RU2130462C1 - Полимерный конъюгат, способ его получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Полимерный конъюгат, способ его получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2130462C1 RU2130462C1 RU94016158A RU94016158A RU2130462C1 RU 2130462 C1 RU2130462 C1 RU 2130462C1 RU 94016158 A RU94016158 A RU 94016158A RU 94016158 A RU94016158 A RU 94016158A RU 2130462 C1 RU2130462 C1 RU 2130462C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phe
- ala
- gly
- leu
- formula
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Использование: в медицине. Сущность изобретения: полимерный конъюгат , получаемый путем взаимодействия соединений формулы II
где один из А2 и А3 означает химическую связь и другой означает A, R означает фенил или t - бутоксигруппу , R3 означает водород или ацетильную группу, А означает простую химическую связь, аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный из β-Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly, Phe, Gly-β-Ala, Phe-Gly-β-Ala, Phe-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Val-Ala-β-Ala, Phe-Ala-β-Ala, Leu-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Leu-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Tyr-Ala-β-Ala, Phe-Gly-Phe-β-Ala, Phe-Phe-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala или Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala, вводят во взаимодействие с активированным полимером, состоящим из 90-90,9 мол.% звеньев формулы
и N10-0,1 мол.% звеньев формулы
процесс ведут в безводном полярном растворителе при температуре от 15 до 40oC в течение от 1 до 24 ч в присутствии органического или неорганического основания и затем обрабатывают конъюгат 2-гидроксипропиламином. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включает в качестве действующего средства полимерный конъюгат в эффективном количестве. Соединения характеризуются улучшенной растворимостью в воде и пониженной токсичностью по сравнению с паклитакселем. 4 с. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл.
где один из А2 и А3 означает химическую связь и другой означает A, R означает фенил или t - бутоксигруппу , R3 означает водород или ацетильную группу, А означает простую химическую связь, аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный из β-Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly, Phe, Gly-β-Ala, Phe-Gly-β-Ala, Phe-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Val-Ala-β-Ala, Phe-Ala-β-Ala, Leu-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Leu-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Tyr-Ala-β-Ala, Phe-Gly-Phe-β-Ala, Phe-Phe-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala или Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala, вводят во взаимодействие с активированным полимером, состоящим из 90-90,9 мол.% звеньев формулы
и N10-0,1 мол.% звеньев формулы
процесс ведут в безводном полярном растворителе при температуре от 15 до 40oC в течение от 1 до 24 ч в присутствии органического или неорганического основания и затем обрабатывают конъюгат 2-гидроксипропиламином. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включает в качестве действующего средства полимерный конъюгат в эффективном количестве. Соединения характеризуются улучшенной растворимостью в воде и пониженной токсичностью по сравнению с паклитакселем. 4 с. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение направлено на связанный с полимером паклитаксель и связанные с полимером производные паклитакселя, обладающие противоопухолевой активностью, на способ их получения и на содержащие их фармацевтические препараты.
Паклитаксель (в некоторых публикациях называемый также таксолом) принадлежит к таксановому семейству дитерпенов, и был выделен с последующей характеристикой из экстракта коры Taxus brevifolia L. Известны также и аналоги паклитакселя, полученные на основе 10-дезацетибаккатина III, экстрагированного из игл Taxus baccata L. (см. Wain и др., IACS, 93, 2325 (1971); Lovelle и др. , Proc. Am. Assoc. Cancer. Res., 31 (1990)). Эти соединения, как показано, обладают ярко выраженной противоопухолевой активностью, но в то же время плохо растворимы в воде, и их введение инъектированием или внутривенным вливанием при использовании в качестве носителя кремофора EL (фирменное название) сопровождается некоторыми токсичными побочными эффектами.
Настоящим изобретением дается полимерный конъюгант формулы I состоящий по существу из:
90 - 99,9% мол. звеньев формулы
0,1 - 5% мол. звеньев формулы:
в которой один из R1 R2 представляет собой остаток сополимера формулы
а другой представляет атом водорода;
0-9,9% мол. звеньев формулы:
где R представляет фенил или трет-бутоксигруппу, R3 представляет водород или ацетил, A и A1, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют простую химическую связь, аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный из β-Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-β-Ala, Phe-Gly-β-Ala, Phe-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Val-Ala-β-Ala, Phe-Ala-β-Ala, Leu-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Phe-Leu-β-Ala, Leu-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Tyr-Ala-β-Ala, Phe-Gly-Phe-β-Ala, Phe-Phe-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala или Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala.
90 - 99,9% мол. звеньев формулы
0,1 - 5% мол. звеньев формулы:
в которой один из R1 R2 представляет собой остаток сополимера формулы
а другой представляет атом водорода;
0-9,9% мол. звеньев формулы:
где R представляет фенил или трет-бутоксигруппу, R3 представляет водород или ацетил, A и A1, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют простую химическую связь, аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный из β-Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-β-Ala, Phe-Gly-β-Ala, Phe-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Val-Ala-β-Ala, Phe-Ala-β-Ala, Leu-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Phe-Leu-β-Ala, Leu-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Tyr-Ala-β-Ala, Phe-Gly-Phe-β-Ala, Phe-Phe-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala или Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala.
Если более конкретно, то настоящим изобретением даются полимерные конъюгаты паклитакселя и производных паклитакселя с улучшенной растворимостью в воде и пониженной токсичностью.
Рекомендуется, чтобы мол. % звеньев, содержащих паклитаксель и производные паклитакселя, составлял 0,5-2, более предпочтительно, если содержание пактилакселя в полимере составляет 2-10% (мас./мас.), и к наиболее предпочтительным относятся те соединения, в которых содержание паклитакселя составляет 4-7% (мас. /мас.). Волнистая линия в формуле означает, что кислород, присоединенный в 7-положении формулы паклитакселя, может находиться в обоих конфигурациях, т.е. иметь β-(природный) или α-конфигурацию.
Рекомендуется, чтобы R представлял фенил, R3-ацетил, и A остаток Phe-Leu-Gly или Phe-Leu-Gly-β-Ala. Все аминокислотные остатки характеризуются природной 1-конфигурацией. Согласно рекомендуемому воплощению изобретения полимерный конъюгант является сополимером 1-метакрил-иламино-2-гидроксипропана, (метакрилоилглицил-фенилаланил-лейцилглицил)-3-амино-2-гидроксипропана и 2-(метакрилоил)-глицилфенилаланил-лейцилглицил-β-аланил)паклитакселя.
Содержание в % мас./мас. определяют после ферментативного гидролиза с помощью ВЭЖХ по методике, аналогичной методике, приведенной в работе Cancer Treatment Rep. 71, 53-59 (1987).
Ферментативный анализ.
К 1 мл мышиной или человеческой плазмы добавляют в различных концентрациях связанный с полимером паклитаксель и в определенное время (24, 48, 72, 96 ч) отбирают по 100 мкл и хранят при -70oC до дополнительной обработки.
Методика экстрагирования.
Образцы экстрагируют добавлением 75 мкл 0,5 М тетрабутиламмойфосфата (ТБАФ), 1250 мкл CH3CN и 150 мкл 5 М NaCl и интенсивным встряхиванием 20' при 4oC.
По окончании указанного периода образцы центрифугируют 10' при 15000•g, надосадочную жидкость собирают и испаряют в высоковакуумной центрифуге. Образцы восстанавливают добавлением 500 мкл смеси MeOH-вода (75:25 об./об.) и инъектируют в ВЭЖХ колонку для определения полного содержания паклитакселя (в %).
ВЭЖХ система.
Колонка - Нова-Пак C18 (Уотерс) 3,9 • 300 мм.
Скорость потока - 1,5 мл/мин.
Детектор - УФ, 231 нм.
Инъектирование - 20 мкл.
Подвижная фаза - 57,5% H2O с pH 2+42,5% CH3CN.
Настоящим изобретением, кроме того, дается способ получения полимерного конъюгата, состоящий в реакции соединения формулы II
в которой один из A2 и A3 представляет химическую связь, а другой представляет A, где A, R и R3 принимают вышеуказанные значения, с активированным полимером, состоящим на 90-99,9 мол.% из звеньев формулы
и на 10-0,1 мол.% из звеньев формулы
где A1 принимает вышеуказанные значения,
с последующей обработкой полученного полимерного конъюгата 2-гидроксипропиламином.
в которой один из A2 и A3 представляет химическую связь, а другой представляет A, где A, R и R3 принимают вышеуказанные значения, с активированным полимером, состоящим на 90-99,9 мол.% из звеньев формулы
и на 10-0,1 мол.% из звеньев формулы
где A1 принимает вышеуказанные значения,
с последующей обработкой полученного полимерного конъюгата 2-гидроксипропиламином.
Реакцию соединений формулы II с активированным полимером рекомендуется проводить в безводном полярном органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид или диметилформамид, возможно в присутствии органического или неорганического основания, такого как щелочной карбонат, диметиламинопиридин или триэтиламин. Реакция обычно продолжается 1-24 часа.
Реакцию обычно проводят при температуре 15-40oC, предпочтительно при комнатной температуре. Примеры щелочного карбоната включают карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов.
Некоторые из исходных соединений формулы II являются известными соединениями, например: паклитаксель или аналоги паклитакселя, или же могут быть получены на основе известных соединений.
К примеру, 7-эпи-производные могут быть получены кипячением в толуоле паклитакселя или его аналогов в присутствии основания (Na2CO3 или диазабициклоундецен).
Другие соединения формулы II являются новыми соединениями, в частности, те соединения, в которых A3 представляет остаток β- Ala, и те соединения, в которых либо A2, либо A3 представляет ди-, три-, или тетрапептидный спейсер согласно вышеприведенному определению A, и такие соединения охватываются объемом изобретения.
Соединения формулы II, в которых A2 отличен от простой химической связи, могут быть получены реакцией паклитакселя или аналога паклитакселя с защищенной аминокислотой или пептидом в присутствии конденсирующего средства, а также в присутствии или отсутствии катализатора, предпочтительно при комнатной температуре с последующим удалением по известным методикам защитной группы.
Конденсация может быть также осуществлена использованием активных эфиров, например, п-нитрофенилового эфира пептида или аминокислоты. Приемлемые конденсирующие средства включают карбодиимиды, например, дициклогексил-карбодиимид (ДЦК).
Приемлемые катализаторы включают: 4-диметиломинопиридин, (ДМАП), пиридин или триэтиламин.
Для защиты аминогруппы могут быть применены различные известные защитные группы, и в качестве исходных соединений могут быть использованы продажные защищенные пептиды или аминокислоты. Могут быть использованы аминокислоты или пептиды, защищенные трет-ВОС, тритилом, ФМОК или карбобензилоксигруппой (CBZ). Рекомендуются аминокислоты или пептиды, защищенные трет-ВОС, тритилом и ФМОК.
Соединения формулы II, в которых A3 отличен от простой химической связи, могут быть получены защитой или блокированием 2-гидроксигруппы, затем этерифицированием гидроксила в 7-положении с последующим удалением защитной или блокирующей группы 2-положении.
Соединения формулы II, в которых A3 представляет остаток Gly или β-Ala, более предпочтительно получать реакцией паклитакселя с 2-3 эквивалентами N-защищенной аминокислоты с образованием 2,7-дизамещенного паклитакселя, отщеплением аминокислоты в 2-положении и затем деблокированием аминокислоты в 7-положении.
Реакцию паклитакселя с защищенной аминокислотой проводят в присутствии конденсирующего средства и катализатора, аналогичных вышеуказанным.
Отщепление 2-аминокислоты осуществляют установлением pH 7-7,4 в растворе 2,7-ди(минокислоты)паклитакселя, например, смешиванием 2,7-ди(минокислоты)паклитакселя с фосфатным буфером (pH 7-7.4) или небольшим избытком NaHCO3.
Деблокирование аминокислоты проводят по известным методикам деблокирования аминокислот, например, обработкой слабой кислотой, такой как уксусная кислота или восстановлением.
Так, например, паклитаксель оставляет реагировать с 2-3 мол. эквивалентами N-защищенной аминокислотой (трет-ВОС, СВ или ФМОК защищенной) в хлористом метилене в присутствии ДЦК и каталитического количества 4-диметиламинопиридина. Таким путем в 2 и 7-положения вводят защищенную аминокислоту. 2,7-Бисаминокислотное производное паклитакселя оставляет на 2-5 часов в присутствии NaHCO3 в смеси H2O-MEOH, в результате чего происходит селективное деблокирование 2-положения с образованием 7-замещенного производного паклитакселя. Защитные группы удаляют с помощью приемлемых деблокирующих агентов (например: кислоты, мягкого основания или гидрогенолизом).
Активированный полимер представляет собой синтетический водорастворимый полимер, полученный монополимеризацией N'(2-гидроксипропил)метакриламида с п-нитрофениловыми эфирами N-метакрилоилолигопептидов согласно патентам США 4062831 и 4097470.
Полимерные конъюгаты формулы I и новые производные паклитакселя формулы II отличаются хорошей растворимостью в воде, биосовместимостью и выделяют паклитаксель или производное паклитакселя в плазму или после попадания вовнутрь в клетки путем отщепления олигопептидных спейсеров.
Биологическая активность.
Анализ на соединение и разъединение микротрубочек.
Тубулин мозга теленка получают в двух циклах соединения-разъединения (Ihelanski M. L. , Caskin F., Cantor C.R., RrOC. hatl. Acad. S ci. США 70, 7665-768, 1973) и хранят в жидком азоте в МАВ (0,1 M MES, 2,5 мМ EGTA, 0,5 мМ MgSO4, 0,1 мМ EDTA, 0,1 мМ DTT, pH 6,4).
Все опыты проводят на белке, хранившимся менее 4 недель.
Перед каждым опытом тубулин выдерживают 30 мин при 4oC.
Ансамбли регистрируют по методике Caskin и др. (Caskin F., Cantor C.R., Ihelanski M. L.Y. Molec. Biol. 89, 737-758, 1874). Кювету (толщиной 1 см) с тубулином (1 мг/мл) и 1 мМ ГТФ нагревают до 37oC и при 340 на двухволновом двухлучевом спектрофотометре Перкин-Эльмер 557, снабженным самописцем и термостатически регулируемой камерой для образца, непрерывно проводят определение мутности.
Через 30 мин добавляют 4 мМ CaCl2 и в течение 10 мин по уменьшении мутности определяют деполимеризацию. Через регулярные промежутки времени в 15 мин добавляют определенные дозы испытуемых соединений и регистрируют изменение мутности. Данные выражают в виде процента повторной полимеризации, вызываемой испытуемым соединением. Получение результаты приведены в таблице 1.
In vitro анализ чувствительности и лекарственному средству
Экспоненциально растущими клетками мышиной мелономы B16-F10 засевают (2•104 клеток/мл) в RPM1 среде с добавкой 10% дезактивированной нагреванием околоплодной телячьей сыворотки и 2 мМ глютамина в планшеты с 24 ячейками (Костар). Сразу же после высева добавляют в определенных концентрациях испытуемое соединение. Ингибирование роста клеток определяют подсчетом числа клеток с помощью разделяющего счетчика после инкубирования в течение 72 часов. Для каждого испытуемого соединения используют культуры с тремя концентрациями соединения. Антипролиферирующую активность испытуемых соединений подсчитывают по кривым зависимости реакции от дозы и выражают как ИК50 (доза, вызывающая 50%-ное ингибирование роста клеток в обработанных культурах в сравнении с необработанными контрольными культурами). Полученные результаты приведены в табл. 1 (см. в конце описания).
Экспоненциально растущими клетками мышиной мелономы B16-F10 засевают (2•104 клеток/мл) в RPM1 среде с добавкой 10% дезактивированной нагреванием околоплодной телячьей сыворотки и 2 мМ глютамина в планшеты с 24 ячейками (Костар). Сразу же после высева добавляют в определенных концентрациях испытуемое соединение. Ингибирование роста клеток определяют подсчетом числа клеток с помощью разделяющего счетчика после инкубирования в течение 72 часов. Для каждого испытуемого соединения используют культуры с тремя концентрациями соединения. Антипролиферирующую активность испытуемых соединений подсчитывают по кривым зависимости реакции от дозы и выражают как ИК50 (доза, вызывающая 50%-ное ингибирование роста клеток в обработанных культурах в сравнении с необработанными контрольными культурами). Полученные результаты приведены в табл. 1 (см. в конце описания).
Испытание сополимер-паклитакселя, полученного в примере 6 in vivo против B16-P10 мышиной мелономы в сравнении с паклитакселем.
Мыши.
Самки мышей линии С57В16 получены с фермы Чарльз Ривер, Италия.
В начале опытов возраст животных 8-10 недель.
Лекарственные средства.
Из-за ограниченной растворимости паклитакселя в воде его растворяют в носителе, состоящим из 50% полиоксиэтилированного касторового масла (кремофор EL) и 50% этанола, с последующим разбавлением 5%-тным раствором глюкозы до целевой концентрации. Раствор несколько мутноват и спустя небольшой промежуток времени наблюдается образование осадка.
Соединение примера 6 легко растворяется в 5%-ом растворе глюкозы, и полученный раствор остается прозрачным длительное время (более 2 часов). Конечные концентрации относятся к содержанию паклитакселя в соединении (в общей сложности 4%).
Опухоль.
Используют мышиную мелоному B16-P10. Суспензию 105 клеток опухоли в 0,2 мл инъектируют подкожно в бок мыши.
Циркулем измеряют размер опухоли, массу опухоли подсчитывают по формуле
Введение лекарственного средства.
Введение лекарственного средства.
Паклитаксель вводят внутрибрюшинно, вследствие его плохой растворимости и токсичности носителя.
Соединение примера 6 вводят внутривенно. Оба соединения вводят на 1, 5 и 9 день после имплантации опухоли.
Приведенные в табл. 2 данные показывают большую активность соединения настоящего изобретения по сравнению с паклитакселем (см. в конце описания).
Доза полимерного конъюгата относится к содержанию паклитакселя.
Определение токс. (токс. - число мышей, погибших в начале отравления) проводят, если мышь погибает раньше контрольной или если наблюдаются заметные потери в массе тела и/или уменьшение размера селезенки и/или печени. Из приведенных данных видно, что полимерные конъюгаты настоящего изобретения обладают прекрасной противоопухолевой активностью. Таким образом, эти соединения являются полезными противоопухолевыми средствами вследствие их низкой токсичности и повышенной растворимости в воде по сравнению с паклитакселем и его аналогами. Примеры опухолей, подлежащих лечению, включают: саркомы, карциному, лимфомы, нейробластому, меланому, опухоль Вильса, лейкозы и аденкарционому.
Улучшенная растворимость и пониженная токсичность полимерных конъюгатов настоящего изобретения означает их пригодность для внутривенных инъекций или вливаний. Дозировка зависит от возраста, массы и состояния больного. Дозировки могут находится в интервале от 1 мг/кг массы тела до 1 г/кг массы тела, предпочтительно 4 - 800 мг/кг массы тела. Обычные составы содержат связанный с полимером паклитаксель/производное паклитакселя в количестве, эквивалентном 0,5; 1,5; 10; 20; 25 или 50 мг активного паклитакселя/производного паклитакселя.
Полимерные конъюгаты могут быть приготовлены в виде фармацевтических препаратов с фармацевтическими приемлемыми носителями или разбавителями. Может быть использован любой подходящий носитель или разбавитель. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя или разбавителя, например, стерильную воду, или что предпочтительнее, они могут иметь вид стерильных водных или изотонических солевых растворов.
Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана, 1-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил)амино-2-гидроксипропана и 2'-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил)паклитакселя.
К раствору 1,4 г сополимера 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана и N-(метиленкарбонил-Phe-Leu-Gly-4-нитрофенокси) метакриламида, полученного по методике 1. Коресек и др. (Makzomol Chem. 177, 2833 (1976)), 15 мл безводного диметилформамида добавляют 100 мг паклитакселя и 15 мг диметиламинопиридина.
Желтый раствор перемешивают 8 часов в безводных условиях при комнатной температуре. Затем в реакционную колбу по каплям прибавляют 0,2 мл 2-гидроксипропиламин и содержимое колбы перемешивают 30 минут.
Реакционную смесь нейтрализуют 0,3 мл ледяной уксусной кислотой, концентрируют в вакууме до небольшого объема и затем переносят в 200 мл ацетона
После перемешивания 30 минут осадок отфильтровывают и промывают ацетоном с получением 1,25 г заглавного соединения.
После перемешивания 30 минут осадок отфильтровывают и промывают ацетоном с получением 1,25 г заглавного соединения.
Содержание паклитакселя составляет 4,5% (установлено ферментативным гидролизом и ВЭЖХ анализом).
Из раствора ацетона выделяют непрореагированный паклитаксель.
Пример 2. 2'-(N-Тритил-фенилаланил-лейцил-глицил)паклитаксель.
К раствору 170 мг паклитакселя в 16 мл ацетонитрила добавляют добавляют 24 мг диметиламинопиридина и 150 N-тритил-фенилаланил-лейцил-глицина-4-нитрофенилового эфира.
Желтый раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре, после чего испаряют досуха в вакууме. Остаток хромируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (35 : 25) и получением 380 мг заглавного соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ : 0,82 (д, J = 6,4 Гц, 3H, δ - Leu), 0,85 (д, J = 6,7 Гц, 3H, δ - Leu), 1,15 (с, 3H, 16), 1,26 (с, 3H, 17), 1,2 - 1,6 (м, 3H, β+β+γ- Leu), 1,69 (с, 3H, 19), 1,85 (с, 1H, OH-1), 1,89 (м, 1H, 6 β ), 1,96 (д, J = 1,2 Гц, 3H, 18), 2,14 (дв. д, J = 5,9 Гц, J = 13,5 Гц, 1H, β - Phe), 2,24 (с, 3H, CH3CO/10), 2,2 - 2,7 (м, 5H, CH3-14 + OH-7 + 6α+β - Phe + NH-Phe), 2,47 (с, 3H, CH3CO-4), 3,5 (м, 1H, α- Phe), 3,74 (дв. д, J = 4,7 Гц, J = 18,2 Гц, 1H, α- Gly), 3,8 (м, 1H, α- Leu), 3,83 (д, J = 7 Гц, 1H, 3), 4,17 (дв. д, J = 7 Гц, J = 18,2 Гц, 1H, α- Gly), 4,22, 4,33 (два д, J = 8,5 Гц, 2H, CH2-20), 4,46 (м, 1H, 7), 4,97 (дв. д, J = 2,2 Гц, J = 9,9 Гц, 1H, 5), 5,44 (д, J = 2,3 Гц, 1H, 2'), 5,71 (д, J = 7 Гц, 1H, 2), 5,97 (дв. д, J = 4,7 Гц, J = 7 Гц, 1H, NH-Gly), 6,07 (дв. д, J = 2,3 Гц, J = 9,4 Гц, 1H, 3'), 6,2 - 6,3 (м, 2H, 13 + 10), 6,8 - 9,2 (м, 30H, 6-Ph), 6,95 (д, J = 6,7 Гц, 1H, NH-Leu), 8 (д, J = 9,4 Гц, 1H, NH-4').
Пример 3. 2'-(Фенилаланил-лейцил-глицил)паклитаксель.
В смеси ледяной уксусной кислоты (22 мл) и воды (6 мл) растворяют 2'-(N-Trit-Phe-Leu-Gly)паклитаксель (250 мг) и раствор перемешивают 1 час при комнатной температуре.
Растворитель испаряют досуха в вакууме, остаток перемешивают 30 минут в смеси диэтиловый эфир - гексан (1 : 1) и после фильтрования получают 160 мг заглавного соединения.
ББА-МС: m/z 1171/M + H/+, 1112 M-CH3COOH + 2H, 1051, 1024, 911, 603, 596, 509.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ : 0,88 (д, J = 6,4 Гц, 3H, δ- Leu), 0,92 (д, J = 6,4 Гц, 3H, δ′- Leu), 1,13 (с, 3H, 16), 1,16 (с, 3H, 17), 1,4 - 2 (м, 4H, β+β+γ+ Leu + 6 β ), 1,69 (с, 3H, 19), 1,91 (д, J = 1,2 Гц, 3H, 18), 2,16 (дв. д, J = 6 Гц, J = 13,8 Гц, 1H, 14), 2,23 (с, 3H, COCH3-10), 2,4 - 2,6 (м, 3H, 6 α + 14 β - Phe), 2,53 (с, 3H, COCH3-4), 2,9 (дв. д, J = 4,1 Гц, J = 13,5 Гц, 1H, β′- Phe), 3,49 (дв. д, J = 4,1 Гц, J = 9,1 Гц, 1H, α- Phe), 3,82 (д, J = 7,3 Гц, 1H, 3), 3,9 - 4,1 (м, 2H, α+α′- Gly), 4,22, 4,33 (два д, J = 8,7 Гц, 2H, CH2-20), 4,27 (м, 1H, α- Leu), 4,44 (дв. д, J = 6,4 Гц, J = 10,8 Гц, 7), 4,98 (дв. д, J = 2,4 Гц, J = 9,7 Гц, 5), 5,61 (д, J = 3,2 Гц, 1H, 2'), 5,7 (д, J = 7,3 Гц, 1H, 2), 6,12 (дв.д, J = 3,2 Гц, J = 9,4 Гц, 1H, 3'), 6,21 (м, 2H, 13), 6,28 (c, 1H, 10), 6,8 - 8,2 (м, 21H, 4-Ph + NH Leu), 7,87 (д, J = 9,4 Гц, 1H, NH-4').
Пример 4.
Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана, 1-(метакрилоил-глицил)амино-2-гидроксипропана и 2'-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил)паклитакселя.
К раствору 1 г сополимера 1-метакрилоиламино-2- гидроксипропана и N-(метиленкарбони-4-нитрофенокси)метакриламида, полученного по методике P. Rejmanova и др. (Makromol. Chem. 178, 2159 - 2168), в 10 мл безводного диметилформамида добавляют 100 мг 2'-Phe-Leu-Gly-паклитакселя и 10 мг диметиламинопиридина.
Желтый раствор перемешивают 2 часа в безводных условиях при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 2-гидроксипропиламин (0,15 мл) и все перемешивают 30 минут. Реакционную смесь нейтрализуют 0,2 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме до небольшого объема и переносят в 200 мл ацетона.
Смесь перемешивают 1 час, осадок отфильтровывают и после промывки ацетоном получают 960 мг заглавного соединения.
Содержание паклитакселя составляет 6% (определено ферментативным гидролизом и ВЭЖЗ анализом).
Пример 5.
Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана, 1-(метилакрилоилглицил)амино-2-гидроксипропана и 2'-(метакрилоил-глицил)паклитакселя.
К раствору 1,6 г сополимера 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана и N-(метиленкарбонил-4-нитрофенокси)метакриламида в 16 мл безводного диметилформамида добавляют 100 мг паклитакселя и 20 мг диметиламинопиридина. Желтый раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре, затем добавляют 2-гидроксипропиламин (0,2 мл) и смесь перемешивают 30 минут. Реакционную смесь нейтрализуют 0,3 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме до небольшого объема и затем переносят в 200 мл ацетона. Смесь перемешивают 1 час, осадок отфильтровывают и после промывки ацетоном получают 1440 мг заглавного соединения.
Содержание паклитакселя составляет 2.65 мас.%.
Пример 6.
Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана, 1-(метакрилоилглицил-фенилаланил-лейцил-глицил)амино-2-гидроксипропана и 2'-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил-β-аланил)паклитакселя.
К раствору 620 мг сополимера 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана и N-(метиленкарбонил-Phe-Leu-Gly-4- нитрофенокси)метакриламида в 6 мл безводного диметилформамида добавляют 62 мг 2'-(β-аланил)паклитакселя, приготовленного по методике N.F. Magr. и др., (J. Nat. Products 51, 298 - 306, 1988), и 10 мл диметиламинопиридина.
Желтый раствор перемешивают 5 часов в безводных условиях при комнатной температуре.
Затем добавляют 2-гидроксипропиламин (0,1 мл) и смесь перемешивают 30 минут.
Реакционную смесь нейтрализуют 0,15 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме до небольшого объема и переносят в 150 мл ацетона. Смесь перемешивают 1 час, осадок отфильтровывают и после промывания ацетоном получают 5,85 г заглавного соединения.
Содержание паклитакселя составляет 4% мас./мас.
Пример 7.
2',7-Ди(карбобензилокси-β-аланил)паклитаксель.
К раствору 200 мг паклитакселя в 15 мл ацетонитрила добавляют 400 мг N, N'-дициклогексилкарбодиимида, 200 мг карбобензилокси-β-аланила и 60 мг диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают 20 часов, осадок отфильтровывают и растворитель испаряют досуха в вакууме.
Хроматографированием остатка на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат - гексан (1 : 1), получают 300 мг заглавного соединения.
ББА-МС: m/z 1264/M + H/+, 1204, 1130, 1070.
Пример 8.
7-(карбобензилокси-β-аланил)паклитаксель.
К раствору 171 мг 2',7 -ди(карбобензилокси--β--аланил)паклитакселя в 60 мл метанола добавляют 30 мг бикарбоната натрия и 7 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре.
Метанол испаряют и продукт экстрагируют этилацетатом.
Испарением растворителя досуха в вакууме получают 134 мг заглавного соединения.
Пример 9.
7-(β-аланил)паклитаксель
К раствору 135 мг 7-(карбобензилокси -β- аланил)паклитакселя в 20 мл метанола и 13 мл муравьиной кислоты добавляют 200 мг 5% Pd/C. Реакционную смесь перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и растворитель испаряют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 8 мл метанола и после осаждения 150 мл диэтилового эфира получают 85 мг заглавного соединения.
К раствору 135 мг 7-(карбобензилокси -β- аланил)паклитакселя в 20 мл метанола и 13 мл муравьиной кислоты добавляют 200 мг 5% Pd/C. Реакционную смесь перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и растворитель испаряют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 8 мл метанола и после осаждения 150 мл диэтилового эфира получают 85 мг заглавного соединения.
ББА-МС: m/z 925/M + H/+, 947/M + 11a/+.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ : 1,14 (с, 3H, CH3-16), 1,2 (с, 3H, CH3-17), 1,79 (с, 3H, CH3-19), 1,85 (с, 3H, CH3CO-10), 2,2 - 2,6 (м, 6H, CH2-14 + CH2-6 + OCOCH2CH2NH2), 2,42 (с, 3H, CH3CO-4), 3 - 3,2 (м, 2H, OCOCH2CH2NH2), 3,9 (д, J = 6,8 Гц, 1H, 3), 4,18, 4,31 (два д, J = 8,2 Гц, 2H, CH2-20), 4,8 (д, J = 8,5 Гц, 1H, 2'), 4,91 (д, J = 8,5 Гц, 1H, 5), 5,62 (дв. д, J = 10,2 Гц, J = 7 Гц, 1H, 7), 5,66 (д, J = 6,8 Гц, 1H, 2), 5,81 (дв. д, J = 2,9 Гц, J = 9,1 Гц, 1H, 3'), 6,17 (м, 1H, 13), 6,19 (с, 1H, 10), 7,3 - 8,2 (м, 16H, NH 4'+ 3-Ph).
Пример 10.
Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана, 1-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил)амино-2-гидроксипропана и 7-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил--β-аланил)паклитакселя.
К раствору 1500 мг сополимера 1-метакрилоиламино-2- гидроксипропана и N-(метиленкарбонил-Phe-Leu-Gly-4- нитрофенокси)метакриламида в 13 мл безводного диметилформамида добавляют 135 мг 7-(β-аланил)паклитакселя и 20 мг диметиламинопирида. Желтый раствор перемешивают 5 часов в безводных условиях при комнатной температуре.
Затем добавляют 2-гидроксипропиламин (0,2 мл) и смесь перемешивают 30 минут.
Реакционную смесь нейтрализуют 0,3 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме до небольшого объема и переносят в 250 мл ацетона. Смесь перемешивают 1 час, осадок отфильтровывают и после промывания ацетоном получают 1520 мг заглавного соединения.
Содержание паклитакселя составляет 7,8% мас./мас.
Claims (7)
1. Полимерный конъюгат, состоящий по существу из 90 - 99,9% звеньев формулы
0,1 - 5 мол.% звеньев формулы
в которой один из R1 и R2 представляет остаток сополимера формулы
а другой - атом водорода,
не более 9,9 мол.% звеньев формулы
где R представляет фенил или трет-бутоксигруппу;
R3 представляет водород или ацетил;
А и А1, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют простую химическую связь, аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный из: β- Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-β-Ala, Phe-Gly-β-Ala, Phe-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Val-Ala-β-Ala, Phe-Ala-β-Ala, Leu-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Phe-Leu-β-Ala, Leu-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Tyr-Ala-β-Ala, Phe-Gly-Phe-β-Ala, Phe-Phe-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala, или Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala,
полученный путем взаимодействия соединения формулы II
где один из А2 и А3 означает химическую связь и другой означает А;
значения R, R3 и А указаны выше,
с активированным полимером, состоящим по существу из 90 - 99,9 мол.% звеньев формулы
и 10 - 0,1 мол.% звеньев формулы
с последующей обработкой полученного конъюгата, который содержит от 2,65 до 7,8 мас. % звена, образованного из активного соединения формулы II, 2-гидроксипропиламином, причем процесс проводят в безводном полярном растворителе при температуре 15 - 40oC в течение 1 - 24 ч в присутствии органического или неорганического основания.
0,1 - 5 мол.% звеньев формулы
в которой один из R1 и R2 представляет остаток сополимера формулы
а другой - атом водорода,
не более 9,9 мол.% звеньев формулы
где R представляет фенил или трет-бутоксигруппу;
R3 представляет водород или ацетил;
А и А1, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют простую химическую связь, аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный из: β- Ala, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-β-Ala, Phe-Gly-β-Ala, Phe-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Val-Ala-β-Ala, Phe-Ala-β-Ala, Leu-Phe-β-Ala, Leu-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Phe-Leu-β-Ala, Leu-Leu-Gly-β-Ala, Phe-Tyr-Ala-β-Ala, Phe-Gly-Phe-β-Ala, Phe-Phe-Gly-β-Ala, Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala, или Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-β-Ala,
полученный путем взаимодействия соединения формулы II
где один из А2 и А3 означает химическую связь и другой означает А;
значения R, R3 и А указаны выше,
с активированным полимером, состоящим по существу из 90 - 99,9 мол.% звеньев формулы
и 10 - 0,1 мол.% звеньев формулы
с последующей обработкой полученного конъюгата, который содержит от 2,65 до 7,8 мас. % звена, образованного из активного соединения формулы II, 2-гидроксипропиламином, причем процесс проводят в безводном полярном растворителе при температуре 15 - 40oC в течение 1 - 24 ч в присутствии органического или неорганического основания.
2. Конъюгат по п.1, в котором R - фенил, R3 - ацетил, А - Phe-Leu-Gly или Phe-Leu-Gly-β-Ala.
3. Конъюгат по п.1 или 2, являющийся сополимером 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана, (метакрилоилглицил-фенилаланил-лейцил-глицил)-3-амино-2-гидроксипропана и 2'-(метакрилоилглицил-фенилаланил-лейцил-глицил-β-аланил)паклитакселя.
4. Способ получения полимерного конъюгата по п.1, заключающийся в том, что соединения формулы II
где один из А2 и А3 представляет химическую связь, а другой представляет А, где А, R и R3 принимают значения по п.1,
вводят во взаимодействие с активированным полимером как определено в п. 1, причем реакцию проводят в безводном полярном растворителе при температуре 15 - 40oC в течение 1 - 24 ч в присутствии органического или неорганического основания и затем обрабатывают полученный конъюгат 2-гидроксипропиламином.
где один из А2 и А3 представляет химическую связь, а другой представляет А, где А, R и R3 принимают значения по п.1,
вводят во взаимодействие с активированным полимером как определено в п. 1, причем реакцию проводят в безводном полярном растворителе при температуре 15 - 40oC в течение 1 - 24 ч в присутствии органического или неорганического основания и затем обрабатывают полученный конъюгат 2-гидроксипропиламином.
5. Соединение формулы II по п.1, в которых R - фенил, R3 - ацетил, А2 = Phe-Leu-Gly, Gly-Phe-Leu-Gly или Phe-Leu-Gly-β-Ala, А2 - химическая связь.
6. Соединения формулы II по п.1, в которых R - фенил, R3 - ацетил, А2 - химическая связь, А3-β-Ala или Phe-Leu-Gly-β-Ala.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая действующее средство и разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит соединение по пп.1, 2 или 3 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929213077A GB9213077D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Polymerbound taxol derivatives |
| GB9213077.2 | 1992-06-19 | ||
| GB92130772 | 1992-06-19 | ||
| PCT/EP1993/001433 WO1994000156A1 (en) | 1992-06-19 | 1993-06-07 | Polymer-bound paclitaxel derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94016158A RU94016158A (ru) | 1995-09-27 |
| RU2130462C1 true RU2130462C1 (ru) | 1999-05-20 |
Family
ID=10717411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94016158A RU2130462C1 (ru) | 1992-06-19 | 1993-06-07 | Полимерный конъюгат, способ его получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5362831A (ru) |
| EP (1) | EP0600062B1 (ru) |
| JP (1) | JP3693340B2 (ru) |
| KR (1) | KR100281606B1 (ru) |
| CN (1) | CN1041281C (ru) |
| AT (1) | ATE205725T1 (ru) |
| AU (2) | AU659750B2 (ru) |
| CA (1) | CA2112482A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ62094A3 (ru) |
| DE (1) | DE69330776T2 (ru) |
| ES (1) | ES2164663T3 (ru) |
| FI (1) | FI940733A (ru) |
| GB (1) | GB9213077D0 (ru) |
| HU (2) | HUT67914A (ru) |
| IL (1) | IL106023A (ru) |
| MX (1) | MX9303598A (ru) |
| MY (1) | MY109213A (ru) |
| NZ (1) | NZ253116A (ru) |
| PL (1) | PL173898B1 (ru) |
| RU (1) | RU2130462C1 (ru) |
| SG (1) | SG49248A1 (ru) |
| TW (1) | TW266201B (ru) |
| UA (1) | UA39926C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994000156A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA934388B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2493848C1 (ru) * | 2012-06-14 | 2013-09-27 | Геннадий Петрович Власов | Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты) |
Families Citing this family (152)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69118826T2 (de) * | 1990-11-27 | 1996-11-14 | Fuji Photo Film Co Ltd | Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung |
| GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5716981A (en) * | 1993-07-19 | 1998-02-10 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| ES2290074T3 (es) | 1993-07-19 | 2008-02-16 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones anti-angiogenicas que contienen taxol y un vehiculo no biodegradable y su uso. |
| US20030203976A1 (en) | 1993-07-19 | 2003-10-30 | William L. Hunter | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| AU2007254682B2 (en) * | 1993-07-19 | 2011-06-02 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| GB9320781D0 (en) * | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Erba Carlo Spa | Polymer-bound camptothecin derivatives |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5622986A (en) * | 1993-10-20 | 1997-04-22 | Enzon, Inc. | 2'-and/or 7-substituted taxanes |
| US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5580898A (en) * | 1994-05-24 | 1996-12-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of stabilizing microtubules |
| US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| US5801191A (en) * | 1995-06-01 | 1998-09-01 | Biophysica Foundation | Taxoids |
| CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
| JP3737518B2 (ja) * | 1996-03-12 | 2006-01-18 | ピージー−ティーエックスエル カンパニー， エル．ピー． | 水溶性パクリタキセルプロドラッグ |
| WO1997038727A1 (fr) | 1996-04-15 | 1997-10-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Composite medicamenteux |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| ES2151277T3 (es) * | 1996-05-22 | 2000-12-16 | Protarga Inc | Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere. |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| ATE302599T1 (de) | 1996-05-24 | 2005-09-15 | Angiotech Pharm Inc | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| WO1998034968A1 (en) * | 1997-02-11 | 1998-08-13 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Polymers incorporating peptides |
| US5965118A (en) * | 1997-04-18 | 1999-10-12 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
| WO1998047496A2 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US6501188B1 (en) * | 1997-07-03 | 2002-12-31 | Micron Technology, Inc. | Method for improving a stepper signal in a planarized surface over alignment topography |
| GB9721070D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Bioactive derivatives of camptothecin |
| GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
| WO1999030727A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
| US20040254635A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-12-16 | Shanley John F. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
| US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US7208011B2 (en) | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
| US6153655A (en) * | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| US6293967B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-09-25 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
| US7018654B2 (en) | 1999-03-05 | 2006-03-28 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| US7060708B2 (en) * | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US6716452B1 (en) * | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US20010041189A1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-11-15 | Jingya Xu | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
| US6290673B1 (en) | 1999-05-20 | 2001-09-18 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device delivery system and method |
| US6730293B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-05-04 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin |
| US6669951B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| US6593292B1 (en) | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| US7229961B2 (en) * | 1999-08-24 | 2007-06-12 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues |
| CN1111166C (zh) * | 1999-09-10 | 2003-06-11 | 云南汉德生物技术有限公司 | 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途 |
| US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
| AU1820400A (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-30 | School Of Pharmacy, University Of London, The | Conjugates of hpma copolymer and ellipticin |
| US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
| US20020077290A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
| US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7163918B2 (en) | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
| US6764507B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-07-20 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
| EP2292190B1 (en) | 2000-10-16 | 2017-11-08 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| US8394813B2 (en) * | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US6566556B2 (en) * | 2000-12-19 | 2003-05-20 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Method for production of alkanolamine and apparatus therefor |
| US6964680B2 (en) | 2001-02-05 | 2005-11-15 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with tapered hinge |
| US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
| MXPA03007392A (es) * | 2001-02-20 | 2003-12-04 | Enzon Inc | Enlazantes polimericos ramificados terminalmente y conjugados polimericos que contienen los mismos. |
| FI114710B (fi) * | 2001-03-12 | 2004-12-15 | Ctt Cancer Targeting Tech Oy | Leukosyytti-integriinien uusia peptidiligandeja |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US20030054036A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-03-20 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| WO2002076402A2 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Protarga, Inc. | Fatty amine drug conjugates |
| JP4634694B2 (ja) | 2001-03-23 | 2011-02-16 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪アルコール薬物複合体 |
| DE60220519T2 (de) * | 2001-04-20 | 2007-09-27 | The University Of British Columbia, Vancouver | Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe |
| US7056338B2 (en) | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
| US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| US7375082B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
| US20070066537A1 (en) * | 2002-02-22 | 2007-03-22 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| US7338939B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-03-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
| US7169752B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| US7141540B2 (en) * | 2001-11-30 | 2006-11-28 | Genta Salus Llc | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof |
| US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| ES2500117T3 (es) * | 2002-02-22 | 2014-09-30 | Shire Llc | Novedosos compuestos farmacéuticos de liberación sostenida para prevenir el abuso de sustancias controladas |
| US7105486B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
| KR20050010756A (ko) * | 2002-02-22 | 2005-01-28 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 피험자 간 약물 혈청 농도의 변동성을 감소시키기 위한펩티드-약물 접합체의 용도 |
| US7700561B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US20050169883A1 (en) * | 2002-05-06 | 2005-08-04 | Prestwich Glenn D. | Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents |
| ATE424187T1 (de) * | 2002-07-15 | 2009-03-15 | Alcon Inc | Bioerodierbare folie zur abgabe eines ophthalmischen arzneimittels |
| US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| SI1583562T1 (sl) * | 2003-01-06 | 2011-10-28 | Angiochem Inc | AngioPep-1, sorodne spojine in njihove uporabe |
| US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
| EP1610823B1 (en) | 2003-03-28 | 2011-09-28 | Innovational Holdings, LLC | Implantable medical device with continuous agent concentration gradient |
| PT1644019E (pt) * | 2003-05-29 | 2012-05-23 | Shire Llc | Compostos de anfetamina resistentes ao abuso |
| US7169179B2 (en) | 2003-06-05 | 2007-01-30 | Conor Medsystems, Inc. | Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery |
| US7883720B2 (en) | 2003-07-09 | 2011-02-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Charge-dynamic polymers and delivery of anionic compounds |
| US7785653B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-08-31 | Innovational Holdings Llc | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
| CA2540678C (en) * | 2003-09-30 | 2011-02-22 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| CA2550540A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-28 | Schering Corporation | Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| CN101262890B (zh) * | 2005-07-15 | 2015-08-26 | 安吉奥化学公司 | 抑肽酶多肽作为载体在药物缀合物中的用途 |
| US20070073385A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Cook Incorporated | Eluting, implantable medical device |
| US20070191604A1 (en) | 2005-12-13 | 2007-08-16 | Alan Cooper | Novel compounds that are ERK inhibitors |
| WO2008005284A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| JP5178738B2 (ja) | 2006-12-20 | 2013-04-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 新規なｊｎｋ阻害剤 |
| WO2008085794A2 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Burnham Institute For Medical Research | Methods and compositions related to clot binding compounds |
| NZ588816A (en) | 2007-01-21 | 2011-11-25 | Hemoteq Ag | Medical device for the treatment of stenoses of corporal lumina and for the prevention of impending restenoses |
| US8784866B2 (en) * | 2007-03-26 | 2014-07-22 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications |
| US20080241215A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Robert Falotico | Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke |
| US9365634B2 (en) * | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
| MX2009013333A (es) | 2007-06-05 | 2010-01-18 | Schering Corp | Derivados de indazol policiclicos y su uso como inhibidores de erk para el tratamiento de cancer. |
| US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
| WO2009070380A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-06-04 | William Marsh Rice University | Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications |
| WO2009049100A2 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Ultrathin multilayered films for controlled release of anionic reagents |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| RU2518240C2 (ru) | 2008-04-18 | 2014-06-10 | Ангиочем Инк. | Композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US9198968B2 (en) | 2008-09-15 | 2015-12-01 | The Spectranetics Corporation | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
| BRPI0920121A2 (pt) | 2008-10-15 | 2019-09-24 | Angiochem Inc | conjugados de etoposida e doxorubicina para liberação de fármaco |
| JP2012505637A (ja) | 2008-10-15 | 2012-03-08 | アンジオケム，インコーポレーテッド | Ｇｌｐ−１アゴニストのコンジュゲート及びその使用 |
| JP5759379B2 (ja) | 2008-12-05 | 2015-08-05 | アンジオケム インコーポレーテッド | ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用 |
| EP2373789A4 (en) | 2008-12-17 | 2012-08-29 | Angiochem Inc | MEMBRANTYP-1 MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS AND THEIR USE |
| CZ303072B6 (cs) * | 2009-02-13 | 2012-03-21 | Zentiva, K.S. | Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika |
| WO2010121379A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Angiochem Inc | Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog |
| EP2421571A2 (en) * | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of drug polymorphs to achieve controlled drug delivery from a coated medical device |
| AU2010268726A1 (en) | 2009-07-02 | 2012-01-19 | Angiochem Inc. | Multimeric peptide conjugates and uses thereof |
| WO2011005421A2 (en) * | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
| JP5933434B2 (ja) | 2009-07-17 | 2016-06-08 | ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． | 薬剤送達バルーンの製造方法 |
| AU2010300925A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are ERK inhibitors |
| WO2011147330A1 (zh) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 双功能共缀物的化学合成及抗肿瘤与抗肿瘤转移作用 |
| US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| WO2013022458A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
| US9056152B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-06-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| AR099812A1 (es) | 2014-03-21 | 2016-08-17 | Abbvie Inc | Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y fármaco anti-egfr |
| CA2989400A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Angiochem Inc. | Ang1005 for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis |
| US10517961B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-12-31 | ZY Therapeutics, Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| WO2017128173A1 (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | 北京和理咨询有限公司 | 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用 |
| US20200002421A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-01-02 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3468599A2 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3835322A3 (en) | 2016-06-08 | 2021-10-06 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| JP2019524651A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| MX2018015285A (es) | 2016-06-08 | 2019-09-18 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
| JP7341152B2 (ja) * | 2017-11-17 | 2023-09-08 | サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック | ポリマープロドラッグ、並びにその皮下及び／又は筋肉内投与 |
| US20230120021A1 (en) * | 2020-03-26 | 2023-04-20 | Therabest Co., Ltd | Nanoparticles comprising drug dimers, and use thereof |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| WO2023154464A1 (en) * | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Fairleigh Dickinson University | Locally administered compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS173846B1 (ru) * | 1974-04-23 | 1977-03-31 | ||
| CS173849B1 (ru) * | 1974-04-25 | 1977-03-31 | ||
| GB8500209D0 (en) * | 1985-01-04 | 1985-02-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Synthetic polymeric drugs |
| US4690790A (en) * | 1985-07-23 | 1987-09-01 | Stemcor Corporation | Silicon nitride/silicon carbide composition and articles thereof |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| PT93772A (pt) * | 1989-04-17 | 1991-01-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| WO1993021173A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
-
1992
- 1992-06-19 GB GB929213077A patent/GB9213077D0/en active Pending
-
1993
- 1993-05-25 TW TW082104130A patent/TW266201B/zh active
- 1993-06-07 CA CA002112482A patent/CA2112482A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 HU HU9400800A patent/HUT67914A/hu unknown
- 1993-06-07 SG SG1996008323A patent/SG49248A1/en unknown
- 1993-06-07 ES ES93912905T patent/ES2164663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 NZ NZ253116A patent/NZ253116A/en unknown
- 1993-06-07 JP JP50198194A patent/JP3693340B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 CZ CZ94620A patent/CZ62094A3/cs unknown
- 1993-06-07 EP EP93912905A patent/EP0600062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AT AT93912905T patent/ATE205725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 DE DE69330776T patent/DE69330776T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 KR KR1019940700488A patent/KR100281606B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 PL PL93302437A patent/PL173898B1/pl unknown
- 1993-06-07 WO PCT/EP1993/001433 patent/WO1994000156A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 AU AU43233/93A patent/AU659750B2/en not_active Ceased
- 1993-06-07 RU RU94016158A patent/RU2130462C1/ru active
- 1993-06-15 IL IL106023A patent/IL106023A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-16 US US08/077,065 patent/US5362831A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-16 MX MX9303598A patent/MX9303598A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-17 CN CN93107196A patent/CN1041281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-18 ZA ZA934388A patent/ZA934388B/xx unknown
- 1993-06-18 MY MYPI93001194A patent/MY109213A/en unknown
- 1993-07-06 UA UA94005444A patent/UA39926C2/uk unknown
-
1994
- 1994-02-16 FI FI940733A patent/FI940733A/fi unknown
- 1994-06-22 US US08/263,832 patent/US5473055A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-05 AU AU16282/95A patent/AU671247B2/en not_active Ceased
- 1995-06-19 HU HU95P/P00251P patent/HU211291A9/hu unknown
- 1995-07-27 US US08/508,210 patent/US5569720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-27 US US08/508,209 patent/US5719265A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kopecek J. "Reactive copolimers of N-(2'-Hydroxypropyl) Methacrilamide with N-Methacrylated Derivatives of L-Leucine and L-Phenylalanine Macromol. Chem. 1977, v.178, p.2169 - 2183. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2493848C1 (ru) * | 2012-06-14 | 2013-09-27 | Геннадий Петрович Власов | Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты) |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2130462C1 (ru) | Полимерный конъюгат, способ его получения и фармацевтическая композиция | |
| US6620916B1 (en) | Modified physiologically active proteins and medicinal compositions containing the same | |
| EP0328446B1 (fr) | Conjugués de dérivé de vinca comportant une chaine détergente en position C-3 | |
| RU2149646C1 (ru) | Полимерный конъюгат, фармацевтическая композиция | |
| US6458347B1 (en) | Drug complex | |
| KR20030031502A (ko) | 디디에스 화합물 및 그의 제조방법 | |
| JP2002520288A (ja) | クマリン及び関連芳香族系ポリマープロドラッグ | |
| US11319341B2 (en) | Immune-stimulating soluble doxorubicin-conjugated complex | |
| CN109589415A (zh) | 一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物 | |
| RU2145965C1 (ru) | Биологически активные полимерсвязанные антрациклины, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция | |
| WO1995025728A1 (en) | Taxane derivatives with antitumor activity | |
| EP2405944B1 (en) | Prodrugs | |
| CA2895779A1 (en) | Legumain activated doxorubicin derivative as well as preparation method and application thereof |