CN1082045A - 咪唑并吡啶 - Google Patents

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CN1082045A
CN1082045A CN93103877A CN93103877A CN1082045A CN 1082045 A CN1082045 A CN 1082045A CN 93103877 A CN93103877 A CN 93103877A CN 93103877 A CN93103877 A CN 93103877A CN 1082045 A CN1082045 A CN 1082045A
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W·米德尔凯
D·多尔斯切
N·伯尔
I·卢斯
K-O·米克
P·谢林
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

通式I的咪唑并吡啶衍生物，其中R1到R4和 Y具有权利要求1所述的含义， 和它们的盐，具有对抗血管紧张肽II的特性和并且特 别具有降低血压的作用。

Description

本发明涉及一种新的咪唑并吡啶衍生物，其通式为Ⅰ
Figure 931038774_IMG5
其中
R1是H或A
R2是H，Hal，OH，OA，COOH，COOA，CONH2，CN，NO2，NH2，NHA，N（A）2，NHCOR5，NHSO2R5，或者1H-5-四唑基，
R3是H，氰基烷基，Ar-烷基，在环烷基团上具有3-8个C原子的环烷基烷基，Het-烷基，Ar′-烷基，R6-CO-烷基，Ar-CO-烷基或Het-CO-烷基，在每种情况下，它的“烷基”部分有1-6个C原子，“烷基部分”的一个H原子可能被COOH或COOA基团取代，
R4是H或Hal，
R5和R6是在每种情况下有1-6个C是子的烷基，其中一个或多个H原子也能被F取代，
Y是O或S，
A是在每种情况下具有高达6个C原子的烷基，链烯基或炔基，
Ar是未取代的苯基或者被Hal，R5，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N（A）2，NHCOR5，NHSO2R5或1H-5-四唑基单取代的苯基，
Ar′是被Ar取代的苯基，
Het是5或6元杂芳族基团，它具有1-3个N，O和/或S原子，也能用苯或吡啶环缩合，和
Hal是F，Cl，Br或I，和它们的盐。
本发明的目的是发现一种新的有价值的化合物，特别是用来制药的化合物。
人们发现，通式Ⅰ的化合物和它们的盐具有很高价值的药理特性，且具有良好的耐药性。尤其是它具有对抗血管紧张肽Ⅱ的特性，因此能用做治疗人和动物的药物活性成分，它尤其能预防和/或治疗心脏病，（血液）循环系统的病和血管病，特别它能治疗由血管紧张肽Ⅱ引起的高血压，醛甾酮过多症和心脏衰竭以及中枢神经系统的紊乱，进一步治疗血管和心脏的肥大和增生，心绞痛，心肌梗塞，（血友病性）出血发作，血管成形术和分流外科手术后的恢复，动脉硬化，眼高血压，青光眼，视网膜黄斑变性，血尿酸过多，肾功能障碍（例如肾功能衰减），复杂的糖尿病如肾性糖尿病或视网膜糖尿病，牛皮癣，血管紧张肽Ⅱ引起的女性器官功能的障碍、思维功能的紊乱，例如，痴呆病，弱智病，记忆功能的障碍，恐惧症、抑郁症和/或癫痫病。
这些效果可以通过常规的体内或体外的方法来测定，例如在美国专利4880804和WO91/14367中所描述的方法，以及A.T.Chiu等人在J.Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874（1989）和P.C.Wong等人在ibid.252，719-725（1990;在老鼠体内）所描述的方法。
本发明涉及通式Ⅰ的化合物，它们的盐以及制备这些化合物和它们的盐的方法，其特征在于通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应：
其中
E是Cl，Br，I，自由OH基或已被功能团改性以获得反应活性的OH基，和
R2具有权利要求1所述的含义，
其中
R1，R3，R4和Y具有权利要求1所述的含义;
或者本发明特征在于通过溶剂分解剂和氧分解试剂的处理，使通式Ⅰ的化合物从它的一种功能衍生物中获得;
和/或特征在于通式Ⅰ的化合物中的一种或更多种的R1，R2，R3，R4和/或Y基团被转化为一种或更多种别的R1、R2、R3、R4和/或Y基团，和/或通式Ⅰ的碱或酸被转化为它的一种盐。
以上所述和以下所述的基团或参数R1至R8，Y，A，Ar，Ar′，Het，Hal和E如果不另指明，就具有通式Ⅰ和Ⅱ所述的同样的含义。
在上述的通式中，A特别是指具有1-6个C原子的，优选1，2，3或4个C原子的烷基，优选甲基或乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基或叔-丁基，或戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。然而，A也可以是在所有情况下有2-6个C原子，优选2，3或4个C原子的链烯基或炔基，尤其是乙烯基，1-或2-丙烯基（烯丙基）1-丙-2-基，1-，2-或3-丁烯基，乙炔基，1-或2-丙炔基（炔丙基），1-，2-或3-丁炔基。
OA基团相应地优选甲氧基，或者乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，乙烯氧基，烯丙氧基，乙炔氧基或炔丙氧基。COOA基团优选甲氧羰基或乙氧羰基，或丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，烯丙氧羰基，炔丙氧羰基。NHA基团优选甲基氨基或乙基氨基。N（A）2基团优选二甲基氨基或二乙基氨基。
Hal优选F，Cl或Br或I。
Ar基优选未取代的苯基，或优选在对位、邻位或间位-被取代的苯基。优选的取代基是COOH，COOA，NO2，1H-5-四唑基。Ar相应地优选苯基，邻-，间-或（特别对）对-羧基苯基，邻-，间-或（特别地）对-甲氧羰基苯基，邻-，间-或（特别地）对-乙氧羰基苯基，邻-，间-或（特别地）对硝基苯基，邻-，间-或（特别地）对-（1H-5-四唑基）苯基，进一步优选邻-，间-或（特别地）对氨基苯基，邻-，间-或（特别地）对-二甲基氨基苯基，邻-，间-或（特别地）对-二乙基氨基苯基，邻-，间-或对甲苯基，邻，间-或对-三氟甲基苯基，邻-，间-或对羟基苯基，邻-间-或对-二甲氧基苯基，邻-，间-或对-氟苯基，邻-，间-或对-氯苯基，邻-，间-或对-溴苯基，邻-，间-或对-碘苯基，邻-，间-或对-氰基苯基，邻-，间-或对-甲基氨基苯基，邻-间-或对-乙酰胺基苯基，邻-，间-或对-三氟乙酰胺基苯基，邻-，间-或对-甲基亚磺酰胺苯基，邻-，间-或对-三氟甲基亚磺酰胺苯基。
Ar′基优选4-联苯基，2′-羧基-4-联苯基，2′-甲氧羰基-4-联苯基，2′-氰基-4-联苯基或2′-（1H-5-四唑基）-4-联苯基。
Het优选2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-，或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，进一步优选1，2，3-三唑基-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑基-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-异吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-，7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，1H-1-，-2-，-5-，-6-或-7-咪唑基〔4，5-b〕吡啶基，3H-2-，-3-，-5-，-6-，-7-咪唑基〔4，5-b〕吡啶基，1H-1--2-，-2-，-4-，-6-或-7-咪唑〔4，5-c〕吡啶基，3H-2-，-3-，-4-，-6-或-7-咪唑〔4，5-c〕吡啶基。
术语“Het”也包括杂芳香环被1个或更多个A基团（优选1个或2个A基团，A基团优选甲基和/或乙基）取代的同系基团，例如3-，4-或5-甲基-2-呋喃基，2-，4-或5-甲基-3-呋喃基，2，4-二甲基-3-呋喃基，3-，4-或5-甲基-2-噻吩基，3-甲基-5-叔-丁基-2-噻吩基，2-，4-或5-甲基-3-噻吩基，2-或3-甲基-1-吡咯基，1-，3-4-或5-甲基-2-吡咯基，3，5-二甲基-4-乙基-2-吡咯基，2-，4-或5-甲基-1-咪唑基，4-甲基-5-吡唑基，4-或5-甲基-3-异噁唑基，3-或5-甲基-4-异噁唑基，3-或4-甲基-5-异噁唑基，3，4-二甲基-5-异噁唑基，4-或5-甲基-2-噻唑基，4-或5-乙基-2-噻唑基，2-或5-甲基-4-噻唑基，2-或4-甲基-5-噻唑基，2，4-二甲基-5-噻唑基，3-，4-，5-或6-甲基-2-吡啶基，2-，4-，5-或6-甲基-3-吡啶基，2-或3-甲基-4-吡啶基，4-甲基-2-嘧啶基，4，6-二甲基-2-嘧啶基，2-，5-或6-甲基-4-嘧啶基，2，6-二甲基-4-嘧啶基，3-，4-，5-，6-或7-甲基-2-苯并呋喃基，2-乙基-3-苯并呋喃基，3-，4-，5，6-或7-甲基-2-苯并噻吩基，3-乙基-2-苯并噻吩基，1-，2-，4-，5-，6-或7-甲基-3-吲哚基，1-甲基-5-或6-苯并咪唑基，1-乙基-5-或6-苯并咪唑基。
Y基团优选O，
R1基团优选A，特别是丁基，进一步优选丙基，戊基或己基。
R2基团优选COOH，进一步优选1H-5-四唑基，COOCH3，COOC2H5，CONH2，CN或NO2。
在R3基团中的“烷基”部分是单独的基团，优选-CH2-，或-CH2CH2-，进一步优选-CH（CH3）-，-（CH2）3-，-（CH2）4-，-（CH2）5-或-（CH2）6-。特别指出，R3优选H;
Ar-烷基例如苄基，1-或2-苯基乙基，邻-，间-或（特别地）对-羧基-苄基，邻-，间-或（特别地）对-甲氧羰基苄基，邻-，间-或（特别地）对-乙氧羰基苄基，邻-，间-，或（特别地）对-硝基苄基，邻-，间-或（特别地）对-氨基苄基，邻-，间-或（特别地）对氰基苄基;环烷基烷基例如环丙基甲基，环丁基-甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1-或2-环己基乙基，环庚基甲基，环辛基甲基;Het-烷基例如（特别地）2-或3-噻吩基甲基，1-或2-（2-噻吩基）-乙基;Ar′-烷基例如4-联苯基-甲基，2′-羧基-4-联苯基甲基，2′-甲氧羰基-4-联苯基-甲基，2′-乙氧羰基-4-联苯基甲基，2′-氰基-4-联苯基甲基，2′-（1H-5-四唑基）-4-联苯基甲基;R6-CO-烷基例如2-氧丙基，2-氧丁基，3-甲基-2-氧丁基，3，3-二甲基-2-氧丁基;
Ar-CO-烷基例如苯甲酰基甲基，邻-、间或对-羧基苯甲酰基甲基，邻-，间或对-甲氧羰基苯甲酰基甲基，邻-，间-或对-乙氧-羰基苯基甲酰基甲基，邻-，间-或对-氰基苯甲酰基甲基，邻-，间-或对-硝基苯甲酰基甲基，邻-，间-或对-氨基苯甲酰基甲基;Het-CO-烷基例如2-噻吩基-羰基-甲基。如果在R3基团中的“烷基”部分的H原子被COOH或COOA取代，那么该基团优选：例如，α-乙氧羰基苄基，α-环己基-α-乙氧羰基甲基，1-乙氧羰基-2-苯基-乙基。
R4基团优选H。
R5和R6基每个都优选A，例如甲基或乙基，和三氟甲基，进一步优选氟甲基，二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基。
通式Ⅰ的化合物可以具有一个或更多的手性中心，因此可以不同的形式存在（不旋光或旋光的）。通式Ⅰ包括所有这些形式。
相应地，本发明尤其涉及通式Ⅰ的化合物，其中至少一个该基团具有上面所指明的一种优选含义。该化合物的一些优选基团可用以下和通式Ⅰ相对应的部分通式Ia到Id来表示，其中没有更准确描述的基团具有在通式Ⅰ中所表述的含义。
但是，其中
在Ia中，R1是具有1-6个C原子的烷基;
在Ib中R2是COOH，COOCH3，COOC2H5，CN，CONH2，NO2或1H-5-四唑基;
在Ic中，R2是COOH，COOCH3，COOC2H5，CN，CONH2，NO2或1H-5-四唑基，并且它在对位上;
在Id中，R2是具有1-6个C原子的烷基和
R2是COOH，COOCH3，COOC2H5，CN，CONH2，NO2或1H-5-四唑基。
进一步优选的化合物是下列通式的化合物：
Ie和Iae，Ibe，Ice和Ide，对应于通式Ⅰ与Ia、Ib、Ic和Id，但是其中附加的R3是H;
If和Iaf，Ibf，Icf和Idf，对应于通式I和IaIb，Ic和Id，但是其中附加的R3是Ar-烷基;
Ig和Iag，Ibg，Icg和Idg，对应于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中附加的R3是苄基、羧基苄基、甲氧羰基苄基、氰苄基、硝基苄基或氨基苄基;
Ih和Iah，Iah，Ich和Idh，对应于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中附加的R3是在环烷基上具有3-8个C原子的环烷基烷基;
Ii和Iai，Ibi，Ici和Idi，对应于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中的附加的R3是Het-烷基;
Ij和Iaj，Ibj，Icj和Idj，对应于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中的附加的R3是Ar′-烷基;
Ik和Iak，Ibk，Ick和Idk，对应于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中的附加的R3是R6-CO-烷基;
Il和Ial，Ibl，Icl和Idl，对应于通式I和Ia，Ib，Ic和Id;但是其中附加的R3是Ar-CO-烷基;
Im和Iam，Ibm，Icm和Idm，对应于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中附加的R3是Het-CO-烷基;
In和Ian，Ibn，Icn和Idn，对应于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中附加的R3是H，苄基，羧基苄基，甲氧羰基苄基，氰基苄基，硝基苄基，氨基苄基，α-羧基-α-环己基甲基，α-环己基-α-甲氧羰基甲基，噻吩基甲基，羧基-4-联苯基甲基，甲氧羰基-4-联苯基甲基，（1H-5-四唑基）-4-联苯基甲基或3，3-二甲基-2-氧丁基;
Io和Iao，Ibo，Ico和Ido，相应于通式I和IaIb，Ic和Id，但是其中附加的R3是H，苄基，对-羧基苄基α-羧基苄基，对-甲氧羰基苄基，α-甲氧羰基苄基，对-氰基苄基，对-硝基苄基，对-氨基苄基，α-羧基-α-环己基甲基，α-环己基-α-甲氧羰基甲基，2-噻吩基甲基，2′-羧基-4-联苯基甲基，2′-甲氧羰基-4-联苯基甲基，2′-（1H-5-四唑基）-4-联苯基甲基或3，3-二甲基-2-氧代-丁基。
特别优选的化合物是在以上提到的通式中附加的Y是0和/或R4是H的那些化合物。
通式Ⅰ的化合物和制备它们的起始原料也可以用公知的方法，（例如在权威者作象Houben-Wegl，Methoden    der    organischen    Chemie（有机化学的方法）Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，尤其在欧洲专利申请AZ-0430709和美国专利4880804）中所描述的方法，在公知并且适合该反应条件下制备，使用公知的变体也是可能的，这里就不再具体地提及了。
如果需要，该起始原料也可以就地形成，以使它们不需要从反应混合物中分离就立刻进一步地反应得到通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅰ的化合物优选由通式Ⅱ和Ⅲ反应而获得。
在通式Ⅱ的化合物中，E优选Cl，Br，I或一个已被官能团改性以获得活性的OH基，例如具有1-6个C原子的烷基磺酰氧（优选甲基磺酰氧或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧（优选苯基或对-甲苯基-磺酰氧）
Ⅱ和Ⅲ的反应可用下列方法较方便地完成，首先，用碱处理把Ⅲ变为盐，例如用碱金属醇化物如CH3ONa或用在一种醇如CH3OH中的或在一种酰胺如二甲基-甲酰胺（DMF）中的叔丁基钾，或用碱金属氢化物如NaH或用在DMF中的碱金属醇化物，然后在惰性溶剂中让该盐和Ⅱ反应，该溶剂例如酰胺（如DMF或二甲基乙酰胺），或亚砜（如二甲基亚砜（DMSO）），合适的温度为-20到100°，优选10到30°。另外合适的碱是碱金属的碳酸盐（如Na2CO3或K2CO3），或碱金属的碳酸氢盐（如NaHCO3或KHCO3）。
一些起始原料，特别是通式Ⅱ的那些原料都是公知的。如果它们不是公知的，也可用类似的公知物质采用公知的方法制备它们。例如，在多磷酸存在下，通过3，4-二氨基-6-R4-1，2-二氢-2-氧代（或-2-硫代-）-吡啶类或3，4-二氨基-2-氯-6-R4-吡啶与通式R1-COOH的羧酸的缩合反应，可获得通式Ⅲ（R3＝H）的化合物。
通过溶剂分解剂（如水解剂）或氢解剂的处理，通式Ⅰ的化合物也可以从它的官能衍生物中获得。
因此，通过使用一种上述的方法制备具有通式Ⅰ的化合物是可能的，但是其中的5-四唑基被在1-位置进行官能改性的5-四唑基（受保护基所保护）所取代。合适的保护基团如下：三苯基甲基，在惰性溶剂或其混合物（例如甲醇或醚/二氯甲烷/甲醇）中，可以用HCl或甲酸将它消去;2-氰乙基，它可以在水/THF中用NaOH消去;和对-硝基苄基，它可以在乙醇中用H2/拉萘（kaney）镍消去。（参照欧洲专利申请AZ-0291969）。
通过把R1，R2，R3，R4和/或Y基团中的一个或多个转变为另外的R1，R2，R3，R4和/或Y，就可能把通式Ⅰ的一种化合物转变为通式Ⅰ的另一种化合物。例如通过还原硝基为氨基的方法（例如在甲醇或乙醇的惰性溶剂中，在拉奈镍或Pd/活性炭上氢化）;和/或通过官能改性的自由氨基和/或羟基;和/或通过溶剂解或氢解复原已经官能改性的氨基和/或羟基;和/或用CN基代替卤原子（例如通过与氰化铜（Ⅰ）反应）;和/或水解腈基而变为COOH基或CONH2基;或利用叠酸衍生物，如在N-甲基-吡咯烷酮中的叠氮化钠或在甲苯中的叠氮化甲基锡，把腈基变为四唑基。
因此，例如，自由氨基可以普通方法用酰氯或酸酐进行酰化;或者，自由羟基和/或NH基可使用未取代或取代的烷基或Ar-烷基的卤化物，或使用醛类（如甲醛）进行烷基化。这些反应可以在一种还原剂（如NaBA4或甲酸）存在下，方便地可在一种惰性溶剂（如二氯甲烷或四氢呋喃）中，和/或在一种碱（如三乙胺或吡啶）存在下，于-60°至+30℃的温度进行。
如果需要，使用常规的方法，利用溶剂分解或氢解，可以把在通式Ⅰ的化合物中的已官能改性的氨基和/或羟基复原。因此，例如，包含一个NHCOR5或COOA基团的通式Ⅰ的化合物可转变为相应的包含有NH2或COOH基团的通式Ⅰ的化合物。例如，在温度为0至100℃，在水，水/THF或水/二噁烷中，使用NaOH或KOH能使酯基水解。
通式Ⅰ中的腈基（R2＝CN或R3＝氰基烷基）和叠氮酸衍生物反应产生通式Ⅰ的四唑基（R2＝1H-5-四唑基和/或R3＝1H-5-四唑基烷基）。优选使用叠氮化三烷基锡（如叠氮化三甲基锡），在一种惰性溶剂，例如芳烃（如甲苯）中，在20到150℃的温度下，优选在80到140℃的温度下：或使用叠氮化钠，在N-甲基吡咯烷酮中，在100到200℃的温度下。
可以使用酸把通式Ⅰ的碱转化为相应的酸加成盐。该反应可能采用的酸尤其是能产生生理上可接受的盐的酸。因此，可能使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸（如盐酸或氢溴酸），磷酸（如正磷酸），和氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族酸，脂环族酸，芳香脂族酸，芳香酸或杂环一元或多元羟酸，磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富马酸、马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲基-或乙基磺酸，乙基二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘的一元磺酸和二元磺酸和月桂基硫酸。带有生理上可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可以用来分离和/或提纯通式Ⅰ的化合物。
另一方面，用碱（例如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸盐）能把含有COOH或四唑基的通式Ⅰ的化合物转变为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或相应的铵盐。优选钾盐。
把这种新型的通式Ⅰ的化合物和它们的生理上可接受的盐以合适的剂量和至少一种赋形剂或添加剂相结合，如果需要，也可和一种或更多种别的活性成分相结合，来制备药物的配方。这种合成的配方可用作治疗人或动物的药品。可选择的赋形剂是那些适合于肠道给药（例如口服或直肠给药）或胃肠外给药或以一种内吸喷雾法给药的有机物或无机物，并且它不和该新型化合物起反应。这些例子是水，植物油类，苯醇类，聚乙二醇类，三乙酸甘油酯和别的脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物类（例如乳糖或淀粉），硬脂酸镁，滑石和纤维素。药片，包覆的药片，胶囊，糖浆，液汁或液滴主要用于口服。漆包覆的药片和有抵抗胃液的包覆层或外壳的胶囊具有特别重要的意义。栓剂用作直肠给药，溶液（优选油状液或水溶液），以及悬浮液，乳状液或灌输剂用作胃肠外给药。对于内吸喷雾法给药，能够使用包括活性成分的喷雾剂，它溶解或悬浮在一种挥发剂或挥发剂混合物（例如烃类如丙烷或丁烷，或碳氟化合物如七氟丙烷）中。在这里以一种或多种附加的生理上相容的溶剂（例如乙醇）是可能的。内吸溶液能够在普通的吸入器协作下给药。此新型的化合物可以冷冻干燥，由此产生的冷冻干燥剂可以用来生产注射制剂。上述配方可以被消毒和/或可以包括添加剂如保持剂，稳定剂和/或湿化剂，乳化剂，用来影响渗透压的盐，缓冲物质和色素和/或调味品。如果需要，它们也可以包括一种或多种别的活性成分，例如一种或多种维生素，利尿剂或抗炎剂。
根据本发明的物质通常和别的商业上使用的公知的制剂给药方式相似，但尤其和美国专利4880804上描述的化合物相类似，优选每剂量大约1mg到1g，特别优选每剂量50mg到500mg每天的剂量优选大约0.1mg到100mg/kg（体重），特别是大约1mg到50mg/kg。但是，对每个病人的具体使用剂量取决于大量的因素，例如取决于所使用的具体的化合物的功效，年龄体重，一般的健康状况，性别，饮食，服药的时间和方式，排泄的频率，药物的结合和具体病症需要治疗的严重程度。优选口服。
在上面和下面，所有的温度用℃。在下面的例子中，“普通的后处理”指的是：如果必要可以加水，如果必要pH值调节到2至10调pH值取决于最终产品的结构，用乙酸乙酯或亚甲基氯化物萃取分离出有机相，用硫酸钠干燥蒸发，然后在硅凝胶上的色层法分离而提纯，和/或通过结晶而提纯。Rf＝在硅凝胶上的Rf（通过薄层色谱法分离，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1）DOI＝-4，5-二氢-4-氧代-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶。
实施例1
19.1克 2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1（或3）H-咪唑〔4，5-c〕吡啶（熔点：285-290°，通过在聚磷酸中于100-140℃然后于170°-180℃，加热3，4-二氨基-2-氯吡啶和戊酸而得到）。在500ml的DMF中溶解，加入16.6克的K2CO3，把混合物搅拌45分钟，滴入27.45克的对溴甲基苯甲酸甲酯溶液，把该混合物在20°时搅拌16个小时，再加入水。沉淀物经过滤分离，用水洗，干燥然后在硅凝胶体上用色层法分离。使用乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇，首先获得2-丁基-3，5-双-对甲氧羰基苄基-DOI（熔点：124℃），然后是2-丁基-3-对甲氧羰基苄基-DOI（熔点：219℃）。
类似地使用对溴甲基苄腈，可获得2-丁基-3，5-双-对氰基苄基-DOI（熔点：122.5℃）和2-丁基-3-对氰基苄基-DOI（熔点：201℃）
类似地从4，5-二氢-4-氧代-2-丙基-1（或3）H-咪唑（4，5-c）吡啶（熔点258°，可由3，4-二氨基-2-氯吡啶和丁酸在聚磷酸中获得），可获得3，5-双-对甲氧羰基苄基-2-丙基-DOI（油状，在乙酸乙酯中Rf为0.51）和3-对甲氧羰基苄基-2-丙基-DOI，熔点235°。
实施例2
和实施例1相类似，从2-丁基-5-（α-环己基-α-甲氧羰基甲基）-DOI（通过2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1（或3）H-咪唑〔4，5-c〕吡啶的苄化获得3-苄基-3H-化合物再和α-溴-α-环己基乙酸甲酯反应获得2-丁基-3-苄基-5-（α-环己基-α-甲氧羰基-甲基）-DOI，然后由氢解作用消去苄基就可获得）和对溴甲苯甲酸甲酯，可获得2-丁基-5-（α-环己基-α-甲氧羰基甲基）-3-对甲氧羰基苄基-DOI，Rf0.63。
实施例3
在N2气氛下，把1.34克的叔丁基钾加到3.39克2-丁基-3-对甲氧羰基苄基-DOI（熔点218-219℃）溶于85ml的DMF溶液中，该混合物在20℃搅拌10分钟，再加入2.16克的对硝基苄基溴化物在35毫升的溶液中，该混合物在20°时搅拌2.5个小时。经普通后处理（在硅凝胶体上用色层法分离，乙酸乙酯），得到2-丁基-3-对甲氧羰基苄基-5-对硝基苄基-DOI熔点142°。
类似地使用2-噻吩甲基氯化物，可获得2-丁基-3-对甲氧羰基苄基-5-（2-噻吩甲基）-DOI。
类似地使用α-溴-α-环己基乙酸甲酯可获得2-丁基-5-（α-环己基-α-甲氧羰基甲基）-3-对甲氧羰基苄基-DOI，Rf.0.63。
类似地使用2-溴-α-苯基乙酸甲酯可获得2-丁基-3-对甲氧羰基苄基-5-α-甲氧羰基苄基-DOI，Rf.0.47。（乙酸乙酯/己烷9∶1）。
类似地使用2-溴-3-苯基丙酸甲酯，可获得2-丁基-3-对甲氧羰基苄基-5-（1-甲氧羰基-2-苯基乙基）-DOI，Rf0.64。
类似地从3-对甲氧羰基苄基-2-丙基-DOI，可得到下面的3-对甲氧羰基苄基-2-丙基-DOI：5-
5-苄基-
5-对硝基苄基-
5-（3，3-二甲基-2-氧代-丁基）-
类似地使用4′-溴甲基联苯基-2-羧基甲酯，从2-丁基-3-对氰基苄基-DOI，可获得2-丁基-3-对氰基苄基-5-（2′-甲氧羰基联苯基-4-甲基）-DOI，熔点65°。
类似地使用氯乙腈，从2-丁基-3-对氰基苄基中，可获得2-丁基-3-对氰基苄基-5-氰基甲基-DOI，熔点197°。
实施例4
把3克的2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1（或3）H-咪唑〔4，5-c〕吡啶溶解在75ml的甲醇中，在20°时搅拌，滴加0.4克Na在10ml甲醇中的溶液。该混合物搅拌45分钟再蒸发，把剩余物溶解在30ml的DMF中，降温到0°，在此温度下，加入含3.7克的对硝基苄基溴化物溶液，在20°时搅拌该混合物16小时，经蒸发和使用普通后处理方法，然后经过色层法分离（硅凝胶，乙酸乙酯/甲苯7∶3），首先得到2-丁基-3，5-双-对硝基苄基-DOI（熔点142-143°），然后得到2-丁基-3-对硝基苄基-DOI（熔点193-194°）。
实施例5
把1克2-丁基-3-对-甲氧羰基苄基-5-对硝基苄基-DOI溶解在50ml的甲醇中，在20°和1巴条件下，使用0.5克 pd-c（5%）进行加氢，直到H2上升后才停止，经蒸发和在硅凝胶体上色层分离（乙酸乙酯/甲醇9∶1）后，得到5-对氨基苄基-2-丁基-3-对甲氧羰基苄基-DOI，熔点59-60°。
实施例6
把1克2-丁基-3-对甲氧羰基苄基-5-对硝基苄基-DOI20ml    1N氢氧化钠溶液，6ml甲醇和18ml    THF的混合物在20°时搅拌16个小时，用盐酸进行酸化，再使用普通的后处理方法得到2-丁基-3-对羧基苄基-5-对硝基苄基-DOI，熔点170°。
类似地通过对相应的甲酯类的水解，得到以下的DOI：
5-对氨基苄基-2-丁基-3-对羧基苄基-，熔点130°。
2-丁基-3-对羧基苄基-，熔点249°，
2-丁基-3，5-双-对羧基苄基-，熔点150°
3-对羧基苄基-2-丙基-，熔点289°
3，5-双-对羧基苄基-2-丙基-，熔点209°，
5-苄基-3-对羧基苄基-2-丁基，熔点212°，K盐，熔点＞300°;
3-对羧基苄基-5-对硝基苄基-2-丙基，熔点300°。
2-丁基-3-对羧基苄基-5-（2-噻吩基甲基）-，熔点201°，
3-对羧基苄基-5-（3，3-二甲基-2-氧代-丁基）-2-丙基-，熔点195°，
2-丁基-3-对羧基苄基-5-α-羧基-α-环己基-甲基，熔点195°，
2-丁基-3-对羧基苄基-5-α-羧基苄基-，倍半水合物，熔点234°，
2-丁基-3-对羧基苄基-5-（1-羧基-2-苯基-乙基）-，熔点253°，
实施例7
2-丁基-3-对氰基苄基-5-（2′-甲氧羰基联苯基-4-甲基）-DOI，和例6相似，与氢氧化钠溶液/甲醇/THF反应，得到2-丁基-3-对氨基甲酰基苄基-5-（2′-羧基联苯基-4-甲基）-DOI，熔点241°，为主要的产物。
实施例8
把4.21克    2-丁基-3，5-双-氰基苄基-DOI，41.2克叠氮化三甲基锡和300ml甲苯的混合物煮沸72个小时并蒸发。在20°时，把残留物在100ml的甲醇盐酸中搅拌2小时，再经普通的后处理方法处理（饱和的NaCl溶液/二氯甲烷）处理后，得到2-丁基-3，5-双-〔（对（1H-5-四唑基-苄基〕-DOI，熔点272°。
类似地从2-丁基-3-对氰基苄基-DOI可获得2-丁基-3-〔对（1H-5-四唑基）苄基〕-DOI。
类似地从2-丁基-3-对氰基苄基-5-（2′-甲氧羰基联苯基-4-甲基）-DOI可获得2-丁基-5-（2′-甲氧羰基联苯基-4-甲基）-3-〔对（1H-5-四唑基）苄基〕-DOI，熔点154°。
类似地从2-丁基-3-对氰基苄基-5-氰基甲基-DOI可获得2-丁基-3-〔对（1H-5-四唑基）-苄基〕-5-（1H-5-四唑基甲基）-DOI，熔点276°（分解）。
以下的例子涉及包含通式Ⅰ或其盐活性成分的药物配方。
例A：药片和包覆的药片
下面组合物的药片可用普通方法压制而成，如果需要，可在药片上包裹一层常用的蔗糖涂层：
通式Ⅰ的活性成分    100mg
微晶状的纤维素    278.8mg
乳糖    110mg
玉米淀粉    11mg
硬脂酸镁    5mg
精细分离的二氧化硅    0.2mg
例B：硬凝胶胶囊
每个双片构成的硬凝胶胶囊中装入
通式Ⅰ的活性成分    100mg
乳糖    150mg
纤维素    50mg
硬脂酸镁    6mg
例C：软凝胶胶囊
在所有情况下，每个普通软凝胶胶囊装入50mg的活性成分和250mg的橄榄油的混合物。
例D：安瓿
对于200克活性成分在2kg    1，2-丙二醇中的溶液，加水稀释至10升，分装入安瓿中，使每只安瓿装有20mg的活性成分。
例E：用作口服药的水悬浮液
用通常的方法制备水悬浮体。每个单位剂量（5ml）包含100mg的活性成分，100mg的羧甲基纤维素钠，5mg的苯甲酸钠，100mg的山梨醇。

Claims (8)

1、一种咪唑并吡啶衍生物，它具有如下通式Ⅰ：
Figure 931038774_IMG2
其中
R1是H或A
R2是H，Hal，OH，OA，COOH，COOA，CONH2，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR5，NHSO2R5或1H-5-四唑基，
R3是H，氰基烷基，Ar-烷基，在环烷基团上有3-8个C原子的环烷基烷基，Het-烷基，Ar′-烷基，R6-CO-烷基，Ar-CO-烷基或Het-CO-烷基，在每种情况下，它的烷基部分有1-6个C原子，“烷基”部分的一个H原子被COOH或COOA基团取代是可能的，
R4是H或Hal，
R5和R6在所有情况下具有1-6个C原子的烷基，其中一个或更多的H原子也能被F取代，
Y是O或S，
A是具有高达6个C原子的烷基，链烯基或炔基，
Ar是未取代的苯基或被Hal，R5，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR5NHSO2R5或1H-5-四唑基单取代的苯基，
Ar′是被Ar取代的苯基，
Het是5或6元杂芳族基团，它具有1-3个N，O和/或S原子，也能与苯或吡啶环缩合，和
Hal是F，Cl，Br或I和它们的盐。
2、a）2-丁基-5-苄基-3-对羧基苄基-4，5-二氢-4，氧代-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶和它的盐;
b）2-丁基-3-对羧基苄基-5-（2-噻吩基甲基）-4，5-二氢-4-氧代-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶和它的盐;
c）5-对氨基苄基-2-丁基-3-对羧基苄基-4，5-二氢-4-氧代-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶和它的盐。
3、根据权利要求1制备通式Ⅰ的咪唑并吡啶类的方法和它们的盐，其特征在于通式Ⅱ的化合物
Figure 931038774_IMG3
其中
E是Cl，Br，I，自由OH基或已被官能改性以获得反应活性的OH基，和
R2具有权利要求1所述的含义，
与通式Ⅲ的化合物起反应
其中
R1，R3，R4和Y具有权利要求1所述的含义，
或者其特征在于通过使用溶解剂和氢分解剂进行处理，使通式Ⅰ的化合物从它的一种官能团衍生物中释放出来，
和/或其特征在于在通式Ⅰ的化合物中一个或多个的R1，R2，R3，R4和/或Y基团被转化为一个或多个其它的R1，R2，R3，R4和/或Y基团，和/或通式Ⅰ的碱或酸被转化为它的一种盐。
4、制备药物配方的方法，其特征在于根据权利要求1的通式Ⅰ的化合物，和/或它的一种生理上可接受的酸加成盐，以合适的剂量和至少一种固态，液态或半液态的赋形剂或添加剂结合在一起。
5、药物配方，其特征在于它包括至少一种根据权利要求1的一种化合物，和/或它的生理上可接受的酸加成盐。
6、根据权利要求1的通式Ⅰ的化合物，和它的生理可接受的酸加成盐，是用来控制疾病的。
7、使用根据权利要求1的通式Ⅰ的化合物，和/或它们的生理上可接受的酸加成盐，可制备一种药物。
8、在控制疾病时，使用根据权利要求1的通式Ⅰ的化合物，和/或它们的生理上可接受的酸加成盐。
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