SK27193A3 - Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

Deriváty imidazopyridínu, sposob ich výroby a farmaceutické rrírravkv na ich báze.

Oblasť techniky ich vv-

Vynález sa týka derivatofimidazopyridír.u, spôsob·, r o b v a farmaceutických- trírravkov r.a ich báza.

Fodstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú r. o v é deriváty imidazopyridínu, ako aj ich soli, obecného vzorca I

/1/

VfQ 1 Ό credst=vuje atóm vodíka alebo

— J predstavu~e atóm vodíka, Hal, n v v^· w· i i f Λ * C. 1 7 Λ ^ 7 - "Ϊ ·* eZ u-.y - » m*. CTIA, CINK NKA, M(A],, NHCIF5, NKS alebo 1 H-ô-t Ĺ ú r* ·' ) m ro 7=3 predstavuje atóm vodíka, kyar.alkyl, Ar—alkyl, cykloelkyl-alkyl so 3 až S atómami uhlíka v cvkloalkylovej skupine, y fi ν' _οΊΙτγ* ^ j i r* — C > — 3" ^VS^5*C0 Η0Ϊ* —Cl-alkyl vžcy s 1 c ; - atómami uhlíka v alk*'love - ΧςςA· .ŕ.5wi p'5 a C- *}ΓΤ V ¢3 Vv" ‘íra" ?05^' "* Q * · ' "* —·; “ ^ ~ f - — - - — y- de substituovaný skupinou CODH- alebo C01A-; predstavuje atóm vodíka alebo Hal F."3 predstavuje vždy elkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, priíom jeden alebo viac atómov vodíka je rorrírade nahradené a- pričom jječer. vodíkový popripa- - P - : ome: fluóru: predstavu ja atóm kyslíka alebo atóm sír;/; predstavuje alkyl, alkenvl alebo alkinvl vždy sž so 6 : mami uhlíka; L r* A r 'Jol predstavuje fenylskupinu, ktorá je nesubstituovaná ale; poprípade monosubstituovaná zvyškom zvoleným zo súboru hrnujúceho Hal, ?/, OH, OA, COOH, COOA, CN, N02, NH2, . ${k)ot NHCO?/, NHS02?5 a 1K-ô-tetrazolvl; predstavuje íenylskupinu substituovanou Ar; predstavuje pat*- alebo šesťčlenný heteroaromatický z vy: s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý j« Ha? —orrírsds cľľiVrond.9rvľ“5vsľiV k bξπζ-novsni'ji ry- £ f τι ** ιτίδτρ ·^ ^^uhu o . / * ^ / / t / « c ^ Giy" “ * e + ·> m - i · · ^ /» V* ^ V*. a /*3 · i b WW·/ '* J ·«! a rt· #i V · J V > 4 a J a >A J ·#' a ^ J> U W & a ^ J O* ^ · Základným úkolom vynálezu je vyvinúť nová zlúčeniny s :

j t .k ^ J r*-.*·*’? r' + + a-^ * ^ o *rp V* ^ w? V»«r K*»~ ^ ^ *» -*;* Ξ ·. τ — τττ ....---- /.es u*, .a----j *— t,—® ~ ^--- -J ----r·'-'---í--- robu liečiv.

Bolo zistená, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich sol vykazujú velmi cenné farmakologické vlastnosti spolu s door znášanlivosťou. Tieto zlúčeniny vykazujú najme vlastnosti a; tagor.isfcy angiotenzínu-II a môžu sa preto používať ako lieč vá v humánnej a veterinárnej medicíne, zvlášte pre profylax-a/alebo lietanie srdcových, obehových a cievnych chorôb. Fre dov^eikvm. sa jedná o roužitie rri liečaní v,_vpeT'terzie závis na sr.?’ otenzínu TI, aldosteronizmu s srdcovej insuficiencie ígT ajj ΓOrÚCh Crúl.nehC nervového SVSÍ^IT.Uj C*S^ 3*^ Vyrar+r^f*' a uvperplazie ciev a srdca, anvíny pectorís, srdcového infa: tu, mŕtvice, rester.oz po angioplastike alebo operáciách b;/- s —psss, artériosklerózy, mlaukonov, makulárnej degenerácie, perurikémie, porúch m funkcie obličsk, napríklad zly’r r.ia oblič-Jek, diabetické nefropatie, diabetické retirepeti?

J riázis, porúch ženských rozmnožovacích orgánov sprosxredkova-ných sngioter.zínoin II, porúch vnímania napríklad daxancia, ax-nésia, porúch psxati, stavov strachu, dapresíí s/a.Iaoo epilep-sia. liato účinkv ss dajú ovarii! obvvklýir.i ma t ocami i r. vitro alebo ír. vivo, ak sú opísaná napríklad v pater.tovorr. opisa US SCO SO* a v ,,Γ") 9'/'ώ3β7, dala J A. T. Chiu a aalsí, J. Phar- J iescoI. 7xp. Tharap. 250, 867 a? 87* /1999/ a P. C. v'ong tamtá? 257, 779 a? 725 /1990, in vivo, na krysách/. w 0 T ' — t a áal-

Pradmatox vyr.álazu sú zlúčeniny obecného vzorca I, ich soli, ako aj spôsob výroby týchto zlúčenín a ich solí, vyznačujúci sa tým, z a sa nechá reagoval zlúčenina obecného vzorca II

/ II /

kde 1 O / H', P.', =' a Y majú význam uvedený u obecného vzorca I; - í - b1 ťs sp t T.ýí ap.'.jiS obecného .VZOrca T UVOlľlí C- O 3 zbenílT. SOl — volytickáho a1a c o hy d r o ge n o ly t i c k eh o činidla zo svojich funkč- ch derivátov;

/ I Ψ* » T f* é s/ al ^ ä c g ** 7I r'X οη* »ια Vva/** ** á 3*. *} 0 T ryí lebo viac zvyškov P.1 , R“, P.^, F* a/ alebo Y za jeden alebo viac iných zvyškov R1, R“, R^, R* a/ alebo Y a/ alebo sa báza • alebo kyselina obecného vzorca I —revedie na niektorú zo svo- -í -r c v. solí. V predchádzajúcom aj následu júcom textu majú zvy šky, po»

I prípade paranetry H až R“, Y, A, Ar, Ar , Het, sy uvedená u obecných vzorcov I a II pokisl’ nie i vyzná-rýslovr.e L- uvážene inai V Vi ,.IV-aČ.ar"*'C^ 31-a Λ ^ Λ ^ —G ^ ΐ £ V\1 ^ a τί g ~ Π1£ alkyl s 1 až 6, prednostne i 0 "3 α “* A g ^ Ci p"·^ 11 V> *1 \r g ·!> j ^ > *- fi v J U:c: L; ±. \Am ; j. ^ r. c j ”idr''5'í,T-S atvl - ni - -- “ --1-4- v "1 ΐ 7λ!-.:·. i---' — 4-·'-3-*-'' ----- -./ — J ---u > ŕ-- K. - > — i- - - wjí - I — — — ) —-·.- — — ^ · r 7 - — ',· — ΐ » i · r 7 «" — — - — - -i - K:i — :r4 —- — ' η — n v. ^ 7 _ 7 _ - i í:íi a _e- o v. - - ^ > «"n/., ^ _ -s 0 --.9. v. e., -.j - , 1 — , t — c ' =-i ~ —77 =* V1 b'!1*· V*· 11— 1 0— c" a'·'-n P ?-.7iTfl + :.·· «ΡΛ-νΙ 1 —a — ‘v1 — τ' λ —7? ' Vi a w "* 1— ?— 0— o '-a ’i-l í.rä1!.:' —a —*-7” 1 1— ' '"— ' O— O O _ O 7 m o - — — — 7 7ei- i 1— -i 7 - * »·- * ’·* 0 j -34i/' - | -r“at".rl r-T" p v ' 1 — i + v” — 5 — T — Ť v " -Τ' nvO 1 1 0— c' 3I17 ’,2,2-trimetylpropyl. A ^šak tiež poprípade predstavuje alke-r.yl alebo Bikiny 1 vždy =c 2 až 6, prednostne 2, j alebo 4 atómami uhlíka, najmä vinyl, 1- alebo 2-propenyl /alyl/, 1 -pro-pér-2-yI, 1-, 2- alebo 3-butenyl, etinyl, 1- alebo 2-propir.yl /propargyl/, 1-, 2- alebo 3-butinyl. V súlade s tým predstavuje zvyšek 1A prednostne netoxy, zalej etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek. butoxy, terc. butoxy, viny] oxy, alyloxy, etinyloxy alebo propsrsryl oxy. Skupina COOA predstavuje prednostne metoxykarbonyl alebo etoxy-karbonyl., dalej propyloxykarbonyl, izopropyloxyksrbonyl, bu-ty]oxykarbonyl, iz Voutyloxykarbonyl, a.yloxykarbonyl a propar-sy 1 oxykarbon.y 1. Skupina NHA predstavuje prednostne metylazir.o- alebo etylsmino, Skupina NfA) , predstavuje prednostne d: amino alebo dietvlamino· -etyl-

Hal predstavuje prednostne fluór, chlór alebo tiaž jod.

Zvyšok Ar predstavuje prednostne r.esubstituovanú fenylskupinu, dalaj prednostne fanylskupinu substituovanú v p-colohs, -ΛV a ale tiaž fe nylskučinu substituovanú v o- alebo nostnými substituantsmi sú skupiny C31H, COOA, a 1H-ô-tet-razolyl. V súladu s tým Ar predstavuje prednostne fenyl, o-, m- alebo /najmä/ p-ksrboxyfenyl, o-, m- alebo ./najmä/ p-neto-xykarbonylf enyl, o-, m- alebo /najme/- p-etoxykarbonylf enyl, o-, m- alebo /najmä/- p-nitrofenyl, o-, m- s_eco - 1 H-τ-tetrazolyl fenyl, dalej prednostne o-, m- alebo /najmä/ p-aminofenyl, o-, m- alebo /najmä p-dimetylaninefenyl, m- alebo /najmä/ p-dietylaminofenyl, o-, m- alebo p-tolyl, o-, m- alebo p-trifluórmetylfenyl, o-, m- alebo p-hydroxyfenyl, TT«* \-v r-na^'.vv·® jrirl rt — n— p' ani — — -^0 -v n •ŕ3r,v'; Λ — T· — ‘ - ----- ----uí - > J J “* ----- J -----..1,/-, . , j. p"1 ΐ'—.rt Γ-— ^'—0 «. Τ»·**3— T·” -- ' - " ------------<j ~ > 1— s 1 a.·' Λ 3Γ" I Λ — ---- j. - - ------ » - j -λ — t.— c. T a r-Vi/o^far·;' -> — ·r— p1 ϋ"η 7—— - -" C."··' -—' — u·'—---v — j J i — ——ť -v—*— —7 - j J , — l. — -v —1------ ^a-.vl ^ _ pi a!*.p — — p.'a + OT·· ^ rJa-*·' —— TI— ¢1 a^. ’.-a1’'"cr·’· n o f enyl, o-, m- alebo p-acetamidofenyl, -o-, m- alebo p-tri- fluóracetamiôofenyl, o-, m- alebo p-metylsulfor.amidof enyl, o-, * m- alebo p-trifluormetylsulfonamidofenyl.. Zvyšok Ar predstavuje prednostne 4-bifenylyl, 2 ^-karboxy--4-bifenylyl, 2 '-metoxykarbonyl-4-bif-enylyl, 2-kyan-4 -bifeny-lyl alebo 2 *-(i Η-5-tetrazolyl) -Λ-bifenylyl. ’Ja* — · i 3 r* y _j_ •predstavuje prednostne 2- alebo 1 _ O _ p" ahT _- v- ^ ~ I ) — ---v. J J y,·/ - , T — ’ vrt. f - 2- í’ a'"’ 0_ 1 _ 0_ / _ i - » ~ a_eco o-imioazo- — Λ 75 7 Λ ; ’Γ ! < _ ' - - J -.y - i -» i :-, alebo 7--./- 0 _ g .3 r\ 1 - alebo s--pyraz olyl, 2-, - - alebo 5-izoxazolyI, 2-, 4- alebo ô-tiazolyl, ť — i-otiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, &-1 5- alebo 5-py rimidinyl, ďalej prednostne ',2,3-triazol-*-, -4- alebo -ô-yl 1,2, Λ-triazol-1 -, -3- 3-5to -ô-y 1, 1 .,2,3-oxsciazol-4- alebo -5-y 1, 1,2,4-3X8(118231-3- alebo -3-y 1, 1 ,3,4-tiadiazol-2- ale- 00 * 0 β> - j ! , j 4 " - 3 w j. «a ϋ 0 - “ J " c.ťDí ? j - j - j 1 ) y w*r.u*duw. ^ S1 ^ — el ah^ 4-rvn·! ^¢.71 Γ3;1 ^τγ *r»o -7 -í r>^ r Ί 0— "7 — A— ~ — 6- alebo 7-ber.zofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 5- alebo 7-benz otienyl, 1-, 2-, 3-, 4-,. 5-, 6- slabo 7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 3-, 6-alebo 7-izoindolyl, 1-, 2-, 4- alebo 3-benzÍT.idaz olyl, 1-, 3-, 4-, 3-, 5- alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-ben-zoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolyl, 2-, á-, 5-alebo 6- alebo 7-benziazoyl, 2-, 4-, 3-, 6- alebo 7-ber.zizotia-zolyl, 4-, 5-, 5- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, _ C_ 7— s^a'".') S:_Λ'η ? n -31 ir"? 1— 0— k — C._ ζ _ 7— g 1 a b O ° —i — r· ^ v. Ί t r7 o _ ^ — 7 “ eT 3h5' o — 4·· o* 0-, 7- alebo r-chinazolyl, -2-, -3-, -5- alebo -7-i:nida- zo/4, 3-b/ryridyl, 3K-2-, -3-, -3-, -5-, alebo 7-ir.idazo/4,3-b/-

luJ ,j i - J-j'ii j «-J — I ^ C - w J J . , -J*- 4-4V/ . J 7 W i-y - J — ) U — P «- — 7 — —— £ — fll ím -7..4 r-p *ϊ ^ p *7 Λ / «1 ζ-fl/rvrí πνί •. ™ y .ý j “ f '·* s- — *- ** -J J/ — j / -/ LíJ< X — —J. · Výraz "Het" zahrnuje tiež homolosrne zvyšky, v nichž je he— erosrornátieký kruh sustituovsný jednou alebo viacej, predr.ost-jednou alebo dvoma skupinami A, prednostne n e t y1s kup i nan i ne •a / a] a'a a1? M « 4 I i f r*r»ľ / i oriv . ©Irvλ +.yl skupinami. Ako príklady takých homolosrnych z vy é - i v kov sa dajú uviesť 3-, 4- alebo 3-metyl-2-furyl, 2-, 4- alebo 3-m e ty1-3-fúry1, 2 ,k-dinstyl-3-furyl, 3-, 4- alebo 3-metyl-2- - i4.y — i j ·*·3 u.y — · w J. *-y — ^ v* -u -ny Jl y ^ ϊ ** £ — r w j v Cii'.j- -3-tienyl, 2- alebo 3-metyl-* -pyrolyl, ’-, 3-, 4- alebo 3-me*· tyl-2-pyrolyl, 3,3-dinietyl-z-etyl-2-pyrolyl, 2-, 4- alebo 3--ľtetyl-1 -imidazolyl, 4-r.atyl-3-cyrazolyl, 4- alebo 3-r.etvl-3 — i^oxazolvl, 3- alebo 3-metyl-^-izoxazolyl, 3“ alebo i-metyl-ô--izoxazolyl, 3 ,4-dim.etyl-ô-izoxazolyl, 4- alebo ô-retyl-2-tia-zolyl, .4- alebo 3-.etyl-2-tiazolyl, 2- alebo 3-".etyl-4-tisľolyl, 2- alebo 4-metyl-3-tiazolyl, 2,4-di.T.etyl-3-tiazo3yl, 3-,4-, 3-alebo 5-metyl-2-pyrid;/l, 2-, 4-, 3- alebo 6-mítyl-3-pyridyl, 2- alebo 3~3ietyl-4-pyridyl, 4 - m e t y 1 - 2 - p y r i r. i d i η y 1, i, 6-dine ty 1--2 - pvrimidinvl, 2-, 3- alebo 5-hetvl-£-ον”·ϊ n'" d i . 2.6-0^-^- tyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 3-, 6- alebo 7-nietyl-2-benzofuryl, s 2-etyl-3-benz d.urvi, nyl, 3-etyl-2-benzotier.yl,slsbo -'.-'2 3Γ:Ζ ÍľT:Íd3Z olvl T- i - J J · _ P _ * _ ^ _ £ — p'3»i 7«n3t«1 —P — I — t “ t ' » - c---J -1-- - - ’-etyl-:- slabo ·._ fz

Zvyšok Y predstavu“® prednostne atóm kyslíka.

Zvyšok R' predstavuje prednostne A, na j na butyl,, cralej prednos’tne propyl, pentyl alebo hexyl. λ ^

Zvyšok P“ predstavuje prednostne C01H, dalej prednostne riYf-’ u ΡΛ^ΐτ fw 0ι vo i .- / b .. . k c íj j ^ j w ^ ^w j v j ) ^ -^*··.λ | u · ^ ·» >^ · V: ^ ** <£ ty ^ , Ό j," 5 ^ o *T' * ^ a o ^t Z * ·· <~ o q « · ** — a ·'^ T * tr^r λ« ^/· », i. *- *· - —-J 5. «— > wl ^ — 5- — -V/ — - — w W V C- - ^ * .... a r*r*a^r. ^ c £*. s •íj-T -^CYO "ΐľ*2 r?- - _ ri: ^ _ _ n^r _ _ /^--ľ } _ oVa^-i ^ v^r-V^á· w-- ^ «2 3 5 ‘^--3 4 j v—-2' 5 ^vi*2'5* r 5 **·£ ’w-' r* ^ c ^ ^ ·»ζ ^ »·5 Tľ*T ?rc- -· -v^ ^ V® · i*«· c ^ V* r "* * ^ c1/' “ a 1 · ·* - — · > - · - « - ' ,,· ,J ·α—.a. v ./ ··».··.«· « -- - — — —w- — ** j ^ ^ o’ ' *- - ·-—.; — 2123 0 2-fenyletyl, o-, r- alebo /r.s jrr.a/ p-ksrboxybenzyl, o-, i — λ / rp -»c / ~ — r· a *· λ vvV sn^^rv 'ar*'·/ -»* rr _ íi : ä -s ^ ' ΓΡ "ľľO ’ —» - .v .· / -.C c i..·—/ j, - - J .V/ - · — . w1 x .* -i-x.·,' - J -# i -i· ~ ^ , i*«~ ς, W4X., — " — -a f v/v’/o-'-vin v" -aľ“ 7'Γ ~ — τη— c'ia'in /*ic .?”.o f r — ** 4 * r·λ ri^*"17v" 1 — ~i— o 1 ;'ii /rí'TiB/ γ_5γΪ »-'''Γ'ϊΓ7ν1 T— u— c "1 i'l i /'r S "i aS/ r-Wo: / J ... ·* — m w / * »C jj .**>— / v i^·*» *4. ^ ^ j J | o. w· — ^ ^ ^ y ..m fj β«1· <» «y » ben^vl: cvkloslkvlslkvlu. ako ôe cvklorrorv'n-etv1 . cvklobutvl-nistyl, cyklopentylzietyl. cy k 1 o h e :cy 1 r. e ty 1, 1- alebo 2-cyklohs-xyletyl, cykloheptylretyl, cyklooktylaietyl; Het-alkylu, ako je /r.ajra/ 2- alebo 3-tienylnetyl, 1- alebo 2- 2-tienyl etyl; Ar--alk;/lu, ako je 4-bifenylylsetyl, 2 '-karboxy-4-biíenylylnistyl, 2 -sietoxykarbonyl-4-bifenylylnietyl, 2 -etoxykarbon;/l-4-bifeny-lyZretyl, 2 ”’-kyan---bifer.y2ylj.et,yl, 2 ,-(:H-ô-tetrszolvl)-4-bi-fenylylnetyl; Py-CO-al^lu, ako je 2-oxopropyl , 2-oxobutyl,

I aJ -r.etyl-2-oxobutyl, 3,3-dir.etyl-2-oxobutyl; Ar-Cľ-alkylu, ako je benzoylnietyl, o-, s- alebo p-karboxybenzoylrnetyl, o-, m-alebo p-ret oxyVľarbor.ylbens oy Im e tyl, o-, r- alebo p-etoxykarbo-r.ylbenzoylmetyl, o-, r.- slabo p-kyar.ber.zoyltr.styl, o-, n- alebo p—n'.trobenzoylret.yl, o-, t.- alebo p-ar.inobenzoylr.etyl; Het-Cl--alkylu, ako je 2-tier.ylkarbonylT:etyl. Pokial1 je vodíkový atón v alkýlovej .asti zvyšku P.> r.ahraden;/ potom lá tento zvyšok c prednostne význam napríklad *-etoxyksrbonylbenzylu, *-cyklo-hexyl- o< -etcxykarbonylmetylu, 1 -etoxykarbonyl-2-f enyletylu. r4,5

Zwšok ?. prednostne predstavuje atóm vodíka.

Zvylky P. a R" prodstavujú vždy prednostne alkyl, ako je metyl alebo etyl, ako aj trifluórmetyl, ďalej prednostne fluo: metyl, difluórmetyl, per.tafluóretyl alebo heptafluórpropyi.

Zlúčeniny obecného vzorca I nožu obsahovať jedno alebo viacej chirslnych cenť-er a preto sa nožu vyskytovať v rôznych - octickv aktívnych alebo opticky i r. a k t í v n v c h - formách. Obec- • V V ¥ U -‘•-("-i nv vzorec "snrru^e vsetkv tieto tomv. V súlade s t v m sú crednetom vynálezu r.ajrnS také zlúženi- • w w *.· Λ·.2Λ*'ήν' -i T ·»τ r < «V r -i sr ari *7 ^ V·» .-**-* q rm a *" λ:γ·5· * m, t * -«»/- '—t· · j V . L _ W i - — —* «.«wW V·· J ·« vk « Ú W « - w» - —« k. M >. J » «· •V*·-- i.*d .J: - U £v.S.*w» ;w-íu..viw.;w.' / ^ /.ííCJíí » .-.iíA'J.; *· - = - Γ Λ C * T* β C · ír. ' 7*'·Λ3η ' "P f*. Λ T Λ ^ C ^ ? Ť* Λ ·· · ·»τ Ί^ΛΟΠ ^ Ο ^ "Γ Ty· Λ ^ C Λ3ΤΜ ΤΤ “7 Λ ^ ^ Τ « * * Μ· μ V ·· J* VV····· *» ·—· —* — k>k I ·· w ^ « w «’ μ k* J f ^ « ·· ^ '·» ^ w w w*.·, d. «Α / k V · w 4 * --· « IV I I W V · _ _ _ 0 _ 0 ^ Γ*. * Γ* π "* 1 ·, ? ς · a ΓώΛ*^^ 5S^a W λ τγ *7 ·>** f·' ο Τ •"•ν' τ ^ ^ rr t • * .η "? a ^ λ λγ" »*-f ^ ί ^#3 ϋ 4 k«fc — «. _ * a. «-> — —í— « . f? ^ · a' λ i'ftk ·*^ * "·* V V» .k ^ ^ w V '«V - U -·. _ w> V ·«% i 5 . . Jii* V d y . w _ 1U Γ. ne zv ~kv majú v v * »/ C u 7 r c t. ’vrai sr ·*’ '1 λ 1Λ p r s d s t a vu j e a 1 ky 1 - v /- , ' Ξ · £2 b ?.tO [Γ.9.Π; líks; predstavuje C11H, ΛΛΛΛν ΛΛΛρ »J· w y | ‘-/v j Vy 2 - - ^ CjNôD,, NO, alebo e. ' í 1H-ô-tetrszolyl; r··" 3-d.s tcTJ'.o rOVU C - * y¥f ·* W m / A ^ M . j é. | Vy J j j \0 J J v ^ ··* ,0 — ✓ fOMU Λ.Τ^ o Ί 12 ·-' 1H-č-*tetrazolvl v -i / T T τ' — ~ n -iV a · u - ' h f J -Ji. . , , -i., rv dielcom vzorci Z d P. predstavuje alkvl s * w K> líka a 1 e: c atómami T 9“ f y Wi·. y

-.-r, ^«ΓΟ’,’Μ'Ο ΠΛ·\Η ί·ΛΛΊΐ: 'l'l-f V .------ -- v -λ ν - --.Γ., , -J-vp..;, Ν05 alebo IH-ô-tetrazolyl. Ďalej sa dáva prednosť zlúčeninám d i e1č i c h vzorcov: le, ako lae, Ibe, Ice a Ide, ktoré odpovedajú obecným vzorcor I, ako aj Ta, ľ", Ic a Id, nsviac v nich R* predstavuja atóm vodíka;

Tf ** í ako ej Ts x ď •P T’·* - » - w í· T,ŕ - , -v. J. O T ž? ν^Λ-ni --‘-i odpovad cotr I, ako ej To --9 Th tc O Td, navisc v nich 1 ía Δ v ~ ·· r-alkyl > ” f β V Λ O “i W. — / SA O la r* T1-· 5i c- TV s· ri --5 a Tá ŕ· V* Λ »»Q — SA j Λ V ^ A W odpoved; COE I, ako aj To --t Ib, Tc a Id, naviac v nich ak P.^ p rad stavu- , karboxvbenzyl, metoxykarbonylbenzyl, kyanbenzyl, ni-trobenzyl alebo amihobenzyl; ταν T-> —*-» -1 Xch a Idh, ktoré odpovedajú obecným vzor- o i la, Ib, Ic a Id, naviac v nich však P.^ predstavu- ikvlslkvl s - t; v * 3 3 až £ atómami uhláka v cykloalkylovej ' - f , -C- , T /* ή t* Tá í _ SA i. , ktoré -vic^vacsiú “'Cícr’^m vzor*^· la, Ib, Ic g A. SA , naviac v nich však F.J predstavu- i““ Τλ " Q Ί V*“ -s A r· -ii* G “V* Λ "" 3 ^ —i_ \j 9 “ ^ Ä * · J J ·· ^ · « J ^ J V « SA w y ^ J v <^ « · -y ··· * í* >^· ako ja Het-alkyi; ako a; la j c or. I, ako C f la !c a Xi ^ nsviac v n i c ii v 1 s k R·^ ~t?ústavu—

J - - í s k 0 "* q i c om I, ako i Ar-CO-alkyl; t-.k 7>V O * a V V f r* ó ----, —>. T'-' Τ.Λ , -O, i'- o ^ A 7» Q »f J ς Λ — v- | iis v läv n . - í T·-,' Tr»- o Idl, ktorá ”“”1 w , Ϊ3. -C a Id, naviac Iba, lem a Idn, ktoré t b t λ , - ^ y a TA neviοΛ aí J i i C- i T rs y* 1 Wii J A. il a 'ír, V-*· T-•á •Ά** J 44 S J * v , Ib, Ic a Id, naviac i j · f v nich však R P^ r-ads+a- v nich však R" predstavu- ja Ar*-alkyl; “V o V -> ~ Tslr — i ---> - J----i :o~ TI - --» c om C 02Γ: vuje atóm vodíka, banzyl, karboxybenzvl, niatoxykarbor.ylbenzyl, kyanbenzyl, nitorbenzyl, amir.obenzyl, ot -karboxy- «ζ -cyklohe- xy 1=1«tyl, -cyklohexyl- q(-~iet 3xyksrb3r.ylT.etyl, t ienylmstyl, v s r b 3 xy -4 - b i f e nv ly 1 τ e ty 1, m e t .3 x;/ ksrbor.yl-4-bif'e r.y 1 y 1 t. s t y 1, (' ľô- ô -1 e t r a z o I y l)-' - b i f e r.y 1 y 1 a e ty 1 slabo 3,3-dimetyl-2-oxobu-tyl; lo, ako lao, Ibo, Ico a Ido, ktoré odpovedajú obecným vzorcom I, ako i la, Ib, Ic a Id, nsviac v nich vlak ?ý predstavuje atóm vodíka, benzyl, ρ-karboxybenzvl, οζ -karboxyber.zyl, p-me-toxykarbonylbenzyl, *<. -metoxykarbonylbenzyl, p-kyanbenzyl, p--nitrobenzvl, p-aminobenzyl, c< -karboxy-oč-cvklohexylmetyl, o< -cyklohexyl- οζ -metoxykarbonylmetyl, 2-tienylmetyl, 2 *-karbo xy-4-bifen.ylylmetyl, 2 ,#-setoxykarbonyl-4-bifer,ylylmetyl, 2 *-- (1 H-o-t etrazolyl) - £ - b i f e ny ly Ír. e ty 1 alebo 3,3-čimetyl-2-oxobu tyl. 7vl3 ?ΪΓ.8 ** v c Y. 0 b 9 C T:ý c b. vzorcov, v nie hž naviac Y lílca a/ alebo P.' precstsvuýe atóm vodíka

Zlúčeniny obecného vzorca I a tiež východiskové látky pr ich výrobu sa dajú ostatne pripraviť o sebe známymi metódami, ako sú opísané v literatúre, napríklad štandardných publikáciách, ako je Houber.-V/eyl, ľíethoder. der orgar.ischen Chemie, »-· <o

Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; najmä však v 3P-A2—0 ^3C 70 9 a patentovom opise US 4 ESC Ξ04, a to za reakčných podmienok, oré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pri tom sa tiež i?-fvať 3 sebe známych, tu bližšie neuvedených variante

Ak je to žiaduce, je možno východiskové látky pripravovať tiež ir. situ, takže sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa -1 - nechávajú reagovat priamo aalej za vzniku zlúčenín obecného vzorca I.

Zlúčeniny obecného vzorca a λ sa dajú prednostne získať ta že sa nechá reasovať zlúčenina obecn^k*} v^o^c^ ^1 ^o — r.ou obecného vzorca III, 1 1 : i

Vo zlúčení r.3Cf. j 2 / / l λγ K r" ---j w* J jód al nu, ako je a 1ky 13' C Γ 9 d 51S V U 9 C ľ 9 á ľľ3 S t ka /prednostne nie ty Is ul f ony 1 o xy / alebo aryIsulfonyloxyskupina so 6 a* 10 atómami uhlíka /prednostne fenyl- alebo p-tolylsul f o nyloxysku pi na/. F. s a k e i s zlúčeniny obecného vzorca II so zlúčeninou obecného vzorca III sa účelne prevádza tak, že sa najprvzlúčenina obecného vzorca III prevedie pôsobením báz na sol*, napríklad pôsobením alkoxidu alkalického kovu, ako je metoxid sodný ale bo terc. butoxid draselný v alkoholu, ako metar.olu alebo v a-midu, ako dinetvlformacídu /DM7/ alebo pôsobením hvdridu alka lického kovu, ako je nátriumhyirid alebo pôsobením alkoxidu alkalického kovu v DMF. Táto sol* sa cotom nechá reagovať v i- » a ^ Ť r ^ r q V·* r λ c ^ ^ λ ^ vra« i. t- *; iu j. | s.\ j t ť jJkii- J va w tylacetamid alebo sulfoxidu, ako je dimetylsulfoxid /DMSD/, s zlúčeninou obecného vzorca II, účelne pri teplote -20 až ’003C, prednostne *0 až jC°C. Ako bázy sú vhodné tiež uhličitany alkalických kovov, ako uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov, ako hy- ^ a *.] i V * λ ^ + p r*, ζ ''rfriv p' ah··* V· rrr3 λ c* ar^V i X «* f c n ^ 35^ rv^ ·>* · J Ä « .4> < a bb>i* 3^11« «J C « « J v · ·,/ <»« _« u. wCiil a Gyt> αΙϊ,; · rozsar.u r* í e 5'” J o . .... 3 — 1 — « Východiskové látky, najmä tie, ktorá spadajú do obecného vzorca II, sú zčasti známe, FokiaD známe jú sa pripraviť známymi metódami podobne ako latky známe. Zlú čenir.y obecného vzorca III, v r.ichž P.·' predstavuje atóm vodí- 1 ka sa dajú získať napríklad kondenzáciou 3 j^-dismino-c-R**-Ί,2 -dihydro-2-oxo- í prípadne -2-tioxo-) cyridínu alebo 3,4-dia-

, A mino-2-chlor-6-P“-pyridínu 3 karboxylovou kyselinou obecného « vzorca P1 -CD jH za prítomnosti kyseliny polyfosforečr.ej. Ďalej sa zlúčeniny obecného vzorca I x*žu uvoľňovať zo svojich funkčných derivátov pôsobením solvolytických, napríklad hydrolytických alebo hydrogenolytických činidiel. - 1 2 -

Zhora c ľ í ss"·'" i srosobmi tedv sa dajú pricravovat z 1 ú č e -niny, ktorá odpovedajú obecnému vzorci I, avšak namiesto ô--tetrazolylskupir.y obsahujú 5 - ť e ť ra z oly1s kup i r.u funkčne obmenenú v polohe 1 /chránenú chrániacou skupinou/. Ako chrániace skupiny sú vhodné napríklad trifenylmetylskupina, ktorá je odštiepaťelná pôsobením kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseli - - j ny mravčej v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad metáno^u alebo zmesi ster/dichlormetán^metanolj 2— -kyanetylskupins, cdštiepaťelná pôsobením hydroxidu sodného vo zmesi voda/TI-ľľ alebo p-nitrobenzylskupina, odštiepaťeľná pôsobením vodíka za prítomnosti Raneyova niklu v etanolu /viz ZF-A2-C 291 969/. _l . Ό® 1 = - je možné zlúčeniny obecného vzorca I prevádzať na iné zlúčeniny obecného vzorca I, pričom sa jeden alebo viacej 1 O o í * :

zvyškov P’ , P. , ?y , P. a/alebo Y prevedie na iný zvyšok R , H , R4 a/alebo Y. Tak sa napríklad nitroskupina redukuje na s mino skupinu, napríklad hy d r o g e n á o i o u za prítomnosti Raneyova τη ΐ V Π 'jj_ si 9C’ 3 ^ c v»'V<' í a τγ s qV·*, r.olu alebo etanolu a/al.ebc sa funkčne obmení volr.á smime s kup i na alebo hvdroxvskupina a f alebo sa solvolvtickv alebo hvd’Oiľe nolyticky uvolní funkčne obmenená amir.oskupina a/alebo hydro-xyskupina a/alebo sa nahradí atóm halogénu, napríklad reakciou s kyanidom medným, kyanoskupinou a/alebo sa hydrolyzuje nitrilová skupina na kar’ooxyskupinou a/alebo sa nitrilová 3ku pina nechá reagoval: s derivátom kyseliny szidovodíkovej, napríklad natriumazidom v N-metylpvrolidónu alebo trimetyleínaz dom v toluénu za vzniku tetrazolvlskuoir.v.

Tak je napríklad možno obvyklým sposobom acylovať volr.á a m i n o s ku p i ny reakciou s chloridom kyseliny alebo anhydridom kvssliny alebo alkylovať volr.á hydroxyskupiny a/alebo imino-skupiny pôsobením nesubstituovaného alebo substituovaného al-kylhaloganidu alebo A r-a1ky1ha1o ge ni du alebo aldehydu, ako formaldehydu, za prítomnosti redukčného činidla, ako tetra-hydroborítsnu sodného alebo kyseliny mravčej, účelne v inert- 3 3 r ·= -60 nom rozpúšťadle, ako dichlórmetánu alebo T H? a/alebo za prítomnosti bázy, ako trietylamínu alebo pyridínu pri teplôt p s v'

Ak je to žiaduce dá sa vo zlúčeninách obecného vzorca I solvolyticky alebo hydrogenolyticky podlá obvyklých metód u-voíniť funkčne obmer.emú amino- a/alebo hydroxyskupinu. Tak sa nacríklad moža zlúčenina obecného vzorca X, ktorá obsahuje skupinu NKC')?."5 - alebo CO D A, previesť na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca I, ktorá namiesto toho obsahuje skupinu NHg-alsbo C00H. Dsterové skupiny je možno zmyoslňovať napríklad pôsobením hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vode, zmesi vody a T Hr alebo zmesi vody a dioxár.u pri teplote Z až 1:'Λ3Γ • w «. w · ?eakcie 30SCn®!?0 V2D27CS Tj

Γ05 Z C;“ CrSC3tS7UÍ€ CN alebo ?." predstavuje kyahslkyl, s derivátami kyseliny azidovo-díkovej vedie ku vzniku tetrazolov obecného vzorca I, kde ΡΓ --s V" rs^ŕoV'!·'1 — ^ ^ m ·· » *·· ϊ * . 1 · - »***··* zolylslkyl. 7re reakciu sa prednostne používa triaikylcír.azidu, ako trime ty 1c í ns z i d u v inertnom rozpúšťadle, napríklad aróma- _ i 5 Λ * Γ· 3-v*a~- j L r t_ _ ΖΓ azo.yi a/a_eoo nostne j < uhľovodíku, axo toluénu eclote 2 Λ až 1

C/* p s w U ΰ L 1 ,! .Λ ^ Π ft ' ä ^ Λ 5¾ », i* " * / τ» Ä ^ ^ · *m ς <7 · <2 ' · 7 — V_* 3 ^·* 1 ««»_ i ^ C' w ^ ä · w w -J w L· to ‘U m X V C· ·.'· ^ a ^ UILCt Z v* U J a'I «I « ^J/ x ŕ*.

*· a - 0 -> * a a ΐ -I Μη o a ~ .1 - Šil I . u ď t- C. j V U. 3ázy λ a n t· ή V* λ τ·'’ ^ ίλ n T ^ ^ λ V ··' <« W A * w •n-J / 6 J 1 to· A 0W MA J J Ä A V reakciou s kvs eiinam v A r? o ‘r , «Μ* -U C* w na príslušné adične soli s kyselinou. p—e + ή + λ * m w Wwi « J ciu prichádzajú do úvahy najmä kyselín;/, ktoré poskytujú fyziologicky vhodné soli. Tak sa dá používať napríklad anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, alebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselín, ako je kyselina ortofos- forečná j amidosulfonové kyseliny. Do úvahy prichádzajú ďalej organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, arslifatic-ká, aromatické alebo heterocyklicke jedno alebo viacejsytné karboxylová alebo sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené kyselina set žívať pre izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín ca I. od kyseliny sírovej, napríklad kyselina dravšia, vá, kyselina propioV.ová, kyselina pivalová, kyselina dietyloc tová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelov kyselina fumarová, kyselins maleinová, kyselina mliečna, kyse lina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina gl kónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina iz-o nikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfór.ová, kyselina etá disulfónová, kyselina 2-hydrox.yetánsulfónová, kyselina benzén sulfóňová, kyselina p-toluénsulf ónová, kyselina naf talér.-mono a -disulfónová a kyselina laurylsírová. Soli s kyselinami, kt ré nie sú fyziologocky vhodné, napríklad pikrátov, sa dá pou obecného vzor-

Na druh e é strane ^ 9 možno ^"'účer',"'''v o b e c e o v vzorca

- I ktoré obsahujú karboxyskupinu alebo tetrazolylskupir.u prevád- 70+ T'agV''·? 2'JJ. 3 | ^ "T*'* Vj^P -** ^«r; ^ ^ Q T*. TT gl Ί roxidom dres eIným alebo uhličitanom sodným alebo draselným, n odpovedajúce soli s kovmi, najmä kovmi alkalickými alebo kovmi alkalickýchh zemín, alebo na odpovedajúce soli amónne. Dra seIným solism sa dáva prednosť. ;λγ-

Nové zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky vhod n é soli sa moču používa t* pre prípravu farmaceutických príprav kov. Fri tom sa tieto zlúčeniny spracujú spolu s slespoň to 21SCUC9 - ným nosičom alebo pomocnou látkou a - ak ; spolu s jednou alebo viacej aalčími účinnými látkami na vhodn dévkovacú formu. Takto získaných prípravkov je možno používať ako liečiv v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiči prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné pre er.terálne /naeríklsd orálne s'ebo rekts'ne/ ale bo pareníerálne podávanie alebo zre zodávar.ie vo forme inhalačného s preja a ktoré s novými zlúčeninami coťla vynálezu ne reagujú. Takým nosičem je napríklad voda, rastlinné oleje, be zylalkohol, polyetylér.glyk.oly, glyceroltriacetat a ťalsis gly _ i ^ _ \ ceridy mastných kyselín, želatína, sojový lecitín, uhlohydratý, ako laktóza slabo škroby, stearar. hoTečr.atý, ma?;tak slabo r* a ^ ^ >>7c Λ«ό1 ««a a í ^ «ί ? í r o tn^c t cM atv λ r»Q 7 Á

w w Á.|A· J ÚM I A A M ·/ · wi AitW £0 « VA 'y· f M 4 > ·> V W * «* M ^ La w WM W« · Wj J u*U V» J kapsle, sirupy, stavy alebo kvapky; pozornosť si zaslúži najma lakované tablety a kapsle s povlakmi, poprípade šošovkami odolnými v$či žalúdočným štavám. Fre rektálne podávanie slúžia čipky, pre parenterálr.e podávanie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, došlej suspenzie, emulzie alebo imclar-táty. Fre aplikáciu vo forme inhalačných sprejov sa dá používa t* sprejov, ktoré obsahujú účinnú látku buď rozpletanú alebo suspendovanú v hnacom plynu alebo propelentovej zmesi /ako sú napríklad uhlovodíky, ako propán alebo bután alebo fluórované uhlovodíky, ako heptafluo-rpropán/. Účinnej látky sa pritom po- -* ·· o ’ · .7 3 ~ r ” * ľ** ? V ^ λ — ? ? Λ "VT c — — ™ r.3a ·7 7*7 7 n «r- r*' ?! 0"^^ —— 7#*^γτϊ — λ jedno alebo viac prídavných fyziologicky vhodných rozpúšťadiel, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa da.iú aplikovať pomocou ^v^1·" - r’rc1 ť* -> t* £ 71 1 τ ^ a v*i ? T»"rr.c " Δ *· a - ^ · </ -·— v’ --------··-»* w/· — ••j t- * U. i- Vjí^.mwU O - možr.o lv of i 1 i z o vať a získaných Ivofolizátov c o u ž í v a ť nazríklad pre prípravu injekčných prípravkov, ľvoder.é prípravky môžu byť sterilizované a/alebo nožu obsahovať pomocné látky, ako konzervačné činidlá alebo stabilizátory a/alebo zmsčadla, emulgátory, soli pre úpravu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá C / C Ί a ^ ^ O Τ' "*) i-17 c ' T ^ ·Λ*τ r y· *3 ^ ^ X · 7 ^ ^ ^ 7I ·’^Λ· ď/ Cti jlus ~ .ícíwi.c — i v. r^v · rvA j d ..icJuCv j uij^a Λ. «L «-l·^ ^ niny podua vynálezu obsahovať jednu alebo viacej ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo viacej vitamínov, diuretiká e ^ a ~ λ ^ ^ ^ ^ ^ ·+· A ^wt£ J \,ιλ5» Látky podl'a vynálezu je spravidla možno podávať podobne ako iné známe, na trhu dostupné prípravky, najmä však v ana- U s so zlúčenor.ou opísa r.o u v U3 Λ S6C asi 1 mg až 1 g, *· np "i"ie 50 až 50C mg ~ - V Λ. J V 5- - ·-* ^ - W.T.^·

Denná dávka leží prednostne medzi asi C,1 a 100 ag/kg, najma 1 a 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna dávka pre toho ktorého pacienta však závisí na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej zlúčeniny, na starobe, telesnej hmôt- _ 1 r.osti a celkovom zdravotnou: stava pacienta, na jeho pohlaví, strava, na doba a časte podívania, rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a závažnosti ochorania, ktoré je liečens\ Frednost sa dáva orálnej arlikscii. V následujucich príkladoch sa pod pojmom "obvyklé zpra-covánie,,rozumia následujúci postup:

Ak ji to žiaduca sa voda, v zívislosti na povaha konečného produktu sa poprípade nastaví hodnota pH na 2 až 1C, znes sa extrahuje etylace ká fáza sa oddali a vysu* prečistí chromatografiou r.s siliks.gélu a./slebo kryštaliza- C í ton alebo ^ ~ ^ »O * S** ΟΤΙ j < ? ?O p lf»í 5 > ^ ^ ^ ^ Λ * Ce 4^ ·« 1 W v* ^ Cá ^ M d a zvyšok

ClOU. “ V* cVfirá "•v^rý. ·Ρ * .^ · · w* c β ^ ’í • ·. - W r.Cl.v W... JAmC «. -/Xi. i.w. *. ί..Λ 7 , w · i * / » b ako slučr.é- :s použitia znes i etylacetát/netanol, 9 DO! predstavuje -4,5—dihydro-i-oxo-lH-inidazo/í! ,5-c. -:7-

Fríkladv rrevádzar.ia vynálezu -:7- Rozpustí sa 19,1 g 2-buíyl-4,5-dihydro-4-o:co-1/alebo H-imidazo/4,5-c/pyridínu /oteplote topenia 2S5 sž 2903C, ktorý sa dá získať tak, že sa zahrieva 3,4-diaT.ino-2-chlórpyri-dín a kyselina vslárová v kyseline polyfosíorežnej najprv na 100 až Uo°C s poted na 170 až 18C°C/ ·.- "00 ml DM7. Roztok sa zmieša s 15,5 g uhličitanu draselného a mieša sa £ô minút. d prikvapká roztok 27,i; g retylesteru tor. sa vu zmesi

Lvl ro ΟΓΟΪΙ1“ ? Vír Í.flV S Zľľ 9 3 S£ ľT. ^ 3^3 '6 Ť 3 w ^ j ^ 3

ΛΛ - f. ---i- ->r £ v w f y J - L SS "SI1 í Jw ^ -/ ·— -J $ * J — l « 3 Γ.3 Z ^3 7 a **. · 3 VB W / M «/ « · , A · · · » b «h ·% * q ' trif c λ / ec f*e e· · « _ J J u ä * j s — t — /.> - A. 3£ w... ..'ä. d- 4Í^ i — _ — kas:élu. ?ri :ar.o_u použití stylacezatu a pot on zmesi etylaoštátu a r= sa získa najprv 2-butyl-;,^-cis-p-netoxykarbonyloenzyl--DDI o teplote topenia 1 24' C a rotou 2-buí v1-j-r-n e to xykarb o-

> ~ 4«_ £- 1 ^ ·«. I ka C Ολ ς. c - r^ -

Podobne sa reakciou p-bromretvlienzor.itrilu získa tyl-3, ô-bis-p-kyanbenzyl-DjI o teplote topenia 122,5 tyl-3-ρ—kyanbenzyl-301 o teplote topenia 2C T 0C.

Podobne sa z 4,"-dihydro-4-oMO-2-propyl-l/alebo B/H-imi-dazo/4,ô-c/pyridínu /o teplote topenia 25Ξ3C; ktorý sa dá získať z 3,4-di3mino-2-chl3rpyridínu a kyseline maslovej v ky-selir.e rolyfosíorecne j získa 7,5—b is — r-met oo^yka^b or.y lberz':l — -2-cropyl-DDI /olej; Pí C,ô1 v etylaoetátu/ a 3-f.eto:cykarbor.yl λ '*,ar -r v"1 —.' — Tir>^ — vr~ — ΉΌ "T — ‘a — ľ ->*a * -n — i s /'Ιϊ-'·'1 •J - «-./ - — ;·. ' - ' . . _ _ r. — J.' .

Príklad

Podobne ako v príkladu 1 sa z 2-butyl-5-(*-cyklohexyl-e<-si3to:cykarbonyliR3tylj-DDI /ktorý sa dá získať tak, že sa benzyluje 2-butyl-4,ô-dihydro-4-oxo-1 (alebo 3) H-isiidszo--/4,5-c/pyridín za vzniku 3 - b e r. z y 1 - 2 H - zlú ž e r. i ny , ktorá sa nechá rea-ovat* s setylesteroci kyseliny o< -brom-eť -cyklohexyl.ee-t ovej na 2 - b u t y 1 - 3 - b e r. z y 1 - 5 - ( * -cyklohexyl- «( -natoxykarbonylins-tylJ-DH, zo kteréhe ss hydroiénolj^ticky odštiepi benzylskupi-r.a/ a metylesteru kyseliny p-bróinisatylbar'zoovej získa 2-butyl--5- (a< -eykl ohexyl- << -ma toxykarbonylzietyl] - 3 - p-me t oxykarb o ny 1-e ber^l-DOI, P.f 0,63. r r i k i a c u v ----i» — — — — c c. *>*•1· W i.· pod aznosfárou e_.r.en: a zs^es sa rnie- Y. roztoku 3 - 29 & 2-butv1-3-z-~ e t o :<v karb o rv 1b enzv1-D 01 ' I * ŕ U U · * U V li o teplote topenia 218 až 2’93C v 5ó : L Aw ΐΛΟ· X ^ íS i j ,«i V< m * <m · «< \A '·* J Λ. « w» «4 <n*. 3 c i j :il_ ii «*. * l. - b. tí j- — -/ * - £. w ^ j w b. v — 2C b. - -L -t u. - - »J .Ä. £ j i si rocenzylbrorzidu vo 2 C -r* ** 'Γ',^ιΓΓ C ** · C í g *5 O Λ ^Γ» ^ V ^ t ϊλ —. bwV"' orr 7 — V ^ i J fm -3 n ^*70 r ť b * f ^ r %··«μ / V*< ρ» a / M - f

ty 7 ^ Λ Λ ^ Λ f ’ « / .Sb>w C Tm K, sA,‘ S s ^ m ern “· -butvl-3 v _ r* — *r a w/ U. — Λ 0 b ensvl-DOI O t eplota topenia ! ·+ imm W F'íí "50Π9 S9 7. 2 ” ΐ ľ. 9 Γ-y T "u 9 "t V1 ^ Τ' ’ >r c V C ~ — -3--- -nebo xy k a r b o n y1b en zy1-ô-(2-1 i a ny1me ty1)-201,

Podobne sa z retylesteru o^-brózi- oť-o^/klonexyloctove j kyseliny získa 2-butyl-ô- -cyklohexyl-o(-r.etox3/karbonyl“:3tyl -- 3 - p-met oxykarb or.y 1 b enzy 1 -DO I, ?.f 0,63.

Podobne sa z netylesteru cí-brón-©<-fény 1 octové j kyseliny získa 2 - b u t y 1 - 3 - p - s e t o xy k a r b o ny 1 b e n z 3; 1 - ô - e( -netoxykarbony1ben-z.yl-DOI, P.f C,47 /za použitia zr.esi etylacetát/nexan 9 *. 1/.

Podobne sa z r.et3/lesteru 2-bror;-3-ferr/lpropiónovej ’r^yser lir.3/ získa 2 - butyl-3-p-ne t oxykarbony ľoenzy 1-0- ( -metox3/ksr-bonyl-2-fenyletylJ-D0I, Rf 0,64. Τϊ -» A ^ Vs - -«y· e « λ « λ V c c. * T — -i — v^f \r í*· *i"v^ ^0^77" — 7 — * ** ^ m f Ί _ « >'* ^ Jli _ í;. . O w — J J ··· J w· — J w·· *· - ** > · ».y ** —· * nJ U m. i · — ·^ - · * - J — ·- · J ;-J — “DOZ íZsVtsí ô-benzyl-3-p-3i3toxykarbor.ylbenzyl-2-propyl-DD!; o - p - n i t r c b e n z y 1 - 7 - p - m e t o x y k a r b o ny 1 b e n z y 1 - 2 - p r o c v 1 - D 91 ε 5-(1, 3-di:natyl“2-ox9hutyl)-3-c-nietoxykarbonylbenzyl-2-propyl-DDI.

Podobne sa zo 2-butyl-3-p-kysnbenzyl-DjI s netylesteru 4 -brómmetylbifanyl-2-karboxyiovej kyseliny získa 2-butyl-3-- p - ky a n b e n z y 1 - ô - ŕ 2 * -1 e t o xy k s r b o r*y 1 b i í ery 1 y 1 - 4 - x e t y 1) -DDI o -o. terlote točenia 55 C.

Fez oona sa z 2 - b u i y 1 -1 - o - ky a n b 9 r. z y 1 - ZO I s c] j ·' 2j^e 2 — *3 ’JI*t V— C^lT’/S.r.b :5Π3Τ' 1 — ^

Γ.ΛΓ, * O 07^; K roztoku 3 g 2 - i u t y i - 4,5 - d i ky d r o - 4 - o x 3 -1 -/ ξ 1 e t o 3/H-i-midazo/4,5-c/pyridínu v 73 ml “.etanolu sa za miešania pri teplote 20‘'C prikvapka roztok 0,4 g sodíku v 10 ml netanolu. V t - 5?í nr"’ “ o r^Vwc^M-la 3j*í * - τ': —.τ'· * r· - * -v τ 5 c r> -< τ * -. V λ ·ΐ Tff- *»* k ·»· - > J. «· 4 M wVp· ŕ'"' ··“ C* SA ^ ·.# . 'k -· “ / * j w A ť **1 w <«* v w' _ L v tk J _ |

Zvyšok sa rozpustí vo 30 nl DľiíF a ochladí r.a teplotu C°C. Za taoto taploty ss roztoku pridá roztok 3,7 g p-r.itrobar.zyl-bromidu a zmes sa mieša 15 hodín pri teplote ZC^C, potom sa odparí. ?o obvyklom spracovaní a chromatografie na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a toluénu 7 : 3 sa z íska najprv 2 - b u t y 1-3,--b i s-p-n i t ro b e n zy1-DDI o teplote topenie 142 až 1 413c s pot or. 2 - b u t y 1 - 3 - p - r i t r o b e r. z y 1 - D ~ I o teplote topenia 193 až 19í°C. - PC - 2. e - topenia 55 5? až 5C°C. P.ozcustí sa 1 g 2-buty1-3-p-meto'/ykarbonylbanzy 1-5-p-nitro banzyl-D")! v 50 ml metar.olu. Získaný roztok sa p obrobí hydro-genácii pri 2C°C a tlaku C,1 ľíFa za prítomnosti 0,5 g 5 S pa-ládia na uhlia až do ukončania absorpcia vodíka. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa odpsb'í. Zvyšok sa chromato-grafuja na silikagélu za použitia zmesi etvlacatátu a matano-lu 9 : 1 , íím.ž sa získa 5-p-aninobenzyl-2-butyl-3-p-T.etoxy-karbor.ylbanzyl-DOI o teplota P r í k t tri Zmes 1 g CM ** “ - J r Ti C T 0 t t l u J 2. ) c. X ^ 1 N hydroxi sa m i a.a * a hodín cri hodín pri 2C‘C. Potom sa zmes okyslí kyseli nou chlorovodíkovou. Po obvyklom spracovaní sa získa 2-bu- •f 1 β T e —Ve v·, f *» λ r* 'T r ^ e ^ — — t"» * M Τ^'Λ ^ ^ y — ,j w. ä L·, i. .J — y f* ·. —. - - -· i« äj v* — —* v « * *7 0 • i v W #

Podobná sa zmydelnovanírr. odpovedajúcich metylestérov získajú násladujúca ΓΟΙ: 5 - p - a m i n o b e n z y 1 - 2 - b u t y I - 3 - p - k a r b o :<y b a n z y 1 -, o teplota topenie 130°C: 2-butyl-?,-p-karboxybenzyl-, o taplota topar.ia 249^} 2-butyl-3, 5-bís-p-karboxybar.zyl-, o taplota topenia 15CDC; 3 - p - k a r b o xy b a n z y 1 - £ - p r o p y 1 -, o teplota topenia 239 C; 3,5-bis-p-karboxybar.zyl-2-propyl-, o teplote topenia 209°C; 5-banzyl-3-p-karboxybenzyl-2-butyl-, o teplote topenia 212 3C; vo forme draselnej soli o taplota topenia nad 30C°C; 21 21 L* i -p-karboxyber.zyl-5-p-r.itr3benzyl-2-prop.yl-, 3 teplote topenie 3003C; 2-butyl-3—p-karboxybenzyl-5-(2-tienylnetyl)-, o teplote to-— ar * o ? n 1 ^ Λ . 3-p-karboxybanzyl-5- (3,3-dimetyl-2- oxobutyl) -2-propyl-, o ta: lote topenia 195 3C; 2-butyl-3-p-karboxybenzyl-5- e< -karboxy- eŕ-cyklonexylmetyl-, o teplote topenia 195°C; 2-butvl-3-p-karboxybenzyl-5- d karboxyber.zyl-, vo forme ses-kvihydrstu o teplote topenia 234°C a r> t.ac- 2 - b u t y 1 - 3 - p - ks rb 3 xy b e nzy 1 - 5 - (1 -karboxy-2-fenyletyl) -, o

7 t v'ir.í Q i J ít c. s j w · produkt získa 2—butyl-3—n—karbsmovlbenzvl—(2 nylyl-4-piety! )-ΖΎ. o teplote točenia 2i1 o.- s í o n^avny -karboxvbife-

Príklad •7 t «r»-ŕV^ £ sc* í ± Cl w -i . ΐΐ ·» a λ V* «4 *·^,**γ» 9 • · - ^ · -o C* * — er.zyl-5-ŕ 2 # t e 10 xy k a r b 0 r.y 1 b ifenylyl-4-metyU

« »% » am C ^ U*C S / ·*· 4 S Q s j ^ ja.^u 2· + : J f Ľt ä ±^ — o. .2 si ť V 0 p -

* «k * C

Zmes 4,21 g 2-butyl-3,5-bis-p-kyanbenzyl-DOI, 41,2 g t: netylcínazidu a 30C ml toluénu sa varí 72 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa mieša 2 hodiny pri teplote 20°C so ICC ml metanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Fo obvyklom zprecovaní za použitia zmesi nasýteného roztoku chloridu sodného a dichlórmetánu sa získa 2-butyl-3 , 5-bis/p— (: Η-5-tetrazolyl)"* benzyV-ĽOI o teplote topenia 2?23C. - 22 - ~ s* _ v V·* β τίΗ a»·'»·'! «T}'") T 7 ι# ζ Vo _ * JUV Ji.í 3 w — ^ ujr _ , y ÍW .> 1 i ím - . a t-. §y .·. +J J ± 1. X o Γ. G ^ ^ C J/ _ 3-/p- (i H-ô-tetrazolyl) benzyl/-DOI. mi

Podobr, e sa z 2 - b u t v 1 - 3 - p - ky a r. b = n z y 1 - 5 -- ŕ 2 * - m e t o xy k a r b o rylo i í er.y ly 1 -4-me ty 1 )-D01 získa 2-butyl-ô-(2 ’zetoxykarbor.iy bifer.y iyl-'í-metyl) -3—/p— (1 H-ô-tetrazolyl) ber.zyl/-D:OI o tep lote topenia 1ô43C.

Podobne sa zo 2-butyl-3-p-kysrberzyl-5-kyanmet;/l-DOI získa 2-butyl-3-/p-(’H-ô-tetrazolyl) benz;/l/-ô-( 1 H-ô-tetrazo-lylmetyl)-DOI o teplote topenia 2?6°C /za rozkladu/. il). *r1

Nesledujúca príklady sa tykajú farmaceutických kov, ktoré ako účinnú látku obsahujú zlúčeninu obec: vzorca I alebo jej í sol\ Λ "C \r ^ o 11v a draž é

Obvyklým s po s ocom sa tablety rás ' aň·; - i · n a V* -v • ·« «Α ιΛ ^ lA w · · ^ zloženie, ktoré je možno - ak je to n O K í* ^ 2 C G Λ i* C i ... C· Λ j U. i.Ci «J J -t S ϋ w .;C> J fcj j · žiaduce - c- Λ ^ ^ Λ úľ w i. u Ju vyklým po v- 4 Účinná látka obecného vzor ca I 1 ^ Λ • -w U •:i5 m i kŕ o kry š t é1i c ká celulóza 278,8 mg laktóza 1 10 mg kukuričný/ škrob 11 mg st.earar. ho^ečnatý y mg ~ V ** orr ·. ^ · +* v " λ r*“ r* ^ 7 τ'*·* ·.«· v ,e. j »w - ··* ·'*· · v 0 ? *»- mg P r í k 1 a d S Tvrdé želatínové kapsle

Obvykle dvojdielne tvrdé želatínové- kapsle sa plnia - 23 - :aV:, ?.e každs obsahuje náplr. tohto zloženia

Uáinná ľ. ó t ks obecného vzorca T 150 ľ.skt o z ε celulóza stearan horečnat*? ς * ·»· ✓ w — “5 klad 5/ľakke želatínové kapsle Λ U ·*·· ’ ^ " rj 7 .íl Ci * *" -Λ trs y V ’f ·'· ,a v mmi C· ·· A W arf · · W· l· M«a<J J _ iisle ss činia zmesou tak, ; - U .j ’-J 3 bsahuje 50 mg úľinnej látky = onvovsm ο ι a-p - - L, Ä · ? r í k 1 a -3 U T U £ ττ τ':' c tok 200 ~ ,a^ra·; * 4* Ä. U-i.iii-sj - - - ky vo 2 kg 1 ,2-próza oco u na «.η i·* r.-* i o1 u_ _ i* .. .7 v » i .* t ?IT: s 3 -.t. clr.is sniru Ληςρ^ΐ’“*3 P Λ ?n·? ;’ ^ Ί r>^ a “í 1 ·.?. + V·*? ta ·/ U -rf 4.·····« y —- -» wA^ · (t • o r

Vonná suscanzia zre orálnu acliksciu

Obvyklým s po s obom sa pripraví *. cia jednotka /ô ml/ obsahuje ICO mg / ^ * T 7/" o *"* V* "* ^ ^ f ^ *\ "»r S :.2. lí j Aj -í- S/-4- -- -»-./ ) C1U c»>ar o _ ta>4 « lávkova- látky, 1 í ' C' m - 1 v V -.5 « λ r’ a ? - J'-4—- u :s: osr.ľ^stu s o-r. Ή» T? e λ v»'· U* Ä. w « _ ^ w «Λ ·

Claims (5)

1. P A t- N 1 Y. Y F\/ΖΫΙ-ΊΊ

   kde 4 R1 O TJ íka alebo A; íka, Vg1 OR —c-1 -"J *> A ΠΛΛ*· ΡΛΛΑ V-- ) - J λ" j v . | í*:-)o , J.* , NHSHRľ alebo !H-ô-ť i Ä £ -r J../ - « j lebo Het-C3-alkyl vždy s ‘ až 5 s tímami uhlíka v alky-1DV?3 časti, pričom jeden vodíkový atóm v elkylovej časti je poprípads substituovaný skupinou C11H- alebo C00A-; -.4 «< 4 % Λ O' o predstavuje atóm vodíka alebo Hal; R" predstavuje vody alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom jeden alsbo viacej atómov vodíka je poprípads nahral er.é atómami fluóru; prodstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry; predstavuje alkyl, alkenyl alebo alkínyl v ž dy až se 6 mV*"1 -fVe · s- .. - .-k- -*· ·— J i Τ' tavuje φ 31021 vodíka, kyana kyl s o "i c Ť C JÍŤ Λ*5ΤΤ 'j»VO Het-s Ikvl, v 1 Ar'-alkyl, ?:~ predstavuje f enylskupir.u, ktorá je nssubstituovaná alebo poprípade monosubstituovaná zvyškom zvoleným zo súboru zahrnujíceho Hal, R5, 1H, OA, C10H, CHA, CN, NO,, ττ mΡι NHA, Nŕ.Op, NHCjR>, NH33?R' a 1K-ô-tetrazolyl; Ar" predstavuje fenylskupir.u substituovanú Ar; Hat pradstavuja páť- slabo šesťčlenný heteroaronatický z vy šok s 1 a S 1 atonami dusíka, kyslíka a/ alebo síry, kt rý ja tie* poprípade prikondenzovsný k baňa árovému ale bo pyridínovšmu kruhu a Kal predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu
2. 2. Deriváty imidazopyridínu zo súboru zahrnujúceho: 2-butyl-=-benzyl-3-p-karboxybenzyl-4,5-dihydro-4-oxo--imidszo/4,5-c/pyridín a jeho soli:, v / c/ 2 — hli*v? — 7 — ·“— Ve•'h3W*·1 ar* 1 - o. / ~ — t \ — £ c, — n τ ’ov- *"· 'o* “ ··* ** - - -'‘j/ '“'''••“u — ' V — w “ ~ * *1/ — — *V -y · | ' “•“"•i/ á w ^ - Ľ - ^ V ^ - "Í - . í r ^ β " λ / i; * — λ/-v^·5 ^ ^ ô “3>Λ c -- ^ - -- -> _/*· “ j / - - - -*· — w — * — — — —"5 * τ' — Vo w h or *7 vl —íl ~ ^ trH r*" y r —----^ -------)Λ0·----^ , -4—oxo—3H—imilazo/4,5-o/cyridín a jeho soli.
3. 3. S po s o b výroby derivátov imidazopyridínu, ako aj ich solí, obecného vzorca I podl'a nároku 1 , vyznačujú n * s a — I nachá reagovat zlúčenina obecného vzorca II E-t«i

   /11/ kde reaktív predstavuje chlór, bróm, nu funkčne obmenenú hvdr jód alebo volr.ú alebo xyskupinu s má význam uvedený u obecného vzorca I - III - so ziucsmnou o - III - vzorca III

   /111/ kde 1 "í A R , P.J, R' a Y majú vyznám uvedený u obecného vzorca I; alebo že sa zlúčenine obecného vzorca I uvoľní pôsobením sol-volytickeho alebo hydro ge r o1y t i c kého činidla zo svojich funk: ných derivátov: a/ alebo že sa vo zlúčenine obecného vzorca I obmení jeden TJ“ _ l a/ alebo Y za A u w den ale- 0 O-- J .* ?Λ a/ alebo Y a/ c 1 n ^ s . ^ w > vzo roa I crevedie w C i-l— niekto— i 2 “ ‘ — “t - 1 J ! ____56! ▼*>. ’ T! £· T bo viacej iných zvyškov P.: f F“, rú zo svojich solí. Scosob výroby farmaceutického crípravku, c u ' u c i sa o >< x prípravku, v j r z n a - ar2r^ jha.'»*· ŕ'o ^ vzorca T podl‘a nároku 1 a/ alebo niektorá z ich fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinou prevedie spolu s alespon jedným pevným, tekutým alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
4. 5. Farmaceutický prípravok, t ý m - J Ä. , v v ξ π ε X -i - /. - α «- - c i sa jednu zlúč er.inu obecné h o vzorca T orú z ich fyzíol o j? i c kv vhodných adičných solí s kyselinou.
5. 7. Foužitie zlúčenín obecného vzorca T podie nároku * a/alebo ich fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinou T'-T'Ä r - — TV — / v « Z-uoer.inv ^ j'Sf'ríír λ ^ «η ^ ^ T « ^<5 T ^ nároku 1 o ·' «V w • «-· “· “* ·A “ u Ír/ vhodné sií^r.e soli s kyselinou cre roi"^ SOO VSľlia e výrobu liečiv.