NO342209B1 - Legemiddelkonjugatblanding og andvendelse derav, samt innpakket sammensetning - Google Patents

Legemiddelkonjugatblanding og andvendelse derav, samt innpakket sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO342209B1
NO342209B1 NO20055402A NO20055402A NO342209B1 NO 342209 B1 NO342209 B1 NO 342209B1 NO 20055402 A NO20055402 A NO 20055402A NO 20055402 A NO20055402 A NO 20055402A NO 342209 B1 NO342209 B1 NO 342209B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
composition
composition according
antibody
conjugate
present
Prior art date
Application number
NO20055402A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20055402L (no
NO20055402D0 (no
Inventor
Godfrey Amphlett
Wel Zhang
Michael Feming
Hung-Wei Chih
Original Assignee
Immunogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunogen Inc filed Critical Immunogen Inc
Publication of NO20055402D0 publication Critical patent/NO20055402D0/no
Publication of NO20055402L publication Critical patent/NO20055402L/no
Publication of NO342209B1 publication Critical patent/NO342209B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6857—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from lung cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en flytende blanding og en lyofilisert blanding omfattende en terapeutisk effektiv mengde av et konjugat omfattende et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for å drepe en celle i et menneske omfattende å administrere til mennesket hvilken som helst av blandingene slik at antistoffet binder til overflaten av cellen og cytotoksisiteten av maytansinoidet aktiveres, hvorved cellen drepes.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår legemiddelkonjugatblanding og andvendelse derav, samt innpakket sammensetning.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Behandlingen av kreft har gjort betydelige fremskritt ved utviklingen av farmasøytika som mer effektivt utpeker og dreper kreftceller. I denne hensikt har forskere benyttet seg av celleoverflatereseptorer og antigener selektivt uttrykt av kreftceller for å utvikle legemidler basert på antistoffer som binder til de tumorspesifikke eller tumorassosierte antigenene. I dette henseende har cytotoksiske molekyler slik som bakterie og plantetoksiner, radionuklider og visse kjemoterapeutiske legemidler blitt kjemisk bundet til monoklonale antistoffer som binder tumorspesifikke eller tumorassosierte celleoverflate-antigener (se, for eksempel, internasjonale (PCT) patentsøknader nr. WO 00/02587, WO 02/060955 og WO 02/092127, U.S. patenter 5,475,092, 6,340,701, 6,171,586, U.S. patentsøknad publikasjon nr.2003/0004210 A1, og Ghetie et al., J. Immunol. Methods, 112, 267-277 (1988)). Slike forbindelser refereres typisk til som toksin-, radionuklid- og legemiddel-"konjugater", henholdsvis. De refereres også ofte til som immunokonjugater, radioimmunokonjugater og immuntoksiner. Dreping av tumorceller foregår ved binding av legemiddelkonjugatet til en tumorcelle og aktivering av den cytotoksiske aktiviteten av maytansinoidet. Selektiviteten som frembys av legemiddelkonjugater begrenser toksisiteten for normale celler, og øker derved tolerabiliteten av legemidlet hos pasienten.
Til tross for tumorselektiviteten som gis av legemiddelkonjugater, begrenses anvendelsen av legemiddelkonjugater i en klinisk kontekst av flere faktorer. I dette henseende er legemiddelkonjugat-formuleringer typisk basert på en kjent formulering av antistoffet fra hvilket legemiddelkonjugatet er fremstilt, uten å ta i betraktning hvilken effekt det konjugerte cytotoksiske molekylet kan ha på stabiliteten av antistoffet. Som sådan er rådende legemiddelkonjugatblandinger mindre stabile enn blandinger inneholdende det tumorspesifikke antistoffet alene.
US 2002/001587 A1 angir en bred, generell beskrivelse av farmasøytiske formuleringer og angir at terapeutiske formuleringer av antistoff-maytansinoid konjugater blir dannet ved blanding av et antistoff som har den ønskede renhetsgraden med eventuelle farmasøytiske akseptable bærere, eksipienter eller stabiliseringsmidler. Det blir videre angitt en lang liste på bærere, eksipienter og stabiliseringsmidler, inkludert buffere, antioksidanter, konserveringsmidler, polypeptider med lav molekylvekt, proteiner, hydrofile polymerer, aminosyrer, disakkarider, chelateringsmidler, sukkere, salt-dannende motioner, metallkomplekser og ikke-ioniske overflateaktive midler osv., kan bli anvendt for å danne formuleringer omfattende et antistoff. Til tross for at denne publikasjonen beskriver en lang liste med eventuelle farmasøytiske akseptable bærere, eksipienter eller stabiliseringsmidler som kan bli anvendt for å danne antistoff formuleringer beskrives ikke spesifikke kombinasjoner av de oppførte bærerne, eksipientene og stabiliseringsmidlene og heller ikke noen egnede konsentrasjoner hvorpå disse bærerne, eksipientene og stabiliseringsmidlene kan bli anvendt.
US 2002/001587 A1 tilveiebringer en bred og generell beskrivelse av de farmasøytiske formuleringene og angir at terapeutiske formuleringer av antistoffmaytansinoid konjugater blir fremstilt ved blanding av et antistoff som har den ønskede graden av renhet med eventuelt farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter eller stabilisatorer.
WO 01/002244 A beskriver generelt et ErbB reseptor antistoff-maytansinoid konjugat.
WO 01/24763 A beskriver et antistoff-medikament konjugat anvendt i kombinasjon med et ytterligere kjemoterapeutisk middel.
Følgelig eksisterer det, i betraktning av det ovennevnte, fortsatt et behov for legemiddelkonjugatblandinger inneholdende svært cytotoksiske legemidler som er mer stabile enn legemiddelkonjugatblandinger som er tilgjengelige for øyeblikket. Det er også fortsatt et behov for fremgangsmåter for anvendelse av slike legemiddelkonjugatblandinger for å behandle humane sykdommer forbundet med celleproliferasjon, slik som kreft.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en slik blanding og fremgangsmåte. Disse og andre fordeler ifølge oppfinnelsen, så vel som ytterligere oppfinneriske trekk, vil være tydelige fra beskrivelsen av oppfinnelsen gitt heri.
KORT OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en blanding omfattende (i) en terapeutisk effektiv mengde av et konjugat omfattende et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid, (ii) et buffermiddel, (iii) en tonisitetsjusterende mengde av natriumklorid, (iv) vann, og eventuelt (v) en surfaktant, hvori blandingen har en pH på omtrent 5-6. Oppfinnelsen tilveiebringer også en lyofilisert blanding omfattende (i) en terapeutisk effektiv mengde av et konjugat omfattende et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid, (ii) et buffermiddel, (iii) en kryoprotektant (”cryoprotectant”), (iv) et fyllmiddel, og eventuelt (v) en surfaktant, hvori blandingen har en pH på omtrent 5-6 når den rekonstitueres med vann.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en blanding omfattende (i) en terapeutisk effektiv mengde av et konjugat omfattende et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid, (ii) et buffermiddel, (iii) eventuelt en surfaktant, (iv) en tonisitetsjusterende mengde natriumklorid, og (v) vann, hvori blandingen har en pH på omtrent 5-6.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig en sammensetning som omfatter (i) et monoklonalt anstistoff omfattende et antistoff kjemisk koblet til et maytansinoid, (ii) 2 mM til 50 mM av et bufferingsmiddel valgt fra gruppen bestående av en citratbuffer, en acetatbuffer, en succinatbuffer, og en histidinbuffer, (iii) 50 mM til 500 mM natriumklorid, (iv) 0,002% til 0,1% v./vol. av et overflateaktivt middel og (v) vann, hvor sammensetningen har en pH på 5–6.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge krav 1 sammensetningen omfatter 50 mM til 100 mM natriumklorid.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge krav 1 eller 2, hvor sammensetningen omfatter sukrose.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge krav 3, hvor konsentrasjonen av sukrose i sammensetningen er 0,1% til 10% v./vol. av det totale volumet av sammensetningen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge krav 4, hvor konsentrasjonen av sukrose i sammensetningen er 2% til 5% v./vol. av det totale volumet av sammensetningen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1–5, idet det overflateaktive midlet er polysorbat 80.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene1–5, idet det overflateaktive midlet er polysorbat 20.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1–7, idet konsentrasjonen av det overflateaktive midlet er 0,005% til 0,02% v./vol. av det totale volumet av sammensetningen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge krav 8, idet konsentrasjonen av det overflateaktive midlet er 0,01% v./vol. av det totale volumet av sammensetningen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, idet sammensetningen omfatter en succinatbuffer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1–9, idet sammensetningen omfatter en histidinbuffer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1–9, idet sammensetningen omfatter en acetatbuffer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1–12, idet konsentrasjonen av bufferingsmiddelet er 10 mM.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13, idet konsentrasjonen av konjugatet er 0,1 mg/ml til 5 mg/ml.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1–13, idet konsentrasjonen av konjugatet er 5 mg/ml.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1–15, idet pH til sammensetningen er 5,5.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-16, idet det monoklonale antistoffet er et humanisert monoklonalt antistoff.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge krav 17, idet det humanisert monoklonalt antistoff er valgt fra gruppen bestående av huN901, huMy9-6, huB4, huC242, trastuzumab, bivatuzumab, sibrotuzumab og rituximab.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-18, idet antistoffet bindes til et antigen valgt fra gruppen bestående av NCAM/CD56, CD33, CD19, GD3, CanAg, PSMA, alfa-folat reseptor, Her2/neu, CD44v6, fetoacinar pankreatisk (FAP) antigen, Cripto-1, CA6, CD20, CA55,1, MN/CA IX og kondroitinsulfat proteoglykan.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1–19, idet maytansinoidet omfatter en tiolgruppe.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge krav 20, idet maytansinoidet er N<2’>-deacetyl-N<2’>-(3-merkapto-1-oksopropyl)-maytansin (DM1).
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetning ifølge krav 21, idet maytansinoidet er N<2’>-deacetyl-N<2’>-(4-merkapto-4-metyl-1-oksopentyl)-maytansin (DM4).
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1–22, idet det monoklonale antistoffet er kjemisk koblet til maytansinoidet via kjemiske bindinger valgt fra gruppen bestående av disulfidbindinger, syrelabile bindinger, fotolabile bindinger, peptidaselabile bindinger, tioeterbindinger og esteraselabile bindinger.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre innpakket sammensetning idet den omfatter en forseglet beholder og dispergert deri sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1–23 og et inert gassbelegg.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av sammensetningen ifølge et hvilket som helst av 1–24, for fremstilling av et medikament for terapeutisk behandling av en sykdom i et menneske assosiert med forhøyede nivåer av cellulær proliferasjon.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1–24, for fremstilling av et medikament for terapeutisk behandling av cancer i et menneske.
Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder et konjugat som omfatter et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid. Betegnelsen "antistoff", som anvendt heri, refererer til hvilket som helst immunglobulin, hvilket som helst immunglobulinfragment, slik som Fab, F(ab')2, dsFv, sFv, dimerer og trimerer av antistoff-fragmenter, eller immunglobulin-kimærer, som kan binde til et antigen på overflaten av en celle (for eksempel, som inneholder en komplementærbestemmende (”complementarity determining”) region (CDR)). Hvilket som helst egnet antistoff kan anvendes i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse. Fagfolk på området vil forstå at valg av et passende antistoff vil avhenge av cellepopulasjonen som skal målrettes. I dette henseende vil type og antall av celleoverflatemolekyler (dvs. antigener) som selektivt uttrykkes i en bestemt cellepopulasjon (typisk og foretrukket en ”syk” cellepopulasjon) styre valget av et passende antistoff for anvendelse i den foreliggende blandingen. Celleoverflateekspresjonsprofiler er kjent for mange forskjellige celletyper, inkludert tumorcelletyper, eller kan, dersom de ukjente, bestemmes ved anvendelse av vanlige molekylærbiologiske og histokjemiske teknikker.
Antistoffet kan være polyklonalt eller monoklonalt, men er mest foretrukket et monoklonalt antistoff. Som anvendt heri refererer "polyklonale" antistoffer til heterogene populasjoner av antistoff, typisk inneholdt i seraene fra immuniserte dyr. "Monoklonale" antistoffer refererer til homogene populasjoner av antistoffmolekyler som er spesifikke for et bestemt antigen. Monoklonale antistoffer produseres typisk av en enkelt klon av B-lymfocytter ("B-celler").
Monoklonale antistoffer kan oppnås ved anvendelse av mange forskjellige teknikker kjent for fagfolk på området, inkludert standard hybridomteknologi (se, for eksempel, Köhler og Milstein, Eur. J. Immunol., 5, 511-519 (1976), Harlow og Lane (eds.), Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press (1988), og C. A.
Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5. utg., Garland Publishing, New York, NY (2001)). I korthet omfatter hybridom-metoden for fremstilling av monoklonale antistoffer typisk å injisere i hvilket som helst passende dyr, typisk og foretrukket en mus, et antigen (dvs. et "immunogen"). Dyret blir senere avlivet, og B-celler isolert fra dyrets milt fusjoneres med humane myelomceller. Det fremstilles en hybrid celle (dvs. et "hybridom"), som prolifererer i det uendelige og kontinuerlig utskiller høye titere av et antistoff med den ønskede spesifisiteten in vitro. Hvilken som helst passende metode kjent på området kan anvendes for å identifisere hybridomceller som produserer et antistoff med den ønskede spesifisiteten. Slike metoder omfatter, for eksempel, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), Western blot-analyse og radioimmunoassay. Populasjonen av hybridomer screenes for å isolere individuelle kloner, som hver utskiller en enkelt antistofftype mot antigenet. Fordi hvert hybridom er en klon avledet fra fusjon med en enkelt B-celle, er alle antistoffmolekylene det produserer identiske i struktur, inkludert deres antigenbindende sete og isotype. Monoklonale antistoffer kan også fremstilles ved anvendelse av andre egnede teknikker inkludert EBV-hybridomteknologi (se, for eksempel, Haskard og Archer, J. Immunol. Methods, 74 (2), 361-67 (1984), og Roder et al., Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986)), eller bakteriofagvektorekspresjonssystemer (se, for eksempel, Huse et al., Science, 246, 1275-81 (1989)). For å fremstille monoklonale antistoff-fragmenter anvendes typisk rekombinante metoder.
Det monoklonale antistoffet kan isoleres fra eller produseres i hvilket som helst egnet dyr, men produseres foretrukket i et pattedyr, mer foretrukket en mus, og mest foretrukket et menneske. Metoder for fremstilling av et antistoff i mus er velkjent for fagfolk på området og er beskrevet heri. Med hensyn til humane antistoffer, vil fagfolk på området forstå at polyklonale antistoffer kan isoleres fra sera fra humane subjekter vaksinert eller immunisert med et passende antigen. Alternativt kan humane antistoffer frembringes ved tilpasning av kjente teknikker for fremstilling av humane antistoffer i ikke-humane dyr slik som mus (se, for eksempel, U.S. patenter 5,545,806, 5,569,825 og 5,714,352, og U.S. patentsøknad publikasjon nr.2002/0197266 A1).
Selv om de er det ideelle valget for terapeutiske anvendelser for mennesker, er humane antistoffer, spesielt humane monoklonale antistoffer, typisk vanskeligere å fremstille enn monoklonale antistoffer fra mus. Monoklonale antistoffer fra mus induserer imidlertid en hurtig vert-antistoff-respons når de administreres til mennesker, som kan redusere det terapeutiske eller diagnostiske potensialet for antistoff-legemiddelkonjugatet. For å omgå disse komplikasjonene, gjenkjennes et monoklonalt antistoff foretrukket ikke som "fremmed" av det humane immunsystemet. I denne hensikt kan fag-display anvendes for å frembringe antistoffet. I dette henseende fremstilles fag-bibliotek som koder for antigenbindende variable (V) domener fra antistoffer ved anvendelse av standard molekylærbiologiske og rekombinant DNA-teknikker (se, for eksempel, Sambrook et al. (red.), Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3<rd>Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (2001)). Fag som koder for en variabel region med den ønskede spesifisiteten selekteres for spesifikk binding til det ønskede antigenet, og et komplett humant antistoff omfattende det valgte variable domenet rekonstrueres. Nukleinsyresekvenser som koder for det rekonstruerte antistoffet innføres i en egnet cellelinje, slik som en myelomcelle anvendt for fremstilling av hybridomer, slik at humane antistoffer med egenskapene av monoklonale antistoffer sekreteres av cellen (se, for eksempel, Janeway et al., supra, Huse et al., supra, og U.S. patent 6,265,150). Alternativt kan monoklonale antistoffer fremstilles fra mus som er transgene for spesifikke humane tung og lett kjede immunglobulingener. Slike metoder er kjent på området og beskrevet i, for eksempel U.S. patenter 5,545,806 og 5,569,825, og Janeway et al., supra. Mest foretrukket er antistoffet et humanisert antistoff. Som anvendt heri, er et "humanisert" antistoff ett hvor de komplementær-bestemmende regionene (CDR) fra et monoklonalt antistoff fra mus, som danner de antigenbindende løkkene av antistoffet, er bundet til strukturen (”framework”) fra et humant antistoffmolekyl. På grunn av likheten av strukturene (”frameworks”) av antistoffer fra mus og humane antistoffer, er det generelt kjent på området at denne metoden frembringer et monoklonalt antistoff som er antigent identisk med humant antistoff men binder det samme antigenet som mus monoklonalt antistoff fra hvilket CDR-sekvensene ble avledet. Metoder for fremstilling av humaniserte antistoffer er velkjente på området og er detaljert beskrevet i, for eksempel, Janeway et al., supra, U.S. patenter 5,225,539, 5,585,089 og 5,693,761, Europeisk Patent nr.0239400 B1, og United Kingdom Patent nr.2188638. Humaniserte antistoffer kan også fremstilles ved anvendelse av antistoff ”resurfacing”-teknologien beskrevet i U.S. patent 5,639,641 og Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235, 959-973 (1994). Selv om antistoffet anvendt i konjugatet i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse mest foretrukket er et humanisert monoklonalt antistoff, er et humant monoklonalt antistoff eller et monoklonalt antistoff fra mus, som beskrevet ovenfor, også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Antistoff-fragmenter som har minst ett antigenbindende sete, og følgelig gjenkjenner og binder til minst ett antigen eller en reseptor til stede på overflaten av en mål-celle, er også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. I dette henseende kan proteolytisk kløyving av et intakt antistoffmolekyl frembringe mange forskjellige antistoff-fragmenter som bibeholder evnen til å gjenkjenne og binde antigener. For eksempel frembringer begrenset kløyving av et antistoffmolekyl med proteasen papain typisk tre fragmenter, av hvilke to er identiske og refereres til som Fab-fragmentene, ettersom de beholder den antigenbindende aktiviteten av det opprinnelige antistoff-molekylet. Kløyving av et antistoffmolekyl med enzymet pepsin frembringer vanligvis to antistoff-fragmenter, av hvilke ett beholder begge de antigen-bindende armene av antistoffmolekylet, og følgelig refereres til som F(ab')2-fragmentet. Et enkelt-kjede variabel region fragment (sFv) antistoff-fragment, som består av et trunkert Fab-fragment omfattende det variable (V) domenet av en antistoff tung kjede bundet til et V-domene fra en lett antistoff-kjede via et syntetisk peptid, kan fremstilles ved anvendelse av vanlige teknikker innenfor rekombinant DNA-teknologi (se, for eksempel, Janeway et al., supra). På lignende måte kan disulfid-stabiliserte variabel region-fragmenter (dsFv) fremstilles ved rekombinant DNA-teknologi (se, for eksempel, Reiter et al., Protein Engineering, 7, 697-704 (1994) ). Antistofffragmenter ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse eksemplene på typer av antistoff-fragmenter. Hvilket som helst egnet antistofffragment som gjenkjenner og binder til en ønsket celleoverflate-reseptor eller antigen kan anvendes. Antistoff-antigen-binding kan analyseres ved anvendelse av hvilken som helst passende metode kjent på området, slik som, for eksempel, radioimmunoassay (RIA), ELISA, Western blot, immunpresipitering og kompetitiv hemming-analyser (se, for eksempel, Janeway et al., supra, og U.S. patentsøknad publikasjon nr.2002/0197266 A1).
I tillegg kan antistoffet være et kimært antistoff. Med "kimært" menes det at antistoffet omfatter minst to immunglobuliner, eller fragmenter derav, oppnådd eller avledet fra minst to forskjellige arter (for eksempel, to forskjellige immunglobuliner, en human immunglobulin konstant region kombinert med en murin immunglobulin variabel region).
Hvilket som helst egnet antistoff kan anvendes i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse. Spesielt foretrukne antistoffer er humaniserte monoklonale antistoffer, av hvilke eksempler omfatter huN901, huMy9-6, huB4, huC242, trastuzumab, bivatuzumab, sibrotuzumab og rituximab (se, for eksempel, U.S. patent 5,639,641, U.S. Provisional Patent Application nr.60/424,332, Internasjonal (PCT) patentsøknad nr. WO 02/16401, Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235, 959-973 (1994), Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 969-73 (1994), Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 8618-8623 (1996), Nadler et al., J. Immunol., 131, 244- 250 (1983), Colomer et al., Cancer Invest., 19, 49-56 (2001), Heider et al., Eur. J. Cancer, 31A, 2385-2391 (1995), Welt et al., J. Clin. Oncol.,12, 1193-1203 (1994), Maloney et al., Blood, 90, 2188-2195 (1997) og U.S. patent 5,665,357).
Mest foretrukket er antistoffet det humaniserte monoklonale antistoffet huN901 eller det humaniserte monoklonale antistoffet huMy9-6. Andre humaniserte monoklonale antistoffer er kjent på området og kan anvendes i forbindelse med blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse.
I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, er det ovenfor beskrevne antistoffet kjemisk bundet til hvilket som helst passende cytotoksisk middel, spesielt et cytotoksisk middel som induserer cytotoksisitet for tumorceller, for å danne et konjugat som beskrevet ovenfor. Som et resultat av normal farmakologisk clearance-mekanisme, kontakter og binder et antistoff anvendt i et legemiddelkonjugat til målceller kun i begrensede mengder. Derfor må det cytotoksiske midlet anvendt i konjugatet være høyst cytotoksisk slik at det oppstår tilstrekkelig dreping av celler til å frembringe en terapeutisk effekt. Eksempler på slike cytotoksiske midler omfatter nye taxaner (se, for eksempel, internasjonale (PCT) patentsøknader nr. WO 01/38318 og PCT/US03/02675), DNA-alkylerende agenser (for eksempel CC-1065-analoger), antracykliner, tubulysin-analoger, duocarmycin-analoger, auristatin E og cytotoksiske midler som omfatter en reaktiv polyetylenglykol-gruppe (se, for eksempel, Sasse et al., J. Antibiot. (Tokyo), 53, 879-85 (2000), Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem., 8, 2175-84 (2000), Ichimura et al., J. Antibiot. (Tokyo), 44, 1045-53 (1991), Francisco et al., Blood (2003) (elektronisk publikasjon før trykt publikasjon), U.S. patenter 5,475,092, 6,340,701, 6,372,738 og 6,436,931, U.S. patentsøknad publikasjon nr.2001/0036923 A1, U.S.-patentsøknader under behandling nr.10/024,290 og 10/116,053 og Internasjonal (PCT) patentsøknad nr. WO 01/49698). Alternativt og mest foretrukket er antistoffet kjemisk bundet til et maytansinoid hvilket danner konjugatet heri.
Maytansinoider ble opprinnelig isolert fra den østafrikanske busken som tilhører slekten Maytenus, men ble senere også oppdaget som metabolitter fra jordbakterier, slik som Actinosynnema pretiosum (se, for eksempel, U.S. patent 3,896,111). Maytansinoider induserer cytotoksisitet gjennom hemming av mitose. Eksperimentelle beviser antyder at maytansinoider hemmer mitose ved å hemme polymerisering av mikrotubulin-proteinet tubulin, og forhindrer derved dannelse av mikrotubuli (se, for eksempel, U.S. patent 6,441,163 og Remillard et al., Science, 189, 1002-1005 (1975)). Det har blitt vist at maytansinoider hemmer vekst av tumorceller in vitro ved anvendelse av cellekulturmodeller, og in vivo ved anvendelse av laboratoriedyr-systemer. Videre er cytotoksisiteten av maytansinoider 1,000 ganger høyere enn konvensjonelle kjemoterapeutiske midler, slik som, for eksempel, metotreksat, daunorubicin og vinkristin (se, for eksempel, U.S. patent 5,208,020). Maytansinoider er tidligere kjent å omfatte maytansin, maytansinol, C-3-estere av maytansinol og andre maytansinolanaloger og derivater (se, for eksempel, U.S. patenter 5,208,020 og 6,441,163). C-3-estere av maytansinol kan være naturlig forekommende eller syntetisk avledet. Videre kan både naturlig forekommende og syntetiske C-3 maytansinolestere klassifiseres som en C-3-ester med enkle karboksylsyrer, eller en C-3-ester med derivater av N-metyl-L-alanin, hvor den sistnevnte er mer cytotoksisk enn den førstnevnte. Syntetiske maytansinoidanaloger er også kjent på området og beskrevet i, for eksempel, Kupchan et al., J. Med. Chem., 21, 31-37 (1978).
Metoder for fremstilling av maytansinol og analoger og derivater derav er beskrevet i, for eksempel, U.S. patent 4,151,042.
Egnede maytansinoider for anvendelse i foreliggende blandinger kan isoleres fra naturlige kilder, fremstilles syntetisk, eller fremstilles semi-syntetisk ved bruk av tidligere kjente metoder. Videre kan maytansinoid modifiseres på hvilken som helst passende måte, så lenge tilstrekkelig cytotoksisitet bevares i det endelige konjugatmolekylet. Med hensyn til dette mangler maytansinoider passende funksjonelle grupper som antistoffer kan bindes til. En forbindende enhet anvendes ønskelig for å forbinde maytansinoidet til antistoffet for å danne konjugatet. Den forbindende enheten inneholder en kjemisk binding som tillater aktivering av maytansinoid-cytotoksisitet ved et bestemt sete. Egnede kjemiske bindinger er velkjente på området og omfatter disulfidbindinger, syrelabile bindinger, fotolabile bindinger, peptidaselabile bindinger, tioeterbindinger dannet mellom sulfhydryl og maleimid-grupper og esteraselabile bindinger. Mest foretrukket omfatter den forbindende enheten en disulfidbinding eller en tioeterbinding. I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, omfatter den forbindende enheten foretrukket en reaktiv kjemisk gruppe. Spesielt foretrukne reaktive kjemiske grupper er N-succinimidylestere og N-sulfosuccinimidylestere. I en foretrukket utførelsesform kan den reaktive kjemiske gruppen være kovalent bundet til maytansinoidet via disulfidbindinging mellom tiolgrupper. Følgelig omfatter et maytansinoid modifisert som beskrevet heri foretrukket en tiolgruppe.
Fagfolk på området vil forstå at en tiolgruppe inneholder et svovelatom bundet til et hydrogenatom og refereres typisk også til som en sulfhydrylgruppe, som kan angis som "-SH" eller "RSH."
Spesielt foretrukne maytansinoider omfattende en forbindende enhet som inneholder en reaktiv kjemisk gruppe er C-3-estere av maytansinol og dets analoger hvor den forbindende enheten inneholder en disulfidbinding og den kjemisk reaktive gruppen omfatter en N-succinimidyl eller N-sulfosuccinimidylester. Mange stillinger på maytansinoider kan tjene som posisjonen for å binde den forbindende enheten kjemisk. For eksempel er C-3-stillingen som har en hydroksylgruppe, C-14-stillingen modifisert med hydroksymetyl, C-15-stillingen modifisert med hydroksy og C-20-stillingen som har en hydroksygruppe alle anvendelige. Den forbindende enheten er mest foretrukket forbundet til C-3-stillingen av maytansinol. Maytansinoidet anvendt i forbindelse med blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er mest foretrukket N<2’>-deacetyl-N<2’->(3-merkapto-1-oksopropyl)-maytansine (DM1) eller N<2’>-deacetyl-N<2’>-(4-merkapto-4-metyl-1-oksopentyl)-maytansine (DM4).
Forbindende enheter med andre kjemiske bindinger kan også anvendes i konteksten til foreliggende oppfinnelse, i likhet med andre maytansinoider.
Spesifikke eksempler på andre kjemiske bindinger omfatter syrelabile bindinger, tioeterbindinger, fotolabile bindinger, peptidaselabile bindinger og esteraselabile bindinger. Fremgangsmåter for fremstilling av maytansinoider med forbindende enheter er beskrevet i, for eksempel, U.S. patenter 5,208,020, 5,416,064 og 6,333,410.
Den forbindende andelen av et maytansinoid er typisk og foretrukket del av et større linker-molekyl som anvendes for å forbinde antistoffet til maytansinoidet. Hvilket som helst passende linker-molekyl kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen, så lenge linker-molekylet tillater bibeholdelse av cytotoksisiteten og målrettings-egenskapene av maytansinoidet og antistoffet, henholdsvis. Linkermolekylet forbinder maytansinoidet til antistoffet gjennom kjemiske bindinger (som beskrevet ovenfor), slik at maytansinoidet og antistoffet er kjemisk bundet (for eksempel kovalent bundet) til hverandre. Ønskelig binder linker-molekylet maytansinoidet kjemisk til antistoffet gjennom disulfidbindinger eller tioeterbindinger. Mest foretrukket er antistoffet kjemisk bundet til maytansinoidet via disulfidbindinger.
Spesielt foretrukne linker-molekyler omfatter, for eksempel, N-succinimidyl-3-(2-pyridylditio)propionat (SPDP) (se, for eksempel, Carlsson et al., Biochem. J., 173, 723-737 (1978) ), N-succinimidyl-4-(2-pyridylditio)butanoat (SPDB) (se, for eksempel, U.S. patent 4,563,304), N-succinimidyl-4-(2-pyridylditio)pentanoat (SPP) (se, for eksempel, CAS Registry number 341498-08-6), N-succinimidyl-4-(N-maleimidometyl)sykloheksan-1-karboksylat (SMCC) (se, for eksempel, Yoshitake et al., Eur. J. Biochem., 101, 395-399 (1979) ) og N- succinimidyl-4-metyl-4-[2-(5-nitro-pyridyl)-ditio]pentanoat (SMNP) (se, for eksempel, U.S. patent 4,563,304) De mest foretrukne linker-molekylene for anvendelse i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse er SPP, SMCC og SPDB.
Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et konjugat som omfatter et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid. En "terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde tilstrekkelig til å oppvise en relevant nytte i et individ, for eksempel, fremme minst ett aspekt ved tumorcelle-cytotoksisitet, eller behandling, leging, forebygging eller bedring av andre relevante medisinske tilstand(er) forbundet med en bestemt kreftform.
Terapeutisk effektive mengder kan variere avhengig av den biologiske effekten ønsket hos individet, tilstanden som skal behandles, og/eller de spesifikke egenskapene for konjugatet, og individet. Følgelig vil, i overensstemmelse med fremgangsmåtene beskrevet heri, den behandlende legen (eller annen medisinsk fagmann ansvarlig for administrering av blandingen) typisk bestemme mengden av blandingen hver enkelt pasient skal behandles med. Konsentrasjonen av konjugatet i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er ønskelig omtrent 0,1 mg/ml til omtrent 5 mg/ml (for eksempel omtrent 0,5 mg/ml, omtrent 2 mg/ml eller omtrent 5 mg/ml). I en foretrukket utførelsesform er konsentrasjonen av konjugatet i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse omtrent 1 mg/ml eller høyere (for eksempel omtrent 2 mg/ml eller høyere, omtrent 3 mg/ml eller høyere eller omtrent 4 mg/ml eller høyere). Mest foretrukket er konsentrasjonen av konjugatet i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse omtrent 5 mg/ml. Selv om blandinger som omfatter minst 1 mg/ml av konjugatet er spesielt foretrukket, kan konsentrasjoner av konjugat på mindre enn 1 mg/ml (for eksempel konsentrasjoner på omtrent 0,1 mg/ml til omtrent 0,9 mg/ml) også opprettholdes stabilt i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse, og er følgelig innenfor omfanget av oppfinnelsen. Blandinger omfattende mer enn 1 mg/ml av konjugatmolekylet er fordelaktige for klinisk og kommersiell anvendelse, ved at slike konsentrasjoner gjør det mulig å fremstille enkeltdoser av blandingen i et mer anvendelig (dvs. mindre) volum for administrering.
Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres ønskelig slik at den er akseptabel for farmasøytisk anvendelse, slik som, for eksempel, administrering til et menneske med behov derfor. I denne hensikt formuleres konjugat-molekylet foretrukket inn i en blanding omfattende en fysiologisk akseptabel bærer (for eksempel eksipiens eller fortynningsmiddel). Fysiologisk akseptable bærere er velkjente og er lett tilgjengelige, og omfatter buffermidler, antioksidanter, bakteriostatiske midler, salter og oppløste produkter som gjør formuleringen isoton med blodet eller annen kroppsvæske fra den humane pasienten, og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan omfatte suspenderingsmidler, solubiliserere, tykningsmidler, stabiliseringsmidler (for eksempel surfaktanter) og konserveringsmidler. Valg av bærer vil bestemmes, i det minste delvis, av lokaliseringen av målvevet og/eller cellene, og den bestemte metoden anvendt for å administrere blandingen. Eksempler på egnede bærere og eksipienser for anvendelse i legemiddelkonjugat-formuleringer er fremlagt i, for eksempel, internasjonale (PCT) patentsøknader nr. WO 00/02587, WO 02/060955 og WO 02/092127, og Ghetie et al., J. Immunol. Methods, 112, 267-277 (1988). Mest foretrukket omfatter blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse et buffermiddel, en surfaktant, en tonisitetsjusterende mengde natriumklorid, og vann.
Hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt buffermiddel kan anvendes i forbindelse med blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksempler på spesielt foretrukne buffermidler omfatter sitrat, acetat, succinat, fosfat og histidin.
Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse eksemplene på buffermidler. Buffermidlet kan være til stede i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse i hvilken som helst passende konsentrasjon, så lenge tilstrekkelig stabilitet av blandingen oppnås under de ønskede betingelsene. I dette henseende, er konsentrasjonen av buffermiddel i blandingen foretrukket omtrent 2 mM til omtrent 50 mM (for eksempel omtrent 2-10 mM, omtrent 10-20 mM, omtrent 20-30 mM, omtrent 30-40 mM eller omtrent 40-50 mM). Mest foretrukket er konsentrasjonen av buffermidlet i blandingen omtrent 5-15 mM (for eksempel omtrent 10 mM). Buffermidlet er ønskelig natriumsuccinat eller natriumacetat, men er mest foretrukket natriumsitrat. Buffermidlet er typisk til stede i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse slik at pH opprettholdes innenfor et ønsket område. I dette henseende har blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse foretrukket en pH på omtrent 5-6 (for eksempel omtrent 5, 5,5 eller 6). Det er antatt at blandinger med en høyere pH (for eksempel omtrent pH 6 eller høyere) er mindre stabile enn blandinger med en lavere pH (dvs. omtrent pH 6 eller lavere). Følgelig har blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse mest foretrukket en pH på omtrent 5,5.
I tillegg til buffermidlet angitt ovenfor, inneholder blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse også eventuelt en surfaktant. Hvilken som helst passende surfaktant kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen. Egnede surfaktanter er velkjente for fagfolk på området. I overensstemmelse med blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er surfaktanten ønskelig et polysorbat, og er foretrukket polysorbat 20 eller polysorbat 80. Mest foretrukket er surfaktanten polysorbat 20. Surfaktanten kan være til stede i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse i hvilken som helst passende konsentrasjon, så lenge tilfredsstillende stabilitet av blandingen oppnås under de ønskede betingelsene. I dette henseende er konsentrasjonen av surfaktanten i blandingen foretrukket omtrent 0,002% til omtrent 0,1% vekt/vol. (for eksempel omtrent 0,002-0,01%, omtrent 0,005-0,02% eller omtrent 0,01-0,1 % vekt/vol.) av det totale volumet av blandingen. Mest foretrukket er konsentrasjonen av surfaktanten i blandingen omtrent 0,005-0,02% vekt /vol. (for eksempel omtrent 0,01% vekt/vol.) av det totale volumet av blandingen. Selv om blandinger formulert med surfaktanter er foretrukket, er blandinger formulert uten surfaktanter også innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Som et ytterligere stabiliseringsmiddel, tilsettes også natriumklorid til blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse. I dette henseende omfatter blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse en passende mengde, foretrukket en tonisitetsjusterende mengde, natriumklorid (NaCI). Med uttrykket en "tonisitetsjusterende mengde natriumklorid", menes det at konsentrasjonen av NaCI i blandingen er slik at tonisiteten av blandingen er den samme som tonisiteten av humant blod (dvs. isotont). I dette henseende kan NaCI være til stede i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse i hvilken som helst passende konsentrasjon, så lenge tilfredsstillende tonisitet og stabilitet oppnås i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse. Konsentrasjonen av natriumklorid i blandingen er ønskelig omtrent 50 mM til omtrent 500 mM (for eksempel omtrent 50-100 mM, omtrent 100-150 mM, omtrent 150-250 mM, omtrent 250-350 mM eller omtrent 350-450 mM). Selv om høyere konsentrasjoner av natriumklorid (for eksempel omtrent 150 mM eller mer) kan gjøre blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse hyperton heller enn isoton, ville fortynning av slike blandinger med hvilket som helst passende isotont løsningsmiddel slik som, foretrukket, dekstrose 5% i vann ("D5W") eller normal saltoppløsning ("NS") før human administrering gjøre slike blandinger kun litt hypertone og egnet for anvendelse i oppfinnelsen. Foretrukket er konsentrasjonen av natriumklorid i blandingen omtrent 100 mM til omtrent 200 mM (for eksempel omtrent 100-140 mM, omtrent 130-170 mM eller omtrent 160-200 mM). Mest foretrukket er konsentrasjonen av natriumklorid i blandingen omtrent 110-150 mM (for eksempel omtrent 110mM-130mM eller omtrent 120 mM).
Blandingen kan omfatte (i) omtrent 5 mg/ml av et konjugat omfattende huN901 kjemisk bundet til DM1, (ii) omtrent 10 mM natriumsitratbuffer, (iii) omtrent 0,01% polysorbat 20, (iv) omtrent 120 mM natriumklorid og (v) vann (foretrukket vann egnet for injeksjon (WFI), hvori pH av blandingen er omtrent 5,5. I en annen foretrukket utførelsesform omfatter blandingen (i) omtrent 1 mg/ml eller mer (for eksempel omtrent 1 mg/ml, omtrent 2 mg/ml, 3 mg/ml, omtrent 5 mg/ml eller områder derimellom) av et konjugat omfattende huMy9-6 kjemisk bundet til DM1, (ii) omtrent 10 mM natriumsitratbuffer, (iii) eventuelt omtrent 0,01% polysorbat 20, (iv) omtrent 135 mM natriumklorid og (v) vann, hvori pH av blandingen er omtrent 5,5. I enda en annen foretrukket utførelsesform omfatter blandingen (i) omtrent 1 mg/ml eller mer (for eksempel omtrent 1 mg/ml, omtrent 2 mg/ml, 3 mg/ml, omtrent 5mg/ml eller områder derimellom) av et konjugat omfattende huMy9-6 kjemisk bundet til DM4, (ii) omtrent 10 mM natriumsitratbuffer, (iii) eventuelt omtrent 0,01% polysorbat 20, (iv) omtrent 135 mM natriumklorid og (v) vann, hvori pH av blandingen er omtrent 5,5. I en ytterligere foretrukket utførelsesform omfatter blandingen (i) omtrent 1 mg/ml eller mer (for eksempel omtrent 1 mg/ml, omtrent 2 mg/ml, 3 mg/ml, omtrent 5 mg/ml, eller områder derimellom) av et konjugat omfattende huN901 kjemisk bundet til DM1 via en SMCC-linker, (ii) omtrent 10 mM natriumsitratbuffer, (iii) eventuelt omtrent 0,01% polysorbat 20, (iv) omtrent 130 mM natriumklorid og (v) vann, hvori pH av blandingen er omtrent 5,5.
Blandinger inneholdende antistoffer (eller proteiner generelt) gjøres ustabile ved oksidasjon. Følgelig, i en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, omfatter blandingen ytterligere en antioksidant. Hvilken som helst passende antioksidant kan anvendes i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse. Egnede antioksidanter er kjent på området og omfatter, for eksempel, superoksiddismutase, glutationperoksidase, tokotrienoler, polyfenoler, sink, mangan, selen, vitamin C, vitamin E, betakaroten, cystein og metionin.
Antioksidanten anvendt i forbindelse med blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er mest foretrukket metionin. Antioksidanten kan være til stede i blandingen i hvilken som helst passende konsentrasjon. Konsentrasjonen av antioksidanten i blandingen er ønskelig omtrent 100 µM til omtrent 100 mM (for eksempel omtrent 0,25-1 mM, omtrent 0,5-2 mM, omtrent 5-15 mM, omtrent 20-70 mM, eller omtrent 60-90 mM). Mest foretrukket er konsentrasjonen av antioksidanten i blandingen omtrent 5-15 mM (for eksempel omtrent 10 mM).
I tillegg til antioksidanter, kan blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse videre stabiliseres ved tilsetning av sukrose. Anvendelse av sukrose for å stabilisere antistoff-formuleringer er kjent for fagfolk på området. Hvilken som helst passende mengde av sukrose kan anvendes i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse, men konsentrasjonen av sukrose i blandingen er ønskelig omtrent 0,1% til omtrent 10% vekt/vol. (for eksempel omtrent 0,1-1%, omtrent 2-5% eller omtrent 7-10% vekt/vol.) av det totale volumet av blandingen. Mest foretrukket er konsentrasjonen av sukrose i blandingen omtrent 4-6% vekt /vol. (for eksempel omtrent 5% vekt /vol.) av det totale volumet av blandingen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre følgelig en pakket blanding omfattende en forseglet beholder med blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse dispergert deri, og belegg av en inert gass. Den pakkede blandingen kan belegges med hvilken som helst passende inert gass, så lenge blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse opprettholdes stabilt inne i den pakkede blandingen. Den inerte gassen er foretrukket nitrogen eller argon. Den pakkede blandingen kan presenteres i forseglede beholdere med enhets-dose eller multi-dose, slik som ampuller eller medisinflasker.
I tillegg til den vann-inneholdende blandingen beskrevet heri (også referert til heri som en "flytende" eller "vandig" blanding), er det beskrevet en lyofilisert blanding omfattende (i) en terapeutisk effektiv mengde av et konjugat omfattende et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid, (ii) et buffermiddel, (iii) en surfaktant, (iv) en kryoprotektant og (v) et fyllmiddel, hvori blandingen har en pH på omtrent 5-6 ved rekonstituering med vann. Med "lyofilisert" menes at blandingen har blitt frysetørret under et vakuum. Lyofilisering oppnås typisk ved å fryse en bestemt formulering slik at de oppløste produktene separeres fra løsningsmidlet/løsningsmidlene. Løsningsmidlet fjernes deretter ved sublimasjon (dvs. primær tørking) og deretter ved desorpsjon (dvs. sekundær tørking).
Beskrivelser av konjugatet (dvs. antistoffet kjemisk bundet til maytansinoidet), buffermiddel, surfaktant og komponenter derav, forklart ovenfor i forbindelse med andre utførelsesformer av oppfinnelsen er også gjeldende med hensyn til disse samme aspektene for den ovennevnte lyofiliserte blandingen. Før rekonstituering av den lyofiliserte blandingen, kan de relative mengdene av hver komponent som utgjør den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives i form av mg tilsetningsmiddel (for eksempel buffer, surfaktant, fyllmiddel, kryoprotektant) pr. mg konjugat.
Selv om hvilket som helst egnet buffermiddel beskrevet heri kan anvendes i forbindelse med den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse foretrukket en natriumsuccinatbuffer. Buffermidlet kan være til stede i den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse i hvilken som helst passende mengde. Spesielt omfatter den lyofiliserte blandingen ønskelig omtrent 0,1 mg til omtrent 2 mg av buffermidlet pr. mg av konjugatet (for eksempel omtrent 0,1 mg til omtrent 0,5 mg buffermiddel pr. mg av konjugatet, omtrent 0,5 mg til omtrent 1 mg buffermiddel pr.
mg av konjugatet, eller omtrent 1 mg omtrent 2 mg buffermiddel pr. mg av konjugatet). Mest foretrukket omfatter den lyofiliserte blandingen omtrent 0,3 mg natriumsuccinatbuffer pr. mg konjugat.
Selv om hvilken som helst passende surfaktant beskrevet heri kan anvendes i forbindelse med den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse, er surfaktanten ønskelig et polysorbat, og er foretrukket polysorbat 20 eller polysorbat 80. Mest foretrukket er surfaktanten polysorbat 20. Surfaktanten kan være til stede i den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse i hvilken som helst passende mengde, så lenge tilfredsstillende stabilitet av den lyofiliserte blandingen oppnås under de ønskede betingelsene. I dette henseende omfatter den lyofiliserte blandingen ønskelig omtrent 0,005 mg til omtrent 0,1 mg av surfaktanten pr. mg av konjugatet (for eksempel omtrent 0,005 mg til omtrent 0,01 mg surfaktant pr. mg konjugat, omtrent 0,01 mg til omtrent 0,05 mg surfaktant pr. mg konjugat eller omtrent 0,05 mg til omtrent 0,1 mg surfaktant pr. mg konjugat). Når surfaktanten er polysorbat 20, omfatter den lyofiliserte blandingen foretrukket omtrent 0,02 mg polysorbat 20 pr. mg konjugat.
For å forhindre nedbrytning av de aktive ingrediensene i blandingen under frysing og tørking, omfatter den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse videre en kryoprotektant, foretrukket en amorf kryoprotektant. Betegnelsen "kryoprotektant", som anvendt heri, refererer til en eksipiens som beskytter ustabile molekyler under frysing. Egnede kryoprotektanter for anvendelse i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er kjent for fagfolk på området, og omfatter, for eksempel, glyserol, dimetylsulfoksid (DMSO), polyetylenglykol (PEG), dekstran, glukose, trehalose og sukrose. Mest foretrukket er kryoprotektanten sukrose. Kryoprotektanten kan være til stede i den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse i hvilken som helst passende mengde. Den lyofiliserte blandingen omfatter ønskelig omtrent 0,5 mg til omtrent 5 mg (for eksempel omtrent 0,5 mg til omtrent 2 mg) av kryoprotektanten pr. mg av konjugatet (for eksempel omtrent 0,8 mg kryoprotektant pr. mg av konjugatet, omtrent 2 mg kryoprotektant pr. mg av konjugatet, eller omtrent 4 mg kryoprotektant pr. mg av konjugatet). Når kryoprotektanten er sukrose, omfatter den lyofiliserte blandingen foretrukket omtrent 0,5 mg til omtrent 2 mg (for eksempel omtrent 1 mg) sukrose pr. mg av konjugatet.
Den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre inneholde et fyllmiddel, foretrukket et krystalliserbart fyllmiddel. Fyllmidler anvendes typisk på området for å tilveiebringe struktur og vekt til "blokken" produsert som et resultat av lyofilisering. Hvilket som helst passende fyllmiddel kjent på området kan anvendes i forbindelse med den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse. Egnede fyllmidler omfatter, for eksempel, mannitol, dekstran og glysin. Fyllmidlet anvendt i blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er mest foretrukket glysin. Den lyofiliserte blandingen kan inneholde hvilken som helst passende mengde av fyllmidlet, men foretrukket omfatter den lyofiliserte blandingen omtrent 2 mg til omtrent 20 mg av fyllmidlet pr. mg av konjugatet (for eksempel omtrent 2 mg til omtrent 10 mg fyllmiddel pr. mg av konjugatet, omtrent 5 mg til omtrent 10 mg fyllmiddel pr. mg av konjugatet, omtrent 10 mg til omtrent 15 mg fyllmiddel pr. mg av konjugatet, eller omtrent 15 mg til omtrent 20 mg fyllmiddel pr. mg av konjugatet). Når fyllmidlet er glysin, omfatter den lyofiliserte blandingen foretrukket omtrent 3,8 mg glysin pr. mg av konjugatet.
Følgelig omfatter, i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, innholdet i en lyofilisert blanding som skal rekonstitueres til å inneholde 5 mg/ml konjugat (for eksempel foretrukket et konjugat omfattende huN901 kjemisk bundet til DM1) foretrukket (i) omtrent 0,3 mg natriumsuccinatbuffer pr. mg av konjugatet, (ii) omtrent 0,02 mg polysorbat 20 pr. mg av konjugatet, (iii) omtrent 1 mg sukrose pr. mg av konjugatet og (iv) omtrent 3,8 mg glysin pr. mg av konjugatet. Når det er rekonstituert med vann, har en slik lyofilisert blanding foretrukket en pH på omtrent 5,5. Videre er, når den lyofiliserte blandingen rekonstitueres med vann, beskrivelsene av de relative konsentrasjonene av konjugatet, fyllmidlet og surfaktanten forklart ovenfor i forbindelse med den flytende blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendelige for den ovennevnte lyofiliserte blandingen.
Fremgangsmåter for lyofilisering er velkjente på området og er beskrevet i, for eksempel, Wang, W., Int. J. Pharm., 203, 1-60 (2000). For eksempel kan den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved anvendelse av en lyofiliseringssyklus omfattende de følgende trinnene: (1) forkjøling ved en hylle (”shelf”)-temperatur på 4 °C og omgivelses kammertrykk i 2,5 timer, (2) frysing ved en hylletemperatur på -50 °C og omgivelses kammertrykk i 14 timer, (3) glysin-rekrystallisering ved en hylletemperatur på -20 °C og omgivelses kammertrykk i 6 timer, (4) frysing igjen ved en hylletemperatur på -50 °C og omgivelses kammertrykk i 16 timer, (5) primær tørking ved en hylletemperatur på -13 °C og trykk på 100mTorr i 24 timer, (6) sekundær tørking ved en hylletemperatur på 24 °C og trykk på 100mTorr i 10 timer, og (7) stopper-fase ved en hylletemperatur på 24 °C og omgivelses kammertrykk. Den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er, imidlertid, ikke begrenset til blandinger fremstilt ved den ovenfor beskrevne metoden. Faktisk kan hvilken som helst passende lyofiliseringsmetode anvendes for å fremstille den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse, og det vil være innlysende for fagfolk på området at de valgte parametrene for lyofilisering (for eksempel tørkingstider) vil variere avhengig av mange forskjellige faktorer, inkludert volumet av løsningen som skal lyofiliseres.
I tillegg til de foretrukne utførelsesformene beskrevet heri, kan blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse (enten i flytende eller lyofilisert form) omfatte ytterligere terapeutiske eller biologisk aktive agenser. For eksempel kan terapeutiske faktorer anvendelige ved behandling av en bestemt indikasjon (for eksempel kreft) være til stede. Faktorer som kontrollerer inflammasjon, slik som ibuprofen eller steroider, kan være del av blandingen for å redusere opphovning og inflammasjon forbundet med in vivo-administrering av blandingen og fysiologisk lidelse. Immun-forsterkere kan inkluderes i blandingen for å oppregulere kroppens naturlige forsvar mot sykdom. Vitaminer og mineraler, antioksidanter og mikronæringsstoffer kan administreres sammen med blandingen. Antibiotika, dvs. mikrobicider og fungicider, kan være til stede for å redusere risikoen for infeksjon vedrørende fremgangsmåtene forbundet med administrering av blandingen og andre forstyrrelser.
Det er mulig å drepe en celle hos et menneske omfattende å administrere til mennesket en blanding omfattende (i) en terapeutisk effektiv mengde av et konjugat omfattende et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid, (ii) et buffermiddel, (iii) en surfaktant, (iv) en tonisitetsjusterende mengde av natriumklorid, og (v) vann, hvori blandingen har en pH på omtrent 5-6, slik at antistoffet binder til overflaten av cellen og cytotoksisiteten av maytansinoidet aktiveres, hvorved cellen drepes. Beskrivelser av konjugatet (dvs. antistoffet kjemisk bundet til maytansinoidet), eksipienser (for eksempel buffermiddel, surfaktant, natriumklorid, osv.), og komponenter derav, fremlagt ovenfor i sammenheng med andre utførelsesformer er også anvendelige for disse samme aspektene ved den ovennevnte metoden.
Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til et menneske. Ideelt sett anvendes metoden for å målrette og drepe celler angrepet av en sykdom, spesielt en sykdom forbundet med forhøyede nivåer av cellulær proliferasjon, slik som kreft. Følgelig anvendes, i dette henseende, metoden foretrukket for å drepe tumorceller i et menneske, hvilket derved fører til forebygging, bedring, og/eller helbredelse av kreften.
Selv om hvilke som helst passende metoder for administering av blandingen til et menneske kan anvendes innenfor konteksten heri, administreres blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse typisk og foretrukket til et menneske via injeksjon, og mest foretrukket via infusjon. Med betegnelsen "injeksjon" menes det at blandingen innføres med stor kraft inn i et målvev hos mennesket. Med betegnelsen "infusjon" menes det at blandingen innføres inn i et vev, typisk og foretrukket en vene, hos mennesket. Blandingen kan administreres til mennesket ved hvilken som helst passende rute, men administreres foretrukket intravenøst eller intraperitonealt til mennesket. Når fremgangsmåten anvendes for å drepe tumorceller er, imidlertid, intratumoral administrering av blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt foretrukket. Når blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved injeksjon, kan hvilken som helst passende injeksjonsinnretning anvendes for å administrere blandingen direkte til en tumor. For eksempel kan den vanlige medisinske sprøyten anvendes for å administrere blandingen direkte inn i en subkutan tumor. Alternativt kan blandingen påføres topisk på tumoren ved å bade tumoren i den flytende blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse. Likeledes kan tumoren bli perfusert med blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse i en tidsperiode ved anvendelse av hvilken som helst passende leveringsanordning, for eksempel et katerer. Selv om det er mindre foretrukket, kan andre administrasjonsruter anvendes for å levere blandingen til mennesket. Faktisk kan, selv om mer enn én rute kan anvendes for å administrere blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse, en bestemt rute gi en mer umiddelbar og mer effektiv reaksjon enn en annen rute. For eksempel kan, selv om det ikke er spesielt foretrukket, blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse påføres eller inndryppes inn i kroppshuler, absorberes gjennom huden, inhaleres eller administreres parenteralt via, for eksempel, intramuskulær eller intraarteriell administrering. Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse som administreres parenteralt til et menneske er foretrukket spesielt målrettet mot bestemte celler, for eksempel kreftceller.
Som beskrevet heri omfatter konjugatet et antistoff, som foretrukket er et humanisert monoklonalt antistoff, slik som huN901, huMy9-6, huB4 eller huC242. Andre egnede antistoffer omfatter, for eksempel, trastuzumab, bivatuzumab, sibrotuzumab og rituximab. Når blandinger omfattende slike konjugater anvendes i fremgangsmåten beskrevet målretter antistoffet konjugatet til en ønsket celle (for eksempel en tumorcelle) gjennom interaksjoner med antigener (for eksempel tumorspesifikke antigener) uttrykt på overflaten av cellen (for eksempel tumorcelle). Tumorspesifikke antigener har blitt beskrevet i stor utstrekning på området for mange forskjellige tumorer, omfattende, for eksempel, epitelkreft (for eksempel MUC1), og bryst- og ovariekreft (for eksempel HER2/neu), (se, for eksempel, Bartnes, Tidsskr. Nor. Laegeforen., 121, 2941-5 (2001), og vonMensdorff-Pouilly et al., Int. J. Biol. Markers, 15, 343-356 (2000)).
I en foretrukket utførelsesform binder antistoffet (for eksempel huMy9-6) til CD33-antigenet, som uttrykkes, for eksempel, av akutt myeloid leukemi-celler. I en annen foretrukket utførelsesform binder antistoffet (for eksempel huB4) til CD19-antigenet, som uttrykkes, for eksempel, av humane B-celle lymfomceller.
Alternativt binder antistoffet (for eksempel huC242) til CanAg-antigenet, som uttrykkes av flere kreftcelletyper, omfattende, for eksempel, colorektal, pankreas-, mage- og annen gastrointestinal kreft, og de fleste former av ikke-oat cell carcinoma. Mest foretrukket binder antistoffet (for eksempel huN901) til NCAM/CD56-antigenet, som uttrykkes, for eksempel, av oat cell carcinoma (SCLC)-celler, og ved andre kreftformer av neuroendokrin opprinnelse. Andre foretrukne antigener som antistoffet kan binde til omfatter GD3-antigenet, PSMA, alfa-folat-reseptoren, Her2/neu, CD44v6, fetoacinar pancreatic (FAP)-antigenet, Cripto-1-antigenet, CA6-antigenet, CD20, CA 55,1, MN/CA IX og kondroitinsulfatproteoglykan (se, for eksempel, Chang et al., Cancer Res., 59, 3192-98 (1999), Miotti et al., Int. J. Cancer, 39, 297-303, (1987), Colomer et al., supra, Heider et al., supra, Welt et al., supra, LePage et al., American Assn. For Cancer Research (AACR), 2003 Anuual Meeting, Poster Abstact Nr.749, Kearse et al., Int. J.
Cancer, 88, 866-72 (2000), Maloney et al., supra, Opavsky et al., Genomics, 33, 480-87 (1996), Behm et al., Blood, 87, 1134-39 (1996) og U.S. patent 5,665,357). Ved binding av konjugatet til en mål (dvs. tumor)-celle via hvilken som helst av de tumorspesifikke antigenene eller reseptorene beskrevet heri, aktiveres cytotoksisiteten av maytansinoidet. Eksempler på mekanismer ved hvilke maytansinoid-cytotoksisitet kan aktiveres omfatter frigivelse av fritt maytansinoid inne i cellen ved kløyving av disulfidbindingen mellom antistoffet og maytansinoidet, nedbrytning av antistoff inne i cellen og aktivering av maytansinoid-cytotoksisitet ved celleoverflaten.
Med henblikk på human administrering, kan den flytende blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet heri administreres (for eksempel infuseres) direkte til et menneske, eller fortynnes med et egnet fortynningsmiddel umiddelbart før administrering. Egnede fortynningsmidler er tidligere kjent og omfatter D5W og normal saltoppløsning (NS). Fortynninger på 1:1, 1:2, 1:3, eller mer (for eksempel 1:5, 1:10 eller til og med 1:50) med passende fortynningsmidler er mulig.
Fortynning av blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse reduserer ønskelig ikke konsentrasjonen av konjugatmolekylet i blandingen til under omtrent 0,1 mg/ml. Ved fortynning av den flytende blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse, reduseres de tidligere beskrevne konsentrasjonene av hver av komponentene (for eksempel buffermiddel, surfaktant og natriumklorid) i blandingen tilsvarende.
Når den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet heri administreres til et menneske, må blandingen først rekonstitueres ved tilsetning av et sterilt flytende tilsetningsmiddel, for eksempel vann egnet for injeksjon, D5W eller NS, umiddelbart før anvendelse. Det er mulig å drepe en celle i et menneske omfattende (a) tilveiebringe den lyofiliserte blandingen som beskrevet heri, (b) tilsette vann til den lyofiliserte blandingen for å tilveiebringe en rekonstituert blanding og (c) administrere den rekonstituerte blandingen til mennesket slik at antistoffet binder til overflaten av cellen og maytansinoidet internaliseres av cellen, hvorved cellen drepes. Beskrivelser av den lyofiliserte blandingen, administrasjonsruter, tumorspesifikke antigener og komponenter derav, forklart ovenfor i sammenheng med andre utførelsesformer er også anvendelige for disse samme aspektene for den ovennevnte fremgangsmåten. Etter at den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er rekonstituert med vann er videre, som angitt heri, beskrivelsen av de relative konsentrasjonene av konjugatet og eksipienser (for eksempel buffermiddel, surfaktant, kryoprotektant og fyllmiddel) beskrevet ovenfor i sammenheng med den flytende blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse også gjeldende for disse samme aspektene for den ovennevnte fremgangsmåten.
Som angitt heri, anvendes fremgangsmåten, enten det anvendes en flytende blanding eller en lyofilisert blanding, foretrukket i sammenheng med behandling av kreft. Fremgangsmåten kan også anvendes for å behandle kreft av hvilken som helst type, omfattende for eksempel kreft i lunge, bryst, colon, prostata, nyre, pankreas, ovarie, blod og lymfeorganer. Selv om det er mindre foretrukket kan fremgangsmåten anvendes for å behandle andre sykdommer forbundet med cellulær proliferasjon omfattende autoimmune sykdommer (for eksempel systemisk lupus, reumatoid artritt og multippel sklerose), transplantatavstøting (for eksempel avstøting av nyre-transplantat, avstøting av lever-transplantat, avstøting av lunge-transplantat, avstøting av kardial-transplantat og avstøting av benmargtransplantat), graft versus host-reaksjon, virusinfeksjoner (for eksempel CMV-infeksjon, HIV-infeksjon, AIDS, osv.), og parasittinfeksjoner (for eksempel giardiasis, amoebiasis, schistosomiasis) og andre.
De følgende eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse ytterligere.
EKSEMPEL 1
Dette eksemplet viser fremstilling av en blanding omfattende et konjugat som omfatter et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid, buffermiddel, surfaktant, tonisitetsjusterende mengde av natriumklorid, og vann.
Fremstilling av et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huN901 kjemisk bundet til maytansinoidet DM1 via disulfidbindinger ("huN901:DM1") er tidligere beskrevet (se, for eksempel U.S. patent 6,441,163). Formuleringer inneholdende enten 1 mg/ml eller 5 mg/ml av huN901:DM1-konjugatet i nærvær av hver av de ovenfor beskrevne tilsetningsmidlene ble fremstilt hver for seg. Stabiliteten av hver av formuleringene ble vurdert ved anvendelse av de følgende analysene: visuell inspeksjon for å påvise partikler, en kromatografisk metode for å måle frie mediakemt-relaterte spesier, og HPLC size exclusion kromatografi (SEC-HPLC) for å detektere konjugat-relaterte spesier med høy og lav molekylvekt. Med hensyn til visuell inspeksjon, er tilstedeværelse av partikler indikativ for ustabilitet og anses derfor uønskelig, mens en klar løsning er indikativ for en stabil formulering. Den kromatografiske analysen ble anvendt for å måle mengden av fritt medikament ved 4 °C og 25 °C. Resultatene av hver av disse analysene antydet at en formulering inneholdende omtrent 5 mg/ml huN901:DM1-konjugat, omtrent 10 mM natriumsitrat, omtrent 0,01% polysorbat og natriumklorid ved pH 5,5 (dvs. den flytende blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse) ville ha overlegen stabilitet.
For å bekrefte stabiliteten av den ovenfor beskrevne formuleringen med hensyn til dannelse av dimerer, som også er en indikator for ustabilitet ble huN901:DM1-konjugatet konsentrert og formulert i enten fosfatbufret saltoppløsning (PBS), pH 6,5 (Formuleringene 1A-1C), eller 10 mM natriumsitrat, 0,01% polysorbat 20, 60 mM NaCI, pH 5,5 (Formulering 1D). Etter 6 måneder ved 4 °C eller 25 °C ble prøvene analysert ved SEC-HPLC. Resultatene av denne analysen er vist i Tabell 1.
Tabell 1
Disse resultatene viser at blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse (som representert ved Formulering 1D) beskyttet mot dannelse av konjugat-dimer.
Følgelig indikerer de kombinerte resultatene av den visuelle undersøkelsen, den kromatografiske analysen og SEC-HPLC-analysen at blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse var den mest stabile av de undersøkte formuleringene.
EKSEMPEL 2
Dette eksemplet viser fremstillingen av en blanding omfattende et konjugat omfattende et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid, buffermiddel, surfaktant eller sukrose, tonisitetsjusterende mengde natriumklorid og vann
Et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huN901 kjemisk bundet til maytansinoidet DM1 via en N-succinimidyl 4-(2-pyridylditio)pentanoat (SPP)-linker ("huN901-SPP-DM1") ble fremstilt ved anvendelse av metoder beskrevet heri og tidligere kjent (se, for eksempel, U.S. patent 6,441,163). Konjugatet huN901-SPP-DM1 ble formulert i enten (a) PBS, pH 6,. (Formuleringene 2A og 2B) eller (b) 10 mM natriumsitrat, 0,01% polysorbat 20, 135 mM NaCl, pH 5,5 (Formulering 2C) ved forskjellige konsentrasjoner. Prøver av hver av formuleringene ble inkubert ved 4 °C og 25 °C i 6 måneder, hvoretter formuleringene ble testet for tilstedeværelse av fritt medikament og dimerer av konjugat ved kromatografisk analyse. Resultatene av disse analysene er vist i Tabell 2.
I tillegg til resultatene angitt i Tabell 2, ble formuleringene undersøkt visuelt for partikler. Formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse (Formulering 2C) var visuelt klar etter 6 måneders lagring ved 4 °C, mens partikler og bunnfall ble observert i de komparative formuleringene (som vist ved formuleringene 2A og 2B).
Disse resultatene viser den forøkte stabiliteten av blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 3
Dette eksemplet viser fremstilling av en blanding omfattende et konjugat omfattende et antistoff kjemisk bundet til et maytansinoid, buffermiddel, surfaktant, tonisitetsjusterende mengde natriumklorid, en antioksidant og vann.
Et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huN901 kjemisk bundet til maytansinoidet DM1 via en N-succinimidyl-4-(N-maleimidometyl)sykloheksan-1-karboksylat (SMCC)-linker ("huN901-SMCC-DM1") ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet heri og tidligere kjent (se, for eksempel, U.S. patent 6,441,163).1 mg/ml huN901SMCC-DM1-konjugat ble formulert i enten (a) fosfatbufret saltoppløsning (PBS), pH 6,5 (Formulering 3A), (b) 10 mM natriumsitrat, 0,01% polysorbat 20, 130 mM NaCI, pH 5,5 (Formulering 3B), eller (c) 10 mM natriumsitrat, 0,01% polysorbat 20, 130 mM NaCI, 10 mM metionin, pH 5,5 (Formulering 3C). Etter inkubasjon i 3,5 måneder ved 25 °C og 37 °C, ble prøver av hver av formuleringene testet for tilstedeværelse av konjugat-dimerer ved en kromatografisk analyse. Resultatene av denne analysen er vist i Tabell 3.
Tabell 3
Disse resultatene viser at blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse (som representert ved Formuleringene 3B og 3C) gir økt stabilitet.
EKSEMPEL 4
Dette eksemplet viser fremstillingen av en blanding omfattende et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huMy9-6 kjemisk bundet til maytansinoidet DM1, buffermiddel, tonisitetsjusterende mengde natriumklorid og vann, med eller uten en surfaktant og sukrose.
Et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huMy9-6 kjemisk bundet til maytansinoidet DM1 via en N-succinimidyl-4-(2-pyridylditio)pentanoat (SPP)-linker ("huMy9-6-SPP-DM1") ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet heri og kjent på området (se, for eksempel, U.S. patent 6,441,163).1 mg/ml av huMy9-6-SPP-DM1-konjugatet ble formulert i enten (a) fosfatbufret saltoppløsning (PBS), pH 6,5 (Formulering 4A), (b) 10 mM natriumsitrat, 135 mM NaCl, pH 5,5 (Formulering 4B), (c) 10 mM natriumsitrat, 0,01% polysorbat 20, 135 mM NaCI, pH 5,5 (Formulering 4C) eller (d) 10 mM natriumsitrat, 5% sukrose, 60 mM NaCI, pH 5,5 (Formulering 4D). Etter inkubering i tre måneder ved 4 °C eller 25 °C, ble prøver av hver av formuleringene analysert ved SEC-HPLC for å måle spesier med høy molekylvekt (HMW), og ved en kromatografisk analyse for å måle spesier av fritt medikament. Resultatene av denne analysen er vist i Tabell 4.
Tabell 4
I tillegg ble prøver av Formuleringene 4A og 4B inkubert ved 4 °C og 25 °C i tre måneder, og deretter testet for dannelse av dimerer av konjugat som angitt ovenfor. Resultatene av denne analysen er vist i Tabell 5.
Tabell 5
Disse resultatene viser at blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse (som representert ved Formuleringene 4B, 4C og 4D) gir forøket stabilitet, og at sukrose tilfører ytterligere stabiliserende fordeler.
EKSEMPEL 5
Dette eksemplet viser fremstilling av en blanding omfattende et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huMy9-6 kjemisk bundet til maytansinoidet DM4, buffermiddel, tonisitetsjusterende mengde natriumklorid og vann, med eller uten en surfaktant.
Et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huMy9-6 kjemisk bundet til maytansinoidet DM4 via en N-succinimidyl-4-(2-pyridylditio)butanoat (SPDB)-linker ("huMy9-6-SPDB-DM4") ble fremstilt ved anvendelse av metoder beskrevet heri og kjent på området (se, for eksempel, U.S. patent 6,441,163).1 mg/ml av huMy9-6-SPDB-DM4-konjugatet ble formulert i enten (a) fosfatbufret saltoppløsning (PBS), pH 6,5, (b) 10 mM natriumsitrat, 135 mM NaCI, pH 5,5 eller (c) 10 mM natriumsitrat, 0,01% polysorbat 20, 135 mM NaCI, pH 5,5. For å bekrefte stabiliteten av de ovenfor beskrevne formuleringene, ble prøver av hver av formuleringene testet for tilstedeværelse av partikler ved anvendelse av en HIAC-partikkelteller etter inkubasjon i seks måneder ved -80 °C. Prøver av hver av formuleringene ble også testet for tilstedeværelse av spesier av fritt medikament som beskrevet ovenfor etter inkubasjon i seks måneder ved 4 °C eller 25 °C. Resultatene av disse analysene er vist i Tabell 6.
Tabell 6
Disse resultatene viser at blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse (som representert ved Formuleringene 5B og 5C) beskyttet mot dannelse av spesier av fritt medikament og partikler, og at tilstedeværelsen av polysorbat tilføyde ytterligere stabilitet som beskyttelse mot partikkeldannelse.
EKSEMPEL 6
Dette eksemplet viser fremstilling av en lyofilisert blanding omfattende et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huN901 kjemisk bundet til maytansinoidet DM1.
Fremstillingen av et konjugat omfattende det humane monoklonale antistoffet huN901 kjemisk bundet til maytansinoidet DM1 via disulfidbindinger ("huN901:DM1") har blitt beskrevet tidligere (se, for eksempel, U.S. patent 6,441,163). Fire formuleringer, betegnet Formulering 6A-6D, ble fremstilt. Hver formulering inneholdt (a) 1 mg/ml huN901-DM1, (b) enten 10 mM natriumsitrat eller 10 mM natriumsuccinat, (c) 0,5 % vekt/vol. sukrose, (d) 250 mM glysin og (e) vann, med eller uten 0,01% vekt/vol. polysorbat 20, ved en pH på 5,5, som vist i Tabell 7.
Tabell 7
1 ml prøver av hver av formuleringene 6A-6D ble lyofilisert i 1 ml ampuller i henhold til lyofiliseringsskjemaet anført i Tabell 8.
Tabell 8
Etter lyofilisering fremviste prøver av hver av formuleringene 6A-6D faste, enhetlige hvite blokker, og prøver av alle formuleringene resuspenderte hurtig (dvs. mindre enn 20 sekunder for fullstendig oppløsning) ved rekonstituering i destillert vann. De rekonstituerte prøvene ble analysert for visuelt utseende og spesier med høy molekylvekt ved HPLC size exclusion kromatografi (SEC-HPLC). Tilstedeværelsen av partikler og/eller spesier med høy molekylvekt er indikativ for unstabilitet og anses derfor som uønsket, mens en klar løsning er indikativ for en stabil formulering. Resultatene av denne analysen er vist i Tabell 9.
Tabell 9
Basert på disse resultatene var den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse (dvs. Formulering 6D) den eneste blandingen som effektivt forhindret dannelsen av partikler og spesier med høy molekylvekt ved lyofilisering. Den lyofiliserte blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse var den mest stabile av de undersøkte formuleringene.
EKSEMPEL 7
Dette eksemplet viser stabiliteten av en lyofilisert blanding omfattende et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huN901 kjemisk bundet til maytansinoidet DM1.
Et konjugat omfattende det monoklonale antistoffet huN901 kjemisk bundet til maytansinoidet DM1 via en N-succinimidyl-4-(2-pyridylditio)pentanoat (SPP)-linker ("huN901-SPP-DM1") ble fremstilt som beskrevet heri.5 mg/ml av huN901-SPP-DM1-konjugatet ble formulert i enten (a) PBS, pH 6,5 og lagret som en væske eller (b) 10 mM natriumsuccinat, 0,5% sukrose, 0,01% polysorbat 20, 250 mM glysin, pH 5,5 og lyofilisert som beskrevet i Eksempel 6. Prøver ble inkubert ved 4 °C og 25 °C i 6 måneder, hvoretter de ble testet for tilstedeværelse av partikler, dimerer av konjugat og spesier av fritt medikament som beskrevet heri. Resultatene av disse analysene er vist i Tabell 10.
Tabel 10
Disse resultatene viser stabiliteten av den lyofiliserte blandingen, som bevist ved reduksjonen av partikler, dimerer av konjugat, og fritt medikament sammenlignet med de flytende blandingene formulert i PBS.
NO20055402A 2003-05-14 2005-11-15 Legemiddelkonjugatblanding og andvendelse derav, samt innpakket sammensetning NO342209B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47055003P 2003-05-14 2003-05-14
PCT/US2004/015376 WO2004110498A2 (en) 2003-05-14 2004-05-14 Drug conjugate composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20055402D0 NO20055402D0 (no) 2005-11-15
NO20055402L NO20055402L (no) 2006-02-10
NO342209B1 true NO342209B1 (no) 2018-04-16

Family

ID=33551418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055402A NO342209B1 (no) 2003-05-14 2005-11-15 Legemiddelkonjugatblanding og andvendelse derav, samt innpakket sammensetning

Country Status (18)

Country Link
US (9) US7374762B2 (no)
EP (2) EP1626740B1 (no)
JP (1) JP4703566B2 (no)
KR (3) KR101424624B1 (no)
CN (2) CN1816356A (no)
AU (4) AU2004247015B2 (no)
BR (1) BRPI0410260A (no)
CA (3) CA2737127C (no)
CO (1) CO5700797A2 (no)
CR (3) CR20120384A (no)
EA (1) EA009285B1 (no)
EC (1) ECSP056159A (no)
IL (1) IL247788A0 (no)
MX (3) MX342007B (no)
NO (1) NO342209B1 (no)
NZ (1) NZ543498A (no)
WO (1) WO2004110498A2 (no)
ZA (1) ZA200510155B (no)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
ES2552281T3 (es) 2001-05-11 2015-11-26 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Proteínas de unión específica y usos de las mismas
US20080260731A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-23 Bernett Matthew J Optimized antibodies that target cd19
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
KR101424624B1 (ko) * 2003-05-14 2014-07-31 이뮤노젠 아이엔씨 약물 콘쥬게이트 조성물
US7276497B2 (en) * 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
CA2525130C (en) * 2003-05-20 2014-04-15 Immunogen, Inc. Improved cytotoxic agents comprising new maytansinoids
AU2004258955C1 (en) * 2003-07-21 2012-07-26 Immunogen, Inc. A CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
US7834155B2 (en) * 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
JP4857259B2 (ja) * 2004-03-24 2012-01-18 アボット バイオセラピューティクス コーポレイション 癌細胞増殖を阻害するための抗α５β１抗体の使用
NZ551180A (en) * 2004-06-01 2009-10-30 Genentech Inc Antibody drug conjugates and methods
HUE025449T2 (en) * 2004-12-09 2016-04-28 Janssen Biotech Inc Immunoconjugates against Integrin, a method for their preparation and use
AU2006213662B2 (en) 2005-02-11 2010-08-05 Immunogen, Inc. Process for preparing stable drug conjugates
CN102603770A (zh) 2005-04-15 2012-07-25 免疫基因公司 消除肿瘤中的异质或混合细胞群体
JP2006316040A (ja) * 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
DK2433653T3 (da) * 2005-07-15 2019-08-19 Angiochem Inc Anvendelse af aprotininpolypeptider som bærere i farmaceutiske konjugater
AU2012211479B2 (en) * 2005-08-03 2015-06-11 Immunogen, Inc. Immunoconjugate formulations
ZA200800146B (en) * 2005-08-03 2009-10-28 Immunogen Inc Immunoconjugate formulations
NZ623901A (en) * 2005-08-03 2015-10-30 Immunogen Inc Immunoconjugate formulations
EP1917034A4 (en) * 2005-08-22 2009-04-29 Immunogen Inc CA6 ANTIGEN-SPECIFIC CYTOTOXIC CONJUGATE AND METHOD OF ITS APPLICATION
AU2006283726C1 (en) 2005-08-24 2015-05-07 Immunogen, Inc. Process for preparing maytansinoid antibody conjugates
EP1806365A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules specific for fibroblast activation protein and immunoconjugates containing them
MEP39508A (en) 2006-04-21 2011-02-10 Novartis Ag Antagonist anti-cd40 antibody pharmaceutical compositions
CN101622276B (zh) * 2006-07-18 2015-04-22 赛诺菲-安万特 用于治疗癌症的抗epha2的拮抗抗体
DK2383297T5 (da) 2006-08-14 2022-07-04 Xencor Inc Optimerede antistoffer rettet mod CD19
MX2009002414A (es) 2006-09-08 2009-05-20 Medimmune Llc Anticuerpos anti-cd19 humanizados y su uso en el tratamiento de oncologia, transplante y enfermedad autoinmunitaria.
US9090693B2 (en) 2007-01-25 2015-07-28 Dana-Farber Cancer Institute Use of anti-EGFR antibodies in treatment of EGFR mutant mediated disease
MX2009009782A (es) 2007-03-15 2010-09-10 Ludwig Inst Cancer Res Metodo de tratamiento que utiliza anticuerpos egfr e inhibidores de src y formulaciones relacionadas.
US20100330081A1 (en) * 2007-06-01 2010-12-30 Biogen Idec Ma Inc. Cripto binding molecules
US20090011060A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Peter Koepke Campsiandra angustifolia extract and methods of extracting and using such extract
PE20120259A1 (es) 2007-08-09 2012-04-04 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-cd37
WO2009023265A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Ludwig Institute For Cancer Research Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof
US7879369B2 (en) 2007-09-18 2011-02-01 Selvamedica, Llc Combretum laurifolium Mart. extract and methods of extracting and using such extract
DK2644194T3 (en) 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
TR201905480T4 (tr) * 2008-04-18 2019-05-21 Angiochem Inc Paklitaksel, paklitaksel analogları veya paklitaksel konjugatlarının farmasötik bileşimleri ve ilgili preparasyon ve kullanım yöntemleri.
US20100092495A1 (en) * 2008-04-30 2010-04-15 Immunogen Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
CA2734919C (en) * 2008-08-27 2016-08-16 Schering Corporation Lyophilized formulations of engineered anti-il-23p19 antibodies
CA2740316A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Conjugates of glp-1 agonists and uses thereof
US9238878B2 (en) 2009-02-17 2016-01-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
UY32560A (es) 2009-04-29 2010-11-30 Bayer Schering Pharma Ag Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos
WO2010126552A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Immunogen, Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
ES2726945T3 (es) 2009-06-03 2019-10-10 Immunogen Inc Métodos de conjugación
US9345661B2 (en) * 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
JP2013508400A (ja) * 2009-10-21 2013-03-07 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規な投与レジメンおよび治療法
US8765432B2 (en) 2009-12-18 2014-07-01 Oligasis, Llc Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates
RU2012131663A (ru) * 2010-01-21 2014-02-27 Иммьюноджен, Инк. Композиции и способы лечения рака яичников
CN102933231B (zh) 2010-02-10 2015-07-29 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
TW202348631A (zh) 2010-02-24 2023-12-16 美商免疫遺傳股份有限公司 葉酸受體１抗體類和免疫共軛物類及彼等之用途
PL2616090T3 (pl) * 2010-09-17 2023-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabilizowanie immunoglobulin poprzez wodną formulację z histydyną o ph od słabo kwaśnego do obojętnego
EP2632947A4 (en) * 2010-10-29 2015-03-18 Immunogen Inc NON-ANTAGONIST MOLECULES BINDING TO THE EGF RECEPTOR AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF
CN103298489A (zh) * 2010-10-29 2013-09-11 伊缪诺金公司 新型egfr结合分子及其免疫偶联物
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
RU2606016C2 (ru) 2011-01-14 2017-01-10 Редвуд Байосайнс, Инк. Меченые альдегидом полипептиды иммуноглобулина и способы их применения
WO2012135517A2 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Immunogen, Inc. Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process
ME03353B (me) 2011-03-29 2019-10-20 Immunogen Inc Priprema konjugata antitela i majtanzinoida jednostepenim postupkom
HUE036172T2 (hu) 2011-04-01 2018-06-28 Immunogen Inc Eljárások a hatékonyság növelésére a FOLR1 rákkezelésénél
CA2835203A1 (en) * 2011-05-09 2012-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
JP6110845B2 (ja) * 2011-05-17 2017-04-05 ザ リージェント オブ ザ ユニバーシティー オブ コロラド、ア ボディー コーポレート 耐熱性ワクチン組成物及びそれを調製する方法
MX354988B (es) 2011-10-25 2018-03-28 Prothena Biosciences Ltd Formulaciones de anticuerpo y metodos.
EP2841099A1 (en) 2012-04-26 2015-03-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of cd37 antibodies with bendamustine
EP2849784A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of cd37 antibodies with ice (ifosfamide, carboplatin, etoposide)
EP2849783A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of cd37 antibodies with further agents
CN102746372B (zh) * 2012-07-19 2014-08-13 陕西佰傲再生医学有限公司 一种细胞外基质冷冻干燥保护液及其使用方法
NZ726258A (en) 2012-08-31 2019-07-26 Immunogen Inc Antibodies and uses thereof to detect folate receptor 1
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
NZ707091A (en) 2012-10-04 2018-12-21 Immunogen Inc Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
KR101491728B1 (ko) * 2012-12-14 2015-02-11 주식회사 휴메딕스 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
US9605057B1 (en) * 2013-06-17 2017-03-28 Board Of Regents Of The University Of Texas System Endotrophin neutralization and use thereof
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
KR102585409B1 (ko) 2013-08-30 2023-10-05 이뮤노젠 아이엔씨 엽산 수용체 1의 검출을 위한 항체 및 분석
US11103593B2 (en) 2013-10-15 2021-08-31 Seagen Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
DK3060256T3 (da) * 2013-10-25 2019-07-29 Bayer Pharma AG Hidtil ukendt stabil formulering
US9943606B2 (en) 2014-01-15 2018-04-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Dendritic polypeptide-based nanocarriers for the delivery of therapeutic agents
EP3647322B1 (en) 2014-03-20 2021-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Stabilized fibronectin based scaffold molecules
GB2528643A (en) * 2014-07-08 2016-02-03 Adc Biotechnology Ltd Method of synthesising ADCs
KR102626976B1 (ko) * 2014-09-02 2024-01-18 이뮤노젠 아이엔씨 항체 약물 컨쥬게이트 조성물의 제형화 방법
EP3221346B1 (en) 2014-11-21 2020-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
RS60631B1 (sr) 2014-11-21 2020-09-30 Bristol Myers Squibb Co Antitela protiv cd73 i njihova upotreba
EP3224277B1 (en) 2014-11-25 2020-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel pd-l1 binding polypeptides for imaging
EA039794B1 (ru) 2014-12-04 2022-03-15 Селджин Корпорейшн Конъюгаты биомолекул
JP2018510864A (ja) 2015-03-10 2018-04-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ トランスグルタミナーゼによって結合可能な抗体およびそれによって製造される結合体
CA2987410A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
CA2989400A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Angiochem Inc. Ang1005 for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
EP3319597B1 (en) * 2015-07-10 2021-02-17 Byondis B.V. Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates
EP3349796A4 (en) 2015-09-17 2019-05-29 ImmunoGen, Inc. THERAPEUTIC COMBINATIONS COMPRISING ANTI-FOLR1 IMMUNOCONJUGATES
EP3733698A1 (en) 2015-09-23 2020-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Glypican-3 binding fibronectin based scafflold molecules
AU2016363013B2 (en) 2015-12-04 2022-03-10 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
EP3394096A1 (en) 2015-12-21 2018-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Variant antibodies for site-specific conjugation
JP2019505520A (ja) * 2016-01-13 2019-02-28 ゲンマブ エー／エス 抗体およびその薬物コンジュゲートの製剤
EA201891983A8 (ru) 2016-03-04 2020-05-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Комбинированная терапия антителами к cd73
AU2017237186A1 (en) 2016-03-25 2018-11-01 Seagen Inc. Process for the preparation of PEGylated drug-linkers and intermediates thereof
CA3019398A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
FI3318281T3 (fi) * 2016-11-04 2023-03-21 Coriolis Pharma Res Gmbh Erittäin puhdistettuja sokereita ja sokerikoostumuksia
WO2018158716A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Cadila Healthcare Limited Novel protein drug conjugate formulation
US11730822B2 (en) 2017-03-24 2023-08-22 Seagen Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
CA3060581A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
KR20220167342A (ko) 2017-05-25 2022-12-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체
US20210128741A1 (en) 2017-08-23 2021-05-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate preparation and lyophilization for same
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2020068058A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Academia Sinica Anti-siglec antibody, pharmaceutical composition comprising the same, and uses thereof
JP2022513653A (ja) 2018-11-28 2022-02-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 修飾された重鎖定常領域を含む抗体
SI3886914T1 (sl) 2018-11-30 2023-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Protitelo, ki vsebuje C-terminalni podaljšek lahke verige, ki vsebuje glutamin, njegove konjugate ter metode in uporabe
US20220031860A1 (en) 2018-12-12 2022-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses
MA55033A (fr) 2019-02-18 2021-12-29 Lilly Co Eli Formulation d'anticorps thérapeutique
WO2020234114A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Bayer Aktiengesellschaft A novel stable high concentration formulation for anetumab ravtansine
PE20220563A1 (es) 2019-07-10 2022-04-13 Cybrexa 2 Inc Conjugados peptidicos de citotoxinas como terapeuticos
CR20220057A (es) 2019-07-10 2022-07-19 Cybrexa 3 Inc Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos
WO2021055306A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
CA3157509A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
CN110974958B (zh) * 2019-12-25 2020-08-21 北京东方百泰生物科技有限公司 一种抗pd-l1单克隆抗体的注射制剂
CN113116812A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 百奥泰生物制药股份有限公司 含抗Trop2抗体-药物偶联物的制剂及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004801A1 (en) * 1995-07-27 1997-02-13 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
WO2001000244A2 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Genentech, Inc. METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ErbB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES
WO2001024763A2 (en) * 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20020001587A1 (en) * 2000-03-16 2002-01-03 Sharon Erickson Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2429001A (en) 1946-12-28 1947-10-14 Axel H Stone Artificial hand
US3896111A (en) * 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) * 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4563304A (en) 1981-02-27 1986-01-07 Pharmacia Fine Chemicals Ab Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5196193A (en) * 1989-10-31 1993-03-23 Ophidian Pharmaceuticals, Inc. Antivenoms and methods for making antivenoms
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5545806A (en) * 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
US5639641A (en) * 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
IL111748A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Zeneca Ltd Proteins
US6265150B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 Becton Dickinson & Company Phage antibodies
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
CA2331789C (en) 1998-07-13 2013-09-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
US6824780B1 (en) * 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
US20020028178A1 (en) * 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
AU765588C (en) * 1999-11-24 2004-12-16 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
AU767394C (en) 1999-12-29 2005-04-21 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
US20020197266A1 (en) 2000-02-08 2002-12-26 Waldemar Debinski Immunotherapy using interleukin 13 receptor subunit alpha 2
US6333410B1 (en) * 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
US6596503B1 (en) 2000-08-18 2003-07-22 East Carolina University Monoclonal antibody DS6, tumor-associated antigen CA6, and methods of use thereof
WO2002060955A2 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Modified antibodies and methods of use
EP1392361A4 (en) 2001-05-11 2009-08-05 Univ Texas THERAPY BASED ON ANTI-CD26 MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST DISORDERS ASSOCIATED WITH CELLS EXPRESSING CD26
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US6716821B2 (en) * 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US20050031627A1 (en) 2002-01-03 2005-02-10 Mazzola Gregory J Methods for preparing immunoconjugates
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
US6596757B1 (en) 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
US20060246060A1 (en) * 2002-07-02 2006-11-02 Nesta Douglas P Novel stable formulation
KR101424624B1 (ko) * 2003-05-14 2014-07-31 이뮤노젠 아이엔씨 약물 콘쥬게이트 조성물
US11605302B2 (en) 2020-11-10 2023-03-14 Rockwell Collins, Inc. Time-critical obstacle avoidance path planning in uncertain environments

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004801A1 (en) * 1995-07-27 1997-02-13 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
WO2001000244A2 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Genentech, Inc. METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ErbB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES
WO2001024763A2 (en) * 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20020001587A1 (en) * 2000-03-16 2002-01-03 Sharon Erickson Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
EP1626740B1 (en) 2014-08-20
EA009285B1 (ru) 2007-12-28
CA2737127C (en) 2016-07-26
CA2930485C (en) 2018-04-10
CO5700797A2 (es) 2006-11-30
CA2525553A1 (en) 2004-12-23
CN102940889A (zh) 2013-02-27
MXPA05012259A (es) 2006-04-18
AU2011201150B2 (en) 2013-10-10
CR20120384A (es) 2016-12-02
US20160367696A1 (en) 2016-12-22
ZA200510155B (en) 2014-04-30
WO2004110498A2 (en) 2004-12-23
JP2007533631A (ja) 2007-11-22
US20070009539A1 (en) 2007-01-11
EA200501810A1 (ru) 2006-06-30
BRPI0410260A (pt) 2006-05-16
US20190010229A1 (en) 2019-01-10
IL247788A0 (en) 2016-11-30
KR20060080535A (ko) 2006-07-10
CA2737127A1 (en) 2004-12-23
JP4703566B2 (ja) 2011-06-15
KR20130088907A (ko) 2013-08-08
MX342007B (es) 2016-09-09
KR101441358B1 (ko) 2014-09-24
NZ543498A (en) 2007-06-29
KR101424624B1 (ko) 2014-07-31
AU2011201150A1 (en) 2011-04-07
CA2525553C (en) 2011-07-05
EP2281577B1 (en) 2016-11-16
ECSP056159A (es) 2006-04-19
US20110300162A1 (en) 2011-12-08
EP1626740A2 (en) 2006-02-22
US20040241174A1 (en) 2004-12-02
AU2016216585B2 (en) 2017-11-23
US20090142361A1 (en) 2009-06-04
MX369959B (es) 2019-11-27
NO20055402L (no) 2006-02-10
EP2281577A3 (en) 2012-01-25
US7501120B2 (en) 2009-03-10
KR20120073369A (ko) 2012-07-04
EP2281577A2 (en) 2011-02-09
US7494649B2 (en) 2009-02-24
AU2014200091B2 (en) 2016-05-26
AU2014200091A1 (en) 2014-01-23
US8012485B2 (en) 2011-09-06
US7514080B2 (en) 2009-04-07
US20070009541A1 (en) 2007-01-11
US20070009540A1 (en) 2007-01-11
US20140294864A1 (en) 2014-10-02
NO20055402D0 (no) 2005-11-15
CR20120505A (es) 2012-11-21
AU2004247015B2 (en) 2010-12-16
CN1816356A (zh) 2006-08-09
AU2004247015A1 (en) 2004-12-23
CA2930485A1 (en) 2004-12-23
CR8093A (es) 2008-11-26
US7374762B2 (en) 2008-05-20
AU2016216585A1 (en) 2016-09-01
WO2004110498A3 (en) 2005-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016216585B2 (en) Drug conjugate composition
JP2016020359A (ja) 免疫複合体製剤
AU2012211479A1 (en) Immunoconjugate formulations

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: IMMUNOGEN INC., US