JP2008528471A5

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Publication number: JP2008528471A5
Application number: JP2007551746A
Authority: JP
Filing date: 2006-01-20
Publication date: 2009-03-12
Anticipated expiration: 2026-01-20

Claims

補助的薬剤（ここで、補助的薬剤は、モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のＣＤＫ阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される）
と、式（Ｉｂ）：

［式中、
Ｘは、基Ｒ^１−Ａ−ＮＲ^４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ^ｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒ^ｇは、水素または所望によりヒドロキシまたはＣ_１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４ヒドロカルビルである）であり、
Ｙは、結合、または長さが、炭素原子１、２または３個のアルキレン鎖であり、
Ｒ^１は、３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基；または所望により、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、および３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるＣ_１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の１または２個は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２から選択される原子または基によって置換されていることもある）、
Ｒ^２は、水素；ハロゲン；Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ_１−４ヒドロカルビル基であり、
Ｒ^３は、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択され；
そして、
Ｒ^４は、水素または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ_１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ_１−４ヒドロカルビル基である］の化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる組合せ。
Ｒ ^１が、３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基であって、該炭素環および複素環基が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基Ｒ^１０；
基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ
［式中、Ｒ^ａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃまたはＮＲ^ｃＳＯ_２であり、そして、Ｒ^ｂは、水素、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基、および、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるＣ_１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１またはＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１によって置換されていることもある）から選択される、
Ｒ^ｃは、水素およびＣ_１−４ヒドロカルビルから選択され；
そして、
Ｘ^１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ^ｃであり、そして、Ｘ^２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^ｃである］によって置換される、請求項１に記載の組み合わせ。
補助的薬剤（ここで、補助的薬剤は、モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のＣＤＫ阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される）と、
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＹは、請求項１〜２のいずれか一つに定義されている通りである）
を有する化合物を含んでなる請求項１記載の組み合わせ。
補助的薬剤（ここで、補助的薬剤は、モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のＣＤＫ阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される）と、
式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１〜３のいずれか一つに定義されている通りであり；
所望により、第２の結合が炭素原子番号１および２の間に存在していてもよい；
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ_２、ＣＨＲ^１３、ＣＲ^１１Ｒ^１３、ＮＲ^１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ^１５、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＮＲ^１４、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨＲ^１１、Ｃ(Ｒ^１１)_２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択され；
Ｒ^１３は、水素、ＮＨＲ^１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ^１４およびＲ^ａ−Ｒ^ｂから選択され；
Ｒ^１４は、水素およびＲ^ｄ−Ｒ^ｂから選択され；
Ｒ^ｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、ＳＯ_２およびＳＯ_２ＮＲ^ｃから選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、請求項２に定義されている通りであり；そして、
Ｒ^１５は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ_１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員または６員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるＣ_１−４飽和ヒドロカルビルから選択される、ただしＵおよびＴが同時にＯであることはない］
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項１〜３のいずれか一つに記載の組み合わせ。
補助的薬剤（ここで、補助的薬剤は、モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のＣＤＫ阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される）と、
式（ＩＶａ）：

［式中、
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ_２、ＣＨＲ^１３、ＣＲ^１１Ｒ^１３、ＮＲ^１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ^１５、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＣＨ_２、ＣＨＲ^１１、Ｃ(Ｒ^１１)_２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１または２であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ^１３は、水素およびＲ^ａ−Ｒ^ｂから選択され；
Ｒ^１４は、水素およびＲ^ｄ−Ｒ^ｂから選択され；
Ｒ^ｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ^２)Ｘ^１、ＳＯ_２およびＳＯ_２ＮＲ^ｃから選択され；
Ｒ^１５は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ_１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員または６員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるＣ_１−４飽和ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは請求項１〜４のいずれか一つに定義された通りである］
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項４に記載の組み合わせ。
補助的薬剤（ここで、補助的薬剤は、モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のＣＤＫ阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される）と、
式（Ｖａ）：

｛式中、
Ｒ^１４ａが、水素、所望により、フルオロによって置換されていることもあるＣ_１−４アルキル、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ_１−２アルコキシカルボニル、Ｃ_１−２アルコキシ−Ｃ_１−２アルキル、そしてＣ_１−４アルキルスルホニルから選択され［前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルコキシ、および所望によりフルオロまたはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていることもある］；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ^２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ^１１およびｒは、請求項５に記載の定義されている通りであり；そして、
Ｒ^１９は、フッ素；塩素；所望により、フルオロまたはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルコキシ；および所望により、フルオロまたはＣ_１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ_１−４アルキルである｝
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項５に記載の組み合わせ。
補助的薬剤（ここで、補助的薬剤は、モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のＣＤＫ阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される）と、
式(ＶＩａ)：

（式中、
Ｒ^２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ^２１は、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ^２２は、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；または
Ｒ^２１およびＲ^２２の一方は水素であって、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびベンジルオキシから選択される）
の化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項６に記載の組み合わせ。
補助的薬剤（ここで、補助的薬剤は、モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のＣＤＫ阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される）と、
式(ＶＩｂ)：

（式中、
Ｒ^２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ^２１ａは、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ^２２ａは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される）
の化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含んでなる請求項７に記載の組み合わせ。
式（ＶＩｂ）の化合物が、
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−(２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
ならびにそれらの塩から選択される、請求項８に記載の組み合わせ。
式（ＶＩｂ）の化合物が、
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドまたはその塩である、請求項９に記載の組み合わせ。
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドが、メタンスルホン酸で形成される塩である請求項１０に記載の組み合わせ。
補助的薬剤が
（ａ）抗アンドロゲンまたは抗エストロゲン；
（ｂ）ＧｎＲＨアナログ；
（ｃ）細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体（または抗ＣＤ抗体）；
（ｄ）アルキル化剤；
（ｅ）ＨＤＡＣ阻害剤；
（ｆ）ＣＯＸ−２阻害剤；
（ｇ）ＤＮＡメチル化阻害剤；
（ｈ）プロテアソーム阻害剤；
（ｉ）請求項１〜１０のいずれか一つに定義されている式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、(ＩＶ)、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物およびそれらのサブグループから選択される一つまたはそれ以上の別のＣＤＫ化合物
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の組合せ。
補助的薬剤が
・レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよびアミノグルテチミドから選択されるアロマターゼ阻害剤；
・タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトラゾール、アナストラゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ルプロリド、メゲストロールアセタート、アミノグルテチミドおよびベキサロテンから選択される抗アンドロゲン；
・ゴセレリンおよびロイプロリドから選択されるＧｎＲＨアナログ；
・ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ５２、リツキシマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブから選択される細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体（または抗ＣＤ抗体）；
・ナイトロジェンマスタード化合物、ニトロソウレア化合物、ブスルファン、イホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンおよびロムスチンから選択されるアルキル化剤；
・ＴＳＡ、ＳＡＨＡ、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＬＡＱ−８２４、ＭＧＣＤ−０１０３およびＰＸＤ−１０１から選択されるＨＤＡＣ阻害剤
・セレコキシブであるＣＯＸ−２阻害剤
・テモゾロミドであるＤＮＡメチル化阻害剤
・ボルテジミブであるプロテアソーム阻害剤
・セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシスタウロスパリン、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２、Ｐｈａ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９およびＡＺＤ−５４３８から選択される別のＣＤＫ化合物
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の組合せ。
補助的薬剤と式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が、
（ａ）混合した状態；
（ｂ）化学的/物理化学的に結合した状態；
（ｃ）化学的/物理化学的に共包装された状態；
（ｄ）混合はしていないが、共包装または共提供する状態；または、
（ｅ）非物理的に結合している状態
である請求項１〜１３のいずれか一つに記載の組み合わせ。
薬剤パック、キットまたは患者パックの形態である請求項１から１４のいずれか一つに定義されている組み合わせ。
哺乳類における異常な細胞増殖を含む、または哺乳類における異常な細胞増殖から生じる疾患または状態を軽減または減少させる薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか一つに記載の組み合わせの使用。
請求項１〜１２のいずれか一つに記載の組み合わせおよび薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
処置を必要とする患者の癌を予防し、処置し、または管理する薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか一つに記載の組み合わせの使用。
モノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のＣＤＫ阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される補助的薬剤との組み合わせ治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一つに定義されている式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の使用。
患者がモノクローナル抗体、アルキル化剤、抗癌剤、別のＣＤＫ阻害剤およびホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン調節剤から選択される補助的薬剤で処理されている癌に罹患している患者の応答率を高め、または強化させるのに使用するための薬剤の製造のための請求項１〜１１のいずれか一つに定義されている式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、(ＩＶ)、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の使用。