JP4727812B2 - 重合開始剤基を担持する架橋可能なマクロマー - Google Patents
重合開始剤基を担持する架橋可能なマクロマー Download PDFInfo
- Publication number
- JP4727812B2 JP4727812B2 JP2000536369A JP2000536369A JP4727812B2 JP 4727812 B2 JP4727812 B2 JP 4727812B2 JP 2000536369 A JP2000536369 A JP 2000536369A JP 2000536369 A JP2000536369 A JP 2000536369A JP 4727812 B2 JP4727812 B2 JP 4727812B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- macromer
- polymer
- matrix
- pendant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0042—Materials resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F251/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polysaccharides or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F251/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polysaccharides or derivatives thereof
- C08F251/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polysaccharides or derivatives thereof on to cellulose or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L51/00—Compositions of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L51/02—Compositions of graft polymers in which the grafted component is obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Compositions of derivatives of such polymers grafted on to polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/126—Immunoprotecting barriers, e.g. jackets, diffusion chambers
- A61K2035/128—Immunoprotecting barriers, e.g. jackets, diffusion chambers capsules, e.g. microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S522/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
- Y10S522/904—Monomer or polymer contains initiating group
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S522/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
- Y10S522/904—Monomer or polymer contains initiating group
- Y10S522/905—Benzophenone group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(関連出願との関係)
本出願は、米国特許仮出願第60/078,607号(1998年3月19日出願)の継続出願である米国特許出願第09/121,248号(1998年7月23日出願)の継続出願であり、その開示のすべてを参照により本明細書に組み込む。
【0002】
(技術分野)
本発明はマクロマーを重合させることによるマトリックスの製造に関する。他の態様においては、本発明は細胞の固定化、組織の接着、薬物送達の制御などの目的で、そのようなマトリックスを使用することに関する。
(発明の背景)
マトリックスは水不溶性であることを特徴とするポリマーの網状構造である。ポリマーマトリックスの一つのタイプとしてヒドロゲルがあり、これは含水ポリマーの網状構造と定義することができる。ヒドロゲル製造のために用いられるポリマーは、種々のモノマー、たとえば、メタクリレートおよびアクリレートモノマー、アクリルアミド(メタクリルアミド)モノマー、およびN−ビニル−2−ピロリドンから作ることができる。 ゲルを形成するためには、通常この種のモノマーを架橋させるが、その際に用いる架橋剤には、たとえば、エチレンジメタクリレート、N,N’−メチレンビスアクリルアミド、メチレンビス(4−フェニルイソシアネート)、エチレンジメタクリレート、ジビニルベンゼン、およびアリルメタクリレートがある。
【0003】
ポリマーの網状構造のもう一つのタイプは、さらに疎水性のモノマーおよび/またはマクロマーから作ることができる。これらの材料から形成したマトリックスは通常、水を排除する。疎水性のマトリックスを製造するために用いられるポリマーは種々のタイプのモノマー、たとえば、アルキルアクリレートおよびアルキルメタクリレート、およびポリエステル形成性モノマー、たとえば、ε−カプロラクトンおよびラクチドから作ることができる。水の存在する環境での使用のために処方する場合、これらの材料を架橋させる必要はないが、ジビニルベンゼンのような標準的な架橋剤で架橋することもできる。疎水性マトリックスはまた、適当な反応性基を担持するマクロマーを反応させることでも作ることができ、たとえば、ジイソシアネートマクロマーをジヒドロキシマクロマーと反応させたり、ジエポキシ含有マクロマーをジ酸無水物またはジアミン含有マクロマーと反応させることで作ることができる。
【0004】
ポリマーの網状構造を製造するには種々の方法があるが、生存可能な組織の存在下で作ることおよび/または生物活性化合物を含ませることを目的としてこれらの網状構造を製造しようとすると、ポリマーの網状構造を製造する許容し得る方法の数は極端に少なくなる。
それでもなお、薬剤送達、細胞性免疫の分離、術後癒着の予防、組織修復などの目的で、生きている組織または生物活性薬剤の存在下で、ヒドロゲルおよび非ヒドロゲルいずれのポリマーマトリックスが、得られることが望ましい。これらのポリマーマトリックスは二種のカテゴリーに分類でき、それらは生分解性または生体吸収性のポリマーの網状構造と生体内で安定なポリマーの網状構造である。
【0005】
生分解性ポリマー網状構造については従来から種々の用途が提案され、たとえば薬剤放出制御担体、接着剤、封鎖剤などがある。たとえば薬剤放出制御担体として使用する場合には、ポリマーマトリックスは薬剤や他の治療薬を長期間にわたって保持し、放出していくことが可能である。このようなマトリックスはたとえば、多数の方法で作ることができ、それには疎水性ポリマーの溶媒キャスト法なども含まれる。しかしながら、溶媒キャスト法では通常有機溶媒および/または高温が使用されるので、生物学的材料の活性にとっては有害であり、製造方法が複雑なものになり得る。また、溶液からポリマーを溶媒キャスト法でとりだすと、得られるのは架橋のないマトリックスである。このようなマトリックスは架橋のあるマトリックスに比べると構造が少なく、そのようなマトリックスからの生物活性薬剤放出を制御することは一層困難になる。所望の材料の内部あるいは周辺でモノマーを重合させるような別の方法もあるが、これはモノマーによる細胞毒性、酸素による阻害、重合熱など複雑な問題が生じる。
【0006】
別の製法で、生分解性および生体内で安定なヒドロゲルを製造するのに過去に用いられたものに、あらかじめ作っておいたマクロマーを低分子量の重合開始剤を用いて重合させる方法がある。しかしながら、この方法には多くの欠陥があり、たとえば、毒性、有効性、それに溶解性の面で考えておかねばならぬことがある。たとえば、低分子量の可溶性重合開始剤を含むマクロマー溶液を用いて、生存可能な細胞物質を被包しようとすると、重合開始剤が細胞膜を透過し、細胞内に拡散することがある。重合開始剤が存在するだけで、細胞になにがしかの毒性の影響があるかもしれない。しかし、活性化させると、これらの重合開始剤はフリーラジカルを発生し、細胞毒性として働くのは明らかである。もし重合開始剤が、生成したマトリックスから拡散して外へ出るとなるとまた別の欠陥が表面化してきて、毒性やその他の問題を引き起こす。このような重合開始剤は水溶液に集まりやすく、効率および再現性の問題を招く。最後になるが、必要なラジカル鎖重合を開始させようとしても、多くの重合開始剤ではその効率が低いことから、重合混合物に一種以上のモノマー性の重合「促進剤」を添加する必要があることが多い。このような促進剤は分子量が小さいことが多く、細胞膜を透過することができるため、しばしば細胞毒性や発癌性の問題が生じる。
【0007】
たとえば、米国特許第5,410,016号(ハッベル(Hubbell)ら)および同第5,529,914号(ハッベル(Hubbell)ら)は生分解性および生体内安定性重合性マクロマーから作ったヒドロゲルに関するものである。これらの重合性マクロマーからヒドロゲルを製造するのに、可溶性で低分子量の重合開始剤が使用されている。このような重合開始剤を、細胞を被包するゲルを形成させるために、マクロマーに結合させ、細胞の存在下に光照射することも可能である。
【0008】
ヒドロゲルも、たとえば、組織の接着剤、血管内のコーティング、術後癒着の防止など、生物学的な接着剤や封鎖剤に使用しようとすると同じ様な、あるいはまた別の欠陥がでてくることが多い。どの用途においても、ヒドロゲルマトリックスは、通常、一種以上の組織の表面に「接着(adhere)」しなければならない。現在の方法では物理的な「接着(adhesion)」またはヒドロゲルが表面に「貼付く(stick)」ことに依存している。優れた接着剤なら、表面に対して物理的および化学的な接着力を備えており、現在のヒドロゲル接着剤と同様の物理的な特性とあわせて、マトリックス材料と組織の表面に化学的な共有結合をもたらしている。共有結合は一般に、水素結合やファンデルワールス力のような物理的な接着力よりははるかに強力である。
【0009】
上述のように、マクロマーを光によって重合開始させてポリマーマトリックスを作るには、種々の技法が使用されるが、用いられる光重合開始剤は低分子量物であることが多い。ポリマー状の光重合開始剤についても既に記載はあるが、その応用やシステムは上述のものとは全く異なる。たとえば、C.H.バーンフォード(Barnford)「ラジカル重合(Radical Polymerization)」(クロシュビッツ(Kroschwitz)編、コンサイス・エンサイクロペディア・オブ・ポリマー・サイエンス・アンド・エンジニアリング(Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering)、1990年、第940〜957ページ)を参照されたい。この中の「光増感重合開始:ポリマー状光増感剤および光重合開始剤(Photosensitized Initiation:Polymeric Photosensitizer and Photoinitiators)」というタイトルの項の中で、著者は次のように記述している。「ポリマー状光増感剤および光重合開始剤について述べてきた。これらの多くは、ベンゾフェノン系のポリマー、たとえば、ポリ(p−ジビニルベンゾフェノン)(DVBP)などである。このような剛直なポリマーは増感剤としての効率が高いと言われている。励起されたベンゾフェノンによる主鎖主鎖からの水素引抜きが起こりにくいからである」。
【0010】
米国特許第4,315,998号(ネッカース(Neckers))には、光酸化、光二量化、および光付加環化反応などの光増感化学反応の不均一系触媒として、ポリマーに結合した光増感触媒を使用することが記載されている。ポリマーに結合した光増感触媒は水および通常の有機溶媒には不溶なので、簡単な濾過をするだけで反応媒体および反応生成物から容易に分離することができる。
【0011】
必要とされているのは、従来のポリマーマトリックスに付随していた問題点、特に生存可能な組織または生理活性物質の存在下にポリマーマトリックスを形成させる時に生じる欠陥のないマクロマーおよびマクロマーシステムであるのは明らかである。
(発明の要約)
本発明はポリマーにペンダントした二種以上の重合性基および、ポリマーにペンダントした一種以上の重合開始剤基を含む架橋可能なマクロマーシステムを提供するものである。好ましい態様としては、重合性基と重合開始剤基が同一のポリマー主鎖にペンダントしているものである。それとは別の好ましい態様としては、重合性基と重合開始剤基が、別個のポリマー主鎖にペンダントしているものである。
【0012】
第一の態様では、マクロマーシステムは重合性基と重合開始剤基のいずれもが共有結合的にポリマー主鎖に結合しているものを含む。重合開始剤基をペンダントさせるには、主鎖にこの基を結合させるのであるが、その結合時期は適当であれば何時でもよく、たとえば、マクロマー形成に先立ってでもよいし(たとえば、マクロマーを製造するためのモノマーに結合させる)、あるいは、完全に出来上がったマクロマーそのものに結合させてもよい。マクロマーシステムそのものは、重合開始剤基および重合性基の両方を担持するマクロマーを含んでいるが、典型的には、そのパーセントは少ない。マクロマーの大部分は重合性基がペンダントしているだけであり、その理由は、重合開始剤基はマクロマー分子に対する化学量論比が1対1よりははるかに少ない量であってもそれで充分だというのが普通だからである。
【0013】
別の好ましい態様では、マクロマーシステムは、通常は重合開始剤基をペンダントしていない重合性マクロマーと、ポリマー状重合開始剤とを組合せる。いずれの態様においても、ここでは重合開始剤を「ポリマー状重合開始剤」と呼ぶことにする。そのような重合開始剤基がポリマー主鎖に付いているからである。
本発明のマクロマーシステムは、ポリマー状重合開始剤を使用しているので、重合性マクロマーとそれとは別の低分子量重合開始剤を使用する方法に比べると、予想外のすぐれた点が多々ある。たとえば、このようなシステムでは、非毒性、効率性、溶解性などのような性質を最善に組み合わせることが可能である。たとえば、主鎖を調整して重合性マクロマーの水または有機溶媒への溶解性を調節できるので、溶解性を改良することが可能である。本発明のポリマー状重合開始剤は、典型的には、固定化の際に細胞内に拡散することができないので、毒性についても改良することが可能である。
【0014】
好ましい態様において、ペンダント重合開始剤基は、長波長紫外線(LWUV)活性化性分子、たとえば、4−ベンゾイル安息香酸、[(9−オキソ−2−チオキサンタニル)−オキシ]酢酸、2−ヒドロキシチオキサントン、およびビニルオキシメチルベンゾインメチルエーテル;可視光活性化性分子、エオシンY、ローズベンガル、カンファーキノンおよびエリトロシン;および熱活性化性分子、4,4’アゾビス(4−シアノペンタン)酸、および2,2−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]二塩酸塩、からなる群より選択する。重合開始剤群にとって重要な性質は、あらかじめ作ってある重合性基を含有するマクロマーに結合できる能力、または、変性することによってマクロマー合成に加わりうるモノマーとなり、次いで重合性基に付加する能力を有していることである。
【0015】
このような態様においてペンダント重合性基として好ましいのは、ペンダントビニル基、アクリレート基、メタクリレート基、エタクリレート基、2−フェニルアクリレート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、イタコネート基、およびスチレン基からなる群より選択されたものである。
さらに好ましい態様においてポリマー主鎖は、合成マクロマー、たとえば、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド(PEO)、およびポリエチレングリコール(PEG);誘導体を作りうる天然ポリマー、たとえば、セルロース;多糖類、たとえば、ヒアルロン酸、デキストラン、およびヘパリン;およびタンパク質、たとえば、コラーゲン、ゼラチン、およびアルブミン、からなる群より選択される。
【0016】
本発明のマクロマーは種々の用途に使用することが可能で、たとえば、薬剤放出の制御、組織接着剤および封鎖剤の調製、細胞の固定化、および埋植用の三次元構造体の製作などに使用される。一つの側面として、たとえば、本発明は細胞を固定化する方法を提供し、その方法は、本発明のポリマー状重合開始剤と一種以上の重合性マクロマーを組合せ、細胞のあるところで、マクロマーを重合させるに適した条件下で細胞を固定化する各ステップを含む。
【0017】
(詳細な説明)
本明細書で使用する以下の言葉および用語は、下記の意味を持つものとする。 「マクロマーシステム」とは、重合可能なポリマーシステムであって、ペンダント重合性基および重合開始剤基を与える一種以上のポリマーを含むものを指す。これらの基は、同一のポリマー主鎖上にあっても、異なったポリマー主鎖上にあってもよく、たとえば、重合性マクロマーに付いていても、非重合性のポリマー主鎖に付いていてもよく;
「重合性マクロマー」とは、二種以上の重合性の(たとえばビニル)基を担持するポリマー主鎖のことを指し;
「重合開始剤基」とは、フリーラジカル反応を開始させる能力をもつ化学基であって、重合性マクロマーにペンダント基として存在するか、または別の非重合性のポリマー主鎖にペンダントしているものを指し;そして、
「ポリマー状重合開始剤」とは、一種以上の重合開始剤基および随意に一種以上の他の熱化学的反応性基または親和性基を有する(重合性または非重合性)ポリマー主鎖を指す。
【0018】
本発明のポリマー主鎖としては合成または天然のいずれでもよく、ポリマーマトリックスの製造に有用であると先に記した多くのマクロマーが含まれる。この主鎖は一般に、水または有機溶媒(たとえばジメチルスルホキシド)を添加した水などの水溶液に可溶かもしくはほとんど可溶であるか、または適当な溶媒または溶媒の組合せで可溶化が可能なものである。それとは別に、ポリマー主鎖が、生理学的な環境条件において液状である材料であってもよい。生分解性のゲルを得るために使用する主鎖は、インビボな条件下では加水分解性であることが好ましい。
【0019】
一般的に言って、本発明のポリマー主鎖は、生分解性または生体吸収性、および生体内安定性試薬の、二つのカテゴリーに分類できる。これらはさらに、親水性でヒドロゲルマトリックスを作る試薬と、非ヒドロゲルマトリックスを作る試薬とに分類できる。
生体吸収性ヒドロゲルを作る主鎖は、一般には天然のポリマーであって、たとえば、多糖類の例をあげると、ヒアルロン酸(HA)、デンプン、デキストラン、ヘパリンおよびキトサンがあるがこれらに限定されるわけではなく、またタンパク質(および他のポリアミノ酸類)の例をあげると、ゼラチン、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、アルブミンおよびそれらの活性ペプチドドメインなどがあるがこれらに限定されるわけではない。これらの材料から作ったマトリックスは、生理学的な条件下で、通常は酵素に仲介された加水分解によって、分解される。
【0020】
生体吸収性マトリックスを作る主鎖は、一般には合成ポリマーであって、一種以上のモノマーを縮合重合させて得られる。この種のマトリックス形成ポリマーには、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、並びにこれらの材料のコポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステルなどがある。
【0021】
生体内で安定なヒドロゲルマトリックスを作る主鎖は、一般には合成または天然のポリマーであって、水に可溶であり、そのマトリックスがヒドロゲルまたは含水ゲルであるものである。この種の主鎖の例としては、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリアクリルアミド(PAA)、ポリビニルアルコール(PVA)などがある。
【0022】
生体内で安定性マトリックス形成性主鎖は、一般には疎水性のモノマーから得られる合成ポリマーで、疎水性モノマーの例をあげれば、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ジメチルシロキサンなどがある。これらの主鎖材料は通常水への溶解性は大きくないが、ニートな液状として処方することでき、活性化させることによって強靱なマトリックスが形成される。親水性モノマーと疎水性モノマーの両方を含む主鎖ポリマーを合成することも可能である。
【0023】
重合性マクロマーのポリマー主鎖は、随意に、種々の所望の機能や特性をもたせることができ、たとえば、前記のハッベルによる特許にも記載されている。この特許の開示内容は参照により本明細書に組み込む。主鎖には、重合性領域と同様に、水可溶性領域、生分解性領域、疎水性領域を備えておくことができる。
ここで使用しているように、「重合性基」という用語は一般に、もっとも好ましくは可視光または長波長紫外線照射で活性化される光重合開始剤による、フリーラジカル生成により開始される重合が可能な基を指している。好ましい重合性基には、アクリレート、メタクリレート、エタクリレート、イタコネート、アクリルアミド、メタクリルアミド、およびスチレンがある。
【0024】
典型的には、まず標準的な熱化学反応を使用してマクロマーを作り、次いで重合性基をマクロマーの中に導入する。したがって、たとえば、コラーゲンに対して重合性基を導入するには、アミン含有リシン残基にアクリロイルクロリドまたはグリシジルアクリレートを反応することにより可能となる。これらの反応により、コラーゲンに重合性部分がペンダントされる。同様にして、本発明に記載される用途に使用するマクロマーを合成する際に、反応性基を持つモノマーを合成手順に組み込んでもよい。たとえば、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)またはアミノプロピルメタクリルアミド(APMA)をN−ビニルピロリドンまたはアクリルアミドと共重合させることができ、その結果、ヒドロキシルまたはアミノ基がペンダントした水溶性ポリマーが得られる。これらのペンダント基をさらにアクリロイルクロリドまたはグリシジルアクリレートと反応させると、重合性基をペンダントした水溶性ポリマーが得られる。
【0025】
本発明のシステムで有用な重合開始剤基は、フリーラジカルを生成することにより重合反応を開始させ、マクロマーを所望の大きさにかつ所望の時間枠のうちに重合させるのに用いることができるものである。光活性化フリーラジカル重合開始剤によって、一般にマクロマーの間で架橋反応および重合反応が開始される。長波長UVおよび可視光で重合開始させるための重合開始剤として好ましいのは、エチルエオシン、2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン、その他のアセトフェノン誘導体、チオキサントン、ベンゾフェノン、およびカンファーキノンなどである。
【0026】
ポリマー状重合開始剤として好ましいのは、光増感性分子であって、光のエネルギーを捕捉しマクロマーの重合を開始するものである。その他の好ましいポリマー状重合開始剤としては、感熱性分子があり、それらは熱エネルギーを捕捉してマクロマーの重合を開始する。
光重合開始剤が本発明のマクロマーのフリーラジカル重合を開始させるには、一般に三種のメカニズムのうちの一種による。第一のメカニズムはカルボニル基と隣接炭素原子の間のホモリティックα開裂反応に関わるものである。このタイプの反応は一般にノリッシュ(Norrish)I型反応と呼ばれている。ノリッシュI型の反応性を持ち、ポリマー状重合開始剤システムに有用な分子の例としては、ベンゾインエーテルおよびアセトフェノンの誘導体などがある。
【0027】
第二のメカニズムは、分子間または分子内いずれかの水素引抜き反応をともなうものである。この開始システムは、追加のエネルギー転移受容分子がなくても、水素を特定せずに引抜くが、より一般的にはエネルギー転移受容体を用いる。その受容体は一般には第三級アミンで、これにより、アミノアルキルラジカルとケチルラジカルの両方ができる。水素引抜き反応性を示し、ポリマー状重合開始剤システムに有用な分子の例には、ベンゾフェノン、チオキサントン、およびカンファーキノンの類似体がある。
【0028】
水素引抜きタイプのポリマー状重合開始剤を使用する際には、ペンダント第三級アミン基をマクロマーのポリマー主鎖に組み込むことができる。これにより、生成するフリーラジカルはすべてポリマーに結合したものばかりになる。
第三のメカニズムは、光還元性または光酸化性染料を用いた光増感反応に関わるものである。ほとんどの場合では、光還元性染料は還元剤、典型的には第三級アミンと併用される。還元剤は誘起された三重項を遮断することができ、染料のラジカルアニオンと還元剤のラジカルカチオンが生成する。光増感反応性を有しポリマー状重合開始剤システムに有用な分子の例をあげれば、エオシンY、ローズベンガル、およびエリトロシンなどがある。還元剤はポリマー主鎖に組み込むことができ、これにより、生成するフリーラジカルはすべてポリマーに結合したものばかりになる。
【0029】
熱反応性ポリマー状重合開始剤もまた、マクロマーの重合に有用である。ポリマー状重合開始剤システムに使用できる熱反応性重合開始剤の例としては、4,4’アゾビス(4−シアノペンタン酸)および過酸化ベンゾイル類似体などがある。
マクロマーを重合させるためにポリマー状重合開始剤を使用すると驚くべき効果が得られ、低分子量の相当物に比較してこれらポリマー状重合開始剤では重合の効率が増大する。この効率増大は、マクロマーの重合に有用な三種類の光重合開始剤メカニズムのすべてで認められる。
【0030】
モノマー溶液の重合開始は、工業的な紫外線硬化塗料の分野での使用が検討され、たとえば、米国特許第4,315,998号(ネッカース(Neckers))およびPCT出願の国際公開番号WO第97/24376号(クエスター(Kuester)ら)が参照できるが、生物学的材料の存在下でマクロマーを重合したり、薬剤放出性マトリックスを創製するためにポリマー状重合開始剤を使用することについては、これまで報告されていない。
【0031】
このようなシステムの場合、開始効率が高いということは特に重要である。生物学的または生物活性物質の存在下にポリマーマトリックスを形成させようとする時には、その物質を重合開始に用いるエネルギー源に暴露する時間を最小限にとどめることが一般的には望ましい。したがって、使用する重合開始剤システムの開始効率が極力高いということが必須の条件となってくる。
【0032】
特定の用途の場合にはマトリックスの強度または耐久性が要求されるが、その際にも効率が高いということが、重合開始システムにとって必要な特性となる。マトリックス形成用のシステムが重合開始されると、システムのフリーラジカル重合が進行してゲル化にまで達し、重合システムがガラス状態になるので、マトリックス生成システムの成分が拡散することが非常に困難となる。したがって、重合開始システムの効率が高いほど、重合がより完全に進み、より強度のある、より耐久性の高いマトリックスが得られるのである。本発明に記載されるポリマー状重合開始剤システムでは、促進剤を使用しなくても、ポリマーに結合していない低分子量の重合開始剤を使用した時よりは、高い効率が得られる。
【0033】
ポリマー状重合開始剤上の開始剤基が水素引抜き反応性を示す基、すなわち分子間で水素を引抜くことができる基であれば、また別の効果が実現される。その効果が重要となるのは、これらの重合開始剤を含むマクロマーシステムを、組織の接着剤、血管内のコーティング、外科手術後の癒着防止のためのバリアーの形成、またはマトリックスを一種以上の表面に「接着」させることを含む用途に用いる場合である。このタイプの反応性を示す重合開始剤は隣接の分子から水素を引抜くことが可能であるので、このタイプのポリマー状重合開始剤を含むマクロマーシステムを基質に作用させると、システムを光活性化させることで重合開始剤によって基質からの水素引抜きが起こり、基質上にフリーラジカルが生成すると共に、重合開始剤にもフリーラジカルが生成する。次いで、このジラジカルが崩壊して、マクロマーシステムと基質の間に共有結合ができるのである。
【0034】
同一のマクロマーの上の別の重合開始剤基は他のマクロマーとフリーラジカル反応をはじめるので、該表面に結合した架橋マトリックスが生成する。この種の反応性を示す重合開始剤基には、ベンゾフェノンおよびチオキサントンの類似体がある。容易に理解できるように、表面に対してマトリックスをこういう形で接着できるのはポリマー状重合開始剤だけであって、これらの重合開始剤の類似物であっても低分子量のものではこの現象は生じない。
【0035】
別の態様では、ポリマー状重合開始剤はペンダント開始剤基とペンダント反応性または親和性基をもつポリマー主鎖からできている。これらの反応性または親和性基によって、ポリマー状重合開始剤基を対象としている表面にある目標の基と結合させるさせることができる。これによりポリマー状重合開始剤が対象の表面に結合できるようになる。この方式で、マクロマーの界面重合を実施することが可能である。ペンダント反応性または親和性基を含むポリマー状重合開始剤の溶液を、目標の反応部位をもつ表面に塗布する。ポリマー状重合開始剤上の反応性または親和性基がその表面の部位に反応し、ポリマー状重合開始剤がその表面に結合する。次いで過剰のポリマー状重合開始剤を洗い流すことも可能である。それから、重合性マクロマーの溶液をその表面に塗布する。このシステムに光エネルギーを与えると、フリーラジカル重合反応は対象としている表面のみで開始される。重合性マクロマーの濃度と光照射時間を変えることで、表面に形成されるマトリックスの厚みおよび架橋密度を調節することができる。
【0036】
一般に、重合開始剤基をポリマー主鎖に導入するには二種類の方法がある。第一の方法は重合開始剤を含むモノマーを作る方法である。これは、標準的な化学反応を使えば容易に可能である。たとえば、重合開始剤を酸クロリド類似物の形にして、アミン含有モノマーと反応させれば、重合開始剤を含有するモノマーを作ることができる。
【0037】
重合開始剤基をポリマー主鎖に導入する第二の方法は、あらかじめ作ってあるポリマーに反応性の重合開始剤類似体を結合させるものである。たとえば、重合開始剤を酸クロリド類似物の形にして、アミノ基をペンダントしたポリマーと反応させれば、ペンダント重合開始剤を担持したポリマーを作ることができる。
マクロマーシステムから製造したポリマーマトリックスは種々の用途に使用でき、たとえば次のようなものがある;
細胞の被包: ヒドロゲルを使って細胞またはその他の組織を含むミクロカプセルまたはマクロカプセルを形成することに関しては文献に詳しく記載されている。これは、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、慢性痛、その他の病気の治療に応用されている。細胞の被包についての記述は特許や学術文献で読むことができる。本発明を使用すれば、以下の二つの基本的な方法で細胞を被包することができる。
1)バルク重合
この態様では、細胞物質をマクロマーシステムの溶液に混合し、ついでエネルギーを与えて活性化してフリーラジカル重合を開始させる。重合開始に先立って、マクロマーシステムに細胞物質を懸濁させた溶液を特定の形状にした型に入れるか、または、あらかじめ整形された膜状システム、たとえば中空繊維の中側に入れておくことができる。光照射または他のエネルギーを与えると、フリーラジカル重合が始まってマクロマーシステムがゲル化し、所望の形状の、細胞を含んだマトリックスが形成される。自立型の形状に成形する時は、マクロマーシステムの処方を設計して、それにより得られるマトリックスが所望の程度の強度と透過選択性を持つようにすることが可能である。たとえば、所望の透過選択性を持つように設計した中空繊維ような膜の内面構造を作ろうとする時には、マクロマーシステムの処方により、細胞懸濁マトリックスに所望の特性、たとえば生体適合性などを持たせることが可能である。
2)界面重合
この態様では、細胞物質の表面に直接に膜を形成する。重合性または非重合性のポリマー状重合開始剤含有するペンダント親和性基(たとえば、プラスの電荷をもつ基)の溶液を細胞物質と混合する。親和性基が細胞物質の表面の部位に結合する。ついで、過剰のポリマー状重合開始剤を洗い流してから、細胞物質を重合性マクロマー溶液に懸濁させる。重合開始剤基は細胞物質の表面にしか存在しないので、光エネルギーを与えると、その表面とマクロマーの界面だけで重合が開始される。光照射時間とマクロマーの処方を調節することによって、厚み、耐久性、透過選択性などの所望の特性をもつポリマーマトリックスを細胞物質の表面に直接作ることができる。
【0038】
接着剤と封鎖剤: ポリマーマトリックスシステムはまた、組織やその他の表面に対する接着剤としても幅広い用途がある。この目的では、マクロマーシステムの溶液を接着したい表面に塗布し、この表面にもう一つの面をあてがい、これを光照射することで表面−表面の接合を形成する。もし一時的な接着が必要な場合は、マクロマーシステムを分解性のマクロマーで構成すればよい。
【0039】
バリアー: ポリマーマトリックスは種々の用途において、表面にバリアーを形成させる目的にも使用できる。そのような応用例の一つが、外科手術後の組織癒着を防止するバリアーである。この用途では、液状のマクロマーシステムを、損傷を受けた組織の表面に塗布する。液状物を光照射してマクロマーを重合させる。このポリマーマトリックスが損傷を受けた組織に他の組織が癒着するのを防ぐ役目を果たす。この目的では、分解性、非分解性のいずれのマクロマーシステムでも使用することができる。前述の、バルク重合および界面重合のどちらの方法を使用しても、このタイプの表面塗膜を作ることが可能である。
【0040】
薬剤放出制御担体: ポリマーマトリックスは薬剤放出制御用の基剤としても広い用途を持つ。この用途では、マクロマーシステム溶液および、薬剤、タンパク質、または他の活性物質を表面に塗布する。溶液に光照射してマクロマーを重合させる。このポリマーマトリックスには薬剤が含まれており、生理的環境または液体の存在する環境におくと、薬剤が環境内に徐々に放出される。含有された薬剤の放出パターンはマクロマーシステムの処方を変えることで調節可能である。この目的では、分解性、非分解性のいずれのマクロマーシステムでも使用することができる。薬剤放出制御表面を作るのには、前記と同様に、バルク重合および界面重合のどちらの技術でも使用できる。これに代わる態様として、あらかじめ表面に作っておいたマトリックスに薬剤や他の活性物質を吸収させることも可能である。マトリックスへの吸収ならびに放出特性は、架橋密度、マトリックスの疎水性、および吸収させるのに使用する溶媒などを変えることによって調節することができる。
【0041】
これに代わるものとして、薬剤含有ポリマーミクロスフェアーも標準的な方法によって作ることが可能である。本発明を用いることによって、広い範囲の薬剤や生物活性物質を送達することが可能で、たとえば、抗血栓薬、抗炎症薬、抗菌剤、増殖抑制剤、および抗がん剤、並びに成長因子、形態形成タンパク質などがあるが、これらに限定される訳ではない。
【0042】
組織の置換え/主鎖: ポリマーマトリックスはハイブリッド組織および器官のための三次元足場材料としても有用性が見出された。この用途では、液状の形のマクロマーシステムを組織の欠損部分に塗布し、次いで光照射してマクロマーを重合させてマトリックスとすると、内部に成長する細胞が転移し、基礎組織が器官形成される。ある態様では、マクロマーシステムにさらに成長因子を加えておくと、それが徐々に放出されて所望のタイプの細胞の成長を刺激する。また別の態様では、マクロマーはペンダント細胞外マトリックスペプチドを含み、それが所望のタイプの細胞の内部成長を刺激する。第三の態様は、上記の性質を併せ持たせておくものである。またそれらとは別の態様では、マトリックスに含まれる細胞に、さらに成長因子を加えたもの、または加えないものがある。足場材料は、型または成形器具のくぼみに液状のマクロマーを入れることで、インビトロで作ることも可能であるし、あるいは、液状マクロマーシステムを組織の欠損部に注入することによりインビボでも作ることができる。この用途には分解性、非分解性いずれのマクロマーシステムでも使用できるが、分解性マトリックスの方が好ましい。
【0043】
創傷被覆剤: ポリマーマトリックスはこれまでも優れた創傷被覆材料として広く使用されていた。近時、ヒドロゲルおよびヒドロコロイド系の創傷被覆材料が、その優れた創傷治癒効果のために、広く使用されるようになった。この用途では、液状のマクロマーシステムを創傷部位に塗布し、次いで光に暴露することにより、可撓性のあるポリマーマトリックスが形成される。液状で塗布するので、マクロマー製剤は創傷の凹凸のある表面にもなじむ。光照射により可撓性のあるマトリックスが生成するが、これは創傷の表面と全く同じ形状となるので、細菌浸潤の部位としてはたらくような体液の溜まりは存在しえない。一つの態様としては、マクロマーシステムにさらに一種以上の治療用の薬剤、たとえば成長因子または抗菌剤を含ませておくと、これが創傷に徐々に放出される。この用途には分解性、非分解性いずれのマクロマーシステムでも使用できる。
【0044】
インサイトゥーでの医療器具の形成: ポリマー材料を生体内に埋植し、病変または損傷組織の機能を代替したり補完することができる。この一つの例が、経皮的冠動脈形成術(PCTA)にともなって冠動脈の構造を保持するために、中空円筒状のポリマー器具を使用するものである。現在では、あらかじめ整形した円筒状の器具を、カテーテルを挿入してからバルーンで拡張し、器具を固定する方法で埋植している。拡張器具により動脈の構造を保持し、動脈が元の形に戻って閉塞すること(再狭窄)を防ぐ。
【0045】
この用途では、損傷のある動脈に光照射部品を備えたマルチルーメンカテーテルを使用して、液状マクロマー製剤を塗布する。損傷組織に液状マクロマーシステムを塗布してから、短時間の光照射をすれば、半硬質なポリマーマトリックスが形成される。カテーテルを引き抜いても、中空円筒状でぴったりの大きさのポリマー器具が残って動脈を支え、再狭窄を防ぐのである。一つの態様では、マクロマーシステムにさらに放出性の治療薬剤、たとえば、増殖抑制剤および/または抗血栓剤のようなものを一種以上含有させておく。これらの薬剤は形成されたマトリックスから徐々に放出され、損傷組織に対して一層の治療効果をもたらす。この用途においても、分解性、非分解性いずれのマクロマーシステムでも使用できる。
【0046】
本発明について以下の実施例を参考にさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。本発明の範囲を離れることなく、記載された態様に多くの変更を加えうることは、当業者にとっては明らかであろう。したがって、本発明の範囲は本出願に記載された実施例に限定されるべきではなく、特許請求項の文言により記載された態様およびそれらの態様と同等のもののみによって限定されるものである。特に断らない限り、パーセントはすべて質量パーセントである。
実施例
実施例1
7−メチル−9−オキソチオキサンテン−3−カルボン酸クロリド(MTA−Cl)の合成
頭上撹拌機を用いて2リットルの三つ口丸底フラスコで、50.0g(0.185mol)の7−メチル−9−オキソチオキサンテン−3−カルボン酸(MTA)を350mlのトルエンと415ml(5.69mol)のチオニルクロリドに溶解した。2mlのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を加え、還流状態で2時間反応させた。この時間経過後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエンを350mlずつ3回使用して共沸させ、過剰のチオニルクロリドを除去した。生成物を800mlのクロロホルムから再結晶させ、得られた固形物を45℃で16時間真空中において、溶媒を完全に除去した。単離した生成物は45.31g(収率85%)で、核磁気共鳴スペクトル(NMR)により所望の構造が得られたことを確認した。この生成物は実施例2で記す方法によって光反応性モノマーを製造するのに用いた。
実施例2
N−[3−(7−メチル−9−オキソチオキサンテン−3−カルボキサミド)プロピル]メタクリルアミド(MTA−APMA)の合成
乾燥管を取りつけた250ml丸底フラスコ中で4.53g(25.4mmol)のN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(APMA)を100mlの無水クロロホルムに懸濁させた。このスラリーを氷浴で冷却してから、撹拌しながら7.69g(26.6mmol)のMTA−Clを固体のまま加えた。7.42ml(53.2mmol)のトリエチルアミン(TEA)を20mlのクロロホルムに溶かした溶液を、1.5時間かけて加え、ゆっくりと温めながら室温にまで戻した。混合物は乾燥管をつけたままで室温で16時間撹拌を続けた。この時間経過後、反応液を0.1N HClで洗浄し、重合禁止剤のフェノチアジンを少量加えてから、真空下で溶媒を除去した。得られた生成物をテトラヒドロフラン(THF)/トルエン(3/1)中で再結晶し、風乾すると、8.87g(収率88.7%)の生成物が得られた。この化合物の構造はNMR分析により確認した。
実施例3
N−スクシンイミジル6−マレイミドヘキサノエート(MAL−EAC−NOS)の製造
頭上撹拌機および乾燥管つき3リットル三つ口フラスコ中で、100.0g(0.762mol)の6−アミノヘキサン酸を300mlの酢酸に溶解した。78.5g(0.801mol)の無水マレイン酸を200mlの酢酸に溶解してから、6−アミノヘキサン酸溶液中に加えた。沸騰状態の水浴の上でこの混合物を1時間加熱撹拌すると白色の固形物が生成した。室温で一夜冷却してから、固形物を濾過により集め、50mlのヘキサンで2回洗浄した。乾燥すると、(Z)−4−オキソ−5−アザ−2−ウンデセンジオン酸が、典型的には、158〜165g(90〜95%)得られ、その融点は160〜165℃であった。NMRスペクトル分析では、所望の化合物に一致した。
【0047】
頭上撹拌機付き2リットル三つ口丸底フラスコ中に、150.0g(0.654mol)の(Z)−4−オキソ−5−アザ−2−ウンデセンジオン酸、68ml(73.5g、0.721mol)の無水酢酸、および500mgのフェノチアジンを加えた。91ml(0.653mol)のトリエチルアミンおよび600mlのTHFを加え、混合物を撹拌しながら加熱して還流させた。還流を全部で4時間させてから、黒ずんだ混合物を60℃未満まで冷却し、3リットルの水に250mlの12N HClを溶かした溶液中にそそぎ込んだ。この混合物を室温で3時間撹拌してから、セライト(Celite)545の充填物を通して濾過し、固形物を除去した。濾液を500mlのクロロホルムで4回抽出し、抽出物を合わせてから硫酸ナトリウム上で乾燥させた。重合防止のために15mgのフェノチアジンを添加してから、減圧下で溶媒を除去した。6−マレイミドヘキサン酸をヘキサン/クロロホルム(2/1)から再結晶でとりだすと、典型的には、76〜83g(55〜60%)の収量で、その融点は81〜85℃であった。NMRスペクトル分析では、所望の化合物に一致した。
【0048】
20.0g(94.7mmol)の6−マレイミドヘキサン酸をアルゴン雰囲気下で100mlのクロロホルムに溶解し、次いで41ml(0.47mol)のシュウ酸クロリドを加えた。室温で2時間撹拌したのち、溶媒を減圧下で除去し、さらに新しいクロロホルム25mlを4回使用して、残存している過剰のシュウ酸クロリドを徹底的に除去した。酸クロリドを100mlのクロロホルムに溶解してから、12.0g(0.104mol)のN−ヒドロキシスクシンイミドおよび16.0ml(0.114mol)のトリエチルアミンを加えた。室温で一夜撹拌してから、生成物を100mlの水で4回洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去すると、24.0g(82%)のMAL−EAC−NOSが得られ、このものはこれ以上の精製をすることなしに、使用した。NMRスペクトル分析では、所望の化合物に一致した。
【0049】
実施例4
MTA−APMA、MAL−EAC−NOS、およびN−ビニルピロリドンのコポリマーの製造
5mol%のMTA−APMA、10mol%のMAL−EAC−NOS、および85mol%のN−ビニルピロリドン(VP)からなるモノマー装入量を共重合させることで、ポリマー状重合開始剤を製造した。重合開始剤として2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、酸素捕捉剤としてN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TEMED)を用いて、ホルムアミドまたは他の適当な溶媒の中で重合反応をさせた。メルカプトエタノールを連鎖移動剤として加えたが、その濃度は、ポリマーの分子量が2,000〜20,000ドルトンになるように調節した。重合反応が終了したら、エーテルまたは他の、ポリマーを溶解しない溶媒を加えてコポリマーを沈殿させた。濾過で分離した後、沈殿溶媒を用いて生成物を徹底的に洗浄して残存モノマーや低分子量のオリゴマーを除去した。コポリマーは真空下で乾燥し、デシケータ中で保存して、加水分解されやすいN−オキシスクシンイミド(NOS)エステルを保護した。
【0050】
実施例5
ペンタエリスリトールエトキシレートのポリ(カプロラクトン−コ−ラクチド)誘導体からの光反応性マクロマーの合成
8.147g(56.5mmol)の1−ラクチド(3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオン)および6.450g(56.5mmol)のε−カプロラクトンを厚肉管に入れて、15gスケールの反応を行った。この混合物に0.402g(1.49mmol)のペンタエリスリトールエトキシレート(平均分子量約270)を加えて重合部位とし、分子量の調節を行った。この混合物を穏やかに加熱してすべての原料を完全に溶解させた。触媒の、2−エチルヘキサン酸第一スズ(0.015ml)を加えてから、反応管を封管した。反応混合物を20時間、150℃で加熱撹拌した。得られたポリマーはクロロホルムに溶解し、1000MWCO透析チューブを使用してメタノールに対して透析した。透析後、溶媒を真空下で除去した。精製ポリマーをクロロホルムに溶解し、2.41g(23.8mmol)のTEAで処理した。この反応混合物に292mg(1.19mmol)の4−ベンゾイル安息香酸クロリド(BBA−Cl)を加え、こうしてできた混合物を16時間撹拌した。この反応混合物に0.734g(8.11mmol)のアクリロイルクロリドを加え、反応液をさらに8時間撹拌した。この変性ポリマーを、1000MWCO透析チューブを使用してメタノールに対して透析することで精製した。透析後、溶媒は真空下で除去し、ポリマー(15.36g)は室温、デシケータ中で保存した。
【0051】
実施例6
ペンダント重合開始剤基を有する水溶性シロキサンマクロマーの合成
50gのペンダント重合開始剤基を有する水溶性シロキサンマクロマーを以下の方法で合成した。まず、市販されているポリ[ジメチルシロキサン−コ−メチル(3−ヒドロキシプロピル)シロキサン]−グラフト−ポリ(エチレングリコール)3−アミノプロピルエーテル(アルドリッチ・ケミカル(Aldrich Chemical)社製)の50gを50mlのメチレンクロリドに溶解した。この溶液に5.0g(49mmol)のTEAを加えた。反応溶液を−50℃まで冷却してから、室温で撹拌プレートに移した。実施例1に記した一般的な方法で合成したMTA−Clの1.0g(3.5mmol)およびアクリロイルクロリドの5.0g(55mmol)を添加し、この溶液を室温で6時間撹拌した。溶液を3500MWCOの透析チューブを使用して脱イオン水に対して透析し、次いで水を真空下で除去した。生成物(48.4g)は室温でデシケータ内に保存した。
【0052】
実施例7
重合性ヒアルロン酸の合成
2gのヒアルロン酸(ライフコア・バイオメディカル(Lifecore Biomedical)社製、チャスカ(Chaska)、ミネソタ州)を100mlの無水ホルムアミドに溶解した。この溶液に、1.0g(9.9mmol)のTEAおよび4.0g(31mmol)のグリシジルアクリレートを加えた。反応混合物を37℃で72時間撹拌した。12−14kMWCO透析チューブを使用して脱イオン水に対して徹底的に透析をおこなってから、生成物(2.89g)を凍結乾燥で単離した。
【0053】
実施例8
光誘導体化ポリアクリルアミド(Photo−PAA)の製造
10.24g(0.144mol)のアクリルアミドを200mlの脱イオン水に溶解した。この溶液に、0.279g(1.56mmol)のAPMA、0.33g(1.45mmol)の過硫酸アンモニウムおよび0.155g(1.33mmol)のTEMEDを加えた。溶液を吸引ビンに入れ水アスピレータを使って10分間脱気した。チューブをクランプして溶液を真空下で1時間放置した。得られたポリマー溶液を12−14kMWCO透析チューブを使用して脱イオン水に対して透析した。3.0gのポリマーを含む150mlのポリマー溶液をPTFEびんに入れ、これに0.504ml(3.62mmol)のTEAを加えた。これに、30ml(3.48mmol)の4−ベンゾイル安息香酸クロリドのCHCl3溶液(28.4mg/ml)を加えた。びんを密栓してから1時間振盪した。次いでびんを10分間遠心分離器にかけて相分離させてから、水相を除き、12−14kMWCO透析チューブを使用して脱イオン水に対して透析し、凍結乾燥した。生成物(3.21g)は室温でデシケータ内に保存した。
【0054】
実施例9
エオシンYのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成
1.00g(1.54mmol)のエオシンYを、撹拌下穏やかに加熱し多少の超音波をあてながら、10mlの無水ジオキサンに溶解した。完全に溶解してから、このオレンジ色の溶液をアルゴン雰囲気下で室温まで冷却した。0.195g(1.69mmol)のN−ヒドロキシスクシンイミドおよび0.635g(3.08mmol)の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドを固体のまま添加した。得られた赤色の混合物を不活性ガス雰囲気下で室温で48時間撹拌した。この時間経過後、固形分を濾別しジオキサンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮すると1.08g(収率94%)のガラス状の赤色固形物が得られた。
【0055】
実施例10
APMA、メチルメタクリレート、およびN−ビニルピロリドンのコポリマーの合成とそれへのアクリロイル基の導入
以下のコポリマー成分をガラス製反応容器に入れて20mlのDMSOに溶解した:APMA(2.68g、15.0mmol)、VP(6.74ml、63.1mmol)、メチルメタクリレート(mMA)(0.334ml、3.12mmol)、メルカプトエタノール(0.053ml、0.76mmol)、AIBN(0.041g、0.25mmol)、およびTEMED(0.057ml、0.38mmol)。完全に溶解してから、このモノマー溶液を脱気し、アルゴンでシールしてから55℃の振盪インキュベーターにセットした。このコポリマーを、6−8,000MWCO透析チューブを使用して脱イオン水に対して透析した。透析液(約400ml)にアクリレート基をつけた。5.0ml(35.9mmol)のTEAを撹拌しながら加えた。この溶液をフリーザーに5〜10分間入れて冷却した。その後すぐに、5.0ml(61.5mmol)のアクリロイルクロリドを5mlのクロロホルムに溶解した溶液を撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この時間経過後、このアクリル化ポリマーを6−8,000MWCOチューブを使用して脱イオン水に対して透析した。生成物を凍結乾燥すると、7.10gのものが得られた。
【0056】
実施例11
MTA−APMA、APMA、メチルメタクリレート、およびN−ビニルピロリドンのコポリマーの合成とそれへのアクリロイル基の導入
以下のコポリマー合成原料をガラス製反応容器に入れて20mlのDMSOに溶解した:MTA−APMA(0.613g、1.55mmol)、APMA(2.578g、14.4mmol)、VP(6.27ml、58.7mmol)、mMA(0.319ml、2.98mmol)、メルカプトエタノール(0.054ml、0.77mmol)、AIBN(0.039g、0.24mmol)、およびTEMED(0.053ml、0.35mmol)。完全に溶解してから、このモノマー溶液を脱気し、アルゴンでシールしてから55℃の振盪インキュベーターにセットした。このコポリマーは、6−8,000MWCO透析チューブを使用して脱イオン水に対して透析した。透析液に遮光下で、アクリレート基をつけた。5.0ml(35.9mmol)のTEAを撹拌しながら加えた。この溶液をフリーザーに5〜10分間入れて冷却した。この時間経過後、5.0ml(61.5mmol)のアクリロイルクロリドを5mlのクロロホルムに溶解した溶液を撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で9時間撹拌した。この時間経過後、このアクリル化ポリマーを遮光下で6−8,000MWCOチューブを使用して脱イオン水に対して透析した。生成物(8.88g)を凍結乾燥で単離した。
【0057】
実施例12
マトリックス形成についての評価
10%DMSO/水溶媒を用いて実施例11のコポリマーの15%溶液を調製した。溶液中のMTA含量はこの溶液の395nmにおける吸収を測定することにより判断した(395nmでの吸収=42.6)。10%DMSO/水溶媒を用いて、実施例10でのコポリマー(実施例11で記載されたコポリマーとほぼ同じであるが、MTA−APMAを含まない)の15%溶液を調製した。この溶液にMTAを、その395nmでの吸光度が上記の溶液のそれと一致するまで加えていった。この二種類の溶液は、コポリマーおよび光重合開始剤の濃度は同じであるが、違っているのは一方の溶液では光重合開始剤がポリマーの形で存在する(POLY)のに対し、他方では光重合開始剤がポリマーの形ではない(NON)ことである。
【0058】
これら二種類の溶液のマトリックス形成能力を比較するために、以下の評価法を採用した:光反応性ポリマー溶液が光照射により固形のヒドロゲルディスクを形成する能力を評価するために、96穴のマイクロタイター板の蓋のくぼみをミニチュア型として使用した。このくぼみは直径が8mm、深さが約0.6mmで、30μlのポリマー溶液で丁度このくぼみが一杯になる。(POLY)および(NON)それぞれの溶液を30μlずつくぼみに入れた。ポリマー溶液を充填してから、この蓋に、400−500nmフィルターを取りつけたイー・エフ・オー・エス ウルトラキュア(EFOS Ultracure)100SS照射システムを用いて、露光時間を変えながら照射した。照射後、蓋を大量の水で洗い、それぞれのポリマー処方が固形ディスクを形成する能力を、以下の評価基準に従って評点をつけた。
【0059】
0 = 液状、ゲル化なし
1 = 柔らかいゲル、型からはずせない
2 = 硬いゲル、型からはずすのがやや困難
3 = 非常に硬いゲル、型から容易にはずせる
4 = 非常に硬いゲル、明らかにゴム的性質を示す
結果:
【0060】
【表1】
【0061】
マトリックスの形成
光エネルギーに暴露した場合、ポリマーに結合していない重合開始剤(NON)を含むポリマー溶液の場合に比較して、ポリマーに結合した重合開始剤(POLY)を含むポリマー溶液の方が、マトリックスの形成が早く、また、より完全なものができた。
実施例13
エオシン置換ポリマーの合成
10.0g(90.0mmol)のN−ビニルピロリドンを50mlのDMSOに溶解した。この溶液に0.30g(1.68mmol)のAPMA、0.15g(0.91mmol)のAIBN、および0.10g(0.86mmol)のTEMEDを加えた。この溶液に窒素ガスを20分間吹き込んでから、55℃のインキュベーターに20時間入れておいた。得られたポリマーは水を使用した透析で精製してから凍結乾燥で単離した。
【0062】
このポリマー3gを150mlの無水ジオキサンに溶解した。この溶液に0.504ml(3.62mmol)のTEAを添加した。次いで、2.74g(3.5mmol)のエオシンYのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加え、反応混合物を2時間室温で撹拌した。この溶液を12−14kdaのカットオフ透析チューブを使用して脱イオン水に対して透析し、凍結乾燥により生成物を単離した。この反応により3.96gの赤色のポリマーが得られた。
実施例14
生分解性の組織接着剤
5%の重合性ヒアルロン酸(実施例7)および2%の光誘導体化ポリアクリルアミド(実施例8)からなる水溶液を調製した。透析用のセルロースチューブを組織のモデルに使用して、この試薬を組織接着剤として使用した場合の評価をした。
【0063】
透析チューブについて剪断強さ試験を行った。チューブを細長く切断して、2cmx4cmの試験片を作った。試験片はすばやく水に浸け、取り出して、湿っている間に試験にかけた。試験片の一つを表面を平らに置いて、そのひも状部分の一端に10μlの接着剤を塗布した。もう一つの試験片を、試験片同士の重なりが1cmになるようにして、この上に重ねた。光活性性接着剤(2/5HA)を評価する時は、このオーバーラップ部分に10秒間光を照射した。比較対照の接着剤を評価する時には、接着剤を5分間固定しておいた。接着させた試料は、引張試験機に両端が長さ方向になるように取付け、接着面が引張試験機の軸と平行になるようにした。試験片を1cm/分の速度で接着剤層破壊または基材破壊に達するまで引張し、破壊時の力を記録した。基材のみ、および、光活性性接着剤では光照射なしの試料も、評価の対照として加えた。
【0064】
【表2】
【0065】
実施例15
インサイトゥーでのヒドロゲル創傷被覆剤の形成
光重合性のマトリックス形成性試薬のインサイトゥー創傷被覆剤としての有効性を評価した。
試薬の調製:
試験用のインサイトゥー形成性創傷被覆剤の調製は以下によった:
1)6%殺菌グリセリン水溶液に実施例10で得られた反応性マクロマーを20%の濃度で溶解する。
【0066】
2)実施例12で得られたポリマー状エオシン試薬の4%殺菌水溶液および2Mのトリエタノールアミン(TEA)殺菌水溶液を調製する。
3)これら三種の殺菌溶液を手術室に持ち込み、ブタの皮膚に作った創傷部位に適用する。
体重15〜20kgの若齢の雌ブタ(チャイナ・ホワイト(China White)種)4頭に麻酔をかけて、それぞれのブタの体の片側に12の創傷をつけた。創傷は大きさ約2.54cm×5.08cm(1インチx2インチ)で深さは約0.0381cm(0.015インチ)であり、これは目盛り付きの電気ダーマトーム(パジェット(Padgett))を用いてつけた。それぞれのブタの胸部から脊椎傍の部分にかけて6カ所ずつ2列に創傷をつけ、創傷と創傷の間は約5.08cm(約2インチ)の間隔を空けた。各創傷にはランダムに、次の三種の治療のうちの一つを施した:
1)治療せず(対照)
2)オプサイト(OpSite、登録商標)、スミス・アンド・ネヒュー社(Smith and Nephew、Inc)の半閉鎖式創傷被覆剤
3)試験用の光硬化性被覆剤
試験用の被覆剤を塗布するために、0.5mlのポリマー状エオシン溶液と0.5mlのTEA溶液をマクロマー/グリセリン溶液に加え、光硬化性創傷被覆液を作った。この溶液を16本の3ml滅菌済み注射器に入れ(注射器それぞれに2mlずつ)、各創傷部位に注射器1本分を塗布した。溶液はそれぞれ決められた創傷部位に(部位1カ所あたり約1.5mlずつ)塗布し、部位からあふれるようにした。液を固化させるために、150Wの白熱電球を創傷表面から約10.16cm(4インチ)離して30秒間点灯した。被覆剤溶液はすぐに丈夫なゴム状のヒドロゲルになり、これは創傷部に非常によく接着していた。それぞれのブタの創傷部全体に消毒済みの4x4のガーゼをあて、ブタを消毒済みのメリヤス地で覆った。日を決めて(第3、4、5および7日)、ブタ1頭に麻酔をかけ、創傷部の上皮化および回復に対する被覆剤の効果を評価した。
創傷部の上皮化および回復に対する被覆剤の効果の評価:
麻酔をかけてから、皮膚の損傷部をその下にある深部皮下組織から切離して取り出し、10%中性緩衝ホルマリン溶液で固定した。固定化後、キーズ(Keys)生検パンチを使って、各創傷から5個の生検試料を採取した。各生検試料は、容器に入れラベルをつけて、組織切片の作成を依頼した。組織切片は厚み4μmに切断し、ヘマトキシリンとエオシンで染色した。組織切片を顕微鏡で検査したが、その際、創傷部位にあてた被覆剤の種類は伏せておいた。次のような点について評価を行い、顕微鏡検査で評点をつけた。
【0067】
創傷における上皮化の程度
炎症反応の強さ
創傷における線維増殖の程度
皮下組織に対する損傷の程度
起きている炎症反応の程度を区別するのに、組織切片の細胞のタイプについての形態計測解析を援用した。 多形核細胞、リンパ球細胞、および 線維芽細胞の数を調べた。それぞれの組織生検について、以下の1〜5に分けて評点をつけた:
炎症反応の強さ
1.炎症反応なし、またはあるかなしかの境界線
2.きわめてわずかな炎症
3.炎症細胞密度が中程度で、滲出液あり
4.重篤で、創傷組織の内部または上部で炎症細胞密度高く、滲出液層が厚い
5.極端に激しい炎症、炎症細胞の濃厚な病巣の徴候があり、創傷組織または創傷に浸潤、炎症滲出液の厚い層あり。
創傷における上皮化の程度
1.角質層が少なくとも4細胞層存在し、全部の表皮が存在している
2.角質層が少なくとも1細胞層存在し、全部の表皮が存在している
3.角質層が少なくとも1細胞層存在し、1/2の表皮が覆われている
4.角質層が存在せず、表皮下の組織にきわめてわずかな炎症
5.角質層が存在せず、表皮下の組織に中程度の炎症
創傷における線維増殖の程度
1.創傷に線維増殖なし
2.創傷表面の1/3〜1/2において創傷に軽い線維増殖あり
3.創傷の2/3以上において創傷に軽い線維増殖あり
4.創傷の1/3〜1/2において創傷に中程度の線維増殖あり
5.創傷の1/2以上において創傷に重篤な線維増殖あり
皮下組織に対する損傷の程度
1.皮下組織に損傷なし
2.皮下組織に軽い浮腫を伴う軽い損傷があるが、炎症細胞はほとんどなし
3.皮下組織に中程度の浮腫を伴う中程度の損傷があり、中程度の炎症細胞蓄積あり
4.皮下組織に重篤な浮腫を伴う重篤な損傷があり、炎症細胞多し
5.皮下組織に極めて重篤な損傷があり、炎症細胞の濃厚な病巣を伴う
結果
それぞれの生検試料について上記の基準を使用して盲検法で評価した。組織学的な試験が終了してから、評点をつけた生検試料を創傷部位と関連づけた。それぞれの被覆剤についてすべての部位での評点を合計し検体数または評点で割ることで、それぞれの被覆剤の単純平均で評点を計算した。
【0068】
第3,4,5および7日における各タイプの創傷被覆剤の全評点を統計的に解析するために、データインターバル(data interval)のためのアノバ・サス(ANOVA SAS)プログラムで評価して、三種類の創傷治療法に何か差があるかどうかを統計的に評価した。統計的に有意差が認められたのは、二つの評点だけであった。
1.創傷をつけてから第4日目に、オプサイト(OpSite、登録商標)被覆剤の平均値は2.4であり、対照および実験の創傷部位とは統計的に有意な差があった。
2.創傷をつけてから第7日目に、実験用の被覆剤での平均は1.8であり、対照およびオプサイト(OpSite、登録商標)被覆剤とは統計的に有意な差があった
創傷後第7日では、上記の評価基準で判断すると、実験用の光硬化性被覆剤は、未処置またはオプサイト(OpSite、登録商標)被覆剤による処置に比べて、有意にきわめて優れた治癒効果を示した。
実施例16
生体吸収性薬剤送達塗膜
実施例5で得られたマクロマーの33%エタノール溶液を調製した。長さ10cmのポリウレタン(PU)の棒をマクロマー溶液に浸漬してから、6分間光照射してマトリックスを形成させた。この方法により棒の上には、非常に耐久性があり、容易に剥がれず、可撓性のある塗膜が生成した。1gのクロロヘキシジン2酢酸塩(抗菌剤)を10mlのマクロマー溶液に溶解し、新しいPU棒を使用して同様の塗装加工をおこなった。この場合にも、棒上には耐久性があり、容易に剥がれず、可撓性のある塗膜が生成した。この棒を切断して1cmの試料片とし、阻害ゾーンを分析することによって評価した。
【0069】
染料入り塗膜試験片、薬剤なし塗膜試験片、塗膜なし試験片をミュラー・ヒントン(Mueller−Hinton)寒天平板上に置いた。この寒天平板にはスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(クリステンセン(Christensen)より入手、RP62A)の106懸濁液を塗布したものである。これらの試験片は不洗浄対照として用いられ、60日間にわたって毎日、新しく菌を塗布した寒天平板に移し替えていった。
【0070】
さらに追加の試験片として、薬剤無し(塗膜ありとなしの両方)および薬剤入り塗膜のものを、スナップキャップ式のバイアルに入れ、50%ノルマルの仔ウシ血清PBS溶液で洗浄した。チューブをオービタルシェーカーに取付け、37℃、200rpmで培養することを20日間続けた。洗浄液は毎日取り去り、新しい溶液と置き換えた。定期的に試験片を血清/PBSから抜き出して前記のようにして寒天にのせた。これらの試験片で生じる阻害ゾーンを記録し、不洗浄の試験片によるゾーンと比較した。
【0071】
薬剤無し塗膜の対照試験片では、塗膜の有無に関わらず、ゾーンはできなかった。第0日では、薬剤含有試験片は洗浄品も不洗浄品も24.5mmのゾーンを生成した。第20日は、最終の洗浄試験片を評価する日であったが、不洗浄試験片では17.5mmのゾーンを生成し、洗浄試験片では9.5mmのゾーンを生成した。第60日は、試験を終了する日だが、不洗浄品はまだ17mmのゾーンを生成していた。
【0072】
この実験から、このマトリックス形成ポリマーは、生理活性物質の長期間にわたる送達を可能とする薬剤送達塗膜を作るのに有用であることが示された。
実施例17
生体内で安定な薬剤送達塗膜
実施例6で得られたマクロマーを50%IPA/H2Oの25%溶液に調製した。長さ10cmのポリウレタンの棒をマクロマー溶液に浸漬してから、6分間光照射してマトリックスを形成させた。この方法により棒の上には、非常に耐久性があり、容易に剥がれず、可撓性のある塗膜が生成した。500mgのクロロヘキシダーゼ2酢酸塩を10mlのエタノールに溶解させた。塗膜をつけた棒の半分をこの溶液に室温で60分間浸漬し、残り半分は同じ条件で純エタノールに浸漬した。浸漬後、棒をエタノールから上げ、室温で20時間かけて乾燥させた。この棒を切断して1cmの試料片とし、阻害ゾーンを分析することによって評価した。
【0073】
塗膜無し対照、塗膜あり対照、および 薬剤入り塗膜試験片をミュラー・ヒントン(Mueller−Hinton)寒天平板上に置いた。この寒天平板にはスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)(クリステンセン(Christensen)より入手、RP62A)の106懸濁液を塗布したものである。これらの平板を37℃で20時間培養した。それぞれの試験片の周辺で細菌の増殖がまったく認められないゾーンを測定し、毎日この試験片を新しく菌を塗布した寒天平板に移すことを14日続けた。
【0074】
塗膜無し対照試験片および塗膜あり対照試験片ではゾーンが認められなかった。薬剤含有塗膜試験片は、第0日では25mmのゾーンを生成した。この試験片は毎日、ゾーンを生成していた。第14日は、試験を終了する日であるが、この試験片は平均で6mmのゾーンを生成していた。
実施例18
三次元形状の器具の製作
直径3mmのテフロンコートをした棒の一端を1.5cmの深さまでBBA−アクリロイルポリテトラ(カプロラクトン−コ−ラクチド)ペンタエリスリトールエトキシレート(実施例5参照)のニート液中に浸け、直ちに、対向して設置したダイマックス(Dymax)ランプの間に吊り下げ、回転しながら10秒間光照射した。光照射により、棒の上には半硬質の弾性塗膜が生成した。棒を冷却してこのポリマー塗膜をはずしやすくした。円筒の閉じている方の端をカミソリ刃で切り取ると、長さ1.25cm、直径3.5mmの中空円筒器具が形成できた。
実施例19
重合性コラーゲンの合成
1gの可溶性コラーゲン(セメド−S(Semed−S)、ケンゼイ−ナッシュ社(Kensey−Nash Corp.))(I型とIII型の混合物)を50mlの0.01N HClに溶解した。溶解してから、1.25gのトリエチルアミン(12.4mmol)をこの反応混合物に添加した。1gのアクリロイルクロリド(11.0mmol)を1mlのメチレンクロリドに溶解したものを、この反応容器に加え、混合物を室温で20時間撹拌した。
【0075】
反応物を脱イオン水に対して徹底的に透析し、生成物は凍結乾燥により単離した。重合性コラーゲンが収量1.17gで得られた。
実施例20
骨形態形成性タンパク質を含有するコラーゲン足場材料
A.固化足場材料の製造
リン酸緩衝食塩水(pH7.4)に重合性コラーゲン(実施例19)を5%(w/v)、光誘導体化ポリアクリルアミド(実施例8の記載にしたがって合成)を1%(w/v)溶解した液状マクロマー溶液を調製した。これに、50μg/ml(0.005%w/v)の骨形態形成性タンパク質(BMP−7、個人的ルートで入手)を加えた。次いで、上記溶液のアリコート(150μl)を型(直径8mm、深さ3mm)に入れ、10秒間ダイマックスランプ(実施例13に記載)で照射して、コラーゲン足場材料を固化させた。固化コラーゲン足場材料の対照となるディスクを、同様な手順により作成したが、BMP−7は加えなかった。
B.固化足場材料の評価
BMP−7入りの固化コラーゲン足場材料のディスクを、ラットの頭蓋オンレー埋植モデルにおける骨成長刺激について評価した。このモデルでは、骨膜は除去し、コラーゲンディスクを頭蓋骨に移植した。30日後に移植片とその周辺の頭蓋骨をとりだし、冷メタノールで固定してから、PMMAに包埋し、切片を切り出し、50〜100μmの厚みまで研磨し、サンダーソン・ラピッド・ボーン・ステイン(Sandersons Rapid Bone Stain)で染色し、ファン・ギーソン(Van Gieson)のピクロフクシンで対比染色した。この試験法では、非脱灰の骨を評価しており、成熟骨は赤色に染色され、未成熟骨はピンク色に染色され、軟骨は青灰色に染色され、変化を受けないコラーゲンは無細胞で青黄色に見える。
【0076】
対照物質の一つはBMP−7を添加していない固化コラーゲン足場材料のディスクでできている。第二の対照物質はBMP−7を含有する液状マクロマー溶液150μlを非照射で用いたものからできている(BMP−7を含有する固化コラーゲン足場材料を作るのに型に入れ、照射したものと同一の溶液組成である)。
【0077】
上記のようにして、第30日に組織学的に評価すると、試験用のディスク(BMP−7を含有する固化コラーゲン足場材料)ではもともとコラーゲンディスクを埋め込んだ部分に著しく骨の成長が認められた。これとは対照的に、二つの対照物質(BMP−7なしの固化コラーゲン足場材料およびBMP−7を含有する液状対照溶液を光照射しなかったもの)はいずれも骨の成長は全然もしくはほとんど認められなかった。対照物資で形成された骨の量は、実験用のディスクの場合に観察された量の25%以下であり、したがって、固化コラーゲン足場材料はBMP刺激の骨の生成を著しく促進していることが実証された。
Claims (33)
- ペンダント重合性基およびペンダント重合開始剤基を有する一種以上のポリマーを含む架橋可能なマクロマーシステムであって、
ペンダント重合性基が、ペンダントビニル基、アクリレート基、メタクリレート基、エタクリレート基、2−フェニルアクリレート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、イタコネート基、およびスチレン基からなる群より選択されるとともに、
ペンダント重合開始剤基が、長波長紫外線(LWUV)光活性化性分子、可視光活性化性分子、および熱活性化性分子からなる群より選択され、
生体内で使用されるマトリックスを形成するために重合に付されるマクロマーシステム。 - 重合性基および重合開始剤基が、同一のポリマー主鎖にペンダントしている、請求項1に記載のマクロマーシステム。
- 重合性基および重合開始剤基が、異なったポリマー主鎖にペンダントしている、請求項1に記載のマクロマーシステム。
- ペンダント重合開始剤基が、ポリマー状マクロマーを製造するために用いられる一種以上のモノマーに結合している、請求項1に記載されたマクロマーシステム。
- ペンダント重合開始剤基が、ポリマー状マクロマーそのものに結合している、請求項1に記載されたマクロマーシステム。
- システムが、重合開始剤基と重合性基の両方を担持しているマクロマーとペンダント重合性基のみをもつマクロマーとを組み合わせて含む、請求項1に記載されたマクロマーシステム。
- LWUV分子が、4−ベンゾイル安息香酸、[(9−オキソ−2−チオキサンタニル)−オキシ]酢酸、2−ヒドロキシチオキサントン、ビニルオキシメチルベンゾインメチルエーテル、ベンゾフェノンおよびチオキサントンからなる群より選択される、請求項1に記載されたマクロマーシステム。
- 可視光活性化性分子が、エオシンY、ローズベンガル、カンファーキノン、エリトロシンおよびエチルエオシンからなる群より選択される、請求項1に記載されたマクロマーシステム。
- 熱活性化性分子が、4,4’アゾビス(4−シアノペンタン)酸、および2,2−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]二塩酸塩からなる群より選択される、請求項1に記載されたマクロマーシステム。
- 光重合開始が、水素引抜き反応によって引き起こされる、請求項1に記載されたマクロマーシステム。
- マクロマーが、ペンダント第三級アミン基を更に有する、請求項10に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマー主鎖が、合成ポリマーおよび天然ポリマーからなる群より選択される、請求項1に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマー主鎖が、生分解性ポリマーおよび生体内で安定なポリマーからなる群より選択される、請求項12に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマーが、ヒドロゲルマトリックス形成に用いられるポリマーおよび非ヒドロゲルマトリックス形成に用いられるポリマーからなる群より選択される、請求項13に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマーが、ヒドロゲルマトリックス形成に用いられる生分解性のポリマーを含む、請求項14に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマーが、多糖類およびポリアミノ酸からなる群より選択される天然ポリマーである、請求項15に記載されたマクロマーシステム。
- 多糖類が、ヒアルロン酸、デンプン、デキストラン、ヘパリンおよびキトサンからなる群より選択され、ポリアミノ酸が、ゼラチン、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、アルブミンおよびそれらの活性ペプチドドメインからなる群より選択される、請求項16に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマーが、一種以上のモノマーの縮合重合により製造される合成ポリマーを含む、請求項12に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、並びにこれらのポリマー、ポリ無水物、およびポリオルトエステルからなる群より選択された疎水性、生分解性ポリマーである、請求項13に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、およびポリビニルアルコールからなる群より選択された生体内で安定な、親水性ポリマーである、請求項13に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマーが、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびジメチルシロキサンからなる群より選択された疎水性モノマーの重合により形成される合成、生体内で安定なポリマーである、請求項13に記載されたマクロマーシステム。
- ポリマー主鎖が、ペンダント反応性基または親和性基をさらに含んでいる、請求項1に記載されたマクロマーシステム。
- 反応性基または親和性基が、対象の表面の標的基に結合させるのに用いられる、請求項22に記載されたマクロマーシステム。
- 生体内で使用されるポリマーマトリックスを形成するためのマクロマー製剤であって、請求項1に記載されたマクロマーシステムを含有する製剤。
- 生体内での使用が、細胞の被包、接着剤/封鎖剤、バリアー、薬剤放出制御担体、組織の置換、創傷被覆剤、およびインサイトゥーでの医療器具の形成からなる群より選択される、請求項24に記載された製剤。
- システムの光重合開始が水素引抜き反応によって引き起こされる請求項24に記載された製剤。
- マクロマーが、ペンダント第三級アミン基を更に有する、請求項24に記載された製剤。
- 光重合開始が、マトリックスと基質の間に共有結合を形成する、請求項26に記載された製剤。
- インビボで使用されるポリマーマトリックスであって、請求項1に記載されたマクロマーシステムを含み、そのシステムがフリーラジカル重合により架橋されてマトリックスを形成するマトリックス。
- インビボでの使用が、細胞の被包、接着剤/封鎖剤、バリアー、薬剤放出制御担体、組織の置換、創傷被覆剤、およびインサイトゥーでの医療器具の形成からなる群より選択される、請求項29に記載されたマトリックス。
- システムの光重合開始が、水素引抜き反応によって引き起こされる、請求項29に記載されたマトリックス。
- マクロマーが、ペンダント第三級アミン基を更に有する、請求項29に記載されたマトリックス。
- 光重合開始が、マトリックスと基質の間に共有結合を形成する、請求項31に記載されたマトリックス。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7860798P | 1998-03-19 | 1998-03-19 | |
US09/121,248 US6007833A (en) | 1998-03-19 | 1998-07-23 | Crosslinkable macromers bearing initiator groups |
US09/121,248 | 1998-07-23 | ||
US60/078,607 | 1998-07-23 | ||
PCT/US1999/005244 WO1999047129A1 (en) | 1998-03-19 | 1999-03-11 | Crosslinkable macromers bearing initiator groups |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002506813A JP2002506813A (ja) | 2002-03-05 |
JP4727812B2 true JP4727812B2 (ja) | 2011-07-20 |
Family
ID=26760744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000536369A Expired - Fee Related JP4727812B2 (ja) | 1998-03-19 | 1999-03-11 | 重合開始剤基を担持する架橋可能なマクロマー |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6007833A (ja) |
EP (2) | EP1593377A1 (ja) |
JP (1) | JP4727812B2 (ja) |
AU (1) | AU744190B2 (ja) |
CA (1) | CA2323925C (ja) |
DE (1) | DE69925361T2 (ja) |
MX (1) | MXPA00009170A (ja) |
WO (1) | WO1999047129A1 (ja) |
Families Citing this family (188)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU673160B2 (en) | 1992-02-28 | 1996-10-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US6063405A (en) * | 1995-09-29 | 2000-05-16 | L.A.M. Pharmaceuticals, Llc | Sustained release delivery system |
US8003705B2 (en) | 1996-09-23 | 2011-08-23 | Incept Llc | Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors |
US6872384B1 (en) | 1998-02-23 | 2005-03-29 | Life Medical Sciences, Inc. | Treatment of trauma |
US7547445B2 (en) * | 1998-03-19 | 2009-06-16 | Surmodics, Inc. | Crosslinkable macromers |
US6410044B1 (en) * | 1998-03-19 | 2002-06-25 | Surmodics, Inc. | Crosslinkable macromers |
AU760408B2 (en) | 1998-04-27 | 2003-05-15 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating |
US6632457B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
US6391937B1 (en) * | 1998-11-25 | 2002-05-21 | Motorola, Inc. | Polyacrylamide hydrogels and hydrogel arrays made from polyacrylamide reactive prepolymers |
JP2002531217A (ja) | 1998-12-04 | 2002-09-24 | チャンドラシェカー ピー. パサック, | 生体適合性架橋ポリマー |
US6294320B1 (en) * | 1998-12-04 | 2001-09-25 | Barnes-Jewish Hospital | Cell matrix plaques of initial bone formation |
AU2984700A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Collagenesis, Inc. | Injectable collagen-based delivery system for bone morphogenic proteins |
NZ513686A (en) | 1999-02-23 | 2001-09-28 | Phairson Medical Inc | Treatment of trauma |
SE9900935D0 (sv) * | 1999-03-16 | 1999-03-16 | Pharmacia & Upjohn Bv | Macromolecular compounds |
US6241719B1 (en) | 1999-05-13 | 2001-06-05 | Micro Therapeutics, Inc. | Method for forming a radioactive stent |
US6448337B1 (en) | 1999-10-07 | 2002-09-10 | 3M Innovative Properties Company | Pressure sensitive adhesives possessing high load bearing capability |
JP2003520810A (ja) * | 2000-01-28 | 2003-07-08 | インファイムド セラピューティクス インコーポレイテッド | 徐放性タンパク質ポリマー |
DE60143514D1 (de) * | 2000-02-11 | 2011-01-05 | Gen Hospital Corp | Photochemische gewebeverbindung |
US7073510B2 (en) | 2000-02-11 | 2006-07-11 | The General Hospital Corporation | Photochemical tissue bonding |
US8215314B2 (en) * | 2000-02-11 | 2012-07-10 | The General Hospital Corporation | Photochemical tissue bonding |
ES2253360T3 (es) * | 2000-03-13 | 2006-06-01 | Biocure, Inc. | Articulos biomedicos a base de hidrogel. |
BR0106942A (pt) * | 2000-07-07 | 2002-06-11 | Baxter Int | Sistema médico, método e aparelho utilizando mems |
JP2004520088A (ja) * | 2000-08-15 | 2004-07-08 | サーモディックス,インコーポレイティド | 薬剤混和マトリックス |
US6448301B1 (en) | 2000-09-08 | 2002-09-10 | 3M Innovative Properties Company | Crosslinkable polymeric compositions and use thereof |
US20020122771A1 (en) * | 2000-09-23 | 2002-09-05 | Troy Holland | Spray hydrogel wound dressings |
AU2001245283A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Micro Thereapeutics, Inc. | Methods for treating aneurysms |
US6565601B2 (en) * | 2000-11-15 | 2003-05-20 | Micro Therapeutics, Inc. | Methods for vascular reconstruction of diseased arteries |
US6559223B2 (en) * | 2001-02-22 | 2003-05-06 | Polytechnic University | Hydrogels and methods for their production |
MXPA03011263A (es) * | 2001-06-07 | 2004-02-26 | Surmodics Inc | Macromeros reticulables. |
DE10128507B4 (de) * | 2001-06-14 | 2008-07-17 | Mtu Aero Engines Gmbh | Verwendung einer Vorrichtung zum chemischen oder elektrochemischen Bearbeiten von Bauteilen |
US6635690B2 (en) * | 2001-06-19 | 2003-10-21 | 3M Innovative Properties Company | Reactive oligomers |
US8101196B2 (en) * | 2001-06-26 | 2012-01-24 | Biointeractions, Ltd. | Polysaccharide biomaterials and methods of use thereof |
US6747090B2 (en) * | 2001-07-16 | 2004-06-08 | Pharmacia Groningen Bv | Compositions capable of forming hydrogels in the eye |
SE0102543D0 (sv) * | 2001-07-16 | 2001-07-16 | Pharmacia Groningen Bv | Compositions capable of forming hydrogels in the eye |
US6444318B1 (en) * | 2001-07-17 | 2002-09-03 | Surmodics, Inc. | Self assembling monolayer compositions |
JP2005504813A (ja) * | 2001-09-24 | 2005-02-17 | メドトロニック・エイヴイイー・インコーポレーテッド | 合理的薬剤療法デバイス及び方法 |
DE10152407A1 (de) * | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Aesculap Ag & Co Kg | Zusammensetzung aus mindestens zwei biokompatiblen chemisch vernetzbaren Komponenten |
EP1460982A4 (en) * | 2001-11-16 | 2010-04-14 | Biocure Inc | METHODS FOR INITIATING IN SITU FORMATION OF HYDROGELS |
US7348055B2 (en) * | 2001-12-21 | 2008-03-25 | Surmodics, Inc. | Reagent and method for providing coatings on surfaces |
US8313760B2 (en) | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
RU2341296C2 (ru) | 2002-05-24 | 2008-12-20 | Энджиотек Интернэшнл Аг | Композиции и способы покрытия медицинских имплантатов |
US7097850B2 (en) * | 2002-06-18 | 2006-08-29 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating and controlled humidity method |
US6936641B2 (en) * | 2002-06-25 | 2005-08-30 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Macromer forming catalysts |
US20040009210A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wound management products incorporating cationic compounds |
US20040009141A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Skin cleansing products incorporating cationic compounds |
CA2496364A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Exactech, Inc. | Composition for the carrying and delivery of bone growth inducing material and methods for producing and applying the composition |
US20040044404A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-04 | Stucke Sean M. | Retention coatings for delivery systems |
US7323290B2 (en) * | 2002-09-30 | 2008-01-29 | Eternal Technology Corporation | Dry film photoresist |
US7148265B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-12-12 | Rohm And Haas Electronic Materials Llc | Functional polymer |
PL376471A1 (en) * | 2002-10-11 | 2005-12-27 | Novocell, Inc. | Implantation of encapsulated biological materials for treating diseases |
US20040111144A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Lawin Laurie R. | Barriers for polymeric coatings |
WO2004075943A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Biointeractions Ltd. | Polymeric network system for medical devices and methods of use |
US7820158B2 (en) * | 2003-04-10 | 2010-10-26 | Surmodics, Inc. | Ligand-coupled initiator polymers and methods of use |
US7585499B2 (en) * | 2003-04-10 | 2009-09-08 | Surmodics, Inc. | Method for encapsulation of cellular material using a charged initiator polymer |
US7645474B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-01-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method and system of purifying polymers for use with implantable medical devices |
EP1504772A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-09 | The Procter & Gamble Company | Superabsorbent polymers having radiation activable surface cross-linkers and method of making them |
US20050065227A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-03-24 | Condon John R. | Visible-light sensitive macro-initiator |
US20050070688A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-03-31 | 3M Innovative Properties Company | Reactive hydrophilic oligomers |
WO2005037338A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Cook Incorporated | Hydrophilic coated medical device |
US7786213B2 (en) * | 2003-10-15 | 2010-08-31 | The Regents Of The University Of California | Biomacromolecule polymer conjugates |
US8202833B2 (en) * | 2003-11-26 | 2012-06-19 | Surmodics, Inc. | Composition containing biocompatible polymerization accelerator and polymerizable material |
US7384984B2 (en) * | 2003-12-10 | 2008-06-10 | 3M Innovative Properties Company | Reactive hydrophilic oligomers |
US20050154455A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
US7342047B2 (en) * | 2004-03-02 | 2008-03-11 | 3M Innovative Properties Company | Crosslinkable hydrophilic materials from reactive oligomers having pendent unsaturated groups |
SG151298A1 (en) | 2004-04-08 | 2009-04-30 | Biomatrica Inc | Integration of sample storage and sample management for life science |
US20080176209A1 (en) * | 2004-04-08 | 2008-07-24 | Biomatrica, Inc. | Integration of sample storage and sample management for life science |
US8241655B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-08-14 | Surmodics, Inc. | Coatings for medical articles including natural biodegradable polysaccharides |
EP1773358A2 (en) * | 2004-06-29 | 2007-04-18 | BioCure, Inc. | Biomaterial |
ATE484298T1 (de) * | 2004-07-20 | 2010-10-15 | Procter & Gamble | Oberflächlich vernetzte superabsorbierende partikeln und verfahren zu ihrer herstellung |
US8080705B2 (en) | 2004-07-28 | 2011-12-20 | The Procter & Gamble Company | Superabsorbent polymers comprising direct covalent bonds between polymer chain segments and method of making them |
JP4471101B2 (ja) * | 2004-07-30 | 2010-06-02 | 富士フイルム株式会社 | 平版印刷版原版 |
US7807750B2 (en) * | 2004-08-06 | 2010-10-05 | Surmodics, Inc. | Thermally-reactive polymers |
EP1796693A2 (en) * | 2004-08-26 | 2007-06-20 | Chandrashekhar P. Pathak | Implantable tissue compositions and method |
US20060058705A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-16 | Leonetti Joseph A | Geometrically shaped hydrogel standoffs for coupling high intensity focused ultrasound |
US7235592B2 (en) | 2004-10-12 | 2007-06-26 | Zimmer Gmbh | PVA hydrogel |
WO2006050110A2 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Surmodics, Inc. | Pro-fibrotic coatings comprising collagen for medical implants |
CA2589150C (en) * | 2004-11-29 | 2013-05-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for reducing the amount of migrateables of polymer coatings |
JP2008522670A (ja) * | 2004-12-06 | 2008-07-03 | サーモディクス,インコーポレイティド | 多機能医療物品 |
EP1669394A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-14 | The Procter & Gamble Company | Superabsorbent polymer particles with improved surface cross-linking and hydrophilicity and method of making them |
US20060147847A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Guire Patrick E | Antimicrobial compositions and methods |
JP4746883B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2011-08-10 | リンテック株式会社 | ハイドロゲル基剤、パップ剤基剤、パップ剤及び水性ゲルシート |
JP2008530305A (ja) | 2005-02-09 | 2008-08-07 | タイコ ヘルスケア グループ エルピー | 合成封止剤 |
WO2006091706A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Zimmer Technology, Inc. | Blend hydrogels and methods of making |
EP1858438B1 (en) * | 2005-03-15 | 2019-03-06 | SurModics, Inc. | Compliant polymeric coatings for insertable medical articles |
US8414907B2 (en) | 2005-04-28 | 2013-04-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Coatings on medical implants to guide soft tissue healing |
US9119901B2 (en) * | 2005-04-28 | 2015-09-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants |
CN101309709A (zh) * | 2005-09-21 | 2008-11-19 | 苏尔莫迪克斯公司 | 包含天然生物可降解的多糖的涂层和物品 |
WO2007035865A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Surmodics, Inc. | Coatings and articles including natural biodegradable polysaccharides |
EP1945380B1 (en) * | 2005-11-08 | 2011-02-16 | SurModics, Inc. | Ultra-thin photo-polymeric coatings and uses thereof |
AU2006321809A1 (en) | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Zimmer, Inc. | Methods of bonding or modifying hydrogels using irradiation |
JP2007177244A (ja) | 2005-12-22 | 2007-07-12 | Zimmer Inc | ペルフルオロシクロブタン架橋ハイドロゲル |
JP2009522001A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | デンツプライ インターナショナル インコーポレーテッド | 歯の骨の欠損を治療するための光硬化性骨成長材料 |
US20070154518A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Robert Falotico | Photoactive biocompatible coating composition |
PL1999160T3 (pl) * | 2006-03-14 | 2010-06-30 | Novozymes Biopharma Dk As | Akrylowany kwas hialuronowy |
US8110242B2 (en) | 2006-03-24 | 2012-02-07 | Zimmer, Inc. | Methods of preparing hydrogel coatings |
US7745507B2 (en) | 2006-04-10 | 2010-06-29 | The Procter & Gamble Company | Absorbent member comprising a modified water absorbent resin |
US20080089923A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-17 | Burkstrand Michael J | Biodegradable ocular implants and methods for treating ocular conditions |
WO2008073295A2 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Surmodics, Inc. | Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles |
EP1942117A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-09 | Sigea S.R.L. | Derivatives of acid polysaccharides |
WO2008102322A2 (en) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | The Procter & Gamble Company | Method of surface treating particulate material using electromagnetic radiation |
US9044385B2 (en) * | 2007-05-16 | 2015-06-02 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Therapeutic compositions for targeted vessel delivery |
US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
US7731988B2 (en) | 2007-08-03 | 2010-06-08 | Zimmer, Inc. | Multi-polymer hydrogels |
US20090041923A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Medical device having a lubricious coating with a hydrophilic compound in an interlocking network |
US8062739B2 (en) | 2007-08-31 | 2011-11-22 | Zimmer, Inc. | Hydrogels with gradient |
JP5474798B2 (ja) * | 2007-09-19 | 2014-04-16 | サーモディクス,インコーポレイティド | 生体適合性フォーム、系及び方法 |
EP2205224A1 (en) * | 2007-09-26 | 2010-07-14 | DSM IP Assets B.V. | Microparticle comprising cross-linked polymer |
US20090123519A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-14 | Surmodics, Inc. | Swellable hydrogel matrix and methods |
US7947784B2 (en) | 2007-11-16 | 2011-05-24 | Zimmer, Inc. | Reactive compounding of hydrogels |
US8034362B2 (en) | 2008-01-04 | 2011-10-11 | Zimmer, Inc. | Chemical composition of hydrogels for use as articulating surfaces |
US8668863B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-03-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
EP2271379B1 (en) | 2008-03-28 | 2015-11-25 | SurModics, Inc. | Insertable medical devices having microparticulate-associated elastic substrates and methods for drug delivery |
CA2721272A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | University Of Manitoba | Protective barrier having self-decontaminating properties |
EP2310423A1 (en) * | 2008-04-28 | 2011-04-20 | SurModics, Inc. | Poly- (1 4)glucopyranose-based matrices with hydrazide crosslinking |
US8936811B2 (en) * | 2008-05-07 | 2015-01-20 | Surmodics, Inc. | Device coated with glycogen particles comprising nucleic acid complexes |
EP2396070A4 (en) | 2009-02-12 | 2012-09-19 | Incept Llc | ACTIVE COMPOSITION WITH HYDROGEL PLUGS |
SG175373A1 (en) | 2009-04-28 | 2011-11-28 | Surmodics Inc | Devices and methods for delivery of bioactive agents |
CN102428112B (zh) * | 2009-05-18 | 2014-01-08 | 爱克发印艺公司 | 可聚合的聚合物光引发剂和辐射可固化组合物 |
US20100303911A1 (en) * | 2009-06-01 | 2010-12-02 | Heather Sheardown | Hydrogel systems |
AU2010314992B2 (en) | 2009-11-09 | 2016-09-15 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
CA2780274C (en) | 2009-11-09 | 2018-06-26 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
US8529492B2 (en) | 2009-12-23 | 2013-09-10 | Trascend Medical, Inc. | Drug delivery devices and methods |
WO2012006135A2 (en) | 2010-06-29 | 2012-01-12 | Surmodics, Inc. | Fluorinated polymers and lubricious coatings |
US9232805B2 (en) | 2010-06-29 | 2016-01-12 | Biocure, Inc. | In-situ forming hydrogel wound dressings containing antimicrobial agents |
WO2012003293A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Surmodics, Inc. | Lipid coating for medical devices delivering bioactive agent |
JP6017420B2 (ja) | 2010-06-30 | 2016-11-02 | サーモディクス,インコーポレイティド | カテーテル組立品 |
WO2012018639A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Biomatrica, Inc. | Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
JP5933544B2 (ja) | 2010-07-26 | 2016-06-08 | バイオマトリカ, インコーポレーテッド | 外界温度で出荷および貯蔵中の血中dna、rnaおよびタンパク質ならびに他の生体試料を安定化させるための組成物 |
US8541498B2 (en) | 2010-09-08 | 2013-09-24 | Biointeractions Ltd. | Lubricious coatings for medical devices |
US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
US8961457B2 (en) | 2010-09-30 | 2015-02-24 | Surmodics, Inc. | Catheter assembly with guard |
US8722076B2 (en) | 2010-09-30 | 2014-05-13 | Surmodics, Inc. | Photochrome- or near IR dye-coupled polymeric matrices for medical articles |
US9095558B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-08-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-adhesive barrier membrane using alginate and hyaluronic acid for biomedical applications |
WO2012048283A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features |
US8901092B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-12-02 | Surmodics, Inc. | Functionalized polysaccharides for active agent delivery |
WO2012096787A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-19 | Surmodics, Inc. | Double wall catheter for delivering therapeutic agent |
WO2012092566A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Surmodics, Inc. | Cell attachment coatings and methods |
WO2012092421A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Surmodics, Inc. | Composition for intravascular delivery of therapeutic composition |
US10213529B2 (en) | 2011-05-20 | 2019-02-26 | Surmodics, Inc. | Delivery of coated hydrophobic active agent particles |
US9861727B2 (en) | 2011-05-20 | 2018-01-09 | Surmodics, Inc. | Delivery of hydrophobic active agent particles |
US9757497B2 (en) | 2011-05-20 | 2017-09-12 | Surmodics, Inc. | Delivery of coated hydrophobic active agent particles |
US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
CA2858161C (en) | 2011-12-05 | 2020-03-10 | Incept, Llc | Medical organogel processes and compositions |
BR112014017675B1 (pt) | 2012-01-18 | 2021-06-22 | Surmodics, Inc | Revestimento para um dispositivo médico lubrificante com teor baixo de particulados, dispositivo médico e método de produção do mesmo |
US8956682B2 (en) | 2012-04-02 | 2015-02-17 | Surmodics, Inc. | Hydrophilic polymeric coatings for medical articles with visualization moiety |
WO2014004997A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Surmodics, Inc. | Cell attachment coatings and methods using phosphorous-containing photoreagent |
US9155671B2 (en) | 2012-10-16 | 2015-10-13 | Surmodics, Inc. | Wound packing device and methods |
US11246963B2 (en) | 2012-11-05 | 2022-02-15 | Surmodics, Inc. | Compositions and methods for delivery of hydrophobic active agents |
CA2890205C (en) | 2012-11-05 | 2020-12-22 | Surmodics, Inc. | Composition and method for delivery of hydrophobic active agents |
US11565027B2 (en) | 2012-12-11 | 2023-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
US9629945B2 (en) | 2012-12-12 | 2017-04-25 | Surmodics, Inc. | Stilbene-based reactive compounds, polymeric matrices formed therefrom, and articles visualizable by fluorescence |
EP2934572A4 (en) | 2012-12-20 | 2016-11-23 | Biomatrica Inc | FORMULATIONS AND METHODS FOR STABILIZING PCR REAGENTS |
US11000632B2 (en) | 2013-01-04 | 2021-05-11 | Surmodics, Inc. | Low particulate lubricious coating with vinyl pyrrolidone and acidic polymer-containing layers |
US9272075B2 (en) | 2013-02-04 | 2016-03-01 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Coating for substrate |
CA2912690C (en) | 2013-05-16 | 2022-05-03 | Surmodics, Inc. | Compositions and methods for delivery of hydrophobic active agents |
WO2015041755A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | California Institute Of Technology | Methods for phenotyping of intact whole tissues |
US10794802B2 (en) | 2013-09-20 | 2020-10-06 | California Institute Of Technology | Whole-body tissue stabilization and selective extractions via tissue-hydrogel hybrids for high resolution intact circuit mapping and phenotyping |
JP6283792B2 (ja) * | 2014-02-21 | 2018-02-28 | 富山県 | 微小体の封入、回収方法及びそれに用いられる封入用液体 |
EP3656215B1 (en) | 2014-06-10 | 2021-08-04 | Biomatrica, INC. | Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures |
JP6651500B2 (ja) | 2014-07-17 | 2020-02-19 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 生物医学的応用のための制御可能な自己アニーリング型ミクロゲル粒子 |
US10201457B2 (en) | 2014-08-01 | 2019-02-12 | Surmodics, Inc. | Wound packing device with nanotextured surface |
EP3174562A1 (en) | 2014-08-01 | 2017-06-07 | SurModics, Inc. | Wound packing device with nanotextured surface |
WO2016022796A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Surmodics, Inc. | Article coatings including oligomerized polyphenol layer and biological methods of use |
US10124088B2 (en) | 2014-09-29 | 2018-11-13 | Surmodics, Inc. | Lubricious medical device elements |
CN107405424A (zh) * | 2015-01-29 | 2017-11-28 | 苏尔莫迪克斯公司 | 疏水性活性剂颗粒的递送 |
US10478546B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-11-19 | Surmodics, Inc. | Hemodialysis catheter sleeve |
AU2016368265B2 (en) | 2015-12-08 | 2021-10-28 | Biomatrica, Inc. | Reduction of erythrocyte sedimentation rate |
US11174447B2 (en) | 2015-12-29 | 2021-11-16 | Surmodics, Inc. | Lubricious coatings with surface salt groups |
US10342898B2 (en) | 2015-12-29 | 2019-07-09 | Surmodics, Inc. | Lubricious coatings with surface salt groups |
US11931480B2 (en) | 2016-02-16 | 2024-03-19 | The Regents Of The University Of California | Microporous annealed particle gels and methods of use |
JP6947747B2 (ja) | 2016-03-31 | 2021-10-13 | サーモディクス,インコーポレイティド | 医療デバイス用潤滑コーティング |
US10918835B2 (en) | 2016-03-31 | 2021-02-16 | Surmodics, Inc. | Delivery system for active agent coated balloon |
US20170281914A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Surmodics, Inc. | Localized treatment of tissues through transcatheter delivery of active agents |
US10806904B2 (en) | 2016-03-31 | 2020-10-20 | Surmodics, Inc. | Two-part insertion tool and methods |
US10391292B2 (en) | 2016-06-15 | 2019-08-27 | Surmodics, Inc. | Hemostasis sealing device with constriction ring |
CN110198756B (zh) | 2016-09-16 | 2022-07-12 | 舒尔默迪克斯公司 | 用于医疗装置的光滑插入工具和及其使用方法 |
US10758719B2 (en) | 2016-12-15 | 2020-09-01 | Surmodics, Inc. | Low-friction sealing devices |
EP3554571A1 (en) | 2016-12-16 | 2019-10-23 | Surmodics, Inc. | Hydrophobic active agent particle coatings and methods for treatment |
US10898446B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-01-26 | Surmodics, Inc. | Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces |
EP3562523A4 (en) | 2016-12-29 | 2020-09-30 | Tempo Therapeutics, Inc. | PROCESSES AND SYSTEMS FOR THE TREATMENT OF A MEDICAL IMPLANT SITE |
US10955322B2 (en) | 2017-01-18 | 2021-03-23 | California Institute Of Technology | Methods and devices for soft and osseous tissue clearing and fluorescent imaging |
WO2018165327A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Alafair Biosciences, Inc. | Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue |
CN113272347B (zh) | 2018-11-21 | 2024-05-14 | 株式会社可乐丽 | 单分散性水凝胶颗粒 |
CN109665983A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-04-23 | 苏州昊帆生物股份有限公司 | 一种新型的异双功能蛋白质交联剂的制备方法 |
CA3127530A1 (en) | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Kuraray Co., Ltd. | Composition for forming hydrogel, hydrogel, and method for producing composition for forming hydrogel |
CN111675789B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-08-05 | 暨南大学 | 一种聚多巴胺-肝素/季铵盐/聚丙烯酰胺水凝胶及制备 |
AU2022359925A1 (en) | 2021-10-08 | 2024-05-09 | Surmodics Md, Llc | Catheter with multiple braid layers |
WO2023211937A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Surmodics, Inc. | Medical device coatings with microcrystalline active agents |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4315998A (en) * | 1974-06-12 | 1982-02-16 | Research Corporation | Polymer-bound photosensitizing catalysts |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3879353A (en) * | 1971-09-01 | 1975-04-22 | Owens Illinois Inc | Linear copolymers having pendant peroxycarbonate ester functionality, their synthesis and use |
US4348530A (en) * | 1980-02-05 | 1982-09-07 | Ciba-Geigy Corporation | Thioxanthonecarboxylic acids, esters, thioesters and amides with reactive functional groups |
US4758611A (en) * | 1984-01-13 | 1988-07-19 | General Electric Company | One-component RTV silicone composition with good bonding properties |
US4477326A (en) * | 1983-06-20 | 1984-10-16 | Loctite Corporation | Polyphotoinitiators and compositions thereof |
US5213580A (en) * | 1988-08-24 | 1993-05-25 | Endoluminal Therapeutics, Inc. | Biodegradable polymeric endoluminal sealing process |
US5843156A (en) * | 1988-08-24 | 1998-12-01 | Endoluminal Therapeutics, Inc. | Local polymeric gel cellular therapy |
US5575815A (en) * | 1988-08-24 | 1996-11-19 | Endoluminal Therapeutics, Inc. | Local polymeric gel therapy |
US5118779A (en) * | 1989-10-10 | 1992-06-02 | Polymedica Industries, Inc. | Hydrophilic polyurethane elastomers |
CA2034274A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-08 | James A. Bonham | Polymers containing halomethyl-1,3,5-triazine moieties |
US5232984A (en) * | 1990-10-15 | 1993-08-03 | The Board Of The Regents The University Of Texas | Biocompatible microcapsules |
US5380536A (en) * | 1990-10-15 | 1995-01-10 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Biocompatible microcapsules |
US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US5529914A (en) * | 1990-10-15 | 1996-06-25 | The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
CA2121129A1 (en) * | 1991-10-29 | 1993-05-13 | Patrick Soon-Shiong | Crosslinkable polysaccharides, polycations and lipids useful for encapsulation and drug release |
US5573934A (en) * | 1992-04-20 | 1996-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
US5334640A (en) * | 1992-04-08 | 1994-08-02 | Clover Consolidated, Ltd. | Ionically covalently crosslinked and crosslinkable biocompatible encapsulation compositions and methods |
US5552452A (en) * | 1993-03-15 | 1996-09-03 | Arch Development Corp. | Organic tissue glue for closure of wounds |
WO1994021324A1 (en) * | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Focal, Inc. | Apparatus and method for local application of polymeric material to tissue |
TW328535B (en) * | 1993-07-02 | 1998-03-21 | Novartis Ag | Functional photoinitiators and their manufacture |
US5391406A (en) * | 1994-03-25 | 1995-02-21 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Process of preparing hot melt pressure sensitive adhesives on a substrate |
AU4743696A (en) * | 1995-12-29 | 1997-07-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of pendant photoreactive moieties on polymer precursors to prepare hydrophilic pressure sensitive adhesives |
-
1998
- 1998-07-23 US US09/121,248 patent/US6007833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-11 EP EP05010611A patent/EP1593377A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-11 DE DE69925361T patent/DE69925361T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 EP EP99909954A patent/EP1063975B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 MX MXPA00009170A patent/MXPA00009170A/es unknown
- 1999-03-11 AU AU29035/99A patent/AU744190B2/en not_active Ceased
- 1999-03-11 CA CA002323925A patent/CA2323925C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-11 WO PCT/US1999/005244 patent/WO1999047129A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-11 JP JP2000536369A patent/JP4727812B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-21 US US09/469,976 patent/US6156345A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4315998A (en) * | 1974-06-12 | 1982-02-16 | Research Corporation | Polymer-bound photosensitizing catalysts |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA00009170A (es) | 2002-06-04 |
AU2903599A (en) | 1999-10-11 |
EP1063975B1 (en) | 2005-05-18 |
CA2323925C (en) | 2009-10-13 |
DE69925361D1 (de) | 2005-06-23 |
DE69925361T2 (de) | 2006-01-19 |
CA2323925A1 (en) | 1999-09-23 |
US6156345A (en) | 2000-12-05 |
EP1063975A1 (en) | 2001-01-03 |
WO1999047129A1 (en) | 1999-09-23 |
US6007833A (en) | 1999-12-28 |
AU744190B2 (en) | 2002-02-14 |
EP1593377A1 (en) | 2005-11-09 |
JP2002506813A (ja) | 2002-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4727812B2 (ja) | 重合開始剤基を担持する架橋可能なマクロマー | |
US6924370B2 (en) | Crosslinkable macromers | |
US7547445B2 (en) | Crosslinkable macromers | |
Sawhney et al. | Bioerodible hydrogels based on photopolymerized poly (ethylene glycol)-co-poly (. alpha.-hydroxy acid) diacrylate macromers | |
US5763504A (en) | Photcurable glycosaminoglycan derivatives, crosslinked glycosaminoglycans and method of production thereof | |
JP4803853B2 (ja) | カーボネートまたはジオキサノン結合を含む重合可能な生体分解性のポリマー | |
JP2005508663A (ja) | 架橋性マクロマー | |
JP2014141509A (ja) | カーボネートまたはジオキサノン結合を含む重合可能な生体分解性のポリマー | |
JP2002155137A (ja) | 酸化窒素生成ヒドロゲル物質 | |
JP2003516810A (ja) | 分解性ポリ(ビニルアルコール)ヒドロゲル | |
JP3955107B2 (ja) | 架橋多糖の製造法 | |
EP1194171A2 (en) | Nitric oxide-producing hydrogel materials | |
KR100776297B1 (ko) | 주사형 광가교 수화젤, 이를 이용한 생분해성 이식조직,주사형 약물전달 제제 및 이의 제조방법 | |
AU768179B2 (en) | Crosslinkable macromers bearing initiator groups | |
JP2007512419A (ja) | 生物適合性重合促進剤 | |
AU2001275315A1 (en) | Crosslinkable macromers | |
Fukaya et al. | Development of a photocurable gelatin-based gelation material for application to periodontal regeneration | |
Barati | Gelation characteristics and osteogenic differentiation of stromal cells in inert hydrolytically degradable micellar polyethylene glycol hydrogels |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091117 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100216 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100223 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100330 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110315 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110414 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140422 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |