MX2011008303A - Composiciones del acido propano-1-sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan dispersiones de sólidos, complejos moleculares sólidos, sales y polimorfas cristalinas que involucran el ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida.(ver fórmula (I)).

Description

COMPOSICIONES DEL ÁCIDO PROPANO-1 -SULFÓNICO (3-f5-(4-CLORO-FENIU-1 H- PIRROLO r2.3-b1-PIRIDINA-3-CARBONILl-2.4-DIFLUORO-FENILl-AMIDA Y EL USO DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen composiciones que incluyen compuestos, tales como compuestos biológicamente activos y métodos para fabricar dichas composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Publicación de la Solicitud de PCT No. WO 2007/002325 describe el ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxil]-2,4-difluoro-fen¡l}-amida (ver por ejemplo, la página 80 y la fórmula correspondiente en la página 82).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones que Incluyen o se relacionan al Compuesto I. El "Compuesto I" como se usa en este documento significa ácido 1 -sulfónico 3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (el compuesto también se ha referido usando la nomenclatura ácido "propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil-2,4-difluoro-fenil]-amida}"), sales de dicho compuesto (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables), conjugados de dicho compuesto, derivados de dicho compuesto, formas de dicho compuesto y profármacos de dicho compuesto. La estructura del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida se muestra posteriormente. Ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro- fenilj-amida Como se usa en este documento, el término "dispersión de sólidos" significa cualquier composición de sólidos que tiene al menos dos componentes. En ciertas modalidades, una dispersión de sólidos como se describe en este documento incluye un ingrediente activo (por ejemplo el Compuesto I); de preferencia dispersado entre al menos otro componente, por ejemplo un polímero. En ciertas modalidades, una dispersión de sólidos como se describe en este documento es una dispersión farmacéutica que incluye al menos un ingrediente biológicamente o farmacéuticamente activo (por ejemplo el Compuesto 1 ). En algunas modalidades, una dispersión de sólidos incluye el Compuesto I molecularmente dispersado con un polímero. De preferencia la dispersión de sólidos existe como un sistema de una fase. Una dispersión de sólidos especialmente preferida de acuerdo con la presente invención es polvo en volumen microprecipitado (PVM) que comprende el Compuesto I.

El término "molecularmente dispersado" como se usa en este documento, se refiere a la distribución aleatoria del compuesto (por ejemplo, Compuesto I) con un polímero. En ciertas modalidades, el compuesto está presente en el polímero en un estado final de subdivisión. Por ejemplo, M.G. Vachon et al., J. Microencapsulation, 14:281 -301 (1997) y Vandelli et al., J. Microencapsulation, 10: 55-65 (1993). En algunas modalidades, un compuesto (por ejemplo, el Compuesto I) puede dispersarse dentro de una matriz formada por el polímero en su estado sólido de manera que el compuesto se inmoviliza en su forma amorfa. Si un compuesto es molecularmente dispersado en un polímero puede evidenciarse en una variedad de formas, por ejemplo, mediante el complejo molecular sólido resultante que tiene una temperatura de transición de cristal simple.

El término "complejo molecular sólido" como se usa en este documento significa una dispersión de sólidos que incluye el Compuesto I molecularmente dispersado dentro de una matriz de polímero.

El término "inmovilizar" como se usa en este documento con referencia a la inmovilización del compuesto activo en la matriz de polímero, significa que las moléculas del compuesto interactúan con las moléculas del polímero de manera que las moléculas del compuesto se sujeten en la matriz anteriormente mencionada y previenen de la nucleación de cristal debido a la carencia de movilidad. En algunas modalidades, el polímero puede prevenir la unión de hidrogeno intramolecular o las fuerzas de dispersión débiles entre dos o más moléculas de fármacos del Compuesto I. Ver, por ejemplo Matsumoro y Zografi, Pharmaceutical Research, Vo. 16, No. 11 , p 1722-1728, 1999.

Por consiguiente, en un primer aspecto, se proporciona una dispersión de sólidos que incluye el Compuesto I y un polímero. También se proporciona un complejo molecular sólido que incluye el Compuesto I y un polímero. El polímero puede ser un polímero no iónico o un polímero iónico. En ciertas modalidades, el polímero se selecciona del grupo que consiste de succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, copolímeros del ácido metacrílico y los similares, así como mezclas de cualquiera de dos o más de los mismos. En algunas modalidades, la proporción de la cantidad en peso del Compuesto I dentro de la dispersión de sólidos o el complejo molecular sólido para la cantidad en peso del polímero iónico es desde aproximadamente 1 :9 a aproximadamente 5:5. En una modalidad preferida de la invención, la proporción de la cantidad en peso del Compuesto I dentro de la dispersión de sólidos o el complejo molecular sólido para la cantidad en peso del polímero iónico en este documento es desde aproximadamente 2:8 a aproximadamente 4:6. En varias modalidades, la proporción del Compuesto I para el polímero en la dispersión de sólidos no es 1 :1 ; por ejemplo la proporción puede ser aproximadamente 2:8; o aproximadamente 3:7 o aproximadamente 4:6. En una modalidad preferida, la proporción de la cantidad en peso del Compuesto I dentro de la dispersión de sólidos o el complejo molecular sólido para la cantidad en peso del polímero iónico en este documento es aproximadamente 3:7. En ciertas modalidades preferidas, el Compuesto I puede estar presente en la dispersión de sólidos en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 80% en peso de la dispersión de sólidos o en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 70% en peso de la dispersión de sólidos o en una cantidad de desde aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de la dispersión de sólidos; o en una cantidad de desde aproximadamente 20% a aproximadamente 40% en peso de la dispersión de sólidos o en una cantidad de aproximadamente 30% en peso de la dispersión de sólidos. En ciertas modalidades de las dispersiones de sólidos, el polímero puede estar presente en la dispersión de sólidos en una cantidad de no menos de aproximadamente 20% en peso, de la dispersión de sólidos o en una cantidad de desde aproximadamente 20% a aproximadamente 95% en peso de la dispersión de sólidos o en una cantidad de desde aproximadamente 20% a aproximadamente 70% en peso de la dispersión de sólidos.

En ciertas modalidades preferidas del Compuesto I es estable en la dispersión de sólidos (o el complejo molecular sólido) por al menos 2 meses a 25°C o por al menos 6 meses a 25°C o por al menos 12 meses a 25°C o por al menos 15 meses a 25°C o por al menos 18 meses a 25°C o por al menos 24 meses a 25°C o por al menos 2 meses a 4°C y 75% de humedad relativa o por al menos 4 meses a 40°C y 75% de humedad relativa, o por al menos 5 meses a 40°C y 75% de humedad relativa o por al menos 6 meses a 40°C y 75% de humedad relativa. En ciertas modalidades preferidas, el Compuesto I se inmoviliza de manera que primeramente está en forma amorfa dentro de la dispersión de sólidos o el complejo molecular sólido por al menos tres semanas de almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa o por al menos un mes de almacenaje en 40°C y 75% de humedad relativa o por al menos dos meses de almacenaje en 40°C y 75% de humedad relativa o por al menos tres meses de almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa o por al menos cuatro meses de almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa o por al menos cinco meses de almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa o por al menos seis meses de almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa.

En algunas modalidades, el Compuesto I está presente en el complejo como una sal de tosilato o como una sal de mesilato. El complejo además puede incluir un portador farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en este documento, el término "primeramente en forma amorfa" significa que mayor que 50% o mayor que 55%; o mayor que 60% o mayor que 55% o mayor que 70% o mayor que 75% o mayor que 80% o mayor que 85% o mayor que 90% o mayor que 95% del compuesto presente en una composición está en una forma amorfa.

Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" usado en el contexto de mediciones cuantitativas significa la cantidad indicada ± 10%. Por ejemplo, "aproximadamente 2:8" significarían 1.8-2.2:7.2-8.8.

Como se gsa en este documento en el contexto de un compuesto farmacéuticamente o biológicamente activo (por ejemplo el Compuesto I), el término "estable" se refiere a la habilidad del compuesto para retener su actividad o para retener ciertas propiedades químicas bajo ciertas condiciones especificas. En algunas modalidades, un compuesto es "estable" si la actividad al final del periodo específico es al menos 50%; o al menos 60%; o al menos 70%; o al menos 75%; o al menos 80%; o al menos 85%; o al menos 90%; o al menos 95%; o al menos 98% de la actividad del compuesto en el inicio del periodo específico. En algunas modalidades, un compuesto en una forma amorfa es estable si al menos 50%; o al menos 60%; o al menos 70%; o al menos 75%; o al menos 80%; o al menos 85%; o al menos 90%; o al menos 95%; o al menos 98% del compuesto que permanece en la forma amorfa al final del periodo específico. En modalidades adicionales, un compuesto amorfo es estable si no forma ningún pico detectable en los perfiles XRD de polvo durante el periodo indicado.

El término "copolímeros del ácido metacrílico" como se usan en este documento incluyen los copolímeros de ácido metacrílico, ácido metacrílico - copolímeros de metacrilato, ácido metacrílico - copolímeros de acrilato etílico, copolímeros de metacrilato de amonio, copolímeros de metacrilato aminoalquilo y los similares. En ciertas modalidades, un "copolímero del ácido metacrílico" puede ser EUDRAGIT® L 100 y EUDRAGIT® L 12,5 (también referido como, o se conforma con: "Copolímero del Ácido Metacrílico, Tipo ?;" "Ácido Metacrílico - Copolímero Metacrilato Metílico (1 :1 );" "Copolímero del Ácido Metacrílico L;" "DMF 1242" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® S 100 y EUDRAGIT® S 12,5 (también referido como, o se conforma con: "Copolímero del Ácido Metacrílico, Tipo ?;" "Ácido Metacrílico - Copolímero Metacrilato Metílico (1 :2);" "Copolímero del Ácido Metacrílico S;" "DMF 1242" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® L 100-55 (también referido como, o se conforma con: "Copolímero del Ácido Metacrílico, Tipo C;" "Ácido Metacrílico - Copolímero de Acrilato Etílico (1 :1 ) Tipo ?;" "Copolímero del Ácido Metacrílico LD Secado;" o "DMF 2584"); EUDRAGIT® L 30 D-55 (también referido como, o se conforma con: "La Dispersión del Copolímero del Ácido Metacrílico" "Ácido Metacrílico - Copolímero de Acrilato Etílico (1 :1 ) Dispersión 30 Porciento" "Copolímero del Ácido Metacrílico LD;" JPE DMF 2584; PR-MF 8216); EUDRAGIT® FS 30 D (también referido como DMF 13941 o DMF 2006-176); EUDRAGIT® RL 100 (también referido como, o se conforma con: "Copolímero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" "Copolímero Metacrilato de Amonio (Tipo A);" "Copolímero Metacrilato de Aminoalquilo RS;" "DMF 1242" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® RL PO (también referido como, o se conforma con: "Copolímero Metacrilato de Amonio, Tipo A" "Copolímero Metacrilato de Amonio (Tipo A);" "Copolímero Metacrilato de Aminoalquilo RS" "DMF 1242"); EUDRAGIT® RL 12,5 (también referido como, o se conforma con "Copolímero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" "Copolímero Metacrilato de Amonio (Tipo A);" "DMF 1242" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® L 100-55 (también referido como, o se conforma con: "Copolímero del Ácido Metacrílico, Tipo C;" "Ácido Metacrílico - Copolímero de Acrilato Etílico (1 :1 ) Tipo ?;" "Copolímero del Ácido Metacrílico LD Secado;" "DMF 2584"); EUDRAGIT® L 30 D-55 (también referido como, o se conforma con: "La Dispersión del Copolimero del Ácido Metacrilico" NF "Ácido Metacrilico - Copolimero de Acrilato Etílico (1 :1 ) Dispersión 30 Por ciento;" "Copolimero del Ácido Metacrilico LD;" "DMF 2584" o "PR-MF 8216"); EUDRAGIT® FS 30 D (también referido como, o se conforma con: "DMF 13941" o "DMF 2006-176"); EUDRAGIT® RL 100 (también referido como, o se conforma con: "Copolimero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" "Copolimero Metacrilato de Amonio (Tipo A);" "Copolimero Metacrilato de Aminoalquilo RS;" "DMF 1242;" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® RL PO (también referido como, o se conforma con: "Copolimero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" "Copolimero Metacrilato de Amonio (Tipo A);" "Copolimero Metacrilato de Aminoalquilo RS;" o "DMF 1242"); EUDRAGIT® RL 12,5 (también referido como, o se conforma con: el polímero se conforma con "Copolimero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" "Copolimero Metacrilato de Amonio (Tipo A);" "DMF 1242" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® RL 30 D (también referido como, o se conforma con: "la Dispersión del Copolimero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" "Copolimero Metacrilato de Amonio (Tipo A);" o "DMF 1242"); EUDRAGIT® RS 100 (también referido como, o se conforma con: "Copolimero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" NF "Copolimero Metacrilato de Amonio (Tipo B);" "Copolimero Metacrilato de Aminoalquilo RS;" "DMF 1242" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® RS PO (también referido como, o se conforma con: "Copolimero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" "Copolimero Metacrilato de Amonio (Tipo B);" "Copolimero Metacrilato de Aminoalquilo RS;" o "DMF 1242"); EUDRAGIT® RS 12,5 (también referido como, o se conforma con: "Copolimero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" el polímero NF se conforma a "Copolimero Metacrilato de Amonio (Tipo B);" "DMF 1242" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® RS 30 D (también referido como, o se conforma con: "la Dispersión del Copolimero Metacrilato de Amonio, Tipo ?;" el polímero NF se conforma a "Copolimero Metacrilato de Amonio (Tipo B);" o "DMF 1242"); EUDRAGIT® E 100 (también referido como, o se conforma con: "Copolimero de Amino Metacrilato;" NF "Copolimero Metacrilato Butilado Básico;" "Copolimero Metacrilato de Aminoalquilo ?;" "DMF 1242" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® E PO (también referido como, o se conforma con: "Copolimero Metacrilato Butilado Básico;" "Copolimero Metacrilato de Aminoalquilo ?;" "Copolimero Amino Metacrilato;" "DMF 1242"); EUDRAGIT® E 12,5 (también referido como, o se conforma con: "Copolimero Amino Metacrilato;" "Copolimero Metacrilato Butilado Básico;" "DMF 1242" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® E 30 D (también referido como, o se conforma con: "Acrilato Etílico y la Dispersión del Copolímero Metacrilato Metílico;" "Dispersión de Poliacrilato 30 Porciento;" ("Poli(etilacrilato-metilmetacrilato)-Dispersión 30 %"); "Dispersión del Copolímero Metacrilato Metil Acrilato Etílico;" "DMF 2822" o "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® NE 40 D (también referido como, o se conforma con: DMF 2822); EUDRAGIT® NM 30 D (también referido como "Dispersión de Poliacrilato 30 Porciento;" "(Poli(etilacrilato-metilmetacrilato)-Dispersión 30 %);" o "DMF 2822"; PLASTOID® B (también referido como, o se conforma con: "DMF 12102"), o los similares.

En un segundo aspecto, se proporcionan métodos para fabricar dispersiones de sólidos o complejos moleculares sólidos como se describieron en este documento. El método puede involucrar usar el Compuesto I en la forma de un tosilato o sal de mesilato.

En un tercer aspecto, se proporciona una Forma I polimorfa cristalina del Compuesto I. En ciertas modalidades, la Forma I polimorfa cristalina del Compuesto I exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo que tiene ubicaciones de pico característico de aproximadamente 4.7, 9.4, 1 1 .0, 12.5, y 15.4 grados 2T; o teniendo ubicaciones de pico características de aproximadamente 4.7, 9.4, 10.0, 11.0, 12.5, 14.2, 15.4, 18.6, y 22.2 grados 2T; o teniendo ubicaciones de pico características de aproximadamente 4.7, 9.4, 10.0, 1 .0, 12.5, 14.2, 15.4, 16.1 , 18.6, 19.0, 22.2 y 26.8 grados 2T. En ciertas modalidades, la Forma I polimorfa cristalina del Compuesto I exhibe un diseño de difracción de los rayos X de polvo sustancialmente la misma como el diseño de difracción de los rayos X de polvo de la Figura 1 . También se proporcionan métodos para preparar dispersiones sólidas y complejos moleculares sólidos como se describen en este documento en donde la dispersión de sólidos o el complejo molecular sólido se prepara del Compuesto l en la forma de Forma I polimorfa cristalina.

En un cuarto aspecto, se proporciona una Forma 2 polimorfa cristalina del Compuesto I. En ciertas modalidades la Forma 2 polimorfa cristalina del Compuesto I exhibe un diseño de difracción de los rayos X de polvo que tienen ubicaciones de pico características de aproximadamente 8.8, 9.2, 13.5, 19.1 y 24.4 grados 2T; o teniendo ubicaciones de pico características de aproximadamente 6.7, 8.8, 9.2, 13.5, 15.0, 17.7, 19.1 , 19.7, 21.4 y 24.4 grados 2T; o teniendo ubicaciones de pico características de aproximadamente 6.7, 8.8, 9.2, 13.5, 14.1 , 14.5, 15.0, 16.2, 17.0, 17.7, 19.1 , 19.7, 21.4, 22.2, 24.1 , 24.4, y 28.1 grados 2T. En ciertas modalidades la Forma 2 polimorfa cristalina del Compuesto I exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo sustancialmente el mismo diseño de difracción de rayos X de polvo de la Figura 2. También se proporcionan métodos para preparar dispersiones de sólidos y complejos moleculares sólidos como se describen en este documento en donde la dispersión de sólidos o el complejo molecular sólido se prepara del Compuesto I en la forma de Forma 2 polimorfa cristalina.

Todos los átomos dentro del compuesto descrito en este documento se intenta que incluyan cualquier isótopo de los mismos, a menos que se indique claramente lo contrario. Se entiende que para cualquier átomo dado, los isótopos pueden estar presentes en proporciones de acuerdo con su ocurrencia natural o uno o más átomos particulares pueden aumentarse con respecto a uno o más isótopos usando los métodos sintéticos conocidos por un experto en la técnica. Además, el hidrógeno incluye por ejemplo, 1H, 2H, 3H; el carbono incluye por ejemplo 11C, 12C, 13C, 14C; el oxígeno incluye por ejemplo 160, 170, 180; el nitrógeno incluye por ejemplo 13N, 1*N, 1 N; el azufre incluye por ejemplo 32S, ^S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S; el flúor incluye por ejemplo 17F, 18F, 19F; el cloro incluye por ejemplo 35CI, 36CI, 37CI, 38CI, 39CI; y los similares.

Como se usa en este documento, el término "forma sólida" se refiere a una preparación de sólidos (es decir, preparación que ni es gas ni líquido) de un compuesto farmacéuticamente activo que es apropiado para la administración a un sujeto animal intentado para propósitos terapéuticos. La forma sólida incluye cualquier complejo, tal como una sal, complejo co-cristalino o un amorfo, así como cualquier polimorfo del compuesto. La forma sólida puede ser sustancialmente cristalina, semi-cristalina o sustancialmente amorfa. La forma sólida puede administrarse directamente o usarse en la preparación de una composición apropiada que tiene propiedades farmacéuticas apropiadas. Por ejemplo, la forma sólida puede usarse en la formulación que comprende al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en este documento, el término material "sustancialmente cristalino" contempla el material que tiene mayor que aproximadamente 90% de cristalinidad y material "cristalino" contempla el material que tiene mayor que aproximadamente 98% de cristalinidad.

Como se usa en este documento, el término material "sustancialmente amorfo" contempla el material que tiene no más de aproximadamente 10% de cristalinidad y material "amorfo" contempla el material que no tiene más de aproximadamente 2% de cristalinidad.

Como se usa en este documento, el término material "semi-cristalino" contempla el material que es mayor que 10% de cristalinidad pero no mayor que 90% de cristalinidad, de preferencia el material "semi-cristalino" contempla el material que es mayor que 20% de cristalinidad pero no mayor que 80% de cristalinidad. En un aspecto de la presente invención, una mezcla de formas sólidas de un compuesto puede prepararse, por ejemplo, una mezcla de formas sólidas cristalinas y amorfas por ejemplo, para proporcionar una forma sólida "semi-cristalina". Dicha forma sólida "semi-cristalina" puede prepararse por los métodos conocidos por en la técnica, por ejemplo, mediante mezclar una forma sólida amorfa con una forma sólida cristalina en la proporción deseada. En algunos ejemplos, un compuesto mezclado con ácido o base forma un complejo amorfo, un sólido semi-cristalino puede prepararse empleando una cantidad del componente del compuesto en exceso de la estequiometria del compuesto y ácido o base en el complejo amorfo, por lo tanto resultando en una cantidad del complejo amorgo que se basa en la estequiometria del mismo, con el compuesto en exceso en una forma cristalina. La cantidad del compuesto en exceso usada en la preparación del complejo puede ajustarse para proporcionar la proporción deseada del complejo amorfo para cristalizar el compuesto en la mezcla resultante de las formas sólidas. Por ejemplo, en donde el complejo amorfo del ácido o base y el compuesto tienen una estequiometria de 1 :1 , la preparación de dicho complejo con una proporción de 2:1 moles del compuesto para el ácido o base resultará en una forma sólida del 50% del complejo amorfo y 50% del compuesto cristalino. Dicha mezcla de formas sólidas puede ser benéfica como un producto de fármacos, por ejemplo, mediante proporcionar un compuesto amorfo que tiene propiedades biofarmacéuticas junto con el compuesto cristalino. El componente amorfo será más rápidamente biodisponible mientras el componente cristalino tendría una biodisponibilidad retrasada. Dicha mezcla puede proporcionar ambas exposición extendida y rápida al compuesto activo.

Como se usa en este documento, el término "complejo" se refiere a una combinación de un compuesto farmacéuticamente activo y una especie molecular adicional que forma o produce una especie química nueva en una forma sólida. En algunos ejemplos, el complejo puede ser una sal, por ejemplo, en donde las especies moleculares adicionales proporcionan un ácido/contra ión base a un grupo ácido/base del compuesto resultante en una interacción ácido:base que forma una sal típica. Mientras dichas formas de sal son típicamente sustancialmente cristalinas, también pueden ser parcialmente cristalinas, sustancialmente amorfas o formas amorfas. En algunos casos, las especies moleculares adicionales, en combinación con el compuesto farmacéuticamente aceptable, forma un co-cristal no salino, es decir, el compuesto y las especies moleculares no interactúan por medio de una interacción base:ácido típica pero aún forma una estructura sustancialmente cristalina. Los co-cristales también pueden formarse de una sal del compuesto y una especie molecular adicional. En algunos ejemplos, el complejo es un complejo sustancialmente amorfo, que puede contener interacciones base:ácido como sal que no forman cristales salinos típicos pero en su lugar forman un sólido sustancialmente amorfo, es decir, un sólido cuyo diseño de difracción de rayos X de polvo exhibe picos no afilados (es decir, exhibe un halo amorfo).

Como se usa en este documento, el término "estequiometria" se refiere a la proporción molar de dos o más reactivos que combinan para formar un complejo, por ejemplo, la proporción molar del ácido o base para el compuesto que forma un complejo amorfo. Por ejemplo, una mezcla 1 :1 del ácido o base con el compuesto (por ejemplo, 1 mol del ácido o base por mol del compuesto) resultando en una forma de sólido amorfo que tiene una estequiometria de 1 :1.

Como se usa en este documento, el término "composición se refiere a una preparación farmacéutica apropiada para la administración a un sujeto animal intentado para propósitos terapéuticos que contienen al menos un compuesto farmacéuticamente activo incluyendo cualquier forma sólida del mismo. La composición puede incluir al menos un componente farmacéuticamente aceptable adicional para proporcionar una formulación mejorada del compuesto, tal como un portador o excipiente apropiado.

El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material indicado no tiene propiedades que causarían que un médico razonablemente prudente evite la administración del material al paciente tomando en consideración la enfermedad o condiciones a tratarse y la ruta respectiva de administración. Por ejemplo, es comúnmente requerido que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo para inyectables.

En el contexto presente, el término "terapéuticamente efectivo" o "cantidad efectiva" indica que los materiales o la cantidad del material es efectivo para prevenir, aliviar o aminorar uno o más síntomas de una enfermedad o condición médica, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto siendo tratado. En ciertas modalidades, una "cantidad terapéuticamente efectiva" del Compuesto I se refiere a dicha dosis y/o administración de dichos periodos de tiempo necesarios para inhibir b-Raf conteniendo la mutación V600E. Además, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una en la cual el total de los efectos terapéuticamente benéficos son mayores que los efectos colaterales indeseables o tóxicos. Una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto I puede variar de acuerdo con el estado de la enfermedad, la edad y el peso del sujeto siendo tratado. Además, los regímenes de dosis son típicamente ajustados a los requerimientos individuales en cada caso particular y están dentro del alcance de la técnica. En ciertas modalidades, una dosis diaria apropiada para administración del Compuesto I para un humano adulto puede ser desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3200 mg; o desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2000 mg, aunque el límite superior puede excederse cuando se indica. Una dosis diaria del Compuesto I puede administrarse como una dosis simple, en dosis divididas o para administración parenteral, pueden darse como inyección subcutánea.

En el presente contexto, los términos "sinérgicamente efectivo" o "efecto sinergístico" indica que dos o más compuestos que son terapéuticamente efectivos, cuando se usan en combinación proporcionan efectos terapéuticos mejorados mayores que el efecto aditivo que se esperarla con base en el efecto de cada compuesto usado por sí mismo.

Como se usa en este documento, el término "modulación" o "modular" se refiere a un efecto para alterar una actividad biológica especialmente una actividad biológica asociada con una bio-molécula particular tal como una proteína cinasa. Por ejemplo, un agonista o antagonista de una bio-molécula particular modula la actividad de esa bio-molécula, por ejemplo, una enzima mediante incrementación (por ejemplo, agonista, activador) o disminución (por ejemplo, antagonista, inhibidor) de la actividad de la bio-molécula, tal como una enzima. Dicha actividad es típicamente indicada en términos de una concentración inhibidora (IC50) o concentración de excitación (EC50) del compuesto para un inhibidor o activador, respectivamente con respecto a, por ejemplo una enzima.

Los aspectos adicionales y modalidades serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diseño de la difracción de rayos X de polvo para la Forma I polimorfa del Compuesto I.

La Figura 2 es un diseño de la difracción de rayos X de polvo para la Forma 2 polimorfa cristalina del Compuesto I.

La Figura 3 es una comparación del diseño de difracción de rayos X de polvo para la Forma 2 polimorfa cristalina y la sal de mesilato del Compuesto I.

La Figura 4 es una comparación del diseño de difracción de rayos X de polvo para la Forma 2 polimorfa cristalina y la sal de tosilato del Compuesto I.

La Figura 5 es un dibujo esquemático de una configuración ejemplarizadora para la fabricación de una dispersión de sólidos (MBP) de acuerdo a las etapas a) a d), más específicamente de acuerdo con el Ejemplo 22 de la presente invención.

La Figura 6 es un dibujo esquemático detallado de la unidad de mezclado de alta privación ((6) de la Figura 5).

Las Figuras 7 y 7A proporcionan una comparación de los diseños de rayos X obtenidos de dos lotes de dispersiones de líquidos (MBP's) conteniendo HPMCAS y el Compuesto I, fabricado vía precipitación de mezclador de alta privación de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 22 (ver la Figura 7) y vía precipitación de rocío convencional (ver la Figura 7A).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida, es un compuesto con la siguiente estructura: Ácido propane- 1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na-3-carbon¡l]-2,4-difluoro-fenil}- amida (Compuesto I) En algunas modalidades, el Compuesto I es un inhibidor b-raf cinasa. Normalmente, el funcionamiento de la b-Raf es una cinasa que está involucrada en la retransmisión de señales desde la membrana celular a los núcleos y esta activa solamente cuando se necesita para la retransmisión de dichas señales. El b-Raf mutante, sin embargo, es constantemente activo y además juega un rol en el desarrollo de tumores. El mutante b-Raf conteniendo una mutación V600E se ha implicado en varios tumores, por ejemplo, cáncer colorectal, melanoma, y cáncer de tiroides. El ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fen¡l)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonilj-2,4-difluoro-fenil}-amida especialmente señala al mutante b-Raf conteniendo la mutación V600E. Por consiguiente, dicho inhibidor se usa en la inhibición de tumores, particularmente tumores sólidos tales como el melanoma. Como se estableció previamente, la frase "Compuesto I", como se usa en este documento, se referirá a ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil-2,4-difluoro-fenil]-amida así como cualquier sal, conjugado, derivado o profármaco del mismo.

Los compuestos que tienen baja solubilidad en agua (por ejemplo, ciertos compuestos en forma cristalina) tienen una baja proporción de disolución, y como un resultado pueden exhibir pobre biodisponibilidad. Los compuestos pobremente biodisponibles pueden presentar problemas para la administración terapéutica a un paciente, comúnmente debido a la imprevisibilidad en la dosis/efectos de terapia causados por la absorción errática del compuesto por el paciente. Por ejemplo, la ingesta de alimentos puede afectar la habilidad del paciente para absorber dichos compuesto pobremente biodisponibles, además requiriendo potencialmente regímenes de dosis para tomar en cuenta el efecto del alimento. Además, cuando se dosifica, un mayor margen de seguridad puede requerirse para la dosis como un resultado de los efectos de dosis impredecibles. Además, debido a la pobre biodisponibilidad, una gran dosis del compuesto puede requerirse para lograr un efecto terapéutico deseado, además potencialmente resultando en efectos colaterales indeseados.

Las formas amorfas del Compuesto I mejoran la solubilidad en agua como se compara a la forma cristalina, pero es inestable como tiene una tendencia a cristalizarse. Además, se desea formular el Compuesto I de manera que pueda existir establemente primeramente en la forma amorfa.

Además, en algunos aspectos y modalidades divulgadas y escritas en este documento, las técnicas, se proporcionan métodos y composiciones para mejorar la solubilidad y/o biodisponibilidad del Compuesto I. En ciertas modalidades, se proporcionan composiciones y métodos que involucran el Compuesto I en una composición, forma o formulación en la cual tiene solubilidad en agua y/o biodisponibilidad mejoradas como se compara al Compuesto I en una forma cristalina, o el Compuesto I en una forma primeramente cristalina.

En algunas modalidades se proporcionan composiciones que incluyen el Compuesto I en una forma amorfa del compuesto. La forma amorfa del Compuesto I puede tener solubilidad mejorada en agua como se compara al Compuesto I en una forma cristalina. En ciertas modalidades, las formulaciones del Compuesto I en las cuales el Compuesto I existe establemente en forma amorfa pueden llevarse a cabo por ejemplo, mediante la inmovilización del compuesto dentro de una matriz formada por un polímero. Ver, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6,350,786.

Dispersiones de Sólidos y Complejos Moleculares Sólidos del Compuesto I y un Polímero En algunos aspectos y modalidades se proporcionan dispersiones sólidas y complejos moleculares sólidos que incluyen el Compuesto I. Por ejemplo, el Compuesto I puede dispersarse dentro de una matriz formada por un polímero en su estado sólido tal como se inmoviliza en su forma amorfa. En algunas modalidades, el polímero puede prevenir el enlace de hidrógeno intramolecular o la dispersión de las fuerzas entre dos o más moléculas de fármacos del Compuesto I. Ver por ejemplo, Matsumoro y Zografi, Pharmaceutical Research, Vo. 16, No. 11 , p 1722-1728, 1999. En ciertas modalidades, la dispersión de sólidos proporciona un área de superficie grande, por lo tanto permite la disolución mejorada y la biodisponibilidad del Compuesto I. En ciertas modalidades, una dispersión de sólidos o complejo molecular sólido incluye una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto I.

En algunas modalidades de la presente invención, el Compuesto I está presente en la dispersión de sólidos en una cantidad de desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 50%, en peso o desde aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso o desde aproximadamente 20% a aproximadamente 35% en peso o desde aproximadamente 25% a aproximadamente 30% en peso. En modalidades relacionadas, un polímero está presente en la dispersión de sólidos en una cantidad de desde aproximadamente 0% a aproximadamente 50% en peso o desde aproximadamente 5 % a aproximadamente 60% en peso; o desde 10% a aproximadamente 70% en peso. En ciertas modalidades, un polímero está presente en la dispersión de sólidos en una cantidad mayor que aproximadamente 10% en peso; o mayor que aproximadamente 20% en peso; o mayor que aproximadamente 30% en peso; o mayor que aproximadamente 40% en peso; o mayor que aproximadamente 50% en peso. En una modalidad preferida, la dispersión de sólidos es aproximadamente 30% en peso del Compuesto I y aproximadamente 70% en peso del polímero.

La dispersión de sólidos puede comprender el Compuesto I dispersado en un polímero no iónico. Esta puede llevarse a cabo mediante varios medios, incluyendo: (A) fusionar el polímero y disolver el compuesto en el polímero y posteriormente enfriar la mezcla y (B) disolver ambos el compuesto de interés y el polímero en un solvente orgánico y evaporando el solvente en un evaporador giratorio por ejemplo. La dispersión de sólidos resultante puede comprender el compuesto dispersado en el polímero en forma amorfa.

Una dispersión de sólidos puede formarse mediante dispersar el Compuesto I en un polímero iónico. Dicha dispersión de sólidos puede resultar en estabilidad incrementada del Compuesto I. Esto puede llevarse a cabo mediante varios medios, incluyendo los métodos anteriormente descritos para usarse en la formación de una dispersión en un polímero no iónico. Porque los polímero iónicos tienen solubilidad pH dependiente en los sistemas acuosos, la dispersión de sólidos resultantes del Compuesto I y el polímero puede ser estable en un pH bajo en el estómago y la liberación del Compuesto I en el intestino en un pH mayor que es el sitio de absorción. En modalidades preferidas, el Compuesto I en dichas dispersiones de sólidos con un polímero iónico además puede ser capaz de separar el polímero y puede inmovilizarse por el polímero en su forma amorfa. Cualquier polímero iónico puede usarse en la práctica de la presente invención. Los ejemplos de dichos polímeros iónicos incluyen succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC-AS, por sus siglas en Inglés), ftalato de hldroxipropilmetil celulosa (HPMCP, por sus siglas en Inglés) y copolímeros del ácido metacríiico. Porque un propósito de la Formulación del Compuesto I en un complejo con el polímero aniónico es permitir que el Compuesto I sea inmovilizado de manera que exista primeramente en forma amorfa, se prefiere un polímero que es capaz de inmovilizar el Compuesto I de manera que exista primeramente en una forma amorfa por un periodo de tiempo extendido. Se ha encontrado que los polímeros tales como HPMC-AS y Eudragit® L 100-55 (un copolímero del ácido metacríiico) son capaces de inmovilizar el Compuesto I de manera que exista primeramente en una forma amorfa por al menos cuatro semanas mientras en almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa. Como tal, HPMC-AS y Eudragit® L 100-55 son polímeros preferidos para usarse en ciertas modalidades de la presente invención.

HPMC-AS (HPMCAS o AQOAT™, que están disponible de, por ejemplo, Shin-Etsu) es un polímero particularmente preferido para usarse en la práctica de ciertas modalidades de la presente invención. Está disponible en los siguientes grados: AS-LF, AS-MF, AS- HF, AS-LG, AS-MG y AS-HG. HPMC-AS es un polímero de alto peso molecular, relativamente insoluble en agua aniónico con una solubilidad en el agua pH dependiente, conduciendo a la disolución a un pH 5.2 y como el anterior. Dicha disolución puede ajustarse entre un pH 5.2 y 6.5 de acuerdo con los grados HPMC-AS usados. HPMC-AS puede ser relativamente resistente al rompimiento en el ambiente ácido del estómago y bajo temperaturas normales a almacenaje. Al mismo tiempo porque HPMC-AS se disuelve en un pH 5.2 y el anterior, se disuelve en el ambiente básico del intestino, además permitiendo la absorción mejorada del Compuesto I y además permitiendo la biodisponibilidad mejorada del Compuesto I. Por consiguiente, en ciertas modalidades de la invención, el Compuesto I está en una dispersión de sólidos con al menos un polímero seleccionado de los grados HPMC-AS como los mencionados anteriormente. Es, sin embargo, contemplado que una mezcla de dos o más de los grados HPMC-AS también puede usarse de acuerdo con la presente invención.

En una modalidad de la invención, la proporción de la cantidad en peso del Compuesto I dentro del complejo sólido para la cantidad en peso del polímero iónico en el mismo es desde aproximadamente 1 :9 a aproximadamente 1 :1. En una modalidad preferida de la invención, la proporción de la cantidad en peso del Compuesto I dentro del complejo sólido a la cantidad en peso del polímero iónico en el mismo es desde aproximadamente 2:8 a aproximadamente 4:6. En una modalidad preferida de la invención, la proporción de la cantidad en peso del Compuesto I dentro del complejo sólido para la cantidad en peso del polímero iónico en el mismo es aproximadamente 3:7.

En una modalidad de la presente invención, el Compuesto I se inmoviliza de manera que está primeramente en forma amorfa dentro del complejo por más de tres semanas en almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa. En una modalidad preferida, el Compuesto I se inmoviliza de manera que está primeramente en forma amorfa dentro del complejo por más de un mes de almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa. En otra modalidad preferida, el Compuesto I se inmoviliza de manera que primeramente está en forma amorfa dentro del complejo por más de dos meses de almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa. En otra modalidad preferida, el Compuesto I se inmoviliza de manera que primeramente está en forma amorfa dentro del complejo por más de tres meses de almacenaje a 40°C y 75% de humedad relativa.

En ciertas modalidades, el HPMC-AS está presente en la dispersión de sólidos en la cantidad de desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso; o desde aproximadamente 5 % a aproximadamente 60% en peso; o desde 10% a aproximadamente 70% en peso. En ciertas modalidades, HPMC-AS está presente en la dispersión de sólidos en una cantidad mayor que aproximadamente 10% en peso; o mayor que aproximadamente 20% en peso; o mayor que aproximadamente 30% en peso; o mayor que aproximadamente 40% en peso; o mayor que aproximadamente 50% en peso.

La presente invención también se relaciona a composiciones que comprenden una dispersión de sólidos o complejo molecular sólido como se describen en este documento. La composición puede además de la dispersión de sólidos o complejo molecular sólido, también comprender portadores orgánicos o inorgánicos terapéuticamente inertes (por ejemplo, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables). La composición farmacéutica también puede contener agentes adicionales como agentes preservativos, agentes de solubilización, agentes de estabilización, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, estabilizantes , agentes de recubrimiento y antioxidantes. La composición también puede contener compuestos terapéuticamente activos adicionales o más de un complejo compuesto/polímero terapéuticamente activo (por ejemplo, una dispersión de sólidos o complejo molecular sólido).

En ciertas modalidades, la composición incluye la dispersión de sólidos o el complejo molecular sólido suspendido en un vehículo acuoso que contiene hidroxipropilcelulosa (HPC). En una modalidad especialmente preferida, el vehículo contiene aproximadamente 2% en peso de HPC. En una modalidad preferida, la composición incluye dióxido de silicio coloidal (sílice).

En ciertas modalidades, la adición de dióxido de silicio coloidal además puede mejorar la estabilidad de la dispersión de sólidos o el complejo molecular sólido. En una modalidad especialmente preferida, la composición incluye al menos aproximadamente 0.5% en peso del dióxido de silicio coloidal.

En ciertas modalidades se proporcionan composiciones que incluyen el Compuesto I (por ejemplo en una dispersión de sólidos o complejo molecular sólido) y Crospovidona (o Poliplasdona XL; un agente desintegrante para la forma de dosis), estearato de magnesio (un lubricante que puede usarse en las operaciones de encapsulación y entabletado) y/o sodio de croscarmelosa (AcDiSol; un agente desintegrante).

En una modalidad especialmente preferida, la composición comprende la dispersión de sólidos o el complejo molecular sólido suspendido en un vehículo acuoso que está arriba del 2% en peso de HPC y al menos aproximadamente 0.5% en peso del dióxido de silicio coloidal.

Método para la Elaboración de un Complejo Molecular del Compuesto I y un Polímero Iónico También se proporcionan métodos para fabricar complejos moleculares sólidos como se describe en este documento y composiciones que comprenden complejos moleculares sólidos. En el método, el Compuesto I puede ser microprecipítado con un polímero como se describe en este documento (por ejemplo, HPMC-AS). La microprecipitación puede llevarse a cabo por cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo: secado con rocío o liofilización; precipitación controlada con solvente; precipitación con pH controlado; extrusión de fusión en caliente y tecnología de fluidos supercrítica. Cada uno de estos métodos se describe en mayor detalle posteriormente.

Una vez que los precipitados de dispersión de sólidos salen de la solución usando los varios métodos, pueden recuperarse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante filtración, centrifugación, lavado, etc. El complejo molecular sólido recuperado posteriormente puede secarse (por ejemplo, en aire, en un horno o en vacío) y el sólido resultante puede molerse, pulverizarse o micronizarse a un polvo fino por medios conocidos en la técnica. La forma de polvo de la dispersión de sólidos puede posteriormente dispersarse en un portador para formar una composición farmacéutica. En una modalidad preferida, al menos aproximadamente 0.5% de peso/peso del dióxido de silicio coloidal se agrega a la composición. a) Secado por Rocío o Proceso de Liofilización El compuesto I y un polímero (por ejemplo, HPMC-AS) pueden disolverse en un solvente común que tiene un bajo punto de ebullición, por ejemplo etanol, metanol, acetona, etc. Por medio del secado por rocío o la liofilización, el solvente se evapora mediante evaporación de destello en una temperatura cercana al punto de ebullición de la misma o bajo un alto vacío (vapor de baja presión), dejando el Compuesto I precipitado en una matriz formada por el polímero. En ciertas modalidades, el Compuesto I está en una forma de mesilato o sal de tosilato y además de preferencia tiene solubilidad mejorada. b) Precipitación Controlada con Solvente El Compuesto I y un polímero (por ejemplo, HPMC-AS) pueden disolverse en un solvente común, por ejemplo dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetil sulfóxido (DMSO), N-metil pirrolidona (NMP), etc. El Compuesto I /solución de polímero se agregó a agua fría (0 a 7°C, de preferencia de 2 a 5°C) ajustada a un pH apropiado (por ejemplo en muchas modalidades, un pH apropiado es un pH de 3 o menos). Esto causa que el Compuesto I se micro-precipite en una matriz formada por el polímero (por ejemplo, HPMC-AS). El micro-precipitado puede lavarse varias veces con medio acuoso hasta que el solvente residual caiga por debajo de un límite aceptable para ese solvente. Un "limite aceptable" para cada solvente se determina en virtud de las líneas guía de la Conferencia Internacional para la Armonización (CIA).

En una modalidad preferida, se forma una solución comprendiendo el Compuesto I, un solvente orgánico (tal como dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA), dimetil sulfóxido (DMSO), N-metil pirrolidona (NMP), y los similares) y el polímero iónico. El solvente orgánico de preferencia es DMA a 20 para 25°C. La solución puede formarse primero mediante disolver el Compuesto I dentro de un solvente orgánico. Entonces, mientras se agita, el polímero se agrega. La mezcla posteriormente se calienta a más de entre 50 a aproximadamente 1 10°C, de preferencia a aproximadamente 70.°C.

Una segunda solución que es 0.01 N HCI también se forma. Esto en este documento se llamará "la fase acuosa": La fase acuosa tiene una temperatura entre aproximadamente 0 y aproximadamente 60°C, de preferencia entre 5 y 15°C.

La fase acuosa posteriormente se circula a través de la cámara de mezclado de un mezclador de alta privación mientras la fase orgánica se dosifica en la cámara mientras la cámara está operando. La dosificación puede llevarse a cabo con por ejemplo, una bomba de engranaje, una bomba de manguera o una bomba de jeringa. En una modalidad preferida, la dosificación se lleva a cabo usando una bomba de engranaje con una boquilla inyectora señalada en la cámara de mezclado. La cámara de mezclado de preferencia comprende un rotor y un inductor. El rotor y el inductor pueden por ejemplo, cada uno tener una o dos filas de dientes. En una modalidad preferida, el rotor y el inductor cada uno tiene una fila de dientes. La velocidad de la punta el rotor de preferencia se establece en entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25 m/seg.

Durante el proceso de mezclado, el Compuesto I y el precipitado de polímero, produciendo una suspensión de partículas del complejo del Compuesto I y el polímero en medio orgánico acuoso. La suspensión entonces puede someterse a un número de pasadas a través de una unidad de dispensación para ajustar el tamaño de la partícula de las partículas del compuesto. La suspensión posteriormente puede centrifugarse y lavarse con fase acuosa varias veces para remover el solvente orgánico y posteriormente lavarse una vez con agua pura. El producto obtenido posteriormente puede desterronarse y secarse para obtener el complejo sólido de la presente invención. Durante el proceso de secado, la temperatura del complejo de preferencia es debajo de 40°C para evitar la re-cristalización del Compuesto I.

En ciertas modalidades más específicas, el método anterior incluye las siguientes etapas: (a) disolución del Compuesto I y HPMCAS en el mismo solvente orgánico para proporcionar una sola fase orgánica; (b) continuamente agregar la fase orgánica obtenida bajo (a) dentro de una fase acuosa que está presente en una cámara de mezclado, dicha cámara de mezclado siendo equipada con una unidad de mezclado de alta privación y dos aberturas adicionales que conecta a dicha cámara de mezclado a un bucle cerrado en donde dicha fase acuosa se circula y pasa a través de la cámara de mezclado; (c) precipitación de una mezcla consistiendo de la forma amorfa del Compuesto I y HPMCAS de la fase acuosa mencionada bajo (b), mientras el mezclador de alta privación está operando y dicha fase acuosa se pasa a través de la cámara de mezclado en un bucle cerrado, resultando en la formación de una suspensión acuosa del precipitado; (d) circulando continuamente la suspensión acuosa a través de la cámara de mezclado mientras la unidad de mezclado de alta privación está operando y después la solución orgánica preparada bajo (a) se ha agregado completamente a la fase acuosa hasta que un tamaño de partícula definida y/o distribución de tamaño de partícula se obtiene; (e) aislar la fase sólida de la suspensión; (f) lavar la fase sólida aislada con agua y (g) desterronando y secando la fase sólida.

En aún modalidades más específicas, los métodos presentes incluyen las etapas, en donde -la fase orgánica en la etapa (a) anterior es una solución de 35% del Compuesto I y HPMCAS en DMA, la proporción del Compuesto I para HPMCAS siendo 30% a 70% (peso/peso) y -el agregado continuo en la etapa (b) anterior se logra vía una boquilla de inyección que se orienta en un ángulo entre 40 y 50° al eje longitudinal del mezclador de alta privación y tiene una distancia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mm del rotor de dicho mezclador de alta privación que está operando con una velocidad de punta de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 m/seg.

En aún modalidades más específicas, los métodos presentes incluyen la etapa, en donde -el agregado continuo en la etapa (b) anterior se logra vía una boquilla de inyección que se orienta en un ángulo de 45° al eje longitudinal del mezclador de alta privación y tiene una distancia de aproximadamente 12 a aproximadamente 4 mm del rotor de dicho mezclador de alta privación que está operando con una velocidad de punta de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 m/seg.

En otras modalidades específicas los métodos presentes incluyen la etapa, en donde -el secado en la etapa (g) anterior se logra vía secado en lecho fluidizado.

En una modalidad adicional se proporcionan las dispersiones de sólidos obtenidas por el método anteriormente mencionado.

El precipitado seco obtenido por el método anterior además puede procesarse dentro de cualquier tipo de preparaciones farmacéuticas o formas de dosificación, que se conocen por una persona experta en la técnica. Las formas de dosificación oral son particularmente preferidas, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, suspensiones y similares.

Consecuentemente, las formas de preparaciones farmacéuticas así obtenidas se proporcionan en las modalidades adicionales.

El término "solvente orgánico" mencionado bajo la etapa (a) significa cualquier solvente orgánico en donde tanto el Compuesto I y el HP CAS son miscibles. Los solventes orgánicos preferidos son N-Metilpirrolidona (NMP), Dimetilformamida (DMF), Dimetilsulfóxido (DMSO), Dimetilacetamida (DMA), y los similares, con DMA siendo los más preferidos. La cantidad combinada del Compuesto I y HPMCAS juntos en la fase orgánica puede estar dentro del rango de aproximadamente 15 a 40 % en peso, de preferencia aproximadamente 25 a 40, más preferiblemente aproximadamente 35% en peso. La proporción en peso del Compuesto l/HPMCAS en el solvente orgánico es aproximadamente 30/70 % en peso, respectivamente. Preferiblemente, la temperatura del solvente orgánico se ajustó entre 50 y 1 10 C, preferiblemente 60 y 90 C, más preferido en aproximadamente 70°C antes de su adición a la cámara de mezclado como se mencionó bajo la etapa (b). La mezcla del Compuesto I y HPMCAS en el solvente orgánico también se designa en este documento como la "fase orgánica" o "fase DMA".

El término "fase acuosa" mencionado bajo la etapa (b) preferiblemente consiste de agua ácida (pH<7, preferiblemente menos que 3), más preferiblemente de 0.01 N de ácido clorhídrico (HCI). La fase acuosa se conservó en una temperatura entre aproximadamente 0 y aproximadamente 60 C, preferiblemente entre aproximadamente 0 y 20°C, más preferido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15°C, más preferiblemente aproximadamente 5 C. La fase acuosa circula fuera de la válvula inferior de su depósito ((1 ) de la Fig. 5) debido al flujo creado por el mezclador de alta privación o con una bomba auxiliar, preferiblemente una bomba de lóbulo giratorio, entonces pasa a través del mezclador de alta privación, de nuevo dentro del depósito.

Preferiblemente, la salida del bucle se coloca bajo el nivel de fluido mantenido en el depósito para prevenir el espumeo.

La adición de la fase orgánica a la cámara de mezclado como se menciona en la etapa (b) anterior se logra vía una boquilla de inyección que directamente se dirige en la fase acuosa. Cualquier boquilla convencional conocida por la persona experta en la técnica puede usarse. Las boquillas de inyectores preferidas muestran la geometría central o acéntrica y tiene un diámetro de aproximadamente 1 a 10 mm. La geometría acéntrica (no centrada) y un diámetro de 5 mm son especialmente preferidos. La boquilla de inyección puede dirigirse al rotor de la unidad de mezclado de alta privación en un ángulo entre 0 y 90°, de preferencia entre 40 y 50CC, más preferiblemente en 45° (a, Fig. 6). Durante el proceso de acuerdo con la presente invención, la distancia entre el punto de la boquilla de inyección y la punta del rotor de la unidad de mezclado de alta privación es aproximadamente 1 a 10 mm, de preferencia aproximadamente 2 a 4 mm y más preferiblemente aproximadamente 2.6 mm. La adición de la fase orgánica preferiblemente se lleva a cabo en las proporciones de dosificación de aproximadamente 60/1 a aproximadamente 300/1 (proporción de fase acuosa/fase orgánica durante la precipitación), de preferencia aproximadamente 70/1 a aproximadamente 120/1 y más preferiblemente en aproximadamente 100/1. La proporción final de la fase acuosa/fase orgánica después de la precipitación está en el rango de aproximadamente 5/1 - 12/1 preferiblemente 7/1 - 10/1 y más preferiblemente en 8.5/1.

Mientras la fase orgánica se agrega (inyectada) dentro de la fase acuosa de la cámara de mezclado, la unidad de mezclado de alta privación está operando. Cualquier unidad de mezclado de alta privación convencional (unidad de rotor/inductor) conocida por la persona experta en la técnica puede aplicarse. La geometría del rotor preferida de acuerdo con la presente invención usa una unidad de rotor/inductor con una sola fila de dientes radiales o doble fila de dientes o combinación de los mismos. La velocidad de la punta del rotor es aproximadamente 15 a aproximadamente 25 m/seg, de preferencia 25 m/seg.

Subsecuente a la adición completa de la fase orgánica dentro de la fase acuosa, la suspensión obtenida además el precipitado consistiendo del Compuesto I amorfo y HPMCAS en la fase acuosa, además es circulado en el bucle cerrado conteniendo la unidad de mezclado de alta privación. Fuera de la unidad de mezclado de alta privación la circulación puede llevarse a cabo con la ayuda de una bomba auxiliar, de preferencia una bomba de lóbulo giratorio. La suspensión se pasa a través de la unidad de mezclado de alta privación varias veces, hasta el momento en donde un tamaño de partícula deseado y/o distribución de tamaño de partícula se obtiene. Usualmente la suspensión se pasa a través de la unidad de mezclado de alta privación aproximadamente 1 a 60 veces, más preferiblemente 6 veces. El tamaño de partícula y/o la distribución del tamaño de partícula pueden determinarse por técnicas estándares, bien conocidas por la persona experta en la técnica tal como por ejemplo diseminación de luz dinámica. El tamaño de partícula preferido de acuerdo con la presente invención está con el rango de D50 = 80 - 230 pm preferiblemente D50 = 80 - 160 pm.

El aislamiento de la dispersión de sólidos (MBP) de acuerdo con la etapa (e) anterior puede llevarse a cabo mediante usar las técnicas de filtrado convencional o centrifugados. Antes del aislamiento, la suspensión de preferencia se ajusta a aproximadamente 5 a 10°C. Subsecuentemente, la dispersión de sólidos aislada se lava con agua ácida, preferiblemente 0.01 N HCI seguida por el lavado con agua pura para remover sustancialmente el solvente orgánico (etapa (f)). La dispersión de sólidos (húmeda) aislada (MBP) usualmente muestra un contenido de agua entre 60 y 70% (peso/peso), que es preferiblemente secado antes de cualquier procesamiento. El secado puede llevarse a cabo usando cualquier técnica estándar conocida por una persona experta en la técnica, por ejemplo usando un secador de cabina en temperaturas entre 30 y 50°C, preferiblemente en aproximadamente 40°C y en presión reducida, preferiblemente debajo de 20 mbar. Varios procedimientos de secado pueden combinarse o usarse secuencialmente, por lo cual el uso del secado de leche fluidizado es especialmente preferido como la etapa de secado final de acuerdo con la presente invención.

Un método específico para fabricar el MBP (HPMCAS-Compuesto I) de acuerdo con las etapas a) a g) anteriores se describe en el Ejemplo 22, que forma una modalidad preferida adicional de la presente invención. La estabilidad de la dispersión de sólidos (MBP) como se obtiene por el método del Ejemplo 22 se comparó con la estabilidad de un MBP obtenido vía la precipitación de rocío convencional. La "precipitación de rocío convencional" significa que la fase orgánica se roció en la fase acuosa vía una boquilla que se coloca fuera de la fase acuosa, arriba de su superficie como es el caso para muchas técnicas de precipitación-rociado convencionales. Todos los parámetros del proceso adicionales son los mismos para ambos métodos. La estabilidad, además de la inhibición de la re-cristalización del Compuesto I, se determina por las mediciones de la difracción de los rayos X usando una configuración de dispersión de rayos X de ángulo amplio convencional como es bien conocido por un experto en la técnica. La preparación de la muestra fue idéntica para ambos MBP's. Las muestras se trataron en una cámara de clima (50°C y 90% de humedad (RH)) por varias horas en días respectivos (0 h, 14 h, 41 h, 4 d, 6 d, 13 d) antes de las mediciones de rayos X. Los resultados se muestran en la Figura 7 para el MBP obtenido de acuerdo con el Ejemplo 22 y la Figura 7A para el MBP obtenido por el método convencional. Las curvas de rayos X más tempranas de ambos MBP's muestran un halo amplio en la región del ángulo amplio con la ausencia de señales agudas, por lo tanto evidenciando que ambos materiales están en un estado amorfo. En varios días, las señales agudas ocurren en las curvas de rayos X obtenidas del MBP fabricado por el método convencional (ver la Figura 7A), pero no en las curvas de rayos X obtenidas del MBP preparado usando el método descrito en este documento (ver la Figura 7).

En resumen, los resultados presentados en las Figuras 7 y 7A demuestran que el MBP precipitado con rociado es menos estable en contra de la re-cristalización que el MBP precipitado de alta privación como se evidencia por la ocurrencia temprana de las señales agudas en los difractogramas (ver la Figura 7A), que puede destinarse a la forma cristalina del Compuesto I. La línea inferior en cada figura representa la muestra inicial, las líneas siguientes inferiores después de 14 h, 41 h, 96 h, 6 d respectivos del 13 d de almacenaje en una cámara controlada por el clima (en 50°C 90% RH).

Los procesos novedosos como se proporcionan en este documento pueden llevarse a cabo preferiblemente usando una configuración como se muestra en la Figura 5 que los acompaña.

Una configuración sustancialmente como se ilustra en la Figura 5 puede usarse para la preparación siguiente. Además, la Figura 5 contempla dos depósitos (recipientes) con medios de control de la temperatura, uno para proporcionar la fase acuosa en una temperatura controlada (1), el otro para proporcionar la fase orgánica en una temperatura controlada (2). Ambos recipientes además se equipan con agitadores automáticos (3). La fase acuosa se circula en un bucle cerrado (4) usando una bomba (5), mientras se pasa a través de una unidad de mezclado de alta privación (6). La fase orgánica se agrega en la fase acuosa dentro de la unidad de mezclado de alta privación con la ayuda de una bomba de dosificación (7) y vía una boquilla de inyección que se muestra en mayor detalle en la Fig. 6.

Como se muestra en la Figura 6, la boquilla (8) se coloca dentro de la fase acuosa dentro de la unidad de mezclado de alta privación. La boquilla puede orientarse dentro de ángulos (a) diferentes con respecto al rotor (9) de la unidad de mezclado de alta privación y dentro de las distancias definidas (d) de la punta del rotor.

La dispersión de sólidos, en particular el MBP obtenible de acuerdo con los métodos proporcionados puede usarse en una amplia variedad de formas para la administración de fármacos tal como el Compuesto I, incluyendo los fármacos que son pobremente solubles en agua, y en particular para las formas de dosis oral. Las formas de dosis ejemplarizadoras incluyen polvos o gránulos que pueden tomarse oralmente ya sea secos o reconstituidos por la adición de agua para formar una pasta, suspensión, lechada o solución; tabletas, cápsulas o pildoras. Varios aditivos pueden mezclarse, molerse o granularse con la dispersión de sólidos como se describe en este documento para formar un material apropiado para las formas de dosis anteriores. Los aditivos potencialmente benéficos pueden caer generalmente dentro de las clases siguientes: otros materiales o diluyentes, agentes activos de superficie, agentes o solubilizantes de complejos de fármacos, agentes de relleno, desintegrantes, aglomerantes, lubricantes y modificadores del pH (por ejemplo ácidos, bases o estabilizantes). Los ejemplos de otros materiales de matriz, agentes de relleno o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio y almidón. Los ejemplos de agentes activos de superficie incluyen sulfato lauril de sodio y polisorbato 80. Los ejemplos de los agentes de complejo de fármacos o solubilizantes incluyen polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas. Los ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón de sodio, alginato de sodio, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa y croscarmelosa de sodio. Los ejemplos de los aglomerantes incluyen metil celulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto. Los ejemplos de los lubricantes Incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Los ejemplos de los modificadores del pH incluyen ácidos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico y los similares; tales como acetato de sodio, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato de trisodio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio y los similares y los estabilizantes generalmente comprenden mezclas de ácidos y sales de dichos ácidos. Al menos una función de la inclusión de dichos modificadores del pH es para controlar la proporción de disolución del fármaco, matriz de polímero o ambos por lo tanto controlando la concentración de fármacos locales durante la disolución.

Los aditivos pueden incorporarse en la dispersión amorfa de sólidos durante o después de su formación. En adición a los aditivos o excipientes anteriores, el uso de cualquier material y procedimientos convencionales para la formulación y preparación de las formas de dosis orales usando las composiciones divulgadas en este documento conocidas por un experto en la técnica son potencialmente útiles.

Consecuentemente una modalidad adicional incluye una preparación farmacéutica que contiene la dispersión de sólidos como se obtiene por un método como se describe en este documento, en particular como se obtuvo de acuerdo con las etapas a) a g) como se mencionó anteriormente, y más particularmente como se obtuvo de acuerdo con los procesos descritos en el Ejemplo 22.

En aún otra modalidad, se proporciona una dispersión de sólidos como se obtuvo de acuerdo con el proceso presente para usarse como un medicamento, en particular una dispersión de sólidos comprendiendo los HMPCAS y el Compuesto I, más particularmente la dispersión de sólidos como se obtuvo de acuerdo con las etapas a) a g) anterior o de acuerdo con el Ejemplo 22.

En aún otra modalidad se proporciona el uso de la dispersión de sólidos obtenible por las etapas presentes a) a g) por el método del Ejemplo 22 en la fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer, en particular tumores sólidos y más particularmente melanomas malignos (metastásicos).

En aún otra modalidad, se proporciona la dispersión de sólidos como se obtiene de acuerdo con las etapas a) a g) anteriores o el método del Ejemplo 22 para usarse como un medicamento para el tratamiento del cáncer, en particular tumores sólidos y más particularmente melanoma maligno (metastásico). c) Precipitación Controlada pH El proceso involucra la microprecipitación del Compuesto I en un polímero iónico (por ejemplo, HPMC-AS). En este proceso, el Compuesto I y el polímero se disuelven en un pH alto y precipitado por la disminución del pH de la solución o viceversa.

En una modalidad preferida, el polímero es HPMC-AS que es insoluble a un pH bajo. El Compuesto I y el HPMC-AS se disuelven en un solvente orgánico tal como dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA), dimetil sulfóxido (DMSO), N-metil pirrolidona (NMP) y los similares. El pH de la solución posteriormente se disminuye, por ejemplo mediante agregar un ácido. La adición del ácido incluye el mezclado del Compuesto I y la solución de polímero y el ácido, por ejemplo mediante agregando el ácido al Compuesto I y la solución de polímero al ácido o mezclando los dos simultáneamente. En la disminución del pH, ambos el Compuesto I y el HPMC-AS simultáneamente precipitan resultando en un complejo molecular sólido conteniendo el Compuesto I incrustado en una matriz formada por HPMC-AS. El complejo molecular sólido resultante posteriormente puede lavarse con agua para remover el solvente orgánico. d) Proceso de Extrusión de Fundición en Caliente La microprecipitación del Compuesto I en un polímero (tal como HPMC-AS) puede lograrse en ciertas modalidades por un proceso de extrusión de fundición en caliente. El Compuesto I y el polímero se mezclan y entonces se alimentan continuamente a un extrusor controlado por temperatura causando que el Compuesto I sea dispersado molecularmente en el polímero fundido. El extrudido resultante se enfría a temperatura ambiente y se muele en un polvo fino. e) Proceso de Fluido Supercrítico En este proceso el Compuesto I y un polímero (tal como HPMC-AS) se disuelven en un fluido supercrítico tal como nitrógeno líquido o dióxido de carbono líquido. El fluido supercrítico posteriormente se remueve mediante la evaporación dejando el Compuesto I microprecipitado en la matriz formada por el polímero. En un método diferente, el Compuesto I y un polímero (tal como HPMC-AS) se disuelven en un solvente apropiado. Un polvo microprecipitado posteriormente puede formarse por el rociado de la solución en un fluido supercrítico que actúa como un antisolvente.

El complejo molecular sólido resultante preparado por cualquier método puede además procesarse para proporcionar biodisponibilidad apropiada. El complejo molecular sólido puede procesarse por la compactacion con rodillo, por ejemplo, el complejo y otros polvos pueden mezclarse y compactarse con rodillo para formar una hoja o cinta que posteriormente se muele, mezcla con otros excipientes y se encapsulan dentro de 2-pc de cubiertas de cápsulas de gelatina dura en la resistencia deseada.

Determinación de si el Compuesto I está en forma amorfa Si el Compuesto I se ha inmovilizado exitosamente en la forma amorfa puede determinarse por varios medios, incluyendo la difracción de rayos X. Además, la temperatura de la transición de cristal del complejo puede determinarse usando el DSC modulado y esto también puede proporcionar información si la dispersión es una multifase o unifase. Una unifase es indicativa de dicha movilización.

Polimorfos Cristalinos (A) Forma I Polimorfo Cristalino Se proporcionan los polimorfos cristalinos del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (Compuesto I). En una modalidad, la Forma I del polimorfo cristalino se proporciona, en donde el polimorfo exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo que tiene características de ubicaciones del pico características de aproximadamente 4.7, 9.4, 1 1.0, 12.5, y 15.4 grados 2T. En una modalidad, la Forma I polimorfa exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo que tiene ubicaciones de pico características de aproximadamente 4.7, 9.4, 10.0, 1 1.0, 12.5, 14.2, 15.4, 18.6, y 22.2 grados 2T. En una modalidad, la Forma I del polimorfo exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo que tiene ubicaciones de pico características de aproximadamente 4.7, 9.4, 10.0, 11 .0, 12.5, 14.2, 15.4, 16.1 , 18.6, 19.0, 22.2 y 26.8 grados 2T. En una modalidad, la Forma I del polimorfo cristalino exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo sustancialmente el mismo como el diseño de difracción de rayos X de polvo de la Figura 1. En una modalidad, se proporciona una Forma I del polimorfo cristalino purificado. En una modalidad, una Forma I del polimorfo cristalino purificado se usa en la preparación de una forma de sal de tosilato o mesilato del ácido propaneo-1 -sulfónico {3- [5-(4-cloro-fen¡l)-1 H-pirrolo [2,3-b] p¡ridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida. En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma I del polimorfo cristalino y al menos un excipiente o portador.

Se proporcionan los métodos para fabricar la Forma 1 del polimorfo cristalino del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida. El método puede incluir la recristalización de cualquier forma de ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de una mezcla de una cetona inferior y un alcohol inferior, por ejemplo acetona:etanol absoluto. El ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida puede recristalizarse de la acetona:etanol absoluto en una proporción de desde 1 :1 a 5:1 , preferiblemente 2:1 por volumen.

(B) Forma 2 del Polimorfo Cristalino Se proporciona la Forma 2 del polimorfo cristalino del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida, en donde el polimorfo exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo que tiene características de ubicaciones de pico características de aproximadamente 8.8, 9.2, 13.5, 19.1 y 24.4 grados 2T. En una modalidad, la Forma 2 del polimorfo exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo que tiene ubicaciones de pico características de aproximadamente 6.7, 8.8, 9.2, 13.5, 15.0, 177, 19.1 , 19.7, 21.4 y 24.4 grados 2T. En una modalidad, la Forma 2 del polimorfo exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo que tiene ubicaciones de pico características de aproximadamente 6.7, 8.8, 9.2, 13.5, 14.1 , 14.5, 15.0, 16.2, 17.0, 17.7, 19.1 , 19.7, 21.4, 22.2, 24.1 , 24.4, y 28.1 grados 2T. En una modalidad, la Forma 2 del polimorfo cristalino exhibe un diseño de difracción de rayos X de polvo sustancialmente el mismo como el diseño de difracción de rayos X de polvo de la Figura 2. En una modalidad, se proporciona la Forma 2 del polimorfo cristalino purificado. En una modalidad, una Forma 2 del polimorfo cristalino purificado se usa en la preparación de una sal de mesilato o tosilato del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4- d¡fluoro-fen¡l}-amida. En una modalidad, una composición farmacéutica que comprende la Forma 2 del polimorfo cristalino y al menos un excipiente o portador se proporciona.

Se proporcionan los métodos para fabricar la Forma 2 del polimorfo cristalino del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida, en donde el método comprende la cristalización directa de dimetilacetamida/metanol y la recristalización de cualquier forma del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de un éter apropiado (incluyendo los éteres cíclicos), éster o solvente de cetona tal como metil-t-butil éter.tetrahidrofurano, acetato de etilo o acetona. En una modalidad, la Forma 2 del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida se prepara mediante calentar/fusionar cualquier forma del compuesto y se re-solidifica.

Sal de Mesilato del Compuesto I Una forma de sal de mesilato del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida se proporciona. En una modalidad, se proporciona una forma de sal del mesilato del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida. En una modalidad, la forma de sal de mesilato es sustancialmente cristalina. En una modalidad, la forma de sal de mesilato es parcialmente amorfa. En una modalidad, la sal de mesilato es sustancialmente amorfa. En una modalidad, la sal de mesilato se usa en un proceso de volumen microprecipitado para formular la sal en una forma amorfa. En una modalidad, la sal de mesilato se genera in situ en un proceso de volumen microprecipitado para formular la sal en una forma amorfa. En una modalidad, una composición se proporciona comprendiendo la sal de mesilato.

Sal de Tosilato del Compuesto I Se proporciona una sal de tosilato del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida. En una modalidad, la forma de sal de tosilato es sustancialmente cristalina. En una modalidad, la forma de sal de tosilato es parcialmente amorfa. En una modalidad, la forma de sal de tosilato es sustancialmente amorfa. En una modalidad, la sal de tosilato se usa en un proceso de volumen microprecipitado para formular la sal en una forma amorfa. En una modalidad, la sal de tosilato se genera in situ en un proceso de volumen microprecipitado para formular la sal en una forma amorfa. En una modalidad, se proporciona una composición que comprende la sal de tosilato.

Objetivo e indicaciones de la cinasa Las proteínas cinasas juegan roles clave en la propagación de señales bioquímicas en diversos trayectos biológicos. Más de 500 cinasas se han descrito y se han implementado cinasas específicas en un amplio rango de enfermedades o condiciones (es decir, indicaciones), incluyendo por ejemplo sin limitación, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad neurológica y otras enfermedades. Como tal, las cinasas representan importantes puntos de control para la intervención terapéutica de molécula pequeña. La descripción de proteínas cinasas de objetivo específico contempladas por la presente invención es la siguiente: A-Raf: La cinasa B-Raf blanco (es decir, homólogo oncógeno viral 3611 sarcoma murino v-raf 1 ) es una cinasa serina/treonina 67.6 kDa codificada por el cromosoma Xp1 1 .4-p11.2 (símbolo: ARAF). La proteína madura comprende RBD (es decir, dominio enlazante Ras) y dominio de dedo de zinc tipo forbol-éster/DAG y está involucrada en la transducción de señales mitogénicas de la membrana de célula al núcleo. Los inhibidores A-Raf pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurológicas tales como demencia vascular, lesión en cabeza, lesión de médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero no limitadas a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, colorectal, de pulmón, de mama, pancreático, tiroides, renal, ovárico), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatosis, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer y migraña y enfermedades asociadas con la regeneración o degeneración muscular. incluyendo, pero no limitadas a restenosis vascular, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero no limitadas a Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaríngea, Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero no limitadas a esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal del adulto), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero no limitadas a dermatomiositis, polimiositís, y miositís por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular (incluyendo, pero no limitadas a miastenia grave, síndrome Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero no limitadas a miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea), enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero no limitadas a enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero no limitadas a miotonía congénita, paramiotonía congénita, enfermedad de núcleos centrales, miopatía nemalinica, miopatía miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas del músculo (incluyendo, pero no limitadas a deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa).

B- af: La cinasa B-Raf blanco (es decir, homólogo oncógeno viral sarcoma murino v-raf B1 ) es una cinasa serina/treonina 84.4 kDa codificada por el cromosoma 7q34 (símbolo: BRAF). La proteína madura comprende RBD (es decir, dominio enlazante Ras), C1 (es decir, proteína cinasa C de región conservada 1 ) y dominios STK (es decir, cinasa serina/treonina).

La cinasa B-Raf blanco está involucrada en la transducción de señales mitogénicas de la membrana de célula al núcleo y puede jugar un rol en las respuestas post-sinápticas de las neuronas hipocampales. Como tal, los genes de las cinasas que codifican la familia RAF que se regulan por Ras y median las respuestas celulares para las señales de crecimiento. Efectivamente, la cinasa B-Raf es un componente clave de la ruta de señalización de la cinasa RAS->Raf->MEK->ERK/MAP, que juega un rol fundamental en la regulación del crecimiento celular, división y proliferación y cuando constitutivamente se activa, causa tumorogénesis. Entre varias isoformas de la cinasa Raf, el tipo B o la B-Raf es el activador más fuerte de la señalización de la cinasa MAP descendente.

El gen BRAF frecuentemente se muta en una variedad de tumores humanos, especialmente en melanoma maligno y carcinoma de colon. La mutación reportada más común fue una transversión no codificadora de timina (T) a adenina (A) en el nucleótido 1796 (T1796A; el cambio de aminoácido en la proteína B-Raf es Val<600> a Glu <600>) que se observa en el 80% de tumores de melanoma maligno. El análisis funcional revela que esta transversión es la única mutación detectada que causa activación constitutiva de la actividad cinasa de B-Raf, independiente de la activación de RAS, al convertir B-Raf en una proteína de transformación dominante. Con base en los precedentes, los tumores humanos desarrollan resistencia a los inhibidores cinasa por la mutación a un aminoácido específico en el dominio catalítico como el como el "guardián". (Balak, et al., Clin Cáncer Res. 2006, 12:6494-501 ). La mutación de Thr-529 en BRAF a lie es así anticipada como un mecanismo de resistencia a los inhibidores BRAF y esto puede preverse como una transición en el codón 529 de ACC a ATC.

Niihori et al., reporta que en 43 individuos con síndrome cardio-facial-cutáneo (CFC), identificaron dos mutaciones KRAS heterocigóticas en tres individuos y ocho mutaciones BRAF en 16 individuos, lo que sugiere que la desregulación del trayecto RAS-RAF-ERK es una base molecular común para los tres desórdenes relacionados (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6). c-Raf-1 : La cinasa c-Raf-1 blanco (es decir, homólogo oncógeno viral sarcoma murino v-raf 1 ) es una 73.0 kDa STK codificada por el cromosoma 3p25 (símbolo: RAF1 ). c-Raf-1 puede ser dirigida a la mitocondria por BCL2 (es decir, leucemia de célula B oncógena 2) que es un regulador de la muerte celular apoptótica. La c-Raf-1 activa mejora la resistencia mediada por BCL2 a la apoptosis y c-Raf-1 fosforila BAD (es decir, proteína enlazante BCL29. c-Raf-1 está implicada en carcinomas, incluyendo carcinoma celular colorectal, ovárico, pulmonar y renal. c-Raf-1 también está implicada como un mediador importante de angiogénesis tumoral (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). Los inhibidores de c-Raf-1 también pueden ser útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda y síndromes mielodisplásticos (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Los activadores Raf-1 pueden ser útiles como tratamiento para tumores neuroendócrinos, tales como cáncer tiroidal medular, carcinoide, cáncer pulmonar de célula pequeña y feocromocitoma (Kunnimalaiyaan et al.. Fármacos Anticáncer 2006, 17(2): 139-42).

Los inhibidores B-Raf y/o c-Raf-1 pueden ser útiles en el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por c-Raf-1 , mediada por A-Raf o mediada por B-Raf seleccionada del grupo que consiste de enfermedades neurológicas incluyendo pero no limitadas a demencia multi-infarto, lesión de cabeza, lesión de médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson; ataques y epilepsia; enfermedades neoplásticas incluyendo, pero no limitadas a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, del hígado, del conducto biliar (colangiocarcinoma), colorectal, de pulmón, de seno, pancreático, de tiroides, renal, ovárico, prostético), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplástico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendócrinos tales como cáncer tiroidal medular, carcinoide, cáncer pulmonar de célula pequeña, sarcoma de Kaposi y feocromocitoma; dolor de origen neuropático o inflamatorio, Incluyendo pero no limitado a dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo pero no limitadas a falla cardiaca, ataque isquémico, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis y lesión de reperfusión; inflamación y/o proliferación incluyendo, pero no limitada a soriasis, eczema, artritis y enfermedades y condiciones autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, desórdenes fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD); enfermedades de ¡nmunodeficiencia, incluyendo pero no limitadas a rechazo de transplante de órgano, enfermedad de injerto contra anfitrión y sarcoma de Kaposi asociado con VIH; cistitis renal o enfermedades prostéticas incluyendo pero no limitadas a nefropatía diabética, enfermedad de riñón policístico, nefroesclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata; enfermedad del hígado policístico, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad de riñón cístico medular, nefronoftisis y fibrosis cística; enfermedades metabólica, incluyendo pero no limitadas a obesidad; infección incluyendo, pero no limitada a, Helicobacter pylori, Hepatitis y virus de Influenza, fiebre, VIH y sépsis; enfermedades pulmonares incluyendo pero no limitadas a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS); enfermedades del desarrollo genético tales como síndrome de Noonan, síndrome de Costello (síndrome facial-cutáneo-esquelético), síndrome de LEOPARD, síndrome cardio-facial-cutáneo (CFC) y anormalidades por el síndrome de cresta neural que causan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de la piel, cabello y enfermedades endócrinas y enfermedades asociadas con la regeneración o degeneración del músculo, incluyendo pero no limitadas a sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero no limitadas a Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaríngea, Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero no limitadas a esclerosis lateral amíotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal del adulto), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero no limitadas a dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular (incluyendo, pero no limitadas a miastenia grave, síndrome Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero no limitadas a miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea), enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero no limitadas a enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero no limitadas a miotonía congénita, paramiotonía congénita, enfermedad de núcleos centrales, miopatía nemalínica, miopatía miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas del músculo (incluyendo, pero no limitadas a deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa).

Formas de Compuesto Alterno o Derivados El ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fen¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida contemplado en este documento se describe con referencia al compuesto especifico. Además, el Compuesto I puede existir en un número de formas o derivados diferentes, todos dentro del alcance de la presente invención. Las formas o derivados alternos incluyen por ejemplo (a) profármacos y metabolitos activos, (b) tautómeros, (c) sales farmacéuticamente aceptables y (d) formas sólidas incluyendo las diferentes formas de cristal o sólidos amorfos incluyendo hidratos y solvatos del mismo y otras formas.

Profármacos y Metabolitos Los profármacos son compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que, cuando se metabolizan bajo condiciones fisiológicas o cuando se convierten por solvólisis producen el compuesto activo deseado. Los profármacos incluyen sin limitación, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos o hidratos del compuesto activo. Típicamente el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar una o más ventajas en el manejo, administración y/o propiedades metabólicas. Los profármacos pueden incluir variantes en donde un Grupo NH del compuesto ha experimentado acilación, tal como la posición 1 del anillo pirrolo[2,3-b]piridina o el nitrógeno del grupo sulfonamida del Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la división del grupo acilo proporciona el grupo -NH libre del fármaco activo. Algunos profármacos son activados enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto puede experimentar reacción química adicional para producir el compuesto activo. Los profármacos pueden proceder de la forma del profármaco para activar la forma en una etapa simple o pueden tener una o más formas intermedias que pueden por si mismas tener actividad o pueden ser inactivas.

Como se describe en The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31 -32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001 ), los pro-fármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no exclusivas, pro-fármacos bioprecursores y pro-fármacos portadores. Generalmente, los pro-fármacos bioprecursores son compuestos que se inactivan o tienen baja actividad comparada al compuesto de fármaco activo correspondiente que contiene uno o más grupos protectores y se convierten a una forma activa por metabolismo o solvólisis. Tanto la forma de fármaco activo como cualquiera de los productos metabólicos liberados deben tener toxicidad aceptablemente baja. Típicamente, la formación del compuesto de fármaco activo implica un proceso o reacción metabólica que es una de los siguientes tipos: Reacciones oxidativas: Las reacciones oxidativas se ejemplifican sin limitación por reacciones tales como oxidación de alcohol, carbonílo y funciones ácidas, hidroxílación de carbonos alifáticos, hidroxílación de átomos de carbono alicíclico, oxidación de átomos de carbono aromático, oxidación de dobles enlaces de carbono-carbono, oxidación de grupos funcionales que contienen nitrógeno, oxidación de silicio, fósforo, arsénico y azufre, N-desalquilación oxidativa, O- y S-desalquilación oxidativa así como otras reacciones oxidativas.

Reacciones reductivas: Las reacciones reductívas se ejemplifican sin limitación a reacciones tales como reducción de grupos carbonilo, la reducción de grupos alcohólicos y dobles enlaces de carbono-carbono, la reducción de grupos funcionales que contienen nitrógeno y otras reacciones de reducción.

Reacciones sin cambio en el estado de oxidación: Las reacciones sin cambio en el estado de oxidación se ejemplifican sin limitación a reacciones tales como hidrólisis de ésteres y éteres, división hidrolítica de enlaces sencillos de carbono-nitrógeno, división hidrolítica de heterociclos no aromáticos, hidratación y deshidratación en enlaces múltiples, nuevos enlaces atómicos que resultan a partir de reacciones de deshidratación, deshalogenación hidrolítica, remoción de la molécula de haluro hidrogenado y otras dichas reacciones.

Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármacos que contienen una porción de transporte, por ejemplo, que mejora la absorción y/o el suministro ubicado a un sitio(s) de acción. Deseablemente para tal pro-fármaco portador, la unión entre la porción del fármaco y la porción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto del fármaco, el pro-fármaco y cualquier porción de transporte de liberación son aceptablemente no tóxicos. Para los pro-fármacos en donde la porción de transporte se pretende que mejore la absorción, normalmente la liberación de la porción del transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una porción que proporcione liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras porciones, tales como ciclodextrinas (Ver por ejemplo, Cheng et al., Publicación de Patente Norteamericana 20040077595, Solicitud No. 10/656,838, incorporada en este documento como referencia). Tales pro-fármacos portadores son con frecuencia ventajosos para administrar fármacos oralmente. En algunos ejemplos, la porción de transporte proporciona liberación deliberada del fármaco, por ejemplo, el fármaco puede conjugarse a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. Los pro-fármacos portadores pueden, por ejemplo, usarse para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilia incrementada, duración incrementada de los efectos farmacológicos, sitio-especificidad incrementada, toxicidad disminuida y reacciones adversas, y/o mejoramiento en formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad acuosa, supresión de una propiedad organoléptica o físico-química indeseable). Por ejemplo, la lipofilia puede incrementarse por la esterificación de grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos, o de grupos de ácido carboxílico con alcoholes, por ejemplo, alcoholes alifáticos. Wermuth, sugra.

Metabolitos, por ejemplo, metabolitos que traslapan con profármacos como se describió anteriormente, por ejemplo pro-fármacos bioprecursores. De este modo, dichos metabolitos son compuestos farmacológicamente activos o compuestos que además metabolizan a compuestos farmacológicamente activos que son derivados que resultan de procesos metabólicos en el cuerpo de un sujeto. De estos, los metabolitos activos son tales compuestos derivados farmacológicamente activos. Para los pro-fármacos, el compuesto pro-fármaco es generalmente inactivo o de más baja actividad que el producto metabólico. Para los metabolitos activos, el compuesto madre puede ser ya sea un compuesto activo o puede ser un pro-fármaco inactivo. Por ejemplo, en algunos compuestos, uno o más grupos alcoxi pueden metabolizarse a los grupos hidroxilo mientras retienen actividad farmacológica y/o los grupos carboxilo pueden esterificarse, por ejemplo, por glucuronidación. En algunos casos, existe más de un metabolito, en donde un metabolito intermediario además se metaboliza para proporcionar un metabolito activo. Por ejemplo, en algunos casos un compuesto derivado resultante de la flucuronidación metabólica puede ser inactivo o de baja actividad y puede además metabolizarse para proporcionar un metabolito activo.

Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando las técnicas de rutina conocidas en la técnica y sus actividades se determinan usando las pruebas tales como aquellas descritas en este documento. Véase, por ejemplo, Bertolini et al, 1997, J Med Chem 40:2011 -2016; Shan et al., J Pharm Sci 86:756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev Res 34:220-230; Wermuth, supra.

Tautómeros Se entiende que algunos compuestos pueden exhibir tautomerismo. En dichos casos, las fórmulas proporcionadas en este documento expresamente representan solamente una de las posible formas tautoméricas. Por lo tanto se entiende que el Compuesto I proporcionado en este documento se intenta que represente cualquier forma tautomérica del compuesto representado y no se limita solamente a la forma tautomérica específica representada por el dibujo del compuesto.

Sales Farmacéuticamente aceptables A menos que se especifique lo contrario, la especificación del Compuesto I en este documento incluye sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Además, el Compuesto I puede estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables o puede formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las formas de la sal farmacéuticamente aceptable contemplada incluyen pero no se limitan a mono, bis, tris, tetraquis y así sucesivamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas en las cantidades y concentraciones a las cuales se administran. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico alterando las características físicas de un compuesto sin evitarlo a partir de ejercer su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen disminuir el punto de fusión para facilitar la administración transmucosal e incrementar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones más elevadas del fármaco. El Compuesto I posee un grupo funcional suficientemente básico y suficientemente ácido y por consiguiente puede reaccionar con cualquier número de bases orgánicas e inorgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de adición tales como aquellas que contienen cloruro, bromuro, yoduro, clorhidrato, acetato, dicloroacetato, fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butino-1 ,4 dioato, hexina-1 ,6-dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glucosa-6-fosphato, glutamato, heptanoato, hexanoato, isetionato, isobutirato, gamma-hidroxibutirato, fenilbutirato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminosalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, sulfamato, sulfonato, bencenosulfonato (es decir, besilato), etanosulfonato (es decir esilato), etano-1 ,2-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato (es decir isetionato), metanosulfonato (es decir mesilato), naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (es decir napsilato), propanosulfonato, p-toluenosulfonato (es decir tosilato), xilenosulfonatos, ciclohexilsulfamato, tartrato, y trifluoroacetato. Estas sales áridas de adición farmacéuticamente aceptables pueden prepararse usando el ácido apropiado correspondiente.

Cuando los grupos funcionales ácidos, tales como ácido carboxílico o fenol están presentes, las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales básicas de adición tales como aquellas que contienen benzatina, cloroprocaina, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilenodiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaína, aluminio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc, amonio y mono-, di-, o tri-alquilaminas (por ejemplo, dietilamina) o sales derivadas de aminoácidos tales como L-histidina, L-glicina, L-lisina y L-arginina. Por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ava ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estas básicas de adición farmacéuticamente aceptables pueden prepararse usando la base correspondiente apropiada.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por técnicas estándares. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto puede disolverse en un solvente apropiado, tal como una solución acuosa o de alcohol acuoso que contiene el ácido apropiado y posteriormente se aisla evaporando la solución. En otro ejemplo, una sal puede prepararse haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un solvente orgánico. Si el compuesto particular es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse por cualquier método apropiado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica apropiada.

Otras formas de compuesto En el caso de los agentes que son sólidos, se entiende por aquellos expertos en la técnica que los compuestos y sales pueden existir en diferentes formas polimórficas o de cristal o pueden formularse como co-cristales o pueden estar en una forma amorfa o pueden ser cualquier combinación de los mismos (por ejemplo parcialmente cristalino, parcialmente amorfo o mezclas de polimorfos) todos de los cuales se intentan que estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas específicas. Mientras que las sales se forman por la adición base/ácida, es decir, una base libre o ácido libre del compuesto de interés forma una reacción base/ácida con un ácido de adición o base de adición correspondiente, respectivamente, resultando en una interacción de cambio iónico, los co-cristales son una nueva especie que se forma entre compuestos neutrales, resultando en el compuesto y una especie molecular adicional en la misma estructura de cristal.

En algunos ejemplos, el Compuesto I es un complejo con un ácido o una base, incluyendo las sales básicas de adición tales como amonio, dietilamina, etanolamina, etilenodiamina, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina, sales ácidas de adición, tales como acetato, acetil salicilato, besilato, camsilato, citrato, formato, fumarato, glurarato, clorhidrato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y tosilato y aminoácidos tales como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina. En combinación el Compuesto I con el ácido o base, un complejo amorfo de preferencia se forma en lugar de un material cristalino tal como una sal típica o co-cristal. En algunos ejemplos, la forma amorfa del complejo se facilita por el procesamiento adicional, tal como secado por rocío, métodos mecano químicos tales como compactación con rodillo, o irradiación de microondas del compuesto madre mezclado con el ácido o base. Dichos complejos amorfos proporcionan varias ventajas. Por ejemplo, disminución de la temperatura de fusión relativa a la base libre que facilita el procesamiento adicional, tal como extrusión de fusión en caliente para mejorar las propiedades biofarmacéuticas del compuesto. También, el complejo amorfo es rápidamente fiable, el cual proporciona compresión mejorada para la carga del sólido en la cápsula o forma de tableta.

Adicionalmente, el Compuesto I o las sales del mismo descritas en este documento se intentan que cubran las formas hidratadas o solvatadas así como las no hidratadas y no solvatadas del material identificado. Por ejemplo, el Compuesto I o las sales del mismo incluyen ambas formas hidratadas y no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con un solvente apropiado, tal como isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.

Formulación v Administración El Compuesto I o cualquier forma del mismo como se describe en este documento (incluyendo los complejos moleculares sólidos) típicamente se usarán en terapia para los sujetos humanos. Sin embargo, el Compuesto I y las composiciones del mismo también pueden usarse para tratar indicaciones idénticas o similares en otros sujetos animales y pueden administrarse por diferentes rutas incluyendo la inyección (es decir, parenteral, incluyendo intravenosa, intraperitoneal, subcutánea e intramuscular), oral, transdérmica, transmucosal, rectal o inhalante. Dichas formas de dosis deben permitir que el compuesto alcance las células blanco. Otros factores son bien conocidos en la técnica e incluyen las consideraciones tales como toxicidad y formas de dosis que retardan al compuesto o la composición de ejercer sus efectos. Las técnicas y formulaciones generalmente pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21era edición, Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia, PA, 2005 (incorporada en este documento como referencia).

En algunas modalidades, las composiciones (incluyendo los complejos sólidos como se describen en este documento) incluyen portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de relleno, aglomerantes, desintegrantes, glidantes, lubricantes, agentes de complejo, solubilizantes y surfactantes, que pueden seleccionarse para facilitar la administración del compuesto por una ruta particular. Ejemplos de portadores incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, tipos de almidones, derivados de celulosa, gelatina, lípidos, liposomas, nanopartículas y los similares. Los portadores también incluyen líquidos fisiológicamente compatibles como solventes o para suspensiones, incluyendo por ejemplo, soluciones estériles de agua para inyección (WFI, por sus siglas en Inglés), solución salina, solución de dextrosa, solución de Hank, solución de Ringer, aceites vegetales, aceites minerales, aceites de animal, polietilenglicoles, parafina líquida y los similares. Los excipientes pueden también incluir por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, gel de sílice, talco, silicato de magnesio, silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, celulosa macrocristalina, carboximetil celulosa, cerboximetilcelulosa de sodio reticulada, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, ácido esteárico, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, fumarato de sodio esterilo, syloid, stearowet C, óxido de magnesio, almidón, glicolato de almidón de sodio, monoestearato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite mineral de semilla de ricino, polietilenglicol (por ejemplo, PEG 4000-8000), poüoxietilenglicol, poloxámeros, povidona, crospovidona, croscarmelosa de sodio, ácido algínico, caseína, copolimero de divinilbenceno del ácido metacrílico, docusato de sodio, ciclodextrinas (por ejemplo 2-hidroxipropil-delta-ciclodextrina), polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 80), cetrimida, TPGS (d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato), sulfato lauril de magnesio, sulfato lauril de sodio, éteres de polietilenglicol, éster del ácido di-graso de polietilenglicoles o un éster ácido graso de polioxialquileno sorbitán (por ejemplo, éster polioxietileno sorbitán Tween®), ésteres del ácido graso de polioxietileno sorbitán, éster del ácido graso sorbitán, por ejemplo, un éster del ácido graso sorbitán de un ácido graso tal como ácido oleico, esteárico o palmítíco, manitol, xilitol, sorbitol, maltosa, lactosa, monohidrato de lactosa o lactosa rociada en seco, sacarosa, fructosa, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, acetato de celulosa, maltodextrina, simeticona, polidextrosem, chitosán, gelatina, HPMC (hidroxipropilmetil celulosa), HPC (hldroxipropil celulosa), HPC (hldroxipropil celulosa), hidroxietil celulosa, hipromelosa y los similares.

En una modalidad de la presente invención, una formulación se proporciona la cual comprende el complejo de sólidos anteriormente mencionado suspendido en un vehículo acuoso. La formulación además puede comprender dióxido de silicio coloidal que se ha encontrado que estabiliza la suspensión. El dióxido de silicio de preferencia está presente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.5% en peso de la formulación. El vehículo acuoso de preferencia es aproximadamente 2% en peso de la hidroxipropil celulosa.

En algunas modalidades, la administración oral puede usarse. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden formularse en formas de dosis orales convencionales tales como cápsulas, tabletas y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires y gotas concentradas. El Compuesto I puede combinarse con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de agregar los auxiliares apropiados, si se desea, por ejemplo, tabletas, tabletas cubiertas, cápsulas duras, cápsulas suaves, soluciones (por ejemplo, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas), y las similares. Los excipientes apropiados son en particular agentes de relleno tales como azúcar, incluyendo lactosa, glucosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio (CMC) y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona); excipientes aceitosos, incluyendo aceites vegetales y animales, tales como aceite de girasol, aceite de oliva o aceite de hígado de bacalao. Las formulaciones de dosis orales también pueden contener agentes desintegrantes, tal como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio; un lubricante tal como talco o estearato de magnesio; un plastificante, tal como glicerol o sorbitol; un edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame; un agente saborizante artificial o natural, tal como menta, aceite de gaulteria o saborizante de cereza o colorantes animales o pigmentos, que pueden usare para identificación o caracterización de las diferentes dosis o combinaciones. También se proporcionan núcleos de confites con recubrimientos apropiados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas pueden usarse, las cuales pueden contener opcionalmente por ejemplo, goma arábiga, talco, poli-vinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos apropiados o mezclas de solventes.

Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de dos piezas (push-fit) hechas de gelatina ("gelcaps"), así como cápsulas selladas suaves hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de dos piezas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con el agente de relleno, tal como lactosa, enlazantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizantes. En cápsulas suaves, el compuesto activo puede disolverse o suspenderse en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos.

En algunas modalidades, la inyección (administración parenteral) puede usarse, por ejemplo intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y/o subcutánea. El Compuesto I y las composiciones del mismo para inyección pueden formularse en soluciones líquidas estériles, de preferencia en estabilizantes o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Las dispersiones también pueden prepararse en soluciones no acuosa, tales como glicerol, propilenglicol, etanol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y aceites vegetales. Las soluciones también pueden contener un preservativo, tal como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, trimerosal y los similares. El compuesto I o las composiciones del mismo pueden formularse en forma sólida, incluyendo por ejemplo, formas liofilizadas y redisueltas o suspendidas antes de usarse.

En algunas modalidades, la administración trasmucosal, tópica o transdérmica puede usarse. En dichas formulaciones del Compuesto I, se usan penetrantes apropiados para la barrera a permease. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen por ejemplo, la administración transmucosal, sales biliares y derivados del ácido fúsidico. Además, los detergentes pueden usarse para facilitar la permeación. La administración transmucosal, por ejemplo puede ser a través de rociadores nasales o supositorios (rectal o vaginal). Las composiciones del Compuesto I para la administración tópica pueden formularse como aceites, cremas, lociones, ungüentos y los similares mediante la selección de portadores apropiados conocidos en la técnica. Los portadores apropiados incluyen aceites vegetales o minerales, petróleo blanco (parafina suave blanca), aceites o grasas de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor que C12). En algunas modalidades, los portadores se seleccionan de manera que el ingrediente activo es soluble. Los emulsificantes, los estabilizantes, los humectantes y los antioxidantes también pueden incluirse así como los agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Las cremas para aplicación tópica se formulan preferentemente de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja auto-emulsificante y agua en el cual mezcla el ingrediente activo, disuelto en una cantidad pequeño de solvente (por ejemplo, un aceite) se mezcla. Adicionalmente, la administración por medios transdérmicos puede comprender un parche o vendaje transdérmico tal como una venda impregnada con un ingrediente activo y opcionalmente uno o más portadores o diluyentes conocidos en la técnica. Para la administración en la forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosis será continua más que intermitente a través del régimen de dosis.

En algunas modalidades, el Compuesto I o las composiciones del mismo se administran como inhalantes. El Compuesto I o las composiciones del mismo pueden formularse como polvo seco o solución apropiada, suspensión o aerosol. Los polvos y soluciones pueden formularse con aditivos apropiados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base de polvo apropiada tal como lactosa o almidón y las soluciones pueden comprender polipropilenglicol, agua estéril, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como ácido, álcali y sales estabilizantes. Dichas soluciones o suspensiones pueden administrarse mediante inhalación vía rociado, bomba, atomizador o nebulizar y los similares. El Compuesto I o las composiciones del mismo también pueden usarse en combinación con otras terapias inhalantes, por ejemplo corticosteroides, tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, budesonida y furoato de mometasona, beta agonistas tales como albuterol, salmeterol y formoterol, agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipatroprio o tiotropio, anticuerpos de la inmunoglobulina y oligonucleótido, tales como ADN o ARN, siARN de doble hebra o de hebra simple, antibióticos tales como tobramicina, antagonísticos del receptor muscarínico; antagonistas leucotrieno; antagonistas de la citoquina; inhibidores de la proteasa; cromolín sódico; nedocromil sódico y cromoglicato sódico.

Las cantidades del Compuesto I o composiciones de los mismos pueden administrarse mediante procedimientos estándares tomando en cuenta los factores tales como la actividad del compuesto (in vitro, por ejemplo, el compuesto IC50 contra el blanco, o actividad ¡n vivo en los modelos animales de eficiencia), resultados farmacocinéticos en modelos animales (por ejemplo, media vida biológica o biodisponibilidad), la edad, el tamaño y el peso del sujeto y la enfermedad asociada con el sujeto. La importancia de estos y otros factores es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Generalmente, una dosis estará en el rango de aproximadamente 0.01 a 50 mg/kg, también aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg del sujeto siendo tratado. Dosis múltiples pueden usarse.

El compuesto I o las composiciones del mismo también pueden usarse en combinación con otras terapias para tratar la misma enfermedad. Dicho uso de la combinación incluye la administración del Compuesto I y uno o más terapéuticos en diferentes tiempos, o la coadministración del Compuesto I y una o más de otras terapias. En algunas modalidades, la dosis puede modificarse para el Compuesto I u otros' terapéuticos usados en combinación, es decir reducción en la cantidad dosificada relativa a un compuesto o terapia usada sola por los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Se entiende que el uso en combinación incluye el uso con otras terapias, fármacos, procedimientos médicos, etc. en donde la otra terapia o procedimiento puede administrarse en diferentes momentos (por ejemplo, dentro de un corto tiempo, tal como en horas (por ejemplol , 2, 3, 4-24 horas), o dentro de un tiempo mayor (por ejemplo 1 -2 días, 2-4 días, 4-7 días, 1-4 semanas)) que el Compuesto I o las composiciones del mismo o al mismo tiempo como el Compuesto I o las composiciones del mismo. El uso en combinación también incluye con una terapia o procedimiento médico que se administre una vez o infrecuentemente, tal como cirugía, junto con el Compuesto I o las composiciones del mismo administradas dentro de un corto tiempo o un tiempo mayor antes o después de la otra terapia o procedimiento. En algunas modalidades, la presente invención proporciona la liberación del Compuesto I o las composiciones del mismo y uno o más fármacos terapéuticos liberados por una ruta de administración diferente o mediante la misma ruta de administración. El uso en combinación por cualquier ruta de administración incluye la liberación del Compuesto I o las composiciones del mismo y uno o más de otros fármacos terapéuticos liberados por la misma ruta de administración juntos en cualquier formulación incluyendo las formulaciones en donde los dos compuestos se unen químicamente de tal manera que mantienen su actividad terapéutica cuando se administran. En un aspecto, la otra terapia por fármacos puede co-administrarse con el Compuesto I o las composiciones del mismo. El uso en combinación por la co-administracíón incluye la administración de las co-formulaciones o formulaciones de compuestos químicamente unidos o la administración de dos o más compuestos en formulaciones separadas dentro de un corto tiempo de cada otra (por ejemplo, dentro de una hora, 2 horas, 3 horas, más de 24 horas), administrados por la misma o diferentes rutas. La co-administración de formulaciones separadas incluye la co-administración mediante liberación vía un dispositivo, por ejemplo el mismo dispositivo inhalante, la misma jeringa, etc., o la administración de dispositivos separados dentro de un corto tiempo de cada una. Las co-formulaciones del Compuesto I y una o más terapias de fármacos adicionales liberadas por la misma ruta incluyen la preparación de materiales juntos de manera que puedan administrarse juntos por un dispositivo, incluyendo los compuestos separados combinados en una formulación o compuestos que se modifican de manera que se unan químicamente, aun manteniendo su actividad biológica. Dichos compuestos químicamente unidos pueden tener una unión que se mantiene sustancialmente in vivo o la unión puede romperse in vivo, separando los dos componentes activos.

EJEMPLOS Los ejemplos relacionados a la presente Invención se describen posteriormente. En la mayoría de los casos, las técnicas alternas pueden usarse. Los ejemplos se intentan para ser ilustrativos y no para limitar o restringir el alcance de la invención.

Ejemplo 1 Esto ejemplo describe la formación de un complejo molecular sólido comprendiendo el Compuesto I y HPMC-AS. Ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] p¡ridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenilj-amida y HPMC-AS en una proporción de 3:7 (30% compuesto y 70% polímero) fueron disueltos en dimetilacetamida (DMA). La solución resultante entonces fue agregada con agitación con ácido clorhídrico frío muy diluido resulto en la co-precipitación de ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y HPMC-AS como un complejo molecular sólido en donde el ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida estuvo presente en un rango de tamaño nanoparticulado. La proporción de DMA para el ácido estuvo en el rango de 1 :5 a 1 :10. El co-precipitado fue entonces lavado con agua para remover el DMA, se filtró, se secó a < 2% de contenido de humedad y se pasó a través de una pantalla de malla # 30 antes de la evaluación. El complejo molecular sólido resultante fue 30% en peso del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] pir¡dina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y 70% en peso de HPMC-AS.

Las propiedades complejo molecular sólido resultante fueron como sigue.

Propiedad Medición Diseño de rayos X Amorfo Tg (rango C) 100 - 120 Carga del fármaco (% w/w) 30 Densidad de volumen (g./cm3) 0.15 - 0.45 Densidad absoluta (g/cm3) 1 - 1.5 Area de superficie específica (cm2/g) 3 - 10 Tamaño de particular intrínseco (nm) 150 Contenido de humedad < 2 Contenido de DMA < 0.2% Ejemplos 2 a 7 Los complejos moleculares sólidos que comprenden el Compuesto I y HPMC-AS se prepararon usando los métodos análogos a los usados en el Ejemplo 1 para producir los complejos moleculares sólidos en donde la proporción de la cantidad en peso del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida dentro del complejo molecular sólido a la cantidad en peso del polímero iónico es 3:7, 5:5, 5:5, 4:6, 4:6, y 2:8, respectivamente.

Los complejos moleculares sólidos producidos en los Ejemplos 1 a 7 se evaluaron para naturaleza amorfa por XRD de polvo. Las muestras se expusieron bajo condiciones ABIERTAS mediante colocar la muestra en una botella en la cámara de estabilidad sin una tapa o tapa de cierre o tapón en la humedad relativa a 40°C y 75% (RH) y las propiedades de los complejos moleculares sólidos siguiendo dicha exposición se observaron. Los periodos de exposición se mostraron en la tabla posterior. Al término del periodo de exposición, una muestra del polvo se tomó de la botella y se colocó en una cámara de difracción de rayos X de polvo (XRD) y se obtuvo el diseño de difracción. Las muestras fueron consideradas estables si el perfil de XRD de polvo no muestra picos cristalinos. Las muestras almacenas y preparadas también se evaluaron por microscopía de luz polarizada. La incidencia de la luz polarizada resulta en un fenómeno de birrefringencia, si los cristales están presentes en la muestra. Para una muestra amorfa, dicha prueba podría indicar la presencia de material de cristal que indica que el material amorfo es inestable.

Tabla 1 Evaluación de los complejos moleculares sólidos HPMC-AS-fármacos en varias proporciones Ejemplo 8 Este ejemplo describe la formación de un complejo molecular sólido que comprende el ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y EUDRAGIT® L 100. Eudragit L 100 es otro polímero aniónico, un éster metacrilato de polimetilo con ácido metacrílico como un grupo funcional y se disuelve en un pH 6.0 y el anterior.

El ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenilj-amida y EUDRAGIT® L 100 en una proporción de 3:7 (30% del compuesto y 70% del polímero) fueron disueltos en dimetilacetamida (DMA). La solución resultante entonces fue agregada con agitación con ácido clorhídrico frío muy diluido resultando en la co-precipitación de ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-d¡fluoro-fenil}-am¡da y Eudragit L 100 como un complejo molecular sólido en donde el fármaco estuvo presente en un rango de tamaño nanoparticulado. El co-precipitado fue entonces lavado con agua para remover el DMA, se filtró, se secó y se molió a un polvo fino. La proporción de DMA para el ácido estuvo en el rango de 1 :5 a 1 :10. El co-precipitado fue entonces lavado con agua para remover el DMA, se filtró, se secó a < 2% del contenido de humedad y se pasó a través de una pantalla de malla # 30 antes de la evaluación. El complejo molecular sólido resultante fue 30% en peso del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y 70% en peso de Eudragit L 100.

Las muestras del complejo molecular sólido se evaluaron por el derecho de naturaleza amorfa después de la preparación de XRD de polvo. Las muestras posteriormente se sometieron a almacenaje bajo condiciones ABIERTAS en 40C/75% RH por periodos variables de tiempo similar que el mostrado en los Ejemplos 1-7. Al término del periodo de exposición, una muestra del polvo se tomó de la botella y se colocó en la cámara de difracción de rayos X en polvo (XRD) y se obtuvo el diseño de difracción. Las muestras se consideraron estables si el perfil XRD de polvo no mostró picos cristalinos. Las muestras almacenada y preparadas también se evaluaron mediante microscopía de luz polarizada. La incidencia de la luz polarizada resulta en un fenómeno de birrefringencía, si los cristales están presentes en la muestra. Para una muestra amorfa, dicha prueba podría indicar la presencia de material de cristal que indica que el material amorfo es inestable. Los resultados se muestran en la Tabla 2 posterior.

Ejemplo 9 Este ejemplo se realizó con todas las mismas etapas como el Ejemplo 8, con la excepción que el ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y EUDRAGIT® L 100 fueron disueltos en dimetilacetamida (DMA) en una proporción de 4:6 (40% del compuesto y 60% del polímero) en lugar de 3:7 como en el Ejemplo 8. Los resultados para este Ejemplo se muestran en la Tabla 2 posterior.

Ejemplo 10 Los complejos moleculares sólidos conteniendo el ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fen¡l}-amida y Eudragit L 100-55 en proporciones de 4:6 y 5:5, respectivamente, se formaron usando el mismo proceso de microprecipitación como ese en el Ejemplo 1. Eudragit L 100-55 es similar a L 100 excepto que se disuelve en un pH 5.5 y arriba y por lo tanto se asemeja más al HPMC-AS en su pH del perfil de solubilidad. Las muestras preparadas y almacenadas se evaluaron por XRD de polvo. Los resultados para este Ejemplo se muestran en la Tabla 2 posterior.

Ejemplo 11 Este ejemplo describes la formación de un complejo molecular sólido que comprende el ácido , propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] ¦ piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenilj-amida y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), otro polímero aniónico usado para propósitos entéricos. HPMCP es un polímero de celulosa en el cual algunos de los grupos hidroxílo se reemplazan con ásteres de ftalilo de 27-35%. Inicia la disolución en un pH 5.5 y mayor. Los complejos moleculares sólidos conteniendo ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] pirid¡na-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y HPMCP en una proporción 1 :1 se prepararon usando el mismo proceso como el usado en el Ejemplo 1. Las muestras preparadas y almacenadas se evaluaron por XRD. Los resultados para este Ejemplo se muestran en la Tabla 2 posterior.

Tabla 2 Evaluación de los complejos moleculares sólidos de polímero-fármaco en proporciones variables Con base en los Ejemplos 1 - 11 , el ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H- pirrolo [2,3-b] p¡ridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida - la proporción del polímero de 4:6 fue la carga de fármaco más grande (40%) sustentable en almacenaje con HPMC-A como el polímero. Por lo tanto, esta proporción se selecciona para la comparación con otros polímeros en una tarea separada.

Los Ejemplos 12 - 16 se prepararon por un proceso de microprecipitación similar a esa para el Ejemplo 1. Las muestras de polvo en seco se evaluaron por el derecho de naturaleza amorfa después de la preparación del XRD de polvo. Las muestras además se sometieron a almacenaje bajo condiciones ABIERTAS en 40C/75% RH para periodos variables de tiempo similares a los mostrados en los Ejemplos 1 -7. Los resultados se mostraron en la Tabla 3 posterior.

Ejemplo 12 Los complejos moleculares sólidos que contienen el ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y HPMC-AS en proporción de 4:6 se encontraron para ser amorfos apropiados después de la preparación (Tabla 3) y se sometieron a almacenaje por 4 semanas a 40C/75% RH.

La XRD de los complejos moleculares sólidos se evaluó.

Ejemplo 13 Los complejos moleculares sólidos que contienen el ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y HPMCP en proporción 4:6 se encontraron para ser amorfos apropiados después de la preparación (Tabla 3) y se sometieron a almacenaje por 4 semanas a 40C/75% RH.

Ejemplo 14 Los complejos moleculares sólidos que contienen el ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] pir¡dina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y Eudragit L 100-55 en proporción 4:6 se encontraron para ser amorfos apropiados después de la preparación (Tabla 3) y se sometieron a almacenaje por 4 semanas a 40C/75% RH.

Eiempjo 15 Los complejos moleculares sólidos conteniendo el ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y ftalato de polivinilacetato (PVAP) en proporción 4:6 fue cristalino apropiado después de la preparación y por lo tanto no se somete a pruebas adicionales. El PVAP es un polímero entérico aniónico formado de éster de ftalato de polivinilacetato y contiene 55-62% de los grupos ftalilo. Tiene un Tg inferior de 42.5C que lo hace inapropiado como una matriz de polímero de estabilización. Se disuelve en un pH > 5.

Ejemplo 16 Dichos complejos moleculares sólidos conteniendo el ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-l H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y ftalato de acetato de celulosa (CAP) en proporción de 4:6 fue cristalino apropiado después de la preparación y por lo tanto no se somete a pruebas adicionales.

Los perfiles de XRD de polvo de los Ejemplos 12-16 en el estado inicial apropiado después de la preparación se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Evaluación de los complejos moleculares sólidos polímero-fármaco en la proporción fija de 4:6 (40% de fármaco y 60% de polímero): Después de 1 semana, la muestra preparada bajo el Ejemplo 13 mostró un pico pequeño en la XRD de polvo indicando la conversión a la forma cristalina. Este pico llega a ser más pronunciado después de 2 semanas de almacenaje.

Ejemplo 17 Las muestras preparadas en los Ejemplos 12 y 14 no indicaron ningún pico en los perfiles del XRD de polvo hasta el final de las 4 semanas de almacenaje.

Para diferenciar en forma adicional las muestras de los Ejemplos 12 y 14, las muestras se sometieron a prueba de disolución mediante colocar una cantidad del complejo molecular sólido equivalente a 80 mg de ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida en 900 mL de medio de estabilización de fostato en un pH 6.8 conteniendo 0.09% del surfactante HTAB en un aparato de disolución de Canalete USP en una velocidad de 75 rpm.

En un conjunto de experimentos, un corte de tamiz de los gránulos de los Ejemplos 12 y 14 se obtuvieron mediante separar la fracción de tamaño de tamiz de malla # 25/40 y sometiendo a prueba de disolución. Los complejos moleculares sólidos The HPMC-AS tuvieron cantidades incrementadas con respecto al % disuelto como se compara con los complejos moleculares sólidos Eudragit L 100-55 con los complejos moleculares sólidos HPMC-AS siendo aproximadamente 85% disueltos en 200 minutos y con los complejos moleculares sólidos Eudragit L 100-55 siendo aproximadamente 40% disueltos en 200 minutos.

En otro experimento, las muestras del complejo molecular sólido de los Ejemplos 12 y 14 se pre-humedecieron con el vehículo conteniendo hidroxipropil celulosa (Klucel) para dispersión mejorada y se somete a prueba de disolución. Los complejos moleculares sólidos HPMC-AS tuvieron cantidades incrementadas con respecto al % disuelto como se compara con los complejos moleculares sólidos Eudragit L 100-55 con los complejos moleculares sólidos HPMC-AS siendo aproximadamente 60-65% disueltos en 200 minutos y con los complejos moleculares sólidos Eudragit L 100-55 siendo aproximadamente 20-25% disueltos en 200 minutos.

Con base en los resultados de estos experimentos, el HPMC-AS fue un polímero superior en la estabilización del fármaco en almacenaje bajo condiciones de estrés pero también habilitando la liberación de fármaco y manteniendo la supersaturación del fármaco amorfo durante la disolución mediante la reversión a la forma cristalina dentro del periodo de prueba. El Eudragit L 100-55 no mejoró la liberación del fármaco como se compara con HPMC-AS y por lo tanto no se espera que proporcione la exposición y biodisponibilidad como el HPMC-AS. Al término de las 3 h, casi el 90% del fármaco se libera del Ejemplo 12 (HPMC-AS) mientras el Ejemplo 14 (Eudragit L-100-55) tuvo solamente aproximadamente el 50% del fármaco liberado. Además, un ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y el complejo molecular sólido HPMC-AS fabricado por el proceso de microprecipitación por lo tanto no solamente estabiliza el compuesto amorfo para el manejo y almacenaje sino también asegura la liberación rápida del fármaco resultando en una disolución superior y por lo tanto biodisponibilidad superior.

Ejemplo 18 Este Ejemplo demuestra la estabilización de los complejos moleculares sólidos en sistemas acuosos. El complejo molecular sólido del fármaco- HPMC-AS se suspende en un vehículo acuoso conteniendo 2% de hidroxipropilcelulosa (Klucel LF). En la adición de > 0.5% de peso/peso del dióxido de silicio coloidal, la suspensión resultante se encontró ser estable por más de 8 h bajo condiciones normales y por más de 24 horas bajo condiciones refrigeradas.

Ejemplo 19 El ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] p¡ridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenilj-amida puede existir en formas polimórficas, por ejemplo como formas polimórficas 1 o 2, en donde las formas polimórficas pueden aislarse como polimorfo sustancialmente puro. La forma polimórfica deseada puede prepararse, por ejemplo, mediante usar condiciones de cristalización apropiadas. Por ejemplo, la Forma I se aisla mediante recristalización de acetona/etanol absoluto (por ejemplo 1 :1 a 5:1, de preferencia 2:1 por volumen) como se explica en detalle en este documento. La Forma 2 puede formarse por ejemplo directamente vía cristalización de dimetilacetamida/metanol o bajo una variedad de condiciones de recristalización, por ejemplo se forma mediante la recristalización de metil-t-butil éter/tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona o se forma mediante calentar/fusionar y re-solidificar cualquier forma sólida, tal como el polimorfo de Forma 1 o una mezcla de formas sólidas. Las formas polimórficas aisladas sustancialmente puras se caracterizan por la Difracción de los Rayos X de Polvo (XRPD), calorimetría de análisis diferencial (DSC) y espectroscopia infrarroja (Ver el Ejemplo 20 posterior).

Para demostrar la formación de la Forma I polimórfica, el ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (7.8 kg) fue tratado con acetona:etanol absoluto (1 :4 por volumen, 19 kg) en un reactor y se agitó a 20 °C + 5 °C por al menos 6 horas. Los contenidos se filtraron y los sólidos se lavaron con una mezcla de acetona:etanol absoluto (1.4 por volumen). Los sólidos se trataron con tetrahidrofurano (26.6 kg) y la suspensión se calentó a 60 °C + 5 °C por al menos 30 minutos y se agitó. La mezcla se enfrió a 55 °C + 5 °C y se agregó metil-t-butil éter (92.3 kg). La suspensión resultante se enfrió a 20 °C + 5 °C por al menos 1 hora. Los contenidos se filtraron y los sólidos se lavaron con metil-t-butil éter y se secaron. El sólido se trató con acetona:etanol absoluto (2:1 por volumen) en un reactor. Los contenidos se agitaron y la suspensión se calentó a 60°C hasta que una solución se logró. La solución se filtró a través de un filtro de pulimento grande para remover cualquier sólido residual de la etapa de tratamiento del metil-t-butil éter. El filtrado se concentró bajo vacío, se agitó a 20 °C + 5 °C por al menos 30 minutos y se filtró. Los sólidos se lavaron con etanol pre-enfriado (0 °C a -5 °C) y se secó a 45°C seguido por el secado a 75°C bajo vacío hasta que se alcanzo un peso constante para proporcionar la Forma 1 polimórfica del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida puro. La Forma 1 también se preparó tratando una muestra con 120 mL de acetona:etanol (1 :1 por volumen) en reflujo, entonces se filtró en caliente y se removió el solvente del filtrado bajo vacío hasta que el sólido se precipitó.

Ejemplo 20 La Forma 1 y la Forma 2 polimórficas del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida se caracterizaron por la difracción de rayos X de polvo, espectrometría de infrarrojos y calorimetría de análisis diferencial. Las muestras se analizaron mediante la espectrometría de rayos X de polvo (XRPD) usando un difractrómetro de rayos X de polvo ShimadzuXRD-6000 usando la radiación Cu Ka. El voltaje del tubo y el amperaje se establecieron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Se usó la radiación difractada se detectó mediante el detector de destello Nal. Un análisis continuo T-2T en 3°/min (etapa 0.4 seg/0.02o) de 2.5° a 40° 2T. Un estándar de silicio se analizó para verificar la alineación del instrumento. Los datos se colectaron y analizaron usando XRD-6100/7000 v.5.0. La muestra se preparó para análisis mediante colocarla en un sujetador de aluminio con inserción de silicio. Los resultados se proporcionan en la Figura 1 (Forma 1 ) y la Figura 2 (Forma 2) y la siguiente Tabla 4.

Tabla 4. Valores XRPD 2T para P-0001 Forma 1 y Forma 2 polimórfica. valor 2T (+/- 0.2) Forma 1 Forma 2 4.7 6.7 8.8 9.4 9.2 10.0 11.0 12.5 13.5 14.2 14.1 14.5 14.9 15.0 15.4 16.1 16.2 17.0 17.3 17.7 18.6 18.3 19.0 19.1 19.7 20.6 20.0 20.9 21.2 21.4 21.6 22.0 22.2 22.2 23.2 23.9 23.8 24.1 24.4 25.1 25.7 6.1 26.6 6.8 28.1 28.8 9.2 29.3 30.1 31.1 31.7 La Forma 1 y la Forma 2 polimórfica del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida además se analizaron por espectrometría de infrarrojos. La Tabla 5 proporciona los números de onda característicos para cada muestra.

Tabla 5. Valores de número de onda del espectro de la absorción IR para la Forma 1 y la Forma 2 polimórfica P-0001 La Forma 1 y la Forma 2 polimórfica del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida también se analizaron mediante calorimetría de análisis diferencial (DSC), analizando en 10.00 °C por minuto. El termograma para la Forma 1 muestra un intercambio exotérmico en aproximadamente 152-164 °C y un pico endotérmico a 268.0 °C. El termograma DSC para la Forma 2 muestra un pico endotérmico en 271.2 °C.

Ejemplo 21 El ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-feni!)- H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida se caracteriza como teniendo funcionalidades que proporcionan los centros débilmente básicos y débilmente ácidos que pueden formar complejos de sales orgánicas, resultando en solubilidad mejorada. Por ejemplo, el N-7 de la porción azaindola es débilmente básica (pKa aproximadamente 4-5) y puede formar un complejo ácido de sal de adición con un ácido orgánico tal como ácido bencenosulfónico, ácido metilsulfónico o ácido toluenosultónico, de preferencia ácido metanosulfónico o ácido toluenosulfónico. Dichas sales de mesilato o tosilato proporcionan ventaja sobre la base libre, tal como una solubilidad mejorada, proporción de disolución intrínseca mejorada y el punto de fusión inferior que la base libre. La proporción de la disolución intrínseca mejorada proporciona una ventaja en la formulación de la sal, por ejemplo, la formulación en una forma amorfa mediante los métodos descritos en los ejemplos anteriores. La solubilidad mejorada proporciona formulación más eficiente y de costo efectiva, por ejemplo secado por rociado o procesamiento de volumen inmunoprecipitado que puede realizarse usando volúmenes de solvente menos lejos debido a la solubilidad intrínseca. Dichas ventajas también pueden proporcionarse mediante la formación de la sal de mesilato o tosilato in situ durante el procesamiento, por ejemplo el proceso de secado, la precipitación controlada con solvente o la precipitación controlada con pH. También, la fusión disminuida de las formas de sal proporcionan un proceso de extrusión de fusión en caliente más eficiente permitiendo la fusión para proceder en temperaturas más bajas.

Las sales ácidas de adición, incluyendo las series de ácido sulfónico de los aniones orgánicos tales como tosilato, besilato o mesilato, del ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida se forman usando acetona, que proporciona solubilidad de la base libre y es un no-solvente una vez que la sal se forma. Típicamente, el ácido propano-1 -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)- H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida se agrega a 20-50 volúmenes de solvente de acetona con agitación y se calienta (30-35°C) seguido por la adición de 1 equivalente del contra ión del ácido deseado. La solución se enfría lentamente a 2-8°C y el sólido se aisla por filtración o centrifugación seguida de secado con vacío. El sólido resultante puede ser amorfo, parcialmente amorfo o cristalino y puede recristalizarse como se necesite del alcohol:acetona:acetato de etilo o alcohol solo para obtener el sólido deseado en la forma cristalina.

La sal del ácido propano- -sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida se preparo mediante suspender 5 g (9.7 mmol) de la Forma 2 del polimorfo en 100 mL de acetona, mezclando con calentamiento 30-35°C. El ácido metanosulfónico (0.63 mL, 9.7 mmol) se agregó y la solución se enfrió a 5°C por 30 minutos. El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó y se secó bajo vacío para proporcionar la sal deseada. La sal de tosilato se preparó similarmente. Los diseños XRPD ejemplarizadores para las sales de mesilato o tosilato se proporcionaron en las Figuras 3 y 4, respectivamente, como se comparó con la Forma 2 del polimorfo de base libre. El termograma DSC para la sal de mesilato muestra un pico endotérmico en aproximadamente 231 °C. El termograma DSC para la sal de tosilato muestra un pico endotérmico en aproximadamente 223°C y otro en aproximadamente 253°C.

Las sales resultantes se procesan a través de las técnicas divulgadas en los ejemplos anteriores tales como secado por rocío, precipitación controlada con solvente, precipitación controlada por pH o extrusión de fundición en caliente para proporcionar la forma amorfa o además procesarse con los materiales de excipiente apropiado para proporcionar una forma de dosis encapsulada o directamente comprimible. Las formas de sal tienen ventajas en dichos procesos, tales como para minimizar el uso del solvente, incrementar la producción, pureza y rendimiento, así como lograr las construcciones no posibles usando las técnicas de solvente convencionales.

Ejemplo 22 Este ejemplo describe la preparación de una dispersión de sólidos (MBP) del Compuesto I amorío en HPMCAS.

Preparación de la fase DMA: La concentración del Compuesto I y HPMCAS en el solvente orgánico fue35 % (peso/peso), mientras la proporción del Compuesto I y HPMCAS es 30 para 70: La temperatura de la solución se ajustó a 70°C.

En un reactor de matraz de cristal de doble sobrecubierta de 250 mi 21 g del Compuesto I se disolvieron en 130 g de Dimetilacetamida (DMA) a 20 - 25°C. Después de la agitación, 48.9 g de HPMC-AS se agregaron a la solución. La mezcla se calentó a más de 70°C. Una solución clara se obtuvo.

Preparación de la fase acuosa En un reactor de 2.0 litros de doble sobrecubierta, tal como el que se ilustra en la Figura 5, 1210 g de 0.01 N HCl se templó a 5CC. Fuera de la válvula inferior del reactor la fase acuosa se circuló por el mezclador de alta privación o con una bomba auxiliar, de preferencia una bomba de lóbulo giratorio y posteriormente seguida por el mezclador de alta privación, de nuevo a la parte superior del reactor. La entrada de la recirculación dentro del reactor fue bajo el nivel de fluido para prevenir el espumeo (ver la Fig. 5).

Precipitación Mezclador de Alta Privación (HSM, por sus siglas en Inglés) La velocidad de punta del rotor en el mezclador de alta privación se estableció en 25 m/sec. Una combinación de rotor/inductor con una fila de dientes, cada uno del rotor y el inductor se usaron.

Dosis de la solución DMA La solución DMA templada a 70°C se dosificó con una bomba de engranaje vía una boquilla de inyector, que se dirige a la cámara de mezclado del mezclador de alta privación, dentro de la fase acuosa.

Proporción de la Dosis de la solución DMA La solución DMA se dosificó en la fase acuosa resultando en una proporción de HCI/DMA en la cámara de mezclado del mezclador de alta privación de 100/1 .

Dispersión Adicional en HSM (después de la precipitación), aislamiento y lavado.

Después de la adición de la solución de DMA la suspensión MBP obtenida se dispersó por un tiempo adicional correspondiente a los equivalentes del lote pasando el mezclador de alta privación. El tiempo fue correspondiente a un producto en los momentos de recirculación calculada del lote por 6 veces.

La suspensión orientada, sostenida a 5 - 10°C se separó del MBP sólido. Esto se hizo mediante usar un filtrador de succión. El MBO aislado se lavó con 0.01 N HCI (15 kg 0.01 N HCI/kg MBP) seguido por el lavado con agua (5 kg agua/kg MBP) para remover el DMA. El MBP aislado (húmedo) MBP tuvo un contenido de agua entre 60 y 70 %.

Secado y Desaglomeración Antes del secado, el MBP (húmedo) se desaglomeró mediante un molino de tamiz. El MBP (húmedo) se secó en un secador de vitrina. Durante el proceso de secado del MBP la temperatura del producto se bajó a 40°C para evitar la recristalización del API. La presión dentro del secador de vitrina estuvo debajo de 20 mbar. El contenido de agua del MBP después del secado estuvo debajo de 2.0% y fue un amorfo firmado en el diseño XRPD.

Ejemplo 23 Este ejemplo describe la formación en seco por rocío de un complejo molecular sólido que comprende el Compuesto I y HPMC-AS.

El Compuesto I se preparó con un polímero tal como HPMCAS, opcionalmente incluyendo un surfactante (por ejemplo, un surfactante iónico tal como sodio, 1 ,4-bis(2-etilhexoxi)-1 ,4-dioxobutano-2-sulfonato (Docusato Sódico) o un surfactante no iónico tal como Polisorbato 80). En general, un sistema de solvente apropiado, tal como 20:80 (peso/peso) de tetrahidrofurano-.acetona se equilibró a 30°C y el Compuesto I se agregó a un nivel de 2-10% de sólidos en 4-6 porciones con agitación. Los HPMCAS en una proporción apropiada, por ejemplo 70:30 peso/peso HPMCAS:Compuesto I se agregó (alternativamente HPMCAS en una proporción apropiada, por ejemplo 65:5:30 HPMCAS:surfactante:Compuesto I) se agregó. La temperatura se elevó a 35-40°C y el sistema se filtró opcionalmente para asegurar la remoción de cualquier sólido no solubilizado. La solución posteriormente se secó por rocío para proporcionar partículas esféricas con un tamaño de distribución de 1-20 micrones. Además el procesamiento puede incluir el secado del material en un lecho de fluido o secador de bandeja y el material resultante puede densificarse, por ejemplo mediante compactación con rodillo. Como un ejemplo, el Compuesto I y HPMCAS en una proporción 30:70 (peso/peso) se disolvió a un nivel de 5.4% de sólidos en una mezcla de 20:80 (peso/peso) de tetrahidrofurano y acetona. La solución resultante posteriormente se secó para producir una dispersión de sólidos, polvo amorfo. La solución se secó por rocío usando un secador por rocío apropiado, por ejemplo, un Secador por Rocío GEA-Niro SDMICRO™ para lotes pequeño (por ejemplo, sólidos de 10 gm) y un Secador por Rocío Niro Mobile Manor para lotes más grandes (por ejemplo, sólidos de 1 kg). Por ejemplo, para un lote de 10 gm, 35.0 gm de tetrahidrofurano se mezcló con 140.0 gm de acetona en un vaso de precipitados de cristal y 3.0 gm del Compuesto I se agregó con agitación por 10 minutos para disolver 7.0 gm de HPMCAS-L (Shin-Etsu grado NF) posteriormente se agregó y se agitó. Mientras los sólidos parecieron disolverse, la solución se filtró a través de papel filtro antes del secado por rocío. La solución se secó por rocío con el Secador por Rocío GEA-Niro SDMICRO™ con condiciones de entrada/salida de 85°C y 55°C, respectivamente, con presión de gas de atomización en 0.5 bar. El material secado por rocío se colectó en el colecto de ciclón, 5.78 gm o 58% de producción.

Un lote de 1.6 kg también se preparó, en donde la solución se preparó similarmente, solamente en lugar del filtrado, la solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente para asegurar que todos los sólidos se disuelvan. Una pantalla de malla de 200 se une al final de la manguera de alimentación para remover cualquier partícula no disuelta y la solución se secó por rocío usando el Secador por Rocío Mobile Manor. Las condiciones de salida/entrada fueron 100°C y 5°C, respectivamente, con la presión del gas de atomización en 1.0 bar con una proporción del flujo del gas de 90 kg/hr. El material posteriormente se seco durante dos días, y el material colectado después del primer día se sometió a secado por vacío a 45°C para remover los solventes residuales. El material colectado se evaluó para la densidad por volumen (0.23 gm/mL), tamaño de partícula (8 micrones con una distribución normal y desviación estándar de 3 micrones), solvente residual (después de 89 horas de secado al vacío, el lote grande de los solventes residuales de 0.001 % de acetona y 0.017% de tetrahidrofurano), microscopio de luz polarizada, DSC (el termograma DSC para el lote pequeño mostró un pico endotérmico en aproximadamente 243°C mientras el termograma para el lote grande mostró esencialmente no picos) y XRPD (que mostró un material amorfo).

Todas las patentes y otras referencias citadas en la especificación son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a la cual la invención pertenece y están incorporadas como referencia en su totalidad, incluyendo las tablas y figuras a la extensión como si cada referencia se hubiera incorporado como referencia en si totalidad individualmente.

Un experto en la técnica apreciará rápidamente que la presente invención está bien adaptada a los términos y ventajas mencionados, así como a aquellos inherentes en el mismo. Los métodos, varianzas y composiciones descritos en este documento como presentemente representativos de las modalidades preferidas son ejemplarizadores y no se intenta que sean limitantes del alcance de la invención. Los cambios en el mismo y otros usos ocurrirán por aquellos expertos en la técnica que se incorporan dentro del espíritu de la invención, los cuales se definen por el alcance de las reivindicaciones.

Será rápidamente aparente para un experto en la técnica que las varias sustituciones y modificaciones se harán a la invención descrita en este documento sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. Por ejemplo, las variaciones pueden hacerse a las condiciones de recristalización o cristalización para las proteínas suplentes Ret y Ret y/o varias secuencias de dominio cinasa pueden usarse.

Además, dichas modalidades adicionales están dentro del alcance de la presente invención y las siguientes reivindicaciones.

La invención ilustrativamente descrita en este documento puede practicare apropiadamente en la ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describan específicamente en este documento. Además, por ejemplo, en cada instancia en este documento, cualquiera de los términos "comprendiendo", "consistiendo esencialmente de" y "consistiendo de" pueden reemplazarse con cualquiera de los otros dos términos. Además, para una modalidad de la invención usando uno de los términos, la invención también incluye otra modalidad en donde uno de estos términos se reemplaza con otro de estos términos. En cada modalidad, los términos tienen su significado establecido. Además, por ejemplo, una modalidad puede comprender un método "comprendiendo" una serie de etapas, otra modalidad comprendería un método "consistiendo esencialmente de" las mismas etapas y una tercera modalidad comprendería un método "consistiendo de" las mismas etapas. Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de la descripción y no de limitación y no existe intención de que el uso de dichos términos y expresiones excluyan ningún equivalente de las características mostradas y descritas o las porciones de los mismos, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. Además, debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente por las modalidades preferidas y las características opcionales, la modificación y la variación de los conceptos descritos en este documento pueden ser motivo de recurrencia por aquellos expertos en la técnica y que dichas modificaciones y variaciones se consideran que están dentro del alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Además, en donde las características o aspectos de la invención se describen en términos de los grupos Markush u otros grupos alternos, aquellos expertos en la técnica reconocerán que la invención por lo tanto también se describe en términos de cualquier miembro o subgrupo de miembros individuales del grupo Markush u otro grupo.

A menos que se indique lo contrario, en donde los varios valores numéricos se proporcionan para las modalidades, las modalidades adicionales se describen mediante tomar cualquiera de dos valores diferentes como los puntos de extremo de un rango. Dichos rangos también están dentro del alcance de la invención descrita.

Además, las modalidades adicionales están dentro del alcance de la invención y están dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims (50)

REIVINDICACIONES

1. Una dispersión de sólidos que comprende el Compuesto I molecularmente dispersado dentro de una matriz de polímero formado por un polímero iónico en su estado sólido.

2. Una dispersión de sólidos de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho polímero iónico se selecciona del grupo que consiste de succionato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa y copolímeros del ácido metacrílico.

3. Una dispersión de sólidos de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho polímero iónico se selecciona del grupo que consiste de succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y copolímeros del ácido metacrílico.

4. Una dispersión de sólidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho polímero es succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS).

5. Una dispersión de sólidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones a 1 a 3, en donde dicho polímero comprende un copolímero del ácido metacrílico.

6. Una dispersión de sólidos de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho polímero comprende EUDRAGIT® L 100-55.

7. Una dispersión de sólidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la proporción de la cantidad en peso del Compuesto I dentro de la dispersión de sólidos a la cantidad en peso del polímero iónico en el mismo es desde aproximadamente 1 :9 a aproximadamente 1 :1.

8. Una dispersión de sólidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la proporción de la cantidad en peso del Compuesto I dentro de la dispersión de sólidos a la cantidad en peso del polímero iónico en el mismo es desde aproximadamente 2:8 a aproximadamente 4:6.

9. Una dispersión de sólidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la proporción de la cantidad en peso del Compuesto I dentro de la dispersión de sólidos a la cantidad en peso del polímero iónico dentro del mismo es aproximadamente 3:7.

10. Una dispersión de sólidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el Compuesto I está primeramente en forma amorfa.

1. Una dispersión de sólidos de conformidad con la reivindicación 4, en donde el succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS) está presente en una cantidad de no menos que aproximadamente 20%, en peso, de la dispersión de sólidos.

12. Una dispersión de sólidos de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa está presente en una cantidad de desde aproximadamente 20% a aproximadamente 95% en peso de la dispersión de sólidos.

13. Una dispersión de sólidos de conformidad con la reivindicación 1 1 , en donde el succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa está presente en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 70% en peso de la dispersión de sólidos.

14. Una composición que comprende una dispersión de sólidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un portador farmacéuticamente aceptable.

15. Una formulación que comprende la dispersión de sólidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición de conformidad con la reivindicación 14 suspendida en un vehículo acuoso.

16. Una formulación de conformidad con la reivindicación 15, que además comprende dióxido de silicio coloidal.

17. Una formulación de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicho dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de al menos 0.5% en peso de la composición.

18. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde dicho vehículo acuoso contiene 2% en peso de hidroxipropilcelulosa.

19. Un método para fabricar una dispersión de sólidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, dicho método comprendiendo la micro precipitación del Compuesto I y un polímero iónico.

20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el Compuesto I y el polímero iónico simultáneamente se precipitan para formar una dispersión molecular del Compuesto I en dicho polímero iónico.

21. Un método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la dispersión de sólidos se prepara mediante secado por rocío.

22. Un método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la dispersión de sólidos se prepara por extrusión de fusión en caliente.

23. Un método de conformidad con la reivindicación 19, en donde dicho método comprende la etapa del método de una precipitación controlada con solvente.

24. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en donde dicho polímero es succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa.

25. Un método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el Compuesto I y el succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa se disuelven en un solvente orgánico.

26. Un método de conformidad con la reivindicación 25, en donde dicho solvente se selecciona del grupo que consiste de dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, y remetí! pirrolidona.

27. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 y 26, en donde la solución resultante se agrega en agua, por lo cual el Compuesto I y el succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa simultáneamente se precipitan para formar un complejo molecular sólido que contiene el Compuesto I incrustado en una matriz formada por dicho polímero.

28. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 y 26, en donde la solución resultante se agrega en ácido clorhídrico acuoso (HCI), por lo cual el Compuesto I y el succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa se precipitan simultáneamente para formar un complejo molecular sólido conteniendo el Compuesto I incrustado en una matriz formada por dicho polímero.

29. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-28, en donde el complejo molecular sólido resultante se lava con agua para remover el solvente orgánico.

30. Un método de conformidad con la reivindicación 19, que comprende las siguientes etapas: (a) disolución del Compuesto I y HPMCAS en el mismo solvente orgánico para proporcionar una fase orgánica simple; (b) continuamente agregando la fase orgánica obtenida bajo (a) en una fase acuosa que está presente en una cámara de mezclado, dicha cámara de mezclado siendo equipada con una unidad de mezclado de alta privación y dos aberturas adicionales que se conectan a dicha cámara de mezclado a un bucle cerrado en donde dicha fase acuosa se circula y pasa a través de la cámara de mezclado; (c) precipitación de una mezcla que consiste de la forma amorfa del Compuesto I y HPMCAS fuera de la fase acuosa mencionada bajo (b), mientras el mezclador de alta privación está operando y dicha fase acuosa se pasa a través de la cámara de mezclado en un bucle cerrado, resultando en la formación de una suspensión acuosa del precipitado; (d) continuamente circulando la suspensión acuosa a través de la cámara de mezclado mientras la unidad de mezclado de alta privación está operando la solución orgánica preparada bajo (a) ha sido completamente agregada a la fase acuosa hasta que se obtiene una distribución de tamaño de partícula definida y/o tamaño de partícula; (e) asilamiento de la fase sólida de la suspensión; (f) lavado de la fase sólida aislada con agua y (g) desaglomerado y secado de la fase sólida.

31 . Un método de conformidad con la reivindicación 30, en donde - la fase orgánica en (a) es una solución al 35 % del Compuesto I y HPMCAS en DMA, la proporción del Compuesto I para HPMCAS siendo 30% a 70% (peso/peso); y - el agregado continuo en la etapa (b) se logra vía una boquilla de inyector que se orienta en un ángulo entre 40 y 50° al eje longitudinal del mezclador de alta privación y tiene una distancia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mm desde el rotor de dicho mezclador de alta privación que está operando con una velocidad de punta de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 m/seg.

32. Una Forma 1 polimorfa cristalina del Compuesto I que exhibe un diseño de difracción de rayos x de polvo teniendo las ubicaciones de pico características de aproximadamente 4.7, 9.4, 11 .0, 12.5, y 15.4 grados 2T.

33. Una polimorfa cristalina de conformidad con la reivindicación 32, en donde dicha polimorfa exhibe un diseño de difracción de rayos x de polvo que tiene ubicaciones de pico características de aproximadamente 4.7, 9.4, 10.0, 1 1.0, 12.5, 14.2, 15.4, 18.6, y 22.2 grados 2T.

34. Una polimorfa cristalina de conformidad con la reivindicación 32, en donde dicha polimorfa exhibe un diseño de difracción de rayos x de polvo teniendo ubicaciones de pico características de aproximadamente 4.7, 9.4, 10.0, 11.0, 12.5, 14.2, 15.4, 16.1 , 18.6, 19.0, 22.2 y 26.8 grados 2T.

35. Una polimorfa cristalina de conformidad con la reivindicación 32, en donde dicha polimorfa exhibe un diseño de difracción de rayos x de polvo sustancialmente la misma como el diseño de difracción de rayos x de polvo de la FIG. 1.

36. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-29, en donde el Compuesto I es la polimorfa cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-35.

37. Una forma purificada de la polimorfa cristalina de la reivindicación 32.

38. Una Forma 2 polimorfa cristalina del Compuesto I que exhibe un diseño de difracción de rayos x de polvo teniendo ubicaciones de pico características de aproximadamente 8.8, 9.2, 13.5, 19.1 y 24.4 grados 2T.

39. Una polimorfa cristalina de conformidad con reivindicación 38, en donde dicha polimorfa exhibe un diseño de difracción de rayos x de polvo teniendo ubicaciones de pico características de aproximadamente 6.7, 8.8, 9.2, 13.5, 15.0, 17.7, 19.1 , 19.7, 21.4 y 24.4 grados 2T.

40. Una polimorfa cristalina de conformidad con la reivindicación 38, en donde dicha polimorfa exhibe un diseño de difracción de rayos x de polvo teniendo ubicaciones de pico características de aproximadamente 6.7, 8.8, 9.2, 13.5, 14.1 , 14.5, 15.0, 16.2, 17.0, 17.7, 19.1 , 19.7, 21.4, 22.2, 24.1 , 24.4, y 28.1 grados 2T.

41 . Una polimorfa cristalina de conformidad con la reivindicación 38, en donde dicha polimorfa exhibe un diseño de difracción de rayos x de polvo sustancialmente el mismo como el diseño de difracción de rayos x de polvo de la FIG. 2.

42. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-29, en donde el Compuesto I es la polimorfa cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38- 41 .

43. Una forma purificada de la polimorfa cristalina de la reivindicación 38.

44. Una composición que comprende una forma amorfa del Compuesto I.

45. Una sal de mesilato del Compuesto I.

46. Una sal de tosilato del Compuesto I.

47. Una sal de maleato del Compuesto I.

48. Una sal de oxalato del Compuesto I.

49. Una sal de dicloroacetato del Compuesto I.

50. Las polimorfas novedosas y composiciones del Compuesto I, y los métodos para fabricarlas, sustancialmente como se describió anteriormente en este documento..