JP5647618B2 - 1−アセチル−6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロインドールを調製するための改良された方法 - Google Patents
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-
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Description
本明細書は、2008年12月19日出願の米国仮出願第61/139,152号の利益を請求し、その内容全体は、本明細書に特定的に、かつ完全に記載されているかのように、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
本発明は、インドリン誘導体、特に、1−アセチル−6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロインドールを調製する方法に関する。
インドール誘導体は、染料および医薬品の中間体として重要であり、今後も重要である。1880年代にインドール誘導体が発見されてから、Emil Fischerの合成方法は、アリールヒドラジンからインドールを調製するために、最も広く用いられている方法のひとつである。アリールヒドラジンおよびケトン/アルデヒドの反応によって誘導されるアリールヒドラゾンの環化を行うために、種々の触媒が用いられている。特に、H2SO4、HCl、PPA、TFA、シュウ酸、ギ酸、HI、HBr、プロピオン酸、AcOHを含むブレンステッド酸、ZnCl2、ZnBr2、TiCl4、SnCl2、CuCl、CuBr、PCl3を含むルイス酸、ゼオライト、およびモンモリロナイトクレーを含む固体酸、1−ブチル−ピリジウムクロリド・3AlCl3およびコリンクロリド・2ZnCl2のようなルイス酸のイオン液体、BMImHSO4、BMImH2PO4、HMImTA、HMImBF4、HMImNO3、HMImOTfを含むブレンステッド酸のイオン液体が用いられている。
(a)
(b)Fischer触媒存在下、ヒドラゾンを環化して3H−インドールを得る工程;
(c)3H−インドールを還元して2,3−ジヒドロ−インドールを得る工程;
(d)2,3−ジヒドロ−インドールをニトロ化して6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドールを得る工程;
(e)6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドールをアシル化して、保護された6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドールを得る工程;および
(f)ニトロ基を変換し、6−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドールを得る工程を含む。
この方法の実施形態は、イソブチルアルデヒドをフェニルヒドラジンで処理することによる、化合物の環化を含む。
この方法のこの工程の特定の実施形態では、還元は、水に感受性ではない還元剤を用いることを含む。例えば、水素化ホウ素ナトリウム、NaBH(OAc)3、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが許容される。この方法のこの工程の特定の実施形態では、過剰量の還元剤を用いる。この方法のこの工程の特定の実施形態では、1当量よりも多い量から約2当量の還元剤を用いる。この方法のこの工程の特定の実施形態では、約1.2から約1.8当量の還元剤を用いる。この方法のこの工程の特定の実施形態では、約1.2当量または約1.8当量の還元剤を用いる。
H2SO4および発煙HNO3を用いた、室温以下の温度でのジヒドロ−インドール環のニトロ化によって、さらに、約−15℃から約10℃、好ましくは約0℃でのジヒドロ−インドール環のニトロ化によって、6−ニトロ−3,3−ジメチルインドリンが得られる。他のニトロ化方法も許容されるであろう。
インドリンの遊離アミンを、例えばアセチル化によって保護してもよい。アセチル化は、例えば、塩化アセチルまたは無水酢酸を用い、標準的なカップリング化学試薬、例えば、DIEA、DMAPを用い、ほぼ室温の温度で、DCM、DMFおよび/またはDMACのような適切な溶媒中で行ってもよい。
ニトロ基のアミンへの変換は、例えば、水素化による方法を含む還元、遷移金属触媒、例えば、炭素またはアルミナに担持されたPtまたは硫化Pt、炭素に担持されたPd、硫酸バリウム、炭酸カルシウムまたはRaneyスポンジニッケルの存在下での水素を用いた処理を含む触媒的水素化等によって、当業者に既知の方法によって行うことができる。この方法のこの工程の特定の実施形態では、触媒は、10% Pd/Cを含む。
フェニルヒドラジン(21.64g)、モレキュラーシーブ10g、THF(100ml)を240mlの乾燥した丸底フラスコに、窒素下、0〜5℃で入れ、次いで、この容器を窒素/減圧で3回脱気した後、イソブチルアルデヒド(15.86g)を加えた。得られた混合物を0.5時間撹拌した(転化率99A%)。モレキュラーシーブを濾去し、減圧下でTHFを除去し、ヒドラゾンを油状物として得た(38g)。
Claims (17)
-
(a)
(b)Fischer触媒の存在下、ヒドラゾンを環化して3H−インドールを得る工程であって、ここで環化は−15℃から約30℃の温度で起こる、工程;
(c)3H−インドールを還元して2,3−ジヒドロ−インドールを得る工程;
(d)2,3−ジヒドロ−インドールをニトロ化して6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドールを得る工程;
(e)6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドールをアシル化して、保護された6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドールを得る工程;および
(f)ニトロ基を変換して、6−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドールを得る工程
を含む、方法。 - Fischerインドール触媒がメタンスルホン酸である、請求項1に記載の方法。
- Fischerインドール触媒が、少なくとも1当量のメタンスルホン酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 環化が、約20℃の温度で起こる、請求項1に記載の方法。
- 環化が、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、およびキシレンから選択される溶媒を含む、請求項1に記載の方法。
- 還元が、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムでの処理を含む、請求項1に記載の方法。
- 還元が、ほぼ室温の温度で起こる、請求項1に記載の方法。
- ニトロ化が、HNO3および硫酸を用いた処理を含む、請求項1に記載の方法。
- アシル化が、塩化アセチルを用いた処理を含む、請求項1に記載の方法。
- ニトロ基の還元が、水素化を含む、請求項1に記載の方法。
- 溶媒がヘプタンである、請求項5に記載の方法。
- メタンスルホン酸の存在下、(E)−1−(2−メチルプロピリデン)−2−フェニルヒドラジンを環化するための方法であって、ここで温度が−15℃から約30℃である、方法。
- 少なくとも1当量のメタンスルホン酸を含む、請求項12に記載の方法。
- 温度が約20℃である、請求項12に記載の方法。
- ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、およびキシレンから選択される溶媒を含む、請求項12に記載の方法。
- 溶媒がヘプタンである、請求項15に記載の方法。
- 少なくとも5当量のメタンスルホン酸を含む、請求項12に記載の方法。
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