ES2368941T3 - Angiopep-1, compuestos relacionados y utilizaciones correspondientes. - Google Patents

Angiopep-1, compuestos relacionados y utilizaciones correspondientes. Download PDF

Info

Publication number
ES2368941T3
ES2368941T3 ES04700102T ES04700102T ES2368941T3 ES 2368941 T3 ES2368941 T3 ES 2368941T3 ES 04700102 T ES04700102 T ES 04700102T ES 04700102 T ES04700102 T ES 04700102T ES 2368941 T3 ES2368941 T3 ES 2368941T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
agent
conjugate
aprotinin
carrier
brain barrier
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04700102T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Beliveau
Michel Demeule
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Angiochem Inc
Original Assignee
Angiochem Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angiochem Inc filed Critical Angiochem Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2368941T3 publication Critical patent/ES2368941T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Un portador, caracterizado por que la penetración al cerebro o transcitosis a través de la barrera hematoencefálica de dicho portador es mayor que la de aprotinina y transferrina, a) que comprende el péptido Angiopep-1 (TFFYGGCRGKRNNFKTEEY) o b) conformado por un fragmento de dicho péptido.

Description

Angiopep-1, compuestos relacionados y utilizaciones correspondientes.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a mejoras en el campo de la distribución de fármacos. De manera más particular, la invención se refiere a un método no invasivo y flexible y a un portador para transportar un compuesto o fármaco a través de la barrera hematoencefálica de un individuo.
Antecedentes de la invención
En el desarrollo de una nueva terapia para patologías cerebrales, la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) se considera el principal obstáculo para el uso potencial de fármacos para tratar trastornos del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés). El mercado global para fármacos del CNS fue de \textdollar33 billones de dólares en 1998, que fue aproximadamente la mitad del mercado global para fármacos cardiovasculares, aunque en los Estados Unidos de América, casi el doble de personas sufren trastornos del CNS como de enfermedades cardiovasculares. La razón de este desequilibrio es que más del 98% de todos los fármacos potenciales del CNS no cruzan la barrera hematoencefálica. Además, más del 99% del desarrollo mundial de fármacos del CNS se dedica únicamente al descubrimiento de fármacos del CNS, y menos del 1% se dirige a la distribución de fármacos del CNS. Esta relación puede justificar por qué actualmente no hay tratamiento eficiente para las principales enfermedades neurológicas tales como tumores cerebrales, Alzheimer y accidente cerebrovascular.
El cerebro se protege contra sustancias potencialmente tóxicas por la presencia de dos sistemas de barrera: la barrera hematoencefálica (BBB) y la barrera sanguínea-fluido cerebroespinal (BCSFB). La BBB se considera que es la ruta principal para la captación de ligandos séricos puesto que su área superficial es aproximadamente 5000 veces mayor que la de la BCSFB. El endotelio cerebral, que constituye la BBB, representa el principal obstáculo para el uso de fármacos potenciales contra muchos trastornos del CNS. Como regla general, sólo pueden pasar a través de la BBB, es decir, de la sangre al cerebro, moléculas lipófilas menores de aproximadamente 500 Daltons. Sin embargo, el tamaño de muchos fármacos que muestran resultados prometedores en estudios de animales para tratar trastornos del CNS es considerablemente mayor. De esta manera, los productos terapéuticos de péptidos y proteínas en general se excluyen del transporte de la sangre al cerebro debido a la permeabilidad insignificante de la pared endotelial del capilar cerebral a estos fármacos. Las células endoteliales capilares cerebrales (BCEC) están cercanamente selladas por uniones herméticas, poseen pocas fenestras y pocas vesículas endocíticas en comparación con los capilares de otros órganos. Las BCEC están circundadas por matriz extracelular, astrocitos, pericitos y células microgliales. La asociación cercana de las células endoteliales con los procesos de bases de astrocitos y la membrana base de capilares son importantes para el desarrollo y mantenimiento de las propiedades de la BBB que permiten el control hermético del intercambio sangre-cerebro.
A la fecha, no hay ningún planteamiento eficiente de distribución de fármacos disponible para el cerebro. Los métodos bajo investigación para la distribución de fármacos de péptidos y proteínas al cerebro se pueden dividir en tres estrategias principales. Primeramente, los procedimientos invasivos incluyen la administración intraventricular directa de fármacos por medio de cirugía, y la interrupción temporal de la BBB por medio de la infusión intracarótida de soluciones hiperosmolares. Segundo, la estrategia basada en la farmacología consiste en facilitar el paso a través de la BBB al incrementar la solubilidad lipídica de péptidos o proteínas. Tercero, las estrategias basadas en la fisiología sacan provecho de los varios mecanismos portadores en la BBB, que se han caracterizado en estos últimos años. En este planteamiento, se unen fármacos a un vector de proteína que actúa como un vehículo de distribución dirigido a receptores en la BBB. Este planteamiento es altamente específico y presenta una alta eficiencia con una extrema flexibilidad para indicaciones clínicas 
\hbox{con objetivos
ilimitados. En la presente invención se ha investigado este último
planteamiento.}
Sería altamente deseable proporcionar una mejora en el campo de la distribución de fármacos.
También sería altamente deseable proporcionar un método no invasivo y flexible y un portador para transportar un compuesto o fármaco a través de la BBB de un individuo.
Breve descripción de la invención
Una finalidad de la presente invención es proporcionar una mejora en el campo de la distribución de fármacos.
Otra finalidad de la presente invención es proporcionar un método no invasivo y flexible y un portador para transportar un compuesto o fármaco a través de la barrera hematoencefálica de un individuo.
De acuerdo a una modalidad de la invención, se proporciona un portador como se reivindica en la reivindica-
ción 1.
El portador de la invención sirve para transportar un agente unido a este a través de una barrera hematoencefálica, donde el portador es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica después de la unión al agente y transportar de este modo el agente a través de la barrera hematoencefálica.
En una modalidad preferida de la presente invención, el transporte no afecta a la integridad de la barrera hematoencefálica.
De acuerdo con la presente invención, el portador comprende Angio-pep1 o consta de un fragmento de este.
En una modalidad preferida de la presente invención, el agente se selecciona del grupo conformado por un fármaco, una medicina, una proteína, un péptido, una enzima, un antibiótico, un agente anti-cáncer, una molécula activa al nivel del sistema nervioso central, un agente de radioformación de imágenes, un anticuerpo, una toxina celular, una marca detectable y un compuesto anti-angiogénico.
En una modalidad preferida de la presente invención, el agente anti-cáncer es Paclitaxel.
En una modalidad preferida de la presente invención, la marca detectable se selecciona del grupo conformado por una marca radioactiva, una proteína fluorescente verde, una proteína histag y \beta-galactosidasa.
En una modalidad preferida de la presente invención, el agente tiene un peso molecular máximo de 160,000 Daltons.
En una modalidad preferida de la presente invención, el transporte se efectúa por la transcitosis mediada por receptores o transcitosis mediada por absorbentes.
En una modalidad preferida de la presente invención, el agente sirve para el tratamiento de una enfermedad neurológica.
En una modalidad preferida de la presente invención, la enfermedad neurológica se selecciona del grupo conformado por un tumor cerebral, una metástasis cerebral, esquizofrenia, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular y disfunciones relacionadas con la barrera hematoencefálica.
En una modalidad preferida de la presente invención, la disfunción relacionada con barrera hematoencefálica es la obesidad.
En una modalidad preferida de la presente invención, el transporte da como resultado la distribución del agente al sistema nervioso central (CNS) de un individuo.
En una modalidad preferida de la presente invención, el agente se puede liberar del portador después del transporte a través de la barrera hematoencefálica.
En una modalidad preferida de la presente invención, el agente se libera del portador después del transporte a través de la barrera hematoencefálica.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un conjugado para su uso en el transporte de un agente a través de una barrera hematoencefálica; dicho conjugado comprende: (a) un portador de la invención; y (b) un agente unido al portador, donde el conjugado es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y transportar de este modo el agente a través de la barrera hematoencefálica.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el transporte de un agente a través de una barrera hematoencefálica; dicha composición comprende un conjugado de acuerdo con una modalidad de la presente invención en asociación con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurológica; dicha composición comprende un conjugado de acuerdo con una modalidad de la presente invención en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en la distribución de un agente al CNS de un individuo; dicha composición comprende un conjugado de acuerdo con una modalidad de la presente invención en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un uso de un portador de la invención para su uso en el transporte de un agente unido a este a través de una barrera hematoencefálica en la elaboración de un medicamento para transportar el agente a través de la barrera hematoencefálica.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el transporte de un agente a través de una barrera hematoencefálica; dicha composición comprende un medicamento elaborado como se define en una modalidad de la presente invención en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un portador de la invención para su uso en el transporte de un agente unido a este a través de una barrera hematoencefálica en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad neurológica en un individuo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurológica que comprende un medicamento elaborado como se define en una modalidad de la presente invención en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un portador para su uso en el transporte de un agente unido a este a través de una barrera hematoencefálica en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central en un individuo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para tratar un trastorno del sistema nervioso central; dicha composición comprende un medicamento elaborado como se define en una modalidad de la presente invención en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un conjugado o composición de la invención para su uso en el transporte de un agente a través de la barrera hematoencefálica.
La presente invención también se refiere a un conjugado o composición de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurológica en un paciente.
En un método preferido de la presente invención, la composición farmacéutica se debe administrar al individuo de forma intraarterial, intranasal, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica o per os.
El portador de conformidad con la reivindicación 1 es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y estar unido a o conjugado a otro compuesto u agente y de este modo ser capaz de transportar el otro compuesto u agente a través de la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, el portador puede unirse a receptores presentes en células endoteliales cerebrales y de este modo ser transportado a través de la barrera hematoencefálica por transcitosis.
El conjugado de conformidad con la reivindicación 3 se propone que signifique un conjugado de un portador y otro compuesto o agente. La conjugación puede ser de naturaleza química, tal como con un ligador, o de naturaleza genética, por ejemplo por tecnología genética recombinante, tal como en una proteína de fusión como por ejemplo una proteína fluorescente verde, \beta-galactosidasa o proteína Histag.
Los términos "tratamiento" y "que trata" se propone que signifiquen obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado, por ejemplo, inhibición de crecimiento de células cancerosas, muerte de una célula cancerosa o mejora de una enfermedad o condición neurológica. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completa o parcialmente una enfermedad o síntoma de esta y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa para una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad.
El término "cáncer" se propone que signifique cualquier neoplasia cuyo rasgo único es la pérdida de controles normales que dan como resultado el crecimiento incontrolado, carencia de diferenciación y capacidad para invadir tejidos locales y metastizar. El cáncer puede desarrollarse en cualquier tejido de cualquier órgano. De manera más específica, el cáncer se propone que incluya cáncer del cerebro.
El término "que administra" y "administración" se propone que signifique un modo de distribución que incluye de forma intraarterial, intranasal, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica o per os. La preferida es per os. Una dosis diaria se puede dividir en una, dos o más dosis en una forma adecuada que se administran una, dos o más veces a lo largo de un periodo de tiempo.
El conjugado o composición de la invención puede administrarse en una cantidad terapéuticamente efectiva.
El término "terapéuticamente efectivo" se propone que signifique una cantidad de un compuesto suficiente para mejorar sustancialmente algún síntoma asociado con una enfermedad o condición médica. Por ejemplo, en el tratamiento de cáncer o una condición mental por enfermedad neurológica o del CNS, un agente o compuesto que disminuya, prevenga, retrase, suprima o detenga cualquier síntoma de la enfermedad o condición será terapéuticamente efectivo. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente o compuesto no se requiere que cure una enfermedad o condición sino que proporcionará un tratamiento para una enfermedad o condición tal que el comienzo de la enfermedad o condición se retrase, impida o prevenga, o la enfermedad o síntomas de la condición se mejoren, o el término de la enfermedad o condición se cambie o, por ejemplo, sea menos severo o se acelere la recuperación en un individuo.
El portador y los conjugados portador-agente de la presente invención se pueden usar en combinación con cualquiera de los métodos convencionales de tratamiento y/o terapia o se pueden usar de manera separada a partir de métodos convencionales de tratamiento y/o terapia.
Cuando los conjugados de portador-agente de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, se pueden administrar de manera secuencial o concurrente a un individuo. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender una combinación de un conjugado de portador-agente de la presente invención en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente, y otro agente terapéutico profiláctico conocido en la técnica.
Se entenderá que una "cantidad efectiva" para cualquier individuo en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del agente específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo y/o dieta del individuo, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se someta a prevención o terapia.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos y usados en la técnica.
Como se usa en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes (tal como solución salina amortiguada con fosfato, amortiguadores, agua, solución salina), medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y fungicidas, y agentes de retraso isotónicos y de absorción. El uso de estos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en lo que se refiere a cualquier medio convencional o agente que sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar en las composiciones principios activos complementarios.
Un fragmento de un péptido puede ser un subconjunto de aminoácidos que constituyen la secuencia del péptido completo. Un fragmento de portador es capaz de ser unido a o conjugado a otro compuesto o agente y cruzar la barrera hematoencefálica y de este modo ser capaz de transportar el otro compuesto o agente a través de la barrera hematoencefálica.
El término "agente" se propone que signifique sin distinción un fármaco o un compuesto tal como un agente o compuesto terapéutico, un marcador, un trazador o un compuesto de formación de imágenes.
El término "agente terapéutico" se propone que signifique un agente y/o medicina y/o fármaco usado para tratar los síntomas de una enfermedad, condición física o mental, lesión o infección e incluye, antibióticos, agentes anti-cáncer, agentes anti-angiogénicos y moléculas activas al nivel del sistema nervioso central. Se puede administrar por ejemplo Paclitaxel de forma intravenosa para tratar cáncer cerebral.
El término "paciente" se propone que signifique cualquiera que recibe un cierto tratamiento médico e incluye que se someta a la administración de un conjugado de portador-agente o compuesto para tratar, detectar, trazar, marcar o formar en imágenes una condición, tal como un tumor. De manera preferente, el paciente o individuo tratado es un mamífero y de manera más preferente un humano.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una gráfica que muestra los resultados de los experimentos de transcitosis de la aprotinina (\bullet), p97 (\ding{117}) y ceruloplasmina (\sqbullet) a través de células endoteliales capilares cerebrales bovinas (BBCEC);
La Figura 2 es una gráfica que muestra los resultados de los experimentos de transcitosis de aprotinina (\bullet) y transferrina (\circ) a través de células endoteliales capilares cerebrales bovinas (BBCEC);
La Figura 3 es una gráfica de barras que ilustra que la aprotinina tiene una mayor capacidad de transcitosis que la transferrina en un modelo de barrera hematoencefálica;
La Figura 4 es un análisis de SDS-PAGE que ilustra que la integridad de la aprotinina no se ve afectada por su transcitosis a través de las monocapas de BBCEC;
La Figura 5 es una gráfica de la depuración de [^{14}C]-sacarosa expresada como una función del tiempo. La depuración de la sacarosa se midió en la presencia y en la ausencia de aprotinina a 250 nM;
La Figura 6 es una gráfica que muestra los resultados de una prueba de permeabilidad de sacarosa de células endoteliales capilares cerebrales bovinas (BBCEC);
La Figura 7 es una gráfica de la depuración de [^{14}C]-sacarosa expresada como una función del tiempo que ilustra que la aprotinina no afecta la integridad de la barrera hematoencefálica. La depuración de la sacarosa se midió en la presencia y ausencia de aprotinina 5 \muM;
La Figura 8 es una gráfica de barras que ilustra la acumulación de [^{125}I]-aprotinina en capilares humanos y de rata;
La Figura 9 es una gráfica que ilustra un transcurso del tiempo de la captación de aprotinina en capilares humanos y de rata;
La Figura 10 es una gráfica de barras que ilustra que el conjugado de aprotinina-biotina y la aprotinina tienen la misma capacidad de transcitosis;
La Figura 11 es una gráfica de barras que ilustra que la transcitosis de la aprotinina y el conjugado de aprotinina-biotina es dependiente de la temperatura y dependiente de la conformación;
Las Figuras 12A y 12B son conjuntos de gráficas que ilustran el efecto de la temperatura y calentamiento en la transcitosis de (A) aprotinina y (B) conjugado de aprotinina-biotina en células BBCEC;
La Figura 13 es una gráfica de barras que ilustra el incremento en la transcitosis de estreptavidina en la presencia de conjugado de aprotinina-biotina;
La Figura 14 es una gráfica de barras que ilustra la inhibición de la transcitosis de aprotinina por el antagonista de LRP, proteína asociada al receptor (RAP);
La Figura 15 es una gráfica de barras que ilustra la captación de aprotinina en un experimento de perfusión cerebral in situ;
La Figura 16 ilustra una secuencia de aprotinina sintética;
La Figura 17 ilustra una alineación de secuencias entre aprotinina y tres proteínas humanas con un dominio similar;
La Figura 18 es una gráfica de barras que ilustra in situ la perfusión cerebral de transferrina, aprotinina y Angio-pep1;
La Figura 19 es una gráfica que ilustra la transcitosis de Angio-pep1 en comparación con la de la aprotinina; y
La Figura 20 es una gráfica que ilustra la transcitosis de Angio-pep1 a través del modelo de barrera hematoencefálica in vitro.
Descripción detallada de la modalidad preferida
La presente invención se refiere a un portador para transportar un agente, medicina u otra molécula al cerebro y/o sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés). Este portador permite el paso del agente, medicina u otra molécula que se une o acopla (conjuga) al portador y que es incapaz por sí misma de cruzar la barrera hematoencefálica, que se transporta a través de la barrera hematoencefálica. El conjugado del portador puede ser un conjugado de portador-agente terapéutico. Estos conjugados pueden estar en la forma de una composición, tal como una composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento de una condición o enfermedad.
Este planteamiento es muy versátil puesto que permite la conjugación de moléculas pequeñas así como grandes que tienen objetivos terapéuticos muy diversos.
De acuerdo con la presente invención, un portador para su uso en un método para transportar un agente a través de la barrera hematoencefálica comprende administrar a un individuo un agente que comprende un principio activo o un agente farmacéuticamente unido a un portador de conformidad con la reivindicación 1.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto se puede administrar de forma intraarterial, intranasal, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica o per os al paciente. El agente es de manera preferente un compuesto anti-angiogénico. El agente puede tener un peso máximo de 160,000 Daltons. De manera preferente, el agente es un marcador o un fármaco tal como un fármaco de molécula pequeña, una proteína, un péptido o una enzima. El fármaco se adapta de manera preferente para tratar una enfermedad neurológica o un trastorno del sistema nervioso central de un paciente. El fármaco puede ser un fármaco citotóxico y el marcador puede ser una marca detectable tal como una marca radioactiva, una proteína fluorescente verde, una proteína histag o \beta-galactosidasa. El agente se distribuye de manera preferente en el sistema nervioso central de un paciente.
De acuerdo con aún otra modalidad preferida de la invención, los compuestos de la invención no alteran la integridad de la barrera hematoencefálica del paciente.
El portador de la presente invención se puede enlazar a o marcar con una marca detectable tal como un agente de radioformación de imágenes, tal como los que emiten radiación, para detección de una enfermedad o condición, por ejemplo por el uso de un conjugado de agente de radioformación de imágenes-anticuerpo-portador, en donde el anticuerpo se une a un antígeno específico de la enfermedad o condición. De manera alternativa, el portador de la presente invención se puede enlazar a un agente terapéutico, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición, o se puede enlazar a o marcar con mezclas de los mismos.
Un agente terapéutico de la presente invención puede ser un fármaco, una medicina, un agente que emite radiación, una toxina cerebral (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) y/o un fragmento biológicamente activo del mismo, y/o mezcla de los mismos para permitir la aniquilación celular que puede ser un agente para tratar, curar, aliviar, mejorar, disminuir o inhibir una enfermedad o condición en un individuo tratado. Un agente terapéutico puede ser un producto sintético o un producto de origen fúngico, bacteriano u otro microorganismo, tal como micoplasma, viral, etc., animal, tal como reptil o vegetal. Un agente terapéutico y/o fragmento biológicamente activo del mismo puede ser un agente enzimáticamente activo y/o fragmento del mismo, o puede actuar al inhibir o bloquear una ruta celular importante y/o esencial o al competir con un componente celular importante y/o esencial que se presente de forma natural.
Los agentes de radioformación de imágenes que emiten radiación (radiomarcas detectables) para el uso en la presente invención se ejemplifican por indio-111, tecnecio-99, o yodo-131 a baja dosis.
Las marcas detectables o marcadores para el uso en la presente invención pueden ser una radiomarca, una marca fluorescente, una marca activa de resonancia magnética o nuclear, una marca luminiscente, una marca de cromóforo, un isótopo que emite positrones para scanner de PET, marca quimioluminiscente, o una marca enzimática. Las marcas fluorescentes incluyen proteína fluorescente verde (GFP), fluoresceína y rodamina. Las marcas quimioluminiscentes incluyen luciferasa y \beta-galactosidasa. Las marcas enzimáticas incluyen peroxidasa y fosfatasa. Una histag también puede ser una marca detectable.
Se contempla que un agente se pueda liberar del portador después del transporte a través de la barrera hematoencefálica, por ejemplo, por escisión o ruptura enzimática de un enlace químico entre el portador y el agente. El agente de liberación entonces funcionará a su capacidad propuesta en la ausencia del portador.
La presente invención se entenderá más fácilmente al hacer referencia a los siguientes ejemplos que se dan para ilustrar la invención.
Ejemplos Determinación de un Portador Adecuado
Un modelo reproducible in vitro de barrera hematoencefálica que muestra las características in vivo se ha usado para ensayo de detección y para estudios mecanísticos de transporte de fármacos al cerebro. Este modelo in vitro eficiente de la barrera hematoencefálica se desarrolló por la compañía CELLIAL^{MR} Technologies, fue de principal importancia a la evaluación fiable de la capacidad de diferentes portadores para alcanzar el cerebro. El modelo consiste de un cocultivo de células endoteliales capilares cerebrales bovinas y células gliales de rata. Presenta rasgos ultraestructurales característicos del endotelio cerebral que incluyen uniones herméticas, carencia de fenestración, carencia de canales transendoteliales, baja permeabilidad para moléculas hidrófilas y una alta resistencia eléctrica. Además, este modelo ha mostrado un buen coeficiente de correlación entre análisis in vitro e in vivo de la amplia variedad de moléculas probadas. A la fecha, todos los datos obtenidos muestran que este modelo de BBB imita cercanamente la situación in vivo al reproducir algunas de las complejidades del ambiente celular que existen in vivo, en tanto que retiene las ventajas experimentales asociadas con el cultivo de tejido. De esta manera, muchos estudios han validado este cocultivo celular como uno de los modelos más reproducibles in vitro de la BBB.
El modelo in vitro de la BBB se estableció al usar un cocultivo de BBCEC y astrocitos. Antes del cultivo celular, se revistieron piezas de inserción de laca (Millicell-PC 3.0 \muM; diámetro 30-mm) en el lado superior con colágeno de cola de rata. Entonces se colocaron en microplacas de seis cavidades que contienen los astrocitos y las BBCEC se revistieron en el lado superior de los filtros en 2 mL de medio de cocultivo. Este medio de BBCEC se cargó tres veces a la semana. Bajo estas condiciones, las BBCEC diferenciadas formaron una monocapa confluente 7 días después. Los experimentos se realizaron entre 5 y 7 días después de que se alcanzara la confluencia. El coeficiente de permeabilidad para sacarosa se midió para verificar la permeabilidad endotelial.
Los cultivos primarios de los astrocitos mezclados se prepararon a partir de corteza cerebral de rata neonata (Dehouck M.P., Meresse S., Delorme P., Fruchart J.C., Cecchelli, R. An Easier, Reproductible, and Mass-Production Method to Study the Blood-Brain Barrier In Vitro. J. Neurochem, 54, 1798-1801, 1990). De forma breve, después de remover las meninges, el tejido cerebral se forzó suavemente a través de un tamiz de nylon de 82 \mum. Los astrocitos se colocaron en microplacas de seis cavidades a una concentración de 1.2 x 10^{5} células/mL en 2 mL de medio de cultivo óptimo (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10%, inactivado con calor. El medio se cambió dos veces por semana.
Se obtuvieron células endoteliales capilares cerebrales bovinas (BBCED) de Cellial Technologies. Las células s cultivaron en presencia del medio de DMEM complementado con suero de caballo al 10% (v/v) y suero de ternera al 10%, inactivado con calor, 2 mM de glutamina, 50 \mug/mL de gentamicina, y 1 ng/mL de factor de crecimiento de fibroblastos básicos, agregado cada dos días.
A fin de determinar un portador adecuado para la presente invención, se realizaron pruebas comparativas usando el modelo in vitro de la BBB. Como se ilustra en la Figura 1, se realizaron experimentos de transcitosis de diferentes proteínas (aprotinina (\bullet), p97 (\ding{117}) y ceruloplasmina (\sqbullet)) a través de las células endoteliales capilares cerebreales bovinas (BBCEC). Las Figuras 2 y 3 muestran los resultados de los experimentos de transcitosis realizados con aprotinina (\bullet) y transferina (\circ), usando el mismo método que en los experimentos de la Figura 1. Se colocó una pieza de inserción cubierta con BBCEC en una microplaca de seis cavidades de 2 mL de Ringer-Hepes y se preincubó durante 2 horas a 37°C. Se adicionaron [^{125}I]-aprotinina, [^{125}I]-p97, [^{125}I]-ceruloplasmina o [^{125}I]-transferrina (concentración final 250 mM) al lado superior del filtro cubierto con células. En varios momentos, la pieza de inserción se transfirió a otra cavidad para evitar una posible reendocitosis de las [^{125}I]-proteínas por el lado abluminal de las BBCEC. Al final del experimento, se valoraron las [^{125}I]-proteínas en 500 \muL de la cámara inferior de la cavidad por precipitación con TCA. Los resultados indican que la aprotinina tiene una capacidad mayor de transcitosis que la transferrina, p97 o ceruloplasmina en un modelo de barrera hematoencefálica.
La aprotinina, p97 y holo-transferrina bovina se yodaron con procedimientos normales usando cuentas de yodo de Sigma^{MR}. La holo-transferrina bovina se diluyó en amortiguador de fosfato 0.1 M, pH 6.5 (PB). La p97 obtenida de Synapse Technologies en citrato neutralizado a pH 7.0 se dializó contra esta PB. Dos cuentas de yodo se usaron para cada proteína. Estas cuentas se lavaron dos veces con 3 mL de PB en un papel Whatman^{MR} y se redispersaron en 60 \muL de PB. Se adicionó ^{125}I (1 mCi) de Amersham-Pharmacia biotech para la suspensión de las cuentas durante 5 minutos a temperatura ambiente. La yodación para cada proteína se inició con la adición de 100 \mug (80-100 \muL). Después de una incubación de 10 minutos a temperatura ambiente, los sobrenadantes se aplicaron en una columna de desalinación preempaquetada con 5 mL de dextrano reticulado de Pierce y las ^{125}I-proteínas se eluyeron con 10 mL de PBS. Las fracciones de 0.5 mL se recogieron y se midió la radioactividad en 5 \muL de cada fracción. Se mezclaron las fracciones que corresponden a las ^{125}I-proteínas y se dializaron contra Ringer-Hepes, pH 7.4. La eficiencia de la radiomarcación fue entre 0.6-1 x 10^{8} cpm/100 \mug de proteína.
De las Figuras 1-3, es claro que la aprotinina tiene una capacidad de transcitosis que es bastante superior a la de las otras proteínas probadas. Los datos de las Figuras 1-3 se han resumido en la Tabla 1, donde se ha hecho una comparación de las diferentes proteínas.
TABLA 1 Comparación de ^{125}I-proteínas (250 mM), transcitosis a través de monocapas de BBCEC
1
La Tabla 2 resume otro experimento donde se ha hecho una comparación de diferentes proteínas adicionales.
TABLA 2 Eficiencia de aprotinina para cruzar la barrera hematoencefálica
2
En vista de las Tablas 1 y 2, se puede ver que para aprotinina, se obtuvo un transporte transendotelial superior en comparación con las otras proteínas probadas y que la alta transcitosis de la aprotinina es de aproximadamente 10 a 50 veces mayor que estas otras proteínas.
Integridad de aprotinina no se ve afectada por su transcitosis a través de monocapas de BBCEC
Se adicionó [^{125}I]-proteína (0.5-105 \muCi/ensayo) a una concentración final de 250 nM al lado superior de filtros con o sin células de BBCEC colocadas en placas de 6 cavidades. En cada punto de evaluación, los filtros se pusieron en la siguiente cavidad de las placas de 6 cavidades. Al final del experimento, se tomaron alícuotas en cada cavidad y se sometieron a SDS-PAGE. Los geles entonces se sometieron a detección por autorradiografía. Los resultados, presentados en la Figura 4, indican que la integridad de la aprotinina no se ve afectada por su transcitosis a través de las monocapas de BBCEC.
Aprotinina no afecta la integridad de la barrera hematoencefálica
Se realizó una prueba adicional para determinar el efecto de la aprotinina a 250 mM en la integridad de la BBB al medir la permeabilidad de [^{14}C]-sacarosa en el modelo de BBB en monocapas de BBCEC cultivadas en filtros en presencia de astrocitos. Para lograr esta prueba, se transfirieron monocapas de células endoteliales cerebrales cultivadas en piezas de inserción a placas de 6 cavidades que contienen 2 mL de Ringer-Hepes por cavidad (compartimento basolateral) durante dos horas a 37°C. La solución de Ringer-Hepes se compuso de NaCl 150 mM, KCl 5.2 mM, CaCl_{2} 2.2 mM, MgCl_{2} 0.2 mM, NaHCO_{3} 6 mM, Hepes 5 mM, Hepes 2.8 mM, pH 7.4. En cada cámara apical, el medio de cultivo se reemplazó por 1 mL de Ringer-Hepes que contenía la [^{14}C]-sacarosa marcada. En diferentes momentos se colocaron las piezas de inserción en otra cavidad. Se inhibió el paso de [^{14}C]-sacarosa a 37°C, en filtros sin células (\Box) o con filtros revestidos con células BBCEC en la ausencia (\triangle) o presencia (\circ) de aprotinina 5 \muL (Figura 6). Los resultados se grafican como la depuración de sacarosa (\muL) como una función del tiempo (min). El coeficiente de permeabilidad de sacarosa entonces se determinó. El coeficiente de permeabilidad (Pe) se calculó como:
1)
Depuración (\muL)= \frac{[C]A\ x\ VA}{[C]L}
en donde:
[C]A = Concentración de trazador abluminal
VA = Volumen de cámara abluminal
[C]L = Concentración de trazador luminal.
2)
1/Pe = (1/PSt-1/PSf)/área de filtro (4.2 cm^{2}).
Al final de los experimentos, se midieron las cantidades de los radiotrazadores en el compartimento basolateral en un contador de centelleo líquido. El coeficiente de permeabilidad (Pe) para sacarosa se calculó como se describe anteriormente (Dehouck M.P., Jolliet-Riant, P., Brée, F., Fruchart, J.C., Cecchelli, R., Tillement, J.P., J. Neurochem. 58:1790-1797, 1992) usando filtros revestidos y no revestidos con EC. Los resultados de los dos experimentos se graficaron de manera separada en términos de la depuración de [^{14}C]-sacarosa (\muL) como una función del tiempo (min) (Figuras 5 y 6). En las Figuras 5 y 6, PSt representa la permeabilidad por área superficial de un filtro del cocultivo y PSf representa la permeabilidad de un filtro revestido con colágeno y astrocitos colocados en placas en el lado del fondo del filtro B. El coeficiente de permeabilidad (Pe) se calculó y se demostró que la integridad de la BBB no se ve afectada por la aprotinina (ver Figura 6 para Pe calculado de la Figura 5, y Tabla 3 para Pe calculado de la Figura 7).
TABLA 3 Coeficientes de permeabilidad de aprotinina demuestran que aprotinina no afecta la integridad de la barrera hematoencefálica
4
Acumulación de [^{125}I]-aprotinina en capilares humanos y de rata
Se midió la acumulación a 37°C durante 1 hora. El medio de incubación contuvo aprotinina a una concentración final de 100 nM en solución de Ringer/Hepes. La acumulación se detuvo por la adición de solución de detención enfriada con hielo y filtración al vacío a través de un filtro de 0.45 \muM. La unión no específica de la aprotinina a la superficie de los capilares se evaluó por la adición de la solución enfriada con hielo antes de adicionar el medio de incubación. Este valor se sustrajo del valor de acumulación para obtener el valor de acumulación real. Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 8.
Transcurso en tiempo de captación de aprotinina en capilares humanos y de rata
Se midió la captación de aprotinina a 37°C para un tiempo variable. El medio de incubación contuvo aprotinina a una concentración final de 100 nM en solución de Ringer/Hepes. En cada punto de evaluación, la acumulación se detuvo por adición de una solución de detención enfriada con hielo y filtración al vacío a través de un filtro de 0.45 \muM. En cada punto de evaluación, se evalúo la unión específica de aprotinina en la superficie de los capilares por la adición de la solución enfriada con hielo antes de adicionar el medio de incubación. Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 9.
Conjugado de aprotinina-biotina: Procedimiento de biotinilación
Se usó para la conjugación análogo de biotina soluble en agua Sulfo-NHS-LC-LC-Biotina (Pierce). Este análogo reacciona con aminas primarias en la ausencia de solvente orgánico y a un pH neutro. Se adicionó un exceso molar de 12 veces de análogo de biotina a una solución de aprotinina de 10 mg/ml. La mezcla de análogo de biotina y aprotinina se incubó durante 2 horas a 4°C. Para eliminar el reactivo de biotina sin reaccionar, se realizó una diálisis durante la noche en un cartucho de diálisis "slide-a-lyzer" (Pierce) con un corte de 3500 Da. Entonces se realizó la determinación de la incorporación de biotina con el tinte HABA (ácido 2-(4'-hidroxiazobenceno)-benzoico) que se une a avidina produciendo una absorción a 500 nm. Esa unión se puede dispersar con biotina libre o con proteína biotinilada, permitiendo la cuantificación de la incorporación de biotina. La relación obtenida por esta conjugación fue de tres biotinas por cada aprotinina.
Conjugado de aprotinina-biotina y aprotinina tienen la misma capacidad de transcitosis
La transcitosis de [^{125}I]-aprotinina y [^{125}I]-aprotinina-biotina se evaluó a 37°C. Se adicionó [^{125}I]-proteína (0.5-1.5 \muCi/ensayo) a una concentración final de 250 nM al lado superior del filtro cubierto con células para la medición de la transcitosis. Al final del experimento, se determinó la transcitosis celular de [^{125}I]-proteína directamente por precipitación de TCA. Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 10.
Transcitosis de aprotinina y conjugado de aprotinina-biotina es dependiente de la temperatura y dependiente de conformación
Se evalúo la acumulación de [^{125}I]-aprotinina y [^{125}I]-aprotinina-biotina a 37°C y 4°C, o a 37°C después de que las proteínas se hubieron sometido a ebullición durante 10 minutos a 100°C. Se adicionó [^{125}I]-proteína (0.5-1.5 \muCi/ensayo) a una concentración final de 250 nM al lado superior del filtro cubierto con células para la medición de la transcitosis. Al final del experimento, los filtros cubiertos con células se cortaron y se determinó la acumulación celular de [^{125}I]-proteína directamente por precipitación de TCA. Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 11.
Efecto de temperatura v calentamiento en transcitosis de aprotinina y conjugado de aprotinina-biotina en células BBCEC
Se evaluó la transcitosis de [^{125}I]-aprotinina (Figura 12A) y [^{125}I]-aprotinina-biotina (Figura 12B) a 37°C y 4°C, o a 37°C después de que las proteínas se hubieron sometido a ebullición durante 10 minutos a 100°C. Se adicionó [^{125}I]-proteína (0.5-1.5 \muCi/ensayo) a una concentración final de 250 nM al lado superior del filtro cubierto con células para la medición de la transcitosis. En cada punto de evaluación se movió el filtro a la siguiente cavidad de la placa de 6 cavidades. Al final del experimento, se valoró [^{125}I]-proteína en el compartimento inferior de cada cavidad por precipitación de TCA.
Incremento en transcitosis de estreptavidina en la presencia de conjugado de aprotinina-biotina
Se evaluó la transcitosis de [^{125}I]-estreptavidina sola o en la presencia de conjugado de aprotinina-biotina. Se adicionó [^{125}I]-proteína (0.5-1.5 \muCi/ensayo) a una concentración final de 250 nM al lado superior del filtro cubierto con células para la medición de la transcitosis. En cada punto de evaluación, se movió el filtro a la siguiente cavidad de la placa de 6 cavidades. Al final del experimento, se valoró [^{125}I]-proteína en el compartimento inferior de cada cavidad por precipitación de TCA. Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 13.
Inhibición de transcitosis de aprotinina por antagonista de LRP, proteína asociada a receptor (RAP)
Se evaluó la transcitosis de proteína a 37°C. Se adicionó [^{125}I]-proteína (0.5-1.5 \muCi/ensayo) a una concentración final de 250 nM al lado superior del filtro cubierto con células con o sin RAP. Al final del experimento, se valoró [^{125}I]-aprotinina en el compartimento inferior de cada cavidad por precipitación de TCA. Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 14.
Captación de aprotinina: Perfusión cerebral en ratón in situ Procedimiento Quirúrgico
La captación de [^{125}I]-aprotinina al lado luminal de los capilares cerebrales de ratón se midió usando el método de perfusión cerebral in situ adaptado al laboratorio para el estudio de la captación de fármacos en cerebro de ratón (Dagenais et al., 2000, J. Cereb. Blood Flow Metab. 20(2):381-386). De forma breve, la carótida común derecha de ratones anestesiados con cetamina/xilazina (140/8 mg/kg i.p.), se expuso y ligó al nivel de la bifurcación de la carótida común, rostral a la arteria occipital. La carótida común entonces se cateterizó rostralmente con un catéter de polietileno (0.30 mm de i.d. x 0.70 mm de o.d.), relleno de heparina (25 U/ml) y se montó en una aguja de calibre de 26. La jeringa que contenía el fluido de perfusión (10 nM de [^{125}I]-aprotinina en amortiguador de Krebs/bicarbonato a un pH de 7.4, gasificada con O_{2} a 95% y CO_{2} al 5%) se colocó en una bomba de infusión (Harvard pump PHD 2000; Harvard Apparatus) y se conectó al catéter. Inmediatamente antes de la perfusión, se detuvo el corazón al cortar los ventrículos para eliminar la contribución del flujo sanguíneo contralateral. El cerebro se perfundió durante 10 minutos a una velocidad de flujo de 2.5 ml/min. Después de 10 minutos de perfusión, el cerebro se perfundió adicionalmente durante 30 segundos con solución de Ringer/Hepes (NaCl 150 mM, KCl 5.2 mM, CaCl_{2} 2.2 mM, MgCl_{2} 0.2 mM, NaHCO_{3} 6 mM, Hepes 5 mM, glucosa 2.8 mM, pH 7.4), para lavar el exceso de [^{125}I]-aprotinina. Entonces se decapitaron los ratones para terminar la perfusión y se aisló el hemisferio derecho en hielo antes de que se sometiera a agotamiento capilar (Triguero et al., 1990, J Neurochem. 54(6): 1882-8). Las alícuotas de los homogenados, sobrenadantes, sedimentos y perfundidos se tomaron para medir sus contenidos en [^{125}I]-aprotinina por precipitación con TCA y para evaluar el volumen aparente de distribución.
Determinación de constantes de transporte de BBB
De forma breve, se llevaron a cabo cálculos como se describe previamente por Smith (1996, Pharm. Biotechnol. 8:285-307). La captación de aprotinina se expresó como volumen de distribución (V_{d}) a partir de la siguiente ecuación:
Vd=Q*_{br}/C*_{pf}
donde Q*_{br} es la cantidad calculada de [^{125}I]-aprotinina por gramo de hemisferio cerebral derecho y C*_{pf} es la concentración de trazador marcado medido en el perfundido.
Los resultados de este experimento, mostrados en la Figura 15, indican que hay mayor captación cerebral para la aprotinina que para la transferrina y que la conjugación con biotina no modifica la captación cerebral de aprotinina.
En vista de los resultados obtenidos para las pruebas mencionadas con anterioridad, la aprotinina es un portador prometedor para transportar un agente o compuesto a través de la BBB puesto que tiene una transcitosis superior a través de manocapas de BBCEC a la de otras proteínas y no altera la integridad de la barrera hematoencefálica. Además, la aprotinina no se degrada durante la transcitosis ni la conjugación de aprotinina a biotina afecta su transcitosis. Además, la aprotinina es un portador versátil y flexible puesto que muchas moléculas tal como moléculas pequeñas de fármaco, proteínas, péptidos y enzimas se pueden unir fácilmente a las proteínas de aprotinina para promover su paso a través de la BBB. Estas moléculas se pueden unir de manera concebible a la aprotinina mediante un conectar.
También se ha determinado que el volumen de distribución cerebral de aprotinina es mayor que el de la transferrina. Adicionalmente se ha determinado que la transcitosis es sensible a la temperatura y dependiente de la conformación, lo que implica que un receptor de la familia de LDL-R, probablemente LRP participa en la transcitosis de la aprotinina.
De esta manera, la aprotinina es un portador efectivo y eficiente para distribuir un agente en el cerebro a través de la barrera hematoencefálica.
Diseño de un péptido como un vector de fármaco para el cerebro
Una comparación de secuencias se hizo en la secuencia N-terminal de aprotinina (MRPDFCLEPPYTGPCVARIIR) (Figura 16) (SEQ ID NO:2) usando el programa BLAST^{MR} en el sitio Web National Center for Biotechnology Information (NCBI). Esta comparación de secuencias dio como resultado cuatro secuencias que se identifican. Ninguna de estas secuencias identificadas correspondió a una proteína humana.
La secuencia C-terminal de aprotinina (GLCQTFVYGGCRAKRNNFKSAE) (Figura 16) (SEQ ID NO:3) también se comparó en el sitio Web NCBI. Esta comparación de secuencias dio como resultado 27 secuencias que se identifican con algunas proteínas correspondientes a proteínas humanas. Las proteínas con la mayor puntuación entonces se alinearon con la secuencia de la aprotinina (Figura 17). De esta alineación, se generó el siguiente péptido Angio-pep1: TFFYGGCRGKRNNFKTEEY (carga neta +2) (SEQ ID NO:4).
Perfusión cerebral in situ de transferrina, aprotinina y angio-pep1
El volumen de distribución cerebral aparente se midió para [^{125}I]-transferrina, [^{125}I]-aprotinina y [^{125}I]-Angio-pep1. Los cerebros de ratón se perfundieron durante 10 minutos. Se realizó el agotamiento de capilares cerebrales para valorar el volumen aparente de distribución en la parénquima cerebral. Los resultados de este experimento se 1 muestran en la Figura 18.
Transcitosis de Angio-pep1 en comparación con la de aprotinina
La transcitosis de Angio-pep1 se comparó con la de aprotinina. El transporte de [^{125}I]-Angio-pep1 y [^{125}I]-aprotinina a partir del lado apical a basolateral de las monocapas de células endoteliales se midió como se describe anteriormente. La concentración final usada para Angiopep1 y aprotinina para este experimento fue de 2.5 \muM. Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 19.
Transcitosis de Angio-pep1 a través del modelo in vitro de barrera hematoencefálica
Se evaluó el transporte de Angio-pep1 desde el lado apical a basolateral de las piezas de inserción cubiertas con o sin monocapas de células endoteliales. Los resultados se expresan como la depuración de Angio-pep1 como una función del tiempo. Las pendientes corresponden a la permeabilidad del péptido a través del filtro solo (Psf) y a la permeabilidad total de las monocapas de células endoteliales (Pst). El coeficiente de permeabilidad (Pe) para Angio-pep1 fue de 1.2 x 10^{-3} cm/min. Los resultados de este experimento se muestran en la Figura 20.
Los coeficientes de permeabilidad para Angio-pep1, aprotinina, leptina y transferrina se determinaron usando el modelo in vitro de barrera hematoencefálica. El coeficiente de permeabilidad (Pe) se calculó como se describe anteriormente. La comparación de los coeficientes de permeabilidad se muestra en la Tabla 4.
TABLA 4 Coeficientes de permeabilidad para Angio-pep1, aprotinina, leptina y transferrina
5
Los experimentos anteriores indican que la penetración al cerebro para Angio-pep1 es mayor que la de aprotinina y transferrina. Los experimentos también indican que la transcitosis de Angio-pep1 medida usando el modelo in vitro de barrera hematoencefálica es mayor que la de las otras proteínas incluyendo aprotinina, leptina y transferrina.

Claims (17)

1. Un portador, caracterizado por que la penetración al cerebro o transcitosis a través de la barrera hematoencefálica de dicho portador es mayor que la de aprotinina y transferrina,
a)
que comprende el péptido Angiopep-1 (TFFYGGCRGKRNNFKTEEY) o
b)
conformado por un fragmento de dicho péptido.
2. El portador de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que el portador es Angiopep-1.
3. Un conjugado caracterizado por que comprende:
(a)
un portador de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, y
(b)
un agente unido al portador, en donde el conjugado es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica.
4. El conjugado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado por que el agente tiene un peso molecular máximo de 160,000 Daltons.
5. El conjugado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado por que el agente es un fármaco de molécula pequeña que tiene un peso molecular de 1000 g/mol o menos.
6. El conjugado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado por que el agente se selecciona del grupo conformado por un fármaco de molécula pequeña, una proteína, un péptido, una marca detectable y un compuesto antiangiogénico.
7. El conjugado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado por que el agente es un agente terapéutico.
8. El conjugado de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado por que el agente es un agente anticancerígeno.
9. El conjugado de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado por que el agente anticancerígeno es paclitaxel.
10. El conjugado de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado por que el agente es un anticuerpo.
11. El conjugado de conformidad con las reivindicaciones 3-10, caracterizado por que el transporte de dicho conjugado a través de la barrera hematoencefálica no afecta la integridad de la barrera hematoencefálica.
12. Una composición farmacéutica caracterizada por que comprende un conjugado de acuerdo con las reivindicaciones 3-11, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada por que la composición se puede administrar de forma intraarterial, intranasal, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica o per os.
14. Un conjugado o composición de conformidad con las reivindicaciones 3-13 útil para tratar una enfermedad neurológica.
15. El conjugado o composición para su uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado por que la enfermedad neurológica se selecciona del grupo conformado por un tumor cerebral, una metástasis cerebral, esquizofrenia, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular y disfunción relacionada con la barrera hematoencefálica.
16. El conjugado o composición para su uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado por que la enfermedad neurológica es un tumor cerebral o metástasis cerebral.
17. El conjugado o composición para su uso de conformidad con las reivindicaciones 14-16, caracterizado por que el agente es paclitaxel.
ES04700102T 2003-01-06 2004-01-05 Angiopep-1, compuestos relacionados y utilizaciones correspondientes. Expired - Lifetime ES2368941T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43798603P 2003-01-06 2003-01-06
US437986P 2003-01-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2368941T3 true ES2368941T3 (es) 2011-11-23

Family

ID=32713262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04700102T Expired - Lifetime ES2368941T3 (es) 2003-01-06 2004-01-05 Angiopep-1, compuestos relacionados y utilizaciones correspondientes.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9221867B2 (es)
EP (2) EP2260874A1 (es)
JP (2) JP4903036B2 (es)
CN (2) CN102775472A (es)
AT (1) ATE512674T1 (es)
AU (2) AU2004203682B2 (es)
BR (1) BRPI0406647A (es)
CA (1) CA2516056C (es)
CY (1) CY1111844T1 (es)
DK (1) DK1583562T3 (es)
ES (1) ES2368941T3 (es)
MX (1) MXPA05007322A (es)
PT (1) PT1583562E (es)
SI (1) SI1583562T1 (es)
WO (1) WO2004060403A2 (es)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9221867B2 (en) 2003-01-06 2015-12-29 Angiochem Inc. Method for transporting a compound across the blood-brain barrier
US7906625B2 (en) * 2005-01-24 2011-03-15 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
US7557182B2 (en) * 2005-02-18 2009-07-07 Angiochem Inc. Molecules for transporting a compound across the blood-brain barrier
US20090016959A1 (en) * 2005-02-18 2009-01-15 Richard Beliveau Delivery of antibodies to the central nervous system
EP2471555A3 (en) 2005-07-15 2012-10-17 Angiochem Inc. Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates
US20110077204A1 (en) * 2006-01-24 2011-03-31 Kagoshima University Agent for Targeted Drug Delivery To Cerebral Neurons
US20090239942A1 (en) * 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
US8487072B2 (en) 2006-10-19 2013-07-16 Angiochem Inc. Compounds for stimulating P-glycoprotein function and uses thereof
ES2488668T3 (es) * 2007-05-29 2014-08-28 Angiochem Inc. Polipéptidos de tipo aprotinina para administrar agentes conjugados con los mismos a tejidos
CA2688344C (en) * 2007-05-29 2019-09-03 Angiochem, Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
US8414893B2 (en) 2007-12-21 2013-04-09 Amgen Inc. Anti-amyloid antibodies and uses thereof
CN102026667B (zh) * 2008-04-18 2014-06-25 安吉奥开米公司 紫杉醇、紫杉醇类似物或紫杉醇结合物的药物组合物及相关制备方法和用途
US8992517B2 (en) 2008-04-29 2015-03-31 Virginia Tech Intellectual Properties Inc. Irreversible electroporation to treat aberrant cell masses
US10272178B2 (en) 2008-04-29 2019-04-30 Virginia Tech Intellectual Properties Inc. Methods for blood-brain barrier disruption using electrical energy
US10117707B2 (en) 2008-04-29 2018-11-06 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. System and method for estimating tissue heating of a target ablation zone for electrical-energy based therapies
US9283051B2 (en) 2008-04-29 2016-03-15 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. System and method for estimating a treatment volume for administering electrical-energy based therapies
CA2722296A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Irreversible electroporation to create tissue scaffolds
US10245098B2 (en) 2008-04-29 2019-04-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Acute blood-brain barrier disruption using electrical energy based therapy
US9198733B2 (en) 2008-04-29 2015-12-01 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Treatment planning for electroporation-based therapies
US9867652B2 (en) 2008-04-29 2018-01-16 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Irreversible electroporation using tissue vasculature to treat aberrant cell masses or create tissue scaffolds
US11272979B2 (en) 2008-04-29 2022-03-15 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. System and method for estimating tissue heating of a target ablation zone for electrical-energy based therapies
US11254926B2 (en) 2008-04-29 2022-02-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Devices and methods for high frequency electroporation
US10702326B2 (en) 2011-07-15 2020-07-07 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Device and method for electroporation based treatment of stenosis of a tubular body part
US10238447B2 (en) 2008-04-29 2019-03-26 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. System and method for ablating a tissue site by electroporation with real-time monitoring of treatment progress
EP2346906A4 (en) 2008-10-15 2013-04-24 Angiochem Inc CONJUGATES FROM GLP-1 AGONISTS AND THEIR USE
US8828925B2 (en) 2008-10-15 2014-09-09 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
JP5759379B2 (ja) 2008-12-05 2015-08-05 アンジオケム インコーポレーテッド ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用
BRPI0922611A2 (pt) 2008-12-17 2018-11-06 Angiochem Inc inibidores de metaloproteína de matriz de membrana tipo 1 e usos dos mesmos
DE102009006228A1 (de) 2009-01-27 2010-07-29 Epo Experimentelle Pharmakologie & Onkologie Berlin-Buch Gmbh Liposomale Zusammensetzung zur Behandlung von Hirnmetastasen
US11638603B2 (en) 2009-04-09 2023-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Selective modulation of intracellular effects of cells using pulsed electric fields
US11382681B2 (en) 2009-04-09 2022-07-12 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Device and methods for delivery of high frequency electrical pulses for non-thermal ablation
AU2010239069B2 (en) 2009-04-20 2015-05-14 Angiochem Inc Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an Angiopep-2 analog
WO2010138919A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Angiodynamics, Inc. System and method for synchronizing energy delivery to the cardiac rhythm
US9895189B2 (en) 2009-06-19 2018-02-20 Angiodynamics, Inc. Methods of sterilization and treating infection using irreversible electroporation
EP2448965A4 (en) * 2009-07-02 2015-02-11 Angiochem Inc MULTIMEPEPTID CONJUGATES AND ITS USES
CN102597762B (zh) * 2009-10-30 2016-08-03 学校法人庆应义塾 抗癌剂感受性判定标记
BR112012033295A2 (pt) * 2010-07-02 2016-10-11 Angiochem Inc polipeptídeos curtos e contendo d-aminoácido para conjugados terapêuticos e seu uso
US9700368B2 (en) 2010-10-13 2017-07-11 Angiodynamics, Inc. System and method for electrically ablating tissue of a patient
WO2012088149A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. High-frequency electroporation for cancer therapy
KR20140026372A (ko) 2011-02-02 2014-03-05 이무노퓨처 아이앤씨. 혈액-뇌 장벽을 투과하는 약물 전달체, 펩티드 및 이의 용도
US9078665B2 (en) 2011-09-28 2015-07-14 Angiodynamics, Inc. Multiple treatment zone ablation probe
JP2015526434A (ja) * 2012-08-14 2015-09-10 アンジオケム インコーポレーテッド ペプチド−デンドリマーコンジュゲート及びその使用
US9888956B2 (en) 2013-01-22 2018-02-13 Angiodynamics, Inc. Integrated pump and generator device and method of use
EP2970433B1 (en) * 2013-03-13 2019-09-18 Bioasis Technologies Inc. Fragments of p97 and uses thereof
WO2015031673A2 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Bioasis Technologies Inc. Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof
AU2015231413B2 (en) 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
EP3143124A4 (en) 2014-05-12 2018-01-17 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Selective modulation of intracellular effects of cells using pulsed electric fields
CN105585614B (zh) * 2014-10-24 2019-06-07 中国科学技术大学 用于淀粉样蛋白显像的血管肽及其衍生物
US10258699B2 (en) 2014-10-24 2019-04-16 University Of Science And Technology Of China Angiopep and derivatives thereof for imaging amyloids
WO2016100325A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Devices, systems, and methods for real-time monitoring of electrophysical effects during tissue treatment
EP3307326B9 (en) 2015-06-15 2021-02-24 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
US11207461B2 (en) 2015-07-30 2021-12-28 Anoop U. R Drug delivery system and method for controlled and continuous delivery of drugs into the brain by bypassing the blood brain barrier
MX2018003058A (es) 2015-09-14 2018-08-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas.
CN106188308B (zh) * 2016-07-12 2019-08-20 西安医学院 一种跨血脑屏障蛋白转运体及制备方法和应用
US10905492B2 (en) 2016-11-17 2021-02-02 Angiodynamics, Inc. Techniques for irreversible electroporation using a single-pole tine-style internal device communicating with an external surface electrode
US20230137562A1 (en) 2017-06-07 2023-05-04 Adrx, Inc. Tau aggregation inhibitors
CA3073062A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Adrx, Inc. Tau aggregation peptide inhibitors
US11607537B2 (en) 2017-12-05 2023-03-21 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for treating neurological disorders, including tumors, with electroporation
US10688191B2 (en) 2018-01-19 2020-06-23 Hr Biomed, Llc Delivery of a chemotherapy agent across the blood-brain barrier
CN111867573A (zh) 2018-01-29 2020-10-30 科诺斯治疗学公司 硼替佐米的瘤内递送
US11311329B2 (en) 2018-03-13 2022-04-26 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Treatment planning for immunotherapy based treatments using non-thermal ablation techniques
US11925405B2 (en) 2018-03-13 2024-03-12 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Treatment planning system for immunotherapy enhancement via non-thermal ablation
US10842755B2 (en) 2018-03-23 2020-11-24 University Of South Carolina Nanoparticles for brain targeted drug delivery
US11950835B2 (en) 2019-06-28 2024-04-09 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Cycled pulsing to mitigate thermal damage for multi-electrode irreversible electroporation therapy
CA3128035A1 (en) 2020-08-13 2022-02-13 Bioasis Technologies, Inc. Combination therapies for delivery across the blood brain barrier

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
NZ219609A (en) 1986-03-13 1990-09-26 Univ Monash Assay methods for inhibin
US4801575A (en) * 1986-07-30 1989-01-31 The Regents Of The University Of California Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier
US4902505A (en) * 1986-07-30 1990-02-20 Alkermes Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier
US4904768A (en) * 1987-08-04 1990-02-27 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
GB2208511A (en) * 1987-08-07 1989-04-05 Bayer Ag Variants of bovine pancreatic trypsin inhibitor produced by recombinant dna technology
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5632990A (en) 1988-04-22 1997-05-27 Cancer Research Campaign Tech. Ltd. Treatment for tumors comprising conjugated antibody A5B7 and a prodrug
US5258499A (en) * 1988-05-16 1993-11-02 Vestar, Inc. Liposome targeting using receptor specific ligands
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
US5169933A (en) 1988-08-15 1992-12-08 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US5223409A (en) * 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5948634A (en) * 1988-12-21 1999-09-07 The General Hospital Coporation Neural thread protein gene expression and detection of alzheimer's disease
DE3912638A1 (de) 1989-04-18 1990-10-31 Bayer Ag Gentechnologisch hergestellte homologe des alzheimer protease inhibitors, wirtstaemme sowie expressionsvektoren fuer ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5126249A (en) * 1989-05-09 1992-06-30 Eli Lilly And Company Enzymatic removal of a protein amino-terminal sequence
US6020145A (en) * 1989-06-30 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining the presence of carcinoma using the antigen binding region of monoclonal antibody BR96
US6475781B1 (en) 1990-05-17 2002-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Trans-dominant suppressor genes for oligomeric proteins
US5714167A (en) * 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
GB9017008D0 (en) 1990-08-02 1990-09-19 Erba Carlo Spa Process for the enzymatic preparation of basic fibroblast growth factor
JPH07108232B2 (ja) * 1990-10-09 1995-11-22 エム・ディ・リサーチ株式会社 ペプチド又は蛋白質の製造方法
US6495513B1 (en) 1991-03-11 2002-12-17 Curis, Inc. Morphogen-enhanced survival and repair of neural cells
US5955444A (en) * 1991-08-09 1999-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Method of inhibiting abnormal tau hyper phosphorylation in a cell
US5627270A (en) * 1991-12-13 1997-05-06 Trustees Of Princeton University Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same
US5204354A (en) * 1992-02-14 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
WO1994007528A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Corvas International, Inc. Bovine pancreatic trypsin inhibitor derived inhibitors of factor viia-tissue factor complex
EP0599303A3 (en) * 1992-11-27 1998-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Peptide conjugate
WO1994019692A1 (en) * 1993-02-18 1994-09-01 The General Hospital Corporation Alzheimer's disease therapeutics
WO1996031531A2 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 Advanced Bioconcept, Inc. Fluorescent peptides
AU5854096A (en) 1995-05-08 1996-11-29 Scios Inc. Kunitz type protease inhibitors
ZA963619B (en) * 1995-05-08 1996-11-22 Scios Inc Protease inhibitor peptides
AU5908296A (en) 1995-05-31 1996-12-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for targeted delivery of effector m olecules
US5780265A (en) * 1995-06-05 1998-07-14 Genentech, Inc. Kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US5665702A (en) 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
JPH11507535A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 イムクローン システムズ インコーポレイテッド 腫瘍の成長を抑制する抗体および抗体フラグメント類
PT891426E (pt) * 1996-03-11 2006-10-31 Bayer Corp Bicunina humana
AU2409397A (en) 1996-04-24 1997-11-12 Rijksuniversiteit Te Groningen A prokaryotic protein having functional and structural homology with the uman p-glycoprotein encoded by the mdr-1 gene, nucleic acids encoding and cells expressing said protein
WO1997040854A2 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Antivirals Inc. Polypeptide conjugates for transporting substances across cell membranes
DE19636889A1 (de) * 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
EP0932390A1 (en) 1996-10-11 1999-08-04 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method
US5948750A (en) * 1996-10-30 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
CA2283474A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Bio-Technology General Corp. Isolation of tissue specific peptide ligands and their use for targeting pharmaceuticals to organs
GB9705903D0 (en) * 1997-03-21 1997-05-07 Elliott Gillian D VP22 Proteins and uses thereof
US6126965A (en) * 1997-03-21 2000-10-03 Georgetown University School Of Medicine Liposomes containing oligonucleotides
CN1263473A (zh) * 1997-05-21 2000-08-16 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 增加跨生物膜转运的组合物和方法
US6391305B1 (en) * 1997-09-10 2002-05-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6093692A (en) * 1997-09-25 2000-07-25 The University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
US6475481B2 (en) 1997-11-18 2002-11-05 Canji Inc Purging of stem cell products
WO1999026657A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
CA2327329A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Georgetown University Medical Center Cholesterol recognition sequence
US5981564A (en) 1998-07-01 1999-11-09 Universite Laval Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
GB9814527D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Cyclacel Ltd Delivery system
US6703381B1 (en) * 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
JP4808846B2 (ja) * 1999-02-24 2011-11-02 ザ ユーエイビー リサーチ ファンデイション 癌の標的付けられた治療のためのタキサン誘導体
US6138375A (en) * 1999-03-01 2000-10-31 Gala Industries, Inc. Support ring for pellet dryer screen
US6713454B1 (en) * 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
PT1214292E (pt) * 1999-09-24 2007-09-14 Genentech Inc Derivados de tirosina
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
DE19953696A1 (de) * 1999-11-09 2001-05-10 Alexander Cherkasky Selektive proteolytische Synzyme (SPS)
DE19953966A1 (de) * 1999-11-09 2001-05-10 Leica Microsystems Verfahren und Vorrichtung zur Dickenmessung an transparenten Schichten
GB2360453B (en) 2000-01-05 2004-09-01 Univ Cardiff Treatment of skin conditions
US20020086384A1 (en) * 2000-03-14 2002-07-04 Zurit Levine Splice variants of oncogenes
CA2355334A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-16 Procyon Biopharma Inc. Pharmaceutical preparations and methods for inhibiting tumors
JP4387102B2 (ja) 2000-10-20 2009-12-16 アボット・ラボラトリーズ 糖尿病性神経障害及び片頭痛の治療のためのチアガビンの使用
EP1337273A2 (en) 2000-11-28 2003-08-27 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP1383492A4 (en) 2001-03-23 2008-12-24 Napro Biotherapeutics Inc MOLECULAR CONJUGATES FOR USE IN CANCER THERAPY
IL158419A0 (en) 2001-04-19 2004-05-12 Scripps Research Inst Methods and composition for the production of orthoganal trna-aminoacyl trna synthetase pairs
WO2003102583A1 (en) 2002-05-29 2003-12-11 Symbiontics, Inc. Targeted therapeutic proteins
WO2003009815A2 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20040161776A1 (en) 2001-10-23 2004-08-19 Maddon Paul J. PSMA formulations and uses thereof
US7192921B2 (en) * 2001-11-08 2007-03-20 The Burnham Institute Peptides that home to tumor lymphatic vasculature and methods of using same
EP1472351B1 (en) * 2002-02-07 2007-06-20 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Amino acid sequences capable of facilitating penetration across a biological barrier
US7101844B2 (en) * 2002-03-29 2006-09-05 Creagene, Inc. Cytoplasmic transduction peptides and uses thereof
US6881829B2 (en) * 2002-04-26 2005-04-19 Chimeracom, L.L.C. Chimeric hybrid analgesics
EP1539208A2 (en) * 2002-06-28 2005-06-15 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for modulating physiology of epithelial junctional adhesion molecules for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds
US7829694B2 (en) 2002-11-26 2010-11-09 Medtronic, Inc. Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA
US20040102369A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 The Regents Of The University Of California Transport of basic fibroblast growth factor across the blood brain barrier
US7319090B2 (en) * 2002-11-27 2008-01-15 University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating cerebral ischemia
US7388079B2 (en) * 2002-11-27 2008-06-17 The Regents Of The University Of California Delivery of pharmaceutical agents via the human insulin receptor
US9221867B2 (en) * 2003-01-06 2015-12-29 Angiochem Inc. Method for transporting a compound across the blood-brain barrier
US20040162284A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-19 Harris Herbert W. Method of lowering body temperature with (S) tofisopam
KR101184833B1 (ko) 2003-04-08 2012-09-20 바이오템프트, 비.브이. Ｈｃｇ 절편들을 포함하는 점막 및 경구 투여용 조성물
DE60336978D1 (de) 2003-04-11 2011-06-16 Pasteur Institut Synthetische Peptid-HIV-Vakzine: das CBD-Epitop als effizientes Immunogen zur Induktion HIV-neutralisierender Antikörper
AU2003286870A1 (en) 2003-06-05 2005-01-04 Salk Institute For Biological Studies Targeting polypeptides to the central nervous system
US20050026823A1 (en) * 2003-06-20 2005-02-03 Biomarin Pharmaceutical Inc. Use of the chaperone receptor-associated protein (RAP) for the delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues
EP1638605B1 (en) 2003-06-20 2014-01-08 Raptor Pharmaceutical, Inc. Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues
KR20060036476A (ko) 2003-08-08 2006-04-28 가부시키가이샤 티슈 타겟팅 쟈판 뇌 이동 활성을 가지는 폴리펩티드 및 그 이용
EP1663278A4 (en) 2003-08-28 2009-07-29 Biorexis Pharmaceutical Corp EPO MIMETIC PEPTIDES AND FUSION PROTEINS
US20050058702A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Ben-Sasson Shmuel A. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20050208095A1 (en) * 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
US7208174B2 (en) * 2003-12-18 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Liposome compositions
WO2006091231A2 (en) * 2004-07-21 2006-08-31 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
DE602005015994D1 (de) * 2004-09-29 2009-09-24 Childrens Memorial Hospital siRNA-VERMITTELTES GEN-SILENCING VON ALPHA-SYNUKLEIN
US9002652B1 (en) * 2005-01-27 2015-04-07 Institute For Systems Biology Methods for identifying and using organ-specific proteins in blood
CA3054535A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US7557182B2 (en) 2005-02-18 2009-07-07 Angiochem Inc. Molecules for transporting a compound across the blood-brain barrier
US20090016959A1 (en) * 2005-02-18 2009-01-15 Richard Beliveau Delivery of antibodies to the central nervous system
US7341720B2 (en) 2005-04-06 2008-03-11 Genzyme Corporation Targeting of glycoprotein therapeutics
CA2616906A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Molecular constructs suitable for targeted conjugates
WO2006138343A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor - associated protein (rap) variants specific for lrp2 and uses thereof
EP2471555A3 (en) 2005-07-15 2012-10-17 Angiochem Inc. Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates
AU2006269879A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Transport agents for crossing the blood-brain barrier and into brain cancer cells, and methods of use thereof
GB0517092D0 (en) 2005-08-19 2005-09-28 Novartis Ag New compositions containing taxane derivatives
WO2007030619A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical compositions for delivery of ribonucleic acid to a cell
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用
EP1996220B2 (en) 2006-03-06 2023-08-16 Amunix Operating Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
US8142781B2 (en) 2005-10-07 2012-03-27 Armagen Technologies, Inc. Fusion proteins for blood-brain barrier delivery
BRPI0618214A2 (pt) * 2005-11-01 2011-08-23 Alnylam Pharmaceuticals Inc inibição de rnai de replicação do influenza vìrus
WO2007053946A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
US8290433B2 (en) * 2007-11-14 2012-10-16 Blaze Mobile, Inc. Method and system for securing transactions made through a mobile communication device
AR054215A1 (es) 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
US7477504B1 (en) 2006-03-13 2009-01-13 C.P.D. Technologies, Inc. Versatile stun glove
KR20120093400A (ko) 2006-03-30 2012-08-22 글락소 그룹 리미티드 아밀로이드?베타 펩티드에 대한 항체
CA2657649A1 (en) * 2006-07-13 2008-08-21 Burnham Institute For Medical Research Methods and compositions for targeting gc1qr/p32
AU2007278994B2 (en) 2006-07-24 2013-08-15 Biorexis Pharmaceutical Corporation Exendin fusion proteins
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
US8487072B2 (en) 2006-10-19 2013-07-16 Angiochem Inc. Compounds for stimulating P-glycoprotein function and uses thereof
US9399675B2 (en) * 2007-02-28 2016-07-26 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Methods and compositions for diagnosing Alzheimer's disease and age-related macular degeneration
KR20100015786A (ko) 2007-03-21 2010-02-12 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 환형의 수용체-연관된 단백질(ｒａｐ) 펩티드
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
CA2688344C (en) 2007-05-29 2019-09-03 Angiochem, Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
US8802631B2 (en) * 2007-09-17 2014-08-12 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Peptides and methods for the treatment of gliomas and other cancers
CN104672311A (zh) 2007-10-02 2015-06-03 玛瑞纳生物技术有限公司 用于递送核酸的脂肽
WO2009070597A2 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Armagen Technologies, Inc. Fusion proteins for delivery of gdnf to the cns
US20110039785A1 (en) 2007-12-20 2011-02-17 Angiochem Inc. Polypeptide-nucleic acid conjugates and uses thereof
US8193182B2 (en) * 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US11260133B2 (en) 2008-02-21 2022-03-01 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to peptides and proteins with C-terminal elements
CN102026667B (zh) 2008-04-18 2014-06-25 安吉奥开米公司 紫杉醇、紫杉醇类似物或紫杉醇结合物的药物组合物及相关制备方法和用途
WO2010006239A2 (en) 2008-07-10 2010-01-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Regulation of apoptosis by neural specific splice variants of ig20
EP2346906A4 (en) 2008-10-15 2013-04-24 Angiochem Inc CONJUGATES FROM GLP-1 AGONISTS AND THEIR USE
US8828925B2 (en) 2008-10-15 2014-09-09 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
JP2012510797A (ja) 2008-12-05 2012-05-17 アンジオケム インコーポレーテッド レプチンおよびレプチン類似体コンジュゲートならびにそれらの使用
JP5759379B2 (ja) 2008-12-05 2015-08-05 アンジオケム インコーポレーテッド ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用
MX2011005964A (es) 2008-12-05 2011-09-01 Angiochem Inc Conjugados terapeuticos de peptidos y sus usos.
BRPI0922611A2 (pt) 2008-12-17 2018-11-06 Angiochem Inc inibidores de metaloproteína de matriz de membrana tipo 1 e usos dos mesmos
AU2010239069B2 (en) 2009-04-20 2015-05-14 Angiochem Inc Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an Angiopep-2 analog
US20100284921A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Targeted nanoparticles for intracellular cancer therapy
WO2010141726A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Peptide dicer substrate agents and methods for their specific inhibition of gene expression
EP2440581A4 (en) 2009-06-11 2013-03-27 Angiochem Inc FUSION PROTEINS FOR THE DELIVERY OF GDNF AND BDNF TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
EP2448965A4 (en) 2009-07-02 2015-02-11 Angiochem Inc MULTIMEPEPTID CONJUGATES AND ITS USES
DK2453923T3 (en) 2009-07-14 2016-02-15 Mayo Foundation Non-covalent peptide-FEED of active agents across the blood brain barrier
WO2011041897A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Angiochem Inc. Compositions and methods for the transport of therapeutic agents
US9095541B2 (en) 2009-11-24 2015-08-04 Arch Cancer Therapeutics, Inc. Brain tumor targeting peptides and methods
US8530429B2 (en) * 2009-11-24 2013-09-10 Arch Cancer Therapeutics, Inc. Brain tumor targeting peptides and methods
EP2333074A1 (en) 2009-12-14 2011-06-15 Robert Steinfeld Substances and methods for the treatment of lysosmal storage diseases
WO2011112635A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Cdc7 kinase inhibitors and uses thereof
US9102697B2 (en) * 2010-03-22 2015-08-11 President And Fellows Of Harvard College Trioxacarcins and uses thereof
WO2011119608A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 University Of Tennessee Research Foundation Peptides that specifically target amyloid deposits
CA2796215C (en) * 2010-04-14 2021-05-18 National Research Council Of Canada Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides
WO2011153642A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Angiochem Inc. Leptin and leptin analog conjugates and fusion proteins and uses thereof
BR112012033295A2 (pt) 2010-07-02 2016-10-11 Angiochem Inc polipeptídeos curtos e contendo d-aminoácido para conjugados terapêuticos e seu uso
US8218280B2 (en) 2010-07-08 2012-07-10 Schneider Electric USA, Inc. Secondary thermal sensor for primary conductors
AU2011286407A1 (en) * 2010-08-06 2013-02-21 Amgen Use of HER3 binding agents in prostate treatment
CN102406949B (zh) 2010-09-21 2013-05-29 复旦大学 一种靶向示踪的多模式诊断纳米影像药物
WO2012037687A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Angiochem Inc. Therapeutic polypeptides and uses thereof
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
JP2014505666A (ja) 2010-11-18 2014-03-06 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 癌治療のための降圧剤の組成物および使用
CN102552928A (zh) 2010-12-19 2012-07-11 复旦大学 一种治疗脑部肿瘤的双级靶向递药系统及其制备方法
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
CN102614105A (zh) 2011-01-28 2012-08-01 复旦大学 一种脑靶向载两性霉素b聚合物胶束给药系统
WO2012118376A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 To-Bbb Holding B.V. Advanced active liposomal loading of poorly water-soluble substances
US9238716B2 (en) 2011-03-28 2016-01-19 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
WO2012138694A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Emory University Compositions comprising saccharide binding moieties and methods for targeted therapy
EP2706989A1 (en) 2011-05-09 2014-03-19 Instituto Químico De Sarrià Polymeric nanoparticles for drug delivery
WO2013004716A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Universität Basel Peptide beads
MX2014000648A (es) * 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
US8969363B2 (en) * 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA027970B1 (ru) 2011-08-11 2017-09-29 ИНТЕЛЛАЙКИН, ЭлЭлСи Полиморфы ингибитора киназы
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013056096A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Angiochem Inc. Polypeptide-opioid conjugates and uses thereof
EA032088B1 (ru) 2011-10-27 2019-04-30 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Аминокислотные производные, функционализованные на n-конце, способные образовывать микросферы, инкапсулирующие лекарственное средство
EP2776428A4 (en) 2011-11-11 2015-04-22 Intellikine Llc KINASEHEMMERPOLYMORPHE
WO2013078562A2 (en) 2011-12-01 2013-06-06 Angiochem Inc. Targeted enzyme compounds and uses thereof
JP2015505824A (ja) 2011-12-01 2015-02-26 アンジオケム インコーポレーテッド 標的化リソソーム酵素化合物
RU2664698C2 (ru) * 2011-12-13 2018-08-21 Энджинеик Молекьюлар Деливери Пти Лтд Полученные из бактерий интактные мини-клетки для доставки лекарственных средств к опухолям мозга
BR112014014599A2 (pt) 2011-12-16 2017-06-13 Massachusetts Inst Technology polímeros de alfa-aminoamidina e uso dos mesmos
WO2013120107A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 University Of Rochester Methods and compositions for treating a subject to inhibit hearing loss
US20150037281A1 (en) 2012-03-02 2015-02-05 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Variants of prothymosin alpha and methods of using same
LT2833905T (lt) 2012-04-04 2018-07-10 Halozyme, Inc. Derinių terapija su hialuronidaze ir į naviką nukreiptu taksanu
EP4005600A1 (en) 2012-04-26 2022-06-01 Yale University Cytotoxic-drug delivering molecules targeting hiv (cdm-hs), cytotoxic activity against the human immunodeficiency virus and methods of use
BR112014031273A2 (pt) 2012-06-15 2017-07-25 Angiochem Inc compostos enzima alvejados e seus usos

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05007322A (es) 2006-02-17
JP2006515363A (ja) 2006-05-25
EP1583562A2 (en) 2005-10-12
EP2260874A1 (en) 2010-12-15
ATE512674T1 (de) 2011-07-15
JP4903036B2 (ja) 2012-03-21
DK1583562T3 (da) 2011-09-19
PT1583562E (pt) 2011-09-19
WO2004060403A3 (en) 2004-11-18
BRPI0406647A (pt) 2005-12-06
CA2516056C (en) 2012-05-29
CY1111844T1 (el) 2015-10-07
JP2012031197A (ja) 2012-02-16
US20060182684A1 (en) 2006-08-17
CN1747747A (zh) 2006-03-15
AU2004203682B2 (en) 2009-10-01
CA2516056A1 (en) 2004-07-22
AU2009251223A1 (en) 2010-01-28
WO2004060403A2 (en) 2004-07-22
AU2004203682A8 (en) 2009-09-17
EP1583562B1 (en) 2011-06-15
AU2009251223B2 (en) 2012-02-09
AU2004203682A1 (en) 2004-07-22
CN1747747B (zh) 2012-09-05
US9221867B2 (en) 2015-12-29
SI1583562T1 (sl) 2011-10-28
CN102775472A (zh) 2012-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2368941T3 (es) Angiopep-1, compuestos relacionados y utilizaciones correspondientes.
AU2001266272B2 (en) Cationic diagnostic, imaging and therapeutic agents associated with activated vascular sites
ES2383901T3 (es) Polipéptidos de aprotinina para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro
ES2380622T5 (es) Compuestos de anfetamina resistentes al abuso
Muldoon et al. Chemotherapy delivery issues in central nervous system malignancy: a reality check
CN1607957B (zh) 外周给药的红细胞生成素对应激组织功能的调制
Rousselle et al. Improved brain delivery of benzylpenicillin with a peptide-vector-mediated strategy
US20020071843A1 (en) Targeted therapeutic agents
Sethi et al. Recent advances in drug delivery and targeting to the brain
Wu et al. Cascade‐amplifying synergistic therapy for intracranial glioma via endogenous reactive oxygen species‐triggered “all‐in‐one” nanoplatform
US20100098637A1 (en) Dye-loaded nanoparticle
CN107847554A (zh) 治疗性肽及其使用方法
US20100184955A1 (en) Anticancer prodrug sensitive to target protease
US20080227710A1 (en) Use of Conjugates of Doxorubicin with Lactosaminated Albumin
CN104174024B (zh) 一种肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统及其制备方法和应用
CN106177972A (zh) 一种白蛋白与蒽环霉素类抗癌药的分子复合物及其制备方法
CN102160894A (zh) 苯甲酰胺类似物介导的脑靶向递药系统
CN105664174B (zh) Lf-HA-DOX大分子前药复合物及其构建方法和在治疗神经胶质瘤中的应用
Lin et al. Precise nanodrug delivery systems with cell-specific targeting for ALI/ARDS treatment
Chandran et al. Role of theranostics in targeting inflammation in chronic diseases
ES2325699A1 (es) Uso del factor de crecimiento de higado (lgf) como regenerador tisular pleiotropico.
Fischer et al. Peptide Amphiphiles Hitchhike on Endogenous Biomolecules for Enhanced Cancer Imaging and Therapy
BRPI0822415B1 (pt) Conjugado de hidroxipolímero modificado, uso de conjugado de hidroxipolímero modificado, composição tendo efeito de matar célula de tumor, e, método para produzir o conjugado de hidroxipolímero modificado
Popovic et al. Effect of Intracarotid administration of BCNU in rats