JP6277210B2 - 二環式化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、一般にＳ１Ｐ１アゴニストとして有用な二環式化合物に関する。ここに提供されるのは、二環式化合物、このような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、自己免疫疾患および血管疾患のようなＳ１Ｐ１調節と関係する状態の処置に有用な、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
スフィンゴシン−１−リン酸塩(Ｓ１Ｐ)は、スフィンゴシン(Ｓｐｈ)の双性イオンリゾリン脂質代謝物であり、Ｓｐｈは一方セラミド類の酵素開裂に由来する。２個のキナーゼ群(ＳｐｈＫ１およびＳｐｈＫ２)によるＳｐｈの酵素リン酸化により、主に赤血球から生成するが、また、放射線抵抗性物質、リンパ管内皮からも形成され得る(Pappu, R. et al., Science, 316:295-298 (2007))。元々単に細胞内シグナル伝達分子として機能すると考えられていたが、Ｓ１Ｐは、その後、Ｓ１Ｐ１またはＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２またはＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３またはＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５またはＳ１Ｐ５(以前はそれぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８と呼ばれていた)と名付けられたＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲｓ)の内皮分化遺伝子(ＥＤＧ)クラスの５個のメンバーに対する高親和性リガンドであると同定された(Chun, J. et al., Pharmacological Rev., 62:579-587 (2010))。Ｓ１ＰとＳ１Ｐ受容体の相互作用は、細胞増殖、細胞形態学、腫瘍細胞侵襲、血管形成、腫瘍形成、細胞骨格再構成、血管発達およびリンパ球輸送を含む多くの過程で根本的な生理学的役割を担う(Olivera, A. et al., Adv. Exp. Med. Biol., 716:123-142 (2011))。Ｓ１Ｐ受容体は、それゆえに、腫瘍増殖阻害、血管疾患および自己免疫疾患のような多様な治療適用のよい標的である。
５種のＳ１Ｐ受容体の中で、Ｓ１Ｐ１は広く分布する。これが、リンパ球上で発現される支配的ファミリーメンバーであり、リンパ球輸送において重要な役割を有する。Ｓ１Ｐとその受容体Ｓ１Ｐ１の相互作用は、リンパ系臓器(例えば胸腺およびリンパ節)からリンパ管への免疫細胞の放出のために必要である。Ｓ１Ｐ１受容体の下方制御(これは、Ｓ１Ｐ１アゴニストでの処理による受容体内部移行を経て達成できる)は、種々の組織へのリンパ球遊走およびホーミングを妨害する。これは、リンパ臓器へのリンパ球の隔離をもたらし、それにより、患部組織へ遊走可能な循環リンパ球の数を減少させる。自己免疫性炎症過程および異常炎症過程と関係する標的部位へのリンパ球遊走を抑制するＳ１Ｐ１受容体調節剤の開発は、多くの自己免疫性疾患状態および炎症性疾患状態に有効である。
次の出願は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしての化合物を記載する。ＷＯ０３／０６１５６７(米国特許公開番号２００５／００７０５０６)、ＷＯ０３／０６２２４８(米国特許番号７,３５１,７２５)、ＷＯ０３／０６２２５２(米国特許番号７,４７９,５０４)、ＷＯ０３／０７３９８６(米国特許番号７,３０９,７２１)、ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／０８２０８９(米国特許公開番号２００７／０２０３１００)、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ２００７／０２４９２２、ＷＯ０７／１０９３３０、ＷＯ０７／１１６８６６、ＷＯ０８／０２３７８３(米国特許公開番号２００８／０２００５３５)、ＷＯ０８／０２９３７０、ＷＯ０８／０７４８２０、ＷＯ０８／０７９３８２、ＷＯ０８／１１４１５７、ＷＯ０９／０４３８８９、ＷＯ０９／０５７０７９および米国特許番号６,０６９,１４３。またHale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004)も参照のこと。
Ｓ１Ｐ１アゴニストとして有用であり、さらにＳ１Ｐ３を超える選択性を有する化合物に対する要求がなお存在する。さらに、Ｓ１Ｐ３を超える選択性を有し、また望ましくない肺作用が極めて少ないかまたはない化合物に対する要求がまだある。
出願人は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとして活性を有する強力な化合物を発見した。さらに、出願人は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ３を超えて選択的である化合物を発見した。なおさらに、出願人は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ３を超えて選択的であり、望ましくない肺作用が極めて少ないかまたはない化合物を発見した。これらの化合物は、その薬物性能に重要な望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性を有して、医薬として有用であるとして提供される。
発明の要約
本発明は、Ｓ１Ｐ１活性のモジュレーターとして有用な二環式化合物(その塩およびプロドラッグを含む)を提供する。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。
本発明はまた、哺乳動物患者に式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ１の活性と関係する疾患または障害の処置方法も提供する。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および／またはその塩の製造のための方法および中間体も提供する。
本発明はまた、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、自己免疫性疾患および血管疾患のようなＳ１Ｐ１受容体関連状態の処置または予防用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、種々のＳ１Ｐ１関連状態の処置、予防または治癒に使用し得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、自己免疫性疾患および血管疾患のような多様な治療領域における疾患または障害の処置、予防または進行遅延に有用である。
本発明のこれらのおよび他の特性は、開示が続くに連れて、広い形態で示される。
図面の簡単な説明
本発明を、下記の添付する図面を参照して説明する。
実施例２の化合物のＮ−１形態の実験的および模擬的ＰＸＲＤパターン(約２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を示す。 実施例２の化合物の一ＨＣｌ塩の一水和物Ｈ−１形態の実験的および模擬的ＰＸＲＤパターン(約２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を示す。 実施例２の化合物の一ＨＣｌ塩の一水和物Ｈ−２形態の実験的および模擬的ＰＸＲＤパターン(約２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を示す。 実施例２の化合物の一ＨＣｌ塩のＮ−３形態の実験的および模擬的ＰＸＲＤパターン(約２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を示す。 実施例２の化合物の一ＨＣｌ塩のＮ−４形態の実験的および模擬的ＰＸＲＤパターン(約２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を示す。 実施例２の化合物のヘミＬ−リンゴ塩の一水和物Ｈ−１形態の実験的および模擬的ＰＸＲＤパターン(約２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を示す。 実施例２の化合物のヘミマロン塩の一水和物Ｈ−１形態の実験的および模擬的ＰＸＲＤパターン(約２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を示す。 実施例２の化合物の２／３リン酸塩の１／３水和物Ｈ.３３−１形態の実験的および模擬的ＰＸＲＤパターン(約２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)を示す。 実施例２の化合物のＲ−(＋)−マンデル酸塩のＮ−１形態の、−７０℃(ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)で計算した模擬的ＰＸＲＤパターンを示す。
詳細な記載
本発明の第一の面は式(Ｉ)
〔式中、Ｒは−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である。〕
の少なくとも１個の化合物および／またはその塩を提供する。
一つの態様は、Ｒが−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である式(Ｉ)の化合物および／またはその塩を提供する。この態様の化合物は、式(II)
の構造を有する。
この態様に包含されるのは、式(IIａ)
の化合物および式(IIｂ)
である。
式(II)の化合物および／またはその塩は、Ｓ１Ｐ１の選択的アゴニストとして有用である。
一つの態様は、Ｒが−ＯＨである式(Ｉ)の化合物および／またはその塩を提供する。この態様の化合物は、式(III)
の構造を有する。
この態様に包含されるのは、式(IIIａ)
の化合物および式(IIIｂ)
である。
式(III)の化合物および／またはその塩は、式(II)の化合物のプロドラッグとして有用である。式(III)の化合物は、インビボでリン酸化により活性化されて、式(II)の化合物となる。式(II)の化合物は、Ｓ１Ｐ１の選択的アゴニストとして活性である。
一つの態様は、式(IV)
〔式中、Ｒは−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である。〕
の構造を有する、式(Ｉ)の化合物および／またはその塩である。この態様に包含されるのは、式(IIａ)および式(IIIａ)の化合物である。
一つの態様は、式(Ｖ)
〔式中、Ｒは−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である。〕
の構造を有する、式(Ｉ)の化合物および／またはその塩である。この態様に包含されるのは、式(IIｂ)および式(IIIｂ)の化合物である。
一つの態様は、式(IIａ)の化合物および／またはその塩である。
一つの態様は、式(IIｂ)の化合物および／またはその塩である。
一つの態様は、式(IIIａ)の化合物および／またはその塩である。
一つの態様は、式(IIIｂ)の化合物および／またはその塩である。
一つの態様は、式(IIａ)の化合物である。
一つの態様は、式(IIｂ)の化合物である。
一つの態様は、式(IIIａ)の化合物である。
一つの態様は、式(IIIｂ)の化合物である。
一つの態様は、式(IIａ)の化合物の１個以上の塩である。
一つの態様は、式(IIｂ)の化合物の１個以上の塩である。
一つの態様は、式(IIIａ)の化合物の１個以上の塩である。
一つの態様は、式(IIIｂ)の化合物の１個以上の塩である。
一つの態様は、ＨＣｌ塩としての式(III)の化合物である。
一つの態様は、ＨＣｌ塩としての式(IIIａ)の化合物である。
一つの態様は、ＨＣｌ塩としての式(IIIｂ)の化合物である。
一つの態様は、リン酸塩としての式(III)の化合物である。
一つの態様は、リン酸塩としての式(IIIａ)の化合物である。
一つの態様は、リン酸塩としての式(IIIｂ)の化合物である。
一つの態様は、Ｌ−リンゴ酸塩としての式(IIIｂ)の化合物である。
一つの態様は、マロン酸塩としての式(III)の化合物である。
一つの態様は、マロン酸塩としての式(IIIａ)の化合物である。
一つの態様は、マロン酸塩としての式(IIIｂ)の化合物である。
一つの態様は、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩としての式(IIIｂ)の化合物である。
一つの態様は、ＨＣｌ塩、リン酸塩およびマロン酸塩から選択される塩としての式(III)の化合物である。
一つの態様は、ＨＣｌ塩、リン酸塩およびマロン酸塩から選択される塩としての式(IIIａ)の化合物である。
一つの態様は、ＨＣｌ塩、リン酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マロン酸塩およびＲ−(＋)−マンデル酸塩から選択される塩としての式(IIIｂ)の化合物である。
一つの態様は、((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノールおよび((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノールおよびその塩から選択される化合物である。
一つの態様は、((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メチル二水素リン酸エステルおよび((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メチル二水素リン酸エステルおよびその塩から選択される化合物である。
一つの態様は、((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノールおよび((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メチル二水素リン酸エステルおよびその塩から選択される化合物である。
一つの態様は、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノールおよび((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メチル二水素リン酸エステルおよびその塩から選択される化合物である。
実施例２の化合物の塩および結晶形態：
実施例２の形態Ｎ−１、遊離塩基
一つの態様において、実施例２の化合物
は、第一の結晶形態を含む結晶性物質として提供される。実施例２の化合物の第一の結晶形態は、ここで実施例２の“形態Ｎ−１”または“Ｎ−１形態”と呼ぶ非溶媒和の結晶形態を含む。
一つの態様において、実施例２のＮ−１形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝５.５４Å
ｂ＝７.３７Å
ｃ＝４８.８５Å
α＝９０.０°
β＝９０.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１２１２１
実施例２の分子／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子の数＝４９９Å３
密度(計算値)＝１.０９８ｇ／cm３、
ここで、実施例２の形態Ｎ−１の単位格子パラメータは、約−７０℃の温度で測定する。
他の態様において、実施例２のＮ−１形態は、実質的に図１に示すパターンによる模擬的粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンおよび／または実質的に図１に示すパターンにより観察されるＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
さらに他の態様において、実施例２のＮ−１形態は、次のものから選択される４個以上、好ましくは５個以上の２θ値を含む、ＰＸＲＤパターン(約２５℃の温度でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)により特徴付けられる。３.６±０.２、７.２±０.２、１２.５±０.２、１４.０±０.２、１５.０±０.２、１７.５±０.２、１９.４±０.２、２０.４±０.２および２３.８±０.２、ここで、形態Ｎ−１のＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定する。
なおさらなる態様において、実施例２のＮ−１形態は実質的に純粋である。
なおさらに別の態様において、実施例２のＮ−１形態は、実施例２の形態Ｎ−１の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成する。
さらに他の態様において、実質的に純粋な実施例２の形態Ｎ−１は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。最も好ましくは、実質的に純粋な実施例２の結晶形態Ｎ−１は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。
他の態様において、実施例２の結晶形態は、本質的に形態Ｎ−１からなる。この態様の結晶形態は、実施例２の形態Ｎ−１である結晶形態の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成し得る。
さらに他の態様において、実施例２の形態Ｎ−１および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
さらに別の態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な実施例２の形態Ｎ−１および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
なおさらなる態様において、治療有効量の実施例２の形態Ｎ−１を少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１種の医薬組成物を提供する。
実施例２のＨＣｌ塩
一つの態様において、実施例２の化合物は塩酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２は、実施例２の化合物１モルあたり１モルのＨＣｌを含む一塩酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の一塩酸塩は、１種以上の結晶形態を含む結晶性物質として提供される。実施例２の一塩酸塩の適切な結晶形態の例は、形態Ｈ−１、Ｈ−２、Ｎ−３およびＮ−４を含む。
一つの態様において、実施例２の一塩酸塩は、一水和物として提供される。
一つの態様において、実施例２の一水和物一塩酸塩は、１個以上の結晶形態を含む結晶性物質として提供される。実施例２の一水和物一塩酸塩の適切な結晶形態の例は、形態Ｈ−１およびＨ−２を含む。
一つの態様において、実施例２の一水和物一塩酸塩は、実施例２、ＨＣｌ塩の“形態Ｈ−１”または“Ｈ−１形態”とここで称する第二の結晶形態で提供される。実施例２、ＨＣｌ塩のＨ−１形態は、実施例２の化合物の１分子あたり１分子の水および１分子のＨＣｌを含む。
一つの態様において、実施例２の一塩酸塩のＨ−１形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝６.３０Å
ｂ＝６.４２Å
ｃ＝５５.２８Å
α＝９０.０°
β＝９０.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１２１２１
実施例２の分子／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子の数＝５６０Å３
密度(計算値)＝１.１４ｇ／cm３、
ここで、実施例２の一塩酸塩の形態Ｈ−１の単位格子パラメータは、約−７０℃の温度で測定する。
他の態様において、実施例２の一塩酸塩のＨ−１形態は、実質的に図２に示すパターンによる模擬的粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンおよび／または実質的に図２に示すパターンにより観察されるＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
さらに他の態様において、実施例２の一ＨＣｌ塩の一水和物Ｈ−１形態は、次のものから選択される４個以上、好ましくは５個以上の２θ値を含む、ＰＸＲＤパターン(約２５℃の温度でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)により特徴付けられる。３.２±０.２、６.４±０.２、９.６±０.２、１３.９±０.２、１４.６±０.２、１７.０±０.２、１９.０±０.２、２０.１±０.２、２１.３±０.２、２１.９±０.２および２４.５±０.２(ここで、ＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定する)。
なおさらなる態様において、実施例２の一塩酸塩のＨ−１形態は実質的に純粋である。
なおさらに別の態様において、実施例２の一塩酸塩のＨ−１形態は、第二の結晶形態である実施例２、ＨＣｌ塩の形態Ｈ−１の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成する。
さらに他の態様において、実質的に純粋な第二の結晶形態は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。最も好ましくは、実質的に純粋な第二の結晶形態は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。
他の態様において、実施例２の一ＨＣｌ塩の第二の結晶形態は、本質的に形態Ｈ−１からなる。この態様の第二の結晶形態は、第二の結晶形態である形態Ｈ−１の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成し得る。
一つの態様において、実施例２の一水和物一塩酸塩は、ここで実施例２、ＨＣｌ塩の“形態Ｈ−２”または“Ｈ−２形態”と称する第三の結晶形態で提供される。実施例２、ＨＣｌ塩のＨ−２形態は、実施例２の化合物の１分子あたり１分子の水および１分子のＨＣｌを含む。
一つの態様において、実施例２の一塩酸塩のＨ−２形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝６.３０Å
ｂ＝６.４３Å
ｃ＝２７.８８Å
α＝９０.０°
β＝９６.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１
実施例２の分子／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子の数＝５６２Å３
密度(計算値)＝１.１３５ｇ／cm３、
ここで、実施例２、ＨＣｌ塩のＨ−２形態の単位格子パラメータは、約−７０℃の温度で測定する。
他の態様において、実施例２、ＨＣｌ塩のＨ−２形態は、実質的に図３に示すパターンによる模擬的粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンおよび／または実質的に図３に示すパターンにより観察されるＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
さらに他の態様において、実施例２の一ＨＣｌ塩の一水和物Ｈ−２形態は、次のものから選択される４個以上、好ましくは５個以上の２θ値を含む、ＰＸＲＤパターン(約２５℃の温度でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)により特徴付けられる。３.２±０.２、６.４±０.２、９.６±０.２、１４.１±０.２、１５.２±０.２、１６.８±０.２、１８.８±０.２、２０.２±０.２、２１.３±０.２、２２.６±０.２および２６.６±０.２(ここで、ＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定する)。
なおさらなる態様において、実施例２、ＨＣｌ塩のＨ−２形態は実質的に純粋である。
なおさらに別の態様において、実施例２、ＨＣｌ塩のＨ−２形態は、第三の結晶形態の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成する。
さらに他の態様において、実質的に純粋な実施例２、ＨＣｌ塩のＨ−２形態は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。最も好ましくは、実質的に結晶性の実施例２、ＨＣｌ塩のＨ−２形態は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。
他の態様において、実施例２の化合物の第三の結晶形態は本質的に実施例２、ＨＣｌ塩のＨ−２形態からなる。この態様の第三の結晶形態は、第三の結晶形態の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成し得る。
一つの態様において、実施例２の一塩酸塩は、１個以上の結晶形態を含む、非溶媒和の結晶性物質として提供される。実施例２の一塩酸塩の適切な非溶媒和の結晶形態の例は、形態Ｎ−３およびＮ−４を含む。
一つの態様において、非溶媒和の実施例２の一塩酸塩は、ここで実施例２、ＨＣｌ塩の“形態Ｎ−３”または“Ｎ−３形態”と称す第四の結晶形態で提供される。実施例２、ＨＣｌ塩のＮ−３形態は、実施例２の化合物の１分子あたり１分子のＨＣｌを含む。
一つの態様において、実施例２のＨＣｌ塩のＮ−３形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝５.９８Å
ｂ＝７.２４Å
ｃ＝２５.７４Å
α＝９０.０°
β＝９１.７°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１
実施例２の分子／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子の数＝５５６Å３
密度(計算値)＝１.０９２ｇ／cm３、
ここで、実施例２のＨＣｌ塩の形態Ｎ−３の単位格子パラメータは、約２７℃の温度で測定する。
一つの態様において、実施例２のＨＣｌ塩のＮ−３形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝５.９３Å
ｂ＝７.２０Å
ｃ＝２５.２４Å
α＝９０.０°
β＝９０.２°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１
実施例２の分子／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子の数＝５３８Å３
密度(計算値)＝１.１２８ｇ／cm３、
ここで、実施例２のＨＣｌ塩の形態Ｎ−３の単位格子パラメータは、約−７０℃の温度で測定する。
他の態様において、実施例２、ＨＣｌ塩のＮ−３形態は、実質的に図４に示すパターンによる模擬的粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンおよび／または実質的に図４に示すパターンに実質的により観察されるＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
さらに他の態様において、実施例２の一ＨＣｌ塩のＮ−３形態は、次のものから選択される４個以上、好ましくは５個以上の２θ値を含む、ＰＸＲＤパターン(約２５℃の温度でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)により特徴付けられる。３.４±０.２、６.９±０.２、１０.４±０.２、１２.７±０.２、１４.０±０.２、１６.１±０.２、１９.７±０.２、２０.６±０.２、２２.１±０.２および２４.０±０.２(ここで、ＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定する)。
なおさらなる態様において、実施例２のＨＣｌ塩のＮ−３形態は実質的に純粋である。
なおさらに別の態様において、実施例２のＨＣｌ塩のＮ−３形態は、第四の結晶形態、形態Ｎ−３の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成する。
さらに他の態様において、実質的に純粋な実施例２のＨＣｌ塩の形態Ｎ−３は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。最も好ましくは、実質的に結晶性の実施例２のＨＣｌ塩の形態Ｎ−３は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。
なおさらなる態様において、実施例２のＨＣｌ塩の形態Ｎ−３は実質的に純粋である。
他の態様において、実施例２の結晶形態は、本質的に形態Ｎ−３からなる。この態様の結晶形態は、実施例２の形態Ｎ−３である結晶形態の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成し得る。
さらに他の態様において、実施例２の形態Ｎ−３および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
さらに別の態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な実施例２の形態Ｎ−３および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
なおさらなる態様において、治療有効量の実施例２の形態Ｎ−３を少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１種の医薬組成物を提供する。
他の態様において、実施例２のＨＣｌ塩の第四の結晶形態は、本質的に形態Ｎ−３からなる。この態様の第四の結晶形態は、第四の結晶形態、形態Ｎ−３の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成し得る。
一つの態様において、非溶媒和の実施例２の一塩酸塩は、ここで、実施例２、ＨＣｌ塩の“形態Ｎ−４”または“Ｎ−４形態”と称する第五の結晶形態で提供される。実施例２、ＨＣｌ塩のＮ−４形態は、実施例２の化合物の１分子あたり１分子のＨＣｌを含む。
一つの態様において、実施例２のＨＣｌ塩のＮ−４形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝５.９５Å
ｂ＝７.２７Å
ｃ＝５１.６０Å
α＝９０.０°
β＝９０.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１２１２１
実施例２の分子／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子の数＝５５８Å３
密度(計算値)＝１.０８８ｇ／cm３、
ここで、実施例２、ＨＣｌ塩の形態Ｎ−４の単位格子パラメータは、約２７℃の温度で測定する。
一つの態様において、実施例２のＨＣｌ塩のＮ−４形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝５.９２Å
ｂ＝７.２５Å
ｃ＝５０.６１Å
α＝９０.０°
β＝９０.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１２１２１
実施例２の分子／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子の数＝５４３Å３
密度(計算値)＝１.１１９ｇ／cm３、
ここで、実施例２、ＨＣｌ塩の形態Ｎ−４の単位格子パラメータは、約−７０℃の温度で測定する。
他の態様において、実施例２、ＨＣｌ塩のＮ−４形態は、実質的に図５に示すパターンによる模擬的粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンおよび／または実質的に図５に示すパターンにより観察されるＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
さらに他の態様において、実施例２の一ＨＣｌ塩のＮ−４形態は、次のものから選択される４個以上、好ましくは５個以上の２θ値を含む、ＰＸＲＤパターン(約２５℃の温度でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)により特徴付けられる。３.４±０.２、６.９±０.２、１０.３±０.２、１２.７±０.２、１３.３±０.２、１５.０±０.２、１９.７±０.２、２０.４±０.２、２１.２±０.２、２２.９±０.２および２４.９±０.２(ここで、ＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定する)。
なおさらなる態様において、実施例２のＨＣｌ塩のＮ−４形態は実質的に純粋である。
なおさらに別の態様において、実施例２のＨＣｌ塩のＮ−４形態は、第四の結晶形態、形態Ｎ−４の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成する。
さらに他の態様において、実質的に純粋な実施例２のＨＣｌ塩の形態Ｎ−４は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。最も好ましくは、実質的に結晶性の実施例２のＨＣｌ塩の形態Ｎ−４は、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。
なおさらなる態様において、実施例２のＨＣｌ塩の形態Ｎ−４は実質的に純粋である。
他の態様において、実施例２の結晶形態は、本質的に形態Ｎ−４からなる。この態様の結晶形態は、実施例２の形態Ｎ−４である結晶形態の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成し得る。
さらに他の態様において、実施例２の形態Ｎ−４および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
さらに別の態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な実施例２の形態Ｎ−４および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
なおさらなる態様において、治療有効量の実施例２の形態Ｎ−４を少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１種の医薬組成物を提供する。
一つの態様において、非溶媒和の実施例２の一塩酸塩の形態Ｎ−３、形態Ｎ−４またはそれらの混合物を含む組成物が提供される。
Ｌ−リンゴ酸塩
一つの態様において、実施例２の化合物はＬ−リンゴ酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、実施例２の化合物１モルあたり０.５モルのＬ−リンゴ酸を含むヘミＬ−リンゴ酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、実施例２の化合物１モルあたり１モルの水および０.５モルのＬ−リンゴ酸を含む一水和物ヘミＬ−リンゴ酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の一水和物ヘミＬ−リンゴ酸塩は、ここで、実施例２、ヘミＬ−リンゴ酸塩の“形態Ｈ−１”または“Ｈ−１形態”と称する第六の結晶形態で提供される。実施例２、ヘミＬ−リンゴ酸塩のＨ−１形態は、実施例２の化合物の１分子あたり１分子の水および０.５分子のＬ−リンゴ酸を含む。
一つの態様において、実施例２のヘミＬ−リンゴ酸塩のＨ−１形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝６.１３Å
ｂ＝１３.８３Å
ｃ＝２８.７５Å
α＝１０３.４°
β＝９４.０°
γ＝９２.６°
空間群：Ｐ１
実施例２の分子／非対称ユニット：４
体積／単位格子中の分子の数＝５９１Å３
密度(計算値)＝１.１６５ｇ／cm３、
ここで、実施例２のヘミＬ−リンゴ酸塩の形態Ｈ−１の単位格子パラメータは、約−７０℃の温度で測定する。
他の態様において、実施例２のヘミＬ−リンゴ酸塩のＨ−１形態は、実質的に図６に示すパターンによる模擬的粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンおよび／または実質的に図６に示すパターンにより観察されるＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
さらに他の態様において、実施例２のヘミＬ−リンゴ酸塩のＨ−１形態は、次のものから選択される４個以上、好ましくは５個以上の２θ値を含む、ＰＸＲＤパターン(約２５℃の温度でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)により特徴付けられる。３.２±０.２、６.３±０.２、９.５±０.２、１２.８±０.２、１４.３±０.２、１８.０±０.２、２２.４±０.２および２４.８±０.２(ここで、ＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定する)。
マロン酸塩
一つの態様において、実施例２の化合物は、マロン酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、実施例２の化合物１モルあたり０.５モルのマロン酸を含むヘミマロン酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、実施例２の化合物１モルあたり１モルの水および０.５モルのマロン酸を含む、一水和物ヘミマロン酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の一水和物ヘミマロン酸塩は、ここで、実施例２、ヘミマロン酸塩の“形態Ｈ−１”または“Ｈ−１形態”と称す、第七の結晶形態で提供される。実施例２、ヘミマロン酸塩のＨ−１形態は、実施例２の化合物の１分子あたり１分子の水および０.５分子のマロン酸を含む。
一つの態様において、実施例２のヘミマロン酸塩のＨ−１形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝１４.７３Å
ｂ＝６.２７Å
ｃ＝２５.３６Å
α＝９０.０°
β＝９３.８°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１
実施例２の分子／非対称ユニット：２
体積／単位格子中の分子の数＝５８４Å３
密度(計算値)＝１.１３７ｇ／cm３、
ここで、形態Ｈ−１の単位格子パラメータは、約−７０℃の温度で測定する。
他の態様において、実施例２のヘミマロン酸塩のＨ−１形態は、実質的に図７に示すパターンによる模擬的粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンおよび／また実質的に図７に示すパターンにより観察されるＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
さらに他の態様において、実施例２のヘミマロン酸塩のＨ−１形態は、次のものから選択される４個以上、好ましくは５個以上の２θ値を含む、ＰＸＲＤパターン(約２５℃の温度でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)により特徴付けられる。３.５±０.２、７.１±０.２、１２.３±０.２、１３.５±０.２、１５.５±０.２、１７.６±０.２、１９.１±０.２、２０.２±０.２、２０.６±０.２、２１.７±０.２および２３.８±０.２(ここで、ＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定する)。
リン酸塩
一つの態様において、実施例２の化合物は、リン酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、１／３水和物リン酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、実施例２の化合物１モルあたり０.６７モルのリン酸を含むリン酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、実施例２の化合物１モルあたり０.３３モルの水および０.６７モルのリン酸を含む、１／３水和物リン酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の１／３水和物リン酸塩は、ここで、実施例２、リン酸塩の“形態Ｈ.３３−１”または“Ｈ.３３−１形態”と称す、第八の結晶形態で提供される。実施例２、リン酸塩のＨ.３３−１形態は、実施例２の化合物の１分子あたり０.３３分子の水および０.６７分子のリン酸を含む。
一つの態様において、Ｈ.３３−１形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝５９.１２Å
ｂ＝６.８９Å
ｃ＝１６.６２Å
α＝９０.０°
β＝９４.７°
γ＝９０.０°
空間群：Ｃ２
実施例２の分子／非対称ユニット：３
体積／単位格子中の分子の数＝５６３Å３
密度(計算値)＝１.１８１ｇ／cm３、
ここで、形態Ｈ.３３−１の単位格子パラメータは、約−７０℃の温度で測定する。
他の態様において、実施例２の１／３リン酸塩のＨ.３３−１形態は、実質的に図８に示すパターンによる模擬的粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンおよび／または実質的に図８に示すパターンにより観察されるＰＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
さらに他の態様において、実施例２の１／３リン酸塩のＨ.３３−１形態は、次のものから選択される４個以上、好ましくは５個以上の２θ値を含む、ＰＸＲＤパターン(約２５℃の温度でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å)により特徴付けられる。２.９±０.２、５.９±０.２、８.８±０.２、１３.９±０.２、１５.８±０.２、１６.７±０.２、１７.４±０.２、１８.４±０.２、１９.４±０.２および２０.４±０.２(ここで、ＰＸＲＤパターンは約２５℃の温度で測定する)。
Ｒ−(＋)−マンデル酸塩
一つの態様において、実施例２の化合物は、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、一水和物Ｒ−(＋)−マンデル酸として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、実施例２の化合物１モルあたり１モルのＲ−(＋)−マンデル酸を含む、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の化合物は、実施例２の化合物１モルあたり１モルの水および１モルのＲ−(＋)−マンデル酸を含む、一水和物Ｒ−(＋)−マンデル酸塩として提供される。
一つの態様において、実施例２の一水和物Ｒ−(＋)−マンデル酸塩は、ここで、実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩の“形態Ｎ−１”または“Ｎ−１形態”と称す、第九の結晶形態で提供される。実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩のＮ−１形態は、実施例２の化合物の１分子あたり１分子の水および１分子のＲ−(＋)−マンデル酸を含む。
一つの態様において、実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩のＮ−１形態は、ほぼ次のものに等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。
格子サイズ：
ａ＝６.３１Å
ｂ＝１０.０３Å
ｃ＝２１.７９Å
α＝９８.２°
β＝９１.３°
γ＝９１.７°
空間群：Ｐ１
実施例２の分子／非対称ユニット：２
体積／単位格子中の分子の数＝６８３Å３
密度(計算値)＝１.１７１ｇ／cm３、
ここで、実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩の形態Ｎ−１の単位格子パラメータは、約−７０℃の温度で測定する。
他の態様において、実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩のＮ−１形態は、実質的に図９に示すパターンによる模擬的粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴付けられる。
なおさらなる態様において、実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩のＮ−１形態は実質的に純粋である。
なおさらに別の態様において、実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩のＮ−１形態は、実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩の形態Ｎ−１の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成する。
さらに他の態様において、実質的に純粋な実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩の形態Ｎ−１、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。最も好ましくは、実質的に純粋な実施例２の結晶形態Ｎ−１、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩、実質的に純粋な相均一性を有し、実験的に測定したＰＸＲＤパターンの総ピーク面積の約１％未満が模擬的ＰＸＲＤパターンに存在しないピークに由来する。
他の態様において、実施例２の結晶形態、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩は、本質的に形態Ｎ−１からなる。この態様の結晶形態は、実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩の形態Ｎ−１である結晶形態の重量に基づき、少なくとも約９０ｗｔ.％、好ましくは少なくとも約９５ｗｔ.％、より好ましくは少なくとも約９９ｗｔ.％を構成し得る。
さらに他の態様において、実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩の形態Ｎ−１および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
さらに別の態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩の形態Ｎ−１および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
なおさらなる態様において、治療有効量の実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩の形態Ｎ−１を少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１種の医薬組成物を提供する。
本発明を、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態に具現し得る。本発明は、ここに記す本発明の面および／または態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての態様を、任意の他の態様または態様と組み合わせて、さらなる態様を表現し得ることは理解される。態様の各個々の要素を、任意の態様の任意かつ全ての要素と組み合わせて、さらなる態様を表現することを意図することも理解される。
定義
本発明の特色および利点は、次の詳細な記載から当業者はより容易に理解し得る。明瞭化の理由により、本明細書中に別の態様の状況で記載される本発明のある特色が、一つの態様を形成するために組み合わせてもよいことは認識される。反対に、簡潔さの理由のために、一つの態様の状況で記載されている本発明の種々の特色を、その下位の組み合わせを形成するために組み合わせてもよいこともまた認識される。例としてまたは好ましいとしてここに特定される態様は説明を意味するものであり、限定するものではない。
本明細書で特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、“ある”は１個または１個以上を含む。
ここで使用する用語“化合物および／またはその塩”は、少なくとも１個の化合物、少なくとも１個の化合物の塩またはこれらの組み合わせをいう。例えば、式(Ｉ)の化合物および／またはその塩は、１個の式(Ｉ)の化合物；２個の式(Ｉ)の化合物；１個の式(Ｉ)の化合物の１個の塩；１個の式(Ｉ)の化合物と式(Ｉ)の化合物の１個以上の塩および１個の式(Ｉ)の化合物の２個以上の塩を含む。
特に断らない限り、原子価が満たされていない原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると推定される。
下に挙げるのは、本発明を説明するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、個々に、または長い群の一部として本明細書を通して使用されている限り(特定の状況で他に限定されていない限り)、これらの用語に適用される。ここに示す定義は、ここに引用して包含させる特許、特許出願および／または特許出願公報のいずれかに示されてた定義より優位である。
明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように、当分野の当業者により選択され得る。
用語“薬学的に許容される”は、合理的な医学的判断内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物組織と接触させるのに適する、利益／危険比が合理的に均衡する化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうときに用いる。
式(Ｉ)の化合物は塩を形成でき、これもまた本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物への言及は、その１個以上の塩への言及も含むと理解すべきである。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式(Ｉ)の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分と、カルボン酸のような酸性の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に寄与しない、例えば、許容される金属およびアミン塩のような、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、単離または精製工程において有用である可能性があり、これは、製造中に用いることができ、ゆえに、本発明の範囲内であることが意図される。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物と、当量のような量の酸または塩基を、塩が沈殿するのような媒体または水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥することにより形成し得る。
酸付加塩の例は、酢酸塩類(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩類、アルギン酸塩類、アスコルビン酸塩類、アスパラギン酸塩類、安息香酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、重硫酸塩類、ホウ酸塩類、酪酸塩類、クエン酸塩類、樟脳酸塩類、カンファースルホン酸塩類、シクロペンタンプロピオン酸塩類、二グルコン酸塩類、ドデシル硫酸塩類、エタンスルホン酸塩類、フマル酸塩類、グルコヘプタン酸塩類、グリセロリン酸塩類、ヘミ硫酸塩類、ヘプタン酸塩類、ヘキサン酸塩類、塩酸塩類(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩類(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩類、マレイン酸塩類(マレイン酸と形成される)、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩類、乳酸塩類、メタンスルホン酸塩類(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩類、ニコチン酸塩類、硝酸塩類、シュウ酸塩類、ペクチン酸塩類、過硫酸塩類、３−フェニルプロピオン酸塩類、リン酸塩類、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩類、プロピオン酸塩類、サリチル酸塩類、コハク酸塩類、硫酸塩類(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩類(例えばここに記載するもの)、酒石酸塩類、チオシアン酸塩類、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩類、ウンデカン酸塩類などを含む。
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミン類のような有機塩基(例えば、有機アミン類)との塩およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。塩基性含窒素基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル類(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハロゲン化物(例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物)およびその他のような反応材により四級化できる。好ましい塩は、一塩酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
式(Ｉ)の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供できる。凍結乾燥を使用して、式(Ｉ)の化合物を固体として提供できる。
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲の範囲内であることはさらに理解すべきである。用語“溶媒和物”は、式(Ｉ)の化合物と、有機であれ、無機であれ、１個以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。ある状況においては、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に包含されているとき、溶媒和物は単離できる。“溶媒和物”は、溶液相および単離可能溶媒和物の両者を含む。溶媒和物の例は、水和物類、エタノール和物類、メタノール和物類、イソプロパノール和物類、アセトニトリル溶媒和物類および酢酸エチル溶媒和物類を含む。溶媒和の方法は当分野で知られる。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知であり、次のものに記載されている。
a) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)。
さらに、式(Ｉ)の化合物は、その製造に続き、重量で９９％以上の式(Ｉ)の化合物(“実質的に純粋”)を含む組成物を得るために、単離および精製でき、これをその後ここに記載するように使用または製剤できる。このような“実質的に純粋な”式(Ｉ)の化合物はまたここでは、本発明の一部であることが意図される。
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な程度の純度で単離し、有効な治療剤へ製剤するのに残存するために十分に堅牢である化合物を指すことを意図する。本発明は、安定な化合物の具現化を意図する。
“治療有効量”は、Ｓ１Ｐ１のアゴニストとして作用するのに有効であるまたは多発性硬化症およびリウマチ性関節炎のような自己免疫性疾患状態および／または炎症性疾患状態の処置または予防に有効である、本発明の化合物の単独量または請求する複数化合物の組み合わせの量または他の活性成分との組み合わせの量を包含することを意図する。
ここで使用する“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、(ａ)哺乳動物において疾患状態が発生するのを予防する、特に、このような哺乳動物が該疾患状態の素因があるが、まだそれを有していると診断されていないとき；(ｂ)疾患状態を阻止する、すなわち、その発生を停止する；および／または(ｃ)疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の退行を起こすことを含む。
本発明の化合物は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる慣用法により、またはここに記載するものに準じた方法により、他では用いた非標識反応材に変えて、適当な同位体標識した反応材を使用することにより製造し得る。
式(Ｉ)に従う化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、処置する状態に適切なあらゆる手段により投与でき、これは、部位特異的処置の必要性または送達すべき式(Ｉ)の化合物量に依存し得る。
本発明の範囲内にまた包含されるのは、式(Ｉ)の化合物および／または薬学的に許容されるその塩および１種以上の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(ここでは集合的に“担体”物質と称す)および、所望により、他の活性成分を含む、一群の医薬組成物である。式(Ｉ)の化合物は、任意の適切な経路で、好ましくはこのような経路に適した医薬組成物の形態で、そして意図する処置に有効な投与量で投与し得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口で、粘膜にまたは血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および胸骨内を含む非経腸で、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む用量単位製剤で投与し得る。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースと微結晶セルロースの混合物を含み得る。混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスポビドンのようなさらなる成分を含み得る。担体混合物をゼラチンカプセルに充填しても、錠剤として圧縮してもよい。医薬組成物を、例えば、経口投与形態または輸液として投与し得る。
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含む、用量単位の形態で製造する。例えば、医薬組成物は、約０.１〜１０００mg、好ましくは約０.２５〜２５０mg、より好ましくは約０.５〜１００mgの範囲の量の活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤として提供し得る。ヒトまたは他の哺乳動物への適切な一日量は、患者の状態および他の因子により大きく変わり得るが、日常的な方法を使用して決定できる。
ここで意図するあらゆる医薬組成物は、例えば、あらゆる許容されるおよび適切な経口製剤により経口的に送達し得る。経口製剤の例は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性および油性懸濁液剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬および軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与を意図する医薬組成物は、経口投与を意図する医薬組成物の製造のために知られる任意の方法に従い製造できる。薬学的にのみやすい製剤を提供するために、本発明に従う医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤および防腐剤から選択される少なくとも１種の薬剤を含み得る。
錠剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個の薬学的に許容されるその塩と、錠剤の製造に適する少なくとも種の非毒性薬学的に許容される添加物の混合により製造できる。添加物の例は、例えば、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチおよびアルギン酸のような造粒および崩壊剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンおよびアカシアのような結合剤および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤を含むが、これらに限定されない。さらに、錠剤は素錠でも、不快な味の薬物の悪い味をマスクするための、または消化管における活性成分の崩壊および吸収を遅延し、それにより、活性成分の効果を長時間維持するための、既知技術によりコーティングしてもよい。水可溶性矯味物質の例は、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースを含むが、これらに限定されない。時間遅延物質の例は、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースを含むが、これらに限定されない。
硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個のその塩と、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリンのような少なくとも１種の不活性固体希釈剤の混合により製造できる。
軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個の薬学的に許容されるその塩と、例えば、ポリエチレングリコールのような少なくとも１種の水可溶性担体および例えば、ピーナツ油、液体パラフィンおよびオリーブ油のような少なくとも１種の油性媒体の混合により製造できる。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個の薬学的に許容されるその塩と、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１種の添加物の混合により製造できる。水性懸濁液の製造に適する添加物の例は、例えば、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガムのような懸濁化剤、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチンのような分散または湿潤剤、例えば、ポリオキシエチレンステアレートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合産物および例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合産物を含むが、これらに限定されない。水性懸濁液はまた、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような少なくとも１種の防腐剤、少なくとも１種の着色剤、少なくとも１種の風味剤および／または例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含むが、これらに限定されない少なくとも１種の甘味剤も含み得る。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個の薬学的に許容されるその塩を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびヤシ油のような植物油または例えば、液体パラフィンのような鉱油に溶解することにより製造できる。油性懸濁液はまた、例えば、蜜蝋、硬パラフィンおよびセチルアルコールのような少なくとも１種の濃化剤を含み得る。のみやすい油性懸濁液を提供するため、上記した甘味剤の少なくとも１種および／または少なくとも１種の風味剤を油性懸濁液に添加できる。油性懸濁液は、さらに、例えば、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールを含むが、これらに限定されない少なくとも１種の防腐剤を含むことができる。
分散性粉末剤および顆粒剤は、例えば、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個の薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の分散および／または湿潤剤、少なくとも１種の懸濁化剤および／または少なくとも１種の防腐剤の混合により製造できる。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は既に上に述べたとおりである。防腐剤の例は、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を含むが、これに限定されない。さらに、分散性粉末剤および顆粒剤はまた、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤を含むが、これらに限定されない少なくとも１種の添加物も含むことができる。
少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個の薬学的に許容されるその塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造できる。式(Ｉ)の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知成分から、既知方法で構成され得る。油相は、限定されないが、例えば、例えば、オリーブ油および落花生油のような植物油、例えば、液体パラフィンのような鉱油およびこれらの混合物によりもたらされ得る。該相は乳化剤のみを含み得るが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両者の混合物を含み得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するフォスファチド類、例えば、大豆レシチン、例えば、ソルビタンモノオレアートのような脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステル類または部分エステル類および例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような部分エステル類とエチレンオキシドの縮合産物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に入れる。油および脂肪の両者を入れるのも好ましい。合わせて、乳化剤は、安定化剤を伴っても伴わなくても、いわゆる乳化蝋を構成し、該蝋が油および脂肪と一体となって、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これが、クリーム製剤の油性分散相を構成する。エマルジョンはまた、甘味剤、風味剤、防腐剤および／または抗酸化剤も含み得る。本発明の製剤に使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、単独でまたは蝋もしくは当分野で周知の他の物質を伴い、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを含む。
式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個の薬学的に許容されるその塩は、例えば、またあらゆる薬学的に許容され、かつ適切な注射可能な形態により、静脈内、皮下および／または筋肉内に送達もされ得る。注射可能な形態の例は、例えば、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液を含む無菌水溶液、無菌水中油型マイクロエマルジョンおよび水性または油性懸濁液のような許容される媒体および溶媒を含むが、これらに限定されない。
非経腸投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、無菌粉末または顆粒から、経口投与用製剤における使用について記載した担体または希釈剤の１種以上を使用してまたは他の適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製造し得る。本化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与方法は医薬分野で十分かつ広く知られている。活性成分はまた、食塩水、デキストロースまたもしくは水を含む適切な担体またはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化(すなわち、Tween 80)を用いる組成物としても、注射により投与し得る。
無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、不揮発性油類が、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリド類を含む、あらゆる温和な不揮発性油を用い得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤の製剤に有用である。
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１)少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を、例えば、ダイズ油とレシチンの混合物のような油相に溶解し；２)式(Ｉ)を含む油相と水およびグリセロール混合物を接触させ；そして３)該組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成させることにより製造できる。
無菌水性または油性懸濁液は、当分野で既に知られている方法に従い製造できる。例えば、無菌水溶液または懸濁液は、例えば、１,３−ブタンジオールのような非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒を用いて製造でき、無菌油性懸濁液は、例えば、無菌不揮発性油類、例えば、合成モノまたはジグリセリド類および例えば、オレイン酸のような脂肪酸のような無菌非毒性許容される溶媒または懸濁媒体を用いて製造できる。
本発明の医薬組成物に使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートのような自己乳化型薬物送達系(SEDDS)、Tween類のような医薬投与形態で使用される界面活性剤、CREMOPHOR(登録商標)界面活性剤(BASF)のようなポリエトキシル化ヒマシ油または他の類似の重合体送達マトリクス、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンのような飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート類、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂肪を含むが、これらに限定されない。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン類を含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン類または他の可溶化誘導体のような化学修飾誘導体を含むシクロデキストリン類も、ここに記載する式の化合物の送達を増強するために有利に使用し得る。
本発明の薬学的活性化合物を、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造するための調剤の慣用法に従い処理できる。医薬組成物を、滅菌のような慣用の調剤操作に付してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などのような慣用のアジュバントを含んでよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングが施され得る。このような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、風味剤および芳香剤のようなアジュバントを含み得る。
投与する化合物の量および本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を処置するための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度および用いる具体的化合物おｗ含む、多様な因子による。ゆえに、投与レジメンは広範に変わり得るが、標準法を使用して日常的に決定できる。約０.００１〜１００mg／kg体重、好ましくは約０.００２５〜約５０mg／kg体重および最も好ましくは約０.００５〜１０mg／kg体重の一日量が適当であり得る。一日量を、１日あたり１〜４回で投与できる。他の投与スケジュールは、１週間１回投与および２日サイクルあたり１回投与を含む。
治療目的で、本発明の活性化合物を、示す投与経路に適する１種以上のアジュバントと通常組み合わせる。経口で投与するならば、化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リンおよび硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、簡便な投与のために打錠するかまたはカプセル封入する。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散により提供され得るような、制御放出製剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および／または少なくとも１個の薬学的に許容されるその塩および所望によりあらゆる薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体から選択される添加剤を含み得る。本発明の他の組成物は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。
有用性
ヒト免疫系は、感染、疾患または死の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生虫から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構が、免疫系の種々の細胞組成が外来物質または生物を標的とするが、個体には永続的なまたは顕著な損傷をおこさないことを確実にする。現在、開始事象は十分には理解されていないが、自己免疫疾患状態において、免疫系は、その炎症性応答を罹患個体の臓器を標的とするように指示する。種々の自己免疫疾患が、優勢であるまたは最初の標的である罹患臓器または組織により典型的に特徴付けられており、例えば、リウマチ性関節炎の場合における関節、橋本甲状腺炎の場合における甲状腺、多発性硬化症の場合における中枢神経系、Ｉ型糖尿病の場合における膵臓および炎症性腸疾患の場合における腸である。それゆえに、免疫系または免疫系のある細胞型(例えばＢリンパ球およびＴリンパ球、Ｔ細胞)に作用する治療剤が、１種を超える自己免疫疾患に有用であり得ることが認められている。
Ｓ１Ｐ受容体が、自己免疫疾患を含む多様な治療適用のための良好な標的であることは、ここに引用する文献を含め、当分野で十分に認識されている。Ｓ１Ｐ受容体は、個々の受容体組織および応答の両者に特異的であるため、良好な薬物標的となる。Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は、１個の受容体に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストの開発が、その受容体を含む組織の細胞性応答を限局化し、望ましくない副作用を制限するために、重要である。Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性も、他の過程に作用せずにある細胞性応答を開始または抑制するアゴニストまたはアンタゴニストの開発を可能にするために、また十四うである。それゆえに、いくつかのＳ１Ｐ受容体ファミリーメンバーに作用し、同時に、他のファミリーメンバーに対しては低活性であるか活性を有しない化合物が望ましく、治療効果を副作用プロファイルを改善(すなわち、望ましくない副作用の減少または排除)しながら提供することが期待される。
Ｓ１Ｐ１に関してここで使用する用語“アゴニスト”は、Ｔ細胞の運動性低下、Ｔ細胞の輸送制御またはリンパ系組織からのＴ細胞放出制限のような薬理学的作用を発揮する薬剤をいう(Rosen et al., Trends in Immunology, 28:102 (2007))。
アゴニストとしてのＳ１Ｐ１活性のため、本発明の化合物は、自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患の処置または予防に有用な免疫調節剤である。本発明の化合物は、骨髄、臓器または移植片拒絶、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息を含む自己免疫性疾患および慢性炎症性疾患におけるような、免疫抑制が望ましい状況で免疫系を抑制するのに有用である。
より具体的に、本発明の化合物は、臓器または組織の移植、移植により生じる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス(円板状エリテマトーデス、亜急性エリテマトーデス)および狼瘡腎炎、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、ＡＮＣＡ関連脈管炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、中枢神経系脈管炎、チャーグ・ストラウス症候群およびリウマチ様脈管炎を含む脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関係するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮栄養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症が原因の血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷と関係する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病巣、糸球体腎炎、脱毛予防または発毛の提供および／または毛髪産生および毛髪成長促進による男性型脱毛症または老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患により起こる臓器の虚血再灌流傷害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物または照射が原因の大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬物が原因の中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、直線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発癌、癌の転移および高山病が原因の疾患、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出が原因の疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝臓壊死、毒素が原因の壊死、ウイルス肝炎、ショックまたは無酸素、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、硬変、アルコール性硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、“急性増悪”肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性認知症、外傷、神経障害性疼痛、慢性細菌感染、血小板減少症、ＩｇＡ腎症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ＩｇＧ４関連疾患、強直性脊椎炎および再発性多発性軟骨炎を含む自己免疫性症候群からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防に有用である。若年性特発性関節炎は、少関節炎型若年性特発性関節炎、多関節炎型若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、若年性乾癬性関節炎および腱付着部炎関連若年性特発性関節炎を含む。
一つの態様は、処置を必要とする哺乳動物に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、自己免疫性疾患および／または炎症性疾患の処置方法を提供する。他の態様は、自己免疫性疾患および／または炎症性疾患の処置のための治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。他の態様において、自己免疫性疾患および／または炎症性疾患の処置または予防用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。治療有効量をこれらの態様で用い得る。好ましくは、これらの態様において、自己免疫性疾患および炎症性疾患は多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、乾癬からおよび移植臓器の拒絶の予防剤としてのものから選択される。本態様の方法は、式(Ｉ)の化合物または薬学的に有効なその塩の治療有効量の投与を含む。
他の態様において、処置を必要とする哺乳動物に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、血管疾患の処置方法が提供される。他の態様は、血管疾患の処置のための治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。他の態様において、血管疾患の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。治療有効量をこれらの態様で用い得る。好ましくは、これらの態様において、血管疾患はアテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害から選択される。
他の態様において、炎症性腸疾患処置を必要とする哺乳動物に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、の処置方法が提供される。他の態様は、炎症性腸疾患の処置のための治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。他の態様において、炎症性腸疾患の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。治療有効量をこれらの態様で用い得る。好ましくは、これらの態様において、炎症性腸疾患はクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ性大腸炎、虚血性大腸炎、転換大腸炎、ベーチェット病および分類不能腸炎から選択される。
他の態様において、処置を必要とする哺乳動物に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、狼瘡の処置方法が提供される。他の態様は、狼瘡の処置のための治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。他の態様において、狼瘡の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。治療有効量をこれらの態様で用い得る。狼瘡は全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、亜急性エリテマトーデスおよび狼瘡腎炎を含む。
他の態様において、処置を必要とする哺乳動物に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、多発性硬化症の処置方法が提供される。他の態様は、多発性硬化症の処置のための治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。他の態様において、多発性硬化症の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。治療有効量をこれらの態様で用い得る。好ましくは、これらの態様において、多発性硬化症は再発性寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症および進行性再発性多発性硬化症を含む。
Ｓ１Ｐ１関連状態の処置方法は、式(Ｉ)の化合物を単独で、または互いにおよび／またはこのような状態の処置に有用な他の適切な治療剤組み合わせて投与することを含み得る。したがって、“治療有効量”はまたＳ１Ｐ１受容体アゴニストとして作用するのに有効な、請求する化合物の組み合わせた量を含むことも意図する。化合物の組み合わせは、好ましくは相乗的組み合わせである。相乗作用は、例えば、Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)により記載され、複数化合物を組み合わせて投与したときの効果が、単剤として単独で投与したときのこれら化合物の相加効果より高いときに起こる。一般に、相乗作用は、複数化合物の最適以下の濃度で最も明瞭に示される。相乗作用は、個々の成分と比較したときの組み合わせの低細胞毒性、効果増強またはいくつかの他の有利な効果の点であり得る。
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイドまたはグルココルチコイド類、例えばデキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン；ＰＤＥ４阻害剤、例えばロリプラム、シロミラスト、ロフルミラストおよびオグレミラスト；サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤｓ)およびｐ３８キナーゼ阻害剤、米国特許番号４,２００,７５０に開示された４−置換イミダゾ[１,２−Ａ]キノキサリン；細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０を指向する抗体または融合タンパク質、例えばリツキサン(登録商標)、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ６９、ＣＤ８０(Ｂ７.１)、ＣＤ８６(Ｂ７.２)、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、例えばアバタセプト(ORENCIA(登録商標))、ベラタセプトまたはＣＤ１５４を含むそのリガンド(ＧＰ３９またはＣＤ４０Ｌ)；ヒトサイトカイン類または増殖因子、例えば、ＴＮＦの抗体、融合タンパク質または可溶性受容体、例えば、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標))、エタネルセプト(Embrel)、アダリムマブ(HUMIRA(登録商標))、ＬＴ、Ｉｌ−１、例えばアナキンラ(KINERET(登録商標))(ＩＬ−１受容体アンタゴニスト)、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉｌ−６、例えばCNTO328(キメラ抗ＩＬ−６抗体)、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ−１２、Ｉｌ−１５、Ｉｌ−１６、Ｉｌ−１７、Ｉｌ−２１、Ｉｌ−２３、例えばウステキヌマブ(ａヒト抗ＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体)およびインターフェロン、例えばインターフェロンベータ１ａ(アボネックス(登録商標)、REBIF(登録商標))、インターフェロンベータ１ｂ(BETASERON(登録商標))；インテグリン受容体アンタゴニスト、例えばタイサブリ(登録商標)；重合体剤、例えば酢酸グラチラマー(コパキソン(登録商標))；スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、例えばアスピリン、サルサラートおよびサリチル酸マグネシウムを含むサリチレートおよび非サリチレート、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブ；抗ウイルス剤、例えばアバカビル；抗増殖剤、例えばメトトレキサート、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、ミコフェノラート、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))；細胞毒性剤、例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；核移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)；金含有製剤、例えばオーラノフィン；ペニシラミンおよびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはこれらの誘導体を含む。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いるとき、例えば、Physicians' Desk Reference(PDR)に示された量でまたは当業者が他の方法で決定した量で投与し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤を、本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後に投与してよい。
本発明を、次の実施例においてさらに説明する。実施例は説明のためにのみ示すことが理解されるべきである。上の記載および実施例から、当業者は本発明の本質的な性質を確認でき、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適用するために多様な変更および修飾ができる。その結果、本発明は、下に示す説明的実施例に限定されず、むしろ添付する特許請求の範囲により定義される。
ＨＰＬＣ条件：
条件Ｃ：カラム：YMC COMBISCREEN(登録商標)S5 50 x 4.6mm(直線状勾配で０〜１００％溶媒Ｂを４分で、その後１〜４分１００％Ｂを維持；溶媒Ａ＝水９０％／ＭｅＯＨ １０％／Ｈ３ＰＯ４、０.２％；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ ９０％／水１０％／Ｈ３ＰＯ４ ０.２％。流速：４mL／分；生成物を２２０nmで検出。
条件Ｇ：カラム：Waters Acquity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm；直線状勾配で０〜１００％溶媒Ｂを３分で、その後０.７５分１００％Ｂを維持；流速：１.１１mL／分；溶媒Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM 酢酸アンモニウム；温度＝５０℃；生成物を２２０nm波長で検出。
条件Ｈ：カラム：SunFire C18(150 x 3.0mm), 3.5μm；直線状勾配で１０〜１００％溶媒Ｂを２５で、その後５分１００％Ｂを維持；流速：１mL／分；緩衝液：０.５％ＴＦＡ水溶液、ｐＨを希アンモニアを使用して２.５に調節；溶媒Ａ：緩衝液：アセトニトリル(９５：５)；溶媒Ｂ：緩衝液：アセトニトリル(５：９５)；生成物を２２０nmで検出。
条件Ｉ：カラム：Waters Acquity SD BEH C18, 2.1 x 50mm, 1.7μm粒子；移動相Ａ：１００％Ｈ２Ｏと０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリルと０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；９８：２〜２：９８(Ａ％：Ｂ％)の勾配を１分で、そして２：９８に０.５分維持；流速：０.８００mL／分 生成物を２２０nmで検出。
条件Ｊ：カラム：CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD (4.6 x 50mm)；直線状勾配で０〜１００％溶媒Ｂを４で、１分１００％Ｂを維持；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；流速：４mL／分；生成物を２２０nmで検出。
中間体１
(１Ｒ,３Ｓ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート
中間体１Ａ：(Ｓ)−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタノン
５００mlフラスコ中の４−ブロモフェニルボロン酸(２０ｇ、１００mmol)の１,４−ジオキサン(１２０mL)溶液を窒素で５分通気した。Ｓ−ＢＩＮＡＰ(０.９９２ｇ、１.５９３mmol)およびビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート(０.５５９ｇ、１.４９４mmol)を、窒素の陽圧下に溶液に連続的に添加した。室温で２時間撹拌後、水(２０mL)水、続いてシクロペント−２−エノン(８.０６mL、１００mmol)およびＥｔ３Ｎ(１３.８８mL、１００mmol)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた暗色固体を濾過により除去し、濾液を酢酸エチル(２５０ml)に注いだ。溶液を水で２回洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２バッチに分割、各々３３０ｇシリカカラム上０％〜２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で流す)で精製して、１２.１グラムの(Ｓ)−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタノンを得た。ＨＰＬＣ純度は＞９８％であり、キラルＨＰＬＣ分析は約９０％ｅｅを示した。物質を、さらに下記キラルＳＦＣ条件下、精製した。実験の詳細：装置：Berger SFC MGIII；分取条件：カラム：Chiralpak(登録商標)AD-H 25 x 5cm、５μm；カラム温度：４０℃；流速：２００mL／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０；検出器波長：２２５nm；注入量：１.０mL；サンプル調製：２１０mLのＭｅＯＨ中１２.１ｇ(濃度６０mg／ml)；分析条件：カラム：Chiralpak(登録商標)AD 25 x 0.46cm、１０μm；カラム温度：４０℃；流速：２.０分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０；検出器波長：２２０nm；注入量：５μL。
所望のエナンチオマー(主異性体)を単離し、溶出順に基づき“ＰＫ２”と名付けた。単離異性体のエナンチオマー純度は、２２０nmでのＳＦＣ／ＵＶ面積％上で、９９.６％より大きいことが測定された。蒸発後、１０.５グラムの所望のエナンチオマーを取得した。HPLC保持時間=LC/MS M+1=239/241. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.43-7.51 (2 H, m), 7.10-7.19 (2 H, m), 3.32-3.46 (1 H, m), 2.67 (1 H, dd, J=18.27, 7.48 Hz), 2.39-2.54 (2 H, m), 2.23-2.39 (2 H, m), 1.97 (1 H, ddd, J=12.98, 11.00, 9.02 Hz)
中間体１Ｂ：(７Ｓ)−７−(４−ブロモフェニル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
計９.８ｇの(Ｓ)−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタノンを使用し、２バッチに分け、各々４.９ｇを含んだ。２バッチを下に記載する同一条件下処理した。
ガラス耐圧容器中の、(Ｓ)−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタノン(Ｉ−１Ａ、４.９ｇ、２０.４９mmol)およびシアン化カリウム(１.９３５ｇ、２９.７mmol)のＥｔＯＨ(４０mL)および水(２０mL)の混合物に、炭酸アンモニウム(４.９２ｇ、５１.２mmol)を添加した。反応容器を密閉し、８０℃で２４時間加熱した油浴に入れ、白色固体を形成させた。反応容器を氷浴で冷却後、容器を開け、水(３０ml)を添加して、さらなる固体を形成させた。固体を濾過により採取し、水(５ml)で２回洗浄し、高減圧下に乾燥させた。２バッチを合わせて、１３.９ｇの(７Ｓ)−７−(４−ブロモフェニル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン)を得て、これをさらに精製することなく次反応で使用した。HPLC保持時間=0.82分(条件G) LC/MS M+Na=331, 2M+H=619
中間体１Ｃ：(３Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボン酸
丸底フラスコ中、(７Ｓ)−７−(４−ブロモフェニル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン(Ｉ−１Ｂ、１３.９ｇ、４５.０mmol)の１,４−ジオキサン(４０mL)溶液に、ＮａＯＨ水溶液(２Ｎ、１００mL、２００mmol)を添加した。混合物を９５℃に加熱し、２４時間撹拌した。さらにＮａＯＨ(２５mL、５０mmol)を添加し、加熱をさらに２日間続けた。溶液を氷浴で冷却し、５Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ７まで中和し、白色沈殿を形成させた。固体を濾過により採取し、高減圧下に２日間乾燥して、１４ｇの(３Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボン酸を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次反応で使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝０.６４分(条件Ｇ) ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２８４／２８６。
中間体１Ｄ：(３Ｓ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート
(３Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボン酸(Ｉ−１Ｃ、１４ｇ、４９.３mmol)のＭｅＯＨ(２５０mL)中の不均質混合物に、塩化チオニル(３６.０mL、４９３mmol)を、添加漏斗により２０分かけて室温で滴下した(発熱性)。反応混合物を油浴に入れ、７０℃で４時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル(２００mL)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１０.８ｇの(３Ｓ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレートを得た。HPLC保持時間=0.68分(条件G); LC/MS M+1=298/300
中間体１：(１Ｒ,３Ｓ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート
ジアステレオマー(Ｉ−１Ｄ、９.５ｇ)の混合物をキラルＳＦＣで分割した。中間体１およびそのジアステレオマーの絶対立体化学配置の帰属は先に記載されている(Wallace, G.A. et al., J. Org. Chem., 74:4886-4889 (2009))。実験の詳細：装置：分取：Thar SFC350；分析：Berger analytical SFC；分取条件：カラム：Lux-Cellulose-4 25 x 3cm、５μm；カラム温度：３５℃；流速：２００ml／分；移動相：ＣＯ２／(ＭｅＯＨと０.１％ＤＥＡ)＝８７／１３；検出器波長：２２０nm；注入量：０.６ml；サンプル調製：４００ml ＭｅＯＨ中９.５ｇ(濃度２３.７mg／ml)。分析条件：カラム：Lux-Cellulose-4 25 x 0.46cm、５μm；カラム温度３５℃；流速：３ml／分；移動相：ＣＯ２／(ＭｅＯＨと０.１％ＤＥＡ)＝８５／１５；検出器波長：２２０nm；注入量：５μL。
中間体１：ピーク２：４.０６ｇ；保持時間＝６.６４分(上記分析的キラルＳＦＣ条件)。光学純度：９８.２％；ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２９８／３００；ピーク１：３.９６ｇ；保持時間＝５.４７分(上記分析的キラルＳＦＣ条件)。光学純度：９９.４％。
代替的調製：中間体１のＨＣｌ塩
(３Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボン酸(１０.２ｇ、３５.９mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液を氷浴で冷却し、ＳＯＣｌ２(１５.７２mL、２１５mmol)を滴下した。添加完了後、溶液を３時間還流し、その時点でＨＰＬＣにより反応が完了したことが示された。溶液を濃縮してメタノールを除去し、固体を得た。固体を５０mlの３％Ｈ２ＯのＥｔＯＡｃに溶解し、３０分撹拌した。形成した白色固体を濾過により採取した。湿白色固体を５０mlの４％Ｈ２Ｏの１,２−ジメトキシエタン溶液に溶解し、５０℃で３時間加熱し、室温で一夜撹拌した。得られた白色固体を濾過により採取し、乾燥して、(１Ｒ,３Ｓ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート塩酸塩(３.５ｇ、１０.３５mmol)を得た。HPLC保持時間=6.6分(条件H) LC/MS M+1=298/300. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br. s, 3H) 7.50-7.53 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H) 3.17-3.28 (m, 1H), 2.57 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2.0-2.28 (m, 5H)
中間体２
(１Ｒ,３Ｒ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート
中間体２Ａ：(Ｒ)−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタノン
４−ブロモフェニルボロン酸(２０ｇ、１００mmol)の１,４−ジオキサン(１２０mL)溶液に窒素を１０分通気した。(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ(０.９９２ｇ、１.５９３mmol)およびビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート(０.５５９ｇ、１.４９４mmol)を連続的に添加し、懸濁液を５分音波処理した。混合物を２０分撹拌した。水(２０mL)を添加し、反応混合物は均質になった。１０分後、シクロペント−２−エノン(８.０６mL、１００mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、反応が進行しているものの、生成物より出発物質が多いことを示した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、セライト(登録商標)を酢酸エチル(１００mL)で洗浄した。濾液をさらなる酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、水(２×)で洗浄し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタノン(６.０９ｇ、２５.５mmol)を白色固体として得た。生成物はＨＰＬＣで９８％純度であり、保持時間＝２.１１分であった。(条件Ｊ)。LC/MS M+1=241; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.57-7.39 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 2H), 3.39 (ddd, J=10.9, 6.8, 4.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=18.2, 7.4 Hz, 1H), 2.57-2.38 (m, 2H), 2.38-2.21 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H)
キラルＨＰＬＣは、化合物が９０〜９５％エナンチオマー的に純粋であることを示した。化合物(６.０３ｇ)を下記条件を使用してさらにキラルＳＦＣで精製した。所望のエナンチオマーを単離し、溶出順で“ＰＫ１”と名付けた。単離異性体のエナンチオマー純度は、２２０nmでＳＦＣ／ＵＶ面積％で９９.９％を超えると決定された。５.４５グラムの所望のエナンチオマーを濃縮後に採取した。実験の詳細：装置：Berger SFC MGIII；分取条件：カラム：Chiralpak(登録商標)AD-H 25 x 3cm、５μm；カラム温度：４０℃；流速：１８０mL／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８７／１３；検出器波長：２２５nm；注入量：０.５mL；サンプル調製：１００mL ＭｅＯＨ中６.０３ｇ(濃度６０mg／ml)。分析条件：カラム：Chiralpak(登録商標)AD 25 x 0.46cm、１０μm；カラム温度：４０℃；流速：２.０分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０；検出器波長：２２０nm；注入量：５μL。
中間体２Ｂ：(７Ｒ)−７−(４−ブロモフェニル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン
ガラス耐圧容器中、(Ｒ)−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタノン(Ｉ−２Ａ、５.４ｇ、２２.５８mmol)およびシアン化カリウム(２.１３２ｇ、３２.７mmol)のＥｔＯＨ(４０mL)および水(２０mL)中の混合物に炭酸アンモニウム(５.４２ｇ、５６.５mmol)を添加した。反応容器を密閉し、８０℃で２０時間で加熱する油浴に入れた。大量の白色の、自由に流動する固体が淡黄色溶液中に形成された。ＬＣＭＳでの分析は、出発物質の残留を示し、従って、反応をさらに２４時間続けた。変換が不完全であったため、油浴の温度を１２０℃に上げた。白色固体は、この高い温度で完全に溶解した。３時間後、溶液を室温に冷却した。溶液をさらに氷浴で冷却し、水(３０mL)を添加し、得られた白色固体を濾過により採取し、水で洗浄し、空気乾燥し、高減圧下に置いて、標的化合物(６.９ｇ、２２.３２mmol)を得て、これをさらに精製することなく次反応で使用した。HPLC保持時間=0.81分(条件G); LC/MS MH=309/311; 2M+H=619
中間体２Ｃ：(３Ｒ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボン酸
(７Ｒ)−７−(４−ブロモフェニル)−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２,４−ジオン(Ｉ−２Ｂ、６.８０ｇ、２２mmol)のジオキサン(２０mL)およびＮａＯＨ(２Ｎ水性)(１２０mL、２４０mmol)溶液を９５℃に設定した油浴で加熱した。得られた透明、淡黄色溶液を週末の間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、６Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ７まで中和し、沈殿を形成させた。固体を採取し、一夜空気乾燥させた。白色固体を熱エタノール(〜１００mL)にスラリー化し、再濾過により採取し、固体を空気乾燥し、次いで高減圧下に置いた(５.８ｇ、２０.４１mmol)。HPLC保持時間=0.64分(条件G); LC/MS M+1=284/286. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.52-7.38 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 2.68 (dd, J=13.3, 6.7 Hz, 単一ジアステレオマーから1H), 2.58-2.39 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.70 (dd, J=13.2, 11.8 Hz, 単一ジアステレオマーから1H)
中間体２Ｄ：(３Ｒ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート
撹拌棒を含む５００mL丸底フラスコ中、(３Ｒ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボン酸(Ｉ−２Ｃ、５.４ｇ、１９.００mmol)をメタノール(１００mL)に懸濁して、白色スラリーを得た。滴下漏斗に塩化チオニル(１３.８７mL、１９０mmol)を仕込み、本反応材を、混合物が還流温度に達っしないような速度で添加した。添加完了後、淡黄色、乳状溶液を７０℃に設定した油浴に入れ、空気冷却還流凝縮器を接続した。溶液を数時間加熱し、室温に一夜冷却した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(水性)で洗浄、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体を温酢酸エチルでスラリー化し、音波処理し、濾過した。固体を空気乾燥し、減圧下に置き、濾液を蒸発させて、固体１を得た。白色固体、４.２８ｇ ＬＣＭＳは＞９８％ＡＰを示した。濾液を蒸発させて、黄色固体(１.８９ｇ)を得た。濾液からの固体を最少量の熱酢酸エチルでスラリー化し、音波処理し、冷却(氷浴)し、冷却しながら濾過した。固体を空気乾燥し、減圧下に置いて、固体２を得た。１.４４ｇ 白色固体。固体を合わせた(５.７ｇ)。
中間体２：(１Ｒ,３Ｒ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート
(３Ｒ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート(Ｉ−２Ｄ、４ｇ)の合わせた固体を、ジアステレオマーのキラルＳＦＣ分離を使用して分離した。 中間体２およびそのジアステレオマーの絶対立体化学配置の帰属は、先に記載されている(Wallace, G.A. et al., J. Organic Chem., 74:4886-4889 (2009))。実験の詳細：装置：分取：Thar SFC350；分析：Thar analytical MDS。分取条件：カラム：Chiralpak(登録商標)AD-H 25 x 5cm、５μm；カラム温度：３５℃；流速：３００ml／分；移動相：ＣＯ２／(ＭｅＯＨと０.１％ＤＥＡ)＝８２／１８；検出器波長：２３０nm；注入量：０.４〜０.５ml；サンプル調製：１２０ml ＭｅＯＨ中４ｇ(濃度３３mg／ml)。分析条件：カラム：Chiralpak(登録商標)AD-H 25 x 0.46 cm、５μm；カラム温度：３５℃；流速：３ml／分；移動相：ＣＯ２／(ＭｅＯＨと０.１％ＤＥＡ)＝８０／２０；検出器波長：２２２nm；注入量：５μL。
中間体２(ピーク１)：１.５６ｇ(２２２nmで９９.３％光学純度)保持時間＝７.１８分(分析的キラルＳＦＣ)。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.45-7.39 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 2.40 (ddd, J=13.0, 8.9, 3.6 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.18 (dd, J=13.0, 11.7 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=13.0, 7.2 Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H)
ピーク２：１.８ｇ(２２２nmで９７.２％光学純度)。保持時間＝７.７１分(分析的キラルＳＦＣ)。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=12.8, 11.0, 7.2 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.2, 6.8 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.84 (ddd, J=13.0, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=13.3, 11.1 Hz, 1H)
中間体３
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−ブロモフェニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
中間体３Ａ：((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンチル)メタノール
(１Ｒ,３Ｓ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート、ＨＣｌ(Ｉ−１ ＨＣｌ、１５ｇ、４４.８mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)中の混合物に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(４ｇ、１０６mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、水素化ホウ素ナトリウムを、ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示されるまで少しずつ添加した。水を添加して、反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。水層を数回逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物(１１ｇ)を濃縮後に取得した。HPLC保持時間=0.65分(条件G); LC/MS M+1=272:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 1H), 2.11 (dd, J=12.9, 8.7 Hz, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.80 (qd, J=11.1, 7.9 Hz, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.48 (ddd, J=12.4, 7.9, 2.2 Hz, 1H), 1.32 (dd, J=12.8, 10.1 Hz, 1H)
中間体３：(５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−ブロモフェニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンチル)メタノール(１１ｇ、４０.７mmol)およびピリジン(Ｉ−３Ａ、３.２９mL、４０.７mmol)のジオキサン(３００mL)中の混合物に１,１’−カルボニルジイミダゾール(１９.８１ｇ、１２２mmol)を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。混合物を数回逆抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１０.５ｇの所望の生成物を灰白色固体として得た。HPLC保持時間=0.87分(条件G). LC/MS M+1=297.9;1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1H), 4.41-4.21 (m, 2H), 3.17-2.91 (m, 1H), 2.34 (dd, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 1H)
中間体４
(５Ｒ,７Ｒ)−７−(４−ブロモフェニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
中間体４Ａ：((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンチル)メタノール
(１Ｒ,３Ｒ)−メチル１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート(Ｉ−２、３.８８ｇ、１３.０１mmol)をＭｅＯＨ(６５.１ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(１.４７７ｇ、３９.０mmol)を少しずつ添加した。ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示されるまでさらに水素化ホウ素ナトリウム(０.５当量を１時間毎)を少しずつ添加した。２時間後、反応が完了したと判断された。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンチル)メタノール(３.１９ｇ、１１.８１mmol)を得た。HPLC保持時間=0.68分; LC/MS M+1=272:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 1H)。
中間体４：(５Ｒ,７Ｒ)−７−(４−ブロモフェニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)シクロペンチル)メタノール(Ｉ−４Ａ、３.１９ｇ、１１.８１mmol)をＴＨＦ(５９.０ml)に溶解した。ピリジン(０.９５５ml、１１.８１mmol)および１,１’−カルボニルジイミダゾール(５.７４ｇ、３５.４mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を４時間撹拌し、ＬＣＭＳで追跡した。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(２４ｇシリカゲルカラム；溶離剤：ヘキサン２ＣＶ、続いて勾配〜１００％ＥｔＯＡｃを１５ＣＶで)後に、(５Ｒ,７Ｒ)−７−(４−ブロモフェニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(２.５ｇ、８.４４mmol)を得た。HPLC保持時間=0.91分; LC/MS M+1=298. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.72- 5.81 (m, 1H), 4.35 (dd, J=13Hz, 8Hz, 2H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H)
中間体５
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
中間体５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)フェニル)アセテート
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−ブロモフェニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(Ｉ−３、１ｇ、３.３８mmol)のジオキサン(１０mL)中の混合物に、室温でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(３.７１mL、３.７１mmol)を添加した。混合物を３０分撹拌し、１,２,３,４,５−ペンタフェニル−１’−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン(０.１２１ｇ、０.１６９mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.１５５ｇ、０.１６９mmol)および(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド(８.１０mL、４.０５mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配(０〜１００％ＥｔＯＡｃを２０分で)を使用するシリカゲルカートリッジ(４０ｇ)で精製して、９５０mgのｔｅｒｔ−ブチル２−(４−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)フェニル)アセテートを得た。HPLC保持時間=0.93分(条件G); LC/MS M+1=332
中間体５Ｂ：２−(４−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)フェニル)酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)フェニル)アセテート(Ｉ−５Ａ、１ｇ、３.０２mmol)のＤＣＭ(２０mL)中の混合物に、ＴＦＡ(１０mL)を添加した。２時間後、溶液を減圧下濃縮し、さらに精製することなくそのまま次工程で使用した。HPLC保持時間=0.65分(条件G); LC/MS M+1=276
中間体５：(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
２−(４−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)フェニル)酢酸(Ｉ−５Ｂ、８００mg、２.９１mmol)のＤＣＭ(２０mL)中の混合物に塩化オキサリル(１ml、１１.４２mmol)および数滴のＤＭＦを添加した。１時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をガラス耐圧容器中ＤＣＭ(２０mL)に再溶解した。顆粒状塩化アルミニウム(１５５０mg、１１.６２mmol)を添加し、反応混合物を−７８℃に冷却した。エチレンを通して溶液を５分バブリングし、反応容器を密閉した。反応混合物を室温までゆっくり温め、４時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配(０〜１０％ＭｅＯＨを１３ＣＶで)を使用するシリカゲルカートリッジ(８０ｇ)で精製した。生成物含有フラクションを取得し、減圧下乾燥して、７７０mgの(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オンを得た。HPLC保持時間=0.74分(条件G); LC/MS M+1=286:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.20-7.00 (m, 3H), 5.49 (br. s., 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.38 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.27-2.11 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 1H)
中間体６
６−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−３,４−ジヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(Ｉ−５、３４０mg、１.１９２mmol)およびＤＭＰＵ(０.４３１mL、３.５７mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物に、−７８℃でＬＤＡ(１.４５６mL、２.６２mmol)を添加した。反応混合物を３０分撹拌し、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(６３９mg、１.７８７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加した。反応混合物を０℃に温めた。１時間後、水で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配(０〜１００％ＥｔＯＡｃを２０分で)を使用するシリカゲルカートリッジ(４０ｇ)で精製して、４００mgの６−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−３,４−ジヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。HPLC保持時間=1.01分(条件G); LC/MS M+1=418. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17-6.95 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.48-4.20 (m, 2H), 3.17-2.95 (m, 3H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.33 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.05-1.74 (m, 3H)
中間体７
(５Ｒ,７Ｒ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
中間体７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−((５Ｒ,７Ｒ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)フェニル)アセテート
(５Ｒ,７Ｒ)−７−(４−ブロモフェニル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(中間体４、２.１ｇ、７.０９mmol)のＴＨＦ(２５.３ml)溶液に、室温でＬｉＨＭＤＳ(７.８０ml、７.８０mmol)を添加した。溶液を１５分撹拌した。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.１９５ｇ、０.２１３mmol)、１,２,３,４,５−ペンタフェニル−１’−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン(０.１５１ｇ、０.２１３mmol)および(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−オキソエチル)亜鉛(II)ブロマイド、テトラヒドロフラン(７.０７ｇ、２１.２７mmol)を連続的に添加した。スラリーを２４℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をヘキサン：アセトン１００：０〜０：１００を２５でＣＶを使用するシリカゲルカートリッジ(４０ｇ)で精製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−((５Ｒ,７Ｒ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)フェニル)アセテート(２.３５ｇ、７.０９mmol)を得た。HPLC保持時間=0.95分(条件I):LC/MS M+1=332:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.27-7.21 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 5.11 (br. s., 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.22-3.01 (m, 1H), 2.36 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
中間体７：(５Ｒ,７Ｒ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
褐色液体ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−((５Ｒ,７Ｒ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)フェニル)アセテート(Ｉ−７Ａ、２.３５ｇ、７.０９mmol)をＤＣＭ(６０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２０mL、２６０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で溶媒を減圧下除去した。得られた物質をＤＣＭ(６０mL)で希釈し、酸／塩基抽出で精製し、減圧下に１時間置いた。得られた褐色ガム錠の２−(４−((５Ｒ,７Ｒ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)フェニル)酢酸(１.９５２ｇ、７.０９mmol)をＤＣＭ(６０mL)に溶解し、塩化オキサリル(１.８６２mL、２１.２７mmol)およびＤＭＦ(０.０２７mL、０.３５５mmol)を添加した。得られた溶液を、ガスの発生が止むまで(約３０分)、室温で撹拌した。ＭｅＯＨで反応停止させた一定量のＬＣＭＳは酸(ＲＴ＝０.６５分、条件Ｉ)の完全な消費と、唯一の生成物としてのメタノールクエンチ(ＲＴ＝０.７７分、条件Ｉ)による推定メチルエステルの出現を示した。溶媒を減圧下除去し、生成物を減圧下に置いた。褐色ガム状物をＤＣＭ(６０mL)と共に封管に移した(完全に溶解せず、褐色懸濁液が得られる)。反応混合物を−７８℃に冷却し、顆粒状塩化アルミニウム(２.８４ｇ、２１.２７mmol)を添加した。エチレンを溶液を通して７分バブリングし、チューブを密閉した。沈殿が形成し、反応混合物を−７８℃で１５分撹拌し、室温に到達させた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、減圧した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消失と、テトラロン生成物の出現を示した。反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭで希釈し、氷が溶けるまで撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲルでの精製により、(５Ｒ,７Ｒ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(１.０５ｇ、３.６８mmol)を得た。HPLC保持時間=0.74分(条件I); LC/MS M+1=286;1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.23-7.11 (m, 3H), 5.68 (br. s., 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31-3.18 (m, 1H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H)
中間体８
(１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノール
中間体８Ａ：６−ヨード−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−オン
撹拌中の６−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−オン(１５ｇ、９３mmol)の酢酸(１５０mL)および水(１５０mL)中の透明溶液に硫酸(５.５mL、１０１mmol)を０℃で滴下した。亜硝酸ナトリウム(１２.９０ｇ、１８７mmol)の水(１００mL)溶液を、同温度で４０分かけて滴下した。混合物を０℃で１０分撹拌し、撹拌中のヨウ化ナトリウム(５５.８ｇ、３７２mmol)の水(６００mL)溶液に２時間、０℃でゆっくり添加した。得られた褐色懸濁液を０℃で３０分、そして室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(４００mL、２×１００mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(６０mL)、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で褐色が無くなるまで洗浄し、飽和Ｋ３ＰＯ４水溶液(６０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(３３０ｇシリカゲルカラム、勾配溶出５〜１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、６−ヨード−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−オン(１７.３ｇ、６３.６mmol)を固体として得た。LC/MS M+1=273
中間体８Ｂ：(Ｓ)−Ｎ−(６−ヨード−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−イリデン)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−アミン
撹拌中の６−ヨード−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８Ａ、２０.９０ｇ、７７mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.５８４ｇ、３.０７mmol)およびシクロヘキサン(４０mL)の混合物に(Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−アミン(１０ｇ、７７mmol)を、室温で窒素下に滴下した。混合物を水の共沸的除去と共に５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)を添加した。水層を分離し、酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(３３０ｇシリカゲルカラム、勾配溶出０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により、(Ｓ)−Ｎ−(６−ヨード−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−イリデン)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−アミン(２９.１ｇ、７６mmol)を黄色液体として得た。LC/MS M+1=385
中間体８Ｃ：(Ｒ)−２−ヘキシル−６−ヨード−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−オン
撹拌中のジイソプロピルアミン(１９.４３mL、１３６mmol)の無水テトラヒドロフラン(２５０mL)溶液に、ブチルリチウム溶液(ヘキサン中２.５Ｍ、３９.４mL、９８mmol)を０℃で窒素下に滴下した。得られた溶液を同温度で１５分撹拌し、(Ｓ)−Ｎ−(６−ヨード−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−イリデン)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−アミン(Ｉ−８Ｂ、２９.１ｇ、７６mmol)の無水テトラヒドロフラン(１００mL)溶液を滴下した。反応溶液を０℃で２時間撹拌した。１−ヨードヘキサン(２２.３５mL、１５１mmol)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液を−７８℃で滴下し、混合物を同温度で２時間撹拌した。温度を１.５時間かけて室温に上げた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(５０mL)および水(５０mL)で反応停止させた。混合物をヘキサン(２００mL)および酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、油状物を得た。油状物をＴＨＦ(２００mL)に溶解した。塩化第二銅二水和物(５２ｇ)の水(２２０mL)溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で一夜激しく撹拌した。アンモニア水溶液を添加して、ｐＨを約９まで上昇させた。混合物をヘキサン(１００mL)およびジエチルエーテル(２×１００mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(３３０ｇシリカゲルカラム、勾配溶出０〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により、(Ｒ)−２−ヘキシル−６−ヨード−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−オン(２１.６ｇ、６０.６mmol)を幾分、(Ｓ)異性体を含む白色固体として得て、該異性体は次工程で除去した。LC/MS M+1=357
中間体８Ｄ：(Ｒ)−２−ヘキシル−６−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
撹拌中の(Ｒ)−２−ヘキシル−６−ヨード−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８Ｃ、２１.６ｇ、６０.６mmol)のジクロロメタン(１０mL)および１００％ＥｔＯＨ(１００mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(４.５９ｇ、１２１mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、アセトンをゆっくり添加して反応停止させた(水浴で冷却)。混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液(１００mL)および水(５０mL)と混合し、酢酸エチル(１００mL、２×５０mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、油状物を得た。油状物をトリエチルシラン(７０mL、４３８mmol)に溶解した。ＴＦＡ(１００mL、１２９８mmol)を激しく撹拌しながら添加した。混合物を室温で窒素下、２.５時間撹拌した。水(１５０mL)添加後、混合物をヘキサン(１００mL、２×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(５０mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー精製(３３０ｇシリカゲルカラム、勾配溶出０〜１２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により、(Ｒ)−２−ヘキシル−６−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(１８.４ｇ、５３.８mmol)を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 (s, 1H), 7.38 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 3H), 2.31 (dd, J=16.5, 10.6 Hz, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.41-1.24 (m, 11H), 0.92-0.85 (m, 3H)。キラルＳＦＣ分離(Chiralpak(登録商標)AS-H 25 x 3.0 cm、５μm、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝９５／５、１８０mL／分、２３０nm)により(Ｒ)−２−ヘキシル−６−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(１１.８ｇ、ＰＫ２)およびその(Ｓ)−異性体(１.４ｇ、ＰＫ１)を液体として得た。
中間体８Ｅ：３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンタノン
窒素ガスで(Ｒ)−２−ヘキシル−６−ヨード−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(Ｉ−８Ｄ、１１.８ｇ、３４.５mmol)、テトラブチルアンモニウムクロライド(９.５８ｇ、３４.５mmol)、カリウムアセテート(１０.１５ｇ、１０３mmol)、パラジウム(II)アセテート(０.７７４ｇ、３.４５mmol)および無水ＤＭＦ(１００mL)の混合物を３分バブリングし、シクロペント−２−エノール(６.８ｇ、８１mmol、Larock, R.C. et al., Tetrahedron, 50(2):305-321 (1994)に従い製造)を添加した。窒素ガスを通して溶液をさらに２分バブリングした。混合物を８０℃で窒素下、２.５時間撹拌し、濃縮してＤＭＦを除去した。残渣を水(１５０ml)と混合し、酢酸エチル(４×５０mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を水(３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドで濾過し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(２２０ｇシリカゲルカラム、勾配溶出５〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンタノン(５.９６ｇ、１９.９７mmol)を得た。LC/MS M+1=299
中間体８Ｆ：メチル１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンタンカルボキシレート
３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンタノン(Ｉ−８Ｅ、５.９６ｇ、１９.９７mmol)、塩化アンモニウム(５.３４ｇ、１００mmol)、シアン化ナトリウム(４.８９ｇ、１００mmol)、７Ｍアンモニアメタノール溶液(２８.５ml、２００mmol)およびジクロロメタン(１５mL)の混合物を室温で１日撹拌した。さらに７Ｍアンモニアメタノール溶液(１５mL)を添加した。混合物を室温で１日撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(７０mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００mL)に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンタンカルボニトリルを半固体として得た。半固体物質を濃塩酸(５６ml、１８４３mmol)、水(２８ml、１５５４mmol)、酢酸(３５ml)およびジオキサン(３５ml)の混合物と混合した。混合物を１００℃で窒素下、１０時間撹拌し、濃縮して、固体を得た。固体をメタノール(２０mL)に溶解し、トルエン(２０mL)と混合した。混合物を濃縮乾固した。この乾燥工程をさらに１回繰り返して、乾燥固体を得た。固体を無水メタノール(３００mL)に溶解した。塩化チオニル(１１.６６mL、１６０mmol)を０℃で窒素下に滴下した。反応混合物を７０℃で７時間撹拌し、濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００mL)および幾分かの炭酸カリウム固体で塩基性にし、酢酸エチル(１００mL、３×３０mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(８０ｇシリカゲルカラム、勾配溶出２０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、メチル１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンタンカルボキシレート(５.７ｇ、１５.９４mmol)を液体として得た。LC/MS M+1=358
中間体８：
メチル１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンタンカルボキシレート(Ｉ−８Ｆ、５.７ｇ、１６mmol)をＥｔＯＨ(６０mL)および塩化メチレン(１５mL)に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(２.５ｇ、６７mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。塩酸(６Ｎ水性、４０mL)を０℃でゆっくり添加して、ｐＨを約１とした。混合物を室温で６０分撹拌し、水酸化ナトリウム(２０mLの水中１０ｇ)を添加して、ｐＨを約１２とした。混合物を室温で４０分撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去した。水性残渣を水(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００mL、２×５０mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、炭で脱色し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、減圧下濃縮して、(１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノール(５.０ｇ、１５mmol)を白色固体として得た。
実施例１および２および化合物３および４
中間体８をキラルＳＦＣ(カラム：Chiralpak(登録商標)AD-H 25 x 3cm、５μm；移動相：ＣＯ２／(ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ)＝８８／１２；流速：２００mL／分；検出器波長：２２０nm；カラム温度：３５℃)を使用して、Ｆ１(ピーク１)、Ｆ２(ピーク２およびピーク３)、Ｆ３(ピーク４))の３フラクションに分けた。第二フラクション(Ｆ２)を再びキラルＳＦＣ(カラム：Chiralpak(登録商標)AS-H 25 x 3cm、５μm；移動相：ＣＯ２／[ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ(１：１)＋０.５％ＤＥＡ]＝８８／１２；流速：１８０mL／分；検出器波長：２２０nm；カラム温度：３５℃)を使用して分割して、ピーク２およびピーク３を得た。全異性体は、LC/MS M+1=330を有する白色固体であった。
実施例１(ピーク２)：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.07-6.95 (m, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.34 (tt, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.39 (dd, J=16.4, 10.7 Hz, 1H), 2.29-2.14 (m, 1H), 2.08-1.84 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.46-1.26 (m, 12H), 0.99-0.85 (m, 3H)
実施例２(ピーク４)：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.06-6.92 (m, 3H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.09-2.93 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 3H), 2.35 (dd, J=15.8, 10.6 Hz, 1H), 2.26 (dd, J=12.7, 7.8 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.43-1.22 (m, 12H), 0.95-0.83 (m, 3H)
化合物３(ピーク１)：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.03-6.92 (m, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.39-3.24 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 3H), 2.36 (dd, J=16.3, 10.8 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 3H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.43-1.20 (m, 12H), 0.94-0.85 (m, 3H)
化合物４(ピーク３)：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.02-6.92 (m, 3H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 3H), 2.35 (dd, J=16.2, 11.1 Hz, 1H), 2.25 (dd, J=13.1, 7.8 Hz, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 3H), 1.43-1.21 (m, 12H), 0.96-0.74 (m, 3H)
化合物５〜８を、中間体８、実施例１〜２および化合物３〜４の一般的合成および分離法に従い、アイオダイド中間体Ｉ−８Ｄの(Ｓ)−エナンチオマー(ＰＫ１)を使用して製造した。全４個の異性体(化合物５〜８)はMW=329.5; LC/MS M+1=330；ＨＰＬＣ条件Ｃを有した。
実施例２の別製造法
製造２Ａ：(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−ヘキシル−７,８−ジヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
６−((５Ｒ,７Ｓ)−２−オキソ−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)−３,４−ジヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(中間体６、１ｇ、２.３９６mmol)およびＮＭＰ(２.３０６mL、２３.９６mmol)のＴＨＦ(２０mL)中の混合物に、−４０℃えリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ溶液(２.３９６mL、２.３９６mmol)を添加した。反応混合物を１５分撹拌し、アセチルアセトン鉄(III)(０.０４２ｇ、０.１２０mmol)および臭化ヘキシルマグネシウムのエーテル溶液(２.３９６mL、４.７９mmol)を添加した。反応混合物を３０分撹拌し、水で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配(０〜１００％ＥｔＯＡｃを１２ＣＶで)を使用するシリカゲルカートリッジ(４０ｇ)で精製して、６６２mgの(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−ヘキシル−７,８−ジヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オンを白色固体として得た。HPLC保持時間=1.28分(条件G); LC/MS M+1=354:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.03-6.88 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 4.44-4.15 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.80 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.47-2.08 (m, 6H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.68-1.43 (m, 4H), 1.41-1.22 (m, 5H), 1.01-0.83 (m, 3H)
製造２Ｂ：(５Ｒ,７Ｓ)−７−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−ヘキシル−７,８−ジヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(２Ａ、７６０mg、２.１５mmol)および(−)−２,３−ビス[(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルホスホラニル]−Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]マレインイミド(１,５−シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート(２７３mg、０.４３mmol)のＭｅＯＨ(２７mL)中の混合物を、１００mL ＨＥＬオートクレーブを使用して、８５０ＰＳＩで１０００分水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配(０〜１００％ＥｔＯＡｃを２０分で)を使用するシリカゲルカートリッジ(４０ｇ)で精製して、６４０mgの(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オンを２異性体１：２比で得た。所望の主異性体をChiralpak(登録商標)AS-HカラムをＳＦＣ条件下に使用して分離した(ＣＯ２中３５％ＭｅＯＨ)。保持時間＝５.１４分。４００mgの(５Ｒ,７Ｓ)−７−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オンを採取した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.02-6.91 (m, 3H), 4.47-4.20 (m, 2H), 3.02 (tt, J=11.0, 7.2 Hz, 1H), 2.87-2.74 (m, 3H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.51-1.28 (m, 11H), 0.99-0.88 (m, 3H)
製造２Ｂの代替的製造：
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−ヘキシル−７,８−ジヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(２Ａ、２.１ｇ、５.９４mmol)のＤＣＭ(１０ml)の混合物を、((１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタｎ−３−イル)ボランのＤＣＭ(３０ml)溶液に、−３５℃で窒素下に滴下した(ボラン試薬は次のとおり製造した：S-Alpine-Boramine(８.４ｇ、２０.１８mmol)のＴＨＦ(３５ml)中のにＢＦ３エーテラート(５.１１ml、４０.４mmol)を室温で添加した。混合物を室温で１.５時間撹拌し、窒素下濾過し、ケーキを冷ＴＨＦ(２×６ml)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、減圧下濃縮した。残渣にＤＣＭ(２０ml)を添加し、溶液を再び濃縮した。得られた試薬をＤＣＭ(３０ml)に再溶解し、ヒドロホウ素化工程に直接使用した)。−３５℃〜−３０℃で４時間、−２５℃〜−２０℃で２時間撹拌後、ＭｅＯＨ(３.６mL)を添加し、反応混合物を−１０℃で１０分、０℃で１０分撹拌した。混合物をＴＨＦ(２５ml)で希釈し、ＮａＯＨ(６Ｎ、９.９ml、５９.４mmol)、続いてＨ２Ｏ２(３０％、６.０７ml、５９.４mmol)を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物にＤＣＭ(１００ml)および水(５０ml)を添加した。全溶液をセライト(登録商標)パッドで濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。２層を分離し、水層をＤＣＭ(５０ml)で抽出し、これを有機層と合わせた。合わせた有機層を水(１００ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配(０〜５０％ＥｔＯＡｃを５５分で)を使用するシリカゲルカートリッジ(４０ｇ)で精製して、１.９ｇ(８６％)の(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オンを、２異性体８：１比で得た。混合物をを、ジアステレオマーを分離することなく次工程で使用した。
(５Ｒ,７Ｓ)−７−(６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(３.２ｇ、８.６１mmol)のＭｅＯＨ(３０ml)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％、１.１ｇ)を添加した。わずかな減圧を反応フラスコに適用し、水素バルーンから水素を逆充填した。室温で６時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ(２０ml)を添加して、沈殿を溶解させた。わずかな減圧を反応フラスコに適用し、水素バルーンから水素を逆充填し、内容物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた溶媒を減圧下濃縮して、粗製混合物(３.０６ｇ)を８：１ジアステレオマー混合物として得た。主異性体をChiralpak(登録商標)AS-HカラムをＳＦＣ条件下使用して分離した(ＣＯ２中３５％ＭｅＯＨ)。保持時間＝４.６４分。２.３５ｇ(７７％)の(５Ｒ,７Ｓ)−７−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オンを採取した。
実施例２：
(５Ｒ,７Ｓ)−７−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(４００mg、１.１２５mmol)のジオキサン(３０mL)中の混合物に、ＮａＯＨ水溶液(１Ｎ、２０mL)を添加した。反応混合物を１００℃で３日間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、２０％(２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ)のＤＣＭ／ＤＣＭ勾配(０〜７５％の２０％(２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ)のＤＣＭ溶液を１３ＣＶで)を使用するシリカゲルカートリッジ(２４ｇ)で精製して、２９０mgの((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノールを得た。HPLC保持時間=10.09分(条件H); LC/MS M+1=330;1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.03-6.91 (m, 3H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.01 (tt, J=11.1, 7.2 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.34 (dd, J=16.2, 10.5 Hz, 1H), 2.20 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.07-1.84 (m, 3H), 1.83-1.60 (m, 3H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 11H), 1.00-0.88 (m, 3H)
実施例２、遊離塩基、形態Ｎ−１：
実施例２、遊離塩基、形態Ｎ−１は、１８ml ＴＨＦおよび１.２５ml Ｈ２Ｏの混合物に溶解した３８５mgの実施例２の化合物(２０mg／ml)を含む原液の製造により得た。次いで、５２μlの原液を蒸発乾固した。乾燥した物質に５２μlの５０：５０比エタノール：ヘプタン溶液を添加した。得られた溶液を蒸発させて、結晶性物質を板状晶として得た。
実施例２、一ＨＣｌ塩、一水和物、形態Ｈ−１：
実施例２の一水和物の一ＨＣｌ塩、形態Ｈ−１を、３.２mgの実施例２の化合物を含む５０：５０水性メタノール(２００μl)溶液を調製することにより得た。次に、４００μlの０.０２５Ｍ ＨＣｌ水溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を蒸発させて、結晶性物質を板状晶として得た。
実施例２、一ＨＣｌ塩、一水和物、形態Ｈ−２：
実施例２の一水和物、一ＨＣｌ塩、形態Ｈ−２は、３.２mgの実施例２を含む５０：５０水性ＴＨＦ(２００μl)溶液を調製することにより得た。次に、４００μlの０.０２５Ｍ ＨＣｌ水溶液を撹拌しながら滴下した。溶液を蒸発して、実施例２の一ＨＣｌ塩の一水和物Ｈ−２形態を板状晶として得た。
実施例２、一ＨＣｌ塩、形態Ｎ−３：
実施例２の一ＨＣｌ塩、形態Ｎ−３を、３.２mgの実施例２を含むイソプロピルアルコール２００μl溶液の調製により得た。次に、４００μlの０.０２５Ｍアルコール性ＨＣｌ溶液を撹拌しながら滴下した。溶液を蒸発して、実施例２の一ＨＣｌ塩のＮ−３形態を板状晶として得た。
実施例２、一ＨＣｌ塩、形態Ｎ−４：
実施例２の一ＨＣｌ塩、形態Ｎ−３を、３.２mgの実施例２の化合物を含む２００μlの５０：５０ メタノール／ＴＨＦ溶液を調製することにより得た。次に、４００μlの０.０２５Ｍアルコール性ＨＣｌ溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を蒸発して、実施例２の一ＨＣｌ塩のＮ−４形態を板状晶として得た。
実施例２、一水和物、ヘミＬ−リンゴ酸塩、形態Ｈ−１：
一水和物、ヘミＬ−リンゴ酸塩、形態Ｈ−１を、３.２mgの実施例２の化合物を含む２００μl ５０：５０水性ＴＨＦ溶液を調製することにより得た。次に、２４０μlの０.０４２Ｍアルコール性Ｌ−リンゴ酸溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を蒸発して、実施例２のヘミＬ−リンゴ酸塩のＨ−１形態を板状晶として得た。
実施例２、一水和物、ヘミマロン酸塩、形態Ｈ−１：
Ｔｈｅ 一水和物、ヘミマロン酸塩、形態Ｈ−１を、３.２mgの実施例２の化合物を含む２００μl ５０：５０水性ＴＨＦ溶液を調製することにより得た。次に、１９３μlの０.０５２Ｍアルコール性マロン酸溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を蒸発して、実施例２のヘミマロン酸塩のＨ−１形態を板状晶として得た。
実施例２、１／３水和物、リン酸塩、形態Ｈ.３３−１：
１／３水和物、リン酸塩、形態Ｈ.３３−１を、３.２mgの実施例２の化合物を含む２００μl ５０：５０水性メタノール溶液を調製することにより得た。次に、１３６μlの０.０７３Ｍアルコール性リン酸溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を蒸発して、実施例２のリン酸塩のＨ.３３−１形態を板状晶として得た。
実施例２、Ｒ−(＋)−マンデル酸塩、形態Ｎ−１：
Ｒ−(＋)−マンデル酸塩、形態Ｎ−１を、実施例２の化合物および当モル量のＲ−(＋)−マンデル酸を、メタノールとアセトニトリルの混合物に添加することにより調製した。溶液を蒸発して、実施例２の一Ｒ−(＋)−マンデル酸塩のＮ−１形態を板状晶として得た。
実施例９
((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メチル二水素リン酸エステル
撹拌中の((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノール(実施例１、１０mg、０.０３０mmol)の無水アセトニトリル(１mL)溶液に、０℃でピロホスホリルクロリド(０.０４２mL、０.３０３mmol)を添加した。得られた透明溶液を同温度で５分、ＲＴで一夜撹拌した。水(０.４mL)添加後、混合物をＲＴで１時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ(Luna Axia ５μ c18 30 x 100mm、１０分。勾配４０〜１００％の溶媒Ｂ、溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡの水溶液、溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液)を使用する精製、濃縮および凍結乾燥により、((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メチル二水素リン酸エステル(２mg、４.１５μmol、１３.６８％収率)を白色固体として得た。HPLC保持時間=3.94分(条件C); LC/MS M+1=410;1H NMR (500MHz, メタノール-d4+KOH) δ 6.97-6.87 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 3H), 2.32 (dd, J=16.2, 10.7 Hz, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.45-1.26 (m, 11H), 0.94-0.87 (m, 3H), メタノール溶媒ピーク下1プロトン(〜3.3ppm)
実施例１０
((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メチル二水素リン酸エステル
五酸化リン(１５０mg、０.５２８mmol)および８５％リン酸(０.１５mL、１０.０１μmol)の混合物を、１００℃で窒素下、１時間撹拌し、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノール(実施例１、６mg、０.０１８mmol)を添加した。溶液を同温度で３時間撹拌した。水(０.５mL)を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標)Luna Axia ５μ c18 30 x 100mm、１０分ラン、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ)を使用する精製、濃縮および凍結乾燥により、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メチル二水素リン酸エステル(４mg、９.３８μmol)を白色固体として得た。LC/MS M+1=410. HPLC保持時間=3.96分(条件C). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4+CDCl3) δ 7.10-6.83 (m, 3H), 4.06-3.77 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.48 (dd, J=12.9, 6.9 Hz, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.48-1.22 (m, 12H), 0.95-0.86 (m, 3H)
実施例１０の代替的製造
代替的製造１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメート
撹拌中の((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノール(実施例２、２７０mg、０.８１９mmol)の無水ジクロロメタン(６mL)溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(５３６mg、２.４５８mmol)を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(２４ｇシリカゲルカラム、勾配溶出１０〜６０％の酢酸エチルのヘキサン溶液)により、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメート(３３７mg、０.７８４mmol、９６％収率)を白色固体として得た。LC/MS M+1=430
代替的製造１０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｓ)−１−(((ビス(２−(トリメチルシリル)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)カルバメート
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｓ)−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメート(製造１０Ａ、３３６mg、０.７８２mmol)の無水塩化メチレン(７mL)溶液に、ビス(２−(トリメチルシリル)エチル)ジイソプロピルホスロアミデイト(８５８mg、２.３４６mmol)を０℃で窒素下一度に添加した。次に、１、２、４−１Ｈ−トリアゾール(１６２mg、２.３４６mmol)を添加した。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、過酸化水素(０.７８１mL、７.８２mmol)を添加した。混合物を０℃で３０分、室温で１時間添加し、メタノール(３mL)を添加して、混合物を均質溶液とした。溶液を室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(５mL)を添加して、反応停止させた。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル(３×４mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(２４ｇシリカゲルカラム、勾配溶出５〜２５％の酢酸エチルのヘキサン溶液)により、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｓ)−１−(((ビス(２−(トリメチルシリル)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)カルバメート(５１４mg、０.７２４mmol)を液体として得た。
実施例１０：
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３Ｓ)−１−(((ビス(２−(トリメチルシリル)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)カルバメート(製造１０Ｂ、５００mg、０.７０４mmol)のジクロロメタン(６mL)溶液にＴＦＡ(６mL)を０℃でゆっくり添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、９０mLのヘプタンを添加した。溶液を減圧下濃縮した。次に、７０mLのメタノールを固体残渣に添加し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(４mL)を添加した。ＨＯＡｃ(０.４mL)を６０℃で添加して、溶液をｐＨ４まで酸性化した。固体−液体混合物を６０℃で１時間撹拌した。固体を分離し、メタノール、水、メタノール、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。凍結乾燥により、((１Ｒ,３Ｓ)−１−アミノ−３−((Ｒ)−６−ヘキシル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メチル二水素リン酸エステル(２５７mg、０.６１９mmol、８８％収率)を白色固体として得た。LC/MS M+1=410;1H NMR (400MHz, メタノール-d4)(+KOH) δ 7.00-6.86 (m, 3H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 3H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.03-1.74 (m, 4H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.50 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.44-1.27 (m, 11H), 0.95-0.86 (m, 3H)。
比較化合物１１
(１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−(６−(ペンチルオキシ)ナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノール
比較化合物１１はＷＯ２００８／０７９３８２、実施例Ｑ.１に開示されている。
中間体１１Ａ：(５Ｒ,７Ｒ)−７−(６−(ペンチルオキシ)ナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン
１−ペンタノール(６.１３mL、５６.４mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(４.６０mg、０.０２４mmol)およびトリメトキシメタン(０.３５３mL、３.２２mmol)の混合物を１００℃で３時間、メタノールおよび幾分かのペンタノールを除去するために混合物上をゆっくりした気流を流しながら撹拌した。得られた残存液体を(５Ｒ,７Ｒ)−７−(６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(中間体７、２３０mg、０.８０６mmol)と混合し、１００℃で窒素下、２.５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、パラジウム炭素(１７２mg、０.０８１mmol)、酢酸エチル(４mL)を添加した。混合物を水素のバルーン圧下、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を膜フィルターで濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(２４ｇシリカゲルカラム、０〜７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、１８０mgの物質を得て、これはさらなる精製が必要であった。超臨界流体クロマトグラフ分離により、主フラクションを、ＵＶ分析により(５Ｒ,７Ｒ)−７−(６−(ペンチルオキシ)ナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(３６mg)と同定された固体として得た。装置：Thar 350 Thar Analytical SFC-MS；条件：分析条件：分析カラム：AD-H(０.４６×２５cm、５μm)；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：４５℃；流速：３.０mL／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ(７０／３０)；検出器波長：ＵＶ ２００〜４００nm。分取条件：分取カラム：AD-H(３×２５cm、５μm)；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：１２０mL／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ(７０／３０)；検出器波長：２２０nm；分離プログラム：スタック注入；注入：２.５mLを４８０秒サイクルタイム。(分析ＳＦＣ保持時間＝１１.６８分、純度＞９９.５％)。HPLC保持時間=1.11分(条件G); LC/MS M+1=354. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.04 (m, 2H), 6.48 (br. s., 1H), 4.50-4.28 (m, 2H), 4.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.49-3.31 (m, 1H), 2.46 (dd, J=13.3, 7.6 Hz, 1H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.58-1.30 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3H)
比較化合物１１：
(５Ｒ,７Ｒ)−７−(６−(ペンチルオキシ)ナフタレン−２−イル)−３−オキサ−１−アザスピロ[４.４]ノナン−２−オン(３６mg、０.１０２mmol)のジオキサン(２mL)および水(０.８mL)溶液に、ＬｉＯＨ(３６.６mg、１.５２８mmol)を添加した。溶液を９０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに注加し、水で洗浄した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ[カラム：Luna Axia ３０×１００mm；勾配時間：１０分；流速＝４０ml／分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ〜１０％水−０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝１００]。生成物含有フラクションを取得し、高減圧下で乾燥して、((１Ｒ,３Ｒ)−１−アミノ−３−(６−(ペンチルオキシ)ナフタレン−２−イル)シクロペンチル)メタノールＴＦＡ(３１mg)を固体として得た。HPLC保持時間=0.90分(条件G); LC/MS M+1=328. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.75-7.66 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.07 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.59-3.41 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 3H), 2.04-1.80 (m, 5H), 1.55-1.34 (m, 4H), 1.01-0.89 (m, 3H)
生物学的アッセイ
マウス全血リン酸化(ＷＢＰ)アッセイ
式(III)の化合物は、式(II)の活性リン酸エステル化合物となるために、アルコールのリン酸化による生体内活性化を必要とする。Brinkmann, V. et al.(J. Biol. Chem. 277:21453-21457 (2002))によると、アミン担持炭素中心の立体異性配置が、このリン酸化が起こる相対的程度に影響し得る。
実施例１〜２の化合物および化合物３〜８の相対的リン酸化を、マウス全血中におけるアルコール化合物のインキュベーションにより評価した。リン酸化化合物の出現を４時間後測定し、リン酸エステルの相対的形成度を決定した。ＢＡＬＢ／Ｃマウスから全血を後眼窩採血により新たに得て、ＥＤＴＡを含むチューブに採取した。ＥＤＴＡ処置全血を９６ウェル形式で１.４mLポリプロピレンチューブに等分し(１００μL／サンプル)、試験化合物(ＤＭＳＯ中１mM)を最終濃縮１０μM(ｎ＝２／化合物)まで添加した。チューブを密閉し、ボルテックス処理し、オービタルシェーカーに移して、３７℃、２２５RPMで４時間インキュベートした。インキュベーション終了時、サンプルをAhlstrom 226 untreated Specimen Collection Paper(２５μL／スポットｎ＝２)にスポットし、一夜空気乾燥させた。乾燥血液スポット(ＤＢＳカードを、乾燥剤を入れた密閉プラスチックバッグに環境温度で保存した。分析の準備ができたら、６mmパンチ(１２.５μlの湿血液と同等)をｎ＝１で取り、浅い９６ウェルフィルタープレートに入れた。次に、１０５μLの内部標準を含む７５％アセトニトリルと２５％水の混合物を添加し、３０分おだやかにボルテックス処理し、遠心分離した。上清をタンパク質ペレットから分離し、５μlを注入した。親(アルコール)および活性リン酸エステル化合物を、三連四重極型装置上でＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、ＤＢＳ検量線を使用して、定量的に分析した。リン酸化化合物対親(アルコール)化合物の面積比を決定した。リン酸化化合物対親(アルコール)化合物比の値が大きくなればなるほど、親(アルコール)化合物からのリン酸エステル化合物形成が多いことを示す。表２は実施例１〜２の化合物および化合物３〜８の４時間の結果を示す(２実験の平均)。実施例１〜２の化合物および化合物６で、親(アルコール)化合物からのリン酸エステル化合物形成の４時間での面積比は、少なくとも０.５９であった。対照的に、化合物３〜５および７〜８の親(アルコール)化合物からのリン酸エステル化合物形成の面積比は０.１７またはそれ未満であった。この試験において、実施例１〜２および化合物６は、化合物３〜５および７〜８より多くリン酸化されることが判明した。
マウスにおけるインビボリン酸エステル形成
ＢＡＬＢ／ｃマウスに実施例１の化合物、実施例２の化合物、化合物３および化合物４(１０mg／kgを媒体、ポリエチレングリコール３００、“ＰＥＧ３００”中の溶液または懸濁液として)を経口投与した。２４時間目に採血し、乾燥血液スポット(ＤＢＳ)カードにスポットし、ＷＢＰアッセイについて記載したように分析した。参考物質(親アルコールおよびリン酸エステル)をＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを最適化し、濃度での結果報告を可能にするために分析した。親アルコールおよびリン酸エステル化合物の両者を含むＤＢＳ標準曲線を調製し、実験サンプルと同じ方法で分析し、形成されたリン酸エステル化合物の量を定量するために最適化ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。表３の結果は、各処置群内の全動物の平均結果を表す(ｎ＝３)。リン酸エステル化合物濃度の値が大きいほど、親(アルコール)化合物からのリン酸エステル化合物形成が大きいことを示す。この試験において、実施例１〜２の化合物は、化合物３〜４よりも大きな程度でリン酸エステル形成に付されることが判明した。このインビボ試験の結果は、上記マウス全血リン酸化試験で得られた結果と一致する。
Ｓ１Ｐ１結合アッセイ
ヒト１Ｐ１を発現するＣＨＯ細胞から膜を調製した。細胞ペレット(１×１０９細胞／ペレット)を、２０mM ＨＥＰＥＳ(４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸)、ｐＨ７.５、５０mM ＮａＣｌ、２mM ＥＤＴＡ(エチレンジアミンテトラ酢酸)およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を含む緩衝液に懸濁し、Polytronホモジナイザーを使用して、氷上で破壊した。ホモジネートを２０,０００rpm(４８,０００ｇ)で遠心分離し、上清を廃棄した。膜ペレットを、５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＭｇＣｌ２、２mM ＥＤＴＡを含む緩衝液に再懸濁し、タンパク質濃度決定のち等分して−８０℃で保存した。
膜(２μg／ウェル)およびアッセイ緩衝液(５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＣａＣｌ２、０.５％無脂肪酸ＢＳＡ(ウシ血清アルブミン)、１mM ＮａＦ)で希釈した０.０３nM最終濃度の３３Ｐ−Ｓ１Ｐリガンド(１mCi／ml、Perkin ElmerまたはAmerican Radiolabeled Chemicals)を化合物プレート(384 FALCON(登録商標)Ｖ底プレート(０.５μl／ウェルを１１点、３倍希釈)に添加した。４５分、室温で結合させ、膜を３８４ウェルMillipore FBフィルタープレートに回収することにより停止させ、放射活性をTOPCOUNT(登録商標)で測定した。一定範囲濃度にわたる試験化合物の競合データを、放射リガンド特異的結合の阻害のパーセンテージとしてプロットした。ＩＣ５０は、特異的結合を５０％低下させるのに必要な競合リガンドの濃度と定義する。実施例１０の化合物のＩＣ５０は０.０１nMであることが決定された。
受容体[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ結合アッセイ
化合物を384 FALCON(登録商標)Ｖ底プレート(０.５μl／ウェルを１１点、３倍希釈)に載せた。Ｓ１Ｐ１／ＣＨＯ細胞またはＥＤＧ３−Ｇａ１５−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞(ＥＤＧ３等価Ｓ１Ｐ３)から調製した膜を化合物プレート(４０μl／ウェル、最終タンパク質３μg／ウェル)にMULTIDROP(登録商標)で添加した。[３５Ｓ]ＧＴＰ(１２５０Ci／mmol、Perkin Elmer)をアッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１０mM ＭｇＣｌ２、１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＧＴＡ(エチレングリコールテトラ酢酸)、１mM ＤＴＴ(ジチオスレイトール)、１０μM ＧＤＰ、０.１％無脂肪酸ＢＳＡおよび１０μg／mlサポニン)で０.４nMまで希釈した。４０μlの[３５Ｓ]ＧＴＰ溶液を化合物プレートに最終濃度０.２nMで添加した。反応物を室温で４５分維持した。インキュベーション終了時、化合物プレートの全ての混合物をMillipore 384ウェルＦＢフィルタープレートにVELOCITY11(登録商標)Vprep液体ハンドラーで移した。フィルタープレートを水で４回、マニフォールドEmblaプレート洗浄機で洗浄し、６０℃で４５分乾燥した。MicroScint 20シンチレーション液(３０μl)をPackard TOPCOUNT(登録商標)での計数のために各ウェルに添加した。ＥＣ５０を、試験した個々の化合物で得られたＹｍａｘ(最大応答)の５０％に対応するアゴニスト濃度と定義する。実施例１０の化合物のＥＣ５０は、Ｓ１Ｐ１／ＣＨＯ細胞から調製した膜を利用するアッセイで０.９nMと決定された。実施例１０の化合物のＥＣ５０は、ＥＤＧ３−Ｇａ１５−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞から調製した膜を利用するアッセイで＞６２,５００nMと決定された。
ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０の値が小さければ小さいほど、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１結合アッセイにおける化合物の活性が高いことを示す。ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値が大きいほど、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３結合アッセイにおける活性が低いことを示す。実施例２の化合物の活性リン酸エステルである実施例１０の化合物は、Ｓ１Ｐ１のアゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ３に比して選択的である。それゆえに、実施例１〜２の化合物および９〜１０を含む本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ３活性による副作用を減少または最小化しながら、種々のＳ１Ｐ１受容体関連状態の処置、予防または治癒に使用し得る。本発明の化合物の驚くべき選択性は、Ｓ１Ｐ３活性による可能性のある副作用を減少または最小化しながら、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡または乾癬のような自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置、予防または治癒に使用される可能性を示す。本発明の化合物の可能性のある他の使用は、Ｓ１Ｐ３活性による副作用を減少または最小化しながら、移植臓器の拒絶反応を最小化または減少することを含む。
Ｓ１Ｐ１受容体内部移行アッセイ
ＧＦＰ標識Ｓ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５０μlアッセイ培地(Ｆ１２とＬ−グルタミン、１０％炭／デキストラン処理ＦＢＳ、１×ペニシリン−ストレプトマイシン、１Ｍ ＨＥＰＥＳ)中、３８４ウェルポリ−Ｄ−リシン被覆組織培養プレートに、４×１０３細胞／ウェルで播種した。細胞プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。試験化合物を、化合物源プレートから、１１点、３倍連続希釈で細胞プレートに導入し、アッセイプレートを３７℃／５％ＣＯ２で４５分インキュベートした。細胞を固定し、６％ホルムアルデヒドおよび１５μg／ml Hoechst色素でＰＢＳ(無Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋)中、室温で１５分染色した。細胞プレートをＰＢＳ(無Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋)で４回洗浄し、プレートシール前に５０μl／ＰＢＳを添加した。Cellomics ARRAYSCAN(登録商標)VTIハイコンテンツイメージャーにより像を得た。内部対照化合物に対するＥＣ５０決定のためのデータ分析を、Array Scan上のCompartmental Analysis BioApplicationで行った。ＥＣ５０を、試験した個々の化合物で得られたＹｍａｘ(最大応答)の５０％に対応するアゴニスト濃度と定義し、データのフィットのために４パラメータロジスティック方程式を使用して決定した。実施例９の化合物のＥＣ５０は、このアッセイで３６１nMと決定された。
齧歯類における血液リンパ球減少(ＢＬＲ)アッセイ
ルイスラットに、媒体単独(ポリエチレングリコール３００、“ＰＥＧ３００”)または２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−１,３−プロパンジオール塩酸塩(CAS: 162359-56-0)を媒体中の溶液として、試験品の遊離量を反映するように調節して０.１mg／kg、０.５mg／kgおよび３.０mg／kgの量で経口投与した。結果を表４ａに示し、投与２４時間後のリンパ球減少率は最大３.０mg／kgであった。リンパ球における減少パーセントは用量相関であるが、相関は直線的ではなく、用量の非比例的増加が、連続的に大きくなるリンパ球数の減少を誘発するために必要である。例えば、この試験において、１３％の変化(６９％減少から８２％減少)を示すために、用量の５倍増加(０.１mg／kgから０.５mg／kg)が必要であった。さらに、この試験において、さらに７％の変化を示すために(８２％減少から８９％減少)、用量の６倍増加(０.５mg／kgから３.０mg／kg)が必要であった。ＢＡＬＢ／ｃマウスに、媒体単独(ポリエチレングリコール３００、“ＰＥＧ３００”)または実施例１の化合物、実施例２の化合物、化合物６、化合物８または比較化合物１１を経口投与した。化合物を媒体中の溶液または懸濁液として投与し、塩形態を使用するときには、試験品の遊離量を反映するよう調節した。２４時間目に採血し、血液リンパ球数をADVIA(登録商標)120 Hematology Analyzer(Siemens Healthcare Diagnostics)で測定した。結果を、測定時の媒体処置群と比較した、循環リンパ球の減少パーセンテージとして評価した。結果は、各処置群内の全動物の平均結果を表す(ｎ＝２〜４)。上記のマウスにおける血液リンパ球減少アッセイ(ＢＬＲ)の結果を表４ｂに示す。
肺毒性アッセイ
動物から得た気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液におけるタンパク質濃度の分析を使用して、肺副作用を評価した。ＢＡＬ液におけるタンパク質濃度の増加は、肺浮腫のような望まない肺効果の指標である。実施例１の化合物、実施例２の化合物、化合物６、化合物８および化合物１１を、３０mg／kg投与量でマウスに投与した。投与２４時間後、マウスを腹腔内バルビツレート過量で屠殺した。動物を背臥位に置き、皮膚を切開し、鈍的切開後気管を露出させた。気管を切開し、カテーテルを４〜６mm気管内に入れた。リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ；１mL／マウス)を肺に流し、吸引した。回収したＢＡＬ液中のＢＡＬタンパク質の濃度を、ADVIA(登録商標)120 Hematology Analyzer(Siemens Healthcare Diagnostics)で決定した。気管支肺胞洗浄液(ＢＡＬ)アッセイの結果を表５に示す。結果は、各処置群内の全動物の平均結果を表す(ｎ＝２〜４)。
表５は、媒体のみの投与と比較した、試験化合物の２４時間後の相対的ＢＡＬタンパク質濃度を示す。１を超える相対的ＢＡＬタンパク質対対照の値は、媒体のみの投与と比較して肺毒性が増加していることを示す。この試験において、表５に示すとおり、実施例１および２の化合物の投与は、０.９９および０.９６の相対的ＢＡＬタンパク質濃度をもたらし、肺毒性の増加がないことを示す。化合物８の投与は、１.０３の相対的ＢＡＬタンパク質濃度をもたらし、肺毒性のわずかな増加または増加なしを示す。対照的に、化合物６および化合物１１の投与は１.９４および１.３３の相対的ＢＡＬタンパク質濃度となり、肺毒性の増加を示す。
実施例１および２に例示される本発明の化合物を、ａ)化合物６および８およびｂ)ＷＯ２００８／０７９３８２に開示された比較化合物１１と比較しており、特に有利であることが判明した。本発明の化合物は、血液リンパ球の減少に対する活性と、肺浮腫のような肺副作用の最小化の組み合わせという驚くべき利点を有する。表４ｂおよび５に示すとおり、記載した試験において、本発明の実施例１および２の化合物は、肺副作用の指標であるＢＡＬタンパク質を増加させることなく、血液リンパ球の減少効果を示すという驚くべき利点を有する。例えば、化合物６、８および１１と比較して、表４ｂおよび５に示す例示した本発明の化合物は、それぞれ８８％および９０％血液リンパ球を減少させ、肺副作用の増加がないことを示す０.９９および０.９６の相対的ＢＡＬタンパク質濃度をもたらす。対照的に、同等の試験で、化合物６および比較化合物１１は、血液リンパ球をそれぞれ７８％および５２％減少させ、肺副作用のリスクの増加を示す１.９６および１.３３の相対的ＢＡＬタンパク質濃度をもたらす。化合物８は、血液リンパ球を５９％減少させ、肺副作用の増加はないかまたはわずかな増加を示す１.０３の相対的ＢＡＬタンパク質濃度をもたらす。
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとしての活性を有し、循環血液リンパ球の減少をもたらし、それゆえに、肺浮腫のような肺副作用を減少または最小化させながら、種々のＳ１Ｐ１受容体関連状態の処置、予防または治癒に使用し得る。本発明の化合物の驚くべき選択性は、可能性のある肺副作用を減少または最小化させながら、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡または乾癬のような自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置、予防または治療において使用される可能性を示す。本発明の化合物の可能性のある他の使用は、可能性のある肺副作用を減少または最小化させながら、移植臓器の拒絶反応を最小化または減少させることを含む。
ラットアジュバント誘発関節炎アッセイ(ＡＡ)
ラットアジュバント誘発関節炎モデルは、ヒトリウマチ性関節炎の動物モデルである。
雄ルイスラット(１５０〜１７５ｇ；Harlan、ｎ＝８処置群)を、フロイント不完全アジュバント(sigma)中１００μlの１０mg／mlの新たに粉砕したマイコバクテリウム・ブチリカム(Mycobacterium butyricum)(Difco Laboratories)で、尾の付け根で免疫化した。動物に、免疫化の日から開始して、１日１回試験品(媒体中の溶液または懸濁液として)または媒体単独(ポリエチレングリコール３００、“ＰＥＧ３００”)を投与した。後ろ足の体積を、水置換プレシスモメータ(Ugo Basile, Italy)で測定した。ベースライン足測定は、疾患発症前に行った(７日目から１０日目の間)。足測定を、その後、２０日目〜２１日目の実験の最終日まで週に３回行った。動物が関係する全ての操作は、施設内動物実験委員会による審査および承認を受けた。
本発明の実施例２の化合物を、上記ラットアジュバント誘発関節炎アッセイで試験し、結果を表７に示す。実施例２に例示される本発明の化合物は、本試験において、予防的経口投与レジメンを使用して、ルイスラットにおける足腫脹の減少により評価し、疾患進行の阻止を示した。
マウスＴ細胞移植誘発大腸炎アッセイ
マウスＴ細胞移植誘発大腸炎アッセイは、ヒト大腸炎の動物モデルである。
大腸炎を、ＢＡＬＢ／ｃマウス(３×１０５／マウス、ｉ.ｐ.)からのＦＡＣＳ分別ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞の養子移植によりＣＢ−１７ ＳＣＩＤマウスで誘発させた。疾患活動性を、最初の３週間は週に１回その後は３×／週、体重、軟便または下痢および直腸肛門脱に基づきモニターした。動物に、Ｔ細胞移植の日から開始して、試験品または媒体を隔日(ｑ.ｏ.ｄ.)経口投与した。マウスを、Ｔ細胞再構成６週間後に屠殺し、Ｈ＆Ｅ染色結腸組織の組織学的試験に基づき腸炎症を分析した。動物が関係する全ての操作は、施設内動物実験委員会による審査および承認を受けた。
実施例２の化合物を上記マウスＴ細胞移植誘発大腸炎モデルで試験し、結果を表８に示す。実施例２に例示される本発明の化合物は、本試験において、マウスＴ細胞移植誘発大腸炎アッセイでの体重減少の低下または体重増加、ならびに炎症および損傷の減少による評価で、疾患進行の阻止を示した。
自然発症エリテマトーデスのＭＲＬ／ｌｐｒマウスモデルによるアッセイ
自然発症エリテマトーデスのＭＲＬ／ｌｐｒマウスモデルは、自然発症エリテマトーデスの動物モデルである。
雄ＭＲＬ／ｌｐｒマウス(１４週齢；Jackson Laboratories；ｎ＝１２〜１３)に、実施例２の化合物(媒体中の溶液として)または媒体単独(ポリエチレングリコール３００)を、０日目から開始して、１１週間、週に２回経口投与した。尿タンパク質濃度(Albustixによる)を、０日目および実験の間測定した。表９は、２５週齢で高タンパク尿濃度(１００mg／dLを超える)を示すマウスの各処置群のパーセンテージを示す。さらなるマウス群は、デキサメサゾン(Ｄｅｘ)を連日単独でまたは週に２回の実施例２の化合物と組み合わせて経口投与された。尿タンパク質濃度(Albustixによる)を、０日目および実験の間測定した。表９は、２４週齢で高タンパク尿濃度(１００mg／dLを超える)を示すマウスの各処置群のパーセンテージを示す。動物が関係する全ての操作は、施設内動物実験委員会による審査および承認を受けた。
実施例２の化合物を上記自然発症エリテマトーデスのＭＲＬ／ｌｐｒマウスモデルによるアッセイで試験し、結果を表９に示す。実施例２に例示される本発明の化合物は、本試験における、１００mg／dLを超えるタンパク質尿素濃度のマウスの低いパーセンテージに基づいて評価して、疾患進行阻止を示した。
実施例２の化合物およびデキサメサゾン(Ｄｅｘ)を独立してまたは組み合わせで、上記自然発症エリテマトーデスのＭＲＬ／ｌｐｒマウスモデルによるアッセイで試験し、結果を表１０に示す。実施例２により例示される本発明の化合物およびデキサメサゾンのいずれも、本試験において、１００mg／dLを超えるタンパク質尿素濃度のマウスの低いパーセンテージにより評価して、疾患進行の阻止を示した。本試験において、実施例２の化合物とデキサメサゾンの組み合わせを投与されたマウスは何れも１００mg／mLを超えるタンパク質尿素濃度を示さなかった。
単結晶Ｘ線回折法
単結晶データを、Ｃｕ Ｋα照射(λ＝１.５４１８Å)を使用して、Bruker-AXS APEX2 CCDシステムで集めた。測定した強度データの指標付けおよび加工を、APEX2ソフトウェアプログラムスイートで行った。特に断っている場合は、結晶を、データ取得中、Oxfordクライオシステムの冷気流で冷却した。構造を直接法により解明し、SHELXTLプログラムを使用して、観察される反射に基づき精密化した。算出された原子パラメータ(配位および温度因子)を、全マトリックス最小二乗により精密化した。精密化において最小化された関数はΣｗ(｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜)２であった。ＲはΣ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜として定義され、一方Ｒｗ＝[Σｗ(｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜)２／Σｗ｜Ｆｏ｜２]１／２であり、ここで、ｗは観察される強度における誤差に基づく適当な重み関数である。典型的に、全ての非Ｈ原子を異方的に精密化し、Ｎ原子およびＯ原子に結合している以外のＨ−原子を幾何学的方法で計算し、ライディングモデルを使用して精密化した。
Ｘ線粉末回折法
Ｘ線粉末回折(ＰＸＲＤ)データを、Bruker GADDS(General Area Detector Diffraction System)マニュアルカイプラットフォームゴニオメーターを使用して得た。粉末サンプルを、直径０.７mmの薄壁ガラスキャピラリーに入れ、キャピラリーをデータ取得中回転させた。サンプルから検出器までの距離を１７cmに維持した。データをＣｕ Ｋα照射(λ＝１.５４１８Å)で、２.５＜２θ＜３５°の範囲で、６００秒のサンプル暴露時間で収集した。

Claims (12)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、Ｒは−ＯＨまたは−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である。〕
    の化合物および／またはその塩。
  2. Ｒが−ＯＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒが−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 次の構造
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. 次の構造
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. 結晶性固体である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  7. 次の構造
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  8. 次の構造
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  9. 請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  10. Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ１の活性と関係する疾患または障害を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、哺乳動物患者に該医薬組成物を投与することを特徴とする、医薬組成物。
  11. 自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、哺乳動物患者に該医薬組成物を投与することを特徴とする、医薬組成物。
  12. 自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患が狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびリウマチ性関節炎から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
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