CZ62094A3 - Paclitaxel derivatives bound onto a polymer - Google Patents

Paclitaxel derivatives bound onto a polymer Download PDF

Info

Publication number
CZ62094A3
CZ62094A3 CZ94620A CZ62094A CZ62094A3 CZ 62094 A3 CZ62094 A3 CZ 62094A3 CZ 94620 A CZ94620 A CZ 94620A CZ 62094 A CZ62094 A CZ 62094A CZ 62094 A3 CZ62094 A3 CZ 62094A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phe
gly
leu
bau
ala
Prior art date
Application number
CZ94620A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Mongelli
Francesco Angelucci
Enrico Pesenti
Antonio Suarato
Giovanni Biasoli
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of CZ62094A3 publication Critical patent/CZ62094A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Description

Oblast techniky ~ ~~
Tento vynález se týká paclitaxelu navázaného na polymer a paclitaxelových derivátů nawázaných na polymer s protinádorovou aktivitou, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Paclitaxel (v několika publikacích nazývaný také Taxol) je členem taxanové skupiny diterpenů, isolovaných a charakterizovaných z extraktu kůry Taxus brevifolia L.; jsou známy také jiné analogy paclitaxelu. Tyto analogy byly připraveny semisynteticky, při čemž se jako výchozí sloučenina používá 10-deacetyl-bakatin III, který se extrahuje z jehliček Taxus baccata
L., viz Wain a spol.: J. Am. Chem. Soc. 93, 2325 (1971) a Lovelle a spol.: Proč. Am. Assoc. Cancer Res. 3.1, 417 ( 1990). Bylo ukázáno, že tyto sloučeniny mají silnou protinádorovou aktivitu, ale že jsou velmi málo rozpustné ve vodě a že s jejich podáváním injekcí nebo intravenosní infusí s Cremophorem EL jako nosičem (TM)) souvisejí také některé toxické vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje konjugát polymeru, který sestává v podstatě z: 90 až 99,9 molárních procent jednotek vzorce
I
Ch2
CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 , z 0,1 až 5 molárních % jednotek obecného vzorce I
XX
H R -O o---
o
ÓCOCH, (I) !
OH
v němž jedna ze skupin R| a R2 znamená zbytek kopolymeru obecného vzorce III ch2 ch3-c-co-nh-ch2-co-a(III) a druhá skupina znamená atom vodíku, z 0 až 9,9 molárních procent jednotek obecného vzorce IV ch2
CH3-C-CO-NH-CH2-CO-AJ-NH-CH2-CHOH-CH3 v nichž R znamená fenylovou skupinu nebo terč. butoxyskupinu, R3 znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, A a Ap které mohou znamenat stejnou nebo různou skupinu, znamenají jednoduchou chemickou vazbu, aminokyselinový nebo peptidový spacer (vymezovač), který je vybrán ze skupiny sestávající z BAla, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-ALa, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-BAla, Phe-Gly-BAla, Phe-Phe-BAla, Leu-Gly-BAla, Val-Ala-BAla, Phe-Ala-BAla, Leu-Phe-BAla, Leu-Gly-BAla, Phe-Leu-Gly-BAla, Phe-Phe-Leu-BAla, Leu-Leu-Gly-BAla, Phe-Tyr-Ala-BAla, Phe-Gly-Phe-B, Phe-Phe-Gly-BAla, Phe-Leu-Gly-Phe-BAla nebo Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-BAla.
Podrobněji - tento vynález poskytuje polymerní konjugáty paclitaxelu a derivátů paclitaxelu se zlepšenou rozpustností ve vodě a se sníženou toxicitou. Množství paclitaxelu a paclitaxelových derivátů je s výhodou od 0,5 do 2 molárních % jednotek, výhodněji je obsah paclitaxelu v polymeru od 2 do 10 hmotnostních procent. Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny s obsahem od 4 do 7 hmotnostních %. Vlnitá čára znamená, že atom kyslíku navázaný v poloze 7 paclitaxelové struktury může být v obou konfiguracích, tj. v β (přírodní) nebo a,
R s výhodou znamená fenylovou skupinu, R3 znamená acetylovou skupinu a A znamená zbytek Phe-Leu-Gly nebo Phe-Leu-Gly-BAla. Všechny aminokyselinové zbytky mají přirozenou L-konfiguraci. Podle výhodného uspořádání je polymerním konjugátem kopolymer l-methakryloylamino-2-hydroxypropanu, (methakryloylglycyl-fenylalanylleucylglycyl)-3-amino-2-hydroxypropanu a 2'-(methakryloylglycylf enylalanylleucylglycyl-Balanyl) paclitaxelu.
Obsah v hmotnostních % byl stanoven po enzymatické hydrolýze způsobem HPLC analogicky jako je to popsáno v Cancer Treatment Rep. 71(1), 53 až 59 (1987).
Enzymatická hydrolýza: K 1 ml myší nebo lidské plasmy se přidají různé koncentrace paclitaxelu navázaného na polymer a v příslušnou dobu (24, 48, 72, 96 h) se odebere 100 μΥ a uskladní se při -72 °C do dalšího zpracování.
Postup extrakce: Vzorky se extrahují přidáním 75 μΥ 0,5M tetrabutylamoniumfosfátu (TBAP), 1250 μΥ acetonitrilu a 150 μΥ 5M NaCl intenzivním třepáním po dobu 20 minut při 4 °C. Po této době se vzorky odstředují při 15 000 x g 10 minut. Supernatanty se isolují a odpaří se na odstředivce s vysokým vakuem. Vzorky se isolují tak, že se přidá 500 μΥ směsi methanolu s vodou (75:25, objemové díly) a tento roztok se nanese injekcí na HPLC, aby se stanovil celkový procentuální obsah paclitaxelu.
HPLC systém:
kolona: Nova Pak C^g (Waters) 3,9 x 300 mm průtok: 1,5 ml/min detektor: UV, 231 nm injekce: 20 μΐ mobilní fáze: 57,5 % vody o pH 2 a 42,5 % CHgCN
Tento vynález poskytuje také způsob přípravy konjugátu polymeru, vyznačující se tím, že se při tomto způsobu nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II
v němž jedna ze skupin A2 a Ag znamená chemickou vazbu a druhá znamená skupinu A a A, R a Rg znamenají jak shora uvedeno, s aktivním polymerem, který obsahuje v podstatě od 90 do 99,9 molárních procent jednotek vzorce |h2
CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 , a od 10 do 0,1 molárního % jednotek obecného vzorce V |h2
CHg-C-CO-NH-CH^CO-A^O-CgHg-NC^ (V) , v němž A 3 znamená jak shora uvedeno, a potom se výsledný konjugát polymeru nechá zreagovat s 2-hydr oxy propyl aminem .
Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce II a aktivovaným polymerem se provádí v bezvodém polárním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, popřípadě v přítomnosti organické nebo anorganické báze, jako je například alkalický uhličitan, dimethylaminopyridin nebo triethylamin. Reakce se typicky uskuteční během 1 až 24 hodin.
Reakce se typicky provádí za teploty v rozmezí od 15 do 40 °C, s výhodou za teploty místnosti. Alkalický uhličitan znamená například uhličitan alkalického kovu nabo uhličitan kovu alkalické zeminy.
Některé z výchozích sloučenin obecného vzorce II jsou známé sloučeniny, tj. paclitaxel nebo analogy paclitaxelu, nebo se mohou připravovat tak, že se vychází ze známých sloučenin.
Například 7-epi-deriváty se mohou připravovat tak, že se paclitaxel nebo jeho analogy vaří pod zpětným chladičem v toluenu v přítomnosti báze (uhličitan sodný nebo diazabicykloundecen). Jiné sloučeniny obecného vzorce II jsou nové sloučeniny, zvláště ty, v nichž A3 znamená skupinu fiAla, a ty, v nichž bud A2 nebo A 3 znamená di-, tri- nebo tetra-peptidový spacer jak shora uvedeno pro A, a jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž A2 neznamená jednoduchou chemickou vazbu, se mohou připravovat reakcí paclitaxelu nebo analoga paclitaxelu s chráněnou aminokyselinou nebo peptidem v přítomnosti kondenzačního reakčního činidla, s katalyzátorem nebo bez katalyzátoru, s výhodou za teploty místnosti, načež následuje odstranění chránící skupiny známými způsoby.
Kondenzace se může provádět také pomocí aktivovaných esterů, jako je například paranitrofenylester peptidu nebo aminokyseliny. Mezi vhodná kondenzační reakční činidla patří karbodii6 midy, jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC).
Mezi vhodné katalyzátory patří 4-dimethylamino-pyridin (DMAP), pyridin nebo triethylamin.
Mohou se používat rozmanité známé chránící skupiny. Jako výchozí materiály se mohou používat komerčně dostupné chráněné aminokyseliny nebo peptidy. Lze používat aminokyseliny nebo peptidy chráněné terč .BOC-skupinou, tritylovou, FMCO nebo karbobenzyloxy(CBZ)-skupinou. Aminokyseliny nebo peptidy jsou s výhodou chráněny terč.BOC, tritylovou nebo FMOC skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž A3 neznamená jednoduchou chemickou vazbu, se mohou připravovat chráněním nebo blokováním 2 '-hydroxylové skupiny, následující esterifikací hydroxylu v poloze 7, načež se odstraní chránící nebo blokující skupina v poloze 2'.
Výhodněji se sloučeniny obecného vzorce II, v němž A3 znamená skupinu Gly nebo BAla, připravují tak, že se nechá zreagovat paclitaxel se 2 až 3 ekvivalenty N-chráněné aminokyseliny. Vyrobí se 2',7-disubstituovaný paclitaxel, aminokyselina v poloze 2' se odštěpí a potom se odstraní chránění aminokyseliny v poloze 7.
Reakce paclitaxelu a chráněné aminokyseliny se provádí v přítomnosti kondenzačního reákčního činidla a katalyzátoru, podobně jak to bylo shora uvedeno.
Štěpení 2'-aminokyseliny se provádí tak, že se upraví pH roztoku 27-(aminokyselina)-paclitaxelu na 7 až 7,4, například 2',7-di(aminokyselina)paclitaxelu ve fosforečnanovém pufru o pH 7 až 7,4, nebo mírným nadbytkem hydrogenuhličitánu sodného.
Odstranění chránící skupiny aminokyseliny se provede známými způsoby odstraňováni chránících skupin aminokyselin, jako je například mírné kyselé zpracováni, například působením kyšeΊ liny octové, nebo redukcí.
Tak se například paclitaxel nechá zreagovat se 2 až 3 molárními ekvivalenty N-chráněné aminokyseliny (chráněné terč. BOC, CBZ nebo FMOC skupinou) v methylenchloridu v přítomnosti DCC a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu. Tímto způsobem se chráněná aminokyselina zavede do polohy 2 ’ a 7. 2',7-Bis-aminokyselinový derivát paclitaxelu se nechá stát v přítomnosti NaHCOg ve směsi vody s methanolemn 2 až 5 hodin. Dojde tak k selektivnímu odstranění chránící skupiny v poloze 2’ za vzniku 7-substituovaného derivátu paclitaxelu. Chránící skupiny se odstrňují příslušným činidlem, které odstraňuje chránící skupiny (např. kyselinou, mírnou baží nebo hydrogenolysou) .
Aktivovaný polymer znamená syntetický, ve vodě rozpustný polymer, který se připraví kopolymerací N’-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu s p-nitrofenylestery N-methakryloyl-oligopeptidů, jak je to popsáno v USA patentu A 4 062 831 a A 4 097 470.
Polymerní konjugáty obecného vzorce I a nové paclitaxelové deriváty obecného vzorce II vykazují dobrou rozpustnost ve vodě, biologickou snášenlivost a uvolňování paclitaxelu nebo paclitaxelových derivátů v plasmě nebo po internalizaci do buněk odštěpením oligopeptidového spaceru (vymezovače).
Biologická aktivita: Analýza sestavení a rozložení mikrotubulů. Tubulin z mozku telete se připraví dvoucyklovým postupem sestavení-rozložení [Shelanski M. L., Gaskin F. a Cantor C. R. : Proč. Nati. Acad. Sci. USA 70, 765 až 768 (1973).]. Skladuje se v kapalném dusíku v MABu (O,1M MES, 2,5mM EGTA, 0,5mM MgSO4, 0,lmM EDTA a 0,lmM DTT, pH 6,4).
Všechny pokusy se provádějí s proteiny skladovanými kratší dobu než 4 týdny. Před každým pokusem se tubulin nechá stát 30 minut při 4 °C.
Sestavení se sleduje způsobem podle Gaskina a spol. [Gaskin F., Cantor C.R., Shelanski M.L.: J. Molec. Biol. 89., 737 až 758 (1974).]. Kyveta (lem) obsahující tubulin (1 mg/ml) a lmM GTP se přenese do prostředí o 37 °C. Kontinuální měření zakalení se provádí při 340 nm na spektrometru Perkin-Elmer 557 Double Wavelenght Double Beam Spectrophotometer, který je opatřen automatickým zapisovačem a termostaticky regulovanou komůrkou pro vzorek.
Po 30 minutách se přidá 4mM chlorid vápenatý. Měří se depolymerace po dobu 10 minut jako snižování zakalení. V pravidelných intervalech 15 minut se přidávají skalární dávky testovaných sloučenin. Sledují se změny zakalení. Vyhodnotí se data, kterými jsou procenta depolymerace indukované testovanými sloučeninami. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Test citlivosti na sloučeninu in vitro: Exponenciálně rostoucí buňky myšího melanomu B16-F10 se vysejí (2.10^/ml) do media RPMI 1640, které bylo doplněno 10% teplem deaktivovaným plodovým telecím šerem a 2mM glutaminem, na desce o 24 jamkách (Costar). Bezprostředně po vysetí se přidají skalární koncentrace testovaných sloučenin. Inhibice růstu buněk se vyhodnotí spočítáním buněk počítačem buněk po 72 hodinách inkubace. Pro každou koncentraci testované sloučeniny byly použity trojí kultury. Antiproliferační aktivita testovaných sloučenin byla vypočtena z křivek závislosti odpovědi na dávce a byla vyjádřena jako IC5Q (dávka, která způsobuje 50% inhibici růstu buněk ve zpracované kultuře vzhledem k nezpracovaným kontrolám) . Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
sloučenina připravená v příkladu: % sestavení tubulinu IC50 (μΜ)
0,5μΜ 5μΜ
1 0 15 19
9 79 145 47
3 46 86 23
4 0 10 11
6 refereční sloučenina: 0 10 51
paclitaxel 41 96 39
Kopolymer paclitaxelu připravený v příkladu 6 byl testován in vivo na myší melanom B16 F10 a srovnán s paclitaxelem.
Jako myši byly použity myší samičky C57B16, které byly získány od Charles River, Itálie. Zvířata byla na počátku pokusu stará 8 až 10 týdnů.
Vzhledem k omezené rozpustosti ve vodě byl paclitaxel rozpuštěn v ředidle, které sestávalo z 50 % polyethoxylovaného ricinového oleje (Cremophor EL) a 50 % ethanolu, následně zředěného 5% roztokem glukosy na žádané koncentrace. Roztok byl nepatrně zamlžen. Po krátké době byla pozorována tvorba sraženin. Sloučenina z příkladu 6 se snadno rozpouští v 5% glukose. Výsledný roztok je jasný po dlouhou dobu (více než dvě hodiny). Konečné koncentrace byly vztaženy na obsah paclitaxelu (4 % z celku).
Jako nádor byl použit myší melanom B16F10. Do boku myší se subkutánně injekcí podá suspenze 10^ nádorových buněk v 0,2 ml. Velikost nádoru se měří posuvným měřítkem. Hmotnost nádoru se vypočte podle vzorce:
a2 + b
Podávání léčiv: Paclitaxel byl podáván intraperitoneálně vzhledem ke své špatné rozpustnosti a toxicitě ředidla. Sloučenina z příkladu 6 se podává intravenosně injekcí. Obě sloučeniny se podávají 1., 5. a 9. den po implantaci nádoru. Data, která jsou uvedena v tabulce 2, ukazují, že sloučenina podle tohoto vynálezu je účinnější než paclitaxel. Dávka konjugátu s polymerem je uvedena jako obsah paclitaxelu.
Tabulka 2 sloučenina dávka (mg/kg) inhibice nádoru (%) toxicita
kontrola - - -
paclitaxel 14,6 53 0/10
22 38 0/10
33 92 1/7
sloučenina z př.6 14,6 77 0/9
22 79 0/10
Toxicita znamená počet myší, které zemřely z důvodu toxicity. Toxicita byla dána tím, že myši zemřely před kontrolou nebo že došlo k významné ztrátě hmotnosti a/nebo velikosti sleziny a/nebo jater. Ze shora uvedených dat je vidět, že konjugáty polymeru podle tohoto vynálezu vykazují vynikající protinádorovou aktivitu. Tyto sloučeniny jsou tedy užitečnými protinádorovými činidly díky své nižší toxicitě a zvýšené rozpustnosti ve vodě ve srovnání s paclitaxelem nebo jeho deriváty. Příklady nádorů, které mohou být léčeny, jsou například sarkomy, karcinomy, lympfomy, neuroblastorny, melanomy, myelomy, Wilmův nádor, léukemie a adenokarcinomy.
Zlepšená rozpustnost a snížená toxicita konjugátu s póly11 mery podle tohoto vynálezu znamená, že jsou vhodné pro intravenosní injekce nebo infuse. Dávkování závisí na věku, váze a stavu pacienta. Dávkování může být od 1 mg/kg tělesné hmotnosti do 1 g/kg tělesné hmotnosti, s výhodou od 4 do 800 mg/kg tělesné hmotnosti. Typické prostředky obsahují takové množství paclitaxelu navázaného na polymer/derivátu paclitaxelu navázaného na polymer, které je ekvivalentní 0,5, 1,5, 10, 20, 25 nebo 50 mg aktivního paclitaxelu/derivátu paclitaxelu.
Konjugáty polymeru se mohou připravovat jako farmaceutické prostředky spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Lze použít jakýkoliv vhodný nosič nebo ředidlo. Roztoky pro intravenosní injekci nebo infusi mohou jako nosič nebo ředidlo obsahovat například sterilní vodu nebo mohou být s výhodou ve formě sterilních, vodných nebo isotonických solných roztoků.
Následující příklady ilustrují tento vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kopolymer l-methakryloylamino-2-hydroxypropanu, 1-(methakryloyl-glycyl-fenylalanyl-leucyl-glycyl) -amino-2-hydroxypropanu a 2 ' - (methakryloyl-glycyl-fenyl-alanyl-leucyl-glycyl)paclitaxelu
K roztoku 1,4 g kopolymeru l-methakryloyl-amino-2-hydroxypropanu a N-(methylenkarbonyl-Phe-Leu-Gly-4-nitrofenoxy)-methakrylamidu, připraveného podle J. Kopecká a spol.: Makromol. Chem. 177. 2833 (1976), v 15 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 100 mg paclitaxelu a 15 mg dimethylaminopyridinu. Žlutý roztok se míchá 8 hodin za teploty místnosti za bezvodých podmínek. Potom se do reakční baňky přikape 2-hydroxypropylamin (0,2 ml) a vše se míchá 30 minut. Reakční roztok se ochladí 0,3 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu na malý objem a potom se vlije do 200 ml acetonu. Po 30 minutách míchání se sraženina odfiltruje a promyje acetonem. Získá se tak 1,25 g titulní sloučeniny. Obsah paclitaxelu byl 4,5 % (vyhodnoceno enzymatickou hydrolýzou a HPLC analýzou). Z acetonového roztoku byl regenerován nezreagovaný paclitaxel.
Příklad 2
2'-(N-Trityl-fenylalanyl-leucyl-glycyl)-paclitaxel
K roztoku 170 mg paclitaxelu v 16 ml acetonitrilu se přidá 24 mg dimethylamino-pyridinu a 150 mg 4-nitrof eny lesteru N-trityl-fenylalanyl-leucyl-glycinu. Žlutý roztok se míchá 20 hodin za teploty místnosti. Potom se roztok odpaří ve vakuu dosucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetátu s hexanem (35:25). Získá se tak 380 mg titulní sloučeniny. ^H-NMR spektrum (400 MHz, CDC13, <5) : 0,82 (d, J=6,4 Hz, 3H, Ó-Leu), 0,85 (d, J=6,7 Hz, 3H, ó-Leu), 1,15 (s, 3H, 16), 1,26 (s, 3H, 17), 1,2 až 1,6 (m, 3H, β+β+gama-Leu), 1,69 (s, 3H, 19), 1,85 (s, IH, OH-1), 1,89 (m, IH, 6β), 1,96 (d, J=l,2 Hz, 3H, 18), 2,14 (dd, J=5,9 Hz, J=13,5 Hz, IH, β-Phe), 2,24 (s, 3H,
CH3CO-IO), 2,2 až 2,7 (m, 5H, CH2-14+OH-7+6a+BPhe+NH-Phe), 2,47 (s, 3H, CH3CO-4), 3,50 (m, IH, ď-Phe), 3,74 (dd, J=4,7 Hz, J=18,2 Hz, IH, a-Gly), 3,80 (m, IH, a-Leu), 3,83 (d, J=7,0 Hz, IH, 3), 4,17 (dd, J=7,0 Hz, J=18,2 Hz, IH, CT-Gly), 4,22 a 4,33 (dva d, J=8,5 Hz, 2H, CH2-20), 4,46 (m, IH, 7), 4,97 (dd, J=2,2 Hz, J=9,9 Hz, IH, 5), 5,44 (d, J=2,3 Hz, IH, 2*), 5,71 (d, J=7,0 Hz, IH, 2), 5,97 (dd, J=4,7 Hz, J=7,0 Hz, IH, NH-Gly), 6,07 (dd, J=2,3 Hz, J=9,4 Hz, IH, 3'), 6,2 až 6,3 (m, 2H,
13+10), 6,8 až 9,2 (m, 30 H, 6-Ph), 6,95 (d, J=6,7 Hz, IH,
NH-Leu) a 8,00 (d, J=9,4 Hz, IH, NH-4').
Příklad 3
2'-(Fenylalanyl-leucyl-glycyl)-paclitaxel
Sloučenina 2’-(N-Trit-Phe-Leu-Gly)-paclitaxel (250 mg) se rozpustí ve směsi ledové kyseliny octové (22 ml) a vody (6 ml).
Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu dosucha. Odparek se míchá 30 minut se směsi diethyletheru s hexanem (1:1), zfiltruje a získá se tak 160 mg titulní sloučeniny. FAB-hmotové spektrum: m/z 1171 (M+H)+; 1112 (M-CH3COOH+2H); 1051, 1024, 911, 603, 569 a 509. 1H-NMR spektrum (400 MHz, CDC13, Ó): 0,88 (d, J=6,4 Hz, 3H, ó-Leu), 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3H, ó'-Leu), 1,13 (s, 3H, 16), 1,16 (s, 3H, 17),
1,4 až 2,0 (m, 4H, β+β'+gama-Leu+6B) , 1,69 (s, 3H, 19), 1,91 (d, J=l,2 Hz, 3H, 18), 2,16 (dd, J=6,0 Hz, J=13,8 Hz, 1H, 14), 2,23 (s, 3H, COCH3-IO), 2,4 až 2,6 (m, 3H, 6a+14+BPhe), 2,53 (s, 3H, COCH3-4), 2,90 (dd, J=4,l Hz, J=13,5 Hz, 1H, β'-Phe), 3,49 (dd, J=4,l Hz, J=9,l Hz, 1H, aPhe), 3,82 (d, J=7,3 Hz, 1H,
3), 3,9 až 4,1 (m, 2H, a+a'Gly), 4,22 a 4,33 (dva d, J=8,7 Hz, 2H, CH2-20), 4,27 (m, 1H, a-Leu), 4,44 (dd, J=6,4 Hz, J=10,8 Hz, 7), 4,98 (dd, J=2,4 Hz, J=9,7 Hz, 5), 5,61 (d, J=3,2 Hz, 1H, 2'), 5,70 (d, J=7,3 Hz, 1H, 2), 6,12 (dd, J=3,2 Hz, J=9,4 Hz, 1H, 3'), 6,21 (m, 1H, 13), 6,28 (s, 1H, 10), 6,8 až 8,2 (m, 21 H, 4-Ph + NH-Leu) a 7,87 (d, J=9,4 Hz, 1H, NH-4').
Příklad 4
Kopolymer l-měthakryloylamino-2-hydroxypropanu, 1-(methakryloyl-glycyl) amino-2-hydr oxy propanu a 2 ' - (methakryloyl-glycyl-f enylalanyl-leucyl-glycyl)-paclitaxelu
K roztoku 1 g kopolymeru l-methakryloylamino-2-hydroxypropanu a N-(methylenkarbonyl-4-nitrof enoxy)-methakrylamidu, připraveného podle P. Rejmanova a spol.: Makromol. Chem. 178. 2159 až 2168, v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 100 mg 2'-Phe-Leu-Gly-paclitaxelu a 10 mg dimethylaminopyridinu. Žlutý roztok se míchá 2 hodiny za teploty místnosti za bezvodých podmínek. Potom se do reakční baňky přikape 2-hydroxypropylamin (0,15 ml) a vše se míchá 30 minut. Reakční roztok se ochladí 0,2 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu na malý objem a potom se vlije do 200 ml acetonu. Po 1 hodině míchání se sraženina odfiltruje a promyje acetonem. Získá se tak 960 mg titulní sloučeniny. Obsah paclitaxelu byl 6 % (vy14 hodnoceno enzymatickou hydrolýzou a HPLC analýzou).
Příklad 5
Kopolymer l-methakryloylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakryloyl-glycyl) amino-2-hydroxypropanu a 2 ' - (methakryloyl-glycyl) paclitaxelu
K roztoku 1,6 g kopolymeru l-methakryloylamino-2-hydroxypropanu a N-(methylenkarbonyl-4-nitrofenoxy)-methakrylamidu v 16 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 100 mg paclitaxelu a 20 mg dimethylaminopyridinu. Žlutý roztok se míchá 20 hodin za teploty místnosti. Potom se přidá 2-hydroxypropylamin (0,2 ml) a vše se míchá 30 minut. Reakční roztok se ochladí 0,3 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu na malý objem a potom se vlije do 200 ml acetonu. Po 1 hodině míchání se sraženina odfiltruje a promyje acetonem. Získá se tak 1440 mg titulní sloučeniny. Obsah paclitaxelu byl 2,75 hmotnostních %.
Příklad 6
Kopolymer l-methakryloylamino-2-hydroxypropanu, l-(methakryloyl-glycyl-f enylalanyl-leucyl-glycyl) amino-2-hydroxypropanu a 2 ’ - (methakryloyl-glycyl-fenylalanyl-leucyl-glycyl-Balanyl) paclitaxelu
K roztoku 620 mg kopolymeru l-methakrylamino-2-hydroxypropanu a N- (methylenkarbonyl-Phe-Leu-Gly-4-nitrofenoxy) -methakrylamidu v 6 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 62 mg 2'-(Balanyl)-paclitaxelu, připraveného podle N.F.Magriho a spol.: J. Nat. Products 51, 298 až 306 (1988), a 10 mg dimethylaminopyridinu. Žlutý roztok se míchá 5 hodin za teploty místnosti za bezvodých podmínek. Potom se přidá 2-hydroxypropylamin (0,1 ml) a vše se míchá 30 minut. Reakční roztok se ochladí 0,15 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu na malý objem a potom se vlije do 150 ml acetonu. Po 1 hodině míchání se sraženina odfiltruje a promyje acetonem. Získá se tak
5,85 mg titulní sloučeniny. Obsah paclitaxelu byl 4 hmotnostní procenta.
Příklad 7 ' , 7-Di(karbobenzyloxy-B-alany1)-paclitaxel
K roztoku 200 mg paclitaxelu v 15 ml acetonitrilu se přidá 400 mg N,N’ -dicyklohexylkarbodiimidu, 200 mg karbobenzyloxy-B-alaninu a 60 mg dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá 20 hodin, sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu dosucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem (1:1). Získá se 300 mg titulní sloučeniny. FAB-hmotové spektrum: m/z 1264 (M+H)+, 1204, 1134 a 1070.
Příklad 8
7-(Karbobenzyloxy-Balanyl)-paclitaxel
K roztoku 171 mg 2’,7-di(karbobenzyloxy-Balanyl)-paclitaxelu v 60 ml methanolu se přidá 30 mg hydrogenuhličitanu sodného a 7 ml vody. Reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Methanol se odpaří a produkt se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu dosucha. Získá se tak 134 mg titulní sloučeniny.
Příklad 9
7-(BAlanyl)-paclitaxel
K roztoku 135 mg 7-(karbobenzyloxy-Balanyl)-paclitaxelu ve 20 ml methanolu a 13 ml kyseliny mravenčí se přidá 200 mg 5% Pd/C. Reakční směs se míchá 6 hodin za teploty místnosti. Katalyzátor se odfiltruje, promyje methanolem a rozpouštědla se odpaří ve vakuu dosucha. Odparek se rozpustí v 8 ml methanolu a vysráží se 150 ml diethyletheru.
Získá se tak 85 mg titulní sloučeniny. FAB-hmotové spektrum: m/z 925 (M+H)+, 947 (M+Na)+. ^H-NMR spektrum (400 MHz, CDC13, <5): 1,14 (s, 3H, CH3-I6), 1,20 (s, 3H, CH3-17), 1,79 (s, 3H, CH3-I9), 1,85 (s, 3H, CH3-I8), 2,17 (s, 3H, CH3CO-IO), 2,2 až 2,6 (m, 6H, CH2-14 +CH2-6+OCOCH2CH2NH2) , 2,42 (s, 3H, CH3CO-4), 3,0 až 3,2 (m, 2H, OCOCH2CH2NH2), 3,90 (d, J=6,8 Hz, 1H, 3), 4,18 a 4,31 (dva d, J=8,2 Hz, 2H, CH2-20), 4,80 (d, J=3,2 Hz, 1H, 2'), 4,91 (d, J=8,5 Hz,, 1H, 5), 5,62 (dd, J=10,2 Hz, J=7,0 Hz, 1H, 7), 5,66 (d, J=6,8 Hz, 1H, 2), 5,81 (dd, J=2,9 Hz, J=9,l Hz, 1H, 3'), 6,17 (m, 1H, 13), 6,19 (s, 1H, 10) a 7,3 až 8,2 (m, 16H, NH-4’+3-Ph).
Příklad 10
Kopolymer l-methakryloylamino-2-hydroxypropanu, 1-(methakryloyl-glycyl-fenylalanyl-leucyl-glycyl) amino-2-hydroxypropanu a 7- (methakryloyl-glycyl-f enylalanyl-leucyl-glycyl-Balanyl) paclitaxelu
K roztoku 1500 mg kopolymeru l-methakryloylamino-2-hydroxypropanu a N-(methylenkarbonyl-Phe-Leu-Gly-4-nitrofenoxy)-methakrylamidu ve 13 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 135 mg 7-(Balanyl)-paclitaxelu a 20 mg dimethylaminopyridinu. Žlutý roztok se míchá za bezvodých podmínek 5 hodin za teploty místnosti. Potom se přidá 2-hydroxypropylamin (0,2 ml) a vše se míchá 30 minut. Reakční roztok se ochladí 0,3 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu na malý objem a potom se vlije do 250 ml acetonu. Po 1 hodině míchání se sraženina odfiltruje a promyje acetonem. Získá se tak 1520 mg titulní sloučeniny. Obsah paclitaxelu byl 7,8 hmotnostních %.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY j Ž? i i ( -T ~ I J>1. Konjugát polymeru, vyznačující se tím, že sestává v podstatě z: 90 až 99,9 molárních procent jednotek vzorce
    DO Sto
    CH' ch3-c-co-nh-ch2-choh-ch3 , z 0,1 až 5 molárních % jednotek obecného vzorce I obecného vzorce III
    CH'
    CHo-C-CO-NH-CHo-CO-A(III) a druhá skupina znamená atom vodíku, z 0 až 9,9 molárních procent jednotek obecného vzorce IV
    9h2 οη3-ο-οο-νη-οη2-οο-Α3-νη-οη2-οηοη-οη3 (IV), v nichž R znamená fenylovou skupinu nebo terč. butoxyskupinu, Rg znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, A a A]., které mohou znamenat stejnou nebo různou skupinu, znamenají jednoduchou chemickou vazbu, aminokyselinový nebo peptidový spacer (vymezovač), který je vybrán ze skupiny sestávající z BAla, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-BAla, Phe-Gly-BAla, Phe-Phe-BAla, Leu-Gly-BAla, Val-Ala-BAla, Phe-Ala-BAla, Leu-Phe-BAla, Leu-Gly-BAla, Phe-Leu-Gly-BAla, Phe-Phe-Leu-BAla, Leu-Leu-Gly-BAla, Phe-Tyr-Ala-BAla, Phe-Gly-Phe-B, Phe-Phe-Gly-BAla, Phe-Leu-Gly-Phe-BAla nebo Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-BAla.
  2. 2. Konjugát polymeru podle nároku 1, vyznačující se tím , že R znamená fenylovou skupinu, Rg znamená acetylovou skupinu a A znamená Phe-Leu-Gly nebo Phe-Leu-Gly-BAla skupinu.
  3. 3. Konjugát polymeru podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím , že jím je kopolymer 1-methakryloylamino-2-hydroxypropanu, (methakryloylglycyl-fenylalanylleucylglycyl)-3-amino-2-hydroxypropanu a 2'-(methakryloylglycylf enylalanylleucylglycyl-Balanyl) -paclitaxelu.
  4. 4. Způsob přípravy konjugátu polymeru podle nároku 1, vyznačující se tím , že se při tomto způsobu nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II v němž jedna ze skupin A2 a A3 znamená chemickou vazbu a druhá znamená skupinu A a A, R a R3 znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, s aktivním polymerem, který obsahuje v podstatě od 90 do
    99,9 molárních procent jednotek vzorce
    CH2
    CH3-C-CO-NH-CH2-CHOH-CH3 , a od 10 do 0,1 molárního % jednotek obecného vzorce V
    CH9 |
    ch3-c-co-nh-ch2-co-a1-o-c6h5-no2 (v), v němž A 3 znamená jak shora uvedeno v nároku 1, a potom se výsledný konjugát polymeru nechá zreagovat s
    2-hydroxypropylaminem.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznač uj ící se tím , že se reakce provádí v bezvodém polárním rozpouštědle za teploty v rozmezí od 15 do 40 °C jednu až 24 hodin v přítomnosti organické nebo anorganické báze.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 4, vyznačující se tím ,žeA2 znamená di-, trinebo tetra-peptidový spacer jak shora uvedeno v nároku 1 pro skupinu A.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 6, vyznačující se tím , že se nechá zreagovat paclitaxel nebo analog paclitaxelu s žádanou chráněnou aminokyselinou nebo peptidem v přítomnosti kondenzačního činidla nebo za použití aktivovaných esterů a za přítomnosti nebo bez přítomnosti katalyzátoru, načež se odstraní chránící skupiny.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 4, vyznačující se tím ,ζβΑβ znamená BAla nebo di-, tri- nebo tetra-peptidový spacer jak shora uvedeno v nároku 1 pro skupinu A.
  9. 9. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 8, vyznačující se tím , že se bud a) chrání nebo blokuje 2’-hydroxyskupina paclitaxelu a esterifikuje se hydroxyl v poloze 7, načež se odstraní chránící nebo blokující skupina v poloze 2 ', nebo b) paclitaxel se nechá zreagovat s 2 až 3 moly žádané aminokyseliny chráněné na atomu dusíku za vzniku 2' ,7-disubstituovaného taxolu, odštěpí se aminokyselina v poloze 2' a potom se odstraní chránění aminokyseliny v poloze 7.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím , že jako účinnou složku obsahuje konjugát polymeru podle nároku 1, 6 nebo 8 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
    Zastupuje:
    ér?-# - ch2 ch3-c-co-nh-ch2-co-a(III)
    CH?
    I ch3-c-co-nh-ch2-co-a1-nh-ch2-choh-ch3 (IV)
    -hh-ch^ - chcH-ch3
    I čz> (3 ·< ;q
    Ξ >
    o □ >4
    CO σ
    o o
    o
    I
CZ94620A 1992-06-19 1993-06-07 Paclitaxel derivatives bound onto a polymer CZ62094A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929213077A GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-06-19 Polymerbound taxol derivatives
PCT/EP1993/001433 WO1994000156A1 (en) 1992-06-19 1993-06-07 Polymer-bound paclitaxel derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ62094A3 true CZ62094A3 (en) 1994-07-13

Family

ID=10717411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94620A CZ62094A3 (en) 1992-06-19 1993-06-07 Paclitaxel derivatives bound onto a polymer

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5362831A (cs)
EP (1) EP0600062B1 (cs)
JP (1) JP3693340B2 (cs)
KR (1) KR100281606B1 (cs)
CN (1) CN1041281C (cs)
AT (1) ATE205725T1 (cs)
AU (2) AU659750B2 (cs)
CA (1) CA2112482A1 (cs)
CZ (1) CZ62094A3 (cs)
DE (1) DE69330776T2 (cs)
ES (1) ES2164663T3 (cs)
FI (1) FI940733A (cs)
GB (1) GB9213077D0 (cs)
HU (2) HUT67914A (cs)
IL (1) IL106023A (cs)
MX (1) MX9303598A (cs)
MY (1) MY109213A (cs)
NZ (1) NZ253116A (cs)
PL (1) PL173898B1 (cs)
RU (1) RU2130462C1 (cs)
SG (1) SG49248A1 (cs)
TW (1) TW266201B (cs)
UA (1) UA39926C2 (cs)
WO (1) WO1994000156A1 (cs)
ZA (1) ZA934388B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303072B6 (cs) * 2009-02-13 2012-03-21 Zentiva, K.S. Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69118826T2 (de) * 1990-11-27 1996-11-14 Fuji Photo Film Co Ltd Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
ATE339975T1 (de) 1993-07-19 2006-10-15 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogener stent und verfahren zu dessen herstellung
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
AU2007254682B2 (en) * 1993-07-19 2011-06-02 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US20030203976A1 (en) 1993-07-19 2003-10-30 William L. Hunter Anti-angiogenic compositions and methods of use
GB9320781D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Erba Carlo Spa Polymer-bound camptothecin derivatives
WO1995011020A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Enzon, Inc. 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5580898A (en) * 1994-05-24 1996-12-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of stabilizing microtubules
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
CN101028259A (zh) * 1996-03-12 2007-09-05 Pg－Txl有限公司 水溶性紫杉醇产品
EP0895784B1 (en) 1996-04-15 2005-11-23 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Drug complexes comprising taxane compounds or steroids
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
ES2151277T3 (es) * 1996-05-22 2000-12-16 Protarga Inc Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere.
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
BR9710682A (pt) * 1996-05-24 1999-08-17 Angiotech Pharm Inc Composi-{es e m-todos para tratar ou prevenir doen-as das vias do organismo
JP2001513120A (ja) * 1997-02-11 2001-08-28 ザ カウンシル オブ ザ クイーンズランド インスティチュート オブ メディカル リサーチ ペプチドを含むポリマー
US5965118A (en) * 1997-04-18 1999-10-12 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
AU7124598A (en) * 1997-04-18 1998-11-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6501188B1 (en) * 1997-07-03 2002-12-31 Micron Technology, Inc. Method for improving a stepper signal in a planarized surface over alignment topography
GB9721070D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Bioactive derivatives of camptothecin
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
WO1999030727A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7018654B2 (en) 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
US7229961B2 (en) * 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
CA2381425A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
AU1820400A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 School Of Pharmacy, University Of London, The Conjugates of hpma copolymer and ellipticin
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
DE60142131D1 (de) 2000-10-16 2010-06-24 Conor Medsystems Inc Expandierbare medizinische Vorrichtung zur Freisetzung eines Heilmittels
US8394813B2 (en) * 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
MXPA03007392A (es) * 2001-02-20 2003-12-04 Enzon Inc Enlazantes polimericos ramificados terminalmente y conjugados polimericos que contienen los mismos.
FI114710B (fi) * 2001-03-12 2004-12-15 Ctt Cancer Targeting Tech Oy Leukosyytti-integriinien uusia peptidiligandeja
CA2440935A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
JP4634694B2 (ja) 2001-03-23 2011-02-16 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪アルコール薬物複合体
JP2005500988A (ja) 2001-03-23 2005-01-13 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪族アミン薬物複合体
ATE363898T1 (de) 2001-04-20 2007-06-15 Univ British Columbia Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
CA2477004C (en) * 2002-02-22 2011-05-10 Thomas Piccariello Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
KR20050010756A (ko) * 2002-02-22 2005-01-28 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 피험자 간 약물 혈청 농도의 변동성을 감소시키기 위한펩티드-약물 접합체의 용도
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US20050169883A1 (en) * 2002-05-06 2005-08-04 Prestwich Glenn D. Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents
DK1521572T3 (da) * 2002-07-15 2009-05-04 Alcon Inc Biologisk nedbrydelig film til indförsel af öjenlægemiddel
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
WO2004060403A2 (en) * 2003-01-06 2004-07-22 Angiochem Inc. Aprotinin and anglos as carriers across the blood-brain barrier
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
WO2004087214A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
MXPA05012850A (es) * 2003-05-29 2006-05-17 New River Pharmaceuticals Inc Compuestos de anfetamina resistentes al abuso.
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
WO2005007819A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Charge-dynamic polymers and delivery of anionic compounds
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
JP4691500B2 (ja) * 2003-09-30 2011-06-01 シャイア エルエルシー 過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物
TW200530231A (en) 2003-12-22 2005-09-16 Schering Corp Isothiazole dioxides as CXC-and CC-chemokine receptor ligands
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
EP1907009A4 (en) * 2005-07-15 2009-09-02 Angiochem Inc USE OF APROTININ POLYPEPTIDES AS CARRIER IN PHARMACEUTICAL CONJUGATES
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
MY149430A (en) 2005-12-13 2013-08-30 Merck Sharp & Dohme Polycyclic indazole derivatives that are erk inhibitors
EP2043704B2 (en) 2006-06-30 2017-04-19 Cook Medical Technologies LLC Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
WO2008082487A2 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
JP2010514839A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 バーナム インスティテュート フォー メディカル リサーチ クロット結合化合物に関連する方法および組成物
JP4906926B2 (ja) 2007-01-21 2012-03-28 ヘモテック アーゲー 身体管腔の狭窄の治療および切迫再狭窄の予防のための医療器具
US8784866B2 (en) * 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
CN101815711A (zh) 2007-06-05 2010-08-25 先灵公司 多环吲唑衍生物及其作为erk抑制剂治疗癌症的用途
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
WO2009049100A2 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Ultrathin multilayered films for controlled release of anionic reagents
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
JP5860698B2 (ja) 2008-04-18 2016-02-16 アンジオケム，インコーポレーテッド パクリタキセル、パクリタキセル類似体またはパクリタキセルコンジュゲートの医薬組成物ならびに関連する調製方法および使用方法
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2010043049A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
WO2010043047A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Angiochem Inc. Conjugates of glp-1 agonists and uses thereof
EP2370471B1 (en) 2008-12-05 2017-02-22 Angiochem Inc. Neurotensin conjugate and uses thereof
JP2012512185A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 アンジオケム インコーポレーテッド 膜１型マトリックス金属タンパク質阻害剤およびその使用
CA2759129C (en) 2009-04-20 2018-12-11 Angiochem Inc. Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog
WO2010124098A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of drug polymorphs to achieve controlled drug delivery from a coated medical device
CN102596993A (zh) 2009-07-02 2012-07-18 安吉奥开米公司 多聚体肽结合物以及其应用
ES2550634T3 (es) 2009-07-10 2015-11-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco
WO2011008393A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
WO2011041152A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Schering Corporation Novel compounds that are erk inhibitors
EP3239139B1 (en) 2010-05-27 2020-10-28 Ningbo Combireg Pharmaceutical Technology Co. Ltd Chemical synthesis and anti-tumor and anti-metastatic effects of dual functional conjugate
US8889211B2 (en) 2010-09-02 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
WO2013028208A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
RU2493848C1 (ru) * 2012-06-14 2013-09-27 Геннадий Петрович Власов Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты)
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
US9493568B2 (en) 2014-03-21 2016-11-15 Abbvie Inc. Anti-EGFR antibodies and antibody drug conjugates
JP6823055B2 (ja) 2015-06-15 2021-01-27 アンジオケム インコーポレーテッド 軟髄膜癌腫症の治療方法
JP6877049B2 (ja) 2015-09-25 2021-05-26 ゼットワイ セラピューティクス インク．Ｚｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤
WO2017128173A1 (zh) * 2016-01-28 2017-08-03 北京和理咨询有限公司 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用
US20200338209A1 (en) 2016-06-08 2020-10-29 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
EP3468599A2 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
UA124198C2 (uk) 2016-06-08 2021-08-04 Еббві Інк. Кон'югат антитіла до в7-н3 та лікарського засобу
EP3468993A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
US20200002432A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CA3082835A1 (fr) * 2017-11-17 2019-05-23 Centre National De La Recherche Scientifique Prodrogues polymeres et leur administration sous-cutanee et/ou intramusculaire
TWI786579B (zh) * 2020-03-26 2022-12-11 南韓商帝拉貝斯特股份有限公司 包含藥物二聚體的奈米粒子及其用途
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2023154464A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Fairleigh Dickinson University Locally administered compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS173846B1 (cs) * 1974-04-23 1977-03-31
CS173849B1 (cs) * 1974-04-25 1977-03-31
GB8500209D0 (en) * 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
US4690790A (en) * 1985-07-23 1987-09-01 Stemcor Corporation Silicon nitride/silicon carbide composition and articles thereof
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5200534A (en) * 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
AU672006B2 (en) * 1992-04-17 1996-09-19 Abbott Laboratories Taxol derivatives
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303072B6 (cs) * 2009-02-13 2012-03-21 Zentiva, K.S. Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika

Also Published As

Publication number Publication date
MY109213A (en) 1996-12-31
PL173898B1 (pl) 1998-05-29
HUT67914A (en) 1995-05-29
AU659750B2 (en) 1995-05-25
AU1628295A (en) 1995-06-22
JPH06509822A (ja) 1994-11-02
AU4323393A (en) 1994-01-24
HU211291A9 (en) 1995-11-28
IL106023A0 (en) 1993-10-20
US5362831A (en) 1994-11-08
TW266201B (cs) 1995-12-21
DE69330776D1 (de) 2001-10-25
SG49248A1 (en) 1998-05-18
MX9303598A (es) 1994-01-31
EP0600062B1 (en) 2001-09-19
PL302437A1 (en) 1994-07-25
CN1041281C (zh) 1998-12-23
KR100281606B1 (ko) 2001-02-15
US5719265A (en) 1998-02-17
JP3693340B2 (ja) 2005-09-07
FI940733A0 (fi) 1994-02-16
CN1079971A (zh) 1993-12-29
DE69330776T2 (de) 2002-07-04
CA2112482A1 (en) 1994-01-06
FI940733A (fi) 1994-02-16
ZA934388B (en) 1994-08-29
HU9400800D0 (en) 1994-06-28
US5473055A (en) 1995-12-05
IL106023A (en) 1998-03-10
ATE205725T1 (de) 2001-10-15
WO1994000156A1 (en) 1994-01-06
NZ253116A (en) 1996-05-28
UA39926C2 (uk) 2001-07-16
AU671247B2 (en) 1996-08-15
US5569720A (en) 1996-10-29
EP0600062A1 (en) 1994-06-08
RU2130462C1 (ru) 1999-05-20
GB9213077D0 (en) 1992-08-05
ES2164663T3 (es) 2002-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100281606B1 (ko) 중합체-결합 된파클리탁셀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
Mellado et al. Preparation and biological activity of taxol acetates
US5614549A (en) High molecular weight polymer-based prodrugs
AU679788B2 (en) Polymer-bound camptothecin derivatives
JP4339399B2 (ja) 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
US5840900A (en) High molecular weight polymer-based prodrugs
HU206617B (en) Process for producing taxol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20030195152A1 (en) Polymeric conjugates of antitumor agents
US20050107543A1 (en) Fluoro linkers and their use as linkers for enzyme-activated drug conjugates
RU2145965C1 (ru) Биологически активные полимерсвязанные антрациклины, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция
WO1995025728A1 (en) Taxane derivatives with antitumor activity
EP2405944B1 (en) Prodrugs
RU2017724C1 (ru) Способ получения производных таксола

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic