MXPA05012259A - Composicion de farmaco conjugado. - Google Patents

Composicion de farmaco conjugado.

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MXPA05012259A
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conjugate
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Abstract

La invencion proporciona una composicion liquida y una composicion liofilizada que comprende una cantidad efectiva terapeuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado quimicamente a un maytansinoide. La invencion proporciona adicionalmente un metodo para destruir una celula en un humano que comprende administrar al humano cualquiera de las composiciones de modo que el anticuerpo enlace a la superficie de la celula y es activada la citotoxicidad del maytansinoide, con lo cual es destruida la celula.

Description

COMPOSICIÓN DE FARMACO CONJUGADO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención pertenece a un conjugado comprende un anticuerpo acoplado químicamente maytansinoide, y a métodos para usarlo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El tratamiento de cáncer ha progresado significativamente con el desarrollo de fármacos que pueden eficientemente considerarlo como objetivo y matar a células cancerosas. Pare este fin, los investigadores han tomado ventaja de receptores de superficie celular y a la selectividad antigénica expresada por células cancerosas para desarrollar fármacos basados en anticuerpos que enlazan a antígenos específicos de tumor o asociados a tumor. A este respecto, moléculas citotóxicas tales como bacterias y toxinas vegetales, radionuclidos, y ciertos fármacos quimioterapéuticos se han unido químicamente a anticuerpos monoclonales que enlazan a antígenos de superficie celular asociados a tumor o específicos de tumor (ver, por ejemplo, las Solicitudes de Patentes Internacionales (PCT) Nos. WO 00/02587, WO 02/060995, y WO 02/092127, las Patentes U.S. 5,475,092, 6,340,701, 6,171,586, La Publicación de Solicitud de Patente U.S. No. 2003/000421 Al, y Ghetie y colaboradores, J. Immunol. Methods, 112, 267-277 (1988)). Dichos compuestos son mencionados típicamente como toxinas, radionuclidos, y fármacos "conjugados", respectivamente. A menudo también son mencionados como inmunoconjugados, radioinmunoconjugados e inmunotoxinas . La destrucción de células tumorales tiene lugar a partir del enlace del fármaco conjugado a una célula tumoral y de la activación de la actividad citotóxica del maytansinoide . La selectividad producida por fármacos conjugados minimiza la toxicidad hacia células normales, mejorando así la tolerancia del fármaco en el paciente. A pesar de la selectividad del tumor producida por los fármacos conjugados, el uso de fármacos conjugados en un contexto clínico está limitado por numerosos factores. A este respecto, formulaciones de fármacos conjugados están basadas típicamente en una formulación del anticuerpo conocida a partir de la cual es fabricado el fármaco conjugado, sin consideración para el efecto de la molécula citotóxica conjugada pueda tener sobre la estabilidad del anticuerpo. Como tales las composiciones de fármacos conjugados actuales son menos estables que composiciones que contienen el anticuerpo específico de tumor solo.
Por consiguiente, en vista de lo anterior, persiste la necesidad por composiciones 'de fármacos conjugados que contengan fármacos muy citotóxicos que sean más estables que composiciones de fármacos conjugados disponibles actualmente. Persiste también una necesidad por métodos de usar dichas composiciones de fármacos conjugados para tratar enfermedades humanas asociadas con la proliferación celular, tales como cáncer. La invención proporciona una composición y un método tales. Estas y otras ventajas de la invención, asi como también aspectos de la invención adicionales, serán obvias de la descripción de la invención proporcionada en la presente.
SUMARIO DE LA INVENCION La invención proporciona una composición que comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) una cantidad tonificante de cloruro de sodio, (iv) agua, y opcionalmente (v) un surfactante, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5- 6. La invención también proporciona una composición liofilizada que comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) un crioprotector, (iv) un agente para carga, y opcionalmente (v) un surfactante, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5- 6 cuando es reconstituido con agua. La invención proporciona adicionalmente un método para destruir una célula en un humano que comprende administrar al humano las composiciones descritas anteriormente de modo que el anticuerpo enlace a la superficie de la célula y la citotoxicidad del maytansinoide es activada, con lo cual la célula es destruida.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención proporciona una composición que comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) opcionalmente un surfactante, (iv) una cantidad tonificante de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5 -6. La composición de la invención contiene un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide. El término "anticuerpo", como se usa en la presente, se refiere a cualquier inmunoglobulina, cualquier fragmento de inmunoglobulina, tal como Fab, F(ab')2f dsFv, sFv, di-cuerpos y tri-cuerpos, o inmunoglobulina quimera, los cuales pueden enlazar a un antigeno sobre la superficie de una célula (por ejemplo, que contiene una región determinante de complementaridad (CDR) ) . Cualquier anticuerpo adecuado puede ser usado en la composición de la invención. Un experto en la materia apreciará que la selección de un anticuerpo adecuado dependerá de la población celular a ser considerada como objetivo. A este respecto, el tipo y número de moléculas de superficie celular (es decir, antigenos) que sean expresadas selectivamente en una población celular particular (típica y preferiblemente una población celular enferma) dirigirá la selección de un anticuerpo apropiado para uso en la composición de la invención. Los perfiles de expresión de superficie celular son conocidos por una amplia variedad de tipos celulares, incluyendo tipos de células tumorales, o, si se desconoce puede ser determinada usando técnicas de biología molecular y de histoquímica de rutina. El anticuerpo puede ser policlonal o monoclonal, pero es más preferiblemente un anticuerpo monoclonal. Como se usa en la presente, anticuerpos "policlonales" se refieren a poblaciones de anticuerpos heterogéneas, típicamente contenidas en el suero, típicamente contenidas en el suero de animales inmunizados. Anticuerpos "monoclonales", se refiere a poblaciones homogéneas de moléculas de anticuerpos que son especificas para un antigeno particular. Los anticuerpos monoclonales son producidos típicamente por un clon único de linfocitos B ("células B") . Los anticuerpos monoclonales pueden ser obtenidos usando una variedad de técnicas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo la tecnología del hibridoma estándar (ver, por ejemplo, Kohler y Milstein, Eur. J. Immunol. , 5, 511-519 (1976), Harlow y Lañe (eds.), Antibodies : A Laboratory Manual, CSH Press (1988) , y C.A. Janeway y colaboradores (eds.) , Immunobiology, 5a. Ed. , Garland Publishing, New York, NY (2001) ) . Resumiendo, el método del hibridoma de producir anticuerpos monoclonales involucra inyectar a cualquier animal adecuado, típica y preferiblemente un ratón, con un antígeno (es decir, un "inmunógeno") .El animal es subsecuentemente sacrificado, y células B aisladas de su bazo son fusionados con células de mieloma humano. Una célula híbrida es producida (es decir, un "hibridoma", la cual prolifera indefinidamente y secreta continuamente títulos altos con la especificidad deseada in vitro. Puede usarse cualquier método conocido apropiado en el arte para identificar células de hibridoma que producen un anticuerpo con la especificidad deseada. Dichos métodos incluyen, por ejemplo, el ensayo inmunosorbente unido a enzima (ELISA) , análisis por tinción Western, y radioinmunoensayo . La población de hibridomas es cribada para aislar clones individuales, cada uno de los cuales secretan una especie de anticuerpo único para el antigeno. Porque cada hibridoma es un clon derivado de fusión con una célula B individual, todas las moléculas de anticuerpos producidas son idénticas en estructura, incluyendo su sitio de enlace antigénico e isotipo. Los anticuerpos monoclonales pueden ser generados usando otras técnicas adecuadas que incluyan la tecnología de hibridoma-EBV (ver, por ejemplo, Haskard y Archer, J. Immunol. Methods, 74(2), 361-67 (1984), y Roder y colaboradores, Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986) ) , o sistemas de expresión en vector bacteriófago (ver, por ejemplo, Huse y colaboradores, Science, 246, 1275-81 (1989) ) . Para preparar fragmentos de anticuerpos monoclonales se emplean típicamente métodos recombinantes . El anticuerpo monoclonal puede ser aislado de o producido de cualquier animal adecuado, pero es producido preferiblemente en un mamífero, más preferiblemente un ratón, y más preferiblemente un humano. Los métodos para producir un anticuerpo en ratones son bien conocidos por los expertos en la materia y se describen en la presente.
Con respecto a anticuerpos humanos, un experto en la materia apreciará que anticuerpos raonoclonales pueden ser aislados del suero de sujetos humanos vacunados o inmunizados con un antigeno apropiado. De manera alternativa, los anticuerpos humanos pueden ser generados adaptando técnicas conocidas para producir anticuerpos humanos en animales o en humanos tales como ratones (ver, por ejemplo, Patentes Ü.S. 5,545,806, 5,569,825, y 5,714,352, y la Publicación de Solicitud de Patente No. 2002/0197266 Al) . Aunque la selección ideal es para aplicaciones terapéuticas en humanos, anticuerpos humanos, particularmente anticuerpos monoclonales humanos, típicamente son más difíciles de generar que anticuerpos monoclonales de ratón. No obstante, anticuerpos monoclonales de ratón inducen una respuesta del anticuerpo huésped rápida cuando se administra a humanos, lo cual puede reducir el potencial de diagnóstico y terapéutico del anticuerpo-fármaco conjugado. Para eliminar estas complicaciones, un anticuerpo monoclonal preferiblemente no es reconocido como "extraño" por el sistema inmune humano. Para este fin, puede usarse la exposición del fago para generar el anticuerpo. A este respecto, bibliotecas de fago que codifican a regiones variables (V) de enlace de antígeno de anticuerpos pueden ser generadas usando técnicas de biología molecular estándar y de DNA recombinante (ver, por ejemplo, Sambrook y colaboradores (eds.), Molecular Cloning A aboratory Manual, 3a. Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (2001) ) . El fago que codifica a una región variable con la especificidad deseada es seleccionado para enlace específico al antígeno deseado, y es reconstituido un anticuerpo humano completo que comprende la región variable seleccionada. Secuencias de ácido nucleico que codifican al anticuerpo reconstituido son introducidas en una línea celular adecuada, tal como una célula de mieloma usada para la producción de hibridoma, de modo que anticuerpos humanos que tienen las características de anticuerpos monoclonales son secretados por las células (ver, por ejemplo, Janeway y colaboradores, supra, Huse y colaboradores, supra, y Patente U.S. 6,265,150). De manera alternativa, pueden ser generados anticuerpos monoclonales a partir de ratones que son transgénicos para genes de inmunoglobulinas de cadenas ligera y pesada humanos específicos. Dichos métodos son conocidos en el arte y descritos en, por ejemplo las Patentes U.S. 5,545,806 y 5,569,825, y Janeway y colaboradores, supra. Más preferiblemente el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. Como se usa en la presente, un anticuerpo "humanizado" es uno en el cual las regiones determinantes de complementaridad (CDR) de un anticuerpo monoclonal de ratón, el cual forma el ciclo de enlace antigénico del anticuerpo, son injertados sobre la estructura principal de una molécula de anticuerpo humano. Debido a la similaridad de las estructuras de los anticuerpos de ratón y humanos, es aceptado de manera general en el arte que este procedimiento produce un anticuerpo monoclonal que sea idéntico antagónicamente a un anticuerpo humano pero enlaza al mismo antigeno que el anticuerpo monoclonal de ratón del cual se derivaron las secuencias de CDR. Métodos para generar anticuerpos humanizados son bien conocidas en el arte y se describen en detalle en, por ejemplo, Janeway y colaboradores, supra, Patentes U.S. 5,225,539, 5,585,089 y 5,693,761, Patente Europea No. 0239400 Bl, y Patente de United Kingdom No. 2188638. Los anticuerpos humanizados pueden también ser generados usando la tecnología de renovación de las capas superficiales del anticuerpo descrita en la Patente U.S. 5,639,641 y Pederson y colaboradores, J. Mol. Biol. 235, 959-973 (1994) . Mientras el anticuerpo empleado en el conjugado de la composición de la invención debe de ser preferiblemente un anticuerpo monoclonal humanizado, un anticuerpo monoclonal humano o un anticuerpo monoclonal de ratón, como se describió anteriormente, están también en el alcance de la invención. Los fragmentos de anticuerpos que tienen al menos un sitio de enlace antigénico, y por consiguiente reconocen y enlazan a al menos un antigeno o receptor presente sobre la superficie de una célula objetivo, también están en el alcance de la invención. A este respecto, la fragmentación proteolitica de una molécula de anticuerpo intacta puede producir una variedad de fragmentos de anticuerpo que retienen la habilidad para reconocer y enlazar antígenos. Por ejemplo, la digestión limitada de una molécula de anticuerpo con la proteasa papaina produce típicamente tres fragmentos, dos de los cuales son idénticos y son mencionados como los fragmentos Fab, cuando retienen la actividad de enlace antigénico de la molécula de anticuerpo precursor. La fragmentación de una molécula de anticuerpo con la enzima pepsina normalmente produce dos fragmentos de anticuerpo, uno de los cuales retiene ambos brazos de enlace antigénico de la molécula de anticuerpo, y es por consiguiente mencionada como al fragmento F(ab')2- Un fragmento de anticuerpo del fragmento de región variable de cadena única (sFv) , que consiste de un fragmento Fab truncado que comprende la región variable (V) de una cadena pesada de anticuerpo unida a una región V de una cadena ligera de anticuerpo vía un péptido sintético, puede ser generado usando técnicas de tecnología de DNA recombinante de rutina (ver, por ejemplo, Janeway y colaboradores, supra) . De manera similar, fragmentos de región variable estabilizadas por disulfuro (dsFv) pueden ser preparados por tecnología de DNA recombinante (ver, por ejemplo, Reiter y colaboradores, Protein Engineeríng, 7, 697-704 (1994) ) . Los fragmentos de anticuerpo de la presente invención, no obstante, no se limitan a estos tipos de ejemplares de fragmentos de anticuerpos. Puede emplearse cualquier fragmento de anticuerpo adecuado que reconozca y enlace a un receptor o antígeno de superficie celular deseado. Puede ensayares el enlace antígeno-anticuerpo usando cualquier método conocido en el arte, tal como, por ejemplo, radioinmunoensayo (RIA), ELISA, Tinción Western, inmunoprecipitación, y ensayos por inhibición comparativa (ver, por ejemplo, Janeway y colaboradores, supra, y la Publicación de Solicitud de Patente No. 2002/0197266 Al).
Además, el anticuerpo puede ser un anticuerpo quimérico. Por "quimérico" se quiere decir que el anticuerpo comprende al menos dos inmunoglobulinas, o fragmentos de las mismas, obtenidos o derivados de al menos dos especies diferentes (por ejemplo, dos inmunoglobulinas diferentes, una región constante de inmunoglobulina humana combinada con una región variable de inmunoglobulina de roedor) .
Puede usarse cualquier anticuerpo adecuado en la composición de la invención. Anticuerpos preferidos de manera particular son anticuerpos monoclonales humanizados, ejemplos de los cuales incluyen huN901r huMy9-6, huB4, huC242, trastuzumab, bivatuzumab, sibrotuzumab, y rituximab (ver por ejemplo, la Patente U.S. 5,639, 641, Solicitud de Patente Provisional U.S. No. 60/424,332, Solicitud de Patente Internacional (PCT) No. WO 02/16401, Pedersen y colaboradores, J. Mol. Biol., 235, 959-973 (1994), Roguska y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91, 969-73 (1994), Liu y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 93, 8618-8623 (1996), Nadler y colaboradores, J. Immunol, 131, 244-250 (1983), Colomer y colaboradores, Cáncer Invest., 19, 49-56 (2001), Heider y colaboradores, Eur. J. Cáncer, 31a, 2385-2391 (1995), Welt y colaboradores, J. Clin. Oncol., 12, 1193- 1203 (1994), Maloney y colaboradores, Blood, 90, 2188-2195 (1997), u la Patente U.S. 5,665, 357) . Más preferiblemente, el anticuerpo es el anticuerpo monoclonal humanizado huN901 o el anticuerpo monoclonal humanizado huMy9-6. Otros anticuerpos monoclonales humanizados son conocidos en el arte y pueden ser usados en conexión con la composición de la invención. De conformidad con la invención, el anticuerpo anteriormente descrito es acoplado químicamente a cualquier agente citotóxico, particularmente a un agente citotóxico que induce citotoxicidad de células de tumor, para formar un conjugado como se describe anteriormente. Como un resultado de mecanismos de eliminación farmacológica normales, un anticuerpo empleado en un fármaco conjugado contacta y enlaza a células objetivo solamente en cantidades limitadas. Por consiguiente, el agente citotóxico empleado en el conjugado debe de ser muy tóxico de modo que tenga lugar suficiente destrucción celular par provocar un efecto terapéutico. Ejemplos de dichos agentes citotóxicos incluyen nuevos taxanos (ver, por ejemplo, las Solicitudes de Patentes Internacionales (PCT) Nos. WO 01/38318 y PCT/ US 03/ 02675), agentes alquilantes de DNA (por ejemplo, CC-1065 análogos) , antraciclinas, análogos de tubulisina, análogos de duocarmicina, auristatina E, y agentes citotóxicos que comprenden una porción polietilen glicol reactiva (ver, por ejemplo, Sasse y colaboradores, J. ñntibiot. (Tokyo) , 53, 879-85 (2000), Suzawa y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. 8, 2175-84 (2000), Ichimura y colaboradores, J. Antibiot. (Tokyo), 44, 1045-53 (1991), Francisco y colaboradores, Blood (2003) (publicación electrónica previa a la publicación impresa), Patentes U.S. 5,475,092, 6,340,701, 6,372,738, y 6,436,931, Publicación de Solicitud de Patente U.S. No. 2001/0036923 Al, Solicitudes de Patentes U.S Pendientes Nos. 10/024,290 y 10/116,053, y Solicitud de Patente Internacional (PCT) No. WO 01/49698) . De manera alternativa y más preferiblemente, el anticuerpo es acoplado químicamente a un maytansinoide para formar el conjugado de la composición de la invención. Los maytansinoides fueron aislados originalmente del arbusto de Africa del Este perteneciente al género Maytenus, pero posteriormente se descubrió también que son metabolitos de bacterias del suelo, tal como Actinosynnema pretiosum (ver, por ejemplo, Patente ü.S. 3,896,111). Los maytansinoides inducen citotoxicidad a través de inhibición micótica. La evidencia experimental sugiere que los maytansinoides inhiben la mitosis por inhibición de la polimerización de la tubulina de la proteína del microtúbulo, previniendo así la formación de microtúbulos (ver el ejemplo, la Patente U.S. No. 6,441,163 y Remillard y colaboradores, Science, 189, 1002-1005 (1975)) . Se ha mostrado que los maytansinoides inhiben el crecimiento de células tumorales in vitro usando modelos de cultivo celular, e in vivo usando sistemas animales de laboratorio. Además, la citotoxicidad de maytansinoides es 1,000 veces mayor que la de los agentes quimioterapéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, metotrexate, daunorubicina, y vincristina (ver, por ejemplo, la Patente U.S. 5,208,020). Los maytansinoides son conocidos en el arte por incluir maytansina, maytansinol, ésteres de C-3 de maytansinol, y otros análogos y derivados de maytansinol (ver, por ejemplo, las Patentes U.S. 5,208,020 y 6,441,163). Los C-3 ésteres de maytansinol pueden encontrarse de manera natural o derivados sintéticamente. Además, tanto los C-3 ésteres de maytansinol como se encuentran de manera natural como los sintéticos pueden ser clasificados como un C-3 éster con ácidos carboxilicos simples, o un C-3 éster con derivados de N-metil-L- alanina, siendo éste más tóxico que el formador. Los análogos de maytansinoides sintéticos también son conocidos en el arte y se describen en , por ejemplo, Kupchan y colaboradores, J. Med. Chem. 21, 31-37 (1978) . Métodos para generar maytansinol y análogos y derivados del mismos se describen por ejemplo en la Patente U.S. 4,151,042. Maytansinoides adecuados para uso en la composición de la invención pueden ser aislados a partir de fuentes naturales, producidos sintéticamente, o producidos semi-sintéticamente usando métodos conocidos en el arte. Además, el maytansinoide puede ser modificado de cualquier manera adecuada, mientras que se conserve suficiente toxicidad en la molécula conjugada final. A este respecto, los maytansinoides carecen de grupos funcionales adecuados a los cuales pueden unirse los anticuerpos. Una porción de unión deseablemente es utilizada para unir al maytansxnoide al anticuerpo para formar el conjugado. La porción de unión contiene un enlace químico que permite la activación de la citotoxicidad del maytansxnoide en un sitio particular. Los enlaces químicos adecuados son conocidos en el arte e incluyen enlaces disulfuros, enlaces de ácidos lábiles, enlaces fotolábiles, enlaces peptidasa lábiles, enlaces tioéter formados entre grupos sulfhidrilo y maleinimida, y enlaces estearasa lábiles. Más preferiblemente, la porción de enlace comprende un enlace disulfuro o un enlace tioéter. De conformidad con la invención, la porción de enlace comprende preferiblemente un grupo químico reactivo. Los grupos químicos reactivos particularmente preferidos son ásteres de N-succinimidilo y ásteres de N- sulfosuccinimidilo . En una modalidad preferida, el grupo químico reactivo puede ser enlazado covalentemente al maytansxnoide vía enlace disulfuro entre grupos troles. Por consiguiente, un maytansxnoide modificado como se describe en la presente preferiblemente comprende un grupo tiol. Un experto en la materia apreciará que un grupo tiol contiene un átomo de azufre enlazado a un átomo de hidrógeno y es también mencionado en el arte como un grupo sulf idrilo, el cual puede ser denotado como "-SH" o "RSH". Los maytansinoides particularmente preferidos que comprenden una porción de unión que contiene un grupo químico reactivo son C-3 ésteres de maytansinol y sus análogos en las que la porción de unión contiene un enlace disulfuro y el grupo químico reactivo comprende un N-succinimidil o N- sulfosuccinimidil éster. Muchas posiciones sobre los maytansinoides pueden servir como la posición para enlazar químicamente a la porción de enlace. Por ejemplo, la posición C-3 que tiene un grupo hidroxilo, la posición C-14 modificada con hidroximetilo, la posición C-15 modificada con hidroxi y la posición C-20 que tiene un grupo hidroxi son todos útiles. Más preferiblemente el maytansinoide usado en conexión con la composición de la invención es N2'- desacetil- N2'- (3 mercapto- 1- oxopropil ) - maytansina (DM1) o N2'-desacetil- N2'- (4- mercapto- 4- metil- 1- oxopentil-maytansina (DM4) . Las porciones de enlace con otros enlaces químicos también pueden ser usados en el contexto de la invención, como lo pueden ser otros maytansinoides. Ejemplos específicos de otros enlaces químicos incluyen enlaces ácidos lábiles, enlaces tioéster, enlaces fotolábiles, enlaces peptidasa lábiles y enlaces estearasa lábiles.
Los métodos para producir maytansinoides con porciones de unión se describen en, por ejemplo, las Patentes ü.S. 5,208,020, 5,416,064, y 6,333,410. La porción de enlace de un maytansinoide típica y preferiblemente es parte de una molécula enlazadora más grande que es usada para unir el anticuerpo al maytansinoide. Cualquier molécula enlazadora puede ser usada en conexión con la invención, mientras que la molécula enlazadora se proporciona para retención de la toxicidad y de las características de selección del objetivo del maytansinoide y el anticuerpo respectivamente. La molécula objetivo une al maytansinoide con el anticuerpo por medio de enlaces químicos (como se describió anteriormente) , de modo que el maytansinoide y el anticuerpo sean acoplados químicamente (por ejemplo enlazados " covalentemente) entre sí. De manera deseable, la molécula enlazadora acopla químicamente el maytansinoide al anticuerpo por medio de enlaces disulfuro o de enlaces tioéteres. Más preferiblemente, el anticuerpo es acoplado químicamente al maytansinoide vía enlaces disulfuro. Las moléculas enlazadoras particularmente preferidas incluyen, por ejemplo, 3- (2- piridilditio ) propionato de N-succinimidilo (SPDP) (ver, por ejemplo, Carlsson y colaboradores, Biochem. J., 173, 723, 723-737 (1978)), 4- (2-piridilditio) butanoato de N-succinimidilo (SPDP) (ver, por ejemplo la Patente ü.S. No. 4,563,304), 4- (2-piridilditio) pentanoato de N- succinimidilo (SPP) (ver, por ejemplo, Registro CAS número 341498-08-06), 4- (N-maleimidometil) ciclohexan- 1- carboxilato de N-succinimidilo (SMCC) (ver, por ejemplo, Yoshitake y colaboradores, Eur. J. Biochem., 101, 395-399 (1979)), y 4- metil- 4- [2- (5- nitro- piridil)- ditio] pentanoato de N-succinimidilo (SMNP) (ver, por ejemplo, la Patente 4,563,304). Las moléculas enlazadoras más preferidas para uso en la composición de la invención son SPP, SMCC, y SPDB. La composición de la invención comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide . Una "cantidad efectiva terapéuticamente" significa una cantidad suficiente para mostrar un beneficio significativo en un individuo, por ejemplo, promover al menos un aspecto de citotoxicidad de células tumoral, o tratamiento, curación, prevención, o mejoramiento de otras condiciones médicas relevantes asociadas con un cáncer particular. Las cantidades efectivas terapéuticamente pueden variar dependiendo del efecto biológico deseado en el individuo, condición a ser tratada, y/o las características específicas del conjugado, y el individuo. Por consiguiente, de conformidad con los métodos descritos en la presente, los médicos tratantes (u otro profesional médico responsable de administrar la composición) decidirán típicamente la cantidad de la composición con la cual tratar a cada paciente individual. La concentración del conjugado en la composición de la invención deseablemente es de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 0.5 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml) . En una modalidad preferida la concentración del conjugado en la composición de la invención es de aproximadamente 1 mg/ml o mayor (por ejemplo 2 mg/ml o mayor, aproximadamente 3 mg/ml o mayor, o aproximadamente 4 mg/ml o mayor) . Más preferiblemente, la concentración del conjugado en l composición de la invención es de aproximadamente 5 mg/ml. Aunque composiciones que comprenden al menos 1 mg/ml del conjugado son particularmente preferidas, concentraciones de conjugado de menos de 1 mg/ml (por ejemplo, concentraciones de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 0.9 mg/ml) también pueden mantenerse establemente en la composición de la invención, y por consiguiente están en el alcance de la invención. Las composiciones que comprenden más de 1 mg/ml de la molécula conjugada son ventajosas para uso clínico y comercial, en los que dichas concentraciones facilitan que dosis únicas de la composición sean preparadas en un volumen más conveniente (es decir, más pequeño) para administración . La composición de la invención deseablemente es formulada para ser aceptable para uso farmacéutico, tal como, por ejemplo, administración a un huésped humano en necesidad del mismo. Para este fin, la molécula conjugada es formulada en una composición que comprende un portador aceptable farmacéuticamente (por ejemplo, excipiente o diluyente) . Los portadores aceptables fisiológicamente son bien conocidos y están fácilmente disponibles, e incluyen agentes reguladores, antioxidantes, bacterióstatos, sales, y solutos que convierten la solución en isotónica con la sangre u otros fluidos corporales del paciente humano, y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes (por ejemplo, surfactantes ) , y conservadores. La selección del portador será determinada, al menos parcialmente, por la localización del tejido y/o células objetivo, y por el método particular usado para administrar la composición. Ejemplos de portadores y excipientes adecuados para uso en las formulaciones del fármaco conjugado se describen en, por ejemplo, las Solicitudes de Patentes Internacionales (PCT) Nos. WO 00/02587, WO 02/060955, y WO 02/092127, y Ghetie y colaboradores, J. Immunol. Methods, 112, 267-277 (1988). Más preferiblemente, la composición de la invención comprende un agente regulador, un surfactante, una cantidad tonicificadora de cloruro de sodio, y agua. Puede usarse cualguier agente regulador aceptable farmacéuticamente adecuado, en conexión con la composición de la invención. Ejemplos de agentes reguladores particularmente preferidos incluyen citrato, acetato, succinato, fosfato, e histidina. La composición de la invención, no obstante, no se limita a estos agentes reguladores ejemplares. El agente regulador puede estar presente en la composición de la invención en cualguier concentración adecuada, siempre que se logre suficiente estabilidad de la composición bajo las condiciones deseadas. A este respecto, la concentración del agente regulador en la composición, preferiblemente es de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 50 mM (por e emplo 2 - 10 mM, aproximadamente 10 - 20 mM, aproximadamente 20-30 mM, aproximadamente 30- 40 mM, o aproximadamente 40 - 50 mM) . Más preferiblemente, la concentración del agente regulador en la composición es de aproximadamente 5 - 15 mM (por ejemplo, aproximadamente 10 mM) . El agente regulador es deseablemente succinato de sodio o acetato de sodio, pero más preferiblemente es citrato de sodio. Típicamente, el agente regulador (típicamente está presente en la composición de la invención de modo que el pH sea mantenido en un intervalo deseado. A este respecto, la composición de la invención preferiblemente tiene un pH de aproximadamente 5-6 (por ejemplo, de aproximadamente 5, 5.5 o 6) . Se cree que las composiciones con un pH más elevado (por ejemplo, aproximadamente pH de 6 o más alto) son menos estables que composiciones con un pH más bajo (es decir, aproximadamente pH de 6 o menos) . Por consiguiente la composición de la invención más preferiblemente tiene un pH de aproximadamente 5.5. Además, del agente regulador discutido anteriormente, la composición de la invención también contiene opcionalmente un surfactante. Puede usarse cualquier surfactante adecuado en conexión con la invención. Los surfactantes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia. De conformidad con la composición de la invención, deseablemente el surfactante es un polisorbato, y preferiblemente es polisorbato 20 o polisorbato 80. Más preferiblemente, el surfactante es polisorbato 20. El surfactante puede estar presente en la composición de la invención en cualquier concentración, siempre que se logre suficiente estabilidad de la composición bajo las condiciones deseadas. A este respecto, la concentración del surfactante preferiblemente es de aproximadamente 0.002 % a aproximadamente 0.1 % en peso/volumen (por ejemplo, aproximadamente 0.002 - 0.01 %, aproximadamente 0.005 -0.02 %, o aproximadamente 0.01 - 0.1 % en peso/volumen) del volumen total de la composición. Más preferiblemente, la concentración del surfactante en la composición es de aproximadamente 0.005 - 0.02 % en peso/volumen (por ejemplo, aproximadamente 0.01 % en peso/volumen) del volumen total de la composición. Aunque se prefieren las composiciones formuladas con surfactantes, las composiciones formuladas sin surfactantes están en el alcance de la invención. Como un agente estabilizante adicional, también se añade cloruro de sodio a la composición de la invención. ? este respecto, la composición de la invención comprende una cantidad adecuada, preferiblemente una cantidad tonicificadora, de cloruro de sodio (NaCl) . Por la frase "cantidad tonicificadora de cloruro de sodio", se quiere decir que la concentración de NaCl en la composición es tal que la tonicidad de la composición es la misma que la tonicidad de la sangre humana (es decir, isotónica) . A este respecto, el NaCl puede ser preparado en la composición de la invención en cualquier concentración adecuada, siempre que se logre suficiente tonicidad en la composición de la invención. Deseablemente, la concentración de cloruro de sodio en la composición es de aproximadamente 50 mM a 500 mM (por ejemplo, aproximadamente 50 - 10 mM, aproximadamente 100 - 150 mM, aproximadamente 150 - 250 mM, aproximadamente 250 - 350 mM, o aproximadamente 350 - 450 mM) . Mientras que concentraciones más altas de cloruro de sodio (por ejemplo 150 mM o más) pueden convertir la composición de la invención hipertónica en vez de isotónica, la dilución de dichas composiciones con cualquier solvente isotónico adecuado tal como, preferiblemente, dextrosa a 1 5 % en agua ("D5W") o solución salina normal ("NS") antes de la administración a un ser humano volvería dichas composiciones solamente ligeramente hipertónica y adecuada para uso en la invención. Preferiblemente, la concentración de cloruro de sodio en la composición es de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 200 mM (por ejemplo, aproximadamente 100 - 140 mM, aproximadamente 130 - 170 mM, o aproximadamente 160 - 200 mM) . Más preferiblemente, la concentración de cloruro de sodio en la composición es de aproximadamente 110 - 150 mM (por ejemplo, aproximadamente 110 mM - 130 mM, o aproximadamente 120 mM) .
En una modalidad particularmente preferida de la invención, la composición comprende (i) aproximadamente 5 mg/ml de un conjugado que comprende huN901 acoplado químicamente a DM1, (ii) aproximadamente 10 mM de regulador de citrato de sodio, (iii) aproximadamente 0.01 % de polisorbato 20, (iv) aproximadamente 120 mM de cloruro de sodio, y (v) agua (preferiblemente agua adecuada para inyección ( FI) ) , en donde le pH de la composición es de aproximadamente 5.5. En otra modalidad preferida, la composición comprende (i) aproximadamente 1 mg/ml o más (por ejemplo aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, 3 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, o varía entre éstos) de un conjugado que comprende huM 9-6 acoplado químicamente a DM1, (ii) aproximadamente 10 mM de regulador de citrato de sodio, (iii) opcionalmente aproximadamente 0.01 % de polisorbato 20, (iv) aproximadamente 135 mM de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5.5. En aún otra modalidad preferida, la composición comprende (i) aproximadamente 1 mg/ml o más (por ejemplo, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, 3 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, o varía entre éstos) de un conjugado que comprende huMy9-6 acoplado químicamente a DM4, (ii) aproximadamente 10 mM de regulador de citrato de sodio, (iii) opcionalmente aproximadamente 0.01 % de polisorbato 20, (iv) aproximadamente 135 mM de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5.5. En una modalidad adicional preferida, la composición comprende (i) aproximadamente 1 mg/ml o más (por ejemplo, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, 3 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, o varia entre éstos) de un conjugado que comprende huN901 acoplado químicamente a DM1 vía un enlazador de SMCC, (ii) aproximadamente 10 mM de regulador de citrato de sodio, (iii) opcionalmente aproximadamente 0.01 % de polisorbato 20, (iv) aproximadamente 130 mM de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5.5. Composiciones que contienen anticuerpos (o proteínas en general) se convierten en inestables por la oxidación. Por consiguiente, en otra modalidad de la invención, la composición comprende adicionalmente un antioxidante. Puede ser usado cualquier antioxidante adecuado en la composición de la invención. Los antioxidantes adecuados son conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, tocotrienoles, polifenoles, zinc, manganeso selenio, vitamina C, vitamina E, beta carotenos, cisterna, y metionina. El antioxidante usado en conexión con la composición de la invención más preferiblemente es metionina. El antioxidante puede estar presente en la composición en cualquier concentración adecuada. De manera deseable, la concentración del antioxidante en la composición es de aproximadamente 100 µ? a aproximadamente 100 mM (por ejemplo, aproximadamente 0.25 - 1 mM, aproximadamente 0.5 - 2 mM, aproximadamente 5 -15 mM, aproximadamente 20 - 70 mM, o aproximadamente 60 -90 mM) . Más preferiblemente, la concentración del antioxidante en la composición es de aproximadamente 5 -15 mM (por ejemplo, aproximadamente 10 mM) . Además de antioxidantes, la composición de la invención puede adicionalmente ser estabilizada por medio de la adición de sacarosa. El uso de sacarosa para estabilizar formulaciones de anticuerpos es conocido por los expertos en la materia. Puede usarse cualquier cantidad adecuada de sacarosa en la composición de la invención, pero la concentración de sacarosa en la composición deseablemente es de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 % en peso/volumen (por ejemplo, de aproximadamente 0.1 - 1 % , aproximadamente de 2 - 5 % , o aproximadamente de 7 - 10 % en peso/volumen) del volumen total de la composición. Más preferiblemente, la concentración de sacarosa en la composición es de aproximadamente 4 - 6 % en peso/volumen (por ejemplo, aproximadamente 5 % en peso/volumen) del volumen total de la composición. La invención proporciona adicionalmente una composición empacada que comprende un contenedor sellado que tiene la composición de la invención dispersa en él, y una capa superpuesta de gas inerte. La composición empacada puede ser recubierta con cualquier gas inerte adecuado, siempre que la composición de la invención sea mantenida establemente en la composición empacada. El gas inerte preferiblemente es nitrógeno o argón. La composición empacada puede presentarse en contenedores sellados de dosis unitaria o de dosis múltiples, tales como ampolletas o frasquitos . Además de las composiciones que contienen agua descritas en la presente (también mencionadas en la presente como una composición "liquida" o "acuosa") , la invención también proporciona una composición liofilizada que comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) un surfactante, (iv) un crioprotector, y (v) un ingrediente para carga, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5 - 6 cuando es reconstituida con agua. Por "liofilizado" se quiere decir que la composición ha sido secada por congelación al vacio. La liofilización se logra típicamente por congelación de una formulación particular de modo que los solutos sean separados de los solventes. El solvente es entonces retirado, por sublimación (es decir, secado primario) y después por desorpción (es decir, secado secundario) . Descripciones del conjugado (es decir, el anticuerpo químicamente acoplado al maytansinoide) , agente regulador, surfactante, y componentes de los mismos, expuestos anteriormente en conexión con otras modalidades de la invención son también aplicables a aquellos aspectos iguales de las composiciones liofilizadas anteriormente mencionadas. Antes de reconstitución de la composición liofilizada, las cantidades relativas de cada componente que comprenden la composición liofilizada de la invención pueden ser descritas en términos de mg de excipiente (por ejemplo, regulador, surfactante, ingrediente de carga, crioprotector) por mg de conjugado. Aunque puede usarse cualquier agente regulador descrito en la presente en conexión con la composición liofilizada de la invención, la composición liofilizada de la invención preferiblemente comprende un regulador de succinato de sodio. El agente regulador puede estar presente en la composición liofilizada de la invención en cualquier cantidad adecuada. En particular, la composición liofilizada deseablemente comprende aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2 mg del agente regulador por mg del conjugado (por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 0.5 mg de agente regulador por mg del conjugado, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1 mg de agente regulador por mg del conjugado, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg de agente regulador por mg de conjugado) . Más preferiblemente, la composición liofilizada comprende aproximadamente aproximadamente 0.3 mg de regulador de succinato de sodio por mg del conjugado. Aunque puede usarse cualquier surfactante adecuado descrito en la presente en conexión con la composición liofilizada de la invención, deseablemente, el surfactante es un polisorbato, y preferiblemente el polisorbato es polisorbato 20 o polisorbato 80. Mayormente se prefiere que el surfactante sea polisorbato 20. El surfactante puede estar presente en la composición liofilizada de la invención en cualquier cantidad adecuada, siempre que se logre estabilidad suficiente de la composición liofilizada bajo las condiciones deseadas. A este respecto, la composición liofilizada deseablemente comprende aproximadamente 0.005 mg a aproximadamente 0.1 mg del surfactante por mg del conjugado (por ejemplo, aproximadamente 0.005 mg a aproximadamente 0.01 mg de surfactante por mg del conjugado, aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 0.05 mg de surfactante por mg del conjugado, o aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 0.1 mg de surfactante por mg del con ugado) . Cuando el surfactante es polisorbato 20, la composición liofilizada preferiblemente comprende aproximadamente 0.02 mg de polisorbato 20 por mg del conjugado. A fin de prevenir la degradación de los ingredientes activos de la composición durante la congelación y el secado, la composición liofilizada de la invención comprende adicionalmente un crioprotector , preferiblemente un crioprotector amorfo. El término "crioprotector", como se usa en la presente, se refiere a un excipiente que protege moléculas inestables durante la congelación. Crioprotectores adecuados para uso en la composición de la invención son conocidos por los expertos en la materia, e incluyen, por ejemplo, glicerol, dimetil sulfoxida (DMSO) , polietilen glicol PEG) , dextrano, glucosa, trehalosa, y sacarosa. Más preferiblemente, - el crioprotector es sacarosa. El crioprotector puede estar presente en la composición liofilizada de la invención en cualquier cantidad adecuada. La composición liofilizada deseablemente comprende aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 mg (por ejemplo, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 2 mg) del crioprotector por mg del conjugado (por ejemplo, aproximadamente 0.8 mg de crioprotector por mg del conjugado, aproximadamente 2 mg de crioprotector por mg del conjugado, o aproximadamente 4 mg de crioprotector por mg del conjugado) . Cuando el crioprotector es sacarosa, la composición liofilizada preferiblemente comprende aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 2 mg (por ejemplo, aproximadamente 1 mg) de sacarosa por mg del conjugado. La composición liofilizada de la invención puede contener adicionalmente un ingrediente de carga, preferiblemente un ingrediente de carga cristalizable . Los ingredientes de carga típicamente son usados en el arte para proporcionar estructura y peso a la "torta" producida como un resultado de la liofilización . Cualquier ingrediente de carga adecuado conocido en el arte puede ser usado en conexión con la composición de liofilización de la invención. Los ingredientes de carga adecuados incluyen, por ejemplo, manitol, dextrano, y glicina. El ingrediente de carga usado en la composición de la invención más preferiblemente es glicina. El ingrediente de carga usado en la composición de la invención más preferiblemente es glicina. La composición liofilizada puede contener cualquier cantidad adecuada del ingrediente de carga, pero preferiblemente la composición liofilizada comprende aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg del ingrediente de carga por mg del conjugado (por ejemplo, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg de ingrediente de carga por mg del conjugado, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de ingrediente de carga por mg del conjugado, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg de ingrediente de carga por mg del conjugado, o aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg de ingrediente de carga por mg del conjugado) . Cuando el ingrediente de carga es glicina, la composición liofilizada comprende preferiblemente aproximadamente 3.8 mg de glicina por mg del conjugado. Por consiguiente, de conformidad con la invención, el contenido de una composición liofilizada gue está para ser reconstituido contiene 5 mg/ml de conjugado (por ejemplo, preferiblemente un conjugado que comprende huN901 acoplado químicamente a DM1) preferiblemente comprende (i) aproximadamente 0.3 mg de regulador de succinato de sodio por mg del conjugado, (ii) aproximadamente 0.02 mg de polisorbato 20 por mg del conjugado, (iii) aproximadamente 1 mg de sacarosa por mg del conjugado, y (iv) aproximadamente 3.8 mg de glicina por mg del conjugado. Una vez reconstituido con agua, una composición liofilizada tal preferiblemente tiene un pH de aproximadamente 5.5. Además, cuando la composición liofilizada es reconstituida con agua, las descripciones de las concentraciones relativas del conjugado, el agente regulador, y el surfactante expuesto anteriormente en conexión con la composición liquida de la invención también son aplicables a la composición liofilizada anteriormente mencionada. Los métodos de liofilización son bien conocidos en el arte y se describen en, por ejemplo, Wang, W., Int. J. Pharm. , 203, 1-60 (2000) . Por ejemplo, la composición liofilizada de la invención puede ser producida usando un ciclo de liofilización que comprende las etapas siguientes: (i) pre-enfriar a una temperatura de anaquel de 4 °C y ' presión de cámara ambiental por 2.5 horas, (2) congelación a una temperatura de anaquel de - 50 °C y presión de cámara ambiental por 14 horas, (3) recristalización de glicina a una temperatura de anaquel de - 20 °C y presión de cámara ambiental por 6 horas, (4) re-congelación a una temperatura de anaquel de - 50 °C y presión de cámara ambiental por 16 horas, (5) secado primario a una temperatura de anaquel de - 15 °C y 100 mTorr de presión por 24 horas, (6) secado secundario a una temperatura de anaquel de 24 °C y 100 mTorr de presión por 10 horas, y (7) fase de detención a una temperatura de anaquel de 24 °C y presión de cámara ambiental. La composición liofilizada de la invención, sin embargo, no se limita a composiciones producidas por medio del método anteriormente descrito. Realmente, puede usarse cualquier método de liofilización adecuado para producir la composición liofilizada de la invención, y será obvio para los expertos en la materia que los parámetros de liofilización seleccionados (por ejemplo, tiempos de secado) variaran dependiendo de una variedad de factores, incluyendo el volumen de la solución a ser liofilizada. Además de las modalidades preferidas descritas en la presente, la composición de la invención (ya sea en forma liquida o liofilizada) puede comprender agentes activos biológicamente o terapéuticos adicionales. Por ejemplo, pueden estar presentes factores terapéuticos útiles en el tratamiento de una indicación particular (por ejemplo, cáncer) . Los factores que controlan la inflamación, tal como ibuprofeno o esferoides, pueden ser parte de la composición para reducir la hinchazón y la inflamación asociada con administración in vivo de la composición y agotamiento fisiológico. Pueden incluirse mej oradores inmunes en la composición para sobre regular las defensas naturales del cuerpo contra la enfermedad. Pueden coadministrarse con la composición vitaminas y minerales, antioxidantes, y micronutrientes . Pueden estar presentes antibióticos, es decir, microbicidas y fungicidas, para reducir el riesgo de infección perteneciente a los procedimientos asociados con la administración de la composición y de otros trastornos. La invención proporciona adicionalmente un método para destruir una célula en un humano que comprende administrar al humano una composición que comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) un surfactante, (iv) una cantidad tonicificante de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5 - 6, de modo que el anticuerpo enlace a la superficie de la célula y se active la citotoxicidad del maytansinoide, con lo que la célula es destruida. Descripciones del conjugado (es decir, el anticuerpo acoplado químicamente al maytansinoide) , excipientes (por ejemplo, agente regulador, surfactante, cloruro de sodio, etc.), y componentes de los mismos, expuestos anteriormente en conexión con otras modalidades de la invención también son aplicables a los mismos aspectos del método de la invención anteriormente mencionado . El método de la invención involucra administrar la composición de la invención a un humano. De manera ideal, el método de la invención es usado para seleccionar y destruir células afectadas por una enfermedad, particularmente una enfermedad asociada con niveles elevados de proliferación celular, tal como cáncer. Por consiguiente con respecto a esto, el método de la invención preferiblemente se usa para destruir células tumorales en un humano, dando asi como resultado la prevención, el mejoramiento, y/o la cura del cáncer. Aunque cualquier medio adecuado de administrar la composición a un humano puede ser usado en el contexto de la invención, típica y preferiblemente la composición de la invención es administrada a un humano vía inyección, y más preferiblemente vía infusión. Por el término "inyección" se quiere decir que la composición es forzosamente introducida en un tejido objetivo del humano. Por el término "infusión", se quiere decir que la composición es introducida en un tejido, típica y preferiblemente una vena, del humano. La composición puede ser administrada al humano por cualquier ruta adecuada, pero preferiblemente es administrada por ruta intravenosa o intraperitonealmente . Cuando se emplea el método de la invención para destruir células tumorales, sin embargo, se prefiere particularmente la administración intratumoral de la composición de la invención. Cuando se administra la composición de la invención por inyección, . cualquier dispositivo de inyección adecuado puede ser usado para administrar la composición directamente a un tumor. Por ejemplo, la jeringa médica común puede ser usada para inyectar directamente la composición en un tumor subcutáneo. De manera alternativa, la composición puede ser aplicada tópicamente al tumor bañando el tumor en la composición liquida de la invención. De manera similar, el tumor puede ser perfusionado con la composición de la invención durante un periodo de tiempo usando cualquier dispositivo de liberación adecuado, por ejemplo, un catéter. Aunque menos preferidas, pueden usarse otras rutas de administración para liberar la composición en el humano. Realmente, aunque puede usarse más de una ruta para administrar la composición de la invención, una ruta particular puede proporcionar una reacción más inmediata y más efectiva que otra ruta. Por ejemplo, aunque no particularmente preferida, la composición de la invención puede ser aplicada o instilada en cavidades corporales, absorbidas a través de la piel, inhaladas, o administradas parenteralmente vía, por ejemplo, administración intramuscular o intra arterial. Preferiblemente, la composición de la invención administrada oarenteralmente a un humano es específicamente seleccionada para células particulares, por ejemplo, células cancerosas. Como se describe en la presente, el conjugado comprende un anticuerpo, el cual es preferiblemente un anticuerpo monoclonal humanizado, tal como huN901, huMy9-6, huB4, o huC242. Otros anticuerpos adecuados incluyen, por ejemplo, trastuzumab, bivatuzumab, sibrotuzumab, y rituximab. Cuando las composiciones que comprenden dichos conjugados son empleadas en el método de la invención, el anticuerpo selecciona al conjugado en una célula deseada (por ejemplo, célula tumoral) a través de interacciones con antígenos (por ejemplo, antígenos específicos de tumor) expresados en la superficie de la célula (por ejemplo, célula tumoral) . Los antígenos específicos de tumor han sido descritos extensivamente en el arte previo por una variedad de tumores, incluyendo, por ejemplo, cánceres epiteliales (por ejemplo, MÜC1) , y cáncer de seno y de ovario (por ejemplo, HER2/neu) , (ver, por ejemplo, Bartnes, Tidsskr. Ñor. Laegeforen., 121, 2941-5 (2001) , y von Mensdorff-Poully y colaboradores, Int. J. Biol. Markers, 15, 343-356 (2000)). En una modalidad de la invención, el anticuerpo (por ejemplo, huMy9-6) enlaza al antígeno CD33, que es expresado, por ejemplo, por células de leucemia mieloide aguda. En otra modalidad preferida, el anticuerpo (por ejemplo huB4) enlaza al antigeno CD19, el cual es expresado, por ejemplo, por células de linfoma de células B humana. Alternativamente, el anticuerpo (por ejemplo, huC242) enlaza al antigeno CanAg, el cual es expresado por un número tipos de células cancerosas, que incluyen, por ejemplo, cánceres colon rectal, pancreático, gástrico, y otros cánceres gastrointestinales, y la mayoría de cánceres de pulmón de células no pequeñas. Más preferiblemente. Más preferiblemente, el anticuerpo (por ejemplo, huN901) enlaza al antígeno NCAM/CD56, el cual es expresado, por ejemplo, por células de carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) , y por otros cánceres de origen neuroendocrino . Otros antígenos preferidos a los cuales el anticuerpo puede enlazar incluyen el antígeno. Otros antígenos preferidos a los cuales el anticuerpo puede enlazar incluyen el antígeno GD3, PSMA, el receptor de alfa-folato, Her2/neu, CD44v6, el antígeno pancreático fetoacinar (FAP) , el antígeno Cripto-1, el antígeno CA6, CD20, CA 55.1, MN/CA IX, condroitin sulfato de proteoglicano (ver, por ejemplo, Chang y colaboradores, Cáncer Res., 59, 3192-98 (1999), Miotti y colaboradores, Int. J. Cáncer, 39, 297-303, (1987), Colomer y colaboradores, supra, Heider y colaboradores, supra, Welt y colaboradores, supra, LePage y colaboradores, American Assn. For Cáncer Research (AACR) , 2003 Annual Meeting, Poster Abstract No. 749, Kearse y colaboradores, Int. J. Cáncer, 88, 866-72 (2000), Maloney y colaboradores, supra, Opavsky y colaboradores, Genomícs, 33, 480-87 (1996) , Behm y colaboradores, Blood, 87, 1134-39 (1996), y, la Patente U.S. 5,665,357). A partir del enlace del conjugado a una célula objetivo (es decir tumor) vía cualquiera de los antxgenos específicos de tumor o receptores descritos en la presente, la citotoxicidad del maytansinoide es activada. Ejemplos de mecanismos por los cuales puede ser activada la citotoxicidad del maytansinoide incluyen la liberación del maytansinoide libre en el interior de la célula vía fragmentación del enlace disulfuro entre el anticuerpo y el maytansinoide, la degradación del anticuerpo en la célula, y la activación de la citotoxicidad del maytansinoide en la superficie celular. El método de la invención, no se limita a estas modalidades ejemplares de la activación de maytansinoide. Realmente, cualquier mecanismo que active la citotoxicidad del maytansinoide está en el alcance del método de la invención. Para los propósitos de administración a humanos, la composición líquida de la invención descrita en la presente puede ser administrada (por ejemplo infusionada) directamente a un humano, o diluida con un diluyente adecuado inmediatamente antes de administración. Los diluyentes adecuados son conocidos en el arte e incluyen D5W y solución salina normal (NS) . Son posibles diluciones de 1:1, 1:2, 1:3, o más (por ejemplo, 1:5, 1:10, o aún 1:50) con diluyentes adecuados. La dilución de la composición de la invención deseablemente no reduce la concentración de la molécula conjugada en la composición inferior a aproximadamente 0.1 mg/ml. Después de diluir la composición liquida, las concentraciones descritas previamente de cada uno de los componentes (por ejemplo, agente regulador, surfactante, y cloruro de sodio) de la composición son correspondientemente reducidas . Cuando la composición liofilizada de la invención descrita en la presente es administrada a un humano, la composición debe de ser primero reconstituida por adición de un excipiente liquido estéril, por ejemplo, agua adecuada para inyección, D5W, o NS, inmediatamente antes de uso. Por consiguiente, la invención proporciona adicionalmente un método para destruir una célula en un humano que comprende (a) proporcionar la composición liofilizada como se describe en la presente, (b) añadir agua a la composición liofilizada para proporcionar una composición reconstituida, y (c) administrar la composición reconstituida al humano de modo que el anticuerpo enlaza en la superficie de la célula y el maytansinoide es internalizado por la célula, con lo cual la célula es destruida. Las descripciones de la composición liofilizada, rutas de administración, antigenos específicos de tumor, y componentes de los mismos, expuestos anteriormente en conexión con otras modalidades de la invención también son aplicables a los mismos aspectos del método de la invención anteriormente mencionado. Además, como se discute en la presente, después de que la composición liofilizada de la invención con agua, las descripciones de las concentraciones relativas del conjugado y excipientes (por ejemplo, agente regulador, surfactante, crioprotector, e ingrediente de carga) descritos anteriormente en conexión con la composición liquida de la invención también son aplicables a los mismos aspectos del método de la invención anteriormente mencionados. Como se discutió anteriormente, el método de la invención, ya sea que se emplee una composición líquida o una composición liofilizada, preferiblemente es usado en conexión con el tratamiento del cáncer. El método de la invención puede ser usado para tratar cáncer de cualquier tipo, incluyendo, por ejemplo, cáncer del pulmón , seno, colon, próstata, riñon, páncreas, ovario, sangre, y órganos linfáticos. Aunque menos preferida, la composición de la invención puede ser usada para tratar otras enfermedades asociadas con la proliferación celular incluyendo enfermedades autoinmunes (por ejemplo lupus generalizado, artritis reumatoide, y esclerosis múltiple) , rechazos de injertos (por ejemplo, rechazo de trasplante renal, rechazo de trasplante de hígado, rechazo de trasplante de pulmón, rechazo de trasplante cardíaco, y rechazo de trasplante de médula ósea) , injerto versus la enfermedad del huésped, infecciones virales (por ejemplo, infección por CMV, infección por HIV, AIDS, etc.)» e infecciones parasitarias (por ejemplo, giardiasis, amibiasis, esquistosomiasis) , y otros. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, pero, por supuesto, no se construyeron en manera alguna como limitantes del alcance. EJEMPLO 1 Este ejemplo demuestra la producción de una composición que comprende un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, agente regulador, surfactante, cantidad tonicificante de cloruro de sodio, y agua. La generación de un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huN901 acoplado químicamente al maytansinoide DM1 vía enlaces disulfuro ("huN901 : DM1") han sido descritos previamente (ver por ejemplo, la Patente U.S. 6,441,163). Se prepararon individualmente las formulaciones que contienen ya sea 1 mg/ml o 5 mg/ml del conjugado huN901 : DM1 en la presencia de cada uno de los excipientes anteriormente descritos. Se evaluó la estabilidad de las formulaciones usando los siguientes ensayos: inspección visual para detectar partículas, un método cromatográfico para medir especies relacionadas con el fármaco libre, y cromatografía por exclusión de tamaño por HPLC (SEC-HPLC) para detectar especies relacionadas con conjugados de peso molecular alto y bajo. Con respecto a la inspección visual, la presencia de partículas son indicadores de inestabilidad y, por consiguiente, son consideradas indeseables, aunque una solución clara es indicador de una formulación estable. Se usó el ensayo cromatográfico para medir la cantidad de fármaco libre a 4 °C y 25 °C. Los resultados de estos ensayos sugirieron que una formulación que contenga aproximadamente 5 mg/ml del conjugado huN901 : DM1, aproximadamente 10 mM de citrato de sodio, aproximadamente 0.01 % de polisorbato y cloruro de sodio a pH de 5.5 (es decir, la composición líquida de la invención) tendría actividad superior. Para confirmar la estabilidad de la formulación anteriormente descrita con respecto a la formación de dímeros, lo cual también es indicador de inestabilidad, el conjugado huN901:DMl fue concentrado y formulado ya sea en solución salina regulada con fosfato (PBS) , pH de 6.5 (Formulaciones 1A-1C) , o 10 mM de citrato de sodio, 0.01 % de polisorbato 20, 60 mM de NaCl, pH de 5.5 (Formulación ID). Después de 6 meses a 4 °C o 25 °C las muestras fueron ensayadas por SEC-HPLC. Los resultados de este análisis se exponen en la Tabla 1. Tabla 1 Estos resultados demuestran que composiciones de la invención (como se representan por la Formulación ID) protegen contra la formación del dimero del conjugado. Por consiguiente, los resultados combinados del ensayo de inspección visual, el ensayo cromatográfico, y el ensayo de SEC-HPLC indican que la composición de la invención fue la más estable de las formulaciones probadas. EJEMPLO 2 Este ejemplo demuestra la producción de una composición que comprende un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, agente regulador, surfactante o sacarosa, cantidad tonicificante de cloruro de sodio, y agua. Se preparó un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huN901 acoplado químicamente al maytansinoide DM1 vía un 4- (2- piridilditio) pentanoato de N-succinimidilo (SPP) enlazador ("huN901-SPP-DMl") . Usando los métodos descritos en la presente y conocidos en el arte (ver, por ejemplo, la Patente Ü.S. 6,441,163). El conjugado huN901-SPP-D l fue formulado ya sea en (a) PBS, pH de 6.5 (Formulaciones 2A y 2B) o bien (b) 10 mM de citrato de sodio, polisorbato 20 al 0.01 %, 135 mM de NaCl, pH de 5.5 (Formulación 2C) en concentraciones variables. Se incubaron muestras de cada una de las formulaciones a 4 °C y 25 °C por 6 meses, después de lo cual las formulaciones fueron probadas para la presencia del fármaco y dímeros del conjugado por medio de ensayos cromatográficos . Los resultados de estos análisis se exponen en la Tabla 2.
Ni O Concentración % de Dímero % de Fármaco Libre del Conjugado Agente Formulación (mg/ml) Regulador Surfactante Tiempo 6 meses Tiempo 6 meses c Cero 4 °c 25 °C Cero 4 °C 25 eC 2A PBS, pH (Comparativo) 1.0 Nada 4.8 5.8 6.1 1.1 1.6 4.6 de 6.5 2B PBS, pH 1.6 4.9 (Comparativo) 5.0 Nada 5.2 8.5 10.1 1.1 de 6.5 Citrato de 2C Polisorbato 5.0 Sodio, pH 4.4 5.5 6.4 0.4 1.2 2.9 (Invención) al 0.01 % de 5.5 Además de los resultados citados en la Tabla 2, las formulaciones fueron inspeccionadas visualmente para material en forma de partículas. La formulación de la invención (Formulación 2C) fue visualmente clara después de 6 meses de almacenamiento a 4 °C, mientras que se observaron partículas y sedimentos en las formulaciones comparativas (que se representaron por las Formulaciones 2A y 2B) . Estos resultados demostraron la estabilidad mejorada de composiciones de la invención. EJEMPLO 3 Este ejemplo demuestra la producción de una composición que comprende un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, agente regulador, surfactante, cantidad tonicificante de cloruro de sodio, un antioxidante, y agua. Se preparó un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huN901 acoplado químicamente al maytansinoide DM1 vía un 4- (N-maleimidometil) ciclohexano- 1-carboxilato de N- succinimidilo (S CC) enlazador ("huN901-SMCC-SMl") , usando los métodos descritos en la presente conocidos en el arte (ver, por ejemplo, la Patente U.S. 6,441,163). Se formuló 1 mg/ml del conjugado huN901-SMCC-DMl ya sea en (a) solución salina regulada con fosfato (PBS) , pH de 6.5 (Formulación 3A) , (b) 10 mM de citrato de sodio, polisorbato 20 al 0.01 %, 130 mM de NaCl, pH de 5.5 (Formulación 3B) , o bien (c) 10 mM de citrato de sodio, polisorbato 20 al 0.01 %, 130 mM de NaCl, 10 mM de metionina, pH de 5.5 (Formulación 3C) . Después de una incubación de 3.5 meses a 25 °C y 37 °C, muestras de cada una de las formulaciones fueron probadas para la presencia de dímeros del conjugado por medio de un ensayo cromatográfico . Los resultados de estos análisis se exponen en la Tabla 3. Tabla 3 Estos resultados demostraron que composiciones de la invención (como se representan por las Formulaciones 3B y 3C) proporcionaron estabilidad mejorada. EJEMPLO 4 Este ejemplo demuestra la producción de una composición que comprende un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huM 9-6 acoplado químicamente al maytansinoide DM1, agente regulador, cantidad tonicificante de cloruro de sodio, y agua, con o sin un surfactante y sacarosa. Se preparó un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huMy9-6 acoplado químicamente al maytansinoide DM1 vía un 4- (2- piridilditio) pentanoato de N-succinimidinilo (SPP) enlazador ("huMy9-6-SPP-DMl") , usando los métodos descritos en la presente y conocidos en el arte (ver, por ejemplo, la Patente U.S. 6,441,163). Se formuló 1 mg/ml del conjugado huMy9-6-SPP-DMl ya sea en (a) solución salina regulada con fosfato (PBS) , pH de 6.5 (Formulación 4A) , (b) 10 mM de citrato de sodio, 135 mM de NaCl, pH de 5.5 (Formulación 4B) , (c) 10. mM de citrato de sodio, polisorbato 20 al 0.01 %, 135 mM de NaCl, pH de 5.5 (Formulación 4C) , o (d) 10 mM de citrato de sodio, sacarosa al 5 %, 60 mM de NaCl, pH de 5.5 (Formulación 4D) . Después de tres meses de incubación a 4 °C o 25 °C, se ensayaron muestras de cada una de las formulaciones por medio de SEC-HPLC para medir especies de alto peso molecular (HMW) , y por medio de un ensayo cromatográfico para medir especies de fármaco libre. Los resultados de estos análisis se exponen en la Tabla 4. o Tabla 4 % de Fármaco Libre Especies de Alto P.M. Agente NaCI 3 meses 3 meses Formulación Regulador (mM) Surfactante Estabilizante Tiempo Tiempo Cero 4 °C 25 °C Cero 4 °C 25 °C 4A PBS, pH .2 (Comparativo) Nada Nada Nada 0.2 1.3 3 0.5 1.4 2.0 de 6.5 Citrato de 4B Sodio, pH 135 Nada Nada 0.1 1.0 1.8 0.4 0.7 1.4 (Invención) de 5.5 4C Citrato de Polisorbato Sodio, pH 135 20 al 0.01 % Nada (Invención) 0.1 1.0 1.8 0.5 0.8 1.8 de 5.5 4D Citrato de iSodio, pH 60 Sacarosa 0.1 1.1 1.9 0.4 0.5 0.8 (Invención) Nada al 5% de 5.5 Además, muestras de las Formulaciones 4A y 4B fueron incubadas a 4 °C y 25 °C por tres meses, y luego fueron probadas para formación de dimeros de conjugado como se discutió anteriormente. Los resultados de estos análisis se exponen en la Tabla 5. Tabla 5 Estos resultados demuestran que composiciones de la invención (como se representó por las Formulaciones 4B, 4C, y 4D) proporcionan estabilidad mejorada, y que la sacarosa añade beneficios estabilizantes adicionales. EJEMPLO 5 Este ejemplo demuestra que la producción de una composición que comprende un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huMy9-6 acoplado químicamente al maytansinoide DM4, agente regulador, cantidad tonicificadora de cloruro de sodio, y agua, con o sin un surfactante . Se preparó un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huMy9-6 acoplado químicamente al maytansinoide DM4 vía un 4- (2-piridilditio) butanoato de N-succinimidilo (SPDB) enlazador ("huMy9-6-SPDB-DM4") , usando los métodos descritos en la presente y conocidos en el arte (ver, por ejemplo la Patente U.S. No. 6,441,163). Se formuló 1 mg/ l del conjugado huMy9-6-SPDB-DM4 en ya sea (a) solución salina regulada con fosfato (PBS) , pH de 6.5, (b) 10 mM de citrato de sodio, 135 mM de NaCl, pH de 5.5, o (c) 10 mM de citrato de sodio, polisorbato de sodio al 0.01 %, 135 mM de NaCl, pH de 5.5. Para confirmar la estabilidad de las formulaciones anteriormente descritas, se probaron muestras de cada una de las formulaciones por la presencia de partículas usando un contador de partículas HIAC después de una incubación de seis meses a - 80 °C. Se probaron también muestras de cada una de las formulaciones por la presencia de especies de fármaco libre como se describió anteriormente después de una incubación de seis meses a 4 °C o 25 °C. Los resultados de estos análisis se exponen en la Tabla 6.
Tabla 6 Estos resultados demuestran que las composiciones de la invención (como se representaron por Formulaciones 5B y 5C) proteqidas contra la formación de especies de fármaco libre y partículas, y que la presencia de polisorbato añadió estabilidad adicional y protección contra la formación de partículas. EJEMPLO 6 Este ejemplo demuestra la producción de una composición liofilizada que comprende un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huN901 acoplado químicamente al maytansinoide DM1. La generación de un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal humano huN901 acoplado químicamente al maytansinoide DM1 vía enlaces disulfuro ("huN901 : DM1") ha sido previamente descrita (ver por ejemplo, la Patente Ü.S. No. 6,441,163). Se prepararon cuatro formulaciones, designadas Formulaciones 6A-6D. Cada formulación contuvo (a) 1 mg/ml de huN901-DMl, (b) ya sea 10 mM de citrato de sodio o 10 mM de succinato de sodio, (c) sacarosa al 0.5 % en peso/volumen, (d)250 mM de glicina, y (e) agua, con o sin polisorbato 20 al 0.01 % en peso/volumen, a un pH de 5.5, como se expone en la Tabla 7. Tabla 7 Se liofilizaron muestras de 1 mi de cada una de las Formulaciones 6A-6D en frasquitos de 1 mi de conformidad con el esquema de liofilización citado en la Tabla 8. Tabla 8 Después de liofilización, las muestras de cada una de las Formulaciones 6A-6D presentaron tortas blancas uniformes, sólidas, y muestras de todas las formulaciones resuspendidas rápidamente (es decir, menos de 20 segundos para disolución completa) cuando se reconstituyeron en agua destilada. Se analizaron las muestras reconstituidas por apariencia visual y especies de alto peso molecular por medio cromatografía por exclusión de tamaño por HPLC (SEC-HPLC) . La presencia de material en forma de partículas y/o una especie de alto peso molecular son indicadores de inestabilidad y, por consiguiente, se consideran indeseables, aunque una solución clara es indicadora de una formulación estable. Los resultados de estos análisis se exponen en la Tabla 9. Tabla 9 Con base en estos resultados, la composición liofilizada de la invención (es decir, la Formulación 6D) fue solamente la composición que efectivamente previno la formación de material en forma de partículas y especies de alto peso molecular a partir de la liofilización . La composición liofilizada de la invención fue la más estable de las formulaciones probadas. EJEMPLO 7 Este ejemplo demuestra la estabilidad de una composición liofilizada que comprende un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huN901 acoplado químicamente al maytansinoide DMl. Se preparó un conjugado que comprende el anticuerpo monoclonal huN 01 acoplado químicamente al maytansinoide DMl vía un 4- (2- piridilditio) pentanoato (SPP) enlazador ("huN901-SPP-DMl") como se describe en la presente. Se formularon 5 mg/ml del conjugado huN901-SPP-DMl en ya sea (a) PBS, pH de 6.5 y se almacenó como un líquido o (b) 10 mM de succinato de sodio, sacarosa al 0.5 %, polisorbato al 0.01 %, 250 mM de glicina, pH de 5.5, y se liofilizó como se describe en el Ejemplo 6. Se incubaron las nuestras a 4 °C y 25 °C por 6 meses, después de lo cual se probaron por la presencia de partículas, dímeros del conjugado, y especies de fármaco libre como se describe en la presente. Los resultados de estos análisis se exponen en la Tabla 10. o Tabla 10 Apariencia % de Dímero % de Fármaco libre Partículas Formulación 6 meses (>5 µ??) Tiempo 6 meses Tiempo 0 Cero Tiempo 6 meses Cero 4"C 25°C 25°C 4°C 25°C 4°C 25°C 7A partículas y líquido Clara sedimento Clara 1122 5.2 8.5 10.1 1.1 1.6 4.9 (Comparativo) 7B Torta sólida Torta sólida Torta sólida blanca; 20-seg liofilizado blanca; 19-seg blanca; 15-seg tiempo de tiem o de tiempo de (Invención) reconstitución, reconstitución, reconstitución, 24 3.8 4.1 4.6 0.6 0.6 0.9 solución clara solución clara solución clara sin partículas sin partículas sin partículas Estos resultados demuestran la estabilidad de la composición liofilizada de la invención, como se pone en evidencia por la reducción en partículas, dímeros del conjugado, y fármaco libre en comparación con las composiciones líquidas formuladas en PBS . Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patentes, y patentes, citadas se incorporan a la presente como referencia en la misma medida que si cada referencia fuera individual y específicamente indicada como incorporada como referencia y se exponen íntegramente en la presente. El uso de los términos "un, uno" y "el, la" y similares referentes en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) son para ser construidos para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o se contradiga claramente por el contexto. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye", y "que contiene" se construyeron como términos de finalidad abierta (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a") a menos que se haga notar de otra manera. La cita de intervalos de valores en la presente es meramente prevista para servir como un método abreviado de mencionar individualmente a cada valor separado que caiga en el intervalo, a menos que se indique de otra manera en la presente, y cada valor separado es incorporado en la especificación como si fuera citado individualmente en la presente. Todos los métodos descritos en la presente pueden ser realizados en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera o se contradiga claramente de otra manera en el contexto. El uso de alguno y de todos los ejemplos, o lengua e ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, es previsto meramente para iluminar mejor la invención y no presenta una limitación en el alcance de la invención a menos que se reclamar de otra manera. Ningún lenguaje en la especificación se construyó como indicador de cualquier elemento no reclamado como esencial a la práctica de la invención. Se describen en la presente modalidades preferidas de la invención, incluyendo el mejor modo de conocer a los inventores para llevar a cabo la invención. Variaciones de las modalidades preferidas pueden ser obvias para los expertos en la materia a partir de la lectura de la descripción anterior. Los inventores esperan que los expertos empleen dichas variaciones como apropiadas, y los inventores pretenden que la invención sea practicada de otra manera diferente a como se describe específicamente en la presente. Por consiguiente, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del tema citado en las reivindicaciones anexas a la presente como permitidas por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las variaciones posibles de los mismos está abracada por la invención a menos que se indique de otra manera en la presente o se contradiga claramente en el contexto.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una composición caracterizada porque comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii)un agente regulador, (iii) un surfactante, (iv) una cantidad tonicificante de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5 - 6. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del conjugado en la composición es de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración del conjugado en la composición es de aproximadamente 1 mg/ml o más. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración del conjugado en la composición es de aproximadamente 5 mg/ml . 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizada porque el agente regulador es seleccionado del grupo que consiste de un regulador de citrato, un regulador de acetato, un regulador de succinato, un regulador de fosfato, y un regulador de histidina. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la concentración del agente regulador en la composición es de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 50 mM. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición comprende un regulador de citrato de sodio en una concentración de aproximadamente 10 mM y el pH de la composición es de aproximadamente 5.5. 8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, caracterizada porque el surfactante es polisorbato 20 o polisorbato 80. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la concentración del surfactante en la composición es de aproximadamente 0.002 % a aproximadamente 0.1 % del volumen total de la composición. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el surfactante es polisorbato 20. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la concentración de polisorbato 20 en la composición es de aproximadamente 0.01 % del volumen total de la composición. 12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, caracterizada porque la concentración de cloruro de sodio en la composición es de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 500 mM. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración de cloruro de sodio en la composición es de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 200 mM. 1 . La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la concentración de cloruro de sodio en la composición es de aproximadamente 120 mM. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende (i) aproximadamente 5 mg/ml de un conjugado que comprende huN901 acoplado químicamente a DMl, (ii) aproximadamente 10 mM de regulador de citrato de sodio, (iii) aproximadamente polisorbato 20 al 0.01 %, (iv) aproximadamente 120 mM de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5.5. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende (i) aproximadamente 1 mg/ml o más de un conjugado que comprende huMy9-6 acoplado químicamente a DM1, (ii) aproximadamente 10 mM de regulador de citrato de sodio, (iü) polisorbato 20 al 0.01 %, (iv) aproximadamente 135 mM de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5.5. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende (i) aproximadamente 1 mg/ml o más de un conjugado que comprende huMy9-6 acoplada químicamente a DM4, (ii) aproximadamente 10 mM de regulador de citrato de sodio, (iii) aproximadamente 0.01 % de polisorbato 20, (iv) aproximadamente 135 mM de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5.5. 18. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 17, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un antioxidante. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la concentración del antioxidante en la composición es de aproximadamente 100 µ? a aproximadamente 100 mM. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el antioxidante es seleccionada del grupo que consiste de superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, tocotrienoles, polifenoles, zinc, manganeso, selenio, vitamina C, vitamina E, beta caroteno, cisteina, y metionina. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el antioxidante es metionina. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la concentración de metionina en la composición es de aproximadamente 10 mM. 23. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 22, caracterizad aporque la composición comprende sacarosa. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la concentración de sacarosa en la composición es de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 % del volumen total de la composición. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la concentración de sacarosa en la composición es de aproximadamente 5 % del volumen total de la composición. 26. Una composición empacada caracterizada porque comprende un contenedor sellado y dispersa en él la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 y una capa sobrepuesta de gas inerte . 27. La composición empacada de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el gas inerte es nitrógeno o argón. 28. Un método para destruir una célula en un humano caracterizada porque comprende administrar al humano una composición que comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado quimicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) un surfactante, (iv) una cantidad tonicificante de cloruro de sodio, y (v) agua, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5 - 6, de modo que el anticuerpo enlaza a la superficie de la célula y se activa la citotoxicidad del maytansinoide, con lo cual la células es destruida. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la concentración del conjugado en la composición es de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la concentración del conjugado en la composición es de aproximadamente 1 mg/ml o más. 31. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la concentración del conjugado en la composición es de aproximadamente 5 mg/ml. 32. El método de conformidad con la reivindicación 28 - 31, caracterizado porque el surfactante es polisorbato 20 o polisorbato 80. 33. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el surfactante es polisorbato 20. 34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 - 33, caracterizado porque la composición comprende adicionalmente un antioxidante. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el antioxidante es seleccionado del grupo que consiste de superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, tocotrienoles, polifenoles, zinc, manganeso, selenio, vitamina C, vitamina E, beta caroteno, cisteina, y metionina. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el antioxidante es metionina. 37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 - 36, caracterizado porque la composición comprende sacarosa. 38. Una composición liofilizada caracterizada porque comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) un surfactante, (iv) un crioprotector, y (v) un ingrediente de carga, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5 - 6 cuando es reconstituida con agua. 39. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 - 14 o la reivindicación 38, caracterizad aporque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. 40. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal humanizado. 41. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el anticuerpo es seleccionado del grupo que consiste de huN901, huMy9-6, huB4, huC242, trastuzumab, bivatuzumab, sibrotuzumab, y rituximab . 42. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14 o las reivindicaciones 38 - 41, caracterizada porque el maytansinoide comprende un grupo tiol. 43. La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el maytansinoide '5 es DM1. 44. La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el maytansinoide es DM4. 45. La composición de conformidad con cualquiera de 0 las reivindicaciones 1 - 14 o 38 - 44, caracterizada porque el anticuerpo es acoplado químicamente al maytansinoide vía enlaces químicos seleccionados del grupo que consiste de enlaces disulfuro, enlaces ácido lábiles, enlaces fotolábiles, enlaces peptidasa lábiles, 5 enlaces tioéter, y enlaces estearasa lábiles. 46. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-45, caracterizada porque el agente regulador es seleccionado del grupo que consiste de un regulador de citrato, un regulador de acetato, un 0 regulador de succinato, un regulador de fosfato, y un regulador de histidina. 47. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2 mg 5 del agente regulador por mg del conjugado. 48. La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 0.3 mg de regulador de succinato de sodio por mg del conjugado. 49. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 - 48, caracterizada porque el surfactante es polisorbato 20 o polisorbato 80. 50. La composición de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 0.005 mg a aproximadamente 0.1 mg del surfactante por mg del conjugado. 51. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el surfactante es polisorbato 20. 52. La composición de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 0.02 mg de polisorbato 20 por mg del conjugado. 53. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 - 52, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 mg del crioprotector por mg del con ugado . 54. . La composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque el crioprotector es sacarosa. 55. La composición de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 1 mg de sacarosa por mg del conjugado . 56. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 - 55, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg del ingrediente de carga por mg del conjugado . 57. La composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el ingrediente de carga es glicina. 58. La composición de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 3.8 mg de glicina por mg del conjugado . 59. La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque la composición comprende (i) un conjugado que comprende huN901 acoplado químicamente a DM1, (ii) aproximadamente 0.3 mg de regulador de succinato de sodio por mg de conjugado, (iii) aproximadamente 0.02 mg de polisorbato 20 por mg del conjugado, (iv) aproximadamente 1 mg de sacarosa por mg del conjugado, y (v) aproximadamente 3.8 mg de glicina por mg del conjugado. 60. ün método para destruir una célula en un humano, caracterizado porque comprende (a) proporcionar la composición liofilizada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 - 59, (b) añadir agua a la composición liofilizada para proporcionar una composición reconstituida, y (c) administrar la composición reconstituida al humano de modo que el anticuerpo enlace a la superficie de la célula y la citotoxicidad del maytansinoide es activada, con lo cual la célula es destruida. 61. El método de conformidad con las reivindicaciones 28 - 37 o la reivindicación 60, caracterizado porque la células es una célula tumoral. 62. El método de conformidad con las reivindicaciones 28 - 37 o las reivindicaciones 60 - 61, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. 63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal humanizado. 64. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el anticuerpo es seleccionado del grupo que consiste de huN901, huMy9-6, huB4, huC242, trastuzumab, bivatuzumab, sibrotuzumab y rituximab. 65. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 - 64, caracterizado porque el maytansinoide comprende un grupo' tiol. 66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el maytansinoide es DM1. 67. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el maytansinoide es DM4. 68. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 - 37 o las reivindicaciones 60 - 67, caracterizado porque el anticuerpo es acoplado químicamente al maytansinoide vía enlaces químicos seleccionados del grupo que consiste de enlaces disulfuro, enlaces ácido lábiles, enlaces fotolábiles, enlaces peptidasa lábiles, enlaces tioéteres, y enlaces estearasa lábiles. 69. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 - 37 o cualquiera de las reivindicaciones 60 - 68, caracterizado porque el anticuerpo enlaza a un antígeno presente sobre la superficie de la célula. 70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el antígeno es seleccionado del grupo que consiste de NCAM/CD56, CD33, CD19, GD3, CanAg, PSMA, receptor de alfa-folato, Her2/neu, CD44v6, antigeno pancreático fetoacinar (FAP) , Cripto-1, CA6, CD20, CA55.1, MN/CM X, proteoglican sulfato de condroitxna. 71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 - 70, caracterizado porque la concentración del conjugado en la composición reconstituida es de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml. 72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la concentración del conjugado en la composición reconstituida es de aproximadamente 1 mg/ml o más . 73. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la concentración del conjugado en la composición reconstituida es de aproximadamente 5 mg/ml . 74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 - 73, caracterizado porque el agente regulador es seleccionado del grupo que consiste de un regulador de citrato, un regulador de acetato, un regulador de succinato, un regulador de fosfato, y un regulador de histidina. 75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la concentración del agente regulador en la composición reconstituida es de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 50 mM. 76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la composición reconstituida comprende un regulador de succinato de sodio en una concentración de aproximadamente 10 mM y el pH de la composición reconstituida es de aproximadamente 5.5. 77. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 - 76, caracterizado porque el surfactante es polisorbato 20 o polisorbato 80. 78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la concentración del surfactante en la composición reconstituida es de aproximadamente 0.002 % a aproximadamente 0.1 % del volumen total de la composición reconstituida. 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque el surfactante es polisorbato 20. 80. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la concentración de polisorbato 20 en la composición reconstituida es de aproximadamente 0.01 % del volumen total de la composición reconstituida. 81. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 -80, caracterizado porque la concentración del crioprotector en la composición reconstituida es de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 3 % del volumen total de la composición reconstituida . 82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el crioprotector es sacarosa. 83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la concentración de sacarosa en la composición reconstituida es de aproximadamente 0.5 % del volumen total de la composición reconstituida. 84. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 - 83, caracterizado porque la concentración del ingrediente de carga en la composición reconstituida es de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 500 mM. 85. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el ingrediente de carga es glicina . 86. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque la concentración de glicina en la composición reconstituida es de aproximadamente 250 mM. 87. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 - 37 o las reivindicaciones 60 - 86, caracterizado porque la composición es administrada al humano intravenosa, intraperitoneal , o intratumoral ente . 88. Una composición caracterizada porque comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) una cantidad tonicificante de cloruro de sodio, y (iv) agua, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5 - 6. 89. Un método para destruir una célula en un humano caracterizado porque comprende administrar al humano una composición que comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) una cantidad tonicificante de cloruro de sodio, y (iv) agua, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5 - 6, de modo que el anticuerpo enlaza a la superficie de la célula y la citotoxicidad del maytansinoide es activada, con lo cual la célula es destruida. 90. Una composición liofilizada caracterizada porque comprende (i) una cantidad efectiva terapéuticamente de un conjugado que comprende un anticuerpo acoplado químicamente a un maytansinoide, (ii) un agente regulador, (iii) un crioprotector, y (iv) un ingrediente de carga, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5 - 6 cuando es reconstituida con agua.
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