EA014513B1 - Композиция иммуноконъюгата - Google Patents

Композиция иммуноконъюгата Download PDF

Info

Publication number
EA014513B1
EA014513B1 EA200800233A EA200800233A EA014513B1 EA 014513 B1 EA014513 B1 EA 014513B1 EA 200800233 A EA200800233 A EA 200800233A EA 200800233 A EA200800233 A EA 200800233A EA 014513 B1 EA014513 B1 EA 014513B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
immunoconjugate
polysorbate
sucrose
histidine
Prior art date
Application number
EA200800233A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800233A1 (ru
Inventor
Вей Чжанг
Майкл С. Флемминг
Годфри Амфлет
Хунг-Вей Чих
Элизабет Бартлет
Original Assignee
Иммьюноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37727890&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014513(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Иммьюноджен, Инк. filed Critical Иммьюноджен, Инк.
Publication of EA200800233A1 publication Critical patent/EA200800233A1/ru
Publication of EA014513B1 publication Critical patent/EA014513B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает композицию иммуноконъюгата, которая, по существу, свободна от частиц, включающую иммуноконъюгат и один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, полисорбата 20, полисорбата 80, циклодекстрина, декстрозы, глицерина, полиэтиленгликоля, маннитола, хлорида натрия и аминокислоты, причем композиция является водным буферным раствором, имеющим рН 4,5-7,6. Настоящее изобретение обеспечивает также композицию иммуноконъюгата, которая, по существу, свободна от агрегатов, включающую иммуноконъюгат и один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из гистидина, сахарозы, глицина и хлорида натрия, причем композиция является водным буферным раствором, имеющим рН 4,5-7,6. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает композицию иммуноконъюгата, которая, по существу, свободна от частиц и агрегатов.

Description

Эта заявка является продолженной согласно 35 И.8.С. § 119(е) в отношении заявок № 60/704902, поданной 3 августа 2005 г.; 60/707162, поданной 11 августа 2005 г.; 60/746454, поданной 4 мая 2006 г. и 60/746456, поданной 4 мая 2006 г., раскрытие которых в их целостности включено сюда путем ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способам приготовления стабильных иммуноконъюгатов, которые представляют собой фармацевтические соединения, состоящие из антитела и одной или нескольких ковалентно связанных с ним молекул лекарств.
Предшествующий уровень техники
Иммуноконъюгаты разработаны как мощные и специфические агенты для лечения рака и других заболеваний. Иммуноконъюгат состоит из антитела, специфически распознающего антиген клеткимишени, такой как антиген опухолевой клетки, и одной или нескольких ковалентно связанных молекул лекарств, в частности цитотоксического лекарства, такого как мейтанзиноид, таксан или аналог СС-1065. Другое название, применяемое для таких иммуноконъюгатов, это конъюгаты антитело-лекарство. Иммуноконъюгаты неактивны в кровеносном русле, но связываются с поверхностями клеток-мишеней, вследствие чего они интернализуются клетками. Благодаря механизмам, которые пока не полностью понятны, лекарства затем освобождаются из антитела и могут осуществлять свое фармакологическое действие.
Направленная доставка цитотоксических лекарств к клеткам-мишеням, таким как клетки раковой ткани, потенциально улучшают терапевтические индексы цитотоксических лекарственных препаратов. Обычно цитотоксические лекарства, применяемые как иммуноконъюгаты, являются в 100-1000 раз более сильными, чем традиционные химиотерапевтические лекарства. Примеры таких иммуноконъюгатов раскрыты в международных патентных заявках (РТС) XVО 00/02587, 02/060955 и 02/092127; И8 патентах 5475092, 6340701, 6171586, 6706708 В2 и 6756397 В, а также у Сйап е! а1., Сапсег Век., 52, 127-131 (1992).
Фармацевтические композиции, такие как иммуноконъюгаты, комбинируют, главным образом, с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами и/или стабилизаторами для получения фармацевтической композиции, которую можно вводить пациентам, а также для хранения или транспорта фармацевтического соединения. Подобно другим фармацевтическим белкам иммуноконъюгаты склонны к деградации, такой как окисление, дезаминирование, а также к формированию частиц или агрегатов и.т.д. (Мапшпд е! а1., Рйатт. Век. 6, 903-918 (1989); ЛЬетп апб Мапшпд, 81аЫ1бу о£ Рго1ет Рйагтасеийса1к: Рай А, Сйетка1 апб Рйук1са1 раШхтау к о£ Рго1ет Оедгабайоп, Р1епит, Ыете Уогк (1992); апб С1е1апб е! а1., Стй. Веу. Тйет. Эгид Сатег 8ук1. 10, 307-377 (1993)).
Образование частиц в белковых фармацевтических агентах может, в частности, дестабилизировать фармацевтическое соединение, делая композицию, таким образом, менее сильной или даже вредной для клинического применения. Например, частицы инъецируемой фармацевтической композиции могут вызывать значительное повреждение вен или пролонгированный венозный застой у пациентов. Кроме того, образование агрегатов является основным путем деградации белкового фармацевтического соединения (Сйап е! а1., Рйатт. Век, 20,1325-1336 (2003)) и может приводить к нежелательным эффектам, таким как иммуногенность.
Конъюгация лекарственных средств, особенно цитотоксических лекарств, которые часто являются небольшими гидрофобными молекулами, с гидрофильными моноклональными антителами, вносит дополнительную нестабильность в иммуноконъюгаты. Способность направлять лекарство в определенное место, относящееся к антителу как компоненту иммуноконъюгата, являются критическими для получения стабильной жидкой или лиофилизированной фармацевтических композиций. Такие композиции иммуноконъюгатов описаны в νθ 2004/004639 А2 и И8 2004/0241174 А1. Однако эти композиции неадекватно направляют иммуноконъюгаты и образуют агрегаты в фармацевтических композициях иммуноконъюгатов.
Таким образом, сохраняется потребность в фармацевтических композициях иммуноконъюгатов, которые, по существу, свободны от частиц и/или агрегатов и сохраняются, по существу, свободными от частиц и/или агрегатов во время хранения и транспортировки.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции иммуноконъюгатов, которые, по существу, свободны от частиц и/или агрегатов и предотвращают образование частиц и/или агрегатов во время хранения и/или транспортировки. Обеспечиваются также способы применения фармацевтических композиций. Эти и другие преимущества изобретения, а также дополнительные особенности изобретения будут очевидны из описаний изобретения, обеспеченных здесь.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что образование частиц и агрегатов в фармацевтических композициях иммуноконъюгатов может ингибироваться путем применения определенных эксципиентов. Композиции по изобретению обеспечивают большую стабильность и существенно большее время хранения фармацевтических соединений, а также гарантию безопасности пациентов.
Один аспект настоящего изобретения обеспечивает композицию иммуноконъюгата, по существу, свободную от частиц, которая включает иммуноконъюгат и один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, полисорбата 20, полисорбата 80, циклодекстрина, декстрозы, глицерина, полиэтиленгликоля (РЕС), маннитола, хлорида натрия и аминокислоты, где композиция представляет
- 1 014513 собой буферный водный раствор, имеющий рН от 4,5 до 7,6.
Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает композицию иммуноконъюгата, по существу, свободную от агрегатов, которая включает иммуноконъюгат и один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из гистидина, сахарозы, глицина и хлорида натрия, где композиция представляет собой буферный водный раствор, имеющий рН от 4,5 до 7,6.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает композицию иммуноконъюгата, которая, по существу, свободна как от частиц, так и от агрегатов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает стабильные фармацевтические композиции иммуноконъюгатов, которые, по существу, свободны от частиц и/или агрегатов и остаются, по существу, стабильными от частиц и/или агрегатов в течение продолжительного периода хранения и во время транспортировки. Настоящее изобретение основано на открытии, что образование частиц и/или агрегатов в фармацевтических композициях иммуноконъюгатов может ингибироваться путем применения определенных эксципиентов. Композиции по изобретению обеспечивают большую стабильность и существенно большее время хранения для фармацевтических соединений, а также гарантируют безопасность пациента.
Такие композиции получают путем включения эксципиента, который ингибирует или уменьшает образование как видимых (более 50 мкм) частиц, так и частиц меньшего размера (более 5 мкм). Композиция по изобретению, которая по существу, свободна от частиц удовлетворяет тесту И8 Фармакопеи (И8Р) <788>, согласно которому количество частиц с размером более 10 мкм должно быть менее 6000 на контейнер, а частиц, размером более 25 мкм - менее 600 на контейнер (И8Р 28, глава 788 Твердые частицы в инъекциях, 2004, редакция Фармакопеи Соединенных Штатов Америки, КоскуШе, ΜΌ). Композиция по изобретению, которая по существу, свободна от агрегатов, будет оставаться свободной от агрегатов при хранении и транспортировке, так что уровень иммуноконъюгатов в виде мономеров остается выше 95% во время всего срока годности композиции.
Типичный срок годности для композиций иммуноконъюгатов настоящего изобретения примерно 15 лет, предпочтительно от 1 до 4 лет, более предпочтительно от 2 до 4 лет, при 4°С.
Композиция иммуноконъюгатов изобретения, которая, по существу, свободна от частиц, включает иммуноконъютат и один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, полисорбата 20, полисорбата 80, циклодекстрина, декстрозы, глицерина, полиэтиленгликоля, маннитола, хлорида натрия и аминокислоты, где композиция представляет собой буферный водный раствор, имеющий рН от 4,5 до 7,6. Композиция может включать один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из: (ί) 0,1-12% сахарозы, (ίί) 0,005-1,0% полисорбата 20, (ίίί) 0,5-2% β-циклодекстрина, (ίν) 2-8% глицерина, (ν) 1-5% РЕС6000, (νί) 2-8% маннитола, (0,005-1,0%) полисорбата 80, (νίίί) 5-20 мМ гистидина, (ίχ) 100-300 мМ глицина и (х) 50-300 мМ хлорида натрия.
В определенных предпочтительных воплощениях композиция изобретения, которая, по существу, свободна от частиц, предпочтительно включает один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из (ί) 5-10% сахарозы; (ίί) 0,005-0,2% полисорбата 20; (ίίί) 0,5-1% β-циклодекстрина, (ίν) 2-5% глицерина, (ν) 2-3% РЕС6000, (νί) 3-5% маннитола, 0,005-0,2% полисорбата 80, (νίίί) 10-15 мМ гистидина, (ίχ) 130-250 мМ глицина и (х) 100-200 мМ хлорида натрия.
В предпочтительных воплощениях буферные водные растворы могут включать один или более из гистидина, сукцината, цитрата, фосфата и ацетата, и значение рН составляет предпочтительно от 5,0 до 7,0. Значение рН композиции наиболее предпочтительно составляет от 5,0 до 6,0.
В определенных воплощениях изобретения иммуноконъюгаты композиции включают гуманизированное антитело, выбранное из группы, состоящей из йцМу9-6, йиС242, 1ιι.ιΝ901. Ό86, трастузумаба, биватузумаба, сибротузумаба и ритуксимаба; и/или иммуноконъюгат включает токсическое лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из мейтанзиноида, таксана и ССС-1065. Концентрация иммуноконъюгата в композиции изобретения может изменяться примерно от 0,5 до 20,0 мг на 1 мл. Предпочтительно концентрация иммуноконъюгата составляет 0,5-10 мг на 1 мл.
Композиция иммуноконъюгата изобретения, которая, по существу, свободна от агрегатов, включает иммуноконъюгат и один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из гистидина, сахарозы, глицина и хлорида натрия, где композиция представляет собой водный буферный раствор, имеющий рН от 4,5 до 7,6. Предпочтительно композиция иммуноконъюгата включает один или более эксципиентов, выбранных из 5-200 мМ гистидина, 100-200 мМ глицина и 2-8% сахарозы.
В определенных предпочтительных воплощениях эксципиенты представляют собой 5-100 мМ гистидина или 100-150 мМ глицина, или композиция включает 2-8% сахарозы и 100-150 мМ глицина. В других определенных предпочтительных воплощениях композиция включает 10 мМ гистидина, 5% сахарозы и 130 мМ глицина.
В предпочтительных воплощениях буферный водный раствор может включать один или более из гистидина, сукцината, цитрата, фосфата и ацетата, и значение рН предпочтительно составляет от 5,0 до 7,0.
В другом аспекте изобретения композиция, которая, по существу, свободна от агрегатов, дополни
- 2 014513 тельно включает полисорбат 20 и/или полисорбат 80, так что композиция, по существу, свободна от агрегатов. Наиболее предпочтительно значение рН композиции составляет от 5,0 до 6,0. Наиболее предпочтительно рН композиции составляет от 5,0 до 6,0.
В другом аспекте изобретения композиция, которая, по существу, свободна от агрегатов, дополнительно включает полисорбат 20 и/или полисорбат 80, так что композиция, по существу, свободна от частиц.
В определенных воплощениях изобретения иммуноконъюгат композиции включает гуманизированное антитело, выбранное из группы, состоящей из ЬиМу9-6, йиС242, 1ιιιΝ901. Б86, трастузумаба, биватузумаба, сибротузумаба и ритуксимаба; и/или иммуноконъюгат включает цитотоксическое лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из майтанзиноида, таксана и ССС-1065. Концентрация иммуноконъюгата в композиции изобретения может изменяться примерно от 0,5 до 20,0 мг на 1 мл. Предпочтительно концентрация иммуноконъюгата составляет 0,5-10 мг на 1 мл.
В определенных воплощениях изобретения композиция иммуноконъюгата является, по существу, свободной от агрегатов и частиц. Например, настоящее изобретение обеспечивает композицию иммуноконъюгата, состоящую, по существу, из иммуноконъюгата 1ιιιΝ901 в концентрации от 0,5 до 10 мг/мл; 515 мМ гистидина и/или 5-15 мМ сукцината; 0,1-10% сахарозы и/или 100-300 мМ глицина; 0,005-0,2% полисорбата 80 и/или 0,005-0,2% полисорбата 20, где композиция представляет собой буферный раствор, имеющий рН в ряду 5-6. Необязательно могут быть включены дополнительные ингредиенты, пока композиция остается, по существу, свободной от агрегатов и частиц.
В другом примере композиция иммуноконъюгата состоит, по существу, из конъюгата йиС242-БМ4 в концентрации 0,5-10 мг/мл; 5-15 мМ гистидина; 0,1-10% сахарозы и/или 100-300 мМ глицина; 0,0050,2% полисорбата 80 и/или 0,005-0,2% полисорбата 20, где композиция является водным буферным раствором, имеющим рН от 5 до 6. Необязательно могут быть добавлены дополнительные ингредиенты до тех пор, пока композиция остается, по существу, свободной от агрегатов и частиц.
В основном подходящие эксципиенты, которые могут применяться в конъюгации в соответствии с настоящим изобретением, могут быть выбраны из различных категорий, включая, но не ограничиваясь этим, неорганические соли, органические соли, сахариды, аминокислоты, полисорбаты, РЕС и их комбинации. Предпочтительные эксципиенты выбираются из группы, состоящей из неорганических солей, органических карбоксильных кислот, сахаридов, аминокислот, полисорбатов, РЕС, альбуминов, глицерина и их комбинаций.
Примеры подходящих неорганических аминокислот включают, но не ограничиваются этим, хлорид натрия, хлорид кальция, сульфат магния, хлорид магния, сульфат натрия и их комбинации. Хлорид натрия является предпочтительным эксципиентом для применения в настоящем изобретении.
Примеры подходящих органических карбоксильных кислот включают, но не ограничиваются этим, винную кислоту (которая включает рацемат винной кислоты, Б-винную кислоту и Ь-винную кислоту), малеиновую кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, глюкуроновую кислоту и их комбинации. Кислота, как это применяется здесь, относится к кислоте и к любому гидрату или солям, т.е. к цитратам и сукцинатам. Янтарная кислота является предпочтительным эксципиентом для применения в настоящем изобретении.
Примеры подходящих сахаридов включают, но не ограничиваются этим, сахарозу, трегалозу, декстрозу, маннитол, циклодесктрин и их комбинации. Сахароза и циклодекстрин являются предпочтительными эксципиентами для применения в настоящем изобретении.
Примеры подходящих аминокислот включают, но не ограничиваются этим, гистидин, глицин, лизин, аргинин и их комбинации. Гистидин и глицин являются предпочтительными эксципиентами для применения в настоящем изобретении.
Примеры подходящих альбуминов включают сывороточный альбумин человека.
Примерами подходящих РЕС являются РЕС с молекулярной массой примерно 200-20000 Да. Предпочтительными РЕС являются РЕС 4000, РЕС 5000, РЕС 6000, РЕС 8000, РЕС 10000.
Примерами подходящих полисорбатов являются полисорбат 20 (Т^ЕЕ№20™) и полисорбат 80.
Примерами подходящих циклодесктринов являются α-, β- и γ-циклодесктрин.
Изучая это изобретение, специалист легко определит эксципиенты, которые будут наилучшим образом обеспечивать композицию, которая, по существу, является свободной от частиц и/или агрегатов в данном индивидуальном растворе иммуноконъюгата.
Предпочтительно тоничность композиции иммуноконъюгата является примерно такой, как у крови человека (т. е. является изотоничной крови).
Примерами подходящих тонизирующих агентов являются соли, аминокислоты и сахара. Предпочтительные соли включают моновалентные соли натрия. Предпочтительные аминокислоты включают гистидин, глицин, лизин и аргинин. Наиболее предпочтительным является глицин. Предпочтительные сахара включают моносахариды, дисахариды, линейные олигосахариды и циклические олигосахариды. Предпочтительным дисахаридом является сахароза. Подходящие количества солей, сахаридов и/или аминокислот можно добавлять к композиции изобретения для достижения желаемой тоничности.
- 3 014513
Фармацевтическое соединение представляет собой иммуноконъюгат, состоящий из антитела, специфически распознающего антиген клетки-мишени, и одной или нескольких ковалентно связанных молекул цитотоксического лекарственного агента, такого как майтанзиноид, таксан или аналог СС-1065.
Антитело может быть специфическим по отношению к любому типу клеток, но в основном клетками-мишенями, которые должны быть разрушены, являются такие, как клетки опухоли (особенно клетки твердой опухоли), клетки, инфицированные вирусами, клетки, инфицированные микроорганизмами, клетки, инфицированные паразитами, аутоиммунные клетки (клетки, производящие аутоантитела), активированные клетки (те, что вовлечены в отторжение трансплантата или в реакцию трансплантат против хозяина) или любые другие клетки, возникающие вследствие заболевания, или аномальные клетки.
Антитела могут быть любым известным в настоящее время типом антител, или которые станут известными, и могут включать любой иммуноглобулин или фрагмент иммуноглобулина, такой как ЕаЬ, Е(аЬ')2, ά&Εν, κΕν, диатела или триатела, или химерный иммуноглобулин, которые могут связываться с антигеном на поверхности клетки (например, которые включают область, определяющую комплементарность (СЭР)). В качестве связывающегося с клеткой агента может применяться любое подходящее антитело. Обычный специалист оценит, что выбор подходящего антитела будет зависеть от клеточной популяции, на которое оно направлено. В этом отношении тип и количество молекул поверхности клеток (т.е. антигенов), которые селективно экспрессируются на определенной популяции клеток (обычно и предпочтительно на популяции клеток, возникающих в результате болезни), будут являться определяющими в выборе подходящего антитела для применения в композиции изобретения. Для широкого ряда типов клеток известен профиль экспрессии белков на клеточной поверхности, включая клетки опухоли, и если он неизвестен, его можно определить с применением обычных методов молекулярной биологии и гистохимии.
Антитело может быть поликлональным или моноклональным, но наиболее предпочтительным является моноклональное антитело. Как он применяется здесь, термин поликлональные антитела относится к гетерогенным популяциям молекул антител, обычно включенным в сыворотку иммунизированных животных. Моноклональные антитела относится к популяции молекул антител, которые специфичны в отношении определенного антигена. Моноклональные антитела обычно производятся единственным клоном В-лимфоцитов (В-клеток). Моноклональные антитела могут быть получены с применением различных методов, известных специалисту, включая стандартную гибридомную технологию (см., например, КоЫег апб МПк1ег Еиг. 1. 1ттипо1, 5:511-519 (1976), Наг1о\г апб Ьаие (ебк.) АпбЬоб1ек: А ЬаЬога!огу Мапиа1, С8Н Ргекк (1988), апб С. А. 1апе\уау е! а1. (ебк), 1ттипоЬю1оду, 5!Ь Еб, Саг1апб РиЬНкЫпд, Νο\υ Уогк, ΝΥ (2001)). Кратко, гибридомный способ получения моноклональных антител обычно вовлекает инъекцию антигеном (т.е. иммуногеном) любого подходящего животного, типично и предпочтительно мыши. Затем животное забивают, и изолированные из его селезенки В-клетки сливают с клетками миеломы человека. Получается гибридомная клетка (т.е. гибридома), которая бесконечно пролиферирует и постоянно секретирует ш νίΙΐΌ высокий титр антитела с желаемой специфичностью. Для идентификации гибридомных клеток, которые производят антитело с желаемой специфичностью, может быть применен любой подходящий способ, известный специалисту. Такие способы, к примеру, включают, но не ограничиваются этим, иммуноферментный анализ на иммуносорбенте (ЕЫ8А), Вестерн-блот анализ и радиоиммуноанализ. Популяция гибридом подвергается скринингу для выделения индивидуальных клонов, каждый из которых секретирует единственный вид антител по отношению к антигену. Поскольку каждая гибридома является клоном, возникшим в результате слияния с единственной В-клеткой, все молекулы антител, которые она производит, по своей структуре идентичны, включая их антигенсвязывающий участок и изотип. Моноклональные антитела могут быть также получены с применением других способов, включая ЕВУ-гибридомную технологию (см., например, Наккагб апб Агсйег, 1. 1ттипо1. Мебюбк. 74 (2): 361-67 (1984), апб Еобег е! а1., Мебюбк Епхуток, 121: 140-67 (1986), экспрессионные векторные системы бактериофага (см., например, Нике е! а1., 8с1епсе, 246:1275-81 (1989)), или библиотеки фаг-дисплей, включающие фрагменты антител, такие как ЕаЬ и ксЕу (вариабельная область единичной цепи) (см., к примеру, патенты И8 5885793 и 5969108 и международные патентные заявки АО 92/01047 и АО 99/06587).
Моноклональное антитело может быть изолировано из или произведено в любом подходящем животном, но предпочтительно производится у млекопитающих, более предпочтительно у мыши или человека и наиболее предпочтительно у человека. Способы производства антитела у мыши хорошо известны специалисту и описаны здесь. В отношении человеческих антител специалист оценит, что поликлональные антитела могут быть получены из сыворотки субъекта, вакцинированного или иммунизированного подходящим антигеном. Альтернативно человеческие антитела могут быть произведены путем адаптации известных методов производства человеческих антител в ином животном, нежели человек, таком как мышь (см., например, И8 патенты 5545806, 5569825 и 5714352, а также патентную заявку И8 2002/019266 А1).
Хотя человеческие антитела, особенно моноклональные антитела, идеально подходят для применения у людей, их обычно труднее производить, чем мышиные антитела. Однако мышиные моноклональ
- 4 014513 ные антитела индуцируют быстрый ответ хозяина на антитело, когда они вводятся человеку, что может снижать терапевтический или диагностический потенциал конъюгата антитело-лекарственный препарат. Чтобы обойти это осложнение, моноклональное антитело предпочтительно не должно распознаваться как чужое иммунной системой организма человека.
С этой целью для получение антител может быть применен метод фаг-дисплей. В этом отношении с применением стандартных методов молекулярной биологии и рекомбинантной ДНК могут быть получены фаговые библиотеки, кодирующие антигенсвязывающие вариабельные домены (V) домены антител (см., например, 8атЬгоок е! а1., (ебк.), Мо1еси1аг С1оптд, А ЬаЬога!огу Мапиа1, 3гб Εάίΐίοη, Со1б 8рппд НагЬог ЬаЬога!огу Ргекк, Ыете Уогк (2001)). Для специфического связывания с желаемым антигеном выбирается фаг, кодирующий вариабельную область с желаемой специфичностью, и реконструируется полное человеческое антитело, включающее выбранный вариабельный домен. Последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие реконструированное антитело, вводятся в подходящую линию клеток, такую как клетка миелом, применяемая для получения гибридом, так что клеткой секретируются человеческие антитела, имеющие характеристики моноклональных антител (см., например, 1апе\\'ау е! а1., кирга, Нике е! а1., кирга, и И8 патент 6265150). Альтернативно моноклональные антитела могут быть получены из трансгенной мыши со специфическими генами тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов человека. Такие способы известны специалисту и описаны, например, в И8 патентах 5545806 и 5569825, а также у 1апе\\'ау е! а1., кирга.
Наиболее предпочтительно антитело является гуманизированным антителом. Как это применяется здесь, гуманизированное антитело является антителом, в котором СОЯ моноклонального антитела мыши, которое образует антигенсвязывающие петли антитела, пересажено на каркас молекулы антитела человека. Принято считать, что благодаря похожести каркасов антител человека и мыши, этот подход дает моноклональное антитело, которое антигенно идентично антителу человека, но связывает тот же антиген, что и моноклональное антитело мыши, из которого происходят СОЯ последовательности. Способы получения гуманизированных антител хорошо известны специалистам и подробно описаны, например, у 1апе\\'ау е! а1., кирга, патентах И8 5225539, 5585089 и 5693761, Европейских патентах 0239400 В1 и патенте Соединенного Королевства Великобритании 2188638. Гуманизированные антитела могут быть также получены с применением технологии замены поверхности антитела, описанной в патентах И8 5639641 и у Ребегкеп е! а1., 1. Мо1. Вю1., 235: 959-973 (1994). В то время как антитело, применяемое в иммуноконъюгате композиции изобретения, наиболее предпочтительно является гуманизированным моноклональным антителом, человеческое моноклональное антитело или моноклональное антитело мыши, как это описано выше, также находится в рамках изобретения.
Фрагменты антитела, которые имеют по меньшей мере один антигенсвязывающий участок и, таким образом, распознают и связывают по меньшей мере один антиген или рецептор, представленный на поверхности клетки-мишени, также находятся в рамках изобретения. В этом отношении протеолитическое расщепление интактной молекулы антитела может дать разнообразные фрагменты антитела, которые сохраняют способность распознавать и связывать антигены. Например, ограниченное переваривание молекулы антитела протеазой папаин обычно дает три фрагмента, два из которых идентичны и называются ЕаЬ фрагментами, поскольку они сохраняют антигенсвязывающую активность родительской молекулы антитела. Расщепление молекулы антитела ферментом пепсин обычно дает два фрагмента антитела, один из которых сохраняет обе антигенсвязывающие части молекулы антитела и называется Е(аЬ') фрагментом. Восстановление Е(аЬ') фрагмента дитиотреитолом или меркаптоэтиламином дает фрагмент, называемый ЕаЬ' фрагментом. Фрагмент вариабельной области одной цепи (8Εν) антитела, который состоит из укороченного ЕаЬ фрагмента, включающий вариабельный (V) домен тяжелой цепи антитела, связанной с V доменом легкой цепи антитела через синтетический пептид, может быть получен с применением рутинных технологий рекомбинантной ДНК (см., например, 1апе\уау е! а1., кирга). Подобным образом с применением технологий рекомбинантной ДНК могут быть получены стабилизированные дисульфидными связями фрагменты вариабельных областей (бкЕт) (см., например, Яейег е! а1., Рго!еш Епдтееппд, 7:697-704 (1994)). Фрагменты антитела в контексте изобретения не ограничены, однако, этими данными в примерах типами фрагментов антитела. Может быть применен любой подходящий фрагмент антитела, который распознает и связывает желаемый рецептор поверхности клетки или антиген. Фрагменты антитела дополнительно описаны, к примеру, у РагЬат. 1. 1ттипо1, 131: 2895-2902 (1983), 8рппд е! а1., 1. 1ттипо1, 113:470-478 (1974) и Мкопойе! а1., АгсЬ. ВюсЬет. ВюрЬук., 89: 230-244 (1960). Связывание антиген-антитело можно оценить с применением любого подходящего способа, известного специалисту, такого, к примеру, как радиоиммуноанализ, ЕЫ8А, Вестерн-блот, иммунопреципитация и анализ конкурентного ингибирования (см., к примеру, 1апе\уау е! а1., кирга, и заявку на И8 патент 2002/0197266 А1).
Кроме того, антитело может быть химерным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. Термин химерное обозначает, что антитело включает по меньшей мере два иммуноглобулина или их фрагменты, полученные или происходящие по меньшей мере из двух различных видов (например, двух различных иммуноглобулинов, таких как константная область иммуноглобулина человека в сочетании с вариабельной областью иммуноглобулина мыши). Антитело также может быть доменом антитела (бАЬ)
- 5 014513 или его антигенсвязывающим фрагментом, таким, к примеру, как антитело верблюдовых (см., например, ЬектуЧег е! а1. Ыа!иге 8!гис!. ΒίοΙ, 3:752 (1996) или антитело акулы, такое, к примеру, как новый рецептор антигена (1дЫЛК) (см., например, СгеепЬегд е! а1., №!иге, 374:168 (1995) и 81апПе1б е! а1., 8с1епсе, 305: 1770-1773 (2004).
В контексте изобретения может быть применено любое подходящее антитело. Например, моноклональное антитело 15 представляет собой мышиное 1дС2 антитело, которое является специфичным по отношению к общему антигену острой лимфобластной лейкемии (САЬЬЛ) (Βίΐζ е! а1., Ыа!иге, 283:583585 (1980) и может применяться по отношению к клеткам, которые экспрессируют САЬЬЛ (например, клетки острой лимфобластной лейкемии). Моноклональное антитело ΜΥ9 представляет собой мышиное Юд1 антитело, которое специфически связывается с антигеном ΟΌ33 (СпГПп е! а1., Ьеикеш1а Век., 8:521 (1984) и может применяться для направления к клеткам, которые экспрессируют ΟΌ33 (например, клеткам острой миелогенной лейкемии (АМЬ)).
Подобным образом моноклональное антитело апб-В4 (называемое также В-4) представляет собой мышиное 1дС1 антитело, которое связывается с антигеном 0Ό19 на В-клетках (Ыаб1ег е! а1., 1. 1ттипо1., 131: 244-250 (1983) и может применяться для направления к В-клеткам или больным клеткам, которые экспрессируют 0Ό19 (например, клетки не-ходжкиновской лимфомы и клетки хронической лимфобластной лейкемии). N901 представляет собой мышиное антитело, которое связывается с антигеном ΟΌ56 (молекула адгезии нейрональных клеток), обнаруженной на клетках нейроэндокринного происхождения, включая клетки мелкоклеточного рака легких, которое может применяться в иммуноконъюгатах для направления лекарств к клеткам нейроэндокринцой природы. Антитела 15, Му9 и В4 предпочтительно являются антителами с реконструированной поверхностью или гуманизированными перед их использованием как части иммуноконъюгата. Реконструирование поверхности или гуманизация антител описаны, например, у Водикка е! а1., Ргос. №11. Асаб. 8сг И8А, 91:969-73 (1994).
Кроме того, моноклональное антитело С242 связывает антиген СапАд (см. И8 патент 5552293) и может применяться для направления иммуноконъюгата к опухолям, экспрессирующим СапАд, таким как клетки колоректального рака, рака поджелудочной железы, немелкоклеточного рака легких и рака желудка. НиС242 представляет собой гуманизированную форму моноклонального антитела С242 (см., например, И8 патент 5552293). Гибридома, из которой получают НиС242, находится на хранении с ЕСАСС идентификационным номером 90012601. НиС242 можно получить с применением методологии пересадки СОВ (см., например, И8 патенты 5585089 и 5693762) или методологии реконструирования поверхности (см., к примеру, патент И8 5639641). НиС242 можно применять для направления иммуноконъюгата к опухолевым клеткам, экспрессирующим антиген СапАд, таким, например, как клетки колоректального рака, рака поджелудочной железы, немелкоклеточного рака легких и рака желудка.
Для направления к клеткам рака яичника и рака простаты в качестве компонента иммуноконъюгата может применяться антитело анти-МЬС1, обеспечивающие связывание с раковыми клетками. Антитела анти-МиС1 включают, к примеру, анти-НМБ6-2 (см., например, Тау1ог-Рараб1тйгюи, 1п!. ЬСапсег, 28: 17-21 (1981)), 1СТМ01 (см., например, уап НоГ е! а1., Сапсег Век., 56: 5179-5185 (1996) и Ό86. К клеткам рака простаты могут направляться также иммуноконъюгаты за счет применения специфического, направленного против простаты, мембранного антигена (Р8МА) в качестве агента связывающегося с раковой клеткой, такого как 1591 (см., например, Ьш е! а1., Сапсег Век., 57:3629-3634 (1997). Более того, к клеткам рака, которые экспрессируют антиген НЕВ2, такие как клетки рака груди, простаты и яичника, лекарства могут направляться с применением антитела трастузумаб. В иммуноконъюгатах могут также применяться анти-ЮБ-ГВ антитела, которые связываются с рецептором инсулиноподобного фактора роста.
Особенно предпочтительными антителами являются гуманизированные моноклональные антитела, примеры которых включают 1ιι.ιΝ901. 1шМу9-6. 1иВ4, 1иС242, Ό86, трастузумаб, биватузумаб, сибротузумаб и ритуксимаб (см., например, патенты И8 5639641 и 5665357, публикации заявок на И8 патенты 2005-0118183 А1, международная патентная заявка АО 02/16401, Ребегкеп е! а1., кирга, Водикка е! а1., кирга, Ьш е! а1., Еиг. 1. Сапсег, 31А:2385-2391, Ае1! е! а1., 1. С1ш Опсо1., 12:1193-1203 (1994), и Ма1опеу е! а1., В1ооб, 90:2188-2195 (1997). Более предпочтительно, когда антитело представляет собой гуманизированное моноклональное антитело 1111Ν901 или гуманизированное моноклональное антитело 1иМу9-6. Специалистам известны другие гуманизированные моноклональные антитела, и они могут применяться в связи с этим изобретением.
Иммуноконъюгат может включать любое подходящее лекарство, обычно цитотоксический агент. Цитотоксический агент, как это применяется здесь, относится к любому соединению, которое приводит к смерти клетки или к снижению жизнеспособности клетки. Подходящие цитотоксические агенты включают, к примеру, мейтанзиноиды и аналоги мейтанзиноидов, таксоиды, СС-1065 и аналоги СС1065, а также доластатин и аналоги доластатина. В предпочтительном воплощении изобретения цитотоксический агент является мейтанзиноидом, включая мейтанзиноид и аналоги мейтанзиноида. Мейтанзиноиды представляют собой соединения, которые ингибируют образование микротрубочек и являются очень токсичными по отношению к клеткам млекопитающих. Примеры подходящих аналогов мейтазиноидов включают те, что имеют модифицированное ароматическое кольцо, и те, что имеют модифика
- 6 014513 ции в других позициях. Такие мейтанзиноиды описаны, например, в И8 патентах 4256746, 4294757, 4307016, 4313946, 4315929, 4322348, 4331598, 4361650, 4362663, 4364866, 4424219, 4371533, 4450254, 5475092, 5585499, 5846545 и 6333410.
Примеры аналогов мейтанзинола, имеющие модифицированное ароматическое кольцо, включают: (1) С-19-дехлоро (патент И8 4256746) (получен восстановлением анзамитоцина Р2), (2) С-20-гидрокси (или С-20 деметил) +/- С-19-дехлоро (патенты И8 4361650 и 4307016), полученный деметилированием с применением 81гер1отусе§ или Асбпотусек или дехлорированием с применением ЬАН) и (3) С-20деметокси, С-20-ацилокси (-ОСОР). +/- дехлоро (Л8 патент 4294757 (получен ацилированием с применением ацилхлоридов).
Примеры аналогов мейтанзинола, имеющие модификации в иных позициях, чем ароматическое кольцо, включают: (1) С-9-8Н (И8 патент 4424219) (получен за счет реакции мейтанзинола с Н28 или Р285), (2) С-14-алкоксиметил (деметокси/СН2ОК (Л8 патент 4331598), (3) С-14-гидроксиметил или ацилоксиметил (СН2ОН или СН2ОАс) (И8 патент 4450254) (получено из Ыосагбха), (4) С-15гидрокси/ацилокси (И8 патент 4364866) (получен путем превращения мейтанзинола в 81гер1отусе§), (5) С-15-метокси (И8 патенты 4313946 и 4315929) (выделено из Тге\\за пибШога, (6) С-18-Ы-деметил (И8 патенты 4362663 и 4322348) (получено деметилированием мейтанзинола в 81гер1отусе§) и (7) 4,5-деокси (И8 патент 4371533) (получен путем восстановления мейтанзинола трихлоридом титана/ЬАН).
В предпочтительном воплощении изобретения в иммуноконъюгате в качестве цитотоксического агента используется тиолсодержащий мейтанзиноид ΌΜ1, известный также как Ы2'-деацетил-Н2'-(3меркапто-1-оксопропил)мейтанзин. Структура ΌΜ1 представлена формулой (I).
СО
В другом предпочтительном воплощении изобретения в иммуноконъюгате в качестве цитотоксического агента используется ΌΜ4, известный так же как М-2'-деацетил-М-2'-(4-метил-4-меркапто-1оксопентил)мейтагоин. Структура ΌΜ1 представлена формулой (II).
(П)
В контексте изобретения могут применяться другие мейтанзиноиды, включая, например, тиол- и дисульфидсодержащие мейтанзиноиды, несущие моно- или диалкил-заместители у атома углерода, несущего атом серы. Особенно предпочтительными являются мейтанзиноиды, имеющие в позиции Сз, С14 гидроксиметил, С15 - гидрокси или С20 - десметил, ацилированную аминокислотную боковую цепь с ацильной группой, несущей блокированную сульфгидрильную группу, где атом углерода ацильной группы, несущий тиол, имеет один или два заместителя, названные заместители являются СН3, С2Н5, линейным или разветвленным алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 3 до 10 атомов углерода, фенилом, замещенным фенилом или гетероциклическим ароматическим или гетероциклоалкильным радикалом, где дополнительно один из заместителей может быть Н и где ацильная группа имеет линейную цепь длиной по меньшей мере в три атома углерода между карбонильной группировкой и атомом серы.
Дополнительные мейтанзиноиды для применения в контексте изобретения включают соединения, представленные формулой (III)
- 7 014513
где Υ' представляет (СК7К8)1(СК9=СК1о)р(С=С)чАг(СК5К6)тПи(СК11=СК12)г(С=С)8В1(СКзСК4)п-СК1К2§2,
Κι и К2 - это каждый независимо линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал, и где К2 может быть также Н,
А, В, Ό - это циклоалкил или циклоалкенил, имеющий 3-10 атомов углерода, простой или замещенный арил, или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал,
К3, Κ4, К5, Κ6, Κ7, Κ8, Κ9, Κ10, Иц и Κ12 - это каждый независимо Н, линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал,
1, т, п, р, с.|. г, 8, и и I - это каждый независимо 0 или целое число от 1 до 5 при условии, что по меньшей мере два из 1, т, п, р, ц, г, 8, и и I не являются 0 одновременно, и
Ζ - это Н, 8Κ или СОИ,
И - это линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, простой или замещенный арил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал.
Предпочтительные воплощения формулы (III) включают соединения формулы (III), где (а) Κι - это Н, К2 - это метил и Ζ - это Н, (Ь) Κι и К2 - это метил и Ζ - это Н, (с) Κι -это Н, К2 - это метил и Ζ - это 8СН3, и (ά) К и К2 - это метил и Ζ - это 8СН3.
Такие дополнительные мейтанзины включают также соединения, представленные формулами (IVЬ, (]ν-ϋ) или (^-БЬ)
где Υ представляет (ΟΚ^χΟΚ^Κ^ΐΌΒ^Κ^ΟΚι^δΖ,
Κ1 и Κ2 - это каждый независимо Н, линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал,
Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7 и Κ8 - это каждый независимо Н, линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал,
1, т и п - это каждый независимо 0 или целое число от 1 до 5, и п дополнительно может быть равным 0,
Ζ - это Н, 8Κ или СОК,
К - это метил, линейный или разветвленный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, или простой или замещенный арил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал, и
Мау представляет мейтанзиноид, который несет боковую цепь в положениях С-3, С-14 гидроксиметил, С-15 гидрокси или С-20 десметил.
Предпочтительные воплощения формул (Ш-Ь), (νΣ-Ό) и (Ш-О,Ь) включают соединения формул (Γν-Ь), (ν[-Ο) и (Ш-О,Ь), где (а) К - это Н, К2 - это метил, каждый из К5, К6, К7 и К8 каждый - это Н, 1 и т каждый - это 1, п - это 0, и Ζ - это Н, (Ь) Κ1 и Κ2 - это метил, Κ5, Κ6, Κ7 и Κ8 каждый - это Н, 1 и т - это 1,
- 8 014513 η - это 0, и Ζ - это Н, (с) Κ1 - это Н, Κ2 - это метил, каждый из Κ5, Κ6 и Κ7 и Κ8 каждый - это Н, 1 и т каждый - это 1, η - это 0, и Ζ - это 8СН3, или (й) К! и Κ2 - это метил, каждый из Κ5, Κ6 и Κ7 и Κ8 - это Н, 1 и т каждый -это 1, η - это 0 и Ζ - это 8СН3.
Предпочтительно цитотоксический агент представлен формулой (ГУ-Ь). Дополнительные предпочтительные мейтанзины включают также соединения, представленные формулой (V)
где Υ представляет ^Κ^χΟΚ^ΚΟ^ΟΚ^Κ/Ο^ΚιΚ^Ζ, где Κι И Κ2, каждый независимо, - это Н, линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал,
Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7 и Κ8, каждый независимо, - это Н, линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал,
1, т и η, каждый независимо, - это 0 или целое число от 1 до 5, и η дополнительно может быть равным 0, и
Ζ - это Н, 8Κ или ΟΟΚ,
Κ - это метил, линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, или простой или замещенный арил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал.
Предпочтительные воплощения формулы (V) включают соединения формулы (V), где (а) Κ1 - это Н, Κ2 - это метил, каждый Κ5, Κ6 и Κ7 и Κ8 - это Н, 1 и т каждый - это 1, η - это 0, и Ζ - это Н, (Ь) Κ1 и Κ2 - это метил, Κ5, Κ6, Κ7 и Κ8 каждый - это Н, 1 и т - это 1, η - это 0, и Ζ - это Н, (с) Κ1 - это Н, Κ2 - это метил, каждый из Κ5, Κ6, Κ7 и Κ8 - это Н, 1 и т каждый - это 1, η - это 0, и Ζ -это 8СН3, или (й) Κ1 и Κ2 - это метил, каждый из Κ5, Κ6 и Κ7 и Κ8 - это Н, 1 и т каждый - это 1, η - это 0, и Ζ - это 8СН3.
Еще дополнительные предпочтительные мейтанозины включают соединения, представленные формулами (УГ-Ъ), (УГ-Э) или (УГ-ОЬ)
где Υ2 представляет (СΚ7Κ8)1(СΚ5Κ6)т(СΚ3Κ4)ηСΚ1Κ28Ζ,
Κ1 И Κ2, каждый независимо, - это линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал, и где Κ2 может также быть Н,
Κ3, Κ4 Κ5, Κ6, Κ7 и Κ8, каждый независимо, - это Н, линейный циклический алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал,
1, т и η - это, каждый независимо, 0 или целое число от 1 до 5, и η дополнительно может быть равным 0, и
Ζ2 - это Н, 8Κ или СОЕ.
Κ - это линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, или простой или замещенный арил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал, и
- 9 014513
Мау - это мейтанзиноид.
Дополнительно предпочтительные мейтанзиноиды включают соединения, представленные формулой (VII)
где Υ2' представляет (СК7К8)1(СК9=СК1о)р(С=С)чЛг(СК5Кб)тБи(СК11=СК12)г(С=С)8В1(СКзСК4)пСК1К2§22,
Я! и Я2, каждый независимо, - это Н, линейный разветвленный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал,
А, В и Ό, каждый независимо, - это циклоалкил или циклоалкенил, имеющий 3-10 атомов углерода, простой или замещенный арил, или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный ради кал,
Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Κ§, Я9, Я1о, Я11 и Я12, каждый независимо, - это Н, линейный алкил или алкенил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно СН3 или С2Н5, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, фенил, замещенный фенил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал,
1, т, п, р, с.|. г, 5, I и и, каждый независимо, - это 0 или целое число от 1 до 5 при условии, что по меньшей мере два из 1, т, п, р, ц, г, 5, I и и не являются 0 одновременно,
Ζ - это 8Я или -СОЯ,
Я - это линейный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, разветвленный или циклический алкил или алкенил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, простой или замещенный арил или гетероциклический ароматический или гетероциклоалкильный радикал.
Предпочтительные воплощения формулы (VII) включают соединения формулы (VII), где Я1 - это Н, а Я3 - это метил.
В дополнение к мейтанзиноидам цитотоксический агент, применяемый в иммуноконъюгате, может быть таксаном или его производным. Таксаны - это семейство соединений, которое включает паклитаксел (Тахо1®), природный цитотоксический продукт, и доцетаксел (Тахо1еге®), полусинтетическое производное, оба из которых широко применяются при лечении рака. Таксаны являются митотическими ядами, влияющими на веретено деления, которые ингибируют деполимеризацию тубулина, что приводит к смерти клетки. Хотя доцетаксел и паклитаксел являются агентами, полезными при лечении рака, их противоопухолевая активность ограничена из-за их неспецифической токсичности по отношению к нормальным клеткам. Кроме того, соединения, подобные паклитакселу и доцетакселу, сами по себе не яв ляются достаточно сильными для применения в иммуноконъюгатах.
Предпочтительным таксаном для применения в приготовлении цитотоксического иммуноконъюгата является таксан формулы (VIII)
(УШ)
Способы синтеза таксанов, которые могут применяться в контексте изобретения вместе со способами конъюгации таксанов с агентами, связывающимися с клеткой, такими как антитела, подробно описаны в И8 патентах 5416064, 5475092, 6340701, 6372738, 6436931, 6596757, 6706708 и 6716821, а также в публикации заявки на И8 патент 2004/0024049 А1.
- 10 014513
Цитотоксическим агентом может быть также СС-1065 или его производное. СС-1065 является мощным противоопухолевым антибиотиком, выделенным из культурального бульона 81герЮтусе8 хе1еп818. СС-1065 обладает ίη νίΐτο примерно в 1000 раз более сильным действием, чем обычно применяемые противораковые лекарства, такие как доксорубицин, метотрексат и винкристин (ВНиуап е! а1., Сапсег Ке8., 42:3532-3537 (1982)). СС-1065 и его аналог раскрыты в υδ патентах: 5585499, 5846545, 6340701 и 6372738. Цитотоксическая мощность СС-1065 коррелировала с его алкилирующей активностью, а также с его ДНК-связывающей и ДНК-интеркалирующей активностью. Эти две активности находятся в различных частях молекулы. В этом отношении алкилирующая активность включена в циклопропапирролоиндольную (СР1) субъединицу, а ДНК-связывающая активность находится в двух пирроиндольных субъединицах СС-1065.
Специалистам известно несколько аналогов СС-1065, которые также могут применяться в качестве цитотоксического агента в иммуноконъюгате (см., например, \Уагре1ю8к| е! а1., 1. Меб.СНет., 31:590-603 (1988). Были разработаны серии аналогов СС-1065, в которых СР1 компонент замещается циклопропабензиндольным (СВ1) компонентом (Водег е! а1., 1. Отд.Сйеш., 55:5823-5833 (1990) и Водег е! а1., Вюотд. Меб. СЕеш. БеИ.. 1:115-120 (1991)). Эти аналоги СС-1065 обеспечивают ίη νίΐτο высокую эффективность родительского соединения, не вызывая замедленной токсичности у мышей. Подобно СС-1065 эти соединения являются алкилирующими агентами, которые ковалентно связываются с малой бороздой ДНК, вызывая смерть клетки.
Терапевтическая эффективность аналогов СС-1065 может быть значительно увеличена путем изменения распределения его ίη νΐνο благодаря направленной доставке к участку опухоли, приводя к более низкой токсичности в тканях, которые не являются мишенями, и, таким образом, к меньшей системной токсичности. С этой целью получены конъюгаты аналогов и производных СС-1065 с агентами, связывающимися с клетками, которые специфически направлены на опухолевые клетки (см., например, υδ патенты 5475092, 5585499 и 5846545). Эти конъюгаты обычно проявляют ίη νίΐτο высокую направленную на мишень цитотоксичность и противоопухолевую активность в модели трансплантата человеческой опухоли на мышах (см., к примеру, СНап е!., Сапсег К.е8., 55:4079-4084 (1995)).
Способы синтеза аналогов СС-1065 подробно описаны в υδ патентах 5475092, 5585499, 5846545, 6534660, 6586618 и 6756397 и публикации заявки на υδ патент 2003/0195365 А1.
Лекарственные агенты, такие как метотрексат, даунорубицин, доксорубицин, винкристин, винбластин, мелфалан, митомицин С, хлорамбуцил, калихеамицин, тубулизин и аналоги тубулизина, дуокармицин и аналоги дуокармицина, доластатин и аналоги доластатина также могут применяться в контексте изобретения. Соединения доксарубицин и даунорубицин (см., например, υδ патент 6630579) также могут применяться в качестве лекарственного агента.
Иммуноконъюгаты могут быть получены методами ш νίΐτο, для того чтобы связать лекарство или пролекарство с антителом, может быть применена линкерная группа. Подходящие линкерные группы хорошо известны специалистам и включают дисульфидные группы, кислотолабильные группы, фотолабильные группы, группы, лабильность которых обеспечивается пептидазами и эстеразами. Предпочтительными линкерными группами являются дисульфидные группы. Например, иммуноконъюгаты могут быть сконструированы с применением дисульфедных реакций обмена между антителом и лекарством или пролекарством. Молекулы лекарства могут быть также связаны с антителом через промежуточную молекулу переносчика, такую как сывороточный альбумин.
Антитело может быть модифицировано реакцией с бифункциональным сшивающим реагентом, что приводит к ковалентному прикреплению линкерной молекулы к антителу. Как это применяется здесь, бифункциональный сшивающий реагент является любой химической группировкой, которая ковалентно связывает агент, взаимодействующий с клеткой, с лекарством, таким как лекарства, описанные здесь. В предпочтительном воплощении изобретения часть связующего компонента обеспечивается лекарством. В этом отношении лекарство включает связывающий компонент, который является частью большей связующей молекулы, такой что применяется для соединения антитела с лекарством. Например, для образования мейтанзиноида ΌΜ1, боковая цепь при С3 гидроксильной группе мейтанзина модифицируется с получением свободной сульфгидрильной группы (8Н). Эта тиолированная форма мейтанзина может реагировать с модифицированным антителом с образованием иммуноконъюгата. Таким образом, конечный линкер образуется из двух компонентов, один из которых обеспечивается кросс-сшивающим агентом, в то время как другой - боковой цепью ΌΜ1.
В связи с изобретением может применяться любой подходящий бифункциональный сшивающий реагент до тех пор, пока линкерный реагент обеспечивает сохранение терапевтических, например цитотоксичности, и направляющих характеристик лекарства и антитела соответственно. Предпочтительно молекула линкера соединяет лекарство с антителом через химическую связь (как описано выше) так, что лекарство и антитело сопряжены химически (например, связаны ковалентно) друг с другом. Предпочтительно связывающий реагент является расщепляемым линкером. Более предпочтительно линкер расщепляется в мягких условиях, т. е. в условиях, характерных для клетки, в которых активность лекарства не изменяется. Примеры подходящих расщепляемых линкеров включают дисульфидные линкеры, кислотолабильные линкеры, фотолабильные линкеры и линкеры, расщепляемые пептидазами и эстеразами. Лин
- 11 014513 керы, включающие дисульфиды, являются линкерами, расщепляемые благодаря дисульфидному обмену, который может происходить в физиологических условиях. Кислотолабильные линкеры являются линкерами, расщепляемыми при кислых рН. Например, определенные внутриклеточные компартменты, такие как эндосомы и лизосомы, имеют кислый рН (рН 4-5) и обеспечивают условия, подходящие для расщепления кислотолабильных линкеров. Фотолабильные линкеры полезны на поверхности тела и во многих полостях тела, которые доступны свету. Кроме того, инфракрасный свет может проникать в ткани. Расщепляемые пептидазами линкеры могут быть полезны для расщепления определенных пептидов внутри или снаружи клетки (см., например, Тгоие! е! а1., Ргос. №111. Асай. 8οί. ϋδΆ, 79: 626-629 (1982) и иието1о е! а1., Ιη!. 1. Сапсег, 43: 677-684 (1989)).
Предпочтительно лекарство связано с антителом через дисульфидную связь. Молекула линкера включает реактивную химическую группу, которая может реагировать с антителом. Предпочтительными реактивными химическими группами для реакции с антителом являются Ν-сукцинимидиловые эфиры и Ν-сульфосукнинимидиловые эфиры. Дополнительно линкерные молекулы включают реакционноспособную химическую группу, предпочтительно дитиопиридильную группу, которая может реагировать с лекарством с образованием дисульфидной связи. Особенно предпочтительные линкерные молекулы включают, например, Ν-сукцинимидил 3-(2-пиридилдитио)пропионат (8ΡΌΡ) (см., например, Сайгон е! а1., ВюсНет. 1., 173:732-737 (1978), Ν-сукцинимидил 4-(2-пиридилдитио)бутаноат (8ΡΌΒ) (см., например, И8 патент 4563304) и Ν-сукцинимидил 4-(2-пиридилдитио)пентаноат (8РР) (см., например, СЛ8 Регистрационный номер 341498-08-6).
Хотя в изобретении предпочтительно применяются расщепляемые линкеры, для получения описанного выше конъюгата могут также применяться нерасщепляемые линкеры. Нерасщепляемые линкеры являются любым химическим компонентом, который способен стабильным образом через ковалентную связь связывать лекарство, такое как мейтанзиноид, таксан или аналог СС-1065, с агентом, связывающимся с клеткой, таким как антитело. Таким образом, нерасщепляемые линкеры являются, по существу, устойчивыми к расщеплению в кислоте, на свету, под действием пептидаз и эстераз и к расщеплению дисульфидной связи в условиях, когда лекарство и антитело остаются активными.
Подходящие кросс-сшивающие реагенты, которые формируют нерасщепляемые линкеры между лекарством и агентом, связывающимся с клеткой, хорошо известны специалистам. Примеры нерасщепляемых линкеров включают линкеры, имеющие компонент в виде эфира Ν-сукцинимидила или эфира Νсульфосукцинимидила для реакции с агентом, связывающимся с клеткой, а также основанные на малеимиде или галогенацетиле компоненты для реакции с лекарством. Кросс-сшивающие реагенты, включающие основанные на малеимиде компоненты, включают Ν-сукцинимидил 4-(малеимидометил)циклогексанкарбоксилат (8МСС), Ν-сукцинимидил 4-(малеимидометил)циклогексан-1-карбокси-(6амидокапроат), который является длинноцепочечным аналогом 8МСС (ЬС-8МСС), κмалеимидундеканоевой кислоты Ν-сукцинимидиловый эфир (КМИЛ), γ-малеимидомасляной кислоты Νсукцинимидиловый эфир (ОМВ8), ε-малеидокапроновой кислоты Ν-гидроксисукцинимидиловый эфир (ЕМС8), т-малеимидобензоил-Н-гидроксисукцинимидиловьй эфир (МВδ), №(а-малеимидоацетокси)сукцинимидовый эфир (ΑМΑδ), сукцинимидил-6-(в-малеимидопропионамидо)гексаноат ^МРН), (Νсукцинимидил 4-(р-малеимидофенил)бутират ^МРВ) и №(р-малеимидофенил)изотиоцианат (РМР1). Кросс-сшивающие реагенты, включающие компонент на основе галогенацетила, включают Νсукцинимидил-4-(иодоацетил)аминобензоат ^1АВ), Ν-сукцинимидил иодоацетат (δΙΑ), Νсукцинимидил бромоацетат ^ВА) и Ν-сукцинимидил 3-(бромоацетамидо)пропионат ^ВАР).
Другие кросс-сшивающие агенты без атома серы, которые образуют нерасщепляемые линкеры, также могут применяться в способе изобретения. Такие линкеры могут происходить из компонентов, основанных на дикарбоксильных кислотах. Подходящие компоненты на основе дикарбоксильных кислот включают, но не ограничиваются этим, α,ω-дикарбоксильные кислоты с общей формулой (IX)
Ηοοε-χ,-Υ,,-Ζη,-οοοΗ (IX) где X - это линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинильная группа, имеющая от 2 до 20 атомов углерода,
Υ - это циклоалкил или циклоалкенильная группа, несущая от 3 до 10 атомов углерода,
Ζ - это замещенная или незамещенная ароматическая группа, несущая от 6 до 10 атомов углерода,
Ζ - это замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где гетероатом выбран из Ν, О или δ, и
1, т и η каждый равен 0 или 1, при условии, что все 1, т и η не равны 0 в одно и то же время.
Многие из нерасщепляемых линкеров, раскрытых здесь, в подробностях описаны в публикации патентной заявки υδ 2005/0169933 А1.
Альтернативно, как раскрыто в υδ патенте 6441163 В1, лекарство сначала может быть модифицировано для введения реакционноспособного эфира, подходящего для реакции с антителом. Реакция этих мейтанзиноидов, включающих активированный линкерный компонент, с антителом обеспечивает другой способ получения расщепляемого или нерасщепляемого конъюгата антитело-мейтанзиноид.
- 12 014513
Способы производства таких фармацевтических композиций вовлекают буфер, обменивающий большую часть фармацевтического агента в буфер подходящей композиции путем хроматографии или диафильтрации, а затем добавление подходящих эксципиентов в желаемых количествах, в виде раствора или твердого вещества. Для получения желаемой композиции может быть проведено конечное доведение концентрации белка и/или рН.
Иммуноконъюгаты изобретения вводятся пациенту в форме фармацевтической композиции, описанной в этом изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или дилюента. Как это применяется здесь, фармацевтически приемлемые относится к таким агентам, которые полезны для лечения или постановки диагноза у млекопитающих, предпочтительно у человека. Предпочтительный способ введения является парентеральным, особенно внутривенным, внутримышечным, подкожным внутрибрюшинным или внутрилимфатическим путем. См., например, Кетшд1оп'8 Рйагтасеийса1 8с1епсек, 164Ь еб.. 1980. Маск РиЫщЫид Сотрапу, ебйеб Ьу Ою1 е! а1. Такие композиции могут включать белки, такие как сывороточные белки, например человеческий сывороточный альбумин, буферы или буферные вещества, такие как фосфаты, другие соли, или электролиты и т.п. Подходящие дилюенты могут включать, например, стерильную воду, изотонический солевой раствор, разведенную водную декстрозу, полигидридные спирты или смеси таких спиртов, например глицерин, пропиленгликоль, РЕС и т.п. Композиции могут включать консерванты, такие как фенилэтиловый спирт, метиловый и пропиловый парабены и т.п. Если желательно, композиция может включать от 0,05 до 0,20 вес.% антиоксиданта.
Ведение может осуществляться любым путем, который известен как эффективный обычному врачу. Парентеральное введение является предпочтительным. Предпочтительный парентеральный способ введения композиции настоящего изобретения включает внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутрибрюшинный, внутриартериальный. Внутривенный, внутрибрюшинный, внутримышечный и подкожный пути введения соединений, применяемых в настоящем изобретении, являются более предпочтительными парентеральными путями введения. Внутривенный, внутрибрюшинный и подкожный пути введения композиций настоящего изобретения являются еще более предпочтительными.
Введение определенными парентеральными путями может вовлекать введение композиций настоящего изобретения в тело пациента иглой или катетером. Необязательно такое введение может осуществляться стерильным шприцом или каким-либо другим механическим устройством, таким как непрерывная система вливания. Композиция, обеспечиваемая настоящим изобретением, может быть введена с применением шприца, инжектора, насоса или любого другого механического устройства или управляемого силой тяжести устройства, известного в искусстве парентерального введения. Композиция может быть введена парентерально в стерильной жидкой форме дозировки. Эти композиции могут вводиться внутривенно в виде болюса или быстрой инфузии, которая может в дополнение к их желаемому терапевтическому, диагностическому или медицинскому эффекту вызывать освобождение иммуноконъюгата.
Иммуноконъюгаты изобретения являются эффективными в широком ряду дозировок в зависимости от факторов, таких как: состояние заболевания, которое лечится, или биологического эффекта, который модифицируется, способа, которым иммуноконъюгат вводится, возраста, веса и состояния пациента, а также других факторов, которые определяются лечащим врачом. Таким образом, количество вводимого любому данному пациенту композиции иммуноконъюгата может быть определено на индивидуальной основе.
Количество композиции настоящего изобретения, которое вводится для лечения пациента, может зависеть от ряда факторов, среди которых (без ограничения) пол пациента, вес и возраст, причины, лежащие в основе состояния или заболевания, которое лечится, способ введения и биодоступность, устойчивость введенного иммуноконъюгата в организме, композиции и эффективности иммуноконъюгата. Когда введение прерывается, количество иммуноконъюгата на введение также должно принимать во внимание интервал между дозами и биодоступность иммуноконъюгата данной композиции. Введение композиции настоящего изобретения должно быть непрерывным. В пределах умения обычного врача определить дозу и скорость введения или частоту введения композиции настоящего изобретения для достижения желаемого клинического результата.
Вводимые дозировки, конечно, будут варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики определенного агента, и его способ или путь введения, возраста, состояния здоровья и веса реципиента, природы и степени симптомов, типа сопутствующего лечения, частоты лечения и желаемого эффекта. Обычно ежедневная дозировка терапевтически значимого соединения может быть около 0,1-100 мг на 1 кг веса тела.
Форма дозировки, подходящая для внутреннего введения, включает примерно 1-50 мг терапевтически значимого соединения на единицу. В этих терапевтических композициях терапевтически значимое соединение обычно будет представлено в количестве примерно 0,05-2 вес.% в жидкой композиции и 250% в лиофилизированной композиции до реконструкции на основе общего веса композиции.
Настоящее изобретение обеспечивает также лиофилизированный порошок описанной выше композиции. Предпочтительно лиофилизированная композиция включает один или боле дополнительных компонентов, таких как лиопротектант и/или наполняющий агент. Лиофилизированный порошок может быть восстановлен водой для создания реконструированного раствора. Настоящая композиция может
- 13 014513 быть лиофилизирована и восстановлена, как описано в публикации заявки на И8 патент 2004/0241174 А1, описание которой, таким образом, включено сюда путем ссылки, которая описывает лиофилизированные композиции, включающие иммуноконъюгаты.
Перед восстановлением лиофизированной композиции относительное количество каждого компонента, включенного в лиофилизированную композицию изобретения, может быть описано в терминах мг эксципиента (например, буфера, сурфактанта, наполнителя, криопротектора) на мг конъюгата.
Хотя может применяться любой буферный агент, описанный здесь в связи с лиофилизированной композицией изобретения, лиофилизированная композиция предпочтительно включает в качестве буфера сукцинат натрия. Буферный агент может быть представлен в лиофилизированной композиции изобретения в любом подходящем количестве. В частности, лиофилизированная композиция желательно включает примерно 0,1-2 мг буферного агента на мг конъюгата (например, примерно от 0,1 до 0,5 мг буферного агента на мг конъюгата, примерно 0,5-1 мг буферного агента на мг конъюгата, или примерно 1-2 мг буферного агента на мг конъюгата). Наиболее предпочтительно лиофилизированная композиция включает примерно 0,3 мг сукцината натрия на мг конъюгата.
Желательно лиофилизированная композиция включает примерно 0,005-0,1 мг полисорбата на мг конъюгата и предпочтительно примерно 0,005-0,1 мг полисорбата на мг конъюгата, примерно 0,01-0,05 мг полисорбата на мг конъюгата или примерно 0,1 мг полисорбата на мг конъюгата. Когда полисорбат это полисорбат 20, лиофилизированная композиция предпочтительно включает примерно 0,02-20 мг полисорбата на мг конъюгата.
Для предотвращения деградации активных ингредиентов композиции во время замораживания и высушивания лиофилизированная композиция изобретения дополнительно включает криопротектор, предпочтительно аморфный криопротектор. Термин криопротектор, как он применяется здесь, относится к эксципиенту, который защищает нестабильные молекулы во время замораживания. Подходящие криопротекторы для применения в лиофилизированной композиции известны специалистам и включают, например, глицерин, диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ), РЕО, декстран, глюкозу, трегалозу и сахарозу. Наиболее предпочтительным криопротектором является сахароза. Криопротектор может быть представлен в лиофилизированной композиции изобретения в любом подходящем количестве. Желательно, когда лиофилизированная композиция включает примерно 0,5-5 мг, например примерно 0,5-2 мг криопротектора на мг конъюгата, примерно 0,8 мг криопротектора на мг конъюгата, примерно 2 мг криопротектора на мг конъюгата или примерно 4 мг криопротектора на мг конъюгата. Когда криопротектором является сахароза, лиофилизированная композиция предпочтительно включает примерно 0,5-2 мг (например, примерно 1 мг) сахарозы на мг конъюгата.
Лиофилизированная композиция дополнительно может включать наполнитель, предпочтительно кристаллизующийся наполнитель. Обычно наполнитель применяется для обеспечения структуры и веса таблетки, получаемой в результате лиофилизации. Любой подходящий наполнитель, известный специалисту, может применяться в связи с лиофилизированной композицией изобретения. Подходящие наполнители включают, например, маннитол, декстран и глицин. Наполнителем, применяемым в композиции изобретения, наиболее предпочтительно является глицин. Лиофилизированная композиция может включать любое подходящее количество наполнителя, но предпочтительно лиофилизированная композиция включает примерно 2-20 мг наполнителя на мг конъюгата и предпочтительно примерно 2-10 мг наполнителя на мг конъюгата, примерно 5-10 мг наполнителя на мг конъюгата, примерно 10-15 мг наполнителя на мг конъюгата или примерно 15-20 мг наполнителя на мг конъюгата. Когда наполнителем является глицин, лиофилизированная композиция предпочтительно включает примерно 3,8 мг глицина на мг конъюгата.
Таким образом, в соответствии с изобретением, содержимое лиофилизированной композиции, которая должна быть восстановлена до раствора, включающего 5 мг/мл конъюгата (например, предпочтительно конъюгата, включающего 1ιιιΝ901. химически сопряженного с ΌΜ1), предпочтительно включает (ί) примерно 0,3 мг сукцината натрия на мг конъюгата в качестве буфера, (и) примерно 0,02 мг полисорбата 20 на мг конъюгата, (ш) примерно 1 мг сахарозы на мг конъюгата, и (ίν) примерно 3,8 мг глицина на мг конъюгата. Один раз реконструированная водой такая лиофилизированная композиция предпочтительно имеет рН примерно 5,5. Более того, когда лиофилизированная композиция реконструируется водой, описания относительных концентраций экципиентов, данные выше в связи с жидкой композицией, применимы к вышеназванной лиофилизированной композиции.
Способы лиофилизации хорошо известны специалисту и описаны, например, у ^апд, ^., Ιηΐ. 1. Рйатш., 203, 1-60 (2000). К примеру, лиофилизированная композиция изобретения может быть получена с применением цикла лиофилизации, включающего следующие стадии: (1) переохлаждение при температуре 4°С и давлении окружающей среды в камере в течение 2,5 ч, (2) замораживание при температуре -50°С и давлении окружающей среды в камере в течение 14 ч, (3) рекристаллизация глицина при температуре -20°С и давлении окружающей среды в камере в течение 16 ч, (4) повторное замораживание при температуре -50°С и давлении окружающей среды в камере в течение 16 ч, (5) первичное высушивание при температуре -13°С и давлении 100 тТогг в течение 24 ч, (6) вторичное высушивание при температу
- 14 014513 ре 24°С и давлении 100 тТогг в течение 10 ч, и (7) конечная фаза при температуре 24°С и давлении окружающей среды в камере. Лиофилизированная композиция, однако, не ограничивается композициями, получаемыми описанным выше способом. Действительно, для получения лиофилизированной композиции может быть применен любой подходящий способ лиофилизации, и это будет очевидно специалисту, который будет варьировать выбранные параметры лиофилизации (например, время сушки) в зависимости от многих факторов, включая объем раствора, который подвергается лиофилизации.
В другом воплощении настоящее изобретение направлено на набор для приготовления водной композиции, который включает первый контейнер, содержащий лиофилизированный порошок, и второй контейнер, содержащий водную композицию, включающую стабилизатор восстановления. Концентрация лиофилизированного порошка в растворе, объем раствора, который помещается в каждый контейнер, и емкость контейнеров представляют собой взаимосвязанные параметры, которые могут быть модифицированы подходящим образом в зависимости от желаемой концентрации активного элемента в конечной единице дозировки. Таким образом, эти параметры могут варьировать в широком ряду.
Все патенты, публикации и другие ссылки, цитированные здесь, определенно включены сюда путем ссылки в их целостности.
Настоящее изобретение дополнительно описано следующими примерами, которые иллюстрируют способ, и не должны быть истолкованы как лимитирующие изобретение. Параметры способа, данные ниже, могут быть приняты и адаптированы специалистом для удовлетворения определенным потребностям.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1.
Этот пример показывает влияние следующей композиции эксципиентов на внешний вид образцов композиции конъюгата МАЬ-БМ1.
Образцы йи901-8РР-ОМ1 были приготовлены в виде раствора с концентрацией 1,0 мг/мл в 10 мМ фосфатном буфере, рН 6,5, с 140 мМ Νηί,Ί с каждым из эксципиентов, перечисленных ниже. Эксципиенты добавляли прямо к образцу 1и.Л901-8РР-ЭМ1 на основе весовых процентов (вес эксципиента/вес раствора). Немедленно после добавления эксципиента композиции фильтровали, определяли их внешний вид и считали количество частиц. Затем образцы хранили при 4°С во время исследования и тестировали вновь через 2 недели и 1 месяц. Для определения внешнего вида образцы тестировали путем проверки по меньшей мере 1,0 мл раствора против белого фона на прозрачность и против черного фона под белым светом на присутствие и отсутствие видимых частиц. Результаты сообщаются как присутствие или отсутствие видимых частиц. Частицы меньше видимых с размером примерно 5 мкм были также измерены со счетчиком частиц Н1АС, откалиброванным для измерения частиц размером между 2 и 100 мкм.
Внешний вид:
Эксципиент Начальный Через 2 недели Через 1 месяц
5% сахароза прозрачный прозрачный прозрачный
10% сахароза прозрачный прозрачный прозрачный
0,1% Тл’ееп 20 прозрачный прозрачный прозрачный
0,8% Τννββη 20 прозрачный частицы прозрачный
1% циклодекстрин прозрачный прозрачный прозрачный
1% декстроза прозрачный прозрачный частицы
5% глицерин прозрачный прозрачный частицы
2% РЕС.6000 прозрачный прозрачный частицы
5% маннитол прозрачный частицы частицы
Фильтрованный прозрачный прозрачный частицы
контроль* * быстро профильтрован перед началом измерения времени
- 15 014513
Количество частиц (счет >5 мкм на 1 мл):
Эксципиент Совокупное число частиц
Начальное Через 2 недели Через 1 месяц
5% сахароза 94 120 84
10% сахароза 68 14 58
0,1% Тугееп 20 40 76 76
0,8% Ттееп 20 86 120 120
1% β-циклодекстрин 8 4 10
1% декстроза 388 608 502
5% глицерин 4 32 42
2% РЕС 12 6 72
5% маннитол 46 144 70
Фильтрованный контроль 222 284 720
Наблюдаются положительные эффекты сахарозы, ΤΑΕΕΝ-20™, β-циклодекстрина, декстрозы, глицерина, глицерина, маннитола и РЕС.
Пример 2.
Этот пример показывает влияние аминокислот на стабильность конъюгата йи№01-8РР-ОМ1 в отношении агрегации конъюгата.
Образцы йи№01-8РР-ОМ1 были приготовлены в виде раствора с концентрацией 5 мг/мл в следующих буферах и хранились при 2-8 и 25°С в течение 12 месяцев. Содержание агрегатов конъюгата тестировали путем хроматографического анализа через 1, 3, 6 и 12 месяцев.
(1) 10 мМ фосфат натрия, 140 мМ №С1, рН 6,5 (2) 10 мМ цитрат натрия, 135 мМ №С1, 0,01% полисорбата 20, рН 5,5 (3) 10 мМ цитрат натрия, 130 мМ гистидин, 0,01% полисорбата 20, рН 5,5 (4) 10 мМ цитрат натрия, 110 мМ глицин, 80 мМ №С1, 0,01% полисорбата 20, рН 5,5.
2 8ос 25°С
Композиция ТО 1 мес 3 мес 6 мес 12 мес 1 мес 3 мес 6 мес 12 мес
Композиция 1 5,3 6,7 8,1 8,6 8,9 8,7 10,2 10,4 11,8
Композиция 2 4,5 5,0 5,4 5,6 5,5 5,8 6,6 7,2 8,2
Композиция 3 4,1 4,1 4,2 4,1 3,8 4,5 4,7 5,0 6,1
Композиция 4 4,2 4,5 4,8 4,9 4,1 5,2 5,8 6,2 7,3
Пример 1 демонстрирует, что гистидин улучшает композицию в отношении предотвращения образования агрегатов конъюгата. Глицин также является благоприятным.
Пример 3.
Этот пример показывает влияние гистидина на стабильность 1шМу9-6-5>РОВ-ЭМ4 в терминах появления агрегатов конъюгата.
Конъюгат НиМу9-6-8РЭВ-ЭМ4 был сформулирован в виде раствора с концентрацией 5 мг/мл в:
(1) 10 мМ цитрат натрия, 135 мМ №С1, рН 5,5 (2) 150 мМ гистидин/гистидин хлорида, рН 5,5
Образцы инкубировали при 2-8°С и 25°С в течение 6 месяцев, после чего они были тестированы на конъюгаты агрегатов путем хроматографического анализа.
Композиция ТО 2-8°С, 6 мес 25°С, 6 мес
Композиция 1 3,5 4,0 8,2
Композиция 2 3,2 3,2 7,1
Данные демонстрируют благоприятный эффект гистидина в предотвращении образования агрегатов.
Пример 4.
Этот пример показывает влияние буферного агента, сахара и аминокислоты на стабильность конъюгата НиС242-8РЭВ-ЭМ4 в отношении агрегации конъюгата.
Образцы НиС242-8РЭВ-ЭМ4 при концентрации 5 мг/мл в:
(1) 10 мМ цитрате натрия, 135 мМ №С1, рН 5,5 (2) 10 мМ цитрат натрия, 5% сахароза, 130 мМ глицин, 0,1% полисорбат 80, рН 5,5 (3) 10 мМ гистидин/гистидин хлорида, 5% сахароза, 130 мМ глицина, рН 5,5.
Тестирование содержания мономера и агрегата было выполнено в момент времени 0 и через 3 месяца хранения при 2-8°С и при 25°С.
- 16 014513
Композиция Агрегат (%)
ТО 2-8°С, 3 мес 25°С, 3 мес
Композиция 1 4,0 4,3 9,1
Композиция 2 3,2 3,7 5,9
Композиция 3 2,4 2,3 3,8
Данные показывают, что сахароза и глицин совместно в описанной выше комбинации улучшают композицию в отношении защиты против агрегации конъюгата. Наибольшее улучшение наблюдается, когда применяется комбинация сахарозы и глицина с гистидином.
Пример 5.
Этот пример показывает влияние различных комбинаций, включающих сахарозу с и без глицина, на содержание агрегата конъюгата 1111Ν901-8ΡΡ-ΟΜ1.
Образцы ΡπΝ901-8ΡΡ-ΌΜ1 с концентрацией 5,0 мг/мл в каждом из следующих жидких композиций были тестированы на содержание мономера и агрегата.
(1) 10 мМ цитрате натрия, 135 мМ №С1, 0,01% полисорбат 20, рН 5,5 (2) 10 мМ цитрате натрия, 60 мМ №С1, 5% сахароза, рН 5,5 (3) 10 мМ цитрате натрия, 60 мМ №С1, 0,01% полисорбат 20,5% сахароза, рН 5,5 (4) 10 мМ цитрате натрия, 140 мМ №С1, рН 5,5 (5) 10 мМ цитрате натрия, 0,25 М глицин, 0,01% полисорбат 20, 0,5% сахароза, рН 5,5
Образцы, хранившиеся при 25°С, были тестированы на содержание агрегата через 3, 6 и 12 месяцев.
Композиция Агрегат (%)
3 мес 6 мес 12 мес
Композиция 1 6,7 7,3 8,2
Композиция 2 5,2 5,7 6,2
Композиция 3 5,6 5,4 6,5
Композиция 4 10,0 10,4 11,8
Композиция 5 4,4 4,7 4,4
Во всех случаях композиции, включающие сахарозу, имели меньшее содержание агрегатов, чем таковые без сахарозы. Композиции, включающие глицин (композиция 5), в этом примере имели наилучшую стабильность.
Пример 6.
Этот пример показывает влияние полисорбата 80 на формирование частиц, вызванное перемешиванием. Ожидалось, что это стрессовое состояние (перемешивание) минимизирует стрессы, с которыми сталкиваются при доставке и перемещении жидкого конъюгата, в противоположность стрессам, встречающимся при статическом хранении (которые адресованы к примеру 1).
Образцы РиС242-8РПВ-ОМ4 были приготовлены в концентрации 1 мг/мл в следующих буферах и помещены в стеклянный пузырек И8Р типа 1 (5 мл в 10 мл пузырек), которые были запечатаны пробкой Р1иго1ес®. Пузырьки трясли в течение 48 ч при 100 об./мин при комнатной температуре, используя шейкер Р-аЬ-Ынс ОгЬ11а1.
(1) 10 мМ цитрате натрия, 135 мМ №С1, рН 5,5 (2) 10 мМ гистидин, 5% сахароза, 130 мМ глицин, рН 5,5 (3) 10 мМ гистидин, 5% сахароза, 130 мМ глицин, 0,1% полисорбат 80, рН 5,5 (4) 10 мМ гистидин, 5% сахароза, 250 мМ глицин, рН 5,5 (5) 10 мМ гистидин, 1% сахароза, 250 мМ глицин, 0,1% полисорбат 80, рН 5,5 (6) 10 мМ гистидин, 280 мМ глицин, рН 5,5 (7) 10 мМ гистидин, 280 мМ глицин, 0,1% полисорбат 80, рН 5,5 (8) 10 мМ гистидин, 10% сахароза, рН 5,5 (9) 10 мМ гистидин, 10% сахароза, 0,1% полисорбат 80, рН 5,5
После встряхивания в течение 48 ч все пузырьки были проверены визуально. Те, что включали полисорбат 80 (композиции 3, 5, 7 и 9), оставались прозрачными, в то время как все те, что не содержали полисорбат 80 (1, 2, 4, 6 и 8), были мутными. Эти данные демонстрируют благоприятный эффект полисорбата 80 на уменьшение количества частиц, появление которых обусловлено перемешиванием, таким, которое может встретиться во время доставки и перемещения жидкого конъюгата.

Claims (21)

1. Жидкая композиция иммуноконъюгата, включающая:
(а) иммуноконъюгат, представляющий собой антитело, ковалентно связанное с одним или более цитотоксическим лекарственным средством, и (б) один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из сахарозы, полисорбата 20, полисорбата 80, циклодекстрина, декстрозы, глицерина, полиэтиленгликоля, маннитола и аминокислоты, где композиция является буферным водным раствором, имеющим рН 4,5-7,6.
- 17 014513
2. Композиция по п.1, где композиция включает один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из:
(ί) 0,1-12% сахарозы, (ίί) 0,005-1,0% полисорбата 20, (ίίί) 0,5-2% β-циклодекстрина, (ίν) 2-8% глицерина, (ν) 1-5% РЕС6000, (νί) 2-8% маннитола, (νίί) 0,005-1,0% полисорбата 80, (νίίί) 5-20 мМ гистидина и (ίχ) 100-300 мМ глицина.
3. Композиция по п.2, где композиция включает один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из:
(ί) 5-10% сахарозы, (ίί) 0,005-0,2% полисорбата 20, (ίίί) 0,5-1% β-циклодекстрина, (ίν) 2-5% глицерина, (ν) 2-3% РЕС6000, (νί) 3-5% маннитола, (νίί) 0,005-0,2% полисорбата 80, (νίίί) 10-15 мМ гистидина и (ίχ) 130-250 мМ глицина.
4. Композиция по п.1, где буферный водный раствор включает один или более из гистидина, сукцината, цитрата, фосфата и ацетата.
5. Композиция по п.4, где значение рН составляет 5,0-7,0.
6. Композиция по п.5, где значение рН составляет 5,0-6,0.
7. Композиция по п.1, где иммуноконъюгат включает гуманизированное антитело, выбранное из группы, состоящей из ЕиМу9-6, ЕиС242, ΗυΝ901, Ό86, трастузумаба, биватузумаба, сибротузумаба и ритуксимаба.
8. Композиция по п.1, где иммуноконъюгат включает цитотоксическое лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из мейтанзиноида, таксана и СС-1065.
9. Жидкая композиция иммуноконъюгата, включающая:
(а) иммуноконъюгат, представляющий собой антитело, ковалентно связанное с одним или более цитотоксическим лекарственным средством, и (б) один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из гистидина, сахарозы и глицина, где композиция представляет собой буферный раствор, имеющий рН 4,5-7,6.
10. Композиция по п.9, где композиция включает один или более эксципиентов, выбранных из 5200 мМ гистидина, 100-200 мМ глицина и 2-8% сахарозы.
11. Композиция по п.10, где эксципиент представляет собой 5-100 мМ гистидина или 100-150 мМ глицина.
12. Композиция по п.9, где композиция включает 2-8% сахарозы и 100-150 мМ глицина.
13. Композиция по п.12, где композиция включает 10 мМ гистидина, 5% сахарозы и 130 мМ глицина.
14. Композиция по п.9, где водный буферный раствор включает один или более из гистидина, сукцината, цитрата, фосфата и ацетата.
15. Композиция по п.14, где значение рН составляет 5,0-7,0.
16. Композиция по п.15, где значение рН составляет 5,0-6,0.
17. Композиция по п.9, дополнительно включающая полисорбат 20 и/или полисорбат 80.
18. Композиция по п.9, где иммуноконъюгат включает гуманизированное антитело, выбранное из группы, состоящей из ЕиМу9-6, ЕиС242, ΗυΝ901, Ό86, трастузумаба, биватузумаба, сибротузумаба и ритуксимаба.
19. Композиция по п.9, где иммуноконъюгат включает цитотоксическое лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из мейтанзиноида, таксана и СС-1065.
20. Композиция иммуноконъюгата, включающая:
(a) иммуноконъюгат ΕπΝ901-ΌΜ1 в концентрации 0,5-10 мг/мл;
(b) 5-15 мМ гистидина и/или 5-15 мМ сукцината;
(c) 0,1-10% сахарозы и/или 100-300 мМ глицина;
(ά) 0,005-0,2% полисорбата 80 и/или 0,005-0,2% полисорбата 20, где композиция является водным буферным раствором, имеющим рН 5-6 и ΌΜ1 представляет собой Ы2'-деацетил-М2'-(3 -меркапто-1 -оксопропил)мейтанзин.
21. Композиция иммуноконъюгата, включающая:
- 18 014513 (a) иммуноконъюгат 1шС242-ЭМ4 в концентрации 0,5-10 мг/мл;
(b) 5-15 мМ гистидина;
(c) 0,1-10% сахарозы и/или 100-300 мМ глицина;
(ά) 0,005-0,2% полисорбата 80 и/или 0,005-0,2% полисорбата 20, где композиция является водным буферным раствором, имеющим рН 5-6 и ΌΜ4 представляет собой Ы-2'-деацетил-М-2'-(4-метил-4-меркапто-1-оксопропил)мейтанзин.
4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800233A 2005-08-03 2006-08-02 Композиция иммуноконъюгата EA014513B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70490205P 2005-08-03 2005-08-03
US70716205P 2005-08-11 2005-08-11
US74645606P 2006-05-04 2006-05-04
US74645406P 2006-05-04 2006-05-04
PCT/US2006/030295 WO2007019232A2 (en) 2005-08-03 2006-08-02 Immunoconjugate formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800233A1 EA200800233A1 (ru) 2008-08-29
EA014513B1 true EA014513B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=37727890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800233A EA014513B1 (ru) 2005-08-03 2006-08-02 Композиция иммуноконъюгата

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9114179B2 (ru)
EP (1) EP1917030A4 (ru)
JP (3) JP2009503105A (ru)
KR (1) KR101566393B1 (ru)
AU (1) AU2006278573A1 (ru)
BR (1) BRPI0614100A2 (ru)
CA (1) CA2615122A1 (ru)
EA (1) EA014513B1 (ru)
EC (1) ECSP088159A (ru)
IL (1) IL188733A (ru)
MX (1) MX336033B (ru)
NO (1) NO20080612L (ru)
NZ (3) NZ623901A (ru)
WO (1) WO2007019232A2 (ru)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138262B1 (en) 2000-08-18 2006-11-21 Shire Human Genetic Therapies, Inc. High mannose proteins and methods of making high mannose proteins
ES2552281T3 (es) 2001-05-11 2015-11-26 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Proteínas de unión específica y usos de las mismas
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US8658773B2 (en) 2011-05-02 2014-02-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
US20110166319A1 (en) * 2005-02-11 2011-07-07 Immunogen, Inc. Process for preparing purified drug conjugates
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
AU2006283726C1 (en) 2005-08-24 2015-05-07 Immunogen, Inc. Process for preparing maytansinoid antibody conjugates
US8497246B2 (en) 2006-08-18 2013-07-30 Armagen Technologies, Inc. Methods for diagnosing and treating CNS disorders by trans-blood-brain barrier delivery of protein compositions
US7767206B2 (en) 2006-10-02 2010-08-03 Amgen Inc. Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto
US9090693B2 (en) * 2007-01-25 2015-07-28 Dana-Farber Cancer Institute Use of anti-EGFR antibodies in treatment of EGFR mutant mediated disease
MX2009009782A (es) * 2007-03-15 2010-09-10 Ludwig Inst Cancer Res Metodo de tratamiento que utiliza anticuerpos egfr e inhibidores de src y formulaciones relacionadas.
US8974791B2 (en) * 2007-07-27 2015-03-10 Armagen Technologies, Inc. Methods and compositions for increasing α-L-iduronidase activity in the CNS
WO2009023265A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Ludwig Institute For Cancer Research Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
US8557243B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute EFGR antibodies comprising modular recognition domains
US8454960B2 (en) 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
US8557242B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains
US8574577B2 (en) 2008-01-03 2013-11-05 The Scripps Research Institute VEGF antibodies comprising modular recognition domains
AU2008346734A1 (en) 2008-01-03 2009-07-16 The Scripps Research Institute Antibody targeting through a modular recognition domain
AU2009268923B2 (en) 2008-06-16 2015-09-17 Pfizer Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
JP2012501966A (ja) 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法
PE20120169A1 (es) * 2008-11-17 2012-02-29 Genentech Inc Metodo y formulacion para reducir la agregacion de una macromolecula bajo condiciones fisiologicas
WO2010062896A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Abbott Laboratories Stable antibody compositions and methods for stabilizing same
WO2010068866A2 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Bind Biosciences Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
CA3150199A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Seagen Inc. Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates
WO2010108048A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Armagen Technologies, Inc. Compositions and methods for blood-brain barrier delivery of igg-decoy receptor fusion proteins
UY32560A (es) 2009-04-29 2010-11-30 Bayer Schering Pharma Ag Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos
RU2560701C2 (ru) * 2009-05-04 2015-08-20 Эббви Байотекнолоджи Лтд. Стабильные композиции с высокими концентрациями белков антител человека против tnf-альфа
US11020363B2 (en) 2009-05-29 2021-06-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same
CN102458114A (zh) 2009-05-29 2012-05-16 锡德克斯药物公司 包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法
ES2726945T3 (es) 2009-06-03 2019-10-10 Immunogen Inc Métodos de conjugación
RU2733466C2 (ru) 2009-07-28 2020-10-01 Шайр Хьюман Дженетик Терапиз Композиции и способы для лечения болезни гоше
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
SI2485761T1 (sl) 2009-10-09 2019-05-31 Armagen, Inc. Postopki in sestavki za povečanje aktivnosti iduronat-2-sulfataze v CŽS
ES2721898T3 (es) * 2009-12-11 2019-08-06 Pfizer Formulaciones estables para liofilizar partículas terapéuticas
WO2011084513A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
DK2523688T3 (en) 2010-01-15 2017-12-04 Kirin-Amgen Inc ANTIBODY FORMULATION AND THERAPEUTIC REGIMENS
CN102933231B (zh) 2010-02-10 2015-07-29 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
SG10201502587SA (en) 2010-03-01 2015-06-29 Bayer Healthcare Llc Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi)
PL2550018T3 (pl) * 2010-03-22 2019-08-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Kompozycje i sposoby użyteczne do stabilizowania preparatów zawierających białko
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
PL2616090T3 (pl) * 2010-09-17 2023-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabilizowanie immunoglobulin poprzez wodną formulację z histydyną o ph od słabo kwaśnego do obojętnego
CA2815689C (en) 2010-11-11 2016-11-22 Abbvie Biotechnology Ltd. Improved high concentration anti-tnf.alpha. antibody liquid formulations
EP2672982B1 (en) * 2011-02-09 2019-09-04 The Scripps Research Institute Ghrelin mimetic polypeptide hapten immunoconjugates having improved solubility and immunogenicity and methods of use thereof
EP2500035A1 (en) * 2011-03-15 2012-09-19 Icon Genetics GmbH Pharmaceutical formulation containing immunglobulin
ME03353B (me) 2011-03-29 2019-10-20 Immunogen Inc Priprema konjugata antitela i majtanzinoida jednostepenim postupkom
CN103429264A (zh) 2011-03-31 2013-12-04 默沙东公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体的稳定制剂和有关的治疗
EP2714738B1 (en) 2011-05-24 2018-10-10 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
MX353958B (es) 2011-09-22 2018-02-07 Amgen Inc Proteinas de union al antigeno cd27l.
JP6266529B2 (ja) 2011-12-02 2018-01-24 アーマジェン・インコーポレイテッドＡｒｍａｇｅｎ， Ｉｎｃ． Ｃｎｓにおけるアリールスルファターゼａ活性を増加するための方法および組成物
JO3623B1 (ar) 2012-05-18 2020-08-27 Amgen Inc البروتينات المرتبطة بمولد المستضاد st2
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
CN104812381B (zh) 2012-09-17 2018-01-26 辉瑞大药厂 用于制备治疗性纳米颗粒的方法
NZ707091A (en) 2012-10-04 2018-12-21 Immunogen Inc Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
TW201425336A (zh) 2012-12-07 2014-07-01 Amgen Inc Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質
ES2728936T3 (es) 2013-01-25 2019-10-29 Amgen Inc Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma
SG11201506372RA (en) 2013-03-13 2015-09-29 Seattle Genetics Inc Cyclodextrin and antibody-drug conjugate formulations
EA201890895A1 (ru) 2013-03-15 2019-02-28 Зинджения, Инк. Мультивалентные и моновалентные мультиспецифические комплексы и их применение
EA201592285A1 (ru) 2013-05-30 2016-05-31 Байоджен Ма Инк. Антигенсвязывающие белки к рецептору онкостатина м
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
DK3060256T3 (da) * 2013-10-25 2019-07-29 Bayer Pharma AG Hidtil ukendt stabil formulering
CN113521016A (zh) * 2013-11-21 2021-10-22 根马布股份公司 抗体-药物缀合物冻干制剂
SG11201607645TA (en) 2014-03-14 2016-10-28 Pfizer Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
JP2015209384A (ja) * 2014-04-24 2015-11-24 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 医薬製剤
US10538589B2 (en) 2015-01-14 2020-01-21 Armagen Inc. Methods and compositions for increasing N-acetylglucosaminidase (NAGLU) activity in the CNS using a fusion antibody comprising an anti-human insulin receptor antibody and NAGLU
WO2016180941A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-17 Sanofi Liquid compositions for anti-cd19 antibody-drug conjugates
KR101873201B1 (ko) 2015-06-11 2018-07-02 주식회사 제넥신 변형된 인터루킨-7 단백질 및 이의 용도
JP2018535655A (ja) 2015-09-29 2018-12-06 アムジエン・インコーポレーテツド Ａｓｇｒ阻害剤
KR102386735B1 (ko) * 2015-11-06 2022-04-14 주식회사 제넥신 변형된 인터루킨-7 융합 단백질의 제형
JP2019501139A (ja) * 2015-11-25 2019-01-17 イミュノジェン・インコーポレーテッド 医薬製剤及びその使用
US11357827B2 (en) 2015-12-04 2022-06-14 Genexine, Inc. Method for preventing or treating influenza virus infection using pharmaceutical composition comprising immunoglobulin Fc-fused interleukin-7 fusion protein
KR20170066265A (ko) 2015-12-04 2017-06-14 주식회사 제넥신 면역글로불린 Fc가 융합된 인터루킨-7 융합 단백질을 포함하는 사람 파필로마바이러스 유래 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3397287A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Genentech, Inc. Formulations with reduced degradation of polysorbate
JP2019505520A (ja) 2016-01-13 2019-02-28 ゲンマブ エー／エス 抗体およびその薬物コンジュゲートの製剤
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
KR102512833B1 (ko) 2016-11-18 2023-03-23 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 신규 항인간 MUC1 항체 Fab 프래그먼트
WO2018158716A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Cadila Healthcare Limited Novel protein drug conjugate formulation
EP3606964A4 (en) 2017-04-03 2020-12-09 Immunomedics, Inc. SUBCUTANE ADMINISTRATION OF ANTIBODY DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY
CA3060581A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
TWI795415B (zh) 2017-07-07 2023-03-11 日商安斯泰來製藥股份有限公司 新穎的抗人類ＣＥＡＣＡＭ５抗體Ｆａｂ片段
US20210128741A1 (en) 2017-08-23 2021-05-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate preparation and lyophilization for same
CN111051330A (zh) 2017-08-31 2020-04-21 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物的改进制备方法
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
GB201719447D0 (en) 2017-11-23 2018-01-10 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical composition
AU2019252941A1 (en) * 2018-04-13 2020-11-19 Genentech, Inc. Stable anti-CD79B immunoconjugate formulations
WO2020075746A1 (ja) * 2018-10-10 2020-04-16 アステラス製薬株式会社 標識部－抗ヒト抗体Ｆａｂフラグメント複合体を含む医薬組成物
MA55033A (fr) 2019-02-18 2021-12-29 Lilly Co Eli Formulation d'anticorps thérapeutique
BR112021020509A8 (pt) * 2019-04-18 2023-01-10 Janssen Biotech Inc Glicoproteínas sialiladas
WO2020234114A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Bayer Aktiengesellschaft A novel stable high concentration formulation for anetumab ravtansine
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
CN111879930A (zh) * 2020-08-04 2020-11-03 上海艾瑞德生物科技有限公司 肌酸激酶同工酶mb检测试剂盒及其制备方法
EP4192511A1 (en) * 2020-08-07 2023-06-14 Fortis Therapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040241174A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Immunogen, Inc. Drug conjugate composition

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3890238A (en) * 1972-12-21 1975-06-17 Basf Wyandotte Corp Water solubility of polyoxyalkylene polymers
US3896111A (en) * 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) * 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4563304A (en) * 1981-02-27 1986-01-07 Pharmacia Fine Chemicals Ab Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides
US4597966A (en) * 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5208020A (en) * 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5196193A (en) * 1989-10-31 1993-03-23 Ophidian Pharmaceuticals, Inc. Antivenoms and methods for making antivenoms
ES2246502T3 (es) * 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5545806A (en) * 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2149768T3 (es) * 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
US5639641A (en) * 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
IL111748A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Zeneca Ltd Proteins
US6265150B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-24 Becton Dickinson & Company Phage antibodies
JPH11510170A (ja) * 1995-07-27 1999-09-07 ジェネンテック インコーポレーテッド タンパク質の処方
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5714352A (en) * 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
EP0999853B1 (en) * 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
CA2331789C (en) 1998-07-13 2013-09-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
DK2283866T3 (en) 1999-06-25 2015-05-18 Genentech Inc METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ERBB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES
JP4565789B2 (ja) 1999-09-22 2010-10-20 株式会社カネカ 新規パン酵母および該酵母を含有する生地
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IL149116A0 (en) 1999-10-29 2002-11-10 Genentech Inc Anti-prostate stem cell antigen (psca) antibody compositions and methods of use
US6824780B1 (en) * 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
US20020028178A1 (en) * 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
AU765588C (en) * 1999-11-24 2004-12-16 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
AU767394C (en) 1999-12-29 2005-04-21 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
US20020197266A1 (en) * 2000-02-08 2002-12-26 Waldemar Debinski Immunotherapy using interleukin 13 receptor subunit alpha 2
US7097840B2 (en) * 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
BR0111948A (pt) * 2000-06-26 2004-08-24 Rxkinetix Inc Composição para entrega de fator de crescimento hematopoiético
ES2644275T3 (es) * 2000-08-11 2017-11-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparaciones estabilizadas que contienen anticuerpos
US6333410B1 (en) * 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
US6596503B1 (en) 2000-08-18 2003-07-22 East Carolina University Monoclonal antibody DS6, tumor-associated antigen CA6, and methods of use thereof
WO2002060955A2 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Modified antibodies and methods of use
EP1392361A4 (en) 2001-05-11 2009-08-05 Univ Texas THERAPY BASED ON ANTI-CD26 MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST DISORDERS ASSOCIATED WITH CELLS EXPRESSING CD26
US6441163B1 (en) * 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
MXPA04000747A (es) * 2001-07-25 2004-07-08 Protein Desing Labs Inc Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg.
PT1441589E (pt) * 2001-11-08 2012-08-13 Abbott Biotherapeutics Corp Formulação farmacêutica líquida estável de anticorpos igg
US6716821B2 (en) * 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US20050031627A1 (en) 2002-01-03 2005-02-10 Mazzola Gregory J Methods for preparing immunoconjugates
US6756397B2 (en) * 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
US6596757B1 (en) 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
AU2002304965A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Zensun (Shanghai) Sci-Tech.Ltd Neuregulin based methods and compositions for treating viral myocarditis and dilated cardiomyopathy
US6982253B2 (en) * 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
US7132100B2 (en) * 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
CN1671741A (zh) * 2002-06-21 2005-09-21 拜奥根Idec公司 浓缩抗体的缓冲剂制剂及其使用方法
US20060246060A1 (en) * 2002-07-02 2006-11-02 Nesta Douglas P Novel stable formulation
EP1391213A1 (en) * 2002-08-21 2004-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20040126379A1 (en) * 2002-08-21 2004-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions and methods for treating cancer using cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
WO2004019860A2 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Pharmacia Corporation Formulations of modified antibodies and methods of making the same
WO2004060343A1 (en) 2002-12-31 2004-07-22 Nektar Therapeutics Antibody-containing particles and compositions
CA2512174A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Christian B. Allan Anti-integrin .alpha..nu..beta.3 antibody formulations and uses thereof
EP2481819A1 (en) 2003-02-25 2012-08-01 MedImmune Vaccines, Inc. Cross flow filtration in the production of stabilized influenza vaccine compositions
GB0317509D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7404957B2 (en) * 2003-08-29 2008-07-29 Aerovance, Inc. Modified IL-4 mutein receptor antagonists
TW200517114A (en) * 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
DE10361599A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Flüssigformulierung von Antikörperkonjugaten
WO2005065709A2 (de) 2003-12-24 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Gefriergetrocknete formulierung von antikörperkonjugaten

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040241174A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Immunogen, Inc. Drug conjugate composition

Also Published As

Publication number Publication date
US9114179B2 (en) 2015-08-25
NO20080612L (no) 2008-04-30
KR20080033324A (ko) 2008-04-16
IL188733A0 (en) 2008-08-07
MX336033B (es) 2016-01-07
EP1917030A2 (en) 2008-05-07
JP6389446B2 (ja) 2018-09-12
BRPI0614100A2 (pt) 2011-03-09
KR101566393B1 (ko) 2015-11-05
AU2006278573A1 (en) 2007-02-15
NZ564843A (en) 2012-05-25
JP2009503105A (ja) 2009-01-29
NZ599176A (en) 2014-04-30
US20070031402A1 (en) 2007-02-08
WO2007019232A3 (en) 2007-06-28
ECSP088159A (es) 2008-03-26
MX2008001492A (es) 2008-04-04
JP2016020359A (ja) 2016-02-04
WO2007019232A2 (en) 2007-02-15
NZ623901A (en) 2015-10-30
EP1917030A4 (en) 2011-03-09
JP2012211163A (ja) 2012-11-01
EA200800233A1 (ru) 2008-08-29
IL188733A (en) 2015-05-31
CA2615122A1 (en) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014513B1 (ru) Композиция иммуноконъюгата
AU2016216585B2 (en) Drug conjugate composition
US20200338206A1 (en) Egfr antibody conjugates
CN106999604B (zh) 用于配制抗体药物缀合物组合物的方法
CN102573916A (zh) 靶向cd138的免疫偶联物的应用
EA010508B1 (ru) Способ прицельного воздействия на определенные популяции клеток с помощью конъюгатов из майтансиноида и агента клеточного связывания, соединенных через нерасщепляемый линкер, конъюгаты и способы получения таких конъюгатов
US20190240345A1 (en) Novel stable formulation
CN101237881B (zh) 免疫偶联物剂型
AU2012211479B2 (en) Immunoconjugate formulations
US20170333570A1 (en) Egfr antibody-based combination therapy