JPH09241293A - タキソイドの配糖化誘導体およびその製造方法 - Google Patents
タキソイドの配糖化誘導体およびその製造方法Info
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- JPH09241293A JPH09241293A JP7812796A JP7812796A JPH09241293A JP H09241293 A JPH09241293 A JP H09241293A JP 7812796 A JP7812796 A JP 7812796A JP 7812796 A JP7812796 A JP 7812796A JP H09241293 A JPH09241293 A JP H09241293A
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- taxoid
- derivative
- paclitaxel
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 溶解性と生理活性を共に向上した安定なタキ
ソイドの配糖化誘導体を開発し、効果的な癌治療薬を提
供すること。 【解決手段】 タキソイド誘導体に糖供与体由来の糖を
糖転移酵素の作用により結合させたタキソイドの配糖化
誘導体並びにタキソイド誘導体と糖供与体を糖転移酵素
の存在下で反応させ、該糖供与体由来の糖を該タキソイ
ド誘導体に結合させることを特徴とするタキソイドの配
糖化誘導体の製造方法。
ソイドの配糖化誘導体を開発し、効果的な癌治療薬を提
供すること。 【解決手段】 タキソイド誘導体に糖供与体由来の糖を
糖転移酵素の作用により結合させたタキソイドの配糖化
誘導体並びにタキソイド誘導体と糖供与体を糖転移酵素
の存在下で反応させ、該糖供与体由来の糖を該タキソイ
ド誘導体に結合させることを特徴とするタキソイドの配
糖化誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はタキソイドの配糖化
誘導体およびその製造方法に関し、詳しくは糖供与体由
来の糖を糖転移酵素によりタキソイド誘導体に結合させ
たタキソイドの配糖化誘導体およびその製造方法に関す
るものである。
誘導体およびその製造方法に関し、詳しくは糖供与体由
来の糖を糖転移酵素によりタキソイド誘導体に結合させ
たタキソイドの配糖化誘導体およびその製造方法に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】パクリタクセル(Paclitaxel)は、北米産
イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離されたジテ
ルペン化合物 [M.C.Wani et al.: J.Am.Chem.Soc.,93,2
325(1971)]で、従来の化学療法では治癒しない癌に対し
ても改善効果を持つ強力な抗癌剤として知られている。
このパクリタクセルが癌を抑制するメカニズムは特異的
であり、他の多くの抗癌剤が有糸分裂装置である紡錘体
の主成分の微小管の形成を抑えるのに対し、パクリタク
セルは微小管の過剰形成を引き起こして有糸分裂を抑制
するものである。
イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離されたジテ
ルペン化合物 [M.C.Wani et al.: J.Am.Chem.Soc.,93,2
325(1971)]で、従来の化学療法では治癒しない癌に対し
ても改善効果を持つ強力な抗癌剤として知られている。
このパクリタクセルが癌を抑制するメカニズムは特異的
であり、他の多くの抗癌剤が有糸分裂装置である紡錘体
の主成分の微小管の形成を抑えるのに対し、パクリタク
セルは微小管の過剰形成を引き起こして有糸分裂を抑制
するものである。
【０００３】このように、パクリタクセルは有力な抗癌
剤であるが、水に対する溶解性が低いため、実際の治療
薬としての利用が限られるという課題がある。そのた
め、従来より可溶化剤の使用や誘導体として溶解性を高
めるための研究開発等が活発に行われてるが、未だ十分
な解決策は見出されていない。例えば、現在パクリタク
セルは可溶化剤「クレモフォア」を用いて患者に投与さ
れているが、２週間毎に６時間かけて１Ｌ投与し、これ
を４クール実施するという、患者に大きな負担を与える
もの[Eric K.Rowinsky et al.: CANCER RESEARCH 49, 4
640 (1989)] である上に、可溶化剤の副作用が問題とな
っている。また、溶解性が改善されたパクリタクセルの
誘導体としてタキソテア（Taxotere) が開発されたが、
タキソテアの水に対する溶解度はパクリタクセルの１．
３倍にすぎず[I.Ringel et al.: J.Natl.Cancer Inst.,
83, 288 (1991)] 、さほど改善されてはいない。
剤であるが、水に対する溶解性が低いため、実際の治療
薬としての利用が限られるという課題がある。そのた
め、従来より可溶化剤の使用や誘導体として溶解性を高
めるための研究開発等が活発に行われてるが、未だ十分
な解決策は見出されていない。例えば、現在パクリタク
セルは可溶化剤「クレモフォア」を用いて患者に投与さ
れているが、２週間毎に６時間かけて１Ｌ投与し、これ
を４クール実施するという、患者に大きな負担を与える
もの[Eric K.Rowinsky et al.: CANCER RESEARCH 49, 4
640 (1989)] である上に、可溶化剤の副作用が問題とな
っている。また、溶解性が改善されたパクリタクセルの
誘導体としてタキソテア（Taxotere) が開発されたが、
タキソテアの水に対する溶解度はパクリタクセルの１．
３倍にすぎず[I.Ringel et al.: J.Natl.Cancer Inst.,
83, 288 (1991)] 、さほど改善されてはいない。
【０００４】パクリタクセルの溶解性を改善する方法と
して、パクリタクセルの側鎖や母核に様々な官能基を導
入する方法があるが、それらの誘導体のうち、いくつか
の化合物には溶解性の改善が認められるものの、生理活
性が増強されたものは未だ報告されていない。また、パ
クリタクセルの糖誘導体に関する報告はなく、天然にキ
シロースがエーテル結合している化合物が存在すること
が報告されているだけである[H.Lataste et al.: Proc.
Natl.Acad.Sci. USA,81, 4090 (1984)] 。
して、パクリタクセルの側鎖や母核に様々な官能基を導
入する方法があるが、それらの誘導体のうち、いくつか
の化合物には溶解性の改善が認められるものの、生理活
性が増強されたものは未だ報告されていない。また、パ
クリタクセルの糖誘導体に関する報告はなく、天然にキ
シロースがエーテル結合している化合物が存在すること
が報告されているだけである[H.Lataste et al.: Proc.
Natl.Acad.Sci. USA,81, 4090 (1984)] 。
【０００５】本発明者らは、有効な抗癌剤として実用化
することができるパクリタクセルやタキソテアの誘導体
（以後、両誘導体をまとめてタキソイド誘導体と略記す
ることがある。）の開発に携わっており、パクリタクセ
ルにスペーサーを介したエステル結合により糖を種々の
部位に結合した各種のパクリタクセル誘導体を化学合成
している（平成８年２月２０日付け提出の特許出願、整
理番号Ｐ８００７４６Ｋの明細書参照）。該誘導体の例
として、グルコシルオキシアセチル−７−パクリタクセ
ル、グルコシルオキシアセチル−２’−パクリタクセ
ル、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−パクリタ
クセル、グルコシルオキシアセチル−２’−タキソテ
ア、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−タキソテ
ア等が挙げられる。これらの誘導体は、水に対する溶解
性が向上しており、生理活性も損なわれていないことを
見出している。しかし、これらの誘導体は、糖の結合数
や糖の結合部位の差異等により性質も異なり、水溶液中
では不安定なもの、溶解性が比較的低いもの等があり、
実用化には未だ改善の余地がある。
することができるパクリタクセルやタキソテアの誘導体
（以後、両誘導体をまとめてタキソイド誘導体と略記す
ることがある。）の開発に携わっており、パクリタクセ
ルにスペーサーを介したエステル結合により糖を種々の
部位に結合した各種のパクリタクセル誘導体を化学合成
している（平成８年２月２０日付け提出の特許出願、整
理番号Ｐ８００７４６Ｋの明細書参照）。該誘導体の例
として、グルコシルオキシアセチル−７−パクリタクセ
ル、グルコシルオキシアセチル−２’−パクリタクセ
ル、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−パクリタ
クセル、グルコシルオキシアセチル−２’−タキソテ
ア、ジグルコシルオキシアセチル−２’，７−タキソテ
ア等が挙げられる。これらの誘導体は、水に対する溶解
性が向上しており、生理活性も損なわれていないことを
見出している。しかし、これらの誘導体は、糖の結合数
や糖の結合部位の差異等により性質も異なり、水溶液中
では不安定なもの、溶解性が比較的低いもの等があり、
実用化には未だ改善の余地がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の事情
に鑑み、溶解性と生理活性を共に向上した安定なタキソ
イドの配糖化誘導体を開発し、効果的な癌治療薬を提供
することを目的とする。
に鑑み、溶解性と生理活性を共に向上した安定なタキソ
イドの配糖化誘導体を開発し、効果的な癌治療薬を提供
することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、溶液中で
の安定性を保持したままタキソイド誘導体の溶解性を高
める方法を開発すべく鋭意検討した結果、糖転移酵素の
作用によりタキソイド誘導体に糖供与体由来の糖を結合
させたタキソイドの配糖化誘導体が、飛躍的に溶解性が
向上することを見出し、しかも該誘導体が溶液中でも安
定であり、生理活性を保持していることを確認した。さ
らに、生体と親和性の高い糖を結合することによって、
局部に薬剤を濃縮することが可能であり、例えばガラク
トースやマンノースを結合したタキソイド誘導体は肝細
胞に親和性があるため、肝臓に濃縮される。つまり、こ
れらの糖類を結合したタキソイド誘導体を抗癌剤として
用いれば、肝臓癌に対する薬剤のバイオアベラビリティ
を高めることができると考え、これらの知見に基づいて
本発明を完成するに到った。
の安定性を保持したままタキソイド誘導体の溶解性を高
める方法を開発すべく鋭意検討した結果、糖転移酵素の
作用によりタキソイド誘導体に糖供与体由来の糖を結合
させたタキソイドの配糖化誘導体が、飛躍的に溶解性が
向上することを見出し、しかも該誘導体が溶液中でも安
定であり、生理活性を保持していることを確認した。さ
らに、生体と親和性の高い糖を結合することによって、
局部に薬剤を濃縮することが可能であり、例えばガラク
トースやマンノースを結合したタキソイド誘導体は肝細
胞に親和性があるため、肝臓に濃縮される。つまり、こ
れらの糖類を結合したタキソイド誘導体を抗癌剤として
用いれば、肝臓癌に対する薬剤のバイオアベラビリティ
を高めることができると考え、これらの知見に基づいて
本発明を完成するに到った。
【０００８】すなわち本発明は、タキソイド誘導体に糖
供与体由来の糖を糖転移酵素の作用により結合させたタ
キソイドの配糖化誘導体に関し、さらにタキソイド誘導
体と糖供与体を糖転移酵素の存在下で反応させ、該糖供
与体由来の糖を該タキソイド誘導体に結合させることを
特徴とするタキソイドの配糖化誘導体の製造方法に関す
る。
供与体由来の糖を糖転移酵素の作用により結合させたタ
キソイドの配糖化誘導体に関し、さらにタキソイド誘導
体と糖供与体を糖転移酵素の存在下で反応させ、該糖供
与体由来の糖を該タキソイド誘導体に結合させることを
特徴とするタキソイドの配糖化誘導体の製造方法に関す
る。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明に用いるタキソイド誘導体
としては、パクリタクセルまたはタキソテアにスペーサ
ーを介して糖を結合させたものがあり、その具体例を以
下に示す。下記の式で表されるグルコシルオキシアセチ
ル−７−パクリタクセル（以下、７−Ｓ−パクリタクセ
ルと略す）、
としては、パクリタクセルまたはタキソテアにスペーサ
ーを介して糖を結合させたものがあり、その具体例を以
下に示す。下記の式で表されるグルコシルオキシアセチ
ル−７−パクリタクセル（以下、７−Ｓ−パクリタクセ
ルと略す）、
【００１０】
【化１】
【００１１】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−２’−パクリタクセル（以下、２’−Ｓ−パクリ
タクセルと略す）、
チル−２’−パクリタクセル（以下、２’−Ｓ−パクリ
タクセルと略す）、
【００１２】
【化２】
【００１３】下記の式で表されるジグルコシルオキシア
セチル−２’，７−パクリタクセル（以下、２’，７−
Ｓ−パクリタクセルと略す）、
セチル−２’，７−パクリタクセル（以下、２’，７−
Ｓ−パクリタクセルと略す）、
【００１４】
【化３】
【００１５】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−２’−タキソテア（以下、２’−Ｓ−タキソテア
と略す）、
チル−２’−タキソテア（以下、２’−Ｓ−タキソテア
と略す）、
【００１６】
【化４】
【００１７】下記の式で表されるジグルコシルオキシア
セチル−２’，７−タキソテア（以下、２’，７−Ｓ−
タキソテアと略す）、
セチル−２’，７−タキソテア（以下、２’，７−Ｓ−
タキソテアと略す）、
【００１８】
【化５】
【００１９】下記の式で表されるトリグルコシルオキシ
アセチル−２’，７，１０−タキソテア（以下、２’，
７，１０−Ｓ−タキソテアと略す）、
アセチル−２’，７，１０−タキソテア（以下、２’，
７，１０−Ｓ−タキソテアと略す）、
【００２０】
【化６】
【００２１】下記の式で表されるグルコシルオキシアセ
チル−７−タキソテア（以下、７−Ｓ−タキソテアと略
す）、
チル−７−タキソテア（以下、７−Ｓ−タキソテアと略
す）、
【００２２】
【化７】
【００２３】下記の式で表されるジグルコシルオキシア
セチル−７，１０−タキソテア（以下、７，１０−Ｓ−
タキソテアと略す）、
セチル−７，１０−タキソテア（以下、７，１０−Ｓ−
タキソテアと略す）、
【００２４】
【化８】
【００２５】上記タキソイド誘導体はパクリタクセルま
たはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合してなる
ものである。パクリタクセルは、Kingston, D.G.I.: Ph
armacol. Ther., 52, 1 (1992)に記載された方法によ
り、北米産イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離
することにより得られる他、化学合成されたもの（R.A.
Holton : Europian Patent-A 400971, 1990)なども用い
られる。また、タキソテアは、Greene, A.E. et al.:
J. Org. Chem., 59, 1238 (1994) に記載されている方
法により、パクリタクセルから誘導される。
たはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合してなる
ものである。パクリタクセルは、Kingston, D.G.I.: Ph
armacol. Ther., 52, 1 (1992)に記載された方法によ
り、北米産イチイ（Taxus brevifolia) の樹皮から単離
することにより得られる他、化学合成されたもの（R.A.
Holton : Europian Patent-A 400971, 1990)なども用い
られる。また、タキソテアは、Greene, A.E. et al.:
J. Org. Chem., 59, 1238 (1994) に記載されている方
法により、パクリタクセルから誘導される。
【００２６】パクリタクセルまたはタキソテアにスペー
サーを介して糖を結合する反応は、テトラベンジル酢酸
オキシグルコシドを用いて行われる。このテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシドは、グルコースを出発物質とし
て常法により得られるテトラベンジルグルコースにスペ
ーサーとしてエチルグリコレートなどのグリコレートを
結合させてエステル化合物とした後、脱エチル化してカ
ルボン酸化合物としたもので、下記の式で表される。
サーを介して糖を結合する反応は、テトラベンジル酢酸
オキシグルコシドを用いて行われる。このテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシドは、グルコースを出発物質とし
て常法により得られるテトラベンジルグルコースにスペ
ーサーとしてエチルグリコレートなどのグリコレートを
結合させてエステル化合物とした後、脱エチル化してカ
ルボン酸化合物としたもので、下記の式で表される。
【００２７】
【化９】
【００２８】次に、テトラベンジル酢酸オキシグルコシ
ドの製造法の１例を以下に示す。
ドの製造法の１例を以下に示す。
【００２９】
【数１】
【００３０】常法により得られたテトラベンジルグルコ
ース（１）にエチルグリコレートをｐ−トルエンスルホ
ン酸と共にベンゼン中で０〜１５０℃、好ましくは１１
０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは８時間反応させ
てエチルグリコレートを１位に結合させ、エチルエステ
ル（化合物（２）、分子量６２６．７６）を得る。この
後、該化合物（２）をアルカリ（例えば６Ｎ ＮａＯ
Ｈ）メタノール−ジオキサン溶液中で室温〜１００℃に
て０．５〜５０時間、好ましくは３時間処理した後、塩
酸（例えば１Ｎ ＨＣｌ）酸性に移して脱エチル化する
ことにより、対応するカルボン酸化合物（３）を得る。
この物質が、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドであ
る。なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合
も同様の反応によって、糖の種類の異なった、対応する
糖修飾体を得ることができる。この場合に使用される糖
類としては、例えばグルコースの他に、アロース，アル
トロース，マンノース，グロース，イドース，ガラクト
ース，タロース，リボース，アラビノース，キシロー
ス，リキソース，プシコース，フルクトース，ソルボー
ス，タガトース，フコース，マルトース等がある。
ース（１）にエチルグリコレートをｐ−トルエンスルホ
ン酸と共にベンゼン中で０〜１５０℃、好ましくは１１
０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは８時間反応させ
てエチルグリコレートを１位に結合させ、エチルエステ
ル（化合物（２）、分子量６２６．７６）を得る。この
後、該化合物（２）をアルカリ（例えば６Ｎ ＮａＯ
Ｈ）メタノール−ジオキサン溶液中で室温〜１００℃に
て０．５〜５０時間、好ましくは３時間処理した後、塩
酸（例えば１Ｎ ＨＣｌ）酸性に移して脱エチル化する
ことにより、対応するカルボン酸化合物（３）を得る。
この物質が、テトラベンジル酢酸オキシグルコシドであ
る。なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合
も同様の反応によって、糖の種類の異なった、対応する
糖修飾体を得ることができる。この場合に使用される糖
類としては、例えばグルコースの他に、アロース，アル
トロース，マンノース，グロース，イドース，ガラクト
ース，タロース，リボース，アラビノース，キシロー
ス，リキソース，プシコース，フルクトース，ソルボー
ス，タガトース，フコース，マルトース等がある。
【００３１】スペーサーとしては、エチルグリコレート
などのグリコレートの他に、アルキル鎖長を変えたもの
を使用することができ、例えば３−ヒドロキシ酪酸等が
用いられる。本発明に用いるタキソイド誘導体は、上述
のパクリタクセルまたはタキソテアとテトラベンジル酢
酸オキシグルコシドを反応させることにより得られ、そ
の具体例としては、下記の反応工程（Ｉ），（III)に示
した方法がある。
などのグリコレートの他に、アルキル鎖長を変えたもの
を使用することができ、例えば３−ヒドロキシ酪酸等が
用いられる。本発明に用いるタキソイド誘導体は、上述
のパクリタクセルまたはタキソテアとテトラベンジル酢
酸オキシグルコシドを反応させることにより得られ、そ
の具体例としては、下記の反応工程（Ｉ），（III)に示
した方法がある。
【００３２】
【数２】
【００３３】
【数３】
【００３４】反応工程（Ｉ）に示した方法は、パクリタ
クセル（４）とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）を反応させた後、脱ベンジル化するもので、この
方法により前記の式で表される２’−Ｓ−パクリタクセ
ル（７）と２’，７−Ｓ−パクリタクセル（８）が得ら
れる。すなわち、パクリタクセル（４）とテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシド（３）を、4-ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）等の塩基、ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤および塩化メチレン等の
溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時間、好まし
くは１６．５時間反応させ、配糖体化した化合物（５）
または（６）を得る。次に、この化合物（５）または
（６）をパラジウムブラック等の触媒および酢酸等の酸
と共に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０
時間，好ましくは５時間反応し、脱ベンジル化を行っ
て、２’−Ｓ−パクリタクセル（７）と２’，７−Ｓ−
パクリタクセル（８）を得る。
クセル（４）とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）を反応させた後、脱ベンジル化するもので、この
方法により前記の式で表される２’−Ｓ−パクリタクセ
ル（７）と２’，７−Ｓ−パクリタクセル（８）が得ら
れる。すなわち、パクリタクセル（４）とテトラベンジ
ル酢酸オキシグルコシド（３）を、4-ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）等の塩基、ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤および塩化メチレン等の
溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時間、好まし
くは１６．５時間反応させ、配糖体化した化合物（５）
または（６）を得る。次に、この化合物（５）または
（６）をパラジウムブラック等の触媒および酢酸等の酸
と共に水素下、室温で激しく攪拌しながら０．５〜５０
時間，好ましくは５時間反応し、脱ベンジル化を行っ
て、２’−Ｓ−パクリタクセル（７）と２’，７−Ｓ−
パクリタクセル（８）を得る。
【００３５】なお、パクリタクセルの代わりにタキソテ
ア（１２）を用いた場合は、反応工程（III)に従い、配
糖体化した化合物（１３），（１４）または（１５）を
経て、前記の式で表される２’−Ｓ−タキソテア（１
６）、２’，７−Ｓ−タキソテア（１７）および２’，
７，１０−Ｓ−タキソテア（１８）を得ることができ
る。
ア（１２）を用いた場合は、反応工程（III)に従い、配
糖体化した化合物（１３），（１４）または（１５）を
経て、前記の式で表される２’−Ｓ−タキソテア（１
６）、２’，７−Ｓ−タキソテア（１７）および２’，
７，１０−Ｓ−タキソテア（１８）を得ることができ
る。
【００３６】また、下記の反応工程（II) に示した方法
は、パクリタクセルの２’位をクロロトリエチルシリル
基を用いて保護した後にテトラベンジル酢酸オキシグル
コシドと反応させ、その後、脱ベンジル化および脱トリ
エチルシリル化してパクリタクセル誘導体を製造するも
のである。
は、パクリタクセルの２’位をクロロトリエチルシリル
基を用いて保護した後にテトラベンジル酢酸オキシグル
コシドと反応させ、その後、脱ベンジル化および脱トリ
エチルシリル化してパクリタクセル誘導体を製造するも
のである。
【００３７】
【数４】
【００３８】まず、パクリタクセル（４）とクロロトリ
エチルシラン（ＴＥＳＣｌ）等の保護剤、イミダゾール
等の塩基、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶剤を
アルゴン下、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１
９．５時間反応してパクリタクセルの２’位をトリエチ
ルシランで保護し、化合物（９）を得る。次に、得られ
た化合物とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）、ＤＭＡＰ等の塩基、ＤＣＣ等の縮合剤、塩化メ
チレン等の溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時
間、好ましくは５時間反応し、配糖体化した化合物（１
０）を得る。その後、化合物（１０）を、パラジウムブ
ラック等の触媒、酢酸等の酸と共に水素下、室温で激し
く攪拌しながら０．５〜５０時間、好ましくは５時間反
応させ、さらにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶剤
と水を加え、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１５
時間反応させて目的とする化合物（１１）を得る。この
化合物（１１）が前記式で表される７−Ｓ−パクリタク
セルである。なお、パクリタクセルの代わりにタキソテ
ア（１２）を用いることによって、下記の式で表される
７−Ｓ−タキソテア（１９）および７，１０−Ｓ−タキ
ソテア（２０）を得ることができる。
エチルシラン（ＴＥＳＣｌ）等の保護剤、イミダゾール
等の塩基、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶剤を
アルゴン下、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１
９．５時間反応してパクリタクセルの２’位をトリエチ
ルシランで保護し、化合物（９）を得る。次に、得られ
た化合物とテトラベンジル酢酸オキシグルコシド
（３）、ＤＭＡＰ等の塩基、ＤＣＣ等の縮合剤、塩化メ
チレン等の溶剤をアルゴン下、室温で０．５〜１００時
間、好ましくは５時間反応し、配糖体化した化合物（１
０）を得る。その後、化合物（１０）を、パラジウムブ
ラック等の触媒、酢酸等の酸と共に水素下、室温で激し
く攪拌しながら０．５〜５０時間、好ましくは５時間反
応させ、さらにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶剤
と水を加え、室温で０．５〜５０時間、好ましくは１５
時間反応させて目的とする化合物（１１）を得る。この
化合物（１１）が前記式で表される７−Ｓ−パクリタク
セルである。なお、パクリタクセルの代わりにタキソテ
ア（１２）を用いることによって、下記の式で表される
７−Ｓ−タキソテア（１９）および７，１０−Ｓ−タキ
ソテア（２０）を得ることができる。
【００３９】
【化１０】
【００４０】
【化１１】
【００４１】得られたタキソイド誘導体は、ＯＤＳなど
のシリカゲルを母体とする担体を用いた液体クロマトグ
ラフィーを適用することにより、容易にアノマーを分離
することができ、精製標品が得られる。
のシリカゲルを母体とする担体を用いた液体クロマトグ
ラフィーを適用することにより、容易にアノマーを分離
することができ、精製標品が得られる。
【００４２】次に、本発明に用いる糖供与体としては、
α−１，４−グリカン，サイクロデキストリン類，スク
ロース，マルトオリゴ糖，ラクトース，ラフィノース、
メチルα−マンノシド、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖およ
びニトロフェニルＮ−アセチルガラクトサミンが挙げら
れる。サイクロデキストリン類としては、α−サイクロ
デキストリン，β−サイクロデキストリン，γ−サイク
ロデキストリンおよびそれらの誘導体が挙げられ、特に
γ−サイクロデキストリンが好ましい。糖供与体由来の
糖とは、糖供与体からタキソイド誘導体に転移するもの
を意味し、上記した糖類が該当する。
α−１，４−グリカン，サイクロデキストリン類，スク
ロース，マルトオリゴ糖，ラクトース，ラフィノース、
メチルα−マンノシド、Ｎ−アセチルキトオリゴ糖およ
びニトロフェニルＮ−アセチルガラクトサミンが挙げら
れる。サイクロデキストリン類としては、α−サイクロ
デキストリン，β−サイクロデキストリン，γ−サイク
ロデキストリンおよびそれらの誘導体が挙げられ、特に
γ−サイクロデキストリンが好ましい。糖供与体由来の
糖とは、糖供与体からタキソイド誘導体に転移するもの
を意味し、上記した糖類が該当する。
【００４３】本発明に用いる糖転移酵素は、上記のタキ
ソイド誘導体と糖供与体を含有する溶液に作用させたと
き、該糖供与体からグルコシル基，フルクトシル基，ガ
ラクトシル基，マンノシル基，マルトシル基，マルトオ
リゴ糖単位等をタキソイド誘導体に結合させる糖転移反
応を行い、タキソイドの配糖化誘導体を製造することが
できるものを意味し、具体的にはサイクロデキストリン
グルカノトランスフェラーゼ，β−フラクトフラノシダ
ーゼ，グルコシダーゼ，ガラクトシダーゼ、マンノシダ
ーゼ、リゾチームおよびガラクトサミニダーゼが挙げら
れる。これらの糖転移酵素は自然界に広く分布してお
り、植物，動物，微生物等に由来するものがあり、本発
明には市販品を含め任意の酵素が使用できる。
ソイド誘導体と糖供与体を含有する溶液に作用させたと
き、該糖供与体からグルコシル基，フルクトシル基，ガ
ラクトシル基，マンノシル基，マルトシル基，マルトオ
リゴ糖単位等をタキソイド誘導体に結合させる糖転移反
応を行い、タキソイドの配糖化誘導体を製造することが
できるものを意味し、具体的にはサイクロデキストリン
グルカノトランスフェラーゼ，β−フラクトフラノシダ
ーゼ，グルコシダーゼ，ガラクトシダーゼ、マンノシダ
ーゼ、リゾチームおよびガラクトサミニダーゼが挙げら
れる。これらの糖転移酵素は自然界に広く分布してお
り、植物，動物，微生物等に由来するものがあり、本発
明には市販品を含め任意の酵素が使用できる。
【００４４】本発明のタキソイド配糖化誘導体の製造法
を以下に例示する。まず、糖供与体を水，エタノール，
アセトニトリルなどの溶媒に溶解して糖供与体溶液を調
製するが、該溶液中の糖供与体濃度は５〜８０％、好ま
しくは１０〜５０％が適当である。また、タキソイド誘
導体に対する糖供与体の比率は、使用する糖供与体の種
類等によって異なるが、通常は０．５〜５０倍、好まし
くは１〜２０倍の範囲が望ましい。次に、該糖供与体溶
液にタキソイド誘導体を溶解する。この場合、タキソイ
ド誘導体は溶液中の濃度が０．１〜５０％、好ましくは
０．５〜３０％となるように加えるのが一般的である。
を以下に例示する。まず、糖供与体を水，エタノール，
アセトニトリルなどの溶媒に溶解して糖供与体溶液を調
製するが、該溶液中の糖供与体濃度は５〜８０％、好ま
しくは１０〜５０％が適当である。また、タキソイド誘
導体に対する糖供与体の比率は、使用する糖供与体の種
類等によって異なるが、通常は０．５〜５０倍、好まし
くは１〜２０倍の範囲が望ましい。次に、該糖供与体溶
液にタキソイド誘導体を溶解する。この場合、タキソイ
ド誘導体は溶液中の濃度が０．１〜５０％、好ましくは
０．５〜３０％となるように加えるのが一般的である。
【００４５】次に、上記の溶液に糖転移酵素を加えて反
応を行う。酵素の使用量は特に限定されないが、通常は
反応が０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間で
終了するような酵素量とすればよい。その他の反応条件
は、用いる酵素により適宜設定すればよい。例えばサイ
クロデキストリングルカノトランスフェラーゼを用いる
場合は、ｐＨ４〜８、好ましくは５．５〜７で２０〜７
０℃、好ましくは４０〜６０℃で行う。上記反応におい
て、糖転移部位は様々であり、グルコシル基の２位、３
位、４位および６位の任意の位置に転移する。
応を行う。酵素の使用量は特に限定されないが、通常は
反応が０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間で
終了するような酵素量とすればよい。その他の反応条件
は、用いる酵素により適宜設定すればよい。例えばサイ
クロデキストリングルカノトランスフェラーゼを用いる
場合は、ｐＨ４〜８、好ましくは５．５〜７で２０〜７
０℃、好ましくは４０〜６０℃で行う。上記反応におい
て、糖転移部位は様々であり、グルコシル基の２位、３
位、４位および６位の任意の位置に転移する。
【００４６】次いで、常法により酵素を失活させた後、
反応生成物から目的とする配糖化誘導体を採取する。こ
の方法は、通常の分離、精製手段を適用すればよい。最
も一般的な方法は、反応生成物を固液分離して得た上清
を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけて分
画、精製してタキソイドの配糖化誘導体を分取する方法
である。
反応生成物から目的とする配糖化誘導体を採取する。こ
の方法は、通常の分離、精製手段を適用すればよい。最
も一般的な方法は、反応生成物を固液分離して得た上清
を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけて分
画、精製してタキソイドの配糖化誘導体を分取する方法
である。
【００４７】本発明によれば、目的とするタキソイド配
糖化誘導体は通常５〜７０％程度の収率で得ることがで
きる。本発明のタキソイド配糖化誘導体は、水溶液中で
の安定性や溶解度が向上しており、本来の生理活性も保
持している。
糖化誘導体は通常５〜７０％程度の収率で得ることがで
きる。本発明のタキソイド配糖化誘導体は、水溶液中で
の安定性や溶解度が向上しており、本来の生理活性も保
持している。
【００４８】
【実施例】次に、本発明を実施例により詳しく説明す
る。 製造例１ 常法により得られたテトラベンジルグルコース（１）
１．６２ｇ、エチルグリコレート１．５６ｇ、ｐ−トル
エンスルホン酸０．１０ｇ、ベンゼン８０ｍｌを１１０
℃でリフラックスさせながら８時間反応させ、化合物
（２）（C38H42O8,分子量６２６．７４）を得た。次い
で、この化合物１．８８ｇを６Ｎ ＮａＯＨ １０ｍ
ｌ、メタノール１０ｍｌ、ジオキサン１５ｍｌと共に室
温〜１００℃で３時間反応させた後、１ＮＨＣｌ ８０
ｍｌ中に移して脱エチル化することにより、化合物
（３）、すなわちカルボン酸化合物（C36H38O8, 分子量
５９８．６９）を得た。上記の化合物（３）を重クロロ
ホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを
帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるもので
あることを確認した。
る。 製造例１ 常法により得られたテトラベンジルグルコース（１）
１．６２ｇ、エチルグリコレート１．５６ｇ、ｐ−トル
エンスルホン酸０．１０ｇ、ベンゼン８０ｍｌを１１０
℃でリフラックスさせながら８時間反応させ、化合物
（２）（C38H42O8,分子量６２６．７４）を得た。次い
で、この化合物１．８８ｇを６Ｎ ＮａＯＨ １０ｍ
ｌ、メタノール１０ｍｌ、ジオキサン１５ｍｌと共に室
温〜１００℃で３時間反応させた後、１ＮＨＣｌ ８０
ｍｌ中に移して脱エチル化することにより、化合物
（３）、すなわちカルボン酸化合物（C36H38O8, 分子量
５９８．６９）を得た。上記の化合物（３）を重クロロ
ホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを
帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるもので
あることを確認した。
【００４９】製造例２ パクリタクセル（４）４２７ｍｇ, クロロトリエチルシ
ラン（ＴＥＳＣｌ）０．１ｍｇ、イミダゾール１０２ｍ
ｇおよびＤＭＦ５ｍｌをアルゴン下、室温で１９．５時
間反応し、パクリタクセルの２’位をトリエチルシリル
基で保護した化合物（９）（C53H65NO14Si, 分子量９６
８．１８）を得た。この化合物（９）３９２ｍｇ、製造
例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）
４７９ｍｇ, ＤＭＡＰ９８ｍｇ、ＤＣＣ１６５ｍｇおよ
び塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で５時間反応
し、配糖体化した化合物（１０）（C89H101NO21Si,分子
量１５４８．８６）を得た。次に、得られた化合物（１
０）５１３ｍｇ、パラジウムブラック１００ｍｇおよび
酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌しながら５時間
反応した。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍ
ｌと水１ｍｌを加え、室温で１５時間反応して７−Ｓ−
パクリタクセル（１１） (C55H63NO21, 分子量１０７
４．１０）を３５０ｍｇ得た。
ラン（ＴＥＳＣｌ）０．１ｍｇ、イミダゾール１０２ｍ
ｇおよびＤＭＦ５ｍｌをアルゴン下、室温で１９．５時
間反応し、パクリタクセルの２’位をトリエチルシリル
基で保護した化合物（９）（C53H65NO14Si, 分子量９６
８．１８）を得た。この化合物（９）３９２ｍｇ、製造
例１で得たテトラベンジル酢酸オキシグルコシド（３）
４７９ｍｇ, ＤＭＡＰ９８ｍｇ、ＤＣＣ１６５ｍｇおよ
び塩化メチレン８ｍｌをアルゴン下、室温で５時間反応
し、配糖体化した化合物（１０）（C89H101NO21Si,分子
量１５４８．８６）を得た。次に、得られた化合物（１
０）５１３ｍｇ、パラジウムブラック１００ｍｇおよび
酢酸３ｍｌを水素下、室温で激しく攪拌しながら５時間
反応した。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍ
ｌと水１ｍｌを加え、室温で１５時間反応して７−Ｓ−
パクリタクセル（１１） (C55H63NO21, 分子量１０７
４．１０）を３５０ｍｇ得た。
【００５０】次に、シリカゲル（商品名：ＯＤＳ、ワイ
エムシィ社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ×２５０
ｍｍ) を用い、メタノールを移動相として、７−Ｓ−パ
クリタクセルをアノマー毎に精製した。また、７−Ｓ−
パクリタクセルを重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解
析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記
の構造式で表されるものであることを確認した。
エムシィ社製) を充填したカラム(φ２０ｍｍ×２５０
ｍｍ) を用い、メタノールを移動相として、７−Ｓ−パ
クリタクセルをアノマー毎に精製した。また、７−Ｓ−
パクリタクセルを重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解
析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記
の構造式で表されるものであることを確認した。
【００５１】実施例１ γ−サイクロデキストリン（商品名：γ−ＣＤ、塩水港
精糖株式会社製）２００ｍｇを５０％エタノール溶液２
ｍｌおよび１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ６．０）１００μｌに
溶解した。このサイクロデキストリン溶液９００μｌに
製造例２で調製した７−Ｓ−パクリタクセル（グルコシ
ルオキシアセチル−７−パクリタクセル、以下７−ＧＰ
と略記する。）１０ｍｇを溶解した後、サイクロデキス
トリングルカノトランスフェラーゼ（商品名：コンチザ
イム、天野製薬（株）製、以下ＣＧＴａｓｅと略記す
る。）７０単位を加え、３７℃にて３時間反応させた。
その後、エタノール３ｍｌを加えて酵素を失活させた
後、固液分離して得た上清をメンブランフィルター
（０．４５μｍ）にて濾過し、濾液をＨＰＬＣにて分析
した。
精糖株式会社製）２００ｍｇを５０％エタノール溶液２
ｍｌおよび１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ６．０）１００μｌに
溶解した。このサイクロデキストリン溶液９００μｌに
製造例２で調製した７−Ｓ−パクリタクセル（グルコシ
ルオキシアセチル−７−パクリタクセル、以下７−ＧＰ
と略記する。）１０ｍｇを溶解した後、サイクロデキス
トリングルカノトランスフェラーゼ（商品名：コンチザ
イム、天野製薬（株）製、以下ＣＧＴａｓｅと略記す
る。）７０単位を加え、３７℃にて３時間反応させた。
その後、エタノール３ｍｌを加えて酵素を失活させた
後、固液分離して得た上清をメンブランフィルター
（０．４５μｍ）にて濾過し、濾液をＨＰＬＣにて分析
した。
【００５２】なお、ＨＰＬＣの分析条件は下記のとおり
である。 カラム：MetaChem製 Taxil ５μ（４．６×２５０ｍ
ｍ） 溶 媒：MeOH/H2O（６５／３５） 流 速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：フォトダイオードアレイ検出器（２３０ｎｍ） 注入量：２０μｌ
である。 カラム：MetaChem製 Taxil ５μ（４．６×２５０ｍ
ｍ） 溶 媒：MeOH/H2O（６５／３５） 流 速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：フォトダイオードアレイ検出器（２３０ｎｍ） 注入量：２０μｌ
【００５３】その結果、ＣＧＴａｓｅにより７−ＧＰに
マルトオリゴ糖が転移した糖転移反応物（タキソイド配
糖化誘導体、これは７−ＧＰを除いた配糖体であり、混
合物である。）がタキソイド中６１．５％生成してい
た。図１にＨＰＬＣのチャートを示した。図中の＊は７
−ＧＰを示し、＊＊はパクリタクセルを示す。
マルトオリゴ糖が転移した糖転移反応物（タキソイド配
糖化誘導体、これは７−ＧＰを除いた配糖体であり、混
合物である。）がタキソイド中６１．５％生成してい
た。図１にＨＰＬＣのチャートを示した。図中の＊は７
−ＧＰを示し、＊＊はパクリタクセルを示す。
【００５４】実施例２ 実施例１で得られた糖転移物を液体クロマトグラフィー
／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）で解析した。なお、液体ク
ロマトグラフィーの条件は実施例１と同様に行った。結
果を図２に示す。高速原子衝撃質量分析法（ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ）のネガティブイオンモードで解析した。なお、マト
リックスとしてグリセリンを使用した。得られた結果を
第１表に示した。
／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）で解析した。なお、液体ク
ロマトグラフィーの条件は実施例１と同様に行った。結
果を図２に示す。高速原子衝撃質量分析法（ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ）のネガティブイオンモードで解析した。なお、マト
リックスとしてグリセリンを使用した。得られた結果を
第１表に示した。
【００５５】
【表１】
【００５６】ピーク１，２のペンタグルコシル−グルコ
シルオキシアセチル−７−パクリタクセル（Ｃ85Ｈ113
ＮＯ46，分子量１８８４．８０，ＲＴ＝１７．５，１
９．１７）の推定構造式を下記に示す。
シルオキシアセチル−７−パクリタクセル（Ｃ85Ｈ113
ＮＯ46，分子量１８８４．８０，ＲＴ＝１７．５，１
９．１７）の推定構造式を下記に示す。
【化１２】
【００５７】ピーク３のトリグルコシル−グルコシルオ
キシアセチル−７−パクリタクセル（Ｃ73Ｈ93ＮＯ36，
分子量１５６０．５２，ＲＴ＝２２．１７）の推定構造
式を下記に示す。
キシアセチル−７−パクリタクセル（Ｃ73Ｈ93ＮＯ36，
分子量１５６０．５２，ＲＴ＝２２．１７）の推定構造
式を下記に示す。
【化１３】
【００５８】ピーク４のジグルコシル−グルコシルオキ
シアセチル−７−パクリタクセル（Ｃ67Ｈ83ＮＯ31，分
子量１３９８．３８，Ｒ＝２５．１７）の推定構造式を
下記に示す。
シアセチル−７−パクリタクセル（Ｃ67Ｈ83ＮＯ31，分
子量１３９８．３８，Ｒ＝２５．１７）の推定構造式を
下記に示す。
【化１４】
【００５９】ピーク５のグルコシル−グルコシルオキシ
アセチル−７−パクリタクセル（Ｃ61Ｈ73ＮＯ26，分子
量１２３６．２４，ＲＴ＝２９．５）の推定構造式を下
記に示す。
アセチル−７−パクリタクセル（Ｃ61Ｈ73ＮＯ26，分子
量１２３６．２４，ＲＴ＝２９．５）の推定構造式を下
記に示す。
【化１５】
【００６０】ピーク６，７のグルコシルオキシアセチル
−７−パクリタクセル（Ｃ55Ｈ63ＮＯ21，分子量１０７
４．１０，ＲＴ＝３４．３３，３６．８３）の構造式を
下記に示す。
−７−パクリタクセル（Ｃ55Ｈ63ＮＯ21，分子量１０７
４．１０，ＲＴ＝３４．３３，３６．８３）の構造式を
下記に示す。
【化１６】
【００６１】実施例３ パクリタクセル、７−ＧＰおよび実施例１で調製した糖
転移反応物をそれぞれ１０ｍｇ秤取し、各々に水５ｍｌ
を加えて１８時間攪拌した。攪拌終了後、上清をメンブ
ランフィルター（０．４５μｍ) にて濾過し、濾液をＨ
ＰＬＣにて分析した。その結果、各化合物の水に対する
溶解度は第２表に示す通りであった。
転移反応物をそれぞれ１０ｍｇ秤取し、各々に水５ｍｌ
を加えて１８時間攪拌した。攪拌終了後、上清をメンブ
ランフィルター（０．４５μｍ) にて濾過し、濾液をＨ
ＰＬＣにて分析した。その結果、各化合物の水に対する
溶解度は第２表に示す通りであった。
【００６２】なお、ＨＰＬＣの分析条件は下記のとおり
である。 カラム：MetaChem製 Taxil ５μ（４．６×２５０ｍ
ｍ） 溶 媒：MeOH/H2O（８０／２０） 流 速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：フォトダイオードアレイ検出器（２３０ｎｍ） 注入量：２０μｌ
である。 カラム：MetaChem製 Taxil ５μ（４．６×２５０ｍ
ｍ） 溶 媒：MeOH/H2O（８０／２０） 流 速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：フォトダイオードアレイ検出器（２３０ｎｍ） 注入量：２０μｌ
【００６３】
【表２】
【００６４】表から明らかなように、本発明のタキソイ
ド配糖化誘導体である糖転移反応物の溶解度は飛躍的に
向上している。しかも、この糖転移反応物は水溶液中で
も安定であることが認められた。
ド配糖化誘導体である糖転移反応物の溶解度は飛躍的に
向上している。しかも、この糖転移反応物は水溶液中で
も安定であることが認められた。
【００６５】試験例 パクリタクセル、７−Ｓ−パクリタクセルタキソールお
よび実施例１で得られた糖転移反応物をそれぞれＤＭＳ
Ｏに溶解し、反応液中の濃度がそれぞれ５μＭになるよ
うに調製した。次に、上記の各サンプルをチューブリン
（微小管の主要構成タンパク質）と混合し、３７℃で１
５分間反応した。反応後２分、５分、１０分および１５
分に反応溶液の３５０ｎｍの吸光度を測定した。また、
反応終了後に塩化カルシウムを添加し、その５分後に再
度３５０ｎｍの吸光度を測定した。各測定値から、パク
リタクセルの重合促進活性および脱重合阻害活性を１０
０とした場合の各サンプルの相対活性を求めた。結果を
第３表に示した。
よび実施例１で得られた糖転移反応物をそれぞれＤＭＳ
Ｏに溶解し、反応液中の濃度がそれぞれ５μＭになるよ
うに調製した。次に、上記の各サンプルをチューブリン
（微小管の主要構成タンパク質）と混合し、３７℃で１
５分間反応した。反応後２分、５分、１０分および１５
分に反応溶液の３５０ｎｍの吸光度を測定した。また、
反応終了後に塩化カルシウムを添加し、その５分後に再
度３５０ｎｍの吸光度を測定した。各測定値から、パク
リタクセルの重合促進活性および脱重合阻害活性を１０
０とした場合の各サンプルの相対活性を求めた。結果を
第３表に示した。
【００６６】
【表３】
【００６７】表から明らかなように、タキソイド配糖化
誘導体である糖転移物は脱重合阻害活性がパクリタクセ
ルより高いものであり、非常に有効な抗癌剤であること
が確認された。
誘導体である糖転移物は脱重合阻害活性がパクリタクセ
ルより高いものであり、非常に有効な抗癌剤であること
が確認された。
【００６８】
【発明の効果】本発明により、水に対する溶解度が向上
し、かつ安定性も改善されたタキソイド配糖化誘導体お
よびその製造法が提供される。該配糖化誘導体は、患者
に投与するにあたり、患者の負担を軽減することができ
る上に効果的な癌治療薬としての利用が期待される。
し、かつ安定性も改善されたタキソイド配糖化誘導体お
よびその製造法が提供される。該配糖化誘導体は、患者
に投与するにあたり、患者の負担を軽減することができ
る上に効果的な癌治療薬としての利用が期待される。
【図１】 実施例１で得られた反応生成物のＨＰＬＣの
チャートを示した図である。
チャートを示した図である。
【図２】 実施例１で得られた反応生成物のＬＣ−ＭＳ
のチャートを示した図である。
のチャートを示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 萬代 忠勝 岡山県岡山市北方２−１−19、301号 (72)発明者 奥本 寛 岡山県赤磐郡山陽町桜が丘西10−21−21 (72)発明者 浜田 博喜 岡山県岡山市理大町１−１ 岡山理科大学 内
Claims (11)
- 【請求項１】 タキソイド誘導体に糖供与体由来の糖を
糖転移酵素の作用により結合させたタキソイドの配糖化
誘導体。 - 【請求項２】 タキソイド誘導体が、パクリタクセルま
たはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合させたも
のである請求項１記載のタキソイドの配糖化誘導体。 - 【請求項３】 タキソイド誘導体に結合している糖が、
アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グ
ロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボー
ス、アラビノース、キシロース、リキソース、プシコー
ス、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコー
ス、マルトースのいずれかである請求項２記載のタキソ
イドの配糖化誘導体。 - 【請求項４】 タキソイド誘導体が、グルコシルオキシ
アセチル−７−パクリタクセル、グルコシルオキシアセ
チル−２’−パクリタクセル、ジグルコシルオキシアセ
チル−２’，７−パクリタクセル、グルコシルオキシア
セチル−２’−タキソテア、グルコシルオキシアセチル
−７−タキソテア、ジグルコシルオキシアセチル−
２’，７−タキソテア、ジグルコシルオキシアセチル−
７，１０−タキソテアおよびトリグルコシルオキシアセ
チル−２’，７，１０−タキソテアのいずれかである請
求項１記載のタキソイドの配糖化誘導体。 - 【請求項５】 糖供与体が、α−１，４−グリカン、サ
イクロデキストリン類、スクロース、マルトオリゴ糖、
ラクトース、ラフィノース、メチルα−マンノシド、Ｎ
−アセチルキトオリゴ糖およびニトロフェニルＮ−アセ
チルガラクトサミンから選ばれたものである請求項１記
載のタキソイドの配糖化誘導体。 - 【請求項６】 糖転移酵素が、サイクロデキストリング
ルカノトランスフェラーゼ、β−フルクトフラノシダー
ゼ、グルコシダーゼ、ガラクトシダーゼ、マンノシダー
ゼ、リゾチームおよびガラクトサミニダーゼの中から選
ばれたものである請求項１記載のタキソイドの配糖化誘
導体。 - 【請求項７】 タキソイド誘導体と糖供与体を糖転移酵
素の存在下で反応させ、該糖供与体由来の糖を該タキソ
イド誘導体に結合させることを特徴とするタキソイドの
配糖化誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 タキソイド誘導体が、パクリタクセルま
たはタキソテアにスペーサーを介して糖を結合させたも
のである請求項７記載のタキソイドの配糖化誘導体の製
造方法。 - 【請求項９】 糖供与体が、α−１，４−グリカン、サ
イクロデキストリン類、スクロース、マルトオリゴ糖、
ラクトース、ラフィノース、メチルα−マンノシド、Ｎ
−アセチルキトオリゴ糖およびニトロフェニルＮ−アセ
チルガラクトサミンから選ばれたものである請求項７記
載のタキソイドの配糖化誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】 糖転移酵素が、サイクロデキストリン
グルカノトランスフェラーゼ、β−フルクトフラノシダ
ーゼ、グルコシダーゼ、ガラクトシダーゼ、マンノシダ
ーゼ、リゾチームおよびガラクトサミニダーゼの中から
選ばれたものである請求項７記載のタキソイドの配糖化
誘導体の製造方法。 - 【請求項１１】 タキソイド誘導体がグルコシルオキシ
アセチル−７−パクリタクセルであり、糖供与体がサイ
クロデキストリン類であり、糖転移酵素がサイクロデキ
ストリングルカノトランスフェラーゼである請求項７記
載のタキソイドの配糖化誘導体の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP07812796A JP3786462B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | タキソイドの配糖化誘導体およびその製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07812796A JP3786462B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | タキソイドの配糖化誘導体およびその製造方法 |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018113A1 (fr) * | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Bio Research Corporation Of Yokohama | Derives taxoides et leur procede de production |
| WO2001057029A1 (en) * | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
| CN110003291A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-07-12 | 天津科技大学 | 一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用 |
| WO2019242691A1 (zh) * | 2018-06-20 | 2019-12-26 | 圣多利康制药责任有限公司 | 紫杉烷-脂类-多聚糖双型偶联体、其制备方法及用途 |
-
1996
- 1996-03-07 JP JP07812796A patent/JP3786462B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018113A1 (fr) * | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Bio Research Corporation Of Yokohama | Derives taxoides et leur procede de production |
| US6306893B1 (en) | 1997-10-08 | 2001-10-23 | Ensuiko Sugar Refining Company, Ltd | Taxoid derivatives and process for producing the same |
| WO2001057029A1 (en) * | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
| US6673833B2 (en) | 2000-02-02 | 2004-01-06 | Fsu Research Foundation, Inc. | C7 heterosubstituted acetate taxanes |
| US6861446B2 (en) | 2000-02-02 | 2005-03-01 | Fsu Research Foundation, Inc. | C7 heterosubstituted acetate taxane compositions |
| US7183312B2 (en) | 2000-02-02 | 2007-02-27 | Fsu Research Foundation, Inc. | Taxanes having a C7 heterosubstituted acetate substituent |
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