JPH08239387A - チエノピリドン類 - Google Patents
チエノピリドン類Info
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- JPH08239387A JPH08239387A JP7347097A JP34709795A JPH08239387A JP H08239387 A JPH08239387 A JP H08239387A JP 7347097 A JP7347097 A JP 7347097A JP 34709795 A JP34709795 A JP 34709795A JP H08239387 A JPH08239387 A JP H08239387A
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- methyl
- compounds
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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-
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
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-
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 医薬として有用な新規なチエノピリドン類を
提供する。 【解決手段】 下記式Ｉで表わされる化合物。 〔式中、Ｂは、ＣＨ又はＮを表し、−Ｙ−Ｚ−は、下記
式： で示される基のいずれかを表し、ＲはＨ又は下記式： で示される基のいずれかを表し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ５は
Ｈ，Ａ又はＨａｌを表し、Ｒ３及びＲ４はＨ，Ａ，ＯＨ
などを表し、Ｒ６はＨ又はＨａｌを表し、Ｘは−ＣＨ２
−、−ＣＯ−、−Ｏ−などを表し、ＡはＣ１〜４アルキ
ルを表し、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩを表す〕
提供する。 【解決手段】 下記式Ｉで表わされる化合物。 〔式中、Ｂは、ＣＨ又はＮを表し、−Ｙ−Ｚ−は、下記
式： で示される基のいずれかを表し、ＲはＨ又は下記式： で示される基のいずれかを表し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ５は
Ｈ，Ａ又はＨａｌを表し、Ｒ３及びＲ４はＨ，Ａ，ＯＨ
などを表し、Ｒ６はＨ又はＨａｌを表し、Ｘは−ＣＨ２
−、−ＣＯ−、−Ｏ−などを表し、ＡはＣ１〜４アルキ
ルを表し、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩを表す〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化５】
【０００３】式中、Ｂは、ＣＨ又はＮを表し、−Ｙ−Ｚ
−は、式：
−は、式：
【化６】 で示される基のいずれかを表し、
【０００４】ＲはＨ又は式：
【化７】 で示される基のいずれかを表し、
【０００５】上記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、それぞれ
独立にＨ、Ａ又はＨａｌを表し、Ｒ3及びＲ4は、それぞ
れ独立にＨ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、
ＮＨ2、ＮＨＡ、Ｎ(Ａ)2又はＮＨＡｃを表し、Ｒ6は、
Ｈ又はＨａｌを表し、Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−
Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ−又は−Ｓ−を表し、ここでＡ
は、炭素数１−４のアルキルであり、Ａｃは、炭素数１
−６のアルカノイル、又はベンゾイルであり、Ｈａｌ
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、で示される新規なチ
エノピリドン誘導体、及びその塩に関する。
独立にＨ、Ａ又はＨａｌを表し、Ｒ3及びＲ4は、それぞ
れ独立にＨ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、
ＮＨ2、ＮＨＡ、Ｎ(Ａ)2又はＮＨＡｃを表し、Ｒ6は、
Ｈ又はＨａｌを表し、Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−
Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ−又は−Ｓ−を表し、ここでＡ
は、炭素数１−４のアルキルであり、Ａｃは、炭素数１
−６のアルカノイル、又はベンゾイルであり、Ｈａｌ
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、で示される新規なチ
エノピリドン誘導体、及びその塩に関する。
【０００６】
【従来の技術】本発明の化合物と類似する化合物が、Jo
urnal of Medicinal Chemistry（1994, 37, 1402-140
5）に開示されている。
urnal of Medicinal Chemistry（1994, 37, 1402-140
5）に開示されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題及びその解決手段】本発
明の主たる目的は、種々の特徴、特に医薬品として用い
ることができる特徴を有する新規な化合物を見出すこと
にあった。本発明者らは、上記式Ｉで示される化合物、
及びその生理学的に無害な塩が、種々の薬理学的特徴を
有することを見出した。本発明の化合物は、アミノ酸レ
セプターの結合サイト、特にＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸）レセプターにおけるグリシン、ポリ
アミン、及び／又は、ＮＭＤＡの結合サイトに高い親和
性を有する。そのため、本発明の化合物は、脳血管性疾
患を含む神経変性疾患の治療に有効である。また、本発
明の新規活性化合物は、鎮痛薬又は抗不安薬として用い
られるばかりでなく、てんかん、精神分裂症、アルツハ
イマー、パーキンソン若しくはハンチングトン等の症候
群、脳貧血又は脳梗塞の治療にも有効である。加えて、
過度の高濃度アミノ酸に起因する精神病の治療にも有効
である。
明の主たる目的は、種々の特徴、特に医薬品として用い
ることができる特徴を有する新規な化合物を見出すこと
にあった。本発明者らは、上記式Ｉで示される化合物、
及びその生理学的に無害な塩が、種々の薬理学的特徴を
有することを見出した。本発明の化合物は、アミノ酸レ
セプターの結合サイト、特にＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸）レセプターにおけるグリシン、ポリ
アミン、及び／又は、ＮＭＤＡの結合サイトに高い親和
性を有する。そのため、本発明の化合物は、脳血管性疾
患を含む神経変性疾患の治療に有効である。また、本発
明の新規活性化合物は、鎮痛薬又は抗不安薬として用い
られるばかりでなく、てんかん、精神分裂症、アルツハ
イマー、パーキンソン若しくはハンチングトン等の症候
群、脳貧血又は脳梗塞の治療にも有効である。加えて、
過度の高濃度アミノ酸に起因する精神病の治療にも有効
である。
【０００８】ＮＭＤＡレセプターにおけるグルタミン酸
結合サイトに対する［3Ｈ］−ＣＧＰ−３９６５３結合
試験は、例えばEur. J. Pharmacol. 192, 19-24（199
1）に記載されるM. A. Stillsらの方法で実施すること
ができる。また、ＮＭＤＡレセプターにおけるグリシン
結合サイトに対する結合試験は、Eur. J. Pharmacol. 2
06, 149-154（1991）に記載されるM. B. Baronらの方法
で実施することができる。イン・ビトロにおけるアミノ
酸の遊離は、D. LobnerとP. Liptonの方法（Neurosci.
Lett. 117, 169-174（1990））を用いて検出することが
できる。
結合サイトに対する［3Ｈ］−ＣＧＰ−３９６５３結合
試験は、例えばEur. J. Pharmacol. 192, 19-24（199
1）に記載されるM. A. Stillsらの方法で実施すること
ができる。また、ＮＭＤＡレセプターにおけるグリシン
結合サイトに対する結合試験は、Eur. J. Pharmacol. 2
06, 149-154（1991）に記載されるM. B. Baronらの方法
で実施することができる。イン・ビトロにおけるアミノ
酸の遊離は、D. LobnerとP. Liptonの方法（Neurosci.
Lett. 117, 169-174（1990））を用いて検出することが
できる。
【０００９】パーキンソン症候群に対する効果、すなわ
ち、片側震顫麻痺ラットにおけるＬ−ドーパ誘発の反対
側回転［contralateral rotation］に対する効果は、U.
UngerstedtとG. W. Arbuthnottの方法（Brain Res. 2
4, 485（1970））を用いて検出することができる。
ち、片側震顫麻痺ラットにおけるＬ−ドーパ誘発の反対
側回転［contralateral rotation］に対する効果は、U.
UngerstedtとG. W. Arbuthnottの方法（Brain Res. 2
4, 485（1970））を用いて検出することができる。
【００１０】本発明の化合物は、脳卒中の治療や予防、
及び、脳浮腫や中枢神経系における欠損状態、特に低酸
素症や酸素欠乏症に対する保護や処置に、極めて有効で
ある。
及び、脳浮腫や中枢神経系における欠損状態、特に低酸
素症や酸素欠乏症に対する保護や処置に、極めて有効で
ある。
【００１１】本発明の化合物の上記効果は、次に示す参
考文献に記載される方法によって、確認しあるいは実証
することができる。 J. W. McDonald、F.S. Silverstein及びM. v. Johnston
( Eur. J. Pharmacol. 140, 359(1987)）；R. Gill、
A. C. Foster及びG. N. Woodruff（J. Neurosci. 7, 33
43(1987)）；S. M. Rothmann、J. H. Thurston、R. E.
Hauhart、G. D.Clark及びJ. S. Soloman（Neurosci. 2
1, 73(1987)）、又はM. P. Goldbert、P.-C. Pham、D.
W. Choi（Neurosci. Lett. 80, 11(1987)）。
考文献に記載される方法によって、確認しあるいは実証
することができる。 J. W. McDonald、F.S. Silverstein及びM. v. Johnston
( Eur. J. Pharmacol. 140, 359(1987)）；R. Gill、
A. C. Foster及びG. N. Woodruff（J. Neurosci. 7, 33
43(1987)）；S. M. Rothmann、J. H. Thurston、R. E.
Hauhart、G. D.Clark及びJ. S. Soloman（Neurosci. 2
1, 73(1987)）、又はM. P. Goldbert、P.-C. Pham、D.
W. Choi（Neurosci. Lett. 80, 11(1987)）。
【００１２】以上のとおり、本発明の化合物はヒト又は
動物に対する医薬の分野で、薬理活性化合物として用い
ることができる。加えて、本発明の化合物は種々の特徴
を有する他の化合物を合成するための、合成中間体とし
て有用である。
動物に対する医薬の分野で、薬理活性化合物として用い
ることができる。加えて、本発明の化合物は種々の特徴
を有する他の化合物を合成するための、合成中間体とし
て有用である。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明は、上記式Ｉで示される化
合物及びその塩に関し、さらにまた、当該化合物及びそ
の塩を製造するための、式II：
合物及びその塩に関し、さらにまた、当該化合物及びそ
の塩を製造するための、式II：
【００１４】
【化８】
【００１５】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ6及び−Ｙ−Ｚ−は上
記定義のとおり）で示される化合物を環化剤で処理し、
さらに適宜、式Ｉで示される化合物の置換基Ｒを他の置
換基Ｒに変換し、及び／又は、式Ｉで示される化合物を
酸又は塩基で処理して塩とすることを特徴とする製造方
法に関する。
記定義のとおり）で示される化合物を環化剤で処理し、
さらに適宜、式Ｉで示される化合物の置換基Ｒを他の置
換基Ｒに変換し、及び／又は、式Ｉで示される化合物を
酸又は塩基で処理して塩とすることを特徴とする製造方
法に関する。
【００１６】本明細書の上記及び以下の記載において、
各置換基及び／又はＢ、Ｒ、Ｒ1ないしＲ5、Ｘ、−Ｙ−
Ｚ−、Ａ、Ａｃ並びにＨａｌは、特に断らない限り、上
記式Ｉで定義したのと同様の意味を有する。
各置換基及び／又はＢ、Ｒ、Ｒ1ないしＲ5、Ｘ、−Ｙ−
Ｚ−、Ａ、Ａｃ並びにＨａｌは、特に断らない限り、上
記式Ｉで定義したのと同様の意味を有する。
【００１７】上記式中、Ａは、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルであり、さらにブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであ
る。
ル、プロピル、イソプロピルであり、さらにブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであ
る。
【００１８】Ａｃは、好ましくはホルミル、アセチル、
プロピオニル又はベンゾイルであり、更に加えて、例え
ばブチリル、イソブチリル、ペンタノイル又はヘキサノ
イルである。
プロピオニル又はベンゾイルであり、更に加えて、例え
ばブチリル、イソブチリル、ペンタノイル又はヘキサノ
イルである。
【００１９】Ｈａｌは、好ましくはフッ素又は塩素であ
り、更に加えて、臭素又はヨウ素である。
り、更に加えて、臭素又はヨウ素である。
【００２０】置換基Ｘは、好ましくは−ＣＨ2−、−Ｃ
Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−であり、さらに−ＮＡ−又は−
Ｓ−である。
Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−であり、さらに−ＮＡ−又は−
Ｓ−である。
【００２１】Ｂは、好ましくはＣＨ又はＮである。
【００２２】置換基−Ｙ−Ｚ−は、好ましくは４−Ｒ1
−５−Ｒ2−チオフェン−２,３−ジイルであり、更に、
好ましくは２−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３,４−ジ
イル又は３−Ｒ1−２−Ｒ2−チオフェン−４,５−ジイ
ルである。
−５−Ｒ2−チオフェン−２,３−ジイルであり、更に、
好ましくは２−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３,４−ジ
イル又は３−Ｒ1−２−Ｒ2−チオフェン−４,５−ジイ
ルである。
【００２３】Ｒは、好ましくはＨであり、更に、好まし
くは非置換の又は一置換のフェノキシ基、具体的に好ま
しいものとしてはｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルフェノ
キシ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシフェノキシ、ｏ
−、ｍ−若しくはｐ−フルオロフェノキシ、ｏ−、ｍ−
若しくはｐ−クロロフェノキシ、さらに加えて、好まし
くはｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリフルオロメチルフェノ
キシである。
くは非置換の又は一置換のフェノキシ基、具体的に好ま
しいものとしてはｏ−、ｍ−若しくはｐ−メチルフェノ
キシ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシフェノキシ、ｏ
−、ｍ−若しくはｐ−フルオロフェノキシ、ｏ−、ｍ−
若しくはｐ−クロロフェノキシ、さらに加えて、好まし
くはｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリフルオロメチルフェノ
キシである。
【００２４】さらに、Ｒは好ましくは非置換の又は一置
換のベンジル基、具体的に好ましいものとしてはｏ−、
ｍ−若しくはｐ−メチルベンジル、ｏ−、ｍ−若しくは
ｐ−メトキシベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フルオ
ロベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロベンジル、
さらに加えて、好ましくはｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリ
フルオロメチルベンジルである。
換のベンジル基、具体的に好ましいものとしてはｏ−、
ｍ−若しくはｐ−メチルベンジル、ｏ−、ｍ−若しくは
ｐ−メトキシベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フルオ
ロベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロベンジル、
さらに加えて、好ましくはｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリ
フルオロメチルベンジルである。
【００２５】さらに、Ｒは好ましくは非置換の又は一置
換のベンゾイル基、具体的に好ましいものとしてはｏ
−、ｍ−若しくはｐ−メチルベンゾイル、ｏ−、ｍ−若
しくはｐ−メトキシベンゾイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ
−フルオロベンゾイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロ
ベンゾイル、さらに加えて、好ましくはｏ−、ｍ−若し
くはｐ−トリフルオロメチルベンゾイルである。
換のベンゾイル基、具体的に好ましいものとしてはｏ
−、ｍ−若しくはｐ−メチルベンゾイル、ｏ−、ｍ−若
しくはｐ−メトキシベンゾイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ
−フルオロベンゾイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロ
ベンゾイル、さらに加えて、好ましくはｏ−、ｍ−若し
くはｐ−トリフルオロメチルベンゾイルである。
【００２６】さらに、Ｒは好ましくは非置換の又は一置
換のアニリノ基、具体的に好ましいものとしてはｏ−、
ｍ−若しくはｐ−メチルアニリノ、ｏ−、ｍ−若しくは
ｐ−メトキシアニリノ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フルオ
ロアニリノ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロアニリノ、
さらに加えて、好ましくはｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリ
フルオロメチルアニリノである。
換のアニリノ基、具体的に好ましいものとしてはｏ−、
ｍ−若しくはｐ−メチルアニリノ、ｏ−、ｍ−若しくは
ｐ−メトキシアニリノ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フルオ
ロアニリノ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロアニリノ、
さらに加えて、好ましくはｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリ
フルオロメチルアニリノである。
【００２７】加えて、Ｒは好ましくはｏ−、ｍ−若しく
はｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ
−アセトアミドフェノキシ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ニ
トロベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アセトアミ
ドベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベ
ンゾイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アセトアミドベンゾ
イル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ニトロアニリノ、ｏ−、
ｍ−若しくはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリノ又は
ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アセトアミドアニリノである。
はｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ
−アセトアミドフェノキシ、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ニ
トロベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アセトアミ
ドベンジル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベ
ンゾイル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アセトアミドベンゾ
イル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ニトロアニリノ、ｏ−、
ｍ−若しくはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリノ又は
ｏ−、ｍ−若しくはｐ−アセトアミドアニリノである。
【００２８】Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、好ましくはＨ、メチ
ル、エチル、塩素、さらに加えて、プロピル又は臭素で
あり、一方、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、好ましくは
Ｈ、さらに加えてメチル、メトキシ、フッ素、塩素又は
トリフルオロメチルである。Ｒ6は、好ましくはＨ又は
Ｆ、さらに加えてＢｒである。
ル、エチル、塩素、さらに加えて、プロピル又は臭素で
あり、一方、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、好ましくは
Ｈ、さらに加えてメチル、メトキシ、フッ素、塩素又は
トリフルオロメチルである。Ｒ6は、好ましくはＨ又は
Ｆ、さらに加えてＢｒである。
【００２９】式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉中心
を持つ場合があり、そのために、光学的に活性な又は不
活性な異性体であることができる。上記式Ｉは、それら
の異性体すべてを包含する。
を持つ場合があり、そのために、光学的に活性な又は不
活性な異性体であることができる。上記式Ｉは、それら
の異性体すべてを包含する。
【００３０】本発明の化合物のいくつかの好ましい置換
基を、式Ｉの部分構造を示す下記（Ｉａ）ないし（Ｉ
ｅ）によって示す。これらの式で明示していない他の部
分は、上記式Ｉについて示したとおりである。すなわ
ち： (Ｉａ) ＢはＣＨである； (Ｉｂ) ＢはＮである；
基を、式Ｉの部分構造を示す下記（Ｉａ）ないし（Ｉ
ｅ）によって示す。これらの式で明示していない他の部
分は、上記式Ｉについて示したとおりである。すなわ
ち： (Ｉａ) ＢはＣＨである； (Ｉｂ) ＢはＮである；
【００３１】(Ｉｃ) −Ｙ−Ｚ−は下記式
【化９】
【００３２】式中、Ｒ1はＨ、又はＣＨ3であり、Ｒ2は
Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ3はＨ、Ｃ
Ｈ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ
Ｈ2、Ｎ(ＣＨ3)2又はＮＨＣＯＣＨ3であり、Ｒ4はＨで
あり、Ｒ5はＨであり、そしてＸは−ＣＨ2−、−ＣＯ
−、−Ｏ−又は−ＮＨ−である；
Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ3はＨ、Ｃ
Ｈ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ
Ｈ2、Ｎ(ＣＨ3)2又はＮＨＣＯＣＨ3であり、Ｒ4はＨで
あり、Ｒ5はＨであり、そしてＸは−ＣＨ2−、−ＣＯ
−、−Ｏ−又は−ＮＨ−である；
【００３３】(Ｉｄ) −Ｙ−Ｚ−は下記式
【化１０】 であり、
【００３４】ＲはＨ、又は下記式
【化１１】 であり、
【００３５】上記式中、Ｒ1はＨ、又はＣＨ3であり、Ｒ
2はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ3は
Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ3であり、Ｒ4は
Ｈであり、そしてＸは−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−又
は−ＮＨ−である；
2はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｒ3は
Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ3であり、Ｒ4は
Ｈであり、そしてＸは−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−又
は−ＮＨ−である；
【００３６】(Ｉｅ) ＢはＣＨであり、−Ｙ−Ｚ−は下
記式
記式
【化１２】 であり、ＲはＨであり、上記式中、Ｒ1はＨ、又はＣＨ3
であり、そしてＲ2はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃｌ又はＢｒ
である。
であり、そしてＲ2はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃｌ又はＢｒ
である。
【００３７】式Ｉの化合物、及びその原料化合物は、文
献（例えばHouben-Weyl, Methodender organischen Che
mie [ Methods of organic chemistry］，Georg-Thieme
-Verlag, Stuttgartのような基礎的文献、特にJournal
of Medicinal Chemistry 1994, 37, 1402-1405）に記載
されているような、それ自体既知の方法で、具体的には
適宜好ましい反応条件下で製造することができる。した
がって、これらの化合物の製造には、以下に記載する方
法だけでなく、それ自体既知の種々の方法を用いること
もできる。
献（例えばHouben-Weyl, Methodender organischen Che
mie [ Methods of organic chemistry］，Georg-Thieme
-Verlag, Stuttgartのような基礎的文献、特にJournal
of Medicinal Chemistry 1994, 37, 1402-1405）に記載
されているような、それ自体既知の方法で、具体的には
適宜好ましい反応条件下で製造することができる。した
がって、これらの化合物の製造には、以下に記載する方
法だけでなく、それ自体既知の種々の方法を用いること
もできる。
【００３８】必要に応じて、原料化合物は合成された反
応液から単離することなく、そのまま次の、式Ｉの化合
物の合成反応に用いることができる。
応液から単離することなく、そのまま次の、式Ｉの化合
物の合成反応に用いることができる。
【００３９】式Ｉの化合物は、式IIの化合物を環化剤、
好ましくは塩基で処理することによって製造することが
できる。ここで用いられる塩基としては、例えば、不活
性溶媒中、好ましくは主としてアルコール中で用いられ
る、カリウム若しくはナトリウムメトキサイド、エトキ
サイド又はｔｅｒｔ−ブトキサイド等の、カリウム又は
ナトリウムアルコラート；ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中で用いられる水素化ナトリウム、又は不活性溶媒
中で用いられるＫＮ［Ｓｉ(ＣＨ3)3］2を例示すること
ができる。
好ましくは塩基で処理することによって製造することが
できる。ここで用いられる塩基としては、例えば、不活
性溶媒中、好ましくは主としてアルコール中で用いられ
る、カリウム若しくはナトリウムメトキサイド、エトキ
サイド又はｔｅｒｔ−ブトキサイド等の、カリウム又は
ナトリウムアルコラート；ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中で用いられる水素化ナトリウム、又は不活性溶媒
中で用いられるＫＮ［Ｓｉ(ＣＨ3)3］2を例示すること
ができる。
【００４０】環化反応は適宜、約−１００℃ないし約１
６０℃の範囲で行うことができるが、−８５℃ないし５
０℃の範囲で行うことが好ましい。
６０℃の範囲で行うことができるが、−８５℃ないし５
０℃の範囲で行うことが好ましい。
【００４１】用いることができる不活性溶媒としては、
特に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン等のエーテル
類；エチレングリコール・モノメチルエーテル若しくは
エチレングリコール・モノエチルエーテル（すなわち、
メチルグリコール若しくはエチルグリコール）、又はエ
チレングリコール・ジメチルエーテル（ジグリム）等の
グリコールエーテル類；アセトン又はブタノン等のケト
ン類；アセトニトリル等のニトリル類；ニトロメタン、
ニトロベンゼン等のニトロ化合物類；ギ酸、酢酸等のカ
ルボン酸類；酢酸エチル等のエステル類；ＤＭＦ、ジメ
チルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド
（ＨＭＰＴ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類；二硫化炭素；メチレンクロリド、クロ
ロホルム、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、又は四塩化炭素等の塩素化炭化水素類；及びヘキサ
ン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレン
等の炭化水素類を挙げることができる。これらの溶媒
を、それぞれ混合して用いることもできる。
特に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン等のエーテル
類；エチレングリコール・モノメチルエーテル若しくは
エチレングリコール・モノエチルエーテル（すなわち、
メチルグリコール若しくはエチルグリコール）、又はエ
チレングリコール・ジメチルエーテル（ジグリム）等の
グリコールエーテル類；アセトン又はブタノン等のケト
ン類；アセトニトリル等のニトリル類；ニトロメタン、
ニトロベンゼン等のニトロ化合物類；ギ酸、酢酸等のカ
ルボン酸類；酢酸エチル等のエステル類；ＤＭＦ、ジメ
チルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド
（ＨＭＰＴ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類；二硫化炭素；メチレンクロリド、クロ
ロホルム、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、又は四塩化炭素等の塩素化炭化水素類；及びヘキサ
ン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレン
等の炭化水素類を挙げることができる。これらの溶媒
を、それぞれ混合して用いることもできる。
【００４２】式IIの化合物において、Ａは好ましくはメ
チルであり、さらに加えて、エチルである。
チルであり、さらに加えて、エチルである。
【００４３】通常、式IIの出発化合物は新規である。し
かしながら、これらの化合物は、それ自体既知の方法に
よって合成することができる。すなわち、例えばメチル
２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシ
レートを、不活性溶媒中で例えばフェニルアセチルクロ
リドと反応させることにより、メチル ２−フェニルア
セトアミド−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレ
ートを得ることができる。この反応は適宜、約０℃ない
し約２００℃の範囲で行うことができ、好ましくは６０
℃ないし９０℃の範囲で行うことができる。
かしながら、これらの化合物は、それ自体既知の方法に
よって合成することができる。すなわち、例えばメチル
２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシ
レートを、不活性溶媒中で例えばフェニルアセチルクロ
リドと反応させることにより、メチル ２−フェニルア
セトアミド−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレ
ートを得ることができる。この反応は適宜、約０℃ない
し約２００℃の範囲で行うことができ、好ましくは６０
℃ないし９０℃の範囲で行うことができる。
【００４４】式Ｉの化合物は、置換基Ｒを他の置換基に
変換することによって、式Ｉで示される本発明の他の化
合物に変換することができる。例えばニトロ基を（例え
ばメタノール、エタノール等の不活性な溶媒中でラネー
・ニッケル又はパラジウム炭素で水素化するなどして）
アミノ基に還元することができ、および／または、例え
ば非置換のアミノ基および／またはヒドロキシ基を置換
基で修飾し、および／または、置換されたアミノ基およ
び／またはヒドロキシ基の修飾基を加溶媒分解や加水分
解によって脱離させることができる。
変換することによって、式Ｉで示される本発明の他の化
合物に変換することができる。例えばニトロ基を（例え
ばメタノール、エタノール等の不活性な溶媒中でラネー
・ニッケル又はパラジウム炭素で水素化するなどして）
アミノ基に還元することができ、および／または、例え
ば非置換のアミノ基および／またはヒドロキシ基を置換
基で修飾し、および／または、置換されたアミノ基およ
び／またはヒドロキシ基の修飾基を加溶媒分解や加水分
解によって脱離させることができる。
【００４５】したがって、非置換のアミノ基は、例え
ば、常法に従って適宜、ジクロロメタン又はＴＨＦ等の
不活性溶媒中で、及び／又は、トリエチルアミン又はピ
リジン等の塩基の存在下に、酸クロリド又は酸無水物を
用いてアシル化することができ、あるいは、置換又は非
置換のハロゲン化アルキルでアルキル化することができ
る。これらの反応は、−６０℃ないし３０℃の範囲で行
うことができる。ヒドロキシ基もまた、上記と同様の方
法でアルキル化することができる。
ば、常法に従って適宜、ジクロロメタン又はＴＨＦ等の
不活性溶媒中で、及び／又は、トリエチルアミン又はピ
リジン等の塩基の存在下に、酸クロリド又は酸無水物を
用いてアシル化することができ、あるいは、置換又は非
置換のハロゲン化アルキルでアルキル化することができ
る。これらの反応は、−６０℃ないし３０℃の範囲で行
うことができる。ヒドロキシ基もまた、上記と同様の方
法でアルキル化することができる。
【００４６】必要に応じて、式Ｉの化合物における置換
アミノ基、及び／又は、置換ヒドロキシ基の各置換基
は、通常行われる加溶媒分解又は加水分解により脱離さ
せることができる。そのため、例えばＮＨＣＯＡ又はＯ
Ａを置換基として有する式Ｉの化合物を、それぞれＮＨ
2基又はＯＨ基を有する式Ｉの化合物に変換することが
できる。
アミノ基、及び／又は、置換ヒドロキシ基の各置換基
は、通常行われる加溶媒分解又は加水分解により脱離さ
せることができる。そのため、例えばＮＨＣＯＡ又はＯ
Ａを置換基として有する式Ｉの化合物を、それぞれＮＨ
2基又はＯＨ基を有する式Ｉの化合物に変換することが
できる。
【００４７】フェニル基又はピリジル基がＮＨＣＯアル
キル基によって置換された、式Ｉで示されるアシル化さ
れたアミン類は、脱離反応により対応するアミノ誘導体
に変換することができる。例えば、アシルアミノ化合物
は、約２０℃ないし１４０℃の温度でメタノール性水酸
化カリウムで処理することによって脱アシル化し、アミ
ノ化合物に変換することができる。
キル基によって置換された、式Ｉで示されるアシル化さ
れたアミン類は、脱離反応により対応するアミノ誘導体
に変換することができる。例えば、アシルアミノ化合物
は、約２０℃ないし１４０℃の温度でメタノール性水酸
化カリウムで処理することによって脱アシル化し、アミ
ノ化合物に変換することができる。
【００４８】フェニル基又はピリジル基がＯ−アルキル
基によって置換された、式Ｉで示されるエーテル類は、
脱離反応により対応するヒドロキシ誘導体に変換するこ
とができる。反応は、例えば、トルエン、ＴＨＦ等のエ
ーテル類又はジメチルスルフォキシド等の溶媒中で、ジ
メチルスルフィド・三臭化ホウ素複合体で処理すること
により、あるいは、ピリジン・ハロゲン化水素塩又はア
ニリン・ハロゲン化水素塩、好ましくはピリジン・ハロ
ゲン化水素塩と約１５０℃ないし２５０℃で反応させる
ことにより、あるいはまた、トルエン中約０℃ないし１
１０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムによって処
理することにより行うことができる。
基によって置換された、式Ｉで示されるエーテル類は、
脱離反応により対応するヒドロキシ誘導体に変換するこ
とができる。反応は、例えば、トルエン、ＴＨＦ等のエ
ーテル類又はジメチルスルフォキシド等の溶媒中で、ジ
メチルスルフィド・三臭化ホウ素複合体で処理すること
により、あるいは、ピリジン・ハロゲン化水素塩又はア
ニリン・ハロゲン化水素塩、好ましくはピリジン・ハロ
ゲン化水素塩と約１５０℃ないし２５０℃で反応させる
ことにより、あるいはまた、トルエン中約０℃ないし１
１０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムによって処
理することにより行うことができる。
【００４９】式Ｉで示される塩基は、例えばエタノール
等の不活性な溶媒中で当量の酸と反応させ、ついで溶媒
を留去することによって、酸付加塩に変換することがで
きる。ここで用いられる酸類としては、生理学的に無害
な塩が得られる酸であることが特に好ましい。すなわ
ち、例えば硫酸、硝酸、塩酸や臭化水素酸等のハロゲン
化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、及びスルファミン
酸で例示される無機酸類；さらに加えて、例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコ
ルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルフ
ォン酸、エタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、
２−ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォ
ン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、ナフタレンモノスル
フォン酸、ナフタレンジスルフォン酸、ラウリル硫酸等
で例示される脂肪族、脂肪族環状、芳香族基で置換され
た脂肪族、芳香族あるいは複素環状の、一塩基性又は多
塩基性のカルボン酸、スルフォン酸若しくは硫酸等の有
機酸類を用いることができる。また、生理学的に有害な
酸類、例えばピクリン酸との塩であっても、式Ｉの化合
物を単離し、及び／又は、精製するために用いることが
できる。
等の不活性な溶媒中で当量の酸と反応させ、ついで溶媒
を留去することによって、酸付加塩に変換することがで
きる。ここで用いられる酸類としては、生理学的に無害
な塩が得られる酸であることが特に好ましい。すなわ
ち、例えば硫酸、硝酸、塩酸や臭化水素酸等のハロゲン
化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、及びスルファミン
酸で例示される無機酸類；さらに加えて、例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコ
ルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルフ
ォン酸、エタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、
２−ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォ
ン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、ナフタレンモノスル
フォン酸、ナフタレンジスルフォン酸、ラウリル硫酸等
で例示される脂肪族、脂肪族環状、芳香族基で置換され
た脂肪族、芳香族あるいは複素環状の、一塩基性又は多
塩基性のカルボン酸、スルフォン酸若しくは硫酸等の有
機酸類を用いることができる。また、生理学的に有害な
酸類、例えばピクリン酸との塩であっても、式Ｉの化合
物を単離し、及び／又は、精製するために用いることが
できる。
【００５０】他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等）で処理することによって、対応する金属
塩、特にアルカリ金属塩、又はアルカリ土類金属塩に変
換することができる。また、対応するアンモニウム塩に
することもできる。
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等）で処理することによって、対応する金属
塩、特にアルカリ金属塩、又はアルカリ土類金属塩に変
換することができる。また、対応するアンモニウム塩に
することもできる。
【００５１】本発明はまた、特に化学反応を用いない方
法で薬剤を製造するための、式Ｉの化合物及びその生理
学的に無害な塩の使用にも関する。すなわち、本発明の
化合物は、少なくとも一の固形、液状及び／又は半液状
の担体又はその他の添加剤を加えて、適当な投与形態に
することができる。そしてこの際、一又は二以上の他の
薬理活性化合物を配合することもできる。
法で薬剤を製造するための、式Ｉの化合物及びその生理
学的に無害な塩の使用にも関する。すなわち、本発明の
化合物は、少なくとも一の固形、液状及び／又は半液状
の担体又はその他の添加剤を加えて、適当な投与形態に
することができる。そしてこの際、一又は二以上の他の
薬理活性化合物を配合することもできる。
【００５２】さらに本発明は、式Ｉの化合物、及び／又
は、その生理学的に無害な塩の、少なくとも一つを含有
する薬剤にも関する。
は、その生理学的に無害な塩の、少なくとも一つを含有
する薬剤にも関する。
【００５３】これらの薬剤は、ヒト又は動物の治療のた
めの医薬として用いることができる。製剤のための担体
は、経腸的（例えば、経口的）に、非経口的に、又は局
所的に投与するのに適した、そして本発明の化合物に対
して不活性な、有機若しくは無機化合物であることが好
ましく、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、ア
ルキレングリコール類、ポリエチレングリコール類、グ
リセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース若し
くはスターチ等の炭化水素類、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、又はワセリン等を例示することができる。
めの医薬として用いることができる。製剤のための担体
は、経腸的（例えば、経口的）に、非経口的に、又は局
所的に投与するのに適した、そして本発明の化合物に対
して不活性な、有機若しくは無機化合物であることが好
ましく、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、ア
ルキレングリコール類、ポリエチレングリコール類、グ
リセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース若し
くはスターチ等の炭化水素類、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、又はワセリン等を例示することができる。
【００５４】剤型としては、特に経口投与用として錠
剤、丸剤、コーティング錠、カプセル、散剤、顆粒剤、
シロップ、ジュース又はドロップとすることができ、直
腸投与用として坐剤とすることができ、非経口投与用と
して溶液、好ましくは油性又は水性の溶液、そして加え
て、懸濁液、乳化液又は埋め込み剤とすることができ
る。一方、局所投与用として軟膏、クリーム又は粉末と
することができる。
剤、丸剤、コーティング錠、カプセル、散剤、顆粒剤、
シロップ、ジュース又はドロップとすることができ、直
腸投与用として坐剤とすることができ、非経口投与用と
して溶液、好ましくは油性又は水性の溶液、そして加え
て、懸濁液、乳化液又は埋め込み剤とすることができ
る。一方、局所投与用として軟膏、クリーム又は粉末と
することができる。
【００５５】本発明の化合物はまた凍結乾燥して、例え
ば注射剤を製造するために用いることができる。
ば注射剤を製造するために用いることができる。
【００５６】上記した製剤は、無菌化され、及び／又
は、潤滑剤、防腐剤、安定化剤、及び／又は湿潤剤、乳
化剤、浸透圧調整のための塩類、緩衝剤、色素、香料、
及び／又は芳香剤等の添加剤を含有することができる。
更に必要に応じて、一又は二以上の有効成分、例えば一
又は二以上のビタミン類を含有することができる。
は、潤滑剤、防腐剤、安定化剤、及び／又は湿潤剤、乳
化剤、浸透圧調整のための塩類、緩衝剤、色素、香料、
及び／又は芳香剤等の添加剤を含有することができる。
更に必要に応じて、一又は二以上の有効成分、例えば一
又は二以上のビタミン類を含有することができる。
【００５７】本発明の式Ｉの化合物、及びその生理学的
に無害な塩は、疾患、特に疼痛の治療や、貧血による二
次的損傷を軽減する目的で使用することができる。本発
明の化合物は、神経変性疾患や、ＮＭＤＡレセプターに
対するグリシン、ポリアミン又はグルタミン酸の結合サ
イトにおける機能不全により生起する疾患の治療に、特
に有用である。
に無害な塩は、疾患、特に疼痛の治療や、貧血による二
次的損傷を軽減する目的で使用することができる。本発
明の化合物は、神経変性疾患や、ＮＭＤＡレセプターに
対するグリシン、ポリアミン又はグルタミン酸の結合サ
イトにおける機能不全により生起する疾患の治療に、特
に有用である。
【００５８】したがって、本発明の化合物は、通常、一
投与単位当り約１ないし５００mgの範囲で投与されるの
が好ましく、５ないし１００mgの範囲が特に好ましい。
１日投与量は、体重換算で約０.０２ないし１０mg／kg
が好ましい。しかしながら、各患者に対する具体的な投
与量は、多くの様々な要因、例えば現実に投与される化
合物の活性により、患者の年齢、体重、健康状態、性
別、栄養状態により、あるいは投与時間や投与経路によ
り、排泄速度により、有効成分の組み合わせにより、及
び治療対象である具体的な疾患の重篤度により決定され
る。投与は経口で行うのが好ましい。
投与単位当り約１ないし５００mgの範囲で投与されるの
が好ましく、５ないし１００mgの範囲が特に好ましい。
１日投与量は、体重換算で約０.０２ないし１０mg／kg
が好ましい。しかしながら、各患者に対する具体的な投
与量は、多くの様々な要因、例えば現実に投与される化
合物の活性により、患者の年齢、体重、健康状態、性
別、栄養状態により、あるいは投与時間や投与経路によ
り、排泄速度により、有効成分の組み合わせにより、及
び治療対象である具体的な疾患の重篤度により決定され
る。投与は経口で行うのが好ましい。
【００５９】本明細書の上記及び以下の記載において、
温度はすべて℃で示される。また、以下の実施例の記載
において「通常の方法に従って」という場合は、すなわ
ち、必要に応じて水が加えられ、目的化合物の構造によ
るが、必要に応じて、混合物のｐＨは２ないし１０の範
囲に調整され、そして混合物は酢酸エチル又はジクロロ
メタンで抽出される。そして、有機層は分液されて硫酸
ナトリウムで乾燥され、溶媒は留去される。得られた残
渣はシリカゲルクロマトグラフィーによって、及び／又
は結晶化法によって精製される。表示されるＲｆ値は、
シリカゲルによるものである。
温度はすべて℃で示される。また、以下の実施例の記載
において「通常の方法に従って」という場合は、すなわ
ち、必要に応じて水が加えられ、目的化合物の構造によ
るが、必要に応じて、混合物のｐＨは２ないし１０の範
囲に調整され、そして混合物は酢酸エチル又はジクロロ
メタンで抽出される。そして、有機層は分液されて硫酸
ナトリウムで乾燥され、溶媒は留去される。得られた残
渣はシリカゲルクロマトグラフィーによって、及び／又
は結晶化法によって精製される。表示されるＲｆ値は、
シリカゲルによるものである。
【００６０】
実施例１ メチル ５−クロロ−４−メチル−２−（フェニルアセ
トアミド）チオフェン−３−カルボキシレート（m.p.１
０５−１０７℃；対応するクロル非置換体をＮ−クロロ
スクシンイミドを用いてクロル化して得られる）０.６
ｇのＴＨＦ ２０ml溶液を、−７０℃まで冷却する。こ
の溶液にＫＮ(Ｓｉ(ＣＨ3)3)2の０.５モル濃度トルエン
溶液を８.１６ml滴下する。反応液を徐々に室温まで戻
した後、溶媒を留去する。得られる残渣に水を加えて、
この溶液をジエチルエーテルで数回洗浄する。分液して
得られる水相を２規定塩酸で酸性にし、析出する固体を
濾取する。得られる固体を水及びジエチルエーテルで洗
浄した後、再び濾取して乾燥し、２−クロロ−３−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−６,７−ジヒドロ
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オンを得る。 Ｒｆ＝０.４３（ジクロロメタン／メタノール＝１０：
１）
トアミド）チオフェン−３−カルボキシレート（m.p.１
０５−１０７℃；対応するクロル非置換体をＮ−クロロ
スクシンイミドを用いてクロル化して得られる）０.６
ｇのＴＨＦ ２０ml溶液を、−７０℃まで冷却する。こ
の溶液にＫＮ(Ｓｉ(ＣＨ3)3)2の０.５モル濃度トルエン
溶液を８.１６ml滴下する。反応液を徐々に室温まで戻
した後、溶媒を留去する。得られる残渣に水を加えて、
この溶液をジエチルエーテルで数回洗浄する。分液して
得られる水相を２規定塩酸で酸性にし、析出する固体を
濾取する。得られる固体を水及びジエチルエーテルで洗
浄した後、再び濾取して乾燥し、２−クロロ−３−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−６,７−ジヒドロ
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オンを得る。 Ｒｆ＝０.４３（ジクロロメタン／メタノール＝１０：
１）
【００６１】実施例２−８ 下記表１に示されるメチル又はエチル ２−フェニルア
セトアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３−カル
ボキシレート類を用いて、実施例１の方法に準じて、下
記表２に示される２−Ｒ2−３−Ｒ1−４−ヒドロキシ−
５−フェニル−６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピ
リジン−６−オン類を得る。
セトアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３−カル
ボキシレート類を用いて、実施例１の方法に準じて、下
記表２に示される２−Ｒ2−３−Ｒ1−４−ヒドロキシ−
５−フェニル−６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピ
リジン−６−オン類を得る。
【００６２】
【表１】 表 １ 例 Ｒ1 Ｒ2 Ａ m.p. ２ Ｍe Ｈ Ｍe 105.5−106.5° ３ Ｈ Ｍe Ｍe 110.5−111.5° ４ Ｍe Ｍe Ｅt 84−86° ５ Ｈ Ｅt Ｍe 105−106° ６ Ｈ Ｈ Ｍe 90−92°(既知化合物) ７ Ｍe Ｂr Ｍe 105−106.5° ８ Ｈ Ｂr Ｍe −
【００６３】
【表２】 表 ２ 例 Ｒ1 Ｒ2 Ｒｆ(ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１０：１） ２ Ｍe Ｈ ０.４３ ３ Ｈ Ｍe ０.３６ ４ Ｍe Ｍe ０.４９ ５ Ｈ Ｅt ０.４４ ６ Ｈ Ｈ ０.３１ ７ Ｍe Ｂr ０.３８ ８ Ｈ Ｂr ０.３４
【００６４】実施例９−７２ 下記表３に示されるメチル ２−（３−Ｒ−フェニル）
アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン−３
−カルボキシレート類を用いて、実施例１の方法に準じ
て、下記表４に示される２−クロロ−３−メチル−４−
ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−フェニル）−６，７−ジヒ
ドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン類を得
る。
アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン−３
−カルボキシレート類を用いて、実施例１の方法に準じ
て、下記表４に示される２−クロロ−３−メチル−４−
ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−フェニル）−６，７−ジヒ
ドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン類を得
る。
【００６５】
【表３】表 ３ 例 Ｒ ９ フェノキシ（ｍ.ｐ.＝１１３−１１５°) １０ ｏ−メチルフェノキシ １１ ｍ−メチルフェノキシ １２ ｐ−メチルフェノキシ １３ ｏ−メトキシフェノキシ １４ ｍ−メトキシフェノキシ １５ ｐ−メトキシフェノキシ １６ ｏ−フルオロフェノキシ １７ ｍ−フルオロフェノキシ １８ ｐ−フルオロフェノキシ １９ ｏ−クロロフェノキシ ２０ ｍ−クロロフェノキシ
【００６６】 ２１ ｐ−クロロフェノキシ ２２ ｏ−トリフルオロメチルフェノキシ ２３ ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ ２４ ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ ２５ ベンジル ２６ ｏ−メチルベンジル ２７ ｍ−メチルベンジル ２８ ｐ−メチルベンジル ２９ ｏ−メトキシベンジル ３０ ｍ−メトキシベンジル
【００６７】 ３１ ｐ−メトキシベンジル ３２ ｏ−フルオロベンジル ３３ ｍ−フルオロベンジル ３４ ｐ−フルオロベンジル ３５ ｏ−クロロベンジル ３６ ｍ−クロロベンジル ３７ ｐ−クロロベンジル ３８ ｏ−トリフルオロメチルベンジル ３９ ｍ−トリフルオロメチルベンジル ４０ ｐ−トリフルオロメチルベンジル
【００６８】 ４１ ベンゾイル ４２ ｏ−メチルベンゾイル ４３ ｍ−メチルベンゾイル ４４ ｐ−メチルベンゾイル ４５ ｏ−メトキシベンゾイル ４６ ｍ−メトキシベンゾイル ４７ ｐ−メトキシベンゾイル ４８ ｏ−フルオロベンゾイル ４９ ｍ−フルオロベンゾイル ５０ ｐ−フルオロベンゾイル
【００６９】 ５１ ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル ５２ ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル ５３ ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル ５４ ｏ−クロロベンゾイル ５５ ｍ−クロロベンゾイル ５６ ｐ−クロロベンゾイル ５７ アニリノ ５８ ｏ−メチルアニリノ ５９ ｍ−メチルアニリノ ６０ ｐ−メチルアニリノ
【００７０】 ６１ ｏ−メトキシアニリノ ６２ ｍ−メトキシアニリノ ６３ ｐ−メトキシアニリノ ６４ ｏ−フルオロアニリノ ６５ ｍ−フルオロアニリノ ６６ ｐ−フルオロアニリノ ６７ ｏ−クロロアニリノ ６８ ｍ−クロロアニリノ ６９ ｐ−クロロアニリノ ７０ ｏ−トリフルオロメチルアニリノ ７１ ｍ−トリフルオロメチルアニリノ ７２ ｐ−トリフルオロメチルアニリノ
【００７１】
【表４】表 ４ 例 Ｒ ９ フェノキシ（Ｒｆ＝０.４４） １０ ｏ−メチルフェノキシ １１ ｍ−メチルフェノキシ １２ ｐ−メチルフェノキシ １３ ｏ−メトキシフェノキシ １４ ｍ−メトキシフェノキシ １５ ｐ−メトキシフェノキシ １６ ｏ−フルオロフェノキシ １７ ｍ−フルオロフェノキシ １８ ｐ−フルオロフェノキシ １９ ｏ−クロロフェノキシ ２０ ｍ−クロロフェノキシ
【００７２】 ２１ ｐ−クロロフェノキシ ２２ ｏ−トリフルオロメチルフェノキシ ２３ ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ ２４ ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ ２５ ベンジル ２６ ｏ−メチルベンジル ２７ ｍ−メチルベンジル ２８ ｐ−メチルベンジル ２９ ｏ−メトキシベンジル ３０ ｍ−メトキシベンジル
【００７３】 ３１ ｐ−メトキシベンジル ３２ ｏ−フルオロベンジル ３３ ｍ−フルオロベンジル ３４ ｐ−フルオロベンジル ３５ ｏ−クロロベンジル ３６ ｍ−クロロベンジル ３７ ｐ−クロロベンジル ３８ ｏ−トリフルオロメチルベンジル ３９ ｍ−トリフルオロメチルベンジル ４０ ｐ−トリフルオロメチルベンジル
【００７４】 ４１ ベンゾイル ４２ ｏ−メチルベンゾイル ４３ ｍ−メチルベンゾイル ４４ ｐ−メチルベンゾイル ４５ ｏ−メトキシベンゾイル ４６ ｍ−メトキシベンゾイル ４７ ｐ−メトキシベンゾイル ４８ ｏ−フルオロベンゾイル ４９ ｍ−フルオロベンゾイル ５０ ｐ−フルオロベンゾイル
【００７５】 ５１ ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル ５２ ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル ５３ ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル ５４ ｏ−クロロベンゾイル ５５ ｍ−クロロベンゾイル ５６ ｐ−クロロベンゾイル ５７ アニリノ ５８ ｏ−メチルアニリノ ５９ ｍ−メチルアニリノ ６０ ｐ−メチルアニリノ
【００７６】 ６１ ｏ−メトキシアニリノ ６２ ｍ−メトキシアニリノ ６３ ｐ−メトキシアニリノ ６４ ｏ−フルオロアニリノ ６５ ｍ−フルオロアニリノ ６６ ｐ−フルオロアニリノ ６７ ｏ−クロロアニリノ ６８ ｍ−クロロアニリノ ６９ ｐ−クロロアニリノ ７０ ｏ−トリフルオロメチルアニリノ ７１ ｍ−トリフルオロメチルアニリノ ７２ ｐ−トリフルオロメチルアニリノ
【００７７】実施例７３−１３６ 下記表５に示されるメチル ２−（４−Ｒ−２−ピリジ
ル）アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン
−３−カルボキシレート類を用いて、上記実施例１の方
法に準じて、下記表６に示される２−クロロ−３−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−（４−Ｒ−２−ピリジル）−
６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オ
ン類を得る。
ル）アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン
−３−カルボキシレート類を用いて、上記実施例１の方
法に準じて、下記表６に示される２−クロロ−３−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−（４−Ｒ−２−ピリジル）−
６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オ
ン類を得る。
【００７８】
【表５】表 ５ 例 Ｒ ７３ フェノキシ ７４ ｏ−メチルフェノキシ ７５ ｍ−メチルフェノキシ ７６ ｐ−メチルフェノキシ ７７ ｏ−メトキシフェノキシ ７８ ｍ−メトキシフェノキシ ７９ ｐ−メトキシフェノキシ ８０ ｏ−フルオロフェノキシ
【００７９】 ８１ ｍ−フルオロフェノキシ ８２ ｐ−フルオロフェノキシ ８３ ｏ−クロロフェノキシ ８４ ｍ−クロロフェノキシ ８５ ｐ−クロロフェノキシ ８６ ｏ−トリフルオロメチルフェノキシ ８７ ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ ８８ ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ ８９ ベンジル ９０ ｏ−メチルベンジル
【００８０】 ９１ ｍ−メチルベンジル ９２ ｐ−メチルベンジル ９３ ｏ−メトキシベンジル ９４ ｍ−メトキシベンジル ９５ ｐ−メトキシベンジル ９６ ｏ−フルオロベンジル ９７ ｍ−フルオロベンジル ９８ ｐ−フルオロベンジル ９９ ｏ−クロロベンジル １００ ｍ−クロロベンジル
【００８１】 １０１ ｐ−クロロベンジル １０２ ｏ−トリフルオロメチルベンジル １０３ ｍ−トリフルオロメチルベンジル １０４ ｐ−トリフルオロメチルベンジル １０５ ベンゾイル １０６ ｏ−メチルベンゾイル １０７ ｍ−メチルベンゾイル １０８ ｐ−メチルベンゾイル １０９ ｏ−メトキシベンゾイル １１０ ｍ−メトキシベンゾイル
【００８２】 １１１ ｐ−メトキシベンゾイル １１２ ｏ−フルオロベンゾイル １１３ ｍ−フルオロベンゾイル １１４ ｐ−フルオロベンゾイル １１５ ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル １１６ ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル １１７ ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル １１８ ｏ−クロロベンゾイル １１９ ｍ−クロロベンゾイル １２０ ｐ−クロロベンゾイル
【００８３】 １２１ アニリノ １２２ ｏ−メチルアニリノ １２３ ｍ−メチルアニリノ １２４ ｐ−メチルアニリノ １２５ ｏ−メトキシアニリノ １２６ ｍ−メトキシアニリノ １２７ ｐ−メトキシアニリノ １２８ ｏ−フルオロアニリノ １２９ ｍ−フルオロアニリノ １３０ ｐ−フルオロアニリノ
【００８４】 １３１ ｏ−クロロアニリノ １３２ ｍ−クロロアニリノ １３３ ｐ−クロロアニリノ １３４ ｏ−トリフルオロメチルアニリノ １３５ ｍ−トリフルオロメチルアニリノ １３６ ｐ−トリフルオロメチルアニリノ
【００８５】
【表６】表 ６ 例 Ｒ ７３ フェノキシ ７４ ｏ−メチルフェノキシ ７５ ｍ−メチルフェノキシ ７６ ｐ−メチルフェノキシ ７７ ｏ−メトキシフェノキシ ７８ ｍ−メトキシフェノキシ ７９ ｐ−メトキシフェノキシ ８０ ｏ−フルオロフェノキシ
【００８６】 ８１ ｍ−フルオロフェノキシ ８２ ｐ−フルオロフェノキシ ８３ ｏ−クロロフェノキシ ８４ ｍ−クロロフェノキシ ８５ ｐ−クロロフェノキシ ８６ ｏ−トリフルオロメチルフェノキシ ８７ ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ ８８ ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ ８９ ベンジル ９０ ｏ−メチルベンジル
【００８７】 ９１ ｍ−メチルベンジル ９２ ｐ−メチルベンジル ９３ ｏ−メトキシベンジル ９４ ｍ−メトキシベンジル ９５ ｐ−メトキシベンジル ９６ ｏ−フルオロベンジル ９７ ｍ−フルオロベンジル ９８ ｐ−フルオロベンジル ９９ ｏ−クロロベンジル １００ ｍ−クロロベンジル
【００８８】 １０１ ｐ−クロロベンジル １０２ ｏ−トリフルオロメチルベンジル １０３ ｍ−トリフルオロメチルベンジル １０４ ｐ−トリフルオロメチルベンジル １０５ ベンゾイル １０６ ｏ−メチルベンゾイル １０７ ｍ−メチルベンゾイル １０８ ｐ−メチルベンゾイル １０９ ｏ−メトキシベンゾイル １１０ ｍ−メトキシベンゾイル
【００８９】 １１１ ｐ−メトキシベンゾイル １１２ ｏ−フルオロベンゾイル １１３ ｍ−フルオロベンゾイル １１４ ｐ−フルオロベンゾイル １１５ ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル １１６ ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル １１７ ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル １１８ ｏ−クロロベンゾイル １１９ ｍ−クロロベンゾイル １２０ ｐ−クロロベンゾイル
【００９０】 １２１ アニリノ １２２ ｏ−メチルアニリノ １２３ ｍ−メチルアニリノ １２４ ｐ−メチルアニリノ １２５ ｏ−メトキシアニリノ １２６ ｍ−メトキシアニリノ １２７ ｐ−メトキシアニリノ １２８ ｏ−フルオロアニリノ １２９ ｍ−フルオロアニリノ １３０ ｐ−フルオロアニリノ
【００９１】 １３１ ｏ−クロロアニリノ １３２ ｍ−クロロアニリノ １３３ ｐ−クロロアニリノ １３４ ｏ−トリフルオロメチルアニリノ １３５ ｍ−トリフルオロメチルアニリノ １３６ ｐ−トリフルオロメチルアニリノ
【００９２】実施例１３７−１４３ 下記表７に示されるメチル ２−（２−ピリジル）アセ
トアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３−カルボ
キシレート類を用いて、上記実施例１の方法に準じて、
下記表８に示される２−Ｒ2−３−Ｒ1−４−ヒドロキシ
−５−（２−ピリジル）−６,７−ジヒドロチエノ［２,
３−ｂ］ピリジン−６−オン類を得る。
トアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３−カルボ
キシレート類を用いて、上記実施例１の方法に準じて、
下記表８に示される２−Ｒ2−３−Ｒ1−４−ヒドロキシ
−５−（２−ピリジル）−６,７−ジヒドロチエノ［２,
３−ｂ］ピリジン−６−オン類を得る。
【００９３】
【表７】表 ７ 例 Ｒ1 Ｒ2 １３７ Ｍe Ｈ １３８ Ｈ Ｍe １３９ Ｍe Ｍe １４０ Ｈ Ｅt １４１ Ｈ Ｈ １４２ Ｍe Ｂr １４３ Ｈ Ｂr
【００９４】
【表８】表 ８ 例 Ｒ1 Ｒ2 １３７ Ｍｅ Ｈ １３８ Ｈ Ｍe １３９ Ｍe Ｍe １４０ Ｈ Ｅt １４１ Ｈ Ｈ １４２ Ｍe Ｂr １４３ Ｈ Ｂr
【００９５】実施例１４４−１４７ 下記表９に示されるメチル ２−（３−Ｒ−フェニル）
アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン−３
−カルボキシレート類を用いて、上記実施例１の方法に
準じて、下記表１０に示される２−クロロ−３−メチル
−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−フェニル）−６,７
−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オン類
を得る。
アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン−３
−カルボキシレート類を用いて、上記実施例１の方法に
準じて、下記表１０に示される２−クロロ−３−メチル
−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−フェニル）−６,７
−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オン類
を得る。
【００９６】
【表９】表 ９ 例 Ｒ １４４ ２−チエニルカルボニル １４５ ２−チエニルメチル １４６ ３−チエニルカルボニル １４７ ３−チエニルメチル
【００９７】
【表１０】表 １０ 例 Ｒ １４４ ２−チエニルカルボニル １４５ ２−チエニルメチル １４６ ３−チエニルカルボニル １４７ ３−チエニルメチル
【００９８】実施例１４８−１８３ 下記表１１に示されるメチル ２−（３−Ｒ−フェニ
ル）アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン
−３−カルボキシレート類を用いて、上記実施例１の方
法に準じて、下記表１２に示される２−クロロ−３−メ
チル−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−フェニル）−
６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オ
ン類を得る。
ル）アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン
−３−カルボキシレート類を用いて、上記実施例１の方
法に準じて、下記表１２に示される２−クロロ−３−メ
チル−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−フェニル）−
６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オ
ン類を得る。
【００９９】
【表１１】表 １１ 例 Ｒ １４８ ｏ−ニトロフェノキシ １４９ ｍ−ニトロフェノキシ １５０ ｐ−ニトロフェノキシ １５１ ｏ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ １５２ ｍ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ １５３ ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ １５４ ｏ−アセトアミドフェノキシ １５５ ｍ−アセトアミドフェノキシ １５６ ｐ−アセトアミドフェノキシ １５７ ｏ−ニトロベンジル １５８ ｍ−ニトロベンジル １５９ ｐ−ニトロベンジル １６０ ｏ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンジル
【０１００】 １６１ ｍ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンジル １６２ ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンジル １６３ ｏ−アセトアミドベンジル １６４ ｍ−アセトアミドベンジル １６５ ｐ−アセトアミドベンジル １６６ ｏ−ニトロベンゾイル １６７ ｍ−ニトロベンゾイル １６８ ｐ−ニトロベンゾイル １６９ ｏ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル １７０ ｍ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル
【０１０１】 １７１ ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル １７２ ｏ−アセトアミドベンゾイル １７３ ｍ−アセトアミドベンゾイル １７４ ｐ−アセトアミドベンゾイル １７５ ｏ−ニトロアニリノ １７６ ｍ−ニトロアニリノ １７７ ｐ−ニトロアニリノ １７８ ｏ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアニリノ １７９ ｍ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアニリノ １８０ ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアニリノ １８１ ｏ−アセトアミドアニリノ １８２ ｍ−アセトアミドアニリノ １８３ ｐ−アセトアミドアニリノ
【０１０２】
【表１２】表 １２ 例 Ｒ １４８ ｏ−ニトロフェノキシ １４９ ｍ−ニトロフェノキシ １５０ ｐ−ニトロフェノキシ １５１ ｏ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ １５２ ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ １５３ ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ １５４ ｏ−アセトアミドフェノキシ １５５ ｍ−アセトアミドフェノキシ １５６ ｐ−アセトアミドフェノキシ １５７ ｏ−ニトロベンジル １５８ ｍ−ニトロベンジル １５９ ｐ−ニトロベンジル １６０ ｏ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンジル
【０１０３】 １６１ ｍ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンジル １６２ ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンジル １６３ ｏ−アセトアミドベンジル １６４ ｍ−アセトアミドベンジル １６５ ｐ−アセトアミドベンジル １６６ ｏ−ニトロベンゾイル １６７ ｍ−ニトロベンゾイル １６８ ｐ−ニトロベンゾイル １６９ ｏ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル １７０ ｍ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル
【０１０４】 １７１ ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル １７２ ｏ−アセトアミドベンゾイル １７３ ｍ−アセトアミドベンゾイル １７４ ｐ−アセトアミドベンゾイル １７５ ｏ−ニトロアニリノ １７６ ｍ−ニトロアニリノ １７７ ｐ−ニトロアニリノ １７８ ｏ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアニリノ １７９ ｍ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアニリノ １８０ ｐ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアニリノ １８１ ｏ−アセトアミドアニリノ １８２ ｍ−アセトアミドアニリノ １８３ ｐ−アセトアミドアニリノ
【０１０５】実施例１８４ メチル ３−フェニルアセトアミドチオフェン−２−カ
ルボキシレートを用いて、実施例１の方法に準じて環化
反応を行い、７−ヒドロキシ−６−フェニル−４,５−
ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−オン（Ｒ
ｆ＝０.３１、ジクロロメタン／メタノール＝１０：
１）を得る。
ルボキシレートを用いて、実施例１の方法に準じて環化
反応を行い、７−ヒドロキシ−６−フェニル−４,５−
ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−オン（Ｒ
ｆ＝０.３１、ジクロロメタン／メタノール＝１０：
１）を得る。
【０１０６】実施例１８５ メチル ４−フェニルアセトアミドチオフェン−３−カ
ルボキシレートを用いて、実施例１の方法に準じて、４
−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロチエノ
［３,４−ｂ］ピリジン−２−オン（Ｒｆ＝０.３７、ジ
クロロメタン／メタノール＝１０：１）を得る。
ルボキシレートを用いて、実施例１の方法に準じて、４
−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロチエノ
［３,４−ｂ］ピリジン−２−オン（Ｒｆ＝０.３７、ジ
クロロメタン／メタノール＝１０：１）を得る。
【０１０７】実施例１８６ ２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−
ｍ−ニトロフェノキシフェニル）−６,７−ジヒドロチ
エノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オン４.２８ｇの９５
％エタノール５０ml溶液に酸化白金２０mgを加える。こ
の溶液に３モル等量の水素ガスを吸収させる。白金を濾
去しアルコールを留去して、２−クロロ−３−メチル−
４−ヒドロキシ−５−（３−ｍ−アミノフェノキシフェ
ニル）−６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン
−６−オンを得る。
ｍ−ニトロフェノキシフェニル）−６,７−ジヒドロチ
エノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オン４.２８ｇの９５
％エタノール５０ml溶液に酸化白金２０mgを加える。こ
の溶液に３モル等量の水素ガスを吸収させる。白金を濾
去しアルコールを留去して、２−クロロ−３−メチル−
４−ヒドロキシ−５−（３−ｍ−アミノフェノキシフェ
ニル）−６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン
−６−オンを得る。
【０１０８】実施例１８７ ２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−
ｏ−アセトアミドフェノキシフェニル）−６,７−ジヒ
ドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オン４.４ｇを
１０％メタノール性水酸化カリウム溶液８０mlに溶解
し、この溶液を４８時間沸騰させる。その後通常の方法
に従って、２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−
５−（３−ｏ−アミノフェノキシフェニル）−６,７−
ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オンを得
る。
ｏ−アセトアミドフェノキシフェニル）−６,７−ジヒ
ドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オン４.４ｇを
１０％メタノール性水酸化カリウム溶液８０mlに溶解
し、この溶液を４８時間沸騰させる。その後通常の方法
に従って、２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−
５−（３−ｏ−アミノフェノキシフェニル）−６,７−
ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オンを得
る。
【０１０９】実施例１８８ ２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−
ｐ−メトキシベンゾイルフェニル）−６,７−ジヒドロ
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オン４.２５ｇとピ
リジン・塩酸塩３.５ｇの混合物を１６０℃で３時間撹
拌する。その後通常の方法に従って、２−クロロ−３−
メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−ｐ−ヒドロキシベ
ンゾイルフェニル）−６,７−ジヒドロチエノ［２,３−
ｂ］ピリジン−６−オンを得る。
ｐ−メトキシベンゾイルフェニル）−６,７−ジヒドロ
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−オン４.２５ｇとピ
リジン・塩酸塩３.５ｇの混合物を１６０℃で３時間撹
拌する。その後通常の方法に従って、２−クロロ−３−
メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−ｐ−ヒドロキシベ
ンゾイルフェニル）−６,７−ジヒドロチエノ［２,３−
ｂ］ピリジン−６−オンを得る。
【０１１０】実施例１８９−１９９ 下記表１３に示されるメチル ２−（３−Ｒ−４−Ｒ6
−フェニル）アセトアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフ
ェン−３−カルボキシレート類を用いて、上記実施例１
の方法に準じて、下記表１４に示される２−Ｒ2−３−
Ｒ1−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−４−Ｒ6−フェニ
ル）−６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−
６−オン類を得る。
−フェニル）アセトアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフ
ェン−３−カルボキシレート類を用いて、上記実施例１
の方法に準じて、下記表１４に示される２−Ｒ2−３−
Ｒ1−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−４−Ｒ6−フェニ
ル）−６,７−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−
６−オン類を得る。
【０１１１】
【表１３】 表 １３ 例 Ｒ Ｒ6 Ｒ1 Ｒ2 m.p. 189 Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ 102.5−104° 190 Ｈ Ｈ エチル Ｈ 116−117° 191 Ｈ Ｈ エチル Ｂr 92−93° 192 Ｈ Ｈ エチル Ｃl 89.5−91.5° 193 OC6H5 Ｈ メチル Ｈ 83−85° 194 OC6H5 Ｈ エチル Ｃl 116−118° 195 Ｈ Ｈ CH(CH3)2 Ｃl 70−71° 196 OC6H5 Ｈ CH(CH3)2 Ｃl 61−63° 197 OC6H5 Ｈ シクロヘキシル Ｃl 83.5−84.5° 198 OC6H5 Ｈ シクロプロピル Ｃl 95−97° 199 OC6H5 Ｈ tert.−ブチル Ｃl 63.5−66°
【０１１２】
【表１４】 表 １４ 例 Ｒ Ｒ6 Ｒ1 Ｒ2 Ｒf(CH2Cl2/MeOH 10:１) 189 Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ 0.34 190 Ｈ Ｈ エチル Ｈ 0.38 191 Ｈ Ｈ エチル Ｂr 0.35 192 Ｈ Ｈ エチル Ｃl 0.4 193 OC6H5 Ｈ メチル Ｈ 0.39 194 OC6H5 Ｈ エチル Ｃl 0.59 195 Ｈ Ｈ CH(CH3)2 Ｃl 0.56 196 OC6H5 Ｈ CH(CH3)2 Ｃl 0.58 197 OC6H5 Ｈ シクロヘキシル Ｃl 0.44 198 OC6H5 Ｈ シクロプロピル Ｃl 0.42 199 OC6H5 Ｈ tert.−ブチル Ｃl 0.45
【０１１３】以下に、式Ｉの化合物又はその塩を活性化
合物として含有する製剤例を示す。 製剤例Ａ：錠剤及びコーティング錠 必要に応じて、通常の方法で白糖による糖コーティング
された下記の組成の錠剤が、常法に従って打錠される。 式Ｉの活性化合物 １００mg 微結晶セルロース ２７８.８mg ラクトース １１０mg コーンスターチ １１mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 微粉末二酸化ケイ素 ０.２mg
合物として含有する製剤例を示す。 製剤例Ａ：錠剤及びコーティング錠 必要に応じて、通常の方法で白糖による糖コーティング
された下記の組成の錠剤が、常法に従って打錠される。 式Ｉの活性化合物 １００mg 微結晶セルロース ２７８.８mg ラクトース １１０mg コーンスターチ １１mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 微粉末二酸化ケイ素 ０.２mg
【０１１４】製剤例Ｂ：硬ゼラチンカプセル 通常用いられる二分割の硬ゼラチンカプセルに、下記の
組成の混合物を封入する。 式Ｉの活性化合物 １００mg ラクトース １５０mg セルロース ５０mg ステアリン酸マグネシウム ６mg
組成の混合物を封入する。 式Ｉの活性化合物 １００mg ラクトース １５０mg セルロース ５０mg ステアリン酸マグネシウム ６mg
【０１１５】製剤例Ｃ：ソフトゼラチンカプセル 通常用いられるソフトゼラチンカプセル内に、式Ｉの活
性化合物５０mgとオリーブ油２５０mgの混合物を注入す
る。
性化合物５０mgとオリーブ油２５０mgの混合物を注入す
る。
【０１１６】製剤例Ｄ：アンプル １,２−プロパンジオール２kgに式Ｉの活性化合物２０
０ｇを溶解し、これに水を加えて１０リットルの溶液に
する。この溶液を分注して、活性化合物２０mgを各々含
有するアンプルを得る。
０ｇを溶解し、これに水を加えて１０リットルの溶液に
する。この溶液を分注して、活性化合物２０mgを各々含
有するアンプルを得る。
【０１１７】製剤例Ｅ：経口投与用水性懸濁液 常法により、１回服用分（５ml）中に活性化合物１００
mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００mg、
安息香酸ナトリウム５mg及びソルビトール１００mgを含
有する水性懸濁液を調製する。
mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００mg、
安息香酸ナトリウム５mg及びソルビトール１００mgを含
有する水性懸濁液を調製する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＨ ＡＡＭ ＡＡＭ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＣ ＡＣＣ (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ルドルフ・ゴットシュリッヒ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ヨアヒム・ライブロック ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クリスチァン・ノエ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ミヒャエル・ベルガー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ハンス−ペーター・ブーフシュタラー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中、Ｂは、ＣＨ又はＮを表し、 −Ｙ−Ｚ−は、式： 【化２】 で示される基のいずれかを表し、 ＲはＨ又は式： 【化３】 で示される基のいずれかを表し、 上記式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、それぞれ独立にＨ、Ａ又はＨａｌ
を表し、 Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立にＨ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈ
ａｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、Ｎ(Ａ)2又はＮＨ
Ａｃを表し、 Ｒ6は、Ｈ又はＨａｌを表し、 Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ
Ａ−又は−Ｓ−を表し、 ここでＡは、炭素数１−４のアルキルであり、 Ａｃは、炭素数１−６のアルカノイル、又はベンゾイル
であり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、で示されるチ
エノピリドン類及びその塩。 - 【請求項２】 ２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキ
シ−５−フェニル−６,７−ジヒドロチエノ［２,３−
ｂ］ピリジン−６−オン。 - 【請求項３】 式II： 【化４】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ6及び−Ｙ−Ｚ−は請求項１に定義
のとおり）で示される化合物を環化剤で処理し、さらに
適宜、式Ｉで示される化合物の置換基Ｒを他の置換基Ｒ
に変換し、及び／又は、式Ｉで示される化合物を酸又は
塩基で処理してそれらの塩の１つに変換することを特徴
とする、請求項１記載の式Ｉで示されるチエノピリドン
の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合
物、及び／又は、その生理学的に無害な塩を、少なくと
も一の固形、液状若しくは半液状の担体又はその他の添
加剤とともに、適当な投与形態に製剤することを特徴と
する薬剤の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合
物、及び／又は、その生理学的に無害な塩の、少なくと
も一つを含有することを特徴とする薬剤。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合
物、又はその生理学的に無害な塩の一つの、医薬製造へ
の使用。 - 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合
物、又はその生理学的に無害な塩の一つの、疾病、特に
脳貧血及び精神分裂症治療への使用。
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|---|---|---|---|
| DE4444815A DE4444815A1 (de) | 1994-12-15 | 1994-12-15 | Thienopyridone |
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|---|---|---|---|---|
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-
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