HUT75091A

HUT75091A - Thienopyridon derivatives

Info

Publication number: HUT75091A
Application number: HU9503582A
Authority: HU
Inventors: Michael Berger; Hans-Peter Buchstaller; Rudolf Gottschlich; Joachim Leibrock; Christian Noe
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-12-15
Filing date: 1995-12-14
Publication date: 1997-04-28
Also published as: AU4029295A; DE4444815A1; FI956024A0; PL311838A1; NO955075D0; JPH08239387A; BR9505899A; SK157195A3; ZA9510671B; CA2165129A1; RU2155766C2; TR199501562A2; US5602144A; CN1133843A; CZ319395A3; HU9503582D0; EP0717044A1; NO955075L; AU703603B2; FI956024A

Description

A találmány (I) általános képletű tienopiridon-származékokra vonatkozik. Az (I) általános képletben

B jelentése =CH- vagy =N-, (a), (b) (c) vagy (d) általános képletű csoport,

R jelentése H, (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, míg

R¹, R² és R³ jelentése H, A vagy Hal,

R³ és R⁴ jelentése H, A, OH, OA, Hal, CF3, NO2, NHA, N(A)2 vagy NHAc,

A 1 -4 szénatomos alkilcsoportot j elent,

Ac jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport és

Hal jelentése F, Cl, Br vagy I. A találmány a fenti vegyületek sóira is vonatkozik.

Hasonló szerkezetű vegyületek ismertek a Journal of Medicinái Chemistry (1994, 37,

1402-1405) cikkéből.

A találmány feladata értékes tulajdonságú vegyületek megtalálása volt, különösen olyan vegyületek, amelyek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik értékes gyógyászati hatásokkal rendelkeznek. Nagy affinitást mutatnak az aminosavreceptorok kötőhelyei iránt, főleg az NMDA-receptor (N-metil-D-aszpartát) glicin-, poliamin- és/vagy NMDA-kötőhelye iránt. Ezért a vegyületek neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmazhatók, ideértve az agyi érrendszer betegségeit is. Az új hatóanyagok fajdalomcsillapítóként, anxiolitikumként, valamint epilepszia, skicoffénia, Alzheimerkór, Parkinsonkór illetve a Huntington-kór, agyi ischémia vagy infarktus kezelésére is alkalmazhatók. Ezen túlmenően a nagy aminosav-szint okozta pszichózisok kezelésére is használhatók.

A NMDA-receptor glutamát-kötőhelyének [³H]-CGP-39653-kötőtesztje például M. A. Stills (Stills és mktsai, Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24) módszere szerint végezhető. Az NMDA-receptor glicin-kötőhelyének a tesztjét Μ. B. Báron és és mktsai szerint végez-

hetjük el (Μ. B. Báron és és mktsai, Eur. J. Pharmacol. 206. 149-154 (1991)). Az aminosavak in vitro felszabadulása D. Lobner és P. Lipton (Neurosci. Lett. 117. 169-174 /1990/) mutatható ki. A Parkinson-kór elleni hatás, azaz az L-DOPA indukálta kontralaterális forgás potencírozása heniparkinson-patkányokon mutatható ki U. Ungaerstedt és G. W. Arbuthnott (Brain Rés. 24. 485 /1970/) módszerével.

A vegyületek különösen előnyösen gutaütés megelőzésére és kezelésére, valamint agyödémák és a központi idegrendszer oxigénhiányos állapotai, főleg hipoxia és anoxia kezelésére és kivédésére alkalmazhatók.

Az említett hatások a fentieken kívül az alábbiakban felsorolt módszerekkel is mutathatók ki:

J.W. McDonald,F.S. Silverstein és M. v. Johnston, Eur. Pharmacol. 140. 359 (1987); R. Gill, A.C. Forster és G.N. Woodruff, J. Neurosci. 7, 3343 (1987); S.M. Rothmann, J. H. Thurston, R. E. Hauhart, G. D. Clark és J. S. Soloman, Neurosci. 21. 73 (1987) vagy Μ. P. Goldbert, P.-C. Pham és D.W. Choi, Neurosci. Lett. 80. 11 (1987).

A fentiek értelmében a vegyületek a humán- és állatgyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók. Ezen túlmenően a vegyületek közbenső anyagok is lehetnek más értékes vegyületek előállítására.

A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, a találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amely képletében A, B, R, R⁶ és Y-Z jelentése a fenti - ciklizáló szerrel kezelünk, majd adott esetben egy R csoportot más R csoporttá alakítunk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.

Az előzőekben, valamint az alábbiakban B, R, R'.R⁶, X, -Y-Z-, A, Ac és Hal jelentése az (I) általános képletnél megadott, kivéve ha kifejezetten mást nem kötünk ki.

·««· ·· t··»·· · * · • · * · · · • · · · · · · *··· «··· ··· ·· ·*

A megadott képletekgben A előnyös jelentése metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport, továbbá butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport.

Ac előnyös jelentése formil-, acetil-, propionil- vagy benzoilcsoport, továbbá lehet például butiril-, izobutiril-, pentánod- vagy hexanoilcsoport.

Hal jelentése előnyösen fluor- vagy klóratom, lehet továbbá bróm- vagy jódatom is.

X előnyös jelentése -CH₂-, -CO-, -Ο-, -NH-, X lehet továbbá -NA- vagy -S-.

B előnyös jelentése =CH-, további jelentése -N-.

A -Y-Z- csoport előnyös jelentése 4-R¹-5-R²-tiofén-2,3-diil-csoport, további jelentése 2-R¹-5-R²-tiofén-3,4-diil- vagy 3-R¹-2-R²-tiofén-4,5-diil-csoport.

R előnyös jelentése hidrogénatom, továbbá előnyösen szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztituált fenoxicsoportot jelent, mégpedig ο-, m- vagy ρ-metil-fenoxi-, ο-, m- vagy ρ-metoxi-fenoxi-, ο-, m- vagy ρ-fluor-fenoxi-, ο-, m- vagy p-klór-fenoxicsoport, továbbá előnyösen ο-, m- vagy p-trifluormetil-fenoxicsoport. R további előnyös jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztituált benzilcsoport, például ο-, m- vagy p-metil-benzil-, ο-, m- vagy ρ-metoxi-benzil-, ο-, m- vagy ρ-fluor-benzil-, ο-, m- vagy p-klór-benzilcsoport, továbbá előnyösen ο-, m- vagy p-trifluormetil-benzilcsoport. R további előnyös jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztituált benzoilcsoport, például ο-, m- vagy p--metil-benzoil-, ο-, m- vagy ρ-metoxi-benzoil-, ο-, m- vagy ρ-fluor-benzoil-, ο-, m- vagy ρ-klór-benzoil-, továbbá ο-, m- vagy p-trifluormetil-benzoilcsoport. R további előnyös jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen szubsztituált anilinocsoport, például előnyösen ο-, m- vagy ρ-metil-anilino-, ο-, m- vagy ρ-metoxi-anilino-, ο-, m- vagy ρ-fluor-anilino-, ο-, mvagy ρ-klór-anilino-, továbbá ο-, m- vagy p-trifluormetil-anilino-csoport.

R további előnyös jelentése ο-, m- vagy ρ-nitro-fenoxi-, ο-, m- vagy p-N,Ndimetilamino-fenoxi-, ο-, m- vagy ρ-acetamido-fenoxi-, ο-, m- vagy ρ-nitro-benzil-, ο-, mvagy ρ-Ν,Ν-dimetilamino-benzil-, ο-, m- vagy ρ-acetamido-benzil-, ο-, m- vagy p-acet·· ·· · ··· ·· «··«·· · · · «····· • · · » · · · ···· ···· ··· ·· ·· amido-benzoil-, ο-, m- vagy ρ-nitro-anilino-, ο-, m- vagy ρ-Ν,Ν-dimetilamino-anilino- vagy ο-, m- vagy p-acetamido-anilino-csoport.

R¹, R² és R⁵ előnyös jelentése hidrogénatom, metil-, etil-csoport, klóratom, továbbá propilcsoport vagy brómatom, R³ és R⁴ jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, fluor- vagy klóratom vagy trifluormetil-csoport.

R⁶ előnyös jelentése hidrogén-, fluor-, továbbá brómatom is.

Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis központtal rendelkezhetnek, és ezért különböző optikailag aktív vagy optikailag inaktív formában lehetnek jelen. Az (I) általános képlet mindezeket a formákat magában foglalja.

A vegyületek néhány előnyben részesített csoportjait az alábbi (la)....(le) részképletek írják le, amelyek az (I) általános képlet körébe esnek és szükebb jelentésűek; az itt nem részletezett csoportok jelentése az (I) általános képlet definiálásában megadott, azonban az (la) képletben B jelentése CH, (lb) képletben B jelentése N, (lc) képletben -Y-Z- jelentése (b) képletű csoport,

R¹ jelentése H vagy CH3,

R² jelentése H, CH3, C2H5, Cl vagy Br,

R³ jelentése H, CH₃, OH, OCH₃, F, Cl, CF₃, N0₂, N(CH₃)₂ vagy

NHCOCH3,

R⁴ jelentése H,

R⁵ jelentése H és

X jelentése -CH₂-, -C0-, -0- vagy -NH-;

(ld) képletben -Y-Z- jelentése jelentése (b) képletű csoport,

R¹ jelentése H vagy CH3,

R² jelentése H, CH₃, C₂Hs, Cl vagy Br, ······ ··· • « · · · · • · · · · · · £ ···· ···· ··· ·♦ ·· ο

R³ jelentése H, CH₃, OCH₃, F, Cl vagy CF₃,

R⁴ jelentése H és

X jelentése -CH₂-, -CO-, -O- vagy -NH-;

(le) képletben B jelentése CH

-Y-Z- jelentése (b) képletű csoport,

R jelentése H,

R¹ jelentése H vagy CH3 és R² jelentése H, CH3, C₂Hj, Cl vagy Br.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint kiindulási anyagai egyébként önmagában ismert módszerek szerint készülnek, amelyeket az irodalom (például a kémiai alapkönyvekben, mint a Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; különösen a Journal of Medicinái Chemistry 1994, 37, 1402-1405) leír. A reakciókörülmények olyanok, mint az említett reakciók esetén ismertek és alkalmasak, önmagukban ismert, itt közelebbről nem részletezett eljárásváltozatokat is alkalmazhatunk.

A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, ez esetben nem különítjük el a reakcióelegyből, hanem mindjárt továbbreagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületekké.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet ciklizálószerrel, előnyösen bázissal kezelünk. Bázisként például kálium- vagy nátrium-alkoholátot, így kálium- vagy nátrium-metilátot, -etilátot vagy -terc-butilátot alkalmazhatunk közömbös oldószerben, előnyösen az alkoholát alkoholjában. Nátrium-hidridet dimetil-formamidban, KN[Si(CH₃)₃]₂-t közömbös oldószerben alkalmazunk.

A gyűrűzárást célszerűen ,intehy-100 °C és mintegy+160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -85 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

I • · • · · · • ·

Közömbös oldószer gyanánt előnyösen az alábbiak jöhetnek számításba: alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy terc-butanol; éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; glikoléterek, így etilénglikolmonometil- vagy -monoetiléter (metil-glikol vagy etil-glikol), etilénglikol-dimetil-éter (diglim); ketonok, így aceton vagy butanon; nitrilek, így aceto-nitril; nitrovegyületek, például nitrometán vagy nitrobenzol; karbonsavak, így hangyasav vagy ecetsav, észterek, például etil-acetát; amidok, például dimetil-fbrmamid, dimetil-acetamid vagy foszforsav-hexamtiltriamid (MMPT); szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid; kéndiszulfíd; klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-diklór-etán vagy széntetraklorid; szénhidrogének, így hexán, petroléter, benzol, toluol vagy xilol. A felsoroltak elegyeit is alkalmazhatjuk.

A (II) általános képletű vegyületekben A jelentése előnyösen metil-, továbbá etilcsoport.

A (II) általános képletű vegyületek általában újak, azonban általánosan ismert módszerek segítségével állíthatók elő. Reagáltathatunk például 2-amino-4-metil-tiofén-3-karbonsavat közömbös oldószerben fenilecetsav-kloriddal, ennek során 2-fenil-acetamido-4-metiltiofén-3-karbonsav-metilésztert kapunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen mintegy 0 °C és 200 °C, különösen előnyösen 60 °C és 90 °C közötti.

Lehetséges továbbá, hogy egy kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítunk oly módon, hogy az R csoportot más R csoporttá reagáltatjuk, például nitrocsoportot (például Raney-nikkel vagy palládium-csontszén jelentésében közömbös oldószerben, például metanolban vagy etanolban végzett hidrogénezés utján) aminocsoporttá redukálunk és/vagy hidroxilcsoportot szolvolízis vagy hidrogenolízis utján felszabadítunk. Például szabad aminocsoportokat a szokásos módon, savkloriddal vagy anhidriddel acilezhetünk, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilhalogeniddel alki8 • · ···· ···· lezhetünk, közömbös oldószerben, így diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban és/vagy bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, -60 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten. Analóg módon szabad hidroxilcsoportokat alkilezhetünk.

Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületen lévő szubsztituált amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel a szokásos módon felszabadíthatjuk, így például NHCOA- vagy OA-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületen e csoportok NH₂, illetve OH-csoporttá alakíthatók.

Az olyan acilezett (I) általános képletű aminokat, amelyekben a fenil- vagy piridincsoport egyszeresen NHCOAlkil-csoporttal szubsztituált, bonthatjuk, miközben a megfelelő amino-származékok keletkeznek. Az acilamino-vegyületeket például metanolos káliumhidroxid-oldattal, kb. 20-140 °C-on bonthatjuk.

Az olyan (I) általános képletű éterek, amelyekben a fenil- vagy piridilcsoport egyszeresen O-alkil-csoporttal szubsztituált, bonthatjuk, miközben a megfelelő hidroxilszármazékok keletkeznek. Az étereket például dimetil-szulfoxid/bórtnbromid-komplex-szel kezelve bonthatjuk toluolban, éterekben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban. Más lehetőség, hogy az étert piridin- vagy anilin-hidrohalogeniddel, előnyösen piridinhidrokloriddal ömlesztjük mintegy 150-250 °C-on, vagy diizobutil-alumínium-hidriddel kezeljük mintegy 0-110 °C-on.

Az (I) általános képletű bázisokat savval kezelve a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatjuk például oly módon, hogy a bázist az ekvivalens mennyiségű savval közömbös oldószerben, például etanolban reagáltatjuk, majd a reakcióoldatot bepároljuk. A sóképzéshez főleg fiziológiailag elfogadható sókat eredményező savak jöhetnek számításba, például kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, például ortofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbon-, szulfonvagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmono- és -diszulfonsav, lauril-kénsav. Fiziológiailag el nem fogadható savval képzett sók, például a pikrátok felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek elkülönítéséhez és tisztításához.

Az (I) általános képletű vegyületeket bázissal (például nátrium- vagy káliumhidroxiddal vagy -karbonáttal) is reagáltathatjuk a megfelelő fém-, előnyösen alkálifémvagy alkáliföldfém-sóvá vagy a megfelelő ammónium-sóvá.

A találmány tárgyához továbbá az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazása tartozik gyógyászati készítmények különösen nem-kémiai utón történő előállítására. Ennek során a vegyületeket legalább egy, folyékony és/vagy félfolyékony hordozóval vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal együtt alkalmas adagolási formába hozzuk.

A találmány tárgyához gyógyászati készítmények is tartoznak, amelyek legalább egy (I) általános képletű veet ls/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.

A fenti gyógyászati készítmények a humán vagy állatgyógyászatban alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek az enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra alkalmasak és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyenek például víz, növényi eredetű olajok, benzilalkohol, alkilénglikolok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra főleg tabletták, pirulák, drazsék,kapszulák, porok, granulátumok, szörpök, kanalas orvosságok vagy cseppek szolgálnak, rektális alkalmazásra végbélkupakat készíthetünk, a parenterális alkalmazás • · · · ·«·· céljára oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok a megfelelő formák, végül a helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek vagy púderek szolgálnak. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós oldatok előállítására alkalmazhatjuk. A készítmények lehetnek sterilezve is és/vagy segédanyagokat, így csusztatókonzerváló-, stabilizáló és/vagy nedvesítő anyagokat emulgeátort, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színező-, izesítőés/vagy aromaanyagot tartalmazhatnak. Végül a készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik betegségek, főleg fájdalmas állapotok megszűntetésére, az ischémia utáni károsodás csökkentésére alkalmazhatók. A vegyületek különösen alkalmasak neurodegeneratív betegségek, valamint az NMDA-receptor glicin-, poliamin- vagy glutamát-kötőhelyén beállt funkciózavar okozta betegségek kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek általában előnyösen 1-500 mg, különösen előnyösen 5100 mg mennyiségben vannak jelen egy adagolási egységben. A napi dózis előnyösen mintegy 0,02 és 10 mg/kg testtömeg. Az egyes beteg egyedi dózisa azonban igen különböző tényezőktől függ, például az alkalmazott konkrét vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a táplálkozástól, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a mindenkori betegség súlyosságától. Az orális adagolást előnyben részesítjük.

A fentiekben és az alábbiakban mindegyik hőmérséklet °C-ban van megadva. A példákban a szokásos feldolgozás kitétel azt jelenti, hogy szükség esetén vizet adagolunk, szükség esetén a végtermék szerkezetétől függően 2 és 10 közötti pH-értéket állítunk be, az elegyet diklór-metánnal vagy etil-acetáttal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfattal szárijuk, bepároljuk, majd a terméket kovasavgéllel vég11

zett kromatografálással és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. Az Rcértékeket kovasavgélen mértük.

1. példa

0,6 g 5-klór-4-metil-2-(fenil-acetamido)-tiofen-3-karbonsav-metilészter (op.: 105-107 °C; a megfelelő klórmentes vegyület N-klór-szukcinimiddel történő klorozása utján állítható elő) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -70 °C -ra hűtjűk, utána az oldathoz 8,16 g 0,5 mólos toluolos KN(Si(CH3)3}roldatot csepegtetünk. A reakcióoldat hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot dietil-éterrel többszörösen extraháljuk. A vizes fázist 2n sósavval savanyítjuk, a csapadékot leszűijük, vízzel mossuk, dietil-éterrel digeráljuk, majd újból szüljük és szárítjuk. 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tieno.[2,3-b]piridin-6-ont kapunk. Rf (CI^Ch/MeOH 10:1) 0,43

2-8. példák

Az 1. példához analóg módon az alábbi 2-fenil-acetamido-4-R¹-5-R²-tiofén-3-karbonsav-metil- illetve -etilészterekből:

Példa	R¹	R²	A	op.
2	Me	H	Me	105-106 °
3	H	Me	Me	110,5-111,5 °
4	Me	Me	Et	84-86 °
5	H	Et	Me	105-105 °
6	H	H	Me	90-92 ° (ismert)
7	Me	Br	Me	105-106,5 °
8	H	Br	Me

az alábbi 2-R²-3-R’-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidro-tiéno[2,3]-piridin-6-onokat állítjuk elő:

Példa	R¹	-i?-	R_f (CH₂Cl₂/MeOH 10:1)
2	Me	H	0,43
3	H	Me	0,36
4	Me	Me	0,49
5	H	Et	0,44
6	H	H	0,31
7	Me	Br	0,38
8	H	Br	0,34

9-72. példák

Az 1. példához hasonlóan eljárva az alábbi 2-(3-R-fenil)-acetamido-4-metil-5-klórtiofén-3 -karbonsav-metilészterekből:

Példa	R
9	fenoxi, 113-115 °C
10	o-metil-fenoxi
11	m-metil-fenoxi
12	p-metil-fenoxi
13	o-metoxi-fenil
14	m-metoxi-fenil
15	p-metoxí-fenil
16	o-fluor-fenoxi
17	m-fluor-fenoxi
18	p-fluor-fenoxi

• · ·· • ·· ··· · · • · · · · · • · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· o-klór-fenoxi m-klór-fenoxi p-klór-fenoxi o-trifluormetil-fenoxi m-trifluormetil-fenoxi p-trifluormetil-fenoxi benzil o-metil-benzil m-metil-benzil p-metil-benzil o-metoxi-benzil m-metoxi-benzil p-metoxi-benzil o-fluor-benzil m-fluor-benzil p-fluor-benzil o-klór-benzil m-klór-benzil p-klór-benzil o-triflu ormetil-benzil m-trifluormetil-benzil p-trifluormetil-benzil benzoil o-metil-benzoil m-metil-benzoil • · ·· · · • ·

p-metil-benzoil o-metoxi-benzoil m-metoxi-benzoil p-metoxi-benzoil o-fluor-benzoil m-fluor-benzoil p-fluor-benzoil o-klór-benzoil m-klór-benzoil p-klór-benzoil o-trifluormetil-benzoil m-trifluormetil-benzoil p-trifluormetil-benzoil aniíino o-metil-anilino m-metil-anilino p-metil-anilino o-metoxi-anilino m-metoxi-anilino p-metoxi-anilino o-fluor-anilino m-fluor-anilino p-fluor-anilino o-klór-anilino m-klór-anilino • · • · ·· • · · • · · p-klór-anilino o-trifluormetil-anilino m-trifluormetil-anilino p-trifluormetil-anilino

2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(3-R-fenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-on-szárállítjuk elő:

fenoxi, Rf 0,44 o-metil-fenoxi m-metil-fenoxi p-metil-fenoxi o-metoxi-fenil m-metoxi-fenil p-metoxi-fenil o-fluor-fenoxi m-fluor-fenoxi p-fluor-fenoxi o-klór-fenoxi m-klór-fenoxi p-klór-fenoxi o-trifluormetil-fenoxi m-trifluormetil-fenoxi p-trifluormetil-fenoxi benzil o-metil-benzil m-metil-benzil • · ·· ···· ···· · · · p-metil-benzil o-metoxi-benzil m-metoxi-benzil p-metoxi-benzil o-fluor-benzil m-fluor-benzil p-fluor-benzil o-klór-benzil m-klór-benzil p-klór-benzil o-trifluormetil-benzil m-trifluormetil-benzil p-trifluormetil-benzil benzoil o-metil-benzoil m-metil-benzoil p-metil-benzoil o-metoxi-benzoil m-metoxi-benzoil p-metoxi-benzoil o-fluor-benzoil m-fluor-benzoil p-fluor-benzoil o-klór-benzoil m-klór-benzoil • · • ·· ··· ·· · • · · · · · • · · · · · ·

53	p-klór-benzoil
54	o-trifluormetil-benzoil
55	m-trifluormetil-benzoil
56	p-trifluormetil-benzoil
57	anilino
58	o-metil-anilino
59	m-metil-anilino
60	p-metil-anilino
61	o-metoxi-anilino
62	m-metoxi-anilino
63	p-metoxi-anilino
64	o-fluor-anilino
65	m-fluor-anilino
66	p-fluor-anilino
67	o-klór-anilino
68	m-klór-anilino
69	p-klór-anilino
70	o-trifluormetil-anilino
71	m-trifluormetil-anilino
72	p-trifluormetil-anilino

73-136. példa

Az alábbi 2-(4-R-2-piridil)-acetamido-4-metil-5-klór-tiofén-3-karbonsav-metil-észte

rekből:
73	fenoxi

o-metil-fenoxi ·· m-metil-fenoxi p-metil-fenoxi o-metoxi-fenil m-metoxi-fenil p-metoxi-fenil o-fluor-fenoxi m-fluor-fenoxi p-fluor-fenoxi o-klór-fenoxi m-klór-fenoxi p-klór-fenoxi o-trifluormetil-fenoxi m-trifluormetil-fenoxi p-trifluormetil-fenoxi benzil o-metil-benzil m-metil-benzil p-metil-benzil o-metoxi-benzil m-metoxi-benzil p-metoxi-benzil o-fluor-benzil m-fiuor-benzil p-fluor-benzil o-klór-benzil ·· m-klór-benzil p-klór-benzil o-trifluormetil-benzil m-trifluormetil-benzil p-trifluormetil-benzil benzoil o-metil-benzoil m-metil-benzoil p-metil-benzoil o-metoxi-benzoil m-metoxi-benzoil p-metoxi-benzoil o-fluor-benzoil m-fluor-benzoil p-fluor-benzoil o-klór-benzoil m-klór-benzoil p-klór-benzoil o-trifluormetil-benzoil m-trifluormetil-benzoil p-trifluormetil-benzoil anilino o-metil-anilino m-metil-anilino p-metil-anilino

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136 o-metoxi-anilino m-metoxi-anilino p-metoxi-anilino o-fluor-anilino m-fluor-anilino p-fluor-anilino o-klór-anilino m-klór-anilino p-klór-anilino o-trifluormetil-anilino m-trifluormetil-anilino p-trifluormetil-anilin az alábbi 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(4-R-2-piridil)-6,7-dihidro-tiéno[2,3-b]piridin-6-on származékokat állítjuk elő:

fenoxi o-metil-fenoxi m-metil-fenoxi p-metil-fenoxi o-metoxi-fenil m-metoxi-fenil p-metoxi-fenil o-fluor-fenoxi m-fluor-fenoxi p-fluor-fenoxi o-klór-fenoxi • · m-klór-fenoxi p-klór-fenoxi o-trifluormetil-fenoxi m-trifluormetil-fenoxi p-trifluormetil-fenoxi benzil o-metil-benzil m-metil-benzil p-metil-benzil o-metoxi-benzil m-metoxi-benzil p-metoxi-benzil o-fluor-benzil m-fluor-benzil p-fluor-benzil o-klór-benzil m-klór-benzil p-klór-benzil o-trifluormetil-benzil m-trifluormetil-benzil p-trifluormetil-benzil benzoil o-metil-benzoil m-metil-benzoil p-metil-benzoil • · o-metoxi-benzoil m-metoxi-benzoil p-metoxi-benzoil o-fluor-benzoil m-fluor-benzoil p-fluor-benzoil o-klór-benzoil m-klór-benzoil p-klór-benzoil o-trifluormetil-benzoil m-trifluormetil-benzoil p-trifluormetil-benzoil anilino o-metil-anilino m-metil-anilino p-metil-anilino o-metoxi-anilino m-metoxi-anilino p-metoxi-anilino o-fluor-anilino m-fluor-anilino p-fluor-anilino o-klór-anilino m-klór-anilino p-klór-anilino «· ·· #······ ··«··· · · · • · it 4 · * • · · · · · « ···· ···· ··· ·· ··

134 o-trifluormetil-anilino

135 m-trifluorrnetil-anilino

136 p-trifluormetil-anilin

137-143. példák

Az 1. példa szerint eljárva az alábbi 2-(2-piridil)-acetamido-4-R¹-5-R²-tiofén-3 karbonsav-metilészterekből:

Példa	R¹	R²
137	Me	H
138	H	Me
139	Me	Me
140	H	Et
141	H	H
142	Me	Br
143	H	Br

az alábbi 2-R²-3-R¹-4-hidroxi-5-(2-piridil)-6,7-dihidro-tiéno[2,3-b]piridin-6-on-szánnazé kokat állítjuk elő_

Példa	R¹	R²
137	Me	H
138	H	Me
139	Me	Me
140	H	Et
141	H	H
142	Me	Br
143	H	Br

• ·

143-146. példák

Az 1. példához analóg módon eljárva az alábbi 2-(3-R-fenil)-acetamido-4-metil-5klór-tiofén-3-karbonsav-metilészterekből:

Példa R

143

144

145

146

2-tienil-karbonil

2- tienil-metil

3- tienil-karbonil

3-tienil-metil az alábbi 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(3-R-fenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-on-származékokat állítjuk elő:

Példa R

143 2-tienil-karbonil

144 2-tienil-metil

145 3-tienil-karbonil

146 3-tienil-metil.

147-182. példák

Analóg módon az alábbi 2-(3-R-fenil)-acetamido-4-metil-5-klór-tiofén-3-karbonsavmetilészterekből:

147 o-nitro-fenoxi

148 m-nitro-fenoxi

149 p-nitro-fenoxi

150 o-N,N-dimetilamino-fenoxi

151 m-N,N-dimetilamino-fenoxi

152 p-N,N-dimetilamino-fenoxi

153 o-acetamido-fenoxi

m-acetamido-fenoxi p-acetamido-fenoxi o-nitro-benzil m-nitro-benzil p-nitro-benzil o-N,N-dimetilamino-benzil m-N,N-dimetilamino-benzil p-N,N-dimetilamino-benzil o-acetamido-benzil m-acetamido-benzil p-acetamido-benzil o-nitro-benzoil m-nitro-benzoil p-nitro-benzoil o-N,N-dimetilamino-benzoil m-N,N-dimetilamino-benzoil p-N,N-dimetilamino-benzoil o-acetamido-benzoil m-acetamido-benzoil p-acetamido-benzoil o-nitro-anilino m-nitro-anilino p-nitro-anilino ο-Ν,Ν-dimetilamino-anilino m-N,N-dimetilamino-anilino

179 p-N,N-dimetilamino-anilino

180 o-acetamido-anilino

181 m-acetamido-anilino

182 p-acetamido-anilino az alábbi 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(3-R-fenil)-6,7-dihidro-tiéno[2,3-b]piridin-6-on-származékokat állítjuk elő:

147 o-nitro-fenoxi

148 m-nitro-fenoxi

149 p-nitro-fenoxi

150 o-N,N-dimetilamino-fenoxi

151 m-N,N-dimetilamino-fenoxi

152 ρ-Ν,Ν-dimetilamino-fenoxi

153 o-acetamido-fenoxi

154 m-acetamido-fenoxi

5 p-acetamido-fenoxi

156 o-nitro-benzil

157 m-nitro-benzil

158 p-nitro-benzil

159 o-N,N-dimetilamino-benzil

160 m-N,N-dimetilamino-benzil

161 p-N,N-dimetilamino-benzil

162 o-acetamido-benzil

163 m-acetamido-benzil

164 p-acetamido-benzil

165 o-nitro-benzoil

166 m-nitro-benzoil

167 p-nitro-benzoil

168 o-N,N-dimetilamino-benzoil

169 m-N,N-dimetilamino-benzoil

170 ρ-Ν,Ν-dimetilamino-benzoil

171 o-acetamido-benzoil

172 m-acetamido-benzoil

173 p-acetamido-benzoil

174 o-nitro-anilino

175 m-nitro-anilino

176 p-nitro-anilino

177 o-N,N-dimetilamino-anilino

8 m-N,N-dimetilamino-anilmo

179 p-N,N-dimetilamino-anilino

180 o-acetamido-anilino

181 m-acetamido-anilino

182 p-acetamido-anilin

183. példa

Az 1. példához analóg módon 3-fenil-acetamido-tiofén-2-karbonsav-metilészterböl gyűrűzárás utján kapjuk a 7-hidroxi-6-fenil-4,5-dihidro-tiéno[3,2-b]piridin-5-ont, Rf 0,31 (diklór-metán/metanol 10:1)

184. példa

Az 1. példához analóg módon 4-fenil-acetamido-tiofén-3-karbonsav-metilészterből kapjuk a

4-hidroxi-3-fenil-l,2-dihidro-tiéno[34-b]piridin-2-ont, Rf 0,37 (diklór-metán/metanol 10:1).

185. példa

4,28 g 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(3-m-nitrofenoxi-fenil)-6,7-dihidro-tiéno2,3-b]piridin-6-on 50 ml 95 %-os etanollal készített oldatához 20 mg platina-oxidot adunk. Az oldaton át addig buborékoltatunk hidrogéngázt, míg 3 mólakvivalens került abszorbeálásra. A platinát kiszűrjük, az alkoholt ledesztilláljuk. 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(3-m-amino-fenoxifenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ont kapunk.

186. példa

4,4 g 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(3-o-acetamido-fenoxi-fenil)-6,7-dihidro-tiéno[2,3b]-piridin-6-on 80 ml 10 %-os metanolos kálium-hidroxid-oldattal készített oldatát 48 órán át forraljuk. A szokásos feldolgozás után 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(3-o-amino-fenoxifenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ont kapunk.

187. példa

4,25 g 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(3-p-metoxi-benzoil-fenil)-6,7-dihidro-tiéno[2,3b]-piridin-6-on és 3,5 g piridin-hidroklorid elegyét 160 °C-on 3 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-(3-p-hidroxi-benzoil-fenil)-6,7-dihidrotiéno[2,3-b]piridin-6-ont kapunk.

188-198. példák

Az 1. példához analóg módon az alábbi 2-(3-R-4-R⁶-fenil)-acetamido-4-R¹-tiofén-3karbonsav-metil észterekből • ·· · ····

Példa	R	R⁶	R*	R²	Op, °c
188	H	F	H	H	102,5-104
189	H	H	etil	H	116-117
190	H	H	etil	Br	92-93
191	H	H	etil	Cl	89,5-91,5
192	OC₆H₅	H	metil	H	83-85
193	OCeHj	H	etil	Cl	116-118
194	H	H	CH(CH₃)₂	Cl	70-71
195	OC₆H₆	H	CH(CH₃)₂	Cl	61-63
196	oc₆h.	H	ciklohexil	Cl	83,5-84,5
197	OCeHe	H	ciklopropil	Cl	95-97
198	OC₆H6	H	terc-butil	Cl	63,5-66

az alábbi 2-R²-3-R¹-4-hidroxi-5-(3-R-4-R⁶-fenil)-6,7-dihidro-tiéno[2,3-b]piridin-6-on-származékokat állítjuk elő:

Példa	R	R⁶	R¹	R²	Rf(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)
188	H	F	H	H	0,34
189	H	H	etil	H	0,38
190	H	H	etil	Br	0,35
191	H	H	etil	Cl	0,4
192	OC₆H₅	H	metil	H	0,39
193	OCsHj	H	etil	Cl	0,59
194	H	H	CH(CH₃)₂	Cl	0,56

• ·

195	OC₆H₆	H	CH(CH₃)₂	Cl	0,58
Példa	R	R⁶	R¹	R-	Rf(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)
196	OCoHe	H	ciklohexil	Cl	0,44
197	OCeHe	H	ciklopropil	Cl	0,42
198	OC₆H6	H	terc-butil	Cl	0,45

Az alábbi példák az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkoznak.

A) példa : Tabletták és drazsék

A szokásos módon az alábbi összetételű táblettákat préseljük:

(I) általános képletű hatóanyag	100 mg
mikrokristályos cellulóz	278,8 mg
laktóz	110 mg
kukoricakeményítő	11 mg
magnézium-sztearát	5 mg
finomszemcséjű szilicium-dioxid	0,2 g

B) példa Keményzselatin kapszulák

A szokásos kétrészes keményzselatin kapszulákot az alábbi összetételű keverékkel töltjük:

(I) általános képletű hatóanyag 100 mg laktóz 150 mg cellulóz 50 mg magnézium-sztearát 6 mg

C) példa Lágy zselatinkapszulák

A szokásos lágyzselatin kapszulákat 50 mg hatóanyag és 250 mg olívaolaj elegyével töltjük.

D) példa Ampullák

200 g hatóanyag 2 kg 1,2-propándiollal készített oldatát vízzel 10 literre kiegészítjük és ampullákba töltjük úgy, hogy mindehyik ampullába 20 mg hatóanyag jusson.

E) példa vizes szuszpenzió orális beadásra

A hatóanyag vizes szuszpenzióját ismert módon készítjük. Az egységdózis 100 ml hatóanyagot, 100 mg Na-karboxi-metilcellulózt, 5 mg Na-benzoát és 100 mg szorbitot tartalmaz.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű tienopiridon-származékok, amelyek képletükben B jelentése =CH- vagy =N-, (a), (b) (c) vagy (d) általános képletű csoport,

R jelentése H, (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, míg R¹, R² és R³ jelentése H, A vagy Hal,

R³ és R⁴ jelentése H, A, OH, OA, Hal, CF₃, NO₂, NHA, N(A)₂ vagy NHAc,

A 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

Ac jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport és

Hal jelentése F, Cl, Br vagy I, valamint e vegyületek sói.
2. 2-klór-3-metil-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidrotiéno[2,3 -b]piridin-6-on.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tiénopiridon-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amely képletében A, B, R, R⁶ és -Y-Z- jelentése az 1. igénypontban megadott, ciklizálószerrel kezelünk, és adott esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben R csoportot más R csoporttá alakítunk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
5. Az (I) általános képletű 1. igénypont szerinti vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.