HUT64342A - Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent - Google Patents
Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64342A HUT64342A HU9300999A HU9300999A HUT64342A HU T64342 A HUT64342 A HU T64342A HU 9300999 A HU9300999 A HU 9300999A HU 9300999 A HU9300999 A HU 9300999A HU T64342 A HUT64342 A HU T64342A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- butyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- -1 -COOA Chemical group 0.000 claims description 151
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- XPSGLSYDFXOCIT-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-benzyl-2-butyl-4-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound O=C1C=2N(CC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C(CCCC)=NC=2C=CN1CC1=CC=CC=C1 XPSGLSYDFXOCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUHZOLVIBOFYMC-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-4-oxo-5-(thiophen-2-ylmethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound O=C1C=2N(CC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C(CCCC)=NC=2C=CN1CC1=CC=CS1 BUHZOLVIBOFYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEYDUHWNRRBEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butyl-4-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound O=C1C=2N(CC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C(CCCC)=NC=2C=CN1CC1=CC=C(N)C=C1 IEYDUHWNRRBEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C=C1N OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical class N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XSTHXTALAIMDPM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylphenyl)thiophene Chemical group S1C=CC(C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XSTHXTALAIMDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000410159 Matticnemis doi Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-acetic acid Natural products OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJJWQGZBAUTHL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(bromomethyl)-2-phenylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HNJJWQGZBAUTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü imidazopiridinszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A (I) általános képletben
- r! jelentése hidrogénatom vagy A;
- R jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,
76894-903-PT • · · · ···· · · ♦ · · · · · • · ······ ··
-OA általános képletű csoport, karboxilcsoport, -COOA általános képletű csoport, amino-karbonil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, -NHA általános kép- letü csoport, -N(A)2 altalános képletű csoport, -NHCOR .
általános képletű csoport, -KHSC^R általános kepletü csoport vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport;
- R jelentése hidrogénatom, ciano-alkil-csoport, Ar-alkil-csöpört, (3-8 szénatomos cikloalkil)-alkil-csoport, Het-alkil-csoport, Ar’-alkil-csoport, R -karbonil-alkil-csoport, Ar-karbonil-alkil-csoport vagy Het-karbonil-alkil-csoport azzal a megjegyzéssel, hogy az ’’alkil-molekularészek 1-6 szénatomosak, és egy hidrogénatom az ’’alkir’-molekularészekben karboxilcsoporttal vagy -COOA általános képletű csoporttal helyettesítve lehet;
- R jelentése hidrogénatom vagy halogenatom;
6
- R és R jelentése egyaránt olyan 1-6 szenatomos alkilcsoport, amelynek egy vagy több hidrogénatomja helyettesítve lehet fluoratommal;
- Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
- A jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport;
- Ar jelentése olyan fenilcsoport, amely helyettesítve le- hét egy halogénatommal, R csoporttal, hidroxilcsoporttal, -OA általános képletű csoporttal, karboxilcsoporttal, -COOA általános képletű csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, -NHA általános képletű csoporttal,-N(A)2 általános képletű csoporttal, -NHCOR^
• · ·· ···· · · « · · · · · · ·· ··· ··· ·· • · « · · · általános képletű csoporttal, -NHSC^R^ általános képletű csoporttal vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal;
- Ar* jelentése Ar-fenil-csoport;
- Hét jelentése egy benzolgyürüvel vagy egy piridingyürüvel adott esetben kondenzált, 5- vagy 6-tagu heteroaromás csoport, amely heteroatómként 1-5 nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz;
LHal azzal a megjegyzéssel, hogy a\ halogénatomok fluoratomok, klóratomok, brómatomok vagy jódatomok lehetnek, és hatóanyagként a (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában is alkalmazhatjuk.
A találmány megalkotása előtt azt a célt tűztük ki magunk elé, hogy olyan, értékes tulajdonságokkal rendelkező uj vegyületeket állítsunk elő, amelyeket elsősorban gyógyászati készítmények gyártásához lehet felhasználni.
Azt tapasztaltuk, hogy a (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok és azok megfelelő sói nagyon értékesek farmakológiái szempontból, és a szervezet jól tűri őket. Elsősorban azzal a tulajdonságukkal tűnnek ki, hogy antagonista hatást fejtenek ki az angiotenzin II biológiailag aktiv oligopeptidre, és igy az embergyógyászatban, valamint az állat gyógyászatban egyaránt alkalmazhatók hatóanyagként, elsősorban a szívbetegségek, a keringési betegségek és az érbetegségek megelőzésére és/vagy gyógykezelésére, mindenekelőtt a következő esetekben: angiotenzin II-eredetü magas vérnyomás, aldoszteronizmus, szívelégtelenség, valamint a központi idegrendszer zavarai, továbbá a véredények és a szív megvastagodása, illetve megnagyobbodása, angina pectoris, szivinfarktut
szélütés, érplasztikai vagy “by-pass műtétek után, érelmeszesedés, zöldhályogok, makulás elváltozások, fokozott vérurátszint, vesemüködési zavarok - például a veseműködés megszűnése és nephropathia diabetica -, retinopathia diabetica, pikkelysömör, a női szaporodási szervek angiotenzin II által előidézett rendellenességei» érzékelési zavarok - például elmebaj, emlékezetvesztés, emlékezetzavarok és szorongás! állapotok -, depresszió és/vagy epilepszia. A (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok hatásosságát a felsorolt esetekben szokásos in vitro vagy in vivő módszerekkel lehet igazolni. Ilyen módszerek találhatók például a következő szakirodalmi helyeken:
- 4 880 804. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;
- .70 91/14J67. sz. nemzetközi közzétételi számú PCT-bejelentés ;
- A.T. Chiu és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Therap., 250. 867-874 (1989); és
- P.C. Wong és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Therap., 252. 719-725 (1990) - in vivő, patkányokon.
A találmány szerint úgy állítjuk elő a (I) általános képletü imiaazopiridinszármazékokat - adott esetben valamilyen, gyógyászati szempontból elfogadható sók alakjában -, hogy
- olyan vegyületeket, amelyeknek (II) általános képletében
- E jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport; és . ,
- R jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor • · · · ··
-»···· < - 5 megadott, reagáltatunk olyan vegyületekkel, amelyeknek (III) álta13 4 lanos kepleteben R , R , R és Y jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott; vagy
- funkcionális származékaikból szolvolizáló vagy hidrogenizáló szerekkel felszabadítunk (I) általános képletű vegyületeket; és/vagy , 12 3
- (I) általános kepletü vegyületekben az R , az R , az R , az R és az Y szubsztituensek közül egyet vagy többet más 12 3 4
R , R , R , R és/vagy Y szubsztituenssé alakítunk át
- ezeknek a szubsztituenseknek a jelentése a már megadott és a felsorolt eljárásváltozatok bármelyikével előállított (I) általános képletű szabad bázisokat vagy szabad savakat - adott esetben - gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakítjuk.
Ί 8
A leírás eddigi részében, valamint ezt követően R -R , Y, A, Ar, Ár*, Hét, Hal (halogénatom) és E jelentése - hacsak nem adunk meg kifejezetten más jelentést - a (I) és a (II) általános képlet értelmezésekor megadott.
Az előbbi képletekben A jelentése elsősorban 1-6 - célszerűen 1, 2, 3 vagy 4 - szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szekunder-butil-csöpört vagy tercier-butil-csoport, továbbá pentilcsoport, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-csoport, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-csoport, 1-etil-propil-csoport, hexilcsoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-csoport, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil* · < -6 -csoport, 1-etil-butil-csoport, 2-etil-butil-csoport, 1-etil-l-metil-propil-csöpört, l-etil-2-metil-propil-csoport, 1,1,2-trimetil-propil-csoport vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoport. Jelenthet azonban A 2-6 - előnyösen 2, 5 vagy 4 - szénatomos alkenilvagy alkinilcsoportot is, elsősorban vinilcsoportot, 1-propenil-csoportot, 2-propenil-csoportot (allilcsoportot), l-propen-2-il-csoportot, 1-, 2- vagy J-butenil-csoportot, etinilcsoportot,
1-propinil-csoportot, 2-propinil-csöpörtot (propargilcsoportot),
1-, 2- vagy J-butinil-csoportot.
Az előző bekezdésben foglaltaknak megfelelően az -0A általános képletű csoport előnyösen metoxicsoport, etoxicsoport, propoxi-csoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, szekunder-butoxi-csoport, tercier-butoxi-csoport, vinil-oxi-csoport, allil-oxi-csoport, etinil-oxi-csoport vagy propargil-oxi-csoport. A -COOA általános képletű csoport előnyösen metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propil-oxi-karbonil-csoport, izopropil-oxi-karbonil-csöpört, butil-oxi-karbonil-csoport, izobutil-oxi-karbonil-csoport, allil-oxi-karbonil-csoport vagy propargil-oxi-karbonil-csoport. Az -NEA általános képletű csoport előnyösen metil-amino-csoport vagy etil-amino-csoport. Az -N(A)2 általános képletű csoport előnyösen dimetil-amino-csoport vagy dietil-amino-csoport·
Hal jelentése előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom, de jelenthet Hal jódatomot is.
Ar jelentése előnyös esetben nem szubsztituált fenilcsoport, továbbá p-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, de lehet szubsztituált a fenilcsoport orto- vagy para-helyzetben is. A helyettesítő előnyös esetben karboxilcsoport, -COOA általános képletű
* · · · · ···· ·· ····♦·· · · • · · ···*·· ·· • · · · » · · csoport, nitrocsoport vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport. Ennek megfelelően Ar előnyös jelentése fenilcsoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-karboxi-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-metoxi-karbonil-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-etoxi-karbonil-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-nitro-fenil-csoport, 0-, m-, elsősorban azonban p-(lH-5-tetrazolil)-fenil-csoport, 0-, m-, elsősorban azonban p-amino-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-(dimetil-amino)-fenil-csoport, ο-, m-, elsősorban azonban p-(dietil-amino)-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-tolil-csoport, ο-, m- vágj’· p-(trifluor-metil)-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-hidroxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-metoxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-fluor-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-klór-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-bróm-fenil-csoport, ο-, m- vagy p—jód-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-ciano-fenil-csoport, ο-, mvagy p-(metil-amino)-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-acetamido-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-(trifluor-acetamido)-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-(metil-szulfonamido)-fenil-csoport vagy ο-, m- vagy p-(trifluor-metil-szulfonamido)-fenil-csoport.
Ar’ előnyös jelentése 4-bifenilil-csoport, 2’-karboxi-4-bifenilil-csoport, 2 *-(metoxi-karbonil)-4—bifenilil-csoport, 2*-ciano-4-bifenilil-csoport vagy 2*-(lH-5-tetrazolil)-4-bifenilil-csoport·
Hét előnyös jelentése 2- vagy J-furil-csoport, 2- vagy 3-tienil-csöpört, 1-, 2- vagy J-pirrolil-csoport, 1-, 2-, 4- vagy
5-imidazolil-csoport, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-csoport, 2-,
4- vagy 5-oxazolil-csoport, 4- vagy 5-izoxazolil-csoport,
2-, 4- vagy 5-tiazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, 2-, 4-, 5- vagy 6-pirimidi4
- & - • ·
nil-csoport, 1,2,3-triazol- C -4- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-triazol-Ι-, -J- vagy -5-il-csoport, l,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il-csoport, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2- vagy -5-il-csoport, l,2,4-tiadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 2,l,5-tiadiazol-5- vagy -4-il-csoport, 3“ vagy 4- piridazinil-csoport, pirazinilcsoport, 2-, 3-» 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienil-csoport, 1-, 2-, 3~> 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-csoport, 1-,
2-, 5-» 4-, 5-, 6- vagy 7-izoindolil-csoport, 1-, 2-, 4- vagy
5- benzimidazolil-csoport, 1-, 3-, 4-, 5-» 6- vagy 7-benzopirazolil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizoxazolil-csoport, 2-,
4-, 5-, 6- vagy 7-benztiazolil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizotiazolil-csoport, 4-, 5-» 6- vagy 7-benz-2,l,3-oxadiazolil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-csoport,
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolil-csoport, 3-, 4-, 5-,
6- , 7- vagy b-cinnolil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolil-csoport, 1H-1-, -2-, -5-> -6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridil-csoport, 3H-2-, -3-, -5-> -6- vagy -7-imidazo[4,5-b]piridil-csoport, 1H-1-, -2-, -4-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-c]piridil-csoport vagy 3H-2-, -3-, -4-, -6- vagy -7-imidazo[4,5-c]piridil-csöpört.
A Hét fogalomkörébe tartoznak azok a homológ csoportok is, amelyeknél a heteroaromás gyűrű egy vagy több - előnyösen 1 vagy 2 - A-val jelölt csoporttal - előnyösen metilcsoporttal és/vagy etilcsoporttal - helyettesítve van. Ilyen csoportok lehetnek például a következők: 3-» 4- vagy 5-metil-2-furil-csöpört,
2- , 4- vagy 5-moti1-3-^uril-csoport, 2,4-dimetil-3-furil-csoport,
3- , 4- vagy 5-nietil-2-tienil-csoport, 3-metil-5-(terc-butil)-2-tienil-csoport, 2-, 4- vagy 5-metil-3-tienil-csoport, 2- vagy
3-metil-l-pirrolil-csoport, 1-, 3-, 4- vagy 5-metil-2-pirrolil-,
5,5-dimetil-4-etil-2-pirrolil-csöpört, 2-, 4- vagy 5-metil-l-
-imidazolil-csoport, 4-metil-5-pi:razolil-csoport, 4- vágj1· 5-matil-J-izoxazolil-csoport, 5- vagy 5-nietil-4-izoxazolil-csoport,
3- vagy 4-metil-5-izoxazolil-csoport, 3,4-dimetil-5-izoxazolil-csoport, 4— vagy 5-metil-2-tiazolil-csoport, 4- vagy 5-etil-tiazolil-csoport, 2- vagy 5-metil-4-tiazolil-csoport, 2- vagy 4-metil-5-tiazolil-csoport, 2,4-dimetil-5-tiazolil-csoport, J-,
4- , 5“ vagy 6-metil-2-piridil-csoport, 2-, 4-, 5- vagy 6-metil-3-piridil-csoport, 2- vagy 3-iaetil-4-piridil-csoport, 4-metil-2-pirimidinil-csoport, 4,6-dimetil-4-pirimidinil-csoport, 2-,
5- vagy 6-metil-4-pirimidinil-csoport, 2,6-dimetil-4-pirimidinil-csoport, 5-, 4-, 5-, 6- vagy 7~netil-2-benzofuril-csoport, 2-etil-benzofuril-csoport, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-2-benzotienil-csoport, 3-etil-2-benzotienil-csoport, 1-, 2-, 4-, 5-,
6- vagy 7-metil-J-indolil-csoport, l-metil-3- vagy -6-benzimidazolil-csoport vagy l-etil-5- vagy -6-benzimidazolil-csoport.
Y jelentése előnyös esetben oxigénatom.
Előnyös, ha R·1 = A, ezen belül bútilcsoport, valamint propilcsoport, pentilcsoport vagy hexilcsoport.
R előnyös jelentése karboxilcsoport, továbbá ΙΗ-5-tetrazolil-csoport, metil-oxi-karbonil-csoport, etil-oxi-karbonil-csöpört, amino-karbonil-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport.
x
Az R szubsztituens jelenthet alkil-molekularészeket tartalmazó csoportokat. Ezekben a csoportokban az alkil”-molekularész
rogénatom, Ar-alkil-csoport - például benzilcsoport -, 1- vagy
2-fenil-etil-csoport, ο-, m- vagy (elsősorban) p-karboxi-benzil4
-csoport, ο-, m- vagy (elsősorban) p-metoxi-karbonil-benzil-csoport, 0-, m- vagy (elsősorban) p-etoxi-karbonil-benzil-csoport, ο-, m- vagy (elsősorban) p-nitro-benzil-csoport, ο-, m- vagy (elsősorban) p-amino-benzil-csöpört, ο-, m- vagy (elsősorban) p-ciano-benzil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport - például ciklopropil-metil-csoport, ciklobutil-metil-csoport, ciklopentil-metil-csoport, ciklohexil-metil-csoport, 1- vagy 2-ciklohexil-etil-csoport, cikloheptil-metil-csoport vagy ciklooktil-metil-csoport -, Het-alkil-csoport - elsősorban 2- vagy 3-tienil-metil-csoport, valamint 1- vagy 2-(2-tienil)-etil-csoport Ar’-alkil-csoport - például 4-bifenilil-metil-csoport, 2’-karboxi-4-bifenilil-metil-csoport, 2’-(metoxi-karbonil)-4-bifenilil-metil-csoport, 2’-(etoxi-karbonil)-4-bifenilil-metil-csoport, 2*-ciano-4-bifenilil-metil-csoport vagy 2’-(lH-5-tetrazolil)-4-bifenilil-metilθ
-csoport -, R -CO-alkil-csoport - például 2-oxo-propil-csoport,
2-oxo-butil-csoport, 3~metil-2-oxo-butil-csoport vagy 5>5-<iinietil-2-oxo-butil-csoport -, Ar-CO-alkil-csoport - például benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-karboxi-benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-(metoxi-karbonil)-benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-(etoxi-karbonil)-benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-ciano-benzoil-metil-csoport, ο-, m- vagy p-nitro-benzoil-metil-csoport vagy ο-, m- vagy p-amino-benzoil-metil-csoport -, Het-CO-alkil-csoport, például 2-tienil-karbonil-metil-csoport. Abban az esetben, ha az alkil,,-molekulareszben az R^ szubsztituens egyik hidrogénatomja helyettesítve van karboxilcsoporttal vagy -COOA általános kepletíi csoporttal, R előnyös jelentése például <-(etoxi-karbonil)-benzil-csoport, «κ-ciklohexil-*f-(etoxi-karbonil)-metil-csoport vagy l-(etoxi-karbonil)-2-fenil-etil-csoport.
R jelentése előnyös esetben hidrogénatom.
, 6 , ,
R es R előnyös jelentése egyaránt A - például metilcsoport vagy etilcsoport, valamint trifluor-metil-csoport továbbá f luor-metil-csoport , difluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport vagy heptafluor-propil-csoport.
A (I) általános képletű vegyületeknek lehet egy vagy több királis centruma, igy ezek a vegyületek különböző - optikailag aktív vagy inaktív - formákban léteznek. A találmány szerinti eljárással mindezek - a (I) általános képlettel egyébként összefoglalva megadott - formák előállíthatok.
Az előzőeknek megfelelően a találmány szerinti eljárással elsősorban olyan amidazopiridinszármazékokat állítunk elő, amelyeknek (I) általános képletében legalább egy megnevezett csoport jelentése megegyezik az előnyös jelentésként felsoroltak valamelyikével. Az előnyösen alkalmazható (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok néhány előnyös csoportját alkotó vegyületek a (Ia)-(Id) általános képletekkel adhatók meg, amelyekben a közelebbről meg nem határozott csoportok jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott. Ennek figyelembevételével
- a (la) általános képletben R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
- a (Ib) általános képletben R jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, cianocsoport, amino-karbonil-csoport, nitrocsoport vagy ΙΗ-5-tetra- zolil-csoport azzal a megjegyzéssel, hogy ezek az R csoportok para-helyzetben vannak;
- a (Ic) általános képletben R jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, cianocso • ·· ·
- 12 - port, amino-karbonil-csoport, nitrocsoport vagy ΙΗ-5-tet- razolil-csoport azzal a megjegyzéssel, hogy ezek az R csoportok para-helyzetben vannak; és
- a (Id) általános képletben R^ jelentése 1-6 szénatomos al- kilcsoport, R jelentese pedig karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csöpört, etoxi-karbonil-csoport, cianocsoport, amino-karbonil-csoport, nitrocsoport vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport.
Előnyösen alkalmazhatók továbbá
- a (le), valamint a (Iae), a (Ibe), a (Ice) és a (Ide) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jeben - megfelelnek az R szubsztituens helyén hidrogénatomot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (If), valamint a (Iaf), a (Ibf), a (Icf) és a (Idf) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén Ar-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (lg), valamint a (Iag), a (Ibg), a (Icg) és a (Idg) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén benzilcsoportot, karboxi-benzil-csoportot, metoxi-karbonil-benzil-csoportot, ciano-benzil-csoportot, nitro-benzil-csoportot vagy amino-benzil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (Ih), valamint a (Iah), a (Ibh), a (Ich) és a (Idh) ál4 talános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend3 jében - megfelelnek az R szubsztituens helyen (5-8 szénatomos cikloalkil)-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (Ii), valamint a (Iái), a (Ibi), a (lei) és a (Idi) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén Het-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id.) általános képletű vegyületeknek;
- a (Ij), valamint a (Iaj), a (Ibj), a (lej) és a (laj) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén Ar’-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (Ik), valamint a (lak), a (Ibk), a (lek) és a (Idk) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- , 5 6 jeben - megfelelnek az R szubsztituens helyén R -CO-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (II), valamint a (Ial), a (Ibi), a (lel) és a (Idl) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrendjében - megfelelnek az R^ szubsztituens helyén Ar-CO-alkil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek;
- a (lm), valamint a (Iám), a (Ibm), a (lem) és a (Idm) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrendjében - megfelelnek az R^ szubsztituens helyén Het-CO-al····
kil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (ló.) általános képletű vegyületeknek;
- a (In), valamint a (lan), a (Ibn), a (len) és a (Idn) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyén hidrogénatomot, benzilcsoportot, karboxi-benzil-csoportot, metoxi-karbonil-benzil-csoportot, ciano-benzil-csoportot, nitro-benzil-csoportot, amino-benzil-csoportot, -karboxi-<z -ciklohexil-metil-csoportot, -ciklohexil-«<-(metoxi-karbonil)-metil-csoportot, tienil-metil-csoportot, karboxi-4-bifenilil-metil-csoportot, metoxi-karbonil-4-bifenilil-metil-csoportot, (lH-5-tetrazolil)-4-bifenilil-metil-csoportot vagy
5,5-diinetil-2-oxo-butil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek; továbbá
- a (Io), valamint a (Iao), a (Ibo), a (Ico) és a (Idő) általános képletű vegyületek, amelyek - az említés sorrend- jében - megfelelnek az R szubsztituens helyen hidrogénatomot, benzilcsoportot, p-karboxi-benzil-csoportot, oC -karboxi-benzil-csoportot, p-(metoxi-karbonil)-benzil-csoportot, <<-(metoxi-karbonil)-benzil-csoportot, p-ciano-benzil-csoportot, p-nitro-benzil-csoportot, p-amino-benzil-csoportot, <<-karboxi- *c-ciklohexil-metil-csoportot, <<-ciklohexil-o<-(metoxi-karbonil)-metil-csoportot, 2-tienil-metil-csöpörtót, 2*-karboxi-4-bifenilil-metil-csoportot , 2 *-(metoxi-karbonil)-4-bifenilil-metil-csoportot, 2*-(lH-5-tetrazolil)-4-bifenilil-metil-csoportot vagy 5,5-dimetil-2-oxo-butil-csoportot tartalmazó (I), valamint (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeknek.
- 15 Az eddig definiált vegyületek közül elsősorban azok alkalmazhatók előnyösen, amelyeknek megadott általános képletében Y jelen4 tése oxigénatom és/vagy R jelentése hidrogénatom.
A (I) általános képletű vegyületek, valamint az előállításukhoz kiindulási anyagként felhasználható vegyületek egyébként önmagukban ismert, a szakirodalomban megtalálható módszerekkel [lásd például: Houben-Víeyl Kethoden dér organischen Chemie (Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) c. könyvének és más, hasonló kézikönyveknek vonatkozó részeit, valamint - mindenekelőtt - a 0 4J0 709. sz. európai közrebocsátási iratot és a 4 880 804. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat] előállíthatok, mégpedig az adott átalakítások végrehajtásához általában alkalmazott reakciókörülmények között. Ezeken túlmenően lehet még a (I) általános képletű vegyületek, valamint az előállításukhoz kiindulási anyagként felhasználható vegyületek előállítására más, önmagukban ismert, de itt közelebbről ismertetésre nem kerülő eljárásváltozatokat is alkalmazni.
A kiindulási anyagok - kívánt esetben - in situ is előállíthatok. Ilyenkor a kiindulási anyagokat nem különítjük el a reakcióelegy többi komponensétől, hanem azonnal felhasználjuk a (I) általános képletű vegyületek előállításához.
A (I) általános képletű vegyületeket előnyösen állíthatjuk elő olyan módon, hogy (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk.
A (II) általános képletben Ξ előnyös esetben klóratomot, brómatomot, jódatomot, funkcionálisan átalakított, reakcióképes hidroxilesoportot - igy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportot, előnyösen metil-szulfonil-oxi-csoportot; vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoportot, előnyösen fenil- vagy p-to4 lil-szulfonil-oxi-csoportot - jelent,
A (II) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy reagáltatjuk (III) általános képletű vegyületekkel, hogy a (III) általános képletű vegyületeket először sókká alakítjuk át valamilyen bázissal, például valamilyen alkálifém-alkoholáttál - igy nátrium-metiláttal vagy kálium-terc-butiláttal - valamilyen alkoholban - igy metanolban - vagy valamilyen amidban - igy dimetil-formamidban -; illetve valamilyen alkálifém-hidriddel - igy nátrium-hidriddel - vagy valamilyen alkálifém-alkoholáttal dimetil-formamidban, majd az igy kapott sókat inért oldószerben - például valamilyen amidban (igy dimetil-formamidban) vagy valamilyen szulfoxidban (igy dimetil-szulfoxiüban, rövidítve: DMSO-ban) célszerűen (-20)-100 °C-on, előnyösen 10-J0 °0-on reagáltatjuk (II) általános képletű vegyületekkel. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-karbonátokat is, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, illetve alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot.
A kiindulási anyagok - kiváltképpen a (II) általános képletű vegyületek - egy része ismert. A nem ismert vegyületeket ismert vegyületek előállítására szolgáló, ismert eljárásokhoz hasonló módon lehet előállítani (vagyis analóg eljárásokkal). Az R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket például előállíthatjuk olyan módon, hogy 3»4-diamino-6-R -1,2-dihidrο-2-οχο-(illetve -2-tioxo-) piridineket vagy 3,4-diamino-
1
-2-klór-o-R -piridineket R -COOH általános kepletü karbonsavakkal kondenzálunk polifoszforsavak jelenlétében.
Megkaphatjuk a (I) általános képletű vegyületeket olyan módon is, hogy felszabadítjuk őket funkcionális származékaikból va4
- 17 ..... ···...··::· lamilyen szolvolizaló (például hidrolizáló) vagy hidrogenizáló szerrel.
így lehetővé válik az előzőekben meghatározott módszerekkel olyan vegyületek előállítása, amelyek úgy felelnek meg a (I) általános képletnek, hogy az 1-es helyzetben az 5-tetrazolil-csoport helyett funkcionálisan megváltoztatott - védőcsoporttal megvédett -
5-tetrazolil-csoportot tartalmaznak. Megfelelő védőcsoport lehet például a trifenil-metil-csoport - amely inért oldószerekben vagy oldószerelegyekben (például metanolban vagy dietil-éter, diklór-metán és metanol elegyében) sósavval vagy hangyasavval lehasitható -, a 2-ciano-etil-csoport - amelyet viz és tetrahidrofurán elegyében le lehet hasítani nátrium-hidroxiddal -, valamint a p-nitro-benzil-csoport, amely etanolban, Raney-nikkel jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel hasítható le [v.ö. 0 291 969· sz. európai közrebocsátási irat].
Lehetőség van továbbá arra is, hogy egy adott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté ala, 12 3 4 kitsunk at olyan módon, hogy az adott R , R , R, R és Y szubszti12 3 4 tiensek közül egyet vagy többet más R , R , R , R és/vagy Y csoporttá vagy csoportokká alakítsunk át: így például a nitrocsoportokat - egyebek között Raney-nikkel vagy szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, valamilyen inért oldószerben (például metanolban vagy etanolban) megvalósított hidrogénezéssel - aminocsoportokká tudjuk redukálni; és/vagy a szabad aminocsoportokat és/vagy a szabad hidroxilcsoportokat meg tudjuk változtatni funkcionálisan; és/vagy a funkcionálisan megváltoztatott aminocsoportokat és/vagy hidroxilcsoportokat szolvolizálás vagy hidrogenolizálás utján szabaddá tudjuk tenni; és/vagy a halogénatomokat • · · ······ .......
- például réz(I)-cianiddal való reagáltatássál - ki tudjuk cserélni nitrilcsoportokra; és/vagy a nitrilcsoportokat hidrolízis utján át tudjuk alakítani karboxilcsoportokká vágj' amino-karbonil-csoportokká, illetve hidrogén-azid-származékokkal - például nátrium-aziddal N-metil-pirrolidonban vagy trimetil-ón-aziddal toluolban - át tudjuk alakítani tetrazolilcsoportokká.
így például szabad aminocsoportokat szokásos módon acilezünk savkloridokkal vagy savanhidridekkel, illetve szabad hidroxil- és/vagy NH-csoportokat alkilezünk - adott esetben szubsztituált - alkil- vagy aril-halogenidekkel, illetve aldehidekkel - például formaldehiddel - valamilyen redukálószer - például nátrium-[tetrahidrido-borát] vagy hangyasav - jelenlétében, célszerűen valamilyen inért oldószerben - például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban - és/vagy valamilyen bázis - például trietil-amin vagy piridin - jelenlétében (-60)-30 °C hőmérsékleten.
A (I) általános képletű vegyületekben egy funkcionálisan megváltoztatott amino- és/vagy hidroxilcsoportot át tudunk alakítani szabad csoporttá ismert módon végrehajtott szolvolizálással vagy hidrogenolizálással. így például egy -NHCOR^ vagy egy -COOA általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet át tudunk alakítani olyan (I) általános képletű vegyületté, amely a megadott csoportok helyett aminocsoportot, illetve karboxilcsoportot tartalmaz. Az észtercsoportokat például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal el tudjuk szappanositani 0-100 °C-on vizes, vizes-dioxános vagy vizes-tetrahidrofurános közegben.
3
Az R szubsztituens helyén cianocsöpörtót vagy az R szub sztituens helyén ciano-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű nitrilekből hidrogén-azid-származékokkal R helyén 1H
->-tetrazolil-csoportot vagy R^ helyén ΙΗ-5-tetrazolil-alkil-cso portot tartalmazó (I) általános képletű tetrazolszármazékokat lehet előállítani. Ezt a reakciót előnyösen 20-150 °C - célszerűen 80-140 °C - hőmérsékleten lehet le játszatni, ha valamilyen alkil-ón-azidot - így trimetil-ón-azidot - alkalmazunk inért oldószerben - például aromás szénhidrogénben, igy toluolban -, illetve mintegy 100-200 °C-on, amennyiben N-metil-pirrolidonban nátrium-azidot alkalmazunk.
A (I) általános képletű bázisokat savakkal a megfelelő savaddiciós sókká lehet alakítani. Ehhez az átalakításhoz azok a savak jönnek számításba, amelyek fiziológiai szempontból elfogadható sókat alkotnak. A szervetlen savak közül felhasználhatjuk sóképzésre például a kénsavat, a salétromsavat, a hidrogén-halogenideket - igy a sósavat és a hidrogén-bromidot -, a foszfortartalmú savakat - igy az ortofoszforsavat - és a szulfaminsavat. A sóképzésre alkalmas szerves savak közé tartoznak például elsősorban az alifás, az aliciklusos, az aralifás, az aromás vagy a heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsavak, szulfonsavak vagy szulfátok, igy a hangyasav, az ecetsav, a propionsav, a pivalinsav, a dietil-ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a pimelinsav, a fumársav, a maleinsav, a tejsav, a borkősav, az almasav, a citromsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, a nikotinsav, az izonikotinsav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, az etándiszulfonsav, a 2-hidroxi-etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a naftalinszulfonsav, a naftalindiszulfon- 20 sav, valamint a lauril-szulfát. Fiziológiailag elfogadhatatlan savakkal képzett sók például a pikrátok, amelyeket azonban fel lehet használni a (I) általános képletű vegyületek elkülönítésénél és/vagy tisztításánál.
Másfelől azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek karboxilcsoportot vagy tetrazolilcsoportokat tartalmaznak, át lehet alakítani a megfelelő fémsókká - elsősorban alkálifémsókká vagy alkáliföldfémsókká - vagy ammóniumsókká bázisokkal - például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal. A káliumsók előállítása különösképpen előnyös.
Az uj, (I) általános képletű vegyületeket és azok fiziológiai szempontból elfogadható sóit fel lehet használni gyógyászati készítmények előállításához. Ezekben a gyógyászati készítményekben a (I) általános képletű vegyületeken - mint hatóanyagokon - kívül van még legalább egy hordozóanyag vagy más segédanyag az alkalmas kiszerelési forma biztosításához, továbbá - kívánt esetben - egy vagy több más hatóanyag. A felsorolt komponensekből előállított készítményeket az embergyógyászaiban és az állatorvoslásban egyaránt fel lehet használni.
Hordozóanyagként szerves és szervetlen anyagok egyaránt számításba jöhetnek, amennyiben alkalmasak az enterális - például az orális vagy a rektális -, a parenterális vagy az inhalációs adagoláshoz, és az uj hatóanyagokkal nem reagálnak. Ilyen hordozóanyagok például a következők: viz, növényolajok, benzil-alkohol, polietilénglikolok, glicerin-triacetát és más zsirsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok - például a laktóz vagy a keményítők -,magnézium-sztearát, talkum és cellulóz. Orálisan ♦ ··
- 21 elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek és cseppek alkalmazhatók. Különleges jelentőségük van a speciális lakktablettáknak és kapszuláknak, amelyeknél olyan bevonatot, illetve burkolatot alkalmazunk, amely ellenáll a gyomorsavnak. Re.ítálisan kúpokat, purenterálisan oldatokat - előnyösen olajos vagy vizes oldatokat -, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy beültethető készítményeket alkalmazunk. Inhaláláshoz olyan permeteket használunk, amelyek a hatóanyagot valamilyen hajtógázban vagy hajtógázelegyben feloldva, illetve szuszpendálva tartalmazzák. Ezekben a készítményekben hajtógázként alkalmazhatunk például szénhidrogéneket - igy propánt vagy butánt - vagy fluorozott szénhidrogéneket, igy heptafluor-propánt. A hatóanyag ezekben a készítményekben célszerűen mikronizált formában van, és jelen lehet mellette egy vagy több, fiziológiai szempontból elfogadható oldószer is, például etanol. Az inhaláláshoz előállított oldatokat szokásosan használt inhalálókészülékekkel lehet alkalmazni. Az uj, (I) általános képletű vegyületeket lehet liofilizálni, és az előállított liofilizátumot fel lehet használni például injekciós készítmények előállításához. Az adott készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat is, például tartósítószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesitőszereket, továbbá emuigeátorokat, ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezőanyagokat és/vagy aromaanyagokat, sőt - kívánt esetben - egy vagy több további hatóanyagot is, például egy vagy több vitamint, diuretikumot vagy gyulladásgátló hatóanyagot.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat rendszerint más, kereskedelmi forgalomban levő készítményeknél - például a 4 880 804. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadni mi leírásban ismertetett készítményeknél - megadott mennyiségben, előnyösen 1-lCOO mg, célszerűen 50-500 mg mennyiségben juttatjuk dózisegységenként a szervezetbe. A napi dózis 1 kg testtömegre vonatkoztatva előnyösen mintegy 0,1-100 mg hatóanyag. Az egyes betegekre vonatkozóan külön megállapított dózisok azonban különböző tényezőktől függnek: például a szervezetbe juttatott speciális vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a kezelés költségeitől, a kezelés időpontjától és módjától, a szervezetből való kiürülés sebességétől, a gyógyszer-kombinációtól és a gyógykezelt betegség súlyosságától. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket előnyös szájon keresztül bejuttatni a szervezetbe.
A leírásban és az igénypontokban °C-ban adjuk meg a hőmérsékletadatokat. A következő példákra vonatkozóan az alábbiakat közöljük:
- a szokásos feldolgozás a következő müve let sorozatra utal: az elégyhez - amennyiben szükséges - vizet adunk, majd a pH-értéket - amennyiben szükséges - a végtermék szerkezetétől függően 2 és 10 közé állítjuk be, az elegyet etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, majd a fázisok elválasztása után a szerves fázist nátrium-szulfáton megszáritjuk, bepároljuk és a bepárlási maradékot kovasavgélen végzett krómatográfáiássál és/vagy kristályosítással tisztítjuk»
- az Rf-értéket kovasavgélen, vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel határoztuk meg;
- a futtatószer etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányu elegye; és
- DÓI = -4,5-dihidro-4-oxo-5H-imidazo[4,5-c]piridin.
- 25 1. példa
19,1 g 2-butil-4,5-dihidro-4- oxo-1(vagy 5)H-imidazo[4,5-c] piridint - amelynek az olvadáspontja 285-290 °C - feloldottunk 5OO ml dimetil-formamidban. (A 2-butil-4,5-dihidro-4—oxo-l(vagy 5)H-imidazo[4,5-c]piridint úgy lehet előállítani, hogy 5,4-diamino-2-klór-piridin és valeriánsav elegyét először 100-140 °C-on, majd 170-180 °C-on tartjuk.) Az igy kapott oldathoz hozzákevertünk 16,6 g kálium-karbonátot, majd 45 perces kevertetés után a kapott elegyhez hozzácsepegtettük 27,45 g p-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter oldatát. A keletkezett elegyet 16 óra hosszat kevertettük 20 °0-on, majd vízzel elegyítettük. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, megszáritottuk, és kovasavgélen kromatográfáltuk. Az eluálást etil-acetáttal kezdtük, majd etil-acetát és metanol elegyével folytattuk. így először a 124 °C-on olvadó 2-butil-5,5-bisz[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-DOI-t, majd a 219 °C-on olvadó
2-butil-5-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-D0I-t kaptuk meg.
Hasonló módon kaptuk meg p-(bróm-metil)-benzonitril felhasználásával a 2-butil-5,5-bisz[p-ciano-benzil]-DOI-t - amelynek olvadáspontja 122,5 °C - és a 2-butil-5-(p-ciano-benzil)-D0I-t, amely 201 °C-on olvad.
Ugyancsak hasonló módon állítottuk elő 4,5-ö.ihidro-4-oxo-2-propil-l(vagy 5)H-imidazo[4,5-cJpiridinből az olaj szerű, etil-acetátban 0,51-es R^-értékü 5,5-bisz-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-2-propil-DOI-t és a 255 °C olvadáspontu 5-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-2-propil-DOI-t. ( A kiindulási vegyület előállítható polifoszforsavban 5»4-diamino-2-klór-piridinből és vajsavból.) ··
2. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítottuk elő 2-butil-
5-[ <<-ciklohexil-»<-(nietoxi-karbonil)-metil]-DOI-ból kiindulva p-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észterrel a 0,63-as Rf-értékü
2-butil-5- [<><-ciklohexil- cK-(metoxi-karbonil-metil) ]-3- [p-(metoxi-karbonil)-benzil ]-D0I-t. kiindulási vegyület előállítható olyan módon, hogy benzilezünk 2-butil-4,5-áihídro-4-oxo-l(vagy a keletkezett 3-benzil-3H-vegyü letet ok-bróm-=<-ci£lohexil-ecetsav-metil-észterrel reagáltatjuk, majd az így kapott 2-butil-3-benzil-5- [5<-ciklohexil-«<-(metoxi-karbonil-metil)]-DOI-ról hidrogenolizis utján lehasitjuk a benzilcsoportot.)
3. példa
3,39 g 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-DOI-t - amely 218-219 °C-on olvad - feloldottunk 85 ml dimetil-formamidban, és a keletkezett oldathoz nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 1,34 g kálium-terc-butilátot. A kapott elegyet 10 percen át kevertettük o
C-on, majd hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 2,16 g p-nitro-benzil-bromidot és 35 ml dimetil-formamidot tartalmazott. Az igy kapott elegyet 2,5 óra hosszat kevertettük 20 °C-on. A reakcióelegyet szokásos módon dolgoztuk fel (krómatográfáiás kovasavgélen etil-acetát alkalmazásával). Ilyen módon megkaptuk a 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-(p-nitro-benzil)-D0I-t, amely 142 °C-on olvad.
Hasonló módon állítottuk elő 2-tienil-metil-klorid felhasználásával a 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-(2-tienil-metil)-DOI-t.
- 25 Hasonló módon állítottuk, elő °<-bróm-oő-ciklohexil-ecetsav-metil-észterből kiindulva a 0,65-as R^-értékü 2-0^11-5-(/^-01^ lohexil-cZ-(metoxi-karbonil-metil)]-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-DOI-t.
Hasonló módon állítottuk elő o<-bróm-o<-f enil-ecetsav-metil-észter felhasználásával a 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-[o<-(metoxi-karbonil)-benzil]-DOI-t, amelynek Rf-értéke 0,47 (etil-acetát/hexán 9:1 térfogatarányú elegyével végzett kromatografál ás alapján).
Hasonló módon állítottuk elő 2-bróm-3-fenil-propionsav-metil-észter felhasználásával a 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-[l-(metoxi-karbonil)-2-(fenil-etil)]-DOI-t, amelynek R^-értéke 0,64.
Hasonló módon állítottuk elő 5-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-2-propíl-DOI-ból kiindulva annak 5-benzil-, 5-(p-nitro-benzil)és 5-(5,5-<iinia'fcil-2-oxo-butil)-származékát.
Hasonló módon állítottuk elő a 65 °C-on megolvadó 2-butil-5-(p-ciano-benzil)-5-[2,-(nietoxi-karbonil)-bif enilil-4-metil ]-DOI-t 2-butil-J-(p-ciano-benzil)-DOI és 4,-(bróm-metil)-bifeníl-2-karbonsav-metil-észter reagaltatásával.
Hasonló módon állítottuk elő a 197 °C-on megolvadó 2-butil-3“(p-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-DOI-t 2-buti1-5-(p-ciano-benzil)-DOI és klór-acetonitril reag áltat ásával.
4. példa
g 2-butil-4,5-dihidro-4-oxo-l(vagy 3)H-imidazo[4,5-c]piridint feloldottunk 75 ml metanolban, majd keverés közben 20 °C-on hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 0,4 g nátriumot és 10 ml metanolt tartalmazott. Az igy kapott elegyet 45 percen át kevertettük, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot feloldottuk 5θ ml dimetil-formamidban, a kapott oldatot 0 °C-ra hütöttük, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadtuk 5,7 g p-nitro-benzil-bromid oldatát, és az igy keletkezett elegyet 16 óra hosszat kevertettük
feldolgoztuk. A kovasavgélen végzett kromatografálás után - eluálószerként etil-acetát és toluol 7:5 térfogataranyu elegyét használtuk - először a 142-143 °C olvadáspontu 2-butil-3,5-bisz(p-nitro-benzil)-DOI-t, majd a 193-194 °C-on olvadó 2-butil-3(p-nitro-benzoil)-DOI-t kaptuk meg.
5. példa g 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-(p-nitro-beno 5 zil)-DOI-t feloldottuk 50 ml metanolban, majd 20 C-on, 10 Pa nyomáson, 0,5 g 5 m%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében addig hidrogéneztük, amig a hidrogénfelvétel be nem fejeződött. A reakcióelegyet szűrtük, a szűrletet bepároltuk, és a maradékot kovasavgélen végrehajtott kromatograf álással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányu elegyét használtuk. Az igy előállított 5-(p-amino-benzil)-2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-D0I olvadáspontja 59-60 °C.
6, példa g 2-butil-3-[p-(metoxi-karbonil)-benzil]-5-(p-nitro-ben- ···
zil)-DOI-t, 20 ml 1 R nátrium-hidroxid-oldatot, 6 ml metanolt és ml tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet 16 óra hosszat kevertettünk 20 °C-on, majd sósavoldattal megsavanyitottunk, és a szokásos módon feldolgoztunk. Ilyen módon kaptuk meg a 170 °C-on olvadó 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-D0I-t.
Hasonló módon kaptuk meg a megfelelő metil-észterek elszappanositásával a következő DÓI-kát:
- 5-(p-amino-benzil)-2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-D0I, amelynek olvadáspontja 150 °C;
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-DOI, amelynek olvadáspontja 249 °C;
- 2-butil-5,5-hisz(p-karboxi-benzil)-D0I, amelynek olvadáspontja 150 °C;
- 5-(p-karboxi-benzil)-2-propil-D0I, amelynek olvadáspontja 289 °C;
- 5»5-bisz(p-karboxi-benzil)-2-propil-D0I, amelynek olvadáspontja 209 °C;
- 5-benzil-5-(p-karboxi-benzil)-2-butil-DOI, amely 212 °C-on olvad, káliumsójának olvadáspontja pedig 5θθ °C felett van;
- 5“(p-karboxi-benzil)-5-(p-nitro-benzil)-2-propil-DOI, amelynek olvadáspontja 500 °C;
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-5-(2-tienil-metil)-DOI, amelynek olvadáspontja 201 °C;
- 3-(P-karboxi-be n z i1)-5-(3»3~űimeti1-2-oxo-bu t i 1) -2- pr 0 p i 1-DOI, amelynek olvadáspontja 195 °C;
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-5-[ ^-karboxi-ö<-(ciklohexil-metil)J-DOI, amelynek olvadáspontja 195 °C;
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-5-(oi-karboxi-benzil)-DOI, amelynek olvadáspontja 254 °C; és
- 2-butil-5-(p-karboxi-benzil)-5-(l-karboxi-2-fenil-etil)-DOI, amelynek olvadáspontja 253 °C.
7. példa
A 6. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan 2-butil-3-(p-ciano-benzil)-5-[2*-(metoxi-karbonil)-bifenilil-4-metilJ-DOI-t összekevertünk nátrium-hidroxid, metanol és tetrahidrofurán elegyével. Főtermékként 2-butil-5-(p-karbamoil-benzil)-5-(2*-karboxi-bifenilil-4-metil)-D0I-t kaptunk, amelynek olvadáspontja 241 °C.
8. példa
a) 4,21 g 2-butil-5,5-bisz(p-ciano-benzil)-D0I-t, 41,2 g trimetil-ón-azidot és 500 ml toluolt tartalmazó elegyet 72 óra hosszat főztünk, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A bepárlási maradékot 2 óra hosszat kevertettük 20 °C-on 100 ml metanolos sósavoldattal együtt, majd a kapott elegyet szokásos módon - telitett nátrium-klorid-oldat és diklór-metán felhasználásával feldolgoztuk. így megkaptuk a 2-butil-5,5-bisz [p-(lH-5-tetrazolil)-benzil]-D0I-t, amelynek olvadáspontja 272 °C.
Hasonló módon állítottuk elő 2-butil-5-(p-ciano-benzil)-D0I-ból a 2-butil-5-[p-(lH-5-tetrazolil)-benzil]-D0I-t.
Hasonló módon állítottuk elő 2-butil-5-(p-ciano-benzil)-5-[2*-(metoxi-karbonil)-bifenilil-4-metil]-D0I-ból a 154 °C-on olvadó 2-butil-5-[2,-(metoxi-karbonil)-bifenilil-4-metil]-5-[p····
- 29 -(lH-5~tetrazolil)-benzil]-D0I-t.
Hasonló módon állítottuk elő 2-butil-3-(p-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-DOI-ból a 276 °C-on bomlás közben olvadó 2-butil-3-[p-(lH-5-tetrazolil)-benzil]-5-(lH-5-tetrazolil-metil)-DOI-t.
A következő példák olyan gyógyászati készítményekre vonatkoznak, amelyek hatóanyagként (I) általános képletü vegyületeket vagy azok sóit tartalmazzák.
A) példa
Tabletták és drazsék előállítása
Szokásos módon sajtoltunk tablettákat a következő összetételű keverékből:
| - (I) általános képletü hatóanyag | 100 | mg |
| - mikrokristályos cellulóz | 278,8 | mg |
| - laktóz | 110 | mg |
| - kukoricakeményítő | 11 | mg |
| - magnézium-sztearát | 5 | mg |
| - finomeloszlásu szilicium-dioxid | 0,2 | mg |
| A tablettákat szükség esetén szokásosan | alkalmazott | - cukor |
alapanyagú - bevonattal láttuk el.
B) példa
Keményzselatin-kapszulák előállítása
Szokásosan alkalmazott, kétrészes keményzselatin-kapszulákba töltöttük az alábbi összetételű keveréket:
- (I) általános képletü hatóanyag
- laktóz
100 mg
150 mg
- 50 - cellulóz mg
- magnézium-sztearát 6 mg (A megadott mennyiségek egy kapszulára vonatkoznak.)
C) példa
Lágyzselatin-kapszulák előállítása
Szokásosan alkalmazott lágyzselatin-kapszulákba 50-50 mg (I) általános képletű hatóanyag és 250-250 mg olívaolaj elegyét töltöttük.
D) példa
Ampullás kiszerelési forma előállítása kg 1,2-propándiolban feloldottunk 200 g (I) általános képletü hatóanyagot, majd a keletkezett oldatot 10 1-re töltöttük fel vízzel. Az így kapott oldatot ampullákba töltöttük olyan menynyiségben, hogy mindegyik ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmazott.
E) példa
Vizes szuszpenzió előállítása orális alkalmazáshoz
Vizes szuszpenziót készítettünk szokásos eljárással. Az 5 ml-es egységdózis 100 mg (I) általános képletű hatóanyagot, 100 mg Na-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot és 100 mg szorbitot tartalmazott.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Imidazopiridinszármazékok - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában -, amelyeknek (I) általános képletében- R jelentése hidrogénatom vagy A;- R jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, -0A általános képletű csoport, karboxilcsoport, -COOA általános képletű csoport, amino-karbonil-csöpört, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, -NHA általános képletü csoport, -N(A)2 általános képletű csoport, -NHCOR^5 .általános képletű csoport, -NHS02R általános képletű csoport vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport;- R jelentése hidrogénatom, ciano-alkil-csoport, Ar-alkil-csoport, (5-8 szénatomos cikloalkil)-alkil-csoport, Het-alkil-csoport, Ar’-alkil-csoport, R -karbonil-alkil-csoport, Ar-karbonil-alkil-csoport vagy Het-karbonil-alkil-csoport azzal a megjegyzéssel, hogy az ”alkil”-molekularészek 1-6 szénatomosak, és egy hidrogénatom az alkil-molekularészekben karboxilesöpörttál vagy -COOA általános képletű csoporttal helyettesítve lehet;- R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;5 6- R^ és R jelentése egyaránt olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelynek egy vagy több hidrogénatomja helyettesítve lehet fluoratommal;- Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;- A jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport;- Ar jelentése olyan fenilcsoport, amely egyszeresen helyet- , 5 tesitve lehet halogenatommal, R csoporttal, hidroxilcsoporttal, -0A általános képletű csoporttal, karboxilcsoporttal, -COOA általános képletű csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, -NHA általános képletű csoporttal, -N(A)g általános képletű csoporttal, -NHCOR általános képletű csoporttal, -NHSC^R általános képletű csoporttal vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal;- Ar* jelentése Ar-fenil-csoport;- Hét jelentése egy benzolgyürüvel vagy egy piridingyürüvel adott esetben kondenzált, 5- vagy 6-tagu heteroaromás csoport, amely heteroatómként l-J nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz.
- 2. a) 2-Butil-5-benzil-
- 3-(p-karboxi-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin és sói?b) 2-butil-3-(p-karboxi-benzil)-5-(2-tienil-metil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin és sói; továbbác) 5-(p-amino-benzil)-2-butil-3-(p-karboxi-benzil)-4,5-dihidro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]piridin és sói·5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok előállítására adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában, azzal jellemezv e , hogy- olyan vegyületeket, amelyeknek (II) általános képletében- E jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport; és- R jelentése a (I) általános képiét értelmezésekor megadott, reagáltatunk olyan vegyületekkel, amelyeknek (III) álta13 4 lános képletében R , R , R és Y jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott; vagy- funkcionális származékaikból szolvolizáló vagy hidrogenizáló szerekkel felszabadítunk (I) általános képletű vegyületeket; és/vagy12 5- (I) általános képletű vegyületekben az R , az R , az R, az R és az Y szubsztituensek közül egyet vagy többet más 12 3 4R , R , R , R és/vagy Y szubsztituenssé alakítunk át ezeknek a szubsztituenseknek a jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott -, és a felsorolt eljárásváltozatok bármelyikével előállított (I) általános képletű szabad bázisokat vagy szabad savakat - adott esetben - gyógyászati szempontból elfogadható sóikká alakítjuk át ismert módszerek alkalmazásával.
- 4. Eljárás imidazopiridinszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazopiridinszármazékokat vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit alkalmas kiszerelési formákká dolgozzuk fel legalább egy szilárd, folyékony vagy félig cseppfolyós hordozóanyag és/vagy más segédanyag felhasználásával.
- 5. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve , hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazopiridinszármazékot és/vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazopiridinszármazékok vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sói betegségek gyógyítására.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy azok fiziológiai szempontból elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszerkészítmények előállít ására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4211474A DE4211474A1 (de) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Imidazopyridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300999D0 HU9300999D0 (en) | 1993-06-28 |
| HUT64342A true HUT64342A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=6456180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300999A HUT64342A (en) | 1992-04-06 | 1993-04-06 | Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0564960A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0625239A (hu) |
| KR (1) | KR930021638A (hu) |
| CN (1) | CN1082045A (hu) |
| AU (1) | AU3673193A (hu) |
| CA (1) | CA2093290A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ58193A3 (hu) |
| DE (1) | DE4211474A1 (hu) |
| HU (1) | HUT64342A (hu) |
| NO (1) | NO931302L (hu) |
| PL (1) | PL298392A1 (hu) |
| SK (1) | SK27193A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA932459B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4305602A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4341453A1 (de) * | 1993-12-06 | 1995-06-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE19845153A1 (de) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| EP1706403B9 (en) | 2003-12-22 | 2012-07-25 | K.U.Leuven Research & Development | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
| US20060252791A1 (en) | 2004-12-21 | 2006-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment |
| TWI360549B (en) | 2006-07-07 | 2012-03-21 | Gilead Sciences Inc | Novel pyridazine compound and use thereof |
| JP5419706B2 (ja) * | 2006-12-20 | 2014-02-19 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | グルコキナーゼアクチベーター |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
1992
- 1992-04-06 DE DE4211474A patent/DE4211474A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-30 EP EP93105254A patent/EP0564960A1/de not_active Withdrawn
- 1993-03-31 SK SK271-93A patent/SK27193A3/sk unknown
- 1993-04-02 CA CA002093290A patent/CA2093290A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-03 KR KR1019930005662A patent/KR930021638A/ko not_active Withdrawn
- 1993-04-05 AU AU36731/93A patent/AU3673193A/en not_active Abandoned
- 1993-04-05 PL PL29839293A patent/PL298392A1/xx unknown
- 1993-04-05 NO NO93931302A patent/NO931302L/no unknown
- 1993-04-05 CZ CZ93581A patent/CZ58193A3/cs unknown
- 1993-04-05 ZA ZA932459A patent/ZA932459B/xx unknown
- 1993-04-06 JP JP5079806A patent/JPH0625239A/ja active Pending
- 1993-04-06 CN CN93103877A patent/CN1082045A/zh active Pending
- 1993-04-06 HU HU9300999A patent/HUT64342A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9300999D0 (en) | 1993-06-28 |
| NO931302L (no) | 1993-10-07 |
| JPH0625239A (ja) | 1994-02-01 |
| CN1082045A (zh) | 1994-02-16 |
| CA2093290A1 (en) | 1993-10-07 |
| CZ58193A3 (en) | 1994-01-19 |
| SK27193A3 (en) | 1994-01-12 |
| EP0564960A1 (de) | 1993-10-13 |
| ZA932459B (en) | 1993-10-20 |
| KR930021638A (ko) | 1993-11-22 |
| PL298392A1 (en) | 1993-10-18 |
| AU3673193A (en) | 1993-10-14 |
| NO931302D0 (no) | 1993-04-05 |
| DE4211474A1 (de) | 1993-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5060957B2 (ja) | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 | |
| AU655458B2 (en) | Imidazopyridine | |
| CN106795099B (zh) | 用于治疗高血压和心血管疾病的前药和组合物 | |
| AU669895B2 (en) | Imidazopyridines | |
| HUT66037A (en) | Imidazopyridine-derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production | |
| CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| KR100373972B1 (ko) | 이미다조피리딘유도체 | |
| AU653281B2 (en) | Imidazopyridines | |
| IE83625B1 (en) | Imidazopyridine | |
| HUT72595A (en) | Imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production | |
| HUT61984A (en) | Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2003512375A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としての縮合ナフチリジン | |
| JPH0665234A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| HUT64342A (en) | Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent | |
| US20250179017A1 (en) | Carboxamide compounds as pge2 receptor antagonists | |
| HUT71483A (en) | Imidazopyridines | |
| US5798364A (en) | Imidazopyridines | |
| JP2003502420A (ja) | 新たな薬学的に活性な化合物 | |
| NO924745L (no) | Benzofuraner | |
| US5405964A (en) | Imidazopyridines | |
| KR20250167096A (ko) | Aak1 억제제인 질소 함유 헤테로고리계 화합물 | |
| JPH04120072A (ja) | アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体 | |
| SK128594A3 (en) | 1,2-dihydro-2-oxopyridines | |
| HUT70201A (en) | Novel diazine-and triazinedion derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| JP2010189417A (ja) | 新規ピリドン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |