CN110787302B - 一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物 - Google Patents

一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法和应用、一种辅助治疗结肠癌的药物，涉及药物技术领域，本发明所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药通过酯键将青蒿琥酯与pH敏感聚合物偶联。本发明采用酯键构建青蒿琥酯与pH敏感聚合物的偶联物，所得pH敏感青蒿琥酯聚合物前药具有良好的水溶性、稳定性、延长体循环时间，以及在酸性条件下快速释药的特性。本发明提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药相比于青蒿琥酯，对小鼠结肠癌CT‑26细胞毒性较游离青蒿琥酯具有更强的细胞毒性以及更显著的促凋亡作用，对小鼠结肠癌移植瘤模型的抑瘤效果也显著优于青蒿琥酯。

Description

一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌 的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物。
背景技术
青蒿琥酯(ART)是一种具有倍半萜结构抗疟药青蒿素的衍生物(结构式如式A所示)，可治疗多种疟疾，疗效好且毒副作用小。研究表明，除抗疟作用外，青蒿素类化合物包括青蒿琥酯还具有免疫调节、抗病毒、抗炎、抗菌增敏、抗肿瘤、抗血管生成、抗纤维化等多种药理作用，对白血病、肝癌、结肠癌、肺腺癌及乳腺癌等都具有很好的抑制效果，而对正常组织细胞的毒性较低，同时与传统化学治疗药物有协同增效作用且无交叉耐药性。青蒿琥酯为无色结晶或白色结晶粉末，无臭，几乎无味，微溶于水，易溶于有机溶剂。目前国内上市的青蒿琥酯制剂有片剂和粉针型注射剂，青蒿琥酯片剂不能克服肝脏的首过效应，一般口服首剂100mg，第2日起一日2次，每次50mg，连服5日；粉针剂静脉注射临用前，加入所附的5％碳酸氢钠注射液0.6mL，振摇2分钟，待完全溶解后，加5％葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液5.4ml稀释，使每1mL溶液含青蒿琥酯10mg，缓慢静注。首次60mg(或按体重1.2mg/kg)，7岁以下小儿按体重1.5mg/kg。首次剂量后4、24、48小时各重复注射1次。危重者，首次剂量可加至120mg，3日为一疗程，总剂量为240～300mg。
Figure GDA0003501148600000011
青蒿琥酯(ART)在水中几乎不溶，口服片剂生物利用度低，体内代谢快，粉针剂需5％碳酸氢钠助溶，稳定性较差，易出现沉淀，导致难以有效地被输送至病变部位及细胞内，使得病人耐受性差，药效低，从而大大限制了它的临床应用。因此开发水溶性好、生物利用度较高的青蒿琥酯类药物受到人们的广泛关注。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物。本发明提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药使青蒿琥酯在体内增加循环时间，延长半衰期，增强在肿瘤组织的渗透和保留，同时在弱酸性环境下响应性释放药物，从而更好发挥青蒿琥酯的治疗作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，结构式如式Ⅰ或式II所示：
Figure GDA0003501148600000021
其中，n＝22～450，m＝14～140，x＝5～100，所述ART为青蒿琥酯，所述ART的分子量为483.42Da，结构式如式III所示：
Figure GDA0003501148600000031
本发明还提供了上述技术方案所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药的制备方法，包括以下步骤：
(1)将N-Boc-乙醇胺与磺酰氯混合进行取代反应，得到Boc-OTS，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；
(2)将2-乙基-2-噁唑啉与所述Boc-OTS混合进行聚合反应，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物；
(3)将所述末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与D,L-丙交酯混合，在催化剂存在的条件下进行聚合，得到含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸，所述催化剂包括氯化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡和辛酸亚锡中的一种或多种；
(4)将所述含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸与含丙烯酰氯的化合物混合，在有机碱存在的条件下进行酰化反应，得到末端引入双键的聚合物，所述含丙烯酰氯的化合物为丙烯酰氯；
(5)将所述末端引入双键的聚合物、二丙烯酸酯和二胺混合进行迈克尔加成反应，得到聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物；所述二丙烯酸酯为1,6-己二醇二丙烯酸酯，所述二胺为6-氨基-1-己醇或2-氨基-1,3-丙二醇；
(6)将所述聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物与青蒿琥酯在催化剂EDAC/NHS/DMAP的条件下进行键合反应，得到所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药。
优选地，所述Boc-OTS与2-乙基-2-噁唑啉的质量比为1.0～1.5:15～50。
优选地，所述有机碱为吡啶、哌嗪、乙醇胺、二异丙基乙基胺、奎宁、二乙烯三胺、三甲胺或三乙胺。
优选地，所述步骤(2)中聚合反应的温度为50～130℃，时间为12～48h。
优选地，所述步骤(3)中聚合的温度为100～150℃。
优选地，所述步骤(5)中迈克尔加成反应的温度为25～50℃，时间为1～48h。
优选地，所述步骤(2)～(6)独立地在惰性溶剂中进行；所述惰性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。
本发明还提供了上述技术方案所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药在制备治疗结肠癌药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗结肠癌的药物组合物，包括上述技术方案所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药和辅料。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明提供了一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药通过酯键将青蒿琥酯与pH敏感聚合物偶联。本发明采用pH敏感聚合物材料通过酯键偶联青蒿琥酯得到pH敏感的青蒿琥酯聚合物前药，即可得到对弱酸性环境敏感的青蒿琥酯前药，这主要是基于聚合物材料的疏水端在酸性条件下可发生质子化，材料结构变得不稳定，使得青蒿琥酯裸露出来，酯键在酸性条件下水解，为药物的加快释放提供了有利条件。本发明提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药具有良好的水溶性、稳定性，体循环时间延长以及在酸性条件下快速释药的特性。
对于肿瘤患者，其肿瘤组织呈现弱酸环境，pH为6.4～6.8，肿瘤细胞内的环境为5.0～6.0，其次肿瘤组织的增强渗透和滞留效应、网状内皮系统的吞噬作用，可有效促进肿瘤对纳米给药系统的摄取。本发明提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，针对肿瘤组织和细胞内部的酸性环境特点设计药物递送系统，将青蒿琥酯与聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸-聚-β-氨基酯聚合物采用酯键进行偶联并制备纳米胶束，以实现在青蒿琥酯在体内增加循环时间，延长半衰期，增强在肿瘤组织的渗透和保留，同时在弱酸性环境下响应性释放药物，从而更好发挥青蒿琥酯的治疗作用。
本发明实施例所记载的试验表明，本发明提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药相比于青蒿琥酯，对小鼠结肠癌CT-26细胞毒性较游离青蒿琥酯具有更强的细胞毒性以及更显著的促凋亡作用，对小鼠结肠癌移植瘤模型的抑瘤效果也显著优于游离青蒿琥酯。
附图说明
图1为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1和ART-M2，在pH7.4和pH6.0两种条件下的药物释放曲线；
图2为pH敏感聚合物材料ART-M1-C6和ART-M2-C6较游离香豆素6(C6)在结肠癌细胞CT-26中的摄取情况；
图3为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2、M1、M2和游离青蒿琥酯对结肠癌细胞CT-26作用不同时间(图3中A为24h，B为48h，C为72h)处理后570nm吸光度值(左)的变化和细胞抑制率的变化(右)；
图4为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2和游离青蒿琥酯，作用细胞不同时间对细胞凋亡的影响；
图5为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2和游离青蒿琥酯，作用细胞24h、48h、72h后采用JC-1探针检测线粒体膜电位的变化；
图6为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2和游离青蒿琥酯作用细胞24h后，通过Western Blot检测细胞色素C的含量及凋亡相关蛋白caspase9、caspase3的表达水平(左)及表达水平的差异分析(右)；
图7为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2和游离青蒿琥酯作用小鼠异移植瘤模型的肿瘤体积(左)的变化及小鼠体重的变化曲线图(右)；
图8为实施例1制得的ART-M1的1H-NMR谱图；
图9为实施例2制得的ART-M2的1H-NMR谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，结构式如式Ⅰ或式II所示：
Figure GDA0003501148600000061
其中，n＝22～450，m＝14～140，x＝5～100，所述ART为青蒿琥酯，所述ART的分子量为483.42Da，结构式如式III所示：
Figure GDA0003501148600000062
本发明还提供了上述技术方案所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药的制备方法，包括以下步骤：
(1)将N-Boc-乙醇胺与磺酰氯混合进行取代反应，得到Boc-OTS，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；
(2)将2-乙基-2-噁唑啉与所述Boc-OTS混合进行聚合反应，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物；
(3)将所述末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与D,L-丙交酯混合，在催化剂存在的条件下进行聚合，得到含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸，所述催化剂包括氯化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡和辛酸亚锡中的一种或多种；
(4)将所述含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸与含丙烯酰氯的化合物混合，在有机碱存在的条件下进行酰化反应，得到末端引入双键的聚合物，所述含丙烯酰氯的化合物为丙烯酰氯；
(5)将所述末端引入双键的聚合物、二丙烯酸酯和二胺混合进行迈克尔加成反应，得到聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物；所述二丙烯酸酯为1,6-己二醇二丙烯酸酯，所述二胺为6-氨基-1-己醇或2-氨基-1.3-丙二醇；
(6)将所述聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物与青蒿琥酯在催化剂EDAC/NHS/DMAP的条件下进行键合反应，得到所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药。
本发明将N-Boc-乙醇胺与磺酰氯混合进行取代反应，得到Boc-OTS(含Boc键的引发剂)，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。在本发明的具体实施方式中，优选为将N-Boc-乙醇胺与磺酰氯混合，在碱性环境0～50℃的条件下反应1～24h后，25～50℃下继续反应1～72h后，加去离子水停止反应，反应溶液分别用柠檬酸水和饱和食盐水洗，干燥后旋至黄色油滴状，过硅胶柱，正己烷沉淀，真空干燥得白色粉末状产物。
得到Boc-OTS后，本发明将2-乙基-2-噁唑啉与所述Boc-OTS混合进行聚合反应，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物。
在本发明中，所述Boc-OTS与2-乙基-2-噁唑啉的质量比优选为1.0～1.5:15～50。在本发明的具体实施方式中，优选为将2-乙基-2-噁唑啉与Boc-OTS混合，在50～130℃的条件下进行聚合反应12～48h后冷却至室温，用0.1～1mol/L的NaOH甲醇溶液继续处理1～24h，透析、冻干，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物。
在本发明中，所述聚合反应优选在惰性溶剂中进行；所述惰性溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。本发明选择在惰性溶剂中进行偶合反应是因为惰性溶剂不会参与偶合反应，不会产生副反应，对产物造成干扰。
得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物后，本发明将所述末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与D,L-丙交酯混合，在催化剂存在的条件下进行聚合，得到含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸，所述催化剂包括氯化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡和辛酸亚锡中的一种或多种。在本发明中，所述聚合的温度优选为100～150℃，时间优选为130℃。
在本发明中，所述羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与D,L-丙交酯的摩尔比优选为1:10～1:20。
在本发明中，所述聚合优选在惰性溶剂中进行；所述惰性溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。本发明选择在惰性溶剂中进行偶合反应是因为惰性溶剂不会参与偶合反应，不会产生副反应，对产物造成干扰。
得到含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸后，本发明将所述含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸与含丙烯酰氯的化合物混合，在有机碱存在的条件下进行酰化反应，得到末端引入双键的聚合物，所述含丙烯酰氯的化合物为丙烯酰氯。
在本发明中，所述聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸与含丙烯酰氯的化合物的摩尔比优选为1:3～1:5。
在本发明中，所述酰化反应的温度优选为0～18℃，时间优选为0～4℃。
在本发明中，所述有机碱优选为吡啶、哌嗪、乙醇胺、二异丙基乙基胺、奎宁、二乙烯三胺、三甲胺或三乙胺。本发明对所述含丙烯酰氯的化合物以及有机碱的用量没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量即可。
在本发明中，所述酰化反应优选在惰性溶剂中进行；所述惰性溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。本发明选择在惰性溶剂中进行偶合反应是因为惰性溶剂不会参与偶合反应，不会产生副反应，对产物造成干扰。
得到末端引入双键的聚合物后，本发明将所述末端引入双键的聚合物、二丙烯酸酯和二胺混合进行迈克尔加成反应，得到聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物(即pH敏感聚合物材料)；所述二丙烯酸酯为1,6-己二醇二丙烯酸酯，所述二胺为6-氨基-1-己醇或2-氨基-1,3-丙二醇。在本发明中，所述迈克尔加成反应的温度优选为25～50℃，时间优选为1～48h。
在本发明中，所述末端引入双键的聚合物、二丙烯酸酯和二胺的摩尔比优选为1：10：11。
在本发明中，所述迈克尔加成反应优选在惰性溶剂中进行；所述惰性溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。本发明选择在惰性溶剂中进行偶合反应是因为惰性溶剂不会参与偶合反应，不会产生副反应，对产物造成干扰。
得到聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物后，本发明将所述聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物与青蒿琥酯在催化剂EDAC/NHS/DMAP的条件下进行键合反应，得到所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药。
在本发明中，所述青蒿琥酯与聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物的摩尔量比优选为1：10、1：5、1：2，更优选为1：5。
在本发明中，所述键合反应优选在偶联剂的条件下进行，所述偶联剂用于氨基或羟基与羧基的偶合反应，优选为4-二甲氨基吡啶、N,N-二环己基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二(2,6-二异丙基苯基)碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺中的一种或多种。在本发明中，所述偶联剂的用量优选为青蒿琥酯质量的1～10倍。
在本发明中，所述键合反应的温度优选为0～100℃，更优选为2～25℃，时间优选为1～72h，更优选为48h。
在本发明中，所述键合反应优选在惰性溶剂中进行；所述惰性溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。本发明选择在惰性溶剂中进行偶合反应是因为惰性溶剂不会参与偶合反应，不会产生副反应，对产物造成干扰。
本发明还提供了上述技术方案所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药在制备治疗结肠癌药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗结肠癌的药物组合物，包括上述技术方案所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药和辅料。
在本发明中，所述药物组合物中pH敏感青蒿琥酯聚合物前药的质量百分含量优选为5～73％，更优选为10～40％，更进一步优选为10～30％。
在本发明中，所述治疗结肠癌的药物组合物优选还包括药学上可接受的药用辅料。在本发明中，所述药物组合物的剂型包括但不限于粉剂、溶液剂、纳米胶束、乳剂、冻干粉针剂等，可以为普通制剂、缓释制剂、控释制剂、纳米给药系统等。基于此目的，可将共聚物与一种或多种药物赋形剂和/或辅料相结合，制成临床上适于人使用的剂型或剂量形式。
本发明所述的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可以为肠道或非肠道，包括并不限于口服、皮下、肌肉、皮肤、直肠、静脉注射、腹膜等给药途径。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
N-Boc-乙醇胺购自Ark，2-乙基-2-噁唑啉购自安耐吉公司，丙烯酰氯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、1,9-壬二醇二丙烯酸酯为TCL产品，D,L-丙交酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯、对甲苯磺酰氯、2-氨基-1.3-丙二醇和6-氨基-1-己醇、二甲氨基吡啶购自阿拉丁，二环己基碳二亚胺为Adamas提供，青蒿琥酯为市售原料。
实施例1
pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1的制备：
(1)将10mmol N-Boc-乙醇胺与11mmol对甲苯磺酰氯混合，在碱性环境0℃的条件下反应4h后室温条件下继续反应48h，加去离子水停止反应，反应溶液分别用50mL柠檬酸水和50mL饱和食盐水洗，干燥后旋至黄色油滴状，过硅胶柱，200mL正己烷沉淀，真空干燥得白色粉末状产物(Bco-OTS)。
(2)将50mmol 2-乙基-2-噁唑啉与5mmol含Boc键的引发剂(Bco-OTS)混合，在100℃的条件下进行聚合，反应48h后冷却至室温后用100mL 0.1mol/L的NaOH甲醇溶液继续处理4h，透析、冻干，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物；
(3)将2g末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与1.2gD,L-丙交酯混合，在催化剂存在的条件下130℃进行聚合，得到聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸，即末端羟基裸露的聚合物；所述催化剂优选为辛酸亚锡；
(4)将0.5mmol末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸与2.5mmol丙烯酰氯混合，在2.5mmol三乙胺存在的条件下进行酰化反应，得到末端引入双键的聚合物；
(5)称取1mmol的步骤4的产物，加入10摩尔量的1,6-己二醇二丙烯酸酯和11倍摩尔量的6-氨基-1-己醇，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，50℃下反应48h，透析、冻干，得pH敏感聚合物材料。
(6)称取1mmol的步骤5的产物，加入5倍摩尔量的青蒿琥酯，5倍摩尔量的DMAP于支口烧瓶中，DCM作溶剂，通过恒压漏斗滴加10倍摩尔量的EDAC，室温下反应24h后，透析、冻干，得pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1，如式I所示，其中n＝40，m＝19，x＝6，ART为青蒿琥酯，分子量为483.42Da。
采用1H-NMR法测定前药ART-M1的结构进行表征，结果如图8所示，氢的归属为：δ1.76(a,PEOz,-C-(CH3)3)，3.46(b,PEOz,-N-CH2-CH2-)，2.40(c,PEOz,-C-CH2-CH3)，1.12(d,PEOz,-C-CH2-CH3)，δ5.2(e,PLA,-CH-)，3.03(f,ammonia,N-CH2-)，δ4.16(g,bisacrylate,-CH2-OC＝O)，δ5.40(h,ART,1H)，5.60(i,ART,1H)。
实施例2
pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M2的制备：
(1)称取实例1步骤(4)的产物适量，加入10摩尔量的1,4-丁二醇二丙烯酸酯和11倍摩尔量的2-氨基-1.3-丙二醇，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，50℃下反应48h，透析、冻干，得pH敏感聚合物材料。
(2)称取适量的pH敏感聚合物材料，加入5倍摩尔量的青蒿琥酯，5倍摩尔量的DMAP于支口烧瓶中，DCM作溶剂，通过恒压漏斗滴加10倍摩尔量的EDAC，室温下反应24h后，透析、冻干，得pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M2，如式II所示。其中，n＝40，m＝19，x＝7，ART为青蒿琥酯，分子量为483.42Da。
采用1H-NMR法测定前药ART-M2的结构进行表征，结果如图9所示，氢的归属为：δ1.76(a,PEOz,-C-(CH3)3)，3.46(b,PEOz,-N-CH2-CH2-)，2.40(c,PEOz,-C-CH2-CH3)，1.12，(d,PEOz,-C-CH2-CH3)，δ5.2(e,PLA,-CH-)，2.95(f,ammonia,N-CH-)，δ4.16(g,bisacrylate,-CH2-OC＝O)，δ5.40(h,ART,1H)，5.60(i,ART,1H)。
实施例3
药代动力学研究：
1、实验材料：青蒿琥酯、pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2。
2、药物配制：青蒿琥酯采用5％NaHCO3溶解，制成10mg/mL的透明溶液。ART-M1、ART-M2用生理盐水溶解，配制成10mg/mL的微黄色澄清溶液。
3、动物：SD大鼠，购自维通利华，体重200±10g，雄性，常规饲养，自由饮食。
4、给药：青蒿琥酯与ART-M1、ART-M2样品溶液，按每只大鼠1.0mL静脉给药(剂量按青蒿琥酯计算为20mg/kg)，分别于15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h眼眶取血，液质联用法测定血清中青蒿琥酯和双氢青蒿素浓度。
5、实验结果：pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2能够有效延长青蒿琥酯在大鼠体内的循环时间(表1)。
表1青蒿琥酯及pH敏感青蒿琥酯聚合物前药的药代动力学参数
Figure GDA0003501148600000121
由表1的数据可以看出ART-M2相对于游离药，其血浆清除率降低，消除半衰期延长，与游离药相比，ART-M1和ART-M2提高了AUC值，降低了清除速率，可以延长DHA的体循环时间。
实施例4
pH敏感青蒿琥酯聚合物前药体外释放：
采用透析法分别考察pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2在不同条件下的释放行为。分别称取适量ART-M1和ART-M2，分别加入去离子水溶解，转移至透析袋(MWCO＝1000)中，两端密封好，置于含释放介质的三角瓶中，释放介质为含0.5％(w/v)Tween 80的PBS溶液，于37℃恒温振荡培养箱中，100rpm振荡，分别在15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，24h取样，并更换瓶中释放介质。取样中ART的含量用HPLC法测定，并计算每个时间点的累积释放率。以时间点(h)为横坐标，累积释放百分率为纵坐标绘制释放曲线，见图1。
由图1可看出，pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2均表现出较好的pH响应性，在含pH6.0条件下释药速率快，8h内释放速率快，在24h达最大累积释放量为69.3％。
实施例5
体外肿瘤增殖抑制试验：
采用MTT法评价空白胶束M1、M2，游离青蒿琥酯，pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2对结肠癌CT-26细胞的抑制作用。
1.样品：空白胶束M1、M2、游离青蒿琥酯、pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2分别按照对比例1、实施例2所示的方法进行制备。
2.实验方法：取对数生长期的细胞，胰酶消化，终止消化后离心收集细胞，加入适量培养基稀释，计算细胞数目。将计数好的细胞悬液加入96孔板中，4×103/孔。置于37℃，含5％的CO2培养箱中，使细胞贴壁。细胞单层铺满孔底，分别用不同浓度1，10，50，100，250，500，1000μg/ml的游离药物ART、ART-M1、ART-M2溶液进行处理(每个浓度设置3复孔检测)，药物分别处理24h，48h，72h后，将MTT试剂以5mg/mL的最终浓度添加到每个孔中，然后在37℃孵育4h。然后，小心吸去孔内培养液，并将150μL二甲基亚砜添加到每个孔中，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪490/570处测量各孔的吸光值。同时设置对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)，每组设定3复孔。所有数值以x±s表示，应用SPSS 15.0软件进行统计分析，P<0.05时为相差显著。计算抑制率，并对浓度做图，计算细胞半数抑制浓度IC50。
3.实验结果：实验中以空白胶束M1、M2为参照，采用MTT法评价了游离药物青蒿琥酯(ART)，pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2五种给药系统对小鼠CT-26细胞处理24h，48h及72h的细胞毒性作用，如图3所示，图3为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2、M1、M2和游离青蒿琥酯对结肠癌细胞CT-26作用不同时间(图3中A为24h，B为48h，C为72h)处理后570nm吸光度值(左)的变化和细胞抑制率的变化(右)，通过比较CT-26细胞用不同浓度药物处理不同时间(24h，48h，72h)后570nm吸光度值的变化，发现ART-M1、ART-M2组较其他三组的吸光度值明显降低；通过计算不同浓度药物作用不同时间下CT-26细胞的抑制率也得到一致的结果。细胞半数抑制浓度IC50如表2所示：游离药物组，pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2组细胞半数抑制浓度随时间的增加，都表现出降低趋势，如IC50(24h)>IC50(48h)>IC50(72h)，说明各种药物对小鼠CT-26结肠癌细胞都具有时间依赖性的细胞毒性；此外，实验数据显示pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2较游离药物组(ART)对小鼠CT-26结肠癌细胞有更强的活性，因此pH敏感青蒿琥酯聚合物前药组可有效提高青蒿琥酯药物在肿瘤微酸性环境中对肿瘤的抑制作用。
表2细胞半数抑制浓度IC50数据
Figure GDA0003501148600000141
实施例6
细胞凋亡分析：
取对数生生长的CT-26肿瘤细胞，分别加(IC50值的2倍)的ART，ART-M1，ART-M2处理24h，48h，72h后，消化、离心、去上清，冷PBS洗涤，Annexin V/PI双染，上流式检测细胞的凋亡情况，见图4，比较CT-26细胞在不同浓度药物处不同时间(24h，48h，72h)处理后570nm吸光度值的变化，发现pH敏感胶束组较其他三组的吸光度值明显降低，通过计算不同浓度药物处不同时间下CT-26细胞的抑制率(Inhibitory rate)也得到一致的结果,实验数据显示ART-M1，ART-M2较游离药物组(ART)对小鼠CT-26结肠癌细胞有更强的抑制活性。
实施例7
CT-26肿瘤细胞线粒体膜电位的变化：
同实施例6培养细胞，诱导各组细胞凋亡后，采用JC-1试剂盒检测CT-26细胞经药物处理后线粒体膜电位的变化，见图5。通过比较同意剂量不同药物处理细胞膜电位的变化，实验数据显示ART-M1，ART-M2较游离药物组(ART)膜电位丢失量大，造成线粒体通透性增加、结构发生变化。说明ART-M1，ART-M2较游离药物组(ART)对小鼠CT-26结肠癌细胞有更强的抑制活性。
实施例8
细胞凋亡相关蛋白检测：
1.样品：PBS、游离青蒿琥酯ART、pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2分别按照对比例1、实施例2所示的方法进行制备。
2.实验方法：分别采用PBS、游离青蒿琥酯ART、pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2处理CT-26细胞，24小时后提取细胞总蛋白，用Western Blot检测细胞色素c细胞凋亡相关蛋白caspase 3、caspase 9的表达。
3.实验结果：如图6所示，图6为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2和游离青蒿琥酯作用细胞24h后，通过Western Blot检测细胞色素C的含量及凋亡相关蛋白caspase9、caspase3的表达水平(左)及表达水平的差异分析(右)；细胞色素c表达量：PBS<ART<ART-M1<ART-M2；抑凋亡蛋白caspase 3表达量：PBS<ART<ART-M1<ART-M2；caspase 9的表达量：PBS<ART<ART-M1<ART-M2，说明与游离药物ART相比，其他两种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2更能够促进细胞色素c及凋亡相关蛋白caspase 3，caspase 9的表达，从而促使CT-26细胞凋亡。
实施例9
小鼠体内异移植瘤作用研究：
1、实验材料：青蒿琥酯、pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2。
2、药物配制：青蒿琥酯采用5％NaHCO3溶解，制成10mg/mL的透明溶液。ART-M1、ART-M2用生理盐水溶解，配制成10mg/mL的微黄色澄清溶液。
3、动物：Balb/c，购自维通利华，体重20±5g，雄性，常规饲养，自由饮食。将处于对数生长期的小鼠CT-26肿瘤细胞重新悬浮并消化至1×107细胞/ml的密度。将每只小鼠接种0.2mL细胞悬液至皮下,建立肿瘤模型。
4、给药：待肿瘤体积长至100mm3左右时设为第0天，每隔2天(给药时称重)通过尾静脉给药，每隔两日量取肿瘤体积、小鼠称重。21d后(从第一次给药起，饲养时间31天)处死小鼠，提取肿瘤，称重。绘制小鼠肿瘤体积生长曲线、小鼠体重变化曲线。肿瘤体积计算公式：
V(mm3)＝(W2×L)/2(W、L分别为肿瘤的短径长和长径长)
5、实验结果：如图7所示，图7为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2和游离青蒿琥酯作用小鼠异移植瘤模型的肿瘤体积(左)的变化及小鼠体重的变化曲线图(右)，图7说明与游离药物ART相比，其他两种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2更能够更好的抑制肿瘤的生长且无明显毒副作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，结构式如式Ⅰ或式II所示：
Figure FDA0003501148590000011
其中，n＝22～450，m＝14～140，x＝5～100，所述ART为青蒿琥酯，所述ART的分子量为483.42Da，结构式如式III所示：
Figure FDA0003501148590000012
2.一种权利要求1所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将N-Boc-乙醇胺与磺酰氯混合进行取代反应，得到Boc-OTS，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；
(2)将2-乙基-2-噁唑啉与所述Boc-OTS混合进行聚合反应，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物；
(3)将所述末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与D,L-丙交酯混合，在催化剂存在的条件下进行聚合，得到含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸，所述催化剂包括氯化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡和辛酸亚锡中的一种或多种；
(4)将所述含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸与含丙烯酰氯的化合物混合，在有机碱存在的条件下进行酰化反应，得到末端引入双键的聚合物，所述含丙烯酰氯的化合物为丙烯酰氯；
(5)将所述末端引入双键的聚合物、二丙烯酸酯和二胺混合进行迈克尔加成反应，得到聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物；所述二丙烯酸酯为1,6-己二醇二丙烯酸酯，所述二胺为6-氨基-1-己醇或2-氨基-1,3-丙二醇；
(6)将所述聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物与青蒿琥酯在催化剂EDAC/NHS/DMAP的条件下进行键合反应，得到所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述Boc-OTS与2-乙基-2-噁唑啉的质量比为1.0～1.5:15～50。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为吡啶、哌嗪、乙醇胺、二异丙基乙基胺、奎宁、二乙烯三胺、三甲胺或三乙胺。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中聚合反应的温度为50～150℃，时间为12～48h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中聚合的温度为100～150℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中迈克尔加成反应的温度为25～50℃，时间为1～48h。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)～(6)独立地在惰性溶剂中进行；所述惰性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。
9.权利要求1所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药在制备治疗结肠癌药物中的应用。
10.一种治疗结肠癌的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药和辅料。
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