композицией), изобретение также относится к лиофилизированной композиции, включающей в себя (ί) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ίί) буферный реагент, (ίίί) поверхностно-активное вещество, (ίν) криозащитное вещество и (ν) наполнитель, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6 при реконструировании посредством воды. Под лиофилизированной подразумевают композицию, которая была высушена при температуре ниже 0°С в вакууме. Лиофилизация обычно сопровождается замораживанием отдельного препарата, так что растворенные вещества отделяются от растворителя(ей). Затем растворитель удаляется путем сублимации (т.е. первичной сушки) и далее десорбции (т.е. вторичной сушки). Описания конъюгата (т.е. антитела, химически связанного с мейтансиноидом), буферного реагента, поверхностно-активного вещества и их компонентов, представленные выше в связи с другими аспектами изобретения, также применимы к тем же самым аспектам вышеупомянутой лиофилизированной композиции. До реконструирования лиофилизированной композиции относительные количества каждого компонента, содержащегося в лиофилизированной композиции согласно изобретению, могут быть выражены в мг носителя (например, буфера, поверхностно-активного вещества, наполнителя, криозащитного вещества) на мг конъюгата.
Хотя любой подходящий буферный реагент, описанный в тексте, может быть использован в связи с рассматриваемой лиофилизированной композицией, указанная рассматриваемая лиофилизированная композиция предпочтительно содержит натрийсукцинатный буфер. Буферный реагент может присутствовать в рассматриваемой лиофилизированной композиции в любом подходящем количестве. В частности, желательно, чтобы лиофилизированная композиция содержала приблизительно от 0,1 до 2 мг буферного реагента на мг конъюгата (например, приблизительно от 0,1 до 0,5 мг буферного реагента на мг конъюгата, приблизительно от 0,5 до 1 мг буферного реагента на мг конъюгата или приблизительно от 1 до 2 мг буферного реагента на мг конъюгата). Наиболее предпочтительно, когда лиофилизированная
- 7 009285 композиция содержит приблизительно 0,3 мг натрийсукцинатного буфера на мг конъюгата.
Хотя любое описанное здесь поверхностно-активное вещество может быть использовано в связи с рассматриваемой лиофилизированной композицией, желательно, если поверхностно-активным веществом является полисорбат, и предпочтительно полисорбат 20 или полисорбат 80. Наиболее предпочтительно, когда поверхностно-активным веществом является полисорбат 20. Поверхностно-активное вещество может присутствовать в лиофилизированной композиции согласно изобретению в любом подходящем количестве при условии, что достаточная стабильность лиофилизированной композиции достигается при желаемых условиях. В этом смысле желательно, если лиофилизированная композиция содержит приблизительно от 0,005 до 0,1 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата (например, приблизительно от 0,005 до 0,01 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата, приблизительно от 0,01 до 0,05 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата или приблизительно от 0,05 до 0,1 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата). Когда поверхностно-активным веществом является полисорбат 20, лиофилизированная композиция предпочтительно содержит приблизительно 0,02 мг полисорбата 20 на мг конъюгата.
Чтобы предотвратить деградацию активных ингредиентов композиции в процессе замораживания и высушивания, рассматриваемая лиофилизированная композиция содержит также криозащитное вещество, предпочтительно аморфное криозащитное вещество. Употребляемый здесь термин криозащитное вещество относится к наполнителю, который защищает нестабильные молекулы в процессе замораживания. Подходящие криозащитные вещества для использования в композиции согласно изобретению известны специалистам в данной области и включают в себя, например, глицерин, диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ), полиэтиленгликоль (РЕС). декстран, глюкозу, трегалозу и сахарозу. Наиболее предпочтительно, когда криозащитным веществом является сахароза. Криозащитное вещество может присутствовать в рассматриваемой лиофилизированной композиции в любом подходящем количестве. Желательно, чтобы лиофилизированная композиция содержала приблизительно от 0,5 до 5 мг (например, приблизительно от 0,5 до 2 мг) криозащитного вещества на мг конъюгата (например, приблизительно 0,8 мг криозащитного вещества на мг конъюгата, приблизительно 2 мг криозащитного вещества на мг конъюгата или приблизительно 4 мг криозащитного вещества на мг конъюгата). Когда криозащитным веществом является сахароза, лиофилизированная композиция предпочтительно содержит приблизительно от 0,5 до 2 мг (например, приблизительно 1 мг) сахарозы на мг конъюгата.
Лиофилизированная композиция согласно изобретению также может содержать наполнитель, предпочтительно кристаллизующийся наполнитель. Обычно наполнители используют в данной области для придания структуры и веса спекшемуся материалу, образованному в результате лиофилизации. Любой подходящий наполнитель, известный в данной области, может быть использован в связи с рассматриваемой лиофилизированной композицией. Подходящие наполнители включают в себя, например, маннит, декстран и глицин. Наиболее предпочтительным наполнителем, используемым в композиции согласно изобретению, является глицин.
Лиофилизированная композиция может включать в себя любое подходящее количество наполнителя, но предпочтительно, когда лиофилизированная композиция содержит приблизительно от 2 до 20 мг наполнителя на мг конъюгата (например, приблизительно от 2 до 10 мг наполнителя на мг конъюгата, приблизительно от 5 до 10 мг наполнителя на мг конъюгата, приблизительно от 10 до 15 мг наполнителя на мг конъюгата или приблизительно от 15 до 20 мг наполнителя на мг конъюгата). Когда наполнителем является глицин, лиофилизированная композиция предпочтительно содержит приблизительно 3,8 мг глицина на мг конъюгата.
Таким образом, согласно изобретению содержимое лиофилизированной композиции, которая должна быть реконструирована, чтобы содержать 5 мг/мл конъюгата (например, предпочтительно конъюгата, включающего в себя антитело 1111Ν90Ε химически связанное с ΌΜ1), предпочтительно составляет (ί) приблизительно 0,3 мг натрийсукцинатного буфера на мг конъюгата, (и) приблизительно 0,02 мг полисорбата 20 на мг конъюгата, (ш) приблизительно 1 мг сахарозы на мг конъюгата и (ίν) приблизительно 3,8 мг глицина на мг конъюгата. После реконструирования водой такая лиофилизированная композиция предпочтительно имеет рН приблизительно 5,5. Кроме того, когда лиофилизированную композицию подвергают реконструированию путем добавления воды, описания относительных концентраций конъюгата, буферного реагента и поверхностно-активного вещества, данные выше в связи с жидкой композицией согласно изобретению, также применимы к вышеупомянутой лиофилизированной композиции.
Способы лиофилизации хорошо известны в данной области и описаны, например, в публикации ^апд, ^., Ιηΐ. 1. Рйатт., 203, 1-60 (2000). Например, рассматриваемая лиофилизированная композиция может быть получена с помощью цикла лиофилизации, включающего в себя следующие стадии: (1) предварительное охлаждение при температуре 4°С и давлении окружающей среды в камере в течение 2,5 ч, (2) замораживание при температуре на полке -50°С и давлении окружающей среды в камере в течение 14 ч, (3) перекристаллизация глицина при температуре на полке -20°С и давлении окружающей среды в камере в течение 6 ч, (4) повторное замораживание при температуре на полке -50°С и давлении окружающей среды в камере в течение 16 ч, (5) первичная сушка при температуре на полке -13°С и давлении 100 мТорр в течение 24 ч, (6) вторичная сушка при температуре на полке 24°С и давлении 100 мТорр в
- 8 009285 течение 10 ч и (7) окончательная фаза при температуре на полке 24°С и давлении окружающей среды в камере. Лиофилизированная композиция согласно изобретению, однако, не ограничивается композициями, полученными вышеуказанным способом.
Действительно, любой подходящий способ лиофилизации может быть использован для получения рассматриваемой лиофилизированной композиции, и специалисту в данной области будет очевидно, что выбранные параметры лиофилизации (например, время сушки) будут изменяться в зависимости от ряда факторов, включая объем раствора, который подвергают лиофилизации.
Кроме предпочтительных аспектов, описанных в тексте, композиция согласно изобретению (в жидком или лиофилизированном виде) может включать в себя дополнительные терапевтические или биологически активные средства. Например, могут присутствовать терапевтические факторы, используемые в лечении отдельного показания (например, рак). Факторы, которые осуществляют контроль воспаления, такие как ибупрофен или стероиды, могут быть частью композиции, чтобы снизить отек и воспаление, связанные с введением ίη νίνο композиции и физиологическим дистрессом. Усилители иммунной системы могут быть включены в композицию, чтобы усилить защиту организма против заболевания. Витамины и минералы, антиоксиданты и питательные микроэлементы могут быть введены совместно с композицией. Антибиотики, т.е. бактерициды и фунгициды, могут присутствовать, чтобы снизить риск инфекции в связи с процедурами, связанными с введением композиции, или другими расстройствами.
Изобретение также относится к способу уничтожения клетки у человека, включающему в себя введение человеку композиции, содержащей (ί) терапевтически эффективное количество конъюгата, имеющего в своем составе антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ίί) буферный реагент, (ш) поверхностно-активное вещество, (ίν) обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия и (ν) воду, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, так что антитело связывается с поверхностью клетки, и цитотоксичность мейтансиноида повышается, и в результате клетка уничтожается. Описания конъюгата (т. е. антитела, химически связанного с мейтансиноидом), наполнителей (например, буферного реагента, поверхностно-активного вещества, хлорида натрия и т.д.) и их компонентов, перечисленных выше в связи с другими аспектами изобретения, также применимы к таким же аспектам вышеупомянутого способа согласно изобретению.
Рассматриваемый способ включает в себя введение человеку композиции согласно изобретению. В идеале, рассматриваемый способ используют для нацеливания и уничтожения клеток, пораженных болезнью, особенно болезнью, ассоциированной с повышенными уровнями клеточной пролиферации, такой как раковое заболевание. Таким образом, способ согласно изобретению предпочтительно используют для уничтожения опухолевых клеток у человека, что приводит к предотвращению, ослаблению и/или излечению от ракового заболевания.
Хотя любые подходящие пути введения человеку композиции могут быть использованы в контексте изобретения, обычно и предпочтительно рассматриваемую композицию вводят человеку посредством инъекции и наиболее предпочтительно посредством инфузии. Под термином инъекция подразумевают то, что композиция вводится человеку в область ткани-мишени. Под термином инфузия подразумевают то, что композиция вводится в ткань, обычно и предпочтительно в вену человека. Композиция может быть введена человеку любым подходящим путем, однако, ее предпочтительно вводить человеку внутривенно или внутрибрюшинно. В случае, когда способ согласно изобретению используют для уничтожения опухолевых клеток, внутриопухолевое введение рассматриваемой композиции является особенно предпочтительным. В случае, когда композицию согласно изобретению вводят путем инъекции, любое подходящее инъекционное устройство может быть использовано для введения композиции непосредственно в опухоль. Например, обычный медицинский шприц может быть использован для прямого введения композиции в подкожную опухоль. В качестве альтернативы композицию можно местно наносить на опухоль путем промывания опухоли жидкой композицией согласно изобретению. Также композиция согласно изобретению может быть доставлена к опухоли путем длительной перфузии с помощью любого подходящего устройства для доставки, например катетера. Хотя и менее предпочтительные, но другие способы введения могут быть использованы для доставки композиции человеку. Действительно, хотя более одного способа можно использовать для введения рассматриваемой композиции, один путь может обеспечить незамедлительное и более эффективное воздействие, чем другой путь. Например, хотя и не особенно предпочтительно рассматриваемую композицию можно внедрять или вливать в полости тела, она может поглощаться через кожу, ее можно вдыхать или вводить парентерально путем, например, внутримышечного или внутриартериального введения. Предпочтительно, когда рассматриваемая композиция, парентерально введенная человеку, специфически нацелена на отдельные клетки, например раковые клетки.
Как описано в тексте, конъюгат содержит антитело, которое предпочтительно является гуманизированным моноклональным антителом, таким как 1ιιιΝ901. ЬиМу9-6, йиВ4 или йиС242. Другие подходящие антитела включают в себя, например, транстузумаб, биватузумаб, зибротузумаб и ритуксимаб. Когда композиции, содержащие такие конъюгаты, используют в способе согласно изобретению, антитело направляет конъюгат к желаемой клетке (например, опухолевой клетке) посредством взаимодействий с антигенами (например, опухолеспецифическими антигенами), экспрессированными на поверхности
- 9 009285 клетки (например, опухолевой клетки). Специфические для опухоли антигены были широко описаны на предшествующем уровне техники для ряда опухолей, включая, например, эпителиальные опухоли (например, МиС1) и опухоль молочной железы и яичника (например, НЕВ2/пеи) (см., например, Вайпек, Т1бкккт. Νοτ. ЕаедеГотеп., 121, 2941-5 (2001) и νοη МепкбогТГ-РоиШу е! а1., 1п!. Т ΒίοΙ. Магкегк, 15, 343-356 (2000)).
В предпочтительном аспекте изобретения антитело (например, 1шМу9-6) связывается с антигеном СО33, который экспрессируется клетками острого миелоидного лейкоза. В другом предпочтительном аспекте антитело (например, 1шВ4) связывается с антигеном СЭ19, который экспрессируется, например, клетками В-клеточной лимфомы человека. В качестве альтернативы антитело (например, 1иС242) связывается с антигеном СапАд, который экспрессируется клетками рядов типов опухолей, включая, например, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка и другие типы рака желудочно-кишечного тракта и большинство немелкоклеточных опухолей легких. Наиболее предпочтительно, когда антитело (например, 1111Ν901) связывается с антигеном NСАМ/С^56, который экспрессируется, например, клетками мелкоклеточной карциномы легких (8СЬС) и клетками других опухолей нейроэндокринного происхождения. Другие предпочтительные антигены, с которыми могут связываться антитела, включают в себя антиген ΟΌ3, Р8МА, альфа-фолат-рецептор, Нег2/пеи, С^44ν6, фетоацинарный панкреатический антиген (ЕАР), СпрЮ-1 -антиген, СА6 антиген, СЭ20, СА 55,1, ΜΝ/СА IX и хондроитинсульфатсодержащий протеогликан (см., например, С1апд е! а1., Сапсег Век., 55,3192-98 (1999), Μίοΐΐί е! а1., 1п!. I Сапсег, 39, 297-303, (1987), ί.’ο1οιικΓ е! а1., кирга, НеШег е! а1., кирга, ^е11 е! а1., кирга, ЬеРаде е! а1., Атепсап Аккп. Εοτ Сапсег Векеатсй (ААСВ), 2003 Апииа1 Меейпд, Рοк!е^ АЬк1ас1 Νο. 749, Кеагке е! а1., 1п!. Т Сапсег, 88, 866-72 (2000), МаШпеу е! а1., кирга, Οраνкку е! а1., бегот^к, 33,480-87 (1996), Ве1т е! а1., Β1οοά, 87, 1134-39 (1996) и патент США 5665357). При связывании конъюгата с клеткой-мишенью (т.е. опухолевой клеткой) посредством каких-либо опухолеспецифических антигенов или рецепторов, описанных в тексте, цитотоксичность мейтансиноида повышается. Примеры механизмов, посредством которых повышается цитотоксичность мейтансиноида, включают в себя высвобождение свободного мейтансиноида внутрь клетки путем расщепления дисульфидной связи между антителом и мейтансиноидом, деградацию антитела в клетке и повышение цитотоксичности мейтансиноида у поверхности клетки. Способ согласно изобретению, однако, не ограничивается указанными примерами путей активации мейтансиноида. Действительно, любой механизм, посредством которого повышается цитотоксичность мейтансиноида, входит в объем защиты способа согласно изобретению.
Что касается введения человеку, рассматриваемая жидкая композиция, описанная в тексте, может быть введена (например, путем инфузии) прямо человеку или разбавлена подходящим разбавителем непосредственно перед введением. Подходящие разбавители известны в данной области и включают в себя Ό5\ν и нормальный физиологический раствор (N8). Разбавления 1:1, 1:2, 1:3 или более (например, 1:5, 1:10 или даже 1:50) подходящими разбавителями являются возможными. Желательно, если разбавления рассматриваемой композиции не снижают концентрацию молекулы конъюгата в композиции ниже приблизительно 0,1 мг/мл. При разбавлении рассматриваемой жидкой композиции предварительно описанные концентрации каждого из компонентов (например, буферного реагента, поверхностно-активного вещества и хлорида натрия) композиции, соответственно, снижаются.
Когда лиофилизированную композицию согласно изобретению, описанную в тексте, вводят человеку, композиция должна быть сначала реконструирована путем добавления стерильного жидкого наполнителя, например воды, подходящей для инъекции, Ό5ν или N8 немедленно перед использованием. Таким образом, изобретение также относится к способу уничтожения клетки у человека, включающему в себя (а) получение лиофилизированной композиции, как описано в тексте, (Ь) добавление воды к лиофилизированной композиции для получения реконструированной композиции и (с) введение реконструированной композиции человеку, так что антитело связывается с поверхностью клетки и мейтансиноид поглощается клеткой, в результате чего клетка уничтожается. Описания лиофилизированной композиции, путей введения, опухолеспецифических антигенов и их компонентов, представленные выше в связи с другими аспектами изобретения, также применимы к таким же аспектам вышеупомянутого способа согласно изобретению. Кроме того, как описано в тексте, после того, как композицию подвергают реконструированию водой, описания относительных концентраций конъюгата и носителей (например, буферного реагента, поверхностно-активного вещества, криозащитного вещества и наполнителя), описанных выше в связи с рассматриваемой жидкой композицией, также применимы к таким же аспектам вышеупомянутого способа согласно изобретению.
Как обсуждается в настоящем описании, способ согласно изобретению с использованием жидкой композиции или лиофилизированной композиции предпочтительно используют в связи с лечением опухолей. Способ согласно изобретению может быть использован для лечения рака любого типа, включая, например, рак легкого, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак простаты, рак почки, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак крови и лимфатических органов. Хотя и менее предпочтительно, композиция согласно изобретению может быть использована для лечения других заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включая аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и рассеянный склероз), отторжения трансплантата (например, отторже
- 10 009285 ния почечного трансплантата, отторжение трансплантата печени, отторжения легочного трансплантата, отторжения сердечного трансплантата и отторжения трансплантата костного мозга), трансплантат против хозяина, вирусные инфекции (например, СМУ-инфекция, ВИЧ-инфекция, СПИД и т.д.) и паразитарные инфекции (например, гиардиоз, амебиаз, шистосомоз) и другие.
Следующие примеры также иллюстрируют изобретение, но ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Пример 1.
Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий антитело, химически связанное с мейтансиноидом, буферный реагент, поверхностно-активное вещество, обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и воду.
Получение конъюгата, содержащего моноклональное антитело ΗηΝ901, связанное с мейтансиноидом ΌΜ1 через дисульфидные связи (ΉπΝ901:ΌΜ1), было описано ранее (см., например, патент США 6441163). Препараты, содержащие или 1, или 5 мг/мл конъюгата 1ιιιΝ901:ΌΜ1 в присутствии каждого из вышеописанных наполнителей, были приготовлены отдельно. Стабильность каждого из препаратов исследовали следующими методами: визуальной проверкой с целью обнаружения макрочастиц, хроматографическим методом для измерения родственных свободному лекарственному средству видов и гельфильтрационной ВЭЖХ (ГФ-ВЭЖХ) для обнаружения высокомолекулярных и низкомолекулярных конъюгат-родственных видов. Что касается визуальной проверки, то присутствие макрочастиц является показателем нестабильности и поэтому рассматривается как нежелательное явление, в то время как прозрачный раствор является показателем стабильности препарата. Хроматографический анализ использовали для определения количества свободного лекарственного средства при 4 и 25°С. На основании каждого из указанных анализов было сделано предположение, что препарат, содержащий приблизительно 5 мг/мл конъюгата ΗπΝ901:ΌΜ1, приблизительно 10 мМ цитрата натрия, приблизительно 0,01% полисорбата и хлорид натрия при рН 5,5 (т.е. жидкая композиция согласно изобретению), должен обладать превосходной стабильностью.
Чтобы подтвердить стабильность вышеописанного препарата в отношении образования димера, который также является признаком нестабильности, конъюгат 1ιι.ιΝ901:ΌΜ1 концентрировали и приготовляли в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8), рН 6,5 (препараты 1А-1С), или 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 60 мМ ИаС1, рН 5,5 (препарат 1Ό). Через 6 месяцев при 4 или 25°С образцы анализировали посредством ГФ-ВЭЖХ. Результаты данного анализа приведены в табл. 1.
Таблица 1
Препарат Концентрация коньютап (мг/мл) Буферный реагент Поверхностно· активное вещество К»С1 % димера конъюгата после 6 ыеся1(ев при
4*С 25 *С
1А (сравнительный) 5.0 РВЗ.рН 6.5 Нет Нет 53 9.3
1В (срАвннтальцыМ) 3.8 РВЗ.рН 6.5 Нет Нет 53 8.4
1С (сравштлшый) и РВ5,рН 6.5 Нет Нет 4.9 6.0
ю (согласно Изобретению) 5.0 Цитр*т штриа, рН 53 0.01% полисорбат 20 60 шМ 5.1 6.0
Полученные результаты показывают, что композиции согласно изобретению (представленные препаратом 1Ό) защищены от образования димеров конъюгата. Таким образом, объединенные результаты визуальной проверки, хроматографического анализа и анализа ГФ-ВЭЖХ указывают на то, что рассматриваемая композиция была самой стабильной из испытуемых препаратов.
Пример 2.
Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий антитело, химически связанное с мейтансиноидом, буферный реагент, поверхностно-активное вещество или сахарозу, обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и воду.
Конъюгат, содержащий моноклональное антитело Ри№01, химически связанное с мейтансиноидом ΌΜ1 через линкер Ν-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)валериановой кислоты (8РР) (Ьи№01-§РР-ОМ1), получали способами, описанными в тексте и известными в данной области (см., например, патент США 6441163). Конъюгат Ьи№01-§РР-ЭМ1 приготовляли в (а) РВ8, рН 6,5 (препараты 2А и 2В) или (Ь) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 135 мМ №С1, рН 5,5 (препарат 2С) при различных концентрациях. Образцы каждого из препаратов инкубировали при 4 и 25°С в течение
- 11 009285 месяцев, после чего препараты исследовали на предмет наличия свободного лекарственного средства и димеров конъюгата с помощью хроматографических анализов. Результаты проведенных анализов приведены в табл. 2.
Таблица 2
Препарат Концентрация конъюгате (мг/мл) Буферный реагент Поверхностноактивное вещество % димера % свободного лекарствен* ноте средства
Время нуль 6 месяцев Время нуль 6 месяцев
4*С 25 °С 4*С 25'С
2А (сравнительный) 1.0 РВЗ.рН 6.5 Нет 4.8 5.8 6.1 1.1 1.6 4.6
2В (еравинтельный) 5.0 РВ5, рН 6.5 Нет 5,2 8.5 10.1 1.1 1.6 4.9
2С (согласно изобретению) 5.0 Цитрат натркя. рН 5.5 0.01% полисорбата 4.4 5.5 6.4 0.4 12 2.9
Помимо результатов, представленных в табл. 2, препараты были визуально проверены на предмет наличия макрочастиц.
Препарат согласно изобретению (препарат 2С) был визуально прозрачным после 6 месяцев хранения при 4°С, в то время как частицы и осадок наблюдали в сравнительных препаратах (представленных препаратами 2А и 2В).
Полученные результаты свидетельствуют о повышенной стабильности композиций согласно изобретению.
Пример 3.
Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий антитело, химически связанное с мейтансиноидом, буферный реагент, поверхностно-активное вещество, обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия, антиоксидант и воду.
Конъюгат, содержащий моноклональное антитело ΗϋΝ901, химически связанное с мейтансиноидом ΌΜ1 через линкер Ν-сукцинимидиловый эфир 4-(№малеимидометил)циклогексан-1-карбоновой кислоты (8МСС) (1ιιιΝ901-8Μί’ί’-ΌΜ1). получали описанными здесь и известными в данной области способами (см., например, патент США 6441163). Конъюгат 1ιι.ιΝ901-8ΜΟΟ-ΌΜ1 1 мг/мл был приготовлен в (а) забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8), рН 6,5 (препарат 3А), (Ь) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 130 мМ №С1, рН 5,5 (препарат 3В) или (с) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 130 мМ №С1, 10 мМ метионине, рН 5,5 (препарат 3С). Через 3,5 месяца инкубации при 25 и 37°С образцы каждого из препаратов проверяли на предмет наличия димеров конъюгата посредством хроматографического анализа. Результаты анализа приведены в табл. 3.
Таблица 3
Препарат Буферный реагент Поверхностноактивное вещество Антиоксидант % димера
Время нуль 3.5-месяца
25 *С 37 4:
ЗА (сравнительный) РВ8, рН 6.5 Нет Нет 4.0 5.8 ИД
ЗВ (согласно изобретению) Цитрат натрия, рН 5.5 0.01% полисорбата 20 Нет 4.0 4.7 63
зс (согласно изобретению) Цитрат натрия, рН 5.5 0.01% полисорбата 20 10 мМ метионина 4.0 4.4 4.8
Полученные результаты показывают, что композиции согласно изобретению (представленные препаратами 3В и 3С) обладают повышенной стабильностью.
Пример 4.
Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий моноклональное антитело йцМу9-6, химически связанное с мейтансиноидом ΌΜ1, буферный реагент, обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и воду, с добавлением и без добавления поверхностно-активного вещества и сахарозы.
Конъюгат, содержащий моноклональное антитело йцМу9-6, химически связанное с мейтансинои
- 12 009285 дом ΌΜ1 через линкер Ν-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)валериановой кислоты (8РР) (йиМу9-6-§РР-ОМ1), получали, описанными здесь и известными в данной области способами (см., например, патент США 6441163). Конъюгат йиМу9-6-8РР-ОМ1 1 мг/мл был приготовлен в (а) забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8), рН 6,5 (препарат 4А), (Ь) 10 мМ цитрате натрия, 135 мМ №С1, рН 5,5 (препарат 4В), (с) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 135 мМ №С1, рН 5,5 (препарат 4С) или (б) 10 мМ цитрате натрия, 5% сахарозе, 60 мМ №С1, рН 5,5 (препарат 4Ό). Через 3 месяца инкубации при 4 или 25°С образцы каждого из препаратов анализировали посредством ГФ-ВЭЖХ для определения высокомолекулярных (НМ^) частиц и посредством хроматографического анализа для определения препаратов свободного лекарственного средства. Результаты анализа приведены в табл. 4.
Таблица 4
' Препарат Буферный реагент М»С1 (мМ) Поверхностно-активное вещество Стабилизатор % свсйздного лекарственного ср-ве % ш<хжамо1Ксул1фных видов
Время нуль 3 месяца Время нуль 3 месяца
4‘С 25* С 4* С 25* С
4А (српккгельиый) РВЗ.рН 6.5 Нет Нет Нет 0.2 1.3 3.2 0.5 1.4 2.0
4В (СФГЛаСМФ нзобостеяик>1 ЕЬнрэт нзтрягц рН 5.5 135 Нет Нет 0.1 1.0 1.8 0.4 0.7 1.4
4С («огласио юобдегеимюк Цитрат натрия, рН 5.5 135 0.01% |19.гнксрбата 20 Нет 0.1 1.0 1.8 03 0.8 1.8
4ϋ (согласно изо&хтеиню) Цитрат детрия. рН 5.5 60 Нет 5% 0.1 1.1 1.9 0.4 0.5 0.8
Кроме того, образцы препаратов 4А и 4В инкубировали при 4 и 25°С в течение 3 месяцев и затем проверяли на предмет образования димеров конъюгата, как описано выше. Результаты данного анализа приведены в табл. 5.
Таблица 5
Препарат Буферный реагент % димера
Время нуль 3 месяца
4°С 25°С
4А (сравнительный) РВ8, рН 6,5 6,3 10,8 12, 3
4В (согласно изобретению) Цитрат натрия рН 5,5 5,7 7,0 7,7
Полученные результаты показывают, что композиции согласно изобретению (представленные препаратами 4В, 4С и 4Ό) обладают повышенной стабильностью и что добавление сахарозы приводит к дополнительному стабилизирующему эффекту.
Пример 5.
Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий моноклональное антитело 1шМу9-6. химически связанное с мейтансиноидом ОМ4. буферный реагент, обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и воду, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества.
Конъюгат, содержащий моноклональное антитело 1иМу9-6, химически связанное с мейтансиноидом ОМ4 через линкер Ν-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)масляной кислоты (8РЭВ) (1иМу9-68РПВ-ОМ4), получали описанными здесь и известными в данной области способами (см., например, патент США 6441163). Конъюгат йиМу9-6-§РПВ-ОМ4 1 мг/мл был приготовлен в (а) забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8), рН 6,5, (Ь) 10 мМ цитрате натрия, 135 мМ №С1, рН 5,5 или (с) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 135 мМ №С1, рН 5,5. Для того, чтобы подтвердить стабильность вышеописанных препаратов, образцы каждого из препаратов проверяли на присутствие частиц, используя счетчик частиц Н1АС, после шестимесячной инкубации при -80°С. Образцы каждого из препаратов проверяли на присутствие свободного лекарственного средства, как описано выше после шестимесячной инкубации при 4 или 25°С. Результаты указанных анализов приведены в табл. 6.
- 13 009285
Таблица 6
Препарат Буферный реагент Поверхностноактивное вещество НаС1 мМ >5мкм частицы после 6 месяцев при -30°С % свободного лекарственного средства после 6 месяцев
4°С 25°С
5А (сравнительный) ΡΒΞ, рН 6, 5 Нет Нет 21218 1,6 5,0
5В (согласно изобретению) Цитрат натрия рН 5, 5 Нет 135 9778 1,2 2,5
5С (согласно изобретению) Цитрат натрия рН 5, 5 0, 01% полисорбата 20 135 776 1,1 2,8
Полученные результаты показывают, что композиции согласно изобретению (представленные препаратами 5В и 5 С) защищены от образования свободного лекарственного средства и макрочастиц и что присутствие полисорбата создает дополнительную стабильность в защите от образования частиц.
Пример 6.
Данный пример демонстрирует получение лиофилизированной композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий моноклональное антитело йпЫ901, химически связанное с мейтансиноидом ΌΜ1.
Образование конъюгата, содержащего моноклональное антитело человека йпЫ901, химически связанное с мейтансиноидом ΌΜ1 через дисульфидные связи (1ιι.ιΝ901ΌΜ1). было описано ранее (см., например, патент США 6441163). Было получено четыре препарата, обозначенных как препараты 6Ά-6Ό. Каждый препарат содержал (а) 1 мг/мл ΗπΝ901-ΌΜ1, (Ь) или 10 мМ цитрата натрия, или 10 мМ сукцината натрия, (с) 0,5% мас./об. сахарозы, (б) 250 мМ глицина и (е) воду, с добавлением или без добавления 0,01% мас./об. полисорбата 20, при рН 5,5, как представлено в табл. 7.
Таблица 7
Препарат Буферный реагент Поверхностноактивное вещество Криозащитное вещество Наполнитель
6А (сравнительный) Цитрат натрия Нет Сахароза Глицин
6В (сравнительный) Цитрат натрия Полисорбат 20 Сахароза Глицин
6С (сравнительный) Сукцинат натрия Нет Сахароза Глицин
6ϋ (согласно изобретению) Сукцинат натрия Полисорбат 20 Сахароза Глицин
Образцы в количестве 1 мл каждого из препаратов 6Ά-6Ό подвергали лиофилизации в пузырьках объемом 1 мл согласно схеме лиофилизации, стадии которой перечислены в табл. 8.
- 14 009285
Таблица 8
Стадия лиофили за ции Рабочая температура (°С) Давление в камере (мТорр) Продолжительность стадии (часы)
Предварительное охлаждение 4 Окружающая среда 2,5
Замораживание -50 Окружающая среда 14
Перекристаллизация глицина -20 Окружающая среда 6
Повторное замораживание -50 Окружающая среда 16
Первичная Сушка -13 100 24
Вторичная Сушка 24 100 10
Окончание процесса 24 Окружающая среда
После лиофилизации образцы каждого из препаратов 6Α-6Ό приобретали вид твердых, однородных спекшихся материалов белого цвета, и образцы всех препаратов быстро ресуспендировали (т.е. менее чем за 20 с, до полного растворения), когда их реконструировали в дистиллированной воде. Реконструированные образцы анализировали визуально и на наличие высокомолекулярных частиц посредством гель-фильтрационной ВЭЖХ (ГФ-ВЭЖХ)(§ЕС-ΗΡ^С). Присутствие частиц и/или высокомолекулярных видов является показателем нестабильности и поэтому рассматривается как нежелательное явление, в то время, как прозрачный раствор является показателем стабильности препарата. Результаты данного анализа представлены в табл. 9.
Таблица 9
Препарат После реконструкции
Внешний вид Высокомолекулярные частицы (%)
6А (сравнительный) Опалесцирующий, частицы 0, 3
6В (сравнительный) Частицы 0
6С (сравнительный) Прозрачный, Макрочастиц нет 0, 39
6ϋ (согласно изобретению) Прозрачный, Макрочастиц нет 0,05
Из полученных результатов следует, что лиофилизированная композиция согласно изобретению (т.е. препарат 6Ό) была единственной композицией, которая эффективно предотвращала образование макрочастиц и высокомолекулярных частиц при лиофилизации. Лиофилизированная композиция согласно изобретению оказалась самой стабильной из испытуемых препаратов.
- 15 009285
Пример 7.
Данный пример демонстрирует стабильность лиофилизированной композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий моноклональное антитело ΗϋΝ901, химически связанное с мейтансиноидом ΌΜ1.
Конъюгат, содержащий моноклональное антитело 1111Ν901, химически связанное с мейтансиноидом ΌΜ1 через линкер Ν-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)валериановой кислоты (8РР) (1ιιιΝ9018ΡΡ-ΌΜ1), получали, как описано. Конъюгат 1ш№01-8РР-ЭМ1 5 мг/мл приготовляли или в (а) РВ8, рН 6,5 и хранили как жидкость, или в (Ь) 10 мМ сукцинате натрия, 0,5% сахарозе, 0,01% полисорбате 20, 250 мМ глицине, рН 5,5 и лиофилизировали, как описано в примере 6. Образцы инкубировали при 4 и 25°С в течение 6 месяцев, после чего их проверяли, как описано, на присутствие частиц, димеров конъюгата и свободного лекарственного средства, как описано в тексте. Результаты указанных анализов приведены в табл. 10.
Таблица 10
Препарат Внешний вид Частицы (>5 МГН ) % димера % свободного легзретвеняого ср-м
Время нуль 6 месяцев Время нуль 6 месяцев Время нуль 6 месяцев
4*С 254: 2542 442 25’С 4’С 25’С
7А ЖИДКИЙ (сравнительный) Прозрачный Макрочастицы н осадки Прозрачный 1122 54 8.5 10.1 1.1 1.6 4.9
ТВ ЛИОфНЛПВ|№ мнный (согласно юобоетевню) Твердый слетиН^я штерт ал белого цвета; врою рынжсТрукивц 2<Хссзг„ прооранный раствор, шкрочастиц ист Т вердый спекши йен материал белого цвета, время реконструкции 19-оек.> прозрачный раствор, макрочастиц нет Твердый спекшийся материал белого цвета; время рекойстдошши-сек., прсорачный раздор, макрочастиц пет 24 3.8 4.1 4.6 0.6 0.6 0.9
Полученные результаты указывают на стабильность лиофилизированной композиции согласно изобретению, доказательством чего является уменьшение количества частиц, димеров конъюгата и свободного лекарственного средства по сравнению с жидкими композициями, приготовленными в РВ8.
Все цитируемые здесь ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, включены в настоящее описание посредством ссылки в такой же степени, как если бы потребовалось включить индивидуально и особо каждую ссылку, т.е. в полном объеме.
Использование единственного числа может относиться также и ко множественному числу, если не указано особо или не противоречит контексту. Термины включающий, имеющий, включающий в себя и содержащий следует рассматривать как неограничивающие термины (т.е. означающие включают в себя, но не ограничены), если не указано особо. Указание порядков величин предназначено лишь для краткости, чтобы не перечислять индивидуально каждую величину отдельно, попадающую в эту область, если не указано особо, и каждая отдельная величина включена в описание, как если бы она была индивидуально перечислена в тексте. Все описанные здесь способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если не указано особо или не противоречит контексту. Использование любого примера и всех примеров или характерного языка (например, такой как) в тексте предназначено исключительно для того, чтобы лучше разъяснить изобретение и не ограничивать объема изобретения, если не заявлено иное. Ничто в описании не должно рассматриваться как выходящее за рамки настоящего изобретения.
Здесь описаны предпочтительные аспекты данного изобретения, включая наилучший способ, известный изобретателям для осуществления изобретения. Варианты указанных предпочтительных аспектов могут стать очевидными для специалистов в данной области при чтении вышеупомянутого описания. Изобретатели надеятся на то, что квалифицированные специалисты смогут использовать подходящие варианты, и изобретатели полагают, что изобретение можно осуществлять на практике иначе, чем особо описано в тексте. Таким образом, данное изобретение включает в себя все модификации и эквиваленты предмета обсуждения, перечисленные в формуле изобретения, приложенной к описанию, как разрешенные применяемой правовой нормой. Кроме того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех возможных ее вариантах охватывается изобретением, если не указано особо или не противоречит контексту.

Claims (82)

1. Композиция, включающая в себя (1) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (и) буферный агент, выбранный из группы, состоящей из цитратного буфера, ацетатного буфера, сукцинатного буфера и гистидинового буфера, (ш) поверхностно-активное вещество, (ίν) обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и (ν) воду, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, где антитело выбрано из группы, состоящей из 111.1Ν901. 1иМу9-6, 1иВ4, 1иС242, трастузумаба, биватузумаба, зибротузумаба и ритуксимаба.
2. Композиция по п.1, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из поли
- 16 009285 сорбата 20 и полисорбата 80.
3. Композиция по любому из пп.1-2, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно от 0,1 до 5 мг/мл.
4. Композиция по п.3, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно 1 мг/мл или более.
5. Композиция по п.3, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно 5 мг/мл.
6. Композиция по любому из пп.1-5, где концентрация буферного агента в композиции составляет приблизительно от 2 до 50 мМ.
7. Композиция по п.6, включающая в себя натрийцитратный буфер в концентрации приблизительно 10 мМ, при этом рН композиции составляет приблизительно 5,5.
8. Композиция по любому из пп.1-7, где концентрация поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно от 0,002 до 0,1% от общего объема композиции.
9. Композиция по любому из пп.1-8, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20.
10. Композиция по п.9, где концентрация полисорбата 20 в композиции составляет приблизительно 0,01% от общего объема композиции.
11. Композиция по любому из пп.1-10, где концентрация хлорида натрия в композиции составляет приблизительно от 50 до 500 мМ.
12. Композиция по п.11, где концентрация хлорида натрия в композиции составляет приблизительно от 100 до 200 мМ.
13. Композиция по п.12, где концентрация хлорида натрия в композиции составляет приблизительно 120 мМ.
14. Композиция по п.1, включающая в себя (ί) приблизительно 5 мг/мл конъюгата, содержащего антитело ΗυΝ901, химически связанное с ΌΜ1, (и) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (ш) приблизительно 0,01% полисорбата 20, (ίν) приблизительно 120 мМ хлорида натрия и (ν) воду, причем рН композиции составляет приблизительно 5,5.
15. Композиция по п.1, включающая в себя (ί) приблизительно 1 мг/мл или более конъюгата, содержащего антитело ЬиМу9-6, химически связанное с ΌΜ1, (и) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (ш) приблизительно 0,01% полисорбата 20, (ίν) приблизительно 135 мМ хлорида натрия и (ν) воду, причем рН композиции составляет приблизительно 5,5.
16. Композиция по п.1, включающая в себя (ί) приблизительно 1 мг/мл или более конъюгата, содержащего антитело ЬиМу9-6, химически связанное с ΌΜ4, (и) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (ш) приблизительно 0,01% полисорбата 20, (ίν) приблизительно 135 мМ хлорида натрия и (ν) воду, причем рН композиции составляет приблизительно 5,5.
17. Композиция по любому из пп.1-16, дополнительно включающая в себя антиоксидант.
18. Композиция по п.17, где концентрация антиоксиданта в композиции составляет приблизительно от 100 мкМ до 100 мМ.
19. Композиция по п.18, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из супероксиддисмутазы, глутатоинпероксидазы, токотриенолов, полифенолов, цинка, марганца, селена, витамина С, витамина Е, бета-каротина, цистеина и метионина.
20. Композиция по п.19, где антиоксидантом является метионин.
21. Композиция по п.20, где концентрация метионина в композиции составляет приблизительно 10 мМ.
22. Композиция по любому из пп.1-21, включающая в себя сахарозу.
23. Композиция по п.22, где концентрация сахарозы в композиции составляет приблизительно от 0,1 до 10% от общего объема композиции.
24. Композиция по п.23, где концентрация сахарозы в композиции составляет приблизительно 5% от общего объема композиции.
25. Упакованная композиция, включающая в себя герметизированный контейнер и распределенную в нем композицию по любому из пп.1-24 и над ней инертный газ.
26. Упакованная композиция по п.25, где инертным газом является азот или аргон.
27. Способ уничтожения клетки у человека, включающий в себя введение человеку композиции, включающей в себя (ί) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, где антитело выбрано из группы, состоящей из ΗυΝ901, 1шΜу9-6. йиБ4, ЬиС242, трастузумаба, биватузумаба, зибротузумаба и ритуксимаба, (ίί) буферный агент, выбранный из группы, состоящей из цитратного буфера, ацетатного буфера, сукцинатного буфера и гистидинового буфера, (ш) поверхностно-активное вещество, (ίν) обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и (ν) воду, где композиция имеет рН приблизительно 5-6, так что антитело связывается с поверхностью клетки и цитотоксичность мейтансиноида повышается, в результате чего клетка уничтожается.
28. Способ по п.27, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20 и полисорбата 80.
29. Способ по п.28, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно от 0,1 до 5 мг/мл.
30. Способ по п.29, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно 1 мг/мл
- 17 009285 или более.
31. Способ по любому из пп.28-29, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно 5 мг/мл.
32. Способ по любому из пп.28-29, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20.
33. Способ по любому из пп.27-32, где композиция дополнительно включает в себя антиоксидант.
34. Способ по п.33, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, токотриенов, полифенолов, цинка, марганца, селена, витамина С, витамина Е, бета-каротина, цистеина и метионина.
35. Способ по п.34, где антиоксидантом является метионин.
36. Способ по любому из пп.23-35, где композиция включает в себя сахарозу.
37. Лиофилизированная композиция, включающая в себя (1) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, где антитело выбрано из группы, состоящей из ΗυΝ901, ЕиМу9-6, ЬиВ4, ЬиС242, трастузумаба, биватузумаба, зибротузумаба и ритуксимаба, (ίί) буферный агент, выбранный из группы, состоящей из цитратного буфера, ацетатного буфера, сукцинатного буфера и гистидинового буфера, (ш) поверхностно-активное вещество, (ίν) криозащитное вещество и (ν) наполнитель, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, когда ее реконструируют с помощью воды.
38. Композиция по п.37, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20 и полисорбата 80.
39. Композиция по любому из пп.1-13 или 37-38, где мейтансиноид содержит тиоловую группу.
40. Композиция по п.39, где мейтансиноидом является ЭМ1.
41. Композиция по п.39, где мейтансиноидом является ЭМ4.
42. Композиция по любому из пп.1-13 или 37-41, где антитело является химически связанным с мейтансиноидом посредством химических связей, выбранных из группы, состоящей из дисульфидных связей, лабильных при действии кислоты связей, лабильных при действии света связей, лабильных при действии пептидазы связей, тиоэфирных связей и лабильных при действии эстеразы связей.
43. Композиция по любому из пп.37-42, где композиция содержит приблизительно от 0,1 до 2 мг буферного агента на мг конъюгата.
44. Композиция по п.43, включающая в себя приблизительно 0,3 мг натрийсукцинатного буфера на мг конъюгата.
45. Композиция по любому из пп.37-44, включающая в себя приблизительно от 0,005 до 0,1 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата.
46. Композиция по любому из пп.38-45, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20.
47. Композиция по п.46, включающая в себя приблизительно 0,02 мг полисорбата 20 на мг конъюгата.
48. Композиция по любому из пп.37-47, включающая в себя приблизительно от 0,5 до 5 мг криозащитного вещества на мг конъюгата.
49. Композиция по любому из пп.37-48, где криозащитное вещество выбрано из группы, состоящей из глицерина, диметилсульфоксида, полиэтиленгликоля, декстрана, глюкозы и трегалозы.
50. Композиция по любому из пп.37-49, где наполнитель выбран из группы, состоящей из глицина, маннита и декстрана.
51. Композиция по п.48, где криозащитным веществом является сахароза.
52. Композиция по п.51, включающая в себя приблизительно 1 мг сахарозы на мг конъюгата.
53. Композиция по любому из пп.37-52, включающая в себя приблизительно от 2 до 20 мг наполнителя на мг конъюгата.
54. Композиция по п.53, где наполнителем является глицин.
55. Композиция по п.54, включающая в себя приблизительно 3,8 мг глицина на мг конъюгата.
56. Композиция по п.37, где композиция включает в себя (1) конъюгат, содержащий ΗυΝ901, химически связанное с ЭМЕ (ίί) приблизительно 0,3 мг натрийсукцинатного буфера на мг конъюгата, (ш) приблизительно 0,02 мг полисорбата 20 на мг конъюгата, (ίν) приблизительно 1 мг сахарозы на мг конъюгата и (ν) приблизительно 3,8 мг глицина на мг конъюгата.
57. Способ уничтожения клетки у человека, включающий в себя (а) получение лиофилизированной композиции по любому из пп.37-56, (Ь) добавление воды к лиофилизированной композиции для обеспечения реконструированной композиции и (с) введение реконструированной композиции человеку, так что антитело связывается с поверхностью клетки и цитотоксичность мейтансиноида повышается, в результате чего клетка уничтожается.
58. Способ по любому из пп.27-36 или 57, где клетка является опухолевой клеткой.
59. Способ по любому из пп.27-36 или 57-58, где мейтансиноид содержит тиоловую группу.
60. Способ по п.59, где мейтансиноидом является ЭМ1.
61. Способ по п.59, где мейтансиноидом является ЭМ4.
62. Способ по любому из пп.27-36 или 57-61, где антитело является химически связанным с мейтансиноидом посредством химических связей, выбранных из группы, состоящей из дисульфидных связей,
- 18 009285 лабильных при действии кислоты связей, лабильных при действии света связей, лабильных при действии пептидазы связей, тиоэфирных связей и лабильных при действии эстеразы связей.
63. Способ по любому из пп.27-36 или 57-62, где антитело связывается с антигеном, присутствующим на поверхности клетки.
64. Способ по п.63, где антиген выбран из группы, состоящей из NСАМ/С^56, СЭ33, СЭ19, 6Ό3, СапАд, Р8МА, рецептора альфа-фолата, Нег2/пеи, СЭ44у6, фетоацинарного панкреатического (РАР) антигена, Спр!о-1, СА6, СЭ20, СА55.1, МХ/СА IX и протеогликана, содержащего хондроитинсульфат.
65. Способ по любому из пп.57-64, где концентрация конъюгата в реконструированной композиции составляет приблизительно от 0,1 до 5 мг/мл.
66. Способ по п.65, где концентрация конъюгата в реконструированной композиции составляет приблизительно 1 мг/мл или более.
67. Способ по п.65, где концентрация конъюгата в реконструированной композиции составляет приблизительно 5 мг/мл.
68. Способ по любому из пп.57-67, где концентрация буферного агента в реконструированной композиции составляет приблизительно от 2 до 50 мМ.
69. Способ по п.68, где реконструированная композиция содержит натрийсукцинатный буфер в концентрации приблизительно 10 мМ и рН реконструированной композиции составляет приблизительно 5,5.
70. Способ по любому из пп.57-69, где концентрация поверхностно-активного вещества в реконструированной композиции составляет приблизительно от 0,002 до 0,1% от общего объема реконструированной композиции.
71. Способ по п.70, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20.
72. Способ по п.71, где концентрация полисорбата 20 в реконструированной композиции составляет приблизительно 0,01% от общего объема реконструированной композиции.
73. Способ по любому из пп.57-72, где концентрация криозащитного вещества в реконструированной композиции составляет приблизительно от 0,1 до 3% от общего объема реконструированной композиции.
74. Способ по п.73, где криозащитным веществом является сахароза.
75. Способ по п.74, где концентрация сахарозы в реконструированной композиции составляет приблизительно 0,5% от общего объема реконструированной композиции.
76. Способ по любому из пп.57-75, где концентрация наполнителя в реконструированной композиции составляет приблизительно от 50 до 500 мМ.
77. Способ по п.76, где наполнителем является глицин.
78. Способ по п.77, где концентрация глицина в реконструированной композиции составляет приблизительно 250 мМ.
79. Способ по любому из пп.26-36 или 54-78, где композицию вводят человеку внутривенно, внутрибрюшинно или внутрь опухоли.
80. Лиофилизированная композиция, включающая в себя (1) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, где антитело выбрано из группы, состоящей из ΗυΝ901, ЬиМу9-6, НиВ4, НиС242, трастузумаба, биватузумаба, зибротузумаба и ритуксимаба, (и) буферный агент, выбранный из группы, состоящей из цитратного буфера, ацетатного буфера, сукцинатного буфера и гистидинового буфера, (ш) криозащитное вещество и (ίν) наполнитель, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, когда ее реконструируют с помощью воды.
81. Композиция по п.80, где криозащитное вещество выбрано из группы, состоящей из глицерина, диметилсульфоксида, полиэтиленгликоля, декстрана, глюкозы и трегалозы.
82. Композиция по любому из пп.80-81, где наполнитель выбирают из группы, состоящей из глицина, маннита и декстрана.
EA200501810A 2003-05-14 2004-05-14 Композиция конъюгированного лекарственного средства EA009285B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47055003P 2003-05-14 2003-05-14
PCT/US2004/015376 WO2004110498A2 (en) 2003-05-14 2004-05-14 Drug conjugate composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501810A1 EA200501810A1 (ru) 2006-06-30
EA009285B1 true EA009285B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=33551418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501810A EA009285B1 (ru) 2003-05-14 2004-05-14 Композиция конъюгированного лекарственного средства

Country Status (18)

Country Link
US (9) US7374762B2 (ru)
EP (2) EP1626740B1 (ru)
JP (1) JP4703566B2 (ru)
KR (3) KR20060080535A (ru)
CN (2) CN102940889A (ru)
AU (4) AU2004247015B2 (ru)
BR (1) BRPI0410260A (ru)
CA (3) CA2525553C (ru)
CO (1) CO5700797A2 (ru)
CR (3) CR20120384A (ru)
EA (1) EA009285B1 (ru)
EC (1) ECSP056159A (ru)
IL (1) IL247788A0 (ru)
MX (3) MX369959B (ru)
NO (1) NO342209B1 (ru)
NZ (1) NZ543498A (ru)
WO (1) WO2004110498A2 (ru)
ZA (1) ZA200510155B (ru)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US7097840B2 (en) * 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
DK2163256T3 (en) 2001-05-11 2015-12-07 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Specific binding proteins and use thereof
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
US20080260731A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-23 Bernett Matthew J Optimized antibodies that target cd19
US8088387B2 (en) * 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
EA009285B1 (ru) * 2003-05-14 2007-12-28 Иммуноджен, Инк. Композиция конъюгированного лекарственного средства
EP3851126A1 (en) * 2003-05-20 2021-07-21 ImmunoGen, Inc. Maytansinoid-cell-binding agent conjugates
US7276497B2 (en) * 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
AU2004258955C1 (en) * 2003-07-21 2012-07-26 Immunogen, Inc. A CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
US7834155B2 (en) * 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
KR20070009637A (ko) * 2004-03-24 2007-01-18 피디엘 바이오파르마 인코포레이티드 암 세포 증식을 억제하는 항α5β1 항체의 용도
CA2567520A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Maytansinoid-antibody conjugates
DK1819359T3 (en) * 2004-12-09 2015-04-20 Janssen Biotech Inc ANTI-integrin immunoconjugates, processes for their preparation and their use
EP2468304A3 (en) 2005-02-11 2012-09-26 ImmunoGen, Inc. Process for preparing stable drug conjugates
EA200702239A1 (ru) * 2005-04-15 2008-10-30 Иммьюноджен, Инк. Уничтожение гетерогенной или смешанной клеточной популяции в опухолях
JP2006316040A (ja) * 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
WO2007009229A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Angiochem Inc. Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates
ZA200800146B (en) * 2005-08-03 2009-10-28 Immunogen Inc Immunoconjugate formulations
AU2006278573A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugate formulations
AU2012211479B2 (en) * 2005-08-03 2015-06-11 Immunogen, Inc. Immunoconjugate formulations
EA020130B9 (ru) * 2005-08-22 2014-10-30 Иммьюноджен, Инк. Специфичное к антигену са6 антитело, содержащий его цитотоксический конъюгат и способы применения конъюгата
EP2662096A1 (en) 2005-08-24 2013-11-13 ImmunoGen, Inc. Process for preparing maytansinoid antibody conjugates
EP1806365A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules specific for fibroblast activation protein and immunoconjugates containing them
SMP200800064B (it) 2006-04-21 2009-11-06 Novartis Ag Composizioni farmaceutiche di anticorpi anti-cd40 antagonista
CA2658276A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Sanofi-Aventis Antagonist antibody for the treatment of cancer
DK2383297T5 (da) 2006-08-14 2022-07-04 Xencor Inc Optimerede antistoffer rettet mod CD19
KR101456728B1 (ko) 2006-09-08 2014-10-31 메디뮨 엘엘씨 인간화 항-ｃｄ19 항체, 및 이것의 종양학, 이식 및 자가면역 질환의 치료에서의 용도
JP5276017B2 (ja) 2007-01-25 2013-08-28 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ変異体仲介性疾患の治療における抗ｅｇｆｒ抗体の使用
CN101688229B (zh) 2007-03-15 2013-06-12 路德维格癌症研究所 包含egfr抗体和src抑制剂的组合物及其在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途
CN101970001A (zh) * 2007-06-01 2011-02-09 比奥根艾迪克Ma公司 Cripto结合分子
US20090011060A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Peter Koepke Campsiandra angustifolia extract and methods of extracting and using such extract
PE20090499A1 (es) 2007-08-09 2009-05-18 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-cd37
MX2010001757A (es) 2007-08-14 2010-09-14 Ludwig Inst Cancer Res Anticuerpo monoclonal 175 que activa el receptor egf y derivados y usos del mismo.
US7879369B2 (en) 2007-09-18 2011-02-01 Selvamedica, Llc Combretum laurifolium Mart. extract and methods of extracting and using such extract
KR20210131473A (ko) 2008-03-18 2021-11-02 제넨테크, 인크. 항-ｈｅｒ２ 항체-약물 접합체와 화학요법제의 병용물, 및 사용 방법
MX355683B (es) * 2008-04-18 2018-04-26 Angiochem Inc Composiciones farmacéuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel o conjugados de paclitaxel, y métodos relacionados de preparación y uso.
US20100092495A1 (en) * 2008-04-30 2010-04-15 Immunogen Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
AU2009288419B2 (en) * 2008-08-27 2015-08-06 Merck Sharp & Dohme Llc Lyophilized formulatons of engineered anti-IL-23p19 antibodies
US8921314B2 (en) 2008-10-15 2014-12-30 Angiochem, Inc. Conjugates of GLP-1 agonists and uses thereof
WO2010096394A2 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Redwood Biosciences, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
UY32560A (es) 2009-04-29 2010-11-30 Bayer Schering Pharma Ag Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos
WO2010126552A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Immunogen, Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
MX349210B (es) 2009-06-03 2017-07-18 Immunogen Inc Métodos de conjugación.
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
US20110097345A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Immunogen Inc. Novel dosing regimen and method of treatment
US8765432B2 (en) 2009-12-18 2014-07-01 Oligasis, Llc Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates
RU2012131663A (ru) * 2010-01-21 2014-02-27 Иммьюноджен, Инк. Композиции и способы лечения рака яичников
CA2789629A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
CN105777907B (zh) 2010-02-24 2020-03-17 伊缪诺金公司 叶酸受体1抗体与免疫缀合物以及其用途
AR083034A1 (es) * 2010-09-17 2013-01-30 Baxter Int ESTABILIZACION DE INMUNOGLOBULINAS Y OTRAS PROTEINAS MEDIANTE UNA FORMULACION ACUOSA CON CLORURO DE SODIO A pH ACIDO DEBIL A NEUTRO
WO2012058592A2 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Immunogen, Inc. Non-antagonistic egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof
SG189929A1 (en) * 2010-10-29 2013-06-28 Immunogen Inc Novel egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
BR112013017980A2 (pt) 2011-01-14 2017-06-27 Redwood Bioscience Inc polipeptídeos de imunoglobulina marcado com aldeído e método de uso dos mesmos
MX339927B (es) 2011-03-29 2016-06-16 Immunogen Inc Preparacion de conjugados de maitansinoides y anticuerpos mediante un proceso de una etapa.
SG193996A1 (en) 2011-03-29 2013-11-29 Immunogen Inc Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process
RS56916B1 (sr) 2011-04-01 2018-05-31 Immunogen Inc Postupci za povećanje efikasnosti terapije kancera usmerene na folr1
CA2835203A1 (en) * 2011-05-09 2012-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
CN103781491A (zh) * 2011-05-17 2014-05-07 索利吉尼克斯公司 热稳定性疫苗组合物及其制备方法
US9089529B2 (en) 2011-10-25 2015-07-28 Prothena Therapeutics Limited Antibody formulations and methods
US20130287797A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of cd37 antibodies with bendamustine
US8992915B2 (en) 2012-05-16 2015-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of CD37 antibodies with ICE
EP2849783A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of cd37 antibodies with further agents
CN102746372B (zh) * 2012-07-19 2014-08-13 陕西佰傲再生医学有限公司 一种细胞外基质冷冻干燥保护液及其使用方法
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
ES2788151T3 (es) 2012-08-31 2020-10-20 Immunogen Inc Kits y ensayos de diagnóstico para la detección del receptor 1 de folato
WO2014055877A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Immunogen, Inc. Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
KR101491728B1 (ko) * 2012-12-14 2015-02-11 주식회사 휴메딕스 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
US9605057B1 (en) * 2013-06-17 2017-03-28 Board Of Regents Of The University Of Texas System Endotrophin neutralization and use thereof
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
JP2016536330A (ja) 2013-08-30 2016-11-24 イミュノジェン， インコーポレイテッド 葉酸受容体１の検出用の抗体及びアッセイ
KR102645430B1 (ko) 2013-10-15 2024-03-11 씨젠 인크. 개선된 리간드-약물 컨쥬게이트 약물동력학을 위한 peg화된 약물-링커
RS58856B1 (sr) * 2013-10-25 2019-07-31 Bayer Pharma AG Nova stabilna formulacija
US9943606B2 (en) 2014-01-15 2018-04-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Dendritic polypeptide-based nanocarriers for the delivery of therapeutic agents
ES2750563T3 (es) 2014-03-20 2020-03-26 Bristol Myers Squibb Co Moléculas con una estructura basada en fibronectina estabilizada
GB2528643A (en) * 2014-07-08 2016-02-03 Adc Biotechnology Ltd Method of synthesising ADCs
CN106999604B (zh) * 2014-09-02 2021-08-03 伊缪诺金公司 用于配制抗体药物缀合物组合物的方法
MX2017006323A (es) 2014-11-21 2017-08-21 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas.
CN107001474B (zh) 2014-11-21 2021-10-01 百时美施贵宝公司 抗cd73抗体及其用途
ES2822990T3 (es) 2014-11-25 2021-05-05 Bristol Myers Squibb Co Novedosos polipéptidos de unión a PD-L1 para obtención de imágenes
EA039794B1 (ru) 2014-12-04 2022-03-15 Селджин Корпорейшн Конъюгаты биомолекул
US10676773B2 (en) 2015-03-10 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies conjugatable by transglutaminase and conjugates made therefrom
DK3303396T3 (da) 2015-05-29 2023-02-27 Bristol Myers Squibb Co Antistoffer mod ox40 og anvendelser deraf
US10980892B2 (en) 2015-06-15 2021-04-20 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
DK3319597T3 (da) * 2015-07-10 2021-04-06 Byondis Bv Sammensætninger, der omfatter antistof-duocarmycin-lægemiddelkonjugater
MA42844A (fr) 2015-09-17 2018-07-25 Immunogen Inc Combinaisons thérapeutiques comprenant des immunoconjugués anti-folr1
ES2809125T3 (es) 2015-09-23 2021-03-03 Bristol Myers Squibb Co Moléculas de armazón a base de fibronectina de unión a glipicano-3
SG11201804268RA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Seattle Genetics Inc Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
AU2016377371A1 (en) 2015-12-21 2018-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Variant antibodies for site-specific conjugation
MX2018008300A (es) * 2016-01-13 2018-09-21 Genmab As Formulacion para anticuerpo y conjugado de farmaco del mismo.
EP3423494A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-cd73 antibodies
SG11201807827VA (en) 2016-03-25 2018-10-30 Seattle Genetics Inc Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof
WO2017189432A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
US20190218294A1 (en) 2016-09-09 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
ES2939944T3 (es) * 2016-11-04 2023-04-28 Coriolis Pharma Res Gmbh Azúcares altamente purificados y composiciones de azúcar
US20210330801A1 (en) * 2017-03-02 2021-10-28 Cadila Healthcare Limited Novel protein drug conjugate formulation
MX2019010769A (es) 2017-03-24 2019-12-11 Seattle Genetics Inc Proceso para la preparacion de enlazadores de farmacos de glucuronidos y compuestos intermediarios de los mismos.
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
EP4098662A1 (en) 2017-05-25 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
KR20200044044A (ko) 2017-08-23 2020-04-28 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트의 제제 및 그 동결 건조 방법
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
JP2022501319A (ja) * 2018-09-25 2022-01-06 アカデミア シニカAcademia Sinica 抗Ｓｉｇｌｅｃ抗体、それを備える薬学的組成物及びその使用
JP2022513653A (ja) 2018-11-28 2022-02-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 修飾された重鎖定常領域を含む抗体
LT3886914T (lt) 2018-11-30 2023-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Antikūnas, apimantis lengvosios grandinės c gale esantį glutamino turintį prailginimą, jo konjugatus ir metodus bei panaudojimo būdus
KR20210102334A (ko) 2018-12-12 2021-08-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트랜스글루타미나제 접합을 위해 변형된 항체, 그의 접합체, 및 방법 및 용도
SG11202108627SA (en) 2019-02-18 2021-09-29 Lilly Co Eli Therapeutic antibody formulation
WO2020234114A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Bayer Aktiengesellschaft A novel stable high concentration formulation for anetumab ravtansine
TW202116356A (zh) 2019-07-10 2021-05-01 美商斯布雷克薩三號公司 作為治療劑之微管靶向藥劑之肽結合物
MX2022000449A (es) 2019-07-10 2022-04-25 Cybrexa 2 Inc Conjugados peptídicos de citotoxinas como terapéuticos.
WO2021055306A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
AU2020364071A1 (en) 2019-10-10 2022-05-26 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
CN110974958B (zh) * 2019-12-25 2020-08-21 北京东方百泰生物科技有限公司 一种抗pd-l1单克隆抗体的注射制剂
CN113116812A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 百奥泰生物制药股份有限公司 含抗Trop2抗体-药物偶联物的制剂及其制备方法和应用
CN115962201A (zh) * 2021-08-11 2023-04-14 广东润联精密科技有限公司 一种模具透镜打胶装配设备和装配方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004801A1 (en) * 1995-07-27 1997-02-13 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
WO2001000244A2 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Genentech, Inc. METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ErbB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES
WO2001024763A2 (en) * 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20020001587A1 (en) * 2000-03-16 2002-01-03 Sharon Erickson Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2429001A (en) 1946-12-28 1947-10-14 Axel H Stone Artificial hand
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) * 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4563304A (en) 1981-02-27 1986-01-07 Pharmacia Fine Chemicals Ab Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5208020A (en) * 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5196193A (en) * 1989-10-31 1993-03-23 Ophidian Pharmaceuticals, Inc. Antivenoms and methods for making antivenoms
EP0546073B1 (en) * 1990-08-29 1997-09-10 GenPharm International, Inc. production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2149768T3 (es) * 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
US5639641A (en) * 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
IL111748A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Zeneca Ltd Proteins
US6265150B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 Becton Dickinson & Company Phage antibodies
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
ATE230614T1 (de) 1998-07-13 2003-01-15 Univ Texas Krebsbehandlung mit aminophospholipide bindenden, therapeutischen konjugaten
US6824780B1 (en) * 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
US20020028178A1 (en) * 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
ES2276708T3 (es) 1999-11-24 2007-07-01 Immunogen, Inc. Agentes citotoxicos que comprenden taxanos y su uso terapeutico.
CA2395660A1 (en) 1999-12-29 2001-07-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
WO2001058479A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 The Penn State Research Foundation Immunotherapy using interleukin 13 receptor subunit alpha 2
US6596503B1 (en) 2000-08-18 2003-07-22 East Carolina University Monoclonal antibody DS6, tumor-associated antigen CA6, and methods of use thereof
US6333410B1 (en) * 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
BR0206985A (pt) 2001-01-29 2005-04-19 Idec Pharma Corp Anticorpos modificados e métodos de uso
KR100863624B1 (ko) 2001-05-11 2008-10-15 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 Ｃｄ26을 발현하는 세포와 연관된 질환의 치료제로사용되는 항-ｃｄ26 단클론항체
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US6716821B2 (en) * 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
NZ533657A (en) 2002-01-03 2008-01-31 Smithkline Beecham Corp Methods for the preparation of immunoconjugates, in particular maytansinoids conjugated to a monoclonal antibody
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
US6596757B1 (en) 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
JP2005532395A (ja) * 2002-07-02 2005-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な安定処方
EA009285B1 (ru) * 2003-05-14 2007-12-28 Иммуноджен, Инк. Композиция конъюгированного лекарственного средства
US11605302B2 (en) 2020-11-10 2023-03-14 Rockwell Collins, Inc. Time-critical obstacle avoidance path planning in uncertain environments

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004801A1 (en) * 1995-07-27 1997-02-13 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
WO2001000244A2 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Genentech, Inc. METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ErbB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES
WO2001024763A2 (en) * 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20020001587A1 (en) * 2000-03-16 2002-01-03 Sharon Erickson Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
US7514080B2 (en) 2009-04-07
CR20120384A (es) 2016-12-02
AU2011201150A1 (en) 2011-04-07
AU2011201150B2 (en) 2013-10-10
CA2930485C (en) 2018-04-10
BRPI0410260A (pt) 2006-05-16
JP2007533631A (ja) 2007-11-22
CA2737127A1 (en) 2004-12-23
CN102940889A (zh) 2013-02-27
US20110300162A1 (en) 2011-12-08
CR8093A (es) 2008-11-26
AU2014200091A1 (en) 2014-01-23
KR101424624B1 (ko) 2014-07-31
EP2281577B1 (en) 2016-11-16
JP4703566B2 (ja) 2011-06-15
US20040241174A1 (en) 2004-12-02
CA2525553C (en) 2011-07-05
NO342209B1 (no) 2018-04-16
CO5700797A2 (es) 2006-11-30
AU2004247015A1 (en) 2004-12-23
CN1816356A (zh) 2006-08-09
US20160367696A1 (en) 2016-12-22
KR20120073369A (ko) 2012-07-04
NO20055402L (no) 2006-02-10
NO20055402D0 (no) 2005-11-15
CA2930485A1 (en) 2004-12-23
AU2004247015B2 (en) 2010-12-16
CA2525553A1 (en) 2004-12-23
KR101441358B1 (ko) 2014-09-24
CR20120505A (es) 2012-11-21
EP2281577A3 (en) 2012-01-25
US20070009540A1 (en) 2007-01-11
KR20130088907A (ko) 2013-08-08
MX342007B (es) 2016-09-09
US20070009539A1 (en) 2007-01-11
AU2014200091B2 (en) 2016-05-26
US20190010229A1 (en) 2019-01-10
ZA200510155B (en) 2014-04-30
EA200501810A1 (ru) 2006-06-30
US7501120B2 (en) 2009-03-10
US20140294864A1 (en) 2014-10-02
WO2004110498A2 (en) 2004-12-23
MXPA05012259A (es) 2006-04-18
ECSP056159A (es) 2006-04-19
EP1626740B1 (en) 2014-08-20
WO2004110498A3 (en) 2005-08-04
IL247788A0 (en) 2016-11-30
CA2737127C (en) 2016-07-26
US20090142361A1 (en) 2009-06-04
US8012485B2 (en) 2011-09-06
AU2016216585A1 (en) 2016-09-01
EP1626740A2 (en) 2006-02-22
US7494649B2 (en) 2009-02-24
KR20060080535A (ko) 2006-07-10
US20070009541A1 (en) 2007-01-11
US7374762B2 (en) 2008-05-20
EP2281577A2 (en) 2011-02-09
AU2016216585B2 (en) 2017-11-23
NZ543498A (en) 2007-06-29
MX369959B (es) 2019-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009285B1 (ru) Композиция конъюгированного лекарственного средства
EP2416805B1 (en) Amatoxin antibody conjugates for the treatment of cancer
EA014513B1 (ru) Композиция иммуноконъюгата
PT97423B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo conjugados de anticorpos para o tratamento de neoplasias

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU