BG66160B1 - Заместени алкиламинови производни и използването им - Google Patents

Заместени алкиламинови производни и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG66160B1
BG66160B1 BG108012A BG10801203A BG66160B1 BG 66160 B1 BG66160 B1 BG 66160B1 BG 108012 A BG108012 A BG 108012A BG 10801203 A BG10801203 A BG 10801203A BG 66160 B1 BG66160 B1 BG 66160B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amino
substituted
pyridyl
phenyl
ylmethyl
Prior art date
Application number
BG108012A
Other languages
English (en)
Other versions
BG108012A (bg
Inventor
Guoqing Chen
Jeffrey Adams
Jean Bemis
Shon Booker
Guolin Cai
Michael Croghan
Lucian Dipietro
Celia Dominguez
Daniel Elbaum
Julie Germain
Stephanie Geuns-Meyer
Michael Handley
Qi Huang
Joseph Kim
Tae-Seong Kim
Alexander Kiselyov
Xiaohu Ouyang
Vinod Patel
Leon Smith
Markian Stec
Andrew Tasker
Ning Xi
Shimin Xu
Chester Yuan
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of BG108012A publication Critical patent/BG108012A/bg
Publication of BG66160B1 publication Critical patent/BG66160B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Избраните хетероциклични съединения са ефективни за профилактика и лечение на заболявания като ангиогенезисно медиирани заболявания. Изобретението се отнася до нови съединения, техни фармацевтично приемливи производни и фармацевтични състави. Изобретението се отнася също до методи за получаване на такива съединения.

Description

Област на техниката
Изобретението е в областта на фармацевтичните агенти и се отнася по-специално до съединения, състави, употреби и методи за лечение на ракови заболявания и смущения, свързани с нарушения на ангиогенезата.
Предшестващо състояние на техниката
Киназите представляват голям клас протеини, които играят централна роля в регулирането на голямо разнообразие от клетъчни процеси, като поддържат контрол над клетъчните функции. Един частичен списък на такива кинази включва abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, ckit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes и Zap70. Инхибирането на такива кинази се е превърнало във важна терапевтична цел.
Известно е, че определени заболявания са свързани с дерегулиранаангиогенеза, например очна неоваскуларизация, като ретинопатии (включително диабетична ретинопатия), макуларна дегенерация вследствие на стареене, псориазис, хемангиобластома, хемангиома, артериосклероза, възпалителни заболявания, като ревматоидни или ревматоидни възпалителни заболявания, и по-специално артрит (включително ревматоиден артрит), или други хронични възпаления, като хронична астма, артериална или пострансплантационна атеросклероза, ендометриоза, и неопластични заболявания, например така наречените твърди тумори и течни тумори (като левкемия).
В центъра на мрежата, която регулира растежа и диференциацията на съдовата система и нейните компоненти, както по време на ембрионалното развитие, така и при нормалния растеж и при голям брой патологични аномалии и заболявания, лежи ангиогенният фактор, известен като “растежен фактор на съдовия ендотел” (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF; първоначално наричан “фактор на съдовата пропускливост”, Vascular Permeability Factor - VPF), заедно c неговите клетъчни рецептори (виж G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
VEGF е димерен дисулфидно-свързан 46kDa гликопротиен, свързан c “растежен фактор, произлизащ от тромбоцитите” (Platelet-Derived Growth Factor - PDGF); произвежда се от нормални клетъчни линии и от туморни клетъчни линии; той е ендотелен клетъчно-специфичен митоген; показва ангиогенна активност в in vivo тестови системи (например заешка роговица); той е хемотаксичен към ендотелните клетки и моноцитите; и индуцира плазминогенни активатори в ентодетелните клетки, които участват в протеолитичната деградация на извънклетъчния матрикс при образуването на капиляри. Известни са много на брой изоформи на VEGF, които показват сравнима биологична активност, но се различават по типа клетки, които ги секретират, и по капацитета си да се свързват с хепарина. Освен това съществуват други членове от семейството на VEGF, като “фактор на плацентния растеж” (Placenta Growth Factor-PIGF) и VEGF-C.
VEGF-рецепторите (VEGFR) сатрансмембранни рецепторни тирозин кинази. Те се характеризират чрез извънклетъчен домен със седем имуноглобулин-подобни домена и вьтрешноклетъчен домен на тирозин кинази. Известни са различни видове VEGF-рецептори, например VEGFR-1 (известен също и като flt-1), VEGFR-2 (известен също и като KDR) и VEGFR-3.
Голям брой човешки тумори, и по-специално глиомите и карциномите, експресират високи нива от VEGF и неговите рецептори. Това е довело до хипотезата, че VEGF, отделян от туморните клетки, стимулира растежа на кръвоносни капиляри и пролиферацията на туморен ендотел по паракринен път и чрез подобреното кръвоснабдяване ускоряват растежа на тумора. Повишената експресия на VEGF може да обясни появата на церебрален едем при пациенти с глиома. Преки доказателства за ролята на VEGF като фактор за туморна ангиогенеза in vivo са показани в изследвания, при които е инхибирана VEGF експресията или VEGF активността. Това е постигнато с анти-VEGF антитела с доминантно-негативни VEGR-2 мутанти, които инхибират
66160 Bl сигналната трансдукция, и чрез антисенс-VEGF RNA техники. Всички подходи са довели до намаляване на растежа на глиомните клетъчни линии и на клетъчните линии на други тумори in vivo, като резултат от инхибирането на туморната ангиогенеза.
Ангиогенезата се разглежда като абсолютна предпоставка за тумори, които израстват над диаметър от 1-2 mm; до тази граница кислородът и хранителните вещества могат да се доставят до туморните клетки чрез дифузия. По този начин всеки тумор, независимо от произхода му и причината за появата му, след като достигне определена големина, е зависим по отношение на растежа си от ангиогенезата.
Три принципни механизма играят важна роля в активността на ангиогенните инхибитори против туморите: 1) Инхибиране на съдовия растеж, и по-специално на капиляри; в аваскуларни тумори в покой, в резултат на което няма нетен туморен растеж благодарение на постигнатия баланс между клетъчна смърт и пролиферация; 2) Превенция на миграцията на туморни клетки благодарение на отсъствието на кръвен поток към и от туморите; 3) Инхибиране на пролиферацията на ендотелни клетки, като така се избягва паракринният растежно-стимулиращ ефект, оказван върху околните тъкани от ендотелните клетки, които нормално покриват съдовете. Виж R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001).
VEGF са уникални c това, че те са единствените ангиогенни растежни фактори, за които е известно, че способстват за съдова хиперпропускливост и образуването на едем. Действително съдова хиперпропускливост и едем, които се дължат на експресия или прилагане на много други растежни фактори, могат да се медиират чрез производството на VEGF.
Възпалителните цитокини стимулират производството на VEGF. Хипоксията води до подчертано повишаващо регулиране на VEGF в множество тъкани, от което следва, че ситуациите, включващи инфаркт, оклузия, исхемия, анемия или циркулаторни разстройства, предизвикват VEGF/VPF-медиирани реакции. Съдовата хиперпропускливост, асоциирана с едем, увреден трансендотелен обмен и макромолекулна екстравазация, често придружавана от диапедеза, може да доведе до прекомерно натрупване на матрикс, разстроена стромна пролиферация, фиброза и т. н. Следователно VEGF-медиираната хиперпропускливост може значително да допринесе за смущения с тези етиологични характеристики. Като такива, регулаторите на ангиогенезата са станали важна терапевтична цел.
Schipper US патент 3 226 394, публикуван на 28 декември 1965, описва антраниламиди като CNS депресанти. Японски патент JP 2000 256358 описва производни на пиразол, които блокират калциевия канал с активирано отделяне на калций. ЕР заявка 9475000, публикувана на 6 октомври 1999, описва съединения като PGE2 антагонисти. РСТ публикация WO 1996/ 041795, публикувана на 27 декември 1996, описва бензамиди като вазопресин антагонисти. WO 2001/029009 описва аминопиридини като KDR инхибитори. WO 2001/030745 описва антранилови киселини като инхибитори на CGMP фосфодиестераза. WO 2000/002851, публикуван на 20 януари 2000, описва арилсулфониламиноарил амиди като активатори на гванилат циклаза. WO 1998/045268 описва производни на никотинамид като PDE4 инхибитори. WO 1998/024771 описва бензамиди като антагонисти на вазопресин.
US патент № 5 532 358, публикуван на 2 юли 1996, описва препарат от 2-(циклопропиламино)-Ь1-(2-метокси-4-метил-3-пиридинил)-3пиридинкарбоксамид като интермедиатор за HI V инхибитори. Триазин-заместени амини са описани с тяхната агрегатираща способност (J. Amer. Chem. Soc., 115,905-16 (1963)). Заместени имидазолини са тествани за антидепресантната им активност в Ind. J. Het. Chem., 2, 12932 (1992). Ь1-(4-пиридил)антранилови амиди са описани в Chem. Abstr. 97:109837 (1981). РСТ публикация WO 1999/032477, публикувана на 1 юли 1999, описва антраниламиди като антикоагуланти. US патент 6140 351 описва антраниламиди като антикоагуланти. РСТ публикация WO 1999/062885, публикувана на 9 декември 1999, описва 1-(4-аминофенил)пиразоли като противовъзпалители. РСТ публикация WO 2000/039111, публикувана на 6 юли 2000, описва амиди като инхибитори на фактор Ха. РСТ публикация WO 2000/039117, публикувана на 6 юли 2000, описва хетероароматни амиди като инхибитори на фактор Ха. РСТ публикация WO 2000/27819, публикувана на 18 май
66160 Bl
2000, описва амиди на антранилова киселина като VEGF инхибитори. РСТ публикация WO 2000/ 027820, публикувана на 18 май 2000, описва амиди на N-арил антранилова киселина като VEGF инхибитори. 7-хлорохинолиниламини са 5 описани във FR 2168227 като противовъзпалители. WO 2001/055114, публикувана на 2 август 2001, описва никотинамиди за лечение на ракови заболявания. WO 2001/ 055115, публикувана на 2 август 2001, описва 10 никотинамиди като индуктори на апоптоза. WO 2001/085715, публикувана на 15 ноември 2001, описва заместени пиридини и пирамидини като антиангиогенезни агенти. РСТ публикация WO 2001/085691, публикувана на 15 ноември 2001, 15 описва антранилови амиди като VEGF инхибитори. РСТ публикация WO 2001/085671, публикувана на 15 ноември 2001, описва антранилови амиди като VEGF инхибитори. РСТ публикация WO 2001/081311, публикувана на 1 но- 20 ември 2001, описва антранилови амиди като VEGF инхибитори. Въпреки това съединенията от настоящото изобретение не са били описвани като инхибитори на ангиогенеза, например за лечение на ракови заболявания. 25
Техническа същност на изобретението
Клас от съединения, полезни за лечението на рак и ангиогенеза, дефинирани с формула I
в която всяко А1 и А2 е независимо С, СН, илиЬ1;
пръстен А е подбран от
a) 5- или 6-членен частично наситен хетероциклил, за предпочитане дихидропиран, дихидротиенил, дихидрофурил, оксодихидрофурил, пиролинил, дихидротиазолил, дихидро-оксазолил, дихидро-изотиазолил, дихидро-изоксазолил, имидазолинил и пиразолинил,
b) 5- или 6-членен хетероарил, за предпочитане
I) 5-членен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, триазолил и изотиазолил, дори повече за предпочитане 5членен хетероарил, подбран от
66160 Bl
и
66160 Bl (II) за предпочитане 6-членен хетероарил, подбран от пиридил, пиразинил, пирамидинил, пиридазинил и триазинил, дори повече за предпочитане 6-членен хетероарил, подбран от
по-специално
с) 9-, 10- или 11-членен кондензиран час· за предпочитане X е подбрано от тично наситен хетероциклил, за предпочитане тетрахидрохинолинил,
d) 9- или 10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане
i) кондензиран 9-членен кондензиран хетероарил, подбран от бензотиенил, бензотиазолил, идолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофурил, индазолил и изоиндолил, и ii) кондензиран 10-членен хетероарил, подбран от хинолил, изохинолил, нафтпиридинил, хиноксалинил и хиназолинил,
e) нафтил, и
f) 4-, 5- или 6-членен циклоалкенил, за предпочитане 5-членен циклоалкенил, повече за предпочитане циклопентадиенил или циклопентенил;
X е подбрано от
повече за предпочитане X е
Ze кислород или сяра;
Y е подбрано от
66160 Bl
R5
I
R5 R5 1
R 5 I 1
1 N ^Rd II (О)р
R5 (O)p
R5
II (O)p
за предпочитане Y е подбрано от
повече за предпочитане Υ е подбрано от
дори още повече за предпочитане Υ е -ΝΗСНRa и Rb са независимо подбрани от Н, хало, циано и См-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С4 циклоалкил, за предпочитане Н, хало, циано и С12-алкил, заместен с R2, или R“ и Rb заедно образуват С3-С4 циклоалкил, повече за предпочитане Н, хало и С^Ц-алкил, дори още повече за предпочитане Н;
R2 е подбрано от С]-С4алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-, за предпочитане Cj-C2 алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или едно -NH-, повече за предпочитане С[-С2
66160 Bl алкиленил;
Rd е циклоалкил;
за предпочитане С3-С6 циклоалкил;
R е подбрано от
a) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил, за предпочитане заместен или незаместен 5-6-членен хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, повече за предпочитане 4-пиразолил, триазолил, 4-пиридил, 4пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил,
4-пиридазинил или 6-пиридазинил, дори повече за предпочитане 4-пиридил, 4-пиримидинил и 4пиридазинил, дори повече за предпочитане 4пиридил, и
b) заместен или незаместен кондензиран 9-, 10- или 11-членен хетероциклил, за предпочитане заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероарил, съдържащ един или повече азотни атоми, повече за предпочитане индазолил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил, дори повече за предпочитане индазолил,
4- хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил или 6-изохинолил, заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -so2r3, -co2r3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, нисш алкил, заместен с R2, циано, нитро, нисш алкенил и нисш алкинил; за предпочитане хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)NR3R3, циклоалкил, по избор заместен
5- 6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, С] 2-алкил, циано, С12-хидроксиалкил, нитро и С] 2-халоалкил;
R1 е подбрано от
a) заместен или незаместен 6-10-членен арил, за предпочитане фенил, нафтил, инденил или тетрахидронафтил, повече за предпочитане фенил,
b) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил, за предпочитане 5-6-членен хетероарил, повече за предпочитане тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил или пиролил,
c) заместен или незаместен 9-10-членен кондензиран хетероциклил, за предпочитане 9-10-членен кондензиран хетероарил, повече за предпочитане индазолил, индолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, изохинолил, хинолил, тетрахидрохинолил, бензодиоксанил или хиназолинил,
d) циклоалкил, и
e) циклоалкенил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C!-C4 алкиленил R14), -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, нисш алкил, заместен с R2, циано, нитро, нисш алкенил и нисш алкинил, за предпочитане R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(C,-C2 алкиленил R3), -(Cj-C2 anKHneHHn)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С, 2-алкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^Ц-алкиленил, Cj 2-алкил, циано, С12-хидроксиалкил, нитро или С12-халоалкил, повече за предпочитане R1 е незаместено или заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, бромо, метокси, фенилокси, бензил, метилтио, метил, етил, трифлуорометил, дифлуорометил, пентафлуороетил, хидроксиметил, циано, карбокси, аминокарбонил, метилкарбонил, амино, метиламино, циклопропил, циклохексил, пиперидинил, морфолинил, N-метилпиперазинил, Nетилпиперазинил, морфолинилметил, метилпиперидинилметил, метилпиперазинилметил, метиламинотиокарбонил, N-метиламинометиленил, по избор заместен фенил, Ν,Ν-диетиламино или Ν,Ν-диметиламино;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен фенилалкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор замес
66160 Bl тен хетероарилалкиленил, по избор заместен фенил, нисш алкил, циано, нисш хидроксиалкил, нисш карбоксиалкил, нитро, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкил и нисш халоалкил, за предпочитане R2 е 5 един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор 10 заместен фенил, С12-алкил, циано, С12-хидроксиалкил, С] 3-карбоксиалкил, нитро, С23-алкенил, С2 3-алкинил и С[2-халоалкил;
R3 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил, 5-
6-членен хетероциклил, С3-С6 циклоалкил и нисш 15 халоалкил, за предпочитане Н, С12-алкил, фенил, С3-С6 циклоалкил и Cj-C2 халоалкил, повече за предпочитане Н, метил, фенил, циклопропил, циклохексил и трифлуорометил; 20 R4 е независимо подбрано от С^-алкиленил, См-алкениленил и См-алкиниленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-, за предпочитане С2 3-алкиленил, където една от СН2 групите 25 може да бъде заместена с кислороден атом или с едно -NH-, повече за предпочитане С2-С3 алкиленил;
R5 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил и нисш аралкил, 30 за предпочитане Н, метил или етил;
R6 е подбрано от Н или С^-алкил, за предпочитане Н или С|2 алкил; и Rc е подбрано от Н, метил и по избор заместен фенил; 35
R14 е подбрано от Н, фенил, 5-6-членен хетероциклил и С3-С6 циклоалкил;
р е от 0 до 2, за предпочитане р е 2;
и фармацевтично приемливи техни соли;
при условие, че А не е нафтил, когато X е 40 -C(O)NH- и R1 е фенил, когато Y е -NHCH2- и когато R е 4-пиридил; още при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NH- и когато R1 е 4-[3,5-бис(трифлуорометил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил, когато Y е -NfCHj)- 45 и когато R е 4-метилпиперидинил; още при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NHи когато Y е -NHCH2- и когато R е 4-пиридилпиперидин-4-ил, 1-трет.-бутилпиперидин-4-ил, 1изопропилпиперидин-4-ил или 1-циклоалкилпи- 50 перидин-4-ил; още при условие, че А не е пиридил, когато X е -C(O)NH- и когато R1 е 4[3 -(3 -пиридил)- 5-(трифлу орометил)-1 Н-пиразол-1-ил]фенил, когато Y е -NHCH2- и когато R е 4-пиридил; и още при условие, че R не е незаместен 2-тиенил, 2-пиридил или 3-пиридил.
Изобретението се отнася също до съединения с формула II
II в която R’ и Rb са независимо подбрани от Н, хало, См-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, триазолил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^алкил, С] 6-халоалкил и С^-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече замести
66160 Bl тели, подбрани от хало, Ц 6-алкил, по избор заместен С3 6-циклоалкил, по избор заместен фенил С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С]-С2-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С] 6-халоалкил, и С^-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперидинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало,
См- хал оалкил,
С|6-алкокси, С16-халоалкокси, С ^-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и
R6 е Н или С12-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула III
III в която R’ и Rb са подбрани независимо от Н, хало, См-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^-алкил, С^-халоалкил и С^-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, 15 трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, 20 нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С16-алкил, по избор заместен С3 6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С| 6-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С1-С2-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, Cj 6-халоалкил, и С16-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпипе35 ридинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало,
С^-алкил, С)6-хал оалкил, С ^-алкокси, С16-халоалкокси,
С16-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, 50 бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил,
66160 Bl трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и
R6 е Н или С]2-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула IV
в която А3 е подбрано от CR2 и N;
А4 е подбрано от CR2 и N; при условие, че едно от А3 и А4 не е CR2;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, См-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^алкил, С^-халоалкил и С ^-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хиноза линил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С| 6-алкил, по избор заместен С3-6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С]-С2-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, Cj ^-халоалкил, и С16-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метил пиперидинил метил, метил пиперазинил метил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С]6-алкил, С16-халоалкил, Cj 6-алкокси, С16-халоалкокси, Cj^-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и
R6 е Н или Cj 2-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула V
О
Н
66160 Bl в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, См-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С алкил, С^-халоалкил и С16-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3 6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С] 6-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-Ц-Ц-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С] 6-халоалкил, и С] 6-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперидинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^-халоалкил, С|6-алкокси, С^-халоалкокси,
С] 6-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и
R6 е Н или С12-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула VI
в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
R8 и Rb са независимо подбрани от Н, хало, С| 4-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С]-балкил, С16-халоалкил и С16-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кон
66160 Bl дензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, 5 индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С| 6-алкил, по избор заместен С3^-циклоалкил, по избор заместен фе- 10 нил, С16-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^С^алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С| б-халоалкил, и С^-алкокси, за предпочитане 15 хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперидинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, незави- 20 симо подбрани от
Н, хало,
С] 6-алкил,
С]^- халоалкил,
С, -алкокси,
С16-халоалкокси,
С j 6-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил;
за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и
R6 е Н или С12-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула VII
в която А5 е подбрано от S, 0 и NR6;
R“ и Rb са независимо подбрани от Н, хало, См-алкил и -N(R6)2, 35 за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-чле- 40 нен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазо- 45 лил,хинолил,изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, Смалкил, С^-халоалкил и С] 6-алкокси, за предпо- 50 читане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С]б-алкил, по избор заместен С3 6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С] 6-халоалкокси, по избор заместен
66160 Bl фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С1-С2-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С] 6-халоалкил, и С| 6-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперидинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало,
С^-алкил,
С|_6-халоалкил, С]б-алкокси, С^-халоалкокси,
С j 6-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и
R6 е Н или С12-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула VIII
в която А5 е подбрано от S, 0 и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, См-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, Сладкия, С ^-халоалкил и С 16-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R' е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кон дензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3^-циклоалкил, по избор заместен фенил, С16-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^-Ц-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, Cj 6-халоалкил и С1ч.-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперидинилметил, метилпиперазинил метил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
66160 Bl
Η, хало,
С] 6-халоалкил,
С^-алкокси,
С] 6-халоалкокси,
С16-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; за предпочитане с един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил; и
R6 е Н или С12-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула IX
в която А5 е подбрано от S, О и NR6;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, См-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^алкил, С^-халоалкил и С,^-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, нафтил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С| 6-алкил, по избор заместен С3 6-циклоалкил, по избор заместен фенил, С^-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С^С^алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С16-халоалкил, и С^-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперидинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
С^-алкил,
С1б-халоалкил, С16-алкокси, С^-халоалкокси, С 16-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани отН, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;и
R6 е Н или С12-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула X
66160 Bl
в която А5 е подбрано от S, 0 и NR6;
А6 е подбрано от N и CR2;
Ra и Rb са независимо подбрани от Н, хало, См-алкил и -N(R6)2, за предпочитане Н;
η е 0-2;
за предпочитане 1-2;
R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран азотосъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил или хинозалинил,
R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С^алкил, С^-халоалкил и С| 6-алкокси, за предпочитане заместено с един или повече заместители, подбрани от хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, 5-6-членен хетероарил и 9-10-членен кондензиран хетероарил, за предпочитане незаместен или заместен фенил, тетрахидронафтил, наф тил, изохинолил, хинолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, хинозалинил, тетрахидрохинолинил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензоксазолил или бензтиазолил,
R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен С3 6-циклоалкил, по избор заместен фенил, Cj 6-халоалкокси, по избор заместен фенилокси, бензил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С]-С2-алкиленил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен хетероарилокси, С16-халоалкил, и С^-алкокси, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, циклохексил, фенилметил, морфолинилметил, метилпиперидинилметил, метилпиперазинилметил, етил, пропил, трифлуорометил, фенилокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало,
Cj^-алкил,
Cj^-хал оалкил, Cj ^-алкокси, Cj^-халоалкокси, С]6-карбоксиалкил, незаместен или заместен арил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероарил; за предпочитане един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенел, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
66160 Bl
a)
b)
R10 и R13 е H; или
R1° и R13 е H; или
R10 е H, R11 (CR R )n n
66160 Bl
f) R10 е H, R11 е H, R12 e
R6 е H или C] 2-алкил;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула ΙΓ
в която R е подбрано от
a) незаместен или заместен 5- или 6-членен азотосъдържащ хетероарил, и за предпочитане 4-пиридил, 3-пиридил, 2пиридил, пиримидинил, триазолил и пиридазинил, повече за предпочитане 4-пиридил, и
b) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран хетероциклил, за предпочитане индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензотриазолил, 2,3-трихидробензофурил, 2-оксо-1,2-дихидрохинол-7-ил, нафтиридинил и хинозалинил, заместеното R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, оксо, С16-алкил, СЬ6-халоалкил, Cj 6алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^алкиламино, по избор заместен хетероциклилC. -алкил, С -алкиламино-С, -алкинил, С, ,-алкиламино-С, -алкокси, С. -алкиламино-С, -ал-
1-о 7 1-о 1-о кокси-Cj 6-алкокси, и по избор заместен хетероциклил-С^-алкинил, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил, метилпиперидинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, за предпочитане фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и нафтил, циклоалкил, за предпочитане циклохексил, 5-6-членен хетероарил, за предпочитане изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, и 9-10-членен бицикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Ниндолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-
3- аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, дихидробензимидазолил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С^-алкил, по избор заместен Cj 6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С1-С4алкиленил, С12-халоалкоси, по избор заместен
4- 6-членен хетероциклил-С(-С4-алкиленил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4алкениленил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 4-6-членен хетеро циклил4-алкилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 4-6членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкилкарбонил С] 2-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, -NHC(O)NH2, алкилкарбониламино, хидрокси, оксо, циано, аминосулфонил С, 2-алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкарбонил, С|3-алкиламино-С13-алкил, С13-алкиламино-С] 3-алкокси, С|3-ал киламино-С |3-алкоксиС[ 3-алкокси, С] 4-алкоксикарбонил, См-алкоксикарбониламино-См-алкил, См-хидроксиалкил
66160 Bl
и C,.-алкокси,
1-4 за предпочитане бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Восаминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил, 1-метилпиперазин-4-илметил, 1 -метилпиперазин-4илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1илметил, 1-метилпиперидин-4-илметил, 2-метил-
2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1 -Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1 -Вос-пиперидин-4илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2 -илпропил, 1Вос-пиролидин-2-илпропил, пиролидин-1илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил,3-етоксикарбонил-2-метилфур-5-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин-4-ил, 1 -метилпиперидин-4-ил, 1 -метил-(1,2,3,6тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1 -пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет.бутил, втор.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1,1 -ди(трифлуорометил)-1 -хидроксиметил, 1,1ди(трифлуорометил)-1 -(пиперидинил етокси)метил, 1,1 -ди(трифлуорометил)-1 -(метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2аминоетил, 1-(Ь1-изопропиламино)етил, 2-(Nизопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1илметокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1 -Вос-пиперидин-4илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1 -метил пиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, амино,
С16-алкил, С16-халоалкил, С, -алкокси, С12-алкиламино, аминосулфонил, С3-6-циклоалкил, циано,
Сь2-хидроксиалкил, нитро,
С23-алкенил, С23-алкинил, С16-халоалкокси, Cj 6-карбоксиалкил,
5-6-членен хетероциклил-С16-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил;
за предпочитане Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазилил и пиразолил;
R4 е подбрано от директна връзка, Смалкил, и
за предпочитане директна връзка, етил, бутил, и
Rz е подбрано от С12-алкил, С2^-разклонен алкил, См-разклонен халоалкил, амино-С,. 4-алкил и С12-алкиламино-С12-алкил, за предпочитане метиленил, етиленил,
66160 Bl
и аминоетиленил;
Ra и Rb са заместители, независимо подбрани от Н и С12-халоалкил, за предпочитане трифлуорометил; и
R7 е подбрано от Н, Cj 3-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С13алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилЦ-Сд-алкил, С13-алкиламино-С13-алкил, С13-алкокси-С] 2-алкил и С -алкокси-Cj 3-алкоксиCj 3-алкил;
при условие, че R2 не е Н, или при условие, че R1 не е хетероарил или арил или при условие, че R е заместен с по избор заместен хетероциклил-См-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С]6-алкиламино, по избор заместен хетероциклил-С^-алкил, См-алкиламино-См-алкинил, С, <-алкиламино-С, -алкокси, С.,-алкиламиноС] 6-алкокси-С^-алкокси, или по избор заместен хетероциклил-С2 4-алкинил, или R1 е заместен с по избор заместен фенилокси, по избор заместен 5-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 5-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклиламино, по избор заместен 5-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-С14-алкилкарбонил, С13-алкиламино-С13алкокси, или С] 3-алкиламино-С] 3-алкокси-С] алкокси; още при условие, че R не е 3-пиридил, когато Rz е СН2;
и техни фармацевтично приемливи изомери и соли.
Изобретението се отнася също до съединения с формула XI о
н XI в която R е подбрано от
а) незаместен или заместен 5- или 6-чле нен азотсъдържащ хетероарил, за предпочитане 4-пиридил, 3-пиридил, 2пиридил, пиримидинил, триазолил и пиридазинил, повече за предпочитане 4-пиридил, и
Ь) незаместен или заместен 9- или 10-членен кондензиран хетероарил за предпочитане индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензотриазолил, нафтиридинил и хинозалинил, заместеното R е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С] 6-алкил, С] 6-халоалкил, С] 6-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С1б-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С16-алкиламино, по избор заместен хетероциклил-С] 6-алкил, С, -алкиламино-С, -алкинил, С. -алкиламиноС, -алкокси, С, -алкиламино-С. ,-алкокси-С,,-
1-6 ’ 1-6 1-6 1-о алкокси и по избор заместен хетероциклил -См-алкинил, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил, 1-метилпипердинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси;
R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, циклоалкил,
5-6-членен хетероарил и
9-10-членен бицикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, нафтил, циклохексил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, 1-
2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-З-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил, индазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, дихидро-бензимидазолил, бензимидазолил, бензоксазолил и бензтиазолил, и по-специално 4-6-членен наситен или частично ненаситен моноцикличен хетероциклил, 9-10-членен наситен или частично ненаситен бицикличен хетероциклил, и 13-14-членен наситен или частично ненаситен трицикличен хетероциклил, и още по
66160 Bl специално 1,2-дихидрохинолил, 1-2,3,4-тетрахидро-изохинолил, 2,3-дихидро-1Н-индолил, бензо[д]изотиазолил,дихидро-бензимидазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил и тетрахидрохинолинил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, Салкил, по избор заместен С3 6-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-Ц-С,алкиленил, С12-халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С1-С4-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4-алкенил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С]-С4-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-См-алкилкарбонил, С]2-халоалкил, См-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, оксо, циано, аминосулфонил, С12-алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкарбонил, C]3-a.iкиламино-С] 3-алкил, С13-алкиламино-С13-алкокси, Cj 3-алкиламино-С13-алкокси-С13-алкокси, С14-алкоксикарбонил, С|Л-алкоксикарбониламино-CjY алкил, С14-хидроксиалкил,
и С14-алкокси, за предпочитане бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинилметил,
1- метилпиперазин-4-илметил, 1-метилпиперазин4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин-1илметил, 1 -метилпиперидин-4-ил метил, 2-метил-
2- ( 1 -метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил) -2,2-диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1 -Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1 -Вос-пиперидин-4илметил, пиперидин-4-илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1
Вос-пиролидин-2-илпропил, пиролидин-1 илметил, пиролидин-2-илметил, 1-Вос-пиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин- 1-илметилкарбонил, 4-метилпиперазин- 1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3 -етоксикарбонил-2метил-йдг-б-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метил1-пиперидил, l-Boc-4-пиперидил, пиперидин-4ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-метил-(1,2-3-6тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1 -пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, третбутил, вгор.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафпуоробутил, диметиламинопропил, 1,1 -ди(трифлуорометил)-1 -хидроксиметил, 1,1ди(трифлуорометил)-1 -(пиперидинилетокси)метил, 1,1 -ди[трифлуорометил)-1 -(метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1-(М-изопропиламино)етил, 2-(Ь1-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-З-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метил-пирол-2-илметокси, 1-изопропил-пирол-2-илметокси, 1 -Вос-пиперидин-4илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, амино, С|6-алкил, С16-хал оалкил, С^-алкокси, С12-алкиламино, аминосулфонил, С] 6-циклоалкил, циано,
Cj 2-хидроксиалкил, нитро, С23-алкенил, С23-алкинил, Cj 6-халоалкокси, С1ч-карбоксиалкил,
66160 Bl
5-6-членен хетероциклил-С ^-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил, за предпочитане Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил, поспециално хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил, циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фуранил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
R4 е подбрано от директна връзка, См-алкили си-С] 3-алкокси-С] 3-алкил;
при условие, че R1 е заместено с по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-
6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-См-алкилкарбонил, С13-алкиламино-С13алкокси или С13-алкиламино-С| 3-алкокси-С13алкокси; още при условие, че R не е 3-пиридил, когато R5 е СН2;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
Изобретението се отнася още до съединения с формула XII
за предпочитане директна връзка, етил, бу· тил и
Rz е подбрано от С12-алкил, (^-разклонен алкил, С24-разклонен халоалкил, аминоС14-алкил и С12-алкиламино-С12-алкил, за предпочитане метиленил, етиленил,
Н3С , и аминоетиленил;
Re и Rf са независимо подбрани от Н и Сь 2-халоалкил, за предпочитане трифлуорометил; и
R7 е подбрано от Н, С] 3-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-С] алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилС]-С3-алкил, С|3-алкокси-С12-алкил и С] 3-алкок в която R1 е подбрано от незаместен или заместен арил, за предпочитане фенил, тетрахидронафтил, инданил, инденил, и нафтил, циклоалкил, за предпочитане циклохексил, 5-6-членен хетероарил, за предпочитане изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил, и 9-10членен бицикличен и 13-14-членен трицикличен хетероциклил, за предпочитане 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил, изохинолил, хинолил, индолил, изоиндолил, 2,3-дихидро- Ш-индолил, нафтиридинил, хинозалинил, бензо[д]изотиазолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро1 Н-З-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, тетрахидрохинолинил,
66160 Bl индазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензодиоксанил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бинзоксазолил и бензтиазолил;
заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, подбрани от хало, С16-алкил, по избор заместен С36-циклоалкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-Ц-С^алкиленил, С12-халоалкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С^С^-алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С2-С4-алкенил, по избор заместен 4-6 membered хетероциклил, по избор заместен фенилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил-С1-С4-алкокси, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилсулфонил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклиламино, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилкарбонил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил-Cj ^-алкилкарбонил, С|2-халоалкил, С1Ц-аминоалкил, нитро, амино, хидрокси, оксо, циано, аминосулфонил, С12-алкилсулфонил, халосулфонил, См-алкилкарбонил, С13алкиламино-Cj 3-алкил, С\ 3-алкиламино-С] 3алкокси, С13-алкиламино-С].3-алкокси-С13алкокси, См-алкоксикарбонил, С]4-алкоксикарбониламино-См-алкил, С14-хидроксиалкил, R\^Rf . R7 и С14-алкокси, за предпо0 читане бромо, хлоро, флуоро, йодо, нитро, амино, циано, аминоетил, Вос-аминоетил, хидрокси, оксо, аминосулфонил, 4-метилпиперазинилсулфонил, циклохексил, фенил, фенилметил, морфолинил метил, 1-метилпиперазин-4-ил метил, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропил, пиперидин- 1-илметил, 1 -метил пиперидин-4илметил, 2-метил-2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)етил, морфолинилетил, 1-(4-морфолинил) -2,2диметилпропил, пиперидин-4-илетил, 1-Вос-пиперидин-4-илетил, пиперидин-1-илетил, 1-Воспиперидин-4-илетил, пиперидин-4-илметил, 1Вос-пиперидин-4-илметил, пиперидин-4илпропил, 1-Вос-пиперидин-4-илпропил, пиперидин-1-илпропил, пиролидин-1-илпропил, пиролидин-2-илпропил, 1-Вос-пиролидин-2илпропил, пиролидин-1-илметил, пиролидин-2илметил, 1-Вос-пиролидин-2-илметил, пиролидинилпропенил, пиролидинилбутенил, флуоросулфонил, метилсулфонил, метилкарбонил, Вос, пиперидин- 1 -илметилкарбонил, 4-метилпиперазин
1-илкарбонилетил, метоксикарбонил, аминометилкарбонил, диметиламинометилкарбонил, 3етоксикарбонил-2-метил-тиг-5-ил,4-метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-пиперидил, 1-Вос-4пиперидил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин4-ил, 1-метил-(1,2,3,6-тетрахидропиридил), имидазолил, морфолинил, 4-трифлуорометил-1пиперидинил, хидроксибутил, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет.-бутил, втор.-бутил, трифлуорометил, пентафлуороетил, нонафлуоробутил, диметиламинопропил, 1,1 -ди(трифлуорометил)-1 -хидроксиметил, 1,1 -ди(трифлуорометил)-1 -(пиперидинилетокси)метил, 1,1ди(трифлу орометил)-1 -(метоксиетоксиетокси)метил, 1-хидроксиетил, 2-хидроксиетил, трифлуорометокси, 1-аминоетил, 2-аминоетил, 1(М-изопропиламино)етил, 2-(И-изопропиламино)етил, диметиламиноетокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пирол-2-илметокси, 1-Вос-пирол-2-илметокси, пирол-1-илметокси, 1-метилпирол-2-илметокси, 1 -изопропил-пирол-2илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1 -метилпиперидин-4илокси, изопропокси, метокси и етокси;
R2 е един или повече заместители независимо подбрани от
Н, хало, хидрокси, амино, С16-алкил, С|6-халоалкил, С]6-алкокси, Cj 2-алкиламино, аминосулфонил, С, -циклоалкил, 3-о циано,
С, 2-хидроксиалкил, нитро, С23-алкенил, С23-алкинил, С|6-халоалкокси, С^-карбоксиалкил, 5-6-членен хетероциклил-Cj 6-алкиламино, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен 5-6-членен хетероциклил, за предпочитане Н, хлоро, флуоро, бромо, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, оксо, диметиламино, аминосулфонил, циклопропил,
66160 Bl циано, хидроксиметил, нитро, пропенил, трифлуорометил, метокси, етокси, трифлуорометокси, карбоксиметил, морфолинилетиламино, пропинил, незаместен или заместен фенил и незаместен или заместен хетероарил, подбран от тиенил, фурил, пиридил, имидазолил и пиразолил;
Re и Rf са независимо подбрани от Н и Сь 2-халоалкил, за предпочитане трифлуорометил;
R7 е подбрано от Н, С] 3-алкил, по избор заместен фенил, по избор заместен фенил-Cj 3алкил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклил, по избор заместен 4-6-членен хетероциклилCj-Cj-алкил, С13-алкокси-С12-алкил и Ct 3-алкокси-С]3-алкокси-С13-алкил; и
R20 е един или повече заместители, подбрани от хало, амино, хидрокси, С16-алкил, С^халоалкил, С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^-алкокси, по избор заместен хетероциклил-С^-алкиламино, по избор заместен хетероциклил-С^-апкил, С^-алкиламино-С^алкинил, С^-алкиламино-С^-алкокси, С16-алкиламино-Cj 6-алкокси-С16-алкокси, и по избор заместен хетероциклил-С^-алкинил, за предпочитане хлоро, флуоро, амино, хидрокси, метил, етил, пропил, трифлуорометил, диметиламинопропинил, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноетоксиетокси, метокси и етокси;
и негови фармацевтично приемливи изомери и производни.
Семейство от специфични съединения от особен интерес в рамките на формула I се състои от съединения и техни фармацевтично приемливи производни, както следва:
Ь1-(4-Изопропилфенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
1Ч-[3-(Изопропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил} амино](3-пиридил)} карбоксамид;
ЩЗ-Изохинолил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
№[4-Изопропилфенил] {2-[(2-(3-пиридил)етил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
К-[4-(трет.-Бутил)фенил]{2-[(2-(3пиридил) етил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-[4-(Метилпропил)фенил]{2-[(2-(3пиридил)етил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
{2-[(2-(3-Пиридил)етил)амино](3пиридил)}-М-[3-(трифлуорометил)фенил]карбоксамид;
{2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)}-Ь1-{4-[2,2,2-трифлуоро-1-хидрокси-1(трифлуорометил)етил]фенил) карбоксамид;
Ν-[5-(τρβτ.-Бутил) изоксазол-3-ил] {2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-[5-(трет.-Бутил)-1-метилпиразол-3ил] {2- [ [4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамид;
Ь1-[4-(трет.-Бутил) (1,3-триазол-2-ил)]{2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-[5-(трет.-Бутил) (1,3,4-тиадиазол-2ил)](2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ν- [4-(4-Хидроксибутил)фенил] { 2- [(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Н-[2-(4-Хлорофенил)етил]-2-[(пиридин4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид;
5-Бромо-И-[2-(4-хлорофенил)етил]-2[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-[2-(4-Феноксифенил)етил]-2[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид;
М-[2-(4-Метоксифенил)етил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-[2-(3,4-Диметоксифенил) етил]-2[(пиридин-4-илметил)амино] (3 -пиридил) карбоксамид;
1Ч-[2-(4-Хидрокси-3-етоксифенил)етил]2- [(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
К-[2-(4-Флуорофенил)етил]-2-[(пиридин4-илметил) амино](3-пиридил)карбоксамид;
М-[2-(4-(трет.-Бутил)фенил)етил]-2[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
Ь1-[2-(3-Флуорофенил)етил]-2-[(пиридин4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
№[2-(3-Хлорофенил)етил]-2-[(пиридин4-илметил) амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-[2-(3-(Трифлуорометил)фенил)етил]-2[(пиридин-4-илметил)амино] (3 -пиридил) карбоксамид;
М-[2-(3-Етоксифенил)етил]-2-[(пиридин4-илметил) амино](3-пиридил) карбоксамид;
Ь[-[2-(3,4-Диметилфенил)етил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид;
Ν-[2-( 1,3-Бензодиоксол-5-ил)етил]-2
66160 Bl [(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-[2-(4-Метилфенил)етил]-2-[(пиридин-4илметил) амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-[2-(4-Хидроксифенил)етил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-[2-(3,4-Диметоксифенил)етил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
Ь[-[2-(4-Бромофенил)етил]-2-[(пиридин-4илметил) амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-[2-(3,4-Дихлорофенил)етил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид;
Ь[-[2-(4-(Флуоросулфонил)фенил)етил]-2[(пиридин-4-илметил)амино] (3 -пиридил) карбоксамид;
Ь1-[2-(3,5-(Диметокси)фенил)етил]-2[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-[2-(2,4-Дихлорофенил)етил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
Щ2-(2-Флуорофенил)етил]-2-[(пиридин4-илметил)амино](3 -пиридил) карбоксамид;
Н-[2-(2-Хлорофенил)етил]-2-[(пиридин-4илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
1\[-[2-(4-(Аминосулфонил)фенил)етил]-2[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-[2-(2-Тиенил)етил]-2-[(пиридин-4илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид;
№[2-(Пиридин-2-ил)етил]-2-[(пиридин-4илметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-[2-(Пиридин-3-ил)етил]-2-[(пиридин-4илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид;
Н-[2-(Пиридин-4-ил)етил]-2-[(пиридин-4илметил) амино](3-пиридил) карбоксамид;
Ь[-(4-Фенилбутил)-2-[(пиридин-4илметил) амино](3-пиридил) карбоксамид;
М-(2-Хидрокси-3-феноксипропил)-2[(пиридин-4-илметил)амино] (3 -пиридил) карбоксамид;
{6-Хлоро-5-флуоро-2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}-М-[4-(изопропил) фенил]карбоксамид;
{5-Флуоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}-Ь[-[4-(изопропил)фенил]карбоксамид;
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-М-[4трет.-бутил-3-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин-4 ил)фенил](3-пиридил) карбоксамид;
Ь1-(3,4-Дихлорофенил){6-[(2-морфолин4-илетил)амино]-2-[(4-пиридилметил]амино](3пиридил)} карбоксамид;
N- [4-(Морфолин-4-илметил} фенил] {2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-(4-{2-[(трет.-Бутокси)карбониламино]етил} фенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид;
М-[4-(2-Аминоетил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-[4-(трет.-Бутил)-3-нитрофенил]{2-[{2пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
14-[3-Амино-4-(трет.-бутил)фенил]{2-[[2пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4-(Изопропил)фенил] { 2-[(2-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ь1-(3-Аминосулфонил-4-хлорофенил) {2[{4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
Н-{3-[(4-Метилпиперазинил)сулфонилфенил}) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-[4-( 1,1,2,2,2-Пентафлуороетил)фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} канил] {2- [(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид;
Ь1-[4-(Изопропил) фенил] {2-[(2-( 1,2,4триазолил)етил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;мид;
{2-[(1-(2-Пиридил)пиролидин-3-ил}амино](3 -пиридил)} -N- [3-(трифлуорометил) фенил]карбоксамид;
2-[(Пиридин-4-илметил]-амино]-М-(3трифлуорометил-фенил)-никотинамид;
{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} -Ь1-(8-хинолил)карбоксамид хидрохлорид;
М-[4-(4-Хлорофенокси)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-М-(2,3,4-трифлуорофенил) карбоксамид хидрохлорид;
И-(2-Нафтил) (2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
М-(2-Феноксифенил){ 2-[(4-пиридилметил} амино]-3-пиридил)} карбоксамид хидро
66160 Bl хлорид;
{2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)}-И-(5,6,7,8-тетрахидронафтил) карбоксамид хидрохлорид;
1Ч-(2Н-Бензо[3,4-d] 1,3 -диоксолен-5 -ил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N-Нафтил {2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N- [3 -Бензилфенил] {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
ЬЦЦиклохексилетил) {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
ТЧ-Щиклохексилетил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамид хидрохлорид;
Ь1-Индан-2-ил {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
N-[4- {трет.-Бутил} фенил] {2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-(4-втор.-Бутил-фенил)-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид;
М-(4-Метилфенил){2-[(4-пиридилметил) амино] (3 -пиридил)} карбоксамид;
{2-[(4-Пиридилметил)амино](3пиридил)}-М-[4-трифлуорометокси)фенил]карбоксамид;
Ь1-(4-Етилфенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ь|-(4-Бутилфенил) {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ь1-(4-Йодофенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N- [3 -(Хидроксиетил)фенил] {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамид;
N-(3 -Етилфенил) {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Етил 2-метил-5-[3 -({2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбониламино)фенил]фуран-3-карбоксилат;
1Ч-[3-Фенилфенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4-Бензил фенил] {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Щб-Етил (2-пиридил)) {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Щб-Пропил (2-пиридил)) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-[4-(трет.-Бутил)(2-пиридил)]{2-[(4-пи ридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-(3 -Хидроксифенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Н-[4-(Метилетил)(2-пиридил)]{2-[(4пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-[3,5-6hc (Трифлуорометил) фенил]{2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
Ь1-[4-Хлоро-3-(трифлуорометил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
ЬГ-(З-Хлорофенил) {2-[(2-(4-пиридил)етил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
Ь1-(4-Феноксифенил) {2-[(2-(2-пиридил)етил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
2-[(Бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино](3пиридил)}-М-(4-феноксифенил) карбоксамид;
Ь1-[4-Феноксифенил) {2-[(2-(3-пиридил)етил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Т4-[4-(Метилсулфонил)фенил]{2-[(4пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-( 1 -Ацетилиндолин-6-ил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-Индолин-б-ил {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-Индол-б-ил {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид;
И-Индол-б-ил {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Т4-Индол-7-ил {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ь1-[3-(трет.-Бутил)пиразол-5-ил]{2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-(3 -Фенилпиразол-5-ил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
1\[-{2-[2-(диметиламино)етокси]-5-(трет.бутил) фенил} {2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид;
1Ч-[4-(трет.-Бутил)-3-(4-метилпиперазинил) фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид;
ЩЗ-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
К-[4-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)) формамид;
66160 Bl
N-[ 1 -(1 -Метил-(4-пиперидил))индолин-6ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид;
N-[ 1 -(1 -Метил-(4-пиперидил))индолин-6ил]{2-[(2-(3-пиридил)етил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-[1 -(2-Пиперидилетил)индолин-6-ил] {2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-[1 -(2-Пиперидилацетил)индолин-6ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид;
N- [3,3-Диметил-1 -(1 -метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)) карбоксамид;
М-(3,3-Диметилиндолин-6-ил){2-[[4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-[3-(1-Метил-(4-пиперидил))индол-5ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил}} карбоксамид;
N- [4-( 1,1 - Диметил-З-морфолин-4-илпропил) фенил) {2-[(4-пиридилметил)амино] (3 пиридил)} карбоксамид;
Ь1-[4-(трет.-Бутил)фенил] {2-[({ 2-[( 1 -метил (4-пиперидил))-метокси](4-пиридил)}метил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид;
Ь1-(4-Бромо-2-флуорофенил) {2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-[4-(трет.-Бутил)фенил](2- {[(2-хлоро(4пиридил))метил]амино} [3-пиридил)) карбоксамид;
{2-[( {2-[3- {Диметиламино)проп-1 -инил] (4-пиридил)}метил)амино](3-пиридил)}-М-[4[трет.-бутил)фенил]карбоксамид;
(2- {[(2-Метокси(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-М-[4-(метилетил)фенил} карбоксамид;
М-{3-[3-(Диметиламино)пропил]-5-(трифлуорометил)фенил}-{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ь}-[4-(трет.-Бутил)-3-(3-пиперид-1 -илпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-[4-(трет.-Бутил)-3-(3-пиролидин-1 -илпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид;
N-[3-( 1Е)-4-Пиролидин-1 -илбут-1 -енил)4-(трет.-бутил) фенил]{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ь1-[4-(трет.-Бутил)-3-(3-морфолин-4-илпропил) фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид;
1Ч-[1-(2-Морфолин-4-илетил)индол-6ил] (2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Н-[4-(трет.-Бутил)фенил]{2-[(пиримидин4-илметил) амино] {3-пиридил)} карбоксамид;
1М-(4-Хлорофенил){2-[(пиримидин-4-илметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
[2-[(Пиримидин-4-илметил)амино](3пиридил)}-Ь1-[3-(трифлуорометил) фенил]карбоксамид;
1Ч-[4-(Изопропил)фенил]{4-[(4-пиридилметил) амино]пиримидин-5-ил} карбоксамид;
(2- {[(2- {2- [2-(Диметиламино)етокси]етокси}(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))Ь1-[4-(трет.-бутил)фенил]карбоксамид;
{2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)}-Ь1- {4-[2,2,2-трифлуоро-1 -(2-пиперидилетокси)-1 -(трифлуорометил)етил] фенил} карбоксамид;
(2-{[(2-{2-[2-(Диметиламино)етокси]етокси} (4-пиридил))метил]амино}-6-флуоро (3-пиридил))-14-[3-(трифлуорометил)фенил]карбоксамид;
Ь1-[4-(трет.-Бутил) фенил] {6-флуоро-2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
{6-Флуоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}-М-[4-(изопропил)фенил]карбоксамид;
{6-Флуоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}-М-[3-(трифлуорометил) фенил]карбоксамид;
Ν-(1-ΒρθΜθ (3-изохинолил)) {6-флуоро2- [(4-пиридил метил )амино] (3 -пиридил)} -карбоксамид;
М-(4-Феноксифенил) {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
>Г(4-Фенилфенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
ЩЗ-Феноксифенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
1Ч-(4-Циклохексилфенил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
Ь1-(4-Имидазол-1 -илфенил) {2-[[4-пири
ПО
66160 Bl дилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ь[-(4-Морфолин-4-илфенил) (2-((4пиридилметил)амино]3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
Ь1-(4-Цианонафтил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
(2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)}-М-[4-(трифлуорометил)фенил]карбоксамид хидрохлорид;
Метил-4-((2-[(4-пиридилметил)амино]-3пиридил}карбониламино)бензоат хидрохлорид;
N- [4-(Изопропил)фенил] {2- [(4-хинолилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N- [4-(трет.-Бутил)фенил] {2- [(6-хинолилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
(2-[(6-Хинолилметил)амино](3-пиридил)}-Ь1-[3-(трифлуорометил) фенил]карбоксамид;
М-(4-хлорофенил)(3-[(4-пиридилметил) амино](2-тиенил)} карбоксамид;
N-фенил (3-[(4-пиридилметил)амино](2тиенил)) карбоксамид;
М-(4-хлорофенил)-3-[(4-пиридинилметилен) амино]-4-пиридинкарбоксамид;
М-(4-хлорофенил)(2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
М-(3,4-дихлорофенил) (2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}-карбоксамид;
1Ч-(3-хлорофенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
14-[4-хлорофенил) (3-[(4-пиридилметил) амино](2-пиридил)} карбоксамид;
1Ч-(4-хлорофенил) {3-[(6-хинолилметил) амино](2-пиридил)} карбоксамид;
Ь1-(3,4-дихлорофенил) (2-((6хинолилметил) амино](3-пиридил)}-карбоксамид;
Ь1-(4-хлорофенил) (6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-(3,4-дихлорофенил) {6-метил-2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-(3 -флуоро-4-метилфенил) {6-метил-2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-(3,4-дихлорофенил) (6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
1Ч-(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
(6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}-М-(3-флуорофенил) карбоксамид;
Ь1-(3-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ь1-(4-хлорофенил) {3-[(4-пиридилметил) амино](4-пиридил)} карбоксамид;
Ь1-(3-флуоро-4-метилфенил) (2-((4пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Т4-(4-хлорофенил) (2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
И-(4-хлорофенил) {2-[(5-хинолилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид;
Ь1-(4-хлорофенил) (2-((4пиридилетил)амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)} карбоксамид;
1Ч-(4-хлорофенил) (5-(4-метоксифенил)2- [(4-пиридилметил)амино]-(3 -пиридил)} карбоксамид; и
Ь1-(4-хлорофенил) (5-бромо-2-[(4-пиридилгаетил) амино]-(3-пиридил)} карбоксамид.
Семейство от специфични съединения от особен интерес в рамките на формула II’ се състои от съединения и техни фармацевтично приемливи соли, както следва:
2-((2-( 1 -Изопропил-азетидин-З-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-К-(4-трифлуорометил-фенил)-никотинамид;
М-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-((2-(1изопропил-азетидин-3-илметокси)-пиридин-4илметил]-амино}-никотинамид;
2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)aMHHo]-N- (4-[ 1 -метил-1 -(1 -метил-пиперидин-4ил)-етил]-фенил}-никотинамид;
N-(1 - Ацетил-3,3 -диметил-2,3 -дихидроШ-индол-6-ил )-2-((2,3-дихидро-бензофуран-5илметил)-амино]-никотинамид;
2-((2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)амино]-М-[3,3-диметил-1 -(1 -Вос-пиперидин-4илметил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-никотинамид;
2-((2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)амино]-№[3,3-диметил-1 -(1 -метилпиперидин-4илметил)-2,3 -дихидро-1 Н-индол-6-ил]-никотинамид;
N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил)-2-( (2-(2-(1 -метил-пиперидин-4ил)-етокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-никотинамид;
2-({2-[2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-етокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-И-(3-трифлуорометил-фенил)-никотинамид;
66160 Bl
М-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-етилпиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
К-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-({2-[2-(1-метил-пиролидин-2-ил)-етокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-никотинамид;
2-( {2- [2-( 1 -Метил-пиролидин-2-ил)-етокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-Ь1-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид;
Ь4-(4-Пентафлуороетил-фенил)-2- {[2-(2пиролидин-1 -ил-етокси)-пиридин-4-илметил]амино}-никотинамид;
1Ч-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-пиридин-4-илметил]-амино}никотинамид;
№[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
Ь[-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
1Ч-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5трифлуорометил-фенил]-2-(2-пиридин-4-илетиламино)-никотинамид;
1Ч-[3-(4-Метил-пиперазин-1 -илметил)-4пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
М-[3-(4-Вос-пиперазин-1 -илметил)-4пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
2- {[2-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]-амино}-1Ч-(4-трифлуорометил-фенил)-никотинамид;
М-{4-трет.-Бутил-фенил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил]амино}-никотинамид;
2-( {2- [3-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-К-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид;
М-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
>1-[3,3-Диметил-1 -(1 -метил-пиперидин-4ил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
N-( 1 -Вос-3,3 -диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
]Ч-[3,3-Диметил-1 -(1 -Вос-пиперидин-4илметил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
N-[3,3-Диметил-1 -(1 -метил-пиперидин-4ил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
М-[1-(2-Диметиламино-ацетил)-3,3диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
М-[1-(2-Диметиламино-ацетил)-3,3диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-1Ч-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметокси)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид;
Ь1-[3,3-Диметил-1 -(1 -Вос-пиролидин-2илметокси)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(2метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
1\[-[3,3-Диметил-1 -(2-Вос-амино-ацетил)-
2.3- дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
М-[3,3-Диметил-1 -(2-Вос-амино-ацетил)-
2.3- дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид;
2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)-амиho]-N-[3-( 1 -метил-пиролидин-2-илметокси)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид;
2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-14-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид;
2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-Ь[-[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид;
2-{[2-(3-Морфолин-4-ил-пропокси)пиридин-4-илетил]-амино}-М-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид;
(S)2-{[2-(l -Метил-пиролидин-2-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-М-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид;
Ь[-(3-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2(3-морфолин-4-ил-пропокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
N-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил)-2- {[2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
1Ч-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-пиридин-4-илметил]-амино} никотинамид;
N- [4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-пиридин-4-илметил]-амино} никотинамид;
66160 Bl
2- {[2-(2-Морфолин-4-ил-етокси)-пири дин-4-илметил]-амино}-Ь1-(4-трифлуорометил фенил)-никотинамид;
2- {[2-(2-Морфолин-4-ил-етокси)-пири дин-4-илметил]-амино}-14-(3-трифлуорометил фенил)-никотинамид;
2- {[2-(2-Морфолин-4-ил-етокси)-пири дин-4-илметил]-амино}-И-(4-пентафлуороетил фенил)-никотинамид;
N-(3 -трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2- {[2 (2-морфолин-4-ил-етокси)-пиридин-4-илметил] амино} -никотинамид;
Н-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н индол-6-ил)-2- {[2-(2-морфолин-4-ил-етокси) пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
N-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н индол-6-ил)-2- {[2-( 1 -метил-пиперидин-4-илок си)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
2-{[2-(1 -Метил-пиперидин-4-илокси)-пи ридин-4-илметил]-амино}-Т4-(4-трифлуорометил фенил)-никотинамид;
2-{[2-(1-Метил-пиперидин-4-илокси) пиридин-4-илметил] -амино} -N-(4-пентафлу о роетил-фенил)-никотинамид;
2- {[2-( 1 -Метил-пиперидин-4-илокси)-пи ридин-4-илметил]-амино}-М-(4-трет.-бутил фенил)-никотинамид;
(R) Ь1-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-{[2-( 1 -ме тил-пиролидин-2-илметокси)-придин-4-илметил] амино}-никотинамид;
(R) N-[3-( 1 -Вос-пиролидин-2-илметокси)
5- трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илме тил)-амино]-никотинамид;
Щ)Ь[-[3-(1-Метил-пиролидин-3-илметок си)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-ил метил)-амино]-никотинамид;
N- [3-(1 -Метил-пиперидин-4-илокси)-5 трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илме тил)-амино]-никотинамид;
N-[3-[ 1 -Метил-пиперидин-4-илметил)-5 трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илме тил)-амино]-никотинамид;
М-[3-трет.-Бутил-4-( 1 -Вос-пиролидин-2 илметокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-ами но]-никотинамид;
М-(3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран
6- ил)-2- {[2-(1 -метил-пиперидин-4-илметокси) пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
2- {(2- [3-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)-про покси]-пиридин-4-илметил)-амино)-М-(4-три флуорометил-фенил)-никотинамид;
2-( {2-[3 -(1 -Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-М-(3-трифлуорометил-фенил)-никотинамид;
2-( {2-(3-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-4-илметил} -амино)-Ь1-(4-трет,бутил-фенил)-никотинамид;
2-({2-[3-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-М-(3-трет.бутил-изоксазол-5-ил)-никотинамид;
Н-(3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6ил)-2-({2-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-никотинамид;
2-[(Пиридин-4-илметил)-амино)-Ь1-(3,9,9триметил-2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3 -азафлуорен-6-ил)-никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1 -(1 -Вос-пиперидин-4илметил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
М-(4-Имидазол-1-илфенил) {2-((4пидидилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
М-[3,3-Диметил-1 -(1 -метил-пиперидин-4илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
2- {[2-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]-амино]-Ь1-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид;
Т4-(3-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2(1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4илметил]-амино}-никотинамид;
N-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил)-2- {[2-( 1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
14-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-(3 -морфолин-4-ил-пропиламино)-пиримидин-4-илметил]амино}-никотинамид;
2- {(2-(3-Морфолин-4-ил-пропиламино)пиримидин-4-илметил]-амино}-М-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид;
2- {(2-(3-Морфолин-4-ил-пропиламино)пиримидин-4-илметил]-амино}-Г4-(3-трифлуорометил-фенил)-никотинамид;
Ь[-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-({2-[2-(1-метил-пиролидин-2-ил)-етиламино]-пиримидин-4илметил}-амино)-никотинамид;
N-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил)-2-( {2-(2-(1 -метил-пиролидин-2ил)-етиламино]-пиримидин-4-илметил}-амино)
66160 Bl никотинамид;
Т4-(4-Феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хидрохлорид;
2- {[2-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]-амино}-1Ч-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифлуорометил-фенил]никотинамид;
N-(3 -трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2(1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4илметил]-амино}-никотинамид;
Т4-[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)aMHHo]-N- [3-(1 -Вос-азетидин-3 -илметокси)- 5трифлуорометил-фенил]-никотинамид;
N-(3,3-Диметилиндолин-6-ил) {2-[(4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамид фосфатна сол;
1Ч-(4-Морфолин-4-илфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хидрохлорид;
Ь1-(4-Цианонафтил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид;
(2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)} -N- [4-(трифлу орометил)фенил ] карбоксамид хидрохлорид;
Метил-({2-[(4-пиридилметил]-)амино]-3пиридил}карбониламино)бензоат, хидрохлорид;
2-[(Пиридин-4-илметил)-амино]-Ь1-(2,2,4триметил-3,4-дихидро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин-6ил)-никотинамид;
М-(4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дихидро2Н-бензо[ 1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид;
Ь1-(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
2- {[2-( 1 -Бензхидрил-азетидин-З-илокси)пиридин-4-илметил]-амино}-М-(4-трет.-бутилфенил)-никотинамид;
Ь1-(4,4-Диметил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
М-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-({2-[2-(1метил-пиперидин-4-ил)-етокси]-пиридин-4илметил)-амино)-никотинамид;
М-(3-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил )-2-((2 [2-( 1 -метил-пиперидин-4-ил)-етокси]-пиридин4-илметил} -амино)-никотинамид;
М-(3-трифлуорометилфенил)-2-( {2- [2-( 1 метил-пиперидин-4-ил)-етокси]-пиридин-4илметил}-амино)-никотинамид;
2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-6-илметил)aMHHo]-N-[3-( 1 -Вос-пиролидин-2-илметокси)-4пентафлуороетил-фенил]-никотинамид;
N- [3-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)4-пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид хидрохлорид;
(R) М-[3-(2-Хидрокси-3-пиролидин-1 -илпропокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-2[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
(S) N- [3 -(2-Хидрокси-З-пиролидин-1 -илпропокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-2[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
К-[4-трет.-Бутил-3-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
N-[3-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)4-пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид;
М-[4-Пентафлуороетил-3-(2-пиперидин-1 ил-етокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
2-[(Пиридин-4-илметил)-амино]-Б1-(3-трифлуорометил-фенил)-никотинамид хидрохлорид;
М-(4-Имидазолил-1-илфенил){2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хидрохлорид;
№(3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-
6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид хидрохлорид;
2-[(Пиридин-4-илметил)-амино]-Ь1-(4трет.-бутил-фенил)-никотинамид хидрохлорид;
1Ч-[4-Трифлуорометил-3-(2-пиперидин-1 ил-етокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
(S) N-[3-(l -Вос-пиролидин-2-илметокси)4-пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид;
(R) N-[3-( 1 -Вос-пиролидин-2-илметокси)4-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид;
(R) N-[3-( 1 -Вос-пиролидин-2-илметокси)4-пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид;
Ь1-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-{[2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил]
66160 Bl амино}-никотинамид;
N-(3 -Трифлуорометил-фенил)-2- {[2-( 1 метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
14-(3-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2(1 -метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
№[3-(3-Пиперидин-1 -ил-пропил)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
14-[3-(3-Морфолин-4-ил-пропил)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
2-[(2-№токси-пиридин-4-илметил)-амино]-^[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид;
М-(3,3-Диметилиндолин-6-ил){2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид едисилат;
N- {4-трет.-Бутил-3- [2-( 1 -Вос-пиперидин4-ил)-етил]-фенил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
№(4-трет.-Бутил-3-( 1 -метил-азетидин-3илметокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
N-(3,3 - Диметил-1,1 -диоксо-2,3 -дихидро1 Η-1 ламбда-бензо[д]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
N-[1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрахидронафт-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
N- {4- [ 1 -Метил-1 -(1 -метил-пиперидин-4ил)-етил]-фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)-амиho]-N-(4-[ 1 -метил-1 -(1 -метил-пиперидин-4-ил)етил]-фенил)-никотинамид;
№(3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-
6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
№(3,3-Диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6ил)-2-({2-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-етокси]пиридин-4-илметил} -амино)-никотинамид;
2-[(Пиридин-4-илметил)-амино]-М-[3-(2пиролидин-1 -ил-етокси)-4-трифлуорометил-фенил]-никотинамид хидрохлорид;
№(2,2-Диметил-3,4-дихидро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид;
N-(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изо хинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]никотинамид;
ЩЗ,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6ил)-2- {[2-( 1 -метил-пиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]-амино)-никотинамид;
№(3,3-Диметилиндолин-6-ил){2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хидрохлорид;
N-(3,3 - Диметил-1 -пиперидин-4-ил-2,3дихидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6ил)-2-({2-[2-(1-метил-пиролидин-2-ил)-етиламино]-пиримидин-4-илметил}-амино)-никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6ил)-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]никотинамид;
N- [3,3 -Диметил-1 -(пиперидин-4-илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
№(3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино]-№[3-(пиперидин-4-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид;
N- [3,3-Диметил-1 -(пиролидин-2-илметокси)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-И-[3-(пиперазин-1-илметил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6ил]-2- {[2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-пиридин4-илметил]-амино} -никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6ил)-2- {[2-(2-морфолин-4-ил-пропиламино)пиридин-4-илметил]-амино)-никотинамид хидрохлорид;
№(3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6ил)-2-{[(2-(1-метил-пиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6ил)-2- {[2-(2-морфолин-4-ил-пропокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид;
№(4-Пентафлуороетил-фенил)-2-[(пиримидин-4-илметил)-амино]-никотинамид;
2- {[2-(Азетидин-3 -илокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-№(4-трет.-бутил-фенил)никотин
66160 Bl амид;
Ь[-(2,3,3-Триметил-1,1 -диоксо-2,3-дихидро-1Н-1ламбда-бензо[д]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-бензамид;
Ь1-(4,4-Диметил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид хидрохлорид;
М-[3,3-Диметил-1,1 -диоксо-2-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-2,3-дихидро-1 Η-1 ламбда’ -бензо[д]изотиазол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид; и
N- [2-(2-Диметиламино-етил)-3,3-диметил-1,1 -диоксо-2,3-дихидро-1 Η-1 ламбда’ -бензо[д]изотиазол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид.
Индикации
Съединенията от настоящото изобретение ще бъдат полезни, без да се ограничават до това, за превенция или лечение на свързани с ангиогенезата заболявания. Съединенията от изобретението имат кинази инхибиторна активност; каквато е VEGFR/KDR инхибиторната активност. Съединенията съгласно изобретението са полезни при лечение като антинеоплазийни агенти или за да минимизират вредните ефекти от VEGF.
Съединенията съгласно изобретението биха били полезни за лечението на неоплазия, включително рак и метастази, обхващащи, но без да се ограничават до тях: карцинома, като рак на пикочния мехур, гърдата, дебелото черво, бъбрек, черния дроб, белия дроб (включително дребноклетьчен белодробен рак), хранопровода, жлъчния мехур, яйчник, панкреаса, стомаха, маточната шийка, щитовидната жлеза, простатната жлеза и кожата (включително карцинома на сквамозните клетки); хемопоезни тумори с лимфен произход (включително левкемия, остра лимфоцитна левкемия, остра лимфобластна левкемия, В-клетъчна лимфома, Т-клетъчна лимфома, лимфома на Ходжкинс, не-Ходжкинова лимфома, ресничесто-клетьчна лимфома и лимфома на Бъркет); хемопоезни тумори с костно-мозъчен произход (включително остри и хронични миологенозни левкемии, миелодиспластичен синдром и промиелоцитна левкемия); тумори с мезенхимален произход (включително фибросаркома и рабдомиосаркома, и други саркоми, примерно на мека тъкан и кост); тумори на централната и периферната нервна система (включително астроцитома, невробластома, глиома и шваноми); и други тумори (включително меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, ксенодерма пигментосум, кератоктантома, рак на фоликулите на щитовидната жлеза и саркома на Капоси).
За предпочитане съединенията са полезни за лечението на неоплазия, подбрана от рак на белия дроб, рак на дебелото черво и рак на гърдата.
Съединенията също биха били полезни за лечение на офталмологични състояния, като отхвърляне на присадена роговица, очна неоваскуларизация, ретинна неоваскуларизация, включително неоваскуларизация вследствие на нараняване или инфекция, диабетична ретинопатия, ретнолентна фиброплазия и неоваскуларна глиома; исхемия на ретината; кръвоизлив в стъкловидното тяло; язвени заболявания, като гастритна язва; патологични, но не злокачествени, състояния като хемангиоми, включително детски хемангиоми, ангиофиброма на назофаринкса и аваскуларна некроза на костта; и разстройства на женската репродуктивна система, като ендометриоза. Съединенията са също полезни за лечение на отоци и състояния на съдова хиперпропускливост.
Съединенията съгласно изобретението са полезни при терапия на пролиферативни заболявания. Тези съединения могат да бъдат използвани за лечението на възпалителни ревматоидни или ревматични болести, и по-специално такива с прояви в двигателния апарат, примерно различни възпалителни ревматоидни заболявания, и по-специално хроничен полиартрит, включително ревматоиден артрит, ювенилен артрит или артропатичен псориазис; паранеопластичен синдром или туморно-предизвикани възпалителни заболявания, нечисти ефузии, колагеноза, като системна лупусна еритематоза, полимиозит, дерматомиозит, системна склеродермия или смесена колагеноза; постинфекционен артрит (когато по или в засегнатата част на тялото не се откриват живи патогенни организми), серонегативен спондилоартрит, като анкилозиращ спондилит; васкулит, саркоидози или артрози; както и всяка комбинация от тях. Пример за смущение, свързано с възпаление, е синовиално възпаление, примерно синовит, включително всички отделни форми на синовит, и по-специално синовит на бурсата и пурулентен синовит, докол
66160 Bl koto той не е индуциран от кристали. Такова синовиално възпаление може да бъде последица от или във връзка с някакво заболяване, примерно артрит, примерно остеоартрит, ревматоиден артрит или артрит деформанс. Настоящото изобретение е освен това приложимо към системното лечение на възпаления, например възпалителни заболявания или състояния на ставите или двигателния апарат в зоната на захващане на сухожилията към костта и на сухожилните обвивки. Такова възпаление може да бъде например последица от или във връзка със заболяване или освен това (в по-широкия смисъл на изобретението) с хирургическа интервенция, включващи по-специално ендопатийна инсерция, миофасциален синдром и тендомиоза. Настоящото изобретение е освен това специално приложимо за лечението на възпаление, например възпалително заболяване или състояние на съединителните тъкани, включително дермотомиозит и миозит.
Съединенията съгласно изобретението са полезни при терапия на пролиферативни заболявания. Тези съединения могат да бъдат използвани за лечението на възпалителни ревматоидни или ревматични болести, и по-специално такива с прояви в двигателния апарат, примерно различни възпалителни ревматоидни заболявания, и по-специално хроничен полиартрит, включително ревматоиден артрит, ювенилен артрит или артропатичен псориазис; паранеопластичен синдром или туморно-предизвикани възпалителни заболявания, нечисти ефузии, колагеноза, като системна лупусна еритематоза, полимиозит, дерматомиозит, системна склеродермия или смесена колагеноза; постинфекционен артрит (когато по или в засегнатата част на тялото не се откриват живи патогенни организми), серонегативен спондилоартрит, като анкилозиращ спондилит; васкулит, саркоидози или артрози; както и всяка комбинация от тях. Пример за смущение, свързано с възпаление, е синовиално възпаление, примерно синовит, включително всички отделни форми на синовит, и по-специално синовит на бурсата и пурулентен синовит, доколкото той не е индуциран от кристали. Такова синовиално възпаление може да бъде последица от или във връзка с някакво заболяване, примерно артрит, примерно остеоартрит, ревматоиден артрит или артрит деформанс. Настоящото изобретение е освен това приложимо към системно то лечение на възпаления, например възпалителни заболявания или състояния на ставите или двигателния апарат в зоната на захващане на сухожилията към костта и на сухожилните обвивки. Такова възпаление може да бъде например последица от или във връзка със заболяване или освен това (в по-широкия смисъл на изобретението) с хирургическа интервенция, включващи по-специално ендопатийна инсерция, миофасциален синдром и тендомиоза. Настоящото изобретение е освен това специално приложимо за лечението на възпаление, например възпалително заболяване или състояние на съединителните тъкани, включително дермотомиозит и миозит.
Освен това някои от тези съединения могат да бъдат използвани като активни агенти срещу изгаряния, хронично белодробно заболяване, удар, полипи, анафилаксия, хронично и алергично възпаление, синдром на хиперстимулация на яйчниците, церебрален оток, асоцииран с мозъчен тумор, голяма надморска височина, церебрален или пулмонален едем, индуциран от травма или хипоксия, очен и макуларен оток, асцит и други заболявания, чиито прояви включват съдова хиперпропускливост, ефузии, ексудати, протеинова екстравазация или оток. Съединенията ще са полезни също при лечение на смущения, при които протеиновата екстравазация води до натрупване на фибрин и извънклетъчен матрикс, промоциращи стромна пролиферация (например фиброза, цирхоза и тунелен китков синдром).
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на язви, включително бактериални, гъбични, язви на Моогеп и язвен колит.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на състояния, когато нежелана ангиогенеза, едем или огромни натрупвания настъпват при вирусни инфекции, като херпес симплекс, херпес зостер, СПИН, саркома на Капоси, протозойни инфекции и токсоплазмози, посттравматично състояние, облъчване, удар, ендометриоза, синдром на хиперстимулация на яйчниците, системен лупус, саркоидоза, синовит, болест на Crohn, сърповидна анемия, лаймска болест, пемфигоид, болест на Paget, хипервискозитетен синдром, болест на Osier- Weber-Rendu, хронич
66160 Bl но възпаление, хронично оклузивно пулмонално заболяване, астма и възпалителни ревматоидни или ревматични заболявания. Съединенията са също полезни за намаляването на подкожните мазнини и за лечението на затлъстяване.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечение на очни състояния, като очен и макуларен оток, очно неоваскуларно заболяване, склерит, радиална кератотомия, увеит, витрит, миопия, оптични ями, хронично отлепване на ретината, постлазерни усложнения, глаукома, конюнктивит, болест на Stargardt и болест на Eale, в допълнение към ретинопатия и макуларна дегенерация.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на сърдечносъдови състояния, като атеросклероза, рестеноза, артериосклероза, съдови оклузии и запушване на каротидната артерия.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на свързани с рак индикации, като твърди тумори, саркоми (и по-специално саркома на Ewing и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркома, невробластома, хемопоезна злокачественост, включително левкемия и лимфома, предизвикани от тумори плеврални или перикардиални ефузии и злокачествен асцит.
Съединенията от настоящото изобретение са също полезни при лечението на диабетични състояния като диабетична ретинопатия и микроангиопатия.
Съединенията от това изобретение могат също да действат като инхибитори на други протеин кинази, примерно р38, EGFR, CDK-2, CDK5, IKK, JNK3, и така да бъдат полезни при лечението на заболявания, свързани с други протеин кинази.
Освен, че са полезни за лечение на хора, тези съединения са също полезни за ветеринарно лечение на домашни животни, екзотични животни и селскостопански животни, включително бозайници, гризачи и други подобни. Сред повече предпочитаните животни са конете, кучетата и котките.
Както се използват тук, съединенията съгласно настоящото изобретение включват техни фармацевтично приемливи производни.
Дефиниции
Терминът “лечение” включва терапевтич но лечение, както и профилактично лечение (или превеция на началото на смущения изцяло, или забавяне на началото на предклинично очевидния стадий на болестта у индивидите).
Терминът “превенция” включва или предотвратяване на началото на смущения изцяло, или забавяне на началото на предклинично очевидния стадий на болестта у индивидите. Това включва профилактично лечение на онези, за които съществува риск да развият заболяване, като например рак; “профилактика” е друг термин за превенция.
“Фармацевтично приемливи производни” означава всяка сол, естер на съединение от настоящото изобретение или всяко друго съединение, които при прилагане на пациент са способни да осигурят (пряко или непряко) съединение от това изобретение, метаболит или остатък от него, характеризиращи се със способността да инхибират ангиогенезата.
Фразата “терапевтично ефективно” е предназначена да определи количеството от всеки агент, което ще постигне целта да се подобри тежестта на заболяването и честотата на разпространението му, при лечение с всеки агент сам за себе си, като се избегнат неблагоприятни странични ефекти, обикновено свързани с алтернативни терапии. Например ефективните неопластични терапевтични агенти удължават периода, за който пациентът издържа болестта, инхибират бързопролифериращия клетъчен растеж, който се асоциира с неоплазмата, или повлияват регресия на неоплазмата.
Терминът “Н” означава единичен водороден атом. Този радикал може да бъде присъединен например към един кислороден атом, за да образува хидроксилен радикал.
Там, където е използван терминът “алкил”, както самостоятелно, така и в състава на други термини като “халоалкил” и “алкиламино”, той обхваща линейни или разклонени радикали, които имат един до около дванадесет въглеродни атома. Повече предпочитани алкил радикали са “нисш алкил” радикалите, които имат един до около шест въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.бутил, пентил, изоамил, хексил и други подобни. Дори още повече предпочитани са нисш алкил радикалите, които имат един или два въглерод
66160 Bl ни атома. Терминът “алкиленил” обхваща мостови двувалентни алкил радикали, като метиленил и етиленил. Терминът “нисш алкил, заместен с R2” не включва ацетал част.
Терминът “алкенил” обхваща линейни или разклонени радикали, които имат поне една двойна връзка въглерод-въглерод и са с два до около дванадесет въглеродни атома. Повече предпочитани алкенил радикали са “нисш алкенил” радикалите, които имат два до около шест въглеродни атома. Най-предпочитани нисш алкенил радикали са радикалите, които имат два до около четири въглеродни атома. Примерите за алкенил радикали включват етенил, пропенил, алил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термините “алкенил” и “нисш алкенил” обхващат радикали, които имат “цис” и “транс” ориентация, или алтернативно NE” и “Z” ориентация.
Терминът “алкинил” означава линейни или разклонени радикали, които имат поне една тройна връзка въглерод-въглерод и два до около дванадесет въглеродни атома. Повече предпочитани алкинил радикали са “нисш алкинил” радикалите, които имат два до около шест въглеродни атома. Най-предпочитани са нисш алкинил радикалите, които имат два до около четири въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват пропаргил, бутинил и други подобни.
Терминът “хало” означава халогени като флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми.
Терминът “халоалкил” обхваща радикали, в които всеки един или повече от алкил въглеродните атоми е заместен с хало, както е дефинирано по-горе. Специално обхванати са монохалоалкил, дихалоалкил и полихалоалкил радикали, включително перхалоалкил. Един монохалоалкил радикал може да има например йодо, бромо, хлоро или флуоро атом. Дихало и полихалоалкил радикалите могат да имат два или повече еднакви халоатома или комбинация от различни хало радикали. “Нисш халоалкил” обхваща радикали, които имат 1-6 въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш халоалкил радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Примерите за халоалкил радикали включват флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, хлорометил, дихпорометил, трихлорометил, пентафлуороетил, хептафлуоропропил, дифлуорохпорометил, дихлорофлуорометил, дифлуороетил, флуоропропил, дихлоро етил и дихлоропропил. “Перфлуороалкил” означава алкил радикали, в които всички водородни атоми са заменени с флуоро атоми. Примерите включват трифлуорометил и пентафлуороетил.
Терминът “хидроксиалкил” обхваща линейни или разклонени алкил радикали, които имат един до около десет въглеродни атома, всеки от които може да бъде заместен с един или повече хидроксилни радикала. Повече предпочитаните хидроксиалкилни радикали са “нисш хидроксиалкил” радикалите, които имат един до шест въглеродни атома и един или повече хидроксил радикала. Примерите за такива радикали включват хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксибутил и хидроксихексил. Дори повече предпочитани са нисш хидроксиалкил радикалите, които имат един до три въглеродни атома.
Терминът “алкокси” обхваща линейни или разклонени оксисъдържащи радикали, всеки от които има алкил участъци с един до около десет въглеродни атома. Повече предпочитани алкокси радикали са “нисш алкокси” радикалите, които имат един до шест въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват метокси, етокси, пропокси, бутокси и трет.-бутокси. Дори повече предпочитани са нисш алкокси радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Алкокси радикали могат да бъдат по-нататък заместени с един или повече халоатома, например флуоро, хлоро или бромо, за да се получат “халоалкокси” радикали. Дори още повече предпочитани са нисш халоалкокси радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват флуорометокси, хлорометокси, трифлуорометокси, трифлуороетокси, флуороетокси и флуоропропокси.
Терминът “арил”, самостоятелно или в комбинация, означава карбоциклична ароматна система, съдържаща един или два пръстена, в която такива пръстени могат да бъдат свързани заедно чрез кондензиране. Терминът “арил” обхваща ароматни радикали, като фенил, нафтил, инденил, тетрахидронафтил и инданил. Повече предпочитан арил е фенилът. Споменатата “арил” група може да има един до три заместители, като нисш алкил, хидроксил, хало, халоалкил, нитро, циано, алкокси и нисш алкиламино.
66160 Bl
Фенил, заместен с -О-СН2-О-, образува арил бензодиоксолил заместител.
Терминът “хетероциклил” обхваща наситени, частично наситени и ненаситени хетероатом-съдьржащи пръстеновидни радикали, където хетероатомите могат да бъдат подбрани от азот, сяра и кислород. Терминът не включва пръстени, съдържащи -О-О-, -О-S- или -S-Sучастьци. Споменатата “хетероциклил” група може да има 1 до 3 заместители, като хидроксил, Вос, хало, халоалкил, циано, нисш алкил, нисш аралкил, оксо, нисш алкокси, амино и нисш алкиламино.
Примерите за наситени хетероциклични радикали включват наситени 3- до 6-членни хетеромоноциклични групи, съдържащи 1 до 4 азотни атома [примерно пиролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиролинил, пиперазинил]; наситена 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 2 кислородни атома и 1 до 3 азотни атома [примерно морфолинил]; наситена 3- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 2 серни атома и 1 до 3 азотни атома [примерно тиазолидинил]. Примерите за частично наситени хетероциклил радикали включват дихидротиенил, дихидропиранил, дихидрофурил и дихидротиазолил.
Примерите за ненаситени хетероцикличени радикали, наричани още “хетероарил” радикали, включват ненаситена 5- до 6-членна хетеромоноциклил група, съдържаща 1 до 4 азотни атома, например пиролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [примерно 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил]; ненаситена 5-до
6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща един кислороден атом, например пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т. н.; ненаситена 5- до 6членна хетеромоноциклична група, съдържаща серен атом, например 2-тиенил, 3-тиенил и т. н.; ненаситена 5- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 2 кислородни атома и 1 до 3 азотни атома, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [примерно 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил]; ненаситена 5- до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща 1 до 3 серни атома и 1 до 3 азотни атома, например тиазолил, тиадиазолил [примерно 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4 тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил].
Терминът обхваща също радикали, където хетероцикличните радикали са кондензирани с арил радикали: ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща един 1 до пет азотни атома, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [примерно тетразоло [1,5-Ь]пиридазинил]; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща 1 до 2 кислородни атома и 1 до 3 азотни атома [примерно бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща 1 до 2 серни атома и 1 до 3 азотни атома [примерно бензотиазолил, бензотиадиазолил]; и наситена, частично ненаситена и ненаситена кондензирана хетероциклична група, съдържаща 1 до 2 кислородни или серни атома [примерно бензофурил, бензотиенил, 2,3-дихидро-бензо[1,4]диоксинил и дихидробензофурил]. Предпочитаните хетероциклични радикали включват пет- до десетчленни кондензирани или некондензирани радикали. Повече предпочитаните примери за хетероарил радикали включват хинолил, изохинолил, имидазолил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Други предпочитани хетероарил радикали са 5- или 6-членен хетероарил, съдържащ един или два хетероатома, подбрани от сяра, азот и кислород, подбрани от тиенил, фурил, пиролил, индазолил, пиразолил, оксазолил, триазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиперидинил и пиразинил.
Особените примери за неазотсъдържащ хетероарил включват пиринил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиенил, и други подобни.
Особените примери за частично наситен и наситен хетероциклил включват пиролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидропиранил, тиазолидинил, дихидротиенил, 2,3-дихидробензо [1,4]диоксанил, индолил, изоиндолил, дихидробензотиенил, дихидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дихидрохинолил, 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолил,
1.2.3.4- тетрахидро-хинолил, 2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3-аза-флуоренил, 5,6,7-трихидро-
1.2.4- триазоло[3,4-а]изохинолил, 3,4-дихидро
66160 Bl
2Н-бензо [1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дихидро-1 Η-1 ламбда’-бензо[д]изотиазол-6ил, дихидропиранил, дихидрофурил и дихидротиазолил и други подобни.
Терминът “сулфонил”, използван самостоятелно или в състава на други термини, като алкилсулфонил, означава съответно двувалентни радикали -SO2-.
Термините “сулфамил”, “аминосулфонил” и “сулфонамидил” означават сулфонил радикал, заместен с амин радикал, за образуване на сулфонамид (-SO2NH2).
Терминът “алкиламиносулфонил” включва “N-алкиламиносулфонил”, където сулфамил радикали са независимо заместени с един или два алкил радикал(а). Повече предпочитани алкиламиносулфонил радикали са “нисш алкиламиносулфонил” радикалите, които имат един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламиносулфонил радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Примерите за такива нисш алкиламиносулфонил радикали включват N-метиламиносулфонил, и Nетиламиносулфонил.
Термините “карбокси” или “карбоксил”, използвани самостоятелно или с други термини, като “карбоксиалкил”, означават -СО2Н.
Терминът “карбонил”, използван самостоятелно или с други термини, като “аминокарбонил”, означава -(С=О)-.
Терминът “аминокарбонил” означава амидна група с формула -C(=O)NH2.
Термините “N-алкиламинокарбонил” и “Ν,Ν-диалкиламинокарбонил” означават аминокарбонил радикали, независимо заместени съответно с един или два алкил радикала. Повече предпочитани са “нисш алкиламинокарбонил”, които имат нисш алкил радикали, присъединени към аминокарбонил радикал, както е описано погоре.
Термините “N-ариламинокарбонил” и “Nалкил-М-ариламинокарбонил” означават аминокарбонил радикали, заместени съответно с един арил радикал или един алкил и един арил радикал.
Терминът “хетероциклилалкиленил” обхваща хетероциклични заместени алкил радикали. Повече предпочитани хетероциклилалкиленил радикали са Е5- или 6-членен хетероарилалкиленил радикалите, които имат алкил участъци с един до шест въглеродни атома и 5- или 6-членен хетероарил радикал. Дори още повече предпочитани са нисш хетероарилалкиленил радикалите, които имат алкил участъци с един до три въглеродни атома. Примерите включват такива радикали като пиридилметил и тиенилметил.
Терминът “аралкил” обхваща арилзаместен алкил радикали. Предпочитани аралкил радикали са “нисш аралкил” радикалите, които имат арил радикали, присъединени към алкил радикали, които имат един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са “фенилалкиленил”, присъединени към алкил участъци с един до три въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват бензил, дифенилметил и фенилетил. Арилът в споменатия аралкил може да бъде допълнително заместен с хало, алкил, алкокси, халоалкил и халоалкокси.
Терминът “алкилтио” обхваща радикали, съдържащи линеен или разклонен алкил радикал с един до десет въглеродни атома, прикрепени към двувалентен серен атом. Дори още повече предпочитани са нисш алкилтио радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Пример за “алкилтио” е метилтио (CH3S-).
Терминът “халоалкилтио” обхваща радикали, съдържащи халоалкил радикал с един до десет въглеродни атома, присъединен към двувалентен серен атом. Дори още повече предпочитани са нисш халоалкилтио радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Пример за “халоалкилтио” е трифлуорометилтио.
Терминът “алкиламино” обхваща “N-алкиламино” и “Ν,Ν-диалкиламино”, където аминогрупи са заместени съответно с един алкил радикал и с два независими алкил радикала. Повече предпочитани алкиламино радикали са “нисш алкиламино” радикалите, които имат един или два алкил радикала с един до шест въглеродни атома, присъединени към азотен атом. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламино радикалите, които имат един до три въглеродни атома. Подходящи алкиламино радикали могат да бъдат моно- или диалкиламино, като N-метиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диетиламино и други подобни.
Терминът “ариламино” означава аминогрупи, които са били заместени с един или два арил радикала, като N-фениламино. Ариламино радикалите могат да бъдат по-нататък заместе
66160 Bl ни в участъка на арил пръстена на радикала.
Терминът “хетероариламино” означава аминогрупи, които са били заместени с един или два хетероарил радикала, като N-тиениламино. “Хетероариламино” радикалите могат да бъдат по-нататък заместени в участъка на хетероарил пръстена на радикала.
Терминът “аралкиламино” означава аминогрупи, които са били заместени с един или два аралкил радикала. Повече предпочитани са фенил-С^Сз-алкиламино радикалите, като Nбензиламино. Аралкиламино радикалите могат да бъдат по-нататък заместени в участъка на арил пръстена.
Термините “N-алкил-М-ариламино” и “Nаралкил-М-алкиламино” означават аминогрупи, които са били заместени съответно с един аралкил и един алкил радикал или с един арил и един алкил радикал в една аминогрупа.
Терминът “аминоалкил” обхваща линейни или разклонени алкил радикали, които имат един до около десет въглеродни атома, всеки един от които може да бъде заместен с един или повече амино радикала. Повече предпочитани аминоалкил радикали са “нисш аминоалкил” радикалите, които имат един до шест въглеродни атома и един или повече амино радикала. Примерите за такива радикали включват аминометил, аминоетил, аминопропил, аминобутил и аминохексил. Дори още повече предпочитани са нисш аминоалкил радикалите, които имат един до три въглеродни атома.
Терминът “алкиламиноалкил” обхваща алкил радикали, заместени с алкиламино радикали. Повече предпочитани алкиламиноалкил радикали са “нисш алкиламиноалкил” радикалите, които имат алкил радикали с един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламиноалкил радикалите, които имат алкил радикали с един до три въглеродни атома. Подходящи алкиламиноалкил радикали могат да бъдат моно- или диалкил заместените, като Nметиламинометил, Ν,Ν-диметиламиноетил, Ν,Νдиетиламинометил и други подобни.
Терминът “алкиламиноалкокси” обхваща алкокси радикали, заместени с алкиламино радикали. Повече предпочитани алкиламиноалкокси радикали са “нисш алкиламиноалкокси” радикалите, които имат алкокси радикали с един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламиноалкокси радикалите, които имат алкил радикали с един до три въглеродни атома. Подходящи алкиламиноалкокси радикали могат да бъдат моно- или диалкил заместените, като N-метиламиноетокси, Ν,Ν-диметиламиноетокси, Ν,Ν-диетиламиноетокси и други подобни.
Терминът “алкиламиноалкоксиалкокси” обхваща алкокси радикали, заместени с алкиламиноалкокси радикали. Повече предпочитани алкиламиноалкоксиалкокси радикали са “нисш алкиламиноалкоксиалкокси” радикалите, които имат алкокси радикали с един до шест въглеродни атома. Дори още повече предпочитани са нисш алкиламиноалкоксиалкокси радикалите, които имат алкил радикали с един до три въглеродни атома. Подходящи алкиламиноалкоксиалкокси радикали могат да бъдат моно- или диалкил заместените, като N-метиламиноетоксиетокси, Ν,Ν-диметиламиноетоксиетокси, Ν,Ν-диетиламинометоксиметокси и други подобни.
Терминът “карбоксиалкил” обхваща линейни или разклонени алкил радикали, които имат един до около десет въглеродни атома, всеки от които може да бъде заместен с един или повече карбокси радикала. Повече предпочитани карбоксиалкил радикали са “нисш карбоксиалкил” радикалите, които имат един до шест въглеродни атома и един карбокси радикал. Примерите за такива радикали включват карбоксиметил, карбоксипропил и други подобни. Дори още повече предпочитани са нисш карбоксиалкил радикалите, които имат една до три СН2 групи.
Терминът “халосулфонил” обхваща сулфонил радикали, заместени с халогенен радикал. Примерите за такива халосулфонил радикали включват хлоросулфонил и флуоросулфонил.
Терминът “арилтио” обхваща арил радикали с шест до десет въглеродни атома, присъединени към двувалентен серен атом. Пример за “арилтио” е фенилтио.
Терминът “аралкилтио” обхваща аралкил радикали, присъединени към двувалентен серен атом, както е описано по-горе. Повече предпочитани са фенил-С]-С3-алкилтио радикалите. Пример за “аралкилтио” е бензилтио.
Терминът “арилокси” обхваща по избор заместен арил радикали, както е дефинирано погоре, присъединен към един кислороден атом. Примерите за такива радикали включват
66160 Bl фенокси.
Терминът “аралкокси” обхваща оксисъдьржащи аралкил радикали, присъединени през един кислороден атом към други радикали. Повече предпочитани аралкокси радикали са “нисш аралкокси” радикалите, които имат по избор заместен фенил радикали, присъединени към нисш алкокси радикал, както е описано по-горе.
Терминът “хетероарилокси” обхваща по избор заместени хетероарил радикали, присъединени към един кислороден атом, както е дефинирано по-горе.
Терминът “хетероарилалкокси” обхваща оксисъдържащи хетероарилалкил радикали, присъединени през един кислороден атом към други радикали. Повече предпочитани хетероарилалкокси радикали са “нисш хетероарилалкокси” радикалите, които имат по избор заместени хетероарил радикали, присъединени към нисш алкокси радикал, както е описано по-горе.
Терминът “циклоалкил” включва наситена карбоциклична групи. Предпочитаните циклоалкил групи включват С3-С6 пръстени. Повече предпочитаните съединения включват циклопентил, циклопропил и циклохексил.
Терминът “циклоалкенил” включва карбоциклични групи, които имат един или повече двойни връзки въглерод-въглерод, включително “циклоалкилдиенил” съединенията. Предпочитаните циклоалкенил групи включват С3-С6 пръстени. Повече предпочитаните съединения включват например циклопентенил, циклопентадиенил, циклохексенил и циклохептадиенил.
Терминът “съдържащ” означава да бъде с отворен край, включвайки посочения компонент, но без да се изключват другите елементи.
Фразата “Формула I-ХИ” включва подформули като II’.
Съединенията съгласно изобретението се отличават с кинази инхибиторна активност, каквато е KDR инхибиторната активност.
Настоящото изобретение включва също използването на съединение от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол в произвеждането на медикамент за лечението на остро или хронично ангиогенеза-медиирано болестно състояние, включително описаните преди. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни при произвеждането на противораков медикамент. Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни също за произвеждането на медикамент за смекчаване или предпазване от заболявания чрез инхибиране на KDR.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формули I-XII заедно с поне един фармацевтично приемлив носител, помощно вещество или разредител.
Настоящото изобретение също съдържа метод за лечение на свързани с ангиогенезата смущения при субекти, които имат такива разстройства или са податливи към тях, чрез метод включващ лечение с терапевтично ефективно количество от съединение с формула I
в която всяко А1 и А3 е независимо С, СН ηπηΝ;
пръстен А е подбран от
a) 5- или 6-членен частично наситен хетероциклил,
b) 5- или 6-членен хетероарил,
c) 9-, 10- или 11-членен кондензиран частично наситен хетероциклил,
d) 9-, 10- или 11-членен кондензиран хетероарил,
e) нафтил, и
f) 4-, 5- или 6-членен циклоалкенил;
Хе
Z
Z е кислород или сяра;
66160 Bl
Y е подбрано от
R5
I
II (О)р ,
R5 R5 xN'S'RL ''R''N'SX II II (О)р (О)р
I
в която р е 0 до 2;
Ra и Rb са заместители, независимо подбрани от Н, хало, циано, -NHR6 и См-алкил, заместен с R2, или Ra и Rb заедно образуват С3-С6 циклоалкил;
Rz е подбрано от С2-С6-алкиленил, където една от СН2 групите може да бъде заменена с един кислороден атом или едно -NH;
една от СН2 групите може да бъде заместена с един или два радикала, подбрани от хало, циано, -NHR6 и С -алкил, заместен с R2;
Rd е циклоалкил;
R е подбрано от
a) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил,
b) заместен арил, и
c) заместен или незаместен кондензиран 9-14-членен двуцикличен или трицикличен хетероциклил; заместеното R е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, 5θ
-NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен 5-
6-членен хетероциклил, по избор заместен фенил, нитро, алкиламиноалкоксиалкокси, циано, алкиламиноалкокси, нисш алкил, заместен с R2, нисш алкенил, заместен с R2, и нисш алкинил, заместен с R2;
R1 е подбрано от
a) заместен или незаместен 6-10-членен арил,
b) заместен или незаместен 5-6-членен хетероциклил,
c) заместен или незаместен 9-14-членен бицикличен или трицикличен хетероциклил,
d) циклоалкил, и
e) циклоалкенил, заместеното R1 е заместено с един или повече заместители, независимо подбрани от хало, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Cj-C4 алкиленил R14), -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен 5-
6-членен хетероциклил, по избор заместен фе
66160 Bl нил, халосулфонил, циано, алкиламиноалкокси, алкиламиноалкоксиалкокси, нитро, нисш алкил, заместен с R2, нисш алкенил, заместен с R2, и нисш алкинил, заместен с R2;
R2 е един или повече заместители, независимо подбрани от Н, хало, -OR3, оксо, -SR3, -CO2R3, -COR3,-CONR3R3, -NR3R3, -so2nr3r3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, циклоалкил, по избор заместен фенилалкиленил, по избор заместен 5-6-членен хетероциклил, по избор заместен хетероарилалкиленил, по избор заместен фенил, нисш алкил, циано, нисш хидроксиалкил, нисш карбоксиалкил, нитро, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкил и нисш халоалкил;
R3 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил, хетероциклил, С3-С6-циклоалкил, фенилалкил, хетероциклилалкил, С]-С6 циклоалкилалкил и нисш халоалкил;
R4 е подбрано от директна връзка, С24-алкиленил, С^-алкениленил и С24-алкиниленил, където една от СН2 групите може да бъде заместена с един кислороден атом или едно -NH-, където R4 е по избор заместен с хидрокси;
R5 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил и нисш аралкил;
R5 е подбрано от Н, нисш алкил, фенил и нисш аралкил;
R6 е подбрано от Н или С16-алкил;
и R14 е подбрано от Н, фенил, 5-6-членен хетероциклил и С3-С6 циклоалкил;
и техни фармацевтично приемливи производни;
при условие, че А не е нафтил, когато X е -C(O)NH- и когато R1 е фенил, когато Y е -NCH2и когато R е 4-пиридил; и още при условие, че R не е незаместен 2-тиенил, 2-пиридил или 3-пиридил когато Y е -NHCH2-.
Комбинации
Същевременно с това, че съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани като единствения активен фармацевтичен агент, те могат също да се използват в комбинации с едно или повече съединения съгласно изобретението или с други агенти. Когато се прилагат като комбинация, терапевтичните агенти могат да бъдат формулирани като отделни състави, които се прилагат по едно и също време или последователно в различно време, или терапевтичните агенти могат да бъдат давани като единствен състав.
Фразата “ко-терапия” (или “комбинирана терапия”), при дефиниране на използване на съединение съгласно настоящото изобретение и друг фармацевтичен агент, е предназначена да обхване прилагането на всеки агент по последователен начин в режим, който ще осигури благоприятен ефект от лекарствената комбинация, и освен това е предназначена да обхване комбинираното прилагане на тези агенти по действително едновременен начин, като например в единствена капсула, имаща фиксирано съотношение на тези активни агенти, или в няколко отделни капсули за всеки агент.
По-специално прилагането на съединения съгласно настоящото изобретение може да бъде в съчетание с допълнителни терапии, известни на тези, които са запознати с въпросите на превенцията или лечението на неоплазия, като например с облъчване или с цитостатични или цитотоксични агенти.
Ако са формулирани като фиксирана доза, такива комбинирани продукти използват съединенията от изобретението в рамките на възприетата дозировка. Съединения с формула I могат също така да бъдат прилагани последователно с известни противоракови или цитотоксични агенти, когато комбинирането е неподходящо. Изобретението няма ограничения по отношение на последователността на прилагане: съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани или преди, или същевременно със, или сред прилагането на известен противораков или цитотоксичен агент.
Понастоящем стандартното лечение на първични тумори се състои от хирургическо отстраняване, последвано или от облъчване, или от IV приложена хемотерапия. Типичният хемотерапевтичен режим се състои или от DNA алкилиращи агенти, DNA вмъкващи агенти, CDK инхибитори или микротубулни отрови. Използваните хемотерапевтични дози са точно под максималната допустима доза и следователно дължащите се на граничната дозировка токсичност типично включва гадене, повръщане, диария, падане на косата, неутропения и други подобни.
Съществуват голям брой антинеопластични агенти, достъпни на пазара, в процес на клинично оценяване и на предклинично разработ
66160 Bl вале, които да се подберат за лечение на неоплазия чрез комбинирана лекарствена хемотерапия. Такива антинеопластични агенти попадат в няколко главни категории, а именно: антибиотиков тип агенти, алкилиращи агенти, антиметаболитни агенти, хормонални агенти, имунологични агенти, интерферонен тип агенти и категорията на разни други агенти.
Първо семейство от антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединения съгласно настоящото изобретение, се състои от антиметаболитен тип / тиамидилат синтаз инхибиторни антинеопластични агенти. Подходящи антиметаболитни антинеопластични агенти могат да бъдат избрани, без да се ограничават до нея, от групата, състояща се от S-FU-фибриноген, акантифолиева киселина, аминотиадиазол, Бреквинар натрий, кармофур, Ciba-Geigy CGP-30694, циклопентил цитосин, циторабин фосфат стеарат, цитарабинови конюгати, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагванин, дидеоксицитидин, дидеоксигваносин, дидокс, Yoshitomi DMDC, доксифлуридин, Wellcome EHNA, Merck & Co. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5флуороурацил, Ь1-(2’-фуранидил)-5-флуороурацил, Daiichi Seiyaku FO-152, изопропил пиролизин, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, метобензаприм, метотрексат, Wellcome MZPES, норспермидин, NCI NSC-127716, NCI NSC264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, тиогванин, тиазофурин, Erbamont TIP, триметрексат, инхибитори на тирозин киназа, Taiho LIFT и урицитин.
Второ семейство от антинеопластични агент, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединения съгласно настоящото изобретение, се състои от алкилиращ тип антинеопластични агенти. Подходящи алкилиращ тип антинеопластични агенти могат да бъдат подбрани, без да се ограничават до нея, от групата, състояща се от Shionogi 254-S, алдо-фосфамидови аналози, алтретамин, анаксирон, Boehringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцил, будотитан, Wakunaga СА-102, карбоплатин, кармустин, Chinoin-139, Chinoin-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, American Cyanamid CL286558, Sanofi CY-233, циплатат, DegussaD-19
384, Sumimoto DACHP(Myr)2, дифенилспиромустин, диплатинов цитостатик, Erba дистамицинови производни, Chugai DWA-2114R, ITI Е09, елмустин, Erbamont FCE-24517, естрамустин фосфат натрий, фотемустин, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, хепсулфам, ифосфамид, ипроплатин, ломустин, мафосфамин, митолактол, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, оксалиплатин, Upjohn PCNU, преднимустин, Proter PTT-119, ранимустин, семустин, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, спиромустин, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол.
Трето семейство от антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединения съгласно настоящото изобретение, се състои от антибиотиков тип антинеопластични агенти. Подходящи антибиотиков тип антинеопластични агенти могат да бъдат подбрани, без да се ограничават до нея, от групата, състояща се от Taiho 4181-А, акларубицин, актиномицин D, актинопланон, Erbamont ADR456, аероплисининови производни, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda анисомицини, антрациклин, азиномицин-А, бисукаберин, Bristol-Myers BL-6859, BristolMyers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY27557, Bristol-Myers BHY-28438, блеомицин сулфат, бриостатин-l, Taiho C-1027, калихемицин, хромоксимицин, дактиномицин, даунорубицин, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC79, Kyowa Hakko DC-88A-Kyowa Hakko DC89Al, Kyowa Hakko DC92-B, дитрисарубицин B, Shionogi DOB-41, доксорубицин, доксорубицинфибриноген, елсамицин-А, епирубицин, ербстатин, есорубицин, есперамицин-А1, есперамицинAlb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, фостреицин, Fujisawa FR-900482, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, хербимицин, идарубицин, илудинс, казусамицин, кесариродинс, Kyowa Hakko КМ-5539- Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LLD49194, Meiji Seika ME 2303, меногарил, митомицин, митоксантрон, SmithKline M-TAG, неоенактин, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин,
66160 Bl пирарубицин, поротрамицин, пиринданицин А, Tobishi RA-Ι, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, сорангицин-А, спарсомицин, SS Pharmaceutical SS21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, стифимицин B, Taiho 4181-2, талисомицин, Takeda TAN-868А, терпентецин, тразин, трикрозарин A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 и зорубицин.
Четвърто семейство от антинеопластични агенти, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединения съгласно настоящото изобретение, се състои от семейството разни антинеопластични агенти, включващо тубулин взаимодействащи агенти, топоизомераза II инхибитори, топоизомераза I инхибитори и хормонални агенти, подбрани, без да се ограничават до нея, от групата, състояща се от а-каротен, а-дифлуорометил-аргинин, ацитретин, Biotec AD-5, Kyorin АНС-52, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон АЗ, антинеопластон А5, антинеопластон AS2-1, Henkel APD, афидиколин глисинат, аспарагиназа, Avarol, бацхарин, батрацилин, бенфлурон, бензотрипт, Ipsen-Beaufour BIM-23015, бисантрен, BristolMyers BMY-40481, Vestar boron-10, бромофосфамид, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, карацемид, карметизил хидрохлорид, Ajinomoto CDAF, хлорсулфахиноксалон, Chemes СНХ-2053, Chemex СНХ-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, кланфенур, клавириденон, ICH съединение 1259, ICN съединение 4711, Контракан, Yakult Honsha CPT-I1, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабин, цитоцитин, Merz D-609, DABIS малеат, дакарбазин, дателиптиниум, дидемнин-В, дихематопорфирин етер, дихидроленперон, диналин, дистимицин, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, доцетаксел елипрабин, елиптинов ацетат, Tsumura ЕРМТС, епотилоните, ерготамин, етопосид, етретинат, фенретинид, Fujisawa FR-57704, галиев нитрат, генквадафин, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, грифолан NMF5N, хексадецилфосфохлорид, Green Cross HO221, хомохарингтонин, хидроксиуреа, BTGICRF187, илмофосин, изоглутамин, изотретиноин,
Otsuka Л-36, Ramot К-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, левкорегулин, лонидамин, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY186641, NCI (US) MAP, марицин, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, мербарон, мероцианин производни, метиланилиноакридин, Molecular Genetics MGI-136, минактивин, митонафид, нитокуидон мопидамол, мотретинид, Zenyaku Kogyo MST-16, №(ретинол)амино киселини, Nisshin Flour Milling N-021, М-ацилатирани-дехидроаланини, нафазатром, Taisho NCU-190, производно на нокодазол, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC604782, NCI NSC-95580, окреотид, Ono ΟΝΟΙ 12, окуизаноцин, Akzo Org-10172, паклитаксел, панкратистатин, пазелиптин, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, WarnerLambert PD-131141, Pierre F abre PE-1001, ICRT пептид D, пироксантрон, полихематопорфирин, полипреинова киселина, Ефамол порфирин, пробиман, прокарбазин, проглумид, Ивитрон протийз нексин I, Tobishi RA-700, лазоксан, Sapporo Breweries RBS, рестриктин-Р, ретелиптин, ретинова киселина, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, спатол, спироциклопропан производни, спирогерманий, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, стриполдинон, Стиполдинон, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, супероксид дисмутаза, Toyama T506, Toyama T-680, таксол, Teijin TEI-0303, тенипосид, талибластин, Eastman Kodak TJB-29, токотреинол, топотекан, Топостин, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCH-1028, украин, Eastman Kodak USB-006, винбластин сулфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, уитанолиди и Yamanouchi YM-534.
Алтернативно настоящите съединения могат също да се използват в ко-терапия с други антинеопластични агенти, като ацеманан, акларубицин, алдеслевкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, амифос-тин, аминолевулинова киселина, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, ANCER, ансестим, ARGLABIN, арсениев триоксид, ВАМ 002 (Novelos), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолевкин, цетрореликс, кладрибин, клотри
66160 Bl мазол, цитарабин окфосфат, DA 3030 (Dong-A), даклизумаб, денилевкин дифтритокс, деслорелин, декс-разоксан, дилазеп, доцетаксел, докосанол, доксеркалциферол, доксиф-луридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, флуороурацил, HIT диклофенак, интерферон алфа, даунорубацин, доксорубацин, третиноин, еделфосин, едреколомаб, ефлорнитин, емитефур, епирубицин, епоетин бета, етопосид фосфат, екземестан, ексисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабин фосфат, форместан, фотемустин, галиев нитрат, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, гимерацил/отерацил/ тегафур комбинация, гликопин, госерелин, хептаплатин, човешки хорион гонадотропин, човешки ембрионален алфа фетопротеин, ибандронова киселина, идарубицин, (имикуимод, интерферон алфа, интерферон алфа - естествен, интерферон алфа-2, интерферон алфа-2а, интерферон алфа-2Ь, интерферон алфа-Nl, интерферон алфа-пЗ, интерферон алфакон-1, интерферон alpha - естествен, интерферон бета, интерферон бета-1а, интерферон бета-lb, интерферон гама, естествен интерферон гама-1а, интерферон гама-lb, интерлевкин-1 бета, йобенгван, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, LC 9018 (Yakult), лефлумонид, ленограстим, лентинан сулфат, летрозол, левкоцит алфа интерферон, лепропелин, левамизол + флуороурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, масопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримустин, несъответстващи двойно-нишковидни RNA, митогвазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, нов еритропоезастимулиращ протеин, NSC 631570 октреотид, опрелвекин, осатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидронова киселина, пегаспаргас, пегинтерферон алфа-2Ь, пентосан полисулфид натрий, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, заешки антитимоцит поликлонални антитела, полиетилен гликол интерферон алфа-2а, порфимер натрий, ралоксифен, ралтитрексед, расбурикас, рениум Re 186 етидронат, RII ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самарий (153 Sm) лексидронам, сарграмостим, сизофирин, собузоксан, сонермин, стронций-89 хлорид, сурамин, тасонермин, тазоротен, тегафур, темопорфин, темосоломид, тенипосид, тетрахлородекаоксид, талидомид, ти малфа-ин, тиротропин алфа, топотекан, торемифен, тоситумомаб-йод 131, трастузумаб, треосулфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипто-релин, тумур некрозен фактор алфа натурален, убенимекс, ваксина против рак на пикочния мехур, ваксина на Haruyama, лисат ваксина против меланома, валрубицин, вертепрофин, винорелбин, VIRULIZIN, зиностатин стималамер или золедронова киселина; абареликс; АЕ 941 (Aeterna), амтоамустин, антисенс олигонуклеотид, bcl-2 (Genta), АРС 8015 (Dendreon), цетуксимаб, децитабин, дексминоглутетимид, диазикуон, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), енилурацил, етанидазол, фенритинид, филграстим SD01 (Amgen), фулвестрант, галоцитабин, гастрин 17 имуноген, HLA-B7 генна терапия (Vical), фактор стимулиращ гранулоцит микрофаг колония, хистамин дихидрохлорид, ибитумомаб тиоксетан, иломастат, IM 862 (Cytran), интерлевкин-2, ипроксифен, LDI 200 (Milkhaus), лиридистим, линтузимаб, СА 125 MAb (Biomira), рак МАЬ (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 и Fc MAb (Medarex), идиотипичен 105AD7 MAb (CRC Technology), идиотипичен CEA MAb (Trilex), LYM-1-йод 131 MAb (Techniclone), полиморфен епителен муцинитрий 90 МАЬ (Antisoma), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиниум, MX 6 (Galderma), неларабин, нолатрексед, Р 30 протеин, пегвистомант, пеметраксед, порфиромицин, приномастат, RL 0903 (Shire), рубитекан, сатраплатин, натриев фенилацетат, спарфосиева киселина, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), ТА 077 (Tanabe), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоетин, тин етил етипурпурин, тирапазамин, ракова ваксина (Biomira), меланомова ваксина (New York University), меланомова ваксина (Sloan Kettering Institute), меланомова онколисат ваксина (New York Medical College), ваксина срещу вирусни меланомно клетъчни лисата (Royal Newcastle Hospital) или валспордан.
Алтернативно настоящите съединения могат да бъдат използвани също в ко-терация с други антинеопластични агенти, като инхибитори на други кинази, включително р38 инхибитори и CDK инхибитори, TNF инхибитори, металоматрикс протийз инхибитори (ММР), СОХ-2 инхибитори, включително целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб и еторикоксиб, SOD
66160 Bl мимикс на NSAID или аубетаз инхибитори.
Настоящото изобретение включва процеси за получаване на съединение с формули I-XII.
В семейството на съединенията с формула I-XII са включени и техни фармацевтично приемливи соли. Терминът “фармацевтично приемливи соли” обхваща солите, използвани обикновено за образуване на соли на алкални метали и за образуване на добавъчни соли на свободни киселини и свободни основи. Естеството на солта не е от критично значение, при условие, че тя е фармацевтично приемлива. Подходящи фармацевтично приемливи киселинни добавъчни соли на съединения с формула I-XII могат да бъдат получени от неорганична киселина или от органична киселина. Примери за такива неорганични киселини са солна, бромоводородна, йодоводородна, азотна, въглеродна, сярна и фосфорна киселина. Подходящи органични киселини могат да бъдат подбрани от алифатния, циклоалифатния, ароматния, арилалифатния, хетероцикличния, карбоксилния и серния клас на органичните киселини, примери за които са мравчена, оцетна, адипинова, маслена, пропионова, янтарна, гликолова, глюконова, млечна, ябълчена, винена, лимонена, аскорбинова, глюкоронова, малеинова, фумарова, пирогроздена, аспартинова, глутаминова, бензолова, антранилна, месилова, 4хидроксибензоена, фенилоцетна, бадемена, ембоена (памоена), метансярна, етансярна, етанпиросярна, бензенсярна, пантотенова, 2хидроксиетансярна, толуенсярна, сулфанилова, циклохексиламиносярна, камфорова, камфоровосярна, диглюконова, циклопентанпропионова, додецилсярна, глюкохептаноева, глуцерофосфорна, хептаноена, хексаноена, 2-хидроксиетансярна, никотинова, 2-нафталенсярна, оксалова, палмитинова, пектинова, пероксидсярна, 2фенилпропеинова, пикринова, пивалинова пропионова, янтарна, винена, тиоцианова, месилова, ундекандеинова, стеаринова, алгинова, р-хидроксибутанова, салицилова, галактарова и галактуронова киселина. Подходящите фармацевтично приемливи основни добавъчни соли на съединения с формула I-XII включват метални соли, като например соли, получени от алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк, или соли, получени от органични основи, вклю чително първични, вторични и третични амини, заместени амини, включително циклични амини, като кофеин, аргинин, диетиламин, N-етил пиперидин, аистидин, глукамин, изопропиламин, лидин, морфолин, N-етил морфолин, пиперазин, пиперидин. триетиламин, триметиламин. Всички тези соли могат да бъдат получени чрез конвенционални средства от съответстващото съединение съгласно изобретението, посредством реакция примерно на подходящата киселина или основа със съединение с формула I-XII.
Освен това основните азотсъдържащи групи могат да бъдат учетворени с такива агенти като нисш алкил халогениди, примерно метил, етил, пропил и бутил хлорид, бромиди и йод иди; диалкални сулфати като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати, халогениди с дълга верига като децил, лаурил, миристрил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди, аралкил халогениди като бензил и фенетил бромиди и други. По този начин се получават продукти, които са разтворими във вода или масло или се подават на диспергиране.
Примерите за киселини, които могат да се използват за образуването на фармацевтично приемливи киселинни добавъчни соли, включват такива неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и такива неорганични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, янтарна киселина и лимонена киселина. Други примери включват соли на алкални метали или алкалоземни метали, като натрий, калий, калций или магнезий, или на органични основи. Предпочитаните соли включват хидрохлорид, фосфат и едисилат.
Допълнителни примери за такива соли могат да бъдат намерени в Berge et al., J. Pharm. Sci, 66, 1 (1977).
Общи синтезни процедури
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат синтезирани в съответствие със следните процедури от схеми 1-48, в които заместителите са както е дефинирано по-горе за формули I-XII, освен където е отбелязано друго.
66160 Bl
Схема 1
νη2 1. воса0 0 'ΎϊΑ
2. NaOH 4NH--Boc 2
1 EDC NH,
, I1
1. TFA
Ч---
NaCNBH3
Циклични амиди могат да бъдат получени по метода, изобразен на Схема 1. Аминогрупата на съединение 1 (където R° е алкил, арил и други подобни) се протектира, примерно с Вос анхидрид, след което следва третиране за отстраняване на естера, примерно с основа, при което се получава протектираната амин-несъдържаща киселина 2. Като алтернатива могат да бъдат използвани други амино протестиращи групи, известни на специалистите. Заместените амини се куплират със свободна киселина, примерно с EDC, при което се получава протектираният амин/амид 3. Протектираната амин част се депротектира, примерно с киселина, и се подлага на едностъпково редукционно алкилиране с карбонил-съдържащи съединения (където R’ е Н, хало, циано, -NHR6 и См алкил), при което се образуват 1-амидо-2-заместено амино-съединение 4. За предпочитане аминирането е в алкохол, примерно МеОН, EtOH или пропанол, и при температура в приблизителни граници 0-50°С, примерно при стайна температура (СТ). Алдехиди или кетони са предпочитаните карбонил-съдър жащи съединения. Алтернативни карбонил-съдържащи съединения са например бисулфитните адукти или полуацетали, ацетали, полукетали или кетали на съединения с алкохоли, например нисш хидроксиалкил съединения; или тиоацетали или тиокетали на съединения с меркаптани, например нисш алкилтио съединения. Редуциращото алкилиране за предпочитане се провежда с хидрогениране в присъствието на катализатор, примерно платина или по-специално паладий, който за предпочитане е свързан към носещ материал, като например въглерод, или катализатор от тежък метал, примерно Реней никел, при нормално налягане или при налягане от 0,1 до 10 мегапаскала (МРа), или с редукция посредством комплексни хидриди, примерно борохидриди, и по-специално цианоборохидриди на алкални метали, примерно натриев цианоборохидрид, в присъствието на подходяща киселина, за предпочитане сравнително слаби киселини, като нисш алкил карбоксилни киселини, по-специално оцетна киселина, или сярна киселина, примерно р-толуенсярна
66160 Bl киселина; в обичайни разтворители, например алкохоли, каквито са МеОН или EtOH, или етери, например циклични етери, като THF, в присъствието или в отсъствието на вода.
Схема 2
r‘-r4-nh2
-»EDC
Като алтернатива съединения 4 могат да бъдат получени от смесен състав киселина/ амини 5, както е показано на Схема 2. Заместените амини се куплират със състава киселина/амини 5, като например чрез куплиращ реагент, примерно EDC, за да се образува см? сеният състав амин/амид 6. Заместените карбс нилни съединения, като кисели халогениди, анхидриди, карбоксилни киселини, естери, кетони, алдехиди и други подобни, се прибавят към смесения състав амин/амид 6 и след последващата редукция се получават заместен амип 'заместен амин съединения 4.
Схема 3
б
66160 Bl
Имино съединения 7 могат да бъдат образувани от смесен състав амин/амиди 6, пример но чрез реагиране със заместено карбонилно съединение.
Схема 4
Ν·ΒΗ(
Заместени циклични карбоксамиди могат да бъдат получени от съответните имино аналози чрез процеса, изобразен на Схема 4. Третирането на имино съединение 7 с редуциращ агент дава съединение 4. Реагентите, които могат да се из- ползват за добавяне на водород към имин двойна връзка, включват боран в THF, LiAlH4, NaBH4, натрий в EtOH и водород в присъствието на катализатор и други.
Схема 5
о
Заместени карбоксамиди 4 могат да бъдат получени от съответните хало аналози 8 чрез процеса, изобразен на Схема 5. Заместените аминокиселини 9 се получават от съответните хлоро съединения 8, примерно чрез реагиране с амин при подходяща температура, например около 80°С. Киселината 9 се куплира с амин, за предпочитане в присъствието на куплираиц агент; примерно EDC, при което се образува съответният амид 4.
Процесът на аминиране може да се проведе като Улманов тип реакция с използване на меден катализатор, като например съединение на мед [0] или мед [1], каквито са меден [1] оксид, меден [1] бромид или меден [1] йодид в присъствието на подходяща основа (като метален карбонат, например К2СО3), която да неутрализира получената при реакцията киселина. Тази реакция е разгледана в Houben-Weyl “Methoden der Organischen Chemie”, Band 11/1,
66160 Bl
c. 32-33, 1958, в Organic Reactions, 14, c. 19-24, 1965, и от J. Lindley (1984) в Tetrahedron, 40, c. 1433-1456. Количеството на катализатора обикновено е в границите от 1 до 20 mol %. Реакцията се провежда в инертен, апротонен разтворител, 5 като етер (например диметоксиетан или диоксан) или амид (например диметилформамид или Nметилпиролидон), в инертна атмосфера в температурен диапазон 60-180°С.
Един алтернативен процес на аминиране 10 включва използване на елемент от Група VIII, където металното ядро на катализатора трябва да е нулевовалентен преходен метал, като например паладий или никел, които притежават способността да бъдат подложени на окислително добавя- 15 не към връзката арил-халоген. Състоянието на нулева валентност на метала може да бъде създадена в situ от състоянието М [II]. Катализаторните комплекси могат да включват хелатни лиганди, като например алкил, арил или хетеро- 20 арил производни на фосфини или бифосфини, имини или арсини. Предпочитаните катализатори съдържат паладий или никел. Примерите за такива катализатори включват паладий [II] хлорид, паладий [И] ацетат, тетракис (трифенил-фосфин) 25 паладий [0] и никел [II] ацетилацетонат. Металният катализатор обикновено е в диапазона от 0,1 до 10 mol %. Хелатните лиганди могат да бъдат или монодентат, както в случая за примера с триалкилфосфини, като например трибутилфосфин, 30 триарилфосфини, като три-(орто-толил) фосфин, и трихетероарил фосфини, като три-2-фурилфосфин; или те могат да бъдат бидентат, както в слуСхема 6 чая за 2,2'-bis (дифенилфосфино)-1,1 'бинафтил, 1,2-bis (дифенилфосфино) етан, 1,1'-bis (дифенилфосфино) фероцен, и 1-(N,N-диметиламино)- 1 '-(дициклохексилфосфино) бифенил. Поддържащият лиганд може да бъде включен в състава на металния център под формата на метален комплекс, преди да бъде добавен към реакционната смес, или може да бъде добавен към реакционната смес като отделно съединение. Поддържащият лиганд обикновено присъства в диапазона от 0,01 до 20 mol %. Често е необходимо към реакционната смес да се добави подходяща основа, като триалкиламин (например DIEA или 1,5-диазабицикло [5,4,0]удек-5-ин), алкоксид на алкален метал от Група I (например калиев трет.-бутоксид) или карбонат (например цезиев карбонат) или калиев фосфат. Обикновено реакцията се извършва в инертен апротонен разтворител, като етер (например диметоксиетан или диоксан) или амид (например DMF или N-метилпиролидон), в инертна атмосфера, в температурен диапазон 60-180°С.
За предпочитане аминирането се извършва в инертен апротонен, за предпочитане безводен разтворител или разтворителна смес, например в амид на карбоксилна киселина, примерно DMF или диметилацетамид, цикличен етер, например THF или диоксан, или нитрил, например CH3CN, или в смес от изброените, при подходяща температура, например в температурен диапазон от около 40°С до около 180°С, и, ако е необходимо, в атмосфера на инертен газ, например азотна или аргонова атмосфера.
о
EDC h2n—r4r'
Ο
66160 Bl
Заместени карбоксамиди 4 могат да бъдат получени от съответстващите хало аналози 8 чрез процеса, изобразен на Схема 6. Хлоро киселината 8 се куплира с амин, за предпочитане в присъствието на куплиращ агент, примерно 5 EDC, при което се образува съответният хлоро амид 10. Заместени амино-амиди 4 се получават от съответните хлоро съединения 10, примерно реагират с амин при подходяща температура, примерно около 80°С. Реакцията на аминиране може да се проведе в присъствието на подходящ катализатор, примерно паладиев катализатор в присъствието на апротонна основа, примерно натриев t-бутоксид или цезиев карбонат, или никелов катализатор, или меден катализатор.
Схема 7
r-rz-nh2
Заместени карбоксамиди 4 могат да бъдат з 5 получени от съответните бромо/хлоро аналози 11 чрез процеса, изобразен на Схема 7. Бромо/хлоро киселината 11 се куплира с амин, за предпочитане в присъствието на куплиращ агент, примерно EDC, при което се образува съответният бромо 40 заместен амид 12. След Сузуки куплиране с бромо амида 12 и подходящи борни киселини се образува заместеният амид 10. Заместени амино-амиди 4 се получават от съответните хлоро съединения 10, както е описано на Схема 6.
66160 Bl
Схема 8
1. Protection Λ] Λ
2. NaOH 14 NH—Boc
БОС
R1—NH,
Заместени тиофени 16 могат да бъдат получени чрез метода от Схема 8. Свободната аминогрупа на естер на З-амино-2-тиофен-карбоксилна киселина 13 може да бъде протектиран, примерно чрез добавяне на Вос2О в подходящ разтворител, примерно CH^Clj и DMAP. Естерът се отстранява, примерно с основа, при което се образува свободната киселина 14. Тиофен амидът 15 се образува от киселината 14, примерно чрез куплиране със заместен амин в присъствието на DIEA, EDC и HOBt. 2-протектиран-амино-тиофен амид 15 се депротектира, примерно с 25 % TFA/CH2C12. Свободният амин се 25 алкилира, примерно със заместен карбоксалдехид или подобно активно карбонилно съединение, в присъствието на редуциращ агент NaCNBH3 и подобни, при което се образуват съединения 16.
Схема 9
66160 Bl котинамидът 18. Никотинамидът 18 се подлага на редуциращо алкилиране, примерно с 4-пиридинкарбоксалдехид и NaBH(OAc)3, при което се получават 2-заместен амино-пиридил карбоксамиди 19.
Заместени пиридини могат да бъдат получени примерно чрез метода, представен на Схема 9. 2-Аминоникотинова киселина 17 се куплира със заместен амин при подходяща температура, непротонов разтворител, примерно СН2С12 при- 5 мерно с EDC и HOBt, при което се образува ниСхема 10
Заместени пиридини могат да бъдат получени посредством метода, изобразен на Схема 10.2-Хлоро-никотинова киселина 20 се куплира с амин 21 при подходяща температура, примерно температура над около 100°С, при което се получава 2-заместена амино-никотинова киселина 22.2-заместената амино-никотинова киселина 22 се подлага на реакция със заместен амин в присъствието на куплиращ реагент, примерно
ВОР-С1 и основа, примерно TEA, при което се образува 2-заместен амино-никотинамид 19.
Като друга възможност 2-хлоро-никотиноил хлорид (LG е С1) първо се куплира с R1NH2, примерно в присъствието на основа, например NaHCO3, в подходящ разтворител, примерно СН2С12, за да се образува амид 20А, и след това се куплира с пиридилметиламин, за да даде 3-заместен амино-никотинамид 19.
Схема 11
N.
NHj
66160 Bl
Имино-заместени пиридини могат да бъдат получени по метода, представен на Схема 11. (2-Амино-(4-пиридил))-карбоксамид 23 се подлага на реакция с 4-пиридин-карбоксалдехид, примерно в присъствието на монохидрат на ртолуенсярна киселина, за да даде имино съединение 24.
Схема 12
NaBH4
Заместени пиридини могат алтернативно редуцира, примерно с NaBH4, при което се обрада бъдат получени посредством метода, изобра- зува заместеният амин 25.
зен на Схема 12. Имино съединението 24 се
Схема 13
l.SOCIj, DMF
2. Н2О
HjN
EDC
^0<ОН)г Pd(OAc)j К2СО3
DMF
66160 Bl
Заместени пиридини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 13. Приготвя се пресен разтвор от натриев хипобромид, прибавя се към 2-хидроксиникотинова киселина 26 и се нагрява, за предпочитане при темпе- 5 ратура около 50°С. Може да бъде необходим допълнителен натриев хипобромид, за да се образува бромо съединението 27.5-бромо-2-хидроксиникотиновата киселина 27 се подлага на реакция с тионил хлорид, за предпочитане при температура, по-висока от СТ, повече за пред почитане при около 80°С, при което се образува аналог на 2-хлоро-никотинова киселина 28. Киселината се куплира с амин, за предпочитане в присъствието на EDC, НОВТ и DIEA, за да се образуват съответния заместен амид 29. След Сузуки куплиране с бромо амида и подходящи борни киселини се получава заместеният никотинамид 30.2-Амино-никотинамиди 31 се получават от съответните хлоро съединения 30, примерно чрез реагиране със заместени амини при подходяща температура, примерно около 80°С.
Схема 14
RSO3C1
Сулфонамиди 32 могат да бъдат получени от амини 6, както е показано на Схема 14. 25 Заместени сулфонилни съединения, примерно сулфонил халогениди, за предпочитане хлоро или бромо, серни киселини, активиран естер или реактивен анхидрид, или под формата на цикличен амид, и други подобни, се добавят към амин 6, 30 за да се получат сулфонамидни съединения 32.
Реакцията се провежда в подходящ разтворител, примерно СН2С12, при температура от около стайна температура до около температурата на кипене с обратен хладник на 35 разтворителя, в присъствието на подходяща основа, примерно DIEA или DMAP.
Аминогрупата на съединения 6 е за предпочитане в свободна форма, и по-специално когато сулфонилната група, която реагира с тях, 40 присъства в реактивна форма. Самата аминогрупа може да бъде производно, например от реакция с фосфит, примерно диетилхлорофосфит, 1,2фенилен хлорофосфит, етилдихлорофосфит, етилен хлорофосфит или тетраетилпирофосфит. 45 Производно на такова съединение с аминогрупа може да бъде също халогенид на карбаминова киселина или изоцианад.
Кондензирането на активирани серни естери, реактивни анхидриди или реактивни цик- 50 лични амиди със съответните амини обичайно се провежда в присъствено на неорганична основа, примерно водороден карбонат на алкален метал от карбонат, или по-специално органична основа, например прости нисш (алкил)3амини, примерно TEA или трибутиламин, или една от гореспоменатите органични основи. По желание може допълнително да се използва кондензиращ агент, примерно както е описано за свободни карбоксилни киселини.
Кондензацията за предпочитане се провежда в инертен, апротонен, за предпочитане безводен разтворител или разтворителна смес, например в амид на карбоксилна киселина, примерно формамид или DMF, халогениран въглеводород, например СН2С12, СС14 или хлоробензен, кетон, например ацетон, цикличен етер, например THF или диоксан, естер, примерно EtOAc, или нитрил, например CH3CN, или в смес от изброените, подходящо понижена или повишена температура, например в температурен диапазон от около -40°С до около +100°С, за предпочитане от около -10°С до около 70°С, а когато се използват арилсулфонилни естери, също при температури в диапазона около 1030°С, и, ако е необходимо, в атмосфера на инер66160 Bl тен газ, например азотна или аргонова атмосфера.
Могат да бъдат използвани също алкохолни разтворители, например EtOH, или ароматни разтворители, например бензен или толуен. Когато хидроокисите на алкални метали присъстват като основи, може да бъде добавен ацетон, където е подходящо.
Схема 15
з«
Заместени пиридини могат да бъдат полу- 25 чени чрез процеса, изобразен на Схема 15. 2Хлороникотинова киселина 33 и заместен амин се куплират при условия, подобни на описаните в предишните схеми, за да се получи амид 34. 6-Хлоро-2-аминопиридини 35 се получават от 30 амид 34, примерно чрез реакция със заместени амини при подходяща температура, примерно над около 80°С, за предпочитане над около 100°С, повече за предпочитане около 130°С, в чист вид. 6-Хлоро-2-аминопиридини 35 се дехлорират, примерно чрез хидрогениране, например чрез третиране с Н2, в присъствието на Pd/C, за да се добият други съединения съгласно настоящото изобретение 36.
Схема 16
Ме!
ЙОН
66160 Bl
1,2,3,6-Тетрахидропиридил заместени анилини се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 16 (където Rx е заместител, подбран от наличните за заместеното R1). Нитробензени 37 се бромират, примерно с бром 5 в присъствието на киселина, например H2SO4, или с NBS, за да се получи 3-бромо производното 38. След Сузуки куплиране на бромо-производното 38 и заместена пиридилборна киселина в подходящ разтворител, примерно толуен, примерно при температура над СТ, за предпочитане над около 50°С, и повече за предпочитане около 80°С, се получава пиридил производно 39. След алкилиране на нитрофенил-пиридин 39, примерно чрез третиране с йодометан, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, се получава пиридиново съединение 40, което при редуциране, примерно с NaBH4, образува тетрахидропиридин 41.
Схема 17
Ry—nh2
6-Амино заместени пиридини се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 17. Подобно на метода от Схема 13, хлоропири дин 42 реагира с амин, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, за да даде 6-аминопиридините 43.
Схема 18
хго , Fe, NH4C1 EtOH, Η,Ο
, (ВОС)гО , Fe, NH4C1 EtOH, HjO
Η2Ν'
2, Fe, NH4C1
EtOH, H2O
66160 Bl
Серия от заместени анилини се получава примерно чрез процедурата, описана на Схема 18. Нитробензил бромид 44 се куплира с морфолин, примерно при температура около СТ, за да даде хетероциклилметил нитробензен производ- 5 но. След редуциране на нитро съединението, примерно с железен прах, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, се получава хетероциклилметил заместен анилин 45. 10
Заместени анилини с протектиран алкиламин могат да се получат от нитро свободни амини 46, примерно с помощта на стандартни протектиращи агенти и известна на специалистите химия, примерно ВОС химия. Редукцията на про- 15 тектираното нитро съединение, примерно с железен прах, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, води до образуване на анилин 47.
Сулфонамид заместени анилини могат да бъдат получени от нитробензенсулфонил хлориди 48. Куплирането на нитробезенсулфонил хлориди 48 с реактивни хетероциклични съединения, примерно заместени пиперазини, пиперидини и други подобни, в апротонен разтворител, примерно EtOH, примерно при температура около СТ, дава нитробезенсулфонамиди 48. Редуцирането на нитро безенсулфонамидите, примерно с железен прах, за предпочитане при над около 50°С, и повече за предпочитане при около 80°С, дава анилин 49.
Схема 19
Ге, NH4C1
EtOH, Η,Ο
80'С
Серия от перхалоалкил-заместени анилини 52, където Ry представлява перхалоалкил радикали, се получава примерно чрез процедурата, описана на Схема 19. 1-Нитро-4(перфлуороетил) бензен може да бъде синтезиран чрез метода, описан в справочника [John N. Freskos, Synthetic Communications, 18 (9), 965972 (1988)]. Като друга възможност 1-Нитро-4(перфлуороалкил) бензен може да бъде синтезиран от нитро съединението, където Ха е отцеп35 ваща се група, примерно йодо, чрез метода, описан от W. A. Gregory, et al., [J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578].
Редуцирането на нитробензени 51, примерно с железен прах, при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 80°С, дава анилин 52. Възможно е също хидрогениране, примерно с Н2 в присъствието на катализатор, примерно Pd/C.
66160 Bl
Схема 20
1.
DEAD,
О-Ж*
(ClCH,CHa)aWRy
2. MMOj/HjSO*
Допълнителна серия от заместени анилини се получава примерно чрез процедурите, описани на Схема 20 (където R’ е заместител, подбран от онези, които са налични за заместеното R1). 2-Алкокси заместени анилини 55 се получават от съответните фенолови съединения 53, примерно чрез реакцията на Митсунобу, включваща третиране cN,N-диал килетаноламин и PPh3, и DEAD, за да се получи съответното нитро съединение 54, последвано от хидрогениране, примерно с Н2, за да се получи анилинът 55.
Като алтернатива, пиперазинил заместени анилини 5 8 могат да бъдат получени чрез трети- $ рането на анилин 56 с N-3aMecTeH-bis (2-хлороетил) амин, основа, примерно К2СО3 и Nal, при температура над около 50°С, за предпочитане над около 100°С, и повече за предпочитане при око ло 170°С, за да даде пиперазинилбензен съединението 57. Нитрирането, примерно с H2SO4 и HNO3, при температура над 0°С, и за предпочитане при около СТ, последвано от хидрогениране, примерно в Н2 атмосфера, дава заместения анилин 58.
Като друга възможност, пиперазинил заместени анилини 61 могат да бъдат получени чрез третирането на флуоро-нитро-заместен арил съединения 59. Флуоро-нитро-заместен арил съединения 59 и 1-заместени пиперазини се нагряват, за предпочитане в чист вид, при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 90°С, при което се получават пиперазинил-нитроарил съединенията 60. Хидрогениране, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно 10 % Pd/C, дава заместения анилин 61.
66160 Bl
Схема 21
Заместени индолини се получават примерно чрез процедурите, описани на Схема 21. Заместени амино-индолини 64 се получават от нитро индолин 62 и кетон в присъствието HaNaHB(OAc)3, които образуват 1-заместен индолин 63. Нитроиндолинът 63 се хидрогенира, примерно с Н2 в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, за да се получи амино-индолин 64.
Като алтернатива, заместени амино-индолини 67 се получават от нитроиндолин 62. Нитроиндолин 62 реагира с киселинен хлорид, за да се образува амид. По-нататъшното третиране с 2θ първичен или вторичен амин, за предпочитане с вторичен амин, примерно в присъствието на Nal, при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 70°С, дава нитроиндолин 65. Нитро съединението 65 се хидрогенира, пример25 но с Н2 в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, за да даде амино-индолин 66. Карбонилът се редуцира, примерно с BH3-THF, при което се получават 1-аминоалкил-индолини 67.
Схема 22
Pd(OAc)j
71 reduction
71а
66160 Bl
Заместени индолини се получават примерно чрез процедурите, описани на Схема 22. Заместени ацетамиди 69 се получават от ацилирането на хало-5-нитроанилини 68 (където LG е бромо или хлоро, за предпочитане хлоро) с ацилиращ агент, примерно ацетил хлорид или оцетен анхидрид, в съответствие със стандартната куплираща химия, примерно с DIEA и DMAP, при температура около СТ, в подходящ разтворител, примерно СН2С12 DMF и/или DMAC. М-(2-метилпроп-2-енил) ацетамид 70 се получава от ацетамид 69, примерно чрез третирането с основа, примерно NaH в безводен DMF и З-хало-2-метилпропен, примерно З-бромо-Зметилпропен или З-хлоро-2-метилпропен, при температура между около 0°С и СТ, и за предпочитане при около СТ; или с CsCO3 при температура над СТ, за предпочитане над около 50°С, и повече за предпочитане над около 60°С.
Циклизирането на№(2-метилпроп-2-енил) ацетамид 70, примерно чрез Heck тип реакцията (третиране с Pd(OAc)2 в присъствието на основа, например тетраетил-амониев хлорид, натриев формиат и NaOAc) при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 80°С, дава протектирания (3,3-диметил-2,3-дихидро-индол-1 -ил) етанон 71. Депротектирането, примерно със силна киселина, като АсОН върху НС1, при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 70-80°С, дава3,3-диметил-6-нитро-2,3-дихидро-индол-1-ил 72. Като алтернатива, протектираният дихидро-6-нитро индолин 71 може да бъде редуциран, примерно с Fe или с 10 % Pd/C в присъствието на излишък от NH4CO2H, или с Н2 в присъствието на катализатор, при което се образува протектираният дихидро-6-амино индолин 71а.
Схема 23
1) ТРАР, NMO
2) PPh3CH2OMe,
3) Н*
NaBH(OAc)3 THF
Заместени анилини се получават пример- до но чрез процедурите, описани на Схема 23. Нитрофенил естери 74 се образуват от киселината 73, примерно чрез третиране с МеОН и киселина. Алкилирането на естера 74, примерно чрез третиране с основа, последвана от алкил халогенид, 45 дава разклонените алкил съединения 75. Редукцията на естера 75, примерно с ВН3 дава алкохола 76. Алдехидът 77 се получава от алко хола 76 примерно чрез третиране с ТРАР в присъствието на N-метилморфолин -N-оксид. Последващото третиране с метоксиметилтрифенилфосфониев хлорид и KHMDS дава 77. Куплирането на алдехида 77 с морфолин, примерно с NaBH(OAc)3 даватретичния амин 78. Редукцията на нитро съединението, примерно с киселина, например АсОН, и цинк дава анилин 79.
66160 Bl
Схема 24
1СН2О, АсОН
NaCNBHj
2. NaH
CN
Заместени аминометил съединения се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 24. Пиперидинметанол 80 реагира с формалдехид и NaCNBH3. След това с основа, при мерно натриев хидрид, и хало заместен цикличен нитрил, което дава етер 81. Хидрогенирането на 81 при гореописаните условия предоставя аминометил съединението 82.
Схема 25
PdClalPPhJ,
Cui TEA, 100 0
80%
Pd(OH)2, H2
МеОН
Rx
Заместени анилин съединения се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 25 (където Rx е заместител, подбран от онези, които са налични за заместеното R1, за предпочитане халоалкил или алкил). Алкинил анилин 84, получен подобно на описаното на Схема 46, се хидрогенира, примерно с Н2 в присъствието на катализатор, примерно Pd(OH)2, за да даде заместения алкил 85.
Схема 26
AgSO4, Вг2,
H2SO4, Н2О
66160 Bl
Заместени бромофенил съединения се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 36. Добавя се бром към по избор замес тен нитробензен 86, сребърен (II) сулфат и киселина, примерно H2SO4, за да се осигури бромо производното 87.
Схема 27
Ат*пе
СН2С12
Toluene, TEA, Pd(OAC)2
Pd(PPh)3,120C
Rv
Dioxane, IpOH H2(65pai), Pd/C
Заместени анилини се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 27 (където R’ и Rv са алкил или заедно с азотния атом 25 образуват 4-6-членен хетероцикличен пръстен). На акрилоил хлорид 88 се въздейства с амин, за предпочитане с вторичен амин, примерно при температура между около 0°С и около СТ, при което се образува амидът 89. На бромо-нитро- 30 бензен 87 се въздейства с амид 89, примерно в присъствието на основа, например TEA, заедно с Pd(OAc)2 и Pd(PPh3)4, при температура над около 50°С, и за предпочитане при около 120°С, примерно в запечатан контейнер, при което се образува заместеният алкен 90. Хидрогенирането на алкен 90, примерно с Н2 в присъствието на катализатор, например Pd/C катализатор, дава заместения анилин 91. Редукцията на амида 91, примерно с LiAlH4, при температура над около 50°С, и за предпочитане около 80°С, дава анилин 92.
Схема 28
66160 Bl
Заместени индоли се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 28. Нитроиндол 93 се куплира с хало съединение в присъствието на основа, примерно К2СО3. Нагряването при температура над около 50°С, и за пред- 5 почитане при около кипене с обратен хладник, дава заместен-нитро-1Н-индол 94. Хидрогениране при подобни на гореописаните условия води до получаване на амино производно 95.
Схема 29
Заместени пиримидини се получават при мерно в присъствието на HATU и основа, TEA мерно чрез процедурата, описана на Схема 29 например. Метилтио групата може да бъде отст2-Метилтио-5-пиримидил киселини 98 се полу- ранена, примерно с Реней-Ni, и при нагряване, чават от съответните естери 96 по подобни на за предпочитане около температурата на кипене гореописаните процедури. Амидите 99 се обра- с обратен хладник, се образува пиримидин 100. зуват от киселини 98 чрез куплиране с амин, приСхема 30
NaO^0^!/ ι
DMF
Н
Н2, Pd-C EtOH, TEA
103 '
Заместени аминометил съединения се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 30 (където LG е отцепваща се група, примерно С1). Силна основа, примерно NaH, се прибавя към алкохол и при нагряване при около 50°С се образува натриевият алкоксид, който се прибавя към хало съединение, примерно 2-хлоро-4-цианопиридин, и след нагряване при температура над около 50°С, и за предпочитане около 70°С, се образува етерът 102. Чрез хидрогениране се получава аминометил производно 103.
66160 Bl
Схема 31
Заместени анилини се получават пример- алкохол, примерно в присъствието на DEAD и но чрез процедурата, описана на Схема 31. PPh3, дава етер 105 или 106.
Третирането на халоалкил алкохола 104 с
Схема 32
lda/co2
-----►
SOC12
-reflux
109
Функционизирани пиридини се получават 3θ примерно чрез процедурата, описана на Схема 32. 2-Флуоропиридин 107 се третира с основа, примерно LDA, при температура под около 0°С, и за предпочитане около -78°С, и се охлажда рязко със струя сух СО2, при което се образува ни- 35 котиновата киселина 108. Друга възможност е да се използва СО2 в твърдо състояние (сух лед), за предпочитане подсушен с Ν2 преди използването. Киселината 108 се преобразува в киселинен халогенид 109, примерно чрез третиране с тионил хлорид и нагряване при температура над около 50°С, и за предпочитане около температурата на кипене с обратен хладник.
Схема 33
2. Polymer trisamine resin
111
66160 Bl
Хлоро-заместени пиридини 110 се получават примерно чрез процедурата, описана на Схема 33.2-Хлороникотинова киселина се активира с етил хлороформиат, в присъствието на основа, примерно TEA, при температура около 5 СТ. Реакцията с амин дава амид 110. Друга въз можност е аминът да се куплира с киселинен хлорид 111, примерно с полимерно-поддържан DIPEA, при което се образува амид 110. Излишният киселинен хлорид се отстранява чрез третиране на реакционната смес с полимерноподдържана трисаминова смола.
Схема 34
I
н
112
NaOMe
Амино-заместени индоли 110 се полу ват примерно чрез процедурата, описана на Схема 34. На нитроиндолин 112 се въздейства с 14-метил-4-пиперидон в присъствието на NaOMe при температура над около 50°С, и за предпочитане около кипенето с обратен хладник, при което се образува 3-заместен индол 113. Хидрогенирането, както вече беше обсъдено, дава амино индол 114.
Схема 35
115
116
117
Алкилирани индазоли могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 35. Към разтвор на 6-нитроиндазол 115 в разтворител, примерно THF, се добавя силна основа, примерно NaH, при температура под СТ, за предпочитане при около 0°С. Добавят се алкилхалогениди, примерно в които R” е метил, и вследствие на реакцията при температура около СТ, се образува 1-алкил-6-нитро-1 Н-индазол 116. Нитро индазолът 116 се хидрогенира, примерно в ^атмосфера в присъствието на катализатор, пример4θ но Pd/C, за да даде 1-заместен-6-амино-1 Н-индазол 117.
Схема 36
118
119
66160 Bl
Бромирани индазоли могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 36. NBS се прибавя бавно към киселинен разтвор, при мерно смес от TFA: H2SO4 (5:1) и трет.-бутил-4нитробензен 118 при температура около СТ, за да се получи броминираното съединение 119.
Схема 37
NOj
120
Заместени анилини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 38. Смес от 1-(заместен)-2-бромо-4-нитробензен 120 (където Rx е заместител, подбран от онези, които са 20 налични за заместеното R1) и N-метилпиперазин се нагрява, примерно със или без разтворител, за предпочитане без разтворител, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 100°С, и повече за предпочитане при температура около 130°С, за да се получи 1-[5(заместен)-2-нитрофенил]-4-метилпиперазин 121. Нитро съединението 121 се хидрогенира, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, за да се осигури 4-(заместен)-2-(4-метилпиперазинил) фениламин 122.
Схема 38
Трициклични хетероциклили могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 38.7-Нитро-2,3-4-трихидроизохинолин-1-он 123 се нагрява в РОС13 при температура над СТ, за предпочитане при температура, достатъчна за кипене с обратен хладник, при което се образува
-хлоро-7-нитро-3,4-дихидроизохинолин 124.
-хлоро-7-нитро-3,4-дихидроизохинолинът 124 се разтваря в разтворител, примерно THF, и се прибавя H2NNH2. Реакцията се изпарява до утайка, след това се нагрява с HC(OEt)3 при температура над СТ, за предпочитане при темпера
66160 Bl тура над около 75 °C, и повече за предпочитане при температура около 115°С, за да се получи нитро-заместен троен пръстен. Хидрогениране, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, дава 2-амино5,6,7-трихидро-1,2,4-триазоло [3,4-а] изохинолин 125.
Схема 39
1) Вос2
2) РЬтР/РЕАР, R*OH
3) Н2
pentanol
Индазолил етери могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 39.6-Нитро1Н-2-хидроиндазол-3-он 126 се протектрира, примерно с Вос2О и DMAP в СН2С12 при температура около СТ, за да даде протектиран 6-нитро-2-хидроиндазол-З-он. На протектирания 6нитро-2-хидроиндазол-З-он се въздейства с алкохол (където R* е подходящ заместител, избран от възможните заместители за R) и Ph3P в разтворител, примерно THF, и DEAD, при температура около СТ, за да се получи протектира128 ният 6-нитро (индазол-3-ил) етер. Междинното нитро съединение се хидрогенира, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, за да даде протектиран 6-амино (индазол-3-ил) етер 127. Аминът 127 се куплира с 2-хлороникотинова киселина в разтворител, примерно алкохол, за предпочитане пентанол, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 75°С, и повече за предпочитане при температура около 130°С, за да се получи куплираното депротектирано съединение 128.
66160 Bl
129
NaBHCOAcp
132
131
HCHO -----.——>
№ВН(ОАс)з
Индолинил заместени карбоксамиди могат да бъдат получени от съответния нитро индолин 129 чрез процеса, изобразен на Схема 40. Например 3,3-диметил-6-нитроиндолин 129 се алкилира, примерно с М-протектиран-4-формилпиперидин в присъствието на NaHB(OAc)3 и киселина, примерно ледена АсОН, и разтворител, примерно дихлорометан, при температура около СТ, за да се получи алкилираният индан 130. Хидрогенирането на алкилирания индан 130, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, в присъствието на разтворител, примерно алкохол, за предпочитане МеОН, дава междинно амино съединение 131.
Като алтернатива могат да бъдат използвани други методи за хидрогениране, примерно Fe прах с NH4C1. Куплирането на амин 131, примерно с 2-хлороникотинова киселина и DIEA, HOBt и EDC, в разтворител, примерно СН2С12, при температура около СТ, осигурява протектиран карбоксамид 132, който след депротекция и алкилиране дава други съединения съгласно изобретението, съответно 133 и 134. Друга възможност е на амин 131 да се въздейства с 2флуороникотиноил хлорид, при което се образува 2-флуороникотинамид, който може да бъде алкилиран, примерно както е показано на Схема 10.
66160 Bl
Схема 41 ο
1· TfjNPh, LiHMDS
135
PdCl2dppf, dppf
PdCl2dppf, K2CO3
Заместени анилини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 41. 1Метил-4-пиперидинон 135 се добавя към разт- 30 вор на силна основа, примерно LiHMDS, в разтворител, примерно THF, при температура, пониска от СТ, за предпочитане по-ниска от -50°С, повече за предпочитане около -78°С. Tf2NPh се подлага на реакция с енолат при температура око- 35 ло СТ, за да даде 1-метил-4-( 1,2,5,6-тетрахидро)пиридил-(трифлуорометил) сулфонат. Смес от междинното трифлатно съединение, bis (пинаколато) диборон, калиев ацетат, PdCl2dppf, и dppf в разтворител, примерно диоксан, се нагрява при 40 температура около СТ, за предпочитане при температура над около 50°С, и повече за предпочитане при температура около 80°С, за да си получи 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-метил (4,1,2,5,6тетрахидропиридил))-1,3,2-диоксоборолан 136. Заместеният анилин 137 се образува от 1,3,2диоксаборолан 136 примерно чрез третиране с амин в присъствието на Ι,Γ-bis (дифенилфосфино) фероцен-паладиев дихлорид и основа, примерно Κ£Ο3, в разтворител, примерно DMF, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 50°С, и повече за предпочитане при температура около 80°С.
66160 Bl
Схема 42
Заместени анилини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 42. 4Циано-4-фенилпиперидин хидрохлорид 138 се третира с основа, примерно КОН, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 100°С, и повече за предпочитане при температура около 160°С, за да се осигури фенил пиперидин 139. Алкилирането на фенил пиперидина 139, примерно с формалдехид и NaCNBH3 в разтворител, примерно CH3CN, с достатъчно киселина за поддържане на pH на ре акцията близо до 7, осигурява алкилирания пиперидин 140. Нитрирането на фенилпиперидина 140, примерно с H2SO4 и димяща HNO3, при температура под СТ, и за предпочитане около 0°С, дава междинното нитро съединение 141. Хидрогенирането на междинното нитро съединение 141, примерно в Н2 атмосфера в присъствието на катализатор, примерно Pd/C, в присъствието на разтворител, примерно алкохол, за предпочитане МеОН, дава междинното амино съединение 142.
Схема 43
143
144
Заместени амиди могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 43. 3Нитроканелена киселина 143 се куплира с 1-ме тилпиперазин в присъствието на EDC и разтворител, примерно СН2С12, при температура около СТ, за да даде карбоксамид 144.
66160 Bl
Схема 44
NH, protection
Hydrogenation
145
148
Заместени бензиламини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 44. Заместен бромобензиламин 145, където Ru е заместител, описан за R1, се протектора, примерно с Вос2О, в присъствието на основа, примерно 2θ TEA, в подходящ разтворител, примерно СН2С12. Протектираният бромобензиламин 146 се алкилира, примерно с 1-диметиламино-2-пропин, в присъствието на катализатор, примерно PdCl2(PPh3)2 и Cui, в присъствието на основа, 25 примерно TEA, при температура над СТ, за пред почитане при температура над около 50°С, и повече за предпочитане при температура около 100°С, примерно в запечатана епруветка, при което се образува пропинилбензиламинът 147. Пропинилбензиламинът се хидрогенира, примерно с Н2 в присъствието на Pd(OH)2 и МеОН, за да се осигури пропилбензиламин 148. Депротекцията, примерно със силна киселина (като TFA), за отстраняване на Вос протектиращата група, давапропилбензиламина 149.
Схема 45 р I
146
Cd,ftO2(FW2 proparg^icchd
Заместени бензиламини могат да бъдат получени чрез процеса, изобразен на Схема 45. Протектираният бромобензиламин 146 се алкилира, примерно с пропаргил алкохол, в присъствието на катализатор, примерно PdCl2(PPh3), и Cui, в присъствието на основа, примерно TEA, при температура над СТ, за предпочитане при температура над около 50°С, и повече за предпочитане при температура около 100°С, примерно в запечатана епруветка, при което се образува протектиран хидроксипропинилбензиламин 150.
Протектираният хидроксипропинилбензиламин се третира с N-метилморфолин оксид в присъствието на катализатор, примерно тетрапропиламониев перутенат, при което се образува междинно алдехидно съединение. Редуциращото аминиране, примерно чрез добавяне на морфолин и NaBH(OAc)3, осигурява морфолинил производното. Депротектирането, например със силна киселина, примерно TFA, за отстраняване на Вос протектиращата група, дава пропилбензиламина 151.
66160 Bl
Схема 46
152
Заместени аминометил съединения се получават примерно чрез процедурата, изобразена на Схема 46. Хало съединение 152 се подлага на реакция с алкин, в присъствието на PdCl2(PPh3)2 и Cui, и заедно с основа се нагрява при температура над около 50°С, и за предпочитане около 100°С, примерно в запечатан контейнер, за да се осигури заместеният алкин 153.
Схема 47
155
158
Заместени хетероцикли могат да бъдат получени чрез метода, показан на Схема 47. Хлорохетероцикли 154 (където LG е ОН) се куплират с амин 15 5 при подходяща температура, примерно 40 температура над около 100°С, за да дадат 2-заместена амино-никотинова киселина 156. На 2заместената амино-никотинова киселина 156 се въздейства със заместен амин в присъствието на куплиращ реагент, примерно ВОР-С1, и основа, 45 примерно TEA, при което се образува 2-заместениятамино-никотинамид 157.
Като алтернатива, 2-хлоро-никотиноил хлорид 154 (където LG е С1) се куплира първоначално с R2-NH2, примерно в присъствието на основа, примерно NaHCO3, в разтворител, примерно IpOH или СН2С12, при което се образува амидът 158, след това се куплира с амин 155, за да даде 2-заместения амино-никотинамид 157. Там, където А е богат на pi-електрони хетероциклил, при образуването на 157 от 158 допълнително може да се използва KF, примерно 40 % KF върху алумина в IpOH, при температура над около 100°С, за предпочитане около 160°С.
66160 Bl
Схема 48
NaOH
r.t.
161
163
EtOH
H2, Pd-C
2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1 Н-3-аза-флуорен-6-иламин може да бъде получен чрез метода, представен на Схема 48. Нитробензилпиридини 159 се алкилират, примерно с Mel, в присъствието на TBAI и основа, при което се образува пиридиново съединение 160. Пиридиновите съединения 160 се халогенират, примерно като се бромират с NBS, при което се образуват броминат пиридинови съединения 161, които се редуцират, примерно с NaBH4, за да образуват тетрахидропиридини 162. При интрамолекулярно Heck куплиране, катализирано с паладий, и последващо хидрогениране се образуват хексахидрофлуорени 164.
Началните съединения, дефинирани на Схеми 1-48, могат, ако е необходимо, да присъстват с функционални групи в протектирана форма и/или под формата на соли, при условие, че присъства сол-образуваща група и реакцията във формата на сол е възможна. По желание едно съединение с формули Ι-ΧΙΙ може да бъде преобразувано в друго съединение с формули Ι-ΧΙΙ <.θ или негов N-оксид; съединение с формули ΙΧΙΙ може да бъде преобразувано в сол; сол на съединение с формули Ι-ΧΙΙ може да бъде преобразувана в свободно съединение или друга сол; и/или смес от изомерни съединения с формули Ι-ΧΙΙ може да бъде сепарирана на отделни изомери.
N-Оксиди могат да се получат по познати начини, като на съединение с формули Ι-ΧΙΙ се въздейства с водороден пероксид или перацид, например 3-хлороперокси-бензоена киселина, в инертен разтворител, примерно дихлорометан, при температура между около -10-35°С, примерно около 0°С - СТ.
Ако една или повече други функционални групи, например карбокси, хидрокси, амино или меркапто, са протектирани или е необходимо да се протекторат в съединение с формули Ι-ΧΙΙ или при синтеза на съединение с формули Ι-ΧΙΙ, защото няма да вземат участие в реакцията, това са такива групи, които обикновено се използват при синтеза на пептидни съединения и
66160 Bl също на цефалоспорини и пеницилини, както и производни на нуклеинова киселина и захари.
Възможно е също така протектиращите групи вече да присъстват в прекурсори и да протекторат обсъжданите функционални групи от нежелани вторични реакции, примерно ацилатиране, етерификация, естерификация, оксидиране, солволиза и подобни реакции. За протектиращите групи е характерно, че те се поддават лесно, т.е. без нежелани вторични реакции, на отстраняване, обикновено чрез солволиза, редукция, фотолиза или също чрез ензимна активност, например при условия, аналогични на физиологичните условия, и че те не присъстват в крайните продукти. На специалиста е известно или може лесно да установи, кои протектиращи групи са подходящи за реакциите, споменати погоре и оттук нататък.
Протестирането на такива функционални групи чрез такива протектиращи групи, самите протектиращи групи и реакциите за тяхното отстраняване са описани например в стандартните справочници, като J. Е W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, в T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, в “The Peptides”, том 3 (редактори: E. Gross и J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в. “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, том 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H. -D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1962, и в Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Mono-saccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
В допълнителните обработващи стъпки, провеждани по желание, функционални групи на началните съединения, които няма да вземат участие в реакцията, могат да присъстват в непротектирана форма или могат да бъдат протектирани например чрез една или повече от протестиращите групи, споменати по-горе като “протектиращи групи”. Протектиращите групи след това се отстраняват изцяло или частично в съответствие с един от описаните тук методи.
Соли на съединение с формули I-XII със солобразуваща група могат да се получат по лично познат, собствен начин. По такъв начин киселинни добавъчни соли на съединения с формули I-XII могат да бъдат получени чрез третиране с киселина или с подходящ реагент за анионен обмен. Сол с две киселинни молекули (примерно дихалогенид на съединение с формули I-XII) може също така да бъде преобразувана в сол с по една киселинна молекула на съединение (например монохалогенид); това може да се извърши чрез нагряване до стопилка или например чрез нагряване като твърдо тяло във висок вакуум при повишена температура, например от около 130°С до около 170°С, като се отстранява по една молекула от киселината на молекула от съединение с формули I-XII.
Солите могат обикновено да се преобразуват в свободни съединения, примерно чрез третиране с подходящи основни агенти, например с карбонати на алкални метали, водородни карбонати на алкални метали или хидроксиди на алкални метали, обикновено калиев карбонат или натриев хидроксид.
Съединение с формули I-XII, в което Z е кислород, може да бъде преобразувано в съответното съединение, в което Z е сяра, примерно чрез използване на подходящо сярно съединение, например като се използва реакция с реагент на Lawesson (2,4-Ь18-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа2,4-дифосфетан-2,4-дисулфид) в халогениран въглеводород, примерно СН2С12, или апротонен разтворител, примерно толуен или ксилен, при температури от около 30°С до кипене с обратен хладник.
Всички преработващи стъпки, описани тук, могат да се провеждат при познати реакционни условия, за предпочитане при специално посочените условия, в отсъствието или обикновено в присъствието на разтворители или разредители, за предпочитане такива, които са инертни към използваните реагенти и способни да ги разтворят, в отсъствието или в присъствието на катализатори, кондензиращи агенти или неутрализиращи агенти, например йонни обменители, обикновено катионни обменители, например в Н+ форма, в зависимост от типа на реакцията и/или реагиращите вещества при понижена, нормална или повишена температура, например в диапазона от около -100°С до около 190°С, за предпочитане от около -80°С до около
66160 Bl
150°C, например от около -80°С до около 60°С, при СТ, от около -20°С до около 40°С или при точката на кипене на използвания разтвор, при атмосферно налягане или в затворен съд, когато е подходящо под налягане, и/или в инертна атмосфера, например аргонова или азотна.
Соли могат да присъстват във всички начални съединения и преходни съединения, ако те съдържат солобразуващи групи. Соли могат да присъстват и по време на реакцията между такива съединения, при условие, че реакцията не се нарушава от това.
В някои случаи, обикновено при процесите на хидрогениране, е възможно да се постигнат стереоселективни реакции, позволяващи например по-лесно възстановяване на отделните изомери.
Разтворителите, от които може да се избират тези, които са подходящи за въпросната реакция, включват например вода, естери, обикновено нисш алкил-нисши алканоати, примерно етилов ацетат, етери, обикновено алифатни етери, примерно диетилетер, или циклични етери, примерно THF, течни ароматни въглеводороди, обикновено бензен или толуен, алкохоли, обикновено МеОН, EtOH или 1-пропанол, IPOH, нитрили, обикновено CH3CN, халогенирани въглеводороди, обикновено СН2С12, киселинни амиди, обикновено DMF, основи, обикновено хетероциклични азотни основи, примерно пиридин, карбоксилни киселини, обикновено нисши алканкарбоксилни киселини, примерно АсОН, анхидриди на карбоксилна киселина, обикновено анхидриди на нисша алкан киселина, примерно оцетен анхидрид, циклични, линейни или разклонени въглеводороди, обикновено циклохексан, хексан или изопентан или смес от тези разтворители, примерно водни разтвори, освен ако в описанието на процеса е посочено друго. Такива смеси от разтворители могат да бъдат използвани също в обработването, например за хроматографията.
Изобретението се отнася също до тези форми на процеса, в които се започва от съединение, което може да се получи на някой етап като преходно, и липсващите стъпки се провеждат или процесът се прекъсва на някой етап, или се образува начален материал при реакционните условия, или се използва споменатият начален материал под формата на реакционно производно или сол, или се произвежда съединение, ко ето може да се добие посредством процес съгласно изобретението и споменатото съединение се обработва in situ. В предпочитания вариант се започва от онези начални материали, които водят до съединенията, описани по-горе като предпочитани.
Съединенията с формули I-XII, включително техни соли, които могат да бъдат получени и под формата на хидрати, или техни кристали, могат да включват например разтворителя, използван за кристализиране (присъстващи като солвати).
Нови начални материали и/или междинни съединения, както и процесите за тяхното получаване са също обект на това изобретение. В предпочитания вариант са използвани такива начални материали и реакционните условия са така избрани, че да се осигури получаването на предпочитаните съединения.
Началните материали съгласно изобретението са познати, те са търговски достъпни или могат да бъдат синтезирани по аналогия със или посредством методи, които са познати на специалистите.
Например амин 1 може да бъде получен чрез редукция на съответното нитро. Редукцията за предпочитане протича в присъствието на подходящ редуциращ агент, примерно калай (II) хлорид или водород в присъствието на подходящ катализатор, примерно Реней никел (освен това за предпочитане водородът се използва под налягане, примерно между 2 и 20 bar) или PtO2, в подходящ разтворител, примерно алкохол, като МеОН. Реакционната температура е за предпочитане между около 0°С и около 80°С, и поспециално от около 15°С до около 30°С.
Възможно е също да се редуцира азотното съединение след образуване на амидното съединение при реакционни условия, аналогични на тези за редукцията на азотните съединения, описани по-горе. Това елиминира необходимостта да се протектира свободната аминогрупа, както е описано на Схема 1.
При получаването на началните материали съществуващите функционални групи, които не участват в реакцията, трябва, ако е необходимо, да бъдат протектирани. Предпочитаните протектиращи групи, тяхното въвеждане и отстраняването им са описани по-горе или в примерите.
66160 Bl
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат представени в множествени тавтомерни форми, например както е илюстрирано по-долу:
Всички останали начални материали са известни, могат да бъдат получени съгласно известни процеси или са търговски достъпни; поспециално те могат да бъдат получени посредством използване на описаните в примерите процеси.
Съединения от настоящото изобретение могат да притежават изобщо един или повече асиметрични въглеродни атома и затова са способни да съществуват под формата на оптични изомери, както и под формата на рацемични или нерацемични техни смеси. Оптичните изомери могат да бъдат получени чрез повторно разтваряне на рацемични смеси с помощта на конвенционални процеси, примерно чрез образуване на диастереоизомерни соли, чрез третиране с оптично активна киселина или основа. Примери за подходяща киселини са винена, диацетил-винена, дибензил-винена, дитолуен-винена и камфорсярна киселина. След това сместа се сепарира от диастереоизомери чрез кристализация, последвана от освобождаване на оптично активните основи от тези соли. Един различен процес на сепариране на оптични изомери включва използването на хирална хроматографска колона, оптимално избрана да максимализира сепарирането на енантиомерите. Друг достъпен метод включва синтезиране на ковалентни диастереоизомерни молекули чрез реагиране на съединенията съгласно изобретението с оптично чиста киселина в активирана форма или оптично чист изоцианат. Синтезираните диастереоизомери могат да бъдат сепарирани чрез конвенционални средства, примерно хроматография, дестилация, кристализация или сублимация, и след това хидролизирани, за да дадат енантиомерно чистото съединение. Оптично активните съединения съгласно изобретението могат освен това да се получат чрез използване на оптично активно начални материали. Тези изомери могат да бъдат във формата на свободна киселина, свободна основа, естер или сол.
Съединенията съгласно изобретението могат да съдържат един или повече асиметрични центрове и по този начин да се явят като рацемати и рацемични смеси, скалемичи смеси, единични енантиомери, отделни диастереомери и диастереомерни смеси. Всички такива изомерни форми на тези съединения са изрично включени в настоящото изобретение.
Изобретението изрично включва всички тавтомерни форми на съединенията, описани в него.
Съединенията могат да се срещнат също в цис- или транс- или Е- или Z-двойна връзка изомерни форми. Всички такива изомерни форми на такива съединения са изрично включени в настоящото изобретение. Всички кристални форми на тук описаните съединения са изрично включени в настоящото изобретение.
Заместители в частта на пръстена (примерно фенил, тиенил и т.н.) могат да бъдат присъединени към специфични атоми, посредством което се предвижда да бъдат фиксирани към този атом, или те могат да бъдат изтеглени неприсъединени към специфичен атом, посредством което се предвижда да бъдат присъединени към някакъв наличен атом, който още не е заместен от атом, различен от Н (водород).
Съединенията съгласно изобретението могат да съдържат система от хетероциклични пръстени, присъединена към друга система от пръстени. Такива системи от хетероциклични пръстени могат да бъдат присъединени през един въглероден атом или хетероатом в системата от пръстени.
Друга възможност е съединение с коя да е от тук очертаните формули да бъде синтезирано чрез кой да е от тук очертаните процеси. В тук очертаните процеси стъпките могат да бъдат извършени в променен ред и могат да бъдат предшествани или последвани от стъпки за допълнително протектиране/депротектиране според необходимостта. Процесите могат освен това да включват използване на подходящи реакционни условия, включително инертни разтворители, допълнителни реагенти, примерно основи (например LDA, DIEA, пиридин, К2СО3, и други подобни), катализатори и соли на изброените.
66160 Bl
Междинните съединения могат да бъдат изолирани или да продължат in situ със или без пречистване. Методите за пречистване са познати на специалистите и включват например кристализация, хроматография (течна и газова фаза, симулирано “подвижно легло” (“SMB”)), екстракция, дестилация, разпрашаване, обратно фазова HPLC и други подобни. Реакционните условия като температура, продължителност, налягане и атмосфера (инертен газ/среда) са познати на специалистите и могат да бъдат установени, както е уместно за реакцията.
За специалиста е понятно, че гореописаните синтезни схеми не са предназначени да дадат изчерпателен списък на всички средства, чрез които могат да бъдат синтезирани съединенията, които са описани и са обект на претенциите в тази заявка. И други методи ще бъдат очевидни за онези, които притежават стандартни познания в областта. В допълнение различни стъпки от синтеза, описани по-горе, могат да бъдат изпълнени в променена последователност или ред, за да се получат желаните съединения. Синтезни химически трансформации и методологии на протектиращите групи (протектиране и депротектиране), полезни за синтезирането на тук описаните инхибиторни съединения, са познати в областта и включват например такива, като описаните в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd Ed, Wiley-VCH, 1997; and L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат модифицирани, като им се прибави подходяща функционалност, за да се разширят селективните биологични свойства. Такива модификации са познати в областта и включват онези, които увеличават биологичното проникване в дадено биологично отделение (например кръв, лимфна система, централна нервна система), разширяват възможността да се приемат орално, повишават разтворимостта, с което се позволява прилагането чрез инжектиране, променят метаболизма и променят скоростта на изхвърляне.
Следващите примери съдържат подробни описания на методите за получаване на съединения с формули I-XII. Тези детайлни описания са изцяло в обхвата и служат да онагледят гореописаните общи синтезни процедури, които съставляват част от изобретението. Тези подробни описания са представени само с илюстративна цел и не са предназначени да ограничат обхвата на изобретението.
Освен ако е посочено друго, всички материали бяха доставени от търговски доставчици и използвани без по-нататъшно пречистване. Безводни разтворители, като DMF, THF, СН2С12 и толуен, бяха доставени от Aldrich Chemical Company. Всички реакции, в които участват въздухо- или влагочувствителни съединения, бяха проведени в азотна атмосфера. Флаш хроматография беше извършена с използване на силикагел на Aldrich Chemical Company (200-400 mesh, 60A) или предварително пакетирана колона на Biotage. Тънкопластова хроматография (ТПХ) беше извършена с Analtech gel TLC подложки (250 микрона). Подготвителна ТПХ беше извършена със силикагел подложки на Analtech (1000-2000 микрона). Подготвителна високоефективна течна хроматография HPLC беше проведена с Beckman или Waters HPLC система с 0,1 % TFA/H2O и 0,1 % TFA/CH3CN като мобилна фаза. Дебитът беше 20 ml/min и беше използван градиентен метод. Ή NMR спектри бяха определени със свръхпроводими FT NMR спектрометри, работещи с 400 MHz, или с апарат Varian 300 MHz. Химичните отмествани са изразени в ppm (parts per million - милионна част) по отношение на вътрешен стандартен тетраметилсилан. Всички съединения показаха NMR спектри, съвместими с определените им структури. Масспектри (MS) бяха определени с помощта на електроспрей масспектрометьр Perkin Elmer- SCIEX API 165 (положителен и/или отрицателен) или HP 1100 MSD LC-MS с електроспрей йонизация и четворна детекция. Всички части са тегловни и температурите са градуси по Целзий, освен ако е посочено друго.
66160 Bl
Използвани са следните съкращения
AIBN 2,2'-азобисизобутиронитрил
Аг аргон
AgSO4 сребърен сулфат
АТР аденозин трифосфат
ВН, боран (бороводород)
Вос трет.-бутилоксикарбонил
Вос2О Вос анхидрид
ВОР-С1 бис (2-оксо-З-оксазолидинил)
фосфин хлорид
Вг2 бром
BSA говежди серум албумин
t-BuOH трет.-бутанол
CAN амониев цериев (IV) нитрат
CH3CN,AcCN ацетонитрил
снд дихлорометан
СН31, Ме1йодометан, метил йодид
СС14 въглероден тетрахлорид
сц хлороформ
со2 въглерод диоксид
Cs2CO3 цезиев карбонат
DIEA диизопропилетиламин
Cui меден йодид
DCE 1,2-дихлороетан
DEAD диетил азодикарбоксилат
DIEA диизопропилетиламин
dppf 1,1 -дифенилфосфенофероцен
DMAP 4-(диметиламино) пиридин
DMAC Ν,Ν-диметилацетамид
DMF диметилформамид
DMSO диметилсулфоксид
DTT дитиотреитол
EDC,RDAC 1-(3-
диметиламинопропил)-3-карбодиамид хидрохло-
рид
EGTA етилен гликол-bis (бета-амино-
етил eTep)-N,N,N’,N’-TeipaoueTHa киселина
EtOAc етилацетат
EtOH етанол
Et2O диетилов етер
Fe желязо
grpaM
йчас
НАШ О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-И,-
Ν,Ν’ ,N’ -тетраметилурониев хексафлуорофосфат
ч водород
нр вода
НС1 хлороводородна (солна) кисе-
лина
H2SO4 сярна киселина
H2NNH2 хидразин
НС (ОЕ^триетилортоформиат НСНО, HjCO формалдехид HCO2Na натриев формиат НОАс,АсОН оцетна киселина HOAt 1-хидрокси-7-азабензотриазол HOBt хидроксибензотриазол IpOH изопропанол Κ£Ο3 калиев карбонат
KHMDS калиев хексаметилсилазан
KNO3 калиев нитрат
КОАс калиев ацетат
КОН калиев хидроксид
LAH,LiAlH4 литий-алуминиев хидрид
LDA литиев диизопропиламид
LiCl литиев хлорид
LiHMDS литиев хексаметилдисилазид МеОН метанол
MgCl2 магнезиев хлорид MgSO4 магнезиев сулфат mg милиграм ml милилитър
MgCl2 манганов хлорид NBS N-бромосукцинимид NMO 4-метилморфолин, N-оксид NMP N-метилпиролидон Na2SO4 натриев сулфат Na2S2O5 натриев метабисулфит NaHCO3 натриев бикарбонат Na2CO3 натриев карбонат NaCl натриев хлорид NaH натриев хидрид Nal натриев йодид NaOH натриев хидроксид NaOMe натриев метоксид NaCNBHj натриев цианоборохидрид NaBH4 натриев борохидрид NaNO2 натриев нитрат NaBH(OAc)3 натриев триацетоксиборохидрид
NH4C1 амониев хлорид
N2 азот
Pd/C паладий върху въглерод
PdCl2(PPh3)2 паладиев хлорид bis (трифенилфосфин)
PdCl2 (dppf) 1,1 -bis (дифенилфосфино) фероцен паладиев хлорид
Pd(PPh3)4 паладиев тетракис трифенилфосфин
66160 Bl
Pd(OH)2 паладиев хидроксид
Pd(OAc)2 паладиев ацетат
РМВ параметоксибензил
РОС13 фосфорен оксихлорид PPh3 трифенилфосфин
PtO2 платиниев оксид
СТ стайна температура
SiO2 кварц
SOC12 тионил хлорид
TBAI тетрабутиламониев йодид
TEA триетиламин
Tf2NPh N-фенилтрифлуорометансулфонимид
TFA трифлуороцетна киселина
THF тетрахидрофуран
ТРАР тетрапропиламониевперутенат
Tris-HCl Tris (хидроксиметил) аминометан хидрохлоридна сол
Zn цинк
Получаване I: З-нитро-5-трифлуорометилфенол
1-Метокси-3-нитро-5-трифлуорометилбензен (10 g, Aldrich) и пиридин-НС1 (41,8 g, Aldrich) бяха смесени заедно и нагрявани в чист вид при 210°С в открита колба. След 2,5 h сместа беше охладена до СТ и разделена между 1N НС1 и EtOAc. EtOAc фракцията беше промита с IN НС1 (4х), солен разтвор (1х), подсушена с Na^O^ филтрирана и концентрирана във вакуум, при което се образува З-нитро-5-трифлуорометил-фенол във вид на белезникаво твърдо тяло.
Получаване II: 1-Вос-4-(3-нитро-5-трифлуорометил-фенокси)-пиперидин
3-Нитро-5-трифлуорометил-фенол(8,81 g) беше разтворен в THF (76 ml). След прибавяне на 1-Вос-4-хидрокси-пиперидин(8,81 g, Aldrich) и Ph3P (11,15 g) разтворът беше охладен до -20°С. Разтвор на DEAD (6,8 ml, Aldrich) в THF (36 ml) беше прибавен на капки, като температурата беше поддържана между -20 и -10°С. Реакцията беше затоплена до СТ и разбърквана до следващия ден. Реакцията беше концентрирана във вакуум и разпратена с хексан. Жълтото твърдо тяло беше отстранено чрез филтриране и промито с Et2O (25 ml) и хексан. Белият филтрат беше промит с IN NaOH (2х), солен разтвор (1х) и хексановият пласт беше подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен посредством флаш хроматография (SiO2,5-10 % EtOAc/хексан), при ко ето се получи 1-Вос-4-(3-нитро-5-трифлуорометил-фенокси)-пиперидин.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) (S)-1 -Вос- [2-(5-нитро-2-трифлуорометилфеноксиметил]-пиролидин.
b) (R)-1 -Вос-[2-(5-нитро-2-трифлуорометилфеноксиметил]-иролидин.
c) (R)-1 -Вос-2-(3-Нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил)-пиролидин.
d) 4-(2-трет.-Бутил-5-нитро-феноксиметил)-1 -метил-пиперидин.
e) (S) 1-Вос-2-(3-Нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил)-пиролидин.
f) 1 -Вос-3 -(5-нитро-2-пентафлуороетилфеноксиметил)-азетидин.
g) N-Boc-[2-(5-ниτpo-2-πeнτaφлyopoeτилфенокси)-етил]амин.
h) (R) 3-(2-трет.-Бутил-5-нитрофеноксиметил)-1 -Вос-пиролидин.
i) 3-(2-трет.-Бутил-5-нитро-феноксиметил)-1 -Вос-азетидин.
j) (S)-1 -Вос-[2-(5-нитро-2-трет.-бутилфеноксиметил]-пиролидин.
k) (S) 3-(2-трет.-Бутил-5-нитро-феноксиметил)-1 -Вос-пиролидин.
l) (R)-1 -Вос-[2-(5-нитро-2-трет.-бутилфеноксиметил]-пиролидин.
Получаване III: 1-Вос-4-(3-амино-5-трифлуорометил-фенокси)-пиперидин
1-Вос-4-(3-нитро-5-трифлуорометилфенокси)-пиперидин (470 mg) беше разтворен в МеОН (12 ml) и беше прибавен Pd/C (10 mg). След кратко напръскване с Н2 сместа беше разбърквана под Н2 в продължение на 6 h. Катализаторът беше отстранен чрез филтриране и МеОН разтворът беше концентриран във вакуум, при което се получи 1-Вос-4-(3-амино5-трифлуорометил-фенокси)-пиперидин във вид на белезникава пяна.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 1 -Вос-2-(3-Амино-5-трифлуорометилфеноксиметил)-пиролидин.
b) 2-(3-Амино-5-флуорометил-феноксиметил)-1 -метил-пиролидин.
c) [2-( 1 -Метилпиперидин-4-илокси)-пиридин-4-ил]метиламин.
ESI (М+Н) = 222.
d) [2-(2-Морфолин-4-ил-етокси)-пири
66160 Bl дин-4-ил]метиламин.
e) [2-[2-Морфолин-4-ил-пропокси)-пиридин-4-ил]метиламин.
f) [2-( 1 -Метил-пиролидин-2-илметокси)пиридин-4-ил]метиламин.
ESI MS: (М+Н) = 222.
§)(4-Аминометил-пиридин-2-ил)-(3-морфолин-4-ил-пропил)-амин.
ESI MS: (М+Н) = 251.
h) 4-трет.-Бутил-3-( 1 -метил-пиперидин-4илметокси)-фениламин.
i) 4-трет.-Бутил-3-(2-пиперидин-1-илетокси)-фениламин.
j) 3-(1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)-4пентафлуороетил-фениламин.
k) 3-(1-Изопропил-пиперидин-4илметокси)-4-пентафлуороетил-фениламин.
l) (S) З-Оксиранилметокси-4-пентафлуороетил-фениламин.
ш) 3-(2-Пиролидин-1 -ил-етокси)-4-трифлуорометил-фениламин.
п) 3 -(2-Пиперидин-1 -ил-етокси)-4-1рифлуорометил-фениламин.
о) (S) 3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-
4-пентафлуороетил-фениламин.
р) (R) 3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)4-пентафлуороетил-фениламин.
q) (R) 3-(1-Метил-пиролидин-2-илметокси)-5-трифлуорометил-фениламин.
r) (S) 3-(1-Метил-пиролидин-2-илметокси)-5-трифлуорометил-фениламин.
s) (R) З-Оксиранилметокси-4-пентафлуороетил-фениламин.
t) (R) 2-(5-Амино-2-пентафлуороетилфенокси)-1 -пиролидин-1 -ил-етанол.
и)3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-4-пентафлуороетил-фениламин.
ν) 3-(2-(Вос-амино)етокси)-4-пентафлуороетил-фениламин.
w) 6-Амино-2,2-диметил-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он.
М+Н 193,2. Изчислено 192,1.
x) 2,2,4-Триметил-3,4-дихидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-иламин.
y) 1 -(6-Амино-2,2-диметил-2,3-дихидробензо [1,4]оксазин-4-ил)-етанон.
М+Н 221,4. Изчислено 220,3.
z) [2-( 1 -Бензхидрил-азетидин-3 -илокси)пиридин-4-ил]-метиламин.
аа) [2-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси) пиридин-4-ил]-метиламин.
М+Н 236,3. Изчислено 235,2.
ab) 3-(4-Вос-пиперазин-1 -илметил)-5трифлуорометил-фениламин.
М+Н 360,3.
ac) 2-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-иламин.
ad) 3-Морфолин-4-илметил-4-пентафлуороетил-фениламин.
ae) 3 -(4-Метил-пиперазин-1 -илметил)-4пентафлуороетил-фениламин.
М+Н 410,3. Изчислено 409,4. а!)7-Амино-2-[4-метокси-бензил)-4,4-диметил-3,4-дихидро-2Н-изохинолин-1 -он.
М+Н 311,1.
ag) 7-Амино-4,4-диметил-3,4-дихидро-2Низохинолин-1-он.
аЬ)(3-Амино-5-трифлуорометил-фенил)(4-Вос-пиперазин-1 -ил)-метанон.
М+Н 374,3. Изчислено 373.
ai) 3-(4-Вос-Пиперазин-1 -илметил)-5трифлуорометил-фениламин.
aj) 1 -(7-Амино-4,4-диметил-3,4-дихидро1 Н-изохинолин-2-ил)-етанон.
М+Н 219,2.
ak) {2-[2-(1-Метилпиперидин-4ил)етокси]-пиридин-4-ил}-метиламин.
al) {2-[2-(1-Пиролидинил)етокси]пиридин-4-ил}-метиламин.
ат) {2-[2-(1-Метилпиролин-2-ил)етокси]пиридин-4-ил}-метиламин.
an) (2-Хлоро-пиримидин-4-ил)-метиламин.
ao) 3 -(1 -Вос-азетидин-3-илметокси)-5трифлуорометил-фениламин.
ap) 4-трет.-Бутил-3-( 1 -Вос-пиролидин-3илметокси)-фениламин.
М+Н 385.
aq) 4-трет.-Бутил-3-(1-Вос-азетидин-3илметокси)-фениламин.
M+Na357.
ar) (S) 4-трет.-Бутил-3-(1-Вос-пиролидин-
2-илметокси)-фениламин.
M+Na371.
as) 3-трет.-Бутил-4-(4-Вос-пиперазин-1 ил)-фениламин.
as) 3-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)-5-трифлуорометил-фениламин.
аи) 3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-
6-иламин.
66160 Bl av) 3,9,9-Триметил-2,3,4,4а,9,9ахексахидро-1 Н-3-аза-флуорен-6-иламин.
aw) 4-[ 1 -Метил-1 -(1 -метил-пиперидин-4ил)-етил]-фениламин беше получен с използване на EtOH като разтворител.
ax) 4-трет.-Бутил-3-(4-пиролидин-1 -ил-бут1 -енил)-фениламин.
ay) (R) 3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-
5-трифлуорометил-фениламин.
az) (S) 3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)5-трифлуорометил-фениламин.
Получаване IV: 1-Вос-4-{3-[(2-флуоропиридин-3-карбонил)-амино]-5-трифлуорометилфенокси)-пиперидин
1-Вос-4-(3-амино-5-трифлуорометилфенокси)-пиперидин (4,37 g) беше разтворен в СН2С12 (100 ml) и беше прибавен NaHCO3 (2,4 g, Baker). След добавяне на 2-Флуоропиридин-Зкарбонил хлорид (2,12 g) реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 2,5 h. Реакцията беше филтрирана и концентрирана във вакуум, при което се получи жълта пяна. След добавяне на (30 %) EtOAc/Хексан, 1-Вос-4-{3[(2-флуоро-пиридин-3-карбонил)-амино]-5трифлуорометил-фенокси}-пиперидин преципитира във вид на белезникаво твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 2-Флуоро-М-[3-(3-пиперидин-1 -илпропил)-5-трифлуорометил-фенил-никотинамид.
b) 1\[-[4-трет.-Бутил-3-[2-пиперидин-1 -илетокси)-фенил]-2-флуоро-никотинамид.
c) N- [3,3 - Диметил-1 -(1 -метил-пипериди н4-илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2флуоро-никотинамид.
d) N-[1 -(2-Диметиламино-ацетил)-3,3диметил-2,3 -дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-флуороникотинамид.
e) Ь1-[3,3-Диметил-1 -(2-(Вос-амино)ацетил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-флуороникотинамид.
1)М-(4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дихидро2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-ил)-2-флуоро-никотинамид. М+Н 344,5. Изчислено 343,4.
g) 2-Флуоро-М-(2,2,4-триметил-3,4-дихидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-ил)-никотинамид, М+Н 316,2. Изчислено 315,1.
h) Т1-(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дихидро2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ил)-2-флуоро-никотина мид. М+Н 316,1. Изчислено 315,10.
i) 2-Флуоро-И- [3 -(4-метил-пиперазин-1 ил метил )-5-трифлуорометил-фенил]никотинамид. М+Н 481. Изчислено 480.
j) 2-Флуоро-1Ч-(2-Вос-4,4-диметил-
1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-никотинамид. М+Н 400.
k) 2-Флуоро-М-(3-[4-метил-пиперазин-1 илметил])-4-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид. М+Н 447,0. Изчислено 446.
l) 2-Флуоро-Ь1-(3-морфолин-4-илметил-4пентафлуороетил-фенил)-никотинамид.
т) 2-Флуоро-п- [4-йодофенил] -никотинамид.
п) 2-Флуоро-М-(4,4-диметил-1-оксо-
1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-никотинамид. М+Н 314,0. Изчислено 311.
о) 2-Флуоро-М-[3-(4-Вос-пиперазин-1 карбонил]-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид. М+Н 495.
р) 2-Флуоро-М-[3-(4-Вос-пиперазин-1 -илметил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид. М+Н 483,3. Изчислено 482.
q) 1Ч-(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2-флуоро-никотинамид. М+Н 430,0.
г) 1Ч-[3,3-Диметил- 1-(1-метил-пиперидин4-ил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-флуороникотинамид. М+Н 383,2. Изчислено 382,5.
з) М-(4-трет.-Бутилфенил)-2-флуороникотинамид.
t) Ь1-(4-Трифлуорометилфенил)-2-флуороникотинамид.
и) 2-Флуоро-1Ч-[3-( 1 -Вос-азетидин-З-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид. М-Н 468,2. Изчислено 469,16.
v) 2-Флуоро-1Ч-[3-( 1 -Вос-азетидин-З-илметокси)-4-трет.-бутил-фенил]-никотинамид.
w) (S) М-[4-трет.-Бутил-3-( 1 -Вос-пиролидин-2-илметокси)-фенил]-2-флуоро-никотинамид. M+Na 494.
x) N-[3 -(1 -Метил-пиперидин-4-ил)-5-трифлуорометил-фенил]-2-флуоро-никотинамид беше получен с К2СО3 вместо с NaHCO3.
у) Ь1-(3-Бромо-5-трифлуорометил-фенил)-2-флуоро-никотинамид.
z) 2-Флуоро-И-(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3 -аза-флуорен-6-ил)никотинамид.
аа) 2-Флуоро-Ь1- {4- [ 1 -метил-1 -(1 -метил
66160 Bl пиперидин-4-ил)-етил]-фенил}-никотинамид.
аЬ)М-[3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиперидин-
4- илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2флуоро-никотинамид.
Получаване V: 1 -Вос-4-{3-[(2-хлоро-пиридин-3-карбонил)-амино]-5-трифлуорометилфенокси}-пиперидин
-Вос-4- {3-[(2-хлоро-пиридин-3-карбонил)-амино]-5-трифлуорометил-фенокси)пиперидин беше получен от 1-Вос-4-(3-амино-
5- трифлуорометил-фенокси)-пиперидин и 2-хлоропиридин-3-карбонил хлорид чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1Вос-4-{3-[(2-флуоро-пиридин-3-карбонил)амино]-5-трифлуорометил-фенокси)-пиперидин.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:ч
a) М-(4-трет.-Бутил-3-нитро-фенил)-2хлоро-никотинамид.
b) 2-Хлоро-14-[3-(3-пиперидин-1 -ил-пропил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
c) 2-Хлоро-М-[3-(3-морфолин-4-ил-пропил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
d) 2-Хлоро-М-[3-(1-метилпиперидин-4ил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
e) 2-Хлоро-1Ч-[3-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид.
f) 2-Χπορο-Ν- [3 -(1 -изопропил-пиперидин-4-илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил]никотинамид.
g) (S) 2-Хлоро-М-[4-(оксиранилметокси)-
3-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид.
h) 2-Хлоро-Ь1-[3-(2-пиролидин-1 -илетокси)-4-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
i) 2-Xnopo-N- [3-(2-пиперидин-1 -ил-етокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид.
j) (R) 2-Хлоро-М-[3-(1-Вос-пиролидин-2илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил]никотинамид.
k) (S) 2-Хлоро-Ь1-[3-(1-Вос-пиролидин-2илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид.
l) (R) 2-Хлоро-14-[3-(1-метил-пиролидин-
2-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
m) (S) 2-Хлоро-М-[3-(1-метил-пиролидин-2-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]никотинамид.
n) (R) 2-Хлоро-Ь1-[4-(рксиранилметокси)-
3-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид.
o) (R) 2-{5-[(2-хлоро-пиридин-3-карбонил)-амино]-2-пентафлуороетил-фенокси}-1пиролидин-1 -ил-етил естер на оцетна киселина.
p) 2-Хлоро-М-[3-(4-метил-пиперазин-1 илметил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
q) 2-Хлоро-Ь1-[2-(4-метокси-бензил)-4,4диметил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-
7-ил]-никотинамид. М+Н 450,2. Изчислено 449.
г) 2-Хлоро-М-(4,4-диметил-1 -оксо-
1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-никотинамид. М+Н 330,1. Изчислено 329.
s) 2-Χπορο-Ν- [3 -(4-Вос-пиперазин-1 -илметил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
t) 2- {3-[(2-Хлоро-пиридин-З-карбонил)амино]-фенил}-2-метил-метилов естер на пропионова киселина. М+Н 405.
и) М-{4-трет.-Бутил-3-[2-( 1 -Вос-пиперидин-4-ил)-етил]-фенил}-2-хлоро-никотинамид. M+Na 524. Изчислено 501,1.
ν) N-[3,3-Диметил-1,1 -диоксо-2,3-дихидро-1 Н-бензо [д]изотиазол-6-ил]-2-хлороникотинамид.
w) N-[ 1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрахидро-нафт-6-ил]-2-хлоро-никотинамид.
x) 2-Хлоро-М-[3,3-диметил-2,3-дихидробензофуран-6-ил]-2-хлоро-никотинамид.
y) 2-Хлоро-М-[3-(1-Вос-пиперидин-4илокси)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
ζ) 2-Χπορο-Ν-[3-( 1 -метил-пиперидин-4илметил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
aa) 2-Хлоро-М-[3-(3-пиперидин-1 -ил-пропил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
ab) М-[4-трет.-Бутил-3-(4-пиролидин-1 -илбут-1 -енил)-фенил]-2-хлоро-никотинамид.
ac) (R) 2-Xaopo-N-[3-( 1 -Вос-пиролидин-
2-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
ad) (S) 2-Хлоро-Т4-[3-(1-Вос-пиролидин2-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
Получаване VI: 1-Вос-2-{3-[(2-флуоропиридин-3-карбонил)-амино]-5-трифлуорометил-феноксиметил} -пиролидин
-Вос-2- {3-[(2-Флуоро-пиридин-3-карбонил)-амино]-5-трифлуорометил-феноксиметил}пиролидин беше получен от 1-Вос-2-(3-амино
66160 Bl
5-трифлуорометил-феноксиметил)-пиролидин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1-Вос-4-{3-[(2-флуоро-пиридин-3карбонил)-амино]-5-трифлуорометил-фенокси} пиперидин.
Получаване VII: 2-(3-нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил)-пиролидин
1- Вос-2-(3-нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил)-пиролидин (2,35 g) беше разтворен в СН2С12 (60 ml) и беше прибавен TFA (20 ml). След разбъркване в продължение на 1 h при СТ сместа беше концентрирана във вакуум, при което се получи 2-(3-нитро-5-трифлуорометилфеноксиметил)-пиролидин във вид на масло, което след престой се втвърди. Материалът беше използван така, както е, без по-нататъшно пречистване.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) (4-Аминометил-пиримидин-2-ил)-(3морфолин-4-ил-пропил)-амин.
b) (4-Аминометил-пиримидин-2-ил)-[2-( 1 метил-пиролидин-2-ил)-етил]-амин.
Получаване VIII: 1-метил-2-(3-нитро-5трифлуорометил-фенилметил)-пиролидин
2- (3-Нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил)-пиролидин (6 mmol) беше разтворен в CH3CN (20 ml) и беше прибавен формалдехвд (2,4 ml, 37 % воден). След добавяне на NaBH3CN (607 mg) беше наблюдаван екзотермичен процес. Стойността на pH беше следена на всеки 15 min и доведена до стойност ~7 с АсОН. След 45 min сместа беше концентрирана във вакуум и остатъкът беше разтворен в EtOAc, промит с 6N NaOH, IN NaOH и 2N НС1 (Зх). Киселинните отмивки бяха събрани заедно, стойността на тяхното pH беше доведена до ~10 с Na2CO3 в твърдо състояние, след което бяха екстрахирани с EtOAc (2х). EtOAc фракциите бяха събрани заедно, подсушени с Na2SO4 и пречистени посредством флеш хроматография (SiO2, 95: 5: 0,5 СН2С12: МеОН: NH4OH), при което се получи
1-метил-2-(3-нитро-5-трифлуорометил-феноксиметил)-пиролидин.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 2-(1 -Метилпиперидин-4-ил)-етанол.
b) 2-{3-[(2-Флуоро-пиридин-3-карбонил)амино]-5-трифлуорометил-феноксиметил }-1 метилпиролидин.
Получаване IX: 4-трет.-бутил-3-нитрофениламин
Смес от 1,3-динитро-4-трет.-бутилбензен (10,0 g) в Н2О (56 ml) беше нагрята до кипене с обратен хладник. През допълнителна фуния в рамките на 1 h беше прибавена смес от Na2S (21,42 g) и сяра (2,85 flg) в Н2О (34 ml). Реакцията беше поддържана в процес на кипене с обратен хладник в продължение на 1,5 h, след това охладена до СТ и екстрахирана с EtOAc. Органичните екстракти бяха събрани заедно и промити с Н2О и със солен разтвор, подсушени над MgSO4 и концентрирани във вакуум, при което се получи 4-трет.-бутил-3-нитро-фениламин, който беше използван така, както е, без по-нататъшно пречистване.
Получаване X: ЩЗ-бромо-5-трифлуорометил-фенил)-ацетамид
3-Бромо-5-(трифлуорометил) фениламин (5 g, Alfa-Aesar) беше разтворен в АсОН (140 ml) и беше добавен Ас2О (5,9 ml, Aldrich). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден. Сместа беше прибавена бавно към Н2О (~700 ml), при което се образува бял преципитат. Твърдата фаза беше изолирана чрез филтриране, промита с Н2О и подсушена във вакуум, за да даде №(3-бромо-5-трифлуорометил-фенил)ацетамид,
Получаване XI: №[3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифлуорометил-фенил]-ацетамид
Алилпиперидин (1,96 g, Lancaster) беше дегазиран във вакуум, разтворен в 0,5 Μ 9-ВВН в THF (31,2 ml, Aldrich) и нагряван до кипене с обратен хладник в продължение на 1 h, след това охладен до СТ. PD(dppf) С12/СН2С12 бяха прибавени към дегазирана смес от N-(3-6poMO5-трифлуорометил-фенил)-ацетамид, К2СО3 (9,8 g), DMF (32,1 ml) и Н2О (3 ml). Беше прибавен и алил пиперидин разтворът и сместа беше нагрявана при 60°С в продължение на 3 h. След охлаждане до СТ и повторно нагряване до 60°С в продължение на 6 h сместа беше охладена до СТ и изсипана в Н2О. Сместа беше екстрахирана с EtOAc (2х) и EtOAc частта беше промита с 2N НС1 (2х) и солен разтвор. Водните фази бяха събрани заедно и pH беше доведено до стойност ~11 с NaOH (15 %), при което се образува мътна суспензия. Мътната суспензия беше екстрахирана с EtOAc (2х) и EtOAc частта беше подсушена с Na^O^ филтрирана и концентрирана във
66160 Bl вакуум. Суровият материал беше пречистен посредством флеш хроматография (SiO2,95:5:0,5 СН2С12: МеОН: NH4OH), при което се получи N[3-(3 -пиперидин-1 -ил-пропил)-5-трифлуорометил-фенил]-ацетамид във вид на кафяво масло, което се втвърди във вакуум.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на горепоказаната процедура:
a) Ь1-(3-Морфолин-4-илпропил-5-трифлуорометил-фенил)-ацетамид от 4-алил-морфолин.
b) N-(3-( 1 -метилпипердин-4-илметил-5трифлуорометил-фенил)-ацетамид от 1-Метил-4метилен-пиперидин.
Получаване XII: 3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифлуорометил-фениламин
М-[3-(3-Пиперидин-1-ил-пропил)-5трифлуорометил-фенил]-ацетамид (1,33 g) беше разтворен в EtOH (40 ml) и беше прибавена 12 N НС1 (40 ml). След разбъркване до следващия ден при 70°С и СТ сместа беше концентрирана във вакуум, при което се образува 3-(3пиперидин-1 -ил-пропил)-5-трифлуорометилфениламин във вид на кафяво масло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-1Ниндол. М+Н 193,1. Изчислено 192,2.
b) 3-(1 -Метил-пиперидин-4-илметил)-5трифлуорометил-фениламин.
c) 3-Морфолин-4-илметил-5-трифлуорометил-фениламин.
Получаване XIII: 3,3-Диметил-6-нитро-1пиперидин-4-илметил-2,3-дихидро-1 Н-индол
3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-6-нитро-2,3-дихидро-1 Н-индол беше разтворен в HCl/EtOAc и разбъркван в продължение на 2 h. Сместа беше концентрирана във вакуум и разделена между 1,2-дихлороетан и 1N NaOH. Органичният пласт беше отстранен, промит със солен разтвор, подсушен (Na2SO4) и филтриран. Материалът беше използван без понататъшно пречистване.
Получаване XIV: №[3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифлуорометил-фенил]-ацетамид
Н-[3-(3-Морфолин-4-ил-пропил)-5трифлуорометил-фенил]-ацетамид беше получен от алил морфолин и №(3-бромо-5-трифлуорометил-фенил)-ацетамид по начин, подобен на описания за получаването на№[3-(3-пиперидин1-ил-пропил)-5-трифлуорометил-фенил]-ацетамид.
Получаване XV: 3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифлуорометил-фениламин
3- (3-Морфолин-4-ил-пропил)-5-трифлуорометил-фениламин беше получен от N-[3-(3морфолин-4-ил-пропил)-5-трифлуорометилфенил]-ацетамид по начин, подобен на този, описан за получаването на 3-(3-пиперидин-1 -илпропил)-5-трифлуорометил-фениламин.
Получаване XVI: 1-метил-4-метиленпиперидин
PhjPCHjI (50 g, Aldrich) беше суспензиран в Et2O (20 ml) и беше добавен на капки бутил литий (77,3 ml, 1,6 М в хексани, Aldrich). Реакцията беше разбърквана в продължение на 2 h при СТ, след това беше прибавен бавно 1метилпиперидон (12,3 ml, Aldrich). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Твърдата фаза беше отстранена чрез филтриране, обемът беше намален на ~400 ml и допълнителното твърдо вещество беше отстранено чрез филтриране. Et2O беше промит с Н2О (2х) и 2N НС1 (4х), pH на киселинните отмивки беше доведено до стойност ~11 с 6N NaOH, след това те бяха екстрахирани с СН2С12 (4х). Промитият с СН2С12 остатък беше подсушен над Na2SO4 и концентриран студен във вакуум, при което се получи 1-метил-4-метилен-пиперидин, който беше използван както е.
Получаване XVII: №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифлуорометил-фенил]-ацетамид №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-трифлуорометил-фенил]-ацетамид беше получен от
1-метил-4-метилен-пиперидин и N-(3-6poMo-5трифлуорометил-фенил)-ацетамид подобно на описаното получаване наИ-[3-(3-пиперидин-1ил-пропил)-5-трифлуорометил-фенил]-ацетамид.
Получаване XVIII: 3-(1-метилпиперидин-
4-ил)-5-трифлуорометил-фениламин
-(1 -Метилпиперидин-4-ил)-5 -трифлуорометил-фениламин беше получен от N-[3-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-5-трифлуорометил-фенил]ацетамид чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифлуорометил-фениламин.
Получаване XIX: 2-(1-метилпиперидин-4илокси)-4-пиридилкарбонитрил
4- Хидрокси-1-метилпиперидин (25,4 g) беше разтворен в THF (50 ml) в 100-милилитрова
66160 Bl облодънна колба. Смес NaH/минерално масло (9,56 g) беше прибавена бавно в колбата и разбърквана в продължение на 20 min. 2-Хлоро-4цианопиридин беше прибавен към сместа и разбъркван при СТ до завършване на реакцията. Сместа, беше разредена с EtOAc и охладена рязко, като беше добавена Н2О, след това съдържанието беше прехвърлено в сепарационна фуния. Органичната фаза беше събрана, докато водната фаза беше промита двукратно с EtOAc. Комбинираната органика беше подсушена над Na2SO4, филтрирана, след това концентрирана във вакуум. След това сместа беше повторно разтворена в СН2С12, беше добавена 10 % НС1 (300 ml) и сместа беше прехвърлена в сепарационна фуния. Органиката беше екстрахирана, като в сепарационната фуния беше прибавен EtOAc заедно с 300 ml 5N NaOH. Органичните фази бяха събрани, подсушени над Na2SO4, филтрирани и концентрирани във вакуум, при което се получи 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)-4-пиридилкарбонитрил във вид на кафяво твърдо тяло. ESI (М+Н) = 218.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)-4пиридилкарбонитрил. М+Н 232,1. Изчислено
231.1.
b) 2-(1 -Бензхидрил-азетидин-3-илокси)-4пиридилкарбонитрил. М+Н 342,2. Изчислено
341.2.
c) 2-( 1 -метилпиперидин-4-илетокси)-4пиридилкарбонитрил.
d) 2-(1 -пиролидинилетокси)-4-пиридилкарбонитрил.
e) 2-(1-метилпиролин-2-илетокси)-4пиридилкарбонитрил.
f) 2-(2-( 1 -Вос-азетидин-3-ил)-етокси]-4пиридилкарбонитрил.
Получаване XX: [2-(1-метилпиперидин-4илокси)-пиридин-4-ил]метил]амин bis хидрохлорид [2-( 1 -Метилпиперидин-4-илокси)-пиридин-4-ил]метиламин беше разреден с Et2O (50 ml) и беше прибавен IM HCl/Et2O (47 ml). Съдът беше разклащан, докато се образува преципитат.
Получаване XXI: 2-(2-морфолин-4-илетокси)-4-пиридилкарбонитрил
2-(2-Морфолин-4-ил-етокси)-4-пиридилкарбонитрил беше получен от 2-хлоро-4-цианопиридин и 2-морфолин-4-ил-етанол чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-4пиридилкарбонитрил. Хидрохлоридната сол беше получена подобна на описаното получаване на [2-( 1 -метилпиперидин-1 -илокси)-пиридин-4ил]метиламин bis хидрохлорид.
Получаване XXII: 2-морфолин-4-илпропанол
В колба, поместена в N2 атмосфера, беше поставен LAH прах (1,6 g) и незабавно след това беше прибавен THF (50 ml). Сместа беше изстудена до 0°С. Метил 2-морфолин-4-илпропионат (5 g) беше прибавен на капки към реакционната смес и тя беше разбърквана при 0°С. След 1 h сместа беше обработена, като бяха прибавени Н2О (44 ml), 2N NaOH (44 ml) и след това Н2О (44 ml, Зх). След 30-минутно разбъркване сместа беше филтрирана през Celite® и органичната част беше концентрирана във вакуум, при което се получи 2-морфолин-
4-ил-пропанол във вид на безцветно масло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) (1 -Метил-пиперидин-4-ил)-метанол. М+Н 130,2. Изчислено 129,1.
Получаване XXIII: 2-(2-морфолин-4-илпропокси)-4-пиридилкарбонитрил
2-(2-Морфолин-4-ил-пропокси)-4пиридилкарбонитрил беше получен от 2-хлоро-
4-цианопиридин и 2-морфолин-4-ил-пропанол чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 2-(1-метилпиперидин-4илокси)-4-пиридилкарбонитрил.
Получаване XXIV: 2-(1-Метил-пиролидин-2-илметокси)-4-пиридилкарбонитрил
2-( 1 -Метил-пиролидин-2-илметокси)-4пиридилкарбонитрил беше получен от 2-хлоро4-цианопиридин и 1-метил-пиролидин-2илметанол чрез процедура, подобна на описаната за получаването на 2-(1-метилпиперидин-4илокси)-4-пиридилкарбонитрил. ESI MS: (М+Н) = 218.
Получаване XXV: 2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-4-пиридилкарбонитрил
В колба, заредена с 2-хлоро-4-цианопиридин (2,0 g), беше прибавен аминопропил морфолин (2,11 ml). Сместа беше нагрявана до 79°С в продължение на 5 h и разбърквана. След 5 h реакцията не беше приключила. Тогава сместа беше нагрявана при 60°С до следващия ден. Су
66160 Bl ровото съединение беше пречистено върху силикагел (1-5 % МеОН/СН2С12 градиент). ESI MS: (М+Н) = 247, (М-Н) = 245.
Получаване XXVI: 5-Нитро-2-пентафлуороетил фенол
2-метокси-4-нитро-1 -пентафлуороетилбензен (9,35 g) и пиридин хидрохлорид бяха събрани заедно в облодънна колба и нагрявани при 210°С в продължение на 1 h, след това охладени до СТ. Сместа беше разредена с EtOAc и 2N HCI (>500 ml), докато се разтвори цялата утайка. Органичният пласт беше отстранен, промит с 2N НС1 (2х) и концентриран във вакуум. Остатъкът беше разтворен в хексани и Et2O, промит с 2N НС1, след това със солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4, филтриран, концентриран във вакуум и подсушен във висок вакуум, при което се получи 5-нитро2-пентафлуорометил фенол.
Получаване XXVII: 2-трет.-Бутил-5-нитроанилин
Към H2SO4 (98 %, 389 ml) в 500милилитрова колба с три гърла беше прибавен 2-трет.-бутил анилин (40,6 ml). Реакцията беше охладена до -10°С и беше прибавен KNO3 на аликвоти от 3,89 g на всеки 6 min до достигане на общо 10 аликвоти. Беше положено старание температурата да се поддържа от -5°С до -10°С. След последното добавяне на KNO3 реакцията беше разбърквана в продължение на 5 min и след това беше изсипана върху лед (50 g). Черният състав беше разреден с Н2О и екстрахиран с EtOAc. Водният пласт беше обработен бавно с основа NaOH в твърдо състояние, след това екстрахиран с EtOAc (2х). Събраните заедно органични пластове бяха промити с 6N NaOH и след това със смес от 6N NaOH и солен разтвор, подсушени над Na2SO4, филтрирани и концентрирани във вакуум, при което се получи суров 2-трет.-бутил-5-нитро-анилин във вид на тъмночервеникаво-черно масло, което се втвърди след престой при СТ. Суровият материал беше разпрашен с около 130 ml хексани. След отливане на хексаните материалът беше подсушен, при което се получи тъмночервеникаво-черно твърдо тяло.
Получаване XXVIII: 2-трет.-Бутил-5нитрофенол
В 250-милилитрова облодънна колба към 2-трет.-бутил-5-нитро-анилин (7,15 g) бяха прибавени 20 ml концентрирана H2SO4 на 5милилитрови аликвоти от киселината, като с цел ускоряване на процеса от време на време сместа беше нагряване, докато всичкият анилин се разтвори. При непрекъснато разбъркване беше добавена Н2О (34 ml), след което реакцията беше охладена до 0°С, при което се образува жълтооранжева суспензия. Разтвор от NaNO2 (2,792
g) в Н2О (11,2 ml) беше прибавен на капки към суспензията и беше разбърквано в продължение на 5 min. Излишъкът от NaNO2 беше неутрализиран с уреа, след това мътният разтвор беше прехвърлен в 500-милилитрова облодънна колба с три гърла, към него бяха прибавени 17 ml разтвор от H2SO4: Н2О в съотношение 1:2 и беше нагрявано при кипене с обратен хладник. Докато се поддържаше кипене с обратен хладник бяха добавени две допълнителни 5 ml аликвоти от разтвора H2SO4: Н2О в съотношение 1:2, една 7 ml аликвота от разтвора H2SO4: Н2О в съотношение 1:2 и 10 ml от разтвора H2SO4: Н2О в съотношение 1: 2. Сместа беше охладена до СТ, при което се образува черен пласт, плуващ над водния пласт. Черният пласт беше разреден с EtOAc (300 ml) и отделен. Органичният пласт беше промит с Н2О, после със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум. Суровото масло беше пречистено върху силикагел колона с 8 % EtOAc/Хексани. След подсушаване във вакуум 2-трет.-бутил-5-нитрофенол беше изолиран във вид на кафяво твърдо тяло.
Получаване XXIX: Етил естер на 1-метилпиперидин-4-карбоксилна киселина
Етил естер на пиперидин-4-карбоксилна киселина (78 g) беше разтворен в МеОН (1,2 1) при СТ, след това бяха добавени формалдехид (37 %, 90 ml) и оцетна киселина (42 ml) и беше разбърквано в продължение на 2 h. Сместа беше охладена до 0°С, беше прибавен NaCHBH3 (70 g) и сместа беше разбърквана в продължение на 20 min при 0°С, а после до следващия ден при СТ. Сместа беше охладена до 0°С, след това изстудена рязко с 6N NaOH. Сместа беше концентрирана във вакуум до воден пласт, който беше екстрахиран с EtOAc (4х), промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум, при което се получи етил естер на 1 -метилпиперидин-4-карбоксилна киселина.
Следните съединения бяха получени по
66160 Bl начин, подобен на гореописаната процедура:
а) (1 -Метил-пиперидин-4-ил)-метанол. М+Н 130,2. Изчислено 129,1.
Получаване XXX: №[4-трет.-Бутил-3-(1метил-пиперидин-4-илметокси)-фенил]-2-хлороникотинамид №[4-трет.-Бутил-3-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-фенил]-2-хлоро-никотинамид беше получен от 4-трет.-бутил-3-( 1 -метил-пиперидин4-илметокси)-фениламин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1Вос-4-{3-[(2-хлоро-пиридин-3-карбонил)амино]-5-трифлуорометил-фенокси}-пиперидин.
Получаване XXXI: 1-[2-{2-трет.-Бутил-5нитро-фенокси)-етил]-пиперидин
Към 2-трет.-бутил-5-нитрофенол (1,01 g) и К2СО3 (1,72 g) бяха прибавени ацетон (35 ml) и Н2О (10,5 ml), а след това 1-(2-хлороетил) пиперидин HCI (1,909 g) и TBAI (153 mg). Сместа беше разбърквана при кипене с обратен хладник до следващия ден. Бяха добавени още К2СО3 (850 mg) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин НС1 (950 mg) и сместа беше нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на 6 h. Сместа беше концентрирана във вакуум до воден пласт, който беше обработен с киселина 2N НС1 и извлечен с EtOAc. Водният пласт беше обработен с основа с 6N NaOH и промит с СН2С12 (Зх). Събраните заедно органични пластове бяха промити със солен разтвор/1 N NaOH и подсушени над Na2SO4. EtOAc пластът беше промит с 2N NaOH/ солен разтвор и подсушен над Na^O^ Суровият материал беше пречистен посредством силикагел колонна хроматография с 15 % EtOAc/Хексани, при което се получи 1-[2-(2-трет.-бутил-5-нитрофенокси)-етил]-пиперидин във вид на светлооцветено твърдо тяло. (М+1) = 307,3.
Получаване XXXII: Етил естер на 1-ВосПиперидин-4-карбоксилна киселина
Към разтвор от етил естер на пиперидин4-карбоксилна киселина (23,5 g) в EtOAc (118 ml) при 0°С при постоянно разбъркване беше прибавен на капки Вос2О в EtOAc (60 ml). Реакцията беше затоплена до СТ и разбърквана до следващия ден. Реакцията беше промита с Н2О, 0,1 HCI, Н2О, NaHCO3 и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na^O^ филтриран и концентриран във вакуум. Течността беше изсушена във вакуум, при което се получи етил естер на 1-Вос-пиперидин-4-карбоксилна киселина.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) №Вос-(2-хлоропиримидин-4-ил)метиламин.
b) 1 -(2-трет.-Бутил-4-нитрофенил)-4-Воспиперазин.
c) 1-Вос-азетидин-З-карбоксилна киселина.
d) 1-Вос-4-Хидроксиметил-пиперидин с използване на TEA.
Получаване XXXIII: 1-Вос-4хидроксиметил-пиперидин
1-Вос-4-Хидроксиметил-пиперидин беше получен от етил естер на 1-Вос-пиперидин-4карбоксилна киселина чрез процедура, подобна на описаната за получаване на 2-морфолин-4ил-пропанол.
Получаване XXXIV: 1-Вос-4-Метилсулфонилоксиметил-пиперидин
1-Вос-4-хидроксиметил-пиперидин беше разтворен в безводен СН2С12 (50 ml) и TEA (4,5 ml) и охладен до 0°С. Беше добавен месил хлорид (840 microl) и сместа беше разбърквана в продължение на 15 min и после при СТ в продължение на 45 min. Сместа беше промита със солен разтвор/1 N НС1, после със солен разтвор, подсушена над Na2SO4, концентрирана във вакуум и изсушена под висок вакуум, за да се осигури 1-Вос-4-метилсулфонилоксиметил-пиперидин във вид на жълто-оранжево гъсто масло.
Следните съединения бяха получени чрез процедура, подобна на изобразената по-горе:
а) 1 -Вос-З-метилсулфонилоксиметилазетидин.
Получаване XXXV: 1-Вос-4-(3-нитро-6пентафлуороетил-феноксиметил)-пиперидин
Към каша от суспензия на 60 % NaH в DMF (30 ml) при СТ беше добавен разтвор от
5-нитро-2-пентафлуороетил-фенол (3,6 g) в 5 ml DMF. Тъмночервената смес беше разбърквана при СТ в продължение на 10 min, след което беше добавен разтвор от 1-Вос-4-метилсулфонилоксиметил-пиперидин (3,1 g) в 5 ml DMF. Реакцията беше разбърквана при 60°С и при 95°С. След 1 h бяха добавени 2,94 g К2СО3 и разбъркването продължи при 105°С до следващия ден. След охлаждане до СТ реакцията беше разредена с хексани и IN NaOH. Пластовете
66160 Bl бяха сепарирани и органичният пласт беше промит с IN NaOH и със солен разтвор, подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум. Пречистването посредством силикагел колонна хроматография с 8 % EtOAc/Хексани даде 1 -Вос-4-(3-нитро-6-пентафлуороетилфеноксиметил)-пиперидин във вид на светложълто гъсто масло.
Получаване XXXVI: 4-(3-нитро-6-пентафлуороетил-феноксиметил) пиперидин
4-(3-Нитро-6-пентафлуороетил-феноксиметил)-пиперидин беше получен от 1-Вос-4(З-нитро-6-пентафлуороетил-феноксиметил)пиперидин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 2-(3-нитро-5трифлуорометил-феноксиметил)-пиролидин.
Получаване XXXVII: 1-метил-4-(3-Нитро-
6-пентафлуороетил-феноксиметил)-пиперидин
4-(3-Нитро-6-пентафлуороетил-феноксиметил)-пиперидин (316,5 mg) беше разтворен в 2,7 ml ацетонитрил, след това бяха добавени 37 % формалдехид/Н20 (360 microl) и след това NaBH3CN (90 mg). При добавянето HaNaCNBH3 реакцията беше слабо екзотермична. Реакцията беше разбърквана при СТ и pH беше поддържано на стойност ~7 чрез добавяне на капки ледена оцетна киселина. След около 1 h сместа беше концентрирана във вакуум, третирана с 8 ml 2N КОН и двукратно екстрахирана с 10 ml Et2O. Органичните слоеве бяха промити с 0,5 N КОН и след това комбинираните органични пластове бяха двукратно екстрахирани с IN НС1. Водният пласт беше обработен с основа КОН в твърдо състояние и двукратно екстрахиран с Et2O. Този органичен пласт беше след това промит със солен разтвор/ΙΝ NaOH, подсушен над Na2SO4, филтриран, концентриран във вакуум и подсушен във висок вакуум, за да се получи чисто съединение.
Получаване XXXVIII: 1-Изопропил-4-(5нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил)пиперидин
4-(5-нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил)-пиперидин (646 mg) беше разтворен в 1,2-дихлороетан (6,4 ml), след това бяха добавени ацетон (136 microl), NaBH (ОАс)3 (541 mg) и накрая оцетна киселина (105 microl). Мътният жълт разтвор беше разбъркван под N2 при СТ до следващия ден. Бяха добавени допълнително 130 microl ацетон и разбъркването продължи до началото на следващата седмица при СТ. Реакцията беше охладена рязко с 30 ml N NaOH/H2O и разбърквана 10 min. Извлечения с Et2O органичен пласт беше промит със солен разтвор, подсушен над Na^C^, филтриран и концентриран във вакуум. След подсушаване във висок вакуум в продължение на няколко часа се получи 1-изопропил-4-(5-нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил)-пиперидин във вид на жълто-оранжево твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 3,3-Диметил-1-{ 1-метил-пиперидин-4ил)-6-нитро-2,3-дихидро-1Н-индол беше получен с използване на 1-метил-пиперидин 4он. М+Н 290. Изчислено 289,4.
b) 3,3 - Диметил-1 -(1 -Вос-пиперидин-4илметил)-6-нитро-2,3-дихидро-1 Н-индол с използване на 1-Вос-4-формил-пиперидин.
Получаване XXXIX: 3,3-Диметил-1-(1 метил-пиперидин-4-илметил)-6-нитро-2,3дихидро-1 Н-индол
3,3-Диметил-1 -пиперидин-4-илметил-6нитро-2,3-дихидро-1 Н-индол беше третиран с прекомерно количество формалдехид и NaBH (ОАс)3 и разбъркван до следващия ден при СТ. Реакцията беше охладена рязко с МеОН и концентрирана във вакуум. Остатъкът беше разделен между EtOAc и IN NaOH. Органичният пласт беше отстранен, промит със солен разтвор, подсушен (Na2SO4), филтриран и концентриран, при което се получи съединението.
Получаване XL: (S) 2-(5-Нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил)-оксиран
-нитро-2-пентафлуорометил фенол (2,69 g), DMF (25 ml) К2СО3 (3,03 g) и (S) оксиранилметил естер на толуен-4-сярна киселина (2,27 g) бяха събрани заедно и сместа беше разбърквана при 90°С. След около 4 h сместа беше охладена, разредена с EtOAc, промита с Н2О, IN NaOH (2х), IN НС1 и след това със солен разтвор. Подсушена над Na2SO4, филтрирана и концентрирана във вакуум. Суровият материал беше пречистен на силикагел колона с 5 % EtOAc/хексан и подсушен във висок вакуум, при което се получи (Б)-2-(5-нитро-2-пентафлуороетил-феноксиметил)-оксиран.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) (11)-2-(5-Нитро-2-пентафлуороетил
66160 Bl феноксиметил)-оксиран.
Получаване XLI: (S) 2-Χπορο-Ν-[3-(2хидрокси-3-пиролидин-1 -ил-пропокси)-4пентафлуороетил-фенил]-никотинамид
Към (S) 2-Хлоро-К-[4-(2-оксиранилметскси)-3-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид (1,11 g) в запушена епруветка беше прибавен пиролидин (285 microl). След запушване на епруветката беше разбърквано при 60°С. След 12 h сместа беше концентрирана във вакуум и пречистена в силикагел колона (5:95:0,5 МеОН: СН2С12 NH4OH - 8:92:1, МеОН: СН2С12 NH4OH). Концентрирана във вакуум и подсушена във висок вакуум, при което се получава чисто съединение.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) (R) 1-(5-Нитро-2-пентафлуороетил-фенокси)-3-пиролидин-1 -ил-пропан-2-ол.
Получаване XLII: 5-нитро-2-трифлуорометиланизол
140 ml пиридин бяха охладени в голям затваряем съд до -40°С. През него беше продухан трифлуорометил йодид от газов цилиндър, след което беше държан във фризер цялата предишна нощ. След като в продължение на 20 min беше добавян на ICF3, бяха прибавени 2-йодо-5нитроанизол (24,63 g) и меден прах (67,25 g). Съдът беше затворен херметически и съдържанието разбърквано енергично в продължение на 22 h при 140°С. След охлаждане до -50°С реакционният съд беше отворен внимателно и изсипан върху лед и Et2O. Реакцията беше многократно промита с Et2O и Н2О. Сместа лед-ЕЕО беше оставена да се затопли до СТ. Пластовете бяха сепарирани, органичният пласт беше промит с IN НС1 (Зх), след това със солен разтвор, подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум. Материалът беше прекаран през силикагел пробка(4,5:1, Хексани: СН2С12), за да се осигури 5-нитро-2-трифлуорометиланизол.
Получаване XLIII: 1-[2-(5-нитро-2-трифлуорометилфенокси)етил]пиролидин
1-[2-(5-Нитро-2-трифлуорометилфенокси)етил]-пиролидин беше получен от 5-нитро-Зтрифлуорометил-фенол и 1-(2-хлороетил) пиролидин чрез процедура, подобна на тази, която беше описана за получаването на 1-[2-(2-трет.бутил-5-нитро-фенокси)-етил]-пиперидин.
Получаване XLIV: 1-[2-(5-Нитро-2-пента флуоротил-фенокси)-етил]-пиперидин
1- [2-(5-Нитро-2-пентафлуороетилфенокси)-етил]-пиперидин беше получен от 5нитро-2-пентафлуороетилфенол и 1-(2хлороетил) пиперидин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1-(2-(2трет.-бутил-5-нитро-фенокси)-етил]-пиперидин.
Получаване XLV: 3-(1-Вос-пиролидин-2илметокси)-4-пентафлуороетил-фениламин
3-(2-Пиролидин-1-и л-метокси)-4трифлуорометил-фениламин беше получен от 1[2-(5-нитро-2-трифлуорометилфенокси)метил]пиролидин чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1-Вос-4-(3-амино-
5-трифлуорометил-фенокси)-пиперидин.
Получаване XLVI: 2-Хлоро-И-[3-(2-пиролидин-1 -ил-етокси)-4-трифлуорометил-фенил]никотинамид
2- Хлоро-1Ч-[3-(2-пиролидин-1 -ил-етокси)-4-трифлуорометил-фенил]-никотинамид беше получен от 3-(2-пиролидин- 1-ил-етокси)-
4-трифлуорометил-фениламин и 2-хлоропиридин-3-карбонил хлорид чрез процедура, подобна на тази, описана за получаването на 1-Вос-4{3 - [(2-хл оро-пиридин-3 -карбонил)-амино] -5трифлуорометил-фенокси)-пиперидин.
Получаване XLVII: (R) 2-(5-нитро-2пентафлуороетил-фенокси)-1 -пиролидин-1 илметил-етил естер на оцетна киселина
1-(5-нитро-2-пентафлуороетил-фенокси)-
3-пиролидин-1-ил-пропан-2-ол (3,5 g) беше разтворен в СН2С12 (15 ml), беше добавен TEA (2,55 ml) и разтворът беше охладен до 0°С. Беше прибавен на капки ацетил хлорид (781,3 microl), образувайки суспензия. Сместа беше затоплена до СТ и разбърквана в продължение на 1,5 h. Беше добавен допълнително ацетил хлорид (200 microl) и сместа беше разбърквана в продължение на още 1 h. Сместа беше разредена с СН2С12 и промита с наситен NaHCO3. Органичният пласт беше отстранен, промит със солен разтвор и екстрахиран обратно с СН2С12. Събраните заедно органични пластове бяха подсушени над Na2SO4, филтрирани и концентрирани във вакуум. Остатъкът беше пречистен в силикагел колона (5:94,5:0,5; МеОН: СН2С12 NH4OH), за да се осигури 2-(5-нитро-2-пентафлуороетил-фенокси)-1-пиролидин-1илметил-етил естер на оцетна киселина във вид на жълто-кафяво масло.
66160 Bl
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) (R) 2-(5-амино-2-пентафлуороетил-фенокси)-1-пиролидин-1-ил-метил-етил естер на оцетна киселина.
b) 1 -(2,2-Диметил-6-нитро-2,3-дихидробензо [1,4]оксазин-4-ил)-етанон. M-NO2 206,4. Изчислено 250,1.
Получаване XLVIII: (R) 2-Хлоро-И-[3-(2хидрокси-2-пиролидин-1 -ил-пропокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид (R) 2- {5-[(2-хлоро-пиридин-3 -карбонил} амино]-3-пентафлуороетил-фенокси}-1 пиролидин-1-ил-етил естер на оцетна киселина (408 mg) беше разтворен в МеОН (15 ml) и беше добавен NH4OH (6 ml) и сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 6 h. Реакцията беше концентрирана във вакуум и подсушена във висок вакуум. Остатъкът беше пречистен в силикагел колона (8:92:0,6; МеОН: СН2С12 NH4OH). Пречистените фракции бяха концентрирани във вакуум и отново подсушени, при което се получи (Е)-2-хлоро-Г4-[3-(2-хидрокси-2-пиролидин-1 ил-етокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид във вид на бяла пяна.
Получаване XLIX: 2-Диметиламино-1(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дихидро-индол-1 -ил)етанон
3,3 - Диметил-6-нитро-2,3 -дихидро-1Ниндол (5 g) беше разтворен в DMF (100 ml) и HOAt (3,89 g) диметиламино-оцетна киселина (5,83 g) и беше добавен EDC (3,89 g). Реакцията беше разбърквана до следващия ден. Сместа беше разредена с СН2С12 (11) и промита с наситен NaHCO3 (3x200 ml). Органичният пласт беше промит със солен разтвор, подсушен над N^SO^ филтриран и концентриран във вакуум. Остатъкът беше пречистен посредством флеш хроматография (SiO2, EtOAc до 5 % МеОН/ EtOAc), при което се получи съединението с горното название.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 1 -(3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидроиндол-1 -ил)-2-(1Ч-Вос-амино)-етанон.
Получаване L: 1-(6-Амино-3,3-диметил-
2,3-дихидро-индол-1 -ил)-2-(М-Вос-амино)-етанон
1-(3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидро-индол-1-ил)-2-(Ь1-Вос-амино)-етанон (3,9 g) беше разтворен в EtOH (30 ml) и бяха добавени Fe прах (3,1 g) NH4C1 (299 mg) и Н2О (5 ml). Реакцията беше разбърквана при 80°С до следващия ден. Реакцията беше филтрирана през Celite® и МеОН беше изпарен. Остатъкът беше разделен между СН2С12 и наситен NaHCO3. Органичният пласт беше отстранен, промит със солен разтвор, подсушен над NajSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Остатъкът беше пречистен чрез флеш хроматография (SiO2,25 % EtOAc/хексан). Пречистените фракции бяха концентрирани във вакуум, при което съединението се получи във вид на бял прах.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 1 -(6-Амино-3,3-диметил-2,3-дихидроиндол-1 -ил)-2-диметиламино-етанон.
b) 3,3-Диметил-1-( 1 -метил-пиперидин-4илметил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-иламин.
c) 3-(4-Метил-пиперазин-1 -илметил)-4пентафлуороетил-фениламин. М+Н 324,2. Изчислено 323.
d) 3,3-Диметил-1 -(1 -метил-пиперидин-4ил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-иламин. М+Н 259,6. Изчислено 259,3.
e) 3,3-Диметил-1,1 -диоксо-2,3-дихидро1 Η-116-бензо [д]изотиазол-6-иламин.
f) 1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрахидронафт-6-иламин.
g) 3,3 - Диметил-1 -(1 -Вос-пиперидин-4илметил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-иламин.
Получаване LI: 2-Вос-4,4-диметил-7нитро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин
4,4-Диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (150 mg) беше разтворен с СН2С12 (3 ml) DIEA (100 microl) DMAP (208 mg) и Boc2O (204 mg) и сместа беше разбърквана в продължение на 6 h при СТ. Реакцията беше разредена с СН2С12, промита с наситен NaHCO3 и подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана, при което се получи съединението, което беше използвано без понататъшно пречистване.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура, замествайки Ас2О:
а) 1 -(4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дихидро1Н-изохинолин-2-ил)-етанон. М+Н 249,3.
Получаване LII: 2-бромо-Ь1-(4-метоксибензил)-5-нитро-бензамид
66160 Bl
РМВ-амин (5,35 ml) в CH2C12 (130 ml) беше прибавен бавно към 2-бромо-5-нитро-бензоил хлорид (10,55 g) и NaHCO3 (9,6 g) и сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h. Сместа беше разредена с СН2С12 (11), филтрирана, промита с разредена НС1, подсушена, отново филтрирана, концентрирана и подсушена във вакуум, при което съединението се получи във вид на бяло твърдо тяло. М+Н 367. Изчислено 366.
Получаване LIII: 2-Бромо-№(4-метоксибензил)-№(2-метил-алил)-5-нитро-бензамид
Към суспензия от NaH (1,22 g) в DMF (130 ml) беше прибавен 2-бромо-Н-(4-метоксибензил)-5-нитро-бензамид (6,2 g) в DMF (60 ml) при -78°С. Сместа беше затоплена до 0°С, беше прибавен З-бромо-2-метил-пропен (4,57 g) и сместа беше разбърквана в продължение на 2 h при 0°С. Реакцията беше изсипана в ледена вода, екстрахирана с EtOAc (2x400 ml), подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана до DMF разтвор, който беше използван без по-нататъшно пречистване.
Получаване LIV: 2-(4-Метокси-бензил)-
4,4-диметил-7-нитро-3,4-дихидро-2Н-изохинолин-1-он
2-Бромо-Н-(4-метокси-бензил)-№(2-метил-алил)-5-нитро-бензамид (23,4 mmol) беше разтворен в DMF (150 ml) и бяха добавени Et4Cl (4,25 g), HCO2Na (1,75 g) и NaOAc (4,99 g). N2 беше барбутиран през разтвора в продължение на 10 min, след това беше добавен Pd(OAc)2 (490 mg) и сместа беше разбърквана до следващия ден при 70°С. Сместа беше екстрахирана с EtOAc, промита с наситен NH4C1, подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана, докато съединението преципитира във вид на бяло твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
a) 3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дихидробензофурон беше получен от 1-бромо-2-(2метил-алилокси)-4-нитро-бензен.
b) 3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дихидроЗН-З-аза-флуорен беше получен от 4-[1-(2бромо-4-нитро-фенил)-1 -метил-етил] -1 -метил1,2,3,6-тетрахидро-пиридин.
Получаване LV: 4,4-Диметил-7-нитро-3,4дихидро-2Н-изохинолин-1 -он
2-(4-Метокси-бензил)-4,4-диметил-7-нитро-3,4-дихидро-2Н-изохинолин-1-он (2,0 g) беше разтворен в CH3CN (100 ml) и Н2О (50 ml) и охладен до 0°С. Беше добавен CAN (9,64 g) и реакцията беше разбърквана при 0°С в продължение на 30 min, после затоплена до СТ и разбърквана в продължение на 6 h. Сместа беше екстрахирана с СН2С12 (2x300 ml), промита с наситен NH4C1, подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана. Суровият материал беше рекристализиран в CHjCl^EtOAc (1:1), при което се получи 4,4-диметил-7-нитро-3,4-дихидро-2Низохинолин-1-он във вид на бяло твърдо тяло.
Получаване LVI: 4,4-Диметил-7-нитро-
1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин
4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дихидро-2Низохинолин-1-он (230 mg) беше разтворен в THF (10 ml) и към него беше прибавен BH3Me2S (400 microl). Реакцията беше разбърквана до следващия ден при СТ. Реакцията беше охладена рязко с МеОН (10 ml) и NaOH (200 mg) и нагрявана до кипене с обратен хладник в продължение на 20 min. Сместа беше екстрахирана с EtOAc, промита с наситен NH4C1, екстрахирана с 10 % НС1 (20 ml). Киселинният разтвор беше третиран с 5N NaOH (15 ml), екстрахиран с EtOAc (30 ml), подсушен, филтриран и изпарен, при което съединението се получи във вид на жълто твърдо тяло. М+Н 207,2. Изчислено 206.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 4-Вос-2,2-диметил-6-нитро-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4]оксазин.
Получаване LVII: 2-Бромометил-4-нитро1 -пентафлуороетил-бензен
2-Метил-4-нитро-1 -пентафлуороетилбензен (2,55 g) беше разтворен в СС14 (30 ml) и бяха добавени AIBN (164 mg) и NBS (1,96 g). Реакцията беше нагрявана при кипене с обратен хладник и разбърквана в продължение на 24 h. Сместа беше разредена с СН2С12, промита с наситен NaHCO3, подсушена над MgSO4 и концентрирана, при което съединението се получи във вид на масло, което беше използвано без по-нататъшно пречистване.
Получаване LVHI: 1-Метил-4-(5-нитро-2пентафлуороетил-бензил)-пиперазин
2-Бромометил-4-нитро-1 -пентафлуороетил-бензен (2,6 g) беше прибавен към N-метилпиперазин (5 ml) и разбъркван при СТ в продължение на 3 h. Сместа беше филтрирана и филтратът беше третиран с 1 -хлоробутан, екстрахирана с 2N HCI (100 ml). Киселинният разтвор
66160 Bl беше третиран с 5N NaOH (6 ml), след това екстрахиран с EtOAc. Органичният пласт беше отстранен, подсушен над MgSO4 и концентриран, при което съединението се получи във вид на масло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 4-(5-Нитро-2-пентафлуороетил-бензил)морфолин.
Получаване LIX: 1-Вос-4-(5-нитро-2пентафлуороетил-бензил)-пиперазин
2-Бромометил-4-нитро-1 -пентафлуороетил-бензен (2,5 g) беше разтворен в СН2С12 и прибавен към N-Вос-пиперазин (2,5 g) и NaHCO3 (1 g) и беше разбърквано при СТ до следващия ден. Сместа беше разредена с СН2С12 (100 ml), промита с наситен NH4C1, подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана. Остатъкът беше пречистен чрез хроматография върху силикагел (хексан, СН2С12: хексан 2:8), при което съединението се получи във вид на жълто твърдо тяло.
Получаване LX: (4-Вос-пиперазин-1-ил)(3-нитро-5-трифлуороетил-фенил)-метанон
Смес от З-нитро-5-трифлуорометилбензоена киселина (4,13 g), 4-Вос-пиперазин (2,97 g), EDC (3,88 g), HOBt (2,74 g), DIEA (3,33 ml) в CH2C12 (120 ml) беше разбърквана при CT в продължение на 3 h. Сместа беше разредена с СН2С12 (100 ml), промита с наситен NH4C1, подсушена над MgSO4, филтрирана и концентрирана. Остатъкът беше пречистен посредством силикагел хроматография (хексан, СН2С12 хексан, 1: 2), при което съединението се получи във вид на бяло твърдо тяло.
Получаване LXI: 1-Вос-4-(3-нитро-5-трифлуорометил-бензил)-пиперазин (4-Вос-пиперазин-1 -ил)-(3-нитро-5-трифлуорометил-фенил)-метанон (403 mg) беше разтворен в THF (6 ml), беше прибавен BH3Me2S (300 microl) и реакцията беше разбърквана в продължение на 3 h при 60°С и 2 h при СТ. Реакцията беше охладена рязко с МеОН (5 ml) и NaOH (100 mg) и разбърквана при СТ в продължение на 1 h. Сместа беше концентрирана и разтворена в СН2С12, промита с наситен NH4Cl/NaHCO3, подсушена (MgSO4), филтрирана и изпарена, при което съединението се получи във вид на масло. М+Н 390,3.
Получаване LXII: 2-Етил-4-аминометил пиридин
Към разтвор от 2-етил-4-тиопиридиламид (10 g) в МеОН (250 ml) беше прибавен Реней 2800 никел (5 g, Aldrich) като еднократна порция. Сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 2 дни, след това при 60°С в продължение на 16 h. Сместа беше филтрирана и концентрирана, при което беше получено желаното съединение.
Получаване LXIII: №Вос-[2-(4-морфолин-4-ил-бутил)-пиримидин-4-илметил]-амин №Вос-(2-хлоропиримидин)-метиламин (663 mg) и 4-(аминопропил) морфолин (766 mg) бяха разтворени в МеОН и концентрирани във вакуум. Остатъкът беше нагряван при 100°С в продължение на 15 min, образувайки твърдо тяло, което беше разтворено в СН2С12/МеОН, след това отново концентрирано и нагрявано още 15 min. След това беше концентрирано във вакуум и подсушено във висок вакуум. Беше разпратено с малко количество IpOH и оставено да улегне до следващата седмица. Накрая беше филтрирано и изплакнато с малко количество IpOH, при което съединението се получи във вид на бяло твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) (4-Вос-аминометил-пиримидин-2-ил)[2-( 1 -метил-пиролидин-2-ил)-етил]-амин. М+Н 336,5. Изчислено 335,45.
Получаване LXIV: 2-флуороникотинова киселина
В подсушена на пламък облодънна колба с три гърла, снабдена с капкова фуния и термометър, под N2, беше прибавен THF (250 ml) посредством канюла. Беше прибавен LDA (2М в циклохексан, 54 ml) посредством канюла, като колбата беше охладена до -78°С. При -78°С 2-флуоропиридин (8,87 ml) беше прибавен на капки за 10 min. Реакцията беше разбърквана в продължение на 3 h. Кондензатът беше издухан (с N2) под формата на няколко кубчета твърд СО2 и те бяха прибавени към сместа. След като разтворът стане жълт на цвят, сместа беше затоплена до СТ и беше разбърквана до следващия ден. Реакцията беше охладена до 0°С и pH беше доведено до стойност ~2,5 с 5N НС1. Сместа беше концентрирана във вакуум и екстрахирана с EtOAc, EtOAc слоят беше промит със солен разтвор, подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран до пълно изсушаване. Полученото твърдо тяло беше разбъркано на каша в EtOAc
66160 Bl (100 ml), филтрирано, промито със студен EtOAc и подсушавано при 50°С в продължение на 1 h, при което се получи 2-флуороникотинова киселина. М+Н 142,1. Изчислено 141,0.
Получаване LXV: 4-циано-2-метилоксипиридин
Под струя от N2 и при непрекъснато охлаждане Na метал (2,7 g) беше прибавен към МеОН (36 ml), като процесът показа значителна екзотермичност. След като Na се разтвори, разтвор от 2-хлоро-4-цианопиридин (15 g) в диоксан: МеОН (1:1,110 ml) беше прибавян през капкова фуния в течение на период от 10 min. Реакцията беше нагрявана за поддържане на кипене с обратен хладник в продължение на 3,5 h, след то за охладена на -10°С до следващия ден. Твърдите частици бяха отфилтрирани и твърдата фаза беше промита с МеОН. Филтратът беше концентриран до ~60 ml и беше добавена Н2О (60 ml) за повторно разтваряне на преципитата. При по-нататъшното концентриране се образува преципитат, който беше промит с Н2О. При по-нататъшното концентриране се получиха още твърди частици. Твърдите частици бяха събрани и сушени във вакуум до следващия ден при 35°С, при което се получи 4-циано-2-метоксипиридин, който беше използван както е.
Получаване LXVI: (2-метоксипиридин-4ил) метиламин
4-Циано-2-метоксипиридин (1,7 g) беше разтворен в МеОН (50 ml) и беше прибавена концентрирана HCI (4,96 ml). Бяха прибавени Pd/ С (10 %) и Н2 и оставени да престоят до следващия ден. Твърдите частици бяха филтрирани през Celite® и филтърната утайка беше промита с МеОН (—250 ml). При концентриране във вакуум беше получено масло, което беше разтворено в МеОН (~20 ml). Беше прибавен Et2O (200 ml) и разбъркван в продължение на 1 h. Полученият преципитат беше филтриран и промит с Et2O, при което се получи (2-метоксипиридин-4-ил) метиламин (хидрохлоридна сол) във вид на белезникаво твърдо тяло.
Получаване LXVII: Метил естер на 2-(4Амино-фенил)-2-метил-пропионова киселина
Метил естер на 2-Метил-2-(4-нитро-фенил)-пропионова киселина (2,1 g) беше разтворен в THF (70 ml) и бяха добавени оцетна киселина (5 ml) и Zn (10 g). Сместа беше разбърквана в продължение на 1 h и филтриран през Celite®.
Филтратът беше изплакнат с EtOAc и органиката бяха изпарени до получаване на утайка, която беше пречистена посредством силикагел хроматография (40 % EtOAc/хексани), при което желаното съединение се получи във вид на жълто масло. М+Н 194.
Получаване LXVIII: 1-(2-трет.-Бутилфенил)-4-метил-пиперазин
2- трет.-Бутил-фениламин и bis-(2-xnopoетил)-метиламин бяха смесени заедно с К2СО3 (25 g), Nal (10 g) и диглем (250 ml) и нагрявани при 170°С в продължение на 8 h. След охлаждане и филтриране на твърдите частици разтворителят беше изпарен. Последваха разреждане с EtOAc, промиване с NaHCO3 разтвор, екстрахиране още два пъти с EtOAc, промиване със солен разтвор, подсушаване над Na^O,, и изпаряване, при което съединението се получи във вид на тъмно твърдо тяло.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 1 -Бромо-2-(2-метил-алилокси)-4нитро-бензен беше получен от металил бромид.
Получаване LXIX: 3-(1-метил-1,2,3,6тетрахидро-пиридин-4-ил)-5-трифлуорометилфениламин
3- (5,5-Диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2ил)-5-трифлуорометил-фениламин (8,8 g, 0,032 mol) беше прибавен към 1-метил-1,1,3,6тетрахидро-пиридин-4-ил естер на трифлуорометансулфонова киселина (7,91 g, 0,032 mol) и 2N Na2CO3 воден разтвор (25 ml) беше барбутиран през N2 в продължение на 5 min. Беше прибавен Pd/PPIr^(3,7 g, 3,2 mmol) и реакцията беше нагрявана до 80°С в продължение на 16 h. Реакцията беше охладена до СТ и разредена с Et2O (100 ml). Сместа беше филтрирана през Celite® и филтратът беше промит с воден разтвор на NaHCO3 (25 ml) и после със солен разтвор (25 ml). Органичната фаза беше подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Желаният продукт беше изолиран чрез прекарване през силикагел колонна хроматография (EtOAc, след това (2М NH3) в МеОН/EtOAc), при което се получи жълто масло.
Получаване LXX: 3,3-Диметил-6-нитро2,3-дихидро-бензо [д]изотиазол 1,1-диоксид
3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензо [д]изотиа_зол 1,1-диоксид беше прибавен към KNO3 в H2SO4, охладен до 0°С и разбъркван в
66160 Bl продължение на 15 min. Реакцията беше затоплена до СТ и разбърквана до следващия ден. Сместа беше излята в лед и екстрахирана с EtOAc (Зх), промита с Н2О и солен разтвор, подсушена и изпарена, при което се получи продуктът, който беше използван без по-нататъшно пречистване.
Следните съединения бяха получени по начин, подобен на гореописаната процедура:
а) 1,4,4-Тетраметил-6-нитро-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален.
Получаване LXXI: 3-(1-Метил-1,2,3,4тетрахидро-пиридин-4-ил)-5-трифлуорометилфениламин
-(5,5 - Диметил-[ 1,3,2] диоксаборинан-2ил)-5-трифлуорометил-фениламин (1,2 g) беше прибавен към 1-метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4-ил естер на трифлуоро-метансулфонова киселина (1,0 g), LiCl (500 mg, Aldrich), PPh3 (300 mg, Aldrich) и 2M воден разтвор на Na2CO3 (6 ml) и беше барбутиран с N2 в продължение на 5 min. Беше прибавен Pd(PPh3)4 (300 mg, Aldrich) и реакцията беше нагрявана до 80°С в продължение на 16 h. Реакцията беше охладена до СТ и разредена с Et2O (100 ml). Сместа беше филтрирана през Celite® и филтратът беше промит с воден разтвор от NaHCO3 (25 ml) и после със солен разтвор (25 ml). Органичната фаза беше подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Желаното съединение беше изолирано чрез силикагел колонна хроматография (EtOAc 10 % (2М NH3) в МеОН/EtOAc), при което се получи жълто масло. М+Н 257,2. Изчислено 256,1.
Получаване LXXII: 1 -метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4б-ил естер на трифлуорометилсулфонова киселина
В облодънна колба с три гърла, снабдена с термометър и допълнителна фуния, бяха поставени безводен THF (200 ml) и 2М LDA (82,8 ml). Разтворът беше охладен до -78°С и към него беше прибавен на капки разтвор от 1-метилпиперидин-4-он (20 ml) в безводен THF (70 ml). Реакцията беше затоплена до -10°С в продължение 30 min и отново охладена до -78°С. TfjNPh (54,32 g) в 200 ml безводен THF беше прибавен през допълнителната фуния за 30 min и за изплакване на фунията беше добавен безводен THF (30 ml). Реакцията беше затоплена до СТ и реакционният разтвор беше концентриран във вакуум. Утайката беше разтворена в Et2O, пречистена посредством неутрална А12О3 колонна хроматография (Et2O като елутант). Продуктът беше добит във вид на оранжево масло (20 g).
Получаване LXXIII: 3-(5,5-Диметил[1,3,2] диоксаборинан-2-ил)-5-трифлуорометилфениламин
N2 беше барбутиран през разтвор от 3бромо-5-трифлуорометил-фениламин (2,38 g), 5,5,5',5'-тетраметил-[2,2']би [[1,3,2]диоксаборинанил] (2,24 g, Frontier Scientific) и КОАс (2,92 g), dppf (165 mg, Aldrich) в безводен диоксан (50 ml) в продължение на 2 min. Беше добавен PdCl2 (dppf) (243 mg, Aldrich) и реакцията беше нагрявана до 80°С в продължение на 4 h. След охлаждане до СТ сместа беше разредена с 50 ml Et2O, филтрирана през Celite® и филтратът беше концентриран във вакуум. Утайката беше разтворена в Et2O (100 ml), промита с наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 ml) и накрая със солен разтвор (50 ml). Органичната фаза беше подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Утайката беше разтворена в 3: 2, Et2O/ хексан (100 ml), филтрирана през Celite® и филтратът беше концентриран във вакуум, при което се получи тъмнокафяво полутвърдо тяло.
Получаване LXXIV: 1-Вос-З-Хидрометилазетидин
Разтвор от 1-Вос-азетидин-З-карбоксилна киселина (1,6 g) и Et3N (2 ml) в безводен THF (60 ml) беше охладен до 0°С. Бавно, посредством спринцовка, беше прибавен изопропил хлороформиат (1,3 g), при което почти мигновено се образува бял преципитат. Реакцията беше разбърквана в продължение на 1 h при 0°С и преципитатът беше отфилтриран. Филтратът беше отново охладен до 0°С и посредством пипета беше прибавен воден разтвор от NaBH4 (900 mg, 5 ml) и разбъркван в продължение на 1 h. Реакцията беше охладена рязко с разтвор от NaHCO3 (50 ml) и продуктът беше екстрахиран с EtOAc (200 ml). Органичната фаза беше промита със солен разтвор (50 ml), подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Утайката беше разтворена в EtOAc и прекарана през къса силикагел подложка. След концентриране на филтрата във вакуум съединението се получи във вид на светложълто масло.
Получаване LXXV: 1-Вос-3-(3-нитро-5трифлуорометил-феноксиметил)-азетидин
66160 Bl
Смес от 1-Вос-З-метилсулфонилоксиметил-азетидин (1,47 g), З-нитро-5-трифлуорометил-фенол (1,15 g) и К2СО3 (1,15 g) в DMF (20 ml) при 80°С беше разбърквана до следващия ден. Реакцията беше охладена до СТ и разредена с 25 ml наситен NaHCO3 и 50 ml EtOAc. Органичната фаза беше отделена и промита със солен разтвор (25 ml), подсушен над Na2SO4 и концентрирана във вакуум. Суровото съединение беше пречистено посредством колонна хроматография (50 % EtOAc/хексан).
Получаване LXXVI: 2,2-Диметил-6-нитро-
3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4]оксазин
2.2- Диметил-6-нитро-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он беше прибавен към BH3-THF състав (Aldrich) в THF при охлаждане с лед. Сместа беше нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на 2 h, след това внимателно разредена с 12 ml МеОН и нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на още 1 h. Беше добавена концентрирана HCI (12 ml) и нагрявана до кипене с обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа беше концентрирана и полученото твърдо тяло беше суспензирано в разреден воден разтвор от NaOH (1 М) и екстрахирано с EtOAc (100 ml χ 4). Органичните слоеве бяха промити с Н2О и подсушени над MgSO4. След изпаряването на разтворителя се получи жълто твърдо тяло.
Получаване LXXVII: 2,2,4-Триметил-6нитро-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он
2.2- Диметил-6-нитро-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он (1,1 g) беше размесен с Mel (850 mg, Aldrich), К2СО3 (1,38 g, Aldrich) и DMF (30 ml, Aldrich) при 40°C в продължение на 48 h. DMF беше отстранен във вакуум и утайката беше разредена с EtOAc (80 ml). Органичната фаза беше промита с Н2О (50 ml), воден разтвор от Na2SO4 (50 ml) и солен разтвор (50 ml). Полученият разтвор беше подсушен (MgSO4) и концентриран, при което се получи съединението, което беше използвано както е.
Получаване LXXVIII: 2-6poMo-N-(2хидрокси-5-нитро-фенил)-2-метил-пропионамад
2-Амино-4-нитро-фенол (3,08 g, Aldrich) беше разбъркан с THF (30 ml, Aldrich) в ледена баня. Бавно, посредством спринцовка, бяха добавени 2-Бромо-2-метил-пропионил бромид (2,47 ml, Aldrich) и Et3N (2,0 g, Aldrich). Сместа беше разбърквана в продължение на 45 min, след това излята в лед. Водната фаза беше извлечена чрез EtOAc (50 ml χ 4). Органичният пласт беше подсушен и концентриран. Желаният продукт беше кристализиран от EtOAc. (Chem. Pharm.
Bull. 1996, 44(1) 103-114).
Получаване LXXIX: 2,2-Диметил-6нитро-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он
2-Бромо-Л-(2-хидрокси-5-нитро-фенил)2-метил-пропионамид беше смесен с К2СО3 в 20 ml DMF и разбъркван до следващия ден при 50°С. Реакционната смес беше излята в ледена вода. Преципитатът беше събран чрез филтриране и промит с Н2О. Суровото съединение беше рекристализирано от EtOH.
Получаване LXXX: 4-[1-(2-Бромо-4нитро-фенил)-1 -метил-етил]-1 -метил-пиридинов йодид
-Метил-4-[ 1 -метил-1 -(4-нитро-фенил)етил]-пиридиниум (8 g) беше разтворен в ледена НОАс (10 ml), след това разреден с H2SO4 (50 ml), след това беше прибавен NBS (3,8 g). След 1 h беше прибавен допълнителен NBS (1,2 g), 30 min по-късно още 0,5 g NBS, след това 15 min по-късно нови 200 mg NBS. След 1 h сместа беше неутрализирана с NH4OH (концентриран) при изстудяване в ледена баня. Неутрализираната смес беше след това концентрирана и използвана както е.
Получаване LXXXI: 4-[1-(2-Бромо-4нитро-фенил)-1 -метил-етил]-1 -метил-1,2,3,6тетрахидро-пиридин
4-[ 1 -(2-Бромо-4-нитро-фенил)-1 -метилетил]-!-метил-пиридинов йодид беше смесен с МеОН (400 ml) и СН2С12 (200 ml), после третиран с NaBH4 (2,5 g) на порции. След разбъркване при СТ в продължение на 2 h сместа беше екстрахирана с СН2С12 (300 ml х 3). СН2С12 пластът беше промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум, при което се получи желаният продукт.
Получаване LXXXII: 1-Метил-4-[1-метил1 -(4-нитро-фенил)-етил]-пиридинов йодид
4-(4-нитробензил) пиридин (64 g, 300 mmol) и Bu4NI (6 g, 16,2 mmol) бяха разтворени в СН2С12 (500 ml) и разтворът беше суспензиран с NaOH (воден, 5N, 450 ml). При енергично разбъркване беше добавен Mel (213 g, 1500 mmol). Резултантният разтвор беше поставен в ^атмосфера и разбъркван енергично при СТ в продължение на 60 h до изчезването на синия цвят. (MS; М+ = 257). Реакционната смес беше
66160 Bl използвана в следващата стъпка без никакво понататъшно пречистване.
Получаване LXXXIII: 1-Метил-4-(4нитробензил)-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин
-Метил-4-[ 1 -метил-1 -(4-нитро-фенил)етил]-пиридиниум беше третиран с DEA (100 ml) в МеОН (300 ml) в продължение на 2 h. На малки порции беше добавен NaBH4 (19 g, 500 mmol). Резултантната смес беше разбърквана в продължение на 30 min при СТ, после разделена между CHjClj/HjO (500 ml/500 ml). Долният пласт (органичният) беше събран, а горният пласт беше промит с СН2С12 (300 ml х 3), Комбинираният органичен пласт беше промит със солен разтвор, после концентриран във вакуум. Утайката беше пречистена посредством кварцова промивна колона (7 % TEA в EtOAc). Желаните фракции бяха събрани заедно и концентрирани във вакуум, при което желаното съединение се получи във вид на тъмносиво твърдо тяло. (MS: М+1 = 261).
Получаване LXXXIV: 1-Вос-4-формилпиперидин
4А зеолит беше нагрят до 100°С и беше приложен вакуум. След охлаждане до СТ беше продухан с N2. Бяха добавени СН2С12 (420 ml) и CH3CN (40 ml), NMO (40 g) и l-Boc-4хидроксиметилпиперидин (50 g) и сместа беше разбърквана в продължение на 5 min, после охладена до 15°С. Беше прибавен TRAP (4,1 g), при което беше наблюдаван екзотермичен процес. Чрез външно охлаждане беше поддържана стайна температура на реакцията. Реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 3 h, филтрирана, концентрирана, разредена с 50 % EtOAc/хексани и пречистена през силикагел пробка (50 % EtOAc/хексани). Отмитите фракции бяха концентрирани, при което се получи жълто масло.
Получаване LXXXV: 2-Хлоро-4-цианопиридин
2-Хлоро-4-цианопиридин беше получен подобно на метода, описан от Daves et al., J. Het. Chem., 1, 130-32 (1964).
Получаване LXXXVI: 4-(2-трет.-Бутил-5нитро-фенил)-бут-3-ен-1 -ол
Смес от 1-(трет.-бутил) -2-бромо-4нитробензен (3,652 g), TEA (5,92 ml), 3-бутен1-ол (5,48 ml), Pd(OAc)2 (32 mg), Pd(PPh3)4 (327 mg) и толуен (40 ml) беше дегазирани c азот и нагрявани в херметически затворен съд в продължение на 16 h при 120°С. На следващия ден реакционната смес беше охладена до СТ, филтрирана и концентрирана във вакуум. Суровото вещество беше отмито върху силикагел колона с 15 % до 22 % EtOAc/хексани с градиентна система, при което се получи жълто-кафяво масло.
Получаване LXXXVII: 4-(2-трет.-Бутил-5нитро-фенил)-бут-3-енал
4-(2-трет.-Бутил-5-нитро-фенил)-бут-3-ен1-ол (1,024 g) беше разтворен в 10 ml СН2С12 и прибавен на капки в течение на 5 min към смес от оксалил хлорид (0,645 ml), DMSO (0,583 ml) и 10 ml СН2С12 с температура -78°С. Реакцията беше разбърквана при -78°С в продължение на 1 h, после третирана с разтвор от TEA (1,52 ml) в 7 ml СН2С12 и разбърквана при -78°С в продължение на допълнителни 25 min, после затоплена до -30°С в продължение на 35 min. Реакцията беше третирана с 50 ml наситен воден разтвор на NH4C1, разредена с Н2О и екстрахирана с EtOAc. Органичният пласт беше промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4, филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи жълто масло.
Получаване LXXXVIII: 1-[4-(3-трет.-Бутил-5-нитро-фенил)-бут-3-енил]-пиролидин
4-(2-трет.-Бутил-5-нитро-фенил)-бут-3енал (895 mg) беше разтворен в 40 ml THF и към разтвора беше добавен пиролидин (0,317 ml). Към тъмно оранжевия разтвор беше добавен NaBH(OAc)3 (1,151 g) и ледена АсОН (0,207 ml). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден, после третирана с наситен воден разтвор на NaHCO3 и разредена с Et2O и малко IN NaOH. Пластовете бяха разделени и органичният пласт беше екстрахиран с воден разтвор на 2N НС1. Киселинният воден пласт беше обработен с основа до рН>12 с 6N NaOH, екстрахиран с Et2O, промит със солен разтвор, подсушен над Na^O^ филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи 1-[4-(2-трет,бутил-5-нитро-фенил)-бут-3-енил]-пиролидин във вид на оранжево-кафяво масло.
Получаване LXXXIX: И-Вос-(2-хлоропиримидин-4-ил)-метиламин
Към 2-хлоропиримидин-4-карбонитрил [3,5 g, получен чрез процедурата на Daves et. al. (J. Het. Chem. 1964, 1, 130-132)] в EtOH (250
66160 Bl
МеОН. Комбинираният филтрат беше концентриран, за да даде желаното съединение.
(MS: М+Н = 231).
Пример 1 ml) под N2 беше добавен Boc2O (7,3 g). После сместа беше поставена за кратко във висок вакуум и обилно облята със силна струя с N2. Беше добавен 10 % Pd/C (219 mg). При непрекъснато разбъркване в продължение на 4,2 h при СТ през сместа беше барбутиран Н2 (като беше използван балон под налягане с иглен изпускателен отвор). След филтриране през Celite®, допълнително добавяне на 1,0 g Вос2О и концентриране утайката беше пречистена посредством хроматография върху силикагел (5: 1 -> 4: 1, хексани/ EtOAc), при което се получи М-Вос-(2-хлоропиримидин-4-ил)-метиламин.
Получаване ХС: 1-Вос-азетидин-З-илметнл етер на метансярна киселина
Към разтвор от (1-Вос-азетидин-З-ил)метанол (1,06 g, 5,7 mmol), TEA (1,18 ml, 8,52 mmol) в CH2C12 при 0°C през спринцовка беше прибавен MeSO2Cl (0,53 ml, 6,82 mmol). Реакцията беше затоплена до СТ за 2 h и разбъркването продължи при СТ в продължение на 2 h. Полученото бяло твърдо вещество беше отстранено чрез филтриране и филтратът беше промит с 25 ml Н2О. Органичната фаза беше подсушена над Na2SO4 и концентрирана във вакуум, при което се получи жълто масло.
Получаване XCI: 3,9,9-Триметил-6-нитро4,9-дихидро-ЗН-З-аза-флуорен
4-[ 1 -(2-Бромо-4-нитро-фенил)-1 -метилетил]-1-метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин (9 g), Pd(OAc)2 (900 mg) и DIEA (15 ml) бяха разтворени в DMF (300 ml) и нагрявани до 80°С до следващия ден. Разтворителите бяха отстранени вакуумно. Утайката беше разделена между CHjCljj/NaHCOj (наситен, воден). СН2С12 пластът беше промит със солен разтвор, изсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум. Утайката беше пречистена чрез флеш хроматография върху силикагел, при което се получи желаното съединение (MS: М+Н - 257).
Получаване LCII: 3,9,9-Триметил-2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3-аза-флуорен-6-иламин (156)
3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дихидро-ЗН3-аза-флуорен (700 mg) беше разтворен в EtOH (20 ml) с воден разтвор на HCI (IN, 5 ml) и суспензиран с Pd/C (10 %, 100 mg). Гърлото на колбата беше затворено с балон, пълен с Н2. Реакцията приключи за 6 h при СТ. Реакционната смес беше филтрирана през пласт от Celite® с
Ь1-(4-Хлорофенил) {3-[(4-пиридилметил) амино](2-тиенил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 3-[(трет.-бутокси) карбониламино]тиофен-2-карбоксилна киселина
Към смес от метил З-амино-2-тиофенкарбоксилат (8 g, 51 mmol) и Вос2О (11 g, 50 mmol) в СН2С12 (400 ml) беше прибавен 4(диметиламино)пиридин (1 g, 8,1 mmol).
Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и промита с IN НС1 (100 ml), после с вода и със солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и изпарен при понижено налягане и използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване. Към утайката (2 g, ~7 mmol) в EtOH (50 ml) беше прибавен IN NaOH (25 ml), реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h и разтворителят беше изпарен при понижено налягане. Беше добавена вода (5 ml) и разтворът беше обработен с киселина НОАс. Преципитатът беше филтриран и използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване. MS (ES): 242 (М-Н)-.
Стъпка В: Получаване на {3-[(трет.бутокси) карбониламино](2-тиенил)}-№(4хлорофенил) карбоксамид
Към смес от тиенил карбоксилната киселина от Стъпка А (300 mg, 1,23 mmol) и 4хлороанилин (160 mg, 1,25 mmol) и DIEA (300 microl, 1,6 mmol) беше добавен EDC (300 mg, 1,6 mmol) и HOBt (170 mg, 1,25 mmol) в CH2C12. Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден. Разтворът беше промит с IN НС1 и
66160 Bl наситен разтвор HaNaHCO3, а после c H2O и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 изпарен при понижено налягане и пречистен с подготвителна тънкопластова хроматография, за да даде амид. MS (ES+): 353 (М+Н)+; (ES-): 351 (М-Н)-.
Стъпка С: Получаване на Ν-(4-χποροφβнил) {3 -[(4-пиридилметил)амино](2-тиенил)} карбоксамид
Амидът от Стъпка В беше смесен с 25 % TFA/CH2C12 и разбъркван при СТ в продължение на 1 h (при наблюдение чрез високоефективна течна хроматография). Разтворителят беше изпарен при понижено налягане и остатъкът беше смесен с 4-пиридин карбоксалдехид (260 mg, 2,5 mmol) и NaCNBH3 (160 mg, 2,5 mmol) в МеОН (40 ml). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и изпарена при понижено налягане. Крайният продукт беше пречистен чрез подготвителна високоефективна течна хроматография като сол HaTFA. MS (ES+): 344 (М+Н)+; (ES-): 342 (М-Н)’. Изчислено за C17H14CIN3OS: 343, 84.
Пример 2
1Ч-Фенил-{3-[(4-пиридилметил)амино](2тиенил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 1. Крайният продукт беше пречистен чрез подготвителна високоефективна течна хроматография като сол на TFA сол. MS (ES+): 310 (М+Н)+; (ES-): 308 (М-Н)’. Изчислено за C17H15N3OS: 309,4.
Пример 3
№(4-Хлорофенил){2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2-амино (3пиридил))-14-(4-хлорофенил)карбоксамид
Към смес от 2-аминоникотинова киселина (5,3 g, 35 mmol) и 4-хлороанилин (4,9 g, 38 mmol) и DIEA (9 ml, 48 mmol) при 0°С в СН2С12 беше прибавен EDC (9,5 g, 48 mmol) и HOBt (5,1 g, 38 mmol), реакцията беше затоплена до СТ и разбърквана до следващия ден. Разтворителят беше изпарен при понижено налягане и реакцията беше охладена рязко с разтвор на 2N NaOH (60 ml) и беше разбърквана в продължение на 20 min. Преципитатьт беше филтриран, при което се получи съединението с горното название. MS (ES+): 248 (М+Н)+; (ES-): 246 (М-Н)'.
Стъпка В: Получаване на И-(4-хлорофенил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид
Към смес от пиридил карбоксамида (400 mg, 1,6 mmol) от Стъпка А и 4-пиридинкарбоксалдехид (200 microl, 2 mmol) и НОАс (200 microl) в СН2С12беше прибавен NaBH(OAc)3 (600 mg, 2,8 mmol) и реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден. Реакционната смес беше промита с Н2О и със солен разтвор и подсушена над Na2SO4. Разтворът беше изпарен и пречистен посредством подготвителна тънкопластова хроматография, за да даде съединението с горното название. MS (ES+): 339 (М+Н)+; (ES-): 337 (М-Н)’. Изчислено за C18H15CIN40:338,796.
Пример 4
66160 Bl
Г4-(3,4-Дихлорофенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}-карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+): 373 (М+Н)+; (ES-): 370,9 (ΜΗ)’. Изчислено за C18H14C12N40:373,24.
Пример 5
Ь1-(3-Хлорофенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+): 339 (М+Н)+; (ES-): 337 (М-Н)’. Изчислено заC,.H,.C1N.O:338,1.
Пример 6
К-(4-Хлорофенил) {3-[(4-пиридилметил) амино] (2-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+): 339 (М+Н)+; (ES-): 337 (ΜΗ)'. Изчислено за C18H15C1N40:338,3.
Пример 7
1М-(4-Хлорофенил) {3-[(6-хинолилметил) амино](2-пиридил)} -карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+): 389 (М+Н)+; (ES-): 387 (М-Н)-. Изчислено за C22H]7C1N40:388,86.
Пример 8
N-(3,4-Дихлорофенил) {2- [(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}-карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 3. MS (ES+): 423 (М+Н)+; (ES-): 421 (М-Н)-. Изчислено за C22H]6C12N40:423,30.
Пример 9
М-(4-Хлорофенил) {6-метил-2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
66160 Bl
Стъпка А: Получаване на 6-метил-2-[(4пиридилметил)амино]пиридин-3-карбоксилна киселина
Сместа от 2-хлоро-6-метил-никотинова киселина (1,0 eq) и 4-аминометил-пиридин (2,0 eq) беше разбърквана в херметически затворена епруветка при 130°С до следващия ден. Резултантната смес беше охладена до СТ, разредена с СН2С12 и филтрирана, при което беше събрано кафяво твърдо тяло. Кафявото твърдо тяло беше рекристализирано в етанол, за да даде заместения амин като светлокафяво твърдо вещество. MS (ES+): 244 (М+Н)+.
Стъпка В: Получаване на Ь1-(4-хлорофенил) {6-метил-2- [(4-пиридилметил)амино] (3 пиридил)}-карбоксамид
Към сместа от заместен амин от Стъпка А (1,0 eq) и 4-хлороанилин (2,0 eq) в СН2С12 беше прибавен bis (2-оксо-З-оксазолидинил) фосфиниев хлорид (1,1 eq)HTEA(l,l eq). Сместа беше разбърквана до следващия ден, разредена с СН2С12, промита с наситен разтвор от NH4C1, подсушена над NajSQp филтрирана и концентрирана, пречистена посредством флеш хроматография (4 % МеОН/СН2С12), за да даде съединението с горепосоченото название във вид на бяло твърдо тяло. MS (ES+): 353 (М+Н); (ES-): 351 (М-Н). Изчислено за C19H]7C1N40:352,82.
Пример 10
Ь4-(3,4-Дихлорофенил){6-метил-2-[(4пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 387 (М+Н); (ES-): 385 (М-Н). Изчислено за C19H16C12N4O:387,27.
Ь1-(3-Флуоро-4-метилфенил){6-метил-2[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 351 (М+Н); (ES-): 349 (М-Н). Изчислено за C20H19FN40:350,39.
Пример 12
{6-Хлоро-2- [(4-пиридилметил)амино](3 пиридил)} -1Ч-(4-пиридилметил) карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 354 (М+Н); (ES-): 352 (М-Н). Изчислено за C18H]6C1N5O:353,81.
Пример 13
CI
N-(3,4-Дихлорофенил) {6-хлоро-2- [(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 409 (М+Н). Изчислено за C18H13C13N40:407,7.
Пример 14
66160 Bl
Ь1-(4-Хлорофенил) {6-хлоро-2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 374 (М+Н); (ES-): 372 (М-Н). Изчислено за C18H14C12N4O:373,24.
Пример 15
{6-Хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино)(3пиридил)}-Ь1-(3-флуорофенил) карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+): 357 (М+Н); (ES-): 355 (М-Н). Изчислено за C18H19FN4OC1:356,5.
Пример 16
N-(3 -Хлорофенил) {6-хлоро-2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Пример 9. MS (ES+); 374 (М+Н); (ES-): 372 (М-Н). Изчислено за ClgH]4Cl2N4O:373,24.
Пример 17
]Ч-(4-Хлорофенил) {3 - [(4-пиридилметилен) амино](4-пиридин)карбоксамид
Смес от (2-амино(4-пиридил))-М-(4-хлорофенил) карбоксамид (350 mg, 1,4 mmol) (подобна процедурата от Пример 3, Стъпка А) и 4пиридин карбоксалдехид (200 microl, 2 mmol) и монохидрат на 4-толуенсярна киселина (50 mg) в EtOH (50 ml) бяха нагрявани при кипене с обратен хладник до следващия ден. Разтворителят беше изпарен и утайката беше пречистена чрез подготвителна тьнкопластова хроматография. MS (ES+): 337 (М+Н)+; (ES-): 335 (М-Н)-. Изчислено за CIgH13ClN40:336,8.
Пример 18
]Ч-(4-Хлорофенил) {3- [(4-пиридилметил) амино] (4-пиридил)} карбоксамид
Съединението от Пример 17 беше размесено с NaBH4 (100 mg) в EtOH (20 ml) и нагрявано до кипене с обратен хладник в продължение на 5 min. Разтворителят беше изпарен при понижено налягане и утайката беше пречистена чрез подготвителна тьнкопластова хроматография, при което се получи съединение с горното название. MS (ES+): 339 (М+Н)+; (ES-): 337 (ΜΗ)’ Изчислено 3aC]8H15ClN40:338,8.
Пример 19
Ь1-(3-Флуоро-4-метилфенил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
66160 Bl
Съединението c това название беше синтезирано аналогично на метода от Примери 17-18. MS (ES-): 337 (М-Н)'. Изчислено за C18H17FN4O: 336,37.
Пример 20
N-( 1 -Хлорофенил) {2-[(4-хинолилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Примери 17-18. MS (ES+): 389 (М+Н)+; (ES-): 387 (М-Н)’ Изчислено за C22H]7C1N4O:388,86.
Пример 21
Ь1-(4-Хлорофенил) {2-[(6-хинолилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано аналогично чрез метода, описан в Примери 17-18. MS (ES+): 389 (М+Н)+; (ES-): 387 (М-Н)’. Изчислено за C22H]7C1N4O:388,86.
Пример 22
Н-(4-Хлорофенил) (2-[(4-пиридилетил) амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 5-бромо-2-хидроникотинова киселина
Беше направен разтвор от натриев хипобромид чрез бавно добавяне в течение на период от 5 min на Вг2 (1,01 ml, 39,5 mmol, 1,1 eq) към NaOH (5N, 40 ml), който беше предварително охладен до 0°С в ледена баня. Разтворът беше разбъркван в продължение на 10 min, преди да бъде прибавена 2-хидроксиникотинова киселина (5,0 g, 35,9 mmol), после беше поставен в маслена баня с температура 50°С и разбъркван. Същевременно във втори съд беше направен разтвор от натриев хипобромид чрез бавно прибавяне на Br2 (1,01 ml, 39,5 mmol, 1,1 eq) към разтвор от NaOH (5N, 40 ml) в ледена баня. Вторият съд с натриев хипобромид беше прибавен към разтвора от 2-хидроксиникотинова киселина след 24-часово нагряване и последващо разбъркване в продължение на още 24 h. Разтворът беше охладен до СТ, поставен в ледена баня и обработен с киселина - концентрирана НС1, докато беше разбъркван. Преципитатът, който се образува, беше филтриран, промит и подсушен, при което желаното съединение се получи във вид на белезникаво твърдо тяло.
Стъпка В: Получаване на 5-бромо-2-хлороникотинова киселина
Разтвор от 5-бромо-2-хидроксиникотиновата киселина от Стъпка А (8,3 g, 38,1 mmol) и SOC12 (40 ml), налят в 150-милилитрова облодънна колба, беше поставен в маслена баня с температура 80°С и разбъркван, докато бяха прибавени 10 ml DMF. Разтворът беше нагряван при кипене с обратен хладник в продължение на 4 h при 80°С, преди да бъде охладен до СТ. Излишъкът от SOC12 беше премахнат при понижено налягане, при което се образува жълто-кафява утайка. Жълто-кафявата утайка беше поставена в ледена баня и охладена до 0°С. Остатъчният SOC12 беше неутрализиран и хлоро съединението беше преципитирано, като беше добавяна на капки вода. Преципитатът беше филтриран, промит и подсушен, при което се получи желаното хлоро съединение във вид на светложълто твърдо тяло.
Стъпка С: Получаване на 5-бромо-2хлоро-М-(4-хлорофенил)никотинамид
Към смес от 4-хлороанилин (594 mg, 4,7
66160 Bl (572 mg, 4,2 mmol, 1 eq) и DIEA (1,1 ml, 6,3 mmol, 1,5 eq) в CH2C12 (50 ml) беше прибавена 5-бромо-
2-хлороникотиновата киселина от Стъпка В (1,0 g, 4,2 mmol). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден. Разтворът беше охладен рязко с вода и органичният пласт беше пречистен чрез хроматография (50 % EtOAc в хексан), при което се получи светложълто съединение. MS (ES+): 347,0, 349,0 (М+Н)+; (ES-): 345,0, 347,0 (М-Н)·.
Стъпка D: Получаване на 5-(3-тиофен)-2хлоро-И-(4-хлорофенил) никотинамид
3- Тиофен борова киселина (204 mg, 1,6 mmol, 1,1 eq), Pd(OAc)2 (33 mg, 0,2 mmol, 0,2 eq) и K2CO3 (505 mg, 4,3 mmol, 3 eq) бяха прибавени към разтвор от 5-бромо-2-хлоро-Ь1(4-хлорофенил) никотинамида от Стъпка С (500 mg, 1,4 mmol) в DMF (20 ml). Реакцията беше поставена в маслена баня с температура 50°С и разбърквана до следващия ден. Реакцията беше филтрирана и пречистена посредством хроматография със средно налягане (30 % EtOAc в хексан), при което желаното тиенил съединение се получи във вид на бяло твърдо тяло.
Стъпка Е: Получаване наЩ4-хлорофенил) {2-[(4-пиридилетил)амино]-5-(3-тиенил)-(3пиридил)} карбоксамид
4- (Аминоетил) пиридин (10 ml) беше прибавен към 25-милилитрова облодънна колба, съдържаща 5-(3-тиофен)-2-хлоро-М-(4-хлорофенил) никотинамида от Стъпка D (200 mg, 0,6 mmol). Разтворът беше поставен в маслена баня с температура 80°С и разбъркван до следващия ден. Реакцията беше охладена до СТ и след обработване с вода беше пречистена чрез хроматография със средно налягане (80 % EtOAc в хексан), при което се получи съединението с посоченото за примера название във вид на светложълто твърдо тяло. MS: (ES+) 435,1 (М+Н); (ES-) 432,8 (М-Н). Изчислено за CaHI9ClN4OS: 434,95.
Пример 23
М-(4-Хлорофенил) {5-(4-метоксифенил)2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено аналогично на Пример 22. MS: (ES+) 445,1 (М+Н). Изчислено за C25H21C1N40:444,92.
Пример 24
Ь1-(4-Хлорофенил){5-бромо-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}-карбоксамид
Съединението с това название беше получено аналогично на Пример 22, Стъпки А, В, С и Е. MS: (ES+) 419 (М+Н); (ES-) 417 (М-Н). Изчислено 3aClgH[4BrClN40:417,69.
Пример 25
Щ4-Изопропилфенил){2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на(2-хлоро-3-пиридил)-М-(4-изопропилфенил) карбоксамид
Към смес от 2-хлороникотинова киселина (6,3 g) и 4-изопропиланилин (5,26 ml) и DIEA (10 ml) в СН2С12(200 ml) бяха добавени EDC (10 g) и HOBt (5,4 g). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и промита с 2 N NaOH (100 ml), Н2О (250 ml) и солен разтвор (100 ml). Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и изпарен, за да даде (2-хлоро-З-пиридил)-Н-(4-изопропилфенил)-карбоксамид.
Стъпка В: Получаване на И-[4-(изопро_______1 съ г/л — ' —
66160 Bl пиридил)} карбоксамид хидрохлорид
Смес от (2-хлоро (3-пиридил))-М-(4-изопропилфенил) карбоксамид (1,5 g, от Стъпка А) и 4-аминометилпиридин (0,71 ml) беше нагрявана при 130°С без разтворител в продължение на 3 h. Реакцията беше охладена и разредена с СН2С12 и двукратно промита с Н2О, а после със солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен с Na2SO4 и изпарен при понижено налягане. Утайката беше пречистена посредством колонна хроматография с EtOAc и после смесена с МеОН и 1 N HCl/Et2O (2 ml). Разтворът беше изпарен, при което беше осигурено съединението с горното название. MS (ES+): 347 (М+Н)+; (ES): 345 (М-Н). Изчислено за С^Еумр: 346,18.
Следните съединения (Примери 26-81) бяха синтезирани чрез метода, описан в Пример 25, освен ако специално не е описано друго. Включени са и детайлизирани междинни получавания.
Таблица 1
-NH-CHj27 NH-CH228 NH-CH229 NH-СНг30 NH-CH2-
R1
m+H Изчислено
347 346,2
356 355,1
471 470,1
352 351,4
365 364,2
66160 Bl si ан-сщ-
NH-L'Hj-
ΝΠ-СНа-
ΝΠ-CWj
Я1Т-СЦ,-
НП-СИа
NH .CHj-
NH СН?-
NH СП240 NM-OIa
Таблица 1 (продължение)
Изчислено
367,»
369,5
377 376,2
366,9366,H
447(0445,7
425,0424,5
363.2362,4
3i>3,2392,4
343.2392,4 □50,83b0,4
66160 Bl
Таблица 1 (продължение)
у
ИЯ-Сн,NH-CiraNH СН2N11· СНаNil-СЩ·
Ш-ОДNK-CWjΝΠ-СЩN4 СН2NH-CNi-
м+а Изчислено
305.2388,5
351,035G.4
ЗЛ7,1366,8
401.3400
377,2 376, Ь
361.4360,4
377.1376.4
347.1346.4
349,:348,4
393.2392,4
66160 Bl
Таблица 1 (продължение)
* Υ Rx R2 M+H Изчислено
51 nh-ch2- H 411,2 411,3
52 nh-ch2- H 403,1 401,3
53 NH-CH2- ,xr X H 415,2 414,4
54 nh-ch2- ~σ° H 393,2 392,4
55 nh-ch2- α ,,0 H 403,2 401,3
56 nh-ch2- F Π H 351,0 350,4
57 nh-ch2- H 369,1 366,8
58 nh-ch2- 0 L-NHi .xx'- H 412,3 411,5
59 nh-ch2- H 338,8 338,4
66160 Bl
Таблица 1 (продължение)
nh-ch2-
333,6 333,4
NH-CHj-
NH-CH2-
NH-CH2-
333,6333,4
361,1360,4
379,0378,4
NH-CH266 NH-CH2-
66160 Bl
Пример 67
{5-Флуоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}-1Ч-[4-(изопропил)фенил]карбоксамид {6-Хлоро-5-флуоро-2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}-1Ч-[4-(метилетил) фенил]карбоксамид (50 mg, 0,125 mmol, от Пример 66) беше разтворен в EtOH (10 ml) с TEA (0,5 ml) и суспензиран с Pd/C (10 %, 5 mg). Сместа беше разбърквана при СТ под балон с Н2 в продължение на 45 min. Сместа беше филтрирана през пласт от Celite® и филтратът беше концентриран във вакуум. Утайката беше разделена между СН2С12 и воден разтвор от NaHCO3 (наситен.). Органичният разтвор беше подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум, за да даде съединението с горепосоченото название. MS: 365 (М+1). Изчислено за C21H21FN4O: 364,42.
Пример 68
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-Ь1-[4-трет.бутил-3-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)фенил](3 -пиридил)карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 2-бромо-1 -трет,бутил-4-нитробензен
NBS (125,0 g, 697,5 mmol) беше прибавен бавно към разтвор от TFA:H2SO4 (5:1, 750 ml) и трет.-бутил-4-нитробензен (100,0 g, 558,0 mmol) при СТ. Разтворът беше разбъркван в продължение на 24 h, после изсипан върху 5 kg лед. Резултантната суспензия беше филтрирана и промита с разтвор от МеОН:Н2О в съотношение 1:1 (200 ml) и подсушена във вакуумна пещ. MS (ES+): 258,1, 260,1 (М+Н)+. Изчислено за C10H12BrNO2:257,01.
Стъпка В: Получаване на 4-(2-трет.-6утил5-нитрофенил)пиридин
Към разтвор от 2-бромо-1-трет.-бутил-4нитробензен (8,6 g, 33,3 mmol) и толуен (70 ml) в 150-милилитрова облодънна колба бяха прибавени 4-пиридилборна киселина (4,5 g, 36,6 mmol), Pd(PPh3)4 (3,8 g, 3,3 mmol) и K2CO3 (13,8 g, 99,9 mmol). Разтворът беше разбъркван в продължение на 24 h при 80°С, преди да бъде охладен до СТ. Разтворът беше филтриран през подложка от Celite® и пречистен посредством флеш хроматография върху силикагел (30 % EtOAc/Хексани). Това доведе до получаване на желаното съединение във вид на жълто твърдо тяло. MS (ES+): 257,2 (М+Н)+; (ES-): 255,2 (ΜΗ)’. Изчислено за C15H16N2O2:256,12.
Стъпка С: Получаване на 4-(2-трет.-бутил5-нитрофенил)-1 -метилпиридиниум
4-(2-трет.-Бутил-5-нитрофенил) пиридин (2,0 g, 7,8 mmol, Стъпка В) беше сложен в облодънна колба и разтворен в EtOH (10 ml). Беше добавен Mel (30 ml) и колбата беше поставена в пясъчна баня с температура 80°С и нагрявана до кипене с обратен хладник. След 6 h разтворът беше охладен до СТ и излишъкът от Ме! и EtOH беше концентриран във вакуум, в резултат на което желаното съединение се получи във вид на светлокафяво твърдо тяло. MS (ES+): 271,2 (М+Н)+; (ES-): 269,2 (М-Н)’. Изчислено за C16H)9N2O2:271,14.
Стъпка D: Получаване на4-трет.-бутил-3(1 -метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) анилин
4-(2-трет.-Бутил-5-нитрофенил)-1метилпиридиниум (2,1 g, 7,8 mmol, Стъпка С) беше сложен в 100-милилитрова облодънна колба и разтворен в смес 10 % Н2О/ЕЮН. В колбата бяха добавени железен прах (1,31 g, 23,4 mmol) и NH4C1 (460 mg, 8,6 mmol). Колбата беше поставена в пясъчна баня с температура 100°С и нагрявана при кипене с обратен хладник. След 2 h разтворът беше охладен до СТ и филтриран през подложка от Celite®. Резултантният разтвор беше концентриран еъе вакуум до получаване на жълто твърдо тяло, което отново беше разтворено в МеОИ (20 ml,
66160 Bl безводен). Разтворът беше охладен до 0°С чрез поставянето му в ледена баня и бавно прибавя! ie на NaBH4 (450 mg, 11,7 mmol). След добавянето на NaBH4 разтворът беше охладен до СТ и разбъркван в продължение на 30 min. Разтворителят беше концентриран във вакуум и твърдото тяло беше повторно разтворено в СН2С12 и филтрирано. Разтворът беше концентриран във вакуум отново, за да се получи аморфно ярко жълто твърдо тяло. MS (ES+): 245,2 (М+Н)+. Изчислено за C16H24N2:244,19.
Стъпка Е: Получаване на 2-[(пиридин-4илметил)амино]-Л-[4-трет.-бутил-3-(1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил)фенил](3-пиридил) карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 4-трет.-бутил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) анилин (Стъпка D) чрез метода, описан в Пример 25. MS: (ES+) 456,3 (М+Н); (ES-) 454,4 (М-Н). Изчислено за C28H33N50:455,59.
Пример 69
N-(3,4-Дихлорофенил) {6-[(2-морфолин4-илетил)амино]-2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}карбоксамид
Смес отМ-(3,4-дихлорофенил) {6-хлоро2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид (18 mg, 0,044 mmol, приготвен от 2,6-дихлороникотинова киселина) и 2-морфолин-4-илетиламин (300 microl) беше разбърквана при 80°С в продължение на 20 h. Реакционната смес беше пречистена чрез хроматография върху силикагел, при което се получи N-(3,4дихлорофенил) {6-[(2-морфолин-4-илетил)амино] -2- [(4-пиридилметил)-амино] (3 -пиридил)} карбоксамид. MS (ES+): 501 (М+Н)+; (ES-): 499 (М-Н)'. Изчислено за C24H26C12N6O2:500,15.
Пример 70
П-[4-(Морфолин-4-илметил)фенил]{2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4-[(4-нитрофенил) метил]морфолин
Смес от нитробензил бромид (648 mg, 3,0 mmol) и морфолин (522 mg, 6,0 mmol) в СН2С12 беше разбърквана в продължение на 5 h при СТ. Чрез филтриране бяха отстранени белите твърди частици и филтратът беше концентриран, за да даде 4-[(4-нитрофенил)-метил]морфолин във вид на твърдо тяло, което беше използвано в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на 4-(морфолин-4илметил) фениламин
Смес от 4-[(4-нитрофенил)метил]морфолин (220 mg, 1,0 mmol, Стъпка А), железен прах (279 mg, 5,0 mmol) и NH4C1 (39 mg, 0,7 mmol) в EtOH (3 ml) и H2O (3 ml) беше разбърквана в продължение на 4 h при 80°С. След филтриране и концентриране се получи суров 4-(морфолин4-илметил)-фениламин, който беше използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка С: Получаване наИ-[4-(морфолин4-илметил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 4-(морфолин-4-илметил) фениламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 404 (М+Н); (ES-): 402 (М-Н). Изчислено за С,,Н, .N.0403,20.
24 4 2
Пример 71
66160 Bl №(4-{2-[(трет.-Бутокси) карбониламино]етил} фенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (трет.-бутокси)М-[2-(4-нитрофенил)етил]карбоксамид
Смес от 2-(4-нитрофенил) етиламин (1,01 g, 5,0 mmol) и ди-трет.-бутил дикарбонат (1,09 g, 5,0 mmol) в СН2С12 (20 ml) и IN NaOH (20 ml) беше разбърквана в продължение на 20 h при СТ. Сместа беше екстрахирана с СН2С12, промита със солен разтвор и подсушена с MgSO4. След филтриране и концентриране се получи (трет.бутокси)-Н-[2-(4-нитрофенил)етил]карбоксамид, който беше използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на N-[2-(4аминофенил)етил](трет.-бутокси)карбоксамид
Смес от (трет.-бутокси)-Н-[2-(4-нитрофенил) етил]-карбоксамид (570 mg, 2,15 mmol, Стъпка А), железен прах (602 mg, 10,75 mmol) и NH4C1 (82 mg, 1,5 mmol) в EtOH (6 ml) и H2O (6 ml) беше разбърквана в продължение на 4 h при 80°С. След филтриране и концентриране се получи сурово съединение, което беше използвано в следващата стъпка без понататъшно пречистване.
Стъпка С: Получаване наИ-[4-(морфолин4-илметил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от Н-[2-(4-аминофенил)етил](трет.-бутокси) карбоксамид (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 448 (М+Н); (ES-): 446 (ΜΗ). Изчислено за C25H29N5O3:447,23.
Пример 72
Н-[4-(2-Аминоетил)фенил] {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Към разтвора от №(4-{2-[(трет.-бутокси) карбониламино]-етил}фенил){2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид (96 mg, 0,22 mmol, Пример 71) в СН2С12 (3 ml) беше до бавена TFA (3 ml). Сместа беше разбърквана в продължение на 3 h при СТ. Реакционната смес беше концентрирана и подсушена във вакуум, при което се получи Н-[4-(2-аминоетил)фенил] {2-[(4-пиридилметил)-амино](3-пиридил)}карбоксамид. MS (ES+): 348 (М+Н); (ES-): 346 (ΜΗ). Изчислено за C20H22N50:347,17.
Следните съединения (Пример а-m) бяха синтезирани чрез гореописания метод, освен ако специално не е описано друго.
a) Н-[3-(азетидин-3-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид.
b) 2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)-амино]-№[3,3-диметил-1 -(пиперидин-4-илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-никотинамид. М+Н 512,3. Изчислено 511,7.
c) Н-[3-(пиперазин-1 -карбонил)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид. М+Н 485,3.
d) №[3-(пиперазин-1 -метил)-4-пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]никотинамид. М+Н 521,4.
c) N-[3-(пиперазин-1 -метил)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 471,2. Изчислено 470.
d) N- [ 1 -(2-Амино-ацетил)-3,3 -диметил-
2.3- дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)-амино]никотинамид.М+Н 461,1.
e) Н-[1-(2-Амино-ацетил)-3,3-диметил-
2.3- дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]никотинамид. М+Н 431,4.
f) (S) №[3-(пиролидин-2-ил-метокси)-4пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 522,6. Изчислено 521,5.
g) (R) №[3-(пиролидин-2-ил-метокси)-4трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 472,6. Изчислено 471,5.
h) (R) №[3-(пиролидин-2-ил-метокси)-4пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 522,3. Изчислено 521,5.
i) (S) №[3-(пиролидин-2-ил-метокси)-5трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 472. Изчислено 471,5.
j) (S) Н-[3-(4-пиперидинилокси)-5
66160 Bl трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 472. Изчислено 471,5.
k) 2- [(2-Метокси-пиридин-4-ил-метил)амино]-М-[3-(пиперидин-4-илокси)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
l) М-{4-трет.-Бутил-3-[2-(пиперидин-4ил)-метокси]-фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид. М+Н 474.
т) Ь1-[4-трет.-Бутил-3-(пиролидин-2илметокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид. М+Н 460.
п) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино] -N- [3 -(пиролидин-2-илметокси)-5 -тр ифлуорометил-фенил]-никотинамид.
о) И-(3,3-Диметил-1 -пиролидин-2-илметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид.
Пример 73
М-[4-(трет.-Бутил)-3-нитрофенил]{2-[(2пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+): 406 (М+Н); (ES-); 405 (М-Н). Изчислено за CaH23N5O3:405,18.
Пример 74
М-[3-Амино-4-(трет.-бутил)фенил]{2-[(2пиридилметил)амино](3-пиридил)} арбоксамид
Смес от 14-[4-(трет,-бутил)-3-нитрофенил][2-[(2-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид (100 mg, 0,25 mmol, Пример 73), железен прах (69 mg, 1,25 mmol) и NH4C1 (10 mg, 0,17 mmol) в EtOH (0,5 ml) и H2O (0,5 ml) беше разбърквана в продължение на 4 h при 80°С. Реакционната смес беше филтрирана, концентрирана и пречистена посредством колонна хроматография, за да даде продукта. MS (ES+): 376 (М+Н); (ES-): 374 (М-Н). Изчислено за C22H25N50:375,21.
Пример 75
М-[4-(Изопропил)фенил]{2-[(2-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+): 347 (М+Н); (ES-): 345 (М-Н).
Изчислено за C21H22N40:346,18.
Пример 76
N-(3 - Аминосулфонил-4-хлорофенил) {2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+): 418 (М+Н); (ES-): 416 (М-Н). Изчислено за C]gH|6N5O3S: 417,07.
Пример 77
66160 Bl
Н-{3-[(4-Метилпиперазинил)сулфонил]фенил} {2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване наЗ-[(4-метилпиперазинил)сулфонил]-1 -нитробензен
Смес от 3-нитробезенсулфонил хлорид (664 mg, 3,0 mmol) и метилпиперазин (600 mg, 6,0 mmol) в EtOH беше разбърквана в продължение на 2 h при СТ. Реакцията беше концентрирана и разпратена в Et2O, при което се получи жълтеникаво твърдо тяло, 3-[(4-метилпиперазинил)сулфонил]-1-нитробензен, което беше използвано в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на 3-[(4-метилпиперазинил)сулфонил]фениламин
3-[(4-Метилпиперазинил) сулфонил]фениламин беше синтезиран аналогично от 3-[(4метилпиперазинил)сулфонил] -1 -нитробензен (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 74, и беше използван в следващата стъпка без понататъшно пречистване. MS (ES+): 256 (М+Н). Изчислено за CnH17N3O2S: 255,10.
СтъпкаС: Получаване наМ-[4-(морфолин-
4-илметил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 3-[(4-метилпиперазинил)сулфонил]фениламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 467 (М+Н); (ES-): 465 (М-Н). Изчислено за С23Н2ДО38:466,18.
Пример 78
N- [4-( 1,1,2,2,2-Пентафлуороетил)фенил]{2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)фениламин
-Нитро-4-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) бензен беше синтезиран чрез метода, описан в справочника [John N. Freskos, Synthetic Communications, 18 (9), 965-972 (1988)]. Той беше редуциран с Fe по начин, подобен на описания в Пример 74. Беше използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на N-[4-( 1,1,2,2,2Пентафлуороетил)фенил]{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 4-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) фениламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 423 (М+Н); (ES-): 421 (М-Н). Изчислено за C20H15FN4O: 422,12.
Пример 79
N-[4-( 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Нонафлуоробутил) фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4-(1,1,2,2,3,3,4,
4,4-нонафлуоробутил)фениламин
Междинното съединение с това название беше синтезирано аналогично на метода, описан от W. A. Gregory, et al., [J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2573]. 1-нитро-4-(1,1,2,2,3,3,4,4монофлуоробутил) бензен беше редуциран с Fe, както е описано в Пример 68, Стъпка D, и беше използван в следващата стъпка без понататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на N-[4(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил)фенил] {2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил) фениламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 523 (М+Н); (ES-): 521 (М-Н). Изчислено за C22H15F9N40:522,37.
Пример 80
66160 Bl
Н-[4-(Изопропил)фенил] {2-((2-(1,2,4триазолил)етил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 2-(1,2,4-триазолил)етиламин
Смес от (трет.-бутокси)-Ь1-(2-хлороетил)карбоксамид (900 mg, 5 mmol), 1,2,4-триазол (690 mg, 10 mmol) и Na2CO3 (1,06 g, 10 mmol) в DMF (3 ml) беше разбърквана до следващия ден при 100°С. Сместа беше филтрирана и концентрирана, за да даде масло. Маслото беше третирано с TFA (10 ml) и разбърквано в продължение на 3 п. Реакцията беше концентрирана, при което се получи междинното съединение с това название, което беше използвано в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване наЬГ-[4-(метилетил) фенил] {2-((2-(1,2,4-триазолил)етил)амино](3пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 2-( 1,2,4-триазолил)етиламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 351 (M+H); (ES-): 349 (М-Н). Изчислено за C19H22N60:350,19.
Пример 81
(2- {[2-(2-пиридиламино)етил] амино} (3пиридил))-М-[3-(трифлуорометил) фенил]карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 2-(2-пиридиламино) етиламин
Етилендиамин (6 g, 0,1 mol) и 2-флуоропиридин (10 g, 0,1 mol) бяха нагрявани без разтворител при 120°С до следващия ден. Реакцията беше охладена и утайката беше използвана в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на (2-{[2-(2-пиридиламино)етил]амино}-(3-пиридил))-М-(3-(трифлуорометил)фенил]карбоксамид Съединението с това название беше получено от 2-(2-пиридиламино)етиламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 25. MS (ES+): 402 (M+H); (ES-): 400 (М-Н). Изчислено за C20H!gF3N50:401,15.
Пример 82
2-[(Пиридин-4-илметил)-амино]-Ь1-(3-трифлуорометил-фенил)-никотинамид
Стъпка А: Получаване на (2-хлоро (3-пиридил))-Ь1-(3-трифлуорометилфенил) карбоксамид
2-Хлоропиридин-З-карбонил хлорид (18,02 g, 0,102 mol) в СН2С12(100 ml) беше добавен на капки (посредством допълнителна фуния) към разбъркван разтвор от 3-(трифлуорометил)-анилин (15,00 g, 0,093 mol) и DIEA (24,39 ml, 0,14 mol) в CH2C12 (500 ml) при 0°С. Сместа постепенно беше затоплена до СТ. Реакцията продължи в течение на 18 h, преди да бъде промита няколко пъти съответно с наситен воден разтвор на NaHCO3 и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и изпарен. Резултантното масло беше пречистено над силикагел с EtOAc/хексан (2:1) като елуент, при което амидът остана като бяло твърдо тяло (26,08 g). MS: (ES+) 301 (M+l)+; (ES-): 299 (М-1)’. Изчислено за C13HgClF3N20:300,03.
Стъпка В: Получаване на М-[3-трифлуорометилфенил)фенил]{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид
66160 Bl
Амидът (10,0 g, 0,033 mol, Стъпка А) и 4аминометилпиридин (10,81 g, 0,10 mol) бяха събрани заедно и нагрявани при 120°С в продължение на 4 h. След охлаждане до СТ остатъкът беше разтворен в EtOAc и промит няколко пъти 5 съответно с наситен воден разтвор на NaHCO3 и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na^O* и изпарен. Суровото жълто масло беше пречистено върху силикагел с EtOAc като елуант, за да остане кехлибарено на цвят 10 масло (10,9 g). Свободната основа беше разтворена в МеОН (20 ml) и третирана с етерен разтвор на HCI (1,0 eq). Разтворителят беше изпарен, при което солта остана като бяло твърдо вещество. Солта на НС1 беше подсушена във вакуум при 30°С в продължение на 24 h. MS: (ES+) 373 (M+l)+; (ES-): 371 (М-1)·. Изчислено за C19H15F3N40:372,12.
Следните съединения (Примери 83-138) бяха синтезирани аналогично по метода, описан в Пример 82, освен ако специално не е описано друго. Включени са детайлизирани междинни получавания.
Таблица 2
431
430,12
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CHj-
359
358,1
Η 355 354,15
Η 359 358,18
Η 349 348,128
Η 355 354,15
Η 395 394,18
66160 Bl
Таблица 2 (продължение)
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
-NH-CH2-
H 345 344,16
H 361 360,20
H 361 360,20
H 319 318,5
H 389 388,11
H 333 332,16
66160 Bl
Таблица 2 (продължение)
# Υ R1 R’ M+H Изчислено
99 -nh-ch2- XT^ H 361 360,2
100 -nh-ch2- XT' H 431 430
101 -nh-ch2- H 349 348,16
102 -nh~ch2- XXx°*· rf H 333 332,16
103 -nh-ch2- CHj H 457 456,18
104 -nh-ch2- H 381 380,16
105 -nh-ch2- zro H 395 394,18
106 -nh-ch2- H 334 333,16
107 -NH-CH2- H 348 347,17
66160 Bl
108 -NH-CH2109 -NH-CH2110 -NH-CH2111 -nh-ch2112 -NH-CH2113 -nh-ch2114 -NH-CH2Таблица 2 (продължение)
Ra_____M+H Изчислено
H 362 361,19
H 321 320,13
H 348 347,17
H 441 440,11
H 407 406,08
H 353 352,11
H 383 382,11
66160 Bl
Таблица 2 (продължение)
# υ
115 -NH-CHj-
116 -NH-CH2-
117 -NH-CH2-
118 -NH-CH2-
119 -NH-CH2-
120 -NH-CH2-
121 -NH-CH2- r3 m+H Изчислено
H 388 387,43
H 346 345,00
H 344 343,38
H 344 343,38
H 344 343,38
H 351 350,43
H 371 370,43
66160 Bl
Пример 122
Ь1-{4-Феноксифенил) (2-[{2-(2-пиридил)етил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS: 411 (М+1); 409 (М-1). Изчислено за С25Н2ДО2:410,17.
Пример 123
{2-[(Бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино](3пиридил)} -М-(4-феноксифенил) карбоксамид
MS: (ES+) 452 (M+l)+; (ES-): 450 (М-1)-. Изчислено за C27H2]N3O2S: 451,14.
Пример 124
М-{2-[2-(Диметиламино)етокси]-5-(трет,бутил)фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2-[2-(трет.бутил)-2-нитрофенокси]-етил}диметиламин
Към смес от 2-нитро-4-трет.-бутилфенол (2 g) и Ν,Ν-диметилетаноламин (1,3 g) и PPh3 (4 g) в THF (50 ml) беше прибавен DEAD (2,6 ml). Реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h, разредена с EtOAc (50 ml) и промита с IN НС1 двукратно. Водният пласт беше обработен с NaHCO3, екстрахиран двукратно с EtOAc и промит с Н2О и със солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и изпарен, за да даде [2-[4-(трет.-бутил)-2нитрофенокси)-етил} диметиламин, използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на [2-[4-(трет.бутил)-2-аминофенокси]-етил} диметиламин {2-[4-(трет.-Бутил)-2-нитрофенокси]етил} диметиламин (Стъпка А) беше хидрогениран в Н2 атмосфера, за да даде {2-[4-(трет.бутил)-2-аминофенокси]-етил}диметиламин, използван в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Стъпка С: Получаване на N-{2-[2(диметиламино)етокси]-5-(трет.-бутил)фенил} {2- [(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от {2-[4-(трет.-бутил)-2-аминофенокси]етил} диметиламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 448 (М+Н); (ES-): 446 (М-Н). Изчислено за C26H33N5O2:447,26.
Пример 125 /
Ν-[4-(τρβτ.-Бутил )-3-(4-метилпиперазинил) фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-[2-(трет.-бутилфенил]-4-метилпиперазин
Смес от 2-трет.-бутиланилин (5,4 g) и Nметилбис (2-хлороетил) амин хидрохлорид (7 g)
66160 Bl и K2CO3 (5 g) в Nal (2 h) в диглим (150 ml) беше нагрявана при 170°С в продължение на 8 h. Реакцията беше филтрирана и филтратът беше изпарен във висок вакуум. Остатъкът беше размесен с EtOAc (200 ml) и Н2О (200 ml) и двукратно екстрахиран с EtOAc. Комбинираният органичен пласт беше промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и изпарен, за да даде суров 1-[2(трет.-бутилфенил]-4-метил-пиперазин, който беше използван в следващата стъпка без понататъшно пречистване.
Стъпка В: Получаване на 1-[2-(трет.-бутил)5-аминофенил]-4-метилпиперазин
Суровият 1-[2-(трет.-бутилфенил]-4-метилпиперазин (260 mg, Стъпка А) беше разбъркван с H2SO4 (3 ml) при 0°С и HNO3 (1,2 ml) беше добавен бавно към реакцията. Реакцията беше затоплена до СТ, разбърквана в продължение на 30 min, изсипана върху лед и бавно обработена с основа - К2СО3. Разтворът беше екстрахиран три пъти с EtOAc, промит с Н2О, после със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и изпарен при понижено налягане. Остатъкът беше пречистен чрез колонна хроматография, при което се получи 1 -[2-(трет.-бутил)-5-нитрофенил]-4-метилпиперазин (260 mg), който беше хидрогениран в Н2 атмосфера, за да даде 1-[2-(трет.-бутил)-5-аминофенил]-4-метилпиперазин.
Стъпка С: Получаване на И-[4-(трет.-Бутил)-3-(4-метилпиперазинил)фенил) {2-((4пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 1-[2-(трет.-бутил)-5-аминофенил)-4-метилпиперазин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 459 (М+Н); (ES-): 457 (ΜΗ). Изчислено за C27H34N60:458,28.
Пример 126
М-[3-(4-Метилпиперазинил)фенил] {2-((4пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 3-(4-метилпиперазинил) фениламин
Междинното съединение беше синтезирано аналогично от З-нитроанилин чрез метода, описан в Пример 130.
Стъпка В: Получаване на1Ч-[3-(4-метилпиперазинил)фенил](2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 3-(4-метилпиперазинил) фениламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 403 (М+Н); (ES-): 401 (М-Н). Изчислено за C„H.,N,O: 402,22.
Пример 127
М-[4-(4-Метилпиперазинил)фенил] {2-((4пиридилметил) амино](3-пиридил)} формамид
Стъпка А: Получаване на 4-метил-1-(4нитрофенил) пиперазин
1-Флуоро-4-нитробензен (3,0 g, 0,021 mmol) и 1-метилпиперазин (6,98 ml, 0,63 mol) бяха комбинирани и нагрявани без разтворител при 90°С в продължение на 48 h. След охлаждане до СТ резултантното кафяво масло се втвърди. Суровият материал беше пречистен чрез рекристализиране от смеси EtOAc/Хексан, за да остане съединението с горепосоченото название като оранжево твърдо тяло (3,59 g). MS: (ES+) 222 (M+l)+; (ES-): 220 (М-1)’. Изчислено 3aCnH15N3O2:221,12.
Стъпка В: Получаване на 4-метил-1-(4аминофенил) пиперазин
4-Метил-1-(4-нитрофенил) пиперазин (2,0 g, 9 mmol, Стъпка А) и 10 % Pd/C (200 mg) бяха прибавени към EtOH/MeOH (1:1) (50 ml) при СТ. Реакцията беше разбърквана в Н, атмосфера (с помощта на балон) до следващия ден. Сместа беше филтрирана през пробка от Celite®
66160 Bl и филтратът беше концентриран при понижено налягане, при което желаното съединение остана във вид на светложълто масло. Материалът беше използван в следващата реакция без пречистване. MS: (ES+) 192 (M+l)+; (ES-): 190 (М-1)-. Изчислено заСпН17Ц:191,14.
Стъпка С: Получаване на И-[4-(4-метилпиперазинил)фенил] {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} формамид
Съединението с това название беше получено от 4-метил-1-(4-аминофенил) пиперазин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 403 (M+H); (ES-): 401 (М-Н)’. Изчислено за С23Н2ДО: 402,22.
Пример 128
N-[1 -(1-Метил-(4-пиперидил))индолин-6ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-(1-метил (4пиперидил))-6-нитроиндолин
6-Нитроиндолин (5 g) беше разтворен в 200 ml дихлороетан, към сместа беше прибавен Ь1-метил-4-пиперидон (5 g), а след това 12 g NaBH(OAc)3 и 1 ml ледена АсОН. Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Към реакционната смес беше прибавен наситен разтвор на NaHCO3 (200 ml) и тя беше разбърквана в продължение на 1 h. Резултатната смес беше сепарирана чрез сепарационна фуния, органичният пласт беше екстрахиран веднъж с наситен разтвор NaHCO3 и веднъж със солен разтвор. Резултатният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 2:1, ЕЮАс:МеОН, при което се получи оранжево масло. MS: 262 (М+1). Изчислено за C14H19N3O2: 261,32.
Стъпка В: Получаване на 1-(1-метил-4пиперидил) индолин-6-иламин
1-(1-Метил (4-пиперидил))-6 нитроиндолин (3 g, Стъпка А) беше разтворен в 100 ml МеОН и сместа беше барбутирана с N2 в продължение на 10 min. Беше прибавен 10 % Pd/C (200 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум, при което се получи светложълто масло. MS: 232 (М+1). Изчислено за C14H21N3:231,34.
Стъпка С: Получаване на N-[1-(1-Meran (4-пиперидил)) индолин-6-ил] {2-[(4пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 1-(1-метил-4-пиперидил)индолин6-иламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS: 443 (М+1). Изчислено за адло: 442,56.
Пример 129
N-[ 1 -(1 -Метил-(4-пиперидил))индолин-6ил]{2-[(2-(3-пиридил)етил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS: 457 (М+1). Изчислено за C27H32N6O: 456,58.
Пример 130
N-[1 -(2-Пиперидилетил)индолин-6-ил] {2[(4-пиридилетил) амино]-(3пиридил)}карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-(6нитроиндолинил)-2-пиперидилетан-1 -он
6-Нитроиндолин (2,5 g) беше разтворен в
66160 Bl
200 ml CH2C12, и веднага след това беше прибавен DIEA (2,5 g). Сместа беше охладена до 0°С в ледена баня. Хлороацетил хлорид (1,7 g) в 20 ml СН2С12 беше добавен на капки към сместа в течение на 10 min и сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Сместа беше екстрахирана веднъж с наситен разтвор на NaHCO3 и веднъж със солен разтвор, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4. филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 3:2 Хексан :EtOAc, при което се получи жълто масло (1,4 g), което беше прибавено към пиперидин (5 ml), след което беше прибавен и Nal (100 mg). Сместа беше нагрявана при 70°С до следващия ден, после концентрирана във вакуум и екстрахирана между EtOAc и наситен разтвор HaNaHCO3, органичният пласт беше промит със солен разтвор, резултатният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 9:1 EtOAc:MeOH, при което се получи жълто масло. MS: 290 (М+1). Изчислено за C15H19N3O3:289,33.
Стъпка В: Получаване на 1-(2пиперидилетил) индолин-6-иламин
1-(6-Нитроиндолинил)-2-пиперидилетан1-он (1,6 g, Стъпка А) беше разтворен в 100 ml МеОН, сместа беше барбутирана с N2 в продължение на 10 min. Беше добавен 10 % Pd/ С (200 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум, при което се получи жълто твърдо тяло. 400 mg бяха разтворени в 20 ml безводен THF, на капки бяха добавени 5 ml разтвор боран-THF (1М) и сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Сместа беше охладена рязко с МеОН, бяха добавени 100 mg NaOH и беше нагрявано при 70°С в продължение на 30 min. Резултатната смес беше концентрирана във вакуум и екстрахирана между EtOAc и наситен разтвор на NaHCO3, органичният пласт беше промит със солен разтвор, резултатният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи жълто масло. MS: 246 (М+1). Изчислено за С151у43:246,36.
Стъпка С: Получаване на N-[l-(2пиперидилетил)индолин-6-ил] {2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 1-(2-пиперидилетил) индолин-6иламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS: 457 (М+1). Изчислено за C27H32N6O: 456,58.
Пример 131
N-[1 -(2-пиперидилацетил)индолин-6ил](2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS: 471 (М+1). Изчислено за C27H30N6O2: 470, 57.
Пример 132
№[3,3-Диметил-1-(1-метил(пиперид-4-ил) индолин-6-ил] {2- [(4-пиридилметил)амино] (3 пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на N-(2-6poMO-5нитрофенил) ацетамид
2-Бромо-5-нитроанилин (10 g) беше разтворен в 500 ml СН2С12, към сместа беше добавен DIEA (6,6 g), а после и DMAP (100 mg). Сместа беше охладена до 0°С в ледена баня. Към реакционната смес беше добавен на капки ацетил хлорид (4 g в 50 ml СН2С12), след което сместа беше разбърквана при СТ в течение на 3 h, екстрахирана веднъж с наситен разтвор на NaHCO3 и веднъж със солен разтвор, резултатният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият ма
66160 Bl териал беше пречистен посредством флеш хроматография върху силикагел с 1:1 ЕЮАс:Хексан до 100 % EtOAc, при което се получи N-(2бромо-5-нитрофенил) ацетамид във вид на бяло твърдо тяло. MS: 258 (М-1). Изчислено за СДВгКД: 259,06.
Стъпка В: Получаване на N-(2-6poMO-5нитрофенил)-1Ч-(2-метилпроп-2-енил) ацетамид
Суспензия от 2 g NaH (95 % на прах) в безводен DMF (100 ml) беше охладена до -78°С, Х1-(2-бромо-5-нитрофенил) ацетамид (7 g, Стъпка А) в сух DMF (50 ml) беше прибавен към сместа в N2 атмосфера. След това сместа беше затоплена до 0°С и към нея беше прибавен З-бромо-2метилпропен (7,3 g в 20 сух DMF). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. На следващата сутрин сместа беше пресипана в контейнер с лед и екстрахирана между наситен разтвор HaNaHCO3 и EtOAc. Резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 7:2 Хексан:ЕЮАс, при което съединението с това название се получи във вид на жълта гума. MS: 314 (М+1). Изчислено за C,2H13BrN2O3:313,15.
Стъпка С: Получаване на 1-(3,3-диметил6-нитро-2,3-дихидро-индол-1 -ил)етанон
Н-(2-Бромо-5-нитрофенил)-К-(2-метилпроп-2-енил)ацетамид (4,5 g, Стъпка В) беше разтворен в безводен DMF (50 ml), бяха добавени тетраетил-амониев хлорид (2,5 g), натриев формиат (1,2 g), NaOAc (3 g) и резултатната смес беше барбутирана с N2 газ в продължение на 10 min. Беше добавен Pd(OAc)2 (350 mg) и сместа беше нагрявана при 80°С в N2 атмосфера до следващия ден. След като сместа беше концентрирана във вакуум, тя беше разделена между наситен разтвор HaNaHCO3 и EtOAc, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 2:1 Хексан:EtOАс, при което съединението с това название се получи като жълта гума. MS: 235 (М+1). Изчислено за C12H14N2O3:234,25.
Стъпка D: Получаване на 3,3-диметил-6нитроиндолин
1-(3,3 - Диметил-6-нитро-2,3 -дихидро-индол-1 -ил) етанон (1,8 g, Стъпка С) беше разтворен в EtOH (50 ml), беше добавена 12N НС1 (50 ml) и резултантната смес беше нагрявана при 70°С до следващия ден. След като сместа беше концентрирана във вакуум, тя беше разделена между наситен разтвор на NaHCO3 и EtOAc, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи жълто твърдо тяло. MS: 193 (М+1). Изчислено за C10H12N2O2:192,21.
Стъпка Е: Получаване на 3,3-диметил-1 (1 -метил-пиперидин-4-ил)-6-нитро-2,3-дихидроШ-индол
3.3- Диметил-6-нитроиндолин (0,8 g) беше разтворен в СН2С12 (50 ml), към сместа беше добавен Ь1-метил-4-пиперидон (1 g), а след това 2,5 g NaBH(OAc)3 и ледена АсОН (1 ml). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден. Към реакционната смес беше добавен наситен разтвор на NaHCO3 (50 ml) и тя беше разбърквана в продължение на 1 h. Резултатната смес беше сепарирана чрез сепарационна фуния, органичният пласт беше екстрахиран веднъж с наситен разтвор на NaHCO3 и веднъж със солен разтвор, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 9:1 EtOAc:МеОН, при което съединението с горепосоченото название се получи като оранжево на цвят масло. MS: 290 (М+1). Изчислено за C16H23N3O2:289,37.
Стъпка F: Получаване на 3,3-диметил-1(1 -метил(4-пиперидил)) индолин-6-иламин
3.3- Диметил-1 -(1 -метил-пиперидин-4ил)-6-нитро-2,3-дихидро-1Н-индол (600 mg, Стъпка Е) беше разтворен в МеОН (20 ml), сместа беше барбутирана с Н2 в продължение на 10 min. Беше прибавен 10 % Pd/C (100 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум, при което съединението с горното название се получи във вид на масло. MS: 260 (М+1). Изчислено за C16H25N3: 259,39.
Стъпка G: Получаване наМ-[3,3-диметил1-(1-метил (4-пиперидил)) индолин-6-ил]{2-[(4пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 3,3-диметил-1-(1-метил (4-пиперидил))
66160 Bl индолин-6-иламин (Стъпка Е) чрез метода, описан в Пример 82. MS: 471 (М+1). Изчислено заС28Н34М60:470,61.
Пример 133
М-(3,3-Диметилиндолин-6-ил) {2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-ацетил-6-амино-3,3-диметилиндолин
-Ацетил-3,3-диметил-6-нитроиндолин (250 mg) беше разтворен в МеОН (20 ml), сместа беше барбутирана с Н2 в продължение на 10 min. Беше добавен 10 % Pd/C (50 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел с 1:1 EtOAc/CH2Cl2, при което съединението с горното название се получи във вид на бял кристален материал. MS: 205 (М+1). Изчислено за С12Н,ДО: 204,27.
СтьпкаВ: Получаване наМ-(1-ацетил-3,3диметилиндолин-6-ил) (2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 1-ацетил-6-амино-3,3-диметилиндолин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 82.
Стъпка С: Получаване наЩЗ,3-диметилиндолин-6-ил) (2-[(4-пиридилметил) амино](3пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от N-(1 -ацетил-3,3-диметилиндолин-6-ил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид (Стъпка В) чрез метода за деацилиране, описан в Пример 993. MS: 374 (М+1). Изчислено за C^NjO: 373,45.
Пример 134
N-[3-(l-Метил-(4-пиперидил)) индол-5ил]{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване наЗ-(1-метил-1.2,3, 6-тетрахидро-пиридин-4-ил)-5-нитро-1 Н-индол
5-Нитроиндол (2,6 g) беше разтворен в безводен МеОН (100 ml) и веднага след това бяха прибавени 1Ч-метил-4-пиперидон (5 g) и NaOMe на прах (5 g). Сместа беше нагрявана до кипене с обратен хладник под N2 до следващия ден. Сместа беше концентрирана във вакуум. Суровият материал беше разделен между наситен разтвор на NaHCO3 и EtOAc, резултантният органичен пласт беше подсушен над MgSO4, филтриран и концентриран във вакуум, при което се получи жълто твърдо тяло. То беше промито с EtOAc (5 ml) и МеОН (2 ml), при което съединението с горното название се получи във вид на яркожълто твърдо тяло. MS: 258 (М+1). Изчислено за C14H15N3O2:257,29.
Стъпка В: Получаване на 3-(1-метил-4пиперидил)индол-5-иламин
3-( 1 -Метил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4ил)-5-нитро-1 Н-индол (2,7 g, Стъпка А) беше разтворен в МеОН (50 ml), сместа беше барбутирана с Н2 в продължение на 10 min. Беше прибавен 10 % Pd/C (150 mg) и сместа беше разбърквана под Н2 до следващия ден. Сместа беше филтрирана през Celite®, концентрирана във вакуум, при което се получи 3-(1-метил-4-пиперидил) индол-5иламин във вид на жълто масло. MS: 230 (М+1). Изчислено 3aC14H19N3:229,32.
Стъпка С: Получаване наТ4-[3-(1-метил(4-пиперидил))индол-5-ил] {2-[(4-пиридилметил) амино] (3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 3-( 1 -метил-4-пиперидил) индол-5-иламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS: 441 (М+1). Изчислено 3aC26H28N6O:440,54.
Пример 135
66160 Bl
N-(4-( 1,1 -Диметил-З-морфолин-4-илпропил) фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на метил 2-метил-
2-(4-нитрофенил) пропионат
Към разбъркван разтвор от 2-(4-нитрофенил)-пропионова киселина (9 g, 46 mmol) в МеОН (300 ml) беше прибавена HCI (4М в диоксан, 11,5 ml, 46 mmol). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден и охладена рязко с воден NaHCO3. Сместа беше екстрахирана с EtOAc. Органичният пласт беше подсушен над MgSO4, изпарен при понижено налягане и към частичната утайка в THF (100 ml) при 0°С беше прибавен NaH (1,66 g, 41,5 mmol). Сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h и беше прибавен Mel (2,58 g, 41,5 mmol). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и беше охладена рязко с Н2О. Сместа беше екстрахирана с EtOAc, органичният пласт беше подсушен над MgSO4, изпарен при понижено налягане, за да даде съединение с горното название, което беше използвано в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване. Изчислено за ChH13NO4: 223,08.
Стъпка В: Получаване на 2-метил-2-(4нитро-фенил)-пропан-1 -ол
Към разбъркван разтвор от метил 2-метил-
2-(4-нитрофенил) пропионат (5,32 g, 23,8 mmol, Стъпка А) в THF (200 ml) при 0°С беше добавен разтвор от ВН3 1М в THF (25,8 ml, 45,8 mmol). Реакцията беше разбърквана при СТ до следващия ден и охладена рязко с МеОН. THF беше изпарен при понижено налягане и остатъкът беше разреден в EtOAc и беше добавен воден IM НС1. Сместа беше екстрахирана с EtOAc, органичният пласт беше подсушен над MgSO4 и изпарен при понижено налягане. Продуктът беше пречистен посредством флеш хроматография с използване на 40 % EtOAc/хексан, за да даде съединението с горното название във вид на жълто твърдо тяло.
Стъпка С: Получаване на 2-метил-2-(4нитро-фенил)-пропионалдехид
Към разбъркван разтвор от алкохол (2,08 g, 10,8 mmol, Стъпка В) при 0°С в СН2С12 бяха прибавени NMO (1,9 g, 16,1 mmol), зеолит 4А и ТРАР (76 mg, 0,2 mmol). Реакцията беше разбърквана в продължение на 1 h и беше филтрирана върху силикагел подложка. Разтворителят беше изпарен при понижено налягане. Суровият алдехид беше използван без по-нататъшно пречистване в следващата стъпка.
Стъпка D: Получаване на 3-метил-3-(4нитрофенил) бутан-1 -алдехид
Към суспензия от метоксиметилтрифенилфосфониев хлорид (6,4 g, 18,6 mmol) в THF (150 ml) беше прибавен разтвор от KHMDS 0,5 М в толуен (37 ml, 18,5 mmol). Сместа беше разбърквана в продължение на 30 min и беше добавен суровият алдехид (Стъпка С). Реакцията беше разбърквана при СТ в продължение на 1 h и охладена рязко с Н2О. Сместа беше екстрахирана с EtOAc, подсушена и изпарена при понижено налягане. Беше добавен Et2O и образувалият се преципитат беше филтриран върху силикагел подложка (изплакнат с 40 % EtOAc-хексан). Разтворителят беше отстранен и суровият продукт беше разтворен в СН2С12. Беше добавен разтвор от TFA-H2O (1:1, 10 ml) и реакцията беше разбърквана в продължение на 2 h при СТ. Беше прибавян воден NaHCO3 докато стойността на pH беше доведена до 7 и остатъкът беше екстрахиран с СН2С12. Органичният пласт беше подсушен, филтриран и изпарен. Суровото съединение беше пречистено чрез флеш хроматография (40 % EtOAc-хексан), при което съединението с горното название се получи във вид на жълто масло. Изчислено за CnH]3NO3:207,09.
Стъпка Е: Получаване на 4-[3-метил-3-(4нитро-фенил)-бутил]-морфолин
Към разбъркван разтвор от 3-метил-3-(4нитрофенил) бутан-1-алдехид (509 mg, 2,4 mmol, Стъпка D) и морфолин (0,21 ml, 2,4 mmol) в THF (30 ml) беше прибавен NaBH(OAc)3 (0,73 g, 3,4 mmol). Сместа беше разбърквана при СТ до следващия ден и промита с 1 М НС1. Беше добавен СН2С12 и пластовете бяха разделени. Водният пласт беше обработен с основа до достигане на pH 9 с използване на IM NaOH и екстрахиран с СН2С12. Този органичен пласт беше подсушен и изпарен, при което се получи морфолино съединението. Изчислено за С^ИД: 278,16.
Стъпка F: Получаване на 4-( 1,1 -диметил-
3-морфолин-4-илпропил)фениламин
Към разтвор от 4-[3-метил-3-(4-нитрофенил)-бутил]-морфолин (0,50 g, 1,8 mmol, Стъпка Е) в THF (40 ml) беше добавен АсОН (1,97 mmol, 34,5 mmol), а веднага след това цинк (9,1 g, 137 mmol). Сместа беше разбърквана в продължение на 1 h и филтрирана през Celite®.
66160 Bl
Сместа беше разредена с Н2О и воден NaHCO3 и THF беше изпарен. Утайката беше екстрахирана с EtOAc, подсушена и изпарена, за да даде междинното съединение с това название. Изчислено за C15H24N20:248,19.
Стъпка G: Получаване на N-[4-( 1,1 -диметил-3-морфолин-4-илпропил)фенил](2-[(4пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 4-( 1,1 -диметил-З-морфолин-4-илпропил) фениламин (Стъпка F) чрез метода, описан в Пример 82. MS: 460,0 (М+1). Изчислено за C27H33N5O5:459,60.
Пример 136
N-[4-(трет.-Бутил)фенил] {2- [({2- [(1 -метил(4-пиперидил))-метокси](4-пиридил)}метил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4-хидроксиметил-1 -метилпиперидин
Към разтвор от 4-пиперидилметанол (1,0 g, 8,7 mmol) и НСНО (2 ml, 25 mmol, 37 % в Н2О) в CH3CN беше добавен NaCNBH3 (0,5 g, 12,5 mmol). Резултантната смес беше разбърквана в продължение на 1 h и филтрирана. Филтратът беше концентриран и остатъкът беше дестилиран (105°С, 40 torr), за да даде междинното съединение с това название.
Стъпка В: Получаване на (2-[(1-метил-4пиперидил)метокси]-4-пиридил} метиламин
Към суспензия от NaH (0,44 g, 12,7 mmol, 60 % в минерално масло) в DMF (25 ml) беше прибавен разтвор от алкохол (1,1 g, 8,5 mmol, Стъпка А) в 3 ml DMF. След 20 min беше прибавен разтвор от 2-хлоро-4-цианопиридин (1,2 g, 8,5 mmol) в 2 ml DMF. Резултантната смес беше разбърквана в продължение на 2 h, разредена с СН2С12 и промита двукратно с Н2О. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и концентриран, за да даде 2-[(1-метил-4-пиперидил)метокси-(пиридин-4-карбонитрил), който беше хидрогениран при нормални условия, при което се получи междинното съединение с горното название. MS (ES+): 236 (М+Н)+. Изчислено C13H21N30:235,33.
СтъпкаС: Получаване на№[4-(трет.-бутил) фенил] {2-[( {2-[( 1 -метил (4-пиперидил))-метокси](4-пиридил)}метил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от {2-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-4-пиридил} метиламин (Стъпка В) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 488 (М+Н)+; (ES-): 486 (М-Н)’. Изчислено C29H37N5O2: 487,64.
Пример 137
Щ4-Бромо-2-флуорофенил){2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+): 402 (М+Н)+; (ES-): 400. Изчислено ClgH]4BrFN40:401,238.
Пример 138
Щ4-(трет.-Бутил)фенил](2-{[(2-хлоро(4пиридил)) метил]амино} (3-пиридил)) карбоксамид
MS (ES+): 395 (М+Н)+; (ES-): 393 (М-Н) .C^CIN.0:394,90.
Пример 139
66160 Bl
{2-[({2-[3-(Диметиламино)проп-1-инил](4-пиридил)} метил)амино](3 -пиридил)} -N- [4(трет.-бутил)фенил]карбоксамид
Смес от М-[4-(трет.-бутил)фенил](2-{[(2хлоро(4-пиридил))метил]амино} (3 -пиридил)) карбоксамид (0,15 g, 0,38 mmol, Пример 139), 1-диметиламино-2-пропин (62 mg, 0,76 mmol), PdCl2 (PPh3)2 (13 mg, 0,0019 mmol) и Cui (7 mg, 0,019тто1)в 1 ml TEA беше нагряван при 100°C в херметически затворена епруветка в продължение на 3 h. Резултантната смес беше филтрирана над Celite®. Филтратът беше концентриран и утайката беше пречистена чрез подготвителна високоефективна течна хроматография (обратна фаза), за да даде съединението с горепосоченото название. MS (ES+): 442 (М+Н)+; (ES-): 440 (ΜΗ)’. Изчислено C27H32N50:441,58.
Пример 140
(2-{[(2-Метокси (4-пиридил)) метил]амино} (3-пиридил))-М-[4-(метилетил)фенил]карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2-метокси-4-пиридил)метиламин
Разтвор от 2-метоксиизоникотинилкарбоксамид (1,0 g, 6,5 mmol) и BH3-THF комплекс (35 mmol) в 35 ml THF беше разбърквана при СТ в продължение на 16 h. Реакцията беше охладена рязко чрез прибавяне на МеОН и резултантната смес беше концентрирана. Остатъкът беше разреден с 1N воден NaOH и СН2С12. Органичният пласт беше сепариран, подсушен над Na2SO4 и концентриран.
Стъпка В: Получаване на (2- {[(2-метокси (4-пиридил))метил]-амино} (3-пиридил))-№[4(метилетил)фенил]карбоксамид
Съединението с това название беше получено от (2-метокси-4-пиридил)метиламин (Стъпка А) чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 377 (М+Н)+; (ES-): 375 (М-Н)’. Изчислено С^НД: 376,46.
Пример 141
N- {3 -[3 -(Диметил амино)пропил]-5-(трифлуорометил)фенил} - {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на {3-[3-амино-5(трифлуорометил) фенил]пропин-2-ил) диметиламин
Смес от З-бромо-5-трифлуорометиланилин (1,4 g, 5,9 mmol), 1 -диметиламино-2-пропин (1,3 ml, 0,76 mmol), PdCl2 (PPh3)2 (0,26 g, 0,29 mmol) и Cui (114 mg, 0,60 mmol) в 10 ml TEA беше нагряван при 100°C в херметически затворена епруветка в продължение на 3 h. Резултантната смес беше филтрирана над Celite®. Филтратът беше концентриран и утайката беше пречистена чрез подготвителна високоефективна течна хроматография (обратна фаза), при което се получи съединение с горното название. MS (ES+): 243 (М+Н)+; (ES-): 241 (М-Н)·. Изчислено C12H]3F3N2:242,24.
66160 Bl
Стъпка В: Получаване на {3-[3-амино-5(трифлуорометил) фенил]пропил} диметиламин
Смес от пропинил-анилина (7 g, 29 mmol, Стъпка А) и Pd (ОН)2 (0,5 g) в МеОН (250 ml) беше разбърквана под 50 psi Н2. След 2 h резултантната смес беше филтрирана над Celite®. Филтратът беше концентриран и утайката беше разредена с воден IN НС1. Водният пласт беше промит с Et2O, направен основен с воден разтвор на 5N NaOH и екстрахиран с СН2С12. Органичният разтвор беше подсушен над NaSO4 и концентриран, при което се получи съединението с горното название. MS (ES+): 386 (М+Н)+; (ES-): 384 (М-Н)’. Изчислено C18H19C1F30:385,81.
Стъпка С: Получаване на И-{3-[3-(диметиламино) пропил]-5-(трифлуорометил) фенил}(2- [(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено чрез метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 458 (М+Н)+; (ES-): 456 (М-Н)'. Изчислено C24H26F3N50:457,497.
Пример 142
№[4-(трет.-Бутил)-3-(3-пиперид илпропил) фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-пиперидилпроп-2-ен-1-он
Към разтвор с температура 0°С от акрилоил хлорид (4,576 g, 50,558 mmol) в 50 ml СН2С12 беше добавен на капки и много внимателно пиперидин (4,305 g, 50,558 mmol). Реакционната колба беше вентилирана по време на екзотермичното добавяне. След като добавянето приключи, бялата каша беше разбърквана при 0°С в продължение на 40 min и при СТ в продължение на 1 h. Реакцията беше разредена със 70 ml СН2С12 и промита първо с около 60 ml 2N НС1 и после с около 60 ml смес от 2N NaOH и солен разтвор. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4. Разтворът беше изпарен, като беше нагряван във водна баня при 60°С без вакуум. Чак след като по-голямата част от разтворителя беше изпарена, разтворът беше изсушен понататък до бистро масло във висок вакуум при СТ в продължение на 30 min.
Стъпка В: Получаване на 1-бромо-2-(трет.бутил)-5-нитрофенил
Br2 (17,4 ml) беше прибавен на капки в продължение на 40 min към разбърквана смес от 4-трет.-бутилнитробензен (59,5 g, 332 mmol), AgSO4 (56,5 g, 181 mmol), H2SO4 (300 ml) и H2O (33 ml) при CT. Сместа беше разбърквана в продължение на 3 h, после изсипана върху 0,1 М Na2SO4/H2O (1 1). Твърдите частици бяха филтрирани, промити с Н2О, Et2O и СН2С12. Филтрираните пластове бяха сепарирани. Водната фракция беше екстрахирана с Et2O. Комбинираните органични пластове бяха събрани заедно, подсушени над Na2SO4 и концентрирани във вакуум. Жълтото твърдо вещество беше разпратено с хексани, за да даде бледожълто кристално твърдо тяло.
Стъпка С: Получаване на (2Е)-3-[2-(трет.бутил)-5-нитрофенил]-1 -пиперидилпроп-2-ен-1 он
1-(трет.-бутил)-2-бромо-4-нитробензен (6,885 g, 26,674 mmol, Стъпка В), 1-пиперидилпроп-2-ен-1-он (4,827 g, 34,677 mmol, Стъпка А) и TEA (7,44 ml, 53,35 mmol) бяха разтворени в толуен (70 ml). Към този разтвор бяха добавени Pd (ОАс)2 (60 mg, 0,267 mmol) и Pd(PPh3)4 (617 mg, 0,5335 mmol). Сместа беше дегазирана с N2 и нагрявана в херметически затворен съд при 120°С в продължение на 15 h. Реакционната смес беше охладена до СТ, филтрирана и концентрирана във вакуум. Тъмното сурово масло беше прокарано през силикагел колона с 15 % до 22 % EtOAc/хексани, градиентна система, при което междинното съединение с това название се получи във вид на гъсто кехлибарено масло.
Стъпка D: Получаване на (2Е)-3-[2-(трет.бутил)-5-аминофенил]-1 -пиперидилпроп-2-ен-1 он (2Е)-3-[2-(трет.-Бутил)-5-нитрофенил]-1 пиперидилпроп-2-ен-1-он (3,22 g, 10,177 mmol, Стъпка С) беше разтворен в диоксан (20 ml) и IpOH (40 ml). Към №2-дегазиран разтвор бяха прибавени 10 % тегловни Pd/C катализатор (2 g). Сместа беше поставена в Parr хидрогенератор и разбърквана в продължение на 18 h под 60 psi
66160 Bl
H2. Реакцията не беше приключила на следващия ден, затова беше продължена допълнително още 20 h с пресен катализатор. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум, при което се получи пенливо масло.
Стъпка Е: Получаване на 4-(трет.-бутил)-
3-(3-пиперидилпропил)фениламин (2Е)-3-[2-(трет.-Бутил)-5-аминофенил]-1пиперидилпроп-2-ен-1-он (2,312 g, 7,619 mmol, Стъпка D) беше разтворен в THF (100 ml) при СТ. Към този разтвор беше добавен LiAlH4 (434 mg, 11,43 mmol). След като реакционната смес престане да отделя топлина, тя беше нагрявана при кипене с обратен хладник при около 80°С в продължение на 4 h. Реакцията беше охладена до 0°С и третирана чрез капково добавяне съответно на 0,458 ml Н20,0,730 ml 10 % воднаЯаОН и 1,19 ml Н2О. Сместа беше разбърквана при СТ в продължение на 40 min. Беше добавен Na2SO4 (3 g) и сместа беше разбърквана в продължение на 20 min. Сместа беше филтрирана през Celite® и концентрирана във вакуум. Суровият материал беше прокаран през силикагел колона с градиентна система от 95:5 до 90:10 СН2С12:МеОН, при което съединението с това название се получи във вид на гъсто кехлибарено масло.
CrMiKaF: Получаване HaN-[4 (трет.-бутил)3-(3-пиперидилпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 4-(трет.-бутил)-3-(3-пиперидилпропил) фениламин (Стъпка Е) подобно на метода, описан в Пример 82. MS: 486,2 (М+1). Изчислено за C30H39N50:485,68.
Пример 143
№[4-(трет.-Бутил)-3-(3-пиролидинпропил) фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS: 472,5 (М+1). Изчислено за C29H37N5O: 471,65.
N-[3-(( 1Е)-4-Пиролидинилбут-1 -енил)-4(трет.-бутил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS: 484,0 (М+1). Изчислено за C30H37N5O: 483,66.
Пример 145
М-[4-(трет.-Бутил)-3-(3-морфолин-4-илпропил) фенил]{2-[4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид
MS: 488,4 (М+1). Изчислено за С29НзДО2: 487,65.
Пример 146
N-[ 1 -(2-Морфолин-4-илетил) индол-6ил ] {2- [(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 1-(2-морфолин-
4-илетил) индол-6-иламин
К2СО3 (5,08 g, 36,726 mmol) беше прибавен към суспензия от 6-нитроиндол (1,985 g, 12,242 mmol), 4-(2-хлороетил) морфолин
66160 Bl хидрохлорид (2,278 g, 12,2 43 mmol) и CH3CN (100 ml). Сместа беше нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на 18 h, след това охладена до СТ, филтрирана и концентрирана във вакуум. Суровият продукт беше прекаран през силикагел колона с градиент от 3:97 до 5:96 и накрая 8:92 МеОН:СН2С12 и след подсушаване се получи 1-(2-морфолин-4-ил-етил)6-нитро-1 Н-индол, който беше хидрогениран при нормалните, вече описани условия, за да се добие съединението с горепосоченото название.
Стъпка В: Получаване наЬ1-[1-(2-морфолин-4-илетил) индол-6-ил] {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 1-(2-морфолин-4-илетил) индол-6-иламино (Стъпка А) подобно на метода, описан в Пример 82. MS: 457,3 (М+1). Изчислено за C26H28N6O2:456,55.
Пример 147
Ь[-[4-(трет.-Бутил)фенил]{2-[пиримидин-
4-илметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на пиримидин-4-ил формалдехид
Пиримидин-4-ил формалдехид беше получен от 4-метил пиримидин в съответствие с обясненията, описани в М. С. Liu et al., J. Med. Chem., 1995, 38 (21), 4234-4243.
СтьпкаВ: Получаване наΝ-[4-(τρβτ.-бутил) фенил] {2-[(пиримидин-4-илметил)амино](3пиридил)}-карбоксамид
Съединението с това название беше получено от пиримидин-4-ил формалдехид (Стъпка А) подобно на метода, описан в Пример 82. MS (ES+): 362 (М+Н); (ES-): 360 (М-Н). Изчислено за C21H23N50:361,19.
Пример 148
И-(4-Хлорофенил) {2-[(пиримидин-4илметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+): 340 (М+Н); (ES-): 338 (М-Н). Изчислено за C17H14C1N50:339,09.
Пример 149
{2-[(Пиримидин-4-илметил)амино](3пиридил)-М-[3-(трифлуорометил)фенил]карбоксамид
MS (ES+): 374 (М+Н); (ES-): 372 (М-Н). Изчислено за C18H14F3N50:373,12.
Пример 150
>1-[4-(Изопропил)фенил]{4-[(4-пиридилметил) амино]пиримидин-5-ил} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на етил 2-метилтио4-[бензиламино]пиримидин-5-карбоксилат
Разтвор от етил 4-хлоро-2-метилтио-пиримидин-5-карбоксилат (2,8 g, 12,2 mmol) и 450
66160 Bl аминометилпиридин (1,24 ml, 12,2 mmol) в EtOH (20 ml) беше нагряван при 70°C в продължение на 2 h. Резултатната суспензия беше концентрирана и остатъкът беше пречистен чрез SiO2 хроматография, при което се получи етил 2-метилтио-
4- [бензиламино]пиримидин-5-карбоксилат. MS (ES+): 305 (М+Н)+; (ES-): 303 (М-Н)’. Изчислено C15H17N3O2S: 303,38.
СтьпкаВ: Получаване наЬ1-[4-(изопропил) фенил] {2-метилтио-4-[(4-пиридилметил) амино]пиримидин-5-ил} карбоксамид
Към разтвор от етил 2-метилтио-4-[бензиламино]-пиримидин-5-карбоксилат(0,1 g, 0,3 mmol, Стъпка А) в EtOH (3 ml) беше добавен 1 ml от воден разтвор на IN NaOH. Резултатната смес беше разбърквана при 45°С в продължение на 2 h. Резултатната смес беше неутрализирана с воден IN НС1 и концентрирана. Към остатъка в 3 ml СН2С12 бяха добавени 4-изопропиланилин (90 mg, 0,66 mmol), HATU (0,18 g, 0,45 mmol) и 0,5 ml TEA (0,36 g, 3,5 mmol). Резултатната смес беше разбърквана при СТ в продължение на 4 h и разредена с СН2С12. Органичният разтвор беше промит с Н2О, подсушен над Na2SO4 и концентриран. Утайката беше пречистена чрез SiO2 хроматография, за да даде И-[4-(изопропил)фенил] {2-метилтио-4-[(4-пиридилметил) амино]пиримидин-5ил} карбоксамид. MS (ES+): 394 (М+Н)+; (ES-): 392 (М-Н)'. Изчислено C21H23N5OS: 393,51.
Стъпка С: Получаване наИ-[4-(изопропил) фенил] (4-[(4-пиридилметил) амино]пиримидин-
5- ил} карбоксамид
Смес от И-(4-(изопропил) фенил]{2-метилтио-4-[(4-пиридилметил)амино]пиримидин-5ил} карбоксамид (50 mg, 0,13 mmol, Стъпка В) и Реней-Ni в EtOH (10 ml) беше нагрявана при кипене с обратен хладник в продължение на 2 h. Резултатната смес беше филтрирана и филтратът беше концентриран, при което се получи съединението с горното название. MS (ES+): 348 (М+Н)+; (ES-): 346 (М-Н)’. Изчислено за C20H21N50:347,2.
Пример 151
(2 {[(2- { 2- [2-(Диметиламино) етокси]етокси} (4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-Л-[4-(трет.-бутил)фенил]карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 2-{2-[2-(диметиламино)етокси]етокси}пиридин-4-карбонитрил
Към DMF (30 ml) разтвор от 2-[2-(диметиламино)етокси]етан-1-ол (3,33 g, 25 mmol) беше прибавен NaH (60 % в минерално масло, 900 mg, 22,5 mmol, промит с хексан) и беше нагрявано при 50°С в продължение на 2 h. Топлият натриев алкоксиден разтвор беше прибавен към 2-хлоро-4-цианопиридин (3,12 g, 22,5 mmol) в DMF (10 ml). След прибавянето реакционната смес беше нагрявана до 70°С в продължение на 2 h, после DMF беше отстранен във вакуум. Остатъкът беше разделен между СН2С12/Н2О. Органичният пласт беше промит със солен разтвор, подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум, за да даде светложълто масло (5,6 g). MS: 236 (М+1). Изчислено 3aC12H17N3C2:235,29.
Стъпка В: Получаване на (2-{2-[4-(аминометил](2-пиридилокси)]етокси}етокси) диметиламин
2-(2- [2-( Диметиламино)етокси] етокси} пиридин-4-карбонитрил (330 mg, 1,4 mmol, Стъпка А) беше разтворен в EtOH (10 ml) заедно с TEA (2 ml) и разтворът беше суспензиран с Pd/C (10 %, 40 mg). Реакционната смес беше разбърквана до следващия ден при СТ под балон, пълнен с Н2. След махането на балона реакционната суспензия беше филтрирана през пласт от Celite®. Celite® пластът беше изплакнат с МеОН. Комбинираният филтрат беше концентриран във вакуум, при което се получи светложълто масло. MS: 240 (М+1). Изчислено за C12H2)N3O2:239,32.
Стъпка С: Синтез на 2-флуоропиридин-Зкарбоксилна киселина
Към разтвор от 2-флуоропиридин (10 g, 100 mmol) в THF (150 ml) при -78°С беше прибавен на капки LDA разтвор (2М в хептан/THF/ етилбензен, 60 ml). Сместа беше разбърквана при -78°С в продължение на 3 h след добавянето на LDA, после охладена рязко с СО2 в твърдо състояние, подсушен с N2. След затопляне до СТ реакцията беше разделена между EtOAc (100 ml) и Н2О (200 ml). Водения пласт беше обработен с киселина до установяване на pH на стойност между 3 и 4 и екстрахиран с EtOAc.
66160 Bl описан в Пример 151, освен ако специално не е описано друго. Включени са детайлизирани междинни получавания.
Органичният разтвор беше събран и промит със солен разтвор и подсушен над Na^C^. След отстраняването на разтворителя във вакуум желаното съединение беше получено във вид на кафяво масло. MS: 140 (М-Н). Изчислено за C6H4FNO2: 141,10.
Стъпка D: Синтез на 2-флуоропиридин-Зкарбонил хлорид
2-Флуоропиридин-З-карбоксилна киселина (7 g, Стъпка С) беше суспензирана в SOC12 (100 ml). След нагряване при кипене с обратен хладник в продължение на 2 h сместа стана хомогенна. Излишъкът от SOC12 беше отстранен във вакуум, при което желаният продукт се получи като кафяво твърдо тяло.
Стъпка Е: Синтез наМ-[4-(трет.-бутил) фенил] 2-флуоропиридин-З-карбоксамид
Към суспензия от 2-флуоропиридин-З-карбонил хлорид (3,2 g, 20 mmol, Стъпка D) и NaHCO3 (4 g, 48 mmol) в СН2С12 беше прибавен на капки разтвор от 4-трет.-бутиланилин (3,0 g, 20 mmol). След добавянето суспензията беше разбърквана при СТ в продължение на 5 h. Твърдите неорганични соли бяха отстранени посредством филтриране. Филтратът беше концентриран, при което желаното съединение се получи като кафяво твърдо тяло. MS: 273 (М+Н). Изчислено за C16H17FN20:272,33.
СтъпкаР: Синтез на {2-[({2-[2 (2-Ν,Ν-ληметиламинометокси)етокси]-4-пиридил}метил) амино](3-пиридил)}-М-(4-трет.-бутилфенил) карбоксамид
М-[4-(трет.-Бутил)фенил] 2-флуоропиридин-3-карбоксамид (544 mg, 2 mmol, Стъпка Е) беше разтворен в пиридин (5 ml) заедно с (2{2- [4-(аминометил) (2-пиридилокси)] етокси} етокси) диметиламин (570 mg, 2,38 mmol, Стъпка А). Реакцията беше нагрявана до 85°С в продължение на 48 h. След отстраняването на пиридина във вакуум остатъкът беше разтворен в СН2С12 и промит с NaHCO3 (наситен воден разтвор), после със солен разтвор. След подсушаване над Na2SO2 СН2С12 разтворът беше концентриран във вакуум и пречистен посредством подготвителна високоефективна течна хроматография (Н2О/ CH3CN: 5%-95% градиент), за да даде продуктът с горното название. MS: 492 (М+1). Изчислено за С^Н^Д: 491,63.
Следните съединения (Примери 152-157) бяха синтезирани аналогично чрез метода,
Пример 152
{2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)} -М-{4-[2,2,2-трифлуоро-1 -(2-пиперидилетокси)-1 -(трифлуорометил)етил] фенил} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 4-[2,2,2-трифлуоро-1 -(2-пиперидин-1 -ил-етокси)-1 -трифлуорометил-етил]-фениламин
DEAD (366 mg, 2,1 mmol) беше прибавен на капки към разтвора от 2-(4-аминофенил)1,1,1,3,3,3-хексафлуоропропан-2-ол (520 mg, 2 mmol), 2-пиперидилетан-1-ол (260 mg, 2 mmol) и PPh3 (550 mg, 2,1 mmol) в THF (10 ml). Сместа беше разбърквана в продължение на 2 h. Реакцията беше разделена между EtOAc и воден разтвор на NaHCO3 и органичната фаза беше промита със солен разтвор. След концентриране във вакуум органичният остатък беше пречистен чрез флеш хроматография върху силикагел, за да даде междинното съединение с това название.
Стъпка В: Получаване на (2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил))-Ь1-{4-[2,2,2-трифлуоро-1-(2-пиперидил етокси)-1-(трифлуорометил)етил]фенил} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано чрез метода, описан в Пример 151. MS: 582 (М+1). Изчислено за C28H29F6N5O2: 581,56.
Пример 153
66160 Bl (2- {[(2- {2- [2-(Диметиламино)етокси] етокси} (4-пиридил))метил]амино}-6-флуоро (3-пиридил))-М-[3-(трифлуорометил)фенил]карбоксамид
Стъпка А: Получаване на 2,6-дифлуоропиридин-3-карбонилхлорид
Съединението с това название беше получено подобно на описанието в Пример 151, Стъпка D.
СтьпкаВ: Получаване на(2-{[(2-(2-[2-(диметиламино)-етокси]етокси} (4-пиридил)) метил] амино}-6-флуоро(3-пиридил))-М-[3-(трифлуорометил)фенил] карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано чрез метода, описан в Пример 151. MS: 522 (М+1). Изчислено за C25H27F4N5O3: 521,51.
Пример 154
М-[4-(трет.-Бутил)фенил]{6-флуоро-2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване наМ-(4-трет.-бутилфенил)-2,6-дифлуоро-никотинамид
Разтвор от 2,6-дифлуоропиридин-З-карбоксилна киселина (3,2 g, 20 mmol), t-бутиланилин (3,0 g, 20 mmol), HOBt (2,6 g, 20 mmol), EDAC (8 g, 40 mmol) и DIEA (8 ml) в CH2C12 (80 ml) беше разбъркван при CT в продължение на 1 h. Сместа беше промита с воден NaHCO3 и солен разтвор. Органичният разтвор беше подсушен над Na2SO4 и концентриран във вакуум. Утайката беше пречистена посредством флеш хроматография върху силикагел (Хексан:ЕЮАс = 4:1), за да даде желания продукт под формата на светложълт люспест кристал.
СтьпкаВ: Получаване наМ-[4-(трет.-бутил) фенил]{6-флуоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3 пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше синтезирано подобно на описанието в Пример 151, с изключение на това, че то беше синтезирано при СТ. MS: 379 (М+1). Изчислено за C22H23FN4O: 378,45.
Следните съединения бяха синтезирани аналогично чрез метода, описан в Пример 154. Описани са детайлизирани междинни получавания.
Пример 155
{6-Флуоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}-ЬН4-(изопропил)фенил]карбоксамид
MS: 365 (М+1). Изчислено за C21H21FN4O: 364,42.
Пример 156
{6-Флуоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}-М-[3-(трифлуорометил) фенил]карбоксамид
MS: 391 (М+1). Изчислено за
C19H14F4N40:390,34.
Пример 157
66160 Bl
HN
N-( 1 -Бромо (3 -изохинолил)) {6-флуоро-2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-карбоксамид
MS: 452/454 (М+1). Изчислено за C21H15BrFN50:452,29.
Пример 158
И-(4-Феноксифенил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2-хлоро (3пиридил))-М-(4-фенокси-фенил)карбоксамид
2-Хлороникотинова киселина (0,78 g, 5,0 mmol) и TEA (1,6 ml, 10,0 mmol) бяха прибавени към безводен THF (50 ml) в N2 атмосфера при 0°С. След разбъркване в продължение на 5 min беше добавен на капки етил хлороформиат (0,54 g, 5,0 mmol) и сместа постепенно достигна до СТ в течение на период от 1 h. Беше добавен 4Феноксианилин (0,83 g, 5,0 mmol) и сместа беше разбърквана в продължение на 14 h. Сместа беше разделена между Н2О и EtOAc. Водният пласт беше екстрахиран още два пъти с EtOAc (50 ml). Събраните органични пластове бяха после промити със солен разтвор, подсушени над Na2SO4 и изпарени. Резултатното кафяво масло беше използвано направо в следващата реакция без по-нататъшно пречистване. MS m/z: 325 (Μ + 1). Изчислено за C18H13C1N2O2:324,07.
Стъпка В: Получаване на Ь1-(4-феноксифенил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид
Амидът (0,500 g, 1,5 mmol, Стъпка А) и 4-аминометилпиридин (0,486 g, 4,5 mmol) бяха комбинирани и нагрявани без разтворител при 90°С в продължение на 48 h. След охлаждане до СТ сместа беше изсипана в наситен разтвор на NaHCO3 и екстрахирана с EtOAc. Комбинираните органични пластове бяха промити със солен разтвор, подсушени над Na2SO4 и изпарени. Резултантното кафяво масло беше пречистено посредством колонна хроматография с EtOAc/ хексани (2:1) като елуант, при което остана N(4-феноксифенил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} формамид във вид на бистро масло. Този материал беше преобразуван директно в сол на НС1 чрез разтваряне в МеОН (5 ml). След третиране с 3 eq от етерен разтвор на НС1 и изпаряване на разтворителя съединението с горното название остана във вид на светложълто твърдо тяло. MS (ES+): 397 (М+Н)+; (ES-): 395 (М-Н). Изчислено за C24H20N4O2:396,16.
Следните съединения (Примери 159-161) бяха получени подобно на метода, описан в Пример 158.
Пример 159
Ь1-(4-Бифенил) (2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамид
MS: 381 (М+1); 379 (М-1). Изчислено за C24H20N40:380,16.
Пример 160
66160 Bl
N-(3 -Феноксифенил) {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид хидрохлорид
MS: 397 (М+1); 395 (М-1). Изчислено за C24H20N4O2:396,16.
Пример 161
М-(4-Циклохексилфенил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS: 387 (М+1); 385 (М-1). Изчислено за C24H26N40:386,21.
Пример 162
И-(4-Имидазолил-1 -илфенил) {2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Стъпка А: Получаване на (2-Хлоро (3пиридил))-И-(4-имидазолилфенил) карбоксамид
Суспензия на 4-имидазолилфениламин (15,9 mg, 0,100 mmol), полимерно поддържан DIPEA (0,100 g, 0,362 mmol, 3,62 mmol/g концентрация) в СН2С12 (2 ml) беше третиран с разтвор от 2-хлоропиридин-З-карбонил хлорид (0,10 М, 0,200 mmol, 2,0 ml, 2,0 eq) в СН2С12. Сместа беше вортексирана при СТ в продължение на 14 h. Впоследствие излишъкът от киселинен хлорид беше отстранен чрез третиране на реакционната смес с полимерподдържана трисаминова смола (0,100 g, 0,375 mmol, 3,75 mmol/g концентрация). Кашата беше разклащана при СТ в продължение на допълнителни 18 h. Реакционната смес беше филтрирана, изплакната с СН2С12 (1 ml) и филтратът беше концентриран при понижено налягане. Резултантното кафяво масло беше използвано направо в следващата реакция.
Стъпка В: Синтез на М-(4-имидазолилфенил) {2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид хидрохлорид (2-Хлоро-(3-пиридил))-Ь!-(4-имидазолилфенил)-карбоксамид беше третиран с 4-аминометилпиридин (0,100 g, 0,93 mmol) и нагряван без разтворител при 120°С в продължение на 18 h. След охлаждане до СТ материалът беше пречистен посредством подготвителна високоефективна течна хроматография. Крайният продукт беше преобразуван в сол на НС1 чрез разтваряне в минимално количество МеОН, третиране с етерен разтвор на НС1 и изпаряване на разтворителя. MS: (ES+) 371 (М+1)+; (ES-): 369 (М-1)'. Изчислено за C21H)8N6O: 370,15.
Следните съединения (Примери 163-166) бяха синтезирани аналогично чрез метода, о-
66160 Bl
Ь1-(4-Морфолин-4-илфенил) {2- [(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше изолирано като сол на HCI. MS: 390 (М+1); 388 (М-1). Изчислено за C22H23N5O2:389,19.
Пример 164
Ь[-(4-Цианонафтил) {2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
Съединението с това название беше изолирано като сол наНС1. MS: 380 (М-1); 378 (М-1). Изчислено за CaH17N50:379,14.
Пример 165
[2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)} -N- [4-(трифлу орометил)фенил]карбоксамид
Съединението с това название беше изолирано като сол на HCI. MS: 373 (М+1); 371 (М-1). Изчислено за С..Н, T.N.O: 372,12.
Пример 166
Метил-({2-[(4-пиридилметил)амино]-3пиридил} карбониламино)бензоат
Съединението с това название беше изолирано като сол на HCI. MS: 363 (М+1); 361 (М-1). Изчислено 3aC20H18N4O3:362,14.
Следните съединения бяха синтезирани чрез процедура, подобна на метода, описан в Пример 3, като беше използван алдехид, за да реагира с аминопиридиновото ядро чрез редукционно аминиране.
Пример 167
М-[4-(Изопропил)фенил]{2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS: (ES+) 397 (M+H); (ES-) 395 (М-Н). Изчислено за C25H24N4O: 396,20.
Пример 168
М-[4-(трет.-Бутил)фенил] { 2- [(6-хинолилметил) амино](3-пиридил)} карбоксамид
MS (ES+): 411 (M+H); (ES-): 409 (М-Н).
Изчислено за C,,H,,N.O:410,51.
Пример 169
66160 Bl {2-[(6-Хинолилметил)амино](3-пиридил)}М-[3-(трифлуорометил)фенил]карбоксамид
MS (ES+): 423 (М+Н); (ES-): 421 (М-Н).
Изчислено за ϋ^Η^Ν,Ο: 422,14.
Други съединения, включени в това изобретение, са показани по-нататък в Таблици 3-9.
Таблица 3
# R1 R2 п
170. 2-хлорофенил Н 1
171. 4-бензимидазолил Н 1
172. 5-бензимидазолил н 1
173. 7-бензимидазолил н 1
174. 2-хлорофенил 5-Вг 1
175. 3-изохинолинил 5-Вг 1
176. 2-хинолинил 5-Вг 1
177. 2-бензтиазолил 5-Вг 1
178. 2-бензимидазолил 5-Вг 1
179. 4-бензимидазолил 5-Вг 1
180. 5-бензимидазолил 5-Вг 1
181. 6-бензимидазолил 5-Вг 1
182. 7-бензимидазолил 5-Вг 1
183. 4-хлорофенил Н 3
184. 4-хлорофенил 3-пиридил 1
185. 4-пиридил Н 1
186. 4-пиридил 6-СН3 1
187. 4-хлорофенил- 5-CI 1
188. 3,4-дихлорофенил- 5-Вг 1
189. 4-флуорофенил 6-СН3 1
190. 3-хлорофенил 6-СН3 1
191. 3-флуорофенил 6-СН3 1
192. З-флуоро-4-метоксифенил 6-СН3 1
193. З-флуоро-4-метилфенил 6-СН3 1
66160 Bl
Таблица 3 ( продължение)
R1
4-феноксифенил
3- феноксифенил
4- бифенил
4- циклохексилфенил
2- хинолил
3- изохинолил
3- хинолил
1- изохинолил
5- хинолил
5- ИЗОХИНОЛИЛ
6- хинолил
6- ИЗОХИНОЛИЛ
7- хинолил
7-ИЗОХИНОЛИЛ
4- хинолил
4-ИЗОХИНОЛИЛ 4-пиридил 4-пиримидинил
2- пиримидинил 6-пиримидинил 4-пиридазинил 6- пиридазинил
4- индолил
5- изоиндолил
R2 η
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
Н1
66160 Bl
Таблица 3 (продължение) ο
#_ ___
218. 5-нафтиридимил
219. 6-хи1юзапинил
220. 6-иадхинолил
221. 4-нафгиридинил
222. 5-хинозалинил
223. 4-нафтиридинил
224. 7-тстрахидрахинолинил
225. 6-индазолил
226. 6-изоиндолил
227. 5-ИНдазолил
22.8. 5-изоиндолил
229. О-Ьснзотиенил
230. 6-бензофурил
231. 5 бензотиенил
232. 5-бйнзофурил
233. 2-бензимидазолил
234. 2-бензоксязолил
235 2-бпнзтиазолил
236. 6-6ензимидязолил
Λ 6-бензоксазолил
238. 6 бепзтиазолил
239. 2-хиназолинил
240. 3- (фенокси) -6-Пиридил
241. 4- (фенилкарооиил) фенил
Н Н Н Н
Н
Н
II
И Н Н н
II н н н н II н
N н и н II н η
66160 Bl
Таблица 3 ( продължение)
# R1 R2 η
242. 4- (фениламино) фенил Н 1
243. 4-циклохексилоксифенил Н 1
244. 4-(3-тиенил) фенил н 1
245. 4- (пиразол-3-ил) фенил н 1
246. 4-хлорофенил 6-F 2
247. 4-пиридил 6-CI 1
248. 3-метоксифенил 6-F 1
249. 4-хидроксифенил 6-CI 1
250. 3-хидроксифенил Н 1
251, 2-хидроксифенил Н 1
252. 4-хлорофенил 6-F 1
253. 4-феноксифенил 6-F 1
254. 4-бифенил 6-фенил 1
255. 4-хидроксифенил 6-фенил 1
256. 4-циклохексилфенил 6-F 1
257. 3-изохинолил 6-фенил 1
258. 4 -пиперидинилметилфенил Н 1
259. 4-морфолинилметилфенил Н 1
66160 Bl
260. 4-хлорофенил
261. 3, 4-дихлорофенил
262. 4-феноксифенил
263. 4-бифенил
264. 4-циклохексилфенил
265. 3-изохинолил #R1
266. 4-хлорофенил
267. 3,4-дихлорофенил
268. 4-феноксифенил
269. 4-бифенил
270. 4-циклохексилфенил
271. 3-изохинолил
Таблица 4a
Таблица 4Ь
66160 Bl
Таблица 4c υ
#._________κ_______Δ!
272. 4-хлорофенил ΝΗ
273. 3,4-дихпорофенил ΝΗ
274. 4-феноксифенил N11
275. 4-бифенил ΝΗ
276. 4-циклохексилфенил NH
277. З-изохинолил ΝΗ
278. 4-хлорофенил 0
279. 3,4-дихлорофеиил 0
280. 4-фсноксифенип 0
281. 4-бифенил 0
282. 4-циююхексилфенил 0
283. З-изохинолил 0
284. 3-4-дихлорофонил 8
285. 4-феноксифенил S
286. 4-бифенил S
28/. 4-циклохпксилфенил S
288. 3-И.1ПХИНОЛИЛ S
66160 Bl
Таблица 4d
# r1______
289. 4-хлорофенил NH
290. 3,4-дихлорофенил NH
291. 4-феиоксифонил NH
292. 4-бифснип NH
293, 4-циклохексилфенил NH
294. 3-изохинолил NH
295. 4-хлорофенил О
296. 3,4 дихлорофенил О
297. 4 феноксифекил О
298. 4-бифпмип о
299. 4-циклохексил фенил 0
300. З-изохинолил 0
301. 3,4-дихлорофенил S
302. 4-фоноксифенил S
303. 4-бифенил S
304. 4· циклохексилфомил S
305. 3-изохинолил S
66160 Bl
Таблица 4e
#FV Ai
306. 4-хлорофенил NH
307. 3,4-дихлорофенил NH
308. 4-феноксифенил NH
309. 4-бифенил NH
310. 4-циклохексилфенил NH
311. 3-изохинолил NH
312. 4-хлорофенил 0
313. 3,4-дихлорофенил 0
314. 4-феноксифенил 0
315. 4-бифенил 0
316. 4-циклохексилфенил 0
317. 3-изохинолил 0
318. 3,4-дихлорофенил S
319. 4-феноксифенил S
320. 4-бифенил S
321. 4-циклохексилфенил S
322. 3-изохинолил S
66160 Bl
Таблица 4f
# R1 о А*
323. 4-хлорофенил NH
324. 3,4-дихлорофенил NH
325. 4-феноксифпнил NH
326 4-бифенил Nil
327. 4-циклохексил фенил NH
328. З-изохинолил NH
329. 4хлорофенил 0
330. 3,4-дихлорофенип 0
331. 4-феноксифоиил Ο
332. 4-бифпнип □
333. 4-цикпохексилфенил 0
334. З-изохинолил 0
335. 3,4-дихлорофенип s
336. 4-фсноксифенил s
337. 4-бифенил s
338. 4-цикпохсксилфенил s
339 З-изохинолил s
66160 Bl
Таблица 4g
# R1 A5
340. 4-хлорофенил NH
341. 3,4-дихлорофенил NH
342. 4-феноксифенил NH
343. 4-бифенил NH
344. 4-циклохексилфенил NH
345. 3-изохинолил NH
346. 4-хлорофенил 0
347. 3,4-дихлорофенил 0
348. 4-феноксифенил 0
349. 4-бифенил 0
350. 4-циклохексилфенил 0
351. 3-изохинолил 0
66160 Bl
Таблица 4h ο
#___R]____„А£
362. 4-хлорофенил NCH,
353. 3,4-дихлорофенил NCH,
354. 4-феноксифенил NCH3
365. 4-бифенил NH
356. 4-цикпохексилфенил NH
357. 4-трет.-бугилфенил NCH3
358 4-хлорофенил 0
359. 3,4-дихлорофенил 0
360. 4-феноксифенил 0
361. 4-бифенил 0
362. 4-циклохексилфенил 0
363. 3-изохинолил 0
M+H
364
66160 Bl
Таблица 5
# R Y R1 R2
364. 4-пиридил -nhso2- 4-хлорофенил Н
365. 4-пиридил -nhso2- 4-хлорофенил 5-Вг
366. 4-пиридил -nhso2- 3-хлорофенил Н
367. 4-пиридил -nhso2- 3-хлорофенил 5-Вг
368. 4-пиридил -nhso2- 4-феноксифенил Н
369. 4-пиридил -nhso2- 4-бифенил Н
370. 4-пиридил -nhso2- 3-ИЗОХИНОЛИЛ Н
371. 4-пиридил -nhso2- 3-ИЗОХИНОЛИЛ 5-Вг
372. 5-хинолил -nhso2- 4-хлорофенил Н
373. 5-хинолил -nhso2- 4-хлорофенил 5-Вг
374. 5-хинолил -nhso2- 3-хлорофенил Н
375. 5-хинолил -nhso2- 3-хлорофенил 5-Вг
376. 5-хинолил -nhso2- 4-феноксифенил Н
377. 6-хинолил -nhso2- 4-бифенил Н
378. 5-хинолил -nhso2- 3-изохинолил Н
379. 6-хинолил -nhso2- 3-ИЗОХИНОЛИЛ 5-Вг
380. 4-пиридил
-nhch2-
-nhch2-
381.
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
# R__________________Y__________________________R*
Λ 382. -NHCH2- -rA HN-N H
(Sl ΧΥ™’ 383. Ww -NHCH2- ~x< hn-n H
A yycki 384. -NHCH2- F || ΎΓΝ zA^ F H
А 385. SAoT'AJ -nhcH2- 4-сг3-фенил H
ό 4*4---γ~η 386. -NHCH2- W H
όι 387. -NHCH2- HN-N H
(\ 388. -NHCH2- F i| |f Гт /4^ F H
309. 4%Нз .jjucjjj. з-CFj- фенил H
A 390. -nhch2- -OA H
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
-nhch2-NHCH2-nhch2395.
-NHCH2396.
-nhch2397.
-NHCH2-
-NHCHj-
3-CF,- фенил
R2
-nhch2-
398.
66160 Bl
Таблица 5 (продължение) ο
* R_____________ £ ________
399. -<A II
>A
400. -NHCHj- 4-CFj-фенил IT
401. А -nhcii2- -<A lib- H Η
402. A ΝΛ·0·^-··<-'] -NIICHj- P π
403 . rr FY“1 -NJTCHi з-cf,- фенил w
404. А <νπ'' -NHCHa -ш- Η
40b. A <V' HsVIl3 Όύ Е Η
406. |A r^'V™3 -NHCty- 4-CF,- фенил Η
407. A kx«* -nhch2- -<A V« Η
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
* Η Y Rx R2
όχ™ 408. V» -nhch2- -/Ά hn-n F Н
A 409. к<*· -NHCHa- il ίΓ f i^f F н
410. kz*0 -nhch2- 3-CFj- фенил н
An 411. kJ* -nhch2- -^4 н
A 412. k-*· -nhch2- H3C сн Ό5' H н
413. kz*· -nhch2- 4-CFj- фенил н
414. 4-pyridyl -nhch2- лУо Η н
415. 4-pyridyl -nhch2- лУо н
416. 4-pyridyl -nhch2- н
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
417. 4-пиридил
418. 4-пиридил
419. 4-пиридил
420. 4-пиримидинил
421. 4-пиримидинил
422. 4-пиримидинил
R2
-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2-
423. 4-пиримидинил
-nhch266160 Bl
Таблица 5 (продължение)
424. 4-пиримидинил
425. 4-пиримидинил
426. 4-пиримидинил
427. 4-пиримидинил
428. 4-пиримидинил
429. 3-пиридил
Y R1
-NHCH2-nhch2-nhch2-nhch2-nhch2R2
-NH(CH2)2H
430. 3-пиридил
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
431. 3-пиридил
432. 3-пиридил
433. 3-пиридил
434. 3-пиридил
435. 3-пиридил
436. 3-пиридил
R1
-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-
н
437. 3-пиридил
-NH(CH2)266160 Bl
Таблица 5 (продължение)
440. XT’ -NHCH2-
441. -nhch2-
442. -nhch2-
443. ΌΓ -nhch2-
444. ХГ -nhch2-
XtLo
66160 Bl
Таблица 5 (продължение) #
445.
446.
447.
448.
449.
450.
451.
452.
R Υ
XT -NHCHTj-
XT -NHCHa-
XT -NHCHa
XT -ΝΠζΠ12-
xr NHCHa
ХГ“ NHCHg-
xr -NHCHa-
XT“1 -NHCHa-
66160 Bl
Таблица 5 (продължение) ο
* R Ύ^|ί kt у. Υ Ζ ΊΓ Ύ 1 R Rl Ra
ν· -NHCHa- If H
454. -NUCIIa- X£jO H
xr 4Ь5. -NHCHa- хДо 11
γγ™’ 45G. -NHC!Ha- χΔ II
ХЛ^М(СН,)2 457. -NHCHa xxJ\q H
4fi8. ’^К -NIICHa- хД.о h II
459. 4=^Ν NHCHa- Ii
γ^ΝΚΗ,), 460. MHCHy- .cd..© K
66160 Bl
Таблица 5 (продължение) ο
к
SL R 461. Υ R1
-NHCII-- хД Η
462. 4-пиридил -NHCH,- >yW AA^ Η
463. 4-пиридил NHCH,- дх_о Η
464. 4-пиридил -NHCH,- Η
465. 4-пиридил -NHCII;- rv’-'X, II
466. 4-пиридил -NHCH,- /ν5?! Ί ΛΑΟ Η
467. 4 пирИДИЛ -NHCHj- ΧΑ/,_λ /-'·»· II
468. 4-пиридил NHCH, rY“. </ Η
66160 Bl
469. 4-пиридил
-NHCH2470. 3-пиридил
-NH(CH2)2-
N—CHj
471. 3-пиридил
-NH(CH2)2-
CFjCFj /~\ \_ζ
472. 3-пиридил
-NH(CH2)2-
,СР3 /~Л
Ν Ν—Η <_/
473. 3-пиридил -NH(CH2)2- H
474. 3-пиридил -NH(CH2)2- ^^z-CFjCFj /хДч---NQjb H
475. 3-пиридил -NH(CH2)2- x^y-CFjCFj N-CHj H
476. 3-пиридил -NH(CH2)2- H
477. 3-пиридил -NH(CH2)2- X%b/CFaCF3 H
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
Ж·'·'
I * R__У________KL ----К
478. 3-пиридил -NH(CH3)2-
479. 4-пиримидинил -NHCH2-
480. 4-пиримидинил
481. 4-пиримидинил -NHCH,-
482. 4-ниримвдинил -NHCHg-
483. 4-пиримидинил -NHCH--
484 4-пиримидинил -NHCHg-
485. 4-пиримидинил -NHCH7-
486. 4-пиримидинил -nhch2-
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
# R_________________Υ_________£_________________R!
487. 4-пиримидинил -nhch2- ГГХ _ /~H H
488. 4-пиримидинил -nhch2- ДХо H
489. 4-пиримидинил -nhch2- CH3 H
490. 4-пиримидинил -nhch2- H
491- U -nhch2- x^^xCFjCFj Лз H
492. -nhch2- ^-0,. H
и -nhch2- OC,crb H
494· и -nhch2- ζΙ>4χθ«-«ι H
YyN(CH3)2 495. -nhch2- JXZO H
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
> R__________________υ____________Rl____
496. N (С1Ц) j .А^АрХчх-х -л -NHCH2- П!' ТТ
497. 0^0 «НСНа- н
498. ΌΤ ААл <1 -NHCHa- II
499. хг NHCH,- н
50U. хг (Тс’> \ _ χ*4Ζ4--—ч р -МНСН2- \-У п
501. X (У7\ *-<:н. -NHCHa- \_/ 1 и
гг<:'' о NHCHa · н
□ 03 . ХГ £С' -NttCKa- (М *·-/ н
Ь04. хг Ο^Ό -ΝΗΙ’Ή- к
66160 Bl
Таблица 5 (продължение) ο
Ii i Ν л1 < N Ύ 1 R
* R Y R1 R2
505. XT -nhch2- H
506. xr -nhch2- H
507. XT -nhch2- zCf’X А/Хн)> H
508. xr -nhch2- ^уХГ2СГ} xAzX/\-CH3 H
509. X^z^xSMe -nhch2- AA0^M H
510. -nhch2- Z4yCPiCFJ H
511. xr -nhch2- S H
512. xr -nhch2- Mf) ch3 H
513. xr0”' -nhch2- H
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
* R Υ R1 Ra
514. ^*N -NHCH2- L-nh H
515. ^S<crJCFi -NHCH2- O' H
Х^хЧ^ОМе 516. ^*Ν -NHCH3- H
517. ^xCFjCFj ^^4. -NHCH2- H
X^^QMe 518. jXX^CFjCF] -NHCH2- oh L/ H
x^Y°Me 519. ^*Ν -nhch2- A> H
γ^,ΟΜβ 520. >^^.CFaCFj ✓AAA /-ch3 -nhch2- \__/ H
521. ^Z^^CFjCFj ДЛО-. H
γ^ΟΜβ 522. ^*Ν jOC 2 q -nhch2- \__/ H
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
525. 4-пиридил
526. 4-пиридил
527. 4-пиридил
528. 4-пиридил
529. 4-пиридил
-NHCH2-nhch2-nhch2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-NHCH2-
530. 4-пиридил
-NHCHZ66160 Bl
531. 4-пиридил
532. 4-пиридил
533. 4-пиридил
534. 3-пиридил
535. 3-пиридил
Таблица 5 (продължение)
-nhch2-nhch2-nhch2-
R!
-NH(CH2)2- A H
-NH(CH2)2- H
-NH(CH2)2- f*₽ b H
536. 3-пиридил
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
537. 3-пиридил
538. 3-пиридил
539. 4-пиридил
540. 4-пиримидинил
541. 4-пиримидинил
542. 4-пиримидинил
-NH(CH2)2-NH(CH2)2-nhch2-nhch2-nhch2-NHCHj-
Ό·
543. 4-пиримидинил
-nhch266160 Bl
544. 4-ПИРИМИДИНИЛ -NHCHr
545. 4-пиримидииил -NHCH?-
546. 4-ПИрИмидинил -NHCHa-
547.4-пиримидинил -NHCH.,.
548.4-пиримидинил -NHCIi>-
549. 4-пиримидинил -NHCli,-
-NHCHj3 СР,-фонил
66160 Bl
Таблица 5 (продължение) #
551.
552.
553.
554.
555-
556.
557.
СН,
L·* -NTICITj- ™·
(CII,) ? £..., -NHCHs- «
N (СЙ3 > 2 υ χδ^ο NHCH,- '—'
X^4b^N(CH3)2 Ахз -NHCHa- X—f
CF5 JM f NHClIj-
Дг -NHCHy /A/Vv'N-
TV -NHCTh- 3-CFv фенил
Η
Η
Η
Η r’
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
γ R1
-nhch2-nhch2-nhch2-
R2
UL
-nhch2- CHj h
-nhch2-nhch2-
-nhch2- 3-CF3-фенил h
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
A
Ό -NHCHa- A\q CH3
.... α” -nhch2- CF3
α“' -nhch2- CF3 AAA—\2)n_chi
Χί -nhch2- CFj Δχ>„,
Χί· -nhch2- CF3 ,Ο,-.G
570. ^*Ν -nhch2- 4__.0
Η
Η
Η
Η
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
N 0 Jk p N 4Y 1 R R1 R2
-WCTli- П
-NHCHa- n
-NUCHa- Ax> „
NHCHX
-NHCHiинсн2з-сгз- фенил
66160 Bl
Таблица S (продължение)
Β!
βΐ
577. XT -NHCH3- A -
578. -NHCH,- X>„
57Θ. nhch2-
580. XX -NH CH?- *’K ..Χ,-.,Ο
591. 4-пиримидинил
-NH(CH2)2-
58?. 4-пиримидинил
583. 4 пиримидинил
66160 Bl
Таблица S (продължение)
584.
Ь8Ь.
586.
587.
5S8.
-ΝΗθΗ3- 75' V-ΖΆ V./1®
>2 и NHCHj τι,γ «ί ΌΓ «*3
.σΤ
NHCHs ό
Χ^^γΝίΙΗΐΠ -NHCHi- “>q И
-NIICIIj- ιι,<: ΧΐΓ '-ΖΛ VZ“
ΌΓ •NHCH·,- Of </·-\ Υ.-/*-·™.
589,
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
Y Rl
R2
5I1. CT -nhch2- όΤ H H
592. X#*N -nhch2- x5T H
V%/SMe 593. ^**N -NHCHa- H.C ™ ЛГ 'O-o·, H
joST
Xp^SMe 594. M -NHCHj- b Ь·, H
\X4y'SMe 595. -nhch2- H>q ch ΌΤ H H
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
597. -NHCHj- H
598. -nhch2- H,C ru H H
599. -nhch2- XON H
600. -nhch2- HNn H
601. -nhch2- F i| 1 f Rf AxA F H
-nhch2- 3-cf3- фенил
-nhch2- 4-ср3-фенил
66160^1
Таблица 5(ηρθΑ^*β“β1
ft
611· ft
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
ά.
612. NHCHi- 3 c?,-фенил Η
1
613. '•-.ζ ° -NHCIla- 4-СР,-.фП11ИП Η
614. όι/τ* Κ У -NHCHa- χδ' II Η
CLzCr -X^
615. -NHCHu η-Ν π
Q Гг
6J.fi. yV4 -NHCHr· Hiq-N Η
617. (ivr -NHCITj- κ zAjH Γ Η
610. 0UJ“ -КНСПа- З-CF,-фснИЛ II
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
ί\ Π*
619.
NHCHi
С₽г ;фенил
-nh(:h2II
-NMCTI2-
CF,- фенил
II
4- cf>- фенил
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
4-пиридил
NHCHa-
.R3
II
-NIICUj-
II
I!
-нясн2-NIIGIIa-NTICHa-
ύ
66160 Bl
Таблица 5 (продължение)
632.
633. 3-пиридил
634. 4-пиримидинил
635. 4-пиридил
В!
R2
-NHCH2-NH(CH2)2-NHCH2-NHCH2-
66160 Bl
Таблица 6
хлорофенил1
3,4-дихлорофени1
4-флуорофенил1
3- хлорофенил1
З-флуорофенил1 флуоро-4-меюксифенил1
3- флуоро-4-метилфенил2
4- фенокеифенил1
3- фонохаифенил1
4- бифенил1
4- циклохексилфенил1 хинолил1
3-изохинолил1
3- хипелил1
1-изохинолил1
5- хиполил1
5- изохинопил1
6- хинолил1
6- ИЗОХИНОЛИЛ1
7- хинолил1
7-изохинолил1
4- хинолил1
6-F
Н
Н
II
Н
Н
Н
Н
II н н н н
II н
II н
II н н н н
66160 Bl
Таблица 8 (продължение) ο
#£11
658. 4-изохинолил1
659. 4-пиридил1
660. 4-пиримидинил1
661. 2-пиримидинил1
662. 6-пиримидинил1
663. 4-пиридазинил1
664. 5-пиридазинил1
665.4-индолил1
666. 5-изоиндолил1
667. 5-нафтиридинил1
668. 6-хинозалинил1
669. 6-изохинолил1
670. 4-нафтиридинил1
671. 5-хинозалинил1
672. 4-нафтиридинил1
673. тетрахидрохинолинил1
674. 6-индазолил1
675. 6-изоиндолил1
676. 5-индазолил1
677. 5-изоиндолил1
678. 6-бензотиенил1
679. 6-бензофурил1
680. 5-бензотиенил1
681. 5-бензофурил1
R2
Н
6-F
Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н н н н н н н н н н н н
66160 Bl
Таблица 6 (продължение)
# R1 η R2
682. 2-бензимидазолил 1 н
683. 2-бензоксазолил 1 н
684. 2-бензтиазолил 1 н
685. 6-бензимидазол 1 н
686. 6-бензоксазолил 1 н
687. 6-бензотиазолил 1 н
688. 2-хиназолинил 1 н
689. 3- (фенокси) -6-пиридил 1 н
690. 4- (фенилкарбонил) фенил 1 н
691. 4- (фениламино) фенил 1 н
692. циклохексилоксифенил 1 н
693. 4-(3-тиенил) фенил 1 н
694. 4-{пиразол-3-ил) фенил 1 6-СН;
66160 Bl
Таблица 7
# R1 η BL-
695. 4-хлорофенил 1 6-CI
696. 3,4-дихлорофенил 1 5-CI
697. 4-флуорофенил 1 н
698. 3-хлорофенил 1 н
699. 3-флуорофенил 1 н
700. З-флуоро-4-метоксифенил 1 н
701. З-флуоро-4-метилфенил 1 н
702. 4-феноксифенил 1 н
703. 3-феноксифенил 1 н
704. 4-бифенил 1 н
705. 4-циклохексилфенил 1 н
706. 2-хинолил 1 н
707. 3-изохинолил 1 н
708. 3-хинолил 1 н
709. 1-изохинолил 1 н
710. 5-хинолил 1 н
711. 5-изохинолил 1 н
712. 6-хинолил 1 н
713. 6-изохинолил 1 н
714. 7-хинолил 1 н
715. 7-изохинолил 1 н
716. 4-хинолил 1 н
717. 4-изохинолил 1 н
66160 Bl
Таблица 7 (продължение)
#Ri η
718. 4-пиридил1
719. 4-пиримидинил1
720. 2-пиримидини1
721. 6-пиримидинил1
722. 4-пиридазинил1
723. 5-пиридазинил1
724. 2-индолил1
725. 5-изоиндолил1
726. 5-нафтиридинил1
727. 6-хинозалинил1
728. 6-изохинолил1
729. 4-нафтиридинил1
730. 5-хинозалинил1
731. 4-нафтиридинил1
732. тетрахидрохинолинил1
733. 6-индазолил1
734. 6-изоиндолил1
735. 5-индазолил1
736. 5-изоиндолил1
737. 6-бензотиенил1
738. 6-бензофурил1
739. 5-бензотиенил1
740. 5-бензофурил1
Bi н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н
66160 Bl
Таблица 8
#Bl η Bl
741. 2-бензимидазолил 1Η
742. 2-бензоксазолил 1Η
743. 2-бензтиазолил 1Η
744. 6-бензимидазолил 1Η
745. 6-бензоксазолил 1Η
746. 6-бензтиазолил 6-бензоксазолил 1Η
747. 2-хиназолинил 6-бензоксазолил 1
748. 3- (фенокси) -6-пиридил
749. 4- (фенилкарбонил) фенил
750. 4- (фениламино) фенил
751. циклохексилоксифенил
752. 4- (3-тиенил) фенил
753. 4- (пиразол-3-ил) фенил
754. 4-хлорофенил
755. 4-хлорофенил
Н
1 н
1 н
1 н
1 н
1 н
1 н
1 EtO2CCH=CH-
1 5-Вг
66160 Bl
Таблица 8 (продължение)
# R1 η R2
756. 4-пиридил 1 н
757. 4-пиридил 1 н
758. 4-хлорофенил 1 6-F
759. 3,4-дихлорофенил- 1 6-СН
760. 4-флуорофенил 1 н
761. 3-хлорофенил 1 н
762. 3-флуорофенил 1 н
763. З-флуоро-4-метоксифенил 1 н
764. З-флуоро-4-метилфенил 1 н
765. 4-феноксифенил 1 н
766. 3-феноксифенил 1 н
767. 4-бифенил 1 н
768. 4-циклохексилфенил 1 н
769. 2-хинолил 1 н
770. 3-изохинолил 1 н
771. 3-хинолил 1 н
772. 1-изохинолил 1 н
773. 5-хинолил 1 н
774. 5-изохинолил 1 н
775. 6-хинолил 1 н
776. 6-изохинолил 1 н
777. 7-хинолил 1 н
778. 7-изохинолил 1 н
66160 Bl
Таблица 8 (продължение)
#FV η
779. 4-хинолил1
780. 4-изохинолил1
781. 4-пиридил1
782. 4-пиримидинил1
783. 2-пиримидинил1
784. 6-пиримидинил1
785. 4-пиридазинил1
786. 5-пиридазинил1
787. 4-индолил1
788. 5-изоиндолил1
789. 5-нафтиридинил1
790. 6-хинозалинил1
791. 6-изохинолил1
792. 4-нафтиридинил1
793. 5-хинозалинил1
794. 4-нафтиридинил1
795. 7-тетрахидрохинолинил1
796. 6-индазолил1
797. 6-изоиндолил1
798. 5-индазолил1
799. 5-изоиндолил1
800. 6-бензотиенил1
801. 6-бензофурил1
R1 н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н н
66160 Bl
Таблица 8 (продължение)
#Βί a
802. 5-бензотиенил1
803. 5-бензофурил1
804. 2-бензимидазолил1
805. 2-бензоксазолил1
806. 2-бензтиазолил1
807. 6-бензимидазолил1
808. 6-бензоксазолил1
809.6-бензтиазолил1
810. 2-хиназолинил1
811. 3- (фенокси) -6-пиридил1
812. 4-(фенилкарбонил) фенил1
813. 4-(фениламино) фенил1
814. 4-циклохексилоксифенил1
815. 4- (3-тиенил) фенил1
816. 4- (пиразол-3-ил) фенил1
817. 3,4-дихлорофенил1
Ri н н н н н н н н н н н н н н н н
66160 Bl
Таблица 9
#&a
818. 4-хлорофенил1
819. З-флуоро-4-метоксифенил1
820.4- феноксифенил1
821. 4-бифенил1
822.4- циклохексилфенил1
823. 2-хинолил1
824. 3-изохинолил1
825. 3-хинолил1
R2
6-F
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
66160 Bl
Пример 826
N- [4-(трет.-Бутил)фенил] {2- [(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-5-илметил)амино](3-пиридил)} $ карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-5-илметиламин чрез метода, описан в Пример 25. MS: (ES+) 402 (M+l)+; (ES-): 400 (М-1)’. Изчислено за 2θ C25H27N3O2:401,21.
Пример 827
{2-[(2,3-Дихидробензо[Ь]фуран-5-илметил} амино](3-шфидил)}-1Ч-[3-(трифлуорометил) фенил]карбоксамид
Съединението с това название беше получено от 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-5-илметиламин чрез метода, описан в Пример 26. MS: (ES+) 414 (M+l)+; (ES-): 412 (М-1)’. Изчислено за едЛКД: 413,14.
Следните съединения (Примери 828-864) бяха синтезирани чрез метода, описан в Пример 25 или Пример 82, освен ако специално не е описано друго.
Телица 10
# У R1 M+H Изчислено
828. -nh(CH2)j- 375 374,2
829. -NH(CH2)a- 375 374,2
830. -nh(ch2)2- xro 411 410,2
831. -nh(ch2}2- 387 386,1
832. -nh(ch2)2- -CH 361 360,2
66160 Bl
Таблица 10 (продължение)
833. -NH(CH2)2-
834. -nh(CH2)2-
835. -NH(CH2)2-
836. -nh(ch2)2-
837. -nh(chj)j-
838. -nh(ch2)j-
M+H
Изчислено
457
437
485 ,3
388.3
485.3
486
456,6
436.4
484,7
387.5
484.6
485.5
66160 Bl
Таблица 10 (продължение)
* γ R1 M+H Изчислено
839. -NH(CHj)a- CF3 586,4 585,6
840. -NH(CH2)j- XXZO 564 563,6
841. -NH(CH2)2- ^x^xCF2CFj 580 579,6
842. -NH(CH2)2- >CH, 564 563,6
Xrj'
843. -nh(ch2)2- 499,2 498,7
Λ
844. -nh(ch2)2- jXuO X 512,1 511,6
/-CHj
845. -nh(CH2)2- \__/ 497,6
521 j 5
4 6. -nhchj-ch (4- морфолино)
66160 Bl
Таблица 10 (продължение)
847. -NH(CH2)2848. -nh(CH2)2849. -nh(CH2)2850. -nh(CH2)2851. -nh(ch2)2852. -nh(ch2)j853. -nh(CHj)2-
M+H Изчислено
514 513,6
548,6
484,1 483,2
438 437
430,2 429,5
429 428,6
498,5
66160 Bl
Таблица 10 (продължение)
* γ R1 M+H Изчислено
854. -NH(CH2)2- A- yrnoc 0 599 598,6
855. -NH(CH2)2- XT ύ Η 471,3 470,7
856. -nh(CH2)2- 458 457,3
857. -nh(ch2)2- XX 1 418,1 417,2
858. -nh(CH2)2- h3c ch X' H 402 401,1
859. -NH(CH2)2- XX A. 445,9 445,5
860. -nh(CH2)2- XX H 432,1 431,5
66160 Bl
Таблица 10 (продължение)
66160 Bl
2- {[2-(1 -Изопропил-азетидин-З-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино)-1Ч-(4-трифлуорометил-фенил)-никотинамид
Разтвор от 2-флуоро-М-(4-трифлуорометил-фенил)-никотинамид (107 mg) и [2-(1-изопропил-азетидин-3-илметокси)-пиридин-4-ил]метиламин (89 mg) и NaHCO3 (95 mg) беше разтворен в IpOH (10 ml) и нагряван при 80°С в продължение на 18 h. След охлаждане до СТ сместа беше разредена с EtOAc (50 ml), при което се образува преципитат, който беше филтриран. Филтратът беше концентриран във вакуум. Остатъкът беше пречистен посредством силикагел колонна хроматография (20 % (12 N ΝΗ,/МеОН) / EtOAc), за да даде продукта във вид на жълто масло. М+Н 500,1. Изчислено 499,2.
Следните съединения (Примери 866-939) бяха синтезирани чрез гореописания метод.
866) М-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-( 1 изопропил-азетидин-3-илметокси)-пиридин-4илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 488,1. Изчислено 487,3.
867) 2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)-амино]-И- {4- [ 1 -метил-1 -(1 -метил-пипер идин-4-ил)-етил]-фенил}-никотинамид. М+Н
485,3. Изчислено 484,6.
868) N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3 -дихи дро-1 Н-индол-6-ил)-2-[(2,3-дихидро-бензофуран5-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 457,1. Изчислено 456,5.
869) 2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)-амино]-М-[3,3-диметил-1 -(1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-никотинамид. М+Н 612,6. Изчислено 611,8.
870) 2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)-амино]-Ь1-[3,3-диметил-1 -(1 -метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид, М+Н 526,3. Изчислено 525,7.
871) N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2- {[2- [2-( 1 -метил-пиперидин-4-ил)-етокси]-пиридин-4-илметил} -амино)никотинамид. М+Н Изчислено 556.
872) 2-( {2- [2-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)етокси]-пиридин-4-илметил)-амино}-М-(3-трифлуорометил-фенил)-никотинамид. М+Н Изчислено 513.
873) Ь1-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-{[2-етилпиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид.
874) Ь1-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-({2-[2-( 1 метил-пиролидин-2-ил)-етокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-никотинамид. М+Н Изчислено 487.
875) 2-({2-[2-( 1 -Метил-пиролидин-2-ил)етокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-М-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид. М+Н Изчислено 549.
876) М-(4-Пентафлуороетил-фенил)-2{[2-(2-пиролидин-1 -ил-етокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид. М+Н Изчислено 535.
877) Ь1-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-(2-пиролидин-1 -ил-етокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид. М+Н Изчислено 473.
878) М-[3-(4-Вос-пиперазин-1 -илметил)5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 571,4. Изчислено 570,3.
879) 1\[-[3-(4-Вос-пиперазин-1 -карбонил)5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н Изчислено 584.
880) 1Ч-[3-(4-Вос-пиперазин-1 -карбонил)5-трифлуорометил-фенил]-2-(2-пиридин-4-илетиламино)-никотинамид. М+Н Изчислено 598.
881) М-[3-(4-Метил-пиперазин-1 -илметил)-4-пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н. Изчислено 534.
882) 1Ч-[3-(4-Вос-пиперазин-1 -илметил)4-пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 621,4. Изчислено 620.
883) 2- {[2-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-М-(4-трифлуорометил-фенил)-никотинамид.
884) Ь1-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-( 1 метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид.
885) 2-({2-[3-(1-Метил-пиперидин-4-ил)пропокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-Ь1-(4пентафлуороетил-фенил)-никотинамид, М+Н
578,3. Изчислено 577,2.
66160 Bl
886) N-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидpo-1 Н-индол-6-ил)-2-[(2-[метокси-пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид.
887) Н-[3,3-Диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2-[(2метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 501,2. Изчислено 500,3.
888) И-(1-Вос-3,3-диметил-2,3-дихидр> 1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид.
889) Ь1-[3,3-Диметил-1 -(1 -Вос-пиперидин4-илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 601,6. Изчислено 600,34.
890) М-[3,3-Диметил-1 -(1 -метил-пиперидин-4-ил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид.
891) N-[ 1 -(2-Диметиламино-ацетил)-3,3диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид.
892) N-[ 1 -(2-Диметиламино-ацетил)-3,3диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид.
893) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино]-И-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметокси)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
894) М-[3,3-Диметил-1 -(1 -Вос-пиролидин-2-илметокси)-2,3 -дихидро-1 Н-индол-6-ил]2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никзтинамид.
895) Ь1-[3,3-Диметил-1 -(2-Вос-амино-ацетил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид.
896) М-[3,3-Диметил-1 -(2-Вос-амино-ацетил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(пиридия-
4- илметил)-амино]-никотинамид.
897) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино]-И- [3-( 1 -метил-пиролидин-2-илметокси)-
5- трифлуорометил-фенил]-никотинамид. М+Н
516,1.
898) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино]-М-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид. М+Н
501,3.
899) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино]-И-[3-(4-Вос-пиперазин-1 -илметил)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид.
900) 2- {[2-(3-Морфолин-4-ил-пропокси)пиридин-4-илметил]-амино)-1Ч-(4-пентафлуороетил-фенил]-никотинамид. М+Н 566.
901) (S) 2-{[2-(1-Метил-пиролидин-2-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-Ь1-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид. М+Н 536.
902) Н-(3-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2{[2-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 495. Изчислено 494.
903) Н-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2- {[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-пиридин-4-илметил]-амино}никотинамид. М+Н 558. Изчислено 557.
904) М-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-{[2-(3морфолин-4-ил-пропокси)-пиридин-4-илметил]амино}-никотинамид. М+Н 504. Изчислено 503.
905) Ь1-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-{(2-(2морфолин-4-ил-етокси)-пиридин-4-илметил]амино}-никотинамид. М+Н 409. Изчислено 489.
906) 2- {[2-(2-Морфолин-4-ил-етокси)-пиридин-4Ь-илметил]-амино}-Ь1-(4-1рифлуорометилфенил)-никотинамид. М+Н 502. Изчислено 501.
907) 2- {[2-(2-Морфолин-4-ил-етокси)пиридин-4-илметил]-амино}-Н-(3-1рифлуорометилфенил)-никотинамид. М+Н 502. Изчислено 501.
908) 2-{[2-(2-Морфолин-4-ил-етокси)пиридин-4-илметил]-амино}-Н-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид. М+Н 552. Изчислено 551.
909) М-(3-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2{[2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 481. Изчислено 480.
910) N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2- {[2-(2-морфолин-4-илетокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 545. Изчислено 544.
911) N-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3 -дихидро- 1 Н-индол-6-ил)-2- {[2-( 1 -метил-пиперидин-4илокси)-пиридин-4-илметил]-амино]-никотинамид.
912) 2-((2-(1 -Метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-М-(4-трифлуорометил-фенил)-никотинамид.
913) 2-{[2-(1 -Метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-М-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид.
914) 2- {[2-( 1 -Метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил]-амино)-М-(4-трет.бутил-фенил)-никотинамид.
915) (R) 14-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {(2-( 1 метил-пиролидин-2-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид. М+Н474. Изчислено473.
66160 Bl
916) (R) Н-[3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид.
917) (R) Н-[3-(1-Метил-пиролидин-2-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 486. Изчислено 485,5.
918) М-[3-(1-Метил-пиперидин-4-илокси)5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид.
919) N-[3-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметил)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид.
920) М-[4-трет.-Бутил-3-(1-Вос-пиролидин2-илметокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид. М+Н 560. Изчислено 559.
921) М-(3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил)-2- {[2-( 1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид.
922) 2- {(2-[3-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)пропокси]-пиридин-4-илметил} -амино)-К-(4трифлуорометил-фенил)-никотинамид.
923) 2-( {2- [3-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)пропокси] -пиридин-4-илметил} -амино)-И-(3 трифлуорометил-фенил)-никотинамид.
924) 2-({2-[3-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)пропокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-М-(4трет.-бутил-фенил)-никотинамид.
925) 2- {[2-[3-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)пропокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-Ь1-(3трет.-бутил-изоксазол-5-ил)-никотинамид.
926) Ь1-(3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил)-2-({2-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)пропокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-никотинамид.
927) 2-[(Пиридин-4-илметил)-амино]-М(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-хексахидро-1Н-3аза-флуорен-6-ил)-никотинамид.
928) М-[3,3-Диметил-1 -(1 -Вос-пиперидин4-илметил)-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид.
929) Ь1-[3,3-Диметил-1 -(1 -метил-пиперидин-4-илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н
485,3. Изчислено 484,6.
Следните съединения (Примери 930-937) бяха синтезирани по гореописания метод, като К2СО3 беше заместено с NaHCO3.
930) 2-{ [2-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридан-4-илметил]-амино}-1Ч-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид. М+Н 550,2.
Изчислено 549,2.
932) N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метил-пиперидин-4илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид. М-Н 543,4. Изчислено 542,3.
933) №(4-трет.-Бутил-фенил)-2-{[2-(3морфолин-4-ил-пропиламино)-пиримидин-4-илметил)-амино}-никотинамид. М+Н 504,3. Изчислено 503,6.
934) 2- {[2-(3-Морфолин-4-ил-пропиламино)-пиримидин-4-илметил]-амино}-М-(4пентафлуороетил-фенил)-никотинамид. М+Н
566,3. Изчислено 565,55.
935) 2- {[2-(3-Морфолин-4-ил-пропиламино)-пиримидин-4-илметил]-амино}-1Ч-(3-трифлуорометил-фенил)-никотинамид. М+Н 516,0. Изчислено 515,5.
936) 14-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-({2-[2-( 1 метил-пиролидин-2-ил)-етиламино]-пиримидин4-илметил}-амино)-никотинамид. М+Н Изчислено 487,6.
937) Ь1-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2-( {2-(2-( 1 -метил-пиролидин-2-ил)-етиламино] -пиримидин-4-илметил} амино)-никотинамид. М+Н Изчислено 542,69.
Следните съединения (Примери 938-939) бяха синтезирани чрез гореописания метод, като Cs2CO3 беше заместено с NaHCO3.
938) 2- {[2-(1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-Ь1-[3-( 1 -метил-пиперидин-4-ил)-5-трифлуорометил-фенил]никотинамид. Μ Н 597,0. Изчислено 596,7.
939) М-(3-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2{[2-( 1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-
4- илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 479. Изчислено 478,3.
Следните съединения (Примери 940-945) бяха синтезирани чрез гореописания метод, като t-BuOH беше заместено с IpOH.
940) N-[3-( 1 -Вос-азетидин-З-илметокси)-
5- трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 558,1. Изчислено 557,6.
941) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино]-Ь1-[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид. М+Н
588,1. Изчислено 587,2.
66160 Bl
942) 2-[(Пиридин-4-илметил)-амино]-Н(2,2,4-триметил-3,4-дихидро-2Н-бензо [ 1,4]о:<сазин-6-ил)-никотинамид. М+Н 404,5. Изчислено
403,2.
943) Н-(4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дихидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 432,1. Изчислено 431,5.
944) Н-(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дихидро2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 404,5. Изчислено 403,2.
945) 2- {[2-( 1 -Бензхидрил-азетидин-3 илокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-М-(4-трет,бутил-фенил)-никотинамид. М+Н 598,4. Изчислено 597,3.
Следните съединения (Примери 946-993) бяха синтезирани чрез гореописания метод, освен ако специално не е описано друго.
946) Т4-(4,4-Диметил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с МеОН като разтворител при 110°С. М+Н 402,3.
947) М-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-((2- [2-( 1 метил-пиперидин-4-ил)-етокси]-пиридин-4илметил}-амино)-никотинамид беше получен с пентанол при 95°С. М+Н Изчислено 501.
948) Т4-(3-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2{(2-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-етокси]-пиридин-4-илметил}-амино)-никотинамид беше получен с пиридин при 95°С. М+Н Изчислено 492.
949) 14-(3-трифлуорометил фенил)-2-( {2[2-( 1 -метил-пиперидин-4-ил)-етокси]-пиридин4-илметил}амино)-никотинамид беше получен с пиридин при 95°С. М+Н Изчислено 513.
950) 2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-6-илметил)-амино]-Ь1-[3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид беше получен с DIEA при 120°С. М+Н 663,4. Изчислено 662,6.
951) (R) 14-[3-(2-Хидрокси-3-пиролидин1-ил-пропокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-2[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с IpOH като разтворител при 135°С. М+Н 566,5. Изчислено 565,5.
952) (S) М-[3-(2-Хидрокси-3-пиролидин1-ил-пропокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-2[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с IpOH като разтворител при 135°С. М+Н 566,5. Изчислено 565,5.
953) 14-[4-трет.-Бутил-3-( 1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с IpOH като разтворител при 130°С. М+Н 488,3. Изчислено 487,6.
954) N-[3-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид беше получен с IpOH като разтворител при 135°С. М+Н 550,2. Изчислено 549,5.
955) М-[4-Пентафлуороетил-3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с IpOH като разтворител при 130°С. М+Н 550,1. Изчислено 549,5.
956) Ь1-[4-Трифлуорометил-3-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с IpOH като разтворител при 130°С. М+Н 486,3. Изчислено 485,5.
957) (S) 14-[3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил]-2-[(пиридин4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с DIEA при 135°С. М+Н 572. Изчислено 571,6.
958) (R) 14-[3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-4-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с DIEA при 130°С. М+Н 622. Изчислено 621,6.
959) (R) М-[3-(1-Вос-пиролидин-2-илметокси)-4-пентафлуороетил-фенил)-2-[(пиридин4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с DIEA при 130°С. М+Н 622,4. Изчислено 621,6.
960) Ь1-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-( 1 метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид беше получен с пиридин и TEA при 90°С. М+Н 474.
961) 1Ч-(3-Трифлуорометил-фенил)-2- {[2(1 -метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4-илметил)-амино)-никотинамид беше получен с пиридин и TEA при 90°С. М+Н 486.
962) М-(3-трет.-Бутил-изоксазол-5-ил)-2{[2-( 1 -метил-пиперидин-4-илокси)-пиридин-4илметил]-амино}-никотинамид беше получен с пиридин и TEA при 90°С. М+Н 465.
963) 1Ч-[3-(3-Пиперидин-1-ил-пропил)-5трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с пиридин при 90°С. М+Н 498. Изчислено 497,6.
964) М-[3-(3-Морфолин-4-ил-пропил)-5трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илме
66160 Bl тил)-амино]-никотинамид беше получен при 130°С без разтворител. М+Н 500. Изчислено
499.2.
965) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино]-М-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5трифлуорометил-фенил]-никотинамид беше получен при 130°С без разтворител. М+Н 602. Изчислено за C30H34F3N5O5:601,6.
967) М-(4-трет.-Бутил-3-[2-( 1 -Вос-пиперидин-4-ил)-етокси]-фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с DIEA и IpOH при 130°С. М+Н 574,6.
968) 1Ч-[4-трет.-Бутил-3-(1-метил-азетидин-3-илметокси)-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с IpOH и DIEA при 130°С. М+Н 546.
969) N-(3,3-Диметил-1,1 -диоксо-2,3-д ихидро-1 Η-1 ламбда-бензо[д]изотиазол-6-ил)-2[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен без разтворител при 130°С. М+Н 424. Изчислено 423.
970) N-[ 1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрахидро-нафт-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен без разтворител при 130°С. М+Н 415. Изчислено 414.
971) Ν- {4-[ 1 -Метил-1 -(1 -метил-пиперидин-4-ил)-етил]-фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид беше получен с пиридин. М+Н 444. Изчислено 443,27.
972) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)aMHHo]-N- {4-[ 1 -метил-1 -(1 -метил-пиперидин-4ил)-етил]-фенил}-никотинамид беше получен с пиридин и NaHCO3 при 110°С. MS: 473 (М+Н). Изчислено за C28H35N5O2:472,6.
973) М-(3,3-Диметил-2,3-дихидро-бензофуран-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]никотинамид беше получен с IpOH при 120°С. М+Н 375. Изчислено за Ο,,Η^Ν,0:374.
974) 2- {[2-(3-Диметиламино-пропокси)пиридин-4-илметил]-амино}-М-(4-пентафлуороетил-фенил)-никотинамид. М+Н 524. Изчислено
523.2.
975) N-[3-( 1 -Метил-пиперидин-4-ил)-5трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 470,4. Изчислено 469,21.
976) 2- {[2-( 1 -Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-М-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-5-трифлуорометил-фенил]никотинамид. М+Н 597,0. Изчислено 596,31.
977) М-[3-(азетидин-3-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид. М+Н 458,1. Изчислено
457,2.
978) Ь1-(3-Хидрокси-5-трифлуорометилфенил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 388,9. Изчислено 388,11.
979) 1\[-(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 430. Изчислено 429,22.
980) 14-[2-(4-метокси-бензил)-4,4диметил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-
7-ил]-2-[(пиридин-4-илметил}-амино]никотинамид. М+Н 522,3. Изчислено 521,24.
981) 1\1-(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4тетрахидро-изохинолин-7-ил)-2-[(хинолин-4илметил)-амино]-бензамид. М+Н 479. Изчислено 478,24.
982) 2-[(Пиридин-4-илметил)-амино]-М[3-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-4трифлуорометил-фенил]-никотинамид. М+Н 486. Изчислено 485.
983) 2-{[2-(1-Метил-пиперидин-4илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-М-(3трифлуорометил-фенил)-никотинамид. М+Н 500,5. Изчислено 499,5.
984) М-[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)4-трет.-бутил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид. М+Н 546. Изчислено 545.
985) Метил естер на 2-Метил-2-[4-({2[(пиридин-4-илметил)-амино]-пиридин-3карбонил}-амино)-фенил]-пропионова киселина. М+Н 405. Изчислено 404.
986) М-(4-трет.-Бутил-фенил)-2- {[2-(3морфолин-4-ил-пропиламино)-пиримидин-4илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 504,3. Изчислено 503.
987) М-(4-пентафлуороетил-фенил)-2- {[2(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиримидин-4илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 566,3. Изчислено 565.
988) М-(4-трифлуорометил-фенил)-2-{ [2(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-пиримидин-4илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 516,0. Изчислено 515.
989) М-(4-трет.-Бутил-фенил)-2-({2-[2-( 1 метил-пиролидин-2-ил)-етиламино]-пиримидин4-илметил}-амино)-никотинамид. М+Н 488,4. Изчислено 487.
66160 Bl
990) N-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидpo-1 Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-( 1 -метил-пиролидин-2-ил)-етиламино]-пиримидин-4-илметил}амино)-никотинамид. М+Н 543,5. Изчислено 542.
991) N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил)-2-(2,3-дихидро-бензо[1,4] диоксин-6-иламино)-никотинамид. М+Н 459,3.
992) 2-({2-[2-( 1 -Метил-пиролидин-2-ил)етиламино]-пиримидин-4-илметил}-амино)-И(3-трифлуорометил-фенил)-никотинамид.М+Н
500,4. Изчислено 499.
Пример 993
№(3,3-Диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6ил)-2-({2-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-етокси]пиридин-4-илметил}-амино)-никотинамид
N-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метил-пиперидин-4ил)-етокси] -пиридин-4-илметил} -амино)-никотинамид (300 mg, Пример 871) беше разтворен в концентрирана НС1 (20 ml) и EtOH (20 ml) и нагряван при 70°С в продължение на 4 h. Сместа беше концентрирана и остатъкът беше разреден с наситен NaHCO3 и СН2С12. Органичният пласт беше подсушен над Na2SO4 и концентриран, за да се добие желаното съединение. М+Н 515. Изчислено за C30H3gN6O2:514.
Следните съединения (Примери 995-1009) бяха синтезирани чрез гореописания метод, освен ако специално не е описано друго.
995) N-(2,2- Диметил-3,4-дихидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид. М+Н 390,3. Изчислено
389,4.
996) N-(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид. М+Н 388,3.
997) Н-(3,3-Диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2-( [2-( 1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-пиридин-4-илметил]-амино)-никотинамид. М+Н 501,3. Изчислено 500,3.
998) №(3,3-Диметил-1 -пиперидин-4-ил-
2.3- дихидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид беше получен с IN НС1 в етер и диоксан при СТ. М+Н 457,2. Изчислено 456,7.
999) N-(3,3-диметил-2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил)-2-( {2-[2-( 1 -метил-пиролидин-2-ил)етиламино]-пиримидин-4-илметил}-амино)никотинамид. М+Н Изчислено 500,65.
1000) N-(3,3 -диметил-2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил)-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)амино]-никотинамид. М+Н 404,3. Изчислено
403,2.
1001) >[3,3-Диметил-1 -(пиперидин-4-илметил)-2,3 -дихидро-1 Н-индол-6-ил] -2- [(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с НС1 в EtOAc. М+Н 501,4. Изчислено 500,3.
1002) N-(3,3- Диметил-1 -пиперидин-4-ил-
2.3- дихидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н
487,4. Изчислено 486,3.
1003) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино]-№[3-(пиперидин-4-илметокси)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид беше получен с НС1 в EtOAc.
1004) Н-[3,3-Диметил-1 -(пиролидин-2-илметил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид беше получен с НС1 в EtOAc.
1005) 2-[(2-Метокси-пиридин-4-илметил)амино]-Л-[3-(пиперазин-1 -илметил)-5-трифлуорометил-фенил]-никотинамид беше получен с НС1 в EtOAc. М+Н 501,3.
1006) N-(3,3-диметил-2,3 -дихидро-1Ниндол-6-ил)-2- {[2-(2-морфолин-4-ил-етокси)пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 503. Изчислено 502.
1007) Щ3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2- {[2-( 1 -метил-пиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]-амино}-никотинамид. М+Н 529.
1008) Щ3,3-диметил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-ил)-2- {[2-(2-молфолин-4-ил-пропила
66160 Bl мино)-пиридин-4-илметил]-амино}-никотинампд. M+H 516. Изчислено 515.
1009) N-(3,3 -диметил-2,3-дихидро-1 Н-и ндол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метил-пиролидин-2-ил)етиламино]-пиримидин-4-илметил}-амино)-никотинамид. М+Н 501,4. Изчислено 500.
Пример 1010 и беше промита с наситен NaHCO3 (50 ml) и солен разтвор (30 ml), подсушена над MgSO4 и пречистена посредством хроматография върху силикагел (10 % МеОН / 2М NH3 90 % EtOAc), при което продуктът се получи като жълто твърдо тяло. М+Н 432,5. Изчислено за C25H29N5O2:
431,2.
Щ4-Пентафлуороетил-фенил)-2-[(пиримидин-4-илметил)-амино]-никотинамид
2-Амино-М-(4-пентафлуороетил-фенил)никотинамид (180 mg), TsOH (40 mg) и разтвор от пиримидин-4-карбоксалдехид в DMSO (10 ml) бяха разбърквани при 60°С в продължение на 6 h. После третирани с NaBH4 (200 mg) и разбърквани в продължение на 2 h при СТ. MS (ES+): 566,3 (М+Н). Изчислено за C26H28F5N7O2:565.
Пример 1011
2- {[2-(Азетидин-3-илокси)-пиридин-4-илметил]-амино}-М-(4-трет.-бутил-фенил) никотинамид
2- {[2-( 1 -Бензхидрил-азетидин-З-илокси)пиридин-4-илметил]-амино}-Щ4-трет.-бутил-фенил)-никотинамид (210 mg) беше нагряван при кипене с обратен хладник с Et3SiH (5 ml) и TFA (15 ml) в продължение на 9 h. Сместа беше концентрирана, после разредена с СН2С12 (50 ml)
N-(2,3,3-Триметил-1,1 -диоксо-2,3-дихидро-1 Η-1 ламбда’ -бензо[д]изотиазол-6-ил)-2[(пиридин-4-илметил)-амино]-бензамид №(3,3-Диметил-1,1 -диоксо-2,3-дихидро1 Η-1 ламбда’ -бензо[д]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-бензамид (110 mg) беше разтворен в DMF и беше прибавен NaH (30 mg). Сместа беше разбърквана в продължение на 15 min, после беше прибавен Mel (18 ul) и разбърквано в продължение на 10 min. Разтворителят беше изпарен и беше извършено пречистване чрез подготвителна тьнкопластова хроматография (10 % МеОН/EtOAc), за да се получи продуктът. М+Н 438. Изчислено за C22H23N5O3S: 437,1.
Следните съединения (Примери 10131014) бяха синтезирани чрез гореописания метод, освен ако специално не е описано друго.
1013) №[3,3-Диметил-1,1 -диоксо-2-(2пиперидин-1 -ил-етил)-2,3 -дихидро-1 Η-1 ламбда’-бензо[д]изотиазол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 535. Изчислено 3aC„H.,NO,S: 534.
54 0 3
1014) N- [2-(2-Диметиламино-етил)-3,3 диметил-1,1 -диоксо-2,3-дихидро-1 Η-1 ламбда’ бензо[д]изотиазол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 495. Изчислено 494.
Пример 1015
66160 Bl илметокси)-фенил]никотинамид. М+Н 663,4. Изчислено за 662,3.
Пример 1018
2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)aMHHo]-N-( 1 -Boc-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-никотинамид. М+Н 529,4. Изчислено за 528,3.
Пример 1016
2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)амино]-Ь[-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7-ил)-никотинамид. М+Н 429,2. Изчислено за 228,2.
Пример 1017
М-(3,3-Диметил-2,3-дихидро-1Н-индол-6ил)-2- [(тетрахидро-пиран-4-илметил)-амино] никотинамид. М+Н 381,3. Изчислено.
Пример 1019
N-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дихидро1 Н-индол-6-ил)-2- [(тетрахидро-пиран-4-илметил)-амино]-никотинамид. М+Н 430. Изчислено.
Пример 1020
2-[(2,3-Дихидро-бензофуран-5-илметил)амино]-М-[4-пентафлуороетил-3-(пиролидин-2-
66160 Bl
1\[-(4-Пентафлуороетил-фенил)-2-[(тетрахидро-пиран-4-илметил)-амино]-никотинамид. M+H 432,2. Изчислено.
Макар че фармакологичните свойства на съединенията с формула Ι-ΧΙΙ се различават в зависимост от структурните промени, активността, притежавана от съединенията с формула 1XII, може най-общо да бъде демонстрирана in vivo. Фармакологичните свойства на съединенията съгласно изобретението могат да бъдат потвърдени от множество фармакологични изследвания in vitro. Примерните фармакологични изследвания, чиито пояснения следват, са проведени със съединенията съгласно изобретението и техни соли. Съединенията съгласно настоящото изобретение показаха инхибиране на KDR киназа при дози, по-малки от 50 microM.
Биологична оценка
Изследване на пролиферацията на ендотелни клетки от човешка пъпна вена
Ендотелни клетки от човешка пъпна вена са закупени от Clonetics, Inc., под формата на криогенно консервирани клетки, събрани от общ фонд от донори. При преход I тези клетки са затоплени и са оставени да се уголемят в среда на ЕВМ-2 комплект до преход 2 или 3. Клетките са трипсинизирани, промити с DMEM + 10 % FBS + антибиотици и центрофугирани с 1000 об/min в продължение на 10 min. Преди центрофугирането на клетките от тях е отделено малко количество за преброяване на клетките. След центрофугирането средата е отстранена и клетките отново са суспензирани в подходящ обем DMEM + 10 % FBS + антибиотици, за да се постигне концентрация на клетките 3x105 клетки/ml. Извършено е ново броене на клетките, за да се потвърди концентрацията им. Клетките са разредени до концентрация ЗхЮ4 клетки/ml в DMEM + 10 % FBS + антибиотици и 100 microl от клетките са разпределени върху планшет с 96 ямки. Клетките са инкубирани при температура 37°С в продължение на 22 h.
Преди да изтече инкубационният период са приготвени разредени съдържания от съединенията. Чрез серийно разреждане, кратно на 5,5, са приготвени разредени съдържания в DMSO, чиито концентрации са 400 пъти по-големи от желаните крайни концентрации. По 2,5 microl от разреденото съдържание на всяко съединение са разредени допълнително в общо 1 ml DMEM + 10 %
FBS + антибиотици (400 х разредени съдържания).
Приготвена е също среда, съдържаща 0,25 % DMSO за пробата с 0 microM съединение. След изтичане на 22 h средата е отстранена от клетките и са добавени 100 microl от разредените съдържания на всяко вещество. Клетките са инкубирани при температура 37°С в продължение на 2-3 h.
По време на прединкубационния период на съединенията растежните фактори са разредени до подходящите концентрации. Приготвени са разтвори от DMEM + 10 % FBS + антибиотици, съдържащи или VEGF, или bFGF със следните концентрации: 50,10,2,0,4,0,08 и 0 ng/ml. За третираните със съединения клетки са приготвени разтвори от VEGF с 550 ng/ml или bFGF с 220 ng/ml съответно за 50 ng/ml или 20 ng/ml крайни концентрации, тъй като 10 microl от всеки ще бъдат прибавени към клетките (110 microl краен обем). След подходящ период от време след добавянето на съединенията се прибавят и растежните фактори. Към един комплект от плочки се добавя VEGF, а към друг комплект от плочки се добавя bFGF. За контролните криви на растежния фактор средата в ямки B4-G6 на комплекти 1 и 2 се заместват със среда, съдържаща VEGF или bFGP с различните концентрации (50-0 ng/ml). Клетките са инкубирани при 37°С в продължение на допълнителни 72 h.
След изтичането на 72-часовия инкубационен период средата е отстранена и клетките са промити двукратно с PBS. След второто промиване с PBS плочките са потупвани внимателно, за да се отстрани излишният PBS и клетките са оставени при -70°С в продължение поне на 30 min. Клетките са затоплени и са анализирани, като е използван флуоресцентен оцветител CyQuant (Molecular Probes С-7026) в съответствие с препоръките на производителя. Пробите са разчетени с помощта на работна станция Victor/Wallac 1420 при 485 nm/530 nm (възбуждане/емисия). Събраните данни са анализирани, като е използвано уравнение със заместване на 4-параметъра в XLFit. След това са определени стойностите на1С50.
Примери 4, 7,20-21,25-26,28. 33, 67, 72 (f-i, п-о), 78, 82,84, 86,94-95,97-100,105,111112, 115-118, 130, 133, 138, 140, 151, 154-156, 158-159, 165, 167, 169, 817, 826-829, 831-838,
66160 Bl
840-844, 845, 847-851, 853, 855-860, 862, 864, 873, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946, 951, 952, 954-955, 963-964, 973, 977-978, 982,985,991,995,1000 и 1008 инхибират VEGFстимулирана пролиферация на ендотелни клетки на човешка пъпна вена при ниво под 50 nm.
Ангиогенезисен модел
За да се определят ефектите на съединенията съгласно настоящото изобретение върху ангиогенезата in vivo, избрани съединение са тествани чрез модела на неоваскуларизация в микроджобове в роговица на плъхове или ангиогенезисно изследване на Пасанити, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992).
Модел на неоваскуларизация в микроджобове в роговица на плъхове
Аспекти в живо състояние: Женски плъхове Sprague Dawley с тегло приблизително 250 g бяха разделени по случаен начин в пет групи за третиране. Предварителното третиране с носещия разтворител или съединение беше приложено орално 24 h преди хирургическата интервенция и продължи един път дневно в продължение на още седем дни. В деня на хирургическата интервенция плъховете бяха подложени на временна анестезия в изофлуоранова газова камера (при подаване 2,5 Ι/min кислород + 5 % изофлуоран). След това в устата на животното беше поставен отоскоп, така че да се визуализират гласните струни. Между гласните струни беше придвижена напред жица с изтъпен край, за да послужи като водач за поставянето на ендотрахиална тефлонова тръба (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18). Към ендотрахиалната тръба беше свързан вентилатор с контролиран обем (Harvard Apparatus, Inc., модел 683), за да доставя смес от кислород и 3 % изофлуоран. След достигане на дълбока анестезия мустаците бяха подрязани ниско и очите и областта около тях бяха внимателно измити с бетадинов сапун и промити със стерилен физиологичен разтвор. Роговиците бяха оросеки с една до две капки пропаракаинов НС1 разтвор за местна офталмологична упойка (0,5 %) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). След това плъхът беше поставен под дисекциоиния микроскоп и фокусът беше настроен върху повърхността на роговицата. Посредством нож с диамантено острие в средата на роговицата беше направен вертикален срез. Беше създаден джоб, като с помощта на тънка ножица бяха разделени слоевете съединителна тъкан на стромата, спускащи се към лимба на окото. Разстоянието между върха на джоба и лимба беше приблизително 1,5 mm. След като джобът беше направен, под неговия ръб беше втъкнат напоеният нитроцелулозен дисков филтър (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.). Тази хирургическа процедура беше извършена и на двете очи. В дясното око бяха поставени дискове, напоени с rHu-bFGF, а в лявото око бяха поставени дискове, напоени с rHu-VEGF. Дискове, напоени с носещ разтворител, бяха поставени и в двете очи. Дискът беше натиснат, за да заеме положение на желаното разстояние от лимбните съдове. Беше нанесен офталмологичен антибиотичен мехлем, за да се предотврати изсъхване и инфекция. След седем дни плъховете бяха умъртвени чрез асфикция посредством СО2 и очите бяха хирургически енуклеирани. В полукълбото на ретината беше изрязан прозорец, за да се улесни фиксирането, и окото беше оставено във формалин до следващия ден.
Аспекти пост мортъм: След 24-часов престой във фиксатор беше направена дисекция на представляващия интерес участък от роговицата, като той беше отделен от окото с помощта на форцепс и бръснарско ножче. Ретинната полусфера беше изрязана и очната леща извадена и изоставена извън употреба. Сводът на роговицата беше разрязан на две и излишната роговица изрязана. След това ирисът, конюнктивата и свързаните с нея лимбни жлези бяха внимателно отместени встрани. Бяха направени финални срезове, за да се отдели квадратно парче 3x3 mm, съдържащо диска, лимба и цялата зона на неоваскуларизация.
Запис на общи изображения. На образците от роговица бяха направени дигитални фотографии с помощта на камера Sony CatsEye DKC5000 (A. G. Heinz, Irvine СА), монтирана на стереомикроскоп Nikon SMZ-U (A. G. Heinz). Роговиците бяха потопени в дестилирана вода и фотографирани чрез транс-осветяване при увеличение приблизително 5,0 диаметъра.
Анализ на изображенията: С помощта на дигитален микрограф бяха генерирани многобройни крайни точки, избрани от цялата приготвена за изследване под микроскоп роговица след изрязването, и бяха използвани за анализ
66160 Bl на изображенията посредством системата Metamorph image analysis system (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Бяха извършвани три измервания: на разстоянието от местоположението на диска до лимба, на броя кръвоносни съдове, които пресичат перпендикулярната линия с дължина 2,0 mm, минаваща през средата на местоположението на диска, и на процентната площ с кръвоносни съдове от дифузията, определена по отношение на зададена прагова стойност.
Общи рецептури
0,1 % BSA в PBS носещ разтворител: 0,025 g BSA бяха прибавени към 25,0 ml стерилен IX фосфатен буфериран физиологичен разтвор, беше разклащано внимателно до пълното разтваряне и разтворът беше филтриран с 0,2 microm. Отделни проби по 1,0 ml бяха разпределени на аликвоти в 25 ампули за еднократна употреба, които бяха съхранявани при температура -20°С до тяхното използване. За приготвянето на rHu-bFGF дисковете една ампула с този 0,1 % BSA разтвор беше оставена да се затопли до стайна температура. След като се затопли, 10 microl от запаса от 100 тМ от разтвора от DTT бяха добавени към 1 ml ампула с BSA, за да се получи крайна концентрация от1 mM DTT в 0,1 % BSA.
Разредени съдържания нагНи-VEGF:
Преди да се извърши хирургическото имплантиране на дисковете, 23,8 microl от 0,1 % BSA носещ разтворител бяха прибавени към 10 microg rHu-VEGF лиофилизирана ампула, за да се получи крайна концентрация от 10 microM.
rHu-bFGF: Запас от 180 ng/microl концентрирано съдържание:
R&D rHu-bFGF: 139 microl от подходящия носещ разтворител бяха прибавени допълнително към 25-микрограмовата ампула. Към 13,3 microl от ампулата със запаса [180 ng/microl] бяха добавени 26,6 microl от носещия разтворител, за да се получат 3,75 microM концентрирано съдържание с крайна концентрация.
Приготвяне на нитроцелулозен диск:
Върхът на инжекционна игла 20-ти размер беше отрязан напречно и обработен с фина шкурка, за да се направи замба. Тя бе използвана за отсичане на дискове с диаметър, приблизително равен на 0,5 mm, от нитроцелулозна филтърна хартия (Gelman Sciences). Така приготвените дискове бяха поставени в епендорфови микрофужни епруветки, съдържащи разтвори или с 0,1 % BSA в носещ разтворител PBS, 10 microM rHu-VEGP (R&D Systems, Minneapolis, MN), или 3,75 microM rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, ММ), и оставени да се напоят в продължение на 45-60 min, преди да се използват. Всеки нитроцелулозен филтърен диск абсорбира приблизително 0,1 microl от разтвора.
В изследването на микроджобове при плъхове съединенията съгласно настоящото изобретение инхибират ангиогенезата при дози, по-малки от 50 mg/kg/дневно.
Туморен модел
А431 клетки (АТСС) са оставени да се разширят в култура, събрани са и са инжектирани подкожно на 5-8-седмични женски голи мишки (CDI nu/nu, Charles River Labs) (n=515). Последващото прилагане на съединение чрез орално приемане (10-200 mpk/доза) започва някъде от ден 0 до ден 29 след заплахата с туморни клетки и обикновено продължава един или два пъти дневно, докато продължава експериментът. Развитието натуморния растеж е проследен чрез измервания с триизмерен шублер, и е записан като функция на времето. Първоначален статистически анализ се извършва чрез дисперсионен анализ на многократни измервания (RMANOVA) , последван от пост-хок тестване на Scheffe за множествени сравнения. Самият носещ разтворител (Ora-Plus, pH 2,0) е отрицателната контролна проба. Съединенията съгласно настоящото изобретение са активни при дози, по-ниски от 150 mpk.
Модел на аджувантен артрит при плъхове Моделът на аджувантен артрит при плъхове (Pearson, Proc, Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) е използван за тестване на антиартритната активност на съединения с формула I или техни соли. Аджувантният артрит може да се лекува чрез използване на две различни схеми на дозировка: или (i) с начало от имунизирането с аджувант (профилактична дозировка); или от 15-ия ден, когато артритната реакция вече е налице (терапевтична дозировка). За предпочитане е използвана схемата на терапевтичното дозиране.
Тест на аналгезия при плъхове, предизвикана от караджийнан
Тестът на аналгезия при плъхове, предизвикана от караджийнан (екстракт от водорасли
66160 Bl carrageenan), беше проведен c материали, реактиви и процедури, специално както е описано от Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Мъжки плъхове Sprague-Dawley бяха третирани, както е описано преди за теста на оток от караджийнан на възглавничките на ходилото. 3 h след инжектирането на carrageenan плъховете бяха поставени в специален плексигласов контейнер с прозрачен под, под който в качеството на лъчист топлинен източник беше поставена мощна лампа. След първоначален 20-минутен период започна термична стимулация или върху инжектираното ходило, или върху противоположното неинжектирано ходило. Фотоелектронна клетка изключваше лампата и таймера, когато осветяването се възпрепятства поради отдръпване на лапата. Накрая беше измерено времето, след изтичането на което плъхът отдръпва ходилото си. Беше определена латентността на отдръпване в секунди за контролната и за третираната група и беше определено процентното инхибиране нахиператгезийното отдръпване на ходилото.
Рецептури
Настоящото изобретение включва също клас от фармацевтични състави, съдържащи активните съединения с формула I в съчетание с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители и/или разредители, и/или помощни вещества (наричани тук общо “носещи” материали) и, в зависимост от желанието, други активни съставки. Активните съединения съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат по всеки подходящ рутинен начин, за предпочитане под формата на фармацевтичен състав, приспособен именно за този рутинен начин, и в дозировка, която е ефективна за желаното лечение. Съединенията и съставите съгласно настоящото изобретение могат например да се прилагат оратно, през лигавици, локално, ректално, пулмонатно, примерно чрез инхалационни спрейове или парентерално, включително интраваскуларно, интравенозно, интраперитонеално, подкожно, вътремускулно, вьтречревно и чрез инфузионки техники, в рецептури за дозирани единици, които рецептури съдържат конвенционални фармацевтично приемливи носители, помощни вещества или носещи разтворители.
Фармацевтично активните съединения съгласно настоящото изобретение могат да бъдат обработвани в съответствие с конвенционалните фармацевтични методи за получаване на лечебни агенти за прилагане на пациенти, включително хора и други бозайници.
За орално прилагане фармацевтичните състави могат да бъдат примерно под формата на таблетки, капсули, суспензии или течности. Фармацевтичният състав за предпочитане се приготвя под формата на дозирани единици, съдържащи определено количество от активната съставка. Примери за такива дозирани единици са таблетките или капсулите. Например те могат да съдържат количество от активната съставка от около 1 до 2000 mg, за предпочитане от около 1 до 500 mg или 5 до 1000 mg. Подходящата дневна доза за хора или други бозайници може да варира в широки граници в зависимост от състоянието на пациента и други фактори, но и тя също може да се определи чрез рутинни методи.
Количеството на съединенията, които се прилагат, и режимът на дозиране за лечение на болестни състояния със съединенията и съставите съгласно настоящото изобретение зависят от множество фактори, сред които са възрастта, теглото, полът, здравословното състояние на субекта, вида на заболяването, остротата на заболяването, начинът и честотата на прилагане и конкретното използвано съединение. Така режимът на дозиране може да варира в широки граници, но може да се определи рутинно с използване на стандартни методи. Подходяща може да бъде дневна доза от около 0,01 до 500 mg/kg, за предпочитане около 0,1 и около 50 mg/kg, и повече за предпочитане около 0,1 и около 20 mg/kg телесно тегло. Дневната доза може да се прилага на един до четири приема на ден.
За терапевтични цели активните съединения съгласно настоящото изобретение обикновено се комбинират с едно или повече помощни вещества, подходящи за посочения рутинен начин на прилагане. Ако се прилагат пер оз, съединенията могат да бъдат смесени с лактоза, захароза, нишесте на прах, целулозни естери на алканоидни киселини, целулозни алкилни естери, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, магнезиев оксид, натриеви и калциеви соли на фосфорната и сярната киселина, желатин, акациев клей, натриев алгинат, поливинилпиролидон и/или поливинилов алкохол, и след това да се таблетират или капсулират за конвенционално
66160 Bl прилагане. Такива капсули или таблетки могат да съдържат рецептура за контролирано освобождаване, както това може да се постигне при дисперсия на активно съединение в хидроксипропилметил целулоза.
При случаите на псориазис и други кожни състояния може да бъде за предпочитане върху засегнатите участъци да се прилага от 2 до 4 пъти дневно локален препарат от съединенията съгласно изобретението.
Подходящите за локално приложение рецептури включват течни или полутечни, подходящи за проникване през кожата препарати (примерно линименти, лосиони, мехлеми, кремове или пасти) и капки, подходящи за прилагане в очите, ушите и носа. Подходяща локална доза от активната съставка на съединение съгласно изобретението е от 0,1 до 150 mg, приемана от един до четири пъти дневно, за предпочитане един или два пъти дневно. За локално прилагане активната съставка може да съставлява от 0,001 % до 10 % w/w, примерно от 1 % до 2 % тегловни от рецептурата, макар че тя може да съставлява до 10 % w/w, но за предпочитане не повече от 5 % w/ w, и повече за предпочитане от 0,1 % до 1 % от рецептурата.
Когато рецептурата е за мехлем, активните съставки могат да се употребяват или с парафинова, или с податлива на смесване с вода мехлемна основа. Друга възможност е активната съставка да бъде включена в рецептура под формата на крем с маслено-водна кремова осноЕа. Ако се желае, водната фаза на кремовата основа може да съдържа например поне 30 % w/w поливалентен алкохол, примерно пропилея гликол, бутан-1,3-диол, манитол, сорбитол, гликорол, полиетилен гликол и смес от изброените. Локалната рецептура може по желание да включва съединение, което повишава абсорбцията или проникването на активната съставка през кожата или други засегнати участъци. Примерите за такива усилватели на дермалното проникване включват диметилсулфоксид и сродни аналози.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани и посредством трансдермални приспособления. За предпочитане трагсдермалното прилагане се постига с използвате на пластир или от типа резервоар и от типа пореста мембрана, или от разновидност с твърда матрица. Във всеки от случаите активният агент се подава непрекъснато от резервоара или от микрокапсули през мембрана към промокаем за активния агент адхезив, който е в контакт с кожата или лигавица на реципиента. Ако активният агент се абсорбира през кожата, на реципиента се прилага контролиран и предварително определен приток от активния агент. В случаите на микрокапсули капсулиращият агент може да служи и като мембрана.
Маслената фаза на емулсиите съгласно настоящото изобретение може да бъде създадена от познати съставки по познат начин. Фазата може да съдържа както само емулгатор, така и смес от поне един емулгатор с масти или масло или едновременно с масти и масло. За предпочитане се включва хидрофилен емулгатор заедно с липофилен емулгатор, който действа като стабилизатор. За предпочитане е също да се включат едновременно и масти и масло. Заедно емулгаторът или емулгаторите със или без стабилизатор(и) образуват така наречения емулгаторен восък, а восъкът заедно с маслото и мастите образува така наречената емулгаторна мехлемна основа, която образува маслената дисперсна фаза на кремовите рецептури. Емулгатори и емулгаторни стабилизатори, подходящи за употреба в рецептура на настоящото изобретение са Tween 60, Span 80, цетостеарилов алкохол, миристилов алкохол, глицеринов моностеарат, натриев лаурил сулфат, глицерилов дистеарат самостоятелно или с восък или други познати в тази сфера материали.
Изборът на подходящи масла или масти за рецептурата се основава на постигането на желаните козметични свойства, тъй като разтворимостта на активните съединения в повечето масла, които биха се използвали във фармацевтичните емулсии, е много ниска. Така кремът за предпочитане трябва да е продукт, който не е мазен, не оставя петна, изпира се лесно и е с подходяща консистенция, за да се избегне изтичането от туби и други опаковки. Могат да се използват, моно- или двуосновни алкални естери с права или разклонена верига, като например диизоадипат, изоцетил стеарат, пропилен гликол диестер на кокосови мастни киселини, изопропил миристат, децил олеат, изопропил палмитат, бутил стеарат, 2-етилхексил палмитат или смес от естери с разклонена верига. Те могат да се използват самостоятелно или в комбинация
66160 Bl в зависимост от изискваните свойства. Като друга възможност могат да се използват липиди с висока точка на топене, като например бял мек парафин и/или течен парафин, или други минерални масла.
Рецептурите, подходящи за локално приложение в очите, включват също калки за очи, в които активните съставка са разтворени или суспензирани в подходящ носител, и поспециално във воден разтворител за активните съставки. Активните съставки присъстват в такива рецептури в концентрации от 0,5 до 20 %, с предимство от 0,5 до 10 % и по-специално около 1,5 % w/w.
Рецептурите за парентерално прилагане могат да бъдат под формата на водни или неводни изотонични стерилни инжекционни разтвори или суспензии. Тези разтвори и суспензии могат да бъдат приготвени от стерилни прахове или гранули, като се използват един или повече от носителите или разредителите, споменати за рецептурите за орално прилагане, или като се използват други подходящи диспергиращи или омокрящи агенти и суспензиращи агенти. Съединенията могат да бъдат разтворени във вода, полиетилен гликол, пропилея гликол, етанол, царевично олио, олио от памукови семена, фъстъчено масло, сусамено масло, бензилов алкохол, натриев хлорид, трагантен клей, и/или различни буфери. Други помощни вещества и начини на прилагане са добре и широко познати във фармацевтичната област. Активният компонент може да се прилага също и чрез инжекция, примерно като състав с подходящи носители, включващи физиологичен разтвор, декстроза или вода, или с циклодекстрин (примерно Каптизол), солюбилизация със съразтворител (примерно пропилен гликол) или мицелобразуваща солюбилизация (примерно, Tween 80). Стерилният инжекционен препарат може да бъде също стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, примерно разтвор в 1,3-бутандиол. Сред приемливите разтворители и носители, които могат да се използват, са вода, Рингеров разтвср и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това като разтворители или суспензионна среда се конвенционално използват стерилни фиксирани масла. За тази цел може да се използва всяко меко фиксирано масло, включително синтетични моно- и диглицериди. Приложение при приготвянето на състави за инжектиране намират също и мастни киселини, примерно олеинова киселина.
За пулмонално прилагане фармацевтичните състави могат да се прилагат под формата на аерозол или с инхалатор, включително сух прахов аерозол.
Супозитории за ректално прилагане на лекарството могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент, като например какаово масло и полиетилен гликоли, които са твърди при нормални температури, но течни при ректална температура, и следователно ще се разтопят в ректума и ще освободят лекарството.
Фармацевтичните състави могат да бъдат подложени на конвенционални фармацевтични операции, примерно стерилизация, и/или могат да съдържат конвенционални помощни вещества, примерно консерванти, стабилизатори, омокрящи агенти, емулгатори, буфери и т.н. Таблетките и хапчетата могат освен това да се приготвят с ентерично покритие. Такива състави могат също да включват помощни вещества, примерно омокрящи, подслаждащи, ароматизиращи и парфюмиращи агенти.
Гореизложеното е само илюстрация на изобретението и не е предназначено да ограничи изобретението до посочените съединения. За разновидности и промени, които са очевидни за всеки специалист в областта, се подразбира, че са в обхвата и същността на изобретението, дефинирани в патентните претенции.
От гореизложеното описание всеки специалист в областта може лесно да установи съществените характеристики на това изобретение и без да се отклонява от духа и неговия обхват, да направи различни промени и модификации на изобретението, за да го адаптира за различно използване и към различни условия.
Всички споменати литературни източници, патенти, заявки и публикации са включени тук чрез отпратка към тяхната цялост, все едно, че са изписани тук.

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение И-(33-ДИметилиндолин-6-у){2[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)карбоксамид, представено със следната формула:
    66160 Bl
  2. 2. Фармацевтично приемливи соли на съединението съгласно претенция 1.
  3. 3. Фармацевтично приемливи соли съгласно претенция 2, които са подбрани от хидрохлорид, фосфат и едизилат.
  4. 4. Фосфатна сол на съединението от претенция 1.
  5. 5. Фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и съединение съгласно претенция 1 или фармацевтично приемлива сол съгласно която и да е от претенции от 2 до 4.
  6. 6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, допълнително съдържащ съединение, избрано от антибиотичен тип агенти, алкилиращи агенти, антиметаболитни агенти, хормонални агенти, имунологични агенти, интерферонен тип агенти и смесени агенти.
  7. 7. Използване на съединение съгласно претенция 1 или на фармацевтично приемлива сол съгласно която и да е от претенции от 2 до 4 или на фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции 5 или 6 за получаване на медикамент за лечение на рак.
  8. 8. Използване на съединение съгласно претенция 1 или на фармацевтично приемлива сол съгласно която и да е от претенции от 2 до 4, или на фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции 5 или 6, за получаване на медикамент за лечение на заболявания, свързани с ангиогенеза.
  9. 9. Използване на съединение съгласно претенция 1 или на фармацевтично приемлива сол съгласно която и да е от претенции от 2 до 4, или на фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции 5 или 6, за получаване на медикамент за лечение на неоплазия.
  10. 10. Използване на съединение съгласно претенция 1 или на фармацевтично приемлива сол съгласно която и да е от претенции от 2 до 4, или на фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции 5 или 6, за получаване на медикамент за лечение на KDR-свързани заболявания.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1 или фармацевтично приемлива сол съгласно която и да е от претенции от 2 до 4, за използване в метод за терапевтично лечение на хора или животни.
BG108012A 2001-01-12 2003-07-21 Заместени алкиламинови производни и използването им BG66160B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26133901P 2001-01-12 2001-01-12
US32376401P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,681 US6995162B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PCT/US2002/000743 WO2002066470A1 (en) 2001-01-12 2002-01-11 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108012A BG108012A (bg) 2004-11-30
BG66160B1 true BG66160B1 (bg) 2011-09-30

Family

ID=27366957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108012A BG66160B1 (bg) 2001-01-12 2003-07-21 Заместени алкиламинови производни и използването им

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6995162B2 (bg)
EP (4) EP1798230A1 (bg)
JP (2) JP4408627B2 (bg)
KR (1) KR100848429B1 (bg)
CN (1) CN1313464C (bg)
AT (1) ATE361288T1 (bg)
AU (2) AU2002248340C8 (bg)
BG (1) BG66160B1 (bg)
BR (1) BR0206435A (bg)
CA (1) CA2434277C (bg)
CY (1) CY1106748T1 (bg)
CZ (1) CZ303356B6 (bg)
DE (1) DE60219887T2 (bg)
DK (1) DK1358184T3 (bg)
EA (1) EA006973B1 (bg)
EE (1) EE05290B1 (bg)
ES (1) ES2284849T3 (bg)
GE (1) GEP20053692B (bg)
HK (1) HK1060131A1 (bg)
HU (1) HUP0302598A2 (bg)
IL (4) IL156751A0 (bg)
IS (1) IS2623B (bg)
MX (1) MXPA03006179A (bg)
NO (1) NO329306B1 (bg)
NZ (1) NZ526868A (bg)
PL (1) PL368209A1 (bg)
PT (1) PT1358184E (bg)
RS (1) RS51477B (bg)
SI (1) SI1358184T1 (bg)
SK (1) SK287860B6 (bg)
UA (1) UA77167C2 (bg)
WO (1) WO2002066470A1 (bg)

Families Citing this family (290)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003234464B2 (en) * 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
BR0313122A (pt) * 2002-07-31 2005-07-05 Schering Ag Antranilamidopiridinas inibidoras de vegfr-2 e vegfr-3
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
TWI422583B (zh) * 2003-03-07 2014-01-11 參天製藥股份有限公司 具有以４-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US7978887B2 (en) 2003-06-17 2011-07-12 Brown University Methods and apparatus for identifying subject matter in view data
EP1639099B1 (en) 2003-06-27 2011-05-18 Université Laval Method of isolating cells from umbilical cord
MEP31408A (en) 2003-07-18 2010-10-10 Abgenix Inc Specific binding agents to hepatocyte growth factor
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
CN1826121B (zh) * 2003-07-23 2013-05-29 幸讬制药公司 苯基与吡啶基衍生物用于制备调控钙离子释放活化钙离子通道的药物的用途
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US20080085902A1 (en) * 2003-09-23 2008-04-10 Guido Bold Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent
WO2005027973A2 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combinations of a vegf receptor inhibitor with other therapeutic agents
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
WO2005085201A1 (ja) 2004-02-17 2005-09-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 置換又は無置換アミノ基を導入した４－ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US7423147B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
US20080167309A1 (en) * 2004-07-22 2008-07-10 Astex Therapeutics, Ltd. Pharmaceutical Compounds
JP2008513476A (ja) * 2004-09-17 2008-05-01 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子阻害剤としての（スピロシクリルアミド）アミノチオフェン化合物
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
WO2006074884A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
WO2006077424A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
JP5475235B2 (ja) * 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MX2007010099A (es) * 2005-03-04 2007-10-12 Bayer Pharmaceuticals Corp Las 1,3-tiazol-5-carboxamidas utiles como agentes quimioterapeuticos contra el cancer.
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
EP1864977B1 (en) 2005-03-31 2015-07-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
CA2641713C (en) * 2006-02-10 2011-11-22 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
MX2008013194A (es) 2006-04-11 2008-12-01 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.
CA2653940C (en) 2006-05-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
WO2007148738A1 (ja) * 2006-06-20 2007-12-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. 新規なピリジル－メタナミン誘導体又はその塩を含有する有害生物防除剤
AU2007265238A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine H3 receptor
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
MX2009004785A (es) * 2006-10-31 2009-06-05 Schering Corp Amidas 2-aminotiazol-4-carboxilicas como inhibidores de proteina quinasa.
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
CA2673580C (en) * 2006-12-29 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
TWI595005B (zh) 2007-08-21 2017-08-11 安健股份有限公司 人類ｃ－ｆｍｓ抗原結合蛋白質
CA2701946A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2702101A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8389734B2 (en) 2007-10-11 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2202223B1 (en) * 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
CA2706328C (en) 2007-11-20 2016-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
CN102083429B (zh) 2008-04-24 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂
ES2445517T3 (es) 2008-08-27 2014-03-03 Leo Pharma A/S Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa
ES2628091T3 (es) 2008-10-10 2017-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibióticos de oxazolidinilo
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
HUE029289T2 (en) * 2008-12-05 2017-02-28 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as Bcl-2 selective apoptosis inducers for the treatment of cancer and immune diseases
JP5647618B2 (ja) 2008-12-19 2015-01-07 アムジエン・インコーポレーテツド １−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドールを調製するための改良された方法
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
BRPI1013763A2 (pt) 2009-04-16 2015-08-25 Takeda Pharmaceutical Composto ou sal do mesmo, prodroga, composição farmacêutica, agente diminuidor da proteína de ligação de retinol 4, agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, e, uso de um composto
HUE027698T2 (en) 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
IN2012DN02370A (bg) * 2009-08-24 2015-08-21 Neuralstem Inc
EA201200820A1 (ru) * 2009-12-08 2013-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ синтеза промежуточных продуктов, применимых для получения замещенных индазолов и азаиндазолов
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2012044577A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
AU2011327903A1 (en) 2010-11-11 2013-05-02 Redx Pharma Plc Drug derivatives
US20140031769A1 (en) 2010-11-19 2014-01-30 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
US20130266590A1 (en) 2010-12-13 2013-10-10 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
US8865741B2 (en) 2011-02-18 2014-10-21 Asana Biosciences, Llc Aminoindane compounds and use thereof in treating pain
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
ES2699532T3 (es) 2011-03-23 2019-02-11 Univ California Métodos y composiciones para mejorar la terapia antiangiogénica con anti-integrinas
US9309212B2 (en) * 2011-05-24 2016-04-12 The Wistar Institute Compositions and methods for modulating the activity of Epstein-Barr nuclear antigen 1
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
CU24269B1 (es) 2011-09-27 2017-08-08 Novartis Ag 3- pirimidin- 4-il- oxazolidin- 2- onas inhibidores de la idh mutante
CN104105690A (zh) 2011-12-05 2014-10-15 诺华股份有限公司 作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
EP3360870A1 (en) 2013-02-19 2018-08-15 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
RU2708032C2 (ru) 2013-02-20 2019-12-03 Новартис Аг ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
CA2905496A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TR201911151T4 (tr) 2013-03-14 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Jak2 ve alk2 inhibitörleri ve bunların kullanım yöntemleri.
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
RU2713179C2 (ru) * 2014-02-21 2020-02-04 Фрост Биолоджик, Инк. Антимитотические амиды для лечения рака и пролиферативных заболеваний
CU24481B1 (es) 2014-03-14 2020-03-04 Immutep Sas Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
MY181834A (en) 2014-07-21 2021-01-08 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
CN107106551A (zh) 2014-08-08 2017-08-29 弗赛特影像4股份有限公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的稳定且可溶的制剂和其制备方法
JP6681905B2 (ja) 2014-09-13 2020-04-15 ノバルティス アーゲー Ａｌｋ阻害剤の併用療法
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
CA2977947A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
ES2872553T3 (es) 2015-03-06 2021-11-02 Pharmakea Inc Inhibidores de lisil oxidasa tipo-2 y usos de los mismos
MX2017012295A (es) 2015-03-25 2018-01-09 Novartis Ag Derivados formilados n-heterociclicos como inhibidores de fgfr4.
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203406A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
SG11201803520PA (en) 2015-11-03 2018-05-30 Janssen Biotech Inc Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
DK3452465T3 (da) 2016-05-04 2021-02-08 Genoscience Pharma Substituerede 2,4-diaminoquinolinderivater til anvendelse til behandling af proliferative sygdomme
RU2744988C2 (ru) 2016-06-14 2021-03-17 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN106565599A (zh) * 2016-06-20 2017-04-19 中国药科大学 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
EP4052707A1 (en) 2016-09-07 2022-09-07 Pharmakea, Inc. Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor
BR112019004517A2 (pt) 2016-09-07 2019-08-13 Pharmakea Inc formas cristalinas de um inibidor lisil-oxidase-semelhante 2 e métodos de preparação
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラエンガルフメント受容体分子
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
US20200024351A1 (en) 2017-04-03 2020-01-23 Jounce Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Cancer
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
SG11201912473PA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
US20190048072A1 (en) 2017-06-22 2019-02-14 Novartis Ag USE OF IL-1beta BINDING ANTIBODIES
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA50245A (fr) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs allostériques octahydrocyclopenta[c]pyrrole de shp2
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
EP3749654A4 (en) 2018-02-06 2021-11-03 The Board of Trustees of the University of Illinois BENZOTHIOPHENE ANALOGUES SUBSTITUTED AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DEGRADATION AGENTS
BR112020019191A2 (pt) * 2018-03-23 2021-01-05 Yumanity Therapeutics, Inc. Compostos e seus usos
CN112218887A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 细胞免疫疗法组合物及其用途
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CN112218886A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途
CN112533602A (zh) 2018-04-05 2021-03-19 大日本住友制药肿瘤公司 Axl激酶抑制剂及其用途
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
JP7361727B2 (ja) 2018-05-24 2023-10-16 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｐｓｍａ結合剤及びその使用
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
TW202016139A (zh) 2018-06-13 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Bcma 嵌合抗原受體及其用途
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
KR102643582B1 (ko) 2018-07-25 2024-03-05 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
EP3853234A1 (en) 2018-09-18 2021-07-28 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
CN113382986A (zh) 2018-09-25 2021-09-10 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
KR20210068473A (ko) 2018-09-29 2021-06-09 노파르티스 아게 Shp2 활성 억제용 화합물의 제조 방법
AU2019372673A1 (en) 2018-11-01 2021-05-27 Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. Compositions and methods for T cell engineering
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2020128613A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
CA3127791A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
CN113490528A (zh) 2019-02-15 2021-10-08 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020185739A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-icos antibodies for the treatment of cancer
MX2021011289A (es) 2019-03-22 2021-11-03 Sumitomo Pharma Oncology Inc Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas.
JP2022529985A (ja) 2019-04-19 2022-06-27 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｐｓｍａ／ｃｄ３抗体で前立腺癌を治療する方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
WO2021007477A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 E-Scape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001952A (es) 2019-08-15 2022-06-02 Black Diamond Therapeutics Inc Compuestos de alquinil quinazolina.
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
US20220378909A1 (en) 2019-11-05 2022-12-01 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of Treating Cancer with Anti-PD-1 Antibodies
US20210139517A1 (en) 2019-11-08 2021-05-13 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022140472A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
MX2023008909A (es) 2021-01-28 2023-10-23 Janssen Biotech Inc Proteínas de unión a psma y usos de estas.
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
WO2022197740A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
EP4370522A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
EP4376874A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023192801A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US5532358A (en) * 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
WO1996041795A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
WO1998024771A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives having a vasopressin antagonistic activity
WO1998045268A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
WO1999032477A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
EP0947500A1 (en) * 1996-12-18 1999-10-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide and carboxamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
WO2000002851A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
WO2000027819A2 (de) * 1998-11-10 2000-05-18 Schering Aktiengesellschaft Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel
WO2000027820A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Novartis Ag N-aryl(thio)anthranilic acid amide derivatives, their preparation and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2000039117A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
WO2000039111A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO2001029009A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Celltech R&D Limited 4,5-disubstituted-2-aminopyrimidines
WO2001030745A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH438343A (de) * 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3291797A (en) 1965-10-23 1966-12-13 American Home Prod 3, 4-dihydro-2h-pyran-2-ylmethyl pteridine derivatives
US3822277A (en) * 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) * 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) * 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
EP0393529B1 (en) 1989-04-20 1993-06-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of AIDS
ATE103918T1 (de) 1989-06-28 1994-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung.
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) * 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5688808A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
US5770613A (en) * 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
RU2196137C2 (ru) 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
EP1007037A4 (en) * 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
CA2295153A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Gerald Floyd Smith Antithrombotic agents
WO1999000128A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1999000121A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6271237B1 (en) * 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
DE59914996D1 (en) * 1998-04-20 2009-05-14 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
AU1023300A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 London Health Sciences Centre A multi-channel data acquisition system for the real-time spatial, temporal monitoring and classification of high frequency bandwidth neuronal activity
US6635657B1 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
MY123528A (en) 1999-09-16 2006-05-31 Mitsubihsi Tanabe Pharma Corp Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds.
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
CA2397493A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10005875B4 (de) * 2000-02-10 2004-05-13 Koenig & Bauer Ag Farbzufuhreinrichtung
US6509755B2 (en) 2000-02-29 2003-01-21 Schlumberger Technology Corporation Method and device for active impedance matching
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7241785B2 (en) * 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US7312235B2 (en) * 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
US7459470B2 (en) * 2001-05-08 2008-12-02 Schering Ag N-oxide anthranylamide derivatives and their use as medicaments
DE50213703D1 (de) * 2001-05-08 2009-09-03 Bayer Schering Pharma Ag Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
JP4343681B2 (ja) 2001-05-08 2009-10-14 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
RS70104A (en) 2002-02-11 2007-02-05 Pfizer Limited, Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20030195192A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) * 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US5532358A (en) * 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
WO1996041795A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
WO1998024771A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives having a vasopressin antagonistic activity
EP0947500A1 (en) * 1996-12-18 1999-10-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide and carboxamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO1998045268A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO1999032477A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
WO2000002851A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
WO2000027819A2 (de) * 1998-11-10 2000-05-18 Schering Aktiengesellschaft Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel
WO2000027820A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Novartis Ag N-aryl(thio)anthranilic acid amide derivatives, their preparation and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2000039117A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
WO2000039111A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
WO2001029009A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Celltech R&D Limited 4,5-disubstituted-2-aminopyrimidines
WO2001030745A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
IS6865A (is) 2003-07-03
CA2434277C (en) 2009-06-02
ATE361288T1 (de) 2007-05-15
AU2002248340C1 (en) 2006-08-17
WO2002066470A1 (en) 2002-08-29
EE200300324A (et) 2003-12-15
DE60219887D1 (de) 2007-06-14
JP4408627B2 (ja) 2010-02-03
UA77167C2 (uk) 2006-11-15
DK1358184T3 (da) 2007-07-02
CN1671700A (zh) 2005-09-21
DE60219887T2 (de) 2008-01-17
IL156751A (en) 2009-05-04
ES2284849T3 (es) 2007-11-16
EE05290B1 (et) 2010-04-15
US8058445B2 (en) 2011-11-15
EP1798230A1 (en) 2007-06-20
EP2311829A1 (en) 2011-04-20
SI1358184T1 (sl) 2007-10-31
JP2004531484A (ja) 2004-10-14
PT1358184E (pt) 2007-05-31
AU2002248340B2 (en) 2005-11-03
EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
BR0206435A (pt) 2003-09-23
GEP20053692B (en) 2005-12-12
IS2623B (is) 2010-05-15
AU2006200437A1 (en) 2006-02-23
SK8582003A3 (en) 2004-08-03
US6995162B2 (en) 2006-02-07
CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
HK1060131A1 (en) 2004-07-30
US20130273004A1 (en) 2013-10-17
RS60503A (en) 2006-12-15
HUP0302598A2 (hu) 2003-11-28
IL156751A0 (en) 2004-02-08
CZ303356B6 (cs) 2012-08-08
EP1358184A1 (en) 2003-11-05
US20060040956A1 (en) 2006-02-23
CA2434277A1 (en) 2002-08-29
PL368209A1 (en) 2005-03-21
NO329306B1 (no) 2010-09-27
IL193814A0 (en) 2009-05-04
EP2311808A1 (en) 2011-04-20
CN1313464C (zh) 2007-05-02
EP1358184B1 (en) 2007-05-02
MXPA03006179A (es) 2003-12-11
IL193814A (en) 2011-01-31
EA006973B1 (ru) 2006-06-30
CY1106748T1 (el) 2012-05-23
KR100848429B1 (ko) 2008-07-28
JP2009286777A (ja) 2009-12-10
SK287860B6 (sk) 2012-01-04
AU2006200437B2 (en) 2009-11-12
AU2002248340C8 (en) 2006-08-24
NZ526868A (en) 2005-04-29
US20030125339A1 (en) 2003-07-03
NO20033181D0 (no) 2003-07-11
US8642624B2 (en) 2014-02-04
NO20033181L (no) 2003-09-11
IL193813A0 (en) 2009-05-04
KR20030078067A (ko) 2003-10-04
RS51477B (en) 2011-04-30
BG108012A (bg) 2004-11-30
US20120065185A1 (en) 2012-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100848429B1 (ko) 치환된 알킬아민 유도체 및 그의 사용 방법
US6878714B2 (en) Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) Substituted amine derivatives and methods of use
AU2003256481B2 (en) Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) Substituted amine derivatives and methods of use
AU2002248340A1 (en) Substituted alkylamine derivatives and methods of use
JP2004531473A (ja) Ｎ−ピリジルカルボキサミド誘導体及びそれらを含有する医薬組成物
MXPA05000651A (es) Derivados de bencilamina substituida y metodos de uso.