KR20150033709A - Ampk의 활성화제 및 이의 치료 용도 - Google Patents

Ampk의 활성화제 및 이의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 AMPK(AMP-활성화된 단백질 키나아제)의 직접적 활성화제인 화합물, 및 AMPK의 활성화에 의해 조절되는 장애의 치료 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증의 치료에 유용하다.

Description

AMPK의 활성화제 및 이의 치료 용도{THIENOPYRIDONE DERIVATIVES USEFUL AS ACTIVATORS OF AMPK}
본 발명은 AMPK(AMP-활성화된 단백질 키나아제)의 직접적 활성화제인 화합물, 및 AMPK의 활성화에 의해 조절되는 장애의 치료 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증의 치료에 유용하다.
AMPK는 세포 에너지 항상성의 센서 및 조절자로서 잘 수립되어 있다. AMP 수준을 증가시키는 것에 기인한 상기 키나아제의 알로스테릭 활성화는 세포 에너지가 고갈된 상태에서 발생한다. 표적 효소의 야기된 세린/트레오닌 인산화는 낮은 에너지 상태로의 세포 물질대사의 적응을 유발한다. AMPK 활성화 유도된 변화의 순 효과는 ATP 소비 과정의 억제, ATP 생성 경로의 활성화, 및 이에 따른 ATP 저장의 재생이다. AMPK 기질의 예에는 아세틸-CoA 카복실라아제(ACC) 및 HMG-CoA 환원효소가 포함된다. ACC의 산화 및 이에 따른 억제는 지방산 합성(ATP-소비)의 감소 및 지방산 산화(ATP-생성)의 증가를 동시에 야기시킨다. HMG-CoA 환원효소의 인산화 및 이에 따른 억제는 콜레스테롤 합성의 감소를 야기시킨다. AMPK의 다른 기질에는 호르몬 민감성 리파아제, 글리세롤-3-포스페이트 아실전달효소, 말로닐-CoA 데카복실라아제가 포함된다.
AMPK는 또한 간 물질대사의 조절에 수반된다. 간에 의한 증가된 글루코스 생산은 제2형 당뇨병(T2D)에서 공복 고혈당증의 주된 원인이다. 간에서의 글루코스신생합성은 다중 효소, 예컨대 포스포에놀피루베이트 카복시키나아제(PEPCK) 및 글루코스-6-포스파타아제 - G6Pase에 의해 조절된다. AMPK의 활성화는 간암 세포에서 이들 유전자들의 전사를 억제한다.
또한, AMPK 활성화는 몇몇 다른 유전자들의 발현에 대해 작용하는 글루코스신생합성을 하향조절한다. 이러한 효과들은, 주요 전사인자, 예컨대 SREBP-1c, ChREBP, 또는 HNF-4알파를 하향조절하거나, 또는 전사 공활성화제, 예컨대 p300 또는 TORC2를 직접 인산화하는 그의 능력에 기인한 것일 수 있다.
AMPK는 수축-유도된 골격근 글루코스 흡수에 대한 매력적인 후보로서 고려되는데, 그 이유는 AMP의 증가 및 크레아틴 포스페이트 에너지 저장의 감소가 병행적으로 활성화되기 때문이다. 또한, AMPK의 AICAR-유도된 활성화는, 원형질막과의 글루코스 전달제 4(GLUT4) 융합과 수반하여 글루코스 흡수를 증가시킨다. 골격근에서 알파2 키나아제 데드 서브유닛의 과발현은 AICAR을 폐지하지만, 부분적으로는 수축-자극된 글루코스 흡수를 손상시킨다. 이러한 발견들은 추가 경로들이 수축 유도된 글루코스 흡수를 매개한다는 것을 시사하며, 반면 AMPK가 글루코스 흡수에 대한 AICAR의 효과를 매개한다는 것은 분명하다.
AMPK를 활성화시키는 업스트림 자극에 대한 광범위한 연구들에도 불구하고, AMPK-매개된 글루코스 흡수의 다운스트림 기질(들)에 대한 조사는 결핍되어 있다. 보다 최근의 보고서들에서는, 160kDa의 Akt 기질(AS160)이 인슐린-자극된 글루코스 흡수에 관여하는 Akt의 중요한 다운스트림 기질이라고 밝혀졌다. 인슐린 외에, AICAR에 의한 AMPK의 수축 및 활성화는 설치류 골격근에서 AS160의 인산화 증가와 연관된다. AS160의 인산화는, AICAR 처치에 응하여 AMPK a2 녹아웃, g3 녹아웃, 및 a2-키나아제 데드 마우스로부터 골격근에서 손상되거나 폐지된다. 이것은, 상기 마우스의 골격근에서 손상된 AICAR-자극된 글루코스 흡수의 발견을 제공한다. 따라서, AS160은 골격근에서 글루코스 흡수를 매개함에 있어서 AMPK의 다운스트림 표적인 것으로 여겨진다.
이들 모든 물질대사적 효과들을 함께 고려해볼 때, AMPK는 간 글루코스신생합성 및 지질 생산을 억제하고, 지질 산화의 증가를 통해 간의 지질 퇴적을 감소시키고 이에 따라 T2D에서 글루코스 및 지질 프로파일을 개선시킨다는 것이 입증된다.
보다 최근에, 세포 뿐만 아니라 전신 에너지 물질대사의 조절에서 AMPK의 관여는 분명해졌다. 지방세포-유래 호르몬 렙틴이 AMPK의 자극을 유발하고 이에 따라 골격근에서 지방산 산화의 증가를 유발한다는 것이 보여졌다. 탄수화물 및 지질 물질대사의 개선을 가져오는 다른 지방세포 유래 호르몬인 아디포넥틴은 간 및 골격근 AMPK를 자극하는 것으로 보여졌다. 이러한 상황에서의 AMPK의 활성화는, 세포 AMP 수준의 증가와는 독립적인 것으로, 그러나 오히려 아직은 동정되어야 할 하나 이상의 업스트림 키나아제에 의한 인산화에 기인한 것으로 여겨진다.
AMPK 활성화의 전술한 결과들의 지식에 기초하여, 깊고 유익한 효과들이 AMPK의 생체내 활성화로부터 예측될 것이다. 간에서, 글루코스신생합성 효소의 발현 감소는 간의 글루코스 아웃풋을 감소시키고 전반적 글루코스 항상성을 개선할 것으로 예측되며; 지질 물질대사에서 주요 효소들의 직접 억제 및/또는 발현 감소 모두는 글루코스 흡수 및 지방산 산화를 증가시키고 글루코스 항상성의 개선을 야기하고 근세포내 트리글리세리드 축적의 감소에 기인하여 인슐린 작용을 개선시키는 것으로 예측된다. 마지막으로, 에너지 소모의 증가는 체중의 감소를 야기하여야 한다. 대사증후군에서 이러한 효과들의 조합은 심혈관계 질환을 발달시키는 위험을 유의적으로 감소시키는 것으로 예측될 것이다.
설치류의 여러 연구들이 이러한 가설을 뒷받침한다. 현재까지, 대부분의 생체내 연구들은 AICAR AMPK 활성화제, ZMP의 세포 투과성 전구체에 의존하였다. AMP의 구조적 유사체인 ZMP는 세포내 AMP 미믹으로서 작용하며, 충분히 높은 수준으로 축적될 때 AMPK 활성을 자극할 수 있다. 그러나, ZMP는 또한 다른 효소들의 조절에 있어서 AMP 미믹으로서 작용하므로, 특이적 AMPK 활성화제가 아니다. 여러 생체내 연구들에 의해, 비만 및 제2형 당뇨병의 설치류 모델에서 급성 및 만성 AICAR 투여 모두의 유익한 효과들이 입증되었다. 예를 들어, 비만 Zucker (fa/fa) 래트에서 7주 AICAR 투여는 혈장 트리글리세리드 및 자유(free) 지방산의 감소, HDL 콜레스테롤의 증가, 및 경구 글루코스 부하 시험에 의해 평가될 때 글루코스 물질대사의 정상화를 야기한다(Minokoshi Y. et al. "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339, (2002)). ob/ob 및 db/db 마우스 모두에서, 8일 AICAR 투여는 혈중 글루코스를 35% 감소시킨다(Halseth A.E. et al. "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)). AICAR 외에, 당뇨병 약물 메트로프민이 고농도에서 생체내 AMPK를 활성화할 수 있다는 것이 (그 항당뇨 작용이 AMPK 활성화에 어느 정도로 의존하는지 결정되어야 할지라도) 발견되었다. 렙틴 및 아디포넥틴에서처럼, 메트로프민의 자극 효과는 업스트림 키나아제의 활성화를 통해 간접적이다. 보다 최근에, 소분자 AMPK 활성화제가 개시되었다. A-769662라고 지칭되는 이러한 직접적 AMPK 활성화제는 티에노피리돈이며, 글루코스 및 트리글리세리드의 혈장 수준의 감소를 생체내에서 유도한다.
약물학적 개입 외에, 여러 유전자이식 마우스 모델들이 지난 수년간 개발되었으며, 초기 결과들이 현재 유용하게 되고 있다. 유전자이식 마우스의 골격근에서 우성 음성 AMPK의 발현은, 글루코스 전달의 자극에 대한 AICAR의 효과가 AMPK 활성화에 의존적이며, 이에 따라 비특이적 ZMP 효과에 의해 야기되지 않을 것 같다는 것을 입증하였다. 다른 조직들에서 유사한 연구들이 AMPK 활성화의 결과들을 더 규명하는데 도움을 줄 것이다. AMPK의 약물학적 활성화는 글루코스 및 지질 물질대사의 개선 및 체중의 감소와 함께 대사증후군에 있어서 이점을 가질 것으로 예상된다. 환자를 대사증후군이 있다고 판단하기 위해서는, 하기 5개의 기준들 중 3개가 충족되어야 한다:
1) 혈압의 증가(130/85mmHg 이상),
2) 110mg/dl 이상의 공복 혈중 글루코스,
3) 40"(남성) 또는 35"(여성) 허리둘레 이상의 복부 비만,
및 하기에 의해 규정되는 혈중 지질 변화
4) 150mg/dl 이상의 트리글리세리드 증가, 또는
5) 40mg/dl(남성) 또는 50mg/dl(여성) 이하의 HDL 콜레스테롤 감소.
따라서, 대사증후군을 가진 것으로 판단된 환자에게서 AMPK의 활성화를 통해 달성될 수 있는 조합된 효과들은 이 표적의 흥미를 일으킬 것이다.
AMPK의 자극은 언커플링 단백질 3(UCP3) 골격근의 발현을 자극하는 것으로 보여졌으며, 이에 따라 반응성 산소 종으로부터 손상으로부터 방지하는 방법이 될 수 있다. 내피 NO 신타아제(eNOS)는 AMPK 매개된 인산화를 통해 활성화되는 것으로 보여졌으며, 이에 따라 AMPK 활성화는 국부 순환계를 개선하는데 사용될 수 있다.
AMPK는 mTOR 경로를 조절하는 역할을 한다. mTOR은 세린/트레오닌 키나아제이고, 단백질 합성의 주요 조절자(regulator)이다. 세포 성장을 억제하고 글루코스 기아(starvation)에 의해 유도되는 세포자멸로부터 세포를 보호하기 위해, AMPK는 Thr-1227 및 Ser-1345에서 TSC2를 인산화하고, TSC1 및 TSC-2 복합체의 활성을 증가시켜 m-TOR을 억제한다. 또한, AMPK는 Thr-2446에서 인산화에 의해 mTOR 작용을 억제한다. 따라서, AMPK는 mTOR의 활성을 직간접적으로 억제하여 단백질 활성을 제한한다. 또한, AMPK는 PI3K-Akt 시그널 경로의 구조적 활성화를 갖는 다수의 암들에 대한 치료적 표적일 수 있다. AICAR에 의한 다양한 암 세포주의 처치는 시험관내 및 생체내 연구 모두에서 세포 증식을 약화시켰다. 두개의 리포트는 당뇨병 환자에서 암의 더 낮은 위험율과 메트로프민에 의한 처치를 연결한다.
AICAR에 의한 AMPK의 활성화는 리포제닉 효소 FAS 및 ACC의 발현을 감소시키고, 이에 따라 전립선암 세포의 증식을 억제시킨다는 것이 보여졌다. 다수의 암 세포들은 고수준의 FAS와 상관관계에 있는 데노보(de novo) 지방산 합성의 현저한 증가율을 나타낸다. FAS의 억제는 암 세포 증식을 억제하고, 세포 사멸을 유도한다. 따라서, AMPK 활성화 및 FAS 활성의 억제는 암의 약물학적 요법을 위한 분명한 표적이다.
일부 공개물에서는, AMPK 활성화제로서 AICAR이 항-염증 효과를 나타낸다고 개시되었다. AICAR은 전염증성 시토킨 및 매개체의 생산을 약화시키고, 래트 모델 및 시험관내에서 AICAR은 혈액뇌관문(BBB)을 가로지른 백혈구의 침윤을 제한함으로써 EAE 진행을 약화시킨다는 것이 관찰되었으며, AMPK 활성화제는 항염증제로서 작용하고 Krabbe 질병/twitcher 질병(선천적 신경장애)에서 치료 가능성을 나타낼 수 있다는 것이 최근에 시사되었다.
US 5,602,144에는 뇌 허혈증 또는 정신분열증을 치료하기 위한 식
Figure pct00001
의 티에노피리돈 유도체가 개시되어 있으며, 식 중 B는 CH 또는 N이고,
Figure pct00002
는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이다.
US 7,119,205에는 AMPK 활성화제로서 당뇨병, 비만의 치료에 유용한 식
Figure pct00006
의 티에노피리돈 유도체가 개시되어 있으며, 식 중 R1은 아릴 또는 헤테로아릴 기가 아니다.
WO2007/019914에는 AMPK 활성화제로서 당뇨병, 비만의 치료에 유용한 식
Figure pct00007
의 티에노피리돈 유도체가 개시되어 있으며, 식 중 B는 CH 또는 N이고
Figure pct00008
는
Figure pct00009
,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이다.
WO2009/124636에는 AMPK 활성화제로서 당뇨병, 비만의 치료에 유용한 식
Figure pct00012
의 티에노피리돈 유도체가 개시되어 있으며, 식 중 R2는 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
WO2009/135580에는 AMPK 활성화제로서 당뇨병, 비만의 치료에 유용한 식
Figure pct00013
의 티에노피리돈 유도체가 개시되어 있으며, 식 중 B1 및 B2는 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
US 5,602,144 US 7,119,205 WO 2007/019914 WO 2009/124636 WO 2009/135580
본 발명은 하기 식 (1)의 화합물을 개시한다:
Figure pct00014
식 중,
R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
R2는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의) 기로 치환된 또는 비치환된, 인단일 또는 테트랄린일 기이고;
R3은 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4 또는 5 개의) 원자 또는 기로 치환된 또는 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
식 (1)의 화합물에는 또한 화합물의 기하학적이성질체, 토토머, 에피머, 에난티오머, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 및 이들의 모든 비율의 혼합물이 포함된다.
식 (1)의 화합물은 직접적 AMPK 활성화제이다.
식 (1)의 화합물은 AMPK 활성화가 대상체 건강에 대해 양성 효과를 갖는 질병들을 치료하는데 유용하다. 식 (1)의 화합물로 치료하는 것이 적합한 질병들 중에서, 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증이 언급될 수 있다.
본 발명에 따르면 그리고 본 명세서에서 사용될 때, 하기의 용어들이 명백하게 달리 기재되지 않는다면 다음과 같은 의미로 규정된다.
"알킬기"는 1 내지 5개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 3개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필 기이다.
"아릴기"는 C6-C18 방향족기, 예컨대 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시(OH), 알킬옥시기, 아미노(NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시(COOH), 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드(CONH2), 시아노(CN), 알킬설포닐기 및 트리플루오로메틸(CF3) 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 치환될 수 있는, 페닐 또는 나프틸 기를 나타낸다. 보다 구체적으로, 아릴기는 불소, 염소, 브롬 원자, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, iso-프로필, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카복사미드, 디메틸아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 시아노, 메틸설포닐 또는 트리플루오로메틸 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알킬옥시(또는 알콕시)" 기는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 (상기에서 정의된) 알킬기를 나타낸다. 알킬옥시기 중에서 보다 구체적으로 메톡시 및 에톡시 기가 언급될 수 있다.
"알킬아미노기"는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 (상기에서 정의된) 알킬기를 나타낸다. 알킬아미노기 중에서 디메틸아미노 및 디에틸아미노 기가 언급될 수 있다.
"알킬옥시카보닐기"는 카보닐기를 통해 분자의 나머지에 연결된 (상기에서 정의된) 알킬옥시기를 나타낸다.
"알킬아미노카보닐기"는 카보닐기를 통해 분자의 나머지에 연결된 (상기에서 정의된) 알킬아미노기를 나타낸다.
"알킬설포닐"은 SO2 기를 통해 분자의 나머지에 연결된 (상기에서 정의된) 알킬을 나타낸다. 알킬설포닐기 중에서 메틸설포닐 및 에틸설포닐 기가 언급될 수 있다.
"할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자 중에서 선택된 원자를 나타낸다.
"헤테로아릴기"는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 C5-C18 방향족기를 나타낸다. 헤테로아릴기 중에서 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸이 언급될 수 있다. 상기 기는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시(OH), 알킬옥시기, 아미노(NH2), 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시(COOH), 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드(CONH2), 시아노(CN), 알킬설포닐기 및 트리플루오로메틸(CF3) 중에서 선택된 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 헤테로아릴기는 불소, 염소, 브롬 원자, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, iso-프로필, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카복사미드, 디메틸아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 시아노, 메틸설포닐, 또는 트리플루오로메틸 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명에서, 화합물의 "용매화물"은 그들의 상호 인력 때문에 형성되는 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 여겨진다. 용매화물은 예를 들어 일 또는 이 수화물 또는 알코올레이트이다.
본 발명의 특정 목적은 R1이 할로겐 원자, 특히 염소 원자인 식 (1)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 목적은 R2가 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의) 기로 치환된 또는 비치환된 테트랄린일 기인 식 (1)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 목적은 R2가 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의) 기로 치환된 또는 비치환된 인단일 기인 식 (1)의 화합물이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R2가 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 인단일 또는 테트랄린일 기인 식 (1)의 화합물이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R2가 히드록시기로 치환된 또는 비치환된 인단일 또는 테트랄린일 기인 식 (1)의 화합물이다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 식 (1)에서 R3이 아릴기이다.
본 발명의 또다른 특정 목적은 R3이 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4 또는 5 개의) 원자 또는 기로 치환된 또는 비치환된 페닐기인 식 (1)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 목적은 R3이 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의(예컨대, 2, 3 또는 4 개의) 원자 또는 기로 치환된 또는 비치환된 피리딜기인 식 (1)의 화합물이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R3이 1 또는 2 개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기인 식 (1)의 화합물이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R3이 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 및 시아노 기 중에서 선택된 하나 이상의(예컨대, 2, 3 또는 4 개의) 원자 또는 기로 치환된 또는 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 기, 바람직하게는 페닐 또는 피리딜 기인 식 (1)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 목적은 식 (1)의 화합물이 염, 바람직하게는 소듐 또는 포타슘 염의 형태인 식 (1)의 화합물이다. 특히, 식 (1)의 화합물은 모노-, 디- 또는 트리- 소듐 또는 포타슘 염의 형태이다.
전술한 특정 구현예들의 임의의 조합(가능한 경우)은 본 발명의 화합물의 바람직한 구현예들에 상응한다.
또한, 본 발명은 전술한 식 (1)의 화합물 및 유도체들의 결정성 및 다형성 형태에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화합물들의 라세미 혼합물 뿐만 아니라, 이들의 개별적인 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 또는 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명에서 "프로드러그"는 생물학적 시스템에 투여될 때 자발적 화학반응(들), 효소 촉매된 화학반응(들), 및/또는 물질대사 화학반응(들)의 결과로서 "약물" 물질(생물학적 활성 화합물)을 생성하는 임의의 화합물을 나타낸다. 이는 또한 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)]에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다.
식 (1)의 바람직한 화합물들 중 일부는 다음과 같다:
2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-인단-5-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(3-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(4-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
3-(2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-6-옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일)벤조니트릴
2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(3-메틸페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(3-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
3-(2-클로로-4-히드록시-6-옥소-3-테트랄린-6-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일)벤조니트릴
2-클로로-4-히드록시-5-(3-피리딜)-3-테트랄린-6-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
트리소듐 2-클로로-3-(5-옥시도테트랄린-6-일)-5-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디올레이트
2-클로로-4-히드록시-5-페닐-3-테트랄린-6-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
디소듐 2-클로로-3-(5-옥시도테트랄린-6-일)-6-옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-올레이트
2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-(3-메틸페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-(4-메틸페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
소듐 2-클로로-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-6-옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-올레이트
포타슘 2-클로로-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-6-옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-올레이트
식 (1)의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 통상의 기술자에게 잘 알려진 다수의 방법들로 제조될 수 있으며, 여기에는 후술하는 것들과 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 알려진 표준 기법들을 적용함으로써 상기 방법들을 개질시킨 것이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명과 관련하여 개시되는 모든 과정들은 밀리그램, 그램, 수그램, 킬로그램, 수킬로그램 또는 상업적 산업 규모를 포함한 임의의 규모로 실행되는 것이 고려된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질 형태가 특이적으로 지시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질, 라세미 형태 및 모든 기하학적이성질체 형태가 의도된다. 이러한 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 입체이성질체의 혼합물은 표준 기법에 의해 분리될 수 있으며, 여기에는 라세미 형태의 분해, 정상, 역상, 및 키랄 크로마토그래피, 우선적 염 형성, 재결정 등이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 또는 활성 출발 물질로부터 키랄 합성에 의하거나 표적 중심의 의도적 키랄 합성에 의할 수 있다.
후술하는 반응들에서 원하지 않는 참여를 피하기 위해 최종 산물에서 반응성 관능기가 원해질 때, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호 기가 표준 실무에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991], [J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973]이 참조된다.
몇몇 반응들은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응에서 사용되는 염기의 성질에 대해 특별한 제약은 없으며, 이러한 유형의 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 분자의 다른 부분들에 대해 어떠한 역효과도 나타내지 않는 한 본 발명에서 동일하게 사용될 수 있다. 적절한 염기의 예에는 다음의 것들이 포함된다: 소듐 히드록시드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 테르티오부틸레이트, 소듐 테르티오아밀레이트, 트리에틸아민, 포타슘 헥사메틸디실라지드, 알칼리 금속 하이드리드, 예컨대 소듐 하이드리드 및 포타슘 하이드리드; 알킬리튬 화합물, 예컨대 메틸리튬 및 부틸리튬; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드 및 소듐 에톡시드.
통상적으로, 반응은 적절한 용매에서 수행된다. 다양한 용매들이 반응에 대해 또는 수반되는 시약에 대해 어떠한 역효과도 나타내지 않는 한 사용될 수 있다. 적절한 용매의 예에는 다음의 것들이 포함된다: 탄화수소, 예를 들어 방향족, 지방족 또는 지환족 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드; 알코올, 예컨대 에탄올 및 메탄올 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있다. 일반적으로, 0℃ 내지 150℃(더 바람직하게는, 약 실온 내지 100℃)의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편의적이라는 점을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 다수의 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 의존하여 또한 광범위하게 달라질 수 있다. 그러나, 반응이 전술한 바람직한 조건하에서 수행되는 한, 3시간 내지 20시간의 기간이 통상적으로 충분할 것이다.
이에 따라 제조되는 화합물은 통상적 수단에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 반응 혼합물로부터 용매를 증류시킴으로써 회수될 수 있거나, 또는 필요하다면 반응 혼합물로부터 용매를 증류시킨 후에 잔여물을 물에 붓고 이어서 수-비혼화성 유기 용매로 추출하고 용매를 추출물로부터 증류시킴으로써 회수될 수 있다. 또한, 생성물은 원한다면 잘 알려진 다양한 기법들, 예컨대 재결정, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기법들, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 예비적 박막 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
식 (1)의 화합물은 하기 식 (2)의 화합물 및 및 염기, 예컨대 포타슘 헥사메틸디실라지드 또는 소듐 하이드리드(이에 한정되지 않음)로부터 수득될 수 있다:
Figure pct00015
식 중, R1, R2 및 R3은 전술한 의미를 가지며,
R4는 메틸 또는 에틸임.
식 (2)의 화합물은 하기 식 (3)의 화합물과 하기 식 (4)의 화합물 사이의 반응으로부터 수득될 수 있다:
Figure pct00016
식 중, R1, R2, R3 및 R4는 전술한 의미를 가지며,
X는 OH 또는 할로겐 원자(예컨대, Cl 또는 Br)임.
X가 OH인 경우, 카보디이미드 커플링제, 예컨대 HBTU(이에 한정되지 않음)가 필요하다(상세한 내용을 위해 인터넷 링크 http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm 참조).
식 (3)의 화합물은 문헌 [Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36 , page 333, 1999]에 개시되어 있는 Gewald 반응에 의해 당업계의 통상의 기술자가 용이하게 제조할 수 있다.
약학적 염 및 기타 형태들
본 발명에 따른 화합물은 그의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편으로, 본 발명은 또한 상기 화합물들을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 것을 포함하며, 이는 당업계에 알려진 방법들에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래된 것일 수 있다. 식 (1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 통상의 방법에 의해 대부분 제조된다. 식 (1)의 화합물이 카복실기를 함유하고 있다면, 이의 적절한 염들 중 하나는 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 제공함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드; 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 포타슘 에톡시드 및 소듐 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 식 (1)의 화합물의 알루미늄 염이 마찬가지로 포함된다. 식 (1)의 일부 화합물의 경우, 산-부가 염은 상기 화합물들을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 히드로겐 할라이드, 예컨대 히드로겐 클로라이드, 히드로겐 브로마이드 또는 히드로겐 요오다이드, 다른 미네랄 산들 및 이들의 상응하는 염, 예컨대 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴설포네이트, 예컨대 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트, 및 다른 유기 산들 및 이들의 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 (1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염에는 다음의 것들이 포함된다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 비설피트, 브로마이드, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 갈락트레이트(점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트 (다만, 여기에 한정되지 않음).
또한, 본 발명의 따른 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 포타슘, 소듐 및 아연 염을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 전술한 염들 중에서, 암모늄; 알칼리 금속 염 소듐 및 포타슘, 및 알칼리 토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 선호된다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유래되는 식 (1)의 화합물의 염에는, 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민(여기에는 또한 자연발생 치환된 아민이 포함됨), 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸) 메틸아민(트로메타민)의 염들이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
염기성 질소-함유 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4) 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴 (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 제제를 이용하여 사차가 될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 화합물들은 모두 상기 염들을 이용하여 제조될 수 있다.
전술한 약학적 염들 중 바람직한 것에는, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
식 (1)의 염기성 화합물의 산-부가 염은, 자유 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 염의 형성을 유발함으로써 제조된다. 자유 염기는, 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 자유 염기를 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 그에 상응하는 염 형태와 일부 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중 가용성과 관련하여 특정 측면이 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해, 염들은 그렇지 않으면 그의 각각의 자유 염기 형태에 상응한다.
전술한 바와 같이, 식 (1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민에 의해 형성된다. 바람직한 금속은 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은, 자유 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 염의 형성을 유발함으로써 제조된다. 자유 산은, 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 자유 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는 그에 상응하는 염 형태와 일부 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중 가용성과 관련하여 특정 측면이 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해, 염들은 그렇지 않으면 그의 각각의 자유 산 형태에 상응한다.
본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나보다 많이 함유하고 있다면, 본 발명은 또한 다가 염을 포함한다. 통상의 다가 염 형태에는 예를 들어 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
전술한 것과 관련하여, 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 염들 중 하나의 형태의 식 (1)의 화합물을 포함하는 활성성분을 의미하는 것으로 보여질 수 있는데, 특히 이러한 염 형태가 활성성분의 자유 형태와 비교할 때 또는 더 일찍이 사용된 활성성분의 다른 임의의 염 형태와 비교할 때 활성성분에 대해 개선된 약동학적 성질들을 부여한다면 그러하다. 또한, 활성성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는, 기존에 갖지 못했던 그리고 신체의 치료 효능과 관련하여 상기 활성성분의 약역학에 대해 긍정적인 영향을 가질 수조차 있는, 원하는 약동학적 성질을 처음으로 갖게 된 활성성분을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 식 (1)의 화합물은 그의 분자적 구조에 기인하여 키랄일 수 있으며, 이에 따라 다양한 에난티오머 형태로 발생할 수 있다. 이들은 따라서 라세미 형태로 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 다를 수 있기 때문에, 에난티오머를 사용하는 것이 원해질 수 있다. 이러한 경우, 최종 산물 또는 심지어 중간체는 당업계의 통상의 기술자에게 알려져 있는 화학적 또는 물리적 수단들에 의해 에난티오머 화합물로 분리되거나, 또는 심지어 합성에서 그 자체로 이용될 수 있다.
라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학 활성 분해 제제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해 제제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적절하게 N-보호된 아미노 산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캠퍼설폰산의 R 및 S 형태이다. 광학 활성 분해 제제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체들 또는 실리카겔상에 고정된 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 폴리머)를 이용한 크로마토그래픽 에난티오머 분해가 또한 유리하다. 이러한 목적에 적합한 용리제는 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토니트릴(예를 들어 82:15:3의 비)이다.
라세미체의 키랄 분해를 위해, 다음과 같은 산 및 아민이 사용될 수 있다:
예를 들어, 다음과 같은 키랄 산이 사용될 수 있다: (+)-D-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O-벤조일타르타르산, (-)-L-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (+)-D-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타르산, (R)-(+)-말산, (S)-(-)-말산, (+)-캠퍼산, (-)-캠퍼산, R-(-)1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일 히드로게노포스포닉, (+)-캠파닉산, (-)-캠파닉산, (S)-(+)-2-페닐프로피온산, (R)-(+)-2-페닐프로피온산, D-(-)-만델산, L-(+)-만델산, D-타르타르산, L-타르타르산, 또는 이들의 임의의 혼합물.
예를 들어, 다음과 같은 키랄 아민이 사용될 수 있다: 퀴닌, 브루신, (S)-1-(벤질옥시메틸)프로필아민 (III), (-)-에페드린, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-테트라메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘, (R)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아민, (S)-페닐글리시놀, (-)-N-메틸에페드린, (+)-(2S,3R)-4-디메틸아미노-3-메틸-1,2-디페닐-2-부탄올, (S)-페닐글리시놀, (S)-α-메틸벤질아민 또는 이들의 임의의 혼합물.
또한, 본 발명은 대상체를 치료하는데 사용하기 위한, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증을 치료하기 위한, 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
본 발명에서 "암"은 고체 또는 액체 종양을 가진 암을 포함한다. 특히, 이는 교아세포종, 신경아세포종, 백혈병, 전립선암, 난소암, 폐암, 유방암, 소화관암, 특히 간암, 췌장암, 두경부암, 결장암, 림프종 및 흑색종을 가리킨다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 AMPK의 활성화에 의해 조절되는 질환, 보다 구체적으로 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 유효량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증을 치료하기 위한, 약학 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 임의의 통상 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 아쥬반트와 함께, 그리고 원한다면 하나 이상의 추가 활성성분과 조합하여, 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 지지체"는, 약물학적/독물학적 관점에서 대상체에게 허용될 수 있고, 조성물, 제형, 안정성, 대상체 허용성 및 생체이용가능성과 관련된 물리적/화학적 관점에서 제조 약학화학자에게 허용될 수 있는, 담체, 아쥬반트, 또는 부형제를 나타낸다.
"담체", "아쥬반트" 또는 "부형제"는, 취급성 또는 저장성을 개선하기 위하여 또는 별개 물품으로 조성물의 투여단위의 형성을 허용하거나 촉진하기 위하여, 대상체에게 치료적 제제를 전달하기 위한 담체, 아쥬반트 및/또는 희석제로서 사용되기 위해 약학 조성물에 첨가되는 임의의 물질(그 자체는 치료적 제제가 아님)을 나타낸다. 본 발명의 약학 조성물은, 개별적으로 또는 조합하여, 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등에서 선택되는 하나 또는 수개의 제제 또는 비히클을 포함할 수 있다.
"치료" 또는 "처치"는 AMPK의 활성화에 의해 잠재적으로 조절될 수 있는 장애, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증의 치료, 방지 및 예방이다.
상기 치료는, 치유, 지연 또는 진행 둔화시킬 선고받은 질환을 앓는 대상체에게 화합물 또는 약학 조성물을 투여하여, 환자의 상태를 개선시키는 것을 포함한다. 또한, 상기 치료는, 장애, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증을 발달시킬 위험이 있는 건강한 대상체에게 투여될 수도 있다.
본 발명의 측면에서, "대상체(subject)"는 포유류, 특히 인간을 의미한다. 본 발명에 따라 치료될 대상체는, 질병과 연관되는 여러 기준들, 예컨대 기존 약물 치료, 관련 병리학, 유전자형, 위험인자에 대한 노출, 바이러스 감염, 뿐만 아니라 면역학적, 생화학적, 효소적, 화학적 또는 핵산 검출 방법에 의해 평가될 수 있는 임의의 다른 관련 바이오마커에 기초하여 적절하게 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 아테롬형성 이상지질혈증을 앓는 과체중 환자(특히, 과체중의 당뇨병 전증 환자) 또는 비만 환자이다. 실제로, 이러한 환자들은 AMPK의 활성화에 의해 잠재적으로 조절될 수 있는 질병, 특히 당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증을 발달시킬 위험을 갖고 있다.
약학 조성물은 투여단위당 기정된 양의 활성성분을 포함하는 투여단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 유닛은 치료되는 질병 상태, 투여 방법, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 의존하여 예를 들어 0.5　mg 내지 1 g, 바람직하게는 1　mg 내지 700　mg, 특히 바람직하게는 5　mg 내지 100　mg의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있거나, 또는 약학 조성물은 투여단위당 기정된 양의 활성성분을 포함하는 투여단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여단위 제형은, 활성성분을 전술한 바와 같은 일일 투여량 또는 부분 투여량 또는 이의 상응하는 분획으로 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학 조성물은 약학 분야에 일반적으로 알려져 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 지지체 사이의 비는 넓은 범위에 포함될 수 있다. 특히, 상기 비는 5/95(w/w) 내지 95/5(w/w), 바람직하게는 10/90(w/w) 내지 90/10(w/w), 특히 10/90(w/w) 내지 50/50(w/w)의 범위에 포함될 수 있다.
약학 조성물은 원하는 임의의 적절한 방법을 통한 투여, 예를 들어 경구(예컨대, 구강 또는 설하), 직장, 코, 국부(예컨대, 구강, 설하 또는 경피), 질 또는 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내 또는 피내) 방법에 의해 조정될 수 있다. 상기 조성물은, 약학 분야에 알려져 있는 모든 방법들을 이용하여, 예를 들어 활성성분을 부형제(들) 또는 아쥬반트(들)와 조합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 조정된 약학 조성물은 별개 단위, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 가식성 폼 또는 폼 식품; 또는 에멀젼, 예컨대 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성성분은 경구의 비독성이고 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은, 화합물을 적절한 미세 크기로 분쇄하고 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예컨대 가식성 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은, 전술한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고 이를 젤라틴 껍질로 충진시킴으로써 제조된다. 활주제 및 윤활제, 예를 들어 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜(고체 형태)이 충진 과정 이전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트가 캡슐 섭취 후 의약의 이용가능성을 개선하기 위한 목적으로 또한 첨가될 수 있다.
또한, 원한다면 또는 필요하다면, 적절한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료가 혼합물에 마찬가지로 혼입될 수 있다. 적절한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 정제는 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 과립화 또는 건조압착시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착시켜 정제를 만드는 과정을 통해 제형화된다. 분말 혼합물은 전술한 바와 같이 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을 희석제 또는 염기, 및 임의적으로 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 사차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합시켜 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 또는 폴리머 물질의 용액으로 습윤시키고, 이를 체를 통해 압착시킴으로써, 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제화 장치로 들어갈 수 있으며, 과립을 형성하기까지 파쇄되는 비균질 형태의 덩어리가 제공된다. 과립은 정제 주조 주형에 고착되는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 윤활될 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물은 압착되어 정제가 제공된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유-유동 불활성 부형제와 조합된 후, 직접 압착되어, 과립화 또는 건조압착을 수행하지 않고 정제를 제공할 수 있다. 셸락 밀봉층, 당류 또는 폴리머 물질 층 및 왁스의 광택 층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 염료는 다른 투여단위 사이에서 구분될 수 있도록 하기 위해 상기 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 기특정된 함량의 화합물을 포함하도록 투여단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적절한 향미제를 갖는 수용액 중에 화합물을 용해시켜 제조될 수 있으며, 엘릭시르는 비독성 알코올성 비히클을 이용하여 제조된다. 현탁액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시켜 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미료 등이 마찬가지로 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 투여단위 제형은 원한다면 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 또한, 제형은 예를 들어 폴리머, 왁스 등에서 분체를 코팅시키거나 포매시킴으로써 방출이 연장되거나 지연되는 방식으로 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 소형 유니라멜라 소포, 대형 유니라멜라 소포 및 멀티라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 커플링되어 있는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 이용하여 전달될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 표적화된 의약 담체로서 가용성 폴리머에 커플링될 수 있다. 상기 폴리머에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메카크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신(팔미토일 라디칼에 의해 치환됨)이 포함될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 의약의 방출을 조절하는데 적절한 생분해성 폴리머 군, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다.
경피 투여를 위해 조정된 약학 조성물은 수용자의 표피에 연장되고 긴밀한 접촉을 위한 독립적 플라스터로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에서 일반적인 측면에서 개시된 바와 같이 이온토포레시스에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국부 투여를 위해 조정된 약학 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부를 치료하기 위해, 조성물은 바람직하게는 국부 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 제공하는 제형화의 경우, 활성성분은 파라핀성 또는 수혼화성 크림 베이스로 이용될 수 있다. 선택적으로, 활성성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스로 크림을 제공하도록 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국부 투여를 위해 조정된 약학 조성물은 활성성분이 적절한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해되거나 현탁되어 있는 점안액을 포함한다.
입에 대한 국부 투여를 위해 조정된 약학 조성물은 사탕, 캔디, 구강청결제를 포함한다.
직장 투여를 위해 조정된 약학 조성물은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 코 투여를 위해 조정된 약학 조성물은 예를 들어 20-500 미크론 범위의 입자 크기를 가진 거친 분말을 포함하며, 이는 코로 들이마시는 방식으로, 즉 코에 가까이 가져간 분말 함유 용기로부터 비강을 통해 빠르게 흡입하는 방식으로, 투여된다. 담체 물질로서 액체와 함께 코 스프레이 또는 코 드롭으로서 투여하는데 적합한 제형에는 수중 또는 유중 활성성분 용액이 포함된다.
흡입에 의한 투여를 위해 조정된 약학 조성물은 미립 가루 또는 미스트를 포함하며, 이는 에어로졸, 분무기 또는 취분기를 가진 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 제조될 수 있다.
질 투여를 위해 조정된 약학 조성물은 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해 조정된 약학 조성물에는, 항산화제, 버퍼, 세균발육저지제 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사액(이러한 제형에 의해 치료대상인 수용자의 혈액과 등장성이 됨); 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 제형은 단일투여량 또는 복수투여량 용기로 투여될 수 있으며, 예를 들어 앰플 및 바이알에 밀봉되고 동결건조(얼림건조)된 상태로 저장되고 사용이 필요한 시점 직전에 주사하기 위하여 멸균 담체 액체, 예컨대 물의 첨가만으로 투여될 수 있다.
레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에서 특히 언급된 구성 외에도, 조성물은 특정 유형의 제형과 관련하여 당업계에서 통상적으로 사용되는 다른 제제들을 또한 포함할 수 있다는 것은 당연하며, 따라서 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 다수의 요인들, 예컨대 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 질환의 정확한 상태, 및 그의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방식에 의존하며, 이것은 치료 의사 또는 수의사에 의해 궁극적으로 결정된다. 그러나, 본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 매일 수용자(포유류)의 체중 kg 당 0.1 내지 100　mg, 특히 통상적으로 매일 1 내지 10　mg/kg 체중의 범위이다. 따라서, 70 kg 체중의 성체 포유류에 대한 매일 실제 양은 일반적으로 70 내지 700　mg이며, 여기서 이 양은 매일 개별 투여량으로 투여되거나, 또는 통상적으로 전체 매일 투여량은 동일하도록 매일 일련의 부분(예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회) 투여량으로 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물의 유효량 또는 이의 생리학적 기능성 유도체의 유효량은, 본 발명에 따른 화합물 그 자체의 유효량의 분획으로서 결정될 수 있다. 전술한 다른 상태들을 치료하기 위해 유사한 투여량이 적합할 수 있는 것으로 추정될 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 사용되는 출발 물질들은 공지된 생성물이거나 또는 공지된 방법들에 따라 제조되는 생성물이다. 퍼센트는 달리 언급되지 않는다면 중량을 기준으로 표현된다.
화합물들은 특히 다음과 같은 분석 기법들을 통해 특징지어졌다:
- NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DPX 300 MHz NMR 분광계를 이용하여 획득되었음;
- 질량 스펙트럼(MS)은 Agilent Series 1100 질량 검출기에 짝지어진 HPLC에 의해 결정되었음.
실시예 1:
2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(4-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
단계 1: 1-(인단-5-일)에타논(10 g, 62.4 mmol)이 톨루엔(200mL) 중에 용해되었으며, 이어서 아세트산(3.57 mL, 62.4 mmol), 암모늄 아세테이트(12.03 g, 156 mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트(160 mL, 1503 mmol)가 용해되었다. 상기 반응 혼합물은 10시간 동안 끓여졌다. 냉각시에, 물이 첨가되고, 에틸 아세테이트 추출이 수행되었다(3X200mL). 유기 상이 조합되고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 생성물(crude product)이 실리카 (헵탄/에틸 아세테이트 60/40)에서 정제되어 13g(44%)의 오일이 제공되었다.
LC/MS: 순도 54%, M-1= 254
단계 2: 단계 1 화합물(10.4 g, 22 mmol)이 에탄올(100mL) 중에 용해되었다. 모르폴린(2.3 mL, 26.4 mmol) 및 황(1.7 g, 6.6 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고, 전체가 20시간 동안 환류되었다. 냉각시에, 반응 혼합물은 여과되고, 고체는 물로 헹궈졌다. 수성 층이 에테르로 추출되고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매의 제거에 따라 4.3 g(68%)의 갈색 오일이 제공되었다.
NMR 1H (DMSO-d6): 0.95 (t, 3H); 2.03 (m, 2H); 2.86 (m, 4H); 2.97 (q, 2H); 6.12 (s, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.36 (bs, 2H)
단계 3: 단계 2 화합물(8.98 g, 31.2 mmol)이 CH2Cl2(200 mL) 중에 용해되었다. N-클로로숙신이미드(4.17 g, 31.2 mmol)가 천천히 첨가되고, 반응물은 1시간 동안 20℃에서 교반되었다. 물이 첨가되었다. 수성 층은 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출되고, 조합된 유기 층은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 생성물이 실리카 (헵탄/AcOEt 95/5)에서 정제되어 5.9 g(47%)의 기대 생성물이 제공되었다.
LC/MS: 순도 80%, M+1= 322
단계 4: 테트라히드로푸란(20mL) 중 단계 3 화합물(1.6 g, 4.3 mmol) 및 포타슘 카보네이트(893 mg, 6,5 mmol)에, 4-메톡시페닐 아세틸 클로라이드(0.66 ml, 4.3 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물이 18시간 동안 20℃에서 교반되었다. 물이 첨가되고, 에테르 추출(3x100mL)이 수행되었다. 조합된 유기 층은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 생성물이 실리카 (헵탄/에테르 80/20)에서 정제되어 886 mg(43.9%)의 기대 생성물이 제공되었다.
LC/MS: 순도 98.1%, M-1= 468.0
단계 5: 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(THF(20 mL) 중 1.50 g, 7.5 mmol)에 단계 4 화합물(884 mg, 1.9 mmol)이 첨가되고 반응 혼합물이 30분 동안 10℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 HCl 1N/얼음의 혼합물에 부어졌으며, 에틸아세테이트(3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 고체가 헵탄/에테르의 혼합물에 부어졌다. 여과 후, 77 mg(6%)의 기대 화합물이 수득되었다.
LC: RT 5.49 min, 순도 93.1%
MS: M-1= 422
NMR 1H (DMSO-d6): 2.02 (m, 2H); 2.87 (m, 4H); 3.74 (s, 3H); 6.88 (dd, 2H); 7.09 (dd, 1H); 7.12 (dd, 2H); 7.19-7.24 (m, 3H); 9.28 (bs, 1H)
실시예 2:
2-클로로-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
단계 1: 2,3-디히드로-1H-인덴-4-올(9.9 g, 73.8 mmol)은 무수 아세트산(13.92 ml, 148 mmol)에 용해되고, 반응 혼합물은 3시간 동안 환류되었다. 냉각시에, 용매는 감압하에 제거되었으며, 12 g(92%)의 오일이 제공되었다.
NMR 1H (DMSO-d6): 2.00 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.70 (dd, 2H); 2.91 (dd, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.11-7.19 (m, 2H)
단계 2: 단계 1 화합물(12 g, 68.1 mmol) 및 알루미늄 클로라이드(10 g, 74.9 mmol)가 1,2-디클로로벤젠(70 mL)에 첨가되었다. 반응 혼합물이 18시간 동안 100℃에서 가열되었다. 혼합물이 얼음/물/HCl 3N에 부어졌으며, 클로로포름(3x200mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층이 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 생성물이 실리카 (시클로헥산, 이어서 디클로로메탄)에서 정제되어 7.3 g(61%)의 무색 오일이 제공되었다.
LC/MS: 순도 99%, M+1=177
단계 3: 단계 2 화합물(7.3 g, 41.4 mmol), 요오드메탄(5.18 mL, 83 mmol), 및 세슘 카보네이트(16.20 g, 49.7 mmol)가 아세톤(40 mL)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 물이 첨가되고, 에틸 아세테이트(3x100mL) 추출이 수행되었다. 조합된 유기 층이 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 생성물이 실리카 (디클로로메탄)에서 정제되어 7.3g(94%)의 무색 오일이 제공되었다.
NMR 1H (DMSO-d6): 2.10 (m, 2H); 2.50 (m, 3H); 2.85 (dd, 2H); 2.95 (dd, 2H); 3.80 (s, 3H); 7.10 (d, 1H); 7.40 (d, 1H)
단계 4: 단계 3 화합물(7.3 g, 38.4 mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트(6.14 mL, 57.6 mmol)가 아세트산(60 mL)에 첨가되었다. 헥사메틸디실라잔이 천천히 첨가되고, 반응 혼합물은 밤새 50℃에서 가열되었다. 냉각시에, 물이 첨가되고, 반응 혼합물은 에틸아세테이트(3x100mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층이 브라인으로 2회 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 11.1 g(98%)의 갈색 오일이 수득되었다.
LC/MS: 순도 97%, M-1= 270
단계 5: 단계 4 화합물(10.9 g, 38.2 mmol), 황(3.06 g, 96 mmol), 및 모르폴린(4.01 mL, 45.8 mmol)이 에탄올(160 mL)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 7시간 동안 환류되었다. 냉각시에, 반응 혼합물은 여과되고, 용매는 감압하에 제거되었다. 조 생성물은 실리카 (헵탄/에틸아세테이트 95/5)에서 정제되어 7.4 g(61%)의 갈색 오일이 제공되었다.
LC/MS: 순도 99%, M+1 = 318
단계 6: 단계 5 화합물(7.32 g, 22.83 mmol)이 클로로포름(70 mL)에 용해되고, N-클로로숙신이미드(3.11 g, 22.83 mmol)가 첨가되었다. -5℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물은 물로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 생성물이 실리카 (헵탄/AcOEt 90/10에서 85:15)에서 정제되어 7.22g(89%)의 오렌지색 고체가 제공되었다.
LC/MS: 순도 99%, M-1 = 350
단계 7: 단계 6 화합물(500 mg, 1.41 mmol)이 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해되었다. 세슘 카보네이트(917 mg, 2.81 mmol) 및 페닐아세틸클로라이드(0.23 mL, 1.69 mmol)가 첨가되고, 반응 혼합물은 20시간 동안 실온에서 교반되었다. 물이 첨가되고, 에틸아세테이트(2 x 15 mL) 추출이 수행되었다. 조합된 유기 층이 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 629mg(93%)의 황색 오일이 수득되었다.
LC/MS: 순도 98%, M-1 = 468
단계 8: 테트라히드로푸란(5 mL) 중 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(1102 mg, 5.25 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란(5 mL) 중 단계 7 화합물(629 mg, 1.31 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 20℃에서 교반되었다. 물(15 mL) 및 아세트산(5mL)의 혼합물이 첨가되고, 반응 혼합물은 에틸아세테이트(3 x 15 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층이 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 생성물이 실리카 (헵탄/에틸 아세테이트 60/40)에서 정제되어 323 mg(56%)의 적색 고체가 제공되었다.
LC/MS: 순도 95.5%, M+1 = 424
단계 9: 메티오닌(324 mg, 2.17 mmol)이 메탄설폰산 중에 용해되고, 단계 8 화합물(323 mg, 0.72 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 20시간 동안 20℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물에 적하 첨가되었다. 에틸아세테이트(3 x 10 mL) 추출이 수행되었다. 조합된 유기 층이 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 생성물이 실리카 (헵탄/에틸 아세테이트 50/50)에서 정제되어 137 mg의 고체가 제공되었다. 이것은 수중에서 끓여져, 53 mg(18%)의 담갈색 고체가 제공되었다.
LC: RT = 4.73; 순도 99%
MS: M+1 = 410.2
NMR 1H (DMSO-d6) : 1.99 (m, 2H); 2.80 (m, 4H); 6.72 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 7.18-7.34 (m, 5H); 8.59 (bs, 1H); 9.14 (bs, 1H); 11.54 (bs, 1H)
표 1의 화합물들이 유사하게 수득될 수 있다.
번호 명칭 MS
3 2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 392 (M-1)
4 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-인단-5-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 410 (M-1)
5 2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(3-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 422 (M-1)
6 3-(2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-6-옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일)벤조니트릴 417 (M-1)
7 2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 406 (M-1)
8 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 428 (M+1)
9 2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 428 (M+1)
10 2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(3-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 395 (M+1)
11 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 428 (M+1)
실시예 12:
2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
단계 1: 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-올(50.85 g, 340 mmol)이 무수 아세트산(500 ml) 중에 용해되고, 트리에틸아민(56.8 ml, 408 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 전체가 2시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 용매가 감압하에 제거되었다. 조 잔류액이 에틸 아세테이트(500mL)로 용해되고, 유기 층은 물 및 브라인으로 여러번 세척되었다. 그 후, 유기 층은 Na2SO4에서 건조되고, 여과되고, 감압하에 농축되어, 어두운색의 오일이 제공되었다(65.4g; 91% 수율)
LC: 4.94 min
단계 2: 알루미늄 클로라이드(45.1 g, 338 mmol)가 1,2-디클로로벤젠(250 ml) 중에 용해되고, 이어서 1,2-디클로로벤젠(250 ml) 중 단계 1 화합물(65.4 g, 308 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 17시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 얼음 수조에서 냉각되고, HCl 6N(80 mL)이 적하첨가되었다. 혼합물은 셀라이트에서 여과되었다. 유기 용액은 물로 여러번 세척되고, 그 후 소듐 설페이트에서 건조되고 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되어, 어두운색의 오일이 제공되었다. 오일은 실리카 (시클로헥산, 그 후 시클로헥산/디클로로메탄 1/1)에서 정제되어 황색 고체(60g; 91% 수율)가 제공되었다.
LC/MS: 순도 98%, M+1= 191
단계 3: 단계 2 화합물(13.63 g, 70.2 mmol)이 아세톤(200 ml) 중에 용해되고, 세슘 카보네이트(23.11 g, 70.9 mmol) 및 요오드메탄(4.41 ml, 70.9 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 실온에서 15시간 교반 후에, 추가 요오드메탄(0.2 eq)이 첨가되었다. 2시간 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드에서 여과되고, 용매는 감압하에 제거되었다. 잔류 오일은 실리카 (시클로헥산/AcOEt 95/5)에서 정제되어 황색 오일(12,6g; 84% 수율)을 생성하였다.
LC/MS: 순도 96%, M+1= 205
단계 4: 단계 3 화합물(12.56 g, 59.0 mmol)이 톨루엔(150 ml) 중에 용해되었다. 에틸 2-시아노아세테이트(7.56 ml, 70.8 mmol), 암모늄 아세테이트(7.74 g, 100 mmol) 및 아세트산(2.70 ml, 47.2 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 전체가 밤새 환류되었다. 용매가 감압하에 제거되고, 잔류 조 오일은 에틸 아세테이트(300 mL) 중에 용해되었다. 유기 층은 물 및 브라인으로 세척되고, 그 후 소듐 설페이트에서 건조되고, 여과되고, 감압하에 농축되어, 오일이 제공되었다. 이것은 실리카 (헵탄/에틸 아세테이트 95/5)에서 정제되어 녹색 오일(14.7g; 76% 수율)을 전달하였다.
LC/MS: 순도 91%, M+1=300
단계 5: 단계 4 화합물(14.69 g, 49.1 mmol), 모르폴린(5.13 ml, 58.9 mmol), 황(3.78 g, 14.72 mmol)이 에탄올(200 ml) 중에서 혼합되고, 전체가 밤새 80℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드에서 여과되고, 용매는 감압하에 제거되고 갈색 고체를 남겼다. 이것은 실리카 (헵탄에서 헵탄/에틸 아세테이트 90/10에서 헵탄/에틸 아세테이트 80/20)에서 정제되었다. 황색 고체(12.4g; 74% 수율)가 수집되었다.
LC/MS: 순도 97%, M+1=332
단계 6: 단계 5 화합물(4.4 g, 13.28 mmol)이 클로로포름(100 ml) 중에 용해되고, N-클로로숙신이미드(1.81 g, 13.28 mmol)이 -5℃에서 반응 혼합물에 첨가되었다. 그 후, 반응 혼합물은 2시간 동안 5℃에서 교반되었다. 그 후, 반응 혼합물은 물로 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되고, 여과되고, 용매가 감압하에 제거되어 자주색 오일이 제공되었다. 이 오일은 실리카 (헵탄/에틸 아세테이트 95/5에서 85/15)에서 정제되었다. 오렌지색 오일(3.5g; 70% 수율)이 회수되었다.
LC/MS: 순도 97.5%, M+1= 366
단계 7: 단계 6 화합물(119 g, 325 mmol) 및 세슘 카보네이트(212 g, 650mmol)가 THF(1600 ml) 중에 충진되어 적색 현탁액이 제공되었다. 페닐아세틸 클로라이드(53.0 mL, 390 mmol)가 적하첨가되고, 반응 혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물/얼음에 부어졌고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 상은 소듐 비카보네이트 용액 및 브라인으로 세척되었다. 용매를 제거한 후, 잔류 조 오일은 실리카 (디클로로메탄)에서 정제되어 자주색 오일(153.1g; 97% 수율)이 제공되었다.
LC/MS: 순도 99%, M+1= 484
단계 8: 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(6.76 g, 33.9 mmol)가 테트라히드로푸란(60 mL) 중에 현탁되었으며, 테트라히드로푸란(20 mL) 중 단계 7 화합물(4.1 g, 8.47 mmol)의 용액이 적하첨가되었다. 30분 후, 반응 혼합물은 -5℃로 냉각되었으며, 아세트산(15 mL)은 적하첨가되었다. 반응 혼합물은 물(100 mL)로 희석되고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 상은 소듐 설페이트에서 건조되고, 여과되고, 건조까지 농축되었다. 잔류 조 오일이 실리카 (시클로헥산/에틸 아세테이트 70/30)에서 정제되어 갈색 고체(2.05g; 55% 수율)가 제공되었다.
LC/MS: 순도 99%, M+1= 428
단계 9: 단계 8 화합물(2.05 g, 4.63 mmol)이 메탄설폰산(30 mL) 중에 용해되고, 메티오닌(2.074 g, 13.90 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물은 물/얼음에 부어졌다. 에틸 아세테이트 추출이 수행되고, 유기 상은 물, 소듐 비카보네이트 용액 및 브라인으로 세척되었다. 유기 용액이 소듐 설페이트에서 건조되고, 여과되고, 건조되었다. 잔류 조 고체가 실리카 (시클로헥산/에틸 아세테이트 70/30)에서 정제되어 황백색 고체(1.67 g; 72% 수율)가 제공되었다.
LC: 5.23 min; 순도 99%
MS: M+1= 424
NMR 1H (DMSO-d6): 1.77 (m, 4H); 2.63 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 6.63 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.24-7.41 (m, 5H); 8.24 (bs, 1H); 9.27 (bs, 1H); 11.62 (bs, 1H)
실시예 13:
2-클로로-4-히드록시-5-(3-피리딜)-3-테트랄린-6-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
단계 1: 1-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에타논(20 g, 115 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트(14.66 mL, 138 mmol), 모르폴린(20.08 mL, 230 mmol), 및 14.72 g의 황이 에탄올(115 mL)에 첨가되어 황색 현탁액이 제공되었다. 반응 혼합물은 20시간 동안 90℃에서 환류되었다. 냉각시에, 반응 혼합물은 여과되고, 용매는 감압하에 제거되었다. 조 갈색 오일이 에틸 아세테이트 중에 용해되고, HCl 1 N, 브라인으로 2회 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매를 제거한 후, 조 생성물이 실리카 (디클로로메탄/시클로헥산 40/60)에서 정제되어 9.6 g(28%)의 황색 오일이 제공되었다.
LC/MS: 순도 84%, M+1=302
단계 2: 단계 1 화합물(9.2 g, 30.5 mmol)이 클로로포름(400 mL) 중에 용해되었다. -5℃에서 냉각시에, N-클로로숙신이미드(4.08 g)가 첨가되고, 반응 혼합물은 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실리카 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20)에서 정제되어 2.9 g(28%)의 갈색 오일이 제공되었다.
NMR 1H (DMSO-d6): 0.75 (t, 3H); 1.75 (m, 4H); 2.50 (m, 4H); 3.80 (q, 2H); 6.70 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.50 (bs, 1H)
단계 3: 3-(카복시메틸)피리디늄 클로라이드(538 mg, 3.10 mmol) 및 옥살릴 디클로라이드(0.788 mL, 9.31 mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드가 디클로로메탄(3 mL) 중에 용해되었다. 2시간 후, 용매가 제거되고, 디메틸포름아미드(4 mL)가 첨가되고, 이어서 디메틸포름아미드(8 mL) 중 포타슘 카보네이트(1.28 g, 9.3 mmol) 및 단계 2 화합물(1.04 g, 3.10 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새 교반되고 얼음물에 부어졌다. 에틸 아세테이트 추출이 수행되고, 유기 층은 브라인으로 2회 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매 제거 후, 갈색 오일(1.25 g, 89%)이 회수되었다.
LC/MS: 순도 96%, M+1= 455
단계 4: 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(2.2 g, 11 mmol)가 테트라히드로푸란(5 mL) 중에 용해되고, 테트라히드로푸란(9 mL) 중 단계 3 화합물(1.25 g, 2.75 mmol)의 용액이 첨가되었다. 30분 후, 물/아세트산의 혼합물이 (pH 4까지) 첨가되고, 에틸아세테이트 추출이 수행되었다. 유기 층은 브라인으로 2회 세척되고, 소듐 설페이트에서 건조되었다. 용매를 제거한 후, 갈색 고체(0.62 g; 55%)가 수득되었다.
LC: 4.15 min, 순도 99%,
MS: M+1= 409
NMR 1H (DMSO-d6): 1.76 (m, 4H); 2.74 (m, 4H); 7.06 (m, 3H); 7.34 (dd, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.51 (s, 1H)
실시예 14:
소듐 2-클로로-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-6-옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-올레이트
단계 1: 2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온(4.0 g, 9.44 mmol)이 메탄올/테트라히드로푸란(25 ml/25 mL)의 혼합물 중에 용해되었다. 소듐 메톡시드 용액(메탄올 중 30%)(1.75 mL, 9.44 mmol)이 천천히 첨가되고, 이어서 물(15 ml)이 첨가되었다. 유기 용매는 감압하에 제거되었다. 잔류 수용액은 동결건조되어 회색 고체(4.80 g, 100%, 4개 물 분자로 결정화된 화합물)가 제공되었다.
LC: 5.06 min, 순도 99%,
MS: M+1=424
NMR 1H (DMSO-d6): 1.70 (m, 4H); 2.61 (m, 4H); 6.54 (d, 1H); 6.89 (d, 1H); 7.04 (dd, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.40 (d, 2H)
표 2의 화합물들이 유사하게 수득될 수 있다.
번호 명칭 MS
15 3-(2-클로로-4-히드록시-6-옥소-3-테트랄린-6-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일)벤조니트릴 433 (M+1)
16 트리소듐 2-클로로-3-(5-옥시도테트랄린-6-일)-5-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디올레이트 424 (M+1)
17 2-클로로-4-히드록시-5-페닐-3-테트랄린-6-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 408 (M+1)
18 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 442 (M+1)
19 디소듐 2-클로로-3-(5-옥시도테트랄린-6-일)-6-옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-올레이트 424 (M+1)
20 2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-(m-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 438 (M+1)
21 2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-(p-톨릴)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 438 (M+1)
22 2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온 442 (M+1)
23 포타슘 2-클로로-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-6-옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-올레이트 424 (M+1)
생물학적 어세이
- 효소 활성
하기의 생물학적 테스트에 의해, AMPK 단백질에 대한 식 (I)의 화합물의 효능이 결정될 수 있다.
AMPK 효소 활성은 Delfia 기법을 이용하여 분석되었다. AMPK 효소 활성은 합성 펩티드 기질(AMARAASAAALARRR, "AMARA" 펩티드) 및 일련의 희석 활성화제의 존재하에 마이크로티터 플레이트에서 수행되었다. AMPK의 첨가에 의해 반응이 개시되었다. AMARAA에 혼입된 포스페이트의 양을 측정하기 위해 항-포스포세린 항체를 이용하여 효소 활성을 분석하였다.
N°: 분자의 수
활성: 30 μM의 식 (1) 화합물의 조절(control)(기저 활성)의 %와 200 μM의 AMP(천연 기질)의 조절(기저 활성)의 % 사이의 비
A < 110%, 110% < B < 130%, C > 130%
그 결과들은 하기 표 3에 나타낸다.
N° 활성
1 C
2 B
3 B
4 B
5 C
6 C
7 C
8 C
9 C
10 A
11 B
12 C
13 C
15 B
16 B
17 A
18 B
19 C
20 C
21 C
- 생체내 활성:
하기의 생물학적 테스트에 의해, 약학적 동물 모델에서 혈당증의 조절에 대한 식 (I)의 화합물의 효능이 결정될 수 있다.
동물에 대한 모든 실험들은 유럽 동물 취급 가이드라인(ETS123)에 따라 수행되었다.
CERJ(53940 Le Genest Saint Isle, France)의 Ob/ob 마우스가 8일 동안 식 (1) BID의 화합물로 경구 처치되었다. 이때, 혈액 샘플이 수집되었으며, 글루코스 농도는 ABX 진단 키트를 이용하여 결정되었다.
그 결과들은 동물 그룹 대조군과 비교하여 혈당증 편차의 퍼센트로서 주어진다.
화합물 번호 투여량 % 혈당증 편차
12 150 mg/kg -27
19 150 mg/kg -41
WO 2009/124636의 화합물 136 150 mg/kg -3
WO 2009/124636의 화합물 202 150 mg/kg -12
식 (1)의 화합물은 당뇨병성 동물 모델에서 혈당증의 조절에 있어서 효능을 명백하게 나타낸다. 또한, 식 (1)의 화합물은 당뇨병성 동물 모델에서 혈당증의 조절에 있어서 종래기술의 화합물에 대해 우월성을 명백하게 나타낸다.

Claims (10)

  1. 하기 식 (1)의 화합물, 또는 이의 기하학적이성질체, 토토머, 에피머, 에난티오머, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    Figure pct00017

    식 중,
    R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    R2는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 또는 비치환된, 인단일 또는 테트랄린일 기이고;
    R3은 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아르알킬옥시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 치환된 또는 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 기임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R2는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 또는 비치환된 인단일 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R2는 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시, 알콕시기, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카복시기, 알킬옥시카보닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐기, 카복사미드, 시아노, 알킬설포닐 및 트리플루오로메틸 기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 또는 비치환된 테트랄린일 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 히드록시 기에 의해 치환된 또는 비치환된 인단일 또는 테트랄린일 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 아릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 시아노기 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 치환된 또는 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 기, 바람직하게는 페닐 또는 피리딜 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-인단-5-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(3-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(4-메톡시페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    3-(2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-6-옥소-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일)벤조니트릴
    2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(3-메틸페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-4-히드록시-3-인단-5-일-5-(3-피리딜)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(4-히드록시인단-5-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    3-(2-클로로-4-히드록시-6-옥소-3-테트랄린-6-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-5-일)벤조니트릴
    2-클로로-4-히드록시-5-(3-피리딜)-3-테트랄린-6-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    트리소듐 2-클로로-3-(5-옥시도테트랄린-6-일)-5-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-4,6-디올레이트
    2-클로로-4-히드록시-5-페닐-3-테트랄린-6-일-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    디소듐 2-클로로-3-(5-옥시도테트랄린-6-일)-6-옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-올레이트
    2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-(3-메틸페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-5-(4-메틸페닐)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    2-클로로-5-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-7H-티에노[2,3-b]피리딘-6-온
    소듐 2-클로로-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-6-옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-올레이트
    포타슘 2-클로로-3-(5-히드록시테트랄린-6-일)-6-옥소-5-페닐-7H-티에노[2,3-b]피리딘-4-올레이트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 지지체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 대사증후군, 비만, 간 질환, 간지방증, 비알콜성 지방간 질환(non alcoholic fatty liver disease: NAFLD), 비알콜성 지방간염(non alcoholic steato-hepatitis: NASH), 간섬유증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 염증, 암, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 고혈압, 망막병증 또는 신경병증을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105078992B (zh) * 2014-05-23 2017-11-21 资元堂生物科技股份有限公司 异喹啉生物碱衍生物用于制备促进ampk活性的药物的用途
CN104945370A (zh) * 2015-06-23 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代噻吩和硝苯六甲苯结构的黄原酸酯类化合物、制备方法及用途
CN104910130A (zh) * 2015-06-23 2015-09-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含六甲基苯环和氨基苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用途
CN104892569A (zh) * 2015-06-23 2015-09-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 末端取代的硝苯六甲苯黄原酸酯类的化合物、制备方法及用途
CN104910129A (zh) * 2015-06-23 2015-09-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含六甲基苯环和卤代苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用途
CN105037321A (zh) * 2015-06-23 2015-11-11 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含六甲基苯环的黄原酸酯类的ampk激活剂、制备方法及用途
CN104892568A (zh) * 2015-06-23 2015-09-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含六甲基苯环和腈基苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用途
CN104945369A (zh) * 2015-06-23 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含六甲基苯环和硝基苯结构的黄原酸酯类化合物、其制备方法及用途
CN104945372A (zh) * 2015-06-24 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二硝基以及六甲苯结构的黄原酸酯类化合物、制备方法及用途
CN105001181A (zh) * 2015-06-24 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类双酰基苄胺类的ampk激活剂、其制备方法及用途
CN104926756A (zh) * 2015-06-24 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含腈基苯的双酰基苄胺类化合物、其制备方法及用途
CN104926757A (zh) * 2015-06-24 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基的双酰基苄胺类ampk激活剂、其制备方法及用途
CN105037296A (zh) * 2015-06-24 2015-11-11 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯双酰基苄胺类的ampk激活剂、其制备方法及用途
CN104926755A (zh) * 2015-06-24 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 硝苯双酰基苄胺类ampk激活剂、其制备方法及用途
CN104945371A (zh) * 2015-06-24 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基噻吩以及六甲苯结构的黄原酸酯类化合物、制备方法及用途
CN105541715B (zh) * 2016-02-02 2019-04-09 浙江工业大学 多取代吡啶-1(2h)-酮衍生物及其合成方法与应用
KR101925020B1 (ko) 2017-04-21 2018-12-04 연세대학교 산학협력단 Mkrn1의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는, 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP3749650A1 (en) * 2018-02-08 2020-12-16 ENYO Pharma Non-fused thiophene derivatives and their uses
CN108516972A (zh) * 2018-05-30 2018-09-11 王丽萍 一种goat抑制剂及其在肥胖和糖尿病中的应用
IL282444B1 (en) * 2018-11-16 2024-03-01 Poxel A mono-aqueous potassium hydroxide of a thianopyridone derivative and a process for its preparation
WO2020215034A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 The Regents Of The University Of California An ampk/caspase-6 axis controls liver damage in nonalcoholic steatohepatitis
WO2021037702A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Poxel Pharmaceutical combination of a specific thienopyridone derivative with an fxr agonist for the treatment of liver diseases
CN114727979A (zh) * 2019-11-27 2022-07-08 雀巢产品有限公司 二苯并吡喃ampk活化剂化合物、组合物、方法及其用途
AU2021244824A1 (en) * 2020-03-26 2022-10-27 Poxel Use of a thienopyridone derivative in the treatment of adrenoleukodystrophy or adrenomyeloneuropathy
WO2021198099A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Poxel Use of a thienopyridone derivative in the treatment of diabetic nephropathy
WO2021198284A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Poxel Use of a thienopyridone derivative in the treatment of cardiovascular diseases
AU2021250655A1 (en) * 2020-04-02 2022-10-27 Poxel Use of a thienopyridone derivative in the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)
WO2021204751A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Poxel Pharmaceutical combination for the treatment of liver diseases
WO2021204755A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Poxel Pharmaceutical combination for the treatment of liver diseases
EP4153589A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 Kallyope, Inc. Ampk activators
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators
WO2022072397A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Bioverativ Therapeutics Inc. Ampk activators and methods of use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602144A (en) 1994-12-15 1997-02-11 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thienopyridones
US7119205B2 (en) 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
WO2007019914A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Merck Patent Gmbh Use of thienopyridone derivatives as ampk activators and pharmaceutical compositions containing them
WO2009124636A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Thienopyridone derivatives as amp-activated protein kinase (ampk) activators
WO2009135580A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Merck Patent Gmbh Thienopyridone derivatives as amp-activated protein kinase (ampk) activators

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602144A (en) 1994-12-15 1997-02-11 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thienopyridones
US7119205B2 (en) 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
WO2007019914A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Merck Patent Gmbh Use of thienopyridone derivatives as ampk activators and pharmaceutical compositions containing them
WO2009124636A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Thienopyridone derivatives as amp-activated protein kinase (ampk) activators
KR20100137563A (ko) * 2008-04-11 2010-12-30 메르크 파텐트 게엠베하 Ａｍｐ-활성화 단백질 키나아제(ａｍｐｋ) 활성화제로서의 티에노피리돈 유도체
WO2009135580A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Merck Patent Gmbh Thienopyridone derivatives as amp-activated protein kinase (ampk) activators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Halseth A.E. et al. "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)
Minokoshi Y. et al. "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339, (2002)

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Publication number Publication date
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