HUT67914A - Polymer-bound paclitaxel derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Polymer-bound paclitaxel derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT67914A
HUT67914A HU9400800A HU9400800A HUT67914A HU T67914 A HUT67914 A HU T67914A HU 9400800 A HU9400800 A HU 9400800A HU 9400800 A HU9400800 A HU 9400800A HU T67914 A HUT67914 A HU T67914A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phe
gly
leu
ala
formula
Prior art date
Application number
HU9400800A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400800D0 (en
Inventor
Francesco Angelucci
Antonino Suarato
Nicola Mongelli
Giovanni Biasoli
Enrico Pesenti
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Priority to HU9403439A priority Critical patent/HUT68959A/hu
Publication of HU9400800D0 publication Critical patent/HU9400800D0/hu
Publication of HUT67914A publication Critical patent/HUT67914A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Description

A találmány tárgya tumorellenes hatással rendelkező, polimer kötésű paclitaxel és paclitaxel-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények.
A paclitaxel (amelyet számos közleményben Taxol néven hivatkoznak) a diterpének taxane családjának a tagja. A vegyületet a Taxus brevifolia L. törzsének kérgéből izolálták, majd jellemezték. Ismertek továbbá olyan paclitaxelanalógok is, amelyeket a Taxus baccata L. tűleveléből extrahált 10-dezacetil-baccatin III-ból kiindulva félszintetikus úton állítottak elő [Lásd: Wain et al., Journal of American Chemical Society, 93, 2325 (1971)]. Ezek a vegyületek tumorellenes hatással rendelkeznek, azonban a vegyületek vizoldékonysága igen gyenge, és a Cremophor EL® vivőanyag alkalmazásával történő injekciós vagy intravénás infúziós beadásuk esetén bizonyos toxikus mellékhatások lépnek fel.
A jelen találmány olyan polimer konjugátumokra vonatkozik, amelyek a következő egységekből állnak:
90-99,9 mol% (A) képletű egység;
CH2
CH3—C—CO—NH—CH2—CHOH—CH3 (A)
0,1-5 mol% (B) általános képletű egység, amelynek képletében
R1 és R2 egyikének jelentése (C) általános képletű kopolimercsoport,
CH2
CH3—C—CONH—CH2—CO—A— (C) míg ugyanakkor a másik jelentése hidrogénatom; és
0-9,9 mol% (D) általános képletű egység,
I
CH2
I
CH3—C—CONH—CH2—CO—A]_—NH—CH2—CHOH—CH3
I (D) ahol az általános képletekben
R jelentése fenilcsoport vagy terc-butoxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport,
A és Αχ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően kémiai egyes kötés, aminosavcsoport vagy a következő peptid spacer-csoportok (hid-molekularészek) valamelyike: 3Ala, Gly, Phe-Gly,
Phe-Phe,Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe,
Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu,
Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe,
Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe,
Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-βΑΙβ, Phe-Gly-pAla,
Phe-Phe-3Ala, Leu-Gly-PAla, Val-Ala-0Ala,
Phe-Ala-3Ala, Leu-Phe-PAla, Leu-Gly-3Ala,
Phe-Leu-Gly-pAla,
Leu-Leu-Gly-pAla,
Phe-Gly-Phe^Ala,
Phe-Phe-Leu-Ala,
Phe-Tyr-Ala-pAla,
Phe-Phe-Gly-pAla,
Phe-Leu-Gly-Phe-pAla vagy
Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-pAla.
Közelebbről a találmány a paclitaxel és paclitaxel-származékok olyan polimer konjugátumaira vonatkozik, amelyek fokozott vizoldékonysággal rendelkeznek és csökkentett toxicitásúak.
Előnyösen a paclitaxelt vagy a paclitaxel-származékokat tartalmazó egységek mól%-a 0,5-2 közötti értékű, még előnyösebben a polimer paclitaxel-tartalma 2-10 tömeg%, és a legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek 4-7 tömeg%-nyi mennyiségű paclitaxelt tartalmaznak. A (B) általános képletben a hullámos vonal azt hivatott jelezni, hogy a paclitaxel molekulaszerkezetében a 7-es helyzethez kötődő oxigénatom mindkét konfigurációban előfordulhat, azaz egyaránt lehet β (természetes) vagy a térhelyzetű.
Egy előnyös megoldás értelmében
R jelentése fenilcsoport,
R3 jelentése acetilcsoport és
A jelentése Phe-Leu-Gly vagy Phe-Leu-Gly-pAla csoport.
Valamennyi előforduló aminosavcsoport a természetes L-konfigurációval rendelkezik.
Egy ugyancsak előnyös megoldás szerint a polimer konjugátum az 1-(metakriloil-amino)-2-hidroxi-propán, a [metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-3-amino-2-hidroxi-propán és a 2’-[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-Palanil)-paclitaxel kopolimere.
A tömeg%-os tartalmat enzimatikus hidrolízist követően nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel határoztuk meg, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen korábban már ismertetésre került: Cancer Treatment Rep., 71 (1), 53-59 (1987).
Enzimatikus hidrolízis
Murine (egér/patkány) vagy humán plazma 1 ml-es térfogatú mennyiségeihez különböző koncentrációkban polimer kötésű paclitaxelt adtunk, majd előre meghatározott időpontokban (24, 48, 72, 96 óra) 100 μΐ térfogatú mintákat vettünk, amelyeket a további vizsgálatokig - 70 °C hőmérsékle ten tároltunk.
Extrakciós eljárás
Valamennyi minta extrakcióját úgy végeztük, hogy előbb 75 μΐ 0,5 M tetrabutil-ammónium-foszfát-oldatot (TBAP) , 1250 μΐ acetonitrilt és 150 μΐ 5 M nátrium-klorid-oldatot adtunk hozzá, majd 20 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten erőteljesen rázattuk.
Ezt követően a mintákat 10 percen keresztül
000 x g értéken centrifugáltuk, a felülúszókat levettük és nagyvákuum-centrifuga alkalmazásával bepároltuk. Az így nyert mintákat felvettük 75:25 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegy 500 μΐ térfogatú mennyiségében, majd az így kapott oldatot a paclitaxel százalékos össztartalmának meghatározása céljából a nagynyomású folyadékkromatográfba (HPLC) injektáltuk.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás rendszer
Kolonna: Nova Pák Cpg (Waters), 3,9 χ 300 ml
Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc
Detektor: UV 231 nm
Injektálás: 20 μΐ
Mozgófázis: 57,5 % víz (pH 2 értékre beállítva)
42,5 / acetonitril ···· ·· ···· ···· • « · 4 · • ··«··· « • « · · • · « * · · ·
- 7 A találmány magában foglalja a polimer konjugátumok előállítási eljárását is, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
A2 és A3 egyikének jelentése kémiai kötés, ugyanakkor a másik jelentése azonos A jelentésével, valamint
A, R és R3 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal — egy 90-99,9 mol% mennyiségben egy (A) képletű egységből
I
CH2
CH3—C—CO—NH—CH2—CHOH—CH3 (A) és 10-0,1 mol% mennyiségben egy (E) általános képletű egységből
I
CHp
I
CH3—C—CO—NH—CH2—CO—Αχ-Ο- (1,4-fenilén) -NO3 (E) — a képletben
A^ jelentése a fentiekben meghatározott — • « ·· · álló aktivált polimerrel reagáltatunk, majd az így nyert polimer konjugátumot ezt követően 2-hidroxi-propil-aminnal reagáltatjuk.
Előnyösen a (II) általános képletű vegyületek és az aktivált polimer közötti reakciót vízmentes, poláros szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, adott esetben szerves vagy szervetlen bázis, például alkálikus karbonát, dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. A reakció általában 1-24 óra alatt lejátszódik.
A reakciót szokásosan 15-40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az alkálikus karbonát például egy alkálifém-karbonát vagy egy alkáliföldfém-karbonát lehet.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok egy része ismert vegyület, amilyen például a paclitaxel, illetve a paclitaxel-analógok, vagy pedig ismert vegyületekből kiindulva előállíthatok.
Például a 7-epi-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a paclitaxelt vagy a paclitaxel-analógokat toluolban bázis (nátrium-karbonát vagy diaza-bicikloundecén) jelenlétében visszafolytás közben forraljuk (refluxáltatjuk).
Más (II) általános képletű vegyületek viszont újak, különösen azok, amelyekben
A3 jelentése PAla-csoport, és azok, amelyekben • ····«« · • · · · • · · Λ · · · vagy Α3 jelentése az A jelentésénél a fentiekben meghatározott di-, tri- vagy tetrapeptid hidmolekularészek (spacer-ek).
Ezek a vegyületek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az olyan, (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben
A2 jelentése nem kémiai egyes kötés, úgy állíthatjuk elő, hogy a paclitaxelt vagy a paclitaxelanalógját egy védett aminosavval vagy egy védett peptiddel, kondenzáló reagens és adott esetben további katalizátor jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd ezt követően a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk.
A kondenzációt elvégezhetjük a peptid vagy az aminosav aktivált észtereivel, például para-nitro-fenil-észterével is. Az alkalmas kondenzáló reagensek közé tartoznak a karbodiimidek, például a diciklohexil-karbodiimid (DCC).
A megfelelő katalizátorok magukban foglalják például a 4-(dimetil-amino)-piridint (DMAP), a piridint vagy a trietil-amint.
A kiindulási anyagokban különféle védőcsoportokat alkalmazhatunk az aminocsoportok védésére, illetve felhasználhatunk olyan, kereskedelmi forgalomban hozzáférhető kiindulási anyagokat is, amelyekben az aminosav vagy a peptidek eleve védettek. A felhasználás során azok a peptidek vagy aminosavak a megfelelőek, amelyek t-BOC (terc-butoxi-karbonil-csoport), tritilcsoport, FMOC (fluorenil-metoxi-karbo nil-csoport) vagy CBZ (benzil-oxi-karbonil-csoport) védőcsoportot tartalmaznak. Előnyösek a terc-butoxi-karbonil-csoporttal, tritilcsoporttal vagy fluorenil-metoxi-karbonil-csoport-csoporttal védett aminosavak és peptidek.
Az olyan, (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben
A3 jelentése nem kémiai egyes kötés, úgy állíthatjuk elő, hogy a 2'-hidroxicsoportot védjük vagy blokkoljuk, ezt követően a 7-es helyzetű hidroxicsoportot észteresítjük, majd eltávolítjuk a 2’-hidroxicsoport védőcsoportját vagy blokkolócsoportját.
Még előnyösebben az olyan, (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben
A3 jelentése Gly- vagy PAla-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy paclitaxel és 2-3 ekvivalens N-védett aminosav reakciójával 2’,7-diszubsztituált paclitaxelt szintetizálunk, majd a 2’ helyzetben lehasítjuk az aminosavat és ezt követően eltávolítjuk a 7-es helyzetű aminosav védőcsoportját.
A paclitaxel és a védett aminosav reakcióját egy kondenzáló reagens és egy olyan katalizátor jelenlétében végezzük, amilyeneket a fentiekben ismertettünk.
A 2’ helyzetű aminosav lehasításához a 2’,7-di(aminosav)-paclitaxel oldatának pH-ját 7-7,4 közé állítjuk be, például úgy, hogy a 27-bisz(aminosav)-paclitaxelt 7-7,4 pH értékű foszfátpufferrel keverjük össze vagy kis feleslegben vett nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük.
- 11 A fenti aminosavak védőcsoportjainak eltávolítását a védett aminosavak felszabadításának területén jól ismert módszerek szerint végezzük, így enyhén savas, például ecetsavas kezeléssel vagy redukcióval.
Az előbbieknek megfelelően például a paclitaxelt
2-3 ekvivalens (terc-butoxi-karbonil-csoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy fluorenil-metoxi-karbonil-csoporttal) N-védett aminosavval reagáltatjuk metilén-kloridban, diciklohexil-karbodiimid (DCC) és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. Ezen a módon a védett aminosavat a 2’ és a 7-es pozícióba vezetjük be. A paclitaxel 27-bisz(aminosav)-származékát viz/metanol oldószerelegyben, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében 2-5 órán keresztül állni hagyjuk, miáltal a 2’ helyzetben történő szelektív hasítás eredményeképpen a paclitaxel 7-es helyzetben helyettesített származékát nyerjük. A védőcsoportokat ezt követően megfelelő védőcsoport-eltávolitó ágens (például sav, gyenge bázis) segítségével vagy hidrogenolizissel eltávolítjuk.
Az aktivált polimerek olyan, vizoldékony polimerek, amelyeket Ν'- (2-hidroxi-propil)-metakrilamid és N-metakriloil-oligopeptidek p-nitro-fenil-észtereinek kopolimerizációjával annak megfelelően állítunk elő, ahogyan az a következő szabadalmi dokumentumokban korábban már ismertetésre került: 4 062 831. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4 097 470. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A találmány szerinti polimer kunjugátumok és az új, (II) általános képletű paclitaxel-származékok kiváló vizoldékonysággal, valamint igen jó biokompatibilitással rendelkeznek, és a plazmában vagy a sejtekbe történő beépülés után az oligopeptid hid-molekularészek felhasadása révén felszabadul belőlük a paclitaxel vagy a paclitaxel-származék.
Biológiai aktivitás
Mikrotubulus összeállási és szétesési vizsgálat
A kétciklusos összeállás-széteséses (assembly-disassembly) módszerrel [Shelanski M. L., Gaskin F., and Cantor C. R., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 70, 765-768, (1973)] borjúagy tubulint preparáltunk, majd ezt követően a preparátumot MAB közegben (0,1 M MES, 2,5 mM EGTA, 0,5 mM magnézium-szulfát, 0,1 mM EDTA, 0,1 mM DTT, pH 6,4) cseppfolyós nitrogén alatt tároltuk.
Valamennyi kísérletet négy hétnél rövidebb ideje tárolt proteinen végeztük.
A kísérletek előtt a tubulint 30 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten tartottuk.
Az összeállást Gaskin et al. módszere [Gaskin F.,
Cantor C. R., and Shelanski M. L., J. Molec. Bioi., 89, 737
-758 (1974)] szerint figyeltük meg. A tubulint (1 mg/ml) és 1 mM GTP-t tartalmazó küvettákat 37 °C hőmérsékletre állítottuk be, majd egy automatikus kiirószerkezettel (recorder) és termosztatikusan szabályozott mintatartó kamrával felszerelt Perkin-Elmer 557 Double Wavelength Double Beám Spectrophotometer segítségével 340 nm hullámhosszon folyamatos turbiditásmérést végeztünk.
Harminc perc elteltével 4 mM kalcium-kloridot adtunk a mintához, majd a turbiditás csökkenésének megfelelően 10 percen keresztül mértük a depolimerizációt. A tesztelt vegyületeket szabályos időközönként, 15 percenként skaláris (fokozatos) mennyiségekben hozzáadtuk a mintákhoz, majd megfigyeltük a turbiditás változását. Az ily módon mért adatokat a tesztvegyületek által indukált ripolimerizáció %-os értékeként fejeztük ki. Az eredményeket az 1. Táblázatban mutatjuk be.
In vitro hatóanyag-érzékenységi vizsgálat
Exponenciálisan növekvő B16-F10 murine melanomasejteket (2 χ 10^ sejt/ml) helyeztünk 24 lyukú tenyésztőlemezben (Costar) lévő, termikusán inaktivált 10 %-os magzati borjúszérummal és 2 mM glutaminnal kiegészített RPMI 1640 tápfolyadékba. A behelyezést követően skaláris koncentrációkban azonnal bemértük a tesztvegyületeket. Miután 72 órán keresztül inkubáltuk a mintákat, sejtszámlálóval megszámoltuk a sejteket és ez alapján értékeltük a sejtnövekedés gátlását. Valamennyi tesztelt vegyületkoncentráció esetén három tenyészetet alkalmaztunk. A dózis-válaszgörbék alapján kiszámítottuk a tesztelt vegyületek antiproliferatív (sejtosztódást gátló) aktivitását, amelyet IC5Q (a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva a kezelt tenyészetekben fellépő 50 %-os sejtnövekedés-gátláshoz szükséges dózis) formájában fejeztünk ki. Az így nyert eredményeket az 1. Táblázatban mutatjuk be.
1. Táblázat
Vegyület Tubulin összeállás % IC50 (μΜ)
0,5 μΜ 5 μΜ
1. Példa 0 15 19
9. Példa 79 145 47
3. Példa 46 86 23
4. Példa 0 10 11
6. Példa 0 10 51
Referenciavegyület: Paclitaxel 41 96 39
A 6. Példa alapján előállított kopolimer-paclitaxelt paclitaxellel összehasonlítva B16 F10 murine melanomával szemben in vívó teszteltük
Egerek
A C57B16 nőstény egereket a következő helyről szereztük be: Charles River Italy.
Az állatok a kísérletek kezdetén 8-10 hetesek voltak.
Hatóanyagok
Mivel a paclitaxel vizoldékonysága igen korlátozott, a vegyületet 50 térfogat% polietoxilezett ricinusolajból (Cremophor EL) és 50 térfogat% etanolból álló vivőanyagban oldottuk fel, majd az így nyert oldatot ezt követően 5 tömeg%-os glükózoldattal a kívánt koncentrációkra hígítottuk. Az oldat enyhén zavaros volt, és rövid idő elteltével észrevehető csapadékképződés történt.
A 6. Példa szerinti eljárással előállított vegyület könnyen feloldódott 5 tömeg%-os glükózoldatban és az így nyert oldat hosszú időn (több, mint két órán) keresztül tiszta maradt. A hígítás utáni végső koncentrációk a vegyület paclitaxel-tartalmára vonatkoztak (legfeljebb 4 %).
Tumor
Ά murine B16F10 melanomasejteket használtuk a kísérletek során. Az egerek horpaszába szubkután injekcióval 0,2 ml-es térfogatban 10^ tumorsejt szuszpenzióját juttattuk be. A tumor méretét tapintókörzővel (caliper) mértük és a tumor tömegét a következő összefüggés segítségével számítottuk ki:
a? + b
A hatóanyagok beadása
A paclitaxel rossz oldékonysága és a vivőanyag toxicitása miatt ezt a hatóanyagot intraperitoneálisan juttattuk be a szervezetbe.
A 6. Példa szerinti vegyületet intravénás injekció formájában adtuk be.
Mindkét vegyület esetén a tumorimplantációt követő
1., 5. és 9. napon végeztük a kezelést.
A 2. Táblázatban bemutatott adatok alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyület lényegesen aktívabb, mint a paclitaxel.
A polimer-konjugátum dózisa a paclitaxel-tartalomra vonatkozik.
2. Táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) Tumorgátlás (%) TOX
Kontroll - - -
Paclitaxel 14, 6 53 0/10
22 38 0/10
33 92 1/7
6. Példa szerinti vegyület 14, 6 77 0/9
22 79 0/10
TOX: a toxicitás következtében elpusztult állatok száma/a kísérletben résztvett állatok száma
A toxicitás megállapítása során azokat az állatokat vettük figyelembe, amelyek a kontroll állatokat megelőzően elpusztultak, vagy jelentős testsúlycsökkenést és/vagy lép- és/vagy májméretcsökkenést mutattak.
A fenti adatokból jól látható, hogy a találmány szerinti polimer konjugátumok egészen kiváló tumorellenes hatással rendelkeznek. A paclitaxelhez vagy a paclitaxel-származékokhoz viszonyított alacsonyabb toxicitásuknak és megnövelt vízoldékonyságuknak köszönhetően a találmány szerinti vegyületek igen alkalmasak a tumorellenes ágensekként történő felhasználásra. A találmány szerinti polimer konju gátumokkal kezelhető tumorok közül a következőkben néhányat példaszerűen is megadunk: sarcomák, carcinoma, lymphomák, neuroblastoma, melanoma, myeloma, Wilms tumor, leukémiák és adenocarcinoma.
A találmány szerinti polimer konjugátumok fokozott oldékonysága és csökkentett toxicitása azt jelenti, hogy a vegyületek alkalmasak az intravénás injekció vagy infúzió útján történő beadásra is.
A kezelési dózis értéke függ a beteg korától, testsúlyától és állapotától. A hatóanyag dózisa általában az 1 mg/testsúly-kg és 1 g/testsúly-kg közötti tartományban van, előnyösen 4-800 mg/testsúly-kg közötti értékű. A jellegzetes készítmények az aktív paclitaxel/paclitaxel-származék 0,5, 1,5, 10, 20, 25 vagy 50 mg-nyi mennyiségével ekvivalens mennyiségben tartalmazzák a polimer kötésű paclitaxelt/polimer kötésű paclitaxel-származékot.
A találmány szerinti polimer konjugátumok gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígitószerekkel formálhatók gyógyászati készítményekké. Bármely alkalmas vivőanyag vagy hígítószer felhasználható. Az intravénás injekciók vagy infúziók számára szolgáló oldatok vivőanyagként vagy hígítószerként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen az ilyen oldatok steril vizes oldat, illetve izotóniás sóoldat formájában vannak.
A következő Példák a találmány illusztrációjára szolgálnak.
t *
- 19 1. Példa
Az 1-metakrilói1-amino-2-hidroxi-propán, az 1-[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-amino-2-hidroxi-propán és a 2[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-paclitaxel kopolimerje
Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán és N-[metilén-karbonil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-(4-nitro-fenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének [1,4 g; a kopolimert a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: J. Kopecek et al., Makromol. Chem., 177, 2833 (1976)] vízmentes dimetil-formamiddal (15 ml) készült oldatához paclitaxelt (100 mg) és dimetil-amino-piridint (15 mg) adtunk.
A sárga oldatot vízmentes körülmények között 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 2-hidroxi-propil-amint (0,3 ml) csepegtettünk a reakcióedénybe, majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük.
A reakcióelegyhez jégecetet (0,3 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményítettük be és a maradékot acetonba (200 ml) öntöttük.
Harminc perces kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a cimvegyületet 1,25 g mennyiségben nyertük.
» ·
- 20 Az enzimatikus hidrolízis és a nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzés alapján a termék paclitaxel-tartalma 4,5 % volt.
Az elreagálatlan paclitaxelt kinyertük az acetonos oldatból.
2. Példa
2'-[N-Tritil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-paclitaxel
Paclitaxel (170 mg) acetonitrillel (16 ml) készült oldatához dimetil-amino-piridint (24 mg) és N-tritil-(fenil-alanil)-leucil-glicin-(4-nitro-fenil)-észtert (150 mg) adtunk .
A sárga oldatot 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd ezt követően a reakcióelegyet vákuum alatt szárazra pároltuk.
A maradékot 35:25 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluenselegy segítségével szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet 380 mg mennyiségben tudtuk előállítani.
iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm:
0, 82 (3H , d, J = 6,4 Hz, δ-Leu)
0, 85 (3H , d, J = 6,7 Hz, δ-Leu)
1, 15 (3H f S, 16)
1, 26 (3H t S r 17)
1, 2-1 , 6 (3H, m, β + β + γ-Leu).
J « k
3. Példa
2’-[(Fenil-alanil)-leucil-glicil]-paclitaxel
Az előző példában nyert terméket, azaz a 2'-[N-tritil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-paclitaxelt (250 mg) jégecet (22 ml) és víz (6 ml) elegyében oldottuk fel, majd az oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Az oldószerek vákuum alatti elpárologtatásával a keveréket szárazra pároltuk, majd a maradékot 1:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyben 30 percen keresztül kevertettük. Szűrést követően 160 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
FAB-MS: m/z 1171, [M + H]+; 1112, M-CH3COOH + 2H;
1051, 1024, 911, 603, 569, 509.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
0, 88 (3H, d, J = 6,4 Hz, δ-Leu)
0, 92 (3H, d, J = 6,4 Hz, δ'-Leu)
1, 13 (3H, s, 16)
1, 16 (3H, s, 17)
1, 4-2 ,0 (4H, m, β + β' + yLeu + 6β)
1, 69 (3H, s, 19)
1, 91 (3H, d, J = 1,2 Hz, 18)
2, 16 (1H, dd, J = 6, 0 Hz , J = 13,8 Hz, 14
2, 23 (3H, s, CH3CO-IO)
2, 4-2 ,6 (3H, m, 6a + 14 + βΡίΐθ)
• · · ·
2,53 (3H, s, CH3CO-4)
2, 90 (1H, dd, J = 4,1 Hz, J = 13, 5 Hz, β'-Phe
3,49 (1H, dd, J = 4,0 Hz, J = 9, 1 Hz, aPhe)
3, 82 (1H, d, J = 7,3 Hz, 3)
3, 9-4 ,1 ( 2H, m, a + a'Gly ’)
4,22, 4,3 3 (2H, két d, J = 8, 7 Hz , CH2-20)
4,27 (1H, m, a-Leu)
4,44 (1H, dd, J = 6,4 Hz, J = 10, 8 Hz, 7)
4, 98 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,7 Hz, 5)
5, 61 (1H, d, J = 3,2 Hz, 2’)
5,70 (1H, d, J - 7,3 Hz, 2)
6, 12 (1H, dd, J = 3,2 Hz, J = 9,4 Hz, 3')
6, 21 (1H, m, 13)
6, 28 (1H, s, 10)
6,8-8,2 (21Η, m, 4 Ph + NH-Leu)
7,87 (1H, d, J = 9,4 Hz, NH-4’)
4. Példa
Az 1-metakriloi1-amino-2-hidroxi-propán, az 1-(metakriloil-glicil)-amino-2-hidroxi-propán és a 2'-[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-paclitaxel kopolimerje
Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán és N- [metilén-karbonil-(4-nitro-fenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének (1 g; a kopolimert a következő szakirodalmi helyen ismerte t
• ·
- 23 tett eljárás szerint állítottuk elő: P. Rejmanova et al., Makromol. Chem., 178, 2159-2168) vízmentes dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatához 2’-[(fenil-alanil)-leucilglicil]-paclitaxelt (100 mg) és dimetil-amino-piridint (10 mg) adtunk.
A sárga oldatot vízmentes körülmények között 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 2-hidroxi-propil-amint (0,15 ml) adtunk a reakcióedénybe, majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük.
A reakcióelegyhez jégecetet (0,2 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményítettük be és a maradékot acetonba (200 ml) öntöttük.
Egy órás kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a címvegyületet 960 mg mennyiségben nyertük.
Az enzimatikus hidrolízis és a nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzés alapján a termék paclitaxel-tartalma 6 % volt.
5. Példa
Az 1-metakrilóil-amino-2-hidroxi-propán, az 1-(metakriloil-glicil)-amino-2-hidroxi-propán és a 2(metakriloil-glicil)-paclitaxel kopolimerje
Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán és N- [metilén-karbonil-(4-nitro-fenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének (1,6 g) vízmentes dimetil-formamiddal (16 ml) készült oldatához paclitaxelt (100 mg) és dimetil-amino-piridint (20 mg) adtunk.
A sárga oldatot 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 2-hidroxi-propil-amint (0,2 ml) adtunk a reakcióedénybe, majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük.
A reakcióelegyhez jégecetet (0,3 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményitettük be és a maradékot acetonba (200 ml) öntöttük.
Egy órás kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a cimvegyületet 1440 mg mennyiségben nyertük.
Az így előállított termék paclitaxel-tartalma 2,75 törneg% volt.
•· »·♦«
6. Példa
Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán, az 1-[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-amino-2-hidroxi-propán és a 2'-[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-Palanil]-paclitaxel kopolimerje
Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán és N-[metilén-karbonil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-(4-nitro-fenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének (620 mg) vízmentes dimetil-formamiddal (6 ml) készült oldatához 2’-(Palanil)-paclitaxelt [62 mg; a vegyületet a következő szairodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: N. F. Magri et al., J. Nat. Products, 51, 298-306, (1988)] és dimetil-amino-piridint (10 mg) adtunk.
A sárga oldatot vízmentes körülmények között 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 2-hidroxi-propil-amint (0,1 ml) adtunk a reakcióedénybe, majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük.
A reakcióelegyhez jégecetet (0,15 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményitettük be és a maradékot acetonba (150 ml) öntöttük.
Egy órás kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a címvegyületet 5.85 mg mennyiségben nyertük.
t »4
- 26 Az így előállított termék paclitaxel-tartalma 4 tömeg% volt.
7. Példa
2',7-Di(benzil-oxi-karbonil-p-alanil)-paclitaxel
Paclitaxel (200 mg) acetonitrillel (15 ml) készült oldatához N, N '-diciklohexil-karbodiimidet (400 mg), benzil-oxi-karbonil-p-alanint (200 mg) és dimetil-amino-piridint (60 mg) adtunk. A reakciókeveréket 20 órán keresztül kevertettük, majd a csapadékot kiszűrtük, és az oldószer vákuum alatti elpárologtatásával a szűrletet szárazra pároltuk.
A maradékot 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluenselegy segítségével szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet 300 mg mennyiségben állítottuk elő.
FAB-MS: m/z 1264 [M + H]+, 1204, 1130, 1070.
8. Példa
7-(Benzil-oxi-karbonil-p-alanil)-paclitaxel
2’,7-Di(benzil-oxi-karbonil-p-alanil)-paclitaxel (171 mg) metanollal (60 ml) készült oldatához nátrium-hidrogén-karbonátot (30 mg) és vizet (7 ml) adtunk. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
I
- 27 A metanolt bepárlással eltávolítottuk, majd a vizes maradékot etil-acetáttal extraháltuk.
Az oldószert vákuum alatt elpárologtatva az extraktumot szárazra pároltuk. Ennek eredményeképpen 134 mg mennyiségben nyertük a cimvegyületet.
9. Példa
7-(β-alanil)-paclitaxel
7-(Benzil-oxi-karbonil-p-alanil)-paclitaxel (135 mg) metanol (20 ml) és hangyasav (13 ml) elegyével készült oldatához 5 tömeg%-os Pd/C (200 mg) katalizátort adtunk. A reakciókeveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kever tettük. A katalizátort kiszűrtük, a kiszűrt anyagot metanollal mostuk, majd az egyesített szűrletet az oldószerek vákuum alatti elpárologtatásával szárazra pároltuk.
Az igy nyert maradékot feloldottuk 8 ml metanolban, majd 150 ml dietil-éterrel precipitáltuk. Ennek eredményeképpen a cimvegyületet 85 mg mennyiségben tudtuk előállítani .
FAB-MS: m/z 925, [M + H]+; 947, [M + Na]+.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm:
1, 14 (3H, s, CH3-16)
1,20 (3H, s, CH3-17)
1,79 (3H, S, CH3-19)
1,85 (3H, s, CH3-I8)
2,17 (3H, s, CH3CO-IO)
2,2-2 ,6 (6H, m, CH2-14 + CH2-6 + OCOCH2CH2NH2
2,42 (3H, s, CH3CO-4)
3, 0-3 ,2 (2H, m, OCOCH2CH2 nh2)
3,90 (1H, d, J = 6,8 Hz, 3)
4,18, 4,31 (2H, két d, J = 8,2 Hz, CH2-20)
4, 80 (1H, d, J = 3,2 Hz, 2’)
4,91 (1H, d, J = 8,5 Hz, 5)
5, 62 (1H, dd, J = 10,2 Hz J = 7,0 Hz, 7)
5, 66 (1H, d, J = 6,8 Hz, 2)
5,81 (1H, dd, J = 2,9 Hz, J = < 3, 1 Hz, 3' )
6, 17 (1H, m, 13)
6, 19 (1H, s, 10)
7,3-8 ,2 (16H, m, NH-4 ’ + 3 Ph)
10. Példa
Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán, az 1-[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil]-amino-2-hidroxi-propán és a 7-[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil^alanil]-paclitaxel kopolimerje
Az l-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán és N- [metilén-karbonil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-(4-nitro-fenoxi)]-metakrilamid kopolimerjének (1500 mg) vízmentes dimer.....5
- 29 til-formamiddal (13 ml) készült oldatához 7-(Palanil)-paclitaxelt (135 mg) és dimetil-amino-piridint (20 mg) adtunk.
A sárga oldatot vízmentes körülmények között 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően 2-hidroxi-propil-amint (0,2 ml) adtunk a reakcióedénybe, majd a reakciókeveréket további 30 percen át kevertettük.
A reakcióelegyhez jégecetet (0,3 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd az így nyert keveréket vákuum alatt kis térfogatra töményítettük be és a maradékot acetonba (250 ml) öntöttük.
Egy órás kevertetés után a csapadékot kiszűrtük és acetonnal mostuk. így a címvegyületet 1520 mg mennyiségben nyertük.
Az így előállított termék paclitaxel-tartalma 7,8 tömegé volt.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Polimer konjugátum, azzal jellemezve, hogy a konjugátum a következő egységekből áll:
    90-99,9 mol% (A) képletű egység;
    CH2
    CH 3—C—C 0—NH—CH2—CHOH— CH 3 (A)
    0,1-5 mol% (B) általános képletű egység, amelynek képletében
    Rg és R2 egyikének jelentése (C) általános képletű kopolimercsoport, ch2
    CH3—C—CONH—CH2—CO—A— (C) míg ugyanakkor a másik jelentése hidrogénatom; és
    0-9,9 mol% (D) általános képletű egység, ♦<·· ·**^ • ·♦· ·«· · • ♦ · · • · * · · · ν ch2
    CH3—c—CONH—CH2—CO—Ax—NH—CH2—CHOH—CH3 (D) ahol az általános képletekben
    R jelentése fenilcsoport vagy terc-butoxi-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport,
    A és Ai jelentése azonosan vagy egymástól eltérően kémiai egyes kötés, aminosavcsoport vagy a következő peptid spacer-csoportok (hid-molekularészek) valamelyike: PAla, Gly, Phe-Gly, Phe-Phe,Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe,
    Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu,
    Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe,
    Phe-Phe-Gly, Phe-Leu-Gly-Phe,
    Gly-Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-PAla, Phe-Gly-3Ala,
    Phe-Phe-pAla, Leu-Gly~PAla, Val-Ala-pAla,
    Phe-Ala-pAla, Leu-Phe-pAla, Leu-Gly-pAla,
    Phe-Leu-Gly-PAla,
    Leu-Leu-Gly-pAla,
    Phe-Gly-Phe-βΑΙβ,
    Phe-Phe-Leu-3Ala,
    Phe-Tyr-Ala-pAla,
    Phe-Phe-Gly-pAla,
    Phe-Leu-Gly-Phe-pAla vagy
    Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-pAla.
    ·*·ί .··. S......:
    • ·♦· ··· • · · « • «» «*« 9
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti polimer konjugátum, azzal jellemezve, hogy
    R jelentése fenilcsoport,
    R3 jelentése acetilcsoport, és
    A jelentése Phe-Leu-Gly vagy Phe-Leu-Gly-pAla csoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti polimer konjugátum, azzal jellemezve, hogy a vegyület az 1-metakriloil-amino-2-hidroxi-propán, a metakriloil-glicil- (fenil-alanil)-leucil-glicil]-3-amino-2-hidroxi-propán és a 2'-[metakriloil-glicil-(fenil-alanil)-leucil-glicil-palanil]-paclitaxel kopolimerje.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti polimer konjugátum előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
    A2 és A3 egyikének jelentése kémiai kötés, ugyanakkor a másik jelentése azonos A jelentésével, valamint
    A, R és R3 jelentése az 1. igénypontban meghatározott — egy 90-99,9 mol% mennyiségben egy (A) képletű egységből
    I ch2
    CH 3—C—CO—NH—CH2—CHOH—CH 3 (A) ···« .··. :··· ♦ ··· ·«· • · ♦ ••η «
    és 10-0,1 mol% mennyiségben egy (E) általános képletű egységből
    CH2
    CH3—C—CO—NH—CH2—CO—Aj-O- (1,4-fenilén) -NO2 (E) — a képletben
    Aj jelentése az 1. igénypontban meghatározott — álló aktivált polimerrel reagáltatunk, majd az így nyert polimer konjugátumot ezt követően 2-hidroxi-propil-aminnal reagáltatjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót vízmentes, poláros oldószerben, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, 1-24 órás reakcióidő alatt 15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  6. 6. A 4. igénypontban definiált (II) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy a képletben
    A2 jelentése azonos az 1. igénypontban A jelentésére meghatározott di-, tri- vagy tetrapeptid hídmolekularésszel.
    ···« .··. :··· • ··· >·· * · r
  7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy paclitaxelt vagy egy paclitaxel-analógot egy védett aminosavval vagy egy védett peptiddel és kondenzáló reagenssel vagy aktivált észterekkel és adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd ezt követően a védőcsoportokat eltávolítjuk.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy
    A3 jelentése PAla csoport vagy azonos az 1. igénypontban A jelentésére meghatározott di-, tri- vagy tetrapeptid hid-molekularésszel.
  9. 9. Eljárás a 8. igénypont szerint meghatározott (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) a paclitaxel 2'-hidroxicsoportját levédjük vagy blokkoljuk, ezt követően a 7-es helyzetű hidroxicsoportot észteresitjük, majd eltávolítjuk a 2’-hidroxicsoport védőcsoportját vagy blokkolócsoportját, vagy (ii) a paclitaxelt 2-3 ekvivalens N-védett kívánt aminosavval reagáltatjuk, majd az így előállított 2',7-diszubsztituált taxolban lehasítjuk a 2' helyzetben lévő aminosavat és ezt követően eltávolítjuk a 7-es helyzetű aminosav védőcsoportját.
    ••·· ·· ···· ···.
    • · · · · • «·· *«· · í :
  10. 10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagként egy az 1., 6. vagy
    8. igénypontok bármelyike szerinti polimer konjugátumot tartalmaz egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal együttesen.
HU9400800A 1992-06-19 1993-06-07 Polymer-bound paclitaxel derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT67914A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9403439A HUT68959A (en) 1992-06-19 1993-06-07 Paclitaxel derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions contraining them as active component

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929213077A GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-06-19 Polymerbound taxol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400800D0 HU9400800D0 (en) 1994-06-28
HUT67914A true HUT67914A (en) 1995-05-29

Family

ID=10717411

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400800A HUT67914A (en) 1992-06-19 1993-06-07 Polymer-bound paclitaxel derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00251P HU211291A9 (en) 1992-06-19 1995-06-19 Polymer-bound paclitaxel derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00251P HU211291A9 (en) 1992-06-19 1995-06-19 Polymer-bound paclitaxel derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5362831A (hu)
EP (1) EP0600062B1 (hu)
JP (1) JP3693340B2 (hu)
KR (1) KR100281606B1 (hu)
CN (1) CN1041281C (hu)
AT (1) ATE205725T1 (hu)
AU (2) AU659750B2 (hu)
CA (1) CA2112482A1 (hu)
CZ (1) CZ62094A3 (hu)
DE (1) DE69330776T2 (hu)
ES (1) ES2164663T3 (hu)
FI (1) FI940733A0 (hu)
GB (1) GB9213077D0 (hu)
HU (2) HUT67914A (hu)
IL (1) IL106023A (hu)
MX (1) MX9303598A (hu)
MY (1) MY109213A (hu)
NZ (1) NZ253116A (hu)
PL (1) PL173898B1 (hu)
RU (1) RU2130462C1 (hu)
SG (1) SG49248A1 (hu)
TW (1) TW266201B (hu)
UA (1) UA39926C2 (hu)
WO (1) WO1994000156A1 (hu)
ZA (1) ZA934388B (hu)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69118826T2 (de) * 1990-11-27 1996-11-14 Fuji Photo Film Co Ltd Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US20030203976A1 (en) 1993-07-19 2003-10-30 William L. Hunter Anti-angiogenic compositions and methods of use
AU2007254682B2 (en) * 1993-07-19 2011-06-02 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5886026A (en) * 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
ATE502664T1 (de) * 1993-07-19 2011-04-15 Angiotech Pharm Inc Herstellungsmethode eines stents mit anti- angiogener zusammensetzung
GB9320781D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Erba Carlo Spa Polymer-bound camptothecin derivatives
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5622986A (en) * 1993-10-20 1997-04-22 Enzon, Inc. 2'-and/or 7-substituted taxanes
US5580898A (en) * 1994-05-24 1996-12-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of stabilizing microtubules
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5801191A (en) * 1995-06-01 1998-09-01 Biophysica Foundation Taxoids
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
CN1304058C (zh) * 1996-03-12 2007-03-14 Pg－Txl有限公司 水溶性紫杉醇产品
ATE310538T1 (de) 1996-04-15 2005-12-15 Asahi Chemical Ind Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan- verbindungen oder steroiden
EP0914116B1 (en) * 1996-05-22 2000-10-11 Protarga Inc. Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and taxotere
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
CN1219872A (zh) * 1996-05-24 1999-06-16 血管技术药物公司 治疗或预防身体通道疾病的组合物和方法
JP2001513120A (ja) * 1997-02-11 2001-08-28 ザ カウンシル オブ ザ クイーンズランド インスティチュート オブ メディカル リサーチ ペプチドを含むポリマー
US5965118A (en) * 1997-04-18 1999-10-12 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
AU7124598A (en) * 1997-04-18 1998-11-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Polymer-platinum compounds
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6501188B1 (en) * 1997-07-03 2002-12-31 Micron Technology, Inc. Method for improving a stepper signal in a planarized surface over alignment topography
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
GB9721070D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Bioactive derivatives of camptothecin
WO1999030727A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US6153655A (en) * 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7018654B2 (en) 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20010041189A1 (en) * 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US6669951B2 (en) 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US7229961B2 (en) * 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
EP1210121A2 (en) 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
CN1111166C (zh) * 1999-09-10 2003-06-11 云南汉德生物技术有限公司 水溶性三尖杉磷碱聚氨基酸酯或其盐,含它们的药物组合物及其医药用途
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
WO2001036002A1 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 School Of Pharmacy, University Of London Conjugates of hpma copolymer and ellipticin
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DK1328213T3 (da) 2000-10-16 2005-11-28 Conor Medsystems Inc Ekspanderbar medicinsk indretning til afgivelse af et nyttigt middel
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
US8394813B2 (en) * 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
EP1362053B1 (en) * 2001-02-20 2007-11-14 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
FI114710B (fi) * 2001-03-12 2004-12-15 Ctt Cancer Targeting Tech Oy Leukosyytti-integriinien uusia peptidiligandeja
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
EP2014307A3 (en) 2001-03-13 2010-12-08 Angiotech International Ag Micellar drug delivery vehicles and uses thereof
ES2387562T3 (es) 2001-03-23 2012-09-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Conjugados alcohol graso-medicamento
EP1427407A4 (en) 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS
DK1392254T3 (da) 2001-04-20 2007-07-02 Univ British Columbia Micelle-lægemiddelindgivelsessystem for hydrofobe lægemidler
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US20070066537A1 (en) * 2002-02-22 2007-03-22 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7338939B2 (en) * 2003-09-30 2008-03-04 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant hydrocodone compounds
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
JP2005527505A (ja) * 2002-02-22 2005-09-15 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 薬物血清レベルの患者間変動性を低減するためのペプチド−薬物複合体の使用
IL163667A0 (en) * 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Novel sustained release pharmaceutical compounds to preventabuse of controlled substances
CA2483696A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 University Of Utah Research Foundation Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents
PL206379B1 (pl) * 2002-07-15 2010-08-31 Alcon Ulegająca bioerozji kompozycja do wytwarzania błony do dostarczania leków oftalmicznych i zastosowanie
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
ES2368941T3 (es) * 2003-01-06 2011-11-23 Angiochem Inc. Angiopep-1, compuestos relacionados y utilizaciones correspondientes.
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
EP1610823B1 (en) 2003-03-28 2011-09-28 Innovational Holdings, LLC Implantable medical device with continuous agent concentration gradient
PT1644019E (pt) * 2003-05-29 2012-05-23 Shire Llc Compostos de anfetamina resistentes ao abuso
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
WO2005007819A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Charge-dynamic polymers and delivery of anionic compounds
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
SG147485A1 (en) * 2003-09-30 2008-11-28 Shire Llc Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
MXPA06007205A (es) 2003-12-22 2006-08-31 Schering Corp Dioxidos de isotiazol como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
BRPI0613005A8 (pt) 2005-07-15 2017-12-26 Angiochem Inc uso de polipeptídeos de aprotinina como veículos em conjugados farmacêuticos.
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
PL1966151T3 (pl) 2005-12-13 2012-02-29 Merck Sharp & Dohme Policykliczne pochodne indazoli jako inhibitory ERK
ATE519511T1 (de) 2006-06-30 2011-08-15 Cook Inc Verfahren zur herstellung und modifizierung von taxan-beschichtungen für implantierbare medizinische vorrichtungen
WO2008082487A2 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
EP2117575A4 (en) * 2007-01-03 2013-06-05 Burnham Inst Medical Research METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO CLAY ADHESIVES
MX2009007663A (es) 2007-01-21 2009-10-13 Hemoteq Ag Dispositivo medico para el tratamiento de estenosis de pasajes corporales y para la prevencion de reestenosis inminente.
US8784866B2 (en) * 2007-03-26 2014-07-22 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medicinal applications
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
NZ581698A (en) 2007-06-05 2012-09-28 Merck Sharp & Dohme Polycyclic indazole derivatives and their use as erk inhibitors for the treatment of cancer
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
WO2009070380A2 (en) * 2007-10-03 2009-06-04 William Marsh Rice University Water-soluble carbon nanotube compositions for drug delivery and medical applications
WO2009049100A2 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Ultrathin multilayered films for controlled release of anionic reagents
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
AU2009238187B2 (en) 2008-04-18 2014-03-06 Angiochem Inc. Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
EP2346896A4 (en) 2008-10-15 2014-06-25 Angiochem Inc CONJUGATES OF ETOPOSIDE AND DOXORUBICIN FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS
RU2011118056A (ru) 2008-10-15 2012-11-27 Ангиокем Инк. Конъюгаты агонистов glp-1 и их применение
CA2745524C (en) 2008-12-05 2020-06-09 Angiochem Inc. Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof
MX2011006685A (es) 2008-12-17 2011-09-27 Angiochem Inc Inhibidores de metaloproteinas de matriz de membrana tipo-1 y sus usos.
CZ303072B6 (cs) * 2009-02-13 2012-03-21 Zentiva, K.S. Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika
CN102510759A (zh) 2009-04-20 2012-06-20 安吉奥开米公司 利用与血管肽-2类似物结合的抗癌剂治疗卵巢癌
EP2421571A2 (en) * 2009-04-24 2012-02-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of drug polymorphs to achieve controlled drug delivery from a coated medical device
JP5932642B2 (ja) 2009-07-02 2016-06-08 アンジオケム インコーポレーテッド 多量体ペプチドコンジュゲートおよびその使用
JP2012532670A (ja) 2009-07-10 2012-12-20 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 薬剤搬送バルーンのためのナノ結晶の使用
WO2011008393A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
AU2010300925A1 (en) 2009-09-30 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
EP3239139B1 (en) 2010-05-27 2020-10-28 Ningbo Combireg Pharmaceutical Technology Co. Ltd Chemical synthesis and anti-tumor and anti-metastatic effects of dual functional conjugate
US8889211B2 (en) 2010-09-02 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
RU2493848C1 (ru) * 2012-06-14 2013-09-27 Геннадий Петрович Власов Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты)
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
UY36041A (es) 2014-03-21 2015-09-30 Abbvie Inc Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y fármaco anti-egfr
JP6823055B2 (ja) 2015-06-15 2021-01-27 アンジオケム インコーポレーテッド 軟髄膜癌腫症の治療方法
JP6877049B2 (ja) 2015-09-25 2021-05-26 ゼットワイ セラピューティクス インク．Ｚｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤
CN107847607B (zh) * 2016-01-28 2020-11-20 北京盈科瑞创新医药股份有限公司 紫杉醇或其衍生物的适配子偶合物及其制备方法和应用
WO2017214339A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
AU2017277916A1 (en) 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates
WO2017214322A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
CN116284404A (zh) 2016-06-08 2023-06-23 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
CN109562169A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗cd98抗体及抗体药物偶联物
US20200353090A1 (en) * 2017-11-17 2020-11-12 Centre National De La Recherche Scientifique Polymeric prodrugs and subcutaneous and/or intramuscular administration thereof
EP4129978A4 (en) * 2020-03-26 2023-09-06 Therabest Co., Ltd. NANOPARTICLES WITH ACTIVE DIMERS AND USE THEREOF
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2023154464A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Fairleigh Dickinson University Locally administered compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS173846B1 (hu) * 1974-04-23 1977-03-31
CS173849B1 (hu) * 1974-04-25 1977-03-31
GB8500209D0 (en) * 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
US4690790A (en) * 1985-07-23 1987-09-01 Stemcor Corporation Silicon nitride/silicon carbide composition and articles thereof
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5200534A (en) * 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
DK0639186T3 (da) * 1992-04-17 1999-12-13 Abbott Lab Taxolderivater
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1041281C (zh) 1998-12-23
PL302437A1 (en) 1994-07-25
HU9400800D0 (en) 1994-06-28
CA2112482A1 (en) 1994-01-06
TW266201B (hu) 1995-12-21
US5473055A (en) 1995-12-05
DE69330776T2 (de) 2002-07-04
KR100281606B1 (ko) 2001-02-15
HU211291A9 (en) 1995-11-28
AU659750B2 (en) 1995-05-25
AU4323393A (en) 1994-01-24
ES2164663T3 (es) 2002-03-01
CZ62094A3 (en) 1994-07-13
EP0600062B1 (en) 2001-09-19
ZA934388B (en) 1994-08-29
DE69330776D1 (de) 2001-10-25
FI940733A (fi) 1994-02-16
ATE205725T1 (de) 2001-10-15
UA39926C2 (uk) 2001-07-16
EP0600062A1 (en) 1994-06-08
AU671247B2 (en) 1996-08-15
WO1994000156A1 (en) 1994-01-06
FI940733A0 (fi) 1994-02-16
JPH06509822A (ja) 1994-11-02
AU1628295A (en) 1995-06-22
SG49248A1 (en) 1998-05-18
CN1079971A (zh) 1993-12-29
US5719265A (en) 1998-02-17
MX9303598A (es) 1994-01-31
IL106023A0 (en) 1993-10-20
JP3693340B2 (ja) 2005-09-07
RU2130462C1 (ru) 1999-05-20
US5362831A (en) 1994-11-08
IL106023A (en) 1998-03-10
MY109213A (en) 1996-12-31
GB9213077D0 (en) 1992-08-05
US5569720A (en) 1996-10-29
NZ253116A (en) 1996-05-28
PL173898B1 (pl) 1998-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67914A (en) Polymer-bound paclitaxel derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
AU679788B2 (en) Polymer-bound camptothecin derivatives
Mellado et al. Preparation and biological activity of taxol acetates
US6265540B1 (en) Tissue specific prodrug
JP4339399B2 (ja) 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ
AU734827B2 (en) Composition and method for enhancing transport across biological membranes
Erez et al. Enhanced cytotoxicity of a polymer–drug conjugate with triple payload of paclitaxel
EA003790B1 (ru) Соединение сдлс и способ его измерения
Tai et al. A novel rapamycin-polymer conjugate based on a new poly (ethylene glycol) multiblock copolymer
EP3459546A1 (en) Multi-arm polymeric targeting anti-cancer conjugate
HU210147B (en) Process for producing antibody-drug conjugates and pharmaceutical compositions containing them
JP2004504358A (ja) 抗腫瘍薬のポリマー複合体
Zacchigna et al. PEG–ursolic acid conjugate: Synthesis and in vitro release studies
KR101472316B1 (ko) 프로드러그
RU2493848C1 (ru) Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты)

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal