CN112351976B - 紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体、其制备方法及用途 - Google Patents

紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I的紫杉烷‑脂类‑多聚糖双型偶联体、其制备方法、用途以及包含其的药物组合物。本发明还涉及用于制备紫杉烷‑脂类‑多聚糖双型偶联体的一系列中间体、其制备方法，以及其作为药物递送载体的用途。

Description

紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体、其制备方法及用途
本发明涉及紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体、其制备方法、用途以及包含其的药物组合物。本发明还涉及用于制备紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体的一系列中间体、其制备方法，以及其作为药物递送载体的用途
背景技术
紫杉烷类化合物是一系列以紫杉烷二萜为骨架的天然化合物和人工半合成的化合物，包括已临床使用的紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)、多烯紫杉醇(又名多西他赛,Docetaxel,Docetere)、卡巴他赛(Cabazitaxel)和临床试验阶段的Milataxel(MAC-321,TL-139)、tesetaxel、ortataxel、larotaxel、SB-T-1214等，它们的化学结构如图-1：
紫杉烷类化合物能抑制细胞有丝分裂，具有显著抗癌活性，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、食道癌以及其它实体瘤等。
然而紫杉烷类化合物水溶性差，临床使用的紫杉醇、多烯他赛、卡巴他赛制剂需要添加助溶剂如Cremophor EL(含聚氧乙烯蓖麻油)或吐温-80。但是Cremophor EL和吐温-80等助溶剂在化学结构上含有聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)片段，而聚乙二醇片段(PEG)在血液中可致超敏反应，甚至导致病人死亡[Angew Chem.,2010:49(36),6288-308.]。另外Cremophor EL和吐温-80等助溶剂还可引起肾毒性和神经毒性，以及造成中性粒细胞减少症等免疫系统毒性严重不良反应，给患者的身心造成了极大的损害。
此外，传统的抗癌药物制剂是通过各种途径给药后，达到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作用，但这种疗法的最大缺陷是药物对肿瘤组织和正常细胞缺乏选择性，在杀伤或抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞也产生毒副作用。传统的紫杉烷制剂同样存在这类缺陷，因此需要能够将抗癌药物如紫杉烷类化合物在病灶部位保持较高药物浓度、延长药物作用时间、提高对肿瘤细胞的杀伤力而同时对正常组织细胞具有较小副作用的靶向药物制剂。
为了解决紫杉烷类药物溶解度问题并减少助溶剂所致的不良反应，几十年来，已经发展了三大类技术用于制备水溶性紫杉烷类药物制剂:1)小分子修饰的前药，包括胺盐、羧酸盐、磺酸盐、氨基酸盐、磷酸盐等；2)水溶性高分子为载体的前药，水溶性高分子包括聚乙二醇(PEG)、聚甲丙烯酸、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、多聚糖等；3)水溶性给药系统，包括脂质体、环糊精包含物、注射乳剂、微囊、微球、纳米药物等[实用药物与临床，2016:19(4),510-517.]。到目前为止，只有纳米药物Abraxane(紫杉醇-人血白蛋白制剂,美国)、紫杉醇的脂质体(“力朴素”，中国)及紫杉醇微球(Gexenol-PM，韩国)上市。其中，Gexenol-PM制剂中依然含有大量的聚乙二醇(PEG)成份，在临床上大约15％病人有超敏反应[CancerRes.Treat.,2011:43(1),19-23.]；脂质体制剂“力朴素”，尽管不含有聚乙二醇成份，但含有溶血性离子型卵磷脂，该制剂依然需要脱敏处理，与传统的紫杉醇制剂相比，疗效并没有得到提高；纳米药物Abraxane，能够免除助溶剂的毒副作用，与传统的紫杉醇制剂相比，疗效稍微得到了改善，但该制剂依然没有良好的肿瘤靶向作用，而且价格昂贵[Ther.Deliv.,2013:4(10),1279-1292.]。
对于上述以高分子为载体的紫杉烷类药物改构设计或制剂，多聚糖由于来源广泛、价格低廉、有良好的生物兼容性、生物可降解性及安全性，因而已经用作为药物载体。到目前为止，虽然已有文献报道紫杉醇或多西他赛分别以共价键方式与多聚糖形成偶联体，然而，所报道的大多数多聚糖-紫杉烷药物偶联体在结构上依然有缺陷，它们不是结构单一的偶联体，而是多聚糖共价键同时连接到紫杉烷抗癌药的2’-O和7-O-两个位置。研究已经表明，高分子聚合物共价连接到紫杉烷的2’-O位置可以保持很好的抗肿瘤活性。相反，高分子聚合物共价连接到紫杉烷的7-O位置后，紫杉烷抗肿瘤活性降低10倍以上[J.Med.Chem.,2010:53(8),3127-3132.]，故需要多聚糖被定位共价连接在紫杉烷2’-O的偶联体；对此，我们中国专利CN2013106162537采用了定位合成技术，做到了将多聚糖定位共价连接至紫杉醇的2’-O位。同时，与小分子化合物不同，多聚糖是大分子聚合物，不仅能用于其溶解的溶剂类型特别少，而且能与其发生反应的化学类型也特别少，从而使修饰多聚糖的化学结构受到很多的限制。已有文献报道，只有几种有限的化学键类型用于修饰多聚糖的结构，如通过酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键、酰肼键(Expert Opin.Drug Deliv.2012：9(5)，509-523；Nanomed Nanobiotechnol，2014：6，349–368.)。文献报道多聚糖与紫杉烷的偶联体结构类型中，大多是紫杉醇或多西他赛分子通过简单的间隔基如氨基酸、adipic aciddihydrazide、丁酸、乙烯二胺、琥珀酸等与多聚糖如羧甲基纤维素、右旋糖苷或壳聚糖、肝素等形成的酯键或酰胺键。需要指出的是，在这些研究中使用的多糖高分子聚合物多会有一个以上的功能基团，如羟基和羧基(HA,CM-Dex,Hep)或胺基和羧基(SuccinylChitosan)，这样的结构可能在偶联反应中发生交联反应或自聚合，导致多聚糖材料不能有效降解，从而影响原药的释放。
肿瘤组织生长迅速，需要更多的营养和能量，而脂类物质是构成细胞的重要成分，因而脂类物质容易在肿瘤组织集中，故已有文献报道脂类物质用于制备肿瘤靶向制剂。通常脂类物质还被用于改变药物分子理化性质或在制剂中的分散状态，从而改善药物在体内吸收分布和生物利用度，提高药物治疗效果、提高安全性和降低毒副作用。脂类物质在上述药物新剂型和给药系统领域的主要应用形式是药物脂质体和脂质药物共价偶联体。例如，为了避免紫杉醇传统制剂中引起的毒性和超敏反应，脂类物质已被用于制备脂质体紫杉醇制剂[J.Control Release,2012:163(3),322-34.]，脂类物质也已被共价偶联至紫杉醇以提高药物的递送[Mol.Pharm.,2017:14(5),1325-1338]。
但是，脂质体在贮存过程中易发生氧化、分层、泄漏等稳定性大大降低的现象，故在运输储存中要求条件苛刻。传统脂质体进入体内会被网状内皮系统吞噬；皮下或静脉注射PEG修饰的脂质体会引起免疫反应导致药物在血液中快速清除。大量的文献显示，与单独使用药物相比较，脂质体类药物的抗肿瘤效果没有显著性改变，脂质体类药物引起的副作用或降低或增强[J.Control Release,2016:232,255-264.]。
另一方面，脂质药物偶联体通常指药物分子结构中通过共价键被脂质修饰，常用于增加药物口服生物利用度，提高抗癌靶向性，降低系统毒性。通常，药物通过简单的连接片段，形成如酯键、酰胺键、二硫键等键型与脂肪酸、甾体分子、甘油酯或磷脂等结合，这样的脂质药物偶连体可以使药物缓慢释放而起到缓释作用，但是会进一步使药物在水中溶解度降低，增加制备注射剂的难度。例如DHA与紫杉醇直接共价聚合偶联体Taxoprexin已在多个临床试验中来评价对多种肿瘤的治疗效果，用于增加药物肿瘤靶向性，减少对正常组织的毒性[Clin.Cancer Res.,2001:7(10),3229-3238.]，但制剂中仍需少量的增溶剂如10％GEL(聚氧乙烯蓖麻油)及10％乙醇以分散溶解药物,故病人仍需给药前预处置，包括使用激素和抗组胺处理以减少由于使用增溶剂而导致的超敏反应。近期研究表明，在针对转移性恶性黑色素瘤癌症病人的治疗中，在DHA-紫杉醇和达卡巴嗪组之间没有观察到最终生存率间的显著差异。同样，在两种药物之间的响应率，响应持续时间，进展时间和治疗失败的时间方面没有显著差异[.Ann.Oncol.,2011:22(4),787-93.]。
Taxoprexin没有取得预期的结果，是与所采用的简单直接的化学键连接无法充分释放紫杉醇原型药物来发挥抗癌效果有关系。对于这类结构的脂类-药物共价偶联体，在体内通过降解共价连接片段来释放原型药是保证优化治疗效果的关键，通常由于共价连接片段无法降解或降解缓慢而导致比原型药物抗癌活性低[Mol.Pharm.,2017:14(5,1325-1338.]。
尽管存在上述技术难题、缺陷和限制，本发明为了进一步提高紫杉烷类药物的抗肿瘤活性和进一步降低毒副作用，发明人通过长期广泛深入的实验研究，创新性地发明了一系列结构新颖的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体及其相关的中间产物，即将紫杉烷和脂类物质同时以下文所定义的方式、通过间隔基和/或连接臂共价连接至多聚糖。本发明的双型偶联体经特殊优化设计而得，无论是在偶联体的构建上、载体的组成、还是体内优化的释放机制及癌靶向性上，都与现有技术中利用多聚糖或脂类物质的药物形式完全不同。这样制备得到的双型偶联体不仅解决了紫杉烷类化合物的增溶问题，而且优化了药物在体内的释放机制(多个不同类型的间隔基和连接臂合并使用可以调节药物释放的快慢以及药物释放的百分比程度)，同时脂类物质的引入大大提高了药物的肿瘤靶向作用，而且与紫杉烷类化合物具有协同作用，从而增强抗肿瘤效果。需要特别指出的是，紫杉烷和脂类物质之间的潜在亲脂性相互作用，可对双型偶联体药物在溶液中形成的纳米微粒形式起到稳定作用，另外也对水解位点起到保护，有利于在体内转运到肿瘤部位而释放药物。
上已述及，修饰多聚糖的化学结构受到可用溶剂类型、可利用的反应类型和连接基方面的诸多限制；另外，在多聚糖上进一步引入两个或两个以上复杂的药用功能分子，更需考虑到化学反应的兼容性，同时不破坏药物分子的结构，并确保药物分子在体内的高效靶向释放。因而，制备紫杉烷-脂类-多聚糖-药物偶联体存在诸多挑战。到目前为止，成功地、有系统地在多聚糖上同时引入两个或两个以上具有药用功能分子的研究，依然没有文献报道。
发明内容
本发明将紫杉烷类化合物及脂类化合物同时以共价键形式连接到多聚糖上形成双型偶联体。该双型偶联体的结构相对单一，不仅解决了紫杉烷类药物的溶解度问题，保持了良好的生物活性，而且提高了紫杉烷类药物的生物利用度和肿瘤靶向性，尤其是对于具有增加的多聚糖分子(如分子量25万以上)的双型偶联体，其对肿瘤的靶向性明显提高，因此可用于治疗对紫杉烷类化合物敏感的疾病。
发明人发现，本发明的紫杉烷双型偶联体相比游离紫杉烷类化合物或单型偶联体，显示出相当或甚至改善的抑制肿瘤性质，而且在抑瘤率相当的情况下，显示出显著改善的治疗安全性，这意味着更长的患者存活期，从而为相关肿瘤的治疗提供了一种更好的选择。
根据本发明的第一方面，本发明提供了通式I的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体：或其异构体或衍生物，或它们药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中所述连接单元可选自：
所述多聚糖通过其一个或多个结合位点与所述连接单元共价相连；
所述连接单元与紫杉烷类化合物或脂类化合物单元共价连接；
所述多聚糖结合位点，是指多聚糖固有的羟基、羧基、氨基、磷酸基、磺酸基；
所述紫杉烷类化合物与脂类化合物单元的分子摩尔比是任意比例，优选0.1～99.9、更优选0.1～60，更加优选以下比例范围：0.1～50、0.1～20、0.1～10、0.1～5、0.1～1、1～50、1～20、1～10或1～5，例如0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1，或9、8、7、6、5、4、3、2或1；
所述多聚糖选自植物多糖、动物多糖、微生物多糖或人工合成的多聚糖及其衍生物；
所述紫杉烷类化合物选自以紫杉烷二萜为母核的、天然或人工半合成的化合物及其衍生物；
所述脂类化合物单元为单个分子脂类化合物或由多个相同或不同的单个分子脂类化合物组成的结构单元；
所述连接臂1-3、间隔基1-4、分叉结构单元，它们之间都是以共价键相互连接，同时也与多聚糖和紫杉烷类化合物以共价键相连接；所述共价键选自酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、酯键、异脲键、硫脲键、脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、磷酸酰胺键、磺酰胺键、α或β糖苷键、含三氮唑的共价键、含有硫代马来酰亚胺的共价键。
优选地，所述多聚糖选自均多糖或杂多糖，在结构上可以直链的、支链的、或环形的，如右旋糖酐、左旋糖酐、透明质酸、环糊精(α、β和γ等)、羟乙基淀粉、木聚糖、水溶性淀粉、水溶性纤维素、羧甲基纤维素、氨基半乳糖、多聚唾液酸、鼠李糖、灵芝多糖、香菇多糖、甲壳质(Chitin)、脱乙酰壳多糖(chitosan)、藻酸盐(Alginate)、角叉菜聚糖(Carrageenan)、吉兰糖胶(Gellan)、普鲁兰多糖(Pullulan)、硬葡聚糖(Scleroglucan)、黄原胶(Xanthan)、木葡聚糖(Xyloglucan)、直链淀粉(Amylose)等；所述均多糖或杂多糖的糖单元之间的苷键可以是α型或β型或是α，β混合型；所述均多糖的糖单元选自三碳糖、四碳糖、五碳糖、六碳糖、七碳糖和八碳糖或者脱氧糖单元，它们在结构上是由多个单一的糖单元组成，如右旋糖苷、木聚糖、多聚唾液酸等；所述的杂多糖，它们的糖单元是由两种或两种以上类型的糖单元混合组成，如透明质酸、肝素等；所述多聚糖在结构上可以是本身带有或结构修饰后带有一个或多个选自如下的取代基：羧酸基、羧酸盐基、氨基、磺酸基、磺酸盐基、磷酸基，磷酸盐基，羟乙基、羟丙基、甲基、酰基、羧甲基、天然氨基酸基团、非天然氨基酸基团等。
更优选地，所述多聚糖选自右旋糖苷、透明质酸、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素、多聚氨基半乳糖、多聚唾液酸、灵芝多糖、香菇多糖。
所述多聚糖的分子量范围可选自300～3,000,000。
优选地，所述紫杉烷类化合物选自已临床使用的紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)、多烯紫杉醇(又名多西他赛,Docetaxel,Docetere)、卡巴他赛(Cabazitaxel)和临床试验阶段的Milataxel(MAC-321,TL-139)、tesetaxel、ortataxel、larotaxel、SB-T-1214等；更优选地，所述紫衫烷类化合物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛及Milataxel。
优选地，多聚糖通过连接臂和/或间隔基连接在紫杉烷类化合物的2′-O位、7-O位、10-O位或者改变结构的侧链上；更优选地，多聚糖通过连接臂和/或间隔基连接在紫杉烷的2′-O位或者改变结构的侧链上。
优选地，对所述脂类化合物单元而言的单个分子脂类化合物可选自饱和或不饱和脂肪酸及其衍生物、饱和或不饱和环烃基酸及其衍生物、芳香基酸或杂芳香基酸及其衍生物、甘油酯类、甘油磷酯类、鞘脂类、固醇类及其衍生物、异戊烯醇脂类及其衍生物、糖脂类及其衍生物、脂溶性维生素及其衍生物等。这些单分子脂类化合物均任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自C1-20烃基(包括直链烃基、支链烃基、稠环烃基和螺环烃基等)、C2-10烯烃基、C2-10炔烃基、C3-15环烃基、C5-20芳基、C7-20芳基烃基、杂芳基、杂环烃基、酯基(COR)、酮基、羟基、酚羟基、C1-18烃氧基、C3-15单环或多环烃氧基、氨基、C1-10烃基单或双取代的氨基、酰胺基(CONH和CONHR)、磺酸基、磺酰胺基(SO2NH和SO2NR)、卤素(氟、氯、溴、碘)、三氟甲基；其中的R可选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等。
更优选地，所述单个分子脂类化合物的饱和或不饱和脂肪酸及其衍生物选自硬脂酸、棕榈酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸、山嵛酸、二十四碳酸、二十六烷酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸(Palmitoleic acid)、Sapienic acid、油酸、反油酸、11-十八碳烯酸、Linoelaidic acid、α-亚麻酸(alpha-linolenic acid/ALA)、γ-亚油酸(gama-linoleicacid/GLA)、花生四烯酸、二十碳五稀酸(EPA)、芥酸、二十二碳六烯酸(DHA)等及其相应的醇、胺、叠氮基化合物和异氰酸酯等，如二十二碳六烯酸(DHA)衍生出对应的醇、胺、含巯基化合物、叠氮基化合物和异氰酸酯，参见图-2。更进一步优选地，所述饱和或不饱和脂肪酸选自二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)、γ-亚油酸(GLA)、二十碳五烯酸(EPA)、硬脂酸。图-2举例说明DHA及其衍生物：
更优选地，所述单个分子脂类化合物的饱和环烃基酸及其衍生物选自C3-10饱和环烃基酸、含有至少一个N、O或S杂原子的3-12元饱和杂烃基酸，其中C3-10饱和环烃基优选C3-10环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；其中3-12元饱和杂烃基优选选自四氢呋喃、四氢噻吩、氮杂环丁烷、吖啶、四氢吡咯、1,3-二氢噻唑、1,3-二氢噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢噻嗪；所述单个分子脂类化合物的不饱和环烃基酸选自C5-10环烯基烃基酸、C5-10环炔基烃基酸、C5-10环烯基氧烃基酸、C5-10环炔基氧烃基酸、至少含有一个N、O或S杂原子的5-10元杂环烯基烃基酸、至少含有一个N、O或S杂原子的5-10元杂环烯基氧烃基酸、至少含有一个N、O或S杂原子的5-10元杂环炔基烃基酸、至少含有一个N、O或S杂原子的5-10元杂环炔基氧烃基酸，其中所述C5-10环烯基优选但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基；所述C5-10环炔基优选但不限于环庚炔基，5-10元杂环炔基优选但不限于至少含有一个N、O或S杂原子的环庚炔基；以及上述饱和或不饱和环烃基酸的相应的醇、胺、巯基、叠氮基化合物和异氰酸酯。
更进一步优选地，所述饱和或不饱和环烃基酸选自下列图-3所示结构及其衍生物：
更优选地，所述单个分子脂类化合物的芳香基酸或杂芳香基酸及其衍生物选自一个芳香基烃基(C0-8)酸、一个芳香基烯基(C0-8)酸、两个或多个芳香基烃基(C0-10)酸、两个或多个芳香环稠合烃基(C0-10)酸、含有至少一个N、O或S杂原子的杂环芳香基烃基(C0-10)酸，如图-4所示：
其中芳香基(Aryl)选自：
1)五元杂芳基、六元芳基、六元杂芳基，优选苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基；其被如上对单个分子脂类化合物所定义的取代基任选地取代；
2)双环、稠环及三稠环，选自图-5所示结构；其被如上对单个分子脂类化合物所定义的取代基任选地取代：
3)L选自双取代的饱和直链或支链或环形C0-15烃基、含有一个或多个双键的双取代C2-10烯烃基、含有一个或多个三键的双取代C2-12炔烃基、双取代的C3-10杂环烃基、含有一个或多个双键或三键的双取代C3-12杂环烃基、酮基、含有至少一个选自N、O或S杂原子的双取代直链或支链C0-15烃基，其被如上对单个分子脂类化合物所定义的取代基任选地取代。
更进一步优选地，所述单个分子脂类化合物的芳香基酸或杂芳香基酸选自图-6所示结构及其衍生物和异构体，其中R选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等：
更优选地，所述单个分子脂类化合物的甘油酯类选自上述饱和或不饱和脂肪酸、饱和或不饱和环烃基酸、或芳香基羧酸或杂芳香基酸与甘油生成的一元酯、二元酯及三元酯；更进一步优选不饱和脂肪酸与甘油生成的一元酯和二元酯。
更优选地，所述单个分子脂类化合物的甘油磷酯类选自脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂丝氨酸、磷脂酰肌醇；更进一步优选脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺及其衍生物。
更优选地，所述单个分子脂类化合物的鞘脂类化合物选自鞘磷脂、神经酰胺、糖鞘脂；更进一步优选鞘磷脂或神经酰胺及其衍生物。
更优选地，所述单个分子脂类化合物的固醇类及其衍生物选自1)胆固醇及其衍生物，如图-7所示结构；2)游离的胆汁酸及结合的胆汁酸及其衍生物，如胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、脱氧熊胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸；3)C18的固醇及其衍生物，如雌激素；4)C19的固醇及其衍生物，包括雄激素如睾酮及雄甾酮；5)C21的固醇，包括孕激素、糖皮质激素及盐皮质激素；6)植物固醇及其衍生物，如β-谷固醇、豆固醇及菜籽固醇；更进一步优选胆汁酸、β-谷固醇及其衍生物。图-7举例说明胆固醇及其衍生物：
更优选地，所述单个分子脂类化合物的异戊烯醇脂类及其衍生物选自异戊二烯单体、双倍体或/和多倍体及其衍生出的醇、胺、酸、磷脂及其衍生物；更进一步优选双倍体及多倍体衍生出的醇、胺、酸、磷脂及其衍生物。
更优选地，所述单个分子脂类化合物的糖脂类选自饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、环烃基酸、不饱和环烃基酸、及芳香基羧酸与糖(包括单糖、双糖及三糖)生成的一元酯及多元酯等；更进一步优选饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸与糖生成的多元酸酯或酰胺及其衍生物。
更优选地，所述单个分子脂类化合物的脂溶性维生素及其衍生物选自维生素A、维生素D(包括维生素D1、D2、D3、D4和D5)、维生素E(包括α、β、γ和δ-生育酚及α、β、γ和δ-生育三烯酚)、维生素K(包括维生素K1和K2)、维生素P及它们的衍生物；更进一步优选维生素A、维生素D、维生素E及其衍生物。
优选地，对所述脂类化合物单元而言的由多个相同或不同的单个分子脂类化合物组成的结构单元包括如下两种结构类型：接枝型脂类化合物单元和树枝型脂类化合物单元，
其中所述n选自0～10的整数，优选为2～5的整数；其中所述脂类化合物选自上述对单个分子脂类化合物的一般或优选定义；更优选地，所述由多个相同或不同的单个分子脂类化合物组成的结构单元选自下列结构及衍生物和异构体：
优选地，所述连接臂1-3相同或各自独立地彼此不同，各自具有如图-10的通式：
其中所述连接臂结构片段-1和连接臂结构片段-2相同或不同，独立地选自以下结构：
1)天然氨基酸,非天然氨基酸，如D-型氨基酸、β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸或ε-氨基己酸或者它们的衍生物，或2～100个这些氨基酸组成短肽片段；
2)-[X1]0或1-[双取代的烃基-1]0或1-[X2]0或1-[双取代的芳基]0或1-[X3]0或1-[双取代的烃基-2]0或1-[X4]0或1-的结构片段；
其中所述的X1、X2、X3和X4相同或不同，选自O、S、NH或NR、CO、CONH、CONHR、S-S、COO、OCOO、SO2NH、SO2NR、NHCOO、NRCOO、NHCONH、NRCONH、NR1CONR2、OPO3、OPO2NH、OPO2NR、含有三氮唑的共价键，其中R、R1、R2独立地选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等；
其中所述的双取代的烃基-1片段和双取代的烃基-2片段相同或不同，选自含有直链或支链或环形的(包括稠环或螺环)C1-20烃基(优选C1-12烃基)、含有至少一个选自N、O或S杂原子的直链或支链环形的(包括稠环或螺环)C1-20烃基(优选C1-12烃基)、含有一个或一个以上双键的直链或支链C2-15烃基(优选含有双键的C2-10烃基)、含有一个或一个以上三键的直链或支链C2-10烃基(优选含有三键的C2-8烃基)、含有一个或一个以上双键的C3-10环烃基(包括稠环或螺环，优选含有双键的3-8元环烃基)、含有一个或一个以上三键的环C2-12烃基(包括稠环或螺环，优选含有三键的3-8元环烃基)、含有少一个选自N、O或S杂原子的3-10元杂环烃基(包括稠环或螺环，优选3-6元杂环烃基)、同时含有至少一个选自N、O或S杂原子和一个或一个以上双键的3-10元杂环烃基(包括稠环或螺环，优选含有双键的5-8元杂环烃基)、同时含有至少一个选自N、O或S杂原子和一个或一个以上三键的5-12元杂环烃基(包括稠环或螺环，优选含有三键的6-9元杂环烃基)；
其中所述的双取代的芳基选自单个芳基或稠环芳基、单个杂芳基或稠环杂芳基；
所述的双取代的烃基-1、双取代的烃基-2和双取代的芳基任选被单取代或多取代，所述取代基如以上对单个分子脂类化合物的取代基所定义；
3)聚合物片段，如分子量为100～50000的聚乙二醇(PEG)、[CH2SCH2]1-10000、[CH2CH2OCH2CH2]1-10000、[CH2CH2SCH2CH2]1-10000、聚酰胺、聚乳酸(PGA)、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)；
4)1-100个糖单元组成的共价连接(C3-8)结构片段及其衍生物，如甘油、甘露醇、氨基葡萄糖及它们的衍生物；
其中所述共价结构连接单元是功能化多聚糖的功能基团与功能化紫杉烷的功能基团或功能化脂的功能基团反应生成的结构片段，选自含有1,2,3-三氮唑片段、带有取代基的稠环1,2,3-三氮唑片段(如三氮唑衍生的稠环片段[如1,6a-二氢吡咯并[3,4-d]三氮唑-4,6(5aH,5H)-二酮])、cycloocta[d]hydropyridazine片段、2-烃基硫丁二酸内酰胺片段、3-烷基硫代马来酰亚胺片段、2-烃基乙基砜片段、酰胺片段、二硫键片段、含双硫取代的芳香基片段、脲键片段、取代的3-(烷硫基)-3-苯基丙烯腈片段、取代的环辛[d]氢化哒嗪片段、取代的1,2,4-三唑烷-3,5-二酮片段、1,6a-二氢吡咯并[3,4-d]三氮唑-4,6(5aH,5H)-二酮片段；所述取代基如以上对单个分子脂类化合物的取代基所定义；
例如，所述的共价结构连接单元选自但不限于下面的片段：
1)硫醇的加成反应或取代反应生成的片段，如图-11：
其中R1、R2独立地选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等；
2)双硫取代生成的衍生物片段如图-12：
其中R选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等；
3)在有铜盐(Cu(I))催化下点击化学所产生的三氮唑片段，或是无铜盐催化的点击化学所产生的稠环三氮唑片段等，如图-13。
其中R1、R2独立地选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等；
4)取代羧基与取代的氨基在偶联剂催化下所产生的酰胺片段(-CONH-，或-CONR-)，或是经过staudinger ligation反应生成的酰胺片段(-CONH-)等，如图-14：
其中R、R1、R2、R3独立地选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等；
5)经Diels-Alder反应生成的cycloocta[d]hydropyridazine片段和1,6a-二氢吡咯并[3,4-d]三氮唑-4,6(5aH,5H)-二酮等，如图-15：
其中R1、R2、R3独立地选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等；
6)酚类化合物及酚的衍生物与4-苯基-3H-1,2,4-三唑啉-3,5(4H)-二酮(PTAD)反应生成的1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的衍生物，如图-16：
更优选地，所述连接臂选自下列结构及其衍生物和异构体：
其中的共价结构连接单元[convalently linked unit]选自：
优选地，所述间隔基1-4的数目选自0或1；相同或各自独立地彼此不同，选自下列结构：
1)天然氨基酸,非天然氨基酸(如D-型氨基酸,β-氨基丙酸,γ-氨基丁酸或ε-氨基己酸)或者它们的衍生物，或2～20个这些氨基酸组成短肽片段；
2)-[X1]0或1-[双取代的烃基-1]0或1-[X2]0或1-[双取代的芳基]0或1-[X3]0或1-[双取代的烃基-2]0或1-[X4]0或1-的结构片段；
其中所述的X1、X2、X3和X4相同或不同，选自O、S、NH或NR、CO、CONH、CONHR、S-S、COO、OCOO、SO2NH、SO2NR、NHCOO、NRCOO、NHCONH、NRCONH、NR1CONR2、OPO3、OPO2NH、OPO2NR、含有三氮唑的共价键，其中R、R1、R2独立地选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等；
其中所述的双取代的烃基-1片段和双取代的烃基-2片段相同或不同，选自含有直链或支链或环形的(包括稠环或螺环)C1-20烃基(优选C1-12烃基)、含有至少一个选自N、O或S杂原子的直链或支链环形的(包括稠环或螺环)C1-20烃基(优选C1-12烃基)、含有一个或一个以上双键的直链或支链C2-15烃基(优选含有双键的C2-10烃基)、含有一个或一个以上三键的直链或支链C2-10烃基(优选含有三键的C2-8烃基)、含有一个或一个以上双键的C3-10环烃基(包括稠环或螺环，优选含有双键的3-8元环烃基)、含有一个或一个以上三键的环C2-12烃基(包括稠环或螺环，优选含有三键的3-8元环烃基)、含有少一个选自N、O或S杂原子的3-10元杂环烃基(包括稠环或螺环，优选3-6元杂环烃基)、同时含有至少一个选自N、O或S杂原子和一个或一个以上双键的3-10元杂环烃基(包括稠环或螺环，优选含有双键的5-8元杂环烃基)、同时含有至少一个选自N、O或S杂原子和一个或一个以上三键的5-12元杂环烃基(包括稠环或螺环，优选含有三键的6-9元杂环烃基)；
其中所述的双取代的芳基选自单个芳基或稠环芳基、单个杂芳基或稠环杂芳基；
所述的双取代的烃基-1、双取代的烃基-2和双取代的芳基任选被单取代或多取代，所述取代基如以上对单个分子脂类化合物的取代基所定义；
3)短聚合物的片段，如分子量为100～2000的聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚乳酸(PGA)、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)；
4)1-10个糖单元组成的共价连接结构片段及其衍生物，如甘油、甘露醇、氨基葡萄糖及它们的衍生物；
更优选地，所述间隔基选自下列结构及其衍生物和异构体：
需要指出的是，此处对间隔基的优选、更优选和示例性定义同样适用于上文中对由多个相同或不同的单个分子脂类化合物组成的结构单元(图-8)中的间隔基1-3。
优选地，所述分叉结构单元是在一个母核结构单元上带有三个或三个以上的相同或不同功能基团。更优选地，所述分叉结构单元选自氨基酸(包括天然氨基酸和非天然氨基酸)及其衍生物、糖单元及其衍生物、芳香基取代的化合物及其衍生物、取代烃基及其衍生物、含有三氮唑的衍生物、被双硫取代的化合物；更进一步优选如图-19所示的结构及其衍生物和异构体：
需要指出的是，此处对分叉结构单元的优选、更优选和更进一步优选的定义同样适用于上文中对由多个相同或不同的单个分子脂类化合物组成的结构单元(图-8)中的分叉结构单元。
根据本发明的第一方面，优选地提供了上述通式I的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中所述连接单元选自如上文所述A或B的结构；
所述多聚糖通过其一个或多个结合位点与所述连接单元共价相连；
所述连接单元与紫杉烷类化合物或脂类化合物单元共价连接；
所述多聚糖结合位点，是指多聚糖固有的羟基、羧基、氨基、磷酸基、磺酸基；
所述紫杉烷类化合物与脂类化合物单元的分子摩尔比是0.1～60，更优选以下比例范围：0.1～50、0.1～20、0.1～10、0.1～5、0.1～1、1～50、1～20、1～10或1～5，例如0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1，或9、8、7、6、5、4、3、2或1；
所述多聚糖选自右旋糖苷、透明质酸、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素、多聚氨基半乳糖、多聚唾液酸、灵芝多糖、香菇多糖；
所述紫杉烷类化合物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛及Milataxel或其衍生物；多聚糖通过连接臂或间隔基连接在紫杉烷类化合物的2′-O位或者改变结构的侧链上；
所述脂类化合物单元中的单个分子脂类化合物选自饱和或不饱和脂肪酸及其衍生物、或脂溶性维生素及其衍生物；由多个相同或不同的单个分子脂类化合物组成的结构单元选自上文图-9所示结构及其衍生物和异构体；
所述连接臂1-3各自独立地选自上文图-17结构及其衍生物和异构体；
所述间隔基1-4各自独立地选自上文图-18结构及其衍生物和异构体；
所述分叉结构单元选自上文图-19结构及其衍生物和异构体；
所述连接臂1-3、间隔基1-4和分叉结构单元，它们之间均以共价键相互连接，同时也与多聚糖和紫杉烷类化合物以共价键相连接；所述共价键选自酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、酯键、异脲键、硫脲键、脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、磷酸酰胺键、磺酰胺键、α或β糖苷键、含三氮唑的共价键。
根据本发明的第一方面，所述通式I的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体选自如下图-20结构或其异构体或衍生物，或它们药学上可接受的盐或溶剂化物，
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(注：dextran：右旋糖酐；Ganoderma lucidum polysaccharide：灵芝多糖；derivatives：衍生物；triazole unit：三唑单元；hyaluronic acid:透明质酸)
根据本发明第一方面的通式I的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体或其衍生物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化合物，提高了紫杉烷类药物的溶解度，从而改善了紫杉烷类药物的生物利用度，同时还保持了紫杉烷类化合物的良好生物活性，增加了肿瘤靶向性，可增强紫杉烷药物在体内抗肿瘤效果，为紫杉烷类化合物敏感的疾病的治疗提供了一种改进的疗法。
因此，本发明涉及用于治疗对紫杉烷类化合物敏感的疾病的通式I的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。
根据本发明的第二方面，本发明提供通式II的功能化紫杉烷或其衍生物或它们药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，
其中所述紫杉烷类化合物、间隔基-1、间隔基-2和连接臂-1如上文根据本发明的第一方面中一般或优选所定义；所述间隔基数目任选0或1；
其中所述紫杉烷类化合物与间隔基-1连接的共价键选自氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、酯键、碳酸酯键、磷酸酯键、α或β糖苷键；
其中所述功能基团选自
1)简单的取代基，如氨基(-NH2)、取代的氨基(-NHR)、羧基(-COOH)、叠氮基(-N3)、巯基(-SH)、磺酸基(-SO3H)、磺酸酰氨基(-SO2NH-,-SO2NHR)、磷酸基(-PO4H)、磷酸酯基(-PO3R)、磷酰胺基(-PO3NH-，-PO3NR-)、异硫氰基、异氧氰基、酚羟基等；其中R选自烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等；
2)能与叠氮化合物偶联的炔基化合物、含有炔键的单环衍生物、含有炔键的稠环环衍生物，选自二芳基氮杂环辛炔酮(Biarylazacyclooctynone)(BARAC)、二苯并氮杂环辛炔(Dibenzoazacyclooctyne)(DIBAC)、二环壬炔(Bicyclononyne)(BCN)、二苯并环辛炔(Dibenzocyclooctyne)(DIBO)、二氟环辛炔(Difluorocyclooctyne)(DIFO)、单氟化环辛炔(Monofluororinated cyclooctyne)(MOFO)、环辛炔(OCT)、二甲氧基氮杂环辛炔(Dimethoxy azacyclooctyne)(DIMAC)、Nonfluoroocyclooctyne(NOFO)、Aryllesscyclooctyne(ALO)、硫代环辛炔(Thiocyclooctyne)(thioOCT)、四甲氧基二苯并环辛炔(Tetramethoxy dibenzocyclooctyne)(TMDIBO)；优选图-21所示结构：
3)能与巯基偶联的马来酸内酰胺基、取代的丙炔腈基、卤(氯、溴、或碘)代乙酰胺基、丙烯酸基、取代的乙烯砜基、2-吡啶双硫基、3-硝基-2-吡啶双硫基、能与双巯基反应的基团，优选图-22所示结构：
4)能发生偶联反应的取代四嗪基、含有反式烯键的单环衍生物基，优选图-23所示结构：
5)酚类化合物及其衍生物、取代的4-苯基-3H-1,2,4-三唑啉-3,5(4H)-二酮(PTAD)的衍生物，优选图-24所示结构：
/>
其中所述“取代”如根据本发明第一方面中对单个分子脂类化合物的取代基所定义。
根据本发明的第二方面，所述通式(II)中连接紫杉烷的间隔基优选图-25所示结构片段：
根据本发明的第二方面，所述通式(II)中的功能基团优选氨基、羧基、叠氮基、巯基、酚羟基、炔基、马来酸内酰胺基、环庚炔基、四嗪基。
根据本发明的第二方面，所述通式(II)的功能化紫杉烷优选选自以下图-26所示化合物或其异构体或衍生物，或它们药学上可接受的盐、溶剂化物：
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(注：Alloc：烯丙氧羰基；Acetyl：乙酰基；Bz：苯甲酰基；Boc：叔丁氧羰基)
根据本发明第二方面的通式II的功能化紫杉烷或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，可直接用于制备紫杉烷类药物组合物或药物制剂中，用于治疗对紫杉烷类化合物敏感的疾病；同时，其为制备紫杉烷-多聚糖偶联体(通式V)、功能化紫杉烷-脂类偶联体(通式VIII)或紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)提供了必要的中间体。
因此，本发明涉及用于治疗对紫杉烷类化合物敏感的疾病的通式II的功能化紫杉烷或其药学上可接受的盐或溶剂化合物；还涉及作为制备紫杉烷-多聚糖偶联体(通式V)、功能化紫杉烷-脂类偶联体(通式VIII)或紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)的中间体的通式II的功能化紫杉烷或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。
根据本发明的第三方面，本发明提供通式III的功能化多聚糖衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、包括其异构体，
其中所述多聚糖、间隔基-1、间隔基-2和连接臂-1如上文根据本发明的第一方面中相应的一般或优选所定义；所述间隔基数目任选0或1；
其中所述多聚糖与间隔基-1连接的共价键选自酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、酯键、异脲键、硫脲键、脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、磷酸酰胺键、磺酰胺键、α或β糖苷键、含三氮唑的共价键；
所述功能基团如上文根据本发明的第二方面中一般或优选所定义。
根据本发明的第三方面，所述通式III的多聚糖衍生物优选以下图-27所示化合物及其衍生物或异构体或它们药学上可接受的盐、溶剂化物，
/>
(注：dextran:右旋糖酐；Ganoderma lucidum polysaccharide:灵芝多糖；hydroxyethyl starch：羟乙基淀粉；hyaluronic acid:透明质酸；CMC：羧甲基纤维素；chitosan：脱乙酰壳多糖)
根据本发明第三方面的通式III的功能化多聚糖或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，可作为药物、优选难溶性药物例如紫杉烷类化合物的递送载体而共价连接于所述药物，或被物理混合包含在相应药物组合物或药物制剂中，用于增加药物的溶解性，改善生物利用度；同时，其为制备紫杉烷-多聚糖偶联体(通式V)、多聚糖-脂类偶联体(通式VI)及其功能化形式(通式VII)、或紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)提供了必要的中间体。
因此，本发明还涉及作为药物载体(共价连接或物理混合)、用于改善药物、优选紫杉烷类化合物溶解性和生物利用度的通式III的功能化多聚糖或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体，其中可以共价连接的其他药物优选但不限于长春碱、长春新碱、立普妥、SN-38、卡培他滨、吉西他滨等；本发明还涉及用作制备紫杉烷-多聚糖偶联体(通式V)、多聚糖-脂类偶联体(通式VI)及其功能化形式(通式VII)或紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)的中间体的通式III的功能化多聚糖或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体。
根据本发明的第四方面，本发明提供通式IV的双功能化或者多功能化的多聚糖或其衍生物或异构体，或它们药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中所述多聚糖、连接单元如上文根据本发明的第一方面中相应的一般或优选所定义；
其中所述多聚糖与连接单元连接的共价键选自酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、酯键、异脲键、硫脲键、脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、磷酸酰胺键、磺酰胺键、α或β糖苷键、含三氮唑片段的共价键；
所述的功能基团-1和-2如上文根据本发明的第二方面中对功能基团的一般或优选所定义。
根据本发明的第四方面，所述通式IV的双功能化或者多功能化的多聚糖衍生物优选如下图-28所示化合物及其衍生物或异构体或它们药学上可接受的盐、溶剂化物，
/>
(注：dextran：右旋糖酐；derivative：衍生物)
根据本发明第四方面的通式IV的双功能化或者多功能化的多聚糖衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可作为药物、优选难溶性药物例如紫衫烷类化合物的递送载体而共价连接于所述药物，或被物理混合包含在药物组合物或药物制剂中，用于增加药物的溶解性，改善生物利用度；同时，其为制备功能化多聚糖-脂类偶联体(通式VII)或紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)提供了必要的中间体。
因此，本发明还涉及作为药物载体(共价连接或物理混合)、用于改善难溶性药物、优选紫杉烷类化合物溶解性和生物利用度的通式IV的双功能化或者多功能化的多聚糖衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中可以共价连接的其他药物优选但不限于长春碱、长春新碱、立普妥、SN-38、卡培他滨、吉西他滨等；本发明还涉及用作制备通式I的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体的中间体的通式IV的双功能化或者多功能化的多聚糖衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明的第五方面，本发明提供通式V的多聚糖与紫杉烷类化合物偶联体或其衍生物或异构体，或它们药学上可接受的盐或溶剂化物
其中所述多聚糖、紫杉烷类化合物、间隔基-1、-2、连接臂-1如上文根据本发明的第一方面相应的一般或优选所定义；所述间隔基数目任选0或1。
根据本发明的第五方面，所述通式(V)的多聚糖与紫杉烷类化合物偶联体优选如下图-29所示化合物及其衍生物和异构体：
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(注：dextran:右旋糖酐；Ganoderma lucidum polysaccharide:灵芝多糖；hydroxyethyl starch：羟乙基淀粉；hyaluronic acid:透明质酸；CMC：羧甲基纤维素；triazole unit：三唑单元)
根据本发明第五方面的通式(V)的多聚糖与紫杉烷类化合物偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，提高了紫杉烷类药物的溶解度，从而提高了紫衫烷类药物的生物利用度，同时还保持了紫杉烷类化合物的良好生物活性，为紫杉烷类化合物敏感的疾病的治疗提供了一种改进的疗法。
因此，本发明涉及用于治疗对紫杉烷类化合物敏感的疾病的通式V的多聚糖与紫杉烷类化合物偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其提供改善的药物溶解性、生物利用度、体内释放，从而可以提供增强的体内抗肿瘤效果。
根据本发明的第六方面，本发明提供通式VI的多聚糖与脂类偶联体或其异构体或衍生物，或它们药学上可接受的盐或溶剂化物
其中所述多聚糖、间隔基-1、-2、连接臂-1和脂类化合物单元如上文根据本发明的第一方面相应的一般或优选所定义；所述间隔基数目任选0或1。
根据本发明的第六方面，所述通式VI的多聚糖与脂类偶联体优选如下图-30所示结构或其衍生物和异构体，或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，
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(注：dextran:右旋糖酐；hydroxyethyl starch：羟乙基淀粉)
根据本发明第六方面的通式VI的多聚糖与脂类偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可作为难溶性药物、例如紫杉烷类化合物的递送载体而被包含在药物组合物或药物制剂中，用于增加药物的溶解性，改善生物利用度，提高肿瘤靶向性；同时，其为制备功能化多聚糖-脂类偶联体(通式VII)或紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)提供了必要的中间体。
因此，本发明还涉及用于改善难溶性药物、优选紫杉烷类化合物溶解性、生物利用度、改善药物释放、提高肿瘤靶向性的通式VI的多聚糖与脂类偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物；还涉及作为难溶性药物、优选紫杉烷类化合物的载体的通式VI的多聚糖与脂类偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明的第七方面，本发明提供通式VII的功能化的多聚糖-脂类偶联体或其异构体或衍生物，或它们药学上可接受的盐或溶剂化物，
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其中所述连接单元、多聚糖和脂类化合物单元如上文根据本发明的第一方面相应的一般或优选所定义；其中所述功能基团如上文根据本发明的第二方面对功能基团的一般或优选所定义。
根据本发明的第七方面，所述通式VII的功能化的多聚糖-脂类偶联体优选以下图-31所示结构及其衍生物和异构体：
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(注：dextran:右旋糖酐；hyaluronic acid:透明质酸)
根据本发明第七方面的通式VII的功能化的多聚糖与脂类偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可作为药物、优选难溶性药物例如紫衫烷类化合物的递送载体而共价连接于所述药物或被物理混合包含在药物组合物或药物制剂中，用于增加药物的溶解性，改善生物利用度，提高肿瘤靶向性；同时，其为制备紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)提供了必要的中间体。
因此，本发明还涉及作为药物载体(共价连接或物理混合)用于改善难溶性药物、优选紫杉烷类化合物溶解性、生物利用度、改善药物释放、提高肿瘤靶向性的通式VII的功能化的多聚糖与脂类偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中可以共价连接的其他药物优选但不限于长春碱、长春新碱、立普妥、SN-38、卡培他滨、吉西他滨等；还涉及作为用于制备通式I的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体的中间体的通式VII的功能化的多聚糖与脂类偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明的第八方面，本发明提供通式VIII的功能化的紫杉烷-脂类偶联体或其异构体或衍生物，或它们药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中所述紫杉烷类化合物、间隔基1-3、连接臂1-3、分叉结构单元、脂类化合物单元如上文根据本发明的第一方面相应的一般或优选所定义；其中所述功能基团如上文根据本发明的第二方面对功能基团的一般或优选所定义。
根据本发明的第八方面，所述通式VIII的功能化的紫杉烷-脂类偶联体优选以下图-32所示结构及其衍生物和异构体：
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(注：lipid unit：脂质单元；Acetyl：乙酰基；Bz:苯甲酰基；Boc：叔丁氧羰基)
根据本发明第八方面的通式VIII的功能化的紫杉烷-脂类偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可提高紫杉烷类药物的肿瘤靶向性，保持甚至协同增强了紫杉烷类化合物的良好生物活性，为紫杉烷类化合物敏感的疾病的治疗提供了一种改进的疗法；同时，其为制备紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)提供了必要的中间体。
因此，本发明还涉及用于改善紫杉烷类化合物溶解性、生物利用度、改善药物释放、提高肿瘤靶向性的通式VIII的功能化的紫杉烷-脂类偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物；还涉及作为用于制备通式I的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体的中间体的通式VIII的功能化的紫杉烷-脂类偶联体或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明的第九方面，本发明提供一系列制备上文所定义通式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物的方法。
如下图-33示出通式II、III和V的制备流程：
具体而言，
如下图-34示出通式(VI)的制备流程：
具体而言。
中国专利CN201310616253.7也公开了制备功能化多聚糖、功能化紫杉烷以及多聚糖与紫杉烷的共价聚合物的方法，将该公开文本整体引入本文作为参考。
在通式I化合物制备的一个具体实施方案中，通式I的化合物如下图-35示出的流程制备：
包括以下步骤：
1)将多聚糖与带有功能基团的脂肪或芳香异腈酸酯在溶剂中、在碱存在下、任选偶联剂存在下反应，形成功能化多聚糖(通式III)；
2)将脂类化合物与带有功能基团和连接臂或/间隔基的化合物反应，形成带有功能基团的功能化脂类化合物；
3)通过定位合成方法，应用选择性保护/脱保护紫杉烷类化合物的羟基，将带有功能基团的连接臂和/或间隔基共价连接到紫杉烷类化合物的侧链位置，形成功能化的紫杉烷类化合物(通式II)；和
4)按照比例将功能化紫杉烷类化合物、功能化脂类化合物在偶联剂或任选催化剂的作用下，分别偶联至功能化多聚糖上，形成含有不同比例的紫杉烷和脂类化合物的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)；
其中步骤1)、步骤2)和步骤3)可以以任意顺序分别进行。
在图-35流程的一个优选的实施方案中，在步骤1)中将多聚糖与带有功能基团的脂肪或芳香异腈酸酯溶于无水或含水的常规溶剂如DMSO、DMF、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇或乙醇等，优选DMSO和DMF中、在碱存在下、任选偶联剂存在下反应，形成功能化多聚糖(通式III)。
在步骤1)的功能化多聚糖的制备中，制备反应温度为5～100°,优选为10°～30°；所述碱选自有机碱如叔胺类(三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺)或二甲胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，或无机碱如氢氧化钠、氢氧化鉀、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述偶联剂优选但不限于碳二亚胺类(DCC、EDC、DIPC)或N,N’-羰基二咪唑；所述功能基团如上文根据本发明第二方面对功能基团所定义，优选氨基、羧基、叠氮基、巯基、酚羟基、炔基、马来酸内酰胺基、环庚炔基、四嗪基。
就此，本发明还一般涉及制备功能化多聚糖(通式III)的方法，其包含以上优选实施方案中所述的步骤1)。
在图-35流程的另一个优选的实施方案中，在步骤2)中将脂类化合物与带有功能基团和连接臂或/间隔基的化合物任选地在碱和/或偶联剂存在下反应，形成带有功能基团的功能化脂类化合物。其中，所述反应溶剂、所述的制备反应温度、碱、偶联剂、功能基团与上述优选实施方案的步骤1)中功能化多聚糖的制备近似或相同。所述连接臂、间隔基如上文根据本发明第一方面对连接臂和间隔基所定义。
就此，本发明还一般涉及制备功能化脂类化合物的方法，其包含以上优选实施方案中所述的步骤2)。
在图-35流程的另一个优选的实施方案中，在步骤3)中通过定位合成方法，应用选择性保护/脱保护紫杉烷类化合物的羟基，任选在碱和/或偶联剂存在下，将带有功能基团的连接臂和/或间隔基共价连接到紫杉烷类化合物的侧链位置、优选侧链2’-O位，形成功能化的紫杉烷类化合物(通式II)。所述制备使用的反应溶剂、反应温度、碱、偶联剂、功能基团与上述优选实施方案的步骤2)中功能化脂类化合物的制备近似或相同。所述连接臂、间隔基如上文根据本发明第一方面对连接臂和间隔基所定义。
就此，本发明还一般涉及制备功能化的紫杉烷类化合物(通式II)的方法，其包含以上优选实施方案中所述的步骤3)。
在图-35流程的另一个优选的实施方案中，在步骤4)中按照比例将功能化紫杉烷类化合物、功能化脂类化合物在偶联剂或任选催化剂的作用下，分别偶联至功能化多聚糖上，形成含有不同比例的紫杉烷和脂类化合物的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)。其中所述的功能化多聚糖、功能化紫杉烷类化合物、功能化脂类化合物的比例为摩尔比，可选为约10∶5∶0.1～10∶0.1∶5；所述的制备反应温度在-10°-50°,优选5°-30°；所述偶联剂优选但不限于碳二亚胺类(DCC,EDC,DIPC)或N,N'-羰基二咪唑；所述的制备溶剂为无水或含水的常规溶剂如DMSO、DMF、二氧六环、四氢呋喃、甲醇或乙醇等，优选DMSO或DMF；所述催化剂选自点击化学铜盐催化剂，如卤化亚铜(氯化亚铜、碘化亚铜)、维生素C钠盐或没食子酸与硫酸铜产生的I价铜盐、含有配位体I价铜盐；在不使用催化剂进行偶联时，偶联反应选自无铜盐的点击化学反应、硫醇与马来酸内酰胺的加成反应。
在图-35流程的一个特别优选的实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：
1)将多聚糖与带有功能基团的脂肪或芳香异腈酸酯溶于无水或含水的DMSO或DMF、在碱存在下、任选在偶联剂存在下反应，形成功能化多聚糖(通式III)；其中，制备反应温度为5～100°,优选为10°～30°；所述碱选自有机碱如叔胺类(三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺)或二甲胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，或无机碱如氢氧化钠、氢氧化鉀、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述偶联剂选自碳二亚胺类(DCC、EDC、DIPC)或N,N’-羰基二咪唑；所述功能基团如上文根据本发明第二方面对功能基团一般或优选所定义；
2)将脂类化合物与带有功能基团和连接臂或/间隔基的化合物任选在碱和/或偶联剂存在下反应，形成带有功能基团的功能化脂类化合物；其中，所述反应溶剂选自无水或含水的常规溶剂如DMSO、DMF、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇或乙醇、优选DMSO或DMF；所述的制备反应温度、碱、偶联剂如上述1)中对功能化多聚糖的制备所定义或与其近似；所述功能基团如上文根据本发明第二方面对功能基团一般或优选所定义；
3)通过定位合成方法、应用选择性保护/脱保护紫杉烷类化合物的羟基，任选在碱和/或偶联剂存在下，将带有功能基团的连接臂和/或间隔基共价连接到紫杉烷类化合物的侧链位置、优选侧链2’-O位，形成功能化的紫杉烷类化合物(通式II)；其中所述制备使用的溶剂、反应温度、碱、偶联剂如上述2)中对功能化脂类化合物的制备所定义或与其近似；所述功能基团如上文根据本发明第二方面对功能基团一般或优选所定义；其中功能化的紫杉烷类化合物的形成任选通过应用选择性保护/脱保护紫杉烷化合物的羟基的策略进行；和
4)按照比例将功能化紫杉烷类化合物、功能化脂类化合物在偶联剂或任选催化剂的作用下，分别偶联至功能化多聚糖上，形成含有不同比例的紫杉烷和脂类的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)；其中所述的功能化多聚糖、功能化紫杉烷类化合物、功能化脂类化合物的比例为摩尔比，可选为约10∶5∶0.1～10∶0.1∶5；所述的制备反应温度在-10°-50°,优选5°-30°；所述偶联剂选自碳二亚胺类(DCC,EDC,DIPC)或N,N'-羰基二咪唑；所述的制备溶剂为无水或含水的常规溶剂如DMSO、DMF、二氧六环、四氢呋喃、甲醇或乙醇、优选DMSO或DMF；所述催化剂选自点击化学铜盐催化剂，如卤化亚铜(氯化亚铜、碘化亚铜)、维生素C钠盐或没食子酸与硫酸铜产生的I价铜盐、含有配位体I价铜盐；在不使用催化剂进行偶联时，偶联反应选自无铜盐的点击化学反应、硫醇与马来酸内酰胺的加成反应；
其中步骤1)、步骤2)和步骤3)可以以任意顺序进行。
在通式I化合物制备的另一个具体实施方案中，通式(I)的化合物如下图-36示出的流程制备：
其包括如下步骤：
1)将多聚糖与带有功能基团的脂肪或芳香异腈酸酯在溶剂中、在碱存在下、任选偶联剂存在下反应，形成功能化多聚糖(通式III)；
2)将脂类化合物通过偶联反应衍生化为具有至少两个相同或不同的功能基团，形成双功能或多功能化脂类化合物；
3)将双功能或多功能化脂类化合物中的一个功能基团与功能化多聚糖在偶联剂或任选催化剂的作用下偶联，生成仍具有游离功能基团的功能化多聚糖-脂类偶联体(通式VII)；或者将功能化多聚糖转化多聚糖脂类偶联体(通式VI)，再进一步将其转化为功能化多聚糖-脂类偶联体(通式VII)；
4)通过定位合成方法，应用选择性保护/脱保护紫杉烷类化合物的羟基，将带有功能基团的连接臂和/或间隔基共价连接到紫杉烷类化合物的侧链位置，形成功能化的紫杉烷类化合物(通式II)；其中功能化的紫杉烷类化合物的形成任选通过应用选择性保护/脱保护紫杉烷化合物的羟基的策略进行；
5)在偶联剂或任选催化剂的作用下、将功能化紫杉烷类化合物按照比例偶联至功能化的多聚糖-脂类偶联体(通式VII)上，得到含有不同比例的紫杉烷类化合物和脂类化合物的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)。
在图-36流程的一个优选的实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：
1)将多聚糖与带有功能基团的脂肪或芳香异腈酸酯在碱存在下、任选在偶联剂存在下反应，形成功能化多聚糖(通式III)；所述的反应温度、试剂、碱、偶联剂及功能基团如上文对图-35流程所述优选实施方案的步骤1)中所定义；
2)任选在碱和/或偶联剂存在下，将脂类化合物通过偶联反应衍生化为具有至少两个相同或不同的功能基团，形成双功能或多功能化脂类化合物；所述的反应温度、试剂、碱、偶联剂及功能基团如上文图-35流程所述优选实施方案的步骤2)中对功能化脂类化合物的制备所定义；
3)将双功能或多功能化脂类化合物中的一个功能基团与功能化多聚糖在偶联剂或任选催化剂的作用下偶联，生成仍具有游离功能基团的功能化多聚糖-脂类偶联体(通式VII)；或者将功能化多聚糖转化多聚糖脂类偶联体(通式VI)，再进一步将其转化为功能化多聚糖-脂类偶联体(通式VII)；所述的反应温度、试剂、催化剂、偶联剂及功能基团如上文图-35流程所述优选实施方案的步骤4)所定义；
4)通过定位合成方法，应用选择性保护/脱保护紫杉烷类化合物的羟基，任选地在碱和/或偶联剂存在下，将带有功能基团的连接臂和/或间隔基共价连接到紫杉烷类化合物的侧链位置、优选侧链2’-O位，形成功能化的紫杉烷类化合物(通式II)；所述的反应温度、试剂、碱、偶联剂、连接臂、间隔基及功能基团如上文图-35流程所述优选实施方案的步骤3)所定义；
5)在偶联剂或任选催化剂的作用下、将功能化紫杉烷类化合物按照比例偶联至功能化的多聚糖-脂类偶联体(通式VII)上，得到含有不同比例的紫杉烷类化合物和脂类化合物的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)；其中所述功能化紫杉烷类化合物与功能化的多聚糖-脂类偶联体的摩尔比，为约1:99～90:10,例如1:99～80:20、1:99～70:30、1:99～60:40，优选为约1:99～50:50；所述的反应温度、试剂、催化剂、偶联剂及功能基团如上文图-35流程所述优选实施方案的步骤4)所定义。
基于该通式I化合物制备的具体实施方案，本发明还一般涉及双功能化或多功能化脂类化合物的制备方法，其包含以上图-36流程优选实施方案所述的步骤2)。
基于该通式I化合物制备的具体实施方案，本发明还一般涉及功能化多聚糖-脂类偶联体(通式VII)的制备方法，其包含以上图-36流程优选实施方案所述的步骤1)、步骤2)和步骤3)。
在通式(I)化合物制备的另一个具体实施方案中，通式(I)的化合物如下图-37示出的流程制备：
其包括如下步骤：
1)将多聚糖与带有功能基团的脂肪或芳香异腈酸酯在溶剂中在碱存在下、任选在偶联剂存在下反应，形成功能化多聚糖(通式III)；
2)将脂类化合物通过偶联反应衍生化为具有至少两个相同或不同的功能化基团，形成双功能或多功能化脂类化合物；
3)通过定位合成方法，应用选择性保护/脱保护紫杉烷类化合物的羟基，将带有功能基团的连接臂和/或间隔基共价连接到紫杉烷类化合物的侧链位置，形成功能化的紫杉烷类化合物(通式II)；
4)将双功能化脂类化合物中一个功能化基团与功能化紫杉烷类化合物按照比例在偶联剂或任选催化剂的作用下偶联，生成仍具有游离功能基团的功能化紫杉烷-脂类偶联体(通式VIII)；
5)在偶联剂或任选催化剂的作用下、将功能化多聚糖偶联至功能化紫杉烷-脂类偶联体的游离功能基团，得到紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)。
在图37流程的一个优选实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：
1)将多聚糖与带有功能基团的脂肪或芳香异腈酸酯在溶剂中在碱存在下、任选在偶联剂存在下反应，形成功能化多聚糖(通式III)；所述的反应温度、试剂、碱、偶联剂及功能基团如上文对图-35流程所述优选实施方案的步骤1)中所定义；
2)任选在碱和/或偶联剂存在下，将脂类化合物通过偶联反应衍生化为具有至少两个相同或不同的功能化基团，形成双功能或多功能化脂类化合物；所述的反应温度、试剂、碱、偶联剂及功能基团如上文图-35流程所述优选实施方案的步骤2)中对功能化脂类化合物的制备所定义；
3)通过定位合成方法，应用选择性保护/脱保护紫杉烷类化合物的羟基，任选地在碱和/或偶联剂存在下，将带有功能基团的连接臂和/或间隔基共价连接到紫杉烷类化合物的侧链位置、优选侧链2’-O位，形成功能化的紫杉烷类化合物(通式II)；所述的反应温度、试剂、碱、偶联剂及功能化基团如上文图-35流程所述优选实施方案的步骤3)所定义；
4)将双功能化脂类化合物中一个功能化基团与功能化紫杉烷类化合物按照比例在偶联剂或任选催化剂的作用下偶联，生成仍具有游离功能基团的功能化紫杉烷-脂类偶联体(通式VIII)；所述的反应温度、试剂、催化剂、偶联剂及功能化基团上文图-35流程所述优选实施方案的步骤4)所定义；和
5)在偶联剂或任选催化剂的作用下、将功能化多聚糖偶联至功能化紫杉烷-脂类偶联体的游离功能基团，得到紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)；其中所述功能化紫杉烷-脂类偶联体与功能化的多聚糖的摩尔比，为约1:99～90:10，例如1:99～80∶20、1:99～70∶30、1∶99～60:40，优选为约1:99～50:50；所述的反应温度、试剂、催化剂、偶联剂及功能基团如上文图-35流程所述优选实施方案的步骤4)所定义。
基于该通式(I)化合物制备的具体实施方案，本发明还一般涉及功能化紫杉烷-脂类偶联体(通式VIII)的制备方法，其包含以上图-37流程优选实施方案所述的步骤2)、步骤3)和步骤4)。
根据上述本发明方法制备得到的包含紫杉烷类化合物的各类偶联体，既获得了改善的溶解性，又增加了紫衫烷类化合物对肿瘤组织的靶向性，在动物血浆酶的作用下，能够高效地释放出活性物质(参见附图1)。
以上方法实施方案中所使用的溶剂均为可商购的常规溶剂。
以上方法实施方案中所使用的原料均可商购获得，或可以由商购获得的原料、通过本领域技术人员熟知的方法进行常规修饰获得。
以上方法实施方案中所涉及的偶联反应可以遵循本领域技术人员公知的传统方法进行，合适的偶联剂的非限制性实例包括碳二亚胺类偶联剂如DCC(N,N’-二环己基碳二亚胺)、EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、DIPC(1,3-二异丙基碳二亚胺),或N,N’-羰基二咪唑,或其组合，优选使用EDC和N,N’-羰基二咪唑。
以上方法实施方案中所涉及的功能化紫杉烷类化合物的“定位合成方法”，可使用本领域公知的保护基及其保护/脱保护方法进行，例如参见CN201310616253.7。例如可以如下进行：用羟基保护基保护紫杉烷类化合物的2’位醇羟基；随后用羟基保护基保护紫杉烷类化合物的7位和/或10位醇羟基；选择性脱去紫杉烷类化合物的2’位保护基，在偶联剂和有机碱的作用下，将带有功能基团的连接臂和/或间隔基连接到2’位；任选地脱去7位和/或10位醇羟基上的保护基，得到功能化紫杉烷类化合物。
或者，例如以下定向合成方法也是可行的：用羟基保护基保护紫杉烷类化合物的2’位醇羟基；在偶联剂和有机碱的作用下，将带有功能基团的连接臂和/或间隔基连接到紫杉烷类化合物的7位和/或10位醇羟基；脱去紫杉烷类化合物的2’位保护基，得到功能化紫杉烷类化合物。
其中，2’位醇羟基所用的羟基保护基选自：二甲叔丁硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIP)、三乙基硅基(TES)、三甲基硅基或二苯基叔丁硅基(TBDPS)；7位和/或10位醇羟基所用的羟基保护基选自烯丙氧羰基(Aloc)、苄氧羰基(Z)、三烃基硅基(R3Si)等。
以上方法实施方案中所涉及的“间隔基”和“连接臂”具有上文根据本发明第一方面所述的一般或优选定义，所涉及的“功能基团”具有上文根据本发明第二方面所述的一般或优选定义。
根据本发明的第十方面，本发明提供一种药物组合物，其包含一种或多种(任意比例)根据本发明第一方面的通式I、根据本发明第二方面的通式II、根据本发明第五方面的通式V或根据本发明第八方面的通式VIII化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，任选地包含药学上可接受的常规药物赋形剂或辅剂，如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、色素、稳定剂、防腐剂或抗氧化剂，其中含有0.1-99.9％、优选0.1-60％重量的紫杉烷类化合物。
所述药物组合物包含紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)、功能化紫杉烷(通式II)、紫杉烷-多聚糖偶联体(通式V)和/或功能化紫杉烷-脂类偶联体(通式VIII)，由于紫杉烷类化合物经上述修饰，其水溶性、药代动力学、体内释放和/或肿瘤靶向性得以改善，因此在治疗或预防对紫杉烷类化合物敏感的疾病时能够提供改善的治疗效果。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含根据本发明第一方面的通式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，任选的药学上可接受的常规药物赋形剂或辅剂，其中含有0.1-60％重量的紫杉烷类化合物。
所述药物组合物包含紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(通式I)，由于紫杉烷类化合物经上述修饰，其水溶性、药代动力学、肿瘤靶向性得以改善，同时其中的特定连接单元在体内有效降解，从而能够有效地调节紫杉烷类化合物的释放速度和释放百分比，因此在治疗或预防对紫杉烷类化合物敏感的疾病时能够增强抗肿瘤效果，提供改善的治疗。
在一个优选的实施方案中，上述药物组合物还包含根据本发明第三方面的通式III、根据本发明第四方面的通式IV、根据本发明第六方面的通式VI、根据本发明第七方面的通式VII化合物中的一种或多种，即所述药物组合物中包含通式I、通式II、通式V和通式VIII中的任何一种或多种以及通式III、通式IV、通式VI和通式VII中的任何一种或多种的组合。
所述组合物中另外包含的功能化多聚糖(通式III)、双功能化或多功能化多聚糖(通式IV)、多聚糖-脂类偶联体(通式VI)、功能化多聚糖-脂类偶联体(通式VII)中的一种或多种，藉由多聚糖所赋予的溶解性改善、生物兼容性、生物可降解性等优势，以及脂类化合物所赋予的靶向性，能够有助于进一步改善所述药物组合物中的紫杉烷类化合物的递送，增强治疗活性。
可以通过本领域技术人员已知的技术，如在Remington’s PharmaceuticalSciences第20版中公开的技术，来配制本发明药物组合物。可以通过任何方便的施用途径，无论是系统/外围或在所期望的作用部位，将根据本发明的化合物或包含它们的上述药物组合物施用于受试者。就给药系统而言，可将本发明所述的药物组合物制备成普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或各种微粒给药系统等。此外，可以将本发明的药物组合物配制为液体剂型或固体剂型或气雾剂，所述液体剂型可以是胶体类、纳米剂型、微粒剂型、混悬剂型、乳剂、胶束剂型、脂质体剂型等；所述的固体剂型可以为片剂、胶囊、滴丸、丸剂、冻干粉针剂、颗粒剂等，用于口服施用、胃肠道外施用、直肠施用、鼻施用、局部施用或气雾剂。用于口服施用的剂型包括包衣和未包衣片剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、锭剂、糖锭、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、用于重建的粉剂和颗粒剂、可分散粉剂和颗粒剂、药物口胶剂、咀嚼片剂和泡腾片剂。用于胃肠道外施用的剂型包括溶液、乳剂、混悬剂、分散体和用于重建的粉剂以及颗粒剂。乳剂是用于胃肠道外施用的优选剂型。用于直肠和阴道施用的剂型包括栓剂和卵剂。可以通过吸入和吹入来施用用于鼻施用的剂型，例如通过计量吸入器。用于局部施用的剂型包括乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、药膏、贴剂和透皮递送系统。特别优选的是静脉注射的药物组合物。
为了制成单位合适的药物剂型，本发明中可以广泛选用药剂领域公知的各种载体、各种类型的赋形剂和各种类型的添加剂。稀释剂和吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；润湿剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾，聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠与枸橼酸钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，如蔗糖，三硬质酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，如季铵盐等；润滑剂，如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等；稀释剂选自水、乙醇、聚乙二醇、乙氧基化的异硬脂酸醇、多氧化的硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨醇硬脂酸等；冻干支持剂，如小分子多糖，小分子氨基酸和多元醇等，它们当中的一种或多种的复配；小分子多糖指蔗糖、乳糖、麦芽糖等，它们当中的一种或多种复配；小分子氨基酸是指20种天然氨基酸的一种或几种，多元醇是甘露醇或山梨醇的一种或多种等；pH调节剂，如磷酸二氯钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸中的一种或多种复配等；稳定剂，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸(维生素C)、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na,依地酸二钠)、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇等；抗氧化剂，如维生素C、维生素E、亚硫酸盐类、EDTA及其衍生物和盐酸半胱氨酸或N-乙酰半胱氨酸中的一种或多种复配等；等渗剂，如氯化钠、氯化钾、硼酸、硫酸钠、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖等，它们当中的一种或者多种复配等；增稠剂，如透明质酸钠、硫酸软骨素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卡波姆等，它们当中的一种或多种复配；增溶剂，如乙醇、吐温、甘油、丙二醇、聚乙二醇等，它们当中的一种或多种复配等；防腐剂，如苯扎溴铵、苯甲酸等；如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、矫味剂或其他材料。
因此，在一个优选的实施方案中，上述本发明的药物组合物为药物制剂形式，包括液体剂型或固体剂型，所述液体剂型选自真溶液、胶体类、微粒剂型、纳米制剂、混悬剂型、滴眼剂；所述固体剂型选自植入剂、片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针。更优选的药物制剂形式是冻干粉针、纳米制剂、溶液剂。
因此，在一个优选的实施方案中，上述本发明的药物组合物的药物制剂可以为普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或纳米给药系统的形式。
为达到增强治疗效果的目的，医师将决定最适合于个体受试者的实际剂量。对于任何特定个体受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化并且将取决于各种因素，例如所需要预防或治疗疾病的性质和严重的程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应、给药途径、治疗目的，因此本发明的物质剂量可以有较大范围的变化，例如相当于紫杉烷类药物剂量可为0.1–1000mg/kg体重，优选0.1～500毫克/公斤、更优选10～300毫克/公斤、更进一步优选20-200毫克/公斤.。每一种治疗所需的总剂量可分成多次或按一次剂量给药。此外，根据联合用药的需要，本发明的化合物与其他治疗药物合并使用时，可酌情调整剂量。
根据本发明的第十一方面，本发明还提供本发明的通式I、通式II、通式V和/或通式VIII化合物与一种或多种另外的治疗剂的组合。
可以在单一疗法中施用本发明的通式I、通式II、通式V和/或通式VIII化合物，还可以将它们酌情与一种或多种另外的治疗剂联合施用，提供增强或协同的疾病治疗效果。当本发明的通式I、通式II、通式V和/或通式VIII化合物与第二种治疗活性剂联合用于治疗或预防对紫杉烷类化合物敏感的疾病时，每种化合物的剂量可以不同于单独使用相应化合物时的剂量，且可以包含在单一药物制剂中或在分开的药物制剂中同时/伴随施用本发明的通式I、通式II、通式V和/或通式VIII化合物与另外的一种或多种治疗剂，或依次/分别施用本发明的通式I、通式II、通式V和/或通式VIII化合物和另外一种或多种治疗剂。该组合疗法可改善对紫杉烷类化合物敏感的疾病的治疗效果，同时改善对另外治疗剂所针对疾病的治疗效果，或甚至提供协同的治疗效果。
进一步地，根据本发明，通式I～通式VIII的化合物在结构组成上包括亲水部分多聚糖、亲脂部分脂类化合物和/或疏水部分紫杉烷类化合物，因而可直接与难溶性药物物理混合，作为赋形剂、辅剂、添加剂、助溶剂或载体材料等，从而增加它们在水中的溶解度，用于被增溶药物的相关疾病治疗；另外藉由多聚糖所赋予的溶解性改善、生物兼容性、生物可降解性和/或脂类化合物所赋予的肿瘤靶向性等优势，能够有效地改善药物组合物中难溶性药物的递送，实现改进的相关疾病治疗效果。所述化合物可与一种或一种以上被增溶的药物按照上文根据本发明的第十方面所述的方法、材料和用量制成片剂、胶囊剂、散剂、冻干粉针剂、纳米制剂、混悬剂或缓释制剂等。
因此，在这方面，本发明还提供一种组合疗剂，其包含一种或多种水难溶性药物和药物载体的组合，以及任选的药学上可接受的常规药物赋形剂或辅剂，其中所述载体物质选自前述权利要求所定义的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的任何一种或多种，其中所述水难溶性药物选自：紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、长春碱、长春新碱、立普妥、青蒿素、二氢青蒿素、吲哚美辛、卡培他滨、奥沙利泊、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼白毒素、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、SN-38、拓扑替康、伊立替康、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲基斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、西罗莫司、布洛酚、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、格列齐特、西沙必列、硝苯地平、非洛地平、格列本脲、阿昔洛韦、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素A、维生素D、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素A、两性霉素B、酮康唑、多潘立酮、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、阿齐霉素、伊曲康唑、咪康唑、异丙酚、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、红霉素、罗红霉素、叶黄素、利福西明、西沙比利、环孢菌素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、尼卡地平、硝苯地平、特非那丁、茶碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔、饱和或不饱和脂肪酸(如硬脂酸、软脂酸、油酸、亚油酸、DHA等)或它们的组合。
根据本发明的第十二方面，本发明还提供一种药物载体，选自根据本发明第三方面的通式III、根据本发明第四方面的通式IV和根据本发明第七方面的通式VII化合物中的一种或多种。
上述本发明的化合物在结构组成上具有亲水性的多聚糖和/或亲脂性兼具肿瘤靶向性的脂类化合物成分，同时具有游离的功能基团，因此，除了可以共价连接紫杉烷类化合物外，还可以共价连接其他很多类型的药物，优选但不限于长春碱、长春新碱、立普妥、SN-38、卡培他滨、吉西他滨等，以改善所连接药物的溶解性和体内递送，增强肿瘤靶向性，从而增强疗效。
根据本发明的第十三方面，本发明提供本发明的通式I、通式II、通式V或通式VIII的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防肿瘤或相关疾病的用途。
可替换地，本发明提供治疗或预防肿瘤或相关疾病的方法，包括向有需要的受试者或患者施用有效量的本发明的通式I、通式II、通式V或通式VIII的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
可替换地，本发明提供本发明的通式I、通式II、通式V或通式VIII的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗或预防肿瘤或相关疾病药物中的用途。
上述用途中所涉及的肿瘤优选为对紫杉烷类化合物敏感的肿瘤，优选但不限于肺癌、乳腺癌、口腔癌、肝癌、肠癌、胃癌、血液癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、皮肤癌等。所述本发明化合物的使用剂量相当于紫杉醇类化合物的治疗剂量0.1～500毫克/公斤，优选10～300毫克/公斤，更优选20-200毫克/公斤。
根据本发明需要治疗的受试者或患者可以是动物(例如非人动物)、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类动物、类人猿(例如猴和猿)、猴(例如猕猴、绒猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。优选地，受试者/患者是哺乳动物；更优选地，受试者/患者是人。
基于上文所述，本发明还涉及本发明的通式I～VIII化合物或其可药用盐或溶剂合物作为药物递送载体(物理混合或共价连接)的用途；其中所述药物优选难溶性药物、更优选难溶性抗肿瘤药物，如紫杉烷类化合物、长春碱、长春新碱、立普妥、SN-38、卡培他滨、吉西他滨。
定义
本申请中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。
除非另有明确说明，使用“一”之类的术语是指一个或多个。
本文所用的术语“烃基”或“烷烃基”，除另外特别定义，是指含有1-20个碳原子、例如1-18个碳原子、1-12个碳原子、再例如1-6个碳原子、再例如1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃基。烃基的例子包括但不限于甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、正丙基(“n-Pr”)、异丙基(“i-Pr”)、正丁基(“n-Bu”)、异丁基(“i-Bu”)、仲丁基(“s-Bu”)和叔丁基(“t-Bu”)。
本文所用的术语“烯烃基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键(C＝C)的、含有2-10个碳原子、例如2-6个碳原子、再例如2-4个碳原子的直链或支链的烃基。烯烃基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
本文所用的术语“炔烃基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键(C≡C)的、含有2-10个碳原子、例如2-6个碳原子、再例如2-4个碳原子的直链或支链的烃基。炔烃基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“烃氧基”是指基团-O-烃基，其中烃基如上文所定义。烃氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，包括它们的异构体。
本文所用的术语“环烃基”是指含有3-15个环碳原子、例如3-12个环碳原子、3-10个环碳原子、3-8个环碳原子、再例如3-6个环碳原子的饱和或部分不饱和的环状烃基，其可以具有一个或多个环，例如具有1个或2个环；其可以含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键或碳碳三键，此时“环烃基”分别指的是“环烯基”或“环炔基”。例如，“C3-8环烃基”表示所述的具有3-8个环碳原子的环烃基。环烃基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚炔基等。所述环烃基任选被上文对单个脂类化合物分子所述的取代基取代。
本文所用的术语“环烃氧基”是指基团-O-环烃基，其中环烃基如上文所定义。环烃氧基的例子包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基、环庚炔基氧基等。
本文所用的术语“芳基”、”芳香基”、“芳烃基”是指由一个环或多个环稠合组成的含有5-20个环碳原子、例如6-14个环碳原子、例如6-12个环碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环并且其它环不是如下文所定义的杂芳基，其连接点可以在芳族环上或在其它环上。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基、茚满基、薁基，优选苯基和萘基。所述芳基任选被上文对单个脂类化合物分子所述的取代基取代。
本文所用的术语“杂环烃基”是指选自3至12元、例如5至10元、3至8元单环的、双环的或三环的、饱和的和部分不饱和的环，其除了包含至少一个、例如1-4个、再例如1-3个或再例如1或2个选自O、S和N的杂原子外，还包含至少一个碳原子。杂环烃基的连接点可以在杂原子上或在碳上。杂环烃基的实例包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、氮杂环丁烷、吖啶、四氢吡咯、1,3-二氢噻唑、1,3-二氢恶唑、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噻嗪等。所述杂环烃基任选被上文对单个脂类化合物分子所述的取代基取代。
本文所用的术语“杂芳基”、“杂芳香基”或“杂芳烃基”是指芳族环基团，包括单环芳基以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环体系(例如由两个或三个稠环组成的环体系，其中这些稠环的至少一个是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环体系，其中这些桥环的至少一个是芳族的)，其中所述芳基包含一个或多个(例如1、2、3或4个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化；优选在环中包含一个或多个、例如1、2或3个、例如1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的具有5、6或7个环原子、例如具有6个环原子的单环芳基，或具有8-12个环原子、例如具有9或10个环原子的二环芳基。
杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、N-氧化吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；吡唑基；咪唑基；唑基；异/>唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；四唑基；三唑基；噻吩基；呋喃基；吡喃基；吡咯基；哒嗪基；苯并[d]噻唑基；苯并间二氧杂环戊烯基，例如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；苯并/>唑基，例如苯并[d]/>唑基；咪唑并吡啶基，例如咪唑并[1,2-a]吡啶基；三唑并吡啶基，例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吲唑基；2H-吲唑基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；吡唑并嘧啶基，例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基；四唑并吡啶基，例如四唑并[1,5-a]吡啶基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；苯并咪唑啉基；吲哚基；吲哚啉基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；异喹啉基；1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
本文所述的术语“羟基”是指–OH基团。
本文所用的术语“巯基”是指–SH基团。
本文所用的术语“氧代”是指＝O基团。
本文所用的术语“羧基”是指–C(O)-OH基团。
本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文所用的术语“磷酸基”是指-PO3H。
本文所用的术语“氨基”是指-NH2基团，包括-NHR1、-NR1R2基团。
本文所用的术语“磺酸基”是指-HSO3基团。
本文所用的术语“酰胺键”是指-CO-NH-，包括-CO-NR-，其中R是指烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等。
本文所用的术语“氨基甲酸酯键”是指-NHCOO-。
本文所用的术语“氨基硫代甲酸酯键”是指-OC(S)-NH-,-OC(S)-NR-，其中R是指烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等。
本文所用的术语“酯键”是指-C(O)O-。
本文所用的术语“异脲键”是指-O-C＝NH-NH2。
本文所用的术语“脲键”是指-NH-(CO)-NH-，包括-NR1-(CO)-NH-、-NR1-(CO)-NR2-，其中R1和R2各自独立地为烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等。
本文所用的术语“二硫键”是指-S-S-。
本文所用的术语“碳酸酯键”是指-O-C(O)-O-。
本文所用的术语“磷酸酰胺键”是指-P(O)NHR1、P(O)NR1R2，其中R1和R2各自独立地为烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等。
本文所用的术语“磺酰胺键”是指-SONH-，-SO2NR-，其中R是指烷烃基、环烃基、芳烃基、芳基烃基、环烃基烃基等。
本文所用的术语“α糖苷键”是指单糖单元之间缩合在α位置。
本文所用的术语“β糖苷键”是指单糖单元之间缩合在β位置。
本文所用的术语“含三氮唑的共价键”是指含有1,2,3-三氮唑的五元环的结构单元。
本文所用的术语“点击化学”是在一定的条件下，一对功能性基团彼此快速、有选择性相互反应。常见的“点击化学”反应类型，参见H.C.Kolb；M.G.Finn；K.B.Sharpless(2001)."Click Chemistry:Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions".Angewandte Chemie International Edition.40(11):2004–2021；和https://en.wikipedia.org/wiki/Click_chemistry。
本文所用的术语“氨基酸”或“氨基酸残基”是指20个标准蛋白质来源α氨基酸的任意一种(即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)，而且还指非蛋白质来源和/或非标准α氨基酸(例如鸟氨酸、瓜氨酸、高赖氨酸、吡咯赖氨酸、4-羟脯氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸(叔亮氨酸)或在侧链上被环状基团取代的丙氨酸或甘氨酸，例如环戊丙氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、萘丙氨酸、吡啶基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、环己基甘氨酸或苯基甘氨酸)以及β-氨基酸(例如β丙氨酸)、γ-氨基酸(例如γ-氨基丁酸)和δ-氨基酸。除非另有定义，否则优选“氨基酸”选自α-氨基酸，更优选选自20种标准蛋白来源的α-氨基酸(其可以作为L-异构体或D-异构体存在，且优选作为L-异构体存在)。
本文所用的术语“改变结构的侧链”指的是紫杉烷母核结构相同的情况下，紫杉烷13-O位置侧链的结构可以是多种类型，并可带有可以参与反应的功能基。
本文所用的术语“取代的”，除非特别定义，指的是被根据本发明第一方面针对单分子脂类化合物所定义的取代基取代。
本文所用的“间隔基”或“连接臂”是指通过共价连接连接两个部分、但在生理学相关条件下分解成以切断所述部分之间的共价连接的连接基或连接基成分，即可降解基团。典型地，可降解基团在胞内环境中以比细胞外部更快速地方式被切断，导致负荷的药物优先在靶细胞内部释放。裂解可以是酶促的或非酶促的。裂解可以遗留连接至负荷药物的连接基或连接基成分的一些部分，或可以释放负荷药物而不带有任何连接基残基。
根据本发明，术语“药学上可接受的盐”是指无毒的、生物学上可耐受的或其他生物学上适合于给予治疗个体的本发明的游离酸或碱的盐，一般参见例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19,以及Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth编，Wiley-VCHand VHCA,Zurich,2002。本发明的化合物由于存在或通过衍生含有氨基和/或羧基或与其相似的基团而能够形成酸和/或碱的盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等。可衍生盐的有机酸包括例如甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、肉桂酸酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机和有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括钠、钾、钙、镁、锂、铵、铁、铜、锰、锌、铝等；优选为钠、钾、钙、铵、镁盐等。可衍生盐的有机碱包括伯胺、仲胺、叔胺、取代胺等，还包括天然存在的取代胺、环胺、碱式离子交换树脂等，特别是三甲胺、二乙胺、异丙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺等。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受盐的合成方法。
本文所用的术语“异构体”包括所有可能的异构体，包括本发明化合物的构型异构体或构象异构体(混合物形式或纯或基本上纯形式)。
本文所用的术语“溶剂合物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式，包括本发明化合物的任何溶剂化形式，包括例如与水的溶剂合物，例如水合物，或与有机溶剂的溶剂合物，例如甲醇、乙醇或乙腈，即分别作为甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或为任何多晶型物的形式。应当理解的是，本发明化合物的这类溶剂合物还包括本发明化合物的药学上可接受盐的溶剂合物。
本文所用的术语“肿瘤”或“癌症”是指赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，和所有的癌前期细胞和癌细胞和组织。对本发明的化合物、药物组合物及用途而言，所述肿瘤优选但不限于肺癌、乳腺癌、口腔癌、肝癌、肠癌、胃癌、血液癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、皮肤癌等。
本文所用的术语“治疗”是指给患有所述疾病、或者具有所述疾病的症状、或者具有易患所述疾病的体质的个体、例如人施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的化合物和/或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用以治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病、所述疾病的症状或者易患所述疾病的体质。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是肿瘤或癌症。
本文所用的术语“预防”在本领域中是众所周知的，例如，怀疑患上或易感于如本文所定义的疾病的患者/受试者可以尤其是受益自所述“预防”，使得罹患所定义疾病的风险降低。术语“预防”包含在诊断或确定任何临床和/或病理症状以前使用本发明的化合物。
本文所用的术语“有效量”是指通常足以对需要治疗的肿瘤患者产生有益治疗效果的量或剂量。本领域技术人员可以通过常规方法、结合常规影响因素来确定本发明中活性成分的有效量或剂量。
一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
本文提供的任意和所有实施例或示例性语言(如“例如”)仅预以更好地示例本发明，但不对另外请求保护的本发明的范围做出限定。
本发明的各种枚举的实施方案中指定特征特征的一般或优选定义可以与其它指定特征的一般或优选组合，得到本发明另外的实施方案。
在本说明书中，引用了若干在先出版物。这些出版物，不被认为与本发明的可专利性相关，但以引用方式将其全部内容结合于本文。本说明书中对任何在先出版物(或从其衍生出的信息)的引用不是、也不应当被视为确认或承认或任何形式的启示，即相应的先前出版物(或从其衍生出的信息)构成本说明书涉及的技术领域中的公知常识。
附图说明
还通过下列示例性附图描述了本发明。附图显示：
附图1：大鼠血浆中紫杉烷和本发明的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(双型偶联体298)的释药曲线图。
附图2：多西他赛和本发明的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体(双型偶联体307)的体内安全性研究
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进都不违背本发明的精神。
合成实施例
以下合成实施例中的各个缩写具有本领域技术人员通常理解的含义，所使用的以下术语具有如下含义：
第一部分：功能化紫杉烷的制备
合成路线1
实施例1:化合物1的合成
向1000mL圆底烧瓶中,依次加入86.0g(100.6mmol)紫杉醇,23.8g(350.21mmol)咪唑及300mL无水二甲基甲酰胺溶剂,然后加入52.7g(350.21mmol)叔丁基二甲基氯硅烷,在室温下搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(800mL)和乙酸乙酯(800mL)混合液中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(600mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～70％)得91.9g化合物1。产率：95％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3，ppm)：δ8.13(d,J＝7.2Hz,2H),7.75(d,J＝7.2Hz,2H),7.63(t,J＝7.2Hz,2H),7.52(m,3H),7.40(m,4H),7.32(m,3H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.28(m,2H),5.75(d,J＝9.0Hz,1H),5.72(d,J＝9.0Hz,1H),4.98(d,J＝9.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.47(brs,1H),4.36(d,J＝9.0Hz,1H),4.21(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(d,J＝7.2Hz,1H),2.57(m,4H),2.52(s,1H),2.43(m,1H),2.23(s,3H),2.16(m,1H),1.87(s,3H),1.83(m,1H),1.71(s,3H),1.25(s,3H),1.15(s,3H),0.81(s,9H),-0.03(s,3H),-0.26(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C53H65N3O14Si[M+H]+:968.4；实测值:968.3.
实施例2:化合物2的合成
在氮气保护下，向500mL圆底烧瓶中,依次加入30.0g(31.02mmol)化合物1及150mL无水四氢呋喃溶剂,冷却到-70℃,接着加入34.2mL(1.0M)双(三甲硅基)氨基锂四氢呋喃溶液，搅拌1小时。然后，加入5.86g氯代甲酸苄酯(34.2mmol)，移去冷却剂。3小时后，反应自然升到室温，此时加入5.0mL醋酸中止反应。旋干，反应混合物在饱和氯化钠溶液(500mL)和乙酸乙酯(500mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(500mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～60％)得30.7g化合物2。产率：89％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3，ppm)：δ8.13(d,J＝7.8Hz,2H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(m,3H),7.31–7.45(m,12H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.45(s,1H),6.29(t,J＝8.4Hz,1H),5.76(d,J＝7.8Hz,1H),5.72(d,J＝7.8Hz,1H),5.57(t,J＝7.8Hz,1H),5.27(d,J＝12.0Hz,1H),5.20(d,J＝12.0Hz,1H),5.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.69(s,1H),4.36(d,J＝7.8Hz,1H),4.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(d,J＝6.6Hz,1H),4.00(d,J＝6.6Hz,1H),2.57(m,1H),2.56(s,3H),2.43(m,1H),2.19(s,3H),2.18(m,1H),2.04(s,3H),1.98(s,3H),1.97(t,J＝12.0Hz,1H),1.83(s,3H),1.24(s,3H),1.19(s,3H),0.82(s,9H),-0.01(s,3H),-0.28(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值C61H72NO16Si[M+H]+：1102.4；实测值：1102.5.
实施例3：化合物3的合成
向250mL圆底烧瓶中,依次加入25.0g(21.78mmol)化合物2，100mL四氢呋喃和四丁基氟化铵(1.0M×43.6mL),在室温下，搅拌5小时。反应完毕，旋干，经过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10～70％)得19.1g化合物3。产率：89％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3，ppm):δ8.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(m,5H),7.42(m,6H),7.35(m,4H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(s,1H),6.21(t,J＝8.4Hz,1H),5.82(t,J＝8.4Hz,1H),5.70(d,J＝6.6Hz,1H),5.51(m,1H),5.26(d,1H,J＝12.0Hz,1H),5.19(d,J＝12.0Hz,1H),4.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.83(s,1H),4.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(d,J＝9.6Hz,1H),2.61(m,1H),2.39(s,3H),2.34(m,1H),2.20(s,3H),2.05(s,3H),1.98(t,J＝12.0Hz,1H),1.89(s,3H),1.82(s,3H),1.23(s,3H),1.19(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C55H58NO16[M+H]+:988.4；实测值:988.5.
实施例4:化合物4的合成
向250mL圆底烧瓶中,依次加入3.41g(15.18mmol)苄基二甘醇酸单酯,2.90g(15.18mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及100mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入10.0g(10.11mmol)化合物3及1.85g(15.18mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用饱和氯化钠溶液洗两次(150mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～60％)得10.3g化合物4。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3，ppm):δ8.15(d,J＝7.8Hz,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(m,3H),7.38–7.44(m,14H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.28(t,J＝9.6Hz,1H),6.06(d,J＝9.6Hz,1H),5.26(m,1H),5.19(m,2H),5.09(m,2H),4.98(d,J＝9.6Hz,1H),4.36(m,3H),4.21(s,2H),3.98(d,J＝6.0Hz,1H),2.61(m,1H),2.49(s,3H),2.41(m,2H),2.29(m,1H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),1.98(t,J＝12.0Hz,1H),1.82(s,3H),1.24(s,3H),1.19(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C66H68NO20[M+H]+:1194.3；实测值:1194.5.
实施例5:化合物5的合成
将7.0g(5.86mmol)化合物4溶于80mL甲醇中,加入到250mL氢化仪的玻璃瓶中，接着加入10％钯-碳(500mg),在1.2个气压下氢化。反应振摇12小时后，过滤，除去除去钯-碳，蒸干溶剂，最终的反应混合物经反相C-18柱层析(洗脱剂：甲醇：水/5～80％)得4.62g化合物5。产率：81％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CD3OD，ppm):δ8.15(d,J＝7.2Hz,2H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.41–7.51(m,9H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.46(s,1H),6.11(m,1H),5.91(d,J＝6.6Hz,1H),5.67(d,J＝6.6Hz,1H),5.61(d,J＝6.6Hz,1H),5.02(d,J＝9.6Hz,2H),4.44(m,2H),4.62(m,5H),3.84(d,J＝6.6Hz,1H),2.51(m,1H),2.47(s,3H),2.28(m,1H),2.18(s,3H),1.98(m,3H),1.92(m,1H),1.82(t,J＝12.0Hz,1H),1.67(s,3H),1.16(s,3H),1.15(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C51H56NO18[M+H]+:970.3；实测值:970.3.
实施例6:化合物6的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入3.0g(3.09mmol)化合物5，1.41g(3.71mmol)苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和502mg(3.71mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入15.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，309mg(3.71mmol)4-炔基戊胺和0.85mL三乙基胺(6.18mmol)，搅拌3小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(300mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～10％)得2.43g化合物6。产率：76％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,DMSO-d6，ppm):δ8.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.20–7.45(m,10H),6.76(m,2H),6.21(s,1H),6.18(t,J＝9.0Hz,1H),5.96(d,J＝6.0Hz,1H),5.87(d,J＝7.2Hz,1H),5.50(s,1H),5.43(t,J＝9.0Hz,1H),4.87(d,J＝12.0Hz,1H),4.37(t,J＝7.2Hz,1H),4.22(m,1H),4.12(m,1H),4.05(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),3.90(m,2H),3.71(d,J＝7.2Hz,1H),3.27(dd,J＝12.0,7.2Hz,2H),2.47(m,1H),2.37(s,3H),2.29(m,1H),2.06(s,3H),1.93(m,3H),1.85(m,3H),1.81(t,J＝12.0Hz,1H),1.70(m,3H),1.63(s,3H),1.17(s,3H),1.06(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C56H63N2O17[M+H]+:1035.4；实测值:1035.5.
实施例7:化合物7的合成
向10mL圆底烧瓶中,依次加入300mg(0.29mmol)化合物6，60mg(0.38mmol)6-叠氮基-正己酸，5.0mL DMSO,硫酸铜溶液(100μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(200μL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(50mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～10％)得275mg化合物7。产率：87％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,DMSO-d6，ppm):δ8.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.50-7.78(m,6H),7.25-7.45(m,9H),6.43(s,1H),6.03(t,J＝7.8Hz,1H),5.86(d,J＝6.0Hz,1H),5.60(d,J＝7.2Hz,1H),5.58(d,J＝7.2Hz,1H),5.23(d,J＝9.0Hz,1H),4.94(d,J＝9.0Hz,1H),4.63(s,1H),4.46(s,1H),4.35(m,4H),4.18(m,2H),4.13(s,2H),4.02(m,3H),3.77(d,J＝7.2Hz,1H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(m,2H),2.37(s,3H),2.25(m,3H),2.16(m,1H),2.15(s,3H),1.97(s,3H),1.81(m,3H),1.73(t,J＝12.0Hz,1H),1.61(s,3H),1.58(m,4H),1.26(m,2H),1.12(s,3H),1.07(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C62H74N5O19[M+H]+:1092.5；实测值:1092.7.
合成路线2
实施例8:化合物8的合成
在氮气保护下，向250mL圆底烧瓶中,依次加入30.0g(30.98mmol)化合物1及120mL无水氯仿,冷却到0℃,接着加入22.71g(185.9mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和加入22.4g(185.9mmol)氯甲酸烯丙酯。滴加完毕，移去冷却剂，反应在室温下搅拌12小时。反应完毕，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/5～60％)得31.5g化合物8。产率：96％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,2H),7.51(m,3H),7.42(m,4H),7.33(m,3H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),6.37(s,1H),6.25(t,J＝9.0Hz,1H),5.97(m,1H),5.75(d,J＝9.0Hz,1H),5.71(d,J＝7.2Hz,1H),5.38(dd,J＝10.2,7.8Hz,1H),5.31(d,J＝15.6Hz,1H),5.23(d,J＝15.6Hz,1H),4.98(d,J＝9.6Hz,1H),4.75(m,1H),4.69(s,1H),4.63(m,1H),4.35(d,J＝9.0Hz,1H),4.20(d,J＝9.0Hz,1H),3.97(d,J＝6.6Hz,1H),2.61(m,1H),2.57(s,3H),2.43(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),2.21(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.97(m,1H),1.81(s,3H),1.26(s,3H),1.16(s,3H),0.83(s,9H),-0.03(s,3H),-0.27(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C57H70NO16Si[M+H]+:1052.4；实测值:1052.5.
实施例9:化合物9的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入16.0g(15.21mmol)化合物8，50.0mL无水四氢呋喃及四丁基氟化铵(30.5mL×1.0M),在室温下，搅拌2小时。反应完毕，旋干，经过硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯/10～60％)得12.1g化合物9。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.75(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,2H),7.30–7.51(m,10H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(t,J＝9.0Hz,1H),5.96(m,1H),5.83(d,J＝9.0Hz,1H),5.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.43(m,1H),5.32(d,J＝12.0Hz,1H),5.21(d,J＝12.0Hz,1H),4.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.77(s,1H),4.70(m,1H),4.63(m,1H),4.31(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.08(dd,J＝15.0,7.2Hz,1H),3.90(d,J＝7.2Hz,1H),2.61(m,1H),2.37(s,3H),2.35(m,1H),2.13(m,4H),1.97(t,J＝12.0Hz,1H),1.84(s,3H),1.81(m,1H),1.80(s,3H),1.19(s,3H),1.15(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C51H56NO16[M+H]+:938.3；实测值:938.6.
实施例10:化合物10的合成
在500mL圆底烧瓶中，加入20.0g(111.1mmol)无水葡萄糖和160mL吡啶溶剂，接着加入32.0g(114.8mmol)三苯基氯甲烷(TrtCl),加热至50℃,搅拌12小时；然后加入50mL乙酸酐反应8小时。反应完毕，反应液倒入冰水中，析出白色沉淀，过滤干燥。干燥过的沉淀物，溶于无水乙醚中，冷却至0℃,并加入35.7g(333.3mmol)苄胺搅拌过夜。最终反应的混合物用蒸馏水沉淀，过滤，干燥，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-70％)得37.8g化合物10。产率：62％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.20-7.60(m,15H),5.51(d,J＝3.6Hz,1H),5.46(t,J＝10.0Hz,1H),5.21(t,J＝10.0Hz,1H),4.95(dd,J＝3.6,10.0Hz,1H),4.17(m,1H),3.27(d,J＝10.0Hz,1H),3.11(m,1H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.74(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C31H33O9[M+H]+:549.2；实测值:549.3.
实施例11:化合物11的合成
在250mL圆底烧瓶中，将20g(36.42mmol)化合物10溶于100mL无水二氯甲烷中,加入4.38mL(43.70mmol)三氯乙腈和0.5mL(3.65mmol)1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯(DBU),在室温下搅拌过夜。反应完毕，蒸出溶剂，经硅胶柱快速层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/20-60％)获得中间体为油状物。这个中间体直接溶于120mL无水二氯甲烷中,在氮气的保护下，冷却至-70℃,接着滴加5.9mL(40.06mmol)三氟甲磺酸三甲基硅酯，搅拌2小时，然后加入6.13g(72.85mmol)4-炔基-1-戊醇。反应进行5小时后，滴加5.0mL三乙基胺终止反应。反应混合物，经过滤，浓缩和硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-70％)得12.5g化合物11。产率：56％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.27-7.60(m,15H),5.31(d,J＝3.6Hz,1H),5.05(t,J＝10.0Hz,1H),),4.53(d,J＝10.0Hz,1H),4.17(m,1H),4.05(m,1H),3.78(m,1H),3.57(m,1H),3.27(d,J＝10.0Hz,1H),3.11(m,1H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.08(s,3H),1.95(s,1H),2.00(s,3H),1.74(s,3H),1.67(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C31H33O9[M+H]+:615.2；实测值:615.3.
实施例12:化合物12的合成
在250mL圆底烧瓶中，将10.0g(16.25mmol)化合物11溶于无水100mL二氯甲烷中,加入7.89g(48.75mmol)三氯化铁,搅拌过夜。反应完毕，用蒸馏水洗涤3次(100mL×3)，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-80％)得4.52g化合物12。产率：75％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.18(d,J＝3.6Hz,1H),4.97(t,J＝10.0Hz,1H),4.90(d,J＝10.0Hz,1H),4.49(m,1H),3.91(m,1H),3.78(m,1H),3.50–3.70(m,4H),2.21(t,J＝7.0Hz,2H),1.93-2.10(m,10H),1.70(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C17H25O9[M+H]+:373.1；实测值:373.2.
实施例13:化合物13的合成
在250mL圆底烧瓶中，将3.6g(9.65mmol)化合物12溶于无水50mL二氯甲烷中,依次加入3.36g(28.95mmol)二甘醇酸酐和3.0mL三乙基胺,在室温下搅拌过夜。反应完毕，旋干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和枸橼酸溶液(100mL)中分配，分离出乙酸乙酯层，水相进一步用乙酸乙酯萃取两次(60mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-10％)得3.39g化合物13。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.21(d,J＝3.6Hz,1H),5.09(t,J＝10.0Hz,1H),4.93(d,J＝10.0Hz,1H),4.50(d,J＝10.0Hz,1H),4.41(d,J＝10.0Hz,1H),4.27(m,5H),4.12(m,1H),3.92(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,1H),2.20(t,J＝7.0Hz,2H),1.92-2.07(m,10H),1.70-1.75(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C21H29O13[M+H]+:489.1；实测值:489.2.
实施例14:化合物14的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入2.5g(5.12mmol)化合物13,978mg(5.12mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及30mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入2.39g(2.56mmol)化合物3及629mg(5.12mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，旋干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(60mL×2),合并有机层,用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-80％)得3.09g化合物14。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ8.15(d,J＝7.2Hz,2H),7.73(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.15–7.51(m,10H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),6.31(m,2H),6.05(m,1H),5.71(d,J＝9.0Hz,1H),5.62(d,J＝7.2Hz,1H),5.46(m,1H),4.90-5.36(m,6H),4.00–4.60(m,14H),3.95(d,J＝7.2Hz,1H),3.82(m,1H),3.60(m,1H),2.58(m,1H),2.37(s,3H),2.33(m,1H),2.20(m,6H),1.92–2.05(m,11H),1.84(s,3H),1.82(m,4H),1.70-1.81(m,5H),1.20(s,3H),1.15(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C72H82NO28[M+H]+:1408.5；实测值:1408.7.
实施例15:化合物15的合成
在氮气的保护下，向100mL圆底烧瓶中,依次加入2.0g(1.42mmol)化合物14，165mg(0.142mmol)四(三苯基膦)钯，266mg(1.70mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,20.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌5小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿：甲醇/0～8％)得1.57g化合物15。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ8.13(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.15–7.51(m,10H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),6.30(m,2H),6.03(m,1H),5.72(d,J＝9.0Hz,1H),5.60(d,J＝7.2Hz,1H),4.90-5.36(m,3H),4.00–4.60(m,14H),3.96(d,J＝7.2Hz,1H),3.81(m,1H),3.61(m,1H),2.61(m,1H),2.36(s,3H),2.35(m,1H),2.21(m,6H),1.92–2.05(m,11H),1.85(s,3H),1.81(m,4H),1.70-1.80(m,5H),1.21(s,3H),1.15(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C68H78NO26[M+H]+：1324.4；实测值：1324.3.
实施例16:化合物16的合成
向25mL圆底烧瓶中,依次加入500mg(0.38mmol)化合物15，108mg(0.76mmol)6-叠氮基-正己醇，5.0mL DMSO,硫酸铜溶液(100μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(200μL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(30mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～10％)得496mg化合物16。产率：91％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CD3OD,ppm):δ8.15(d,J＝7.2Hz,2H),7.73(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.15–7.51(m,11H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),6.32(m,2H),6.03(m,1H),5.73(d,J＝9.0Hz,1H),5.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.90-5.36(m,3H),4.00–4.60(m,14H),3.96(d,J＝7.2Hz,1H),3.81(m,1H),3.61(m,3H),2.721(m,2H),2.53(m,1H),2.33–2.37(m,4H),2.21(m,6H),1.92–2.05(m,11H),1.85(s,3H),1.81(m,4H),1.70-1.80(m,7H),1.42(m,2H),1.25(m,4H),1.22(s,3H),1.13(s,3H)；
核磁分析:ESI-MS(m/z):计算值C74H91N4O27[M+H]+:1467.6；实测值:1467.9.
合成路线3
实施例17:化合物17的合成
在室温下，将5.0g(18.09mmol)3-氨基丙酰-二苯氮杂环炔烷(DBCO)溶于100mL氯仿中,接着加入5.0mL三乙基胺和滴加5.35g(19.91mmol)Boc-甘氨酸-(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯,搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用饱和食盐水洗涤两次(100mL×2),有机层用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：丙酮/0-50％)得6.73g化合物17。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.73(m,1H),7.13–7.16(m,7H),6.50(s,1H),5.10(d,J＝15.0Hz,1H),3.80(m,2H),3.68(d,J＝15.0Hz,1H),2.57(m,1H),2.05(m,1H),1.46(s,9H)；
核磁分析:ESI-MS(m/z)：计算值C25H28N3O4[M+H]+:434.2；实测值:434.3.
实施例18:化合物18的合成
在100mL圆底烧瓶中,将6.0g(12.82mmol)化合物17溶于30mL二氯甲烷中,冷却至0℃,然后加入10mL三氟乙酸，搅拌过夜。反应完毕，旋干溶剂，经反相C-18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/5-70％)得1.62g化合物18。产率：38％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.68(m,1H),7.13–7.16(m,7H),5.13(d,J＝15.0Hz,1H),3.86(m,2H),3.73(d,J＝15.0Hz,1H),3.33(m,2H),2.52(m,1H),2.07(m,1H)；
核磁分析:ESI-MS(m/z):计算值C20H20N3O2[M+H]+:334.1；实测值:334.1.
实施例19:化合物19的合成
在100mL圆底烧瓶中,将1.7g(3.62mmol)化合物18溶于20mL氯仿中,然后依次加入5.0mL(36.17mmol)三乙基胺和905mg(9.05mmol)丁二酸酐在室温下搅拌过夜。反应完毕，旋干溶剂，加入20mL盐酸(1.0N)和20mL氯仿，搅拌1小时，然后分离出有机层，旋干溶剂，反应混合物经反相C-18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得1.52g化合物19。产率：96％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.70–7.93(m,3H),7.29–7.61(m,4H),5.34(d,J＝15.0Hz,1H),4.02(m,2H),3.65(d,J＝15.0Hz,1H),3.23(m,2H),2.25–2.52(m,6H)；
核磁分析:ESI-MS(m/z):计算值C24H24N3O5[M+H]+：434.1；实测值:434.2.
实施例20:化合物20的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入1.0g(2.31mmol)化合物19,440mg(2.31mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及30mL无水氯仿，在室温下搅拌30分钟。接着加入1.1g(1.16mmol)化合物9及282mg(2.31mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌12小时。反应完毕，旋干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-10％)得1.31g化合物20。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ8.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.17–7.77(m,23H),6.37(s,1H),6.20(t,J＝9.0Hz,1H),5.95(m,1H),5.82(d,J＝9.0Hz,1H),5.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.46(m,1H),5.35(d,J＝12.0Hz,1H),5.26(m,2H),4.97(d,J＝9.0Hz,1H),4.72(m,1H),4.41(m,2H),4.29(m,1H),4.21(m,1H),4.02(m,2H),3.52–3.76(m,5H),3.21(m,2H),2.75(m,4H),2.57(m,2H),2.42(s,3H),2.33(m,1H),2.15(m,3H),1.98(m,2H),1.86(s,3H),1.82(m,1H),1.80(s,3H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)；
核磁分析:ESI-MS(m/z):计算值C75H77N4O20[M+H]+：1353.5；实测值：1353.3.
实施例21:化合物21的合成
向25mL圆底烧瓶中,依次加入900mg(0.663mmol)化合物20，60mg(0.051mmol)四(三苯基膦)钯，115mg(0.769mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,10.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～10％)得691mg化合物21。产率：82％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.17–7.77(m,23H),6.52(m,2H),6.20(t,J＝9.0Hz,1H),5.99(m,1H),5.75(d,J＝9.0Hz,1H),5.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.21(m,2H),4.99(d,J＝9.0Hz,1H),4.72(m,1H),4.41(m,2H),4.29(m,1H),4.21(m,1H),4.01(m,2H),3.52–3.76(m,5H),3.20(m,2H),2.73(m,4H),2.55(m,2H),2.42(s,3H),2.33(m,1H),2.15(m,3H),1.98(m,2H),1.87(s,3H),1.83(m,1H),1.81(s,3H),1.19(s,3H),1.18(s,3H)；
核磁分析:ESI-MS(m/z):计算值C71H73N4O18[M+H]+:1269.5；实测值:1269.6.
实施例22:化合物22a和22b的合成
将250mg(0.196mmol)化合物21和46mg(0.196mmol)6-叠氮己酸溶于5.0mL甲醇中,加入硫酸铜溶液(100uL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(200uL×1.0M)，在室温下搅拌过夜。反应完毕，浓缩，反应混合物经反相C-18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/5-80％)得201mg化合物22a和22b。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ8.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.17–7.77(m,24H),6.51(m,2H),6.22(t,J＝9.0Hz,1H),5.97(m,1H),5.73(d,J＝9.0Hz,1H),5.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.20(m,2H),4.97(d,J＝9.0Hz,1H),4.72(m,1H),4.42(m,2H),4.27(m,1H),4.22(m,1H),4.03(m,2H),3.52–3.76(m,5H),3.23(m,4H),2.73(m,4H),2.53(m,4H),2.42(s,3H),2.33(m,1H),2.15(m,3H),1.98(m,2H),1.87(s,3H),1.83(m,1H),1.75-1.81(m,5H),1.45(m,2H),1.29(m,2H),1.17(s,3H),1.13(s,3H)；
核磁分析:ESI-MS(m/z):计算值C77H84N7O20[M+H]+:1426.5；实测值:1426.7.
合成路线4
实施例23:化合物23的合成
在室温下，将3.0g(39.97mmol)甘氨酸溶于60mL二甲基甲酰胺溶剂中,接着加入5.0mL(36.17mmol)三乙基胺和5.57g(26.64mmol)4-炔基己酸-(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯,搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用浓盐酸酸化至pH＝1.0,然后用乙酸乙酯萃取2次(250mL×2)，合并有机层用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经反相C-18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得3.38g化合物23。产率：75％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,D2O,ppm):δ3.95(s,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(t,J＝3.0Hz,1H),2.23(m,2H),1.79(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C8H12NO3[M+H]+:170.1；实测值∶170.1.
实施例24:化合物24的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入2.5g(14.78mmol)化合物23，3.39g(17.75mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),2.40g(17.75mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入30.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，2.73g(22.17mmol)4-氨基苄醇和3.0mL三乙基胺，搅拌3小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(300mL)和乙酸乙酯(300mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(300mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～10％)得3.48g化合物24。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6，ppm):δ9.81(s,1H),8.08(s,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),4.99(brs,1H),4.31(s,2H),3.74(s 2H),1.96–2.15(m,5H),1.57(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C15H19N2O3[M+H]+:275.1；实测值:275.1.
实施例25:化合物25的合成
将2.3g(8.39mmol)化合物24溶于无水50mL四氢呋喃中,依次加入2.92g(25.17mmol)二甘醇酸酐和5.0mL(25.17mmol)三乙基胺,在室温下搅拌过夜。反应完毕，旋干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(150mL)和饱和枸橼酸溶液(150mL)中分配，分离出乙酸乙酯层，水相进一步用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-15％)得2.52g化合物25。产率：77％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.0(s,1H),8.12(s,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),4.99(s,2H),4.11(s,2H),3.92(s,2H),3.75(s,2H),2.05–2.15(m,5H),1.57(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C19H23N2O7[M+H]+:391.1；实测值:391.1.
实施例26:化合物26的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入1.5g(3.85mmol)化合物25,736mg(3.85mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及50mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟，接着加入1.8g(1.93mmol)化合物9及470mg(3.85mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌24小时。反应完毕，旋干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-10％)得2.33g化合物26。产率：92％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ8.85(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),749(t,J＝7.2Hz,1H),7.30–7.42(m,6H),7.20–7.30(m,7H),7.13(m,1H),7.10(m,2H),6.57(s,1H),6.27(s,1H),6.15(t,J＝9.0Hz,1H),5.92(m,1H),5.85(m,1H),5.60(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.41(m,1H),5.29(m,1H),5.11(m,1H),4.92(m,2H),4.61(m,1H),4.53(m,1H),4.22(m,2H),4.10(m,4H),4.03(dd,J＝14.7,8.4Hz,1H),3.83(d,J＝7.0Hz,1H),2.52(m,2H),2.39(s,5H),2.28(m,3H),2.07-2.14(m,4H),1.94(s,3H),1.84(m,5H),1.75(m,2H),1.72(s,3H),1.67(m,4H),1.10(s,3H),1.06(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C19H23N2O7[M+H]+:1310.4；实测值：1310.5.
实施例27:化合物27的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入1.30g(1.00mmol)化合物26，116mg(0.10mmol)四(三苯基膦)钯，188mg(1.20mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,20.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌2小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿：甲醇/2～10％)得1.11g化合物27。产率：91％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ8.95(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.30–7.42(m,6H),7.20–7.30(m,7H),7.13(m,1H),7.10(m,2H),6.78(s,1H),6.27(s,1H),6.18(t,J＝9.0Hz,1H),5.93(m,1H),5.58(d,J＝7.2Hz,1H),5.49(d,J＝7.2Hz,1H),4.97(m,2H),4.87(m,1H),4.34(m,1H),4.25(m,3H),4.15(m,4H),4.03(dd,J＝14.7,8.4Hz,1H),3.89(m,2H),3.73(d,J＝7.0Hz,1H),2.52(m,2H),2.36(s,5H),2.28(m,3H),2.02-2.18(m,8H),1.94(s,3H),1.84(m,2H),1.82(s,3H),1.75(m,5H),1.58(s,3H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C66H72N3O2[M+H]+:1266.4；实测值:1226.5.
实施例28:化合物28的合成
在25mL圆底烧瓶中,将300mg(0.25mmol)化合物27和72mg(0.50mmol)6-叠氮正己醇溶于5.0mL DMSO中,接着加入硫酸铜溶液(150μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(300μL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(30mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～10％)得328mg化合物28。产率：95％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CD3OD，ppm):δ8.02(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(m,4H),7.39(m,3H),7.31(m,5H),7.15(m,3H),6.38(s,1H),5.99(t,J＝9.0Hz,1H),5.78(d,J＝7.2Hz,1H),5.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.48(d,J＝7.2Hz,1H),5.38(s,2H),4.98(m,2H),4.89(m,1H),4.25(m,6H),4.10(m,4H),3.90(s,2H),3.73(d,J＝7.0Hz,1H),3.41(d,J＝7.0Hz,1H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.38(m,1H),2.32(s,3H),2.23(t,J＝7.0Hz,2H),2.10(m,1H),2.05(s,3H),1.83–1.89(m,7H),1.82(s,3H),1.81(m,2H),1.53(s,3H),1.41(m,2H),1.27(m,2H),1.19(m,2H),1.03(s,3H),1.02(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C72H85N6O21[M+H]+:1369.5；实测值:1369.3.
合成路线5
实施例29:化合物29的合成
将20.0g已经偶联上Fmoc-L-Lys(Boc)-OH的Trityl树脂(取代度为0.51mmol/g)装载到多肽合成仪上，以标准Fmoc化学合成操作：用含20％哌啶的DMF溶液脱Fmoc保护，以5个当量保护的氨基酸及5个当量的偶联剂苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及5当量的二异丙基乙基胺作为碱性催化剂。合成完毕，使用含10％醋酸的二氯甲烷/三氟乙醇溶液(8:1)将保护的多肽从树脂上切下来，经反相C-18柱纯化(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得3.67g化合物29。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.20-7.50(m,5H),6.71(brs,1H),5.98(brs,1H),4.72(m,1H),4.51(m,1H),2.98–3.25(m,4H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(m,2H),1.98(t,J＝3.0Hz,1H),1.89(m,2H),1.35–1.52(m,13H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C26H38N3O6[M+H]+:488.2；实测值:488.3.
实施例30:化合物30的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入3.3g(6.76mmol)化合物29,1.94g(10.51mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及50mL无水氯仿，在室温下，搅拌30分钟。接着加入3.0mL无水乙醇及1.25g(10.51mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌24小时。反应完毕，旋干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×3)，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-70％)得3.02g化合物30。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.20-7.50(m,5H),4.76(m,1H),4.51(m,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),2.98–3.25(m,4H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(m,2H),1.97(t,J＝3.0Hz,1H),1.83(m,2H),1.35–1.52(m,13H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C28H42N3O6[M+H]+:516.3；实测值:516.3.
实施例31:化合物31的合成
在100mL圆底烧瓶中,将3.50g(6.78mmol)化合物30,溶于含4.0N盐酸乙醇溶液中，搅拌过夜。反应完毕，旋干，经反相C-18柱纯化(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得2.85g化合物31。产率：93％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.10-7.30(m,5H),4.66(m,1H),4.31(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(m,1H),2.89–3.05(m,3H),2.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(m,2H),1.95(t,J＝3.0Hz,1H),1.79(m,2H),1.50–1.70(m,6H),1.35(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C23H34N3O4[M+H]+:416.2；实测值:416.2.
实施例32:化合物32的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入1.5g(1.54mmol)化合物5，0.72mg(1.86mmol)苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和251mg(1.86mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入10.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，835mg(1.85mmol)化合物31和0.43mL三乙基胺(3.14mmol)，搅拌3小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(150mL)和乙酸乙酯(150mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～10％)得1.51g化合物32。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3，ppm):δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.10–7.50(m,16H),6.76(m,2H),6.20(s,1H),6.17(t,J＝9.0Hz,1H),5.86(d,J＝7.2Hz,1H),5.45(t,J＝9.0Hz,1H),4.86(m 1H),4.67(m,1H),4.35(m,2H),4.25(m,1H),4.08(m,3H),3.92(m,2H),3.68(m,1H),2.90-3.20(m,4H),2.45(m,1H),2.37(s,3H),2.00–2.30(m,8H),1.95(m,4H),1.85(m,3H),1.79(m,3H),1.50-1.70(m,12H),1.35(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(s,3H),1.07(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C74H87N4O21[M+H]+:1376.5；实测值:1367.5.
实施例33:化合物33的合成
向10mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.15mmol)化合物32，45mg(0.31mmol)6-叠氮基正己醇，5.0mL DMSO,硫酸铜溶液(100μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(200μL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(50mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿∶甲醇/1～10％)得185mg化合物33。产率：82％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3，ppm)：δ8.13(d,J＝7.2Hz,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.10–7.50(m,17H),6.75(m,2H),6.21(s,1H),6.19(t,J＝9.0Hz,1H),5.88(d,J＝7.2Hz,1H),5.43(t,J＝9.0Hz,1H),4.85(m 1H),4.66(m,1H),4.35(m,2H),4.25(m,1H),4.10(m,3H),3.92(m,2H),3.59(m,2H),3.27(m,2H),2.90-3.23(m,4H),2.47(m,1H),2.35(s,3H),2.00–2.30(m,7H),1.93(m,4H),1.83(m,3H),1.76(m,3H),1.50-1.70(m,13H),1.35(m,4H),1.29(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(s,3H),1.05(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C80H100N7O22[M+H]+:1510.7；实测值:1510.9.
合成路线6
实施例34:化合物34的合成
向500mL圆底烧瓶中,依次加入50.0g(60.80mmol)多烯紫杉醇,32.6g(216.3mmol)咪唑及150mL二甲基甲酰胺溶剂,然后加入14.3g(216.3mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。在室温下，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(500mL)和乙酸乙酯(500mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(500mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚/10～70％)得53.6g化合物34。产率：95％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,2H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(m,4H),7.17(brs,1H),5.78(t,J＝9.0Hz,1H),5.37(d,J＝7.2Hz,1H),5.07(s,1H),5.01(d,J＝7.2Hz,1H),4.97(s,1H),4.92(m,2H),4.41(m,2H),4.07(m,3H),3.62(d,J＝6.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.25(m,1H),1.85(m,1H),1.67(m,1H),1.63(m,3H),1.53(m,4H),1.37(s,9H),0.97(s,3H),0.83(s,12H),0.08(s,3H),0.03(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C49H68NO14Si[M+H]+:922.1；实测值:922.3.
实施例35：化合物35的合成
在氮气保护下，向500mL圆底烧瓶中,依次加入20.0g(21.71mmol)化合物34及120mL无水四氢呋喃溶剂,冷却到-70℃,接着加入双(三甲硅基)氨基锂四氢呋喃溶液(54.9mL×1.0M)，搅拌1小时。然后，加入54.9g(45.9mmol)氯甲酸烯丙酯，移去冷却剂。2小时后，反应自然升到室温，此时加入15.0mL醋酸中止反应。旋干，反应混合物在饱和氯化钠溶液(500mL)和乙酸乙酯(500mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(300mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/5～50％)得21.56g化合物35。产率：91％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm)：δ7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.83(t,J＝7.2Hz,1H),7.63(m,3H),7.38(m,4H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),6.01(s,1H),5.95(m,2H),5.77(t,J＝9.0Hz,1H),5.41(d,J＝7.2Hz,1H),5.23-5.37(m,5H),5.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(t,J＝8.4Hz,1H),4.77(s,1H),4.63(m,2H),4.57(m,2H),4.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.69(d,J＝7.2Hz,1H),2.45(m,3H),2.35(s,3H),1.85(m,1H),1.77(t,J＝12.0Hz,1H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.61(m,1H),1.37(s,9H),0.97(s,3H),0.91(s,9H),0.12(s,3H),0.05(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C57H75NO18Si[M+H]+:1090.4；实测值:1090.5.
实施例36：化合物36的合成
向250mL圆底烧瓶中,依次加入25.0g(22.95mmol)化合物35，50.0mL(1.0M)四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液,在室温下，搅拌3小时。反应完毕，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～70％)得21.5g化合物36。产率：96％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm)：δ7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.09(s,1H),5.87-5.98(m,3H),5.47(d,J＝7.2Hz,1H),5.21-5.38(m,5H),4.97(d,J＝9.0Hz,1H),4.92(t,J＝9.0Hz,1H),4.81(s,1H),4.61(m,2H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.37(d,J＝6.0Hz,1H),4.07(m,2H),3.67(d,J＝7.2Hz,1H),2.45(m,1H),2.25(s,3H),1.95(m,1H),1.83(m,1H),1.81(s,3H),1.75(t,J＝12.0Hz,1H),1.67(s,3H),1.36(s,9H),1.05(s,3H),0.97(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值：C51H62NO18[M+H]+:976.4；实测值:976.5.
实施例37：化合物37的合成
向250mL圆底烧瓶中,依次加入12.0g(12.30mmol)化合物36，4.27g(36.84mmol)二甘醇酸酐和4.50g(38.84mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，然后加入70.0mL无水二氯甲烷溶解，在室温下，搅拌12小时。反应完毕，旋干，反应混合物在200mL乙酸乙酯和200mL 10％枸橼酸溶液中分配，分离出乙酸乙酯层，水相再用乙酸乙酯萃取2次(150mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～10％)得11.1g化合物37。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ8.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.33(m,5H),6.20(s,2H),6.01(m,2H),5.65(s,1H),5.21-5.51(m,6H),4.97(d,J＝7.2Hz,1H),4.69(m,6H),4.31(m,1H),4.15(m,2H),4.12(m,2H),3.90(m,4H),2.63(m,1H),2.49(s,3H),2.33(m,1H),2.11(m,1H),1.98(s,3H),1.82(s,3H),1.28(s,9H),1.18(s,3H),1.16(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C55H66NO22[M+H]+:1092.4；实测值:1092.5.
实施例38：化合物38的合成
向250mL圆底烧瓶中,依次加入25.0g(22.91mmol)化合物37,1.2g 10％钯-碳和100mL甲醇,然后通入氢气6小时。反应完毕，旋干，反应混合物经硅藻土过滤除去钯-碳，旋干，经反相C-18柱层析(洗脱剂:乙腈:水/10～80％)得17.55g化合物38。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CD3OD,ppm):δ8.11(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(m,4H),7.21(m,1H),6.07(s,2H),5.61(t,J＝7.2Hz,1H),5.30(t,J＝9.0Hz,1H),5.27(s,1H),4.97(d,J＝9.0Hz，1H),4.86(m,2H),4.55(m,2H),4.28(m,2H),4.15(m,1H),4.14(s,2H),3.86(s,2H),3.83(m,2H),2.45(m,1H),2.36(s,3H),1.98(m,1H),1.86(s,3H),1.78(t,J＝12.1Hz,1H),1.46(s,3H),1.38(s,9H),1.14(s,3H),1.09(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C47H58NO18[M+H]+:924.3；实测值：924.4.
实施例39：化合物39的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入2.0g(1.08mmol)化合物38，608mg(1.60mmol)苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和216mg(1.60mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入7.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，208mg(3.71mmol)4-炔基戊胺和0.30mL三乙基胺(2.16mmol)，搅拌5小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(60mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿∶甲醇/1～10％)得1.52g化合物39。产率：77％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,ppm):δ8.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.20–7.85(m,8H),6.15(s,2H),5.89(m,2H),5.59(d,J＝7.2Hz,1H),5.42(m,2H),5.12–5.29(m,6H),4.87(d,J＝9.8Hz,1H),4.56(m,3H),4.33(s,2H),4.23(m,3H),4.08(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(d,J＝7.2Hz,1H),3.64(s,1H),3.23(m,2H),2.54(m,1H),2.43(m,4H),2.23(m,1H),2.13(m,3H),1.95(s,1H),1.92(s,3H),1.69(m,2H),1.59(m,2H),1.25(s,9H),1.16(s,3H),1.08(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C52H65N2O17[M+H]+:989.4；实测值:989.6.
实施例40：化合物40的合成
向10mL圆底烧瓶中,依次加入300mg(0.303mmol)化合物39,86mg(0.607mmol)6-叠氮基正己醇，5.0mL DMSO,硫酸铜溶液(100μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(200μL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(50mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～10％)纯化得296mg化合物40。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.20–7.85(m,9H),6.13(s,2H),5.87(m,2H),5.57(d,J＝7.2Hz,1H),5.40(m,2H),5.12–5.29(m,6H),4.85(d,J＝9.8Hz,1H),4.52(m,3H),4.29(s,2H),4.21(m,3H),4.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(d,J＝7.2Hz,1H),3.57(m,3H),3.21(m,4H),2.52(m,1H),2.41(m,4H),2.19(m,1H),2.11(m,3H),1.93(s,1H),1.89(s,3H),1.50–1.80(m,8H),1.26–1.45(m,4H),1.26(s,9H),1.15(s,3H),1.06(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C58H78N5O18[M+H]+:1132.5；实测值:1132.8.
合成路线7
实施例41:化合物41的合成
向250mL圆底烧瓶中,将5.0g(28.71mmol)烯丙基二甘醇酸单酸酯,6.60g(34.50mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和4.65g(34.50mmol)1-羟基苯并三唑(1-羟基苯并三氮唑(HOBt)溶于30.0mL二甲基甲酰胺中，搅拌30分钟。然后加入3.17g(25.82mmol)对氨基苄醇和5.0mL三乙基乙胺，在室温下反应6小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，分离出有机相，用饱和氯化钠洗涤2次(100mL×2)，无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/1～10％)得3.92g化合物41。产率：54％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.25(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),5.86(m,1H),5.25(d,J＝16.8Hz,1H)，5.21(d,J＝9.8Hz,1H)，4.62(d,J＝7.0Hz,2H),4.55(s,2H),4.17(s,1H),4.11(s,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值:C14H18NO5[M+H]+:280.1；实测值:280.1.
实施例42:化合物42的合成
向250mL圆底烧瓶中,在氩气保护下将2.0g(7.16mmol)化合物41溶于30.0mL无水氯仿，冷却至0℃,然后依次加入600μL(5.02mmol)三氯甲基氯代甲酸酯和5.0mL(28.3mmol)N,N-二异丙基乙胺,搅拌1小时。旋干，在氩气保护下反应混合物，重新溶于50.0mL无水氯仿中，接着加入4.0g(4.10mmol)化合物36,三氯甲基氯代甲酸酯和5.0mL(28.3mmol)N,N-二异丙基乙胺，继续搅拌12小时。反应完毕，旋干，反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)中分配，分离出有机相，用饱和氯化钠洗涤2次(50mL×2)，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/20～80％)纯化得2.32g化合物42。产率：58％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.85(s,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,2H),7.20–7.85(m,12H),6.14(s,1H),5.82(m,3H),5.61(d,J＝7.0Hz,1H),5.41(m,1H),5.10-5.35(m,6H),5.01(m,2H),4.85(d,J＝9.0Hz,1H),4.60(d,J＝7.0Hz,1H),4.52(m,4H),4.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(s,2H),4.08(s,2H),4.05(m,1H),2.57(m,1H),2.36(s,3H),2.27(m,1H),2.13(m,1H),1.97(s,3H),1.91(t,J＝12.6Hz,1H),1.67(s,3H),1.25(s,9H),1.19(s,3H),1.16(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C66H77N2O24[M+H]+:1281.4；实测值:1281.5.
实施例43:化合物43的合成
向100mL圆底烧瓶中,将1.0g(0.78mmol)化合物42溶于20.0mL甲醇水溶液中，并加入300mg的钯-碳，在室温下通入氢气5小时。反应完毕，过滤，经反相C-18柱高效液相层析(洗脱剂：甲醇:水/20～80％)，得537mg化合物43,产率：69％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.10-7.85(m,9H),5.98(t,J＝6.0Hz,1H),5.53(d,J＝7.0Hz,1H),5.18(m,2H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),5.04(m,2H),4.90(d,J＝9.8Hz,1H),4.15(m,1H),4.07(s,2H),4.03(s,2H),3.95(s,2H),3.73(d,J＝7.0Hz,1H),2.37(m,1H),2.32(s,3H),2.07(m,1H),1.85(m,1H),1.97(s,3H),1.57(s,3H),1.31(s,9H),1.05(s,3H),1.03(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C55H65N2O20[M+H]+:1073.4；实测值:1073.5.
合成路线8
实施例44:化合物44的合成
在500mL圆底烧瓶中，依次加入60g(308.9mmol)聚乙二醇(PEG4),150mL无水氯仿和47mL(339.8mmol)三乙基胺，然后冷却到0℃,慢慢滴加含有64.78g(339.8mmol)对甲苯磺酰氯的无水氯仿溶液，滴加完毕，在室温下搅拌12小时。反应完毕，反应混合物用饱和盐水洗2次(200mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:丙酮/0～30％)得47.3g化合物44。产率：43％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.81(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,2H),4.21(d,J＝7.0Hz,2H),3.50–3.80(m,14H),2.48(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值:C15H25O7S[M+H]+:349.1；实测值:349.1.
实施例45:化合物45的合成
在500mL圆底烧瓶中，将30.0g(86.11mmol)化合物44溶于100mL无水二甲基甲酰胺溶剂中，然后加入16.8g(258.3mmol)叠氮化钠，加热至90℃,搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在氯仿(500mL)和饱和盐水(500mL)中分配，分离出氯仿层，进一步用饱和盐水洗涤两次(500mL×2)，氯仿层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:丙酮/0～30％)得13.1g化合物45。产率：76％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.67(d,J＝7.0Hz,2H),3.50-3.75(m,10H),3.28(d,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C8H18N3O4[M+H]+:220.1；实测值：220.1.
实施例46:化合物46的合成
在250mL圆底烧瓶中,将25.0g(114.0mmol)化合物45溶于100mL甲醇水溶液中，并加入3.0g的钯-碳，在室温下通入氢气6小时。反应完毕，过滤，在反相C-18柱上经高效液相层析(洗脱剂：乙腈:水/10～50％)得19.1g化合物46,产率：86％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ3.67(m,4H),3.65(m,8H),3.53(d,J＝7.0Hz,2H),3.02(brs,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C8H20NO4[M+H]+:194.1；实测值:194.1.
实施例47:化合物47的合成
向500mL圆底烧瓶中,将20.0g(103.5mmol)化合物46和17.1g(203.5mmol)NaHCO3溶于150mL甲醇-水(7:3)溶液中。接着将44.2g(203.5mmol)(Boc)2O溶液溶于无水四氢呋喃中，然后滴加到反应液中，滴加完毕，反应搅拌过夜。反应完毕，将反应液浓缩，用氯仿萃取3次(300mL×3),合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:丙酮/0～20％)得17.6g化合物47。产率：58％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.67(d,J＝7.0Hz,2H),3.65(m,8H),3.57(d,J＝7.0Hz,2H),3.26(t,J＝7.2Hz,2H),1.47(s,9H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C13H28NO6[M+H]+:294.1；实测值:294.1.
实施例48:化合物48的合成
在氮气的保护下，将12.0g(40.96mmol)化合物47溶于60mL无水二甲基甲酰胺中，接着加入61.35mL(1.0M)叔丁醇鉀溶液，然后冷却至0℃,慢慢滴加7.30g(61.35mmol)炔丙基溴，滴加完毕，反应搅拌3天。反应完毕，旋干溶剂和挥发性物质，残留物在氯仿(300mL)和饱和盐水(300mL)中分配，分离出氯仿层，进一步用饱和盐水洗涤两次(200mL×2)，氯仿层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:乙酸乙酯/0～70％)得11.2g化合物48。产率：76％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ4.20(s,2H),4.00(t,J＝7.0Hz,2H),3.60–3.73(m,14H),2.42(s,1H),1.47(s,9H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C16H30NO6[M+H]+:332.1；实测值:332.1.
实施例49:化合物49的合成
在0℃下，将8.2g(24.73mmol)化合物48溶于70mL盐酸(4.0N)中，搅拌过夜，然后用氯仿洗两次(70mL×2)，分离出水层，用2.0当量的氢氧化钠碱化至pH＝11.0,浓缩水溶液，然后用氯仿萃取3次(50mL×3)，合并有机层，经MgSO4干燥，蒸出溶剂得4.75g化合物49。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.21(s,2H),3.65(m,14H),3.51(t,J＝7.0Hz,2H),2.87(t,J＝7.0Hz,2H),2.43(s,1H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C11H22NO4[M+H]+:232.1；实测值:232.1.
实施例50:化合物50的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入3.0g(3.25mmol)化合物38，1.48g(3.89mmol)苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和526mg(3.89mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入15.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，899mg(3.89mmol)化合物49及900μL(6.50mmol)三乙基胺，搅拌5小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(60mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/1～10％)得2.66g化合物50。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.13(d,J＝7.2Hz,2H),7.20–7.85(m,10H),6.13(s,2H),5.68(t,J＝7.2Hz,1H),5.29(m,3H),4.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.83(m,2H),4.55(m,2H),4.10-4.30(m,7H),3.85(s,2H),3.81(m,2H),3.50–3.75(m,14H),2.46(m,1H),2.35(m,3H),2.03(s,3H),1.97(m,1H),1.60 1.85(m,4H),1.39(s,9H),1.17(s,3H),1.13(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C58H77N2O21[M+H]+：1137.5；实测值：1137.6.
合成路线9
实施例51:化合物51的合成
在500mL圆底烧瓶中，将21.1g(159.7mmol)甘氨酸二肽和26.9g(320.0mmol)NaHCO3溶于150mL蒸馏水，接着加入17g(81.3mmol)5-炔基正丁酸(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕，搅拌5小时，然后用2.0N盐酸中和pH＝1.0，旋干，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/0-30％)得10.1g化合物51。产率：66％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ3.75(d,J＝6.0Hz,2H),3.65(d,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝3.0Hz,1H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(m,2H),1.65(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C10H15N2O4[M+H]+:227.1；实测值:227.1.
实施例52:化合物52的合成
在500mL圆底烧瓶中，将10.0g(44.0mmol)化合物51，6.1g(52.9mmol)N-羟基丁二酸内酰胺和9.3g(48.7mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于60mL二甲基甲酰胺，在室温下搅拌12小时，然后滴加到含有10.9g(44.7mmol)N6-Boc-L-赖氨酸及12.3mL(88.0mmol)三乙基胺的二甲基甲酰胺溶液中，搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，残留物在乙酸乙酯(300mL)和20％枸橼酸溶液(300mL)中分配，分离出有机相，水相进一步用乙酸乙酯萃取2次(200mL×2),合并有机相，经无水MgSO4干燥，浓缩和硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇/0-25％)得13.0g化合物52。产率：55％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ8.15(t,J＝7.2Hz,1H),8.09(t,J＝7.2Hz,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(t,J＝7.2Hz,1H),4.13(m,1H),3.76(d,J＝7.2Hz,1H),3.68(d,J＝7.2Hz,1H),2.87(m,2H),2.72(t,J＝3.0Hz,1H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.08(m,2H),1.66(m,3H),1.54(m,1H),1.36(m,11H),1.25(m,1H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C21H35N4O7[M+H]+：455.3；实测值：455.3.
实施例53:化合物53的合成
将13.0g(28.63mmol)化合物52，10.6g(55.48mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和6.8g(55.7mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP),溶于150mL无水二氯甲烷中，搅拌30分钟，然后加入20mL无水乙醇，搅拌过夜，TLC检测无原料。蒸干溶剂，反应残留物在乙酸乙酯(200mL)和饱和盐水(200mL)中分配，水相用乙酸乙酯萃取2次(200mL×2)合并有机相，经无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇/0-15％)得10.2g化合物53。产率：74％.
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.16(t,J＝7.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.73(t,J＝7.2Hz,1H),4.12(m,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(d,J＝7.2Hz,1H),3.60(d,J＝7.2Hz,1H),2.81(m,2H),2.72(t,J＝3.0Hz,1H),2.20(t,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,2H),1.63(m,3H),1.52(m,1H),1.36(m,11H),1.23(m,1H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C23H39N4O7[M+H]+:483.3；实测值:483.4.
实施例54:化合物54的合成
在250mL圆底烧瓶中，将10.2g(21.15mmol)化合物53溶于100mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，得纯8.8g化合物54(产率：100％),直接用于下一步。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ4.36(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,1H),3.78(s,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.11(m,3H),1.60–1.82(m,4H),1.56(m,2H),1.32(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C18H31N4O5[M+H]+:383.2；实测值:383.3.
实施例55:化合物55的合成
在250mL圆底烧瓶中，将8.8g(22.96mmol)化合物54和14.8mL(107.0mmol)三乙基胺溶于100mL无水二甲基甲酰胺，然后加入12.3g(106.0mmol)二甘醇酸酐,搅拌过夜。反应完毕，蒸出溶剂，用2.0N盐酸中和pH＝1.0，旋干，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/5-60％)得4.0g化合物55。产率：37％.
核磁分析:1H NMR(300MHz,D2O,ppm)：δ4.31(m,1H),4.21(s,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(s,2H),3.90(s,2H),3.88(s,2H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(t,J＝3.0Hz,2H),2.15(m,2H),1.60-1.85(m,4H),1.45(m,2H),1.31(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值C22H35N4O9[M+H]+:499.2；实测值:499.3.
实施例56:化合物56的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入1.27g(2.56mmol)化合物55,813mg(4.26mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及15mL无水二甲基甲酰胺，在室温下，搅拌30分钟。接着加入2.0g(2.13mmol)化合物9及520mg(4.26mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-10％)得2.15g化合物56。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),8.09(t,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.80(m,16H),6.39(s,1H),6.10(m,1H),5.97(m,1H),5.62(m,2H),5.51(m,1H),4.97(d,J＝9.7Hz,1H),4.63(m,2H),4.39(m,3H),4.00-4.25(m,6H),3.96(s,2H),3.70–3.97(m,5H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(m,1H),2.43(m,1H),2.41(m,4H),2.36(s,3H),2.25(m,4H),2.17(m,1H),1.95–2.05(m,6H),1.83(s,3H),1.60-1.85(m,4H),1.45(m,2H),1.31(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(s,3H),1.12(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C73H88N5O24[M+H]+:1418.6；实测值:1418.7.
实施例57:化合物57的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入1.23g(2.46mmol)化合物55,783mg(4.10mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及15mL无水二甲基甲酰胺，在室温下，搅拌30分钟。接着加入2.0g(2.05mmol)化合物36及500mg(4.10mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-10％)得2.06g化合物57。产率：69％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.13(d,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.85(m,10H),6.15(s,1H),5.98(m,2H),5.65(t,J＝7.2Hz,1H),5.43(m,2H),5.25(s,1H),4.97(d,J＝9.6Hz,1H),4.63(m,4H),4.37(m,6H),4.15(m,4H),4.01(s,2H),3.70–4.00(m,5H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.46(m,1H),2.00-2.35(m,9H),1.96(m,1H),1.60–1.80(m,9H),1.37(s,9H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(s 3H),1.13(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C73H93N5O26[M+H]+:1455.6；实测值：1455.7.
实施例58:化合物58的合成
向50mL圆底烧瓶中,依次加入639mg(1.28mmol)化合物55,410mg(2,15mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及15mL无水二甲基甲酰胺，在室温下，搅拌30分钟。接着加入900mg(1.07mmol)卡巴他赛及263mg(2.15mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-10％)得1.17g化合物58。产率：75％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.80(m,10H),6.23(m,1H),5.62(t,J＝7.2Hz,1H),5.50(m,1H),5.42(m,2H),5.01(d,J＝9.6Hz,1H),4.80(s,1H),4.53(m,1H),4.10-4.40(m,5H),4.17(s,2H),3.80-4.05(m,6H),3.48(m,3H),3.28(m,4H),2.47(m,1H),2.30–2.40(m,4H),2.07(s,3H),2.05(m,2H),1.96(m,1H),1.65–1.80(m,9H),1.37(s,9H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(s 3H),1.16(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C67H90N5O22[M+H]+：1455.6；实测值:1455.8.
实施例59:化合物59的合成
在氮气的保护下，向50mL圆底烧瓶中,依次加入1.5g(1.06mmol)化合物56，73mg(0.063mmol)四(三苯基膦)钯，198mg(1.27mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,20.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌5小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿：甲醇/0～15％)得1.17g纯化合物59。产率：79％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.10(d,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.85(m,14H),6.38(s,1H),6.10(m,1H),5.93(m,1H),5.63(m,2H),4.97(d,J＝9.7Hz,1H),4.38(m,3H),4.00-4.25(m,6H),3.96(s,2H),3.82(s,2H),3.75(m,3H),3.65(m,1H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(m,1H),2.42(m,1H),2.37(s,3H),2.35(m,4H),2.17(m,1H),2.15(m,2H),2.13(m,2H),1.99(m,2H),1.84(s,3H),1.60-1.80(m,4H),1.45(m,2H),1.31(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(s,3H),1.10(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C69H84N5O22[M+H]+:1334.5；实测值：1334.7.
实施例60:化合物60的合成
在氮气的保护下，向50mL圆底烧瓶中,依次加入1.7g(1.17mmol)化合物57，135mg(0.117mmol)四(三苯基膦)钯，401mg(2.57mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,20.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌5小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～15％)得1.29g纯化合物60。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.85(m,10H),6.13(m,1H),5.68(t,J＝7.2Hz,1H),5.43(m,2H),5.26(s,1H),4.97(d,J＝9.6Hz,1H),4.48(m,1H),4.38(m,5H),4.17(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,2H),3.70–4.00(m,5H),3.59(s,1H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.46(m,1H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(m,2H),2.06(s,3H),2.05(m,2H),1.95(m,1H),1.60–1.80(m,9H),1.38(s,9H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(s 3H),1.15(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C65H86N5O22[M+H]+:1288.6；实测值：1288.9.
实施例61:化合物61的合成
向25mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.15mmol)化合物59，42mg(0.30mmol)6-叠氮基-正己醇，5.0mL DMSO,硫酸铜溶液(200μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(400μL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(30mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～15％)纯化得166mg化合物61。产率：76％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.85(m,15H),6.36(s,1H),6.11(m,1H),5.92(m,1H),5.65(m,2H),4.96(d,J＝9.7Hz,1H),4.37(m,3H),4.00-4.25(m,6H),3.97(s,2H),3.81(s,2H),3.77(m,3H),3..50–3.80(m,8H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.46(m,1H),2.41(m,1H),2.38(s,3H),2.36(m,4H),2.16(m,1H),2.15(m,2H),2.13(m,2H),1.99(m,2H),1.83(s,3H),1.60-1.80(m,6H),1.48(m,4H),1.31(m,6H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C75H96N8O23[M+H]+:1459.7；实测值:1459.9.
实施例62:化合物62的合成
向25mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.155mmol)化合物60，45mg(0.31mmol)6-叠氮基-正己醇，5.0mL DMSO,硫酸铜溶液(200μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(400μL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(30mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈:水/10～70％)纯化得195mg化合物62。产率：89％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ8.11(d,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.85(m,11H),6.15(m,1H),5.69(t,J＝7.2Hz,1H),5.42(m,2H),5.28(s,1H),4.96(d,J＝9.5Hz,1H),4.41(m,5H),4.18(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,2H),3.70–4.00(m,5H),3.50–3.85(m,5H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(m,1H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(m,2H),2.05(s,3H),2.04(m,2H),1.97(m,1H),1.60–1.80(m,11H),1.45(m,2H),1.38(s,9H),1.20-1.30(m,5H),1.18(s 3H),1.15(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C71H98N8O23[M+H]+:1430.7；实测值:1430.8.
实施例63:化合物63的合成
向25mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.137mmol)化合物58，39mg(0.275mmol)6-叠氮基-正己醇，5.0mLDMSO,硫酸铜溶液(200μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(400μL×1.0M),然后在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(30mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/1～15％)得186mg化合物63。产率：93％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.09(d,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.80(m,11H),6.23(m,1H),5.63(t,J＝7.2Hz,1H),5.48(m,1H),5.45(m,2H),4.97(d,J＝9.6Hz,1H),4.81(s,1H),4.52(m,1H),4.10-4.40(m,5H),4.17(s,2H),3.70-4.05(m,8H),3.51(m,5H),3.26(m,4H),2.45(m,1H),2.30–2.40(m,4H),2.06(s,3H),2.05(m,2H),1.96(m,1H),1.65–1.80(m,11H),1.47(m,2H),1.37(s,9H),1.29(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(s3H),1.16(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值:C73H103N8O23[M+H]+:1459.7；实测值:1450.0.
合成路线10
实施例64:化合物64的合成
将3.38g(6.0mmol)Nα-Boc-Nε-ivDde-L-赖氨酸，1.73g(9.0mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1.1g(9.0mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于20mL无水二氯甲烷中，搅拌30分钟，然后加入5.0mL无水乙醇，搅拌过夜，TLC检测无原料。蒸干溶剂，反应残留物在乙酸乙酯(50mL)和饱和盐水(50mL)中分配，水相用乙酸乙酯萃取2次(30mL×2),合并有机相，经无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-70％)得2.95g化合物64。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.09(s,1H),4.27(m,1H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.41(m,2H),2.96(m,2H),2.46(s,4H),2.16(m,2H),1.96(m,1H),1.79(m,2H),1.63(m,3H),1.51(m,1H),1.43(s,9H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(s,6H),0.98(s,J＝7.0Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C26H45N2O6[M+H]+:481.3；实测值:481.3.
实施例65:化合物65的合成
在250mL圆底烧瓶中，将3.0g(5.08mmol)化合物64溶于50mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得1.43g纯化合物65。产率：57％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ8.89(s,3H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.10(m,1H),3.51(m,2H),2.97(m,2H),2.35(s,4H),2.16(m,2H),1.97(m,1H),1.78(m,2H),1.56(m,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(s,6H),0.98(s,J＝7.0Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C21H37N2O4[M+H]+:381.2；实测值:381.2.
实施例66:化合物66的合成
在100mL圆底烧瓶中，依次加入710mg(3.06mmol)Boc-甘氨酸二肽，584mg(3.06mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),413mg(3.06mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入6.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，1.0g(2.02mmol)化合物65和0.56mL三乙基胺，搅拌3小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(30mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～10％)得1.12g化合物66。产率：62％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),5.47(d,J＝5.0Hz,1H),4.53(m,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(d,J＝6.0Hz,2H),3.81(d,J＝6.0Hz,2H),3.42(m,2H),2.97(m,2H),2.34(s,4H),1.93(m,1H),1.72(m,4H),1.63(m,2H),1.42(s,9H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(s,6H),0.96(s,J＝7.0Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C30H51N4O8[M+H]+:595.4；实测值:595.5.
实施例67:化合物67的合成
在50mL圆底烧瓶中，将1.40g(2.35mmol)化合物66溶于50mL甲醇中，然后加入154μL(23.50mmol)水合肼,搅拌过夜。反应完毕，滤除白色沉淀，滤液浓缩，经经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得796mg化合物67。产率：87％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.39(s,1H),8.06(s,1H),7.08(s,1H),4.27(m,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.78(d,J＝6.0Hz,2H),3.65(d,J＝6.0Hz,2H),2.75(d,J＝7.0Hz,2H),1.68(m,1H),1.51(m,4H),1.47(s,9H),1.38(m,1H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C17H33N4O6[M+H]+:389.2；实测值:389.2.
实施例68:化合物68的合成
在100mL圆底烧瓶中，将1.8g(4.63mmol)化合物67和1.92mL(13.90mmol)三乙基胺溶于10mL无水二甲基甲酰胺，然后加入1.61g(13.90mmol)二甘醇酸酐,搅拌过夜。反应完毕，蒸出溶剂，用2.0N盐酸中和pH＝1.0，旋干，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/5-70％)得1.92g纯化合物68。产率：82％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,D2O,ppm):δ4.36(m,1H),4.27(s,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),4.17(s,2H),4.01(s,2H),3.87(s,2H),3.23(d,J＝7.0Hz,2H),1.86(m,1H),1.75(m,1H),1.56(m,2H),1.43(s,9H),1.35(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C21H37N4O10[M+H]+:505.2；实测值:.505.2.
实施例69:化合物69的合成
在250mL圆底烧瓶中，将2.0g(3.67mmol)化合物68溶于50mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得848mg化合物69。产率：57％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,D2O,ppm)：δ4.39(m,1H),4.28(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),4.20(s,2H),4.04(s,2H),3.90(s,2H),3.26(d,J＝7.0Hz,2H),1.92(m,2H),1.89(m,1H),1.56(m,2H),1.39(s,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C16H29N4O8[M+H]+:405.2；实测值:405.2.
实施例70:化合物70的合成
在50mL圆底烧瓶中，将603mg(1.50mmol)化合物69和829μl(6.0mmol)三乙基胺溶于5.0mL无水二甲基甲酰胺，接着加入502mg(1.80mmol)2-(环庚-2-炔-1-氧基)乙酸-(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯，滴加完毕，搅拌过夜，然后用2.0N盐酸中和pH＝1.0，旋干，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得621mg化合物70。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,D2O,ppm)：δ4.00–4.50(m,12H),3.88(d,J＝6.0Hz,2H),3.25(t,J＝7.0Hz,2H)；2.00–2.30(m,4H),1.70–2.00(m,5H),1.55(m,5H),1.25–1.55(m,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C26H41N4O10[M+H]+:569.3；实测值：569.3.
实施例71:化合物71的合成
向50mL圆底烧瓶中,依次加入333mg(0.587mmol)化合物70,153mg(0.789mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及3.0mL无水二甲基甲酰胺，在室温下，搅拌30分钟。接着加入500mg(0.533mmol)化合物9及98mg(0.798mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-12％)得657mg化合物71。产率：82％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ8.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.00–7.80(m,15H),6.35(s,1H),6.17(t,J＝9.0Hz,1H),5.93(m,2H),5.85(d,J＝9.0Hz,1H),5.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.23(m,2H),4.97(d,J＝9.0Hz,1H),4.81(m,3H),4.00–4.50(m,14H),3.75–4.00(m,4H),3.25(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(m,1H),2.37(s,3H),2.00-2.35(m,9H),1.70-2.00(m,13H),1.25–1.55(m,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.13(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C77H94N5O25[M+H]+:1488.6；实测值:1488.8.
实施例72:化合物72的合成
向50mL圆底烧瓶中,依次加入192mg(0.338mmol)化合物70，90mg(0.462mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)及3.0mL无水二甲基甲酰胺，在室温下，搅拌30分钟。接着加入300mg(0.308mmol)化合物36及58mg(0.462mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，继续搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-12％)得399mg化合物72。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.10(d,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.80(m,10H),6.15(s,1H),5.91(m,1H),5.63(s,1H),5.25-5.50(m,5H),4.98(d,J＝9.8Hz,1H),4.00–4.80(m,19H),3.50-4.00(m,6H),3.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(m,1H),2.00–2.35(m,9H),1.98(m,1H),1.50-1.90(m,12H),1.37(s,9H),1.25(m,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(s,3H),1.11(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C77H100N5O27[M+H]+:1526.7；实测值:1526.9.
实施例73:化合物73的合成
在氮气的保护下，向50mL圆底烧瓶中,依次加入600mg(0.402mmol)化合物71，39mg(0.033mmol)四(三苯基膦)钯，75mg(0.483mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,20.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌5小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿：甲醇/0～10％)得451mg化合物73。产率：80％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.00–7.80(m,15H),6.32(s,1H),6.18(t,J＝9.0Hz,1H),5.96(m,1H),5.82(d,J＝9.0Hz,1H),5.68(d,J＝7.2Hz,1H),4.99(d,J＝9.0Hz,1H),4.78(s,1H),4.00–4.50(m,14H),3.75–4.00(m,4H),3.23(t,J＝7.0Hz,2H),2.56(m,1H),2.35(s,3H),2.00-2.35(m,9H),1.70-2.00(m,13H),1.25–1.55(m,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),1.15(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C73H90N5O23[M+H]+:1404.6；实测值:1404.5.
实施例74:化合物74的合成
在氮气的保护下，向50mL圆底烧瓶中,依次加入450mg(0.294mmol)化合物72，41mg(0.035mmol)四(三苯基膦)钯，105mg(0.672mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,20.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌5小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿：甲醇/0～15％)得291mg合物74。产率：73％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.13(d,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.80(m,10H),6.18(s,1H),5.65(s,1H),5.25-5.50(m,3H),4.98(d,J＝9.8Hz,1H),4.00–4.60(m,17H),3.50-4.00(m,6H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(m,1H),2.00–2.35(m,9H),1.97(m,1H),1.50-1.90(m,12H),1.39(s,9H),1.27(m,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(s,3H),1.12(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C69H92N5O23[M+H]+:1358.6；实测值:1358.7.
实施例75:化合物75a和75b的合成
将100mg(0.071mmol)化合物73和20mg(0.142mmol)6-叠氮基正己醇溶于1.0mL甲醇，在室温下搅拌24小时，直接经过反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得101mg化合物75a和75b。产率：91％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ8.10(d,J＝7.2Hz,2H),7.00–7.80(m,15H),6.35(s,1H),6.17(t,J＝9.0Hz,1H),5.95(m,1H),5.83(d,J＝9.0Hz,1H),5.66(d,J＝7.2Hz,1H),4.95(d,J＝9.0Hz,1H),4.76(s,1H),4.00–4.50(m,14H),3.50–4.00(m,8H),3.25(t,J＝7.0Hz,2H),2.56(m,1H),2.35(s,3H),2.00-2.35(m,9H),1.70-2.00(m,15H),1.25–1.55(m,9H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.21(s,3H),1.13(s,3H),1.10(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C79H103N8O24[M+H]+:1547.7；实测值:1547.6.
实施例76:化合物76a和76b的合成
将100mg(0.073mmol)化合物73和21mg(0.147mmol)6-叠氮基正己醇溶于1.0mL甲醇，在室温下搅拌24小时，直接经过反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得92mg化合物76a和76b。产率：84％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.80(m,10H),6.15(s,1H),5.67(s,1H),5.25-5.50(m,3H),4.95(d,J＝9.8Hz,1H),4.00–4.60(m,17H),3.50-4.00(m,10H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(m,1H),2.00–2.35(m,9H),1.95(m,1H),1.50-1.90(m,16H),1.38(s,9H),1.28(m,7H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,3H),1.10(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值C75H105N8O24[M+H]+：1501.7；实测值:1501.8.
合成路线11
实施例77:化合物77的合成
在250mL圆底烧瓶中，将10.0g(40.62mmol)化合物N6-Boc-L-赖氨酸和6.28g(81.24mmol)NaHCO3溶于100.0mL二甲基甲酰胺：水(7:3)中，接着加入9.3g(36.56mmol)6-叠氮基正己酸-(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯，滴加完毕，搅拌过夜。反应完毕，用2.0N盐酸中和pH＝1.0，用乙酸乙酯萃取3次(300mL×3)，合并有机相，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/2-10％)得8.91g化合物77。产率：57％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.21(s,1H),4.55(m,1H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.82(m,2H),1.52–1.75(m,4H),1.45(m,2H),1.42(s,9H),1.26–1.41(m,4H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C17H32N5O5[M+H]+:386.2；实测值:386.2.
实施例78:化合物78的合成
在100mL圆底烧瓶中，将8.0g(20.76mmol)化合物77，5.95g(31.15mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和38.27g(31.15mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于100mL无水二氯甲烷中,搅拌30分钟。然后加入6.0mL无水乙醇，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用饱和盐水洗两次(100mL×2)，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，及硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-80％)得6.26g化合物78。产率：73％
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ6.11(s,1H),4.52(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),1.83(m,2H),1.52–1.75(m,4H),1.45(m,2H),1.42(s,9H),1.26–1.41(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C19H36N5O5[M+H]+:414.2；实测值:414.3.
实施例79:化合物79的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.0g(12.09mmol)化合物78溶于50mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得3.85g化合物79。产率：91％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.21(s,1H),4.57(m,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.82(m,2H),1.52–1.75(m,4H),1.45(m,2H),1.26–1.41(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C14H28N5O3[M+H]+:314.2；实测值:314.2.
实施例80:化合物80的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入2.0g(2.06mmol)化合物5，1.17g(3.09mmol)苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和418mg(3.09mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入10.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，1.07mg(3.09mmol)化合物79和0.57mL(4.12mmol)三乙基胺，搅拌3小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，经旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/2～10％)得1.79g化合物80。产率：67％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.20–7.80(m,13H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),6.23(s,1H),6.21(m,2H),5.79(m,1H),5.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.96(d,J＝9.6Hz,1H),4.79(m,1H),4.57(m,1H),4.00–4.50(m,9H),3.81(m,1H),3.25(m,4H),2.56(m,1H),2.47(m,1H),2.38(s,3H),2.30-2.37(m,6H),2.23(s,3H),1.82(m,2H),1.79(m,4H),1.68(s,3H),1.57(m,7H),1.23–1.46(m,6H),1.22(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C65H81N6O20[M+H]+:1265.6；实测值:1265.7.
第二部分：功能化多聚糖的制备
合成路线12
实施例81:化合物81的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.46g(65.12mmol)NaHCO3和105mg(0.66mmol)CuSO4溶于90mL甲醇-水(2:1)中，接着加入8.0g(32.56mmol)N6-Boc-L-赖氨酸，搅拌20分钟，然后滴加6.85g(39.07mmol)三氟甲磺酰叠氮四氢呋喃溶液,搅拌过夜。反应完毕，反应混合物浓缩，用盐酸酸化pH＝1.0，经乙酸乙酯萃取3次(50mL×3),合并有机相，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩及硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：丙酮/5-30％)得4.97g化合物81。产率：56％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.92(m,1H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),1.87(m,2H),1.81(m,2H),1.55(m,2H),1.45(s,9H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C11H21N4O4[M+H]+:273.1；实测值:273.1.
实施例82:化合物82的合成
在250mL圆底烧瓶中，将4.0g(14.71mmol)化合物81，4.20g(22.04mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),和2.69g(22.04mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于50mL无水二氯甲烷中,搅拌30分钟。然后加入3.0mL无水乙醇，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用饱和盐水洗两次(50mL×2)，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，及硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/5-60％)得3.67g化合物82。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(m,1H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),1.83(m,2H),1.77(m,2H),1.52(m,2H),1.46(m,2H),1.46(s,9H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C13H25N4O4[M+H]+:301.2；实测值:301.2.
实施例83:化合物83的合成
在250mL圆底烧瓶中，将4.5g(14.98mmol)化合物82溶于50mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得3.35g化合物83。产率：95％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(m,1H),3.02(s,3H),1.85(m,4H),1.52(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值C8H17N4O2[M+H]+:201.1；实测值:201.1.
实施例84:化合物84的合成
向250mL圆底烧瓶中,将2.5g(8.23mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于60.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入60.0mL饱和碳酸钠水溶液和2.0g(8.23mmol)化合物83二氯甲烷,搅拌3小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/5～60％)得1.07g化合物84。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(m,1H),3.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.85(m,2H),1.65(m,2H),1.52(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值C9H15N4O3[M+H]+:227.1；实测值:227.1.
实施例85:功能化右旋糖酐85的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入200mg(0.88mmol)化合物84和107mg(0.88mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.52g功能化右旋糖酐85。产率：76％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH 2OH)；次要信号:1.50–1.90(m,CH 2),1.23(t,CH 3).
实施例86:功能化羟乙基淀粉86的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g羟乙基淀粉(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入200mg(0.88mmol)化合物84和107mg(0.88mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.41g功能化羟乙基淀粉86。产率：70％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH 2OH,CH 2O)；次要信号:1.50–1.90(m,CH2 ),1.24(t,CH 3).
合成路线13
实施例87:化合物87的合成
在500mL圆底烧瓶中，将8.20g(97.56mmol)NaHCO3和156mg(0.98mmol)CuSO4溶于300mL甲醇-水(2:1)中，接着加入12.0g(48.78mmol)Boc-L-赖氨酸，搅拌30分钟，然后滴加三氟甲磺酰叠氮四氢呋喃溶液,搅拌过夜。反应完毕，反应混合物浓缩，用盐酸酸化pH＝1.0，经乙酸乙酯萃取3次(100mL×3),合并有机相，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩及硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：丙酮/5-30％)得5.18g化合物87。产率：39％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.07(d,J＝6.0Hz,1H),4.32(m,1H),3.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.87(m,1H),1.72(m,1H),1.61(m,3H),1.47(m,1H),1.44(s,9H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C11H21N4O4[M+H]+:273.1；实测值:273.1.
实施例88:化合物88的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.0g(18.38mmol)化合物87，5.27g(27.57mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和3.36g(27.57mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于50mL无水二氯甲烷中,搅拌30分钟。然后加入3.0mL无水乙醇，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用饱和盐水洗两次(50mL×2)，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，及硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/5-60％)得3.79g化合物88。产率：76％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.05(d,J＝6.0Hz,1H),4.28(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(t,J＝7.2Hz,2H),1.82(m,1H),1.75(m,1H),1.61(m,3H),1.47(m,1H),1.45(s,9H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C13H25N4O4[M+H]+:301.2；实测值:301.2.
实施例89:化合物89的合成
在250mL圆底烧瓶中，将3.5g(11.65mmol)化合物88溶于30mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得2.61g化合物89。产率：95％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,1H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,2H),1.63(m,2H),1.52(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C8H17N4O2[M+H]+:201.1；实测值:201.1.
实施例90:化合物90的合成
向250mL圆底烧瓶中,将3.13g(10.56mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于60.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入60.0mL饱和碳酸钠水溶液和2.50g(10.56mmol)化合物89二氯甲烷,搅拌3小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/5～60％)得1.72g化合物90。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.27(q,J＝7.2H),4.02(m,1H),3.29(t,J＝7.2Hz),1.85(m,2H),1.62(m,2H),1.51(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C9H15N4O3[M+H]+:227.1；实测值:227.1.
实施例91:功能化右旋糖酐91的合成
在500mL圆底烧瓶中,加入200mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入20.0g右旋糖酐(平均分子量～150,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入1.0g(4.42mmol)化合物90和539mg(4.42mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得16.3g功能化右旋糖酐91。产率：81％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：1.50–1.90(m,CH2 ),1.24(t,CH 3).
实施例92:功能化羟乙基淀粉92的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g羟乙基淀粉(平均分子量～60,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入200mg(0.88mmol)化合物90和107mg(0.88mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.06g功能化羟乙基淀粉92。产率：51％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号：1.50–1.90(m,CH2 ),1.23(t,CH 3).
合成路线14
实施例93:化合物93的合成
在250mL圆底烧瓶中，将12.0g(48.78mmol)化合物Boc-L-赖氨酸和8.20g(97.56mmol)NaHCO3溶于200.0mL甲醇-水(2：1)中，接着加入13.6g(53.46mmol)6-叠氮基正己酸-(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯，滴加完毕，搅拌过夜。反应完毕，用2.0N盐酸中和pH＝1.0，用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机相，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，及反相C18层析(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得11.9g化合物93。产率：63％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.69(s,1H),5.28(s,1H),4.28(m,1H),3.28(m,4H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),1.81(m,1H),1.69(m,2H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.42(s,9H),1.38(m,4H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C17H32N5O5[M+H]+:386.2；实测值:386.2.
实施例94:化合物94的合成
在250mL圆底烧瓶中，将10.0g(25.95mmol)化合物93，7.43g(38.93mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和4.75g(38.93mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于100mL无水二氯甲烷中,搅拌30分钟。然后加入5.0mL无水乙醇，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用饱和盐水洗两次(80mL×2)，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，及硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-70％)得3.79g化合物94。产率：75％
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.19(s,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.15(m,1H),3.23(m,4H),2.17(t,J＝7.2Hz,2H),1.81(m,1H),1.69(m,2H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.42(s,9H),1.38(m,4H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C19H36N5O5[M+H]+:414.2；实测值:414.3.
实施例95:化合物95的合成
在250mL圆底烧瓶中，将7.0g(16.93mmol)化合物94溶于50mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得5.46g化合物95。产率：92％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.16(s,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(m,1H),3.24(m,4H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(m,2H),1.56(m,6H),1.48(m,2H),1.36(m,2h),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C14H28N5O3[M+H]+:314.2；实测值:314.2.
实施例96:化合物96的合成
向250mL圆底烧瓶中,将2.54g(8.57mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于50.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入50.0mL饱和碳酸钠水溶液和3.0g(8.57mmol)化合物95二氯甲烷,搅拌3小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/5～60％)得1.89g化合物96。产率：65％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.13(s,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.11(m,1H),3.27(m,4H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.87(m,2H),1.63(m,2H),1.56(m,4H),1.46(m,2H),1.35(m,2h),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C15H26N5O4[M+H]+:340.2；实测值:340.2.
实施例97:功能化右旋糖酐97的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g右旋糖苷(平均分子量～150,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入250mg(0.73mmol)化合物96和89mg(0.73mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.72g功能化右旋糖酐97。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:1.35–1.90(m,CH2 ),1.23(t,CH 3).
实施例98:功能化灵芝多糖98的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入5mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入500mg灵芝多糖(Ganoderma Lucidun polysaccharid,平均分子量～50,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入100mg(0.29mmol)化合物96和35mg(0.29mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得436mg功能化灵芝多糖98。产率：87％
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：1.35–1.90(m,CH2 ),1.25(t,CH 3).
实施例99:功能化羟乙基淀粉99的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g羟乙基淀粉(平均分子量～5,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入260mg(0.76mmol)化合物96和93mg(0.76mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.86g功能化羟乙基淀粉99。产率：93％
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:1.35–1.90(m,CH2 ),1.24(t,CH 3).
合成路线15
实施例100:化合物100的合成
向250mL圆底烧瓶中,将2.54g(8.57mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于50.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入50.0mL饱和碳酸钠水溶液和3.0g(8.57mmol)化合物95二氯甲烷,搅拌6小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/5～60％)得1.83g化合物100。产率：63％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ6.22(s,1H),4.56(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.25-3.40(m,4H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.82(m,2H),1.52–1.75(m,6H),1.45(m,2H),1.26–1.44(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C15H26N5O4[M+H]+:340.2；实测值:340.2.
实施例101:功能化右旋糖酐101的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g右旋糖酐(平均分子量～200,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入270mg(0.76mmol)化合物96和93mg(0.76mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.75g功能化右旋糖酐101。产率：92％
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：1.35–1.90(m,CH2 ),1.23(t,CH 3).
合成路线16
实施例102:化合物102的合成
向250mL圆底烧瓶中,将1.65g(5.53mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于30.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入30.0mL饱和碳酸钠水溶液和2.50g(5.53mmol)化合物31二氯甲烷,搅拌6小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:乙酸乙酯/5～50％)得1.76g化合物102。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ7.10-7.35(m,5H),4.71(m,1H),4.46(m,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.11(m,1H),2.98(m,1H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(m,2H),1.96(t,J＝3.0Hz,1H),1.81(m,2H),1.50–1.70(m,6H),1.35(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C24H32N3O5[M+H]+:442.2；实测值：442.3.
实施例103:功能化右旋糖酐103的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g右旋糖酐(平均分子量～150,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入270mg(0.76mmol)化合物102和93mg(0.76mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.75g功能化右旋糖酐103。产率：92％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.23(t,CH 3).
合成路线17
实施例104:化合物104的合成
在250mL圆底烧瓶中，依次加入8.99g(57.31mmol)6-叠氮正己酸，11.0g(57.31mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),7.75g(57.31mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入50.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，10.0g(47.79mmol)L-络氨酸甲基酯和13.0mL(95.60mmol)三乙基胺，搅拌5小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/20～80％)得15.92g化合物104。产率：95％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ6.95(d,J＝7.0Hz,2H),6.71(d,J＝7.0Hz,2H),6.05(d,J＝7.0Hz,2H),4.86(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.24(t,J＝7.2Hz,2H),3.05(m,1H),2.99(m,1H),2.19(t,J＝7.2Hz,2H),1.53(m,4H),1.34(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C17H25N4O4[M+H]+:349.2；实测值:349.2.
实施例105:化合物105的合成
在250mL圆底烧瓶中，将7.0g(30.17mmol)Boc-2-溴乙基胺和6.76g(20.11mmol)化合物104溶于30.0mL无水二甲基甲酰胺中，接着加入9.83g(30.17mmol)碳酸铯，在50℃加热过夜。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(150mL)和乙酸乙酯(150mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(60mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～70％)得7.61g化合物105。产率：77％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ7.01(d,J＝7.0Hz,2H),6.79(d,J＝7.0Hz,2H),5.89(d,J＝7.0Hz,2H),4.81(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝7.2Hz,2H),3.50(t,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),3.02(m,1H),2.99(m,1H),2.17(t,J＝7.2Hz,2H),1.62(m,4H),1.45(s,9H),1.36(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C24H38N5O6[M+H]+:492.3；实测值:492.3.
实施例106:化合物106的合成
在200mL圆底烧瓶中，将7.0g(14.24mmol)化合物105溶于50mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得5.85g化合物106。产率：96％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ6.99(d,J＝7.0Hz,2H),6.72(d,J＝7.0Hz,2H),5.92(d,J＝7.0Hz,2H),4.82(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(t,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.99–3.06(m,4H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.63(m,4H),1.34(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C19H30N5O4[M+H]+：392.2；实测值:392.3.
实施例107:化合物107的合成
向250mL圆底烧瓶中,将3.50g(11.68mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于30.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入50.0mL饱和碳酸钠水溶液和5.0g(11.68mmol)化合物106二氯甲烷,搅拌5小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:乙酸乙酯/5～70％)得3.31g化合物107。产率：68％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ7.01(d,J＝7.0Hz,2H),6.82(d,J＝7.0Hz,2H),5.92(d,J＝7.0Hz,2H),4.81(m,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝7.2Hz,2H),3.04(m,1H),2.99(m,1H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.63(m,4H),1.35(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C20H28N5O5[M+H]+:418.2；实测值:418.3.
实施例108:功能化右旋糖酐108的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g右旋糖酐(平均分子量～150,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入300mg(0.72mmol)化合物107和87mg(0.72mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.51g功能化右旋糖酐108。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.75–7.20(m,ArH),1.23(t,CH 3).
实施例109:功能化透明质酸109的合成
在100mL圆底烧瓶中,在60℃将500mg透明质酸(Hyaluronic acid，平均分子量～10,000)溶于10mL无水DMSO，然后冷却至室温，接着依次加入35mg(0.18mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),25mg(0.18mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和50mg(0.12mmol)化合物106及200μL三乙基胺,搅拌2天。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得312mg功能化透明质酸109。产率：62％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.75–7.20(m,ArH),2.05(s,CH 3CO),1.23(t,CH 3).
合成路线18
实施例110:化合物110的合成
在良好的通风厨中，将60.0g(202.13mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于300.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入300.0mL饱和碳酸钠水溶液和36.0g(202.13mmol)6-叠氮基正己胺盐酸盐二氯甲烷溶液,搅拌6小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，残留物经减压分段蒸馏得10.5g化合物110。产率：31％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ3.20–3.45(m,4H),1.35-1.85(m,8H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C7H12N4O[M+H]+:168.1；实测值:168.1.
实施例111:功能化右旋糖酐111的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入600mg(3.57mmol)化合物110和436mg(3.57mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.89g功能化右旋糖酐111。产率：96％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:1.35-1.90(m,CH 2).
合成路线19
实施例112:化合物112的合成
向250mL圆底烧瓶中,将4.95g(16.68mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于50.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入70.0mL饱和碳酸钠水溶液和6.0g(16.68mmol)化合物叠氮基四聚乙二醇胺的二氯甲烷溶液,搅拌5小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:丙酮/10～70％)得3.16g化合物112。产率：57％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.61(m,20H),3.31(m,4H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C13H25N4O6[M+H]+:333.1；实测值:333.1.
实施例113:功能化羟乙基淀粉113的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g羟乙基淀粉(平均分子量～5,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入600mg(1.81mmol)化合物112和220mg(1.81mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.32g羟乙基淀粉113。产率：66％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.20–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O,CH 2N).
合成路线20
实施例114:化合物114的合成
在250mL圆底烧瓶中,将20.0g(94.7mmol)6-(N-马来酸内酰胺)正己酸，悬浮于78mL(284.1mmol)磺酰氯中，在50℃加热搅拌3小时，然后蒸去挥发性成分。接着将残留物溶于250mL氯仿中冷却到0℃，加入12.3g(189.4mmol)叠氮化钠水溶液(200mL)和2.16g(9.46mmol)苯基三甲基氟化铵，搅拌2小时后，将有机层分出，用5％的碳酸氢钠洗两次(250mL×2),有机相进一步用无水MgSO4干燥，过滤，滤液加热回流直到没有气泡，蒸去溶剂，残留物经高真空蒸馏得7.92g化合物114。产率：41％
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ6.73(s,2H),3.53(t,J＝7.0Hz,2H),3.31(t,J＝7.0Hz,2H),1.50-1.70(m,4H),1.30-1.45(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C10H13N2O3[M+H]+:209.1；实测值:209.1.
实施例115:功能化右旋糖酐115的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g右旋糖酐(平均分子量～150,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入210mg(1.0mmol)化合物114和122mg(1.00mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌36小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.11g功能化右旋糖酐115。产率：70％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：7.05(s,CH),1.30-1.70(m,CH 2).
实施例116:功能化右旋糖酐116的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g右旋糖酐(平均分子量～150,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入100mg(0.48mmol)化合物114，211mg(0.48mmol)化合物102和117mg(1.00mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌36小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.32g功能化右旋糖酐116。产率：77％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.00–8.50(m,CONH,ArH,CH),1.23(t,CH 3).
合成路线21
实施例117:化合物117的合成
向250mL圆底烧瓶中,将2.67g(8.98mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于30.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入30.0mL饱和碳酸钠水溶液和2.0g(8.98mmol)2-(吡啶双硫基)乙基胺盐酸盐的二氯甲烷溶液,搅拌5小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:乙酸乙酯/10～60％)得1.39g化合物112。产率：73％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.52(m,1H),7.68(m,2H),7.15(m,1H),3.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.97(t,J＝7.0Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C10H13N2O3[M+H]+:213.0；实测值:213.0.
实施例118:功能化右旋糖酐118的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g右旋糖酐(平均分子量～50,000)搅拌版直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入160mg(0.75mmol)化合物117和92mg(0.72mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌36小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.32g功能化右旋糖酐118。产率：66％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20–8.50(m,ArH).
合成路线22
实施例119:化合物119的合成
向100mL圆底烧瓶中,将250mg(0.842mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于10.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入10.0mL饱和碳酸钠水溶液和200mg(0.842mmol)3-(4-氨基苯基)-4-甲基-1,2,4,5-四氮唑盐酸盐的二氯甲烷溶液,搅拌3小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/5～60％)得151mg化合物119。产率：79％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)：δ8.60(d,J＝7.0Hz,2H),7.51(d,J＝7.0Hz,2H),4.65(s,2H),3.10(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C11H10N5O[M+H]+：228.1；实测值:228.1.
实施例120:功能化右旋糖酐120的合成
在50mL圆底烧瓶中,加入6mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入1.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入80mg(0.35mmol)化合物119和86mg(0.70mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌36小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得0.78g功能化右旋糖酐120。产率：78％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.30–8.60(m,ArH)。
合成路线23
实施例121:化合物121的合成
向250mL圆底烧瓶中,将2.69g(9.05mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于50.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入50.0mL饱和碳酸钠水溶液和2.50g(9.05mmol)3-氨基丙酰-二苯氮杂环炔烷(DBCO)的二氯甲烷溶液,搅拌3小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/5～60％)得2.36g化合物121。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.75(m,1H),7.23–7.50(m,7H),5.11(d,J＝15.0Hz,1H),3.72(d,J＝15.0Hz,1H),3.27(m,2H),2.53(m,1H),2.05(m,1H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C19H15N2O2[M+H]+:303.1；实测值:303.1.
实施例122:功能化羟乙基淀粉122的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g羟乙基淀粉(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入200mg(0.66mmol)化合物121和81mg(1.81mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.62g功能化羟乙基淀粉122。产率：81％
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20–7.90(m,ArH).
合成路线24
实施例123：功能化右旋糖酐123的合成
将10.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)溶于100mL 10％氢氧化钠溶液中，在磁力搅拌下，加入1.5g(10.8mmol)溴乙酸的叔丁醇溶液(50mL)，然后加热至60℃,搅拌3小时。冷却后，将反应混合物倒入100mL丙酮中沉淀，倾去上清液。沉淀物进一步用甲醇洗3次，接着将沉淀物溶于100mL蒸馏水，用5％的盐酸调节pH＝2.0，经透析膜透析3次及冷冻干燥得8.6g功能化右旋糖酐123。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH).
实施例124:功能化右旋糖酐124的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g功能化的右旋糖酐123，搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后依次加入398mg(2.08mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),281mg(2.08mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及430μL(3.12mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入350mg(1.04mmol)化合物89，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.52g功能化右旋糖酐124。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:1.45–1.90(m,CH 2),1.23(t,CH 3).
实施例125:功能化右旋糖酐125的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g功能化的右旋糖酐123，搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后依次加入398mg(2.08mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),281mg(2.08mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及430μL(3.12mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入429mg(1.00mmol)化合物106，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.77g功能化右旋糖酐125。产率：88％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.75–7.20(m,ArH),1.23(t,CH 3).
实施例126:功能化右旋糖酐126的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g功能化的右旋糖酐123，搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后依次加入398mg(2.08mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),281mg(2.08mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及600μL(4.35mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入179mg(1.00mmol)6-叠氮基正己胺盐酸盐化合物106，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.65g功能化右旋糖酐126。产率：73％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号：1.35-1.80(m,CH 2).
合成路线25
实施例127:功能化纤维素127的合成
将10g羧甲基纤维素钠(平均分子量～90,000)溶于100mL蒸馏水中，用5％的盐酸调节pH＝2.0，经透析膜透析3次及冷冻干燥得7.2克羧甲基纤维素。在100mL圆底烧瓶中,加入20mL含10％四丁基氟化铵的DMSO溶液，加热至60℃,接着加入1.0g羧甲基纤维素，搅拌30分钟，接着将温度降至室温，然后依次加入192mg(1.00mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),136mg(1.00mmol)1-羟基苯并三氮唑(1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及300μL(2.17mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入120mg(0.50mmol)化合物89，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得0.53g功能化纤维素127。产率：53％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,,CH 2O)；次要信号:1.40-1.90(m,CH 2),1.23(t,CH 3).
合成路线26
实施例128:化合物128的合成
在250mL圆底烧瓶中,将5.50g(18.54mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于100.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入100.0mL饱和碳酸钠水溶液和4.0g(18.54mmol)L-丙氨酸苄基酯盐酸盐的二氯甲烷溶液,搅拌5小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/5～60％)得2.51g化合物128。产率：66％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ7.38(m,5H),5.23(s,2H),4.12(m,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C11H12NO3[M+H]+:206.1,实测值:206.1.
实施例129:功能化右旋糖酐129的合成
在250mL圆底烧瓶中,加入120mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入20.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入2.0g(9.73mmol)化合物121和1.18g(9.73mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得17.9g功能化右旋糖酐129。产率：89％
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：7.20-7.50(m,ArH),1.26(d,CH 3).
实施例130:功能化右旋糖酐130的合成
在300mL氢化瓶中，将10.0g功能化右旋糖酐129溶于100mL甲醇-水(1∶1)中，接着加入700mg钯碳密封，通入1.2个大气压氢气振摇12个小时。反应完毕，滤除钯碳，用乙酸乙酯洗3次(60mL×3),水相经冷冻干燥得8.73g功能化右旋糖酐130。产率：87％。核磁分析:1HNMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:1.23(d,CH 3).
实施例131:功能化右旋糖酐131的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL的DMSO溶液，加热至60℃,接着加入2.0g功能化右旋糖酐130，搅拌30分钟，接着将温度降至室温，然后依次加入383mg(2.00mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),271mg(2.00mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及500μL(3.61mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入238mg(1.00mmol)化合物89，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.56g功能化右旋糖酐131。产率：78％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:1.45-1.90(m,CH 2)，1.23(m,CH 3).
实施例132:功能化右旋糖酐132的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL的DMSO溶液，加热至60℃,接着加入2.0g功能化右旋糖酐130，搅拌30分钟，接着将温度降至室温，然后依次加入383mg(2.00mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),271mg(2.00mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及500μL(3.61mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入83mg(1.00mmol)4-炔基正戊胺，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.23g功能化右旋糖酐132。产率：61％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH 2OH)；次要信号：1.70-2.00(m,CH 2,CH),1.23(d,CH 3).
实施例133:功能化右旋糖酐133的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入30mL的DMSO溶液，加热至60℃,接着加入3.0g功能化右旋糖酐130，搅拌30分钟，接着将温度降至室温，然后依次加入573mg(3.00mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),367mg(3.00mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及700μL(5.06mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入642mg(1.50mmol)化合物106，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.35g功能化右旋糖酐133。产率：78％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.75–7.20(m,ArH),1.25(m,CH 3).
合成路线27
实施例134:化合物134的合成
向500mL圆底烧瓶中,将9.16g(27.51mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于150.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入100mL饱和碳酸钠水溶液和10.0g(27.51mmol)谷氨酸双苄基酯盐酸盐的二氯甲烷溶液,搅拌过夜。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/5～60％)得8.32g化合物134。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.35(m,10H),5.15(s,2H),5.10(s,2H),4.19(m,1H),2.50(m,2H),2.06(m,1H),2.02(m,1H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C20H20NO5[M+H]+:354.1；实测值:354.2.
实施例135:功能化右旋糖酐135的合成
在250mL圆底烧瓶中,加入50mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入5.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入708mg(2.00mmol)化合物134和245mg(2.00mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得3.95g功能化右旋糖酐135。产率：79％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.20(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20-7.50(m,ArH).
实施例136:功能化右旋糖酐136的合成
在200mL氢化瓶中，将3.6g功能化右旋糖酐135溶于60mL甲醇-水(9：1)中，接着加入300mg钯碳密封，通入1.2个大气压氢气振摇12个小时。反应完毕，滤除钯碳，用乙酸乙酯洗3次(30mL×3),水相经冷冻干燥得2.75g功能化右旋糖酐136。产率：76％。核磁分析:1HNMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.20(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：2.00-2.50(m,CH 2).
实施例137:功能化右旋糖酐137的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g功能化右旋糖酐136，搅拌30分钟至完全溶解，接着将温度降至室温，然后依次加入955mg(5.00mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),610mg(5.00mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及830μL(6.00mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入445mg(2.50mmol)化合物106，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.53g功能化右旋糖酐133。产率：76％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号:4.50–5.20(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:1.35-1.85(m,CH 2).
合成路线28
实施例138:功能化右旋糖酐138的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.0g右旋糖酐(平均分子量～7,000)溶于50mL蒸馏水，然后加入2.0g溴化氰，并碳酸氢钠调节pH＝10，接着加入2.0g 6-氨基正己酸，在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物用1N稀盐酸调节pH＝2.0，然后过滤，透析，经冷冻干燥得3.23g功能化右旋糖酐138。产率：65％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:1.45–2.30(m,CH 2).
实施例139:功能化右旋糖酐139的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入26mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.6g偶联体138，搅拌30分钟，接着将温度降至室温，然后依次加入402mg(2.10mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),256mg(2.10mmol)1-羟基苯并三氮唑(1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及600μL(4.35mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入250mg(1.05mmol)化合物89，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.23g功能化右旋糖酐139。产率：47％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:1.45–2.30(m,CH 2),1.23(t,CH 3).
合成路线29
实施例140:功能化chitosan 140的合成
在250mL圆底烧瓶中，依次加入5.0g(23.78mmol)三氟乙酸酐和1.0g(8.91mmol)4-炔基正己酸，加热至40℃搅拌1小时，然后冷却至室温。接着0.3g 85％磷酸加入到反应液中，搅拌15分钟后，加入1.0g chitosan(Mr～5000),加热至50℃搅拌24小时。反应完毕，加入无水乙醚沉淀，过滤。沉淀物，再用无水乙醚洗涤5次，透析袋透析后，冷冻干燥得1.12g功能化的chitosan 140。产率：100％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：1.45–2.35(m,CH 2,CH).
合成路线29-1
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入678mg(3.0mmol)化合物90，205mg(1.0mmol)化合物128，和489mg(4.00mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，沉淀物溶于20mL 1.0N氢氧化钠溶液中，搅拌6小时，然后用1.0N盐酸酸化到PH＝3.0,最终反应液，经浓缩，透析膜透析及冷冻干燥得2.76g功能化右旋糖酐140-1。产率：92％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50-5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30-4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：1.00-1.75(m,CH 2,CH 3).
合成路线30
实施例141:功能化右旋糖酐141的合成
在100mL圆底烧瓶中，加入30mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后依次加入300mg(1.91mmol)6-叠氮基正己酸,730mg(3.82mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和466mg(3.82mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP),搅拌24小时。反应完毕，冷却至室温，加入甲醇沉淀，过滤，透析袋透析后，冷冻干燥得2.12g功能化的右旋糖酐141。产率：70％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:1.35–2.35(m,CH 2).
合成路线31
实施例142:功能化右旋糖酐142的合成
将20.0g化合物功能化右旋糖酐91溶于150mL蒸馏水中,加入到500mL氢化仪的玻璃瓶中，接着加入10％钯-碳(1.0g),在1.5个气压下氢化。反应震摇12小时后，过滤，除去钯-碳，加入甲醇沉淀，过滤，透析袋透析后，冷冻干燥得17.3g功能化的右旋糖酐142。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:1.45–2.20(m,CH 2),1.25(t,CH 3).
实施例143:功能化右旋糖酐143的合成
在100mL圆底烧瓶中,将3.0g功能化的右旋糖酐142溶于30mL无水DMSO中，然后依次加入113mg(0.5mmol)3-(2-Pyridyldithio)丙酸，91mg(0.5mmol)2-(环辛-2-炔基氧基)乙酸，383mg(2.0mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),271mg(2.00mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及415μL(3.00mmol)三乙基胺，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.33g双功能化右旋糖酐143。产率：77％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20–8.60(m,CONH,ArH),1.35–2.00(m,CH 2),1.22(t,CH 3).
合成路线32
实施例144:化合物144的合成
在250mL圆底烧瓶中，将10.0g(40.62mmol)Nε-Boc-赖氨酸和6.28g(81.24mmol)NaHCO3溶于100.0mL甲醇：水(2:1)中，接着加入7.6g(36.56mmol)5-炔基正己酸-(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯，滴加完毕，搅拌过夜。反应完毕，用2.0N盐酸中和pH＝1.0，用乙酸乙酯萃取3次(300mL×3)，合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，及硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/2-10％)得6.35g纯化合物144。产率：51％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.81(s,1H),4.55(m,1H),3.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.38(m,2H),1.97(t,J＝2.1Hz,1H),1.75(m,4H),1.35–1.50(m,9H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C17H29N2O5[M+H]+:341.2；实测值:341.2.
实施例145:化合物145的合成
在250mL圆底烧瓶中，将6.2g(18.21mmol)化合物144溶于50mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得3.35g化合物145。产率：92％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,D2O,ppm)：δ4.27(m,1H),3.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(t,J＝2.1Hz,1H),2.35(m,2H),1.75(m,4H),1.63(m,2H),1.32(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C12H21N2O3[M+H]+:241.1；实测值:241.2.
实施例146:化合物146的合成
在250mL圆底烧瓶中,将3.2g(11.51mmol)化合物145和1.93g(23.02mmol)NaHCO3溶于60.0mL甲醇和30.0m水中，接着加入3.91g(12.66mmol)6-(N-马来酸内酰胺)正己酸-(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯，滴加完毕，搅拌过夜。反应完毕，用2.0N盐酸中和pH＝1.0，用乙酸乙酯萃取3次(300mL×3)，合并有机相，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/2-10％)得2.35g纯化合物146。产率：47％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：δ6.82(s,2H),4.36(m,1H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(m,1H),1.98(t,J＝2.0Hz,1H),1.75(m,4H),1.62(m,2H),1.52(m,6H),1.31(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值C22H32N3O6[M+H]+:434.2；实测值:434.3.
实施例147:功能化右旋糖酐147的合成
在100mL圆底烧瓶中,将2.0g功能化的右旋糖酐142溶于30mL无水DMSO中，然后依次加入210mg(0.48mmol)化合物146，139mg(0.73mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),98mg(0.73mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及138μL(1.00mmol)三乙基胺，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.83g功能化右旋糖酐147。产率：81％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.00–8.60(m,CONH,CH),1.35–2.35(m,CH 2),1.23(t,CH 3).
合成路线33
实施例148:化合物148的合成
在250mL圆底烧瓶中，将4.34g(24.24mmol)3-叠氮基丙基甲磺酸酯和5.0g(16.16mmol)L-络氨酸乙基酯溶于30.0mL无水二甲基甲酰胺中，接着加入10.53g(32.32mmol)碳酸铯，在50℃加热过夜。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(150mL)和乙酸乙酯(150mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～70％)得4.31g化合物148。产率：68％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.06(d,J＝7.3Hz,2H),6.82(d,J＝7.3Hz,2H),4.98(s,1H),4.51(m,1H),4.19(m,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),3.52(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(m,2H),2.05(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C19H29N4O5[M+H]+:393.2；实测值:393.3.
实施例149:化合物149的合成
在200mL圆底烧瓶中，将3.8g(9.69mmol)化合物148溶于30mL 3.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得2.41g化合物149。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.74(s,3H),7.24(d,J＝7.2Hz,2H),6.83(d,J＝7.2Hz,2H),4.33(s,1H),4.17(m,2H),4.13(t,J＝7.2Hz,2H),3.50(t,J＝7.2Hz,2H),3.42(m,2H),2.03(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C14H21N4O3[M+H]+:293.2；实测值:293.2.
实施例150:化合物150的合成
向250mL圆底烧瓶中,将1.49g(7.52mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于30.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入50.0mL饱和碳酸钠水溶液和2.2g(7.52mmol)化合物149二氯甲烷溶液,搅拌5小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～80％)得1.27g化合物150。产率：53％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.13(d,J＝7.2Hz,2H),6.87(d,J＝7.2Hz,2H),4.25(m,2H),4.21(m,2H),4.01(t,J＝7.2Hz,2H),3.53(m,1H),3.51(m,1H),2.05(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C15H19N4O4[M+H]+:319.1；实测值:319.3.
实施例151:功能化右旋糖酐151的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌版直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入200mg(0.63mmol)化合物150和77mg(0.63mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.78g功能化右旋糖酐151。产率：92％。
核磁分析:1H NMR(所选特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50-5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30-4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.70-7.30(m,ArH),1.96(m,CH2 ),1.23(t,CH 3).
第三部分：多聚糖与脂类化合物偶联体的制备
合成路线34
实施例152:化合物152的合成
在250mL圆底烧瓶中，将3.0g(8.82mmol)化合物144，2.53g(13.23mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1.62g(13.23mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于50mL无水二氯甲烷中,搅拌30分钟。然后加入2.0mL无水乙醇，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用饱和盐水洗两次(50mL×2)，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-80％)得2.63g化合物152。产率：81％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.51(m,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.21(m,2H),1.95(t,J＝2.1Hz,1H),1.83(m,3H),1.61(m,1H),1.39(m,2H),1.37(s,9H),1.25(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C19H33N2O5[M+H]+:369.2；实测值:369.2.
实施例153:化合物153的合成
在100mL圆底烧瓶中，将2.5g(6.79mmol)化合物152溶于30mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得1.75g化合物153。产率：96％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ4.11(m,3H),2.70(m,2H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.15(m,2H),2.05(s,1H),1.50–1.75(m,6H),1.31(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C14H25N2O3[M+H]+:269.2；实测值:269.2.
实施例154:化合物154的合成
在250mL圆底烧瓶中，依次加入2.03g(6.16mmol)二十二碳六烯酸(DHA)，1.18g(6.16mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'乙-碳二亚胺盐酸盐(EDC),832mg(6.16mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入15.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，1.5g(5.60mmol)化合物149和1.5mL(11.2mmol)三乙基胺，搅拌5小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/20～80％)得2.69g化合物154。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ5.25–5.00(m,12H),4.51(m,1H),4.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(m,10H),2.30-2.50(m,4H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(m,2H),2.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.03(m,3H),1.73(m,2H),1.55(m,2H),1.35(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C36H55N2O4[M+H]+:579.4；实测值:579.6.
实施例155:化合物155的合成
在100mL圆底烧瓶中,将1.0g(1.73mmol)化合物154和339mg(2.59mmol)2-(2-叠氮乙氧基)乙醇溶于10mL乙腈中，然后加入32mg(0.17mmol)碘化亚铜(CuI)和50μL(0.35mmol)三乙基胺,在室温下搅拌过夜。反应完毕，旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～10％)得1.05g化合物155。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.61(s,1H),5.25–5.00(m,12H),4.52(m,1H),4.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.83(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(m,2H),3.57(t,J＝7.2Hz,2H),3.25(m,4H),2.73(m,10H),2.35-2.50(m,4H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(m,5H),1.72(m,2H),1.53(m,2H),1.35(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C40H64N5O6[M+H]+:710.4；实测值:710.6.
实施例156:偶联体156的合成
在25mL圆底烧瓶中,将500mg功能化多聚糖111和80mg(0.11mmol)化合物154溶于3.0mL DMSO中,然后加入硫酸铜溶液(30μL×1.0M),THPTA(30μL×1.0M),及维生素C钠盐溶液(60μL×1.0M),在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。经冷冻干燥得462mg偶联体156。产率：93％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20-8.50(m,ArH,CONH),5.32(m,CH),1.24(t,CH 3),1.01(t,CH 3).
合成路线35
实施例157:化合物157的合成
在250mL圆底烧瓶中，将9.0g(36.55mmol)化合物Nε-Boc-L-赖氨酸和6.25g(73.11mmol)NaHCO3溶于200.0mL甲醇-水(2:1)中，接着加入12.8g(32.90mmol)gama-linoleic acid(GLA)-(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯，滴加完毕，搅拌过夜。反应完毕，用2.0N盐酸中和pH＝1.0，用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机相，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-12％)得11.7g化合物157。产率：67％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ6.07(s,1H),5.35(m,6H),4.51(m,1H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(m,4H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(m,4H),1.82(m,2H),1.51–1.75(m,4H),1.42(s,9H),1.25-1.41(m,13H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):ESI-MS:计算值C29H51N2O5[M+H]+:507.3；实测值:507.4.
实施例158:化合物158的合成
在250mL圆底烧瓶中，将10.0g(19.75mmol)化合物157，5.66g(29.62mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和3.62g(29.62mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于100mL无水二氯甲烷中,搅拌30分钟。然后加入3.0mL无水乙醇，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用饱和盐水洗两次(100mL×2)，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10-80％)得8.55g化合物158。产率：81％
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.12(s,1H),5.48(m,6H),4.53(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(m,4H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(m,4H),1.82(m,2H),1.51–1.75(m,4H),1.42(s,9H),1.25-1.41(m,13H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C31H55N2O5[M+H]+:535.4；实测值：535.5.
实施例159:化合物159的合成
在250mL圆底烧瓶中，将8.5g(15.90mmol)化合物158溶于100mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得7.17g化合物159。产率：96％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.18(brs,3H),5.37(m,6H),4.52(m,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.79(m,4H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.09(m,4H),1.45–1.95(m,6H),1.25-1.43(m,13H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C26H47N2O3[M+H]+:435.3；实测值:435.3.
实施例160:化合物160的合成
向250mL圆底烧瓶中,将1.71g(5.75mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于30.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入30.0mL饱和碳酸钠水溶液和2.7g(5.75mmol)化合物159二氯甲烷,搅拌3小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚/5～60％)得1.88g化合物160。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ6.21(m,1H),5.36(m,6H),4.54(m,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(m,4H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(m,4H),1.45–1.95(m,6H),1.25-1.43(m,13H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C27H45N2O4[M+H]+:461.3；实测值:461.3.
实施例161:偶联体161的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g右旋糖酐(平均分子量～150,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入300mg(0.65mmol)化合物160和79mg(0.65mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.63g偶联体161。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：5.33(m,CH),1.23(t,CH 3),0.82(t,CH 3).
合成路线36
实施例162:化合物162的合成
向250mL圆底烧瓶中,将10.1g(33.7mmol)维甲酸溶于50.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，接着加入15.4g(40.5mmol)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，搅拌30分钟，然后加入10.0g(33.7mmol)Boc-L-赖氨酸甲基酯盐酸盐及5.6mL三乙基胺(40.5mmol)，搅拌3小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(150mL)和乙酸乙酯(150mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯/10～70％)得15.1g化合物162。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.70-7.00(m,6H),4.25(m,1H),3.68(s,3H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.02(m,5H),1.76(m,2H),1.72(s,3H),1.63(s,3H),1.36–1.62(m,4H),1.45(m,11H),1.25–1.40(m,2H),1.03(s,3H),1.01(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C32H51N2O5[M+H]+:543.3；实测值:543.5.
实施例163:化合物163的合成
在250mL圆底烧瓶中，将10.0g(18.30mmol)化合物162溶于50mL含有70％的甲酸二氯甲烷溶液中，搅拌过夜，蒸干溶剂，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/3-20％)得2.56g化合物163。产率：25％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ5.70-7.00(m,6H),3.97(m,1H),3.67(s,3H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),2.05(m,5H),1.77(m,2H),1.71(s,3H),1.65(s,3H),1.36–1.62(m,4H),1.45(m,2H),1.25–1.40(m,2H),1.04(s,3H),1.02(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C27H43N2O3[M+H]+:443.3；实测值:443.3.
实施例164:化合物164的合成
向100mL圆底烧瓶中,将1.0g(3.38mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于30.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入30.0mL饱和碳酸钠水溶液和1.5g(3.38mmol)化合物163二氯甲烷,搅拌5小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚/5～60％)得1.88g化合物164。产率：50％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.70-7.00(m,6H),4.10(m,1H),3.66(s,3H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.03(m,5H),1.75(m,2H),1.70(s,3H),1.63(s,3H),1.36–1.62(m,4H),1.45(m,2H),1.25–1.40(m,2H),1.05(s,3H),1.02(s,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C28H41N2O4[M+H]+：469.3；实测值:469.4.
实施例165:偶联体165的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g右旋糖酐(平均分子量～150,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至38℃，然后加入250mg(0.53mmol)化合物164和65mg(0.53mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.75g偶联体165。产率：87％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.5 0–7.00(m,CH),1.02(m,CH 3).
合成路线37
实施例166:化合物166的合成
在250mL圆底烧瓶中，依次加入2.0g(6.09mmol)二十二碳六烯酸(DHA)，1.39g(7.31mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),987mg(7.31mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入30.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，1.41g(6.09mmol)L-络氨酸甲基酯盐酸盐和1.78mL(12.18mmol)三乙基胺，搅拌5小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/20～80％)得2.72g化合物166。产率：89％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.98(d,J＝7.8Hz,2H),6.77(d,J＝7.8Hz,2H),5.37(m,12H),4.87(m,1H),3.73(s,3H),3.06(m,2H),2.85(m,10H),2.37(m,2H),2.25(m,2H),2.05(m,2H),0.97(t,J＝7.2H,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C32H44NO4[M+H]+:506.3；实测值:506.4.
实施例167:化合物167的合成
在250mL圆底烧瓶中，将1.33g(5.95mmol)Boc-2-溴乙基胺和2.5g(4.95mmol)化合物166溶于15.0mL无水二甲基甲酰胺中，接着加入3.22g(9.9mmol)碳酸铯，在50℃加热过夜。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(60mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～60％)得2.3g化合物167。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.97(d,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),5.35(m,12H),4.83(m,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.51(t,J＝7.2Hz,2H),3.07(m,2H),2.83(m,10H),2.35(m,2H),2.27(m,2H),2.03(m,2H),1.45(s,3H),0.97(t,J＝7.2H,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C39H56N2O6[M+H]+:649.4；实测值:649.6.
实施例168:化合物168的合成
在200mL圆底烧瓶中，将2.0g(3.09mmol)化合物167溶于30mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得1.64g化合物168。产率：91％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ6.98(d,J＝7.8Hz,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,2H),5.33(m,12H),4.81(m,1H),4.10(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.06(m,2H),2.87(m,10H),2.36(m,2H),2.24(m,2H),2.07(m,2H),0.96(t,J＝7.2H,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C34H49N2O4[M+H]+：549.3；实测值:549.3.
实施例169:化合物169的合成
向250mL圆底烧瓶中,将703mg(2.37mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于20.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入20.0mL饱和碳酸钠水溶液和1.3g(2.37mmol)化合物168二氯甲烷,搅拌5小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：乙酸乙酯/5～50％)得982mg化合物169。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.02(d,J＝7.8Hz,2H),6.79(d,J＝7.8Hz,2H),5.35(m,12H),4.85(m,1H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.62(t,J＝7.2Hz,2H),3.05(m,2H),2.83(m,10H),2.35(m,2H),2.25(m,2H),2.06(m,2H),0.97(t,J＝7.2H,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C35H47N2O5[M+H]+:575.3；实测值:575.5.
实施例170:偶联体170的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入360mg(0.63mmol)化合物169和77mg(0.63mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.68g偶联体170。产率：84％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.75–7.20(m,ArH),5.32(m,CH),1.01(t,CH 3).
实施例171:偶联体171的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g羟乙基淀粉(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入250mg(0.43mmol)化合物169和52mg(0.43mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.72g偶联体171。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.75–7.20(m,ArH),5.33(m,CH),1.02(t,CH 3).
合成路线38
实施例172：化合物172的合成
在氮气的保护下，将10.0g(23.20mmol)维生素E溶于100mL无水四氢呋喃溶剂,冷却到-10℃,接着加入叔丁醇鉀溶液(1.0M×35.0mL),搅拌30分钟，然后加入2.8mL(30.16mmol)溴代乙酸甲酯，搅拌过夜，反应自然升到室温。反应完毕，旋干，反应混合物在饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚/0～20％)得10.3g化合物172。产率：88％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ4.30(s,2H),3.84(s,3H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.07–2.25(m,9H),1.82(m,2H),1.00-1.70(m,24H),0.85(m,12H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C32H55O4[M+H]:503.4；实测值：503.5.
实施例173:化合物173的合成
在250mL圆底烧瓶中,将6.0g(11.94mmol)化合物172和1.53g(38.25mmol)氢氧化钠溶于30mL二甲基甲酰胺-水(7:3)的混合溶剂中,在室温下搅拌2天。反应完毕，用2N盐酸中和pH＝1.0,然后用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，有机层合并，用无水MgSO4干燥过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/0～50％)得4.32g化合物173。产率：74％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ4.37(s,2H),2.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.07–2.25(m,9H),1.82(m,2H),1.00-1.70(m,24H),0.85(m,12H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C31H53O4[M+H]:489.3；实测值：489.3.
实施例174:化合物174的合成
在250mL圆底烧瓶中,将6.5g(13.31mmol)化合物173，3.82g(19.96mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和2.30g(19.96mmol)N-羟基丁二酸内酰胺基(NHS)溶于100mL氯仿中,在室温下搅拌过夜。反应完毕，反应液用饱和盐水洗3次(100mL×3)，有机层用无水MgSO4干燥过滤，旋干，经真空干燥得7.63g化合物174。产率：98％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.33(s,2H),2.75(m,4H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.07–2.25(m,9H),1.82(m,2H),1.00-1.70(m,24H),0.85(m,12H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C35H56NO6[M+H]:586.4,实测值:586.5.
实施例175:化合物175的合成
在250mL圆底烧瓶中，将2.78g(11.27mmol)Nε-Boc-L-赖氨酸和3.74g(45.54mmol)NaHCO3溶于100.0mL甲醇-水(2:1)中，接着加入6.0g(10.25mmol)化合物174，滴加完毕，搅拌过夜。反应完毕，用2.0N盐酸中和pH＝1.0，用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，及硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-10％)得5.21g化合物175。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.57(m,1H),4.23(s,2H),3.27(t,J＝7.0Hz,2H),2.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.07–2.25(m,9H),1.82(m,2H),1.00-1.70(m,39H),0.83(m,12H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C42H73N2O7[M+H]：717.5；实测值:717.7.
实施例176:化合物176的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.0g(6.98mmol)化合物175，2.0g(10.47mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1.28g(10.47mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于100mL无水二氯甲烷中,搅拌30分钟。然后加入2.0mL无水乙醇，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物用饱和盐水洗两次(100mL×2)，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-10％)得4.31g纯化合物176。产率：83％
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ4.58(m,1H),4.33(s,2H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.19(t,J＝7.0Hz,2H),2.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.07–2.25(m,9H),1.82(m,2H),1.00-1.70(m,42H),0.83(m,12H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C44H77N2O7[M+H]+:745.5；实测值:745.6.
实施例177:化合物177的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.0g(6.72mmol)化合物176溶于60mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-12％)得4.53g化合物177。产率：99％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.70(m,1H),4.11-4.30(m,4H),3.16(t,J＝7.0Hz,2H),2.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.07–2.25(m,9H),1.82(m,2H),1.00-1.70(m,33H),0.85(m,12H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C39H69N2O5[M+H]:645.5；实测值:645.7.
实施例178:化合物178的合成
向250mL圆底烧瓶中,将1.31g(4.40mmol)双(三氯甲基)碳酸酯溶于30.0mL二氯甲烷，冷却到0℃度，然后加入30.0mL饱和碳酸钠水溶液和3.00g(4.40mmol)化合物177二氯甲烷,搅拌5小时。反应完毕，分离出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：乙酸乙酯/5～60％)得1.83g化合物178。产率：62％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.64(m,1H),4.11-4.30(m,4H),3.23(t,J＝7.0Hz,2H),2.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.07–2.25(m,9H),1.82(m,2H),1.00-1.70(m,33H),0.83(m,12H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C40H67N2O6[M+H]+:671.5；实测值:671.6.
实施例179:偶联体179的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g右旋糖酐(平均分子量～100,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入450mg(0.67mmol)化合物178和82mg(0.67mmol)N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.87g偶联体179。产率：93％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:2.00-2.30(m,CH 3),0.83(m,CH 3).
合成路线39
实施例180:化合物180的合成
向250mL圆底烧瓶中,将20.0g(71.32mmol)Linoleic acid溶于15.5mL(213.96mmol)磺酰氯中，加热至50度搅拌5小时，然后蒸去挥发性成份。接着加入100mL无水四氢呋喃和23.2g(356.6mmol)叠氮化钠，加热回流3小时，过滤，蒸去挥发性成份，剩余的残留物经减压蒸馏得10.5g化合物180。产率：51％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.33(m,4H),3.21(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(m,2H),2.03(m,4H),1.25–1.70(m,16H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C18H32NO[M+H]+:278.2；实测值:278.2.
实施例181:偶联体181的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入3.0g羟乙基淀粉(平均分子量～10,000)搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后加入500mg(1.81mmol)化合物180和122mg(1.81mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.21g偶联体181。产率：73％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:5.31(m,CH),1.25–2.20(m,CH 2),0.81(t,CH 3).
合成路线40
/>
实施例182:化合物182的合成
在250mL圆底烧瓶中，将1.6g(13.21mmol)半胱氨酸和2.22g(26.42mmol)NaHCO3溶于100.0mL甲醇-水(2:1)中，接着加入5.06g(11.89mmol)二十二碳六烯酸(DHA)-(N-羟基丁二酸内酰胺基)酯，滴加完毕，搅拌过夜。反应完毕，用2.0N盐酸中和pH＝1.0，用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，及硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-12％)得2.87g化合物182。产率：56％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.02(d,J＝6.0Hz,1H),5.39(m,12H),4.43(m,1H),2.60–2.80(m,14H),2.32–2.52(m,4H),2.15(t,J＝7.0Hz,2H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C25H38NO3S[M+H]+:432.3；实测值:432.5.
实施例183:偶联体183的合成
在100mL圆底烧瓶中，将2.0g偶联体115溶于8.0mL DMSO中,然后加入380mg(0.89mmol)化合物182的甲醇溶液，在室温下搅拌24小时。反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.83g偶联体183。产率：91％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:5.35(m,CH),1.01(t,CH 3).
合成路线41
实施例184:化合物184的合成
在250mL圆底烧瓶中，依次加入2.0g(6.09mmol)二十二碳六烯酸(DHA)，1.39g(7.31mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),987mg(7.31mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入30.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，706mg(3.03mmol)L-赖氨酸甲基酯盐酸盐和1.78mL(12.18mmol)三乙基胺，搅拌5小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/20～80％)得1.73g化合物184。产率：73％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.35–5.45(m,24H),4.42(m,1H),3.65(s,3H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.50-3.00(m,20H),2.10–2.40(m,8H),2.01(m,4H),1.75(m,2H),1.47(m,2H),1.32(m,2H),0.92(t,J＝7.0Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C51H77N2O4[M+H]+:781.6；实测值:781.7.
实施例185:化合物185的合成
在100mL圆底烧瓶中,将1.5g(1.92mmol)化合物184和307mg(7.69mmol)氢氧化钠溶于30mL二甲基甲酰胺-水(7:3)的混合溶剂中,在室温下搅拌2天。反应完毕，用2N盐酸中和pH＝1.0,然后用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，有机层合并，用无水MgSO4干燥过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～10％)得1.13g化合物185。产率：77％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δδ5.35-5.45(m,24H),4.51(m,1H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.50-3.00(m,20H),2.10–2.40(m,8H),2.01(m,4H),1.77(m,2H6),1.49(m,2H),1.32(m,2H),0.94(t,J＝7.0Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C50H75N2O4[M+H]+:767.6；实测值:767.9.
实施例186:偶联体186的合成
在100mL圆底烧瓶中,将3.0g功能化右旋糖酐142溶于20mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入350mg(0.46mmol)化合物185，131mg(0.68mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),92mg(0.68mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及200μL(1.36mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.31g偶联体186。产率：77％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：7.20-8.50(m,CONH),5.32(m,CH),1.01(m,CH 3).
合成路线42
实施例187:化合物187的合成
在250mL圆底烧瓶中,将然后依次加入5.0g(16.93mmol)Boc-L-络氨酸甲基酯，4.55g(20.32mmol)2-N-Boc-氨基溴乙烷和11.0g(33.86mmol)碳酸铯溶于30mL无水二甲基甲酰胺溶剂中,加热到50℃,搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/20～80％)得4.82g化合物187。产率：65％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.03(d,J＝7.8Hz,2H),6.81(d,J＝7.8Hz,2H),5.01(d,J＝6.0Hz,1H),4.51(m,1H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.52(m,2H),3.08(m,2H),1.44(s,9H),1.42(s,9H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C22H35N2O7[M+H]+:439.2；实测值：439.1.
实施例188:化合物188的合成
在250mL圆底烧瓶中，将4.5g(10.27mmol)化合物187溶于50mL 4.0N盐酸甲醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C-18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/5-50％)得3.01g化合物188。产率：95％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,D2O,ppm)：δ7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),4.42(m,1H),4.31(t,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.43(m,2H),3.28(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C12H19N2O3[M+H]+:239.1；实测值:239.1.
实施例189:化合物189的合成
在250mL圆底烧瓶中，依次加入2.0g(6.09mmol)二十二碳六烯酸(DHA)，1.39g(7.31mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),987mg(7.31mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入30.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，942mg(3.03mmol)化合物188和1.78mL(12.18mmol)三乙基胺，搅拌6小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～70％)得1.69g化合物189。产率：65％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.00(d,J＝7.8Hz,2H),6.80(d,J＝7.8Hz,2H),5.92(m,2H),5.35–5.45(m,24H),4.82(m,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.64(m,2H),3.10(m,2H),2.70-2.90(m,20H),2.41(m,4H),2.23(m,4H),2.06(m,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C56H79N2O5[M+H]+:859.6；实测值∶859.8.
实施例190:化合物190的合成
在100mL圆底烧瓶中,将1.6g(1.86mmol)化合物189和298mg(7.56mmol)氢氧化钠溶于30mL二甲基甲酰胺-水(7：3)的混合溶剂中,在室温下搅拌2天。反应完毕，用2N盐酸中和pH＝1.0,然后用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，有机层合并，用无水MgSO4干燥过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得1.27g化合物190。产率：81％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.07(d,J＝7.8Hz,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,2H),6.15(m,2H),5.30–5.45(m,24H),4.82(m,1H),3.97(t,J＝7.2Hz,2H),3.63(m,2H),3.13(m,2H),2.70–2.90(m,20H),2.39(m,4H),2.25(m,4H),2.02(m,4H),0.95(t,J＝7.2Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C55H77N2O5[M+H]+:845.6；实测值：845.7.
实施例191:偶联体191的合成
在100mL圆底烧瓶中,将3.6g功能化右旋糖酐142溶于20mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入450mg(0.53mmol)化合物190，153mg(0.79mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),106mg(0.79mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及200μL(1.36mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.98g偶联体191。产率：82％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号::7.25–8.50(m,CONH),6.75–7.20(m,ArH),5.32(m,CH),0.99(m,CH 3).
合成路线43
实施例192:化合物192的合成
在500mL圆底烧瓶中,将20.0g(46.43mmol)alpha-tocopherol，9.30g(55.71mmol)3-溴代丙酸甲酯和30.3g(92.86mmol)碳酸铯溶于50mL无水二甲基甲酰胺溶剂中,加热到50℃,搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/20～80％)得14.6g化合物192。产率：61％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ3.95(t,J＝7.0Hz,2H),3.68(s,3H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.07–2.25(m,9H),1.82(m,2H),1.00-1.70(m,24H),0.85(m,12H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C33H57O4[M+H]+:517.4；实测值:517.6.
实施例193:化合物193的合成
在250mL圆底烧瓶中,将12.0g(23.23mmol)化合物192和3.72g(92.95mmol)氢氧化钠溶于80mL二甲基甲酰胺-水(7:3)的混合溶剂中,在室温下搅拌2天。反应完毕，用2N盐酸中和pH＝1.0,然后用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，有机层合并，用无水MgSO4干燥过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/0～50％)得10.1g化合物193。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.98(t,J＝7.0Hz,2H),2.83(t,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.07–2.25(m,9H),1.82(m,2H),1.00-1.70(m,24H),0.85(m,12H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C32H55O4[M+H]+:503.4；实测值:503.3.
实施例194:化合物194的合成
在250mL圆底烧瓶中,依次加入9.5g(18.91mmol)化合物193，5.42g(28.36mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),3.83g(28.36mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入50.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，4.41g(18.91mmol)L-赖氨酸甲基酯盐酸盐和5.2mL(37.82mmol)三乙基胺，搅拌6小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～70％)得12.6g化合物194。产率：59％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.77(m,1H),3.70-4.10(m,7H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.70–2.90(m,4H),2.55(m,4H),2.07–2.25(m,18H),1.00–1.83(m,56H),0.85(m,24H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C71H121N2O8[M+H]+:1129.9；实测值:1130.1.
实施例195:化合物195的合成
在250mL圆底烧瓶中,将11.0g(9.74mmol)化合物194和1.56g(38.98mmol)氢氧化钠溶于100mL二甲基甲酰胺-水(7:3)的混合溶剂中,在室温下搅拌2天。反应完毕，用2N盐酸中和pH＝1.0,然后用乙酸乙酯萃取3次(150mL×3)，有机层合并，用无水MgSO4干燥过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得8.79g化合物195。产率：81％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.73(m,1H),3.70-4.10(m,4H),3.42(t,J＝7.0Hz,2H),2.70–2.90(m,4H),2.55(m,4H),2.07–2.25(m,18H),1.00–1.83(m,56H),0.85(m,24H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C70H119N2O8[M+H]+:1115.9；实测值:1115.8.
实施例196:偶联体196的合成
在100mL圆底烧瓶中,将3.0g功能化右旋糖酐142溶于20mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入500mg(0.45mmol)化合物195，129mg(0.68mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),92mg(0.68mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及139μL(1.0mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.16g偶联体196。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.25–8.50(m,CONH),2.00(m,CH 3),0.82(m,CH 3).
合成路线44
实施例197:化合物197的合成
将Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH键合到3.0g Trityl chloride树脂(取代度为0.61mmol/g)上，然后装载到多肽合成仪上，以标准Fmoc化学合成操作：用含20％哌啶的DMF溶液脱Fmoc保护基和5％肼脱ivdde保护基，以5个当量的保护氨基酸和5个当量的偶联剂DIPC和5个当量的1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及5当量的二异丙基乙基胺(DIPEA)作为碱性催化剂。合成完毕，使用含10％醋酸的二氯甲烷/三氟乙醇溶液(8:1:1)将多肽从树脂上切下来，经硅胶柱纯化(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-20％)的1.21g纯化合物197。产率：55％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ5.35–5.50(m,24H),4.51(m,2H),3.23(m,4H),2.70–2.85(m,20H),2.25-2.50(m,8H),2.17(m,4H),1.75(m,4H),1.56(m,4H),1.31(m,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,9H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C78H118N4O6[M+2H]+:1206.9；实测值:1207.3.
实施例198:偶联体198的合成
在100mL圆底烧瓶中,将2.0g功能化右旋糖酐142溶于30mL无水DMSO中，搅拌至溶解，然后依次加入200mg(0.17mmol)化合物197，48mg(0.25mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),33mg(0.25mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及69μL(0.5mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.73g偶联体198。产率：87％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.25–8.50(m,CONH),5.33(m,CH),1.02(m,CH 3).
第四部分：功能化的多聚糖-脂类化合物偶联体的制备
合成路线45
实施例199:化合物199的制备
在250mL圆底烧瓶中，依次加入10.0g(35.55mmol)Boc-L-络氨酸甲基酯，8.15g(42.66mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),5.76g(42.66mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入50.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，6.37g(35.66mmol)6-叠氮基正己胺盐酸盐和9.8mL(71.1mmol)三乙基胺，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～70％)得11.9g化合物199。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.99(d,J＝7.8Hz,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,2H),4.15(m,1H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.19(m,2H),3.09(m,1H),2.97(m,1H),1.59(m,2H),1.35(s,9H),1.33(m,4H),1.17(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C20H32N5O4[M+H]+:406.2；实测值:406.3.
实施例200:化合物200的合成
化合物200的制备方法与化合物199的制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(300MHz,Acetone-d6,ppm):δ7.05(d,J＝7.8Hz,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,2H),4.25(m,1H),3.25–3.70(m,10H),2.95(m,1H),2.87(m,1H),1.33(s,9H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C20H32N5O6[M+H]+：438.2；实测值：438.3.
实施例201:化合物201的合成
在250mL圆底烧瓶中,将10.0g(24.65mmol)化合物199，7.93g(29.58mmol)2-(3-bromopropyl)isoindoline-1,3-dione和16.1g(49.3mmol)碳酸铯溶于60mL无水二甲基甲酰胺溶剂中,加热到50℃,搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(100mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/20～80％)得9.2g化合物201。产率：63％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.00(d,J＝7.8Hz,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,2H),4.13(m,1H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),3.83(t,J＝7.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.18(m,2H),2.98(m,1H),2.85(m,1H),2.12(m,2H),1.50(m,2H),1.37(s,9H),1.35(m,4H),1.19(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C31H41N6O6[M+H]+:593.3；实测值:593.3.
实施例202:化合物202的合成
化合物202的制备方法与化合物201的制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.84(m,2H),7.73(m,2H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),6.70(d,J＝7.8Hz,2H),4.25(m,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.88(t,J＝7.2Hz,2H),3.25–3.70(m,10H),2.96(m,2H),2.20(m,2H),1.43(s,9H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C31H41N6O8[M+H]+：625.3；实测值:625.3.
实施例203:化合物203的合成
在250mL圆底烧瓶中,将9.0g(15.17mmol)化合物201溶于100mL乙醇中，然后加入1.0mL无水肼搅拌过夜。反应完毕，滤除白色沉淀，旋干，经反相C-18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得5.68g化合物203.产率：81％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.01(d,J＝7.8Hz,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,2H),4.15(m,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.26(t,J＝7.2Hz,2H),3.18(m,2H),2.97(m,1H),2.87(m,1H),2.67(m,2H),1.96(m,2H),1.53(m,2H),1.35(m,4H),1.19(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C23H39N6O4[M+H]+:463.3；实测值:463.5.
实施例204:化合物204的合成
化合物204的制备方法与化合物203的制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：δ7.13(d,J＝7.8Hz,2H),6.85(d,J＝7.8Hz,2H),4.25(m,1H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.25–3.70(m,10H),2.96(m,1H),2.86(d,J＝7.8Hz,2H),2.76(m,1H),1.92(m,2H),1.38(s,9H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C23H39N6O6[M+H]+：495.3；实测值:495.3.
实施例205:化合物205的合成
在250mL圆底烧瓶中，将3.56g(10.82mmol)二十二碳六烯酸(DHA)和4.92g(12.98mmol)2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)溶于50.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，然后5.0g(10.82mmol)化合物203和1.8mL(12.98mmol)三乙基胺，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(50mL×2)及无水硫酸镁干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～80％)得6.6g化合物205。产率：79％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.05(d,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),5.35–5.50(m,12H),4.15(m,1H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),3.37(t,J＝7.2Hz,2H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.18(m,2H),2.95(m,2H),2.89(m,10H),2.35(m,2H),2.17(m,2H),2.12(m,2H),1.98(m,2H),1.51(m,2H),1.37(s,9H),1.34(m,4H),1.18(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C45H69N6O5[M+H]+：773.5；实测值：773.7.
实施例206:化合物206的合成
化合物206的制备方法与化合物205的制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.80(d,J＝7.8Hz,2H),5.35-5.50(m,12H),4.25(m,1H),3.98(t,J＝7.2Hz,2H),3.25–3.70(m,10H),2.96(m,3H),2.87(m,10H),2.40(m,2H),2.25(d,J＝7.2Hz,2H),2.06(m,2H),1.96(m,2H),1.40(s,9H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C45H69N6O7[M+H]+:805.5,实测值:805.6.
实施例207:化合物207的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.0g(6.48mmol)化合物205溶于50mL 4.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C-18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得3.7g化合物207。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.07(d,J＝7.8Hz,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,2H),5.28(m,12H),3.89(t,J＝7.2Hz,2H),3.81(m,1H),3.21(m,4H),2.97(m,2H),2.76(m,10H),2.30(m,2H),2.12(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(m,2H),1.86(m,2H),1.45(m,2H),1.25(m,4H),1.16(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C40H61N6O3[M+H]+:673.5；实测值:673.5.
实施例208:化合物208的合成
化合物208的制备方法与化合物207的制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.51(s,1H),8.25(m,2H),7.85(s,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,2H),5.35–5.50(m,12H),4.01(m,1H),3.98(t,J＝7.2Hz,2H),3.15–3.70(m,10H),2.97(m,3H),2.86(m,1H),2.25(m,2H),2.13(m,2H),1.81(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C40H61N6O5[M+H]+:705.5；实测值:705.7.
实施例209:偶联体209的合成
在100mL圆底烧瓶中,将2.5g功能化右旋糖酐130溶于30mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入300mg(0.45mmol)化合物206，129mg(0.68mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),92mg(0.68mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及139μL(1.0mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.93g偶联体209。产率：77％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.75–7.20(m,ArH),5.32(CH),1.23(d,CH 3),1.01(t,CH 3).
实施例210:偶联体210的合成
在100mL圆底烧瓶中,将3.0g功能化右旋糖酐130溶于30mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入500mg(0.71mmol)化合物207，203mg(1.06mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),143mg(1.06mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及276μL(2.0mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.23g偶联体210。产率：73％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：6.75–7.20(m,ArH),5.33(CH),1.22(d,CH 3),0.99(t,CH 3).
合成路线46
实施例211：偶联体211的合成
在100mL圆底烧瓶中,在60℃将500mg透明质酸(Hyaluronic acid，平均分子量～10,000)溶于10mL无水DMSO，然后冷却至室温，接着依次加入26mg(0.14mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),19mg(0.14mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和60mg(0.09mmol)化合物207及200μL三乙基胺，搅拌2天。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得353mg偶联体211。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：7.20-8.70(m,CONH),6.75–7.20(m,ArH),5.35(m,CH),2.06(s,CH 3CO),0.99(t,CH 3).
合成路线47
/>
实施例212:化合物212的合成
在250mL圆底烧瓶中，依次加入500mg(0.59mmol)化合物190，136mg(0.71mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'乙-碳二亚胺盐酸盐(EDC),96mg(0.71mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),然后加入6.0mL无水二甲基甲酰胺溶剂，227mg(0.65mmol)化合物79和235μL(1.70mmol)三乙基胺，搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在饱和氯化钠溶液(60mL)和乙酸乙酯(60mL)中分配,分离出乙酸乙酯层。乙酸乙酯层进一步用饱和氯化钠溶液洗两次(30mL×2)及无水MgSO4干燥，过滤,旋干,经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得572mg化合物212。产率：85％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.01(d,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),5.30–5.50(m,24H),4.83(m,1H),4.45(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),3.65(m,2H),3.10–3.30(m,4H),2.70–2.90(m,20H),2.39(m,4H),2.25(m,6H),2.02(m,4H),1.82(m,2H),1.50–1.75(m,4H),1.46(m,2H),1.26–1.43(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C69H102N7O7[M+H]+:1140.7；实测值:1141.1.
实施例213:化合物213的合成
在50mL圆底烧瓶中,将500mg(0.43mmol)化合物212和88mg(2.20mmol)氢氧化钠溶于10mL二甲基甲酰胺-水(7:3)的混合溶剂中,在室温下搅拌2天。反应完毕，用2N盐酸中和pH＝1.0,然后用乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，有机层合并，用无水MgSO4干燥过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得435mg化合物213。产率：91％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：δ7.03(d,J＝7.8Hz,2H),6.77(d,J＝7.8Hz,2H),5.30–5.50(m,24H),4.85(m,1H),4.52(m,1H),3.97(t,J＝7.2Hz,2H),3.63(m,2H),3.10–3.30(m,4H),2.70–2.90(m,20H),2.37(m,4H),2.25(m,6H),2.03(m,4H),1.83(m,2H),1.50–1.75(m,4H),1.46(m,2H),1.26–1.43(m,4H),0.97(t,J＝7.2Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C67H98N7O7[M+H]+:1112.7；实测值:1112.9.
实施例214:偶联体214的合成
在100mL圆底烧瓶中,加入20mL无水DMSO，加热至60℃,接着加入2.0g功能化的右旋糖酐142，搅拌直到完全溶解，接着将温度降至室温，然后依次加入69mg(0.36mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),49mg(0.36mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及50μL(0.36mmol)三乙基胺，搅拌1小时,然后加入200mg(0.18mmol)化合物213，搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.51g功能化右旋糖酐214。产率：76％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20-8.70(m,CONH),6.75–7.20(m,ArH),5.33(m,CH),1.02(m,CH 3).
合成路线48
实施例215：化合物215的合成
将10.0g已经偶联上Fmoc-Gly-OH的Trityl树脂(取代度为0.39mmol/g)装载到多肽合成仪上，以标准Fmoc化学合成操作：用含20％哌啶的DMF溶液脱Fmoc保护基和5％肼脱ivdde保护基，以5个当量的保护氨基酸及5个当量的偶联剂DIPC和5个当量的1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及5当量的二异丙基乙基胺作为碱性催化剂。合成完毕，使用含10％醋酸的二氯甲烷/三氟乙醇溶液(8：1：1)将多肽从树脂上切下来，经反相C-18柱纯化(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)的1.32g化合物215。产率：31％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ7.00-7.50(m,5H),5.35-5.50(m,24H),4.47(m,2H),4.11(m,2H),3.10–3.30(m,6H),2.75(m,20H),2.15-2.40(m,14H),1.00–2.00(m,18H),0.97(t,J＝7.2Hz,6H)；
质谱分析:ESI-MS:计算值C64H99N8O7[M+H]+:1091.7；实测值:1091.9.
实施例216:偶联体216的合成
在100mL圆底烧瓶中,将2.0g功能化右旋糖酐142溶于30mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入200mg(0.18mmol)化合物215，52mg(0.28mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),38mg(0.28mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及69μL(0.5mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.67g偶联体216。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20-8.70(m,CONH),5.32(m,CH),1.01(m,CH 3).
合成路线49
实施例217:化合物217的合成
将5.0g已经偶联上Fmoc-Gly-OH的Trityl树脂(取代度为0.39mmol/g)装载到多肽合成仪上，以标准Fmoc化学合成操作：用含20％哌啶的DMF溶液脱Fmoc保护基和5％肼脱ivdde保护基，以5个当量的保护氨基酸和5个当量的偶联剂DIPC及5个当量的1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及5当量的二异丙基乙基胺作为碱性催化剂。合成完毕，使用含10％醋酸的二氯甲烷/三氟乙醇溶液(8:1:1)将多肽从树脂上切下来，经氯仿/甲醇多次重结晶得669mg纯化合物217。产率：23％。
核磁分析:1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.00-7.50(m,9H),5.35-5.50(m,18H),4.43–4.55(m,3H),3.90–4.20(m,6H),3.10–3.30(m,8H),2.78(m,12H),2.37(m,12H),2.15(m,8H),1.00–2.00(m,54H),0.97(m,9H)；
质谱分析:TOF-MS:计算值C84H142N12O11[M+2H]+:1495.1；实测值:1495.6.
实施例218:偶联体218的合成
在100mL圆底烧瓶中,将1.6g功能化右旋糖酐142溶于30mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入160mg(0.11mmol)化合物217，31mg(0.16mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),22mg(0.16mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及69μL(0.5mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.12g偶联体218。产率：70％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20-8.70(m,CONH),5.32(m,CH),0.81(m,CH 3).
合成路线50
实施例219:化合物219的合成
将5.0g已经偶联上Fmoc-Gly-OH的Trityl树脂(取代度为0.39mmol/g)装载到多肽合成仪上，以标准Fmoc化学合成操作：用含20％哌啶的DMF溶液脱Fmoc保护基和5％肼脱ivdde保护基，以5个当量的保护氨基酸及5个当量的偶联剂DIPC和5个当量的1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及5当量的二异丙基乙基胺作为碱性催化剂。合成完毕，使用含10％醋酸的二氯甲烷/三氟乙醇溶液(8：1:1)将多肽从树脂上切下来，经氯仿/甲醇多次重结晶得743mg化合物219。产率：26％。
核磁分析:1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.00-7.50(m,9H),4.43–4.55(m,3H),3.90–4.20(m,6H),3.10–3.30(m,6H),2.15(m,8H),1.00–2.00(m,54H),0.97(m,9H)；
质谱分析:TOF-MS:计算值C84H157N9O11[M+2H]+:1468.2；实测值:1468.5.
实施例220:偶联体220的合成
在100mL圆底烧瓶中,将2.0g功能化右旋糖酐142溶于30mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入200mg(0.13mmol)化合物219，39mg(0.20mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),27mg(0.20mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及69μL(0.5mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.53g偶联体220。产率：76％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20-8.70(m,CONH),0.83(m,CH 3).
合成路线51
实施例221:偶联体221的合成
在100mL圆底烧瓶中,将2.0g功能化右旋糖酐142溶于30mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入91mg(0.3mmol)维甲酸，47mg(0.3mmol)6-叠氮基正己酸，380mg(1.0mmol)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)及138μL(1.0mmol)三乙基胺,在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.62g偶联体221。产率：81％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2OH)；次要信号:7.10–8.70(m,CONH),6.50–7.00(m,CH),1.25(m,CH 3),1.02(m,CH 3).
合成路线52
实施例222:偶联体222的合成
在25mL圆底烧瓶中,将1.0g功能化多聚糖116溶于6.0mL DMSO-磷酸盐缓冲溶液(7:3,pH＝8.0)中,然后加入86mg(0.20mmol)化合物182,搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥732mg偶联体222。产率：73％。核磁分析:1HNMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10-8.70(m,CONH,ArH),5.35(m,CH),1.23(t,CH 3),1.01(m,CH 3).
合成路线53
实施例223:偶联体223的合成
在25mL圆底烧瓶中,将1.5g功能化多聚糖143溶于7.0mL DMSO中,然后加入129mg(0.30mmol)化合物182,搅拌12小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得1.21g偶联体223。产率：81％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20-8.50(m,CONH),5.35(m,CH),1.23(m,CH 3)，1.00(m,CH 3).
合成路线54
实施例224:偶联体224的合成
偶联体224的制备方法与223的制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10-8.60(m,CONH),5.32(m,CH),1.25(t,CH 3)，0.99(t,CH 3).
合成路线55
实施例225:偶联体225的合成
在100mL圆底烧瓶中,将3.0g功能化右旋糖酐123溶于30mL无水DMSO中，搅拌然后依次加入191mg(1.0mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),135mg(1.0mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，138μL(1.0mmol)三乙基胺,71mg(0.3mmol)化合物89及141mg(0.3mmol)化合物159，在室温下搅拌48小时。反应完毕，反应混合物在甲醇中沉淀，用透析膜透析，经冷冻干燥得2.21g偶联体225。产率：73％。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH 2OH)；次要信号:7.20-8.50(m,CONH),5.35(m,CH),1.24(m,CH 3),0.83(t,CH 3).
合成路线56
实施例226:偶联体226
偶联体226的制备方法与225的制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20-8.60(m,CONH),6.75–7.10(m,ArH),5.32(m,CH),1.23(t,CH 3),1.01(t,CH 3).
合成路线57
实施例227:偶联体227的合成
偶联体227的制备方法与225的制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号：7.20-8.60(m,CONH),6.75–7.10(m,ArH),5.33(m,CH),1.01(t,CH 3).
合成路线58
实施例228:偶联体228
偶联体228的制备方法与225的制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.20-8.60(m,CONH),2.00(m,CH 3),0.83(m,CH 3).
第五部分紫杉烷多聚糖偶联体的制备
合成路线59
实施例229：偶联体229合成
在25mL圆底烧瓶中,将300mg功能化多聚糖91和36mg(0.025mmol)化合物58溶于2.0mL DMSO中,然后加入硫酸铜溶液(30μL×1.0M)，THPTA(Tris(3-hydroxypropyltriazolylmethyl)amine，30μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(30μL×1.0M),在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得203mg偶联体229。该产品通过对照化合物63在280nm紫外波长吸收，测定卡巴他赛含量为7％(w/w)。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.45(m,CONH,ArH),1.35(s,OC(CH 3)3),1.23(m,CH 3),1.01(m,CH 3).
实施例230：偶联体230合成
偶联体230的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
该产品通过对照化合物61在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为10％(w/w)。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.23(m,CH 3),0.99(m,CH 3).
实施例231：偶联体231合成
偶联体231的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
该产品通过对照化合物62在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量位9％(w/w)。核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH 2OH)；次要信号：7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.35(s,OC(CH 3)3),1.23(m,CH 3),1.00(m,CH 3).
合成路线60
实施例232：偶联体232的合成
偶联体232的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.34(s,OC(CH 3)3),1.24(m,CH 3),1.01(m,CH 3).
该产品通过对照化合物62在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为8％(w/w)。
合成路线61
实施例233：偶联体233的合成
偶联体233的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.23(m,CH 3),0.99(m,CH 3).
该产品通过对照化合物7和功能化多聚糖103在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为6％(w/w)。
合成路线62
实施例234：偶联体234的合成
偶联体2340的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.80–8.50(m,CONH,ArH),1.24(m,CH 3),1.02(m,CH 3).
该产品通过对照化合物7和功能化多聚糖108在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为11％(w/w)。
合成路线63
实施例235：偶联体235的合成
偶联体235的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.75–8.45(m,CONH,ArH),2.05(s,CH 3CO),1.35(s,OC(CH 3)3),1.23(m,CH 3),1.01(m,CH 3).
该产品通过对照化合物62和功能化多聚糖109在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为11％(w/w)。
实施例236：偶联体236的合成
偶联体236的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.75–8.45(m,CONH,ArH),2.06(s,CH 3CO),1.34(s,OC(CH 3)3),1.24(m,CH 3),1.00(m,CH 3).
该产品通过对照化合物40和功能化多聚糖109在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为9％(w/w)。
实施例237：偶联体237的合成
在25mL圆底烧瓶中,将500mg偶联体109和100mg(0.07mmol)化合物74溶于5.0mLDMSO中,在室温下搅拌3天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于3.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得321mg偶联体237。该产品通过对照化合物76a(76b)和功能化多聚糖109在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为6％(w/w)。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:6.75–8.50(m,CONH,ArH),2.04(s,CH 3CO),1.35(s,OC(CH 3)3),1.22(m,CH 3),0.99(m,CH 3).
合成路线64
实施例238：偶联体238的合成
偶联体238的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.23(m,CH 3),0.99(m,CH 3).
该产品通过对照化合物61在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为5％(w/w)。
实施例239：偶联体239的合成
偶联体239的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.34(s,OC(CH 3)3),1.24(m,CH 3),1.01(m,CH 3).
该产品通过对照化合物62在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为12％(w/w)。
合成路线65
实施例240：偶联体240的合成
偶联体240的制备方法与偶联体237制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.24(m,CH 3),0.99(m,CH 3).
该产品通过对照化合物75a(75b)在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为12％(w/w)。
实施例241：偶联体241的合成
偶联体241的制备方法与偶联体237制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.34(s,OC(CH 3)3),1.23(m,CH 3),1.00(m,CH 3).
该产品通过对照化合物76a(76b)在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量11％(w/w)。
合成路线66
实施例242：偶联体242的合成
偶联体242的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.75–8.50(m,CONH,ArH),1.24(m,CH 3),0.99(m,CH 3).
该产品通过对照化合物61和功能化多聚糖125在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为9％(w/w)。
实施例243：偶联体243的合成
偶联体243的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.75–8.50(m,CONH,ArH),1.34(s,OC(CH 3)3),1.25(m,CH 3),1.01(m,CH 3).
该产品通过对照化合物62和功能化多聚糖125在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为12％(w/w)。
合成路线67
实施例244：偶联体244的合成
偶联体244的制备方法与偶联体237制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm)：主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.75–8.50(m,CONH,ArH),1.23(m,CH 3),0.98(m,CH 3).
该产品通过对照化合物75a(75b)和功能化多聚糖125在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为11％(w/w)。
实施例245：偶联体245的合成
偶联体245的制备方法与偶联体237制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.75–8.50(m,CONH,ArH),1.35(s,OC(CH 3)3),1.24(m,CH 3),1.00(m,CH 3).
该产品通过对照化合物76a(76b)和功能化多聚糖125在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为9％(w/w)。
合成路线68
实施例246：偶联体246的合成
偶联体246的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号：7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.95–2.30(m,CH 3CO),1.23(t,CH 3),0.99(m,CH3).
该产品通过对照化合物16在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为7％(w/w)。
合成路线69
实施例247：偶联体247的合成
偶联体247的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.23–1.26(m,CH 3),0.98(m,CH 3).
该产品通过对照化合物7和功能化多聚糖132在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为7％(w/w)。
合成路线70
实施例248：偶联体248的合成
偶联体248的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.24(m,CH 3),1.01(m,CH 3).
该产品通过对照化合物61在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为17％(w/w)。
合成路线71
实施例249：偶联体249的合成
偶联体249的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.34(s,OC(CH 3)3),1.23(t,CH 3),1.01(m,CH 3).
该产品通过对照化合物40在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为6％(w/w)。
合成路线72
实施例250：偶联体250的合成
偶联体250的制备方法与偶联体237制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),1.23(t,CH 3),0.99(m,CH 3).
该产品通过对照化合物22a(22b)在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为9％(w/w)。
合成路线73
实施例251：偶联体251的合成
偶联体251的制备方法与偶联体229制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号：6.75–8.50(m,CONH,ArH),1.23(t,CH 3),0.99(m,CH 3).
该产品通过对照化合物28在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为12％(w/w)。
第六部分功能化紫杉烷-脂类偶联体的制备
合成路线74
实施例252：化合物252的合成
在1000mL圆底烧瓶中，将62g(143.2mmol)Fmoc-赖氨酸乙基酯溶于500mL无水乙醇中，接着加入70mL(716mmol)二异丙基乙基胺，冷却到0℃,搅拌30分钟，然后加入48g(171.8mmol)三苯甲基氯，搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(600mL)和饱和盐水(600mL)中分配，有机相进一步用饱和盐水洗两次(600mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～70％)得57g化合物252。产率：62％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm):δ7.83(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H),7.45(m,6H),7.26(m,6H),7.21(m,3H),4.32(d,J＝7.2Hz,2H),4.21(m,1H),4.17(m,2H),1.95(m,2H),1.61(m,2H),1.47(m,2H),1.26(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C42H43N2O4[M+H]+:639.3；实测值:639.4.
实施例253：化合物253的合成
在1000mL圆底烧瓶中，将57g(89.3mmol)化合物252溶于500mL二氯甲烷中，加入38g(446.5mmol)哌啶，在室温下搅拌两小时。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/10～70％)得33g化合物253。产率：89％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm)：δ7.47(m,6H),7.32(m,6H),7.21(m,3H),4.17(m,2H),3.25(m,1H),1.89(m,2H),1.25-1.50(m,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C27H33N2O2[M+H]+:417.2；实测值:417.3.
实施例254：化合物254的合成
在500mL圆底烧瓶中，将25.2g(94.4mmol)N-(苄氧羰基)-甘氨酰甘氨酸，19.6g(102.2mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),13.5g(102.2mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),溶于150mL无水二甲基甲酰胺溶剂中，然后加入33g(79.1mmol)化合物253和14mL(102mmol)三乙基胺，搅拌过夜。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(600mL)和饱和盐水(600mL)中分配，有机相进一步用饱和盐水洗两次(600mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得34g化合物254。产率：65％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm)：δ8.23(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(t,J＝6.8Hz,1H),7.49(t,J＝6.8Hz,1H),7.21-7.48(m,20H),4.19(m,1H),4.08(m,2H),3.75(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,2H),1.25-1.68(m,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C39H45N4O6[M+H]+:665.3；实测值:665.4.
实施例255：化合物255的合成
在500mL圆底烧瓶中，将34g(51.1mmol)化合物254溶于250mL无水乙醇中，接着加入3.4g钯碳,然后通入氢气反应4小时。反应完毕，滤除钯碳，滤液浓缩，经反相C-18柱(洗脱剂：乙腈：水/10～80％)纯化得6.2g化合物255。产率：23％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm)：δ8.24(d,J＝6.8Hz,1H),8.22(t,J＝6.8Hz,1H),7.20-7.50(m,15H),4.20(m,1H),4.07(m,2H),3.76(s,2H),3.09(s,2H),1.95(m,2H),1.25-1.70(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C31H39N4O6[M+H]+:531.3；实测值:531.3.
实施例256：化合物256的合成
在500mL圆底烧瓶中，将12.6g(51.2mmol)N6-Boc-L-赖氨酸和9.5g(113mmol)碳酸氢钠溶于100mL水中，然后滴加10.0g(51.2mmol)4-炔基正戊酸-N-羟基丁二酸内酰胺酯四氢呋喃溶液，在室温下搅拌过夜。反应完毕，反应液浓缩，用二氯甲烷萃取3次(200mL×3)，有机相合并，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得14g化合物256。产率：83％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm):δ8.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.21(m,1H),2.93(m,2H),2.82(s,1H),2.75(m,4H),1.71(m,1H),1.51(m,1H),1.27(s,9H),1.23-1.25(m,4H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C16H27N2O5[M+H]+:327.2；实测值:327.3.
实施例257：化合物257的合成
在500mL圆底烧瓶中，依次加入14g(42.9mmol)化合物256，12g(86.6mmol)碳酸钾，200mL乙腈，然后滴加15g(105.6mmol)碘甲烷，在40℃下搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和盐水(200mL)中分配，有机相进一步用饱和盐水洗两次(200mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩及硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯/20～90％)得10.6g化合物257。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm):δ8.25(d,J＝6.8Hz,1H),8.75(t,J＝6.8Hz,1H),4.25(m,1H),3.63(s,3H),2.83(m,2H),2.75(s,1H),2.35(m,2H),1.72(m,1H),1.53(m,1H),1.27(s,9H),1.20-1.25(m,4H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C17H29N2O5[M+H]+:341.2；实测值:341.1.
实施例258：化合物258的合成
在250mL圆底烧瓶中，将10.6g(31.1mmol)化合物257溶于50mL 3.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-70％)得8.6g化合物258。产率：99％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm):δ8.05(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(brs,3H),4.23(m,1H),3.53(s,3H),2.71(m,3H),2.35(m,4H),1.50-1.72(m,4H),1.27(m,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C12H21N2O3[M+H]+:241.1；实测值:241.1.
实施例259：化合物259的合成
在250mL圆底烧瓶中，将4.0g(12.2mmol)二十二碳六烯酸，3.0g(15.6mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC),2.2g(16.2mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),溶于30mL无水二甲基甲酰胺溶剂中，然后加入3.4g(12.2mmol)化合物258和3.5mL(24.5mmol)三乙基胺，在室温下搅拌过夜。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和盐水(200mL)中分配，有机相进一步用饱和盐水洗两次(100mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得4.8g化合物259。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,CD3OD，ppm):δ5.41(m,12H),4.41(m,1H),3.75(s,3H),2.89(m,10H),2.49(m,4H),2.46(m,2H),2.27(t,J＝3.0Hz,1H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.10(m,2H),1.81(m,2H),1.72(m,2H),1.53(m,2H),1.47(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C34H51N2O4[M+H]+:551.3；实测值:551.4.
实施例260：化合物260的合成
在250mL圆底烧瓶中,将4.8g(8.72mmol)化合物259和1.05g(26.2mmol)氢氧化钠溶于50mL二甲基甲酰胺-水(7:3)的混合溶剂中,在室温下搅拌1天。反应完毕，用2N盐酸中和pH＝1.0,然后用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，有机层合并，用无水MgSO4干燥过滤，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得4.5g化合物260。产率：96％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm):δ8.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(t,J＝6.8Hz,1H),5.31(m,12H),4.21(m,1H),3.01(m,2H),2.81(m,10H),2.21–2.70(m,6H),2.05(m,4H),1.71(m,1H),1.57(m,1H),1.25–1.45(m,4H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C33H49N2O4[M+H]+:537.4；实测值:537.4.
实施例261：化合物261的合成
在250mL圆底烧瓶中，将4.5g(8.39mmol)化合物260，2.0g(10.4mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDC),1.4g(10.4mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),溶于30mL无水二甲基甲酰胺溶剂中，然后加入5.0g(9.42mmol)化合物255和3.5mL(24.5mmol)三乙基胺，在室温下搅拌过夜。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和盐水(200mL)中分配，有机相进一步用饱和盐水洗两次(100mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0～10％)得5.5g化合物261。产率：63％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,CD3OD，ppm)：δ；7.20-7.50(m,15H),5.38(m,12H),4.37(m,1H),4.17(m,3H),3.89(t,J＝7.2Hz,2H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(m,10H),2.49(m,4H),2.45(m,2H),2.27(t,J＝2.9Hz,1H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.10(m,4H),1.60–1.75(m,4H),1.25–1.55(m,8H),1.22(t,J＝7.2Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C64H85N6O7[M+H]+：1049.6；实测值：1049.7.
实施例262：化合物262的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.5g(5.25mmol)化合物261，溶于50mL无水二氯甲烷中，然后冷却到0℃,加入5.0mL三氟乙酸,搅拌1小时。反应完毕，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得4.8g化合物262。产率：98％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,CD3OD，ppm)：δ；5.37(m,12H),4.45(m,1H),4.21(m,1H),3.89(d,J＝7.2Hz,2H),3.85(d,J＝7.2Hz,2H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(m,10H),2.51(m,4H),2.47(m,2H),2.27(t,J＝3.0Hz,1H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.06(m,2H),1.55–1.90(m,6H),1.27–1.55(m,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C45H71N6O7[M+H]+:807.5；实测值:807.5.
实施例263：化合物263的合成
在250mL圆底烧瓶中，将4.8g(5.95mmol)化合物262，溶于50mL无水乙腈中，然后依次加入1.45g(11.9mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2.0g(17.9mmol)二甘醇酸酐，在室温下搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和3N盐酸(200mL)中分配，有机相进一步用3N盐酸两次(100mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～30％)得3.26g化合物263。产率：59％。
核磁分析:1H NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm)：δ9.61(s,1H),9.05(s,1H),8.22(m,2H),8.51(d,J＝6.8Hz,1H),8.22(m,2H),7.76(t,J＝7.2Hz,2H),5.37(m,12H),4.21(m,1H),4.19(m,1H),3.91(s,2H),3.85(d,J＝6.8Hz,2H),3.81(s,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(m,2H),3.17(m,2H),2.81(m,10H),2.75(m,4H),2.25(m,2H),2.01-2.30(m,6H),1.55-1.75(m,3H),1.20–1.55(m,9H),1.18(t,J＝7.2Hz,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,2H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C45H71N6O7[M+H]+:923.5；实测值:923.6.
实施例264：化合物264的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入300mg(0.325mmol)化合物263,125mg(0.65mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)及5mL无水二甲基甲酰胺，在室温下，搅拌30分钟。接着加入708mg(0.65mmol)化合物36及79mg(0.65mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下继续搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿：甲醇/0-10％)得237mg化合物264。产率：39％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ8.02(d,J＝7.2Hz,2H),6.80-7.85(m,12H),6.12(s,1H),5.93(m,4H),5.61(t,J＝7.2Hz,1H),5.15-5.50(m,17H),4.92(m,1H),4.40-4.70(m,5H),3.70-4.30(m,14H),3.25(m,4H),2.91(m,10H),2.10-2.60(m,13H),1.85-2.05(m,10H),1.60-2.05(m,19H),1.00-1.55(m,30H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C100H134N7O28[M+H]+:1880.9；实测值:1882.3.
实施例265：化合物265的合成
化合物265的制备方法与化合物264制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ8.05(d,J＝7.2Hz,2H),6.80-7.85(m,15H),6.15(s,1H),5.95(m,2H),5.65(t,J＝7.2Hz,1H),5.15-5.50(m,15H),4.96(m,1H),4.40-4.70(m,3H),3.70-4.30(m,14H),3.25(m,4H),2.93(m,10H),2.10-2.60(m,16H),1.85-2.05(m,10H),1.60-2.05(m,19H),1.00-1.55(m,21H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C100H128N7O26[M+H]+:1843.9；实测值:1844.5.
实施例266：化合物266的合成
在氮气的保护下，向50mL圆底烧瓶中,依次加入200mg(0.11mmol)化合物264，13mg(0.011mmol)四(三苯基膦)钯，39mg(0.025mmol)1,3-二甲基巴比妥酸,10.0mL无水四氢呋喃,然后在室温下搅拌5小时。反应完毕，反应混合物，旋干，经硅胶柱层析(洗脱剂:氯仿：甲醇/0～15％)得133mg纯化合物266。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ8.03(d,J＝7.2Hz,2H),6.90-7.60(m,12H),6.12(s,1H),5.98(m,2H),5.61(t,J＝7.2Hz,1H),5.20-5.45(m,13H),4.91(m,1H),4.46(m,2H),3.70-4.30(m,16H),3.23(m,4H),2.87(m,10H),2.10-2.60(m,13H),1.60-2.05(m,19H),1.00-1.55(m,30H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.91(m,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C92H126N7O24[M+H]+:1712.9；实测值:1714.5.
实施例267：化合物267的合成
化合物267的制备方法与化合物266制备方法相类似。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ8.03(d,J＝7.2Hz,2H),6.80-7.85(m,15H),6.15(s,1H),5.95(m,1H),5.63(t,J＝7.2Hz,1H),5.15-5.50(m,13H),4.96(m,1H),4.30(m,3H),3.70-4.20(m,14H),3.26(m,4H),2.91(m,10H),2.10-2.60(m,16H),1.85-2.05(m,10H),1.60-2.05(m,19H),1.00-1.55(m,21H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C96H124N7O24[M+H]+:1758.9；实测值:1759.6.
合成路线75
实施例268：化合物268的合成
在500mL圆底烧瓶中，依次加入加入30g(64.0mmol)Nε-Boc-Nα-Fmoc-L-赖氨酸，13.5g(70.4mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，9.5g(70.4mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及100mL无水二甲基甲酰胺溶剂，搅拌30分钟。然后加入5.1g(64.0mmol)4-炔基戊1-胺，在室温下搅拌过夜。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和盐水(200mL)中分配，有机相进一步用饱和盐水洗两次(200mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得22.2g化合物268。产率：65％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.89(d,J＝7.3Hz,3H),7.76(q,J＝2.5Hz,2H),7.42(t,J＝7.2Hz,3H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),6.78(m,1H),4.22(m,3H),3.91(m,1H),3.12(m,2H),2.89(d,J＝6.4Hz,2H),2.77(t,J＝2.8Hz,1H),2.15(m,2H),1.57(m,4H),1.36(s,9H),1.21(m,4H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C31H40N3O5[M+H]+:534.3；实测值:534.5.
实施例269：化合物269的合成
在500mL圆底烧瓶中，将化合物20g(37.5mmol)268溶于200mL甲醇-水(9:1)中,然后加入3.6g(150.0mmol)氢氧化锂，在室温下搅拌过夜。反应完毕，反应液浓缩，用二氯甲烷萃取3次(200mL×3)，有机相合并，经MgSO4干燥，过滤，浓缩和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得7.2g化合物269。产率：61％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.49(s,1H),4.62(s,1H),3.36(q,J＝6.8Hz,2H),3.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.23(m,2H),1.99(t,J＝2.4Hz,1H),1.70-1.85(m,5H),1.25-1.60(m,13H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值C16H30N3O3[M+H]+:312.2；实测值:312.3.
实施例270：化合物270的合成
在250mL圆底烧瓶中，依次加入6.33g(19.3mmol)二十二碳烯酸，4.43g(23.1mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，3.12g(4.43mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),4.0mL(28.95mmol)三乙基胺及50mL无水二甲基甲酰胺溶剂，搅拌30分钟。然后加入6.0g(19.3mmol)化合物269，在室温下搅拌过夜。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(150mL)和饱和盐水(150mL)中分配，有机相进一步用饱和盐水洗两次(100mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得10.3g化合物270。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.35(m,12H),4.67(m,1H),4.38(m,3H),3.37(m,2H),3.23(m,2H),2.89(m,10H),2.379-2.433(m,2H),2.25(m,4H),2.076(m,1H),1.99(t,J＝2.8Hz,1H),1.70-1.87(m,6H),1.30-1.70(m,14H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C38H60N3O4[M+H]+:622.4；实测值：622.6.
实施例271：化合物271的合成
在250mL圆底烧瓶中，将10.0g(16.1mmol)化合物270溶于50mL3.0 N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得7.47g化合物271。产率：89％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.95(m,5H),5.35(m,12H),4.17(m,1H),3.12(m,2H),2.60-2.93(m,12H),2.00-2.40(m,8H),1.20-1.70(m,9H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C33H52N3O2[M+H]+:522.4；实测值：522.7.
实施例272：化合物272的合成
在500mL圆底烧瓶中，依次加入7.76g(26.82mmol)Boc-Gly-Gly-Gly，6.69g(34.88mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，4.72g(34.88mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt),9.6mL(53.64mmol)三乙基胺及100mL无水二甲基甲酰胺溶剂，搅拌30分钟。然后加入15.0g(26.82mmol)化合物271，在室温下搅拌过夜。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和盐水(200mL)中分配，有机相进一步用饱和盐水洗两次(150mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～15％)得15.9g化合物272。产率：75％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,ppm):δ；5.35(m,12H),4.23(m,1H),3.75-4.10(m,6H),3.31(m,2H),3.23(m,2H),2.89(m,10H),2.20-2.45(m,6H),2.15(m,4H),1.98(s,1H),1.71(m,3H),1.20-1.60(m,16H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C44H69N6O7[M+H]+:793.5；实测值：793.8.
实施例273：化合物273的合成
在250mL圆底烧瓶中，将9.0g(11.35mmol)化合物272溶于60mL 3.0N盐酸乙醇溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得7.86g化合物273。产率：71％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：δ5.37(m,12H),4.25(m,1H),4.03(s,2H),3.85(s,2H),3.80(s,2H),3.22(m,4H),2.85(m,10H),2.00-2.50(m,9H),1.76(m,4H),1.63(m,2H),1.47(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z)：计算值C39H61N6O5[M+H]+：693.5；实测值:693.7.
实施例274：化合物274的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.0g(7.22mmol)化合物273，溶于20mL无水二甲基甲酰胺中，然后依次加入3.5mL(25.0mmol)三乙基胺和2.43g(21.66mmol)二甘醇酸酐，在室温下搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和3N盐酸(200mL)中分配，有机相进一步用3N盐酸两次(100mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～30％)得3.05g化合物274。产率：52％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ7.50-8.20(m,6H),5.33(m,12H),4.00-4.20(m,5H),3.50-4.00(m,6H),3.32(m,4H),2.82(m,10H),2.00-2.45(m,8H),1.10-1.70(m,8H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C43H65N6O9[M+H]+:809.5；实测值：809.9.
实施例275：化合物275的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入100mg(0.13mmol)化合物274,60mg(0.31mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)及5mL无水二甲基甲酰胺，在室温下，搅拌30分钟。接着加入263mg(0.31mmol)紫杉醇及38mg(0.31mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下继续搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/30-100％)得112mg化合物275。产率：53％。
核磁分析:1H NMR(500MHz,CDCl3+CD3OD,ppm)：δ8.12(d,J＝7.2Hz,2H),7.00–8.00(m,14H),6.21(s,1H),6.14(m,1H),5.93(m,1H),5.63(d,J＝9.6Hz,1H),5.51(d,J＝7.1Hz,1H),5.35(m,12H),4.98(d,J＝9.6Hz),4.00-5.00(m,5H),3.50-4.00(m,8H),3.20-3.40(m,4H),2.83(m,10H),2.00-2.50(m,17H),1.00-2.00(m,22H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C90H114N7O22[M+H]+：1644.8；实测值:1645.1.
合成路线76
实施例276：化合物276的合成
在1000mL圆底烧瓶中，将30.0g(121.9mmol)N6-Boc-L-赖氨酸和33mL(143mmol)三乙基胺溶于100mL二甲基甲酰胺中，然后滴加44.2g(121.9mmol)Cbz-甘氨酰基甘氨酸-N-羟基丁二酸内酰胺酯二甲基甲酰胺溶液，在室温下搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(300mL)和3N盐酸(300mL)中分配，有机相进一步用3N盐酸两次(150mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～20％)得33.8g化合物276。产率：56％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ8.12(s,1H),7.75(s,1H),7.36(t,J＝5.2Hz,1H),7.32(m,5H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.83(m,1H),3.67(m,4H),3.05(m,2H),1.50-1.70(m,2H),1.20-1.40(m,13H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C23H35N4O8[M+H]+：495.3；实测值：495.5.
实施例277：化合物277的合成
在1000mL圆底烧瓶中，将25.0g(50.6mmol)化合物275，溶于300mL无水二氯甲烷中，然后依次加入14.6g(75.9mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，9.3g(75.9mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和10mL无水乙醇，在室温下搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和3N盐酸(200mL)中分配，有机相进一步用3N盐酸两次(100mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得19.1g化合物277。产率：72％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ8.12(t,J＝5.2Hz,1H),7.75(t,J＝5.2Hz,1H),,7.51(t,J＝5.2Hz,1H),7.37(m,5H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.04(s,2H),4.10(m,2H),3.88(m,1H),3.68(m,4H),3.07(m,2H),1.50-1.70(m,2H),1.20-1.40(m,13H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C25H39N4O8[M+H]+:523.3；实测值:523.6.
实施例278：化合物278的合成
在500mL圆底烧瓶中，将26.0g(49.8mmol)化合物277溶于250mL无水乙醇中，接着加入3.0g钯碳,然后通入氢气反应5小时。反应完毕，滤除钯碳，滤液浓缩，经反相C-18柱(洗脱剂：乙腈:水/10～70％)纯化得15.7g化合物278。产率：81％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.10(s,1H),7.86(t,J＝5.2Hz,1H),,7.19(t,J＝5.2Hz,1H),4.11(m,2H),4.05(s,2H),3.88(m,1H),3.69(m,4H),3.05(m,2H),1.50-1.70(m,2H),1.20-1.40(m,13H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C17H33N4O6[M+H]+:389.2；实测值:389.3.
实施例279：化合物279的合成
在500mL圆底烧瓶中，将10.0g(25.75mmol)化合物278，溶于50mL无水二甲基甲酰胺中，然后依次加入11.0mL(77.26mmol)三乙基胺和8.67g(77.26mmol)二甘醇酸酐，在室温下搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和3N盐酸(200mL)中分配，有机相进一步用3N盐酸两次(100mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩和反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/5-70％)得8.05g化合物279。产率：62％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,D2O,ppm)：δ4.24(m,3H),4.21(s,2H),4.04(m,1H),3.98(s,2H),3.81(s,1H),3.16(m,2H),1.85(m,1H),1.75(m,1H),1.45(m,2H),1.28(m,11H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C21H37N4O10[M+H]+:505.2；实测值：505.3.
实施例280：化合物280的合成
在500mL圆底烧瓶中，将17.0g(33.71mmol)化合物279溶于100mL 30％三氟乙酸二氯甲烷溶液，在室温下搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/5-60％)得11.7g化合物280。产率：86％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.45(s,3H),8.21(t,J＝5.2Hz,1H),8.10(t,J＝5.2Hz,1H),7.77(t,J＝5.2Hz,1H),4.25(m,2H),4.19(s,2H),4.05(s,2H),4.02(m,1H),3.78(d,J＝5.2Hz,2H),3.65(d,J＝5.2Hz,2H),3.06(m,2H),1.78(m,2H),1.43(m,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C16H29N4O8[M+H]+:405.2；实测值:405.3.
实施例281：化合物281的合成
在1000mL圆底烧瓶中，将25.0g(101.5mmol)N6-Boc-L-赖氨酸和28.1mL(203mmol)三乙基胺溶于100mL二甲基甲酰胺中，然后滴加43.2g(101.5mmol)二十二碳烯酸-N-羟基丁二酸内酰胺酯二甲基甲酰胺溶液，在室温下搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(300mL)和3N盐酸(300mL)中分配，有机相进一步用3N盐酸两次(150mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～10％)得27.7g化合物281。产率：49％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ7.80(t,J＝5.2Hz,1H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(m,12H),4.05(m,1H),3.05(m,2H),2.85(m,10H),2.25(m,2H),2.10(m,4H),1.40-1.70(m,4H),1.37(s,9H),1.32(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C33H53N2O5[M+H]+:557.4；实测值:557.7.
实施例282：化合物282的合成
在500mL圆底烧瓶中，将15.0g(26.94mmol)化合物281溶于100mL 3.0N盐酸四氢呋喃溶液中搅拌过夜，蒸干溶剂，经反相C18柱层析(洗脱剂：乙腈：水/10-80％)得8.01g化合物282。产率：65％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ8.29(s,3H),7.82(t,J＝5.2Hz,1H),5.35(m,12H),3.87(m,1H),3.03(m,2H),2.83(m,10H),2.27(m,2H),2.10(m,4H),1.79(m,2H),1.37(m,4H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C28H45N2O3[M+H]+:457.3；实测值：457.5.
实施例283：化合物283的合成
在250mL圆底烧瓶中，将7.0g(14.16mmol)化合物282和4.9mL(35.4mmol)三乙基胺溶于35mL二甲基甲酰胺中，然后滴加4.18g(15.0mmol)2-炔环庚烷氧基乙酸-N-羟基丁二酸内酰胺酯二甲基甲酰胺溶液，在室温下搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(300mL)和3N盐酸(300mL)中分配，有机相进一步用3N盐酸两次(150mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿∶甲醇/0～10％)得3.7g化合物283。产率：43％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ7.92(t,J＝5.2Hz,1H),7.57(s,1H),5.36(m,12H),4.30(m,2H),4.06(m,2H),3.88(m,1H),3.03(m,2H),2.87(m,10H),2.15(m,2H),2.05(m,4H),1.45-2.00(m,10H),1.27(m,4H),1.22(m,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C38H57N2O5[M+H]+:621.4；实测值：621.5.
实施例284：化合物284的合成
在250mL圆底烧瓶中，将3.0g(4.83mmol)化合物283，1.2g(6.28mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，和723mg(6.28mmol)N-羟基丁二酸内酰胺溶于15mL二甲基甲酰胺中，搅拌5小时，然后滴加到2.69g(4.83mmol)化合物280和1.8mL(12.56mmol)三乙基胺的二甲基甲酰胺溶液中，继续在室温下搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和3N盐酸(100mL)中分配，有机相进一步用3N盐酸两次(100mL×2)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩和硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿:甲醇/0～30％)得1.61g化合物284。产率：33％。
核磁分析:1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：δ5.39(m,12H),4.33(m,1H),4.31(m,2H),4.24(s,2H),4.17(m,2H),4.06(m,4H),3.86(s,2H),3.21(m,4H),2.87(m,10H),2.00-2.45(m,7H),1.60-2.00(m,10H),1.35-1.60(m,9H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C54H83N6O12[M+H]+:1007.6；实测值:1008.0.
实施例285：化合物285的合成
向100mL圆底烧瓶中,依次加入150mg(0.15mmol)化合物284,71mg(0.37mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)及5mL无水二甲基甲酰胺，在室温下，搅拌30分钟。接着加入316mg(0.37mmol)紫杉醇及45mg(0.37mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下继续搅拌24小时。反应完毕，反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)中分配，水层用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩后，经反相C18柱层析(洗脱剂：甲醇：水/30-100％)得86mg化合物285。产率：31％。
1H NMR(500MHz,CDCl3+CD3OD,ppm)：δ8.07(d,J＝7.2Hz,2H),7.00-8.00(m,14H),6.26(s,1H),6.07(m,1H),5.61(m,1H),5.49(d,J＝7.1Hz,1H),5.33(m,12H),4.92(d,J＝9.6Hz,1H),4.00-4.60(m,15H),3.50-4.00(m,4H),3.19(m,4H),2.78(m,10H),2.00-2.50(m,17H),1.50-2.00(m,15H),1.10-1.50(m,12H),0.70-1.00(m,9H)；
质谱分析:ESI-MS(m/z):计算值C101H132N7O25[M+H]+:1842.9；实测值:1843.2.
第七部分紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体的制备
合成路线77
实施例286：双型偶联体286的合成
在25mL圆底烧瓶中,将600mg功能化多聚糖111,120mg(0.08mmol)化合物59及46mg(0.08mmol)化合物154溶于2.0mL DMSO中,然后加入硫酸铜溶液(100μL×1.0M)，THPTA(Tris(3-hydroxypropyltriazolylmethyl)amine，100μL×1.0M)及维生素C钠盐溶液(200μL×1.0M),在室温下搅拌2天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于2.0mL蒸馏水中,放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得203mg偶联体286。该产品通过对照化合物61和化合物151在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为11％(w/w)。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号：7.10–8.50(m,CONH,ArH),5.32(m,CH),1.23(m,CH 3),1.00(m,CH 3).
合成路线78
实施例287：双型偶联体287的合成
双型偶联体287的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.00(m，CHOH，CH2 OH，CH2O)；次要信号：7.10-8.50(m，CONH，ArH)，5.32(m，CH)，1.23(m，CH 3)，0.99(m，CH 3).
该产品通过对照化合物61和化合物154在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为6％(w/w)。
合成路线79
实施例288：双型偶联体288的合成
双型偶联体288的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.20(m，CHOH，CH2 OH，CH2O)；次要信号：7.10-8.50(m，CONH，ArH)，5.32(m，CH)，1.35(s，OC(CH 3)3)，1.23(m，CH 3)，1.00(m，CH 3).
该产品通过对照化合物62和化合物154在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛的含量为9％(w/w)。
合成路线80
实施例289：双型偶联体289的合成
双型偶联体289的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.00(m，CHOH，CH2 OH)；次要信号：6.75-8.50(m，CONH，ArH)，5.32(m，CH)，1.23(m，CH 3)，0.99(m，CH3).
该产品通过对照化合物61和偶联体209在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为6％(w/w)。
合成路线81
实施例290：双型偶联体290的合成
在25mL圆底烧瓶中，将300mg偶联体211和50mg(0.07mmol)化合物74溶于5.0mLDMSO中，在室温下搅拌3天。反应完毕，反应混合物用甲醇沉淀，过滤，用甲醇洗涤3次。然后沉淀物溶于3.0mL蒸馏水中，放入透析袋中透析。透析完毕，经冷冻干燥得271mg偶联体290。该产品通过对照化合物76a(76b)和偶联体211在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量9％(w/w)。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.20(m，CHOH，CH2 OH，CH 2O)；次要信号：7.10-8.50(m，CONH，ArH)，5.32(m，CH)，2.03(m，CH 3CO)，1.35(s，OC(CH 3)3)，1.23(m，CH 3)，1.00(m，CH 3).
合成路线82
实施例291：双型偶联体291的合成
双型偶联体291的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.00(m，CHOH，CH2 OH)；次要信号：7.00-8.50(m，CONH，ArH)，5.33(m，CH)，1.23(m，CH 3)，1.00(m，CH 3).
该产品通过对照化合物61和偶联体214在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为7％(w/w)。
合成路线83
实施例292：双型偶联体292的合成
双型偶联体292的制备方法与双型偶联体291的制备方法类似。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.00(m，CHOH，CH2 OH)；次要信号：7.10-8.50(m，CONH，ArH)，
该产品通过对照化合物62和偶联体214在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛的含量为11％(w/w)。
合成路线84
实施例293：双型偶联体293的合成
双型偶联体293的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),5.35(m,CH),0.99(m,CH 3).
该产品通过对照化合物7和偶联体216在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为9％(w/w)。
合成路线85
实施例294：双型偶联体294的合成
双型偶联体294的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),5.33(m,CH),1.34(s,OC(CH 3)3),1.00(m,CH 3),0.83(m,CH 3).
该产品通过对照化合物40和偶联体218在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛的含量为5％(w/w)。
合成路线86
实施例295：双型偶联体295的合成
双型偶联体295的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),6.25(m,CH),1.34(s,OC(CH 3)3),1.00(m,CH 3)；
该产品通过对照化合物63和偶联体221在280nm紫外波长吸收，测定卡巴他赛的含量为6％(w/w)。
合成路线87
实施例296：双型偶联体296的合成
双型偶联体296的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),5.35(m,CH),1.25(m,CH 3),1.00(m,CH 3).
该产品通过对照化合物7和偶联体224在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为7％(w/w)。
合成路线88
实施例297：双型偶联体297的合成
双型偶联体297的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:7.10–8.50(m,CONH,ArH),5.35(m,CH),1.35(s,OC(CH 3)3),1.00(m,CH 3),0.83(t,CH 3).
该产品通过对照化合物40和偶联体225在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为10％(w/w)。
合成路线89
实施例298：双型偶联体298的合成
双型偶联体298的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.20(m，CHOH，CH2 OH，CH 2O)；次要信号：7.10-8.50(m，CONH，ArH)，5.33(m，CH)，1.23(m，CH 3)，1.00(m，CH 3)，0.85(t，CH 3).
该产品通过对照化合物61和偶联体225在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为9％(w/w)。
合成路线90
实施例299：双型偶联体299的合成
双型偶联体299的制备方法与双型偶联体290的制备方法类似。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.00(m，CHOH，CH2 OH)；次要信号：7.00-8.60(m，CONH，ArH)，5.32(m，CH)，1.23(m，CH 3)，1.00(m，CH 3).
该产品通过对照化合物75a(75b)和偶联体214在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为7％(w/w)。
合成路线91
实施例300：双型偶联体300的合成
双型偶联体300的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
该产品通过对照化合物61和功能化右旋糖酐140-1在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为13％(w/w)。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.20(m，CHOH，CH 2OH，CH 20)；次要信号：6.70-8.50(m，CONH，ArH)，5.33(m，CH)，0.90-1.23(m，CH 3).
合成路线92
实施例301：双型偶联体301的合成
双型偶联体301的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
该产品通过对照化合物40和功能化多糖209在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛的含量为11％(w/w)。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.20(m，CHOH，CH 2OH，CH 2O)；次要信号：6.70-8.50(m，CONH，ArH)，5.33(m，CH)，0.90-1.23(m，CH 3).
合成路线93
实施例302：双型偶联体302的合成
双型偶联体302的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
该产品通过对照化合物62和功能化多糖140在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为12％(w/w)。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号,500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50-5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30-4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.70-8.50(m,CONH,ArH),5.33(m,CH),0.90-1.23(m,CH 3).
合成路线94
实施例303：双型偶联体303的合成
双型偶联体303的制备方法与双型偶联体290的制备方法类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号：4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号：7.00–8.60(m,CONH,ArH),5.33(m,CH),0.99(m,CH 3).
该产品通过对照化合物75a(75b)和偶联体227在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为9％(w/w)。
合成路线95
实施例304：双型偶联体304的合成
双型偶联体304的制备方法与双型偶联体290的制备方法类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号：7.00–8.60(m,CONH,ArH),5.33(m,CH),1.34(s,OC(CH 3)3),1.00(m,CH 3).
该产品通过对照化合物76a(76b)和偶联体227在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为11％(w/w)。
合成路线96
实施例305：双型偶联体305的合成
双型偶联体305的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号，500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50–5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30–4.00(m,CHOH,CH2 OH)；次要信号:7.10–8.60(m,CONH,ArH),5.33(m,CH),1.22(m,CH 3),1.01(m,CH 3).0.83(m,CH 3).
该产品通过对照偶联体228和化合物61在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为9％(w/w)。
合成路线97
实施例306：双型偶联体306的合成
双型偶联体306的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
该产品通过对照功能化多糖85和化合物61在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为7％(w/w)。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.20(m，CHOH，CH2 OH，CH 2O)；次要信号：7.00-8.50(m，CONH，ArH)，5.33(m，CH)，0.90-1.23(m，CH 3).
合成路线98
实施例307：双型偶联体307的合成
双型偶联体307的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
该产品通过对照偶联体62和化合物266在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为9％(w/w)。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.20(m，CHOH，CH2 OH，CH 2O)；次要信号：7.00-8.50(m，CONH，ArH)，5.33(m，CH)，0.90-1.23(m，CH 3).
合成路线99
实施例308：双型偶联体308的合成
双型偶联体308的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
该产品通过对照偶联体61和化合物267在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为7％(w/w)。
核磁分析：1H NMR(选择的特征信号，500MHz，DMSO-d6，ppm)：主要信号：4.50-5.00(m，CHOH，CHOH，CH2OH)，3.30-4.20(m，CHOH，CH2 OH，CH 2O)；次要信号：7.00-8.50(m，CONH，ArH)，5.33(m，CH)，0.90-1.23(m，CH 3).
合成路线100
实施例309：双型偶联体309的合成
双型偶联体309的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
该产品通过对照化合物151和偶联体266在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为7％(w/w)。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号,500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50-5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30-4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.70-8.50(m,CONH,ArH),5.33(m,CH),0.90-1.23(m,CH 3)。
合成路线101
实施例310：双型偶联体310的合成
双型偶联体310的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
该产品通过对照化合物62和功能化多糖108在280nm紫外波长吸收，测定多西他赛含量为6％(w/w)。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号,500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50-5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30-4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.70-8.50(m,CONH,ArH),5.33(m,CH),0.90-1.23(m,CH 3).
合成路线102
实施例311：双型偶联体311的合成
双型偶联体311的制备方法与双型偶联体290的制备方法类似。
该产品通过对照化合物75a(75b)和功能化多糖91在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇含量为8％(w/w)。
核磁分析:1H NMR(选择的特征信号,500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50-5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30-4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号：7.00-8.50(m,CONH,ArH),5.33(m,CH),0.90-1.23(m,CH 3).
合成路线103
实施例312：双型偶联体312的合成
双型偶联体312的制备方法与双型偶联体286的制备方法类似。
该产品通过对照功能化多糖151和化合物61在280nm紫外波长吸收，测定紫杉醇的含量为9％(w/w)。
核磁分析：1H NMR(所选特征信号,500MHz,DMSO-d6,ppm):主要信号:4.50-5.00(m,CHOH,CHOH,CH2OH),3.30-4.20(m,CHOH,CH2 OH,CH 2O)；次要信号:6.70-8.50(m,CONH,ArH),5.33(m,CH),0.90-1.23(m,CH 3).
活性实施例
1.抗肿瘤活性测定
采用本领域技术人员熟知的常规MTT法来评价本发明所合成的中间体和偶联体的抗肿瘤活性。
将MCF-7或NCI-H460或OVCAR-3肿瘤细胞株悬液接种于96孔细胞培养板，37℃、5％二氧化碳培养箱中培养一定时间。从培养箱中取出96孔培养板,分别加入不同化合物或多聚糖药物共价聚合物或混合物物质，每种化合物或多聚糖药物共价聚合物设九个浓度，分别为500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、12.5nM、6nM、3nM和1nM。每个浓度设三个复孔，同时设空白对照(含肿瘤细胞，用培养液代替化合物或多聚糖药物共价聚合物)，培养72小时。然后弃上清液，每孔加入20uL 3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT),37℃培养4小时,弃上清液，每孔加入100uL DMSO溶液,振荡5min后,用酶标仪测量490nm处的吸光值(A值),计算每个化合物或偶联体的半数抑制浓度(IC50值)。各药物浓度组的生长抑制率(％)＝(1-实验孔平均OD值/对照孔平均OD值)×100％；IC50值重复3次，取平均值。
试验结果显示：功能化紫杉烷显示有很好的抗肿瘤活性，如化合物6、15、21、27、28、32、39、40、50、60、63、71、72、73、74、80等对MCF-7瘤株抑制率IC50值10～37nM。
功能化的多聚糖和双功能化的多聚糖未显示抗肿瘤活性。
多聚糖-脂类偶联体未显示肿瘤活性，如偶联体161、186等对NCI-H460瘤株抑制率IC50值>500uM。功能化的多聚糖-脂类偶联体未显示肿瘤活性，如偶联体216等对NCI-H460瘤株抑制率IC50值>500uM。
多聚糖-紫杉烷偶联体显示良好的抗肿瘤活性，如偶联体231～247对MCF-7和NCI-H460瘤株抑制率IC50值范围在30～120nM。
多聚糖-紫杉烷-脂类双型偶联体显示良好的、改进的抗肿瘤活性，如偶联体288～305对MCF-7和NCI-H460瘤株抑制率IC50值范围在15～50nM。
表1.抗肿瘤活性测试结果(IC50值：nM)
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偶联体以紫杉烷摩尔当量计算IC50值
总结：1)紫杉烷-多聚糖偶联体及紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体保留很好抗肿瘤活性型；2)引入脂类化合物特别是不饱和脂肪酸可以增强紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体抗肿瘤活性。
表2.抗肿瘤活性测试结果(IC50值：nM)
物质或混合物质 紫杉烷与脂类摩尔比 OVCAR-3
紫杉醇 紫杉醇：DHA/1:0 57.6±6.3
紫杉醇+偶联体191 紫杉醇：DHA/1:4 51.6±3.9
双型偶联体291+偶联体191 紫杉醇：DHA/1:4 39.2±4.3
偶联体以紫杉烷摩尔当量计算IC50值
总结：不饱和脂肪酸无论是以游离形式还是键和形式均能增加紫杉烷类药物的抗肿瘤活性。
2.药物释放试验
为了确认多聚糖-紫杉烷-脂类双型偶联体能否释放活性的紫杉烷类化合物或其衍生物，药物释放试验中采用大鼠血浆来剪切多聚糖-紫杉烷-脂类双型偶联体，采用HPLC/MS鉴定其释放的物质。
首先测定纯的紫杉醇或多西他赛或卡巴他赛在HPLC/MS的保留时间(RT)及分子量，然后，通过把要检测的物质与大鼠血浆温孵，所得到酶催化的产物用HPLC/MS来检测，与已知物质进行对照。
通常情况下，实验同时操作大鼠血浆催化的两个反应(1)纯紫杉烷，(2)对应的多糖紫杉烷脂类双型偶联体。药物释放试验程序如下：取200uL测定的物质(100uM二甲亚砜溶液)，200uL大鼠血浆及600uL磷酸盐缓冲液(PH＝7.4)，配置成1.0mL反应混合液。首先，取100uL反应混合液，用90％乙腈沉淀蛋白质并离心分出上清液，作为检测反应0分钟的产物，并且以纯紫杉烷反应在0分钟时存在浓度作为相对释放药物浓度的标准。然后，将剩余的900uL反应混合液在37℃温孵，在不同的时间段(0分钟、1小时、3小时、5小时、12小时、20小时)取100uL反应混合液，用90％乙腈沉淀蛋白质并离心分出上清液，作为检测反应在不同时间段的产物。这些上清液，过滤后，经过HPLC/MS分析。双型偶联体298和紫杉醇药物释放实验结果如下(参见附图1)：
表3.LC-MS方法测定双型偶联体298在不同的时间段释药的百分率
小时 0 0.5 1 3 5 12 20
紫杉醇 100％ 87％ 77％ 77％ 67％ 58％ 58％
双型偶联体298 0％ 16％ 25％ 32％ 48％ 74 99％
总结：基于上述实验结果，实验证实了：(1)双型偶联体298可以有效释放紫杉醇；(2)双型偶联体298可以充分释放紫杉烷原药。
3.难溶性药物增溶性试验
将300mg偶联体196加入到5.0ml玻璃瓶，加入3.0ml蒸馏水溶解，接着加入含1.0mg多西他赛的100μL四氢呋喃溶液，在超声波下震荡1分钟，所得到的混合物质进行冷冻干燥得白色粉末，然后向玻璃瓶中加入2.0mL蒸馏水，在超声波下震荡1分钟，得到半透明雾状溶液。在瓶底观测不到沉淀，在液面上观测不到漂浮物，被增溶的多西他赛在水中溶解度为0.5mg/mL。称取1.0mg多西他赛加入到5.0mL玻璃瓶，然后向玻璃瓶中加入2.0ml蒸馏水，在超声波下震荡1分钟，可明显观测水面有未溶解的悬浮物。文献报道多西他赛在纯水中溶解度为0.00127mg/mL(https://www.drugbank.ca/drugs/DB01248)。
将200mg偶联体198加入到5.0mL玻璃瓶，加入2.0mL蒸馏水溶解，接着加入含1.0mg硬脂酸的100μL四氢呋喃溶液，在超声波下震荡1分钟，所得到的混合物质进行冷冻干燥得白色粉末，然后向玻璃瓶中加入2.0mL蒸馏水，在超声波下震荡1分钟，得到半透明雾状溶液。在瓶底观测不到沉淀，在液面上观测不到漂浮物，被增溶的硬脂酸在水中溶解度为0.5mg/mL。称取1.0mg硬脂酸加入到5.0mL玻璃瓶，然后向玻璃瓶中加入2.0mL蒸馏水，在超声波下震荡1分钟，可明显观测水面有未溶解的悬浮物。文献报道硬脂酸在纯水中溶解度为0.000597mg/mL(https://www.drugbank.ca/drugs/DB03193)。
将250mg双型偶联体291加入到5.0mL玻璃瓶，加入3.0ml蒸馏水溶解，接着加入含1.0mg紫杉醇的100μL四氢呋喃溶液，在超声波下震荡1分钟，所得到的混合物质进行冷冻干燥得白色粉末，然后向玻璃瓶中加入2.0mL蒸馏水，在超声波下震荡1分钟，得到牛奶样溶液，在瓶底观测不到沉淀，在液面上观察不到测浮物，被增溶的紫杉醇在水中溶解度为0.5mg/ml。称取1.0mg紫杉醇加入到5.0mL玻璃瓶，然后向玻璃瓶中加入蒸馏水，在超声波下震荡1分钟，可明显观测水面有未溶解的悬浮物。文献报道紫杉醇在纯水中溶解度为0.00556mg/mL(https：//www.drugbank.ca/drugs/DB01229)。
总结：多聚糖-脂类偶联体、功能化的多聚糖-脂类偶联体、多聚糖-紫杉烷偶联体、紫杉烷-多聚糖-脂类双型偶联体，这四类物质均含有亲水部分和亲脂部分，能够对难溶于水的化合物有增溶作用。
4.体内安全性实验
选用体重18-20g的裸鼠，在SPF级的动物房中适应一周后，在每只裸鼠右侧腋下注射1×107个处于指数生长期的肺癌细胞H460，待裸鼠肿瘤体积生长至100-150mm3时分成3组，每组6只，分别为空白生理盐水组、多西他赛注射液组(DTX,8mg DTX/kg)、双型偶联体307组(8mgDTX/kg，平均分子量11万，含等摩尔剂量多西他赛双型偶联体)；给药方式为尾静脉注射，2次/周，连续进行2周给药，给药后小鼠正常词养，每3天测定肿瘤体积和小鼠体重。
在整个实验过程中，没有出现裸鼠死亡现象，裸鼠的饮食和活动均正常。各给药组均观察到体重减轻现象,在双型偶联体307受试组和多西他赛原药组的抑瘤率相当的情况下，双型偶联体307受试组的小鼠体重减轻幅度显著低于多西他赛组(参见附图2),这证实了双型偶联体物质安全性高，耐受性好；同时也预示双型偶联体可以带来活率高及存活时间长的优势。
另一方面，研究的初步结果显示，随着多聚糖分子量的增加(比如分子量25万以上),预期双型偶联体的肿瘤靶向性会进一步提高，可以实现本发明双型偶联体的体内抗肿瘤效果和安全性能相比原药均得以改善的优异效果。

Claims (26)

1.通式(I)的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体，或其药学上可接受的盐，
其中：
所述连接单元可选自
所述多聚糖通过其一个或多个结合位点与所述连接单元共价相连；
所述连接单元与紫杉烷类化合物或脂类化合物单元共价连接；
所述多聚糖结合位点，选自多聚糖固有的羟基、羧基、氨基、磷酸基、磺酸基；
所述紫杉烷类化合物与脂类化合物单元的分子摩尔比是任意比例为0.1～10；
所述多聚糖选自右旋糖酐、透明质酸、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素、多聚氨基半乳糖、多聚唾液酸、灵芝多糖、香菇多糖，且其中多聚糖的平均分子量范围为300至3000000；
所述紫杉烷类化合物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛及Milataxel；
其中多聚糖通过连接臂和/或间隔基连接在紫杉烷类化合物的位置为紫杉烷的2’-O位或者改变结构的侧链上；
所述脂类化合物单元为单个分子脂类化合物或由多个相同或不同的单个分子脂类化合物组成的结构单元，其中
所述单个分子脂类化合物选自饱和或不饱和脂肪酸DHA、EPA、GLA；饱和或不饱和环烃基酸
芳香基酸或杂环芳香基酸：
其中R选自C1-6烷烃基、C3-8环烃基、C6-12芳烃基、C6-12芳基C1-6烃基、C3-8环烃基C1-6烃基；或维生素A、维生素D、维生素E或其衍生物；
所述由多个相同或不同的单个分子脂类化合物组成的结构单元选自下列结构：
所述连接臂选自下列结构：
其中的共价结构连接单元(covalently linked unit)选自：
所述间隔基选自下列结构：
其中所述分叉结构单元选自下列结构：
所述连接臂1-3、间隔基1-4、分叉结构单元之间均以共价键相互连接，且与多聚糖和紫杉烷类化合物以共价键相连接；所述共价键选自酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、酯键、异脲键、硫脲键、脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、磷酸酰胺键、磺酰胺键、α或β糖苷键、含三氮唑的共价键。
2.紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体及其药学上可接受的盐，其中所述紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体选自下列物质，其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为300至3000000，
/>
/>
。
3.根据权利要求1或2的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体及其药学上可接受的盐，其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为300至约200,000。
4.根据权利要求3的紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体及其药学上可接受的盐，其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约5,000至约200,000。
5.紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体及其药学上可接受的盐，其中所述紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体选自下列物质：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
6.功能化多聚糖衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述功能化多聚糖衍生物选自下列物质结构：
/>
7.通式IV的双功能化或者多功能化的多聚糖衍生物或其药学上可接受的盐；
其中
所述连接单元如权利要求1所定义，多聚糖如权利要求1、3和4任一项所定义；
所述多聚糖与连接单元连接的共价键选自酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基硫代甲酸酯键、酯键、异脲键、硫脲键、脲键、二硫键、碳酸酯键、磷酸酯键、磷酸酰胺键、磺酰胺键、α或β糖苷键、含三氮唑片段的共价键；
所述的功能基团-1和-2选自氨基、羧基、叠氮基、巯基、酚羟基、乙炔基、马来酸内酰胺基、环庚炔基、2-吡啶双硫基、四嗪基。
8.双功能化或者多功能化的多聚糖衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述双功能化或者多功能化的多聚糖衍生物选自下列结构：
/>
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围如权利要求1、3或4任一项所定义。
9.根据权利要求8的双功能化或者多功能化的多聚糖衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述双功能化或者多功能化的多聚糖衍生物选自下列结构：
/>
/>
10.通式VI的多聚糖与脂类偶联体或其药学上可接受的盐，
其中所述间隔基-1、间隔基-2、连接臂-1和脂类化合物单元如权利要求1所定义，所述多聚糖如权利要求1、3和4任一项所定义。
11.根据权利要求10的通式VI的多聚糖与脂类偶联体或其药学上可接受的盐，其中所述多聚糖与脂类偶联体选自下列结构：
/>
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量如权利要求1、3和4任一项所定义。
12.根据权利要求10的通式VI的多聚糖与脂类偶联体或其药学上可接受的盐，其中所述多聚糖与脂类偶联体选自下列结构：
/>
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000。
13.通式VII的功能化的多聚糖-脂类偶联体或其药学上可接受的盐，
其中所述连接单元和脂类化合物单元分别如权利要求1所定义；所述多聚糖如权利要求1、3和4任一项所定义；其中所述功能基团选自氨基、羧基、叠氮基、巯基、酚羟基、乙炔基、马来酸内酰胺基、环庚炔基、2-吡啶双硫基、四嗪基。
14.功能化的多聚糖-脂类偶联体或其药学上可接受的盐，其中所述功能化的多聚糖-脂类化合物偶联体选自下列结构：
/>
/>
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量如权利要求1、3和4任一项所定义。
15.根据权利要求14的功能化的多聚糖-脂类偶联体或其药学上可接受的盐，其中所述功能化的多聚糖-脂类化合物偶联体选自下列结构：
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约100,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约100,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约10,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000；
/>
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约100,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约100,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约100,000；
其中n的取值使得多聚糖的平均分子量范围为约150,000。
16.通式VIII的功能化的紫杉烷-脂类偶联体或其药学上可接受的盐,
其中紫杉烷类化合物、间隔基-1、-2、-3、连接臂-1、-2、-3、分叉结构单元、脂类化合物单元如权利要求1所定义；所述间隔基数目任选0或1；其中功能基团选自氨基、羧基、叠氮基、巯基、酚羟基、乙炔基、马来酸内酰胺基、环庚炔基、2-吡啶双硫基、四嗪基。
17.根据权利要求16的功能化的紫杉烷-脂类偶联体或其药学上可接受的盐，其中所述功能化的紫杉烷-脂类偶联体选自下列结构：
18.药物组合物，其包含一种或多种、任意比例的根据权利要求1至5和16至17任一项的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的药物赋形剂。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中含有0.1-60％重量的紫杉烷类化合物。
20.根据权利要求18或19的药物组合物，其中还包含根据权利要求6至15的化合物中的一种或多种。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中包含权利要求1至5和16至17任一项的任何一种或多种化合物以及权利要求6至15任一项的任何一种或多种化合物的组合。
22.根据权利要求18至21任一项的药物组合物，其为药物制剂形式，选自液体制剂真溶液、混悬剂型，或固体制剂片剂、胶囊、滴丸、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂。
23.根据权利要求18至21任一项的药物组合物，其为药物制剂形式，选自滴眼剂、植入剂。
24.根据权利要求18至21任一项的药物组合物，其为药物制剂形式，选自胶体类液体制剂、气雾剂、乳剂、冻干粉针。
25.根据权利要求18至21任一项的药物组合物，其为药物制剂形式，选自缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或纳米给药系统。
26.权利要求1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求16至17任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求18至21任一项的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤选自肺癌、乳腺癌、口腔癌、肝癌、肠癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、皮肤癌。
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