WO2010117248A2 - 피에이치 민감성 그라프트 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 고분자 마이셀 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention is to prepare a pH-sensitive graft polymer micelles and a polymer comprising the graft copolymer which can be used as a marker for the diagnosis and treatment of diseases and contrast agents for various imaging and delivery of various therapeutic agents according to the disease
  • the present invention relates to a micelle-type drug composition, and more particularly, polyethylene glycol having hydrophilicity with respect to pH but having hydrophilicity with a poly ( ⁇ -amino ester) compound which does not form micelles due to self assembly phenomenon.
  • the present invention relates to a pH-sensitive graft copolymer and a method for producing the micelles that can be subjected to a target-oriented diagnostic and therapeutic release according to the pH change in the body.
  • Micelles generally refer to thermodynamically stable and uniform spherical structures of amphiphilic, low molecular weight materials having both hydrophilic and hydrophobic groups at the same time.
  • a non-aqueous drug is dissolved and added to the compound having the micelle structure, the drug is present in the micelle, and the micelle can release the target-oriented drug in response to a change in temperature or pH in the body, thereby serving as a carrier for drug delivery.
  • the possibility of application is very high.
  • Korean Patent Application No. 10-2001-0035265 describes the preparation of micelles using polyethylene glycol and biodegradable polymers. All of these materials have the advantage of being biocompatible because they are biodegradable, but they are difficult to deliver drugs at desired sites because they are not sensitive to specific changes such as changes in the body, such as pH.
  • the pH environment of the body generally shows a pH of 7.4 to 7.2
  • the surrounding environment of abnormal cells such as cancer cells is known to exhibit a strong acidity from weak acidity to pH 3.0 to 7.0.
  • studies have been conducted to release drugs at pH 7.0 or lower.
  • U.S. Patent No. 5955509 "pH dependent polymer micelles” shows that block copolymers of poly (vinyl N-heterocycle) and poly (alkylene oxide) form micelles at pH above 6.0 and decay at pH between 2-6.
  • a method for preparing a pH-sensitive polymer micelle was described, and Japanese Patent Laid-Open No. 2002-179556, "Block Copolymer-Anti-cancer Complex Pharmaceutical Formulation,” is a block copolymer of a hydrophilic polyethylene glycol compound and a hydrophobic polyamino acid compound. Is described as forming micelles at certain pH.
  • An object of the present invention is to provide a graft copolymer formed by copolymerizing a polyethylene glycol-based compound and a poly ( ⁇ -amino ester), a method for preparing the same, and a polymer micelle type diagnostic and therapeutic agent composition comprising the graft copolymer. It is.
  • the present invention to achieve the above object is (i) a poly ( ⁇ - amino ester) compound (A); (ii) polyethylene glycol series compounds (B); And (iii) provides a pH-sensitive graft copolymer formed by copolymerizing at least one compound selected from the group consisting of biacid (Cile acid), cholesterol-based compounds, and cancer cell targets.
  • A poly ( ⁇ - amino ester) compound
  • B polyethylene glycol series compounds
  • iii) provides a pH-sensitive graft copolymer formed by copolymerizing at least one compound selected from the group consisting of biacid (Cile acid), cholesterol-based compounds, and cancer cell targets.
  • the present invention also provides a graft copolymer, characterized in that the poly ( ⁇ -amino ester) in the graft copolymer comprises a tertiary amine group ionized at a pH below 7.0.
  • the present invention is characterized in that the graft copolymer forms micelles when the pH is in the range of 7.0 to 7.4 (preferably 7.2 to 7.4), and collapses micelles when the pH is in the range of 6.5 to 7.0. It provides a graft copolymer.
  • the present invention provides a graft copolymer is a compound represented by the following formula.
  • R 2 (CH) n
  • R 3 Poly (ethylene glycol) series compound
  • R 4 , R 5 biacid or cholesterol family compound, or cancer cell target
  • the present invention is a bile acid-based compound or a cholesterol-based compound is a cholic acid (cholic acid), kenodioxy cholic acid (chenodeoxycholic acid), glycocholic acid (glycocholic acid), taurocholic acid (taurocholic acid) acid), deoxycholic acid, lithocholic acid, cholesterol chloroformate, and one or more graft copolymers selected from the group consisting of cholesterol chloroformate.
  • cholic acid cholic acid
  • kenodioxy cholic acid chenodeoxycholic acid
  • glycocholic acid glycocholic acid
  • taurocholic acid taurocholic acid
  • deoxycholic acid lithocholic acid
  • cholesterol chloroformate and one or more graft copolymers selected from the group consisting of cholesterol chloroformate.
  • the present invention provides a graft copolymer having a content ratio of the polyethyleneglycol-based compound (B) and the poly ( ⁇ -amino ester) compound (A) in the graft copolymer of 1 to 30% by weight and 99 to 70% by weight, respectively. to provide.
  • the present invention provides a graft copolymer, characterized in that the polyethylene glycol-based compound includes a group in which the terminal group is substituted with a functional group selected from the group consisting of a carboxyl group, an amine group and a hydroxyl group.
  • the present invention provides a copolymer having a molecular weight of the polyethylene glycol-based compound ranges from 500 to 5000.
  • the present invention is a poly ( ⁇ -amino ester) compound is (a) a bisacrylate compound; And (b) provides a graft copolymer formed by polymerizing an amine compound.
  • the present invention is the bis acrylate compound ethylene glycol diacrylate, 1,4-butane diol diacrylate, 1,3-butane diol diacrylate, 1,6-hexane diol diacrylate, 1 , 6-hexane diol ethoxylate diacrylate, 1,6-hexane diol propoxylate diacrylate, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl-3-hydroxy-2,2-di Methylpropionate diacrylate, 1,7-heptane diol diacrylate, 1,8-octane diol diacrylate, 1,9-nona diol acrylate and 1,10-tecan diol diacrylate And graft copolymers selected from the group consisting of neopentyl glycol diacrylate, pentaerythritol diacrylate, and trimetholpropane benzoate.
  • the amine-based compound is ethanol amine, 3-amino-1-propanol, 2-amino-1-propanol, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1,2-propanediol, 2- Amino-1,3-propanediol, serinol, 2- (2-aminoethoxy) ethanol, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, L-Treninol , 2-amino-1-butanol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, 4-amino-1-propanol, 4-amino-2-butanol, 2-amino-1-pentanol, 2-amino- 3-methyl-1-butanol, 2-amino-1-pentanol, 4-amino-1-butanol, 5-amino-1-pentanol, valinol, 6-amino-1-hexanol, 7
  • the present invention also provides a graft copolymer in which the molar ratio of the bisacrylate compound and the amine compound is in the range of 1: 0.5 to 1.6.
  • the present invention also provides a graft copolymer in which the molar ratio of the polyethyleneglycol-based compound and the poly ( ⁇ -amino ester) compound is 1: 1 to 1:10.
  • the present invention is the graft copolymer; And (b) a molecular image marker or contrast agent for diagnosing a disease that may be chemically bound to the graft copolymer, or a therapeutic agent material for treating a disease.
  • the present invention also provides a drug composition in which the diameter of the polymer micelle is in the range of 10 to 200 nm.
  • the present invention is pyrene, RITC (rhodamine B isothiocyanate), FITC (fluorescein isothiocyanate), phycoerythrin (PE), ICG (indocyanine green) ), Prostate-specific antibody (PSA)
  • HCG human chorionic gonadotropin
  • CA 125 cancer antigen 125
  • CA 15-3 cancer antigen 15-3
  • CEA carcinoembryonic antigen
  • a polymer micelle type drug composition is provided.
  • the present invention is a polymer micelle-type drug selected from the group consisting of various paramagnetic materials iron oxide, manganese oxide, zinc oxide, gadolinium oxide as a molecular imaging contrast agent for the diagnosis of diseases that can be chemically bound to the graft copolymer To provide a composition.
  • the present invention is an anticancer agent, antimicrobial agent, such as paclitaxel (paclitaxel, PTX), doxorubicin (DOX), docetaxel (docetaxel, DOCE) as a therapeutic material for the treatment of diseases that can be chemically bound to the graft copolymer Steroids, anti-inflammatory drugs, sex hormones, immunosuppressants, antiviral agents, anesthetics, antiemetics, antihistamines and proteins as bovine serum albumin, human serum albumin, human growth hormone hormone), a polymer micelle-type drug composition selected from the group consisting of at least one.
  • antimicrobial agent such as paclitaxel (paclitaxel, PTX), doxorubicin (DOX), docetaxel (docetaxel, DOCE)
  • paclitaxel paclitaxel, PTX
  • DOX doxorubicin
  • DOCE docetaxel
  • the present invention is an anticancer
  • the present invention also provides a method for preparing a pH-sensitive graft copolymer prepared from the following scheme.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, x and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • the present invention provides a method for producing a graft copolymer is a compound represented by the following scheme.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, c and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • R 5 is a biacid family compound or cholesterol family compound or a cancer cell target.
  • the present invention provides a method for producing a graft copolymer is a compound represented by the following scheme.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, c and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • R 5 is a cholesterol family compound.
  • the present invention also provides a method for preparing a pH-sensitive graft copolymer prepared from the following scheme.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, x and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • the present invention also provides a method for preparing a pH-sensitive graft copolymer prepared from the following scheme.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, x and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • the present invention also provides a method for preparing a pH-sensitive graft copolymer prepared from the following scheme.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, x and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • the graft copolymer according to the present invention forms a copolymer with a hydrophilic polyethyleneglycol-based compound in a poly ( ⁇ -amino ester) compound which has solubility in water according to pH but fails to form micelles due to self-assembly.
  • a hydrophilic polyethyleneglycol-based compound in a poly ( ⁇ -amino ester) compound which has solubility in water according to pH but fails to form micelles due to self-assembly.
  • it retains pH sensitivity and has a hydrosil group in the side chain of the graft copolymer, which can induce chemical bonds with molecular image markers and contrast agents for the diagnosis of disease and therapeutic drugs for treatment.
  • FIG. 1 is a 1 H-NMR graph of a poly ( ⁇ -amino ester). ( ⁇ -amino ester) shows the synthesis results
  • Figure 2 is a 1 H-NMR graph of the graft copolymer by the reaction of the synthesized poly ( ⁇ - amino ester) and polyethylene glycol.
  • FIG. 3 is a GPC graph showing the change in refractive index over time of the poly ( ⁇ -amino ester) and pH sensitive graft copolymers prepared in Examples 1 and 2.
  • FIG. 3 is a GPC graph showing the change in refractive index over time of the poly ( ⁇ -amino ester) and pH sensitive graft copolymers prepared in Examples 1 and 2.
  • Figure 4 is a graph showing the pKb value obtained by titration using NaOH aqueous solution of the pH-sensitive graft copolymers prepared in Examples 1 and 2.
  • FIG. 5 is a graph showing the critical micelle concentration measured by the fluorescence spectrometer of the pH sensitive graft copolymers prepared in Examples 2, 10 and 11.
  • FIG. 5 is a graph showing the critical micelle concentration measured by the fluorescence spectrometer of the pH sensitive graft copolymers prepared in Examples 2, 10 and 11.
  • FIG. 6 is a graph showing micelle-dimicel transition and pH sensitivity according to the pH change measured by DLS of the pH sensitive graft copolymers prepared in Examples 2, 10 and 11.
  • FIG. 6 is a graph showing micelle-dimicel transition and pH sensitivity according to the pH change measured by DLS of the pH sensitive graft copolymers prepared in Examples 2, 10 and 11.
  • FIG. 7 and 8 are graphs showing micelle-dimicel transition and pH sensitivity according to pH change measured by DLS of the pH sensitive graft copolymer prepared in Example 13.
  • FIG. 7 and 8 are graphs showing micelle-dimicel transition and pH sensitivity according to pH change measured by DLS of the pH sensitive graft copolymer prepared in Example 13.
  • the present invention provides a composition
  • a composition comprising (i) a poly ( ⁇ -amino ester) compound (A); (ii) a polyethylene glycol-based compound (B), and (iii) a pH sensitive graft copolymer formed by copolymerizing at least one compound selected from the group consisting of biacids, cholesterol-based compounds, and cancer cell targets, and It provides a preparation method thereof.
  • the present invention also provides a polymer micelle-type drug composition comprising a pH-sensitive graft copolymer and various diagnostic and therapeutic agents capable of chemically binding to the graft copolymer.
  • the present invention grafts at least one compound selected from the group consisting of a hydrophilic polyethylene glycol series compound, biacid (Bile acid), cholesterol-based compound, and cancer cell targets with a pH-sensitive poly ( ⁇ -amino ester) compound Copolymerization is not only sensitive to changes in pH in the body, but also forms a micelle structure at specific pH ranges, and through hydrosil groups formed in the side chains, it is possible to chemically bind molecular imaging markers and contrast agents for treating diseases and drugs for treating diseases. It is characterized by providing a graft copolymer.
  • the present inventors recognize that when poly ( ⁇ -amino ester) is used alone, it shows pH dependence but does not form micelles due to self assembly phenomenon and is hydrophilic to the poly ( ⁇ -amino ester).
  • Graft copolymers were formed for the purpose of chemically binding polyethylene glycol-based compounds to the polymer micelles for molecular imaging markers, contrast agents and various therapeutic agents instead of the conventional graft copolymers. It was found that the graft copolymer prepared through the present invention can be used as a carrier for targeted drug release as a diagnostic and therapeutic agent for diseases by forming a micelle structure capable of target release at a specific pH.
  • the pH-sensitive micelles of the present invention form stable micelles at certain pH, such as pH 7.0-7.4, preferably 7.2-7.4, which is the pH range of normal cells in the body, and when the pH-sensitive micelles are below the pH range 7.0 indicated by abnormal cells such as cancer cells.
  • pH 7.0-7.4, preferably 7.2-7.4 is the pH range of normal cells in the body
  • abnormal cells such as cancer cells.
  • the release of a diagnostic agent chemically bound to the micelle enables the targeted diagnosis of cancer cells and thus the use as a carrier for targeted drug release of the therapeutic agent for treatment. That is, due to the increased degree of ionization of the tertiary amine present in the poly ( ⁇ -amino ester) at low pH (below pH 7.0), the entire PAE becomes water-soluble and cannot form micelles. Decreases to show hydrophobic characteristics, thereby forming micelles by self-assembly.
  • the graft copolymer capable of forming the pH-sensitive micelles can be applied to applications in which diagnosis and treatment are performed simultaneously by delivering substances for diagnosis and treatment of diseases as well as gene delivery and drug delivery to abnormal cells. have.
  • the present invention was designed and applied to the micelle target oriented micelles that form micelles in the same pH 7.0 to 7.4 range as normal body conditions and micelles collapse below pH 7.0 which is an abnormal condition such as cancer cells.
  • the components of the copolymer their molar ratios, molecular weights, and / or side chain functionalities, one can design and apply micelles that are target-oriented to cancer cells as well as to genetic variations or other applications.
  • One of the components of the graft copolymer forming the pH sensitive micelle according to the present invention may use a biodegradable compound having conventional hydrophilicity known in the art, such as a polyethylene glycol series compound. Particularly, it is preferable to have a monofunctional group such as a carboxyl group so as to react with a poly ( ⁇ -amino ester), which is a pH sensitive polymer, at the terminal of the polyethylene glycol-based compound.
  • a biodegradable compound having conventional hydrophilicity known in the art
  • a polyethylene glycol series compound Particularly, it is preferable to have a monofunctional group such as a carboxyl group so as to react with a poly ( ⁇ -amino ester), which is a pH sensitive polymer, at the terminal of the polyethylene glycol-based compound.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, where n is a natural number in the range of 1 to 200.
  • the alkyl group refers to a linear or branched lower saturated aliphatic hydrocarbon, for example, methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n -butyl, s -butyl, isobutyl, t -butyl and n -pentyl groups Etc.
  • the number average molecular weight (Mn) of the polyethylene glycol-based compound is not particularly limited, but is preferably in the range of 500 to 5000.
  • Mn number average molecular weight of the polyethylene glycol-based compound
  • the other component of the graft copolymer which forms pH sensitive micelles according to the invention is a poly ( ⁇ -amino ester) compound having both hydrophobicity and pH sensitivity.
  • the poly ( ⁇ -amino ester) compound has ionization properties such that its solubility in water varies with pH due to the tertiary amine groups present in itself, thereby forming and / or disintegrating the micelle structure according to the pH change in the body as described above. can do.
  • the poly ( ⁇ -amino ester) compound may be prepared according to conventional methods known in the art, and for example, may be synthesized by polymerizing a bisacrylate compound and an amine compound.
  • Bisacrylate may be represented by the following [Formula 2], non-limiting examples thereof include ethylene glycol diacrylate, 1,4-butane diol diacrylate, 1,3-butane diol diacrylate, 1,6-hexane diol diacrylate, 1,6-hexane diol ethoxylate diacrylate, 1,6-hexane diol propoxylate diacrylate, 3-hydroxy-2,2-dimethyl Propyl3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate diacrylate, 1,7-heptane diol diacrylate, 1,8-octane diol diacrylate, 1,9-nona diol diacrylate Latex, 1,10-tecan diol diacrylate, neopentylglycol diacrylate, pentaerythritol diacrylate, trimetholpropane or mixtures thereof and the like.
  • R is an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms.
  • amine-based compound may be represented by the following [Formula 3].
  • n is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of the amine-based compound include ethanol amine, 3-amino-1-propanol, 2-amino-1-propanol, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1,2-propanediol, 2 -Amino-1,3-propanediol, serinol, 2- (2-aminoethoxy) ethanol, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, L-treninol (Threninol ), 2-amino-1-butanol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, 4-amino-1-propanol, 4-amino-2-butanol, 2-amino-1-pentanol, 2-amino -3-methyl-1-butanol, 2-amino-1-pentanol, 4-amino-1-butanol, 5-amino-1-pentanol, valinol, 6-amin
  • the molar ratio of the bisacrylate compound and the amine compound is preferably in the range of from 0.5 to 1.6.
  • the reaction does not occur properly or crosslinks, making it difficult to form a polymer.
  • the poly ( ⁇ -amino ester) and pH sensitive graft of the present invention formed through the polymerization of the aforementioned poly ( ⁇ -amino ester) and the graft copolymerization reaction of a hydrophilic polyethyleneglycol-based compound with a hydrophobic poly ( ⁇ -amino ester)
  • the copolymer may be represented by the following [Formula 4] or [Formula 5].
  • R 2 Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where x is a natural number in the range of 1 to 200.
  • R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b and n are natural numbers in the range of 1 to 200.
  • the graft copolymer represented by [Formula 5] may form or decay micelles by self-assembly according to pH change due to the aforementioned amphipathy and pH sensitivity, preferably, pH Is 7.0 to 7.4 More preferably, the micelles are formed when the pH is in the range of 7.2 to 7.4, and the micelles collapse when the pH is in the range of 6.5 to less than 7.0.
  • the graft copolymers of the present invention may exhibit good sensitivity within the pH 0.2 range.
  • the molecular weight range of the graft copolymer is not particularly limited, but is preferably in the range of 10,000 to 20,000. If the molecular weight is less than 10,000, the graft copolymer micelles are difficult to form at a specific pH, and even if formed, are easily dissolved and decomposed in water. In addition, when the molecular weight exceeds 20,000, the balance of hydrophilicity / hydrophobicity may be broken and micelles may not be formed at a specific pH and may precipitate.
  • the content of polyethylene glycol series (B) in the pH-sensitive graft copolymer according to the present invention is suitably 1 to 30% by weight, preferably 5 to 10% by weight.
  • the graft copolymer may precipitate without forming micelles, and when the content of the polyethyleneglycol-based graft exceeds 30% by weight, micelles may not be formed due to crosslinking.
  • the graft copolymer may form various graft forms by controlling the reaction molar ratio of the polyethylene glycol-based compound and the poly ( ⁇ -amino ester).
  • the pH sensitive graft copolymer according to the present invention may be prepared according to conventional methods known in the art, and may be synthesized by, for example, a route of Reaction Scheme 1 or Scheme 2 below.
  • a bisacrylate having an acrylate end group and 3-amino 1-propanol may be used as the Michael reaction, which is commonly known in the art.
  • the reaction forms a poly ( ⁇ -amino ester), and the poly ( ⁇ -amino ester) formed has a hydroxyl group as a side chain with a tertiary amine which is a pH sensitive group.
  • the graft copolymer represented by the above [Formula 5] may be prepared by graft copolymerization with a polyethylene glycol-based compound whose terminal is substituted with a carboxyl group.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, x and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • the tertiary amine which is a pH sensitive group formed in the above [Scheme 1]
  • a poly ( ⁇ -amino ester) having a hydroxyl group as a side chain have a carboxyl terminal at a terminal thereof.
  • the graft copolymer represented by the above [Formula 5] is prepared by graft copolymerization with a substituted polyethylene glycol-based compound, wherein organic solvents in the preparation of the graft copolymer are dichloromethane, tetrahydrofuran, and dimethyl sulfoxide. Said, dimethyl formamide and the like can be used.
  • the molar ratio of the polyethylene glycol series compound and the poly ( ⁇ -amino ester) compound may be 1: 1 to 1:10.
  • the graft copolymer modified with a hydrophobic material represented by the following [Scheme 3] may be prepared through modification of a bail-acid compound or a cholesterol-based compound.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, c and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • R 5 is a bioacid-based compound or cholesterol-based compound or a cancer cell target, and includes, but is not limited to, cholic acid, chenodeoxycholic acid, and glycocolic acid ( glycocholic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid, lithocholic acid, cholesterol chloroformate, biotin as cancer cell target , Polyacid (folic acid) may be at least one selected from the group consisting of.
  • the bioacid-based compound or the cholesterol-based compound or the cancer cell target may be formed in a molar ratio of 1: 1 to 1:30, and the compound may be attached to a site to which the compound may be attached. Is caused.
  • the present invention can produce a polymer containing a cholesterol compound as an example of the graft copolymer is a compound represented by the following graft copolymer [Scheme 4].
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, c and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • R 5 is a cholesterol-based compound that provides a graft copolymer obtained through the reaction with a cholesterol derivative, cholesterol chloroformate.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, x and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • the dioxycholic solution which is a bile-acid-based compound, in a poly ( ⁇ -aminoester) -polyethylene glycol graft copolymer prepared through [Scheme 2]
  • the seed can be prepared by copolymerization of polyethylene glycol and deoxycholic acid by dehydration reaction commonly known in the art.
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, x and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • biotin a kind of cancer cell targets, may be prepared in the graft copolymer prepared by the above [Scheme 2] by the method of [Scheme 7].
  • R One , R 2 , R 3 , R 4 Is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, where a, b, x and n are natural numbers ranging from 1 to 200.
  • graft copolymer according to the embodiment of the present invention may be represented by the following formula.
  • R 2 (CH) n
  • R 3 Poly (ethylene glycol) series compound
  • R 4 , R 5 biacid or cholesterol family compound, or cancer cell target
  • the gel permeation chromatography was used to measure the molecular weight of the graft copolymer synthesized as described above, and 1 H-NMR was used to calculate the molar ratio of the grafted hydrophilic, hydrophobic and cancer cell targets.
  • Fluorescence spectrometer FL
  • Dynamic Light Scattering were used to measure the concentration change and micelle size of micelle according to pH change.
  • the present invention (a) the graft copolymer described above to form a micelle according to the pH change; And (b) a molecular image marker or contrast agent for diagnosing a disease capable of inducing chemical bonds to the graft copolymer, or a contrast agent, or a therapeutic substance for treating a disease.
  • the polymer micelle-type drug composition forms micelles when injected into the body and then collapses when micelles reach a locally low pH, such as cancer cells.
  • a locally low pH such as cancer cells.
  • Diagnostic and therapeutic agent materials that can chemically bind to the polymer micelle-type graft copolymers of the present invention can be used without particular limitation, and non-limiting examples thereof include pyrene, RITC, fluorescein isothiocyanate (FITC), and phycoerythrin as diagnostic agents.
  • pyrene RITC
  • fluorescein isothiocyanate FITC
  • phycoerythrin phycoerythrin
  • contrast agents include paramagnetic materials iron oxide, manganese oxide, zinc oxide, gadolinium oxide, etc.
  • Therapeutic drugs include paclitaxel (PTX), doxorubicin (DOX), docetaxel (docetaxel, DOCE)
  • Anticancer drugs antibacterial drugs, steroids, anti-inflammatory drugs, sex hormones, immunosuppressants, antiviral drugs, anesthetics, antiemetic drugs or antihistamines, and proteins, such as bovine serum albumin human serum Albumin (hunman serum albumin), human growth hormone, etc.
  • conventional additives known in the art such as excipients, stabilizers, pH
  • the method for preparing a polymer micelle according to the present invention may be used alone or in combination with a method such as agitation, heating, ultrasonic scanning, solvent evaporation using an emulsification method, matrix formation, or dialysis using an organic solvent.
  • the diameter of the prepared polymer micelles is not particularly limited, but is preferably in the range of 10 to 200 nm.
  • the polymer micelle drug composition may be formulated in the form of oral or parenteral preparations, and may be prepared by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection.
  • a polyethylene glycol-poly ( ⁇ -amino ester) graph having a number average molecular weight of 11,200 was carried out in the same manner as in Example 2, except that 1.1 mol was used instead of 1 mol of 3-amino-1-propanol of Example 1. Polymer was obtained.
  • a polyethylene glycol-poly ( ⁇ -amino ester) graph having a number average molecular weight of 14,100 was carried out in the same manner as in Example 2, except that 0.3 mol was used instead of 0.1 mol of the poly ( ⁇ -amino ester) of Example 2. Polymer was obtained.
  • the hydrophobic luminescence of the micelles of the graft copolymers prepared in Examples 2, 10, and 11 was not directly known through the fluorescence spectrometer.
  • the material pyrene was used.
  • a buffer solution of pH 7.0 containing 10-6 M pyrene was prepared, and the samples prepared in Examples 2 and 10,11 were dissolved in the buffer solution at a concentration of 2 mg / ml, and then diluted by 1/5. Fluorescence spectroscopy was used to measure changes in the energy released due to changes in the concentration of micelles. As shown in FIG. 5, the more the grafted amount of the hydrophobic deoxycholic acid in the graft copolymer, the lower the CMC.
  • the pH sensitivity of the pH sensitive graft copolymers prepared according to the present invention was measured by dynamic light scattering (DLS). As shown in FIG. 6, the graft copolymers prepared in Examples 2, 10, and 11 were used in the lower pH range as the amount of the deoxycholic acid grafted with the micelle-di micelle transition due to the pH change was increased. appear.
  • DLS dynamic light scattering
  • the pH sensitivity of the biotin-polyethyleneglycol-poly ( ⁇ -amino ester) -cholesterol prepared in Example 13 was measured using the same method as in Experimental Example 3. As shown in FIG. 7 and FIG. 8, the graft copolymer showed a micelle-di micelle transition due to pH change in the vicinity of pH 7.0.

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Abstract

본 발명은 질환의 진단 및 치료를 위한 다양한 분자영상용 표지자 및 조영제 그리고 질환에 따른 다양한 치료제 전달을 위한 전달체로서 사용 가능할 수 있는 pH 민감성 그라프트 고분자마이셀의 제조 및 상기 그라프트 공중합체를 포함하는 고분자마이셀형 약물 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 pH에 따라 물에 대한 용해도 특성을 갖지만 자기 조립(self assembly) 현상에 의하여 마이셀을 형성하지 못하는 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물과 친수성을 나타내는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과의 그라프트 공중합체를 유도함으로써, 체내 pH 변화에 따라 표적 지향적인 진단 및 치료제 방출이 가능한 마이셀을 형성하는 pH 민감성 그라프트 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 고분자 마이셀을 제공한다.

Description

피에이치 민감성 그라프트 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 고분자 마이셀
본 발명은 질환의 진단 및 치료를 위한 다양한 분자영상용 표지자 및 조영제 그리고 질환에 따른 다양한 치료제 전달을 위한 전달체로서 사용 가능할 수 있는 pH 민감성 그라프트 고분자마이셀의 제조 및 상기 그라프트 공중합체를 포함하는 고분자마이셀형 약물 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 pH에 따라 물에 대한 용해도 특성을 갖지만 자기 조립(self assembly) 현상에 의하여 마이셀을 형성하지 못하는 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물과 친수성을 나타내는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과의 그라프트 공중합체를 유도함으로써, 체내 pH 변화에 따라 표적 지향적인 진단 및 치료제 방출이 가능한 마이셀을 형성하는 pH 민감성 그라프트 공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
마이셀(micelle)은 일반적으로 양친성(兩親性), 예컨대 친수성기와 소수성기를 동시에 갖는 저분자량의 물질들이 이루는 열역학적으로 안정하고 균일한 구형의 구조를 지칭하는 것이다. 상기 마이셀 구조를 갖는 화합물에 비수용성 약물을 녹여 투입하는 경우 약물은 마이셀 내부에 존재하게 되며, 이러한 마이셀은 체내에서 온도나 pH 변화에 반응하여 표적 지향적 약물방출을 할 수 있으므로, 약물전달용 캐리어로서의 응용 가능성이 대단히 높다고 볼 수 있다.
대한민국 특허출원 제 10-2001-0035265호에서는 폴리에틸렌글리콜과 생분해성 고분자를 이용한 마이셀의 제조에 관하여 기재하고 있다. 이들 물질은 모두 생분해성을 갖고 있기 때문에 생체친화성을 갖고 있다는 장점은 있으나, 체내 변화, 예컨대 pH와 같은 특정 변화에 민감한 것이 아니기 때문에 원하는 부위에서의 약물 전달이 어렵다는 단점이 있다.
한편, 체내의 pH 환경은 일반적으로 pH 7.4 내지 7.2를 나타내나, 암세포와 같은 비정상 세포의 주변 환경은 pH 3.0 내지 7.0으로 약산성에서 강산성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 최근에는 암세포에 특정적으로 약물을 전달하기 위해서 pH 7.0 이하에서 약물을 방출하도록 하는 연구가 이루어지고 있다.
미국등록특허 제5955509호 "pH dependent polymer micelles"은 poly(vinyl N-heterocycle)과 poly(alkylene oxide)의 블록공중합체가 pH가 6.0이상에서 마이셀을 형성하고, pH가 2-6 사이에서는 붕괴되는 pH 민감성 고분자마이셀의 제조방법에 대하여 기술하였고, 일본공개특허 제2002-179556호 "블록 공중합체-항암제 복합체 의약 제제"는 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜계 화합물과 소수성 성분인 폴리아미노산계화합물의 블록 공중합체가 특정 pH에서 마이셀을 형성하는 것으로 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 및 폴리(β-아미노 에스터)를 공중합시켜 형성된 그라프트 공중합체 및 이의 제조방법, 상기 그라프트 공중합체를 포함하는 고분자 마이셀(micelle)형 진단 및 치료제 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해 본 발명은 (i) 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물(A); (ii) 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(B); 및 (iii) 바이액시드(Bile acid), 콜레스테롤 계열 화합물, 및 암세포 표적인자로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 화합물을 공중합시켜 형성된 pH 민감성 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체내 폴리(β- 아미노 에스터)가 pH 7.0 미만에서 이온화되는 3차 아민기를 포함하는 것을 특징으로 하는 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체가 pH가 7.0 내지 7.4(바람직하게는 7.2 내지 7.4)범위인 경우 마이셀(micelle)을 형성하며, pH가 6.5 내지 7.0 미만 범위인 경우 마이셀이 붕괴되는 것을 특징으로 하는 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체가 하기 화학식으로 표기되는 화합물인 그라프트 공중합체를 제공한다.
Figure PCTKR2010002223-appb-I000001
여기서 R1 = (CH)m
R2 = (CH)n
R3 = Poly(ethylene glycol) 계열 화합물
R4, R5 = 바이액시드 또는 콜레스테롤 계열 화합물, 또는 암세포 표적인자
또한 본 발명은 상기 바일액시드계열 화합물 또는 콜레스테롤계열 화합물이 콜릭 액시드(cholic acid), 케노디옥시 콜릭 액시드(chenodeoxycholic acid), 글리코콜릭 액시드(glycocholic acid), 타우로콜릭 액시드(taurocholic acid), 디옥시콜릭액시드(deoxycholic acid), 리토콜릭 액시드(lithocholic acid), 콜레스테롤 클로로포메이트(cholesterol chloroformate)으로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체 내 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(B) 및 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물(A)의 함량비가 각각 1~30 중량% 및 99~70 중량%인 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물이 말단기가 카르복실기, 아민기 및 하이드록실기로 구성된 군으로부터 선택된 관능기로 치환된 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 분자량이 500 내지 5000 범위인 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물이 (a) 비스아크릴레이트 화합물; 및 (b) 아민 계열 화합물을 중합시켜 형성된 것인 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 비스아크릴레이트 화합물이 에틸렌글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필-3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 아크릴레이트 및 1,10-테칸 다이올 다이아크릴레이트, 네오펜틸글리콜 다이아크릴레이트, 펜타에리스리톨 다이아크릴레이트, 트리메티롤프로판 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 아민 계열 화합물이 에탄올 아민, 3-아미노-1-프로판올, 2-아미노-1-프로판올, 1-아미노-2-프로판올, 3-아미노-1,2-프로판다이올, 2-아미노-1,3-프로판다이올, 세리놀(serinol), 2-(2-아미노에톡시)에탄올, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올, L-트레니놀(Threninol), 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 4-아미노-1-프로판올, 4-아미노-2-부탄올, 2-아미노-1-펜탄올, 2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 2-아미노-1-펜탄올, 4-아미노-1-부탄올, 5-아미노-1-펜탄올, 발리놀(valinol), 6-아미노-1-헥산올, 7-아미노-1-헵탄올, 8-아미노-1-옥탄올, 10-아미노-1-데칸올, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판다이올, N,N-비스(2-히드록시에틸)에틸렌 다이아민으로이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 비스아크릴레이트 화합물과 아민 계열 화합물의 몰비가 1:0.5 ~ 1.6 범위인 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 및 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물의 몰비가 1:1 내지 1:10 인 그라프트 공중합체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체; 및 (b)상기 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합될 수 있는 질환의 진단을 위한 분자영상 표지자 또는 조영제 또는 질환의 치료를 위한 치료제 물질을 포함하는 고분자 마이셀형 약물 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 고분자 마이셀의 직경이 10 내지 200 nm 범위인 약물 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합될 수 있는 질환의 진단을 위한 분자영상용 표지자로서 pyrene, RITC(rhodamine B isothiocyanate), FITC(fluorescein isothiocyanate), phycoerythrin(PE), ICG(indocyanine green), PSA(prostate-specific antibody)
HCG(human chorionic gonadotropin), CA 125(cancer antigen 125), CA 15-3(cancer antigen 15-3), CEA(carcinoembryonic antigen)로 이루어진 군에서 1 이상 선택된
고분자 마이셀형 약물 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합될 수 있는 질환의 진단을 위한 분자영상 조영제로서 다양한 상자성물질인 산화철, 산화망간, 산화아연, 산화가돌리늄으로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 고분자 마이셀형 약물 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합될 수 있는 질환의 치료를 위한 치료제 물질로서 파클리탁셀(paclitaxel, PTX), 독소루비신(doxorubicin, DOX), 도세탁셀(docetaxel, DOCE) 등의 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제, 항히스타민제와 단백질로서 보바인세럼 알부민(bovine serum albumin), 휴먼세럼 알부민(hunman serum albumin), 인간성장호르몬(human growth hormone)으로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 고분자 마이셀형 약물 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하기 반응식으로부터 제조되는 pH 민감성 그라프트 공중합체의 제조방법을 제공한다.
Figure PCTKR2010002223-appb-I000002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체가 하기 반응식으로 표기되는 화합물인 그라프트 공중합체의 제조방법을 제공한다.
Figure PCTKR2010002223-appb-I000003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, c 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
R5는 바일액시드 계열 화합물 또는 콜레스테롤 계열 화합물 또는 암세포 표적인자이다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체가 하기 반응식으로 표기되는 화합물인 그라프트 공중합체의 제조방법을 제공한다.
Figure PCTKR2010002223-appb-I000004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, c 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
R5는 콜레스테롤 계열 화합물이다.
또한 본 발명은 하기 반응식으로부터 제조되는 pH 민감성 그라프트 공중합체의 제조방법을 제공한다.
Figure PCTKR2010002223-appb-I000005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
또한 본 발명은 하기 반응식으로부터 제조되는 pH 민감성 그라프트 공중합체의 제조방법을 제공한다.
Figure PCTKR2010002223-appb-I000006
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
또한 본 발명은 하기 반응식으로부터 제조되는 pH 민감성 그라프트 공중합체의 제조방법을 제공한다.
Figure PCTKR2010002223-appb-I000007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
본 발명에 따른 그라프트 공중합체는 pH에 따라 물에 대한 용해도 특성을 갖지만 자기 조립 현상에 의하여 마이셀을 형성하지 못하는 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물에 친수성 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과의 공중합체를 형성함으로써, pH 민감성을 보유할 뿐만 아니라 그라프트 공중합체의 측쇄에 하이드로실기를 갖고 있어 질환의 진단을 위한 분자영상 표지자 및 조영제 그리고 치료를 위한 치료제 약물과의 화학적 결합을 유도할 수 있어 이를 통해 체내 pH 변화에 표적 지향적인 약물 전달체 및 진단 용도로 사용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 폴리(β- 아미노 에스터)의 1H-NMR 그래프로 폴리(β- 아미노 에스터)의 전구체인 3-아미노 1-프로판올과 1,4-부탄다이올다이아크릴레이트의 마이클반응에 의한 폴리(β- 아미노 에스터)의 합성결과를 보여주고 있으며, 도 2는 합성된 폴리(β- 아미노 에스터)와 폴리에틸렌글리콜과의 반응에 의한 그라프트 공중합체의 1H-NMR 그래프이다.
도 3은 실시예 1 및 2에서 제조된 폴리(β- 아미노 에스터) 및 pH 민감성 그라프트 공중합체의 시간에 따른 굴절율 변화를 보여주는 GPC 그래프이다.
도 4는 실시예 1 및 2에서 제조된 pH 민감성 그라프트 공중합체의 NaOH 수용액을 이용한 적정법에 의거하여 구한 pKb값을 보여주는 그래프이다.
도 5는 실시예 2, 10, 11에서 제조된 pH 민감성 그라프트 공중합체의 fluorescence spectrometer에 의해 측정된 임계마이셀농도를 보여주는 그래프이다.
도 6은 실시예 2, 10, 11에서 제조된 pH 민감성 그라프트 공중합체의 DLS 에 의해 측정된 pH 변화에 따른 마이셀-디마이셀 전이 및 pH 민감도를 보여주는 그래프이다.
도 7 및 도 8은 실시예 13에서 제조된 pH 민감성 그라프트 공중합체의 DLS에 의해 측정된 pH 변화에 따른 마이셀-디마이셀 전이 및 pH 민감도를 보여주는 그래프이다.
도 9는 실시예 13에서 제조된 pH 민감성 그라프트 공중합체의 HABA-avidin assay를 통해 측정된 pH 변화에 따른 바이오틴의 작용을 보여주는 그래프이다.
이하 본 발명에 첨부된 도면을 참조하여 발명의 실시를 위한 구체적인 내용에서는 본 발명의 바람직한 일실시예를 상세히 설명하기로 한다. 우선, 도면들 중, 동일한 구성요소 또는 부품들은 가능한 한 동일한 참조부호를 나타내고 있음에 유의하여야 한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않게 하기 위하여 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본 발명은 (i) 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물(A); (ii) 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(B), 및 (iii) 바이액시드(Bile acid), 콜레스테롤 계열 화합물, 및 암세포 표적인자로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 화합물을 공중합시켜 형성된 pH 민감성 그라프트 공중합체 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 pH 민감성 그라프트 공중합체 및 상기 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합시킬 수 있는 다양한 진단제와 치료제를 포함하는 고분자 마이셀형 약물 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 pH에 민감한 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물과 친수성을 갖는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물, 바이액시드(Bile acid), 콜레스테롤 계열 화합물, 및 암세포 표적인자로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 화합물을 그라프트 공중합시킴으로써, 체내 pH 변화에 민감할 뿐만 아니라 특정 pH 영역에서 마이셀(micelle) 구조를 형성하고, 측쇄에 형성된 하이드로실기를 통하여 질환의 진단용 분자영상 표지자 및 조영제 및 질환의 치료제 약물을 화학적으로 결합시킬 수 있는 그라프트 공중합체를 제공하는 것을 특징으로 한다. 본 발명자들은 폴리(β- 아미노 에스터)를 단독 사용하는 경우 pH 의존성은 나타내지만 자기 조립(self assembly) 현상에 의해 마이셀을 형성하지 못한다는 것을 인식하고, 상기 폴리(β- 아미노 에스터)에 친수성인 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물을 종래기술인 그라프트 공중합체의 형성대신에 질환의 진단을 위한 분자영상용 표지자와 조영제 그리고 다양한 치료제들을 이 고분자 마이셀에 화학적으로 결합시킬 목적으로 그라프트 공중합체를 형성시켰으며, 이를 통해 제조된 그라프트 공중합체가 특정 pH에서 표적 방출이 가능한 마이셀 구조를 형성하여 질환의 진단 및 치료제로서 표적지향적 약물방출용 캐리어로 응용될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 pH 민감성 마이셀은 특정 pH, 예컨대 체내 정상 세포의 pH 범위인 pH 7.0 ~ 7.4, 바람직하게는 7.2 ~ 7.4에서는 안정한 마이셀을 형성하고, 암 세포와 같은 비정상 세포가 나타내는 pH 범위 7.0 미만인 경우 상기 마이셀 구조가 붕괴됨으로써, 마이셀에 화학적으로 결합된 진단제의 방출로 인해 암 세포를 표적적으로 진단하고 그에 따른 치료를 위한 치료제의 표적지향적인 약물 방출용 캐리어로서 사용할 수 있다. 즉, 낮은 pH(pH 7.0 미만)에서 폴리(β- 아미노 에스터)에 존재하는 3차 아민의 이온화도 증가로 인해 PAE 전체가 수용성으로 변하게 되어 마이셀을 형성할 수 없게 되며, pH 7.0 이상에서는 PAE의 이온화도가 저하되어 소수성 특징을 나타냄으로써 자기 조립에 의한 마이셀을 형성하는 것이다.
또한, 상기 pH 민감성 마이셀을 형성할 수 있는 그라프트 공중합체는 유전자 전달, 약물 전달 분야 뿐만 아니라 질환의 진단 및 치료를 위한 물질을 비정상 세포에 전달함으로써, 진단 및 치료가 동시에 이루어지는 용도에 응용될 수 있다.
추가적으로, 본 발명에서는 정상 체내 조건과 동일한 pH 7.0 ~ 7.4 범위에서는 마이셀을 형성하고 암 세포와 같은 비정상 조건인 pH 7.0 미만에서는 마이셀이 붕괴되는 암 세포 표적 지향적인 마이셀을 디자인하여 적용하였으나, 상기 그라프트 공중합체의 구성 성분, 이들의 몰비, 분자량 및/또는 측쇄 관능기를 적절히 변경함으로써 암세포 뿐만 아니라 유전자 변이 또는 다른 응용 분야에 표적 지향적인 마이셀을 디자인하여 이를 적용할 수 있다.
본 발명에 따라 pH 민감성 마이셀을 형성하는 그라프트 공중합체의 구성 성분 중 하나는 당 업계에 알려진 통상적인 친수성을 갖는 생분해성 화합물, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물을 사용할 수 있다. 특히, 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 말단에 pH 민감성 고분자인 폴리(β- 아미노 에스터) 와 반응할 수 있도록 카르복실기 등의 단일 관능기(monofunctional)를 갖는 것이 바람직하며, 일례를 들면 분자 말단 부분이 카르복실기로 치환된 하기 [화학식 1]의 화합물이 있다.
화학식 1
Figure PCTKR2010002223-appb-C000001
상기 식에서, R1 및 R2는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
상기 알킬기는 선형 또는 가지형 저급 포화지방족 탄화수소를 의미하는 것으로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸 및 n-펜틸기 등이 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 수평균 분자량(Mn)은 특별한 제한이 없으나, 500내지 5000범위가 바람직하다. 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 수평균분자량(Mn)이 500 미만인 경우와 5000을 초과하는 경우 최종 그라프트 공중합체의 분자량 조절이 어려울 뿐만 아니라 상기 그라프트 공중합체를 이용하여 마이셀을 형성하는 것이 용이하지 않다.
본 발명에 따라 pH 민감성 마이셀을 형성하는 그라프트 공중합체의 구성 성분 중 다른 하나는 소수성과 pH 민감성을 동시에 갖는 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물이다.
폴리(β- 아미노 에스터) 화합물은 자체 내 존재하는 3차 아민기로 인해 pH에 따라 물에 대한 용해도가 달라지는 이온화 특성을 가짐으로써, 전술한 바와 같이 체내 pH 변화에 따라 마이셀 구조를 형성 및/또는 붕괴할 수 있다. 상기 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물은 당업계에 알려진 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이의 일 실시예를 들면, 비스아크릴레이트 화합물과 아민 계열 화합물을 중합시켜 합성될 수 있다.
비스아크릴레이트는 하기 [화학식 2]와 같이 표기될 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 다이아크릴레이트, 1,10-테칸 다이올 다이아크릴레이트, 네오펜틸글리콜 다이아크릴레이트, 펜타에리스리톨 다이아크릴레이트, 트리메티롤프로판 또는 이들의 혼합물 등이 있다.
화학식 2
Figure PCTKR2010002223-appb-C000002
상기 식에서,
R은 탄소 원자수 1 내지 30의 알킬기이다.
또한, 아민 계열 화합물은 하기 [화학식 3]으로 표기될 수 있다.
화학식 3
Figure PCTKR2010002223-appb-C000003
상기 식에서, n은 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이다.
상기 아민 계열 화합물의 비제한적인 예로는 에탄올 아민, 3-아미노-1-프로판올, 2-아미노-1-프로판올, 1-아미노-2-프로판올, 3-아미노-1,2-프로판다이올, 2-아미노-1,3-프로판다이올, 세리놀(serinol), 2-(2-아미노에톡시)에탄올, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올, L-트레니놀(Threninol), 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 4-아미노-1-프로판올, 4-아미노-2-부탄올, 2-아미노-1-펜탄올, 2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 2-아미노-1-펜탄올, 4-아미노-1-부탄올, 5-아미노-1-펜탄올, 발리놀(valinol), 6-아미노-1-헥산올, 7-아미노-1-헵탄올, 8-아미노-1-옥탄올, 10-아미노-1-데칸올, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판다이올, N,N-비스(2-히드록시에틸)에틸렌 다이아민 등이 있다.
폴리(β- 아미노 에스터) 제조시, 상기 비스아크릴레이트 화합물과 아민 계열 화합물의 몰 비는 1: 0.5 - 1.6 범위가 바람직하다. 상기 아민 계열 화합물의 몰비가 0.5 미만 또는 1.6을 초과하는 경우 반응이 제대로 일어나지 않거나 가교화되어 중합체를 형성하기가 어렵게 된다.
전술한 폴리(β- 아미노 에스터)의 중합과 친수성 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 소수성 폴리(β- 아미노 에스터)와의 그라프트 공중합 반응을 통해 형성되는 본 발명의 폴리(β- 아미노 에스터)와 pH 민감성 그라프트 공중합체는 하기 [화학식 4] 또는 [화학식 5]로 표기될 수 있다.
화학식 4
Figure PCTKR2010002223-appb-C000004
상기 식에서, R1, R2, 는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 x는 1 내지 200 범위의 자연수이다.
화학식 5
Figure PCTKR2010002223-appb-C000005
상기 식에서,
R은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b 와 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
상기 [화학식 5]로 표기되는 그라프트 공중합체는 전술한 양친성과 pH 민감성으로 인해 pH 변화에 따라 자기조립(self-assembly)에 의하여 마이셀(micelle)을 형성하거나 붕괴할 수 있으며, 바람직하게는 pH가 7.0 내지 7.4 더욱 바람직하게는 pH가 7.2 내지 7.4 범위인 경우 마이셀을 형성하며, pH가 6.5 내지 7.0 미만 범위인 경우 마이셀이 붕괴된다. 특히, 본 발명의 그라프트 공중합체는 pH 0.2 범위 이내의 우수한 민감성을 나타낼 수 있다.
상기 그라프트 공중합체의 분자량 범위는 특별한 제한은 없으나, 10,000 내지 20,000 범위가 바람직하다. 분자량이 10,000 미만인 경우 특정 pH에서 그라프트 공중합체 마이셀이 형성되기 어려울 뿐만 아니라 형성되더라도 물에 용해되어 붕괴되기 쉽다. 또한, 분자량이 20,000을 초과하는 경우 친수성/소수성의 밸런스가 깨져 특정 pH에서 마이셀이 형성하지 못하고 침전될 수 있다.
본 발명에 따른 pH 민감성 그라프트 공중합체 중 폴리에틸렌글리콜 계열(B)의 함량은 1 내지 30중량%가 적절하며, 바람직하게는 5 내지 10 중량%이다. 폴리에틸렌글리콜 계열 그라프트의 함량이 1 중량% 미만인 경우 상기 그라프트 공중합체가 마이셀을 형성하지 못하고 침전될 수 있으며, 30 중량%를 초과하는 경우 가교화로 인하여 마이셀을 형성하지 못하는 경우가 발생하게 된다. 또한 상기 그라프트 공중합체는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 폴리(β- 아미노 에스터)의 반응 몰비를 조절함으로써 다양한 그라프트 형태를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 pH 민감성 그라프트 공중합체는 당업계에 알려진 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이의 일 실시예를 들면 하기 [반응식 1] 또는 [반응식 2]의 경로에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2010002223-appb-I000008
상기 [반응식 1]로 도식되는 제조 방법의 일 실시예를 들면, 아크릴레이트 말단기를 갖는 비스아크릴레이트와 3-아미노 1-프로판올을 이용하여 당업계에 통상적으로 알려진 마이클반응(Michael reaction)이라는 부가반응에 의해 폴리(β- 아미노 에스터)를 형성하게 되며, 형성된 폴리(β- 아미노 에스터)는 pH 민감성기인 3차 아민과 측쇄로 하이드록실기를 갖게 된다. 여기에 [반응식 2]로 도식되는 바와 같이 말단이 카르복실기로 치환된 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 그라프트 공중합하여 상기 [화학식 5]로 표기되는 그라프트 공중합체를 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2010002223-appb-I000009
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
상기 [반응식 2]로 도식되는 제조 방법의 일실시예를 들면, 상기 [반응식 1]에서 형성된 pH 민감성기인 3차 아민과 측쇄로 하이드록실기를 갖는 폴리(β- 아미노 에스터)에 말단이 카르복실기로 치환된 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 그라프트 공중합하여 상기 [화학식 5]으로 표기되는 그라프트 공중합체가 제조되며, 이때 그라프트 공중합제의 제조에 있어서 유기용매로는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸 포름아마이드 등이 사용될 수 있다.
한편 상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 및 폴리(β- 아미노 에스터) 화합물의 몰비는 1:1 내지 1:10일 수 있다.
또한 하기 [반응식 3]으로 대표되는 소수성 물질이 수식된 그라프트 공중합체는 바일액시드계열 화합물 또는 콜레스테롤계열 화합물의 수식을 통해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2010002223-appb-I000010
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, c 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
상기 식에서, R5은 바일액시드 계열 화합물 또는 콜레스테롤 계열 화합물 또는 암세포 표적인자이며, 비제한적인 예로서 콜릭 액시드(cholic acid), 케노디옥시 콜릭 액시드(chenodeoxycholic acid), 글리코콜릭 액시드(glycocholic acid), 타우로콜릭 액시드(taurocholic acid), 디옥시콜릭액시드(deoxycholic acid), 리토콜릭 액시드(lithocholic acid), 콜레스테롤 클로로포메이트(cholesterol chloroformate), 암세포 표적인자로서 바이오틴(biotin), 폴릭 액시드(folic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 PEA-PEG 그라프트 중합체에 대하여 바일액시드 계열 화합물 또는 콜레스테롤 계열 화합물 또는 암세포 표적인자는 1:1 ~ 1:30 몰비로 형성될 수 있는데 상기 화합물이 중합체에 부착될 수 있는 좌석(site)에 기인한다.
또한 본 발명은 상기 그라프트 공중합체는 하기 [반응식 4]으로 표기되는 화합물인 그라프트 공중합체의 예로서 콜레스테롤 화합물이 포함된 중합체를 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2010002223-appb-I000011
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, c 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
R5는 콜레스테롤 계열 화합물로서 콜레스테롤 유도체인 콜레스테롤 클로로포메이트(cholesterol chloroformate)와의 반응을 통해 얻어진 그라프트 공중합체를 제공한다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2010002223-appb-I000012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
상기 [반응식 5]으로 도식되는 제조 방법의 일 실시예를 들면, [반응식 2]을 통해 제조된 폴리(β-아미노에스터)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체에 바일액시드 계열 화합물인 디옥시콜릭액시드를 당업계에 통상적으로 알려진 탈수화 반응에 의해 폴리에틸렌글리콜과 디옥시콜릭액시드가 그라프트되어진 공중합체를 제조할 수 있다.
상기 그라프트 공중합체와 마찬가지로, 소수성 물질이 그라프트되어진 공중합체 제조방법의 일 실시예는 하기 [반응식 6]으로 도식되어진다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2010002223-appb-I000013
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
암세포 표적인자의 수시 일 실시예로, 상기 [반응식 2]을 통해 제조된 그라프트 공중합체에 암세포 표적인자의 일종인 바이오틴을 하기 [반응식 7]의 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2010002223-appb-I000014
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
한편 본 발명의 일실시예에 의한 그라프트 공중합체는 하기 화학식으로 표현될 수 있다.
화학식 6
Figure PCTKR2010002223-appb-C000006
여기서 R1 = (CH)m
R2 = (CH)n
R3 = Poly(ethylene glycol) 계열 화합물
R4, R5 = 바이액시드 또는 콜레스테롤 계열 화합물, 또는 암세포 표적인자
본 발명에서는 상기와 같이 합성된 그라프트 공중합체의 분자량 측정을 위해서 GPC(Gel permeation chromatography)를 이용하고, 그라프트된 친수성, 소수성, 암세포 표적인자의 몰비를 계산하기 위해서 1H-NMR을 이용하였다. pH 변화에 따른 마이셀의 농도 변화 및 마이셀 크기의 변화를 측정하고자 형광 분광기(Fluorescence spectrometer, FL)와 동적광산란(Dynamic Light Scattering, DLS)를 이용하였으며, 실제로 전술한 분석들을 통해 pH 민감성 마이셀로서의 적용 가능성을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명은 (a) pH 변화에 따라 마이셀을 형성하는 전술한 그라프트 공중합체; 및 (b) 상기 그라프트 공중합체에 화학적 결합을 유도할 수 있는 질환의 진단을 위한 분자영상 표지자 또는 조영제 또는 질환의 치료를 위한 치료제 물질을 포함하는 고분자 마이셀형 약물 조성물을 제공한다.
상기 고분자 마이셀형 약물 조성물은 체내에 주입되었을 때 마이셀을 형성하고 있다가 암세포와 같이 국소적으로 pH가 낮은 곳에 도달하게 되면 마이셀이 붕괴됨으로써, 화학적으로 결합된 질환의 진단을 위한 분자영상 표지자 및 조영제 그리고 질환의 치료를 위한 치료제약물의 방출을 통해 표적지향적 약물 전달이 이루어질 수 있다.
본 발명의 고분자 마이셀 형태의 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합시킬 수 있는 진단 및 치료제 물질은 특별한 제한없이 사용할 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 진단제로서 pyrene, RITC, FITC(fluorescein isothiocyanate), phycoerythrin(PE), ICG(indocyanine green), PSA(prostate-specific antibody), AFP(alpha-fetoprotein), HCG(human chorionic gonadotropin), CA 125(cancer antigen 125), CA 15-3(cancer antigen 15-3), CEA(carcinoembryonic antigen), 조영제로서 상자성물질인 산화철, 산화망간, 산화아연, 산화가돌리늄 등을 포함하며, 치료제 약물로서는 파클리탁셀(paclitaxel, PTX), 독소루비신(doxorubicin, DOX), 도세탁셀 (docetaxel, DOCE) 등의 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제, 단백질로서는 보바인세럼 알부민(bovine serum albumin 휴먼세럼 알부민(hunman serum albumin), 인간성장호르몬(human growth hormone) 등이 있다. 또한, 전술한 성분 이외에 당업계에 알려진 통상적인 첨가제, 예컨대 부형제, 안정화제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 결합제 또는 붕해제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 고분자 마이셀의 제조방법은 교반, 가열, 초음파 주사, 유화법을 이용한 용매증발법, 매트릭스 형성 또는 유기용매를 이용한 투석법 등의 방법을 단독 또는 병행하여 사용할 수 있다.
제조된 고분자 마이셀의 직경은 특별한 제한이 없으나, 10 내지 200nm 범위가 바람직하다. 또한, 상기 고분자 마이셀 약물 조성물은 경구제 또는 비경구제의 형태로 제제화하여 사용할 수 있으며, 정맥, 근육 또는 피하 주사제로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1 ~ 10. pH 민감성 그라프트 공중합체 합성]
실시예 1. 폴리(β- 아미노 에스터) 중합체 제조
3-아미노-1-프로판올 1몰과 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트 1몰을 2구 둥근 플라스크에 넣고, 100℃에서 5시간 동안 반응시켜 수평균분자량(Mn)이 6,000인 폴리(β- 아미노 에스터)를 제조하였다.
실시예 2. 폴리에틸렌글리콜-폴리(β- 아미노 에스터) 그라프트 중합체 제조
실시예 1에서 제조된 폴리(β- 아미노 에스터) 1몰에 말단이 카르복실기로 치환된 폴리에틸렌글리콜 메틸 이써(MPEG2000, Mn = 2000) 0.1몰([폴리(β-아미노에스터)의 단량체 분자량 대비)과 다이싸이클로헥실카르보이미드(dicyclohexyl carboimide, DCC)와 4-디메틸아미노피리딘[4-(dimethyl amino) pyridine, DMAP]를 넣고 디클로로메탄을 용매로 하여 상온에서 24시간 반응을 시킨후, 부산물로 형성된 싸이클로우레아를 분리시킨 후에 에틸에테르에 침전시켜 폴리에틸렌글리콜-폴리(β- 아미노 에스터) 그라프트 중합체(Mn = 12,600)를 제조하였다.
실시예 3
실시예 1의 3-아미노-1-프로판올 1몰 대신 1.1몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 수평균분자량이 11,200인 폴리에틸렌글리콜-폴리(β- 아미노 에스터) 그라프트 중합체를 얻었다.
실시예 4
실시예 1의 3-아미노-1-프로판올 1몰 대신 4-아미노-1-부탄올 1몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 수평균분자량이 13,100인 폴리에틸렌글리콜-폴리(β- 아미노 에스터) 그라프트 중합체를 얻었다.
실시예 5
실시예 1의 3-아미노-1-프로판올 1몰 대신 5-아미노-1-펜탄올 1몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 수평균분자량이 14,500인 폴리에틸렌글리콜-폴리(β- 아미노 에스터) 그라프트 중합체를 얻었다.
실시예 6
실시예 1의 3-아미노-1-프로판올 1몰 대신 6-아미노-1-헥산올 1몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 수평균분자량이 14,000인 폴리에틸렌글리콜-폴리(β- 아미노 에스터) 그라프트 중합체를 얻었다.
실시예 7
실시예 2의 폴리(β- 아미노 에스터) 0.1몰 대신 0.3몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 수평균분자량이 14,100인 폴리에틸렌글리콜-폴리(β- 아미노 에스터) 그라프트 중합체를 얻었다.
실시예 8
실시예 2의 폴리(β- 아미노 에스터) 1몰 대신 0.5몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 수평균분자량이 15,200인 폴리에틸렌글리콜-폴리(β- 아미노 에스터) 그라프트 중합체를 얻었다.
실시예 9
실시예 2의 폴리(β- 아미노 에스터) 1몰 대신 1.5몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 수평균분자량이 19,200인 폴리에틸렌글리콜-폴리(β- 아미노 에스터) 그라프트 중합체를 얻었다.
실시예 10
실시예 2를 통해 얻어진 폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터) 그라프트 중합체 1몰에 디옥시콜릭액시드 0.1몰 [폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)의 단량체 분자량 대비]과 DCC, DMAP를 넣고 테트라하이드로퓨란을 용매로 하여 상온에서 24시간 반응을 시킨 후, 부산물로 형성된 다이싸이클로우레아(dicyclo urea)를 분리시킨 후에 에틸에테르에 침전시켜 폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)-디옥시콜릭액시드 그라프트 중합체(Mn = 17,000)를 제조하였다.
실시예 11
실시예 10의 디옥시콜릭액시드 0.1몰 대신 0.3몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 10과 동일한 방법을 수행하여 수평균분자량이 17,000인 폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)-디옥시콜릭액시드 그라프트 중합체(Mn = 17,000)를 제조하였다.
실시예 12
실시예 2를 통해 얻어진 폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터) 그라프트 중합체 1몰에 콜레스테롤 클로로포메이트 0.1몰 [폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)의 단량체 분자량 대비]과 트리에틸아민을 넣고 테트라하이드로퓨란을 용매로 하여 상온에서 24시간 반응을 시킨 후, 에틸에테르에 침전시켜 폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)-콜레스테롤 그라프트 중합체(Mn = 17,000)를 제조하였다.
실시예 13
실시예 12를 통해 얻어진 폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터) 그라프트 중합체 1몰에 바이오틴 0.1몰 [폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)-콜레스테롤 그라프트 공중합체의 단량체 분자량 대비]과 DCC, DMAP를 넣고 디클로로메탄을 용매로 하여 상온에서 24시간 반응을 시킨 후, 부산물로 형성된 다이싸이클로우레아(dicyclo urea)와 미반응 바이오틴을 분리시킨 후에 에틸에테르에 침전시켜 바이오틴-폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)-콜레스테롤 그라프트 중합체(Mn = 17,500)를 제조하였다.
실험예 1. pH 민감성 그라프트 공중합체의 분자량 측정
본 발명에 따라 제조된 pH 민감성 그라프트 공중합체의 분자량을 측정하기 위하여, 하기와 같은 분석을 실시하였다.
실시예 1 내지 13에서 제조된 폴리(β- 아미노 에스터) 단독 및 이를 이용한 그라프트 공중합체를 사용하였으며, 이들의 분자량 조절 가능성을 타진하고자 Gel Permeation Chromatography(GPC, Waters사) 분석을 실시하였다. 도 3에서 보는 바와 같이 말단이 카르복실기로 치환된 폴리에틸렌글리콜, 폴리(β- 아미노 에스터) 그리고 이를 이용한 그라프트 공중합체 순으로 GPC 다이어그램이 나왔고, 체류시간(retention time)으로부터 분자량을 계산할 수 있었다.
실험예 2. 임계마이셀 농도측정
본 발명에 따라 제조된 pH 민감성 그라프트 공중합체 마이셀의 pH 변화에 따른 거동을 관찰하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
실시예 2, 10, 11에서 제조된 그라프트 공중합체의 임계마이셀 농도(Critical micelle concentration, CMC)를 형광 분광기(Fluorescence spectrometer)를 통해 직접적으로 마이셀(micelle)의 거동 변화를 알 수 없기 때문에 소수성 발광물질인 파이렌(pyrene)을 이용하였다.
10-6 M의 파이렌을 함유하는 pH 7.0인 버퍼용액을 만들었으며, 실시예 2 및 10,11에서 제조된 시료를 2㎎/㎖의 농도로 버퍼 용액에 녹인 후 1/5씩 희석하였다. 형광 분광기를 통해 마이셀의 농도 변화로 인해 나타나는 방출되는 에너지의 변화를 측정하였다. 도 5에서 보는 바와 같이 그라프트 공중합체에 소수성 디옥시콜릭액시드의 그라프트되어진 양이 많아질수록 CMC가 낮아지는 것을 알 수 있다.
실험예 3. 그라프트 공중합체의 pH 민감도 측정
본 발명에 따라 제조된 pH 민감성 그라프트 공중합체의 pH 민감도를 동적광산란(DLS)에 의하여 측정하였다. 도 6에서 보는 바와 같이 실시예 2, 10, 11을 통해 제조되어진 그라프트 공중합체는 pH변화에 의한 마이셀-디마이셀 전이가 그라프트되어진 디옥시콜릭액시드의 양이 많아질수록 낮은 pH 영역에서 나타났다.
실험예 4. 그라프트 공중합체의 pH 민감도 측정
실시예 13을 통해 제조되어진 바이오틴-폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)-콜레스테롤의 pH 민감도를 실험예3의 방법과 동일한 방법을 이용하여 측정하였다. 도 7 및 도 8 에서 보여지는 데로, 그라프트 공중합체는 pH변화에 의한 마이셀-디마이셀 전이가 pH 7.0 부근에서 나타났다.
실험예 5. 바이오틴의 pH 변화에 따른 작용 정도 측정
실험예 13을 통해 제조되어진 바이오틴-폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)-콜레스테롤에 수식된 바이오틴이 pH 변화에 대한 작용 여부를 HABA-avidin assay를 통하여 확인하였다. HABA가 avidin에 물리적인 결합을 하고 있을 때, UV-vis spectrometer로 흡광도를 측정하여 보면 500 nm에서 높은 흡광도를 나타내게 되지만, HABA-avidin 결합에 바이오틴이 접근하게 되면 HABA가 avidin과 분리되어지고 바이오틴이 avidin과 결합되어 흡광도가 낮아지는 현상을 이용하여 pH 변화에 따른 영향을 분석하였다. 도 9는 pH 변화에 따른 흡광도 변화를 보여주고 있는데, pH 6.5에서는 pH 7.4에서의 흡광도에 비해 낮은 흡광도를 나타낸다. 이는 pH 7.4에서 바이오틴이 마이셀 표면으로 나오지 않기 때문에 HABA-avidin 결합에 영향을 주지 못하지만, pH 6.5에서 마이셀 표면으로 나오게 되어 HABA를 avidin으로 분리시키는 것을 알 수 있다. 이러한 결과는 폴리(β-아미노 에스터)의 이온화 특성으로부터 기인하는 것으로써, 바이오틴이 정상혈류나 정상조직에서 작용하지 않고 암조직에서만 작용을 함으로써 암세포에 대한 표적 특성을 높일 수 있을 것으로 예상된다.
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

Claims (24)

  1. (i) 폴리(β-아미노 에스터) 화합물(A);
    (ii) 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(B); 및
    (iii) 바이액시드(Bile acid), 콜레스테롤 계열 화합물, 및 암세포 표적인자로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 화합물을 공중합시켜 형성된 pH 민감성 그라프트 공중합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 그라프트 공중합체내 폴리(ß-아미노 에스터)는 pH 7.0 미만에서 이온화되는 3차 아민기를 포함하는 것을 특징으로 하는 그라프트 공중합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 그라프트 공중합체는 pH가 7.0 내지 7.4(바람직하게는 7.2 내지 7.4)범위인 경우 마이셀(micelle)을 형성하며, pH가 6.5 내지 7.0 미만 범위인 경우 마이셀이 붕괴되는 것을 특징으로 하는 그라프트 공중합체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 그라프트 공중합체는 하기 화학식으로 표기되는 화합물인 그라프트 공중합체:
    Figure PCTKR2010002223-appb-I000015
    여기서 R1=(CH)m
    R2=(CH)n
    R3=Poly(ethyleneglycol)계열 화합물
    R4,R5=바이액시드 또는 콜레스테롤 계열 화합물, 또는 암세포 표적인자
  5. 제1항에 있어서,
    상기 바일액시드계열 화합물 또는 콜레스테롤계열 화합물은 콜릭 액시드(cholic acid), 케노디옥시 콜릭 액시드(chenodeoxycholic acid), 글리코콜릭 액시드(glycocholic acid), 타우로콜릭 액시드(taurocholic acid), 디옥시콜릭액시드(deoxycholic acid), 리토콜릭 액시드(lithocholic acid), 콜레스테롤 클로로포메이트(cholesterol chloroformate)으로 이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 그라프트 공중합체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 그라프트 공중합체 내 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(B) 및 폴리(ß-아미노 에스터) 화합물(A)의 함량비는 각각 1~30 중량% 및 99~70 중량%인 그라프트 공중합체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물은 말단기가 카르복실기, 아민기 및 하이드록실기로 구성된 군으로부터 선택된 관능기로 치환된 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 그라프트 공중합체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 분자량은 500 내지 5000 범위인 그라프트 공중합체.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 폴리(ß-아미노 에스터) 화합물은
    (a) 비스아크릴레이트 화합물; 및
    (b) 아민 계열 화합물
    을 중합시켜 형성된 것인 그라프트 공중합체.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 비스아크릴레이트 화합물은 에틸렌글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필-3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 아크릴레이트 및 1,10-테칸 다이올 다이아크릴레이트, 네오펜틸글리콜 다이아크릴레이트, 펜타에리스리톨 다이아크릴레이트, 트리메티롤프로판 벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 그라프트 공중합체.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 아민 계열 화합물은 에탄올 아민, 3-아미노-1-프로판올, 2-아미노-1-프로판올, 1-아미노-2-프로판올, 3-아미노-1,2-프로판다이올, 2-아미노-1,3-프로판다이올, 세리놀(serinol), 2-(2-아미노에톡시)에탄올, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올, L-트레니놀(Threninol), 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 4-아미노-1-프로판올, 4-아미노-2-부탄올, 2-아미노-1-펜탄올, 2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 2-아미노-1-펜탄올, 4-아미노-1-부탄올, 5-아미노-1-펜탄올, 발리놀(valinol), 6-아미노-1-헥산올, 7-아미노-1-헵탄올, 8-아미노-1-옥탄올, 10-아미노-1-데칸올, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판다이올, N,N-비스(2-히드록시에틸)에틸렌 다이아민으로이루어진 군으로부터 1 이상 선택된 그라프트 공중합체.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 비스아크릴레이트 화합물과 아민 계열 화합물의 몰비는 1:0.5~1.6범위인 그라프트 공중합체.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 및 폴리(ß-아미노 에스터) 화합물의 몰비는 1:1내지 1:10인 그라프트 공중합체.
  14. (a)제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 그라프트 공중합체; 및
    (b)상기 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합될 수 있는 질환의 진단을 위한 분자영상 표지자 또는 조영제 또는 질환의 치료를 위한 치료제 물질을 포함하는 고분자 마이셀형 약물 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 고분자 마이셀의 직경은 10 내지 200 nm 범위인 약물 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합될 수 있는 질환의 진단을 위한 분자영상용 표지자로서는 pyrene, RITC(rhodamine B isothiocyanate), FITC(fluorescein isothiocyanate), phycoerythrin(PE), ICG(indocyanine green), PSA(prostate-specific antibody), AFP(alpha-fetoprotein), HCG(human chorionic gonadotropin), CA 125(cancer antigen 125), CA 15-3(cancer antigen 15-3), CEA(carcinoembryonic antigen)로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 고분자 마이셀형 약물 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합될 수 있는 질환의 진단을 위한 분자영상 조영제로서는다양한 상자성물질인 산화철, 산화망간, 산화아연, 산화가돌리늄으로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 고분자 마이셀형 약물 조성물.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 그라프트 공중합체에 화학적으로 결합될 수 있는 질환의 치료를 위한 치료제 물질로서는 파클리탁셀(paclitaxel, PTX), 독소루비신(doxorubicin, DOX), 도세탁셀(docetaxel, DOCE) 등의 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제, 항히스타민제와 단백질로서 보바인세럼 알부민(bovine serum albumin), 휴먼세럼 알부민(hunman serum albumin), 인간성장호르몬(human growth hormone)으로 이루어진 군에서 1 이상 선택된 고분자 마이셀형 약물 조성물.
  19. 하기 반응식으로부터 제조되는 pH 민감성 그라프트 공중합체의 제조방법.
    Figure PCTKR2010002223-appb-I000016
    상기 식에서,
    R1,R2,R3,R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 그라프트 공중합체는 하기 반응식으로 표기되는 화합물인 그라프트 공중합체의 제조방법.
    Figure PCTKR2010002223-appb-I000017
    상기 식에서,
    R1,R2,R3,R4는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, c 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
    R5는 바일액시드 계열 화합물 또는 콜레스테롤 계열 화합물 또는 암세포 표적인자이다.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 그라프트 공중합체는 하기 반응식으로 표기되는 화합물인 그라프트 공중합체의 제조방법:
    Figure PCTKR2010002223-appb-I000018
    상기 식에서,
    R1,R2,R3,R4는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, c 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
    R5는 콜레스테롤 계열 화합물이다.
  22. 제19항에 있어서
    하기 반응식으로부터 제조되는 pH 민감성 그라프트 공중합체의 제조방법.
    Figure PCTKR2010002223-appb-I000019
    상기 식에서,
    R1,R2,R3,R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
  23. 제19항에 있어서,
    하기 반응식으로부터 제조되는 pH 민감성 그라프트 공중합체의 제조방법:
    Figure PCTKR2010002223-appb-I000020
    상기 식에서,
    R1,R2,R3,R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
  24. 제23항에 있어서,
    하기 반응식으로부터 제조되는 pH 민감성 그라프트 공중합체의 제조방법:
    Figure PCTKR2010002223-appb-I000021
    상기 식에서,
    R1,R2,R3,R4는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬기이며, 이때 a, b, x 및 n은 1 내지 200 범위의 자연수이다.
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