CN102020601B

CN102020601B - 合成n-芳基吲哚-3-腈衍生物的方法

Info

Publication number: CN102020601B
Application number: CN201010560853A
Authority: CN
Inventors: 祁秀香; 杜云飞; 闫俏; 赵康; 李慧
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2010-11-26
Filing date: 2010-11-26
Publication date: 2012-10-24
Anticipated expiration: 2030-11-26
Also published as: CN102020601A

Abstract

本发明公开了一种合成N-芳基吲哚-3-腈衍生物的方法，该方法是将2-苯基-3-苯胺基-2-烯腈类化合物(III)溶于非质子溶剂中，在卤化试剂的作用下发生烯丙位卤代，然后在二水合醋酸锌作用下发生分子内环合反应获得N-芳基吲哚-3-腈衍生物(I)；本发明具有原料价廉易得，成本较低，操作简单，条件温和，收率比较理想，且合成的化合物3位还带有一个可变的腈基，可以在不同条件下转化为其它官能团，可以在最终合环构建吡咯环之前进行苯环上的官能团化，从而可以实现吲哚环苯环上取代的多样性。

Description

合成N-芳基吲哚-3-腈衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种合成N-芳基吲哚-3-腈衍生物的方法。

背景技术

N-芳基吲哚环是一类重要的杂环基本骨架，存在于许多具有药物活性的分子中。例如，临床上用于治疗精神分裂症的舍吲哚(Sertindole)就具有N-芳基吲哚环的基本母核结构。虽然文献对于吲哚化合物的合成已有大量的文献报道，但这些合成方法中对N-芳基吲哚，这一特殊的吲哚取代形式的报道却是有限的。综合起来，这些合成N-芳基吲哚的方法大致可以总结如下：(1)以N，N-二芳基苯腙为底物来进行费歇尔环化(途径a，图1)(Wagaw，S.；Yang，B.H.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1999，121，10251)。(2)通过各种条件将吲哚化合物与取代的芳烃连接，这种策略被应用得最为广泛(途径b，图1)((a)Smith III，W.J.；Scott Sawyer，J.Tetra.Lett.，1996，37，299.(b)Mann，G.；Hartwig，J.F.；Driver，M.S.；Ferna′ndez-Rivas，C.J.Am.Chem.Soc.1998，120，827.(c)Makoto Watanabe，Nishiyama，M.；Yamamoto，T.；Koie，Y.Tetra.Lett.2000，41，481.(d)Shi，L.；Wang，M.；Fan，C.A.；Zhang，F.M.；Tu，Y.Q.Org.Lett.2003，5，3515.(e)Zhang，H.；Cai，Q.；Ma，D.W.J.Org.Chem.2005，70，5164.(f)Grasa，G.A.；Viciu，M.S.；Huang，J.；Nolan，S.P.J.Org.Chem.2001，66，7729.(g)Taillefer，M.；Xia，N.；Ouali，A.Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，934.(h)Nandurkar，N.S.；Bhanushali，M.J.；Bhor，M.D.；Bhanage，B.M.Tetra.Lett.2007，48，6573.(i)Wang，H.F.；Li，Y.；Sun，F.；Feng，Y.；Jin，K.Wang，X.N.J.Org.Chem.2008，73，8639.(j)Smith，C.J.；Tsang，M.W.S.；Holmes，A.B.；Danheiserd，R.L.；Testerd，J.W.Org.Biomol.Chem.2005，3，3767)。(3)以邻炔基卤代芳烃或邻烯基卤代芳烃和取代的苯胺为原料，通过级联的胺基化和化合途径(途径c和d，图1)((a)Willis，M.C.；Brace，G.N.；Findlay，T.J.K.；Holmes，I.P.Adv.Synth.Catal.2006，348，851.(b)Beller，M.；Breindl，C.；Riermeier，T.H.；Tillack，A.J.Org.Chem.2001，66，1403.(c)Hodgkinson，R.C.；Schulzb，J.；Willis，M.C.Org.Biomol.Chem.2009，7，432.(d)Ackermann，L.Org.Lett.，2005，7，439)。(4)以N-芳基烯胺类化合物为底物，当W为I时，可通过钯催化来环合(Brown，J.A.，Tetra.Lett.2000，41，1623)；当W为H时，可通过高价碘化物作用下的氧化来环合(Du，Y.F.；Liu，R.H.；Linn，G.；Zhao，K.Org.Lett.2006，8，5919)(途径e，图1)。(5)将吲哚-2-酮还原或将吲哚-2-硫酮脱硫(途径f，图1)((a)Nishio，T.；Okuda，N.；Kashima，C.Helvetica Chimica Acta.1990，73，1719.(b)Nishio，T.J.Org.Chem.1988，53，1323.(c)Nishio，T.；Okuda，N.；Kashima，C.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1992，899)。另外，还可以以二芳基胺和三乙醇胺为起始原料，在金属钌催化下合成N-芳基吲哚化合物。(Shim，S.C.；Youn，Y.Z.；Lee，D.Y.；Kim，T.J.Synth.Comm.，1996，26，1349)。但是，上述众多方法均存在诸如原料试剂价格昂贵、不易制备，反应条件苛刻，应用范围局限等缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种试剂易得、价格便宜、操作简单、条件温和的合成N-芳基吲哚-3-腈衍生物(I)的方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种合成N-芳基吲哚-3-腈衍生物(I)的方法，包括如下步骤：将2-苯基-3-苯胺基-2-烯腈类化合物(III)溶于非质子溶剂中，在卤化试剂的作用下发生烯丙位卤代，然后在二水合醋酸锌作用下发生分子内环合反应获得N-芳基吲哚-3-腈衍生物(I)；

反应式为：

其中R选自氢、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基；

R¹选自氢或乙基；

R²选自氢、氯原子、甲基、甲氧基或乙氧基。

非质子溶剂优选为无水1，2-二氯乙烷、硝基甲烷或乙腈。

卤化试剂优选N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺。

二水合醋酸锌与2-苯基-3-苯胺基-2-烯腈类化合物(III)的摩尔比优选0.8-1∶1。

反应的温度优选室温回流温度。

本发明具有原料价廉易得，成本较低，操作简单，条件温和，收率比较理想，且合成的化合物3位还带有一个可变的腈基，可以在不同条件下转化为其它官能团，可以在最终合环构建吡咯环之前进行苯环上的官能团化，从而可以实现吲哚环苯环上取代的多样性。

附图说明

图1为文献中报道的构建N-芳基吲哚环的策略。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

本发明N-芳基吲哚-3-腈衍生物(I)合成方法的总反应方程式如下：

实施例中所需要的反应原料，即2-苯基-3-苯胺基-2-烯腈类化合物(III)，为参照文献方法制备([1]Du，Y.F.；Liu，R.H.；Linn，G.；Zhao，K.Org.Lett.2006，8，5919-5922.[2]Du，Y.F.；Chang，J.B.；Reiner，J.；Zhao，K.J.Org.Chem.2008，73，2007-2010.[3]Kazumi，O.；Makoto，F.；Masahiro，M.；Masakatsu，N.J.Org.Chem.1993，58，7606-7607.[4]Liang，Z.D.；Hou，W.Z.；Du，Y.F.；Zhang，Y.L.；Pan，Y.；Mao，D.；Zhao，K.Org.Lett.2009，21，497-4981)。

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

(a)2-苯基-3-氧代丁腈(IV-a)的制备：

将苯乙腈(4.00g，34.19mmol)溶于干燥的四氢呋喃中(80mL)，冰水浴冷却至0℃。小心加入氢化钠(2.05g，51.28mmol，60％)粉末后，移去冰水浴，反应液在室温下搅拌30min后，一次性加入乙酸乙酯(5.00mL，51.28mmol)，TLC跟踪反应至苯乙腈反应完为止(反应放热，并有大量气体产生)，必要时需要冰水浴降温。反应完毕，反应液冷却至室温。如有固体产生，过滤，剧烈搅拌下溶于冰水(0-5℃，80mL)中，缓慢滴加1N盐酸溶液至pH≈2-3，析出大量固体，水洗(3×10mL)，旋蒸干燥(45℃)后得产物，不需进一步纯化(TLC显示纯度很高)即可直接用于下一步反应。如果没有固体产生，反应液减压浓缩至溶液体积的1/3，剩余物溶于冰水(0-5℃，50mL)中，剧烈搅拌下缓慢滴加1N盐酸溶液至pH≈2-3，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后，剩余物经柱色谱分离(洗脱剂：EA/PE)得到目标产物。最终得到2-苯基-3-氧代丁腈(IV-a)3.80g，产率70％；熔点：72-74℃(Beilstein：72-73℃)。直接用于下一步。

(b)2-苯基-3-苯胺基-丁-2-烯腈(III-a)的制备：

将2-苯基-3-氧代丁腈(2.00g，12.58mmol)，苯胺(1.3mL，13.84mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入冰醋酸(1.0mL，18.87mmol)，混合溶液搅拌下加热回流至TLC跟踪结果显示3-氧代-2-苯基丁腈反应完为止。将甲苯和醋酸旋转蒸干，得粗品。粗产品经柱层析分离(洗脱剂：EA/PE)得到白色固体2-苯基-3-苯胺基-丁-2-烯腈(III-a)2.38g，产率75％(顺式∶反式＝1∶4.9)(产物2-苯基-3-苯胺基-丁-2-烯腈(III-a)的顺反异构体比例由¹H NMR两组峰峰面积积分比值计算)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：transδ：7.46-7.10(m，8H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(bs，1H，NH)，2.31(s，3H)；cis δ：7.46-7.10(m，10H)，7.01(bs，1H，NH)，2.02(s，3H)；

(c)1-苯基-2-甲基-1H-吲哚-3-腈(I-a)的制备：

将2-苯基-3-苯胺基-丁-2-烯腈(III-a)(0.50g，2.14mmol)溶于干燥的1，2-二氯乙烷(15mL)中，室温搅拌下一次性加入N-溴代丁二酰亚胺(0.46g，2.58mmol)，在无水的条件下搅拌至TLC检测反应完全。2-苯基-3-苯胺基-4-溴-2-丁烯腈(II-a)的反应液不需要处理，直接向反应液中加入二水合醋酸锌(0.38g，1.73mmol)，在无水的条件下，加热至回流。TLC检测反应至完全后，将1，2-二氯乙烷旋转蒸干，得粗品。通过柱层析纯化(洗脱剂：EA/PE)得到白色固体1-苯基-2-甲基-1H-吲哚-3-腈(I-a)0.31g，产率62％；熔点：105-106℃。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.34-7.26(m，3H)，7.22-7.19(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，2.46(s，3H).

实施例2：

(a)2-邻甲苯基-3-氧代丁腈(IV-b)的制备：

以邻甲基苯乙腈和乙酸乙酯为原料按照实施例1(a)的方法制备2-邻甲苯基-3-氧代丁腈(IV-b)。最终得到黄色液体，产率75％。直接用于下一步。

(b)2-邻甲苯基-3-[(4-乙氧基苯基)胺基]丁-2-烯腈(III-b)的制备：

以2-邻甲苯基-3-氧代丁腈(IV-b)为原料按照实施例1(b)的方法制备2-邻甲苯基-3-[(4-乙氧基苯基)胺基]丁-2-烯腈(III-b)。最终得到白色固体，产率68％(顺式∶反式＝1∶7.5)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：transδ7.29(dd，J＝11.2，5.6Hz，2H)，7.24(t，J＝4.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，5.98(bs，1H)，3.99(m，2H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)。

(c)1-(4-乙氧基苯基)-2，4-二甲基-1H-吲哚-3-腈(I-b)的制备：

以2-邻甲苯基-3-[(4-乙氧基苯基)胺基]丁-2-烯腈(III-b)为原料，硝基甲烷为溶剂，其余按照实施例1(c)的方法制备1-(4-乙氧基苯基)-2，4-二甲基-1H-吲哚-3-腈(I-b)。最终得到白色固体，产率70％；熔点：164-166℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.03(m，3H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.14-4.09(m，2H)，2.78(s，3H)，2.42(s，3H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例3：

(a)2-(4-氯苯基)-3-氧代己腈(IV-c)的制备：

以对氯苯乙腈和丁酸乙酯为原料按照实施例1(a)的方法制备2-(4-氯苯基)-3-氧代己腈(IV-c)。最终得到白色固体，产率77％；熔点：85-86℃(Beilstein：86-87℃)。直接用于下一步

(b)2-(4-氯苯基)-3-对甲苯胺基-2-己烯腈(III-c)的制备：

以2-(4-氯苯基)-3-氧代己腈(IV-c)为原料按照实施例1(b)的方法制备2-(4-氯苯基)-3-对甲苯胺基-2-己烯腈(III-c)。最终得到白色固体，产率：60％(顺式∶反式＝1∶9.4)。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：transδ7.35-7.23(m，4H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，6.42(bs，1H)，2.64(t，J＝7.5Hz)，2.32(s，3H)，1.61-1.53(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)；cisδ：7.35-7.23(m，4H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(bs，1H，NH)，2.36-2.32(m，2H)，2.36(s，3H)，1.29-1.25(m，2H)，0.66(t，J＝7.5Hz，3H)。

(c)1-对甲苯基-2-丙基-6-氯-1H-吲哚-3-腈(I-c)的制备：

以2-(4-氯苯基)-3-对甲苯胺基-2-己烯腈(III-c)为原料，乙腈为溶剂，其余按照实施例1(c)的方法制备1-对苯基-2-丙基-6-氯-1H-吲哚-3-腈(I-c)。最终得到白色固体，产率93％；熔点：106-107℃。¹H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.17(m，3H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.57(sxt，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)。

实施例4：

(a)2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁腈(IV-d)的制备：

以对甲氧基苯乙腈和乙酸乙酯为原料按照实施例1(a)的方法制备2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁腈(IV-d)。最终得到白色固体，产率77％；熔点：79-80℃(Beilstein：80-81℃)。直接用于下一步。

(b)2-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-氯苯基)胺基]-2-丁烯腈(III-d)的制备：

以2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁腈(IV-d)为原料按照实施例1(b)的方法制备2-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-氯苯基)胺基]-2-丁烯腈(III-d)。最终得到白色固体，产率：80％(顺式∶反式＝1∶5)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：transδ7.32(dd，J＝8.4，4.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(m，4H)，6.53(bs，1H)，3.81(s，3H)，2.26(s，3H)。

(c)1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(I-d)的制备：

以2-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-氯苯基)胺基]-2-丁烯腈(III-d)为原料按照实施例1(c)的方法，将实施例1(c)中的N-溴代丁二酰亚胺替换为N-氯代丁二酰亚胺来制备1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(I-d)。最终得到白色固体，产率50％；熔点：167-168℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.57(dd，J＝8.4，1.6Hz，3H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.50(d，J＝2.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.43(s，3H)。

实施例5：

(a)2-(4-溴苯基)-3-氧代丁腈(IV-e)的制备：

以对溴苯乙腈和乙酸乙酯为原料按照实施例1(a)的方法制备2-(4-溴苯基)-3-氧代丁腈(IV-e)。最终得到白色固体，产率75％；熔点：129-130℃(Beilstein：134℃)。直接用于下一步。

(b)2-(4-溴苯基)-3-[(2-甲氧基苯基)胺基]-2-丁烯胺(III-e)的制备：

以2-(4-溴苯基)-3-氧代丁腈(IV-e)为原料按照实施例1(b)的方法制备2-(4-溴苯基)-3-[(2-甲氧基苯基)胺基]-2-丁烯胺(III-e)。最终得到白色固体，产率：76％(顺式∶反式＝1∶5.5)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：transδ7.52-6.87(m，8H)，6.29(bs，1H，NH)，3.80(s，3H)，2.31(s，3H)；cisδ7.52-6.87(m，9H)，3.89(s，3H)，2.03(s，3H).

(c)1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-6-溴-1H-吲哚-3-腈(I-e)的制备：

以2-(4-溴苯基)-3-[(2-甲氧基苯基)胺基]-2-丁烯胺(III-e)为原料按照实施例1(c)的方法制备1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-6-溴-1H-吲哚-3-腈(I-e)。最终得到白色固体，产率63％；熔点：150-151℃。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.56-7.53(m，2H)，7.35(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.35(s，3H).

实施例6：

(a)2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丁腈(IV-f)的制备：

以N-甲基-3-吲哚乙腈和乙酸乙酯为原料按照实施例1(a)的方法制备2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丁腈(IV-f)。最终得到淡黄色固体，产率89％；熔点：86-89℃。直接用于下一步。

(b)2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-苯胺基-2-丁烯腈(III-f)的制备：

以2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丁腈(IV-f)为原料按照实施例1(b)的方法制备2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-苯胺基-2-丁烯腈(III-f)。最终得到淡黄色固体。产率：85％(顺式∶反式＝1∶10.6)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：transδ7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.11(m，6H)，6.64(bs，1H，NH)，3.80(s，3H)，2.38(s，3H)；cisδ7.36-7.11(m，6H)，7.04(bs，1H，NH)，3.79(s，3H)，1.99(s，3H).

(c)1-苯基-2，8-二甲基-1，8-二氢吡咯[2，3-b]吲哚-3-腈(I-f)的制备：

以2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-苯胺基-2-丁烯腈(III-f)为原料按照实施例1(c)的方法制备1-苯基-2，8-二甲基-1，8-二氢吡咯[2，3-b]吲哚-3-腈(I-f)。最终得到白色固体，产率93％；熔点：164-166℃。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ：7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.60-7.58(m，3H)，7.41-7.39(q，2H)，7.25-7.17(m，3H)，3.27(s，3H)，2.31(s，3H).

实施例7：

(a)2-(萘-1-基)-3-氧代丁腈(IV-g)的制备：

以2-萘乙腈和乙酸乙酯为原料，按照实施例1(a)的方法制备2-(萘-1-基)-3-氧代丁腈(IV-g)。最终得到淡黄色固体，产率75％；熔点：115-116℃(Beilstein：68-70℃)。

(b)2-(萘-1-基)-3-对甲苯胺基-2-丁烯腈(III-g)的制备：

以2-(萘-1-基)-3-氧代丁腈(IV-g)为原料按照实施例1(b)的方法制备2-(萘-1-基)-3-对甲苯胺基-2-丁烯腈(III-g)。最终得到淡黄色固体，收率80％(顺式∶反式＝1∶6.0)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：transδ7.61-7.05(m，5H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.06(bs，1H，NH)，2.38(s，3H)，2.28(s，3H)；cisδ7.61-7.05(m，5H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(bs，1H，NH)，2.35(s，3H)，1.72(s，3H).

(c)2-甲基-3-对甲苯基-3H-苯并[e]吲哚-1-腈(I-g)的制备：

以2-(萘-1-基)-3-对甲苯胺基-2-丁烯腈(III-g)为原料按照实施例1(c)的方法制备2-甲基-3-对甲苯基-3H-苯并[e]吲哚-1-腈(I-g)。最终得到白色固体，产率78％，熔点：204-206℃。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.89(dd，J＝8.0，0.5Hz，1H)，7.65-7.62(t，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.49(s，3H).

以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。

Claims

1.一种合成N-芳基吲哚-3-腈衍生物(I)的方法，其特征包括如下步骤：将2-苯基-3-苯胺基-2-烯腈类化合物(III)溶于非质子溶剂中，在卤化试剂的作用下发生烯丙位卤代，然后在二水合醋酸锌作用下发生分子内环合反应获得N-芳基吲哚-3-腈衍生物(I)；反应式为：

其中R选自氢、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基；

R¹选自氢或乙基；

R²选自氢、氯原子、甲基、甲氧基或乙氧基；所述非质子溶剂为无水1，2-二氯乙烷、硝基甲烷或乙腈。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述卤化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述二水合醋酸锌与所述2-苯基-3-苯胺基-2-烯腈类化合物(III)的摩尔比为0.8-1∶1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应的温度为室温-回流温度。