HUT64342A - Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent - Google Patents

Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent Download PDF

Info

Publication number
HUT64342A
HUT64342A HU9300999A HU9300999A HUT64342A HU T64342 A HUT64342 A HU T64342A HU 9300999 A HU9300999 A HU 9300999A HU 9300999 A HU9300999 A HU 9300999A HU T64342 A HUT64342 A HU T64342A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
butyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9300999A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300999D0 (en
Inventor
Werner Mederski
Dieter Dorsch
Norbert Beier
Ingeborg Lues
Klaus-Otto Minck
Pierre Schelling
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9300999D0 publication Critical patent/HU9300999D0/hu
Publication of HUT64342A publication Critical patent/HUT64342A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü imidazopiridinszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A (I) általános képletben
- r! jelentése hidrogénatom vagy A;
- R jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,
76894-903-PT • · · · ···· · · ♦ · · · · · • · ······ ··
-OA általános képletű csoport, karboxilcsoport, -COOA általános képletű csoport, amino-karbonil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, -NHA általános kép- letü csoport, -N(A)2 altalános képletű csoport, -NHCOR .
általános képletű csoport, -KHSC^R általános kepletü csoport vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport;
- R jelentése hidrogénatom, ciano-alkil-csoport, Ar-alkil-csöpört, (3-8 szénatomos cikloalkil)-alkil-csoport, Het-alkil-csoport, Ar’-alkil-csoport, R -karbonil-alkil-csoport, Ar-karbonil-alkil-csoport vagy Het-karbonil-alkil-csoport azzal a megjegyzéssel, hogy az ’’alkil-molekularészek 1-6 szénatomosak, és egy hidrogénatom az ’’alkir’-molekularészekben karboxilcsoporttal vagy -COOA általános képletű csoporttal helyettesítve lehet;
- R jelentése hidrogénatom vagy halogenatom;
6
- R és R jelentése egyaránt olyan 1-6 szenatomos alkilcsoport, amelynek egy vagy több hidrogénatomja helyettesítve lehet fluoratommal;
- Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
- A jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport;
- Ar jelentése olyan fenilcsoport, amely helyettesítve le- hét egy halogénatommal, R csoporttal, hidroxilcsoporttal, -OA általános képletű csoporttal, karboxilcsoporttal, -COOA általános képletű csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, -NHA általános képletű csoporttal,-N(A)2 általános képletű csoporttal, -NHCOR^
• · ·· ···· · · « · · · · · · ·· ··· ··· ·· • · « · · · általános képletű csoporttal, -NHSC^R^ általános képletű csoporttal vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal;
- Ar* jelentése Ar-fenil-csoport;
- Hét jelentése egy benzolgyürüvel vagy egy piridingyürüvel adott esetben kondenzált, 5- vagy 6-tagu heteroaromás csoport, amely heteroatómként 1-5 nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz;
LHal azzal a megjegyzéssel, hogy a\ halogénatomok fluoratomok, klóratomok, brómatomok vagy jódatomok lehetnek, és hatóanyagként a (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában is alkalmazhatjuk.
A találmány megalkotása előtt azt a célt tűztük ki magunk elé, hogy olyan, értékes tulajdonságokkal rendelkező uj vegyületeket állítsunk elő, amelyeket elsősorban gyógyászati készítmények gyártásához lehet felhasználni.
Azt tapasztaltuk, hogy a (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok és azok megfelelő sói nagyon értékesek farmakológiái szempontból, és a szervezet jól tűri őket. Elsősorban azzal a tulajdonságukkal tűnnek ki, hogy antagonista hatást fejtenek ki az angiotenzin II biológiailag aktiv oligopeptidre, és igy az embergyógyászatban, valamint az állat gyógyászatban egyaránt alkalmazhatók hatóanyagként, elsősorban a szívbetegségek, a keringési betegségek és az érbetegségek megelőzésére és/vagy gyógykezelésére, mindenekelőtt a következő esetekben: angiotenzin II-eredetü magas vérnyomás, aldoszteronizmus, szívelégtelenség, valamint a központi idegrendszer zavarai, továbbá a véredények és a szív megvastagodása, illetve megnagyobbodása, angina pectoris, szivinfarktut
szélütés, érplasztikai vagy “by-pass műtétek után, érelmeszesedés, zöldhályogok, makulás elváltozások, fokozott vérurátszint, vesemüködési zavarok - például a veseműködés megszűnése és nephropathia diabetica -, retinopathia diabetica, pikkelysömör, a női szaporodási szervek angiotenzin II által előidézett rendellenességei» érzékelési zavarok - például elmebaj, emlékezetvesztés, emlékezetzavarok és szorongás! állapotok -, depresszió és/vagy epilepszia. A (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok hatásosságát a felsorolt esetekben szokásos in vitro vagy in vivő módszerekkel lehet igazolni. Ilyen módszerek találhatók például a következő szakirodalmi helyeken:
- 4 880 804. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;
- .70 91/14J67. sz. nemzetközi közzétételi számú PCT-bejelentés ;
- A.T. Chiu és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Therap., 250. 867-874 (1989); és
- P.C. Wong és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Therap., 252. 719-725 (1990) - in vivő, patkányokon.
A találmány szerint úgy állítjuk elő a (I) általános képletü imiaazopiridinszármazékokat - adott esetben valamilyen, gyógyászati szempontból elfogadható sók alakjában -, hogy
- olyan vegyületeket, amelyeknek (II) általános képletében
- E jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport; és . ,
- R jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor • · · · ··
-»···· < - 5 megadott, reagáltatunk olyan vegyületekkel, amelyeknek (III) álta13 4 lanos kepleteben R , R , R és Y jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott; vagy
- funkcionális származékaikból szolvolizáló vagy hidrogenizáló szerekkel felszabadítunk (I) általános képletű vegyületeket; és/vagy , 12 3
- (I) általános kepletü vegyületekben az R , az R , az R , az R és az Y szubsztituensek közül egyet vagy többet más 12 3 4
R , R , R , R és/vagy Y szubsztituenssé alakítunk át
- ezeknek a szubsztituenseknek a jelentése a már megadott és a felsorolt eljárásváltozatok bármelyikével előállított (I) általános képletű szabad bázisokat vagy szabad savakat - adott esetben - gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakítjuk.
Ί 8
A leírás eddigi részében, valamint ezt követően R -R , Y, A, Ar, Ár*, Hét, Hal (halogénatom) és E jelentése - hacsak nem adunk meg kifejezetten más jelentést - a (I) és a (II) általános képlet értelmezésekor megadott.
Az előbbi képletekben A jelentése elsősorban 1-6 - célszerűen 1, 2, 3 vagy 4 - szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szekunder-butil-csöpört vagy tercier-butil-csoport, továbbá pentilcsoport, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-csoport, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-csoport, 1-etil-propil-csoport, hexilcsoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-csoport, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil* · < -6 -csoport, 1-etil-butil-csoport, 2-etil-butil-csoport, 1-etil-l-metil-propil-csöpört, l-etil-2-metil-propil-csoport, 1,1,2-trimetil-propil-csoport vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoport. Jelenthet azonban A 2-6 - előnyösen 2, 5 vagy 4 - szénatomos alkenilvagy alkinilcsoportot is, elsősorban vinilcsoportot, 1-propenil-csoportot, 2-propenil-csoportot (allilcsoportot), l-propen-2-il-csoportot, 1-, 2- vagy J-butenil-csoportot, etinilcsoportot,
1-propinil-csoportot, 2-propinil-csöpörtot (propargilcsoportot),
1-, 2- vagy J-butinil-csoportot.
Az előző bekezdésben foglaltaknak megfelelően az -0A általános képletű csoport előnyösen metoxicsoport, etoxicsoport, propoxi-csoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, szekunder-butoxi-csoport, tercier-butoxi-csoport, vinil-oxi-csoport, allil-oxi-csoport, etinil-oxi-csoport vagy propargil-oxi-csoport. A -COOA általános képletű csoport előnyösen metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propil-oxi-karbonil-csoport, izopropil-oxi-karbonil-csöpört, butil-oxi-karbonil-csoport, izobutil-oxi-karbonil-csoport, allil-oxi-karbonil-csoport vagy propargil-oxi-karbonil-csoport. Az -NEA általános képletű csoport előnyösen metil-amino-csoport vagy etil-amino-csoport. Az -N(A)2 általános képletű csoport előnyösen dimetil-amino-csoport vagy dietil-amino-csoport·
Hal jelentése előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom, de jelenthet Hal jódatomot is.
Ar jelentése előnyös esetben nem szubsztituált fenilcsoport, továbbá p-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, de lehet szubsztituált a fenilcsoport orto- vagy para-helyzetben is. A helyettesítő előnyös esetben karboxilcsoport, -COOA általános képletű
* · · · · ···· ·· ····♦·· · · • · · ···*·· ·· • · · · » · · csoport, nitrocsoport vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport. Ennek megfelelően Ar előnyös jelentése fenilcsoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-karboxi-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-metoxi-karbonil-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-etoxi-karbonil-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-nitro-fenil-csoport, 0-, m-, elsősorban azonban p-(lH-5-tetrazolil)-fenil-csoport, 0-, m-, elsősorban azonban p-amino-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-(dimetil-amino)-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-(dietil-amino)-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-tolil-csoport, ο-, m- vágj’· p-(trifluor-metil)-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-hidroxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-metoxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-fluor-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-klór-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-bróm-fenil-csoport, ο-, m- vagy p—jód-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-ciano-fenil-csoport, ο-, mvagy p-(metil-amino)-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-acetamido-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-(trifluor-acetamido)-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-(metil-szulfonamido)-fenil-csoport vagy ο-, m- vagy p-(trifluor-metil-szulfonamido)-fenil-csoport.
Ar’ előnyös jelentése 4-bifenilil-csoport, 2’-karboxi-4-bifenilil-csoport, 2 *-(metoxi-karbonil)-4—bifenilil-csoport, 2*-ciano-4-bifenilil-csoport vagy 2*-(lH-5-tetrazolil)-4-bifenilil-csoport·
Hét előnyös jelentése 2- vagy J-furil-csoport, 2- vagy 3-tienil-csöpört, 1-, 2- vagy J-pirrolil-csoport, 1-, 2-, 4- vagy
5-imidazolil-csoport, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-csoport, 2-,
4- vagy 5-oxazolil-csoport, 4- vagy 5-izoxazolil-csoport,
2-, 4- vagy 5-tiazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2-, 4-, 5- vagy 6-pirimidi4
- & - • ·
nil-csoport, 1,2,3-triazol- C -4- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-triazol-Ι-, -J- vagy -5-il-csoport, l,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2- vagy -5-il-csoport, l,2,4-tiadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 2,l,5-tiadiazol-5- vagy -4-il-csoport, 3“ vagy 4- piridazinil-csoport, pirazinilcsoport, 2-, 3-» 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienil-csoport, 1-, 2-, 3~> 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-csoport, 1-,
2-, 5-» 4-, 5-, 6- vagy 7-izoindolil-csoport, 1-, 2-, 4- vagy
5- benzimidazolil-csoport, 1-, 3-, 4-, 5-» 6- vagy 7-benzopirazolil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizoxazolil-csoport, 2-,
4-, 5-, 6- vagy 7-benztiazolil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizotiazolil-csoport, 4-, 5-» 6- vagy 7-benz-2,l,3-oxadiazolil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-csoport,
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolil-csoport, 3-, 4-, 5-,
6- , 7- vagy b-cinnolil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolil-csoport, 1H-1-, -2-, -5-> -6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridil-csoport, 3H-2-, -3-, -5-> -6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridil-csoport, 1H-1-, -2-, -4-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-c]piridil-csoport vagy 3H-2-, -3-, -4-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-c]piridil-csöpört.
A Hét fogalomkörébe tartoznak azok a homológ csoportok is, amelyeknél a heteroaromás gyűrű egy vagy több - előnyösen 1 vagy 2 - A-val jelölt csoporttal - előnyösen metilcsoporttal és/vagy etilcsoporttal - helyettesítve van. Ilyen csoportok lehetnek például a következők: 3-» 4- vagy 5-metil-2-furil-csöpört,
2- , 4- vagy 5-moti1-3-^uril-csoport, 2,4-dimetil-3-furil-csoport,
3- , 4- vagy 5-nietil-2-tienil-csoport, 3-metil-5-(terc-butil)-2-tienil-csoport, 2-, 4- vagy 5-metil-3-tienil-csoport, 2- vagy
3-metil-l-pirrolil-csoport, 1-, 3-, 4- vagy 5-metil-2-pirrolil-,
5,5-dimetil-4-etil-2-pirrolil-csöpört, 2-, 4- vagy 5-metil-l-
-imidazolil-csoport, 4-metil-5-pi:razolil-csoport, 4- vágj1· 5-matil-J-izoxazolil-csoport, 5- vagy 5-nietil-4-izoxazolil-csoport,
3- vagy 4-metil-5-izoxazolil-csoport, 3,4-dimetil-5-izoxazolil-csoport, 4— vagy 5-metil-2-tiazolil-csoport, 4- vagy 5-etil-tiazolil-csoport, 2- vagy 5-metil-4-tiazolil-csoport, 2- vagy 4-metil-5-tiazolil-csoport, 2,4-dimetil-5-tiazolil-csoport, J-,
4- , 5“ vagy 6-metil-2-piridil-csoport, 2-, 4-, 5- vagy 6-metil-3-piridil-csoport, 2- vagy 3-iaetil-4-piridil-csoport, 4-metil-2-pirimidinil-csoport, 4,6-dimetil-4-pirimidinil-csoport, 2-,
5- vagy 6-metil-4-pirimidinil-csoport, 2,6-dimetil-4-pirimidinil-csoport, 5-, 4-, 5-, 6- vagy 7~netil-2-benzofuril-csoport, 2-etil-benzofuril-csoport, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-2-benzotienil-csoport, 3-etil-2-benzotienil-csoport, 1-, 2-, 4-, 5-,
6- vagy 7-metil-J-indolil-csoport, l-metil-3- vagy -6-benzimidazolil-csoport vagy l-etil-5- vagy -6-benzimidazolil-csoport.
Y jelentése előnyös esetben oxigénatom.
Előnyös, ha R·1 = A, ezen belül bútilcsoport, valamint propilcsoport, pentilcsoport vagy hexilcsoport.
R előnyös jelentése karboxilcsoport, továbbá ΙΗ-5-tetrazolil-csoport, metil-oxi-karbonil-csoport, etil-oxi-karbonil-csöpört, amino-karbonil-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport.
x
Az R szubsztituens jelenthet alkil-molekularészeket tartalmazó csoportokat. Ezekben a csoportokban az alkil”-molekularész
rogénatom, Ar-alkil-csoport - például benzilcsoport -, 1- vagy
2-fenil-etil-csoport, ο-, m- vagy (elsősorban) p-karboxi-benzil4
-csoport, ο-, m- vagy (elsősorban) p-metoxi-karbonil-benzil-csoport, 0-, m- vagy (elsősorban) p-etoxi-karbonil-benzil-csoport, ο-, m- vagy (elsősorban) p-nitro-benzil-csoport, ο-, m- vagy (elsősorban) p-amino-benzil-csöpört, ο-, m- vagy (elsősorban) p-ciano-benzil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport - például ciklopropil-metil-csoport, ciklobutil-metil-csoport, ciklopentil-metil-csoport, ciklohexil-metil-csoport, 1- vagy 2-ciklohexil-etil-csoport, cikloheptil-metil-csoport vagy ciklooktil-metil-csoport -, Het-alkil-csoport - elsősorban 2- vagy 3-tienil-metil-csoport, valamint 1- vagy 2-(2-tienil)-etil-csoport Ar’-alkil-csoport - például 4-bifenilil-metil-csoport, 2’-karboxi-4-bifenilil-metil-csoport, 2’-(metoxi-karbonil)-4-bifenilil-metil-csoport, 2’-(etoxi-karbonil)-4-bifenilil-metil-csoport, 2*-ciano-4-bifenilil-metil-csoport vagy 2’-(lH-5-tetrazolil)-4-bifenilil-metilθ
-csoport -, R -CO-alkil-csoport - például 2-oxo-propil-csoport,
2-oxo-butil-csoport, 3~metil-2-oxo-butil-csoport vagy 5>5-<iinietil-2-oxo-butil-csoport -, Ar-CO-alkil-csoport - például benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-karboxi-benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-(metoxi-karbonil)-benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-(etoxi-karbonil)-benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-ciano-benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-nitro-benzoil-metil-csoport vagy ο-, m- vagy p-amino-benzoil-metil-csoport -, Het-CO-alkil-csoport, például 2-tienil-karbonil-metil-csoport. Abban az esetben, ha az alkil,,-molekulareszben az R^ szubsztituens egyik hidrogénatomja helyettesítve van karboxilcsoporttal vagy -COOA általános kepletíi csoporttal, R előnyös jelentése például <-(etoxi-karbonil)-benzil-csoport, «κ-ciklohexil-*f-(etoxi-karbonil)-metil-csoport vagy l-(etoxi-karbonil)-2-fenil-etil-csoport.
R jelentése előnyös esetben hidrogénatom.
, 6 , ,
R es R előnyös jelentése egyaránt A - például metilcsoport vagy etilcsoport, valamint trifluor-metil-csoport továbbá f luor-metil-csoport , difluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport vagy heptafluor-propil-csoport.
A (I) általános képletű vegyületeknek lehet egy vagy több királis centruma, igy ezek a vegyületek különböző - optikailag aktív vagy inaktív - formákban léteznek. A találmány szerinti eljárással mindezek - a (I) általános képlettel egyébként összefoglalva megadott - formák előállíthatok.
Az előzőeknek megfelelően a találmány szerinti eljárással elsősorban olyan amidazopiridinszármazékokat állítunk elő, amelyeknek (I) általános képletében legalább egy megnevezett csoport jelentése megegyezik az előnyös jelentésként felsoroltak valamelyikével. Az előnyösen alkalmazható (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok néhány előnyös csoportját alkotó vegyületek a (Ia)-(Id) általános képletekkel adhatók meg, amelyekben a közelebbről meg nem határozott csoportok jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott. Ennek figyelembevételével
- a (la) általános képletben R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
- a (Ib) általános képletben R jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, cianocsoport, amino-karbonil-csoport, nitrocsoport vagy ΙΗ-5-tetra- zolil-csoport azzal a megjegyzéssel, hogy ezek az R csoportok para-helyzetben vannak;
- a (Ic) általános képletben R jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, cianocso • ·· ·
- 12 - port, amino-karbonil-csoport, nitrocsoport vagy ΙΗ-5-tet- razolil-csoport azzal a megjegyzéssel, hogy ezek az R csoportok para-helyzetben vannak; és
- a (Id) általános képletben R^ jelentése 1-6 szénatomos al- kilcsoport, R jelentese pedig karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csöpört, etoxi-karbonil-csoport, cianocsoport, amino-karbonil-csoport, nitrocsoport vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport.
Előnyösen alkalmazhatók továbbá
- a (le), valamint a (Iae), a (Ibe), a (Ice) és a (Ide) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jeben - megfelelnek az R szubsztituens helyén hidrogénatomot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (If), valamint a (Iaf), a (Ibf), a (Icf) és a (Idf) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén Ar-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (lg), valamint a (Iag), a (Ibg), a (Icg) és a (Idg) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén benzilcsoportot, karboxi-benzil-csoportot, metoxi-karbonil-benzil-csoportot, ciano-benzil-csoportot, nitro-benzil-csoportot vagy amino-benzil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (Ih), valamint a (Iah), a (Ibh), a (Ich) és a (Idh) ál4 talános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend3 jében - megfelelnek az R szubsztituens helyen (5-8 szénatomos cikloalkil)-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (Ii), valamint a (Iái), a (Ibi), a (lei) és a (Idi) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén Het-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id.) általános képletű vegyületeknek;
- a (Ij), valamint a (Iaj), a (Ibj), a (lej) és a (laj) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén Ar’-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (Ik), valamint a (lak), a (Ibk), a (lek) és a (Idk) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- , 5 6 jeben - megfelelnek az R szubsztituens helyén R -CO-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (II), valamint a (Ial), a (Ibi), a (lel) és a (Idl) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrendjében - megfelelnek az R^ szubsztituens helyén Ar-CO-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (lm), valamint a (Iám), a (Ibm), a (lem) és a (Idm) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrendjében - megfelelnek az R^ szubsztituens helyén Het-CO-al····
kil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (ló.) általános képletű vegyületeknek;
- a (In), valamint a (lan), a (Ibn), a (len) és a (Idn) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén hidrogénatomot, benzilcsoportot, karboxi-benzil-csoportot, metoxi-karbonil-benzil-csoportot, ciano-benzil-csoportot, nitro-benzil-csoportot, amino-benzil-csoportot, -karboxi-<z -ciklohexil-metil-csoportot, -ciklohexil-«<-(metoxi-karbonil)-metil-csoportot, tienil-metil-csoportot, karboxi-4-bifenilil-metil-csoportot, metoxi-karbonil-4-bifenilil-metil-csoportot, (lH-5-tetrazolil)-4-bifenilil-metil-csoportot vagy
5,5-diinetil-2-oxo-butil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek; továbbá
- a (Io), valamint a (Iao), a (Ibo), a (Ico) és a (Idő) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyen hidrogénatomot, benzilcsoportot, p-karboxi-benzil-csoportot, oC -karboxi-benzil-csoportot, p-(metoxi-karbonil)-benzil-csoportot, <<-(metoxi-karbonil)-benzil-csoportot, p-ciano-benzil-csoportot, p-nitro-benzil-csoportot, p-amino-benzil-csoportot, <<-karboxi- *c-ciklohexil-metil-csoportot, <<-ciklohexil-o<-(metoxi-karbonil)-metil-csoportot, 2-tienil-metil-csöpörtót, 2*-karboxi-4-bifenilil-metil-csoportot , 2 *-(metoxi-karbonil)-4-bifenilil-metil-csoportot, 2*-(lH-5-tetrazolil)-4-bifenilil-metil-csoportot vagy 5,5-dimetil-2-oxo-butil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek.
- 15 Az eddig definiált vegyületek közül elsősorban azok alkalmazhatók előnyösen, amelyeknek megadott általános képletében Y jelen4 tése oxigénatom és/vagy R jelentése hidrogénatom.
A (I) általános képletű vegyületek, valamint az előállításukhoz kiindulási anyagként felhasználható vegyületek egyébként önmagukban ismert, a szakirodalomban megtalálható módszerekkel [lásd például: Houben-Víeyl Kethoden dér organischen Chemie (Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) c. könyvének és más, hasonló kézikönyveknek vonatkozó részeit, valamint - mindenekelőtt - a 0 4J0 709. sz. európai közrebocsátási iratot és a 4 880 804. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat] előállíthatok, mégpedig az adott átalakítások végrehajtásához általában alkalmazott reakciókörülmények között. Ezeken túlmenően lehet még a (I) általános képletű vegyületek, valamint az előállításukhoz kiindulási anyagként felhasználható vegyületek előállítására más, önmagukban ismert, de itt közelebbről ismertetésre nem kerülő eljárásváltozatokat is alkalmazni.
A kiindulási anyagok - kívánt esetben - in situ is előállíthatok. Ilyenkor a kiindulási anyagokat nem különítjük el a reakcióelegy többi komponensétől, hanem azonnal felhasználjuk a (I) általános képletű vegyületek előállításához.
A (I) általános képletű vegyületeket előnyösen állíthatjuk elő olyan módon, hogy (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk.
A (II) általános képletben Ξ előnyös esetben klóratomot, brómatomot, jódatomot, funkcionálisan átalakított, reakcióképes hidroxilesoportot - igy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportot, előnyösen metil-szulfonil-oxi-csoportot; vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoportot, előnyösen fenil- vagy p-to4 lil-szulfonil-oxi-csoportot - jelent,
A (II) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy reagáltatjuk (III) általános képletű vegyületekkel, hogy a (III) általános képletű vegyületeket először sókká alakítjuk át valamilyen bázissal, például valamilyen alkálifém-alkoholáttál - igy nátrium-metiláttal vagy kálium-terc-butiláttal - valamilyen alkoholban - igy metanolban - vagy valamilyen amidban - igy dimetil-formamidban -; illetve valamilyen alkálifém-hidriddel - igy nátrium-hidriddel - vagy valamilyen alkálifém-alkoholáttal dimetil-formamidban, majd az igy kapott sókat inért oldószerben - például valamilyen amidban (igy dimetil-formamidban) vagy valamilyen szulfoxidban (igy dimetil-szulfoxiüban, rövidítve: DMSO-ban) célszerűen (-20)-100 °C-on, előnyösen 10-J0 °0-on reagáltatjuk (II) általános képletű vegyületekkel. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-karbonátokat is, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, illetve alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot.
A kiindulási anyagok - kiváltképpen a (II) általános képletű vegyületek - egy része ismert. A nem ismert vegyületeket ismert vegyületek előállítására szolgáló, ismert eljárásokhoz hasonló módon lehet előállítani (vagyis analóg eljárásokkal). Az R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket például előállíthatjuk olyan módon, hogy 3»4-diamino-6-R -1,2-dihidrο-2-οχο-(illetve -2-tioxo-) piridineket vagy 3,4-diamino-
1
-2-klór-o-R -piridineket R -COOH általános kepletü karbonsavakkal kondenzálunk polifoszforsavak jelenlétében.
Megkaphatjuk a (I) általános képletű vegyületeket olyan módon is, hogy felszabadítjuk őket funkcionális származékaikból va4
- 17 ..... ···...··::· lamilyen szolvolizaló (például hidrolizáló) vagy hidrogenizáló szerrel.
így lehetővé válik az előzőekben meghatározott módszerekkel olyan vegyületek előállítása, amelyek úgy felelnek meg a (I) általános képletnek, hogy az 1-es helyzetben az 5-tetrazolil-csoport helyett funkcionálisan megváltoztatott - védőcsoporttal megvédett -
5-tetrazolil-csoportot tartalmaznak. Megfelelő védőcsoport lehet például a trifenil-metil-csoport - amely inért oldószerekben vagy oldószerelegyekben (például metanolban vagy dietil-éter, diklór-metán és metanol elegyében) sósavval vagy hangyasavval lehasitható -, a 2-ciano-etil-csoport - amelyet viz és tetrahidrofurán elegyében le lehet hasítani nátrium-hidroxiddal -, valamint a p-nitro-benzil-csoport, amely etanolban, Raney-nikkel jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel hasítható le [v.ö. 0 291 969· sz. európai közrebocsátási irat].
Lehetőség van továbbá arra is, hogy egy adott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté ala, 12 3 4 kitsunk at olyan módon, hogy az adott R , R , R, R és Y szubszti12 3 4 tiensek közül egyet vagy többet más R , R , R , R és/vagy Y csoporttá vagy csoportokká alakítsunk át: így például a nitrocsoportokat - egyebek között Raney-nikkel vagy szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, valamilyen inért oldószerben (például metanolban vagy etanolban) megvalósított hidrogénezéssel - aminocsoportokká tudjuk redukálni; és/vagy a szabad aminocsoportokat és/vagy a szabad hidroxilcsoportokat meg tudjuk változtatni funkcionálisan; és/vagy a funkcionálisan megváltoztatott aminocsoportokat és/vagy hidroxilcsoportokat szolvolizálás vagy hidrogenolizálás utján szabaddá tudjuk tenni; és/vagy a halogénatomokat • · · ······ .......
- például réz(I)-cianiddal való reagáltatássál - ki tudjuk cserélni nitrilcsoportokra; és/vagy a nitrilcsoportokat hidrolízis utján át tudjuk alakítani karboxilcsoportokká vágj' amino-karbonil-csoportokká, illetve hidrogén-azid-származékokkal - például nátrium-aziddal N-metil-pirrolidonban vagy trimetil-ón-aziddal toluolban - át tudjuk alakítani tetrazolilcsoportokká.
így például szabad aminocsoportokat szokásos módon acilezünk savkloridokkal vagy savanhidridekkel, illetve szabad hidroxil- és/vagy NH-csoportokat alkilezünk - adott esetben szubsztituált - alkil- vagy aril-halogenidekkel, illetve aldehidekkel - például formaldehiddel - valamilyen redukálószer - például nátrium-[tetrahidrido-borát] vagy hangyasav - jelenlétében, célszerűen valamilyen inért oldószerben - például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban - és/vagy valamilyen bázis - például trietil-amin vagy piridin - jelenlétében (-60)-30 °C hőmérsékleten.
A (I) általános képletű vegyületekben egy funkcionálisan megváltoztatott amino- és/vagy hidroxilcsoportot át tudunk alakítani szabad csoporttá ismert módon végrehajtott szolvolizálással vagy hidrogenolizálással. így például egy -NHCOR^ vagy egy -COOA általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet át tudunk alakítani olyan (I) általános képletű vegyületté, amely a megadott csoportok helyett aminocsoportot, illetve karboxilcsoportot tartalmaz. Az észtercsoportokat például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal el tudjuk szappanositani 0-100 °C-on vizes, vizes-dioxános vagy vizes-tetrahidrofurános közegben.
3
Az R szubsztituens helyén cianocsöpörtót vagy az R szub sztituens helyén ciano-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű nitrilekből hidrogén-azid-származékokkal R helyén 1H
->-tetrazolil-csoportot vagy R^ helyén ΙΗ-5-tetrazolil-alkil-cso portot tartalmazó (I) általános képletű tetrazolszármazékokat lehet előállítani. Ezt a reakciót előnyösen 20-150 °C - célszerűen 80-140 °C - hőmérsékleten lehet le játszatni, ha valamilyen alkil-ón-azidot - így trimetil-ón-azidot - alkalmazunk inért oldószerben - például aromás szénhidrogénben, igy toluolban -, illetve mintegy 100-200 °C-on, amennyiben N-metil-pirrolidonban nátrium-azidot alkalmazunk.
A (I) általános képletű bázisokat savakkal a megfelelő savaddiciós sókká lehet alakítani. Ehhez az átalakításhoz azok a savak jönnek számításba, amelyek fiziológiai szempontból elfogadható sókat alkotnak. A szervetlen savak közül felhasználhatjuk sóképzésre például a kénsavat, a salétromsavat, a hidrogén-halogenideket - igy a sósavat és a hidrogén-bromidot -, a foszfortartalmú savakat - igy az ortofoszforsavat - és a szulfaminsavat. A sóképzésre alkalmas szerves savak közé tartoznak például elsősorban az alifás, az aliciklusos, az aralifás, az aromás vagy a heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsavak, szulfonsavak vagy szulfátok, igy a hangyasav, az ecetsav, a propionsav, a pivalinsav, a dietil-ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a pimelinsav, a fumársav, a maleinsav, a tejsav, a borkősav, az almasav, a citromsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, a nikotinsav, az izonikotinsav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, az etándiszulfonsav, a 2-hidroxi-etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a naftalinszulfonsav, a naftalindiszulfon- 20 sav, valamint a lauril-szulfát. Fiziológiailag elfogadhatatlan savakkal képzett sók például a pikrátok, amelyeket azonban fel lehet használni a (I) általános képletű vegyületek elkülönítésénél és/vagy tisztításánál.
Másfelől azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek karboxilcsoportot vagy tetrazolilcsoportokat tartalmaznak, át lehet alakítani a megfelelő fémsókká - elsősorban alkálifémsókká vagy alkáliföldfémsókká - vagy ammóniumsókká bázisokkal - például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal. A káliumsók előállítása különösképpen előnyös.
Az uj, (I) általános képletű vegyületeket és azok fiziológiai szempontból elfogadható sóit fel lehet használni gyógyászati készítmények előállításához. Ezekben a gyógyászati készítményekben a (I) általános képletű vegyületeken - mint hatóanyagokon - kívül van még legalább egy hordozóanyag vagy más segédanyag az alkalmas kiszerelési forma biztosításához, továbbá - kívánt esetben - egy vagy több más hatóanyag. A felsorolt komponensekből előállított készítményeket az embergyógyászaiban és az állatorvoslásban egyaránt fel lehet használni.
Hordozóanyagként szerves és szervetlen anyagok egyaránt számításba jöhetnek, amennyiben alkalmasak az enterális - például az orális vagy a rektális -, a parenterális vagy az inhalációs adagoláshoz, és az uj hatóanyagokkal nem reagálnak. Ilyen hordozóanyagok például a következők: viz, növényolajok, benzil-alkohol, polietilénglikolok, glicerin-triacetát és más zsirsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok - például a laktóz vagy a keményítők -,magnézium-sztearát, talkum és cellulóz. Orálisan ♦ ··
- 21 elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek és cseppek alkalmazhatók. Különleges jelentőségük van a speciális lakktablettáknak és kapszuláknak, amelyeknél olyan bevonatot, illetve burkolatot alkalmazunk, amely ellenáll a gyomorsavnak. Re.ítálisan kúpokat, purenterálisan oldatokat - előnyösen olajos vagy vizes oldatokat -, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy beültethető készítményeket alkalmazunk. Inhaláláshoz olyan permeteket használunk, amelyek a hatóanyagot valamilyen hajtógázban vagy hajtógázelegyben feloldva, illetve szuszpendálva tartalmazzák. Ezekben a készítményekben hajtógázként alkalmazhatunk például szénhidrogéneket - igy propánt vagy butánt - vagy fluorozott szénhidrogéneket, igy heptafluor-propánt. A hatóanyag ezekben a készítményekben célszerűen mikronizált formában van, és jelen lehet mellette egy vagy több, fiziológiai szempontból elfogadható oldószer is, például etanol. Az inhaláláshoz előállított oldatokat szokásosan használt inhalálókészülékekkel lehet alkalmazni. Az uj, (I) általános képletű vegyületeket lehet liofilizálni, és az előállított liofilizátumot fel lehet használni például injekciós készítmények előállításához. Az adott készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat is, például tartósítószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesitőszereket, továbbá emuigeátorokat, ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezőanyagokat és/vagy aromaanyagokat, sőt - kívánt esetben - egy vagy több további hatóanyagot is, például egy vagy több vitamint, diuretikumot vagy gyulladásgátló hatóanyagot.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat rendszerint más, kereskedelmi forgalomban levő készítményeknél - például a 4 880 804. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadni mi leírásban ismertetett készítményeknél - megadott mennyiségben, előnyösen 1-lCOO mg, célszerűen 50-500 mg mennyiségben juttatjuk dózisegységenként a szervezetbe. A napi dózis 1 kg testtömegre vonatkoztatva előnyösen mintegy 0,1-100 mg hatóanyag. Az egyes betegekre vonatkozóan külön megállapított dózisok azonban különböző tényezőktől függnek: például a szervezetbe juttatott speciális vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a kezelés költségeitől, a kezelés időpontjától és módjától, a szervezetből való kiürülés sebességétől, a gyógyszer-kombinációtól és a gyógykezelt betegség súlyosságától. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket előnyös szájon keresztül bejuttatni a szervezetbe.
A leírásban és az igénypontokban °C-ban adjuk meg a hőmérsékletadatokat. A következő példákra vonatkozóan az alábbiakat közöljük:
- a szokásos feldolgozás a következő müve let sorozatra utal: az elégyhez - amennyiben szükséges - vizet adunk, majd a pH-értéket - amennyiben szükséges - a végtermék szerkezetétől függően 2 és 10 közé állítjuk be, az elegyet etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, majd a fázisok elválasztása után a szerves fázist nátrium-szulfáton megszáritjuk, bepároljuk és a bepárlási maradékot kovasavgélen végzett krómatográfáiássál és/vagy kristályosítással tisztítjuk»
- az Rf-értéket kovasavgélen, vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel határoztuk meg;
- a futtatószer etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányu elegye; és
- DÓI = -4,5-dihidro-4-oxo-5H-imidazo[4,5-c]piridin.
- 25 1. példa
19,1 g 2-butil-4,5-dihidro-4- oxo-1(vagy 5)H-imidazo[4,5-c] piridint - amelynek az olvadáspontja 285-290 °C - feloldottunk 5OO ml dimetil-formamidban. (A 2-butil-4,5-dihidro-4—oxo-l(vagy 5)H-imidazo[4,5-c]piridint úgy lehet előállítani, hogy 5,4-diamino-2-klór-piridin és valeriánsav elegyét először 100-140 °C-on, majd 170-180 °C-on tartjuk.) Az igy kapott oldathoz hozzákevertünk 16,6 g kálium-karbonátot, majd 45 perces kevertetés után a kapott elegyhez hozzácsepegtettük 27,45 g p-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter oldatát. A keletkezett elegyet 16 óra hosszat kevertettük 20 °0-on, majd vízzel elegyítettük. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, megszáritottuk, és kovasavgélen kromatográfáltuk. Az eluálást etil-acetáttal kezdtük, majd etil-acetát és metanol elegyével folytattuk. így először a 124 °C-on olvadó 2-butil-5,5-bisz[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-DOI-t, majd a 219 °C-on olvadó
2-butil-5-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-D0I-t kaptuk meg.
Hasonló módon kaptuk meg p-(bróm-metil)-benzonitril felhasználásával a 2-butil-5,5-bisz[p-ciano-benzil]-DOI-t - amelynek olvadáspontja 122,5 °C - és a 2-butil-5-(p-ciano-benzil)-D0I-t, amely 201 °C-on olvad.
Ugyancsak hasonló módon állítottuk elő 4,5-ö.ihidro-4-oxo-2-propil-l(vagy 5)H-imidazo[4,5-cJpiridinből az olaj szerű, etil-acetátban 0,51-es R^-értékü 5,5-bisz-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-2-propil-DOI-t és a 255 °C olvadáspontu 5-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-2-propil-DOI-t. ( A kiindulási vegyület előállítható polifoszforsavban 5»4-diamino-2-klór-piridinből és vajsavból.) ··
2. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő 2-butil-
5-[ <<-ciklohexil-»<-(nietoxi-karbonil)-metil]-DOI-ból kiindulva p-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észterrel a 0,63-as Rf-értékü
2-butil-5- [<><-ciklohexil- cK-(metoxi-karbonil-metil) ]-3- [p-(metoxi-karbonil)-benzil ]-D0I-t. kiindulási vegyület előállítható olyan módon, hogy benzilezünk 2-butil-4,5-áihídro-4-oxo-l(vagy a keletkezett 3-benzil-3H-vegyü letet ok-bróm-=<-ci£lohexil-ecetsav-metil-észterrel reagáltatjuk, majd az így kapott 2-butil-3-benzil-5- [5<-ciklohexil-«<-(metoxi-karbonil-metil)]-DOI-ról hidrogenolizis utján lehasitjuk a benzilcsoportot.)
3. példa
3,39 g 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-DOI-t - amely 218-219 °C-on olvad - feloldottunk 85 ml dimetil-formamidban, és a keletkezett oldathoz nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 1,34 g kálium-terc-butilátot. A kapott elegyet 10 percen át kevertettük o
C-on, majd hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 2,16 g p-nitro-benzil-bromidot és 35 ml dimetil-formamidot tartalmazott. Az igy kapott elegyet 2,5 óra hosszat kevertettük 20 °C-on. A reakcióelegyet szokásos módon dolgoztuk fel (krómatográfáiás kovasavgélen etil-acetát alkalmazásával). Ilyen módon megkaptuk a 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-(p-nitro-benzil)-D0I-t, amely 142 °C-on olvad.
Hasonló módon állítottuk elő 2-tienil-metil-klorid felhasználásával a 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-(2-tienil-metil)-DOI-t.
- 25 Hasonló módon állítottuk, elő °<-bróm-oő-ciklohexil-ecetsav-metil-észterből kiindulva a 0,65-as R^-értékü 2-0^11-5-(/^-01^ lohexil-cZ-(metoxi-karbonil-metil)]-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-DOI-t.
Hasonló módon állítottuk elő o<-bróm-o<-f enil-ecetsav-metil-észter felhasználásával a 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-[o<-(metoxi-karbonil)-benzil]-DOI-t, amelynek Rf-értéke 0,47 (etil-acetát/hexán 9:1 térfogatarányú elegyével végzett kromatografál ás alapján).
Hasonló módon állítottuk elő 2-bróm-3-fenil-propionsav-metil-észter felhasználásával a 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-[l-(metoxi-karbonil)-2-(fenil-etil)]-DOI-t, amelynek R^-értéke 0,64.
Hasonló módon állítottuk elő 5-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-2-propíl-DOI-ból kiindulva annak 5-benzil-, 5-(p-nitro-benzil)és 5-(5,5-<iinia'fcil-2-oxo-butil)-származékát.
Hasonló módon állítottuk elő a 65 °C-on megolvadó 2-butil-5-(p-ciano-benzil)-5-[2,-(nietoxi-karbonil)-bif enilil-4-metil ]-DOI-t 2-butil-J-(p-ciano-benzil)-DOI és 4,-(bróm-metil)-bifeníl-2-karbonsav-metil-észter reagaltatásával.
Hasonló módon állítottuk elő a 197 °C-on megolvadó 2-butil-3“(p-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-DOI-t 2-buti1-5-(p-ciano-benzil)-DOI és klór-acetonitril reag áltat ásával.
4. példa
g 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-l(vagy 3)H-imidazo[4,5-c]piridint feloldottunk 75 ml metanolban, majd keverés közben 20 °C-on hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 0,4 g nátriumot és 10 ml metanolt tartalmazott. Az igy kapott elegyet 45 percen át kevertettük, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot feloldottuk 5θ ml dimetil-formamidban, a kapott oldatot 0 °C-ra hütöttük, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadtuk 5,7 g p-nitro-benzil-bromid oldatát, és az igy keletkezett elegyet 16 óra hosszat kevertettük
feldolgoztuk. A kovasavgélen végzett kromatografálás után - eluálószerként etil-acetát és toluol 7:5 térfogataranyu elegyét használtuk - először a 142-143 °C olvadáspontu 2-butil-3,5-bisz(p-nitro-benzil)-DOI-t, majd a 193-194 °C-on olvadó 2-butil-3(p-nitro-benzoil)-DOI-t kaptuk meg.
5. példa g 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-(p-nitro-beno 5 zil)-DOI-t feloldottuk 50 ml metanolban, majd 20 C-on, 10 Pa nyomáson, 0,5 g 5 m%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében addig hidrogéneztük, amig a hidrogénfelvétel be nem fejeződött. A reakcióelegyet szűrtük, a szűrletet bepároltuk, és a maradékot kovasavgélen végrehajtott kromatograf álással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányu elegyét használtuk. Az igy előállított 5-(p-amino-benzil)-2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-D0I olvadáspontja 59-60 °C.
6, példa g 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-(p-nitro-ben- ···
zil)-DOI-t, 20 ml 1 R nátrium-hidroxid-oldatot, 6 ml metanolt és ml tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet 16 óra hosszat kevertettünk 20 °C-on, majd sósavoldattal megsavanyitottunk, és a szokásos módon feldolgoztunk. Ilyen módon kaptuk meg a 170 °C-on olvadó 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-D0I-t.
Hasonló módon kaptuk meg a megfelelő metil-észterek elszappanositásával a következő DÓI-kát:
- 5-(p-amino-benzil)-2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-D0I, amelynek olvadáspontja 150 °C;
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-DOI, amelynek olvadáspontja 249 °C;
- 2-butil-5,5-hisz(p-karboxi-benzil)-D0I, amelynek olvadáspontja 150 °C;
- 5-(p-karboxi-benzil)-2-propil-D0I, amelynek olvadáspontja 289 °C;
- 5»5-bisz(p-karboxi-benzil)-2-propil-D0I, amelynek olvadáspontja 209 °C;
- 5-benzil-5-(p-karboxi-benzil)-2-butil-DOI, amely 212 °C-on olvad, káliumsójának olvadáspontja pedig 5θθ °C felett van;
- 5“(p-karboxi-benzil)-5-(p-nitro-benzil)-2-propil-DOI, amelynek olvadáspontja 500 °C;
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-5-(2-tienil-metil)-DOI, amelynek olvadáspontja 201 °C;
- 3-(P-karboxi-be n z i1)-5-(3»3~űimeti1-2-oxo-bu t i 1) -2- pr 0 p i 1-DOI, amelynek olvadáspontja 195 °C;
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-5-[ ^-karboxi-ö<-(ciklohexil-metil)J-DOI, amelynek olvadáspontja 195 °C;
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-5-(oi-karboxi-benzil)-DOI, amelynek olvadáspontja 254 °C; és
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-5-(l-karboxi-2-fenil-etil)-DOI, amelynek olvadáspontja 253 °C.
7. példa
A 6. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan 2-butil-3-(p-ciano-benzil)-5-[2*-(metoxi-karbonil)-bifenilil-4-metilJ-DOI-t összekevertünk nátrium-hidroxid, metanol és tetrahidrofurán elegyével. Főtermékként 2-butil-5-(p-karbamoil-benzil)-5-(2*-karboxi-bifenilil-4-metil)-D0I-t kaptunk, amelynek olvadáspontja 241 °C.
8. példa
a) 4,21 g 2-butil-5,5-bisz(p-ciano-benzil)-D0I-t, 41,2 g trimetil-ón-azidot és 500 ml toluolt tartalmazó elegyet 72 óra hosszat főztünk, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A bepárlási maradékot 2 óra hosszat kevertettük 20 °C-on 100 ml metanolos sósavoldattal együtt, majd a kapott elegyet szokásos módon - telitett nátrium-klorid-oldat és diklór-metán felhasználásával feldolgoztuk. így megkaptuk a 2-butil-5,5-bisz [p-(lH-5-tetrazolil)-benzil]-D0I-t, amelynek olvadáspontja 272 °C.
Hasonló módon állítottuk elő 2-butil-5-(p-ciano-benzil)-D0I-ból a 2-butil-5-[p-(lH-5-tetrazolil)-benzil]-D0I-t.
Hasonló módon állítottuk elő 2-butil-5-(p-ciano-benzil)-5-[2*-(metoxi-karbonil)-bifenilil-4-metil]-D0I-ból a 154 °C-on olvadó 2-butil-5-[2,-(metoxi-karbonil)-bifenilil-4-metil]-5-[p····
- 29 -(lH-5~tetrazolil)-benzil]-D0I-t.
Hasonló módon állítottuk elő 2-butil-3-(p-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-DOI-ból a 276 °C-on bomlás közben olvadó 2-butil-3-[p-(lH-5-tetrazolil)-benzil]-5-(lH-5-tetrazolil-metil)-DOI-t.
A következő példák olyan gyógyászati készítményekre vonatkoznak, amelyek hatóanyagként (I) általános képletü vegyületeket vagy azok sóit tartalmazzák.
A) példa
Tabletták és drazsék előállítása
Szokásos módon sajtoltunk tablettákat a következő összetételű keverékből:
- (I) általános képletü hatóanyag 100 mg
- mikrokristályos cellulóz 278,8 mg
- laktóz 110 mg
- kukoricakeményítő 11 mg
- magnézium-sztearát 5 mg
- finomeloszlásu szilicium-dioxid 0,2 mg
A tablettákat szükség esetén szokásosan alkalmazott - cukor
alapanyagú - bevonattal láttuk el.
B) példa
Keményzselatin-kapszulák előállítása
Szokásosan alkalmazott, kétrészes keményzselatin-kapszulákba töltöttük az alábbi összetételű keveréket:
- (I) általános képletü hatóanyag
- laktóz
100 mg
150 mg
- 50 - cellulóz mg
- magnézium-sztearát 6 mg (A megadott mennyiségek egy kapszulára vonatkoznak.)
C) példa
Lágyzselatin-kapszulák előállítása
Szokásosan alkalmazott lágyzselatin-kapszulákba 50-50 mg (I) általános képletű hatóanyag és 250-250 mg olívaolaj elegyét töltöttük.
D) példa
Ampullás kiszerelési forma előállítása kg 1,2-propándiolban feloldottunk 200 g (I) általános képletü hatóanyagot, majd a keletkezett oldatot 10 1-re töltöttük fel vízzel. Az így kapott oldatot ampullákba töltöttük olyan menynyiségben, hogy mindegyik ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmazott.
E) példa
Vizes szuszpenzió előállítása orális alkalmazáshoz
Vizes szuszpenziót készítettünk szokásos eljárással. Az 5 ml-es egységdózis 100 mg (I) általános képletű hatóanyagot, 100 mg Na-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot és 100 mg szorbitot tartalmazott.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Imidazopiridinszármazékok - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában -, amelyeknek (I) általános képletében
    - R jelentése hidrogénatom vagy A;
    - R jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, -0A általános képletű csoport, karboxilcsoport, -COOA általános képletű csoport, amino-karbonil-csöpört, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, -NHA általános képletü csoport, -N(A)2 általános képletű csoport, -NHCOR^
    5 .
    általános képletű csoport, -NHS02R általános képletű csoport vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport;
    - R jelentése hidrogénatom, ciano-alkil-csoport, Ar-alkil-csoport, (5-8 szénatomos cikloalkil)-alkil-csoport, Het-alkil-csoport, Ar’-alkil-csoport, R -karbonil-alkil-csoport, Ar-karbonil-alkil-csoport vagy Het-karbonil-alkil-csoport azzal a megjegyzéssel, hogy az ”alkil”-molekularészek 1-6 szénatomosak, és egy hidrogénatom az alkil-molekularészekben karboxilesöpörttál vagy -COOA általános képletű csoporttal helyettesítve lehet;
    - R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
    5 6
    - R^ és R jelentése egyaránt olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek egy vagy több hidrogénatomja helyettesítve lehet fluoratommal;
    - Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    - A jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport;
    - Ar jelentése olyan fenilcsoport, amely egyszeresen helyet- , 5 tesitve lehet halogenatommal, R csoporttal, hidroxilcsoporttal, -0A általános képletű csoporttal, karboxilcsoporttal, -COOA általános képletű csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, -NHA általános képletű csoporttal, -N(A)g általános képletű csoporttal, -NHCOR általános képletű csoporttal, -NHSC^R általános képletű csoporttal vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal;
    - Ar* jelentése Ar-fenil-csoport;
    - Hét jelentése egy benzolgyürüvel vagy egy piridingyürüvel adott esetben kondenzált, 5- vagy 6-tagu heteroaromás csoport, amely heteroatómként l-J nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz.
  2. 2. a) 2-Butil-5-benzil-
  3. 3-(p-karboxi-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin és sói?
    b) 2-butil-3-(p-karboxi-benzil)-5-(2-tienil-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin és sói; továbbá
    c) 5-(p-amino-benzil)-2-butil-3-(p-karboxi-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin és sói·
    5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok előállítására adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában, azzal jellemezv e , hogy
    - olyan vegyületeket, amelyeknek (II) általános képletében
    - E jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport; és
    - R jelentése a (I) általános képiét értelmezésekor megadott, reagáltatunk olyan vegyületekkel, amelyeknek (III) álta13 4 lános képletében R , R , R és Y jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott; vagy
    - funkcionális származékaikból szolvolizáló vagy hidrogenizáló szerekkel felszabadítunk (I) általános képletű vegyületeket; és/vagy
    12 5
    - (I) általános képletű vegyületekben az R , az R , az R, az R és az Y szubsztituensek közül egyet vagy többet más 12 3 4
    R , R , R , R és/vagy Y szubsztituenssé alakítunk át ezeknek a szubsztituenseknek a jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott -, és a felsorolt eljárásváltozatok bármelyikével előállított (I) általános képletű szabad bázisokat vagy szabad savakat - adott esetben - gyógyászati szempontból elfogadható sóikká alakítjuk át ismert módszerek alkalmazásával.
  4. 4. Eljárás imidazopiridinszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazopiridinszármazékokat vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit alkalmas kiszerelési formákká dolgozzuk fel legalább egy szilárd, folyékony vagy félig cseppfolyós hordozóanyag és/vagy más segédanyag felhasználásával.
  5. 5. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve , hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazopiridinszármazékot és/vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sói betegségek gyógyítására.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy azok fiziológiai szempontból elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszerkészítmények előállít ására.
HU9300999A 1992-04-06 1993-04-06 Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent HUT64342A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4211474A DE4211474A1 (de) 1992-04-06 1992-04-06 Imidazopyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9300999D0 HU9300999D0 (en) 1993-06-28
HUT64342A true HUT64342A (en) 1993-12-28

Family

ID=6456180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300999A HUT64342A (en) 1992-04-06 1993-04-06 Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0564960A1 (hu)
JP (1) JPH0625239A (hu)
KR (1) KR930021638A (hu)
CN (1) CN1082045A (hu)
AU (1) AU3673193A (hu)
CA (1) CA2093290A1 (hu)
CZ (1) CZ58193A3 (hu)
DE (1) DE4211474A1 (hu)
HU (1) HUT64342A (hu)
NO (1) NO931302L (hu)
PL (1) PL298392A1 (hu)
SK (1) SK27193A3 (hu)
ZA (1) ZA932459B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4305602A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4341453A1 (de) * 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE19845153A1 (de) 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
ATE544765T1 (de) 2003-12-22 2012-02-15 Leuven K U Res & Dev Imidazoä4,5-cüpyridinverbindungen und verfahren zur antiviralen behandlung
CA2592388C (en) 2004-12-21 2013-04-02 Steven S. Bondy Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment
ES2339298T3 (es) 2006-07-07 2010-05-18 Gilead Sciences, Inc. Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo.
WO2008079787A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
DE4110019C2 (de) * 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
HU9300999D0 (en) 1993-06-28
CN1082045A (zh) 1994-02-16
ZA932459B (en) 1993-10-20
KR930021638A (ko) 1993-11-22
AU3673193A (en) 1993-10-14
PL298392A1 (en) 1993-10-18
NO931302L (no) 1993-10-07
NO931302D0 (no) 1993-04-05
CA2093290A1 (en) 1993-10-07
EP0564960A1 (de) 1993-10-13
DE4211474A1 (de) 1993-10-07
CZ58193A3 (en) 1994-01-19
SK27193A3 (en) 1994-01-12
JPH0625239A (ja) 1994-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5060957B2 (ja) 複素環化合物、その製造方法並びに用途
AU655458B2 (en) Imidazopyridine
HUT66037A (en) Imidazopyridine-derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production
AU669895B2 (en) Imidazopyridines
CZ287394A3 (en) Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof
EP0443568B1 (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
KR100373972B1 (ko) 이미다조피리딘유도체
IE83625B1 (en) Imidazopyridine
AU653281B2 (en) Imidazopyridines
US20010025043A1 (en) New pharmaceutical active compounds
HUT72595A (en) Imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2003512375A (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としての縮合ナフチリジン
HU195813B (en) Process for preparing 1,2-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/quinolin-2-one derivatives i medical compositions containing them as active substance
JPH0665234A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
HUT64342A (en) Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent
HUT71483A (en) Imidazopyridines
US5798364A (en) Imidazopyridines
JP2003502420A (ja) 新たな薬学的に活性な化合物
US5405964A (en) Imidazopyridines
NO924745L (no) Benzofuraner
JPH04120072A (ja) アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体
SK128594A3 (en) 1,2-dihydro-2-oxopyridines
HUT70201A (en) Novel diazine-and triazinedion derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
JP2010189417A (ja) 新規ピリドン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee