CN114652892B - 医用膜材及其制备方法、宫腔防粘连器材、医用装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种医用膜材及其制备方法、医用装置。所述医用膜材包括基材和通过ROS响应基团接枝于所述基材的表面的趋化因子，所述基材包括聚（乳酸‑乙醇酸）和反应性聚合物，所述反应性聚合物包括明胶和/或葡聚糖。该医用膜材能够用于宫腔粘连分离术后预防再粘连，其具有无需手术取出的优势，且还能够募集干细胞，促进子宫内膜修复。

Description

医用膜材及其制备方法、宫腔防粘连器材、医用装置

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种医用膜材及其制备方法、宫腔防粘连器材、医用装置。

背景技术

宫腔粘连（intrauterine adhesions，IUA）又称阿什曼综合征（Asherman综合征），是指因人工流产、引产、剖宫产等因素造成的子宫内膜基底层损伤，临床表现为月经异常、周期性腹痛、不孕、自发性流产、胎盘异常和宫颈妊娠等。

宫腔镜是目前治疗宫腔粘连的主要方法。宫腔镜可在具有放大功能的实时监控系统下进行介入手术，在直视下观察宫腔粘连情况，并操作手术器械通过自然腔道进入宫腔，再将粘连分离。然而，对于重度宫腔粘连者，分离后发生再粘连的概率高达62.5%。由于宫腔镜术后的高粘连率，术后预防再粘连十分重要。目前临床上用于宫腔粘连分离术后预防再粘连的方法包括宫腔内放置节育器、球囊支架或使用透明质酸钠等。现有的宫腔粘连分离后预防再粘连的产品不仅存在需要二次取出的问题，增加了操作复杂性，也无法促进子宫内膜的再生与修复。由此，在治疗宫腔粘连的同时促进子宫内膜功能的再生，已成为临床实践中急需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种医用膜材及其制备方法、宫腔防粘连器材、医用装置，旨在宫腔粘连分离术后能够有效预防再粘连，且无需二次取出，并还有效促进子宫内膜再生与修复。

为实现上述目的，本发明提供了一种医用膜材，包括基材和通过ROS响应性基团接枝于所述基材的表面的趋化因子，所述基材包括聚（乳酸-乙醇酸）和反应性聚合物，所述反应性聚合物包括明胶和/或葡聚糖。

可选地，所述聚（乳酸-乙醇酸）的分子量为90000g/mol-110000g/mol，所述聚（乳酸-乙醇酸）的聚合单体为 L-丙交酯和乙交酯，且L-丙交酯与乙交酯的摩尔比为40:60-80:20，且所述聚（乳酸-乙醇酸）在所述医用膜材中的浓度为100mg/ml-200mg/ml。

可选地，所述ROS响应性基团由ROS敏感性材料断裂得到，且所述ROS敏感型材料中包括第一功能性基团和第二功能性基团，所述第一功能性基团用于与所述反应性聚合物反应，所述第二功能性基团用于与所述趋化因子反应。

可选地，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述ROS敏感性材料包括经所述第一功能性基团和所述第二功能性基团修饰的酮缩硫醇；当所述反应性聚合物包括葡聚糖时，所述ROS敏感性材料包括4-羧基苯硼酸。

可选地，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述第一功能性基团包括N-羟基琥珀酰亚胺酯基团，所述第二功能性基团为羧基；当所述反应性聚合物包括葡聚糖时，所述第一功能性基团包括连接于硼原子上的羟基，所述第二功能性基团包括羧基。

可选地，酮缩硫醇为线性分子，所述第一功能性基团和所述第二功能性基团分别位于酮缩硫醇的主链的两端。

可选地，经N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基修饰的酮缩硫醇由羧基化酮缩硫醇和N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基在缓冲液中经催化剂催化反应得到，且羧基化酮缩硫醇和N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基的投料摩尔比为3:1-5:1。

可选地，所述趋化因子包括经氨基修饰的SDF-1α。

可选地，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述医用膜材还包括通过功能性物质接枝于所述基材表面的多肽，所述功能性物质包括4-（N-马来酰亚胺基甲基）基团和琥珀酰亚胺酯基团。

可选地，所述多肽包括经半胱氨酸修饰RGD和/或经半胱氨酸修饰的E7，其中E7的序列为EPLQLKM。

可选地，所述医用膜材具有相对的两个表面，至少一个所述表面上形成有沿第一方向交替布置的凸脊结构和凹谷结构，所述凸脊结构与所述凹谷结构沿第二方向延伸，所述第二方向与所述第一方向垂直。

可选地，所述凸脊结构在第一方向上的尺寸为20um-40um，和/或，所述凹谷结构在所述第一方向上的尺寸为20um-40um；和/或，所述凹谷结构在第三方向上的尺寸为5um-20um，所述第三方向与所述第一方向及所述第二方向均垂直。

可选地，所述医用膜材包括主体部，所述主体部的形状为梯形，且所述梯形的上底和下底均沿所述第一方向延伸，所述梯形的高沿所述第二方向延伸。

可选地，所述梯形的上底为0.5cm-1cm、下底为1.5cm-2cm、高为2.0cm-2.5cm；和/或，所述膜材在第三方向上的最大尺寸为300um-600um，所述第三方向与所述第一方向及所述第二方向均垂直。

可选地，所述医用膜材还包括定位部，所述定位部与所述主体部的上底或下底连接。

为实现上述目的，本发明还提供了一种宫腔防粘连器材，所述宫腔防粘连器材由前述的医用膜材卷绕或折叠而成，并呈圆筒状结构或多层结构；所述宫腔防粘连器材在人体内使用时能够展开为平面片状形态。

为实现上述目的，本发明还提供了一种医用装置，所述医用装置包括输送装置和如前所述的宫腔防粘连器材，所述宫腔防粘连器材包括相连的主体结构和定位结构，所述定位结构将所述宫腔防粘连器材可拆卸地固定在所述输送装置中。

为实现上述目的，本发明还提供了一种用于制备如前所述的医用膜材的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：提供所述基材；在所述基材上引入所述ROS响应性基团；以及，使所述趋化因子与ROS响应性基团连接。

可选地，提供所述基材的步骤具体包括：首先提供聚（乳酸-乙醇酸）薄膜，然后使聚（乳酸-乙醇酸）薄膜溶胀，接着将溶胀后的聚（乳酸-乙醇酸）薄膜浸泡于反应性聚合物溶液中， 最后取出、冲洗、干燥。

可选地，提供聚（乳酸-乙醇酸）薄膜的方法包括：使聚（乳酸-乙醇酸）熔融，然后将表面沟槽化的模板按压至熔融的聚（乳酸-乙醇酸）上，接着使聚（乳酸-乙醇酸）冷却固化，最后分离聚（乳酸-乙醇酸）与所述模板。

可选地，所述ROS响应性基团由ROS敏感性材料断裂得到；在所述基材上引入ROS响应性基团的步骤具体包括：首先使所述基材溶胀，然后使溶胀后的所述基材与所述ROS敏感性材料反应，之后冲洗。

可选地，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述敏感性材料包括经N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基修饰的酮缩硫醇，且N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基分别位于酮缩硫醇的主链的两端；经N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基修饰的酮缩硫醇的制备步骤包括：将羧基化酮缩硫醇加入缓冲液中，然后向所述缓冲液中加入催化剂，预定时间后，向所述缓冲液中加入N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基进行反应，之后干燥得到粉末；接着将粉末溶解于蒸馏水中，并采用透析袋透析，最后冻干；其中，羧基化酮缩硫醇与N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基的投料摩尔比为3:1-5:1。

可选地，使所述趋化因子与ROS响应性基团连接的步骤具体包括：首先将表面引入有ROS响应性基团的所述基材浸泡于缓冲液中，然后向所述缓冲液中加入催化剂，预定时间后，向所述缓冲液中加入趋化因子溶液以进行反应，最后冲洗。

可选地，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述制备方法还包括：在所述基材上引入功能性物质，所述功能性物质包括4-(N-马来酰亚胺甲基)基团和琥珀酰亚胺酯基团；以及，使多肽与所述功能性物质反应。

可选地，在所述基材上引入所述功能性物质，以及使所述多肽与所述功能性物质反应的步骤具体包括：将溶胀后的所述基材浸泡于所述功能性物质的溶液中，使所述明胶与琥珀酰亚胺酯基团反应，以在所述基材的表面引入所述功能性物质，之后冲洗；然后将表面引入所述功能性物质的所述基材浸泡于多肽溶液中，以使多肽与所述功能性物质的4-(N-马来酰亚胺甲基)基团反应。

与现有技术相比，本发明的医用膜材及其制备方法、宫腔防粘连器材、医用装置具有如下优点：前述的宫腔防粘连器材由医用膜材卷绕或折叠而成，所述医用膜材包括基材和通过接枝于所述基材的表面的趋化因子，所述基材包括聚（乳酸-乙醇酸）和反应性聚合物，所述反应性聚合物包括明胶和/或葡聚糖。所述宫腔防粘连器材能够应用在宫腔粘连分离术后，以预防再粘连，其原理是将所述宫腔防粘连器材输送至子宫，并利用聚（乳酸-乙醇酸）的吸水膨胀性，使得所述医用膜材置入宫腔后能够吸收体液中的水，并膨胀展开为平面片状形态，以作为机械阻隔，防止宫腔再度粘连。并且，所述医用膜材的基材包括聚（乳酸-乙醇酸）、明胶和/或葡聚糖，具有良好的生物可降解性，使得其在置入宫腔后能够降解，无需通过手术取出。不仅于此，所述趋化因子通过ROS响应性基团接枝在所述基材上，所述宫腔防粘连器材置入宫腔后，可在炎症环境中通过ROS响应性基团的响应断裂迅速地释放，以募集干细胞，促进子宫内膜修复，改善治疗效果。

附图说明

图1是本发明根据一实施例所提供的医用膜材的结构示意图。

图2是本发明根据一实施例所提供的医用膜材展开后的结构示意图。

图3是本发明根据一实施例所提供的医用膜材折叠后的结构示意图。

图4是本发明根据一实施例所提供的装配后整体结构示意图。

图5是本发明第一实施例所提供的医用膜材的制备方法的原理示意图。

图6是本发明第二实施例所提供的医用膜材的制备方法的原理示意图。

附图中：100-医用膜材；101-第一表面；102-第二表面；110-凸脊结构；120-凹谷结构；130-主体部；140-定位部；200-宫腔防粘连器材；210-主体结构；220-定位结构；300-输送装置；400-医用装置。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需要说明的是，本实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，遂图式中仅显示与本发明中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组件的型态、数量及比例可为一种随意的改变，且其组件布局型态也可能更为复杂。

另外，以下说明内容的各个实施例分别具有一或多个技术特征，然此并不意味着使用本发明者必需同时实施任一实施例中的所有技术特征，或仅能分开实施不同实施例中的一部或全部技术特征。换句话说，在实施为可能的前提下，本领域技术人员可依据本发明的公开内容，并视设计规范或实作需求，选择性地实施任一实施例中部分或全部的技术特征，或者选择性地实施多个实施例中部分或全部的技术特征的组合，借此增加本发明实施时的弹性。

如在本说明书中所使用的，单数形式“一”、“一个”以及“该”包括复数对象，复数形式“多个”包括两个以上的对象，除非内容另外明确指出外。如在本说明书中所使用的，术语“或”通常是以包括“和/或”的含义而进行使用的，除非内容另外明确指出外。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

如图1所示，本发明提供一种医用膜材100。所述医用膜材100包括基材和通过ROS响应性基团接枝于所述基材表面的趋化因子，所述基材包括聚（乳酸-乙醇酸）和反应性聚合物，所述反应性聚合物包括明胶和/或葡聚糖。

所述趋化因子是一类能募集干细胞的小细胞因子或信号蛋白。于本发明实施例中，所述趋化因子包括但不限于经氨基修饰的SDF-1α。所述SDF-1α是指全程基质细胞衍生因子-1α。

活性氧（ROS）是机体氧化应激时产生的主要分子，它主要从细胞内线粒体呼吸链中内生性地产生。正常情况下生物体内的ROS始终保持着极低的平衡水平，而在炎症组织的线粒体中ROS水平远大于正常细胞。因此，当所述医用膜材100应用在宫腔粘连分离术后以预防再粘连时，宫腔内有损伤的环境能够产生大量的活性氧以使得所述ROS响应性基团发生断裂，使得原本接枝在所述基材表面的所述趋化因子被释放出来，形成游离的所述趋化因子。游离的所述趋化因子募集干细胞，促进子宫内膜的修复。不仅于此，聚（乳酸-乙醇酸）、明胶及葡聚糖均是可降解材料，能够在宫腔内被降解并排出体外，无需通过手术取出，使用更为方便，且还减少上行感染的风险。并且，明胶及葡聚糖具有良好的生物相容性，减少应激反应。

本实施例中，所述聚（乳酸-乙醇酸）的聚合单体为L-丙交酯和乙交酯，且在聚合时，L-丙交酯和乙交酯投料的摩尔比为40:60-80:20。聚合得到的所述聚（乳酸-乙醇酸）的分子量为90000g/mol-110000g/mol，且聚（乳酸-乙醇酸）在所述医用膜材中的浓度为100mg/ml-200mg/ml。

所述ROS响应性基团是指在ROS环境中可以发生化学结构改变的基团。所述ROS响应性基团可由ROS敏感型材料断裂得到，且所述ROS敏感型材料包括第一功能性基团和第二功能性基团，所述第一功能性基团用于与所述反应性聚合物反应，以将所述ROS响应性基团引入所述基材的表面，所述第二功能性基团用于与所述趋化因子反应，以实现将所述趋化因子接枝至所述基材表面的目的。

具体地，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述ROS敏感型材料包括经所述第一功能性基团和所述第二功能性基团修饰的酮缩硫醇，且当所述医用膜材植入宫腔时，酮缩硫醇中的S-C-S-键发生断裂，以释放所述趋化因子。本发明实施例中，所述第一功能性基团可包括N-羟基琥珀酰亚胺酯基团，所述第二功能性基团可包括羧基。另外，本领域技术人员知晓，酮缩硫醇为线性分子，因此优选N-羟基琥珀酰亚胺酯基团（即所述第一功能性基团）和羧基（即所述第二功能性基团）分别位于酮缩硫醇的主链的两端，这种ROS敏感型材料容易通过反应制得，当然也可以直接使用市售的经所述第一功能性基团和所述第二功能性基团修饰的酮缩硫醇。本实施例中，经N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基修饰的酮缩硫醇可以由羧基化酮缩硫醇和N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基在缓冲液中经催化剂催化反应得到，且羧基化酮缩硫醇和N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基的投料摩尔比为3:1-5:1。

当所述反应性聚合物包括葡聚糖时，所述ROS敏感型材料包括4-羧基苯硼酸，且在4-羧基苯硼酸中，所述第一功能性基团包括连接于硼原子上的羟基，所述第二功能性基团包括羧基。在此，ROS敏感型基团发生断裂是苯硼酸酯键断裂。

如此一来，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述ROS敏感型材料中的N-羟基琥珀酰亚胺酯基团用于与明胶表面的氨基反应，使得ROS响应性基团与明胶接枝，且保留羧基；之后羧基可以与经氨基修饰的所述趋化因子中的氨基进行反应，以使得所述趋化因子与所述ROS响应性基团连接，并实现将所述趋化因子接枝于所述基材表面的目的。当所述反应性聚合物包括葡聚糖时，4-羧基苯硼酸中的连接于硼原子上的羟基与葡聚糖上的邻二羟基基团反应，使得4-羧基苯硼酸能够与葡聚糖接枝，且保留羧基，之后羧基与所述趋化因子中的氨基进行反应，以使得所述趋化因子与所述ROS响应性基团连接。

进一步地，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述医用膜材还包括通过功能性结构接枝于所述基材表面的多肽。所述多肽是一类能捕获干细胞的氨基酸序列。于本发明实施例中，所述多肽包括但不限于经半光氨酸修饰的E7和/或经半胱氨酸修饰的RGD，且E7的序列为EPLQLKM。当所述医用膜材植入宫腔，且所述ROS响应性基团断裂后，所述趋化因子被释放且募集干细胞后，所述多肽捕获干细胞，以用于宫腔黏膜的修复，进一步改善治疗效果。可选地，所述功能性物质中包括4-（N-马来酰亚胺基甲基）基团和琥珀酰亚胺酯基团，其中，琥珀酰亚胺酯基团与明胶反应，以在所述基材的表面引入所述功能性物质，并使得所述功能性物质上保留4-（N-马来酰亚胺基甲基）基团，然后再使4-（N-马来酰亚胺基甲基）基团与多肽反应，以实现在所述基材的表面接枝多肽的目的。

进一步地，请继续参考图1，所述医用膜材100具有相对的两个表面，这两个表面分别为第一表面101和第二表面102。至少一个所述表面例如所述第一表面101上形成有沿第一方向交替布置的凸脊结构110和凹谷结构120，所述凸脊结构110和所述凹谷结构120均沿第二方向延伸。所述第二方向与所述第一方向垂直，图1中以双向箭头A标识所述第一方向，以双向箭头B标识所述第二方向。所述凸脊结构110及所述凹谷结构120可以对所述趋化因子募集的干细胞的取向、伸长和定向迁移进行诱导，以进一步改善子宫内膜的修复效果。可以理解，在替代性的实现方式中，所述第二表面上形成所述凸脊结构和凹谷结构（图中未示出），或者所述第一表面及所述第二表面上均形成所述凸脊结构和所述凹谷结构（图中未示出），本发明实施例对此不做限定。

可选地，所述凸脊结构110的宽度d1可以为20um-40um，和/或所述凹谷结构120的宽度d2可以为20um-40um。以及，所述凹谷结构120的深度h可以为5um-20um。这里，宽度（d1或d2）是指所述凸脊结构110或所述凹谷结构120在所述第一方向上的尺寸，深度（h）是指所述凹谷结构102在第三方向上的尺寸，所述第三方向与所述第一方向及所述第二方向均垂直，在图1中以双向箭头C标识第三方向。另外，所述医用膜材100的最大厚度H为300um-600um，这里的最大厚度H是指所述医用膜材100在所述第三方向上的最大尺寸。

实际使用的过程中，所述医用膜材100的形状根据需要进行剪裁。举例来说，请一并参考图1和图2，当所述医用膜材100置于宫腔中，以预防宫腔分离术后再粘连时，所述医用膜材100包括主体部130，所述主体部130根据子宫的形态被裁剪为如图1及图2中所示的梯形。可选地，所述梯形的上底和下底均沿所述第一方向A延伸，所述梯形的高沿所述第二方向B延伸，且所述梯形的上底的尺寸L1为0.5cm-1cm、下底的尺寸L2为1.5cm-2cm、高的尺寸L3为2.0cm-2.5cm。

进一步地，如图2所示，所述医用膜材100还包括定位部140，所述定位部140用于在使用时对所述医用膜材100进行定位。所述定位部140可以连接于所述主体部130的上底或下底上，图2所示为所述定位部140连接于所述上底上。本发明实施例对所述定位部140的形状没有特别的限定，在一个可选的实现方式中，所述定位部140可以是矩形，该矩形在所述第一方向上的尺寸为1cm，在所述第二方向上的尺寸为0.5cm。

进一步地，如图3所示，本发明提供一种宫腔防粘连器材200，所述宫腔防粘连器材200由如图1及图2所示的医用膜材100卷绕或折叠而成，其为圆筒状结构或多层结构。且所述医用膜材100的所述主体部130形成所述宫腔防粘连器材200的主体结构210，所述医用膜材100的所述定位部140形成所述宫腔防粘连器材200的定位结构220。该宫腔防粘连器材200可应用在宫腔粘连分离术后，以预防再粘连。在本实施例中，可采用任意合适的方法对所述医用膜材100进行折叠或卷绕。

进一步地，请一并参考图3和图4，本发明还提供一种医用装置400，所述医用装置400包括前述宫腔防粘连器材200和输送装置300，所述定位结构220用于将所述宫腔防粘连器材200可拆卸地固定在所述输送装置300，使所述医用膜材100与所述输送装置300中保持相对静止。所述宫腔防粘连器材200被装载于如图4所示的输送装置300内，并通过所述输送装置300输送至宫腔。

当所述宫腔防粘连器材200被置入宫腔时，由于聚（乳酸-乙醇酸）具有吸水膨胀的特性和良好的机械特性，其可以在宫腔内吸收体液（主要是血液）中的水，并膨胀展开为如图1及图2所示的平面片状形态的医用膜材100，所述医用膜材100可以作为机械阻隔机构，阻止宫腔内发生再粘连。

再进一步地，本发明还提供所述医用膜材100的制备方法。所述制备方法包括步骤S100至步骤S300。步骤S100为：提供所述基材。步骤S200为：在所述基材上引入ROS响应性基团。步骤S300为：使所述趋化因子与ROS响应性基团连接，以实现在所述基材的表面接枝所述趋化因子的目的。

其中，所述步骤S100制备所述基材，具体包括：首先提供聚（乳酸-乙醇酸）薄膜（即PLGA薄膜），然后将所述聚（乳酸-乙醇酸）薄膜置于溶胀剂中进行溶胀，接着将溶胀后的聚（乳酸-乙醇酸）浸泡于所述反应性聚合物溶液中，通过氢键以将所述反应性聚合物拦截在溶胀后的聚（乳酸-乙醇酸）中并形成所述基材。然后将所述基材取出、清洗、烘干。本步骤对于所述溶胀剂的具体种类没有特别限定，只要其能够使聚（乳酸-乙醇酸）溶胀，且不与聚（乳酸-乙醇酸）发生化学反应即可，可选的溶胀剂的成分包括二甲基亚砜和水，两者的体积比可为7:3-9:1，也可以为丙酮和水，两者的体积为可为7:3-9:1。所述反应性聚合物可以是明胶、葡聚糖或者两者的组合。

这里，聚（乳酸-乙醇酸）薄膜的至少一个表面上形成有沿第一方向交替布置的凸脊结构和凹谷结构，以使得聚（乳酸-乙醇酸）/反应性聚合物薄膜（即所述基材）的至少一个表面上形成有沿第一方向交替布置的凸脊结构和凹谷结构。提供聚（乳酸-乙醇酸）薄膜的具体步骤采用熔融热压法，包括：使聚（乳酸-乙醇酸）固体熔融，然后将表面沟槽化的模板放置在熔融的聚（乳酸-乙醇酸）上，并按压。接着使聚（乳酸-乙醇酸）冷却固化，最后分离聚（乳酸-乙醇酸）和所述模板即可。可以理解，聚（乳酸-乙醇酸）可以采用市售产品，也可以采用现有技术中的任一种合适方法合成，在一个可选的实现方式中，聚（乳酸-乙醇酸）通过L-丙交酯和乙交酯聚合得到，且在聚合时，L-丙交酯与乙交酯的投料摩尔比为40:60-80:20。

所述步骤S200具体可包括：将所述基材置于溶胀剂中，以使所述基材溶胀，然后使溶胀后的所述基材与所述ROS敏感性材料反应，以在所述基材的表面引入所述ROS响应性基团，之后将引入ROS响应性基团的基材取出后冲洗。本步骤同样对所述溶胀剂的种类没有特别要求，只要其能够使基材溶胀，且不发生化学反应即可，可选的溶胀剂的成分包括二甲基亚砜和水，两者的体积比可以为7:3，也可以为丙酮和水，两者的体积可为7:3。另外，根据实际情况，所述基材与所述ROS敏感性材料可能需要在催化剂的作用下反应，例如当所述反应性聚合物包括明胶，所述ROS敏感性材料包括经所述第一功能性基团和所述第二功能性基团修饰的酮缩硫醇时，两者即需要在催化剂的作用下反应，所述催化剂可以是三乙胺。可以理解，在所述步骤S100中，已经通过溶胀截留法将所述反应性聚合物固定在聚（乳酸-乙醇酸）的表面，并且，所述反应性聚合物与聚（乳酸-乙醇酸）之间形成氢键，使得所述反应性聚合物不会脱离聚（乳酸-乙醇酸）而导致所述基材失效，因而所述基材可以与所述ROS敏感性材料中的所述第一功能性基团反应，具体来说，当所述反应性聚合物包括明胶，且所述敏感性材料包括经所述第一功能性基团和所述第二功能性基团修饰的酮缩硫醇（即经N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基修饰的酮缩硫醇）时，明胶中的氨基与ROS敏感性材料的N-羟基琥珀酰亚胺酯基团反应，以将所述ROS响应性基团固定在所述基材的表面，且所述ROS响应性基团上还残留有羧基。当所述反应性聚合物包括葡聚糖，且所述ROS敏感性材料包括4-羧基苯硼酸时，葡聚糖中的邻二羟基基团与4-羧基苯硼酸的连接于硼原子上的羟基反应，且所述ROS响应性基团上残留有羧基。

本实施例中，经N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基修饰的酮缩硫醇可采用如下的方法得到：首先按照预定的体积比混合蒸馏水、丙酮和巯基乙酸，在加热条件下反应，反应时还进行冷凝回流。反应结束除杂、干燥得到羧基化的酮缩硫醇（COOH-TK-COOH）。接着使羧基化的酮缩硫醇与N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基（NHS-PEG-NH₂）反应即可。

其中，除杂、干燥的步骤包括在反应结束后经旋转蒸发去除溶剂，得到固体粉末。然后利用蒸馏水或去离子水将固体粉末分散，离心去除上清液，重复3-5次后真空干燥。

以及，所述步骤S300可使用具有氨基的所述趋化因子与所述ROS响应性基团上残留的羧基反应，以将所述趋化因子接枝于所述基材的表面。具体的步骤可包括：将步骤S200中的表面引入了所述ROS响应性基团的所述基材浸泡于缓冲液中，之后加入催化剂，在合适的温度下活化一段时间，然后向其中加入具有氨基的所述趋化因子溶液（即经氨基修饰的SDF-1α溶液，使所述趋化因子上的氨基与ROS响应性基团上残留的羧基反应得到所述医用膜材。最后将所述医用膜材取出，并冲洗干净。本步骤中所使用所述趋化因子溶液可采用现有技术中任意合适的方法得到，所述催化剂的目的在于促进氨基与羧基反应，所述催化剂可以是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺。所述缓冲液包括但不限于2-N-吗啉乙烷磺酸缓冲液。

进一步地，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述制备方法还包括步骤S400和步骤S500。所述步骤S400为：在所述基材的表面引入功能性物质。所述步骤S500为：使多肽与所述功能性物质反应，以将所述多肽接枝于所述基材的表面。所述步骤S400及所述步骤S500可在所述步骤S200之前执行，也可以在所述步骤S300之后执行。所述多肽为经半胱氨酸修饰的RGD或经半胱氨酸修饰的E7，E7的序列为EPLQLKM（谷氨酸-脯氨酸-亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸-蛋氨酸）。

其中，所述功能性物质包括4-N-马来酰亚胺甲基基团和琥珀酰亚胺酯基团，其具体可以是4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐（sulfo-SMCC）。故而，所述步骤S400具体为：使所述基材溶胀，并将溶胀后的所述基材浸泡于sulfo-SMCC溶液中，使得所述明胶上的氨基与sulfo-SMCC的琥珀酰亚胺酯基团反应，之后冲洗。所述步骤S500具体为：将表面引入了所述功能性物质的基材浸泡于多肽溶液中，使多肽上的巯基与所述功能性物质的N-马来酰亚胺甲基基团反应，之后冲洗。

最后，根据实际需要使用裁剪工装将所述医用膜材裁剪为所需的形状。

接下去，通过具体实施例对所述医用膜材100的制备方法做详细说明。

在本发明第一实施例中，首先执行步骤S100：提供所述基材。

具体地，先采用常规方法合成聚（乳酸-乙醇酸），分别称取L-丙交酯与乙交酯，两者的摩尔比为55:45，加入催化剂SnCl₂，在165 °C下熔融缩聚反应10 h。反应结束后使用甲苯溶解反应物，5000rpm离心，取下层沉淀，如此反复溶解、离心三次，将下层沉淀真空干燥得到白色粉末，为聚（乳酸-乙醇酸）。本步骤中的L丙交酯购自于阿拉丁试剂有限公司，乙交酯购自于阿拉丁试剂有限公司。

然后取合成的聚（乳酸-乙醇酸）0.2g，并将该聚（乳酸-乙醇酸）置于180℃恒温数显加热台（格美电热有限公司）上加热熔融。然后把表面沟槽化的模板（即模板的一个表面上形成有交替布置的凸脊部和凹谷部的目标）按压至熔融的聚（乳酸-乙醇酸）上，并加压，待聚（乳酸-乙醇酸）冷却固化后，分离聚（乳酸-乙醇酸）与所述模板，得到至少一个表面形成有凸脊结构和凹谷结构的聚（乳酸-乙醇酸）薄膜。这里所述凸脊结构的宽度为20um，凹谷结构的宽度为20um，凹谷结构的深度为10um。

接着，请参考图5，将聚（乳酸-乙醇酸）薄膜置于溶胀剂中溶胀20分钟。然后将溶胀后的聚（乳酸-乙醇酸）置于20mg/ml的明胶（山东恒源康生物科技有限公司）溶液中浸泡2h，以将明胶拦截在溶胀的聚（乳酸-乙醇酸）的表面，得到所述基材，所述基材的表面具有氨基。最后，将所述基材取出，并用去离子水冲洗三次，然后在50℃的烘箱中干燥。本步骤中，所述溶胀剂由体积比为7:3的二甲基亚砜（分析纯）和去离子水混合形成。

接着执行步骤S400和步骤S500以在所述基材的表面接枝多肽。

用pH 7.4的PBS缓冲液稀释配置浓度为5mg/ml的4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐溶液（sulfo-SMCC溶液）。然后将所述基材（即聚（乳酸-乙醇酸）-明胶膜）浸泡于10ml上述sulfo-SMCC溶液中，室温浸泡6小时，之后用pH7.4的PBS缓冲液清洗，去除多余sulfo-SMCC。接着将修饰有半胱氨酸的E7溶于pH7.4的PBS缓冲液中配置成多肽溶液，多肽溶液的浓度为1ug/ml。然后将上述表面引入了SMCC的基材浸泡于10ml的多肽溶液中，并于37℃下反应3h，得到表面接枝有E7的基材（如图5所示）。

最后执行所述步骤S200和所述步骤S300，以在所述基材的表面接枝趋化因子。

将蒸馏水、丙酮、巯基乙酸按照9:6:5的体积比混合，然后在60℃油浴中加热，同时冷凝回流，并避光反应72h。然后旋转蒸发除去溶剂，得到固体粉末，随后用蒸馏水冲洗，离心后弃去上清液，重复3～5次后真空干燥除去残留水分，得到羧基化酮缩硫醇（COOH-TK-COOH）。接着称取制得的COOH-TK-COOH 146mg，并将COOH-TK-COOH添加至在30ml、pH为5.5、浓度为0.1mol/L的2-N-吗啉乙烷磺酸（购自于阿拉丁试剂有限公司）缓冲液中，然后将催化剂加入该2-N-吗啉乙烷磺酸缓冲液，并置于室温（具体是25℃）下30min，以进行活化。催化剂具体包括57mg的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚铵盐酸盐（购自于阿拉丁试剂有限公司）和11.5mg的N-羟基丁二酰亚胺（购自于阿拉丁试剂有限公司）。之后，向上述缓冲液中加入187.5mg N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基（NHS-PEG500-NH₂，购自于上海芃硕生物科技有限公司）（也即，COOH-TK-COOH与NHS-PEG500-NH₂的投料摩尔比为3:1），室温（具体是25℃）下反应12h，之后旋蒸去除溶剂，得到固体粉末。然后将固体粉末溶于蒸馏水中，再使用截留分子量为500的透析袋透析3天，透析结束后冻干得到一端为N-羟基琥珀酰亚胺酯基团，一端为氨基的酮缩硫醇（NHS-TK-COOH）。

接着，将所述基材置于溶胀剂中溶胀20min。然后向溶胀剂中加入40uL三乙胺（购自于国药集团化学试剂有限公司），并置于室温下1h。之后，向溶胀剂中加入1ml的NHS-TK-COOH溶液，室温下反应12h，以在所述基材的表面引入ROS响应性基团，且该ROS响应性基团上保留羧基（如图5所示）。之后取出表面引入了所述ROS响应性基团的所述基材，然后分别用二甲基亚砜（分析纯）和去离子水冲洗三次。本步骤中，所述溶胀剂由体积比为7:3的二甲基亚砜和去离子水混合形成，NHS-TK-COOH溶液的溶剂为二甲基亚砜，NHS-TK-COOH溶液的浓度为1mg/ml。

接着，将表面引入了酮缩硫醇的所述基材浸泡在12ml、PH为5.5、浓度为0.1mol/L的2-N-吗啉乙烷磺酸（购自于阿拉丁试剂有限公司）缓冲液中，再将103mg1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚铵盐酸盐（购自于阿拉丁试剂有限公司）和20.4mgN-羟基丁二酰亚胺（购自于阿拉丁试剂有限公司）加入上述缓冲液中，并置于室温下30min，以进行活化。之后，向上述缓冲液中加入100uL浓度为1mg/ml的经氨基修饰的SDF-1α（购自于派普泰克生物科技（苏州）有限公司（PeproTech中国））溶液，室温下反应12h，得到所述医用膜材（如图5所示）。最后取出所述医用膜材，并分别使用二甲基亚砜和去离子水分别冲洗三次即可。本步骤中，经氨基修饰的SDF-1α溶液的溶剂为二甲基亚砜。

之后，根据需要裁剪所述医用膜材，得到所需形状的所述医用膜材。

本发明的第二实施例与第一实施例的区别之处在于，所述基材表面经接枝SDF-1α，而没有接枝多肽。如此可参照实施例一执行所述步骤S100、所述步骤S200及所述步骤S300即可。

本发明的第三实施例与第一实施例的区别之处在于所述反应性聚合物包括明胶和葡聚糖。其制备方法如下：

首先，采用与第一实施例相同的方法制备表面形成有凸脊结构和凹谷结构的聚（乳酸-乙醇酸）薄膜。接着，将聚（乳酸-乙醇酸）薄膜置于由体积比为7:3的二甲基亚砜和去离子水混合形成的溶胀剂中溶胀20分钟。然后将溶胀后的聚（乳酸-乙醇酸）置于20mg/ml的葡聚糖和20mg/ml明胶的混合（购自于阿拉丁试剂有限公司）水溶液中浸泡2h，以将葡聚糖和明胶拦截在溶胀的聚（乳酸-乙醇酸）的表面，得到所述基材，所述基材的表面具有邻二醇和氨基两种基团（如图6所示），将所述基材取出，并用去离子水冲洗三次，然后在50℃的烘箱中干燥。

接着，按照第一实施例的方法执行步骤S400及步骤S500即可将E7接枝到所述基材的表面。随后将所述基材置于由体积比为7:3的二甲基亚砜和去离子水混合形成溶胀剂中溶胀20min，并置于室温下1h。之后，请继续参考图6，向溶胀剂中加入1ml的4-羧基苯硼酸（购自于阿拉丁试剂有限公司）溶液，室温下反应12h，以在所述基材的表面引入所述ROS响应性基团，且所述ROS响应性基团保留羧基。之后取出表面引入了所述ROS响应性基团的所述基材，并分别用二甲基亚砜和去离子水冲洗三次。本步骤中，4-羧基苯硼酸溶液的溶剂为NaOH溶液（PH=8.5，0.1M），4-羧基苯硼酸溶液的浓度为1mg/ml。

接着， 将表面引入了4-羧基苯硼酸（COOH-PBA）的所述基材浸泡在12ml、PH为5.5、浓度为0.1mol/L的2-N-吗啉乙烷磺酸缓冲液中，再将103mg1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚铵盐酸盐和20.4mgN-羟基丁二酰亚胺加入上述缓冲液中，并置于室温下30min，以进行活化。之后，向上述缓冲液中加入100uL浓度为1mg/ml的经氨基修饰的SDF-1α溶液，室温下反应12h，得到所述医用膜材（如图6所示）。最后取出所述医用膜材，并分别使用二甲基亚砜和去离子水分别冲洗三次即可。

之后，根据需要裁剪所述医用膜材，得到所需形状的所述医用膜材。

本发明的第四实施例与第三实施例的区别之处在于仅在所述基材的表面接枝SDF-1α，而没有在所述基材的表面接枝多肽。本实施例的医用膜材的制备方法与第三实施例相比，只要略去E7的接枝步骤即可。

本发明的第五实施例与第一实施例的区别之处在于在所述基材的表面接枝的是经半胱氨酸修饰的RGD，并非E7。RGD的接枝步骤与第一实施例中E7的接枝步骤（即步骤S400和S500）一致。

虽然本发明披露如上，但并不局限于此。本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (22)

1.一种医用膜材，其特征在于，包括基材和通过ROS响应性基团接枝于所述基材的表面的趋化因子，所述基材包括聚（乳酸-乙醇酸）和反应性聚合物，所述反应性聚合物包括明胶和/或葡聚糖；

所述ROS响应性基团被激发后断裂，以使得所述趋化因子被释放；

所述ROS响应性基团由ROS敏感性材料断裂得到，且所述ROS敏感型材料中包括第一功能性基团和第二功能性基团，所述第一功能性基团用于与所述反应性聚合物反应，所述第二功能性基团用于与所述趋化因子反应；

当所述反应性聚合物包括明胶时，所述ROS敏感性材料包括经所述第一功能性基团和所述第二功能性基团修饰的酮缩硫醇；当所述反应性聚合物包括葡聚糖时，所述ROS敏感性材料包括4-羧基苯硼酸；

当所述反应性聚合物包括明胶时，所述第一功能性基团包括N-羟基琥珀酰亚胺酯基团，所述第二功能性基团为羧基；当所述反应性聚合物包括葡聚糖时，所述第一功能性基团包括连接于硼原子上的羟基，所述第二功能性基团包括羧基。

2.根据权利要求1所述的医用膜材，其特征在于，所述聚（乳酸-乙醇酸）的分子量为90000g/mol-110000g/mol，所述聚（乳酸-乙醇酸）的聚合单体为 L-丙交酯和乙交酯，且L-丙交酯与乙交酯的摩尔比为40:60-80:20，且所述聚（乳酸-乙醇酸）在所述医用膜材中的浓度为100mg/ml -200mg/ml。

3.根据权利要求1所述的医用膜材，其特征在于，酮缩硫醇为线性分子，所述第一功能性基团和所述第二功能性基团分别位于酮缩硫醇的主链的两端。

4.根据权利要求3所述的医用膜材，其特征在于，经N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基修饰的酮缩硫醇由羧基化酮缩硫醇和N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基在缓冲液中经催化剂催化反应得到，且羧基化酮缩硫醇和N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基的投料摩尔比为3:1-5:1。

5.根据权利要求1所述的医用膜材，其特征在于，所述趋化因子包括经氨基修饰的SDF-1α。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的医用膜材，其特征在于，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述医用膜材还包括通过功能性物质接枝于所述基材表面的多肽，所述功能性物质包括4-（N-马来酰亚胺基甲基）基团和琥珀酰亚胺酯基团。

7.根据权利要求6所述的医用膜材，其特征在于，所述多肽包括经半胱氨酸修饰RGD和/或经半胱氨酸修饰的E7，其中E7的序列为EPLQLKM。

8.根据权利要求1所述的医用膜材，其特征在于，所述医用膜材具有相对的两个表面，至少一个所述表面上形成有沿第一方向交替布置的凸脊结构和凹谷结构，所述凸脊结构与所述凹谷结构沿第二方向延伸，所述第二方向与所述第一方向垂直。

9.根据权利要求8所述的医用膜材，其特征在于，所述凸脊结构在第一方向上的尺寸为20um-40um，和/或，所述凹谷结构在所述第一方向上的尺寸为20um-40um；和/或，所述凹谷结构在第三方向上的尺寸为5um-20um，所述第三方向与所述第一方向及所述第二方向均垂直。

10.根据权利要求8所述的医用膜材，其特征在于，所述医用膜材包括主体部，所述主体部的形状为梯形，且所述梯形的上底和下底均沿所述第一方向延伸，所述梯形的高沿所述第二方向延伸。

11.根据权利要求10所述的医用膜材，其特征在于，所述梯形的上底为0.5cm-1cm、下底为1.5cm-2cm、高为2.0cm-2.5cm；和/或，所述膜材在第三方向上的最大尺寸为300um-600um，所述第三方向与所述第一方向及所述第二方向均垂直。

12.根据权利要求10所述的医用膜材，其特征在于，所述医用膜材还包括定位部，所述定位部与所述主体部的上底或下底连接。

13.一种宫腔防粘连器材，其特征在于，所述宫腔防粘连器材由如权利要求1-12中任一项所述的医用膜材卷绕或折叠而成，并呈圆筒状结构或多层结构；所述宫腔防粘连器材在人体内使用时能够展开为平面片状形态。

14.一种医用装置，其特征在于，所述医用装置包括输送装置和如权利要求13所述的宫腔防粘连器材，所述宫腔防粘连器材包括相连的主体结构和定位结构，所述定位结构将所述宫腔防粘连器材可拆卸地固定在所述输送装置中。

15.一种用于制备如权利要求1-7中任一项所述的医用膜材的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

提供所述基材；

在所述基材上引入所述ROS响应性基团；以及，

使所述趋化因子与ROS响应性基团连接。

16.根据权利要求15所述的医用膜材的制备方法，其特征在于，提供所述基材的步骤具体包括：

首先提供聚（乳酸-乙醇酸）薄膜，然后使聚（乳酸-乙醇酸）薄膜溶胀，接着将溶胀后的聚（乳酸-乙醇酸）薄膜浸泡于反应性聚合物溶液中， 最后取出、冲洗、干燥。

17.根据权利要求16所述的医用膜材的制备方法，其特征在于，提供聚（乳酸-乙醇酸）薄膜的方法包括：

使聚（乳酸-乙醇酸）熔融，然后将表面沟槽化的模板按压至熔融的聚（乳酸-乙醇酸）上，接着使聚（乳酸-乙醇酸）冷却固化，最后分离聚（乳酸-乙醇酸）与所述模板。

18.根据权利要求15所述的医用膜材的制备方法，其特征在于，所述ROS响应性基团由ROS敏感性材料断裂得到；

在所述基材上引入ROS响应性基团的步骤具体包括：首先使所述基材溶胀，然后使溶胀后的所述基材与所述ROS敏感性材料反应，之后冲洗。

19.根据权利要求18所述的医用膜材的制备方法，其特征在于，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述敏感性材料包括经N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基修饰的酮缩硫醇，且N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基分别位于酮缩硫醇的主链的两端；

经N-羟基琥珀酰亚胺酯基团和羧基修饰的酮缩硫醇的制备步骤包括：

将羧基化酮缩硫醇加入缓冲液中，然后向所述缓冲液中加入催化剂，预定时间后，向所述缓冲液中加入N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基进行反应，之后干燥得到粉末；

接着将粉末溶解于蒸馏水中，并采用透析袋透析，最后冻干；

其中，羧基化酮缩硫醇与N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇-氨基的投料摩尔比为3:1-5:1。

20.根据权利要求15所述的医用膜材的制备方法，其特征在于，使所述趋化因子与ROS响应性基团连接的步骤具体包括：

首先将表面引入有ROS响应性基团的所述基材浸泡于缓冲液中，然后向所述缓冲液中加入催化剂，预定时间后，向所述缓冲液中加入趋化因子溶液以进行反应，最后冲洗。

21.根据权利要求15所述的医用膜材的制备方法，其特征在于，当所述反应性聚合物包括明胶时，所述制备方法还包括：

在所述基材上引入功能性物质，所述功能性物质包括4-(N-马来酰亚胺甲基)基团和琥珀酰亚胺酯基团；以及，

使多肽与所述功能性物质反应。

22.根据权利要求21所述的医用膜材的制备方法，其特征在于， 在所述基材上引入所述功能性物质，以及使所述多肽与所述功能性物质反应的步骤具体包括：

将溶胀后的所述基材浸泡于所述功能性物质的溶液中，使所述明胶与琥珀酰亚胺酯基团反应，以在所述基材的表面引入所述功能性物质，之后冲洗；

然后将表面引入所述功能性物质的所述基材浸泡于多肽溶液中，以使多肽与所述功能性物质的4-(N-马来酰亚胺甲基)基团反应。

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