ES2866050T3 - Composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos-fármaco duocarmicina - Google Patents

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Abstract

Una composición liofilizada que comprende un conjugado anticuerpo-fármaco de Fórmula (I), **(Ver fórmula)** un agente tamponador, un lioprotector, y un tensioactivo en donde la relación molar de lioprotector a conjugado anticuerpo-fármaco es de 1400-3200 a 1, y en donde el lioprotector es trehalosa.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos-fármaco duocarmicina
Campo de la presente invención
La presente invención se refiere a composiciones liofilizadas que comprenden conjugados anticuerpo-fármaco duocarmicina y soluciones acuosas reconstituidas de estos.
Antecedentes de la presente invención
Las duocarmicinas son toxinas aisladas de Streptomyces sp. en 1988. Estos agentes alquilantes y de unión al ADN exhiben una potente citotoxicidad in vitro. Sin embargo, su aplicación en el tratamiento del cáncer es limitada porque, in vivo, tienen efectos secundarios desfavorables que dan como resultado un índice terapéutico pequeño.
El índice terapéutico de los agentes antitumorales puede mejorarse mediante su incorporación en un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). Un ADC se obtiene mediante la conjugación de un fármaco, mediante un enlazador escindible o no escindible (fármaco enlazador), con un anticuerpo.
Actualmente, se comercializan dos ADC, es decir, brentuximab vedotin y trastuzumab emtansina, y más de 30 ADC se encuentran en diversas fases de desarrollo clínico. Los desarrollos con respecto a los ADC provocaron un renovado interés en el desarrollo de duocarmicinas y, en particular, derivados de la duocarmicina como fármacos en los ADC. Estos ADC se denominan conjugados anticuerpo-fármaco duocarmicina o ADC derivados de duocarmicina en la presente solicitud.
Actualmente, se encuentran en desarrollo clínico dos ADC derivados de la duocarmicina, es decir, SYD985 (NCT02277717 (2014); patrocinador: Synthon Biopharmaceuticals) y MDX-1203 (NCT00944905 (2009); patrocinador: Bristol-Myers Squibb).
En comparación con los anticuerpos (monoclonales) desnudos, los ADC tienen diferentes propiedades fisicoquímicas; por tanto, las formulaciones farmacéuticas convencionales adecuadas para anticuerpos monoclonales no son igualmente adecuadas para ADC. La mayoría de los fármacos enlazadores, en particular los que contienen derivados de duocarmicina, tienen una baja solubilidad en agua. Cuando estos fármacos enlazadores se conjugan con anticuerpos, el conjugado resultante tiene una mayor hidrofobicidad en comparación con el anticuerpo desnudo, lo que disminuye la estabilidad coloidal del ADC en una solución acuosa. El aumento de la hidrofobicidad tras la conjugación de un fármaco enlazador es pronunciado en comparación con la variación de la hidrofobicidad entre diferentes anticuerpos. Esto plantea dificultades para el desarrollo de formulaciones farmacéuticas. No sólo el tipo de fármaco enlazador, sino también el número de fármacos enlazadores por anticuerpo (relación fármaco-anticuerpo, DAR) y el (los) sitio(s) de conjugación del fármaco enlazador con el anticuerpo influyen en las propiedades fisicoquímicas del ADC. En comparación con un anticuerpo desnudo, el ADC correspondiente tiende a agregarse más fácilmente. Además, cuanto mayor es la DAR, mayor es la tendencia a la agregación en solución.
Adicionalmente, para asegurar la estabilidad química del fármaco enlazador, especialmente en el caso de un enlazador escindible, la formulación de ADC tiene que cumplir con requisitos diferentes de los necesarios para la estabilidad del anticuerpo desnudo per se. Como cada fármaco enlazador tiene una estabilidad química e hidrofobicidad diferentes, cada ADC es único y requiere una composición específica, hecha a la medida.
Para tener una vida útil suficiente, los medicamentos derivados de proteínas se comercializan a menudo como un polvo liofilizado para reconstituir con agua. Para obtener un polvo liofilizado, se emplea un proceso de secadocongelación o liofilización. Este proceso de liofilización tiene tres etapas, es decir, congelación, secado primario, y secado secundario. Las condiciones de secado primarias se eligen de tal manera que la temperatura del producto permanezca por debajo de la temperatura de colapso de la composición para evitar el colapso físico de la torta. La temperatura de colapso de la composición puede determinarse mediante el uso de microscopía de liofilización. El secado secundario se realiza por debajo de la temperatura de transición vítrea (Tg) de la composición, temperatura que normalmente se determina mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC).
Antes de que pueda comenzar el proceso de liofilización, es necesario proporcionar el ingrediente farmacéutico activo en una formulación adecuada. En el caso de una formulación de ADC, la formulación de purificación típicamente se intercambia con una formulación adecuada para liofilización, es decir, para proporcionar una solución de preliofilización. La solución de preliofilización debe cumplir varias demandas, es decir, debe solubilizar completamente el ADC; en la solución de preliofilización, el ADC debe ser coloidal y químicamente estable durante un cierto período de tiempo en diversas condiciones, por ejemplo, temperatura, que ocurre generalmente durante la liofilización; el tiempo de proceso debe ser aceptable; y el ADC debe ser estable en la composición liofilizada resultante, normalmente denominada polvo o torta liofilizada. Esta torta debe tener una apariencia aceptable. Adicionalmente, la composición liofilizada debería ser fácilmente reconstituible.
Usualmente, las formulaciones de proteínas liofilizadas contienen un agente tamponador, un lioprotector y, opcionalmente, un tensioactivo o un agente de carga o ambos. El polvo liofilizado se almacena típicamente en un vial y se reconstituye con agua bacteriostática o esterilizada para inyección.
Los ADC que se comercializan actualmente están disponibles en forma de polvo liofilizado. Sin embargo, estos ADC contienen toxinas, a saber, un maitansinoide (por ejemplo, DM1) o una auristatina (por ejemplo, monometil auristatina E), que son menos hidrófobos que las toxinas derivadas de duocarmicina que se investigan actualmente como fármacos en los ADC y estos ADC tienen DAR diferentes que los ADC derivados de la duocarmicina usados en las formulaciones de la presente invención. Las propiedades físico-químicas de estos y otros ADC de maitansinoides o auristatina son diferentes de las de los ADC derivados de duocarmicina usados en las formulaciones de la presente invención y requieren formulaciones diferentes.
Por ejemplo, la composición de T-DM1, es decir, trastuzumab conjugado mediante un enlazador no escindible a emtansina, que tiene una DAR de 3,5 (Kadcyla®) tras la reconstitución, es 20 mg/ml de T-DM1, succinato de sodio 10 mM, 6 % (p/v) sacarosa, 0,02 % (p/v) de polisorbato 20, pH 5,0.
El documento núm. WO2004/110498 se refiere a composiciones líquidas y liofilizadas de un anticuerpo acoplado a un maitansinoide y describe, entre otras, composiciones liofilizadas de ADC huN901-DM1 (1-5 mg/ml), que tienen una DAR de aproximadamente 4, de una solución que comprende succinato sódico 10 mM, 0,01 % (p/v) de polisorbato 20, 0,5 % (p/v) de sacarosa (es decir, más de 10 veces menos que la cantidad de sacarosa en la formulación comercial de Kadcyla®), glicina 250 mM y pH 5,5. El Ejemplo 6 del documento núm. WO2004/110498 enseña que las composiciones que comprenden 1 mg/ml de ADC huN901:DM1, succinato sódico 10 mM en combinación con polisorbato 20 al 0,01 % y glicina 250 mM dan una mejor estabilidad que la combinación de citrato sódico 10 mM, polisorbato 20 al 0,01 % y glicina 250 mM. Las formulaciones sin polisorbato no son estables. El Ejemplo 7 del documento núm. WO2004/110498 muestra que una formulación similar que comprende 5 mg/ml de huN901-DM1, que da como resultado una relación ADC/sacarosa 5 veces menor que la formulación preferida del Ejemplo 6, también es estable. El documento núm. WO2004/110498 describe únicamente formulaciones liofilizadas de ADC huN901:DM1 que comprenden glicina 250 mM, que no solo actúa como agente de carga, sino que también tiene propiedades crioprotectoras o lioprotectoras. Por lo tanto las formulaciones descritas tienen una alta relación molar lioprotector/ADC.
La formulación comercial de Adcetris® tiene la composición después de la reconstitución de 5 mg/ml de brentuximab vedotin, un conjugado de monometil auristatina E (MMAE) con un anticuerpo monoclonal quimérico del tipo IgG1 (DAR de aproximadamente 8), 5,6 mg/ml de citrato de sodio 0,21 mg/ml de ácido cítrico monohidrato, 70 mg/ml de trehalosa dihidrato, 0,2 mg/ml de polisorbato 80 y tiene un pH de 6,6.
El documento núm. WO2015/075201 describe formulaciones liofilizadas sin tensioactivos que comprenden un ADC en donde un anticuerpo anti TF IgG1 se conjuga con MMAE mediante un enlazador valina-citrulina, similar al fármaco enlazador de Adcetris®. Este ADC tiene una DAR de 4 (pág. 35,1. 6). El Ejemplo 7 en la pág. 55 enseña que las composiciones que contienen 10 mg/ml de ADC, histidina 30 mM, y sacarosa 150 mM o 250 mM muestran una contracción severa (calidad/apariencia inferior de la torta) a partir de un volumen de llenado de 4 ml en un vial de 10 ml, lo que hace estas formulaciones inadecuadas para la producción comercial. También enseña que la presencia de un agente de carga (el manitol está presente en la solución de preliofilización en una cantidad relativamente alta de al menos 3 % p/v) es necesaria para una buena calidad de la torta. El Ejemplo 8 describe que se prefiere una relación de sacarosa a ADC de 1337 a 1 (es decir, Formulación B), mientras que el Ejemplo 12 muestra que no hay diferencia en la estabilidad entre las formulaciones que tienen una relación de sacarosa a ADC de 2676 a 1 y las formulaciones que tienen una relación de sacarosa a ADC de 446 a 1.
Se describieron varias formulaciones líquidas en relación con los ADC derivados de duocarmicina, por ejemplo, en el documento núm. WO 2012/162482 (pág. 35,1. 16-17), documento núm. WO 2011/133039 (pág. 218,1. 24) y en la pág.
2 de en la información complementaria de DOKTER, W y otros Preclinical Profile of the HER2-Targeting ADC SYD983/SYD985 Mol. Cancer Ther.; 13(11) noviembre de 2014; 2618-2629. La formulación del documento núm. WO2012/162482 no es adecuada para la liofilización, ya que contiene una gran cantidad de cloruro de sodio que puede reducir la temperatura de colapso de la composición a valores imprácticamente bajos. El documento núm. WO 2011/133039 describe una serie de nuevos análogos del agente alquilante de ADN CC-1065 y ADC dirigidos a HER2 formulados en la formulación comercial de Herceptin® (trastuzumab) que comprende histidina 4,2 mM, trehalosa dihidrato 19,1 mg/ml y un polisorbato, que tiene un pH de 6. En DOKTER, W y otros, se usó una formulación que comprende histidina, 30 mg/ml de trehalosa dihidrato, y un polisorbato, que tiene un pH de 6, para el ADC SYD983 derivado de duocarmicina dirigido a HER2.
Sin embargo, no se describen en la técnica anterior formulaciones liofilizadas que comprendan ADC derivados de duocarmicina. Las formulaciones líquidas descritas en el documento núm. WO 2011/133039 y DOKTER, W y otros son inadecuadas para la liofilización, porque la estabilidad de un ADC derivado de duocarmicina en la formulación y la calidad de la torta liofilizada son inferiores en formulaciones que tienen una relación molar relativamente baja de lioprotector a ADC. En vista de la falta de formulaciones farmacéuticas adecuadas para ADC derivados de duocarmicina en el estado de la técnica, existe una clara necesidad de composiciones liofilizadas que comprendan ADC derivados de duocarmicina que tengan un aspecto de torta aceptable y que puedan prepararse con un proceso de liofilización que tenga un tiempo de liofilización aceptable, y en el que los ADC derivados de duocarmicina son aceptablemente estables.
Breve descripción de la presente invención
La presente invención se refiere a composiciones liofilizadas que comprenden conjugados anticuerpo-fármaco duocarmicina de Fórmulas (I) o (II) y las correspondientes soluciones acuosas reconstituidas de estos.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Tortas liofilizadas de A: solución placebo con 30 mg/ml de trehalosa dihidrato (similar a la composición II, pero sin SYD985), B: composición II con 30 mg/ml de trehalosa dihidrato, C: composición III con 40 mg/ml de trehalosa dihidrato
Figura 2: Resultados de estabilidad: eje Y: porcentaje de monómero SYD985 en la composición liofilizada I (A), III (x), IV (0), V (•) y VI (■) a 40 °C, eje X: tiempo en meses
Figura 3: Resultados de estabilidad: Eje Y: porcentaje de partículas de alto peso molecular (HMW) en la composición liofilizada I (A), III (x), IV (0), V (0) y VI (■) a 40 °C, Eje X: tiempo en meses
Figura 4: Imágenes de SEM de las capas superior e intermedia de tortas liofilizadas de la composición V sin recocido (izquierda) y con recocido (derecha), la barra blanca es de 200 ^m
Descripción detallada de la presente invención
La presente invención proporciona una composición liofilizada que comprende un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) de Fórmula (I),
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un agente tamponador, un lioprotector, y un tensioactivo en donde la relación molar de lioprotector a conjugado anticuerpo-fármaco es de 1400-3200 a 1, y en donde el lioprotector es trehalosa.
En los ADC de Fórmula (I) y (II) (ver más abajo), el fármaco enlazador se conjuga con dos o más residuos de cisteína de anticuerpo para dar un ADC que tiene una relación media de fármaco a anticuerpo (DAR) de 2-3. Preferentemente, el ADC tiene una DAR promedio de 2,5-3,0, con mayor preferencia una DAR promedio de 2,6-2,9.
Los ADC de Fórmulas (I) y (II) que se usarán en la composición de acuerdo con la presente invención tienen el fármaco enlazador conjugado con el anticuerpo a través del átomo S de un residuo de cisteína, es decir, son conjugados de anticuerpos-fármaco unidos por cisteína. Típicamente, el residuo de cisteína es un residuo de cisteína natural que está presente en la cadena pesada y/o ligera del anticuerpo (monoclonal) (mAb) y forma enlaces disulfuro entre cadenas. Los anticuerpos de diferentes clases de anticuerpos contienen diferentes números de enlaces disulfuro entre cadenas. Por ejemplo, los anticuerpos IgG1 típicamente tienen cuatro enlaces disulfuro entre cadenas, los cuatro ubicados en la región bisagra, y después de la reducción (parcial) de los enlaces disulfuro, el fármaco enlazador se une aleatoriamente a los grupos tiol libres.
Los conjugados anticuerpo-fármaco de Fórmulas (I) y (II) para su uso de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse de acuerdo con métodos y procedimientos que se conocen bien por un experto en la técnica. La conjugación a través de enlaces disulfuro entre cadenas puede ocurrir después de la reducción completa o parcial de dichos enlaces disulfuro. Los métodos adecuados para preparar tales compuestos pueden encontrarse en la descripción y ejemplos del documento núm. WO 2011/133039 así como también en la información complementaria de DOKTER, W y otros en Mol. Cancer Ther.; 13(11) noviembre de 2014; 2618-2629 (que describe la purificación por HIC de ADC SYD983 para dar SYD985). En particular, el Ejemplo 15 del documento núm. WO 2011/133039 describe la reducción parcial de trastuzumab para generar dos grupos tiol libres por mAb y la conjugación con varios fármacos enlazadores a ADC que tienen una DAR promedio de aproximadamente 2. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente cómo obtener ADC que tengan una DAR promedio de 2-3 de acuerdo con la presente invención.
En una modalidad típica de la composición de la presente invención, el conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) está presente en la composición en una cantidad que proporciona una concentración de 1-30 mg/ml cuando se reconstituye con agua. Preferentemente, la cantidad proporciona una concentración de 2-20 mg/ml, con mayor preferencia de 5­ 15 mg/ml, con la máxima preferencia de aproximadamente 10 mg/ml cuando se reconstituye con agua.
El anticuerpo monoclonal (mAb) usado para la conjugación con un fármaco enlazador y para su inclusión en una composición de acuerdo con la presente invención puede ser un anticuerpo IgA, IgD, IgE, IgG o IgM. El anticuerpo puede tener cadenas ligeras k (kappa) o cadenas ligeras A (lambda). El anticuerpo IgG puede ser un anticuerpo IgG 1, IgG2, IgG3 o IgG4. Preferentemente, el anticuerpo se une a un antígeno objetivo que se expresa en o sobre la membrana celular (por ejemplo, en la superficie celular) de una célula tumoral, con mayor preferencia, el anticuerpo se internaliza por la célula después de unirse al (antígeno) objetivo, después de lo cual el fármaco duocarmicina se libera intracelularmente. Preferentemente, el anticuerpo es un anticuerpo IgG, con mayor preferencia un anticuerpo IgG1, con la máxima preferencia un anticuerpo IgG1 que tiene cadenas ligeras k. Preferentemente, el anticuerpo IgG lleva un resto glucósido/carbohidrato nativo unido a n 297 de la cadena pesada del anticuerpo.
Los anticuerpos adecuados incluyen un anticuerpo antianexina A1, un anticuerpo anti CD19, un anticuerpo anti CD22, un anticuerpo anti CD30, un anticuerpo anti CD33, un anticuerpo anti CD37, un anticuerpo anti CD38, un anticuerpo anti CD44, un anticuerpo anti CD47, un anticuerpo anti CD56, un anticuerpo anti CD70, un anticuerpo anti CD74, un anticuerpo anti CD79, un anticuerpo anti CD115, un anticuerpo anti CD123, un anticuerpo anti CD138, un anticuerpo anti CD203c, un anticuerpo anti CD303, un anticuerpo anti CEACAM, un anticuerpo anti CLL-1, un anticuerpo anti c-MET (o anti HGFR), un anticuerpo anti Cripto, un anticuerpo anti DLL3, un anticuerpo anti EGFR, un anticuerpo anti EPCAM, un anticuerpo anti EphA2, un anticuerpo anti EphB3, un anticuerpo anti ETBR, un anticuerpo anti FcRL5, un anticuerpo anti FOLRl, un anticuerpo anti GCC, un anticuerpo anti GPNMb , un anticuerpo anti HER2, un anticuerpo anti HMW-MAA, un anticuerpo antiintegrina, un anticuerpo anticarbohidrato similar a Lewis A, un anticuerpo anti-Lewis Y, un anticuerpo anti LIV1, un anticuerpo antimesotelina, un anticuerpo anti MN, un anticuerpo anti MUC1, un anticuerpo anti MUC 16, un anticuerpo anti NaPi2b, un anticuerpo anti Nectina-4, un anticuerpo anti PSMA, un anticuerpo anti SIRPa, un anticuerpo anti SLC44A4, un anticuerpo anti STEAP-1, un anticuerpo anti 5T4 (o anti TPBG, glicoproteína de trofoblasto), un anticuerpo anti Tag72, un anticuerpo anti TF (o anti factor tisular), un anticuerpo anti TROP2, y un anticuerpo anti VLA.
Preferentemente, el anticuerpo es un anticuerpo antianexina A1, un anticuerpo anti HER2, un anticuerpo anti CD115, un anticuerpo anti CD123, un anticuerpo anti CLL-1, un anticuerpo anti c-MET, un anticuerpo anti MUCl anticuerpo, un anticuerpo anti PSMA, un anticuerpo anti 5T4 o un anticuerpo anti TF. Con mayor preferencia, el anticuerpo es un anticuerpo anti HER2, un anticuerpo anti PSMA o un anticuerpo anti 5T4. Incluso más preferido es un anticuerpo anti HER2, en particular trastuzumab o un biosimilar de este.
El anticuerpo a usar de acuerdo con la presente invención es un anticuerpo monoclonal (mAb) y puede ser un mAb quimérico, humanizado o humano. Preferentemente, de acuerdo con la presente invención se usa un mAb humanizado o humano, con mayor preferencia un anticuerpo IgG humanizado o humano, con la máxima preferencia un mAb IgG1 humanizado o humano. Preferentemente, dicho anticuerpo tiene cadenas ligeras k (kappa), es decir, un anticuerpo IgG1-K humanizado o humano.
El lioprotector a usar en la composición de acuerdo con la presente invención es un excipiente que, cuando se combina con el ADC, previene o reduce significativamente la inestabilidad química y/o física del ADC tras la liofilización y posterior almacenamiento.
Los lioprotectores ejemplares incluyen azúcares tales como sacáridos reductores o no reductores; aminoácidos, tales como glicina, arginina, prolina, lisina, alanina; una metilamina; una sal liotrópica; un poliol tal como alcoholes de azúcares trivalentes o superiores, por ejemplo, glicerina, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol y manitol; propilenglicol; polietilenglicol, polímeros tales como polivinilpirrolidina, alcohol polivinílico, o polidextrano. Ejemplos de azúcares no reductores son, por ejemplo, disacáridos tales como trehalosa, isotrehalosas, sacarosa e isosacarosas; trisacáridos, tales como melezitosa, gentianosa, rafinosa, erlosa y umbeliferosa; tetrasacáridos, tales como estaquiosa y licnosa; y pentasacáridos, tales como verbascosa. El lioprotector a usar de acuerdo con la composición de la presente invención es trehalosa. Típicamente, se usa trehalosa dihidrato para preparar una composición de acuerdo con la presente invención.
La relación molar de lioprotector a ADC a usar en la composición de acuerdo con la presente invención es de 1400­ 3200 a 1. Preferentemente, se usa una relación molar de 1400-3000 a 1, con mayor preferencia de 1400-2500 a 1, incluso con mayor preferencia de 1400-2000 a 1, aún con mayor preferencia de 1400-1800 a 1. Con la máxima preferencia, se usa una relación molar de lioprotector a ADC de 1500-1700 a 1.
Los presentes inventores encontraron que la estabilidad de los ADC derivados de duocarmicina era óptima por encima de una relación molar de lioprotector a ADC de 1400 a 1. Se encontró que la estabilidad y el aspecto de la torta de tales composiciones liofilizadas mejoraban en comparación con las composiciones que tenían una relación molar por debajo de 1400 a 1. Las proporciones molares de lioprotector a ADC de las composiciones de la técnica anterior descritas en el documento núm. WO 2012/162482, es decir, aproximadamente de 350 a 1, y en el documento núm. WO 2011/133039 y DOKTER, W y otros en Mol. Cancer Ther.; 13(11) de noviembre de 2014; 2618-2629, es decir, 800 a 1, están muy por debajo de 1400 a 1. Las composiciones que comprenden ADC derivados de duocarmicina que tienen una relación molar de lioprotector a ADC inferior a 1400 a 1 mostraron un aspecto de torta inferior, mientras que las composiciones de placebo, es decir, composiciones sin ADC derivado de duocarmicina, con una proporción similar mostraron un aspecto de torta aceptable. Además, la estabilidad de las composiciones que comprenden ADC derivados de duocarmicina que tienen una relación molar de lioprotector a ADC de menos de 1400 a 1 también fue inferior. Sin embargo, la relación molar de lioprotector a ADC no debería ser demasiado alta, ya que se encontró que el proceso de liofilización de composiciones que tienen una relación molar de lioprotector a a Dc de más de 3200 a 1 consumía mucho tiempo. Un tiempo de proceso de liofilización prolongado provoca riesgos operativos, tales como la degradación del ADC durante el proceso, y hace que el proceso no sea adecuado para la producción comercial. El agente tamponador que se usará en la composición de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier agente tamponador que no tenga un cambio de pH importante durante la congelación. Los agentes tamponadores adecuados incluyen ácido tris (hidroximetil) metilamina, 4-2-hidroxietil-1-piperazina-etanosulfónico, succinato, citrato, e histidina. Los agentes tamponadores preferidos son histidina, citrato, y succinato. Los agentes tamponadores más preferidos son la histidina y el succinato. El agente tamponador más preferido es la histidina.
En la composición de la presente invención, el agente tamponador está presente en una concentración de 2,5-25 mM cuando se reconstituye con agua, preferentemente, en una concentración de 3,0-10 mM. La concentración de mayor preferencia del agente tamponador es aproximadamente 5 mM, ya que se observó que la estabilidad de los ADC derivados de duocarmicina en solución acuosa era óptima a esa concentración.
La composición de acuerdo con la presente invención proporciona típicamente una solución acuosa que tiene un pH de 5,3-6,0 cuando se reconstituye con agua. Preferentemente, el pH es 5,5-5,8. Con la máxima preferencia, el pH es de aproximadamente 5,7. En los intervalos de pH preferidos, se alcanza un compromiso entre la estabilidad del anticuerpo y la estabilidad química del fármaco enlazador, lo que da como resultado una estabilidad óptima del ADC derivado de duocarmicina.
El tensioactivo a usar en la composición de acuerdo con la presente invención es, preferentemente, un tensioactivo no iónico. Los tensioactivos adecuados incluyen alquilglicósidos, poloxámeros, y polisorbatos. Los tensioactivos preferidos son polisorbatos, tales como polisorbato 20 y polisorbato 80. El tensioactivo más preferido es el polisorbato 20.
La cantidad de tensioactivo que debe estar presente en la composición de la presente invención es tal que reduce la agregación del ADC en solución acuosa y minimiza la formación de partículas (de alto peso molecular) cuando se reconstituye con agua. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad que proporcione una concentración de 0,001-0,5 % masa/volumen (m/v) cuando se reconstituye con agua, preferentemente, 0,005-0,05 % (m/v), con mayor preferencia 0,005-0,02 % (m/v). Lo más preferido es una cantidad de aproximadamente 0,01 % (m/v).
En una modalidad preferida de la presente invención, la composición liofilizada comprende un conjugado anticuerpofármaco de Fórmula II
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histidina, trehalosa, y polisorbato en donde la relación molar de trehalosa a ADC es de 1500-1700 a 1 y, cuando se reconstituye con agua, el ADC de Fórmula (II) está presente en una cantidad de 5-15 mg/ml, la concentración de histidina es de 3,0-10 mM, la cantidad de polisorbato es 0,005-0,02 % (m/v), y el pH es de 5,5-5,8.
En una modalidad de mayor preferencia de la presente invención, la composición liofilizada comprende un ADC de Fórmula (II), histidina, trehalosa, y polisorbato 20, en donde la relación molar de trehalosa a ADC es aproximadamente 1605 a 1, y cuando se reconstituye con agua, el ADC de Fórmula (II) está presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/ml, la concentración de histidina es aproximadamente 5 mM, la cantidad de polisorbato 20 es aproximadamente 0,01 % (m/v) y el pH es de 5,5-5,8.
En una modalidad de aún mayor preferencia de la presente invención, la composición liofilizada comprende un ADC de Fórmula (II), histidina, trehalosa, y polisorbato 20, en donde la relación molar de trehalosa a ADC es aproximadamente 1605 a 1, y cuando se reconstituye con agua, el ADC de Fórmula (II) está presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/ml, la concentración de histidina es aproximadamente 5 mM, la cantidad de polisorbato 20 es aproximadamente 0,01 % (m/v) y el pH es aproximadamente 5,7.
En una modalidad de mayor preferencia de la presente invención, la composición liofilizada consiste en o consiste esencialmente en un ADC de Fórmula (II), histidina, trehalosa, y polisorbato 20, en donde la relación molar de trehalosa a ADC es aproximadamente 1605 a 1, y cuando se reconstituye con agua, el ADC de Fórmula (II) está presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/ml, la concentración de histidina es aproximadamente 5 mM, la cantidad de polisorbato 20 es aproximadamente 0,01 % (m/v) y el pH es aproximadamente 5,7.
El compuesto de Fórmula (II) al que se hace referencia como SYD985 en la presente especificación tiene una DAR promedio que está en el intervalo de 2,6-2,9.
En una modalidad, SYD985, también conocido como trastuzumab vc-seco-DUBA, es un ADC de Fórmula (II) que tiene una DAR promedio de aproximadamente 2,8. Este SYD985 es una mezcla que consta de aproximadamente un 65 % de especies DAR2, aproximadamente un 30 % de especies DAR4, y aproximadamente un 5 % de especies DAR6. Las especies DAR2 consisten en ADC en donde dos fármacos enlazadores se conjugan con los residuos de cisteína de un puente disulfuro intercatenario entre las cadenas pesada y ligera y los ADC en donde dos fármacos enlazadores se conjugan con los residuos de cisteína de un puente disulfuro intercatenario entre las cadenas pesadas. Las especies DAR4 consisten en ADC en donde cuatro fármacos enlazadores se conjugan con los residuos de cisteína, predominantemente en dos isómeros, en un isómero los cuatro fármacos enlazadores se conjugan con residuos de cisteína de los dos puentes disulfuro intercatenarios entre las cadenas pesada y ligera, en el otro isómero los cuatro fármacos enlazadores se conjugan con los residuos de cisteína de los dos puentes disulfuro intercatenarios entre las cadenas pesadas. Las especies DAR6 consisten en ADC en donde se conjugan seis fármacos enlazadores, el isómero predominante es un ADC en donde dos fármacos enlazadores se conjugan con los residuos de cisteína de un puente disulfuro intercatenario entre las cadenas pesada y ligera y cuatro fármacos enlazadores se conjugan con los residuos de cisteína de los dos puentes disulfuro intercatenarios entre las cadenas pesadas.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente un agente de carga. Los agentes de carga típicos incluyen dextrano, polivinilpirrolidona, serina, glicina, manitol, inositol, sorbitol e hidroxietil almidón. Los agentes de carga preferidos son manitol y sorbitol. El agente de carga de máxima preferencia es el manitol. El agente de carga está presente en una cantidad suficiente para disminuir el tiempo del proceso de liofilización y/o mejorar el aspecto de la torta. Preferentemente, no se incluye ningún agente de carga en la composición de acuerdo con la presente invención. Con la máxima preferencia, la composición de la presente invención consiste en o consiste esencialmente en un ADC de Fórmula (I) o (II), un agente tamponador, un lioprotector, y un tensioactivo como se describe en la presente descripción anteriormente.
La presente invención proporciona, además, un proceso para la liofilización de una composición que comprende un ADC de Fórmula (I) o (II) de acuerdo con la presente invención, el proceso comprende las etapas de a) congelar una solución acuosa de preliofilización de una composición que comprende un ADC de Fórmula (I) o (II), un agente tamponador, un lioprotector, y un tensioactivo en donde la relación molar de lioprotector a ADC es de 1400-3200 a 1, y en donde el lioprotector es trehalosa, b) realizar un secado primario a una temperatura del producto por debajo de la temperatura de colapso de la composición a una presión por debajo de la presión atmosférica, y c) realizar un secado secundario a una temperatura del producto por encima de 0 °C y por debajo de la temperatura de transición vítrea de la composición a una presión por debajo de la presión atmosférica. Preferentemente, la composición se congela mediante el uso de una temperatura de almacenamiento de -45 °C a -30 °C, el secado primario se realiza a una temperatura de almacenamiento de -25 °C a -5 °C a una presión por debajo de 0,2 mbar, y el secundario el secado se realiza a una temperatura de almacenamiento de 15 °C a 40 °C, 20 °C a 40 °C o 25 °C a 40 °C a una presión por debajo de 0,2 mbar. Preferentemente, el secado secundario se realiza a una temperatura de almacenamiento de aproximadamente 20 °C.
En una modalidad alternativa, el proceso comprende las etapas de a) congelar una solución acuosa de preliofilización de una composición de acuerdo con la presente invención, b) realizar un secado primario a una temperatura del producto por debajo de la temperatura de colapso de la composición a una presión por debajo de la presión atmosférica, y c) realizar un secado secundario a una temperatura del producto por debajo de la temperatura de transición vítrea de la composición a una presión por debajo de la presión atmosférica, en donde la etapa de congelación a) comprende una etapa de recocido.
Preferentemente, la etapa de recocido se realiza a una temperatura de almacenamiento de -25 °C a -10 °C durante de 0,5 a 6 horas o de 1 a 6 horas. Se prefiere más una etapa de recocido a una temperatura de almacenamiento de -25 °C a -15 °C durante de 1 a 5 horas o de 2 a 5 horas. Aún con mayor preferencia, la etapa a) comprende bajar la temperatura de almacenamiento del aparato a una presión de 1000 mbar a una velocidad de 0,2-1 °C/min, hasta una temperatura de almacenamiento de -50 °C a -30 °C, mantener posteriormente esta temperatura durante 30 min a 1,5 horas, después elevar la temperatura de almacenamiento a una velocidad de 0,2-1 °C/min hasta una temperatura de almacenamiento de -25 °C a -10 °C, y mantener esta temperatura durante de 0,5 a 3 horas o 1,5 a 3 horas, seguido del enfriamiento a una velocidad de 0,2-1,0 °C/min hasta una temperatura de almacenamiento de -50 °C a -40 °C, seguido del mantenimiento de esa temperatura durante 1-2 horas.
Los presentes inventores encontraron que la inclusión de una etapa de recocido disminuyó sorprendentemente el tiempo del proceso de liofilización drásticamente. Cuando se incluye una etapa de recocido de no más de 4 horas, el tiempo total del proceso disminuye en 40 horas o más. Además, la morfología del liofilizado es óptima si se incluye una etapa de recocido. La porosidad de la torta aumenta, lo que conduce a un secado más rápido y homogéneo, y la humedad residual después del secado primario es baja.
Ejemplos
Preparación de soluciones de preliofilización de SYD985
El ADC SYD 985 (es decir, trastuzumab vc-seco-DUBA) se preparó y purificó de acuerdo con los métodos y procedimientos publicados en el suplemento de DOKTER, W y otros en Mol. Cancer Ther.; 13(11) noviembre de 2014, 2618-2629. Después de la purificación, la solución de SYD985 se concentró y diafiltró mediante el uso de las soluciones acuosas como se muestra en la Tabla 1 sin tensioactivo mediante el uso de un casete de flujo tangencial de un solo uso que tiene una membrana de poliétersulfona con un corte de 30 kDa (Sius™). Después de la diafiltración, se adicionó tensioactivo y la solución se diluyó hasta 10 mg/ml de SYD985. Después la solución final se congeló inmediatamente y se almacenó a -70 °C. La concentración de SYD985 se determinó mediante el uso de UV-VIS y se expresa en mg/ml. Las cantidades molares se calcularon mediante el uso de un peso molecular de 151,8 kDa para SYD 985 (DAR promedio de 2,7).
Tabla 1. Composición de la solución de preliofilización*
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* La composición de la solución de preliofilización es la misma que la composición de la solución obtenida mediante la reconstitución de la torta liofilizada.
Proceso de liofilización usado para determinar la estabilidad en I+D de las soluciones I-VI
Las soluciones congeladas I-VI se descongelaron a temperatura ambiente (RT) y, si no tenían precipitados, se filtraron sobre un filtro de 0,22 |_im y se introdujeron en viales. Los viales se cargaron en un aparato de liofilización a pequeña escala. La liofilización se realizó mediante la disminución de la temperatura de almacenamiento a -35 °C, seguido del secado primario a 0,075 mbar a una temperatura de almacenamiento de -10 °C, y secado secundario a una temperatura de almacenamiento de 40 °C. En la composición I que contiene manitol, se introdujo una etapa de recocido de 4 horas a una temperatura de almacenamiento de -20 °C entre la etapa de congelación y de secado primario. En la composición VI que tiene más de 80 mg/ml de trehalosa, se introdujo una etapa de recocido a -12 °C durante 5 horas después de congelar a -40 °C, el secado primario se realizó a 0,075 mbar y -21 °C, requerido para evitar el colapso del liofilizado. Se introdujo una etapa de secado intermedio a -5 °C entre el secado primario y secundario para evitar la fusión. La etapa de secado secundario se realizó a 20 °C.
Proceso de liofilización (método general)
El siguiente proceso es un procedimiento general para obtener una composición liofilizada de acuerdo con la presente invención.
Para la liofilización de SYD985, se descongeló y filtró una solución congelada de SYD985 (10 mg/ml) que contenía histidina 5 mM, 40 mg/ml de trehalosa dihidrato y polisorbato 20 al 0,01 % (m/v) y se filtró, y se llenaron viales de 20 ml con 8,3 ml de solución de SYD985. Los viales se cargaron en un aparato de liofilización Epsilon 2-6D (MartinChrist) de I+D. La temperatura de almacenamiento del aparato se redujo a una presión de 1000 mbar a una velocidad de 0,2­ 1 °C/min hasta una temperatura de almacenamiento de -50 °C a -30 °C, se mantuvo posteriormente esta temperatura durante de 1 a 2 horas, después se elevó la temperatura de almacenamiento a una velocidad de 0,2-1 °C/min hasta una temperatura de -25 °C a -10 °C, esta temperatura se mantuvo durante de 1,5 a 3 horas. La siguiente etapa fue una etapa de enfriamiento a una velocidad de 0,2-1,0 °C/min hasta una temperatura de almacenamiento de -50 °C a -40 °C, seguido del mantenimiento de esa temperatura durante 1-2 horas. Subsecuentemente, la presión se redujo a 0,05-0,3 mbar y la temperatura de almacenamiento se elevó de nuevo a una velocidad de 0,2-1 °C/min de -15 °C a -5 °C, y esa temperatura se mantuvo de 25 a 35 horas a una presión de 0,05-0,3 mbar. Después la temperatura de almacenamiento se elevó de 20 °C a 40 °C a una velocidad de 5-20 °C/hora, y esta temperatura se mantuvo durante 1-10 horas.
Ejemplo comparativo sin etapa de recocido
La solución congelada de la composición V se descongeló a temperatura ambiente y, si no tenía precipitados, se filtró sobre un filtro de 0,22 |_im y se introdujo en viales. Los viales se cargaron en un aparato de liofilización Epsilon 2-6D (MartinChrist) de I+D. La liofilización se realizó mediante la disminución de la temperatura de almacenamiento a -40 °C a una velocidad de 0,2-1 °C/minuto, seguido de un secado primario a 0,075 mbar a una temperatura de almacenamiento de -10 °C durante 50 horas. Después del secado primario, la temperatura de almacenamiento se elevó a 40 °C a una velocidad de 3 °C/hora y se mantuvo a esa temperatura durante 10 horas. El tiempo total del proceso fue de aproximadamente 92 horas.
Resultados del proceso de liofilización
Aspecto/calidad de la torta liofilizada
El aspecto de las tortas liofilizadas de las diversas formulaciones se resume en la Tabla 4, fila 3. Las formulaciones I, III, IV y V de la Tabla 1 tuvieron un buen aspecto después de la liofilización. Una cantidad de lioprotector de menos de 1400 veces la cantidad molar de ADC da resultados insatisfactorios para el producto liofilizado final, excepto en presencia de una cantidad considerable de manitol (Formulación I). La liofilización de la solución II dio como resultado una torta liofilizada de calidad inferior (ver Figura 1B). Tras una inspección visual, eran visibles grietas y desmoronamientos. No se esperaba una calidad inferior de la torta ya que una solución similar, sin SYD985, el placebo, tenía un aspecto de torta aceptable como liofilizado (ver Figura 1A). La liofilización de las soluciones III, IV y V de la Tabla 1 con un exceso molar de trehalosa de 1605 da como resultado una torta de la calidad deseada (la torta de la solución III se muestra en la Figura 1C).
Duración del proceso de liofilización
La duración de los distintos procesos de liofilización se resume en la Tabla 2.
Tabla 2. Resumen del tiempo de liofilización
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El proceso de liofilización de I+D para la solución VI de la Tabla 1 requirió al menos 5 días (aproximadamente 122 horas), con una etapa de recocido a -12 °C durante 5 horas, mientras que la liofilización de las soluciones I, II, IV y V tomó menos de 4 días (aproximadamente 92 horas sin recocido).
El proceso de liofilización con etapa de recocido tiene un tiempo de proceso total de aproximadamente 44 horas para la formulación V. La Figura 4 muestra una imagen de SEM de una torta liofilizada de la solución V obtenida por el proceso comparativo sin una etapa de recocido (izquierda) y una imagen de una torta liofilizada con recocido (derecha). La porosidad de la torta aumenta claramente. El escalado de la solución V dio como resultado un proceso que tenía un tiempo de proceso de aproximadamente 63 horas.
El escalado de la solución VI a un proceso de liofilización comercial no tuvo éxito, ya que el proceso a escala comercial más corto obtenido después de la optimización de las condiciones tomó todavía más de 8 días, con una etapa de recocido. Sin la etapa de recocido, el proceso duró aproximadamente 13 días y dio como resultado una torta colapsada. Un alto contenido de trehalosa en una solución líquida de preliofilización SYD985 es desventajoso para el proceso de liofilización.
Medidas de estabilidad
a) Estabilidad en solución
La solución congelada se descongeló a RT y, si no tenía precipitados, se filtró sobre un filtro de 0,22 |_im y se introdujo en viales. El análisis de materia particulada subvisible se determinó mediante la técnica de oscurecimiento de la luz (LO) mediante el uso de un contador de partículas PAMAS CVSS (sensor HCB-LD-25/25, Partikelmess- und Analyze Systeme GmbH). El procedimiento se realiza de acuerdo con el Ph. Eur. <2.9.19>, contaminación por partículas; partículas sub-visibles. Se mide un volumen de muestra de 300 |_il (volumen previo al procesamiento: 0,8 ml, volumen de enjuague: 5 ml, velocidad de llenado y enjuague: 10 ml/min). Se realizaron al menos 3 mediciones de LO sucesivas por muestra. Los resultados se analizan mediante el uso del software PMA.
Se midió el Zpromedio, una indicación del tamaño de partícula, para determinar la agregación en solución, mediante el uso de dispersión dinámica de luz (DLS). El análisis se realizó en un Zetasizer APS (Malvern Instruments, A0 = 830 nm, 0 = 90°). Se mide un volumen de muestra de 100 |_il. Por muestra, se realizaron al menos 3 mediciones de DLS sucesivas con intervalos de tiempo de 2 minutos para permitir que las soluciones estuvieran en reposo. Durante todas las mediciones, la temperatura se mantuvo constante a 25 °C y los resultados de la dispersión se compensaron para la viscosidad.
b) Estabilidad de las composiciones liofilizadas
Las muestras liofilizadas se reconstituyeron mediante el uso de agua para inyección. Todas las composiciones liofilizadas medidas fueron fácilmente reconstituibles.
El porcentaje de material de alto peso molecular (HMW) y monómero de SYD985 en las composiciones reconstituidas I, III, IV, V y VI se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) en un sistema Shimadzu UFLC con una: columna analítica TSKgel G3000SWxl, 5 |_im, 7,8 mm*30 cm de Joint Analytical Systems (PN 08541) a una temperatura de columna de 25 °C, mediante el uso de un tampón fosfato 50 mM con NaCl 300 mM de pH 7,5 como fase móvil a caudal de 0,3 ml/minuto. Típicamente, se diluyeron 50 l_il de la formulación reconstituida hasta una concentración de aproximadamente 1,0 mg de SYD985/ml.
Resultados de estabilidad
a) Estabilidad en solución
La Tabla 3 proporciona un resumen de los resultados de estabilidad para las soluciones de preliofilización de la Tabla 1. No se determinó la estabilidad de la solución II ya que el aspecto después de la liofilización no era aceptable. Las cinco soluciones medidas mostraron una estabilidad comparable, excepto la solución I. La solución I de la Tabla 1 con un exceso molar de trehalosa de aproximadamente 800 dio como resultado una estabilidad disminuida en la solución (ver Tabla 3). Después de 1 mes a RT, se observó un precipitado proteico. Para la solución I también se observó una disminución de la estabilidad coloidal con las mediciones de LO y DLS después de 1 mes a temperatura ambiente (RT). La solución I tiene una gran cantidad de partículas > 10 |_im en t = 1 mes como se observó con LO, mientras que las otras soluciones tenían cantidades bajas de partículas de este tamaño. El Zpromedio medido con DLS para las soluciones guardadas durante 1 mes también aumenta significativamente en la solución I en comparación con las otras soluciones.
Tabla 3. Estabilidad en solución
Figure imgf000010_0001
1Como la torta liofilizada no era de calidad aceptable, no se realizaron más mediciones.
ND no determinado
- inferior, aceptable
Ambas soluciones IV y V con una concentración de histidina de 5 mM (IV y V) tienen valores Zpromedio más bajos que los valores medidos para III y VI, con una concentración de histidina de 10 mM.
b) Estabilidad de las composiciones liofilizadas
Las Figuras 2 y 3 muestran que cuando se liofiliza la solución I de la Tabla 1, en la torta liofilizada el % de monómero disminuye, mientras que el % de HMW aumenta con el tiempo a 40 °C, lo que indica una disminución de la estabilidad. Las Figuras 2 y 3 muestran que para las formulaciones V y VI la disminución en % de monómero así como también el aumento en % de HMW con el tiempo es significativamente menor, en comparación con la formulación I. La cantidad de monómero en las soluciones reconstituidas III y IV en t = 1 mes es mayor que la cantidad de monómero en la solución I. Las cantidades de HMW en t = 1 mes son similares para las soluciones I, III y IV.
Tabla 4. Descripción general de la estabilidad del liofilizado y la calidad de la torta
Figure imgf000011_0001
1 No determinado debido a la baja calidad del liofilizado de la solución II.
- inferior, aceptable, + bueno

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición liofilizada que comprende un conjugado anticuerpo-fármaco de Fórmula (I),
Figure imgf000012_0001
un agente tamponador, un lioprotector, y un tensioactivo en donde la relación molar de lioprotector a conjugado anticuerpo-fármaco es de 1400-3200 a 1, y en donde el lioprotector es trehalosa.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el conjugado anticuerpo-fármaco está presente en una concentración de 1 a 30 mg/ml cuando se reconstituye con agua.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde el agente tamponador es histidina, citrato o succinato.
4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde el agente tamponador está presente en una concentración de 2,5-25 mM cuando se reconstituye con agua.
5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde el tensioactivo es un alquil glicósido, poloxámero o polisorbato.
6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde, cuando se reconstituye con agua, la solución acuosa tiene un pH de 5,3 a 6,0.
7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde el anticuerpo monoclonal mAb en el conjugado anticuerpo-fármaco de Fórmula (I) es un anticuerpo anti-HER2.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que consiste esencialmente en un conjugado anticuerpo-fármaco de Fórmula (I), un agente tamponador, un lioprotector, y un tensioactivo en donde la relación molar de lioprotector a conjugado anticuerpo-fármaco es de 1400-3200 a 1.
9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la relación molar de lioprotector a conjugado anticuerpo-fármaco es de 1400-2000 a 1 o de 1400-1800 a 1.
10. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que comprende un conjugado anticuerpo-fármaco de Fórmula (II),
Figure imgf000012_0002
histidina, trehalosa y polisorbato 20, en donde la relación molar de trehalosa a conjugado anticuerpo-fármaco es de aproximadamente 1605 a 1 y, cuando se reconstituye con agua, el conjugado anticuerpo-fármaco está presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/ml, la concentración de histidina es aproximadamente 5 mM, la cantidad de polisorbato 20 es aproximadamente 0,01 % (m/v) y el pH es aproximadamente 5,7.
11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10 que consiste esencialmente en un conjugado anticuerpofármaco de Fórmula (II), histidina, trehalosa y polisorbato 20, en donde la relación molar de trehalosa a conjugado anticuerpo-fármaco es de aproximadamente 1605 a 1 y, cuando se reconstituye con agua, el conjugado anticuerpo-fármaco está presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/ml, la concentración de histidina es aproximadamente 5 mM, la cantidad de polisorbato 20 es aproximadamente 0,01 % (m/v) y el pH es aproximadamente 5,7.
12. Un proceso para la preparación de la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 que comprende las etapas de a) congelar una solución acuosa de preliofilización de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, b) realizar un secado primario a una temperatura de producto por debajo de la temperatura de colapso de la composición a una presión por debajo de la presión atmosférica, y c) realizar un secado secundario a una temperatura del producto por encima de 0 °C y por debajo de la temperatura de transición vítrea de la composición a una presión por debajo de la presión atmosférica.
13. El proceso de la reivindicación 12, en donde la etapa de congelación a) comprende una etapa de recocido, en donde la etapa de recocido se realiza durante de 0,5 a 6 horas a una temperatura de almacenamiento en el intervalo de -25 °C a -10 °C.
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