CZ58193A3

CZ58193A3 - Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon

Info

Publication number: CZ58193A3
Application number: CZ93581A
Authority: CZ
Inventors: Werner Dr Mederski; Dieter Dr Dorsch; Norbert Dr Beier; Ingeborg Dr Lues; Klaus-Otto Dr Minck; Pierre Prof Dr Schelling
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1992-04-06
Filing date: 1993-04-05
Publication date: 1994-01-19
Also published as: HU9300999D0; CN1082045A; ZA932459B; KR930021638A; AU3673193A; PL298392A1; HUT64342A; NO931302L; NO931302D0; CA2093290A1; EP0564960A1; DE4211474A1; SK27193A3; JPH0625239A

Description

výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové deriváty imidazopyridinu, jakož i jejich soli, obecného vzorce I

kde r! představuje atom vodíku nebo A;

R představuje atom vodíku, Hal, OH, OA, COOH, COOA, COL·^,

CN, N0₂, NH₂, NHA, N(A)₂, NHCOR⁵, NHSO₂Ř⁵ nebo lH-5-tetrazolyl;

R představuje atom vodíku, kyanalkyl, Ar-alkyl, cykloalkylalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině, Het-alkyl, Ar'-alkyl, R⁵-CO-alkyl, Ar-CO-alkyl nebo Het-CO-alkyl vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž je den vodíkový atom v alkylové části je popřípadě substituován skupinou COOH- nebo COOA-;

R představuje atom vodíku nebo Hal;

R⁵ a R⁵ představuje vždy alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden nebo více atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru;

Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;

A představuje alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy až se 6 atomy uhlíku;

Ar představuje fenylskupinu, která je nesubstituované nebo popři pádě monosubstituovaná zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího Hal, R⁵, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR⁵, NHSO2R⁵ a lH-5-tetrazolyl;

Ar' představuje fenylskupinu substituovanou Ar;

Het představuje pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je také popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a

Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Základním úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména kterých by bylo možno použít pro výrobu léčiv.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vykazují velmi cenné farmakologické vlastnosti zároveň s dobrou snášenlivostí. Tyto sloučeniny vykazují zejména vlastnosti antagonisty angiotensinu-II a mohou se .proto používat jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, zvláště pro profylaxi a/nebo léčení srdečních, oběhových a cévních chorob. Především se jedná o použití při léčení hypertense závislé na angiotensinu II, aldosteronismu a srdeční insuficience, dále poruch centrálního nervového systému, dále hypertrofie a hyperplasie cév a srdce, angíny pectoris, srdečního infarktu, mrtvice, restenos po angioplastice nebo operacích by-pass, arteriosklerosy, glaukomů, makulární degenerace, hyperurikémie, poruch funkce ledvin, například selhání ledvin, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, psoriasis, poruch ženských rozmnožovacích orgánů zprostředkovaných angiotensinem II, poruch vnímání, například demence, amnésie, poruch paměti, stavů strachu, depresí a/nebo epilepsie. Tyto účinky lze ověřit obvyklými metodami in vitro nebo in vivo, jak jsou popsány například v patentovém spise US 4 800 804 a v WO 91/14367, dále A. T. Chiu a další, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 až 874 (1989) a P. C. Wong a další, tamtéž 252, 719 až 725 (1990; in vivo, na krysách).

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich soli, jakož i způsob výroby těchto sloučenin a jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

E-CH₂

R2 (II) kde

E představuje chlor, brom, jod nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a

R má význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce III

kde

4

R , R , R a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I;

nebo že se sloučenina obecného vzorce I uvolní působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla ze svých funkčních derivátů;

a/nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I obmění jeden ne12 3 4 bo více zbytků R , R , R , R a/nebo Y 2a jeden nebo více jiných zbytků r\ , R^, R^ a/nebo Y a/nebo se báze nebo kyselí na obecného vzorce I převede na některou ze svých solí.

V předchozím i následujícím textu mají zbytky, popřípadě

1^8 parametry R až R , Y, A, Ar, Ar', Het, Hal a E významy uvedené u obecných vzorců I a II, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Ve výše uvedených obecných vzorcích A představuje zejména alkyl s 1 až 6, přednostně 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, přednostně methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl, dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-, 1/2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl -1-methylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropyl. A však také popřípadě představuje alkenyl nebo alkinyl vždy se 2 až 6, přednostně 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zejména vinyl, 1- nebo 2-propenyl (allyl), l-propen-2-yl, 1—, 2nebo 3-butenyl, ethinyl, 1- nebo 2-propinyl (propargyl), 1-,

2- nebo 3-butinyl.

V souladu s tím představuje zbytek OA přednostně methoxy, dále ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, vinyloxy, allyloxy, ethinyloxy nebo propargyloxy. Skupina COOA představuje přednostně methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, dále propyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, butyloxykarbonyl, isobutyloxykarbony1, allyloxykarbonyl a propargyloxykarbonyl. Skupina NHA představuje přednostně methylamino nebo ethylamino. Skupina N (A) 2 představuje přednostně dimethylamino nebo diethylamino.

Hal představuje přednostně fluor, chlor nebo brom, ale také jod.

Zbytek Ar představuje přednostně nesubstituovanou fenylskupinu, dále přednostně fenylskupinu substituovanou v p-poloze, ale také fenylskupinu substituovanou v o- nebo m-poloze. Přednostními substituenty jsou skupiny COOH, COOA, NO2 a ΙΗ-5-tetrazolyl. V souladu s tím Ar představuje přednostně fenyl, 0-, m- nebo (zejména) p-karboxyfenyl, o-, m- nebo (zejména) p-methoxykarbonylfenyl, 0-, m- nebo (zejména)- p-ethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo (zejména)- p-nitrofenyl, o-, m- nebo (zejména) p-(lH-5-tetrazolyl)fenyl, dále přednostně 0-, m- nebo (zejména) p-aminofenyl, o-, m- nebo (zejména p-dimethylaminofenyl, 0-, m- nebo (zejména) p-diethylaminofenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-trifluormethylfenyl, 0-, m- nebo p-hydroxyfenyl, o-, m- nebo p-methoxyfenyl, o-, m- nebo p-fluorfenyl, 0-, mnebo p-chlorfenyl, o-, m- nebo p-bromfenyl, o-, m- nebo p-jodfenyl, o-, m- nebo p-kyanfenyl, 0-, m- nebo p-methylaminofenyl, o-, m- nebo p-acetamidofenyl, o-, m- nebo p-trifluoracetamidofenyl, o-, m- nebo p-methylsulfonamidofenyl, 0-, m- nebo p-trifluormethylsulfonamidofenyl.

Zbytek Ar* představuje přednostně 4-bifenylyl, 2'-karboxy-4-bifenylyl, 2’-methoxykarbonyl-4-bifenylyl, 2'-kyan-4-bifenylyl nebo 2(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4-bifenylyl.

Het představuje přednostně 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl,

1- , 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-,

4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl,

2- , 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, dále přednostně 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3nebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3nebo -5-yl, 2,1,5-thiadiazol-3- nebo -4-yl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-,

4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo

7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolyl, 1-, 2-,

4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5- nebo 6- nebo 7-benzthiazoyl, 2-,

4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,36

-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-,

4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolyl, 1H-1-, -2-, -5-,

-6- nebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6-, nebo 7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- nebo 7-imidazo/4,5-c/pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl .

Výraz Het zahrnuje také homologní zbytky, v nichž je heteroaromatický kruh substituován jednou nebo více, přednostně jednou nebo dvěma skupinami A, přednostně methylskupinami a/nebo ethy1skupinámi. Jako příklady takových homologních zbytků lze uvést 3-, 4- nebo 5-methyl-2-furyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-furyl, 2,4-dimethyl-3-furyl, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-thienyl,

3-methyl-5-terc.butyl-2-thienyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-thienyl,

2- nebo 3-methyl-l-pyrrolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-pyrrolyl, 3,5-dimethyl-4-ethyl-2-pyrrolyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-l-imidazolyl, 4-methyl-5-pyrazolyl, 4- nebo 5-methyl-3-isoxazolyl,

3- nebo 5-methyl-4-isoxazolyl, 3- nebo 4-methyl-5-isoxazolyl,

3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 4- nebo 5-methyl-2-thiazolyl, 4nebo 5-ethyl-2-thiazolyl, 2- nebo 5-methyl-4-thiazolyl, 2- nebo

4- methyl-5-thiazolyl, 2,4-dimethyl-5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-methyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-methyl-4-pyridyl, 4-methyl-2-pyrimidinyl, 4,6-dimethyl-2-pyrimi dinyl, 2-, 5- nebo 6-methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimethy1-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzofuryl, 2-ethyl-3-benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzothienyl, 3-ethyl -2-benzothienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-3-indolyl, l-methyl-5- nebo -6-benzimidazolyl, l-ethyl-5- nebo -6-benzimidazolyl.

Zbytek Y představuje přednostně atom kyslíku.

Zbytek představuje přednostně A, zejména butyl, dále přednostně propyl, pentyl nebo hexyl.

Ί

Zbytek R představuje přednostně COOH, dále přednostně ΙΗ-5-tetrazolyl, COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂, CN nebo N0_2>

Ve zbytku R^ představuje alkylová část v jednotlivých skupinách: přednostně -CH₂~ nebo -CH₂CH₂-, dále přednostně

-CH(CH₃)-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- nebo -(CH₂)_g-. Konkrét- . ně má R^ přednostně význam vodíku; Ar-alkylu, jako je benzyl,

1- nebo 2-fenylethyl, o-, m- nebo (zejména) p-karboxybenzyl, o—, m- nebo (zejména) p-methoxykarbonylbenzyl, o-, m- nebo (zejména)- p-ethoxykarbonylbenzyl, o-, m- nebo (zejména p-nitrobenzyl, o-, m- nebo (zejména) p-aminobenzyl, o-, m- nebo (zejména) p-kyanbenzyl; cykloalkylaikylu, jako je cyklopropylmethy1, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethy1, 1- nebo 2-cyklohexylethyl, cykloheptylmethyl, cyklooktylmethyl; Het-alkylu, jako je'(zejména) 2- nebo 3-thienylmethy1, 1- nebo 2-(2-thienyl)ethyl; Ar*-alkylu, jako je 4-bifenylylmethy1, 2'-karboxy-4-bifenylylmethy 1, 2'-methoxykarbonyl-4-bifenylylmethyl, 2'-ethoxykarbonyl-4-bifenylylmethyl, 2'-kyan-4-bifenylylmethyl, 2'-(1H-5g

-tetrazolyl)-4-bifenylylmethyl; R -CO-alkylu, jako je 2-oxopropyl,

2- oxobutyl, 3-methyl-2-oxobutyl, 3,3-dimethyl-2-oxobutyl; Ar-CO-alkylu, jako je benzoylmethyl, o-, m- nebo p-karboxybenzoylmethyl, o-, m- nebo p-methoxykarbonylbenzoylmethyl, o-, m- nebo p—ethoxykarbonylbenzoylmethy1, o-, m- nebo p-kyanbenzoylmethy1, o-, mnebo p-nitrobenzoylmethyl, o-, m- nebo p-aminobenzoylmethy1; Het-CO-alkylu, jako je 2-thienylkarbonylmethyl. Pokud je vodíkový atom v alkylové části zbytku R^ nahrazen, pak má tento zbytek přednostně význam například <X-ethoxykarbonylbenzylu, ůfc-cyklohexyl-0(-ethoxykarbonylmethylu, 1-ethoxykarbony1-2-feny1ethylu.

Zbytek R přednostně představuje atom vodíku.

6

Zbytky R a R představují vždy přednostně alkyl,jako je methyl nebo ethyl, jakož i trifluormethyl, dále přednostně fluormethyl, difiuormethyi, pentafluorethyl nebo heptafluorpropyl.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a proto se mohou vyskytovat v různých - opticky aktivních nebo opticky inaktivních - formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.

V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze shora jmenovaných zbytků má výše uvedený přednostní význam. Některé přednostní skupiny sloučenin je možno vyjádřit následujícími dílčími vzorci Ia až Id, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichž blíže nepopsané zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v dílčím vzorci Ia R^2- představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

v dílčím vzorci Ib R² představuje COOH, COOCHg, COOC₂H₃, CN, CONH₂, N0₂ nebo lH-5-tetrazolyl;

v dílčím vzorci Ic R² představuje COOH, COOCH^, COOC^^H^, CN, CONH₂, N0₂ nebo lH-5-tetrazolyl a stojí v p-poloze;

v dílčím vzorci Id představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R² představuje COOH, COOCH₃, COOC^g, CN,

CONH₂, N0₂ nebo ΙΗ-5-tetrazolyl.

Dále se dává přednost sloučeninám dílčích vzorců:

le, jakož Iae, lbe, Ice a Ide, které odpovídají obecným vzorcům

I, jakož i Ia, Ib, Ic a Id, navíc v nich R² představuje atom vodíku;

lf, jakož i Iaf, Ibf, Icf a Idf, které odpovídají obecným vzorcům

I, jakož i Ia, Ib, Ic a Id, navíc v nich však R představuje Ar-alkyl;

lg, jakož i Iag, Ibg, Icg a Idg, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, Ib, Ic a Id, navíc v nich však R² představuje benzyl, karboxybenzyl, methoxykarbonylbenzyl, kyanbenzyl, nitrobenzyl nebo aminobenzyl;

lh, jakož i Iah, Ibh, leh a Idh, ktere odpovídají obecným vzorcům

I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R představuje cykloalkylaiky1 se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části;

li, jakož i Iai, Ibi, lei a Idi, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, lb, Ic a Id', navíc v nich však R³ představuje Het-alkyl;

lj, jakož i laj, lbj, Icj a Idj, které odpovídají obecným vzorcům

I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R představuje Ar'-alkyl;

lk, jakož i lak, Ibk, lek a Idk, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R³ představuje R⁶-CO-alkyl·;

ll, jakož i Ial, Ibl, Icl a Idl, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R³ představuje Ar-CO-alkyl;

lm, jakož i lam, Ibm, lem a Idm, které odpovídají obecným vzorcům

I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R představuje Het-CO-alkyl;

ln, jakož i lan, Ibn, len a Idn, které odpovídají obecným vzorcům

I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R představuje atom vodíku, benzyl, karboxybenzyl, methoxykarbonylbenzyl, kyanbenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, <*.-karboxy-ot-cyklohexyImethyl, oL-cyklohexyl-oC-methoxykarbony Imethyl, thieny Imethyl, karboxy-4-bi fenylyImethyl, methoxykarbonyl-4-bifenylyImethyl, (ΙΗ-5-tetrazolyl)-4-bifenylyImethyl nebo 3,3-dimethyl-2-oxobutyl;

lo, jakož Iao, Ibo, Ico a Ido, které odpovídají obecným vzorcům I, jakož i Ia, lb, Ic a Id, navíc v nich však R³ představuje atom vodíku, benzyl, p-karboxybenzyl, ot-karboxybenzyl, p-methoxykarbonylbenzyl, oó-methoxykarbony lbenzyl, p-kyanbenzyl, p-nitrobenzyl, p-aminobenzyl, o(-karboxy-<-cyklohexyImethyl, oC-cyklohexyl-4»-methoxykarbony Imethyl, 2-thienylmethy 1, 2'-karboxy-4-bifenylylmethyl, 2'-methoxykarbonyl-4-bifenylyImethyl, 2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-4-bifenylyImethyl nebo 3,3-dimethyl-2-oxobutyl.

Zvláštní přednost se dává sloučeniným všech výše uvedených obecných vzorců, v nichž navíc Y představuje atom kyslíku a/nebo R^ představuje atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu lze ostatně připravit o sobě známými metodami, jak jsou popsány v literatuře, například standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; zejména však v EP-A2-0 430 709 a patentovém spise US 4 880 804, a to za rekačních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Při tom se také může používat o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.

Je-li to žádoucí, je možno výchozí látky připravovat také in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechávají reagovat přímo dále za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I lze přednostně získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.

Ve sloučeninách obecného vzorce II E představuje přednostně chlor, brom, jod nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (přednostně methylsulfonyloxy) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 at 10 atomy uhlíku (přednostně fenyl- nebo p-tolylsulfonyloxyskupina).

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce III převede působením báze na sůl, například působením alkoxidu alkalického kovu, jako je methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný v alkoholu, jako methanoiu nebo v amidu, jako dimethylformamidu (DMF) nebo působením hydridu alka lického kovu, jako je natriumhydrid nebo působením alkoxidu alkalického kovu v DMF. Tato sůl se poté nechá reagovat v inert ním rozpouštědle, například amidu, jako je DMF nebo dimethylacetamid nebo sulfoxidu, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), se sloučeninou obecného vzorce II, účelně při teplotě -20 až 100°C přednostně 10 až 30°C. Jako báze jsou vhodné také uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.

Výchozí látky, zejména ty, které spadají do rozsahu obecného vzorce II, jsou zčásti známé. Pokud známé nejsou, lze je připravit známými metodami podobně jako látky známé. Sloučeniny obecného vzorce III, v nichž R^J představuje atom vodíku, lze získat například kondenzací 3,4-diamino-6-R -1,2-dihydro-2-oxo- (případně -2-thioxo-) pyridinu nebo 3,4-diamino-2-chlor-6

1

-R -pyridinu s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R -COOH za přítomnosti kyseliny polyfosforečné.

Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou uvolňovat ze svých funkčních derivátů působením solvolytických, například hydrolytických nebo hydrogenolytických činidel.

Shora popsanými způsoby tedy lze připravovat sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak namísto 5-tetrazolylskupiny obsahují 5-tetrazolylskupinu funkčně obměněnou v poloze 1 (chráněnou chránící skupinou). Jako chránící skupiny jsou vhodné například trifenylmethylskupina, která je odštěpitelná působením kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například methanolu nebo směsi ether/dichlormethan/methanol; 2-kyanethylskupina, odštěpitelné působením hydroxidu sodného ve směsi voda/THF nebo p-nitrobenzylskupina, odštěpitelné působením vodíku za přítomnosti Raneyova niklu v ethanolu (viz EP-A2-0 291 969).

Dále je možné sloučeniny obecného vzorce I převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se jeden nebo více zbytků r\ , R³, R^ a/nebo Y převede na jiný zbytek r\ R³,

4

R , R a/nebo Y. Tak se například nitroskupina redukuje na aminoskupinu, například hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu a/nebo se funkčně obmění volná aminoskupina nebo hydroxyskupina a/nebo se solvolyticky nebo hydrogenolyticky uvolní funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina a/nebo se nahradí atom halogenu, například reakcí s kyanidem mědným, kyanoskupinou a/nebo se hydrolyzuje nitrilová skupina na karboxyskupinu a/nebo se nitrilová skupina nechá reagovat s derivátem kyseliny azidovodíkové, například natriumazidem v N-methylpyrrolidonu nebo trimethylcínazidem v toluenu za vzniku tetrazolylskupiny.

Tak je například možno obvyklým způsobem acylovat volné aminoskupiny reakcí s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat volné hydroxyskupiny a/nebo iminoskupiny působením nesubstituovaného nebo substituovaného alkylhalogenidu nebo Ar-alkylhalogenidu nebo aldehydu, jako formaldehydu, za přítomnosti redukčního činidla, jako tetrahydroboritanu sodného nebo kyseliny mravenčí, účelně v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo THF a/nebo za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu při teplotě -60 až 30°C.

Je-li to žádoucí lze ve sloučeninách obecného vzorce I solvolyticky nebo hydrogenolyticky podle obvyklých metod uvolnit funkčně obměněnou amino- a/nebo hydroxyskupinu. Tak se například může sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu NHCOR³- nebo COOA, převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která namísto toho obsahuje skupinu NH2” nebo COOH Esterové skupiny je možno zmýdelňovat například působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě, směsi vody a THF nebo směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 100°C.

Reakce nitrilů obecného vzorce I, kde R představuje CN nebo R představuje kyanalkyl, s deriváty kyseliny azidovodí2 kové vede ke vzniku tetrazolů obecného vzorce I, kde R před3 stavuje ΙΗ-5-tetrazolyl a/nebo R představuje ΙΗ-5-tetrazolylalkyl. Pro reakci se přednostně používá trialkylcínazidu, jako trimethylcínazidu v inertním rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku, jako toluenu, při teplotě 20 až 150°C, přednostně 80 až 140°C, nebo se používá natriumazidu v N-methylpyrrolidonu při teplotě asi 100 až 200°C.

Báze obecného vzorce I je možno reakcí s kyselinami převádět na příslušné adiční soli s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky vhodné soli. Tak lze používat například anorganických kyselin, například sírové, dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečňá, a amidosulfonové kyseliny. V úvahu přicházejí dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo vícesytné karboxylové nebo sulfonové kyseliny nebo kyseliny odvozené od kyseliny sírové, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalen-mono- a -disulfonová a kyselina laurylsírová.

Solí s kyselinami, jež nejsou fyziologicky vhodné, například pikrátů, lze používat pro isolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně je možno sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxyskupinu nebo tetrazolylskupinu převádět reakcí s bázemi, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným nebo uhličitanem sodným nebo draselným, na odpovídající soli s kovy, zejména kovy alkalickými nebo kovy alkalických zemin, nebo na odpovídající soli amonné. Draselným solím se dává přednost.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli se mohou používat pro přípravu farmaceutických přípravků. Při tom se tyto sloučeniny zpracují spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a - je-li to žádoucí - také spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných přípravků je možno používat jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální podávání nebo pro podávání ve formě inhalačního spreje a které s novými sloučeninami podle vynálezu nereagují. Takovým nosičem je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearan hořečnatý, mastek nebo celulóza. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky; pozornost si zaslouží zejména' lakované tablety a kapsle s povlaky, popřípadě tobolkami odolnými vůči žaludečním štavám. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální podávání roztoky, především olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů lze používat sprejů, které obsahují účinou látku bud rozpuštěnu nebo suspendovánu v hnacím plynu nebo propelentové směsi (jako jsou například uhlovodíky, jako propan nebo butan nebo fluorované uhlovodíky, jako heptafluorpropan). Účinné látky se přitom používá účelné v mikronizované formě, přičemž může být přítomno jedno nebo více přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědšl, například ethanol. Inhalační roztoky lze aplikovat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny podle vynálezu je také možno lyofilizovat a získaných lyofilizátů používat například pro přípravu injekčních přípravků. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla nebo stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatizační látky. Je-li to žádoucí, mohou také sloučeniny podle vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů, diuretika nebo antiflogistika.

Látky podle vynálezu je zpravidla možno podávat podobně jako jiné známé, na trhu dostupné přípravky, zejména však v analogii se sloučeninou popsanou v US 4 880 804. Přednostní dávka je asi 1 mg až 1 g, zejména 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně mezi asi 0,1 a 100 mg/kg, zejména 1 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka pro toho kterého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta, na jeho pohlaví, stravě, na době a cestě podávání, rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, které je léčeno. Přednost se dává orální aplikaci.

V následujících příkladech se pod pojmem obvyklé zpracování rozumí následující postup:

Je-li to žádoucí, přidá se voda, v závislosti na povaze konečného produktu se popřípadě nastaví hodnota pH na 2 až 10, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

Rf = Rf získané chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol ,9:1, jako elučního činidla.

DOI představuje -4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo/4,5-c/pyridin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Rozpustí se 19,1 g 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-imidazo/4,5-c/pyridinu (o teplotě tání 285 až 290°C, který lze získat tak, že se zahřívá 3,4-diamino-2-chlorpyridin a kyselina valerová v kyselině polyfosforečné nejprve na 100 až 140°C a poté na 170 až 180°C) v 500 ml DMF. Roztok se smísí s 16,6 g uhličitanu draselného a míchá se 45 minut. Potom se ke směsi přikape roztok 27,45 g methylesteru p-brommethylbenzoové kyseliny a směs se míchá 16 hodin při teplotě 20°C,.načež se smísí s vodou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Zbytek se chromatografuje na silikagelu.

Při použití ethylacetátu a poté směsi ethylacetátu a methanoiu se získá nejprve 2-butyl-3,4-bis-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI o teplotě tání 124°C a poté 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI o teplotě tání 219°C.

Podobně se reakcí p-brommethylbenzonitrilu získá 2-butyl-3,5-bis-p-kyanbenzyl-DOI o teplotě tání 122,5 °C a 2-butyl-3-p-kyan benzyl-DOI o teplotě tání 201°C.

Podobně se z 4,5-dihydro-4-oxo-2-propyl-l(nebo 3)H-imidazo/4,5-c/pyridinu (o teplotě tání 258°C; který lze získat z 3,4-diamino-2-chlorpyridinu a kyselině máselné v kyseliny polyfosforečné) získá 3,5-bis-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI (olej; Rf 0,51 v ethylacetátu) a 3-methoxykarbony1benzyl-2-propyl-DOI o teplotě tání 235°C.

Příklad 2

Podobně jako v příkladu 1 se z 2-butyl-5-(d(-cyklohexyl-ťX-methoxykarbonylmethyl) -DOI /který lze získat tak, že se benzyluje 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-imidazo/4,5-c/pyridin za vzniku 3-benzyl-3H-sloučeniny, která se nechá reagovat s methylesterem kyseliny Λ-brom-iX-cyklohexyloctové na 2-butyl-3-benzyl-5- (<X-cyklohexyl-ťX-methoxykarbony lme thyl) -DOI, ze kterého se hydrogenolyticky odštěpí benzylskupina/ a methylesteru kyseliny p-brommethylbenzoové získá 2-butyl-5-(Λ-cyklohexyl -(X-me thoxy kar bony lme thyl) -3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI, Rf 0,63.

Příklad 3

K roztoku 3,39 g 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI o teplotě tání 218 až 219°C v 85 ml DMF se pod atmosférou dusíku přidá 1,34 g terč.butoxidu draselného a směs se míchá 10 minut při teplotě 20°C, načež se přidá roztok 2,16 g p-nitrobenzylbromidu ve 35 ml DMF a míchá se dále 2,5 hodiny při 20°C. Po obvyklém zpracování (chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu) se získá 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-p-nitrobenzyl-DOI o teplotě tání 142°C.

Podobně se z 2-thienylmethylchloridu získá 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-(2-thienylmethyl)-DOI.

Podobně se z methylesteru ‘X.-bromAX-cyklohexyloctové kyseliny získá 2-butyl-5-(<X-cyklohexyl-č(-methoxykarbonylmethyl)-3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI, Rf 0^63.

Podobně se z methylesteru Λ-brom-CX-fenyloctové kyseliny získá 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-J(-methoxykarbony 1benzyl-DOI, Rf 0,47 (za použití směsi ethylacetát/hexan 9:1).

Podobně se z methylesteru 2-brom-3-fenylpropionové kyseliny získá 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-(1-methoxykarbonyl-2-fenylethyl)-DOI, Rf 0,64.

Podobným způsobem se z 3-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI získá:

5-benzyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI;

5-p-nitrobenzyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI a

5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3-p-methoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DOI

Podobně se ze 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-DOI a methylesteru 4'-brommethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny získá 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-DOI o teplotě tání 65°C.

Podobně se z 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-DOI a chloracetonitrilu získá 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-kyanmethyl-DOI o.teplotě tání 197°C.

Příklad 4

K roztoku 3 g 2-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-l-(nebo 3)H-imidazo/4,5-c/pyridinu v 75 ml methanoiu se za míchání při teplotě 20°C přikape roztok 0,4 g sodíku v 10 ml methanoiu. V míchání se pokračuje ještě 45 minut, načež se roztok odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml DMF a ochladí na teplotu 0°C. Za této teploty se k roztoku přidá roztok 3,7 g p-nitrobenzylbromidu a směs se míchá 16 hodin při 20°C, načež se odpaří. Po obvyklém zpracování a chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu 7 : 3 se získá nejprve 2-butyl-3,4-bis-p-nitrobenzyl-DOI o teplotě tání 142 až 143°C a poté 2-butyl-3-p-nitrobenzyl-DOI o teplotě tání 193 až 194°C.

Příklad 5

Rozpustí se 1 g 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-p-nitrobenzyl-DOI v 50 ml methanoiu. Získaný roztok se podrobí hydro19 genaci při 20°C a tlaku 0,1 MPa za přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlí až do skončení absorpce vodíku. Poté se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu 9 : 1, čímž se získá 5-p-aminobenzyl-2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-DOI o teplotě tání 59 až 60°C.

Příklad 6

Směs 1 g 2-butyl-3-p-methoxykarbonylbenzyl-5-p-nitrobenzyl-DOI, 20 ml IN hydroxidu sodného, 6 ml methanolu a 18. ml THF se míchá 16 hodin při 20°C. Poté se směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracování se získá 2-buty1-3-p-karboxybenzyl-5-p-nitrobenzyl-DOI o teplotě tání 170°C.

Podobně se zmýdelněním odpovídajících methylesterů získají následující DOI:

5-p-aminobenzyl- 2-butyl-3-p-karboxybenzyl-, o teplotě tání 130°C;

2-butyl-3-p-karboxybenzyl-, o teplotě tání 249°C;

2- butyl-3,5-bis-p-karboxybenzyl-, o teplotě tání 150°C;

3- p-karboxybenzyl-2-propyl-, o teplotě tání 289°C;

3,5-bis-p-karboxybenzyl-2-propyl-, o teplotě tání 209°C;

5-benzyl-3-p-karboxybenzyl-2-butyl-, o teplotě tání 212°C; ve for mě draselné soli o teplotě tání nad 300°C;

3-p-karboxybenzyl-5-p-nitrobenzyl-2-propyl-, o teplotě tání 300°C;

2- butyl-3-p-karboxybenzyl-5-(2-thienylmethyl)-, o teplotě tání 201°C;

3- p-karboxybenzyl-5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-propyl-, o teplotě tání 195°C;

2-butyl-3-p-karboxybenzyl-5-ýí-karboxy-íX-cyklohexy lmethyl-, o teplotě tání 195°C;

2-butyl-3-p-karboxybenzyl-5-í/-karboxybenzyl-, ve formě seskvihydrátu o teplotě tání 234°C a

2-butyl-3-p-karboxybenzyl-5-(l-karboxy-2-fenylethyl)-, o teplotě tání 253°C.

Příklad 7

Podobně jako v příkladu 6 se nechá reagovat 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-DOI se směsí hydroxidu sodného, methanolu a THF, čímž se jako hlavní produkt získá 2-butyl-3-p-karbamoylbenzyl-5-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-DOI o teplotě tání 241°C.

Příklad 8

Směs 4,21 g 2-butyl-3,5-bis-p-kyanbenzyl-DOI, 41,2 g trimethylcínazidu a 300 ml toluenu se vaří 72 hodin a poté se odpaří. Zbytek se míchá 2 hodiny při 20°C se 100 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové. Po obvyklém zpracování za použití směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a dichlormethanu se získá 2-butyl-3,5-bis-/p-(ΙΗ-5-tetrazolyl)benzyl/-DOI o teplotě tání 272°C.

Podobně se z 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-DOI získá 2-butyl-3—/p—(lH-5-tetrazolyl)benzyl/-DOI.

Podobně se z 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-(2'-methoxykarbonylbif eny lyl-4-methyl) -DOI získá 2-butyl-5-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-3-/p-(ΙΗ-5-tetrazolyl)benzyl/-DOI o teplotě tání 154°C.

Podobně se ze 2-butyl-3-p-kyanbenzyl-5-kyanmethyl-DOI získá 2-butyl-3-/p-(lH-5-tetrazolyl)benzyl/-5-(lH-5-tetrazolylmethyl)-DOI o teplotě tání 276°C (za rozkladu).

Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.

Příklad A Tablety a dražé

Obvyklým způsobem se lisují tablety následujícího složení, které je možno - je-li to žádoucí - potáhnout obvyklým povlakem na bázi sacharózy:

Účinná látka obecného vzorce I	100	mg
mikrokrystalická celulóza	278,8	mg
laktóza	110	mg
kukuřičný škrob	11	mg
stearan hořečnatý	5	mg
oxid křemičitý, jemnozrnný	0,2	mg

Příklad B

Tvrdé želatinové kapsle

Obvyklé dvoudílné tvrdé želatinové že každá obsahuje náplň tohoto složení:	kapsle se	plní
Účinná látka obecného vzorce I	100	mg
laktóza	150	mg
celulóza	50	mg
stearan hořečnatý	6	mg

Příklad C

Měkké želatinové kapsle

Obvyklé měkké želatinové kapsle se plní směsí tak, že kaž dá obsahuje 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.

Příklad D

Ampule

Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na 10 litrů. Potom se jím plní ampule tak, že každá obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad £

Vodná suspenze pro orální aplikaci

Obvyklým způsobem se připraví vodná suspenze. Dávkovači jednotka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.

Claims

1. Deriváty imidazopyridinu, jakož i jejich soli, obecného vzorce I kde r! představuje atom vodíku nebo A;

představuje atom vodíku, Hal, OH, OA, COOH, COOA, CONH₂,

CN, N0₂, NH₂, NHA, N(A)₂, NHCOR⁵, NHSO₂R⁵ nebo ΙΗ-5-tetrazolyl;

R představuje atom vodíku, kyanalkyl, Ar-alkyl, cykloalkylalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině, Het-alkyl, Ar'-alkyl, R^-CO-alkyl, Ar-CO-alkyl nebo Het-CO-alkyl vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž jeden vodíkový atom v alkylové části je popřípadě substituován skupinou COOH- nebo COOA-;

R představuje atom vodíku nebo Hal;

R a R představuje vždy alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden nebo více atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru;

Y představuje atom kyslíku nebo atom síry;

A představuje alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy až se 6 atomy uhlíku;

Ar představuje fenylskupinu, která je nesubstituované nebo popřípadě monosubstituovaná zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího Hal, R⁵, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO-, NH-, NHA,

5 5 z z

N(A)₂, NHCOR , NHSO₂R a lH-5-tetrazolyl;

II

Ar' představuje fenylskupinu substituovanou Ar;

Het představuje pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický· zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je také popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a

Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

2. Deriváty imidazopyridinu ze souboru zahrnujícího:

a) 2-butyl-5-benzyl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo/4,5-c/pyridin a jeho soli;

b) 2-butyl-3-p-karboxybenzyl-5-(2-thienylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo/4,5-c/pyridin a jeho soli a

c) 5-p-aminobenzyl-2-butyl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo/4,5-c/pyridin a jeho soli.

3. Způsob výroby derivátů imidazopyridinu, jakož i jejich solí, obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde

III (III kde

13 4

R , R , R a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I;

a/nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I obmění jeden nebo více zbytků R^2-, R², R², R^ a/nebo Y>za jeden nebo více jiných zbytků r\ R², R², R^ a/nebo Y a/nebo se báze nebo kyselí na obecného vzorce I převede na některou ze svých soli.

4. Způsob výroby farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některá z jejích fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinou převede spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.

5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některou z jejích fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinou.

6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinou pro potlačování chorob.

IV

7. Použiti sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinou pro výrobu léčiv.

MP-215-93-HO

- VI Vzorce pro anotaci d»