CZ303356B6 - Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303356B6
CZ303356B6 CZ20031863A CZ20031863A CZ303356B6 CZ 303356 B6 CZ303356 B6 CZ 303356B6 CZ 20031863 A CZ20031863 A CZ 20031863A CZ 20031863 A CZ20031863 A CZ 20031863A CZ 303356 B6 CZ303356 B6 CZ 303356B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compounds
pharmaceutically acceptable
treatment
alkylamine derivative
substituted alkylamine
Prior art date
Application number
CZ20031863A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031863A3 (en
Inventor
Chen@Guoqing
Adams@Jeffrey
Bemis@Jean
Booker@Shon
Cai@Guolin
Croghan@Michael
Dipietro@Lucian
Dominguez@Celia
Elbaum@Daniel
Germain@Julie
Geuns-Meyer@Stephanie
Handley@Michael
Huang@Qi
L. Kim@Joseph
Kim@Tae-Seong
Kiselyov@Alexander
Ouyang@Xiaohu
F. Patel@Vinod
M. Smith@Leon
Stec@Markian
Tasker@Andrew
Xi@Ning
Xu@Shimin
Chenguang Yuan@Chester
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of CZ20031863A3 publication Critical patent/CZ20031863A3/cs
Publication of CZ303356B6 publication Critical patent/CZ303356B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

Substituovaný alkylaminový derivát obecného vzorce XI, kde R je nesubstituovaný pyridyl, R.sup.1.n. je 2,3-dihydro-1H-indolyl substituovaný jedním nebo dvema methylskupinami, R.sup.2.n. je atom vodíku, R.sup.4.n. je prímá vazba a R.sup.Z.n. je methylenylskupina, a jeho farmaceuticky prijatelné soli. Derivát k lécení rakoviny, neoplazie, proliferace bunek, angiogeneze.

Description

Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká substituovaného alky lami nového derivátu definovaného dále a farmaceutické kompozice s jeho obsahem. Alkylaminový derivát podle vynálezu se hodí k léčení rakoviny, neoplazie, proliferace buněk, angiogeneze a s ní spojených chorob.
Dosavadní stav techniky:
Proteinkinázy reprezentují velkou rodinu proteinů, které hrají centrální roli v regulaci široké řady buněčných procesů a udržují kontrolu nad buněčnou funkci. Částečný seznam takových kináz zahrnuje abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFE, ErbB2, ErbB3, ErbB4m Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hek, IGF-1R, 1SN-R, Jak, KDR, LcK, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, a Zap70. Inhibice takových kináz se stala důležitým farmaceutickým cílem.
O některých sloučeninách je známo, že jsou spojeny s deregulovanou angiogenezí, například oční neovaskularizací, jako je retinopatie (včetně diabetické retinopatie), makulární degenerace spojená s věkem, psoriasa, hemangioblastom, hemangiom, arterioskleróza, zánětlivé choroby, jako je revmatoidní nebo revmatické zánětlivé onemocnění, zejména artritida (včetně revmatoidní artri25 tidy), nebo jiné zánětlivé choroby, jako je chronické astma, arteriální nebo posttransplantační ateroskleróza, endometrióza, a neoplastická onemocnění, například takzvané pevné tumory a tekuté tumory (jako leukémie).
V centru sítě regulující růst a diferenciaci vaskulámího systému a jeho složek, jak během embryonálního vývoje i normálního růstu, a v široké řadě patologických anomálií a nemocí, leží angiogenní faktor známý jako faktor vaskulámího endotelového růstu (VEGF- „Vascular Endothelial Growth Factor“; původně označovaný jako VPF, „Vascular Permeability Factor), spolu s jeho buněčnými receptory (viz G. Brier a kot, Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
VEGF je dimémí, disulfidem vázaný 46-kDa glykoprotein příbuzný s růstovým faktorem PDGF - „Plate led-Derived Growth Factor“; je produkován linií normálních buněk a linií nádorových buněk; je to mitogen specifický k endotelovým buňkám, vykazuje angiogenní aktivitu v in vivo testovacích systémech (jako u králíka); je chemotaktický pro endotelové buňky a monocyty; a indukuje plasminogenní aktivátory v endotelových buňkách, které jsou zahrnuty do proteolytic40 kého štěpení extracelulámí matrice v průběhu tvorby kapilár. Je známý počet izoforem VEGF, které vykazují tvorby kapilár. Je známý počet izoforem VEGF, které vykazují srovnatelnou biologickou aktivitu, ale liší se v typu buněk, které je vylučují a v jejich kapacitě vázat heparin. Dále existují další členové VEGF rodiny, jako je růstový faktor placenty (P1GF, „Placenta Growth Factor“) a VEGF-C.
VEGF receptoiy (VEGFR) jsou transmembránové receptory tyrosin kinázy. Jsou charakterizovány extracelulámí doménou se sedmi doménami podobnými imunoglobulinu a intracelulámí tyrosin-kináza doménou. Jsou známé různé typy VEGF receptoru, jako VEGFR-1 (také známý jako flt-1), VEGFR-2 (také známý jako KDR), a VGFR-3.
Velký počet lidských nádorů, zejména gliomů a karcinomů, vykazuje vysoké hladiny VEGF a jeho receptoru. T vedlo k hypotéze, že VEGF uvolněný nádorovými buňkami stimuluje růst krevních kapilár a proliferaci nádorového endotelu parakrinním způsobem, a prostřednictvím zlepšeného přívodu krve urychluje růst tumoru. Zvýšená VEGF exprese mohla vysvětlit výskyt cerebrálního edému u pacientů s gliomem. Přímý důkaz role VEGF jako faktoru nádorové angioCZ 303356 B6 geneze in vivo je prokázána ve studiích, v nichž byla inhibována exprese VEGF nebo aktivita VEGF. Toho bylo dosaženo s anti-VEGF protilátkami, s dominantními-negativními VEGFR-2 mutanty, které inhibují signální transdukci, a s anti-mediátorovými VEGF RNA technikami. Všechny přístupy vedly k redukci růstu buněčných linií gliomu nebo buněčných linií jiných nádorů in vivo, jako výsledku inhibované angiogeneze tumoru.
Angiogeneze je považována za absolutní předpoklad pro tumory, které rostou nad průměr asi 1 až 2 mm; do tohoto rozmezí mohou být kyslík a nutriční složky dodávány do nádorových buněk difusí. Každý tumor, bez ohledu na jeho původ nebo příčinu, je tedy závislý na angiogenezi, a to io jeho růst poté, co dosáhne určité velikosti.
V aktivitě inhibitorů angiogeneze proti tumorům hrají důležitou roli tři základní mechanismy: 1) Inhibice růstu cév, zejména kapilár, do avaskulámích klidových tumorů, s výsledkem, že není růst tumorů vzhledem k rovnováze, které je dosaženo mezi úmrtím buněk a proliferací buněk; 2)
Prevence migrace nádorových buněk vzhledem k absenci krevního toku do a z nádorů; a 3) Inhibice proliferace endotelových buněk, čímž se zabrání parakrinnímu efektu stimulujícímu růst, uplatňovanému na okolní tkáň endotelovými buňkami, které normálně vyplňují cévu. Viz R. Connell a J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11-114 (2001).
VEGF jsou unikátní v tom, že jsou jedinými angiogenními růstovými faktory, o nichž je známo, že se podílejí na vaskulámí hyperpermeabilitě a vzniku edému. Skutečně se zdá, že vaskulámí hyperpermeabilita a edém, který je spojený s expresí nebo podáváním mnoha dalších růstových faktorů, jsou zprostředkovány přes VEGF produkci.
Zánětlivé cytokiny stimulují produkci VEGF. Hypoxie rezultuje ve značně zvýšené regulaci VEGF v četných tkáních, tedy situace zahrnující infarkt, okluzi, ischémii, anémii nebo poškození oběhu typicky vyvolávají VEGF/VPF-zprostředkované odezvy. Vaskulámí hyperpermeabilita, přidružený edém, pozměněná transendotelová výměna a makromolekulámí extravazace, které je často doprovázena diapedesou, může rezultovat v nadměrném ukládání matrice, abnormální pro30 liferaci stromatu, fíbrose atd. hyperpermeabilita, zprostředkovaná VEGF, se může významně podílet na chorobách s těmito etiologickými znaky. Regulátory angiogeneze jako takové se staly důležitým léčebným cílem.
Americký patent US 3 226 394 (Schipper), vydaný 28. 12. 1965, popisuje anthranilamidy jako depresory CNS. Japonský patent JP 2000256358 popisuje deriváty pyrazolu, které blokují vápníkové kanály, aktivované uvolněním vápníku. Evropská přihláška 9475000, zveřejněná 6. října 1999, popisuje sloučeniny jako PGE2 antagonisty. Přihliíky PCT WO/1996/041795, zveřejněná 27. prosince 1996, popisuje benzamidy jako antagonisty vasopresinu. Přihláška WO2001/029009 popisuje aminopyridiny jako KDR inhibitory. Přihláška WO 2001/030745 popisuje anthranilové kyseliny jako CGMP fosfodiesterasa inhibitory. Přihláška W02000/002581, zveřejněná 20. ledna 2000, popisuje arylsulfonylaminoaryl amidy jako aktivátory guanylat cyklasy. Přihláška WO 1998/045268 popisuje deriváty nikotinamidu jako PDE4 inhibitory. Přihláška WO 1998/024771 popisuje benzamidy jako antagonisty vasopresinu.
Patent US 5 532 358, vydaný 2. července 1996, popisuje přípravu 2-(cyklopropyIamino)-N-(2methoxy~4-methyl-3-pyridinyI)-3-pyridÍnkarboxamidu jako meziproduktu HIV inhibitorů. Triazinem substituované aminy jsou popsány pro jejich schopnost shlukovatelnosti (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993)). Substituované imidazoliny byly testovány na jejich antidepresivní účinky v Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). N-(4-Pyridyl)anthranilové amidy byly pop50 sány v Chem. Abstr. 97:109837 (1981). Přihláška PCT WO 1999/032477, zveřejněná 1. července 1999, popisuje anthranil amidy jako antikoagulans. Patent US 6 140 351 popisuje anthranil amidy jako antikoagulans. Přihláška PCT WO 1999/062885, zveřejněná 9. prosince 1999, popisuje 1(4~aminofenyl)pyrazoly jako protizánětlivé látky. Přihláška PCT WO 2000/039111, zveřejněná 6. července 2000, popisuje amidy jako faktory Xa inhibitorů. PCT přihláška 2000/027819, zve55 řejněná 18. května 2000, popisuje amidy anthranilové kyseliny jako VEGF inhibitory. Přihláška
-2CZ 303356 B6
PCT WO 2000/027820, zveřejněná 18. května 2000, popisuje amidy N-ary lan thrani love kyseliny jako VEGF inhibitory. 7-Chlorchinolinylamidy jsou popsány ve FR 2168227 jako protizánětlivé látky. Přihláška WO 2001/0655114, zveřejněná 1. srpna 2001, popisuje nikotinamidy pro léčení rakoviny. Přihláška WO 2001/055115, zveřejněná 2. srpna 2001, popisuje nikotinamidy jako induktory apoptózy. Přihláška WO 2001/085715, zveřejněná 15. listopadu 2001, popisuje substituované pyridiny a pyrimidiny jako látky pro anti-angiogenezi. Přihláška PCT WO 2001/085691, zveřejněná 15. listopadu 2001, popisuje anthranilové amidy jako VEGF inhibitory. PCT přihláška WO 2001/085671, zveřejněná 15. listopadu 2001, popisuje anthranilamidy jako VEGF inhibitory. PCT přihláška WO 2001/081311, zveřejněná 1. listopadu 2001, popisuje anthranilové amidy jako VEG inhibitory. Nicméně sloučeniny podle předloženého vynálezu nebyly popsány jako inhibitory angiogeneze, ani pro léčení rakoviny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu v základním provedení je substituovaný alky tam inový derivát obecného vzorce XI
R' (XI), kde
R představuje nesubstituovaný pyridyl,
R1 představuje 2,3—dihydro-lH—indoly 1 substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty, kterými jsou methylskupiny,
R představuje atom vodíku,
R4 představuje přímou vazbu a
Rz představuje methy lény Iskup inu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
V přednostním provedení je tímto substituovaným alkylaminovým derivátem N-(3,3—dimethylindoIin-6-yl){2—[(4—pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle základního nebo přednostního provedení definovaného výše.
Dále je předmětem vynálezu také — substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle základního, nebo přednostního provedení definovaného výše pro použití při léčení lidského nebo zvířecího těla nebo jako léčivo;
,3
- použití tohoto derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny, angiogeneze, prolíferace buněk nebo neoplazie.
Indikace
Sloučeniny podle předloženého vynálezu by mohly být vhodné pro, ale bez omezení se na ně, prevenci nebo léčení nemocí spojených s angiogenezí. Sloučeniny podle vynálezu mají aktivitu inhibitoru kinázy, jako aktivitu inhibitoru VEGFR/KDR. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě jako látky s účinky antineoplazie nebo pro minimalizaci škodlivých účinků VEGF.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné pro léčení neoplazie zahrnující rakovinu a metastázy, včetně, ale bez omezení se na ně: karcinomu, jako je karcinom měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic (včetně rakoviny malých plicních buněk), jícnu, žlučníku, vaječníků, pankreatu, žaludku, pochvy, štítné žlázy, prostaty a kůže (včetně rakoviny dlaždicových buněk);
hematopoesní tumory lymfoidní rady (zahrnující leukémie, akutní lymfocytickou leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodgkinův lymfom, nonHodgkinův lymfom, lymfom vlasových buněk a Burkettův lymfom); hematopoesní tumory myeloidní řady (včetně akutních a chronických myelogenních leukémií, myelodysplastického syndromu a promyelocytické leukémie); tumory mesenchymálního původu (včetně fibrosarkomu a rabdomyosarkomu, a jiných sarkomů, jako měkkých tkání a kosti); tumory centrálního a periferního nervového systému (včetně astrocytomu, neurobíastomu, gliomu a schwannomasu); a jiné tumory (včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, xenoderoma pigmentosum, keratoktantomu, thyroidní folikulámí rakoviny a Kaposiho sarkomu).
Přednostně jsou sloučeniny vhodné pro léčení neoplazie zvolené z rakoviny plic, rakoviny střeva a rakoviny prsu.
Sloučeniny jsou také vhodné pro léčení oftalmo logických stavů, jako je odmítání štěpu rohovky, oční neovaskularizace, sítnicová neovaskularizace zahrnující neovaskularizaci po poranění nebo infekci, diabetická retinopatie, retrolentální fibroplasie a neovaskulámí glaukom; retinální ischémie; krvácení sklivce; vředové choroby, jako je žaludeční vřed; patologické, ale nikoliv maligní stavy jako hemangiomy, včetně infantilních hemangiomů, angiofibromu nosohltanu a avaskulámí nekrosy kosti; a nemoci ženského reprodukčního systému, jako endometrióza. Sloučeniny jsou také vhodné pro léčení edému a stavů vaskulámí hyperpermeability.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu proliferativních nemocí. Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení zánětlivých revmatoidních nebo revmatických nemocí, zejména projevů v pohybovém ústrojí, jako jsou různé zánětlivé revmatoidní nemoci, zejména chronická polyartritida, včetně revmatoidní artritidy, juvenilní artritidy nebo lupénkové artropatie; paraneo40 plastický syndrom nebo zánětlivá nemoc vyvolaný tumorem, zakalený výtok, kolagenosa, jako je systém ická lupus rythematosus, poly-myositida, dermatomyositida, systém ická sklerodermie nebo smíšená kolagenosa; postinfekční artritida (kde žádný živý patogenní organismus nemůže být nalezen na nebo v zasažené části těla), séronegatívní spondylarthritida, jako je zánět obratlů, zánět cév, sarcoidosa, nebo artróza; nebo jakékoliv další kombinace. Příkladem chorob týkajících se zánětů je (a) synoviální zánět, například synovitida, včetně jakkoli ze zvláštních forem synovitidy, konkrétně míškové synovitidy a hnisavé synovitidy, pokud to není indukováno krystalem. Takové synoviální záněty mohou být například následné nebo mohou být spojeny s nemocí, např. artritidou, např. osteoartritidou, revmatoidní artritidou nebo artritickými deformacemi. Předložený vynález je dále použitelný na systémické léčení zánětu, jako zánětlivých onemocnění nebo stavů, kloubů nebo pohybového ústrojí v oblasti úponu šlach nebo šlachových pouzder. Takové záněty mohou být například následné po nebo spojené s nemocí nebo dále (v širším smyslu vynálezu) s chirurgickým zásahem, zahrnujícím v konkrétních podmínkách takové, jako je aplikace endopatie, myofasciální syndrom a tendomyosa. Předložený vynález je dále zvláště použitelný na léčení zánětu, např. zánětlivého onemocnění nebo stavu pojivové tkáně zahrnující der55 matomyosu a myosu.
-4CZ 303356 B6
Tyto sloučeniny mohou být použity jako aktivní látky proti takovým chorobným stavům, jako je artritida, ateroskleróza, lupen ka, hemangiomy, myokardiální angiogeneze, koronární a cerebrální zástavy, ischemické limbální angiogeneze, léčba zranění, nemoc spojená s peptickým vředem
Helicobacter, zlomeniny, horečka ze vztekliny, rubeosa, neovaskulámí glaukom a retinopatie, které jsou jako takové spojené s diabetickou retinopatií nebo makulámí degradací. Dále mohou být některé z těchto sloučeniny použity jako účinné látky proti pevným tumorům, maligním ascites, hematopoietním nádorům a hyperproliferativním chorobám, jako je thyroidní hyperplasie (zvláště Graveho choroba), a cysty (jako je hypervaskularita ovariální podpůrné vazivové tkáně, ío charakteristická pro polycystický ovariální syndrom (Stein-Levanthalův syndrom), jelikož tyto nemoci vyžadují proliferaci krevních buněk pro růst a/nebo metastázy.
Dále některé z těchto sloučenin mohou být použity jako aktivní látky proti popáleninám, chronické plicní nemoci, mrtvici, polypům, anafylaxii, chronickým a alergickým zánětům, ovariálním hyperstimulačním syndromům, cerebrálnímu edému spojenému s mozkovým tumorem, vysokými výškami, traumatem nebo hypoxií indukovanými cerebrálním nebo plicním edémem, očnímu nebo makulámímu edému, ascites, a jiným nemocím, kde vaskulámí hyperpermeabilita, efuse, exudáty, proteinové extravazace nebo edém je projevem nemoci. Sloučeniny budou také vhodné při léčení chorob, v nichž vede proteinová extravazace k ukládání fibrinu a extracelulámí matri20 ce, podporující stromální proliferaci (jako fibrosu, cirrhosu a karpální tunelový syndrom).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení vředů, zahrnující bakteriální, plísňové, Moorenovy vředy a vředovou kolitidu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro léčení stavů, kdy se nežádoucí angiogeneze, edém nebo stromální ukládání vyskytují ve virových infekcích, jako je Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, Kaposiho sarkom, protozoální infekce a toxoplasma, následné trauma, ozařování, mrtvice, endometrióza, ovariální hyperstimulační syndrom, systémový lupus, sarkoidosa, synovitida, Crohnova nemoc, anémie srpkovitých buněk, Lymova choroba, puchýř,
Pagetova choroba, syndrom hyperviskozity, Osler-Weber-Rendu- nemoc, chronický zánět, chronická oklusivní plicní choroba, astma a zánětlivé revmatoidní a revmatické choroby. Sloučeniny jsou také vhodné při redukci podkožního tuku a pro léčení obezity.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro léčení očních stavů, jako je oční a makulámí edém, oční neovaskulámí nemoc, skleritida, radiální keratotomie, uveitida, vitritida, myopie, oční jamky, chronické odtržení sítnice, komplikace po ošetření laserem, glaukom, konjunktiv itida, Stargardtova nemoc a Ealesova nemoc spolu s retinopatií a makulámí degenerací.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro léčení kardiovaskulárních stavů, jako je ateroskleróza, restenóza, aterioskleróza, vaskulámí okluse a obstrukční choroba karotidy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro léčení indikací spojených s rakovinou, jako jsou pevné tumory, sarkomy (zejména Ewingův sarkom a osteosarkom), retinoblastomy, rabdomyosarkomy, neuroblastomy, hematopoézní zhoubná bujení, včetně leukémie a lymfomu, nádorem indukované pleurální nebo perikardiální efuze, a maligní ascites.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také užitečné pro léčení stavů diabetů, jako je diabetická retinopatie a mikroangiopatie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou rovněž působit jako inhibitory jiných proteinkináz, jako p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3, a takto mohou být účinné pro léčení nemocí spojených s jinými proteinkinázami.
Kromě toho, že jsou vhodné pro léčení lidí, jsou tyto sloučeniny také vhodné pro veterinární léčbu společenských zvířat, exotických a hospodářských zvířat, včetně savců, hlodavců a podobných. Ještě výhodněji zahrnují zvířata koně, psy a kočky.
Jak se zde používají, zahrnují sloučeniny podle předloženého vynálezu jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Definice
Termín „léčení“ zahrnuje terapeutické ošetřování stejně jako proťylaktické ošetřování (buď prevenci nástupu chorob úplně, nebo zdržení nástupu předklinicky zjevného stupně choroby v jednotlivostech).
Termín „prevence“ zahrnuje buď prevenci nástupu chorob úplně, nebo zdržení nástupu předklinicky zjevného stupně chorob v jednotlivostech. To zahrnuje preventivní ošetřování těch, u nichž je riziko rozvoje nemoci, jako je například rakovina. „Profylaxe“ je jiný termín pro prevenci.
„Farmaceuticky přijatelný derivát“ označuje sůl, ester sloučeniny podle tohoto vynálezu, nebo jakoukoliv jinou sloučeninu, která je schopná při podání pacientovi poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle tohoto vynálezu, nebo její metabolit nebo zůstatek, charakterizované schopností inhibovat angiogenezi.
Termín obsahuje, obsahující apod. znamená, že definice je s otevřeným koncem, tedy nejsou vyloučeny kombinace s dalšími elementy.
Kombinace
I když sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako samostatné účinné farmaceutické látky, mohou být také použity v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami podle vynálezu nebo jinými látkami. Při podávání v kombinaci mohou být terapeutické látky formulovány jako samostatné prostředky, které jsou podávány současně nebo postupně v různou dobu, nebo mohou být terapeutické látky podávány jako jediná kompozice.
Fráze „ko-terapie“ (nebo „kombinační terapie“) v definici použití sloučeniny podle předloženého vynálezu a jiné farmaceutické látky zahrnuje, podle předpokladu, podávání každé látky postupně, v režimu, který zajistí výhodné účinky kombinace léčiv, a stejně tak se předpokládá, že zahrnuje společné podávání těchto látek v podstatě podobným způsobem, jako je v jediné kapsli mající daný poměr těchto účinných látek, nebo v několika samostatných kapslích pro každou látku.
Konkrétně, podávání sloučenin podle předloženého vynálezu může být v kombinaci s dalšími terapiemi známými odborníkům v dané oblasti prevence nebo léčení neoplazie, jako s léčbou ozařováním nebo s cytostatiky nebo cytotoxickými látkami.
Pokud je tato kombinace formulována jako fixní dávka, využívají takové kombinační produkty sloučeniny podle vynálezu v přijatelných dávkových rozmezích. Sloučeniny vzorce I mohou také být podávány postupně se známými proti rakovinovým i nebo cytotoxickými látkami, pokud je kombinační složení nevhodné. Vynález není omezen v pořadí podávání. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány buď před, současně s, nebo po podání známé protirakovinové nebo cyto toxické látky.
V současnosti sestává standardní léčení primárních nádorů z chirurgického vyříznutí s následným buď ozařováním nebo IV podávanou chemoterapií. Typický režim chemoterapie se skládá z buď DNA alkylačních látek, DNA vsunutých látek, DCK inhibitorů nebo mikrokanálkových jedů. Chemoterapeutické dávky jsou právě pod maximální tolerovanou dávkou a tudíž dávka limitující
-6CZ 303356 B6 toxicitu typicky zahrnuje nevolnost, zvracení, průjem, ztrátu vlasů, snížení počtu neutrofílů v krvi a podobné.
Existuje velké množství antineoplastických látek dostupných v komerčním využití, v klinických zkouškách a předklinickém vývoji, které by mohly být vybrány pro léčení neoplazie kombinační lékovou chemoterapií. Tyto neoplastické látky spadají do několika větších kategorií, jmenovitě látek typu antibiotik, alkylačních látek, antimetabolitů, hormonálních látek, imunologických činidel, látek interferonového typu a do kategorie směsových látek.
První rodina antineoplastických látek, která může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, sestává z antineoplastických látek typu antimetabolitu/inhibitoru thymidilatsyntázy. Vhodné antimetabolitové antineoplastické látky mohou být zvoleny, ale ne omezeny na ně, ze skupiny sestávající z následujících: 5-FU-fibrinogen, akanthiolistová kyselina, aminothiadiazol, brequinar sodný, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentyl cytosin, cytarabin fosfát stearát, cytarabinové konjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluiridn, Wellcome EHNA, Merck&Co. EX-015, fazarabin, fludarabin fosfát, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropyl pyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-267880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thíoguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitoiy tyrosinkinázy, Taiho UFT a uricytin.
Druhá rodina antineoplastických látek, které může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, sestává z antineoplastických látek alkylačního typu. Vhodné antineoplastické látky alkylačního typu mohou být zvoleny, ale ne omezeny na ně, ze skupiny sestávající z následujících: Shionogi 254—S, analogy aldo-fosfamidu, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatina, karmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatina, cyklofosfamid, American Cyanamid CL286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-l 9-384, Sumimoto DACHP (Myr)2, difenylspiromustin, cytostatika dipiatiny, deriváty Erba distamycinu, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustin fosfát sodný, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKi-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-164395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatina a trimelamol.
Třetí rodina antineoplastických látek, která může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, sestává z antineoplastických látek typu antibiotik. Vhodné antineoplastické látky typu antibiotik mohou být zvoleny, ale ne omezeny na ně, ze skupiny sestávající z následujících: Taiho 4180-A, aclarubicin, actinomycin D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracyklin, azinomycin-A, bisucaberin, Bristol-Meyrs BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, BristolMyers BMY-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB41, doxorubicin, doxorubicin-fubrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-AIb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, Smith-Kline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysin, oxaunoCZ 303356 B6 mycin, peplomycinm pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindanycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Suimitomo SM-5887, Snow Brand SN706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Teiho 4181-2, Talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN1002BA, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.
Čtvrtá rodina antineoplastických látek, která může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, sestává ze smíšené rodiny antineoplastických látek, zahrnujících: interaktivní látky tubilinu, inhibitory topoizomerasy II, inhibitory topoizomerasy I a hormonální látky, zvolené ze, ale bez omezení se na ně, skupiny sestávající z: α-karotenu, a-difluoromethyl-argininu, acitretinu, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfetinil, amsacrin, Angiostat, ankinomycin, anti-neoplazton A10, antineoplazton A2, antinoplaston A3, antineoplazton A5, antineoplaztin AS2-1, Henkel ADP, aphidicolin glycinát, asparaginasa, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipse-Beaufour ΒΙΜ-23015, bisantren, BristolMyers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamid, WellcomeBW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmethizol, hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, ch lorsulfachinoxalon, Chemes CHX2053, Chemex CHX-100, Warner Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenon, ICN sloučenina 1259, ICN sloučenina 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, ctochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihematoporfyrin ether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel elliprabin, elliptinium macetát, Tsumara EPMTC, epothilony, ergotamim, etoposid, etretinat, fenretidin, Fujisawa FR-57704, gallium nitrát, genkwadafnin, Chugai GLA-53, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO221, homoharringtonin, hydroxymočoviny, BTG ICFR-187, ilmofosin, isoglutamín, isotretinoun, Otsuka JI—36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemocal K-AM, MECT Corp. KI8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU-23-122, Lilly LY186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbaron, deriváty merocyaninu, methylanilínoacridin, Molekulám' Genetika MGI-136, minactivin, mitonafid, mitochidon mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N~(retinoyl)-aminokyseliny, Nísshin Flour Milling N-021, N-acylované -dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivát nocodazolu, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCU NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotid, Ono ONO-112, ochizanocin, Akzo Org-10172, paclitaxel, pankratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporťyrin, polypreová kyselina, Efamol porfyrin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron proteasa nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, retinová kyselina, RhonePoulenc RIM9532, Rhone-Poulenec RP-56976, SmithKline SK&F-l 04864, Sumitomo SM108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirocyklopropanové deriváty, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, stypoldion, Suntoiy SUN 0237, Suntory SUN2071, superoxid dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, topotekan, Topostin, Teijin TT-82, Koywa Hakko UCN-D1, Koyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastin sulfát, vineristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanilidy a Yamanouchi YM-534.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity ve společné léčbě s jinými neoplastickými látkami, jako je acemannan, aclarubicin, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamin, amifostin, aminolevulová kyselina, amrubicin, amsakrin, anagrelid, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABrN, oxid arsen itý, BAM 002 (Nove los), bexaroten, bicalutamid, broxuridin, capecitabin, celmoleukin, cetrireix, cladribin, clotrimazol, cytarabin okfosfát, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin diftitox, deslorelin, dexrazoxan, dilazep, docetaxel, dokosanol, doxerkalciferol, doxifluridin, doxorubicín, bromoeriptin, carmustin, cytarabin, fluorouracil, HIT dtclofenac, interferon alfa, daunorubicin, doxorubicín, tretinoin, edelfosin, edreco-8CZ 303356 B6 lomab, eflotnithin, emitefur, epirubicin, epoetin beta, etoposid fosfát, exemestan, exisulind, fadrazol, filgrastim, finsterid, fludarabib fosfát, formestan, fotemustin, gallium nitrát, gemcitabin, gemtuzumab, zogamicin, kombinace gimeracil/oteracil/tegafur, glykopin, goserelin, heptaplatina, lidský chorionický gonadotropin, lidský fetální alfa fetoprotein, kyselina ibandronová, idarubicin, (imichimod, interferon alfa, interferon alfa natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa -NI, interferon alfa n3, interferon alfacon-1, interferon alfa, nutral, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-lb, interferon gama, interferon gama-la natural, interferon gama-lb, interleukin-1 beta, isobenguan, irinotecan, irsogladin, lanreotid, LC 9018 (Yakult), leflunomid, lenograstim, lentinan sulfát, letrozol, leukocyt alfa interferon, leuproio relin, levamisol + flourouracil, liarozol, lobaplatina, lonidamin, lovastatin, masoprocol, melarsoprol, metoclopramid, mifeproston, miltefosin, mirimostim, RNA s chybným párováním dvojitého řetězce, mitoguazon, mitolactol, mitoxantron, molgramostin, nafarelin, naloxon, + pentazocin, nartograstim, nedaplatina, nilutamid, noscapin, protein stimulující erythropoesu, NSC 631570 octreotid, oprelvekin, osateron, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronová kyselina, pegaspargasa, peginterferon alfa-2b, pentosan polysulfát sodný, pentostatin, picibanil, pirarubicin, králičí antithymocyt polyklonální protilátka, polyethylenglykol interferon alfa-2a, porfimer sodný, raloxifen, raltitrexed, rasburicase, rhenium Re 186 etidronát, RII retinamid, rituximab, romurtid, samarium (153 Sm) lexidronam, sargramostin, sizofiran, sobuzoxan, sonermin, ch lorid stroncia-89, suramin, tasonermin, tazaroten, tegafur, temoporfin, temozolomid, teniposid, tetrachlordekaoxid, thalidomid, thymalfasin, thyrotropin alfa, topotekan, toremifen, tositumomab-jod 131, trastuzumab, tretinoin, trilostan, trimetrexat, triptorelin, faktor alfa nekrotického tumoru, přirozeným ubenimex, vakcína rakoviny měchýře, Maruyama vakcína, vakcína melanom lyzátu, valrubicin, varteporfin, vinorelbin, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer nebo zoledronová kyselina; abarelix; AE 941 (Aetema), ambamustin, antimediátorový oligonukleotid, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Den25 dreon), cetuximab, decitabin, dexaminoglutethimid, diazichon, EL 532 (Elán), EM 800 (Endorecherche), eniluracil, Etanidazol, febretinid, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabin, gastrin 17 immunogen, genová terapie HLA-B7 (Vical), stimulační faktor kolonie granulocytů makrofágů, histamin dihydrochlorid, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleukin-2, iproxifen, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 Mab (Biomira), rakovinný
Mab (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 a Fc MAb (Medarex), idiotypický 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotypický CEA MAb (Trilex), LYM-l-jod 131 MAb (Techniclone), polymorfní epitelové mucin-yttrium 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab , motexafin gadolinium, MX 6 (Galderma). Nelarabin, nolatrexed, P30 protein, pegvisomant, pemetrexed, porfiromycin, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatina, fenylacetát sodný, sparfosová kyselina, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetrathiomolybdát, thaliblastin, thrombopoietin, ethyl utiopurpurin cínu, tirapazamin, rakovinová vakcína (Biomira), melanomová vakcína (New York University), melanomová vakcína (Sloan Kettering Institute), melanom onkolyzátová vakcína (new York Medical Cellege), vakcína buněčných lyzátů virového melanomu (Royal Newcastle Hospital), nebo valspodar.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity ve společné léčbě s jinými neoplastickými látkami, jako jsou další inhibitory kinázy včetně p38 inhibitorů a CDK inhibitorů, TNF inhibitorů, inhibitorů metalomatricových proteáz (N;MP), COX-2 inhibitorů zahrnujících ceíecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, a etoricoxib, NSAJD, SOD miimik nebo a^ inhibitorů.
Do rozsahu vynálezu také spadají farmaceuticky přijatelné soli derivátů obecného vzorce XI. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli běžně používané pro tvorbu solí z alkalických kovů a pro tvorbu adičních solí volných kyselin nebo volných bází. Povaha soli není rozho50 dující, s tím, že musí být farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být připraveny z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Příslušné organické kyseliny mohou být zvoleny z alifatických, cykloalifatických, aromatických, arylalifatických, heterocyklíckých, karboxylo55 vých a sulfonových tříd organických kyselin, jejichž příkladem jsou kyselina mravenčí octová, adipová, máselná, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, aspartamová, glutamová, benzoová, anthranilová, mesylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamoová), methansulfonová, ethan sul fonová, ethandisulfonová, benzensulfonová, pantotenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, kafrová, diglukonová, cyklopentanpropionová, dodecylsulfonová, glukoheptanová, glycerofosfonová, heptanová, hexanová, 2-hydroxyethansulfonová, nikotinová, 2-naftalensulfonová, oxalová, palmová, pektinová, persírová, 2-feny (propionová, pikrová, pivalová propionová, jantarová, vinná, thiokyanová, mesylová, undekanová, stearová, algenová, β-hydroxymáselná, salicylová, galaktarová a galaktorunová kyselina. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi sloučenin vzorce IX zahrnují kovové soli, jako jsou soli připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku, nebo soli vyrobené z organických bází zahrnujících primární, sekundární a terciární aminy, substituované aminy včetně cyklických aminů, jako jsou kofein, arginin, diethylamin, Nethylpiperidin, histidin, glukamin, ísopropylamin, lysin, morfolin, N-ethyl morfolin, piperazin, piperidin, triethylamin, trimethy lamin. Všechny tyto soli mohou být připraveny běžnými prostředky zodpovídající sloučeniny podle vynálezu reakcí například příslušné kyseliny nebo báze se sloučeninou vzorce IX.
Rovněž bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartem i zo vány takovými látkami, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl- ethyl- propyl- a butylchloridy, bromidy ajodidy; d i alkyl sulfáty jako jsou dimethyl- diethyl, dibutyl-, a diamyl sulfáty, halogenidy s dlouhými řetězci, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy, a jodidy, aralkylhalogenidy jako jsou benzyl- a fenylethylbromidy a další. Tímto se získají ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Příklady kyselin, které mohou být použity pro tvorbu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a takové organické kyseliny, jako je kyselina oxalová, maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Další příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi. Preferované soli zahrnují hydrochlorid, fosfát a edisylát.
Další příklady takových solí je možno nalézt v Berge a kol., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou syntetizovat způsobem ilustrovaným v dále uvedeném schématu a příkladech provedení.
Soli sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny o sobě známým způsobem. Adiční soli s kyselinami tak mohou být získány zpracováním s kyselinou nebo vhodným činidlem měničem aniontů. Sůl se dvěma molekulami kyseliny (například dihalogenid sloučeniny podle vynálezu) může také být konvertována na sůl sjednou kyselinovou molekulou na sloučeninu (například monohalogenid); to se může provést zahřátím k tavení nebo například zahříváním pevné látky pod hlubokým vakuem při zvýšené teplotě, například od asi 130 °C do asi 170°C, kdy jedna molekula kyseliny je „odehnána“ z molekuly.
Soli mohou být obvykle konvertovány na volné sloučeniny, např. zpracováním s vhodnými bazickými činidly, např. s uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických kovů, typicky uhličitanem draselným nebo hydroxidem sodným.
Všechny kroky postupu zde popsané se mohou provádět za známých reakčních podmínek, přednostně za podmínek konkrétně zmíněných, za nepřítomnosti nebo obvykle za přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, přednostně takových, která jsou inertní k reagens a schopné rozpouštět, za nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních látek, například iontoměničů, typicky kationtových měničů, např. v H+ formě, v závislosti na typu reakce a/nebo reaktantech při snížené, normální, nebo zvýšené teplotě, například v rozmezí
- 10CZ 303356 B6 od asi -100 °C do asi 190 °C, přednostně od asi -80 °C do asi 150 °C, například při asi -80 °C do asi 60 PC, při RT, při asi -20 °C do asi 40 °C, nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla, pod atmosférickým tlakem nebo v uzavřené nádobě, kde je to nutné, pak pod tlakem, a/nebo v inertní atmosféře, například pod argonem nebo dusíkem.
Soli mohou být přítomny u všech výchozích sloučenin a přechodných, pokud tyto obsahují skupiny tvořící soli. Soli mohou být rovněž přítomny v průběhu reakcí těchto sloučenin, pokud tímto není reakce narušena.
ίο V některých případech, typicky v hydrogenačních postupech, je možné dosáhnout stereoselektivních reakcí, umožňujících například snadnější odstranění jednotlivých izomerů.
Rozpouštědla, z nichž lze vybrat, a která jsou vhodná pro reakci zahrnují například vodu, estery, typicky nižší alkyl- nižší alkanoáty, jako např, ethylacetát, ethery, typicky alifatické ethery, jako je diethylether, nebo cyklické ethery, jako je THF, kapalné aromatické uhlovodíky, typicky benzen nebo toluen, alkoholy, typicky MeOH, EtOH nebo 1-propanol, IPOH, nitrily, typicky CH3CN, halogenované uhlovodíky, typicky CH2C12, amidy kyselin, typicky DMF, báze, typicky heterocyklické dusíkaté báze, jako je pyridin, karboxylové kyseliny, typicky nižší alkankarboxylové kyseliny, jako AcOH, anhydridy karboxylových kyselin, typicky anhydridy nižších alkano20 vých kyselin, jako je acetanhydrid, cyklické, lineární nebo větvené uhlovodíky, typicky cyklohexan, hexan, nebo isopentan, nebo směsi těchto rozpouštědel, jako vodné roztoky, pokud není uvedeno jinak v popisu postupu. Při zpracování lze rovněž použít směsi rozpouštědel, například při chromatografii.
Sloučeniny podle vynálezu, včetně solí, jsou také získatelné ve formě hydrátů, nebo jejich krystaly mohou zahrnovat například rozpouštědlo použité pro krystalizaci (přítomné jako solváty).
Výchozí materiály podle vynálezu jsou známé, jsou komerčně dostupné, nebo mohou být syntetizovány analogicky k postupům, známým ze stavu techniky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být reprezentovány v několikanásobným tautomemích formách, například jak je ilustrováno dále
Vynález výslovně zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin zde popsaných.
Vynález také zahrnuje všechny krystalické formy sloučenin podle vynálezu.
Při přípravě sloučenin podle vynálezu se uváděné kroky mohou uskutečňovat ve střídavém pořadí a mohou probíhat, nebo být následovány, dalšími kroky protekce/deprotekce, jak je nezbytné. Postupy mohou dále zahrnovat použití příslušných reakčních podmínek, zahrnujících inertní rozpouštědla, další reagens, jako jsou báze (jako LDA, DIE A, pyridin, K2CO3 a podobné), katalyzátory a solí výše uvedených forem. Meziprodukty mhou být izolovány nebo být prováděny in sítu, s nebo bez purifikace. PurifikaČní metody jsou známé ve stavu techniky a zahrnují například krystalizaci, chromatografii (kapalná a plynná fáze, simulované pohyblivé lože („SMB“)), extrakci, destilaci, trituraci, HPLC s reverzní fází a podobné. Reakční podmínky, jak je teplota, čas, tlak a atmosféra (inertní plyn, okolí) jsou známy ze stavu techniky a mohou být upraveny dle požadované reakce.
Jak odborníkovi v dané oblasti techniky jasné, dále uvedené schéma syntézy nemůže zahrnovat vyčerpávající seznam všech prostředků, kterými mohou být sloučeniny popsané a/nebo nárokované v této přihlášce syntetizovány. Další postupy budou odborníkovi v oblasti zřejmé. Transformace syntetické chemie metodika chránících skupin (chránění a odstranění chránících skupin) vhodné při syntéze sloučenin zde popsaných jsou známy ze stavu techniky a zahrnují například způsoby popsané v R. Larock, Comprehensive Organic transformations, VCH Publishers (1989); T, W, Green a P. G. W. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vyd., John Wiley a synové (1999); L. Fisher a M. Fieser, Fieser and Fieserě Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1994); A. Katritzky a A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2. io vyd., (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by Aluminoand Borohydrides in Organic Synthesis, 2. vyd., Wiley-VCH, 1997; a L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley a synové (1995).
Farmakologické vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být potvrzeny řadou farmakologických testů in vitro. Doložené farmakologické testy, které následují, se prováděly se sloučeninami podle vynálezu a jejich solemi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly inhibici KDR kinázy v dávkách nižších než 50 μΜ.
Biologické hodnocení
Proliferativní test HUVEC
Lidské buňky „Human Umbilical Vein Endothelial cells“ byly dodány od Clonetics, lne., jako buňky konzervované zmrazením, vypěstované z nahromaděných donorů. Tyto buňky, při průtoku 1, jsou rozmraženy a expandovány do EBM-2 kompletního média, až do průtoku 2 nebo 3. Buňky jsou zpracovány trypsinem, promyty v DMEM + 10% FBS + antibiotika, a odstřeďovány při 1000 otáčkách za min po dobu 10 minut. Před odstřeďováním buněk je shromážděno malé množství pro výpočet buněk. Po odstředění je médium odstraněno a buňky jsou resuspendovány v příslušném objemu DMEM + 10% FBS + antibiotik pro získání koncentrace 3x105 buněk/ml. Jiný výpočet buněk se provede pro potvrzení buněčné koncentrace. Buňky jsou zředěny na 3x104 buněk/ml v DMEM + 10% FBS + antibiotika, a 100 μΐ buněk je přidáno do 96-jamkové desky. Buňky jsou inkubovány při 37 °C po 22 hodin.
Před ukončením inkubační periody se připraví zředění sloučenin. Připraví se pětinásobná série pěti ředění v DMSO, při koncentracích 400násobně vyšších než je finální požadovaná koncentrace. 2,5 μΐ každého naředění sloučeniny se zředí dále na celkový 1 ml DMEM + 10% FBS + antibiotika (400xzředění). Po 0 μΜ vzorek sloučeniny se připraví také médium obsahující 0,25% DMSO. Po časovém limitu 22 hodin se z buněk médium odstraní a přidá se 100 μΐ každé naředě40 ní sloučeniny. Buňky jsou inkubovány při 37 °C po 2 až 3 hodiny.
Během před-inkubační periody sloučeniny jsou růstové faktory naředěny na příslušné koncentrace. Jsou připraveny roztoky DMEM + 10% FBS + antibiotik, obsahující buď VEGF nebo bFGF v následujících koncentracích: 50; 10; 2; 0,4; 0,08; a 0 ng/ml. Pro sloučeninami ošetřené buňky jsou připraveny roztoky VEGF při 550 ng/ml nebo bFGF při 220 ng/ml pro finální koncentrace 50 ng/ml nebo 20 ng/ml, jelikož 10 μΐ z každé bude přidáno k buňkám (110 μΐ finálního objemu). V příslušnou dobu po přidání sloučeniny jsou přidány růstové faktory. VEGF je přidán do jednoho setu ploten, zatímco bFGF je přidán do druhého setu ploten. Pro kontrolní křivky růstových faktorů jsou média v jamkách B4-G6 ploten 1 a 2 nahrazeny médiem obsahujícím VEGF nebo bFGF v různých koncentracích (50 až 0 ng/ml). Buňky jsou inkubovány při 37 °C po další 72 hodiny.
Při ukončení 72hodinové inkubační periody je medium odstraněno a buňky jsou promyty dvakrát PBS. Po druhém promytí PBS jsou plotny jemně oklepány, aby se odstranil přebytek PBS, a
- 12CZ 303356 B6 buňky jsou uloženy do -70 °C po alespoň 30 minut. Potom jsou buňky rozmraženy a analyzovány použitím CyQuant fluorescenční barvy (Molekulární sondy C-7026), podle doporučení výrobce. Plotny jsou odečteny na pracovní stanici Victor/Wallac 1420 při 485 nm/530nm (excitace/emise). Hrubá data jsou shromážděna a analyzována použitím 4-parametrové rovnice v XLFit. Potom jsou stanoveny IC5 hodnoty.
Sloučeniny z příkladu 2 inhibovala VEGF-stimulovanou proliferaci HUVEC na úrovni nižší než 50nm.
io Model angiogeneze
Ke stanovení účinků předložených sloučenin na angiogenezi in vivo jsou vybrané sloučeniny testovány na krycím modelu komeální neovaskularizace váčku nebo testem angiogeneze zPassaniti, Lab.Invest., 67, 519-28 (1992).
Krysí model komeální neovaskularizace váčku
Životní aspekty: Samice krys Sprague Dawley vážící přibližně 250 g byly nahodile rozděleny do jedné z pěti ošetřovaných skupin. Předběžné ošetřování vehikulem nebo sloučeninou bylo apli20 kováno orálně, 24 hodin před chirurgickým zákrokem, a pokračovalo jedenkrát denně po sedm dalších dní. V den chirurgického zákroku byly krysy dočasně anestetikovány v plynové komoře s Isofluoranem (dodávání 2,5 litrů/min kyslíku + 5% Isofluoran). Potom byl vložen dovnitř tlamy zvířete otoskop, aby se vizualizovaly hlasivky. Drátek s otupenou špičkou byl vložen mezi hlasivky a použit jako vedení při vkládání endotracheální teflonové hadičky (Smáli Parts lne. TFE—
Standard Wall R-SWTT-18). Ventilátor s řízeným objemem (Harvard Apparatus, lne. Model 683) byl napojen na endotracheální trubici pro zavádění směsi kyslíku a 3% Isofluoranu. Po dosažení hluboké anestézie byly vousy ořezány nakrátko a oblast očí a oči byly jemně omyty mýdlem Betadine a propláchnuty sterilním fyziologickým roztokem. Rohovky byly zavlaženy jednou nebo dvěma kapkami očního topického anestetického roztoku Proparacainu HCl (0,5%) (Bausch and Lomb Pharma ceuticals. Tampa FL). Potom byla krysa umístěna pod pitevní mikroskop a povrch rohovky byl přenesen pod fokus. Byl proveden vertikální řez ve středové čáře rohovky s použitím nože s diamantovým ostřím. Váček byl vytvořen s použitím jemných nůžek pro oddělení vrstev pojivové tkáně ze stromy, vytvořením tunelu směrem k limbu oka. Vzdálenost mezi vrcholem váčku a okrajem byl přibližně 1,5 mm. Po vytvoření váčku byl pod převis váčku vložen napuštěný nitroceluiozový diskový (kotoučkový) filtr (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) Tento chirurgický zákrok byl proveden na obou očích. Kotoučky napuštěné rHubFGF byly vloženy do pravého oka, a kotoučky napuštěné rHu- VEGF byly vloženy do levého oka. Kotoučky napuštěné vehikulem byly vloženy do obou očí. Kotouč byl vtlačen do polohy v požadované vzdálenosti od limbálních cév. Na oči byla aplikována oční antibiotická mast, aby se předešlo vysušení a infekci. Po sedmi dnech byly krysy usmrceny zadušením CO2, a oči byly vyloupnuty. Do retinální hemisféry oka byl vytvořen otvor pro zajištění úspěšné fixace, a oko bylo vloženo přes noc do formalinu.
Aspekty post mortem: Po dvaceti čtyřech hodinách v ustalovači byla zkoumaná oblast rohovky vyříznuta z oka za použití jemné pinzety a břitvy. Retinální hemisféra byla odstřihnuta a čočka byla extrahována a vyřazena. Kopule rohovky byla rozpůlena a přebytečná rohovka odstraněna. Duhovka, spojivka a spojené limbální žlázy potom byly opatrně vybrány ven. Konečné řezy byly provedeny pro vytvoření čtverce 3x3 mm obsahujícího disk, limbus a úplnou oblast neovaskularizace.
Záznam celkového obrázku: konreální vzorky byly digitálně fotografovány použitím kamery Sony CatsEye DKC5000 (A. G. Heinz, Irvine CA) připevněné na stereo mikroskop Nikon SMZU (A. G. Heinz). Rohovky byly ponořeny do destilované vody a fotografovány přes nasvícení při přibližně 5,0 průměrech zvětšení.
Analýza obrázku: Numerické koncové body byly generovány použitím digitálních mikrofágů složených z celkově sestavených rohovek po ořezání, a byly použity pro obrázkovou analýzu v systém analýzy obrázků Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Byla provedena tři měření: Vzdálenost uložení disku od limbu, počet cévek přetínajících 2,0mm kolmou linii ve středu vzdálenosti uložení disku, a procentická plocha d i fuse krevní cévy stanovená prahovou hranicí.
Obecná složení:
0,1% BSA v PBS vehikulu:
0,025 g BSA bylo přidáno do 25,0 ml sterilního IX fosfátového pufřovaného solného roztoku, jemně třepáno až do úplného rozpuštění, a filtrováno při 0,2 μπι. Jednotlivé 1,0 ml vzorky byly rozděleny do 25 ampulek pro jedno použití a uloženy při -20 °C až do použití. Pro rHu-bFGF disky (kotoučky) byla ponechána ampulka tohoto 0,1% roztoku BSA ohřát na teplotu místnosti. Po roztátí bylo do ampulky s 1 ml BSA přidáno 10 μΐ 100 mM zásobního roztoku DTT za získání finální koncentrace 1 mM DTT v 0,1% BSA.
Ředění tHu-VEGF:
Předtím, než byl disk chirurgicky implantován, bylo 23,8 μΐ 0,l%BSA vehikula uvedeného výše přidáno do 10 μg rHu-VEGF v lyofílizované ampulce za získání finální koncentrace 10 μΜ. Rhu-bFGF: koncentrace zásobního roztoku 180 ng/μΐ:
R&D rHu-bFGF: přidáno 139 μΐ příslušného vehikula uvedeného výše do 25pg ampulky, lyofilizováno. 13,3 μΐ zásobní ampulky (180 ng/μΐ) a přidáno 26,6 μΐ vehikula za získání finální koncentrace 3,75 μΜ koncentrace.
Příprava nitrocelulózového disku (kotoučku):
Špička 20-kalibrované jehly byla přesně odříznuta a opracována smirkovým papírem, aby vzniklo razidlo. Tato špička potom byla použita pro vyříznutí disků-kotoučků o asi 0,5 mm v průměru z listů nitrocelulózového filtračního papíru (Gelman Sciences). Připravené disky potom byly umístěny do Eppenderfových mikrotrubiček obsahujících roztoky buď 0,1% BSA v PBS vehikulu, 10 μΝ rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) nebo 3,75 μΜ rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) a ponechány nasáknout po 45-60 min před použitím. Každý nitrocelulózový disk absorbuje přibližně 0,1 μΐ roztoku.
V testu „mikrováčků krys“ budou sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibovat angigonezi v dávce nižší než 50 mg/kg/den.
Model tumoru
Buňky A433 (ATCC) jsou expandovány v kultivačním mediu, odebrány a injikovány subkutánně holým samičkám myší 5 až 8 týdnů starých (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=5-15). Následné podávání sloučeniny orální výživou žaludeční sondou (10 až 200 mpk/dávku) začne kdykoliv ode dne 0 do dne 29 po vyvolání odezvy nádorových buněk a obvykle pokračuje jednou nebo dvakrát denně po dobu experimentu. Progrese růstu nádoru je sledována měřeními trojrozměrnými měřítky a zaznamenávána jako funkce v času. Původní statistická analýza se provádí opakovanou analýzou měření změn (RMANOVA), s následným Scheffe testováním post hoc pro několikanásobná porovnání. Samotné vehikulum (Ora-Plus, pH 2,0) je negativním kontrolním vzorkem. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou aktivní v dávkách nižších než 150 mpk.
- 14I
Krysí model adjuvans artritidy
Krysí model adjuvans artritidy (Pearson, Proč. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) je použit pro testování anti-artritické účinnosti sloučenin vzorce I, nebo jejich solí. Adjuvans artritida může být léčena použitím dvou různých dávkovačích režimů: buď (l) s dobou začátku imunizace s adjuvans (profylaktické dávkování); nebo od 15. dne, kdy je již artritická odezva vyvolána (terapeutické dávkování). Přednostně se používá režim terapeutického dávkování.
io Test analgezie vyvolané karagénem u krysy
Test analgezie vyvolané karagénem u krysy se prováděl s materiály, reakčními látkami a postupy, v podstatě jak jsou popsány Hargreaves, a kol., (Paín, 32, 77 (1988)). Samci krys Sprague Dawley byli ošetřováni jak je popsáno dříve u testu „Carrageenan Foot Pad Edema Test“. Tři hodiny po injekci karagénu byly krysy umístěny do speciálních boxů z plexiskla s transparentní podlahou, opatřených lampou s vysokou intenzitou jako zdrojem sálavého tepla, polohovatelnou pod podlahou. Po počáteční dvacetiminutové periodě začala stimulace teplem na buď končetině s aplikovanou injekcí, nebo opačné neinjikované končetině. Fotoelektrická buňka vypnula lampu a časový spínač, když bylo světlo přerušeno zvednutím tlapky. Byla měřena doba, než krysa zvedla svou tlapku. LatenČní doba u druhých byla stanovena pro kontrolní a léčivem ošetřované skupiny, a byla stanovena procenticky inhibice zvedání končetiny na základě zvýšené citlivosti na bolest (hyperalgezie).
Farmaceutické kompozice (prostředky)
Do tohoto vynálezu je rovněž zahrnuta třída farmaceutických prostředků obsahujících účinné sloučeniny vzorce I ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvans (souhrnně zde označované jako „nosičový“ materiál), a, pokud je to požadováno, datšími účinnými složkami. Aktivní sloučenina podle předloženého vynálezu může být podávána jakoukoliv vhodnou cestou, přednostně ve formě farmaceutické kompozice upravené pro takovou cestu podání, a v dávce účinné pro uvažované léčení. Sloučeniny a prostředky podle předloženého vynálezu mohou být podávány například orálně, mukosálně, topicky, rektálně, pulmorálně jako např. inhalačním sprejem, nebo parenterálně včetně intravaskulámí, intravenosní, intraperitoneální, subkutánní, intramuskulámí, intrastemální a infúzní metody, ve složení dávek jednotek obsahujících běžné farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být zpracovány v soulad s běžnými postupy ve farmacii při přípravě medicinálních látek pro podávání pacientům, včetně lidí a jiných savců.
Pro orální podávání mohou být farmaceutické prostředky ve formě například tablety, kapsle, suspenze nebo tekutiny. Farmaceutický prostředek je přednostně připraven ve formě dávkové jednotky obsahující konkrétní množství účinné složky. Příklady takových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Například mohou obsahovat účinnou složku v množství od asi 1 do
2000 mg, přednostně od asi 1 do 500 mg nebo 5 až 1000 mg. Vhodná denní dávka pro člověka nebo jiného savce se může široce měnit v závislosti na stavu pacienta a dalších faktorech, ale, ještě jednou, mohou být stanoveny použitím rutinních postupů.
Množství sloučenin, která jsou podávána, a dávkový režim pro léčení chorobného stavu sloučeni50 námi a/nebo prostředky podle tohoto vynálezu závisí na radě faktorů, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a léčeném stavu subjektu, závažnosti onemocnění, cestě a frekvenci podávání, a na konkrétní použité sloučenině. Proto se může režim dávkování široce měnit, ale může být stanoven použitím běžných standardních metod. Denní dávka kolem 0,01 až 500 mg/kg, přednostně mezi asi 0,1 až 50 mg/kg, a ještě výhodněji kolem asi 0,1 a asi 20 mg/kg tělesné hmotnosti je odpoví55 dající. Denní dávka může být podávána v jedné až čtyřech dávkách za den.
Pro léčebné účely jsou obvykle účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu kombinovány s jedním nebo více adjuvans vhodných pro indikovanou cestu podání. Pokud se podávají per os, mohou být sloučeniny smíseny s laktózou, sacharózou, práškovým škrobem, estery alkankyselin a celu5 lózy, alkylestery, celulózy, talkem, kyselinou stearovou, stearátem horečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, želatinou, klovatinou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem, a/nebo polyvinylalkoholem, a potom tabletovány nebo zapouzdřeny pro běžné podání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat složení s řízeným uvolňováním, které může být provedeno v disperzi účinné sloučeniny v hydroxypropyl10 methy leelulóze.
V případě Iupénky a jiných kožních stavů může být výhodné použít topický přípravek se sloučeninou podle tohoto vynálezu na zasaženou plochu dvakrát až čtyřikrát denně.
Složení vhodné pro topické podávání zahrnuje tekuté nebo polotekuté přípravky vhodné pro pronikání kůží (jako např. masti, pleťové vody, krémy nebo pasty) a kapky vhodné pro podávání do očí, uší nebo nosu. Vhodnou topickou dávkou účinné složky sloučeniny podle vynálezu je 0,1 mg až 150 mg podávaných jednou až čtyřikrát denně, přednostně jednou až dvakrát denně. Pro topické podávání může účinná složka zahrnovat od 0,001% do 10 % hmotn./hmotn., např. od 1 % do 2 % hmotnostních složení, nicméně může obsahovat až 10 % hmotn ./hmotn., ale výhodně ne více než 5 % hmotn./hmotn., a ještě výhodněji od 0,1 % do 1 % složení.
Pokud se připravuje mast, pak mohou být účinné složky použity s bud* parafín ickým nebo s vodou mísitelným masťovým základem. Obdobně mohou být účinné složky formulovány do krému s krémovým základem olej-ve-vodě. Pokud je to požadováno, může vodná fáze krémového základu zahrnovat například alespoň 30 % hmotn ./hmotn, vícesytného alkoholu jako je propylenglykol, butan-],3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol a jejich směsi. Topické složení může podle potřeby zahrnovat sloučeninu, která zrychluje absorpci nebo penetraci účinné složky kůží nebo skrz jinou zasaženou oblast. Příklady takových kožních penetrač30 nich urychlovačů zahrnují di methy lsulfoxid a příbuzné analogy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být rovněž podávány transdermálním prostředkem. Výhodné transdermální podání bude dosaženo použitím náplasti typu buď zásobníku nebo typu porézní membrány nebo z výběru pevných matric. V každém případě je účinná látka podávána ze zásobníku nebo mikrokapsle kontinuálně přes membránu do lepidla propustného pro účinnou složku, která je v kontaktu s kůží nebo sliznicí příjemce. Pokud je účinná látka absorbována přes kůži, je příjemci podáván regulovaný a předem stanovený tok účinné látky. V případě mikrokapslí může mít zapouzdřovací látka také funkci membrány.
Olejová fáze emulzí podle tohoto vynálezu může být vytvořena ze známých složek známým způsobem. 1 když může fáze obsahovat pouze emulgátor, může obsahovat směs alespoň jednoho emulgátoru s tukem, nebo olejem nebo s oběma, tukem i olejem. Výhodně je obsažen hydrofílní emulgátor spolu s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Rovněž je výhodné, když obsahuje olej i tuk. Dohromady tvoří emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru(ů), tak zvaný emulgační vosk, a vosk dohromady s olejem a tukem tvoří tak zvaný emulgační masťový základ, který tvoří olejovou disperzní fázi krémového složení. Emulgátory a emulzní stabilizátory vhodné pro použití ve formulacích podle předloženého vynálezu zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearyl alkohol, myristyl, alkohol, glycerol monostearát, laurylsulfát sodný, glyceryl distearát samotný nebo s voskem, nebo jiné materiály velmi dobře známé ze stavu techniky.
Výběr vhodných olejů nebo tuků pro složení je založen na obsažení požadovaných kosmetických vlastností, jelikož rozpustnost aktivní sloučeniny je ve většině olejů, které se pravděpodobně použijí pro složení farmaceutické emulze, velmi nízká. Proto by krém měl být přednostně nemastný, nebarvící a vypratelný produkt s vhodnou konzistenci, která zabrání vytékání z tuby nebo jiných nádob. Mohou být použity alkylestery s přímými nebo větvenými řetězci, mono- 16CZ 303356 B6 nebo dvojsytné, jako je diisoadipát, isocetyl-stearát, propylenglykoldiester nebo kokosové mastné kyseliny, isopropyl-myristát, decyl-oleát, isopropyl-palmitát, butyl-stearát, 2-ethylhexyl-palmitát nebo směs esterů s větvenými řetězci. Tyto mohou být použity samotné nebo v kombinaci, v závislosti na požadovaných vlastnostech. Obdobně lze použít tuky s vysokým bodem tavení, jako je bílý měkký parafin a/nebo tekutý parafin nebo jiné minerální oleje.
Složení vhodná pro topická podání do očí zahrnují také oční kapky, kde jsou účinné složky rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči, zejména ve vodném rozpouštědle pro účinné složky. Účinné složky jsou přednostně přítomny v těchto složeních v koncentraci 0,5 až 20 %, io výhodně 0,5 až 10 % a zejména kolem 1,5 % hmotn./hmotn.
Složení pro parenterální podání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí za použití jednoho nebo více nosičů nebo ředidel zmíněných pro pou15 žití ve složeních pro orální podávání nebo použitím jiných vhodných dispergačních nebo zvlhčujících látek a suspendačních činidel. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji z bavlníkových semen, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném, tragakantu, a/nebo různých pufrech. Další pomocné látky a typy podávání jsou dobře a široce známé ze stavu techniky. Účinná složka může být rovněž podávána injekčně jako prostředek s vhodnými nosiči zahrnujícími fyziologický roztok, dextrózu nebo vodu, nebo s cyklodextrinem (např. jak je Captisol), spolu-rozpouštědlem pro rozpuštění (jako je propylenglykol) nebo pro micelámí solubilizaci (jako je Tween 80).
Sterilním injikovatelným přípravkem může být rovněž sterilní injikovatelný roztok nebo suspen25 ze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále jsou běžně používány sterilní, ztužené oleje jako rozpouštědlo nebo suspendační médium. Pro tyto účely se může použít jakákoliv směs ztužených olejů, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Dále, mastné kyseliny jako je kyselina olejo30 vá najdou použití při přípravě injekčních přípravků.
Pro pulmonámí podávání může být farmaceutický prostředek podáván ve formě aerosolu nebo inhalátorem obsahujícím suchý práškový aerosol.
Čípky pro rektální podávání léčiva mohou být připraveny smísením léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, jako je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou tuhé při normální teplotě, ale tekuté při rektální teplotě a tudíž v rektu roztají a uvolní léčivo.
Farmaceutické prostředky mohou být podrobeny běžným farmaceutickým operacím jako je steri40 lizace a/nebo mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako jsou konzervační látky, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, pufry apod. Tablety a pilule mohou být navíc připraveny senterickými povlaky. Tyto prostředky (farmaceutické kompozice) mohou rovněž obsahovat pomocné látky, jako jsou zvlhčovadla, sladidla, ochuco vadla, a parfémovací látky.
Následující příklady obsahují podrobný popis přípravy sloučenin podle vynálezu a meziproduktů. Příklady jsou uváděny pouze pro ilustrativní účely a v žádném ohledu se jimi neomezuje rozsah vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny materiály byly získány od běžných dodavatelů a jsou použity bez další purifikace. Bezvodá rozpouštědla jako je DMF, THF, CH2CI2 a toluen byla získána od Aldrich Chemical Company, Všechny reakce zahrnující sloučeniny citlivé na vzduch nebo vlhkost byly prováděny pod atmosférou dusíku. Flash chromatografie se prováděla použitím silikagelu (Aldrich Chemical Company) (60A) nebo předem plněné kolony Biotage, Tenkovrstvá chromatografie (TLC) se prováděla s gelovými (Analtech) TLC plotnami (250 μ). Preparativní
TLC se prováděla se silikagelovými (Analtech) plotnami (1000 až 2000 μ). Preparativní HPLC byla prováděna na Beckmanově nebo Waters HPLC systému s 0,1% TFA/H2O a 0,1% TFA/CH3CN jako mobilní fází. Průtoková rychlost byla 20 ml/min, a byla použita metoda gradientu. Spektra ]H NMR byla stanovena spektrometry FT NMR 400 MHz nebo zařízením Varian 300 MHz. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm proti vnitřnímu standardu tetramethylsilanu.
Všechny sloučeniny vykazovaly NMR spektra konzistentní s udanými strukturami. Hmotnostní spektrum (MS) bylo stanoveno na elektrosprejovém hmotnostním spektrometru Perkin Elmer SCIEX API 165 (pozitivní nebo negativní) nebo HP 1100 LC-MS s elektrosprejovou ionizací a čtyřpólovou detekcí. Všechny části jsou hmotnostní a teploty jsou ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.
Jsou používány následující zkratky:
CH2CI2 - dichlormethan
DIE A - diisopropylethy lamin
DM AP - 4-(dimethylamino)pyridin
DMF - dimethylformamid
DMAC - N,N-dimethylacetamid EtOAc - ethylacetát EtOH - ethanol
HOAc, AcOH - kyselina octová
IpOH - isopropylalkohol MeOH - methan o I Pd/C - palladium na uhlí RT - teplota místnosti
- 18CZ 303356 B6
Schéma
W r«duM
71a kde LG je odstupující skupina.
Substituované indoliny jsou připraveny postupem popsaným ve schématu. Substituované acetamidy 69 jsou připraveny acylací halogen -5-nitroanilinů 68 (kde LG je brom- nebo chlor10 přednostně chlor-) acylačním činidlem, jako je acetylchlorid nebo acetanhydrid, za standardních chemických podmínek slučování, jako s DIEA a DMAP, při teplotě kolem RT, ve vhodném rozpouštědle, jako je CH2C12, DMF a/nebo DMAC. N-(2-methylprop-2-enyl)acetamid 70 je připraven z acetamidu 69, např. působením báze, jako je NaH v bezvodém DMF a 3—halo-2methylpropenu, jako je 3-brom-2-methylpropen nebo 3-chlor-2-methylpropen, při teplotě mezi asi 0 °C a RT, a přednostně při teplotě místnosti; nebo s CsCO3 při teplotě nad RT, přednostně nad asi 50 °C a ještě výhodněji nad asi 60 °C, Cyklizace N42-methylprop-2-enyl)acetamidu 70, např. reakcí Heckova typu (zpracování s Pd(OAc)2 za přítomnosti báze, například tetraethylamoniumchloridu, mravenčanu sodného a NaOAc) při teplotě nad asi 50 °C, a přednostně při asi 80 °C, poskytne chráněný (3,3-dimethyl-2,3—dihydro-indol-l-yl)ethanon 71. Zbavení chránící skupiny, jako se silnou kyselinoujako je AcOH na HC1 při teplotě nad asi 50 °C, a přednostně při asi 70-80 °C, poskytne 3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol 72. Obdobně může být chráněný dihydro-6-nitro indol in 71 redukován, např. Fe, nebo 10% Pd/C za přítomnosti přebytku ΝΗ4<3Ο2Η, nebo H2 za přítomnosti katalyzátoru za vzniku chráněného dihydro-6-amino indolinu 71a.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Referenční)
2-[(Pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(3-trifluormethyl-fenyl)-nikotinamid
Krok A - Příprava (2-chlor(3-pyridyl))“N-(3-trifluormethylfenyl)karboxamidu
2-Chlorpyridin-3-karbonylchlorid (18,02 g, 0,102 mol) v CH2C12 (100 ml) byl přidán po kapkách (přes přídavnou nálevku) do míchaného roztoku 3-(trifluormethyl)anilinu (15,00 g, io 0,093 mol) a DIE A (24,39 ml, 0,14 mol) v CH2C12 (500 ml) při 0 °C. Směs byla postupně ohřívána na RT. Reakce pokračovala po 18 h před promytím několikrát nasyceným vodným roztokem
NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena. Výsledný olej byl purifikován přes silikagel s EtOAc/hexanem (2:1) jako promývacím roztokem za získání amidu jako bílé pevné látky (26,08 g). MS (ES+): 301 (M+l)f; (ES-): 299 (M-l). Vypočt. pro
C13H8C1F3N2O: 300,03.
Krok B - Příprava N-[3-trifluormethylfeny!]{2-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamidu hydrochloridu
Amid (10,0 g, 0,033 mol, krok A) a 4-aminomethylpyridin (10,81 g, 0,10 mol) byly spojeny a zahřívány při 120 °C po 4 h. Po ochlazení na RT byl zůstatek rozpuštěn v EtOAc a promyt několikrát nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena. Surový žlutý olej byl purifikován přes silikagel s EtOAc jako promývacím roztokem za získání jantarového oleje (10,9 g). Volná báze byla rozpuštěna v MeOH (20 ml) a zpracována s etherovým roztokem HC1 (1,0 ekv.). Rozpouštědlo bylo odpařeno za získání soli jako bílé pevné látky. HC1 sůl byla sušena ve vakuu při 30 °C po 24 h. MS (ES+): 373 (M+l)+; (ES-): 371 (M-l)’. Vypočt pro C19H15F3N4O - 372,12.
Příklad 2 (Referenční)
N-(3,3-dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamid
-20CZ 303356 B6
Krok A- Příprava l-acetyl-6-amino-3,3-dimethylindolinu l-Acetyl-3,3-<iimethyl-ó-nitroindolin (250 mg) byl rozpuštěn v MeOH (20 ml), směs byla pro5 bublávaná H2 10 min. Byl přidán 10 % Pd/C (50 mg) a směs byla míchána pod H2 přes noc. Směs byla zfíltrována přes celit a zkoncentrována za vakua. Surový materiál byl purifikován flash chromatografií na silikagelu s 1 : 1 EtOAc : CH2C12 za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílého krystalického materiálu. MS: 205 (M+l). Vypočteno pro Ci2Hi6N2O - 204,27.
io Krok B - Příprava N-(l-acetyl-3,3-dimethylindolin-6-yl){2_[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z l-acetyl-6-amino-3,3-dimethylindoíinu (krok A) postupem popsaným v příkladu 1.
Krok C - Příprava N-(3,3-dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyí))karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zN-(l-acetyl-3,3-dimethylindoIin-6-yl){2-[(4— 20 pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamidu (krok B) postupem deacylace popsaným v příkladu 5, MS: 374 (M+l). Vypočteno pro C22H23N5O - 373,45.
2-{ [2-( 1 -Isopropylazetidin-3-ylmethoxy)pyridin-4-y Imethyl jamino}-N-( 4-triíluormethyl· feny 1 )n ikotinam id
Roztok 2-fluor-N-(4-trifluonnethylfenyl)nikotinamidu (107 mg) a [2-(l-isopropylazetidin-3yImethoxy)pyridin-4-yl]methylaminu (89 mg) a NaHCO3 (95 mg) byl rozpuštěn v IpOH (10 ml) a zahříván na 80 °C po dobu 18 h. Reakční směs byla ochlazena na RT, směs byla zředěna EtOAc (50 ml) za vzniku sraženiny, která byla odfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován za snížené35 ho tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (20% 12N NHýMeOH/EtOAc) za získání produktu jako světle žlutého oleje. M+H 500,1; vypočteno 499,2,
Výše popsaným způsobem byla připravena sloučenina podle referenčního příkladu 4.
Příklad 4 (Referenční)
N-(1-Acetyl—3,3—dimethyl-2,3-dÍhydro-lH-indol-6—y 1)-2-( {2-(2-( 1-methylpiperidin—4—yl)ethoxy]pyridin-4-ylmethyl}amin)nikotinatnid. M+H Vypočteno 556.
Příklad 5 (Referenční)
N-(3,3-Dimethy 1-2,3-dihydro-l H-indol-6—yl)-2-( {2-[2-(l-methylpiperidin—4—yl)ethoxyjpyridin-4-ylmethyl}amin)nikotinamid
N-( l-Acety 1-3,3-dimethy 1-2,3-díhydro-l H-índol-6-y 1)-2-( {2-[2—(1 -methylpiperidin—4— to yl)ethoxy]pyridin—4—ylmethyl}amin)nikotinamid (300 mg, příklad 4) byl rozpuštěn v koncentrované HC1 (20 ml) a EtOH (20 ml) a zahříván při 70 °C 4 h. Směs byla zkoncentrována a zbytek byl zředěn nasyceným roztokem NaHCO3 a CH2C12. Organická vrstva byla vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za získání požadované sloučeniny, M+H 515. Vypočteno pro C30H3gN6O2: 514.

Claims (10)

1. Substituovaný alkylaminový derivát obecného vzorce XI (XI),
25 kde
R představuje nesubstituovaný pyridyl,
R1 představuje 2,3-dihydro-lH-indolyI substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, který30 mi jsou methylskupiny,
-22CZ 303356 B6
R2 představuje atom vodíku,
R4 představuje přímou vazbu a
5 Rz představuje methylenylskupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Substituovaný alkylaminový derivát podle nároku 1, kterým je N-(3,3-dimethylindolin-6io yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2.
4. Substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro použití při léčení lidského nebo zvířecího těla.
5. Použití substituovaného alky lam inového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli 20 podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny.
6. Použití substituovaného alkylaminového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiva pro léčeni angiogeneze.
25
7. Použití substituovaného alkylaminového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiva pro léčení proliferace buněk.
8. Použití substituovaného alkylaminového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro použití jako léčivo.
9. Substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro použití při léčení neoplazie.
10. Substituovaný alkylaminový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kterého35 koliv z nároků 1 a 2 pro použití při léčení angiogeneze.
CZ20031863A 2001-01-12 2002-01-11 Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ303356B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26133901P 2001-01-12 2001-01-12
US32376401P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,681 US6995162B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031863A3 CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
CZ303356B6 true CZ303356B6 (cs) 2012-08-08

Family

ID=27366957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031863A CZ303356B6 (cs) 2001-01-12 2002-01-11 Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6995162B2 (cs)
EP (4) EP2311829A1 (cs)
JP (2) JP4408627B2 (cs)
KR (1) KR100848429B1 (cs)
CN (1) CN1313464C (cs)
AT (1) ATE361288T1 (cs)
AU (2) AU2002248340C8 (cs)
BG (1) BG66160B1 (cs)
BR (1) BR0206435A (cs)
CA (1) CA2434277C (cs)
CY (1) CY1106748T1 (cs)
CZ (1) CZ303356B6 (cs)
DE (1) DE60219887T2 (cs)
DK (1) DK1358184T3 (cs)
EA (1) EA006973B1 (cs)
EE (1) EE05290B1 (cs)
ES (1) ES2284849T3 (cs)
GE (1) GEP20053692B (cs)
HU (1) HUP0302598A2 (cs)
IL (4) IL156751A0 (cs)
IS (1) IS2623B (cs)
MX (1) MXPA03006179A (cs)
NO (1) NO329306B1 (cs)
NZ (1) NZ526868A (cs)
PL (1) PL368209A1 (cs)
PT (1) PT1358184E (cs)
RS (1) RS51477B (cs)
SI (1) SI1358184T1 (cs)
SK (1) SK287860B6 (cs)
UA (1) UA77167C2 (cs)
WO (1) WO2002066470A1 (cs)

Families Citing this family (308)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1501514B1 (en) * 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
AU2003281855A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-23 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranylamidopyridines
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
EP2527326B1 (en) 2003-03-07 2014-10-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US7978887B2 (en) 2003-06-17 2011-07-12 Brown University Methods and apparatus for identifying subject matter in view data
AU2003304250A1 (en) 2003-06-27 2005-01-13 Universite Laval Method of isolating cells from umbilical cord
EP2341067A1 (en) 2003-07-18 2011-07-06 Amgen, Inc Specific binding agents to hepatocyte growth factor
AU2004261459B2 (en) 2003-07-22 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
AU2004259024B2 (en) * 2003-07-23 2011-06-23 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
AU2004273615B2 (en) * 2003-09-23 2009-01-15 Novartis Ag Combination of a VEGF receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
JP2007505939A (ja) * 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と他の治療剤の組み合わせ
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
BRPI0507757A (pt) 2004-02-17 2007-07-10 Santen Pharmaceutical Co Ltd composto, composição farmacêutica, e agente terapêutico para uma doença na qual a angiogênese ou a hipermeabilidade vascular está envolvida
WO2005097751A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
EP1781647A2 (en) * 2004-07-22 2007-05-09 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006034015A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Osi Pharmaceuticals, Inc. (spirocyclylamido) aminothiophene compounds as c-kit proto- oncogene inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
WO2006060318A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
KR100905810B1 (ko) * 2005-01-14 2009-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｇｌｕｒ5 길항제로서의 싸이아졸-4-카복스아마이드유도체
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
BRPI0606455A (pt) * 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
WO2006077424A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US20090023753A1 (en) * 2005-03-04 2009-01-22 Bayer Healthcare Ag 1,3-Thiazole-5-Carboxamides Useful as Cancer Chemotherapeutic Agents
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
US7989631B2 (en) * 2006-02-10 2011-08-02 Amgen Inc. Hydrate forms of AMG706
US8841483B2 (en) 2006-04-11 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
MY146506A (en) 2006-05-30 2012-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
AU2007262055A1 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pest control agent containing novel pyridyl-methanamine derivative or salt thereof
US20080045507A1 (en) * 2006-06-29 2008-02-21 Allison Brett D Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
JP5103604B2 (ja) * 2006-10-31 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール−４−カルボン酸アミド
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
AR064693A1 (es) * 2006-12-29 2009-04-22 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos carboxamidas y su utilizacion en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas a alta actividad de calpaina.
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
HRP20171741T1 (hr) 2007-08-21 2017-12-29 Amgen, Inc Proteini koji se vežu na ljudski antigen c-fms
RU2010118481A (ru) 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
NZ584475A (en) * 2007-10-11 2012-07-27 Vertex Pharma Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
NZ584519A (en) 2007-10-11 2012-07-27 Vertex Pharma Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2009051244A1 (ja) * 2007-10-18 2009-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
BRPI0820481A2 (pt) 2007-11-20 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv Composotos cicloalquilóxi e heterocicloalquilóxi piridina como moduladores do receptor de h3 de histamina
EP2291187B1 (en) 2008-04-24 2018-08-15 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
AU2009287152B2 (en) 2008-08-27 2014-09-25 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as VEGFR-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
EP2344485B1 (en) 2008-10-10 2017-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinyl antibiotics
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
CN106008322B (zh) * 2008-12-05 2018-09-04 Abbvie 公司 作为用于治疗癌症和免疫疾病的bcl-2-选择性诱发细胞凋亡药剂的磺酰胺衍生物
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8629289B2 (en) 2008-12-19 2014-01-14 Amgen Inc. Method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindole
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
CN102459209A (zh) 2009-04-16 2012-05-16 武田药品工业株式会社 用于预防或治疗糖尿病(等)的n-酰基-n’-苯基哌嗪的衍生物
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA106079C2 (uk) 2009-05-26 2014-07-25 Еббві Бахамаз Лтд. Індукуючі апоптоз засоби для лікування злоякісної пухлини і імунних і аутоімунних захворювань
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
ES2475721T3 (es) * 2009-08-24 2014-07-11 Neuralstem, Inc. Síntesis de un piperazina neuroestimulante
EA201200820A1 (ru) * 2009-12-08 2013-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ синтеза промежуточных продуктов, применимых для получения замещенных индазолов и азаиндазолов
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
AU2011307309A1 (en) 2010-09-27 2013-05-02 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of MET and VEGF for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
RU2598345C2 (ru) 2010-10-29 2016-09-20 Эббви Инк. Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
NZ609309A (en) 2010-11-11 2015-04-24 Redx Pharma Plc Redox drug derivatives
US20140031769A1 (en) 2010-11-19 2014-01-30 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
UY33746A (es) 2010-11-23 2012-06-29 Abbott Lab Método de tratamiento que usa inhibidores selectivos de bcl-2
EP2643322B1 (en) 2010-11-23 2017-08-30 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
US20130266590A1 (en) 2010-12-13 2013-10-10 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
CA2826648C (en) 2011-02-18 2019-06-04 Endo Pharmaceuticals Inc. Aminoindane compounds and use thereof in treating pain
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
AU2012230809B2 (en) 2011-03-23 2017-06-29 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for improving antiangiogenic therapy with anti-integrins
CN103717757A (zh) * 2011-05-24 2014-04-09 威斯特研究所 用于调节爱泼斯坦-巴尔核抗原1的活性的组合物和方法
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2739252A4 (en) 2011-08-05 2015-08-12 Forsight Vision4 Inc SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
PE20141581A1 (es) 2011-09-27 2014-11-14 Novartis Ag 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante
US20140329858A1 (en) 2011-12-05 2014-11-06 Novartis Ag Cyclic Urea Derivatives As Androgen Receptor Antagonists
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
TWI603957B (zh) 2012-08-15 2017-11-01 阿沙納生物科學有限責任公司 胺基氫茚化合物用於治療膀胱過動症及間質性膀胱炎之用途
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
DK2958907T3 (en) 2013-02-19 2018-06-06 Novartis Ag Thus, benzothiophene derivatives and compositions as selective estrogen receptor degraders
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
EP2968113B8 (en) 2013-03-14 2020-10-28 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PE20151939A1 (es) 2013-03-14 2016-01-08 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de idh mutante
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
AU2015218775C1 (en) 2014-02-21 2020-01-16 Frost Biologic, Inc. Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders
PT3116909T (pt) 2014-03-14 2020-01-30 Novartis Ag Moléculas de anticorpos para lag-3 e suas utilizações
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
AU2015292744C1 (en) 2014-07-21 2021-01-21 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-BCMA chimeric antigen receptor
CN107106551A (zh) 2014-08-08 2017-08-29 弗赛特影像4股份有限公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的稳定且可溶的制剂和其制备方法
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP3206711B1 (en) 2014-10-14 2023-05-31 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
SG11201707246YA (en) 2015-03-06 2017-10-30 Pharmakea Inc Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
EP3265445B1 (en) 2015-03-06 2021-05-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203406A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
WO2017019894A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
KR20180069070A (ko) 2015-11-03 2018-06-22 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Tim-3과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
CA3023032A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Genoscience Pharma Substituted 2,4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
KR102457146B1 (ko) 2016-06-14 2022-10-19 노파르티스 아게 Shp2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물
CN106565599A (zh) * 2016-06-20 2017-04-19 中国药科大学 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
CA3031542A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
CA3036062A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Pharmakea, Inc. Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor
EP3510023B1 (en) 2016-09-07 2024-06-19 Pharmakea, Inc. Crystalline forms of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor and methods of making
CN110036033B (zh) 2016-09-27 2023-12-08 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体分子
EP3529245A4 (en) 2016-10-24 2020-12-23 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THE LATEST
PL3558955T3 (pl) 2016-12-22 2021-12-27 Amgen Inc. Pochodne benzoizotiazolu, izotiazolo[3,4-b]pirydyny, chinazoliny, ftalazyny, pirydo[2,3-d]pirydazyny i pirydo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kras g12c do leczenia raka płuc, trzustki lub jelita grubego
EA201991650A1 (ru) 2017-01-06 2020-01-20 Юманити Терапьютикс, Инк. Способы лечения неврологических расстройств
US20200024351A1 (en) 2017-04-03 2020-01-23 Jounce Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Cancer
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer
US20190048072A1 (en) 2017-06-22 2019-02-14 Novartis Ag USE OF IL-1beta BINDING ANTIBODIES
US20200172628A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CR20190593A (es) 2017-06-22 2020-05-10 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas
IL293443A (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019051469A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
US11708423B2 (en) 2017-09-26 2023-07-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
US11759450B2 (en) 2018-02-06 2023-09-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
AU2019238326B2 (en) * 2018-03-23 2025-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
AU2019243154A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
US12291557B2 (en) 2018-03-28 2025-05-06 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric TIM4 receptors and uses thereof
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CR20200563A (es) 2018-05-24 2021-05-11 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes de psma y usos de estos
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
SG11202011830SA (en) 2018-06-13 2020-12-30 Novartis Ag Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3153630A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications Sa Stable, concentrated radionuclide complex solutions
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
ES3036496T3 (en) 2018-09-18 2025-09-19 Nikang Therapeutics Inc Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
CN112867512A (zh) 2018-09-25 2021-05-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
CA3113241A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
AU2019350592B2 (en) 2018-09-29 2024-09-26 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of SHP2
EP4578507A3 (en) 2018-11-01 2025-11-12 Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. Compositions and methods for t cell engineering
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
MX2021007104A (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
EP3914593A4 (en) 2019-01-24 2022-11-02 Yumanity Therapeutics, Inc. CONNECTIONS AND USES THEREOF
AU2020221247B2 (en) 2019-02-12 2024-12-12 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020165833A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP7488826B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-22 ノバルティス アーゲー 置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
CA3130080A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3130083A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3938396A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-icos antibodies for the treatment of cancer
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
JP2022529985A (ja) 2019-04-19 2022-06-27 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｐｓｍａ／ｃｄ３抗体で前立腺癌を治療する方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CA3225293A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
EP3997081A1 (en) 2019-07-11 2022-05-18 Escape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
MX2022001952A (es) 2019-08-15 2022-06-02 Black Diamond Therapeutics Inc Compuestos de alquinil quinazolina.
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
JP7634003B2 (ja) 2019-10-24 2025-02-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
US11566007B2 (en) 2019-11-04 2023-01-31 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PH12022550973A1 (en) 2019-11-04 2023-09-25 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors
EP4055052A1 (en) 2019-11-05 2022-09-14 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
JP2023503470A (ja) * 2019-11-25 2023-01-30 ゲイン セラピューティクス エスアー ガラクトセレブロシダーゼの活性の変質に関連する状態におけるアリールおよびヘテロアリール化合物、ならびにそれらの治療的使用
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2020406350A1 (en) 2019-12-20 2022-08-11 Novartis Ag Uses of anti-TGF-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021161230A1 (en) * 2020-02-12 2021-08-19 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule sting antagonists
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
CA3182346A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
JP2023536164A (ja) 2020-08-03 2023-08-23 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
WO2022060836A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
US20250018049A1 (en) 2020-12-22 2025-01-16 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
BR112023015097A2 (pt) 2021-01-28 2023-10-03 Janssen Biotech Inc Proteínas de ligação a psma e usos das mesmas
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
US20240299371A1 (en) * 2021-03-15 2024-09-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
JP7696443B2 (ja) 2021-04-13 2025-06-20 ヌバレント， インク． Ｅｇｆｒ変異を有するがんを処置するためのアミノ置換ヘテロ環類
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
WO2022219412A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
TW202317589A (zh) 2021-07-14 2023-05-01 美商尼坎醫療公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN118829629A (zh) 2022-03-07 2024-10-22 美国安进公司 用于制备4-甲基-2-丙-2-基-吡啶-3-甲腈的方法
EP4489755A1 (en) 2022-03-08 2025-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
CN119053595A (zh) 2022-03-28 2024-11-29 尼坎治疗公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的磺酰氨基衍生物
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
KR20250103630A (ko) 2022-11-11 2025-07-07 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 사이클린-의존성 키나제 2를 분해하기 위한 2,5-치환된 피리미딘 유도체를 함유하는 이작용성 화합물
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AU2024243852A1 (en) 2023-04-07 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025117616A1 (en) 2023-11-27 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025212828A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US5532358A (en) * 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
WO1996041795A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
WO1998024771A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives having a vasopressin antagonistic activity
WO1998045268A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
WO1999032477A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO2000002851A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
WO2000027820A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Novartis Ag N-aryl(thio)anthranilic acid amide derivatives, their preparation and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2000027819A2 (de) * 1998-11-10 2000-05-18 Schering Aktiengesellschaft Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel
WO2000039117A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
WO2000039111A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
WO2000047212A1 (en) * 1999-02-10 2000-08-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2001030745A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
WO2001055114A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Novartis Ag 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2001058691A1 (de) * 2000-02-10 2001-08-16 Koenig & Bauer Aktiengesellschaft Farbzufuhreinrichtung mit mindestens zwei farbvorratsbehältern
WO2001085715A2 (de) * 2000-05-09 2001-11-15 Novartis Ag Aza- und polyazanthranylamide und deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3291797A (en) 1965-10-23 1966-12-13 American Home Prod 3, 4-dihydro-2h-pyran-2-ylmethyl pteridine derivatives
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
ES2058656T3 (es) 1989-04-20 1994-11-01 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihidro-6h-dipirido(3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepin-6-onas y su uso en la prevencion o tratamiento del sida.
DE69007891T2 (de) 1989-06-28 1994-08-25 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one und -thione und ihre Verwendung bei der AIDS-Vorbeugung oder -Behandlung.
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
CN1125817C (zh) 1996-02-13 2003-10-29 曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
RU2196137C2 (ru) 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
DE69831868T2 (de) 1997-06-26 2006-07-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombosemittel
DE69830504T2 (de) 1997-06-26 2006-03-16 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische mitteln
CA2294126A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Douglas Wade Beight Antithrombotic agents
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
ATE427300T1 (de) 1998-04-20 2009-04-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer
US6506747B1 (en) * 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
AU1023300A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 London Health Sciences Centre A multi-channel data acquisition system for the real-time spatial, temporal monitoring and classification of high frequency bandwidth neuronal activity
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
CA2361149A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
CN102584799A (zh) 1999-09-16 2012-07-18 田边三菱制药株式会社 含氮的6-员芳香环化合物
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1257536A1 (en) 2000-01-27 2002-11-20 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6509755B2 (en) 2000-02-29 2003-01-21 Schlumberger Technology Corporation Method and device for active impedance matching
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical FIVE-GLASS HETEROCYCLIC ALKANIC ACID DERIVATIVE
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
ATE323694T1 (de) 2001-05-08 2006-05-15 Schering Ag Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
KR20030094395A (ko) 2001-05-08 2003-12-11 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｖｅｇｆｒ-2 및 ｖｅｇｆｒ-3의 억제제로서의 선택적안트라닐아미드 피리딘 아미드
JP2004528378A (ja) 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用
WO2003068235A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US5532358A (en) * 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
WO1996041795A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists
WO1998024771A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives having a vasopressin antagonistic activity
WO1998045268A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
WO1999032477A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO2000002851A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
WO2000027819A2 (de) * 1998-11-10 2000-05-18 Schering Aktiengesellschaft Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel
WO2000027820A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-18 Novartis Ag N-aryl(thio)anthranilic acid amide derivatives, their preparation and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2000039117A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
WO2000039111A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
WO2000047212A1 (en) * 1999-02-10 2000-08-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2001030745A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
WO2001055114A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Novartis Ag 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors
CZ20022582A3 (cs) * 2000-01-27 2002-10-16 Novartis Ag Deriváty 2-aminonikotinamidu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako inhibitorů VEGF-receptorové tyrosinkinasy
WO2001058691A1 (de) * 2000-02-10 2001-08-16 Koenig & Bauer Aktiengesellschaft Farbzufuhreinrichtung mit mindestens zwei farbvorratsbehältern
WO2001085715A2 (de) * 2000-05-09 2001-11-15 Novartis Ag Aza- und polyazanthranylamide und deren verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bold G. et al.: Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, 2310-2323 cely dokument *
Hennequin L.F. et al.: Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 5369-5389 cely dokument *
Sun L. et al.: Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 5120-5130 cely dokument *

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20053692B (en) 2005-12-12
IL156751A (en) 2009-05-04
NO20033181D0 (no) 2003-07-11
US8642624B2 (en) 2014-02-04
JP4408627B2 (ja) 2010-02-03
UA77167C2 (uk) 2006-11-15
IL193813A0 (en) 2009-05-04
SI1358184T1 (sl) 2007-10-31
US20030125339A1 (en) 2003-07-03
CN1313464C (zh) 2007-05-02
NZ526868A (en) 2005-04-29
ES2284849T3 (es) 2007-11-16
AU2002248340C8 (en) 2006-08-24
DK1358184T3 (da) 2007-07-02
NO20033181L (no) 2003-09-11
CA2434277C (en) 2009-06-02
HUP0302598A2 (hu) 2003-11-28
SK287860B6 (sk) 2012-01-04
EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
EP1358184A1 (en) 2003-11-05
EP1798230A1 (en) 2007-06-20
BR0206435A (pt) 2003-09-23
CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
CA2434277A1 (en) 2002-08-29
JP2009286777A (ja) 2009-12-10
AU2002248340C1 (en) 2006-08-17
IL193814A0 (en) 2009-05-04
US6995162B2 (en) 2006-02-07
US20060040956A1 (en) 2006-02-23
DE60219887T2 (de) 2008-01-17
RS60503A (sr) 2006-12-15
BG108012A (bg) 2004-11-30
AU2006200437A1 (en) 2006-02-23
PL368209A1 (en) 2005-03-21
JP2004531484A (ja) 2004-10-14
KR100848429B1 (ko) 2008-07-28
DE60219887D1 (de) 2007-06-14
EA006973B1 (ru) 2006-06-30
CY1106748T1 (el) 2012-05-23
HK1060131A1 (en) 2004-07-30
NO329306B1 (no) 2010-09-27
EP2311829A1 (en) 2011-04-20
IL193814A (en) 2011-01-31
BG66160B1 (bg) 2011-09-30
EP2311808A1 (en) 2011-04-20
EE200300324A (et) 2003-12-15
MXPA03006179A (es) 2003-12-11
US20120065185A1 (en) 2012-03-15
EP1358184B1 (en) 2007-05-02
CN1671700A (zh) 2005-09-21
ATE361288T1 (de) 2007-05-15
AU2006200437B2 (en) 2009-11-12
US20130273004A1 (en) 2013-10-17
IS6865A (is) 2003-07-03
EE05290B1 (et) 2010-04-15
WO2002066470A1 (en) 2002-08-29
SK8582003A3 (en) 2004-08-03
AU2002248340B2 (en) 2005-11-03
KR20030078067A (ko) 2003-10-04
US8058445B2 (en) 2011-11-15
IL156751A0 (en) 2004-02-08
IS2623B (is) 2010-05-15
RS51477B (sr) 2011-04-30
PT1358184E (pt) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303356B6 (cs) Substituovaný alkylaminový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US7320992B2 (en) Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
US7390820B2 (en) Substituted quinolinone derivatives and methods of use
US7531553B2 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
US7776869B2 (en) Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
JP4413138B2 (ja) 置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体およびそれの使用
CZ20031883A3 (cs) Substituované aminové deriváty a způsoby jejich použití
MXPA05000120A (es) Derivados de amida antranilica sustituidos y metodos de uso.
US9346801B2 (en) Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
HK1060131B (en) N-(3,3-dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino](3-pyridyl)}carboxamide and pharmaceutical compositions thereof
TWI297010B (en) Substituted 2-amino-3-nicotin amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170111