EA006973B1 - Производные замещенных алкиламинов и их применение - Google Patents

Производные замещенных алкиламинов и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA006973B1
EA006973B1 EA200300788A EA200300788A EA006973B1 EA 006973 B1 EA006973 B1 EA 006973B1 EA 200300788 A EA200300788 A EA 200300788A EA 200300788 A EA200300788 A EA 200300788A EA 006973 B1 EA006973 B1 EA 006973B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
ylmethyl
nicotinamide
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
EA200300788A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300788A1 (ru
Inventor
Гуокинг Чен
Джеффри Адамс
Джин Бемис
Шон Букер
Гуолин Каи
Майкл Крогэн
Люсиан Дипьетро
Селиа Домингэз
Дэниел Елбаум
Джули Гермэйн
Стефани Гюнс-Мейер
Майкл Хэндли
Ки Хуанг
Джозеф Л. Ким
Тае-Сеонг КИМ
Александр Киселев
Ксиаоху Оуянг
Винод Ф. Пэтел
Леон М. Смит
Маркиан Стек
Эндрю Тэскер
Нинг Кси
Шимин Ксу
Честер Ченгуанг Юан
Original Assignee
Амген Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амген Инк. filed Critical Амген Инк.
Publication of EA200300788A1 publication Critical patent/EA200300788A1/ru
Publication of EA006973B1 publication Critical patent/EA006973B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Выбранные гетероциклические соединения эффективны для профилактики и лечения заболеваний, например, связанных с ангиогенезом. Данное изобретение включает новые соединения, аналоги, предшественники и их фармацевтически приемлемые производные, фармацевтические композиции и методы профилактики и лечения болезней или других заболеваний, в том числе онкологических и родственных им. Данное изобретение охватывает процессы получения указанных соединений и промежуточных соединений, используемых в этих процессах.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к области фармацевтических препаратов и касается соединений, составов, и способов лечения онкологических заболеваний и заболеваний ангиогенезного происхождения.
Уровень техники
Протеинкиназы представляют собой большую группу белков, которые играют главную роль в регуляции множества клеточных процессов, осуществляя поддерживающий контроль клеточной функции. Неполный перечень таких киназ включает аЫ, А1к. Ьст-аЫ, В1к, Вгк, В1к. с-кй, с-шс1. с-вгс, СЭК1. СЭК2. СЭК3. С1Ж4. С1Ж5. С1Ж6. С1Ж7. С1Ж8. С1Ж9. СОК 10. сКа£1, С8Е1К, С8К, ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4, Егк, Еак, Еев, ЕСЕК1, ЕСЕК2, ЕСЕК3, ЕСЕК4, ЕСЕК5, Е§т, £11-1, Ерв, Етк, Еуи, Нск, 1СЕ-1К, ΙΝ8-Ρ, .Так, ΚΌΒ, Ьск, Ьуи, МЕК, р38, РЭСЕР. ΡΙΚ, РКС, ΡΥΚ2, ток, бе, бе2, ТКК, Уе§ и ΖΑΡ70. Ингибирование этих киназ составляет важную терапевтическую задачу.
Известно, что некоторые болезни связаны с нерегулируемым ангиогенезом, например, глазная неоваскуляризация, включая ретинопатии (в том числе диабетическую ретинопатию), возрастную пятнистую дегенерацию, псориаз, гемангиобластому, гемангиому, атеросклероз, воспалительные заболевания, такие как ревматоидные и ревматические воспалительные заболевания, в частности артрит (включая ревматоидный артрит) или другие хронические воспалительные заболевания, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз, и неопластические заболевания, например так называемые твердые и жидкие новообразования (в том числе лейкемия).
В основе регуляции роста и дифференциации васкулярной системы и ее компонентов как во время эмбрионального развития, так и нормального роста и большого числа патологических аномалий и заболеваний лежит ангиогенный фактор, известный как Васкулярный Фактор Эндотелиального Роста (УЕСЕ. первоначально названный Васкулярным Фактором Проницаемости, УРЕ), и его целлюлярные рецепторы (см. С. Вте1ет е£ а1., Ттеибк ίη Се11 Вю1о§у, 6, 454-6 (1996)).
УЕСЕ - это димерный 46-кОа гликопротеин, связанный через дисульфид, относящийся к «Фактору Роста Тромбоцитов» (РЭСЕ); он образуется в нормальных и злокачественных клетках и является эндотелиальным митогеном, специфическим для данной клетки. Он проявляет ангиогенную активность в тестовых системах ίη νΐνο (например в роговице кролика); является хемотактическим для эндотелиальных клеток и моноцитов и индуцирует плазминогенные активаторы в эндотелиальных клетках, которые участвуют в протеолитической деградации внеклеточной матрицы в ходе формирования капилляров. Известно множество изоформ УЕСЕ, проявляющих сравнимую биологическую активность, но отличающихся типами клеток, в которых они образуются, и способностью связывать гепарин. Кроме того, они являются другими членами семейства УЕСЕ, такими как «Фактор Роста Плаценты» (Р1СЕ) и УЕСЕ-С.
Рецепторы УЕСЕ (УЕСЕК) представляют собой транскиназы трансмембранных рецепторов. Они характеризуются экстраклеточным доменом с семью доменами, подобными иммуноглобулину, и внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Известны разные типы рецепторов УЕСЕ, например УЕСЕК-1 (также известный как £1£-1), УЕСЕК-2 (также известный как КОК) и УЕСЕК-3.
Множество человеческих новообразований, особенно глиомы и карциномы, обладают высокими уровнями УЕСЕ и его рецепторов. Это привело к гипотезе, что УЕСЕ, выделенный злокачественными клетками, стимулирует рост кровяных капилляров и пролиферацию эндотелия опухоли в результате увеличенной подачи крови, что ускоряет рост опухоли. Повышенный УЕСЕ может объяснить церебральный отек у больных с глиомой. Прямое доказательство роли УЕСЕ как фактора ангиогенеза опухоли ίη νΐνο получено в работах, в которых ингибировалась активность УЕСЕ. Это осуществлялось с помощью антиУЕСЕ антител с преимущественно отрицательными мутантами УЕСЕК-2, которые ингибировали трансдукцию сигнала, и с применением РНК антисмыслового УЕСЕ. Все эти приемы уменьшали рост клеток глиомы или других клеток опухоли ίη νΐνο в результате ингибированного ангиогенеза опухоли.
Ангиогенез считается абсолютной предпосылкой опухолей, которые растут до диаметра более 1-2 мм; до этого предела кислород и питательные вещества могут доставляться к клеткам опухоли диффузией. Таким образом, рост каждой опухоли независимо от ее происхождения и причины зависит от ангиогенеза после того, как она достигает определенного размера.
Активность ингибиторов противоопухолевого ангиогенеза определяют три основных механизма: 1) ингибирование роста сосудов, особенно капилляров, в неваскулярные опухоли, в результате чего не происходит рост опухоли благодаря балансу между гибелью клеток и пролиферацией; 2) затруднение миграции клеток опухоли из-за отсутствия тока крови к опухоли и от нее; 3) ингибирование эндотелиальной пролиферации клетки, что позволяет избежать эффекта стимулирования роста окружающих тканей от эндотелиальных клеток, которые обычно заполняют сосуды. См. К. СоннеИ анб Т ВееЬе, Ехр. Ορίη. Тйет. РаХейв, 11, 77-11 (2001).
УЕСЕ'ы уникальны тем, что являются единственными факторами ангиогенного роста, определяющими васкулярную гиперпроницаемость и формирование отека. В самом деле, васкулярная гиперпроницаемость и отек, связанный с действием многих факторов роста, по-видимому, обусловлены промежуточным образованием УЕСЕ.
Воспалительный цитокинез стимулирует образование УЕСЕ. Гипоксия приводит к заметному регулированию УЕСЕ в различных тканях, следовательно, ситуации инфаркта, закупорки, ишемии, анемии
- 1 006973 или циклических ухудшений состояния обычно обусловлены ответной реакцией, включающей образование УЕОР/УРР. Васкулярная гиперпроницаемость и связанный с ней отек изменяли трансэндотелиальный обмен, и макромолекуляное кровоизлияние, которое часто сопровождается диапедезом, может приводить к избыточному матричному отложению, аберрантной пролиферации стромыб фиброзу и т.д. Таким образом, гиперпроницаемость, обусловленная УЕОР, может заметно влиять на нарушения указанной этиологии. Если это так, то разработка регуляторов ангиогенеза становится важной терапевтической задачей.
Патент США 3226394 от 28 декабря 1965 г. (Шиппер) описывает антраниламиды в качестве С\8депрессантов. Японский патент ΙΡ 2000256358 описывает производные пиразола, которые блокируют кальциевые каналы, активированные удалением кальция. Патент ЕР 9475000, опубликованный 6 октября 1999 г., дает описания соединений - антагонистов РСЕ2. Публикация РСТ АО 96/41795 от 27 декабря 1996 г. рекомендует бензамиды в качестве антагонистов вазопрессина. Патент АО 01/29009 предлагает аминопиридины в качестве ингибиторов ΚΌΚ, а АО 01/30745 рекомендует антраниловые кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы. В патенте АО 00/02851 от 20 января 2000 г. описаны арилсульфониламиноариламиды в качестве активаторов гуанилатциклазы, а АО 98/45268 предлагает производные никотинамида в качестве ингибиторов Р1)Е4. В патенте АО 98/24771 сообщается о бензамидах как об антагонистах вазопрессина.
В патенте США 5532358 от 2 июля 1996 г. описан синтез амида 2-(циклопропиламино)-№(2циклопропиламино)^-(2-метокси-4-метил-3-пиридинил)-3-пиридинкарбоновой кислоты, являющегося интермедиатом при получении ингибиторов Н1У. Описана способность триазин-замещенных аминов к агрегации (I. Атег. Сйет. 8ос., 115, 905-16 (1993). Замещенные имидазолины были испытаны в качестве антидепрессантов (Ιηά. I. Не!. СКет., 2, 129-32 (1992)). №(4-пиридил)антраниламиды были описаны в СКет. АЬз!г. 97:109837 (1981). Публикация РСТ АО 99/32477 от 1 июля 1999 г. описывает антраниламиды в качестве антикоагулянтов. В патенте США 6 140 351 антраниламиды также использовались в качестве антикоагулянтов. В публикации АО 99/62885 от 9 декабря 1999 г. описаны 1-(4-аминофенил) пиразолы в качестве противовоспалительных средств. В публикации РСТ АО 00/39111 от 6 июля 2000 г. описано применение амидов в качестве ингибиторов фактора Ха. В заявке РСТ АО 00/39117 от 6 июля 2000 г. гетероароматические амиды также применялись в качестве ингибиторов фактора Ха. В заявке РСТ АО 00/27819 от 18 мая 2000 г. говорится, что амиды антраниловой кислоты являются ингибиторами УЕОР. В заявке РСТ АО 00/27820 от 18 мая 2000 г. амиды Ν-арилантраниловой кислоты использовали в качестве ингибиторов УЕОР. 7-хлорохинолиниламины, по данным патента РК 22168227, являются противовоспалительными средствами. В заявке АО 01/55114 от 2 августа 2001 г. описано применение никотинамидов для лечения рака. В заявке АО 01/55115 от 2 августа 2001 г. никотинамиды были индукторами адоптоза. В заявке АО 01/85715 от 15 ноября 2001 г. описано применение замещенных пиридинов и пиримидинов в качестве средств против ангиогенеза. Заявки РСТ АО 01/85691 и АО 01/85671 от 15 ноября 2001 г., а также АО 01/81311 от 1 ноября предлагают использовать амиды антраниловой кислоты в качестве ингибиторов УЕОР. Однако соединения, составляющие предмет данного изобретения, не были описаны в качестве ингибиторов ангиогенеза, а также не применялись для лечения рака.
Краткое описание изобретения
Изобретение охватывает соединения формулы II' о
где К выбирают из
a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов и
b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, оксо, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
К1 выбирают из незамещенных или замещенных арилов, циклоалкилов, 5-6-членных гетероарилов и 9-10-членных бицикличных и 13-14-членных трицикличных гетероциклилов, причем замещенный К1 замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6-циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 4-
6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6
- 2 006973 членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-Ц-Сд-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, -ΝΗί.'(ϋ)ΝΗ2. алкилкарбониламино, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-2-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила и С1-4-алкоксигрупп;
К2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
К4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
К2 выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
Ке и Кг независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила и
К7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3алкокси-С1-3-алкокси-С1-3-алкила;
при условии, что К2 не Н или при условии, что К1 не гетероарил или арил, или при условии, что К замещен не обязательно замещенным гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенным гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенным гетероциклил-С1-6-алкилом, С1-6-алкиламино-С2-4алкинилом, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси или не обязательно замещенным гетероциклил-С2-4-алкинилом, или при условии, что К1 замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклил-С1-4-алкилкарбонилом, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси или С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси;
далее при условии, что К не 3-пиридил, когда К означает СН2;
далее при условии, что К1 не 4-[3-(3-пиридил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил, когда Ηζ означает СН2 и когда К - 4-пиридил, а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
Предпочтительными являются соединения формулы II', в которых К выбирают из 4-пиридила, 3пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, 2,3-дигидробензофурила, 2-оксо-1,2-дигидрохинол-7-ила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
К1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперизинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-
4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Воспиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин- 3 006973
1- илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(№изопропиламино)этила,
2- (№изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;
К2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и
К2 выбирают из метиленила, этиленила,
и аминоэтиленила;
а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение также включает в себя соединения формулы II'
где К выбирают из
a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов и
b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
К1 представляет собой кольцо, выбранное из незамещенных или замещенных 5-6-членных насыщенных или частично ненасыщенных моноциклических гетероциклических групп, 9-10-членных насыщенных или частично ненасыщенных бициклических гетероциклических групп и 13-14-членных насыщенных или частично ненасыщенных трициклических гетероциклических групп, причем К1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-2-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила,
- 4 006973
и С1-4-алкоксигрупп;
К2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
К4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
Ηζ выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
Ке и Кг независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила;
К7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3алкила;
а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
Предпочтительными из указанных соединений являются те, где К выбирают из 4-пиридила, 3пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
К1 выбирают из 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, 2,3-дигидро1Н-индолила, дигидробензимидазолила, бензо [ά] изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила и тетрагидрохинолинила, причем К1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Воспирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-
1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1гидроксиметила, 1,1 -ди(трифторометил)-1 -(пиперидинилэтокси)метила, 1,1 -ди(трифторометил)-1 (метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2аминоэтила, 1-Щ-изопропиламино)этила, 2-Щ-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4- хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;
К2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и
- 5 006973
К2 выбирают из метиленила, этиленила,
и аминоэтиленила;
а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение охватывает также соединение формулы II'
где К выбирают из
a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов и
b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
К1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклила, причем К1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила,
и С1-4-алкокси;
Κζ означает один или более заместителей, независимо выбранных из галоида, гидрокси, амино, С1-6алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероцикли ла;
К4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
К7 выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
Ке и Кг независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила; и
К7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3 алкила;
а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
Предпочтительными из указанных соединений являются те, у которых К выбирают из 4-пиридила,
3-пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила,
- 6 006973 пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
К1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[ά]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-
4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос- пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(№изопропиламино) этила, 2-(№изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол- 1илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;
К2 выбирают из хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и
но и
К2 выбирают из метиленила, этиленила:
Н3С
и аминоэтиленила;
а также его фармацевтически приемлемые производные.
Изобретение также включает соединения формулы II'
где К выбирают из
a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов и
b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем замещенный К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С1.6алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6
- 7 006973 алкила, С1.б-алкиламино-С2.4-алкинила, С1_6-алкиламино-С1_6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
Я1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем Я1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4гидроксиалкила, и С1-4-алкоксигрупп;
Я2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
Я4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
Я2 выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
Яе и Яг независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила; и
Я7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3алкила;
при условии, что Я1 замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещенньм 4-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С1-4-алкокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 4-6членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С1-4-алкилкарбонилом, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси или С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси;
далее при условии, что Я не 3-пиридил, когда Яг представляет собой СН2;
а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
Предпочтительными при этом являются соединения, у которых Я выбирают из 4-пиридила, 3пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем Я не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
Я1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем Я1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пипери- 8 006973 дин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламино пропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;
В2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
В4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и
НО и
Βζ выбирают из метиленила, этиленила,
Н3С и аминоэтиленила;
а также его фармацевтически приемлемые производные. Изобретение также касается соединений формулы II' о
н где В выбирают из
a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотнесодержащих гетероциклилов и
b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных частично ненасыщенных гетероциклилов, причем замещенный В замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С!-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С!-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6-алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1.6алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
В1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем В1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С!-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С!-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, -ΝΗί.'(Ο)ΝΗ;. алкилкарбониламино, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С!-3- 9 006973 алкиламино-С1-3-алкокси, С1.з-алкиламино-С1.з-алкокси-С1.з-алкокси, С1.4-алкоксикарбонила, С1-4алкоксикарбониламино-С1.4-алкила, С1-4-гидроксиалкила, и С1-4-алкоксигрупп;
К2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
К4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
Κζ выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
Ке и Кг независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила; и
К7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3-алкила;
а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
Предпочтительными при этом являются соединения, где К выбирают из 2,3-дигидробензофурила и тетрагидропирана, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
К1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3-дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б] изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила; 2,1,3бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, дигидробензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, пиперидин-1илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила,
1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила,
1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1- илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила,1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4илокси, изопропокси, метокси и этокси;
К2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и
- 10 006973
и
Κζ выбирают из метиленила, этиленила,
и аминоэтиленила;
а также его фармацевтически приемлемые производные.
Наиболее предпочтительными являются следующие соединения: Н-(4-хлорофенил)-3-[(4-пиридинилметилен)амино]-4-пиридинкарбоксамид; Н-(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; Н-(3,4-дихлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
N-(3 -хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
Н-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](2-пиридил)} карбоксамид; ^(4-хлорофенил){3-[(6-хинолилметил)амино](2-пиридил)} карбоксамид; ^(3,4-дихлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
№(4-хлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(3,4-дихлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
^(3-фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
^(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; {6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-^(3-фторофенил)карбоксамид;
^(3-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](4-пиридил)} карбоксамид;
^(3-фторо-4-метилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(4-хлорофенил){2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; ^(4-хлорофенил){2-[(5-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
^(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилэтил)амино]-5-(3-тиенил)(3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){5-(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид и ^(4-хлорофенил){5-бромо-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид.
Изобретение также включает в себя соединения формулы XII
где К1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем К1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-3-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3-алкиламиноС1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила,
- 11 006973
и С1-4-алкоксигрупп;
К2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
Ке и К независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила; и
К7 выбирают из Н, С1-з-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3алкила; и
К20 означает один или более заместителей, выбранных из галоида, амино, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
Предпочтительными при этом являются соединения, у которых К1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3-дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[ά]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4триазоло [3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила,
1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1- илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-Щ-изопропиламино)этила, 2-Щ-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4илокси, изопропокси, метокси и этокси;
К2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и
НО
К выбирают из метиленила, этиленила,
- 12 006973
Н3С
и аминоэтиленила; и
К20 означает один или более заместителей, выбранных из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторметила, диметиламинопропинила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
а также его фармацевтически приемлемые производные.
В число наиболее предпочтительных соединений согласно изобретению входят 5-бромо-№[2-(4-хлорофенил)этил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид; {6-хлоро-5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил]карбоксамид; {5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил] карбоксамид; №(3,4-дихлорофенил){6-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
№[4-(морфолин-4-илметил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №[4-(трет-бутил)фенил]{6-фтор-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; {6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил] карбоксамид; {6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[3-(трифторометил)фенил] карбоксамид; №(1-бромо(3-изохинолил)){6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(3,4-дихлорфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(3-фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(3-хлорфенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)}карбоксамид; №(4-хлорофенил){5-[(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид; №(4-феноксифенил){2-[(2-(3-пиридил)этил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
№(4-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат; №(3-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат;
№[2-(4-феноксифенил)этил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид; №(2-гидрокси-3-феноксипропил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид;
№{3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил] фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
№{2-[2-(диметиламино)этокси]-5-(трет-бутил)фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№{4-[2,2,2-трифторо-1-(2-пиперидилэтокси)-1(трифторометил)этил]фенил}карбоксамид;
№[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-(2-пиридин-4-илэтиламино)никотинамид;
2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-№[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид;
2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-№[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид;
(К) №[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
(К) №[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
№[3-(1-метилпиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№[3-трет-бутил-4-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино] - №[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5 -трифторометилфенил]никотинамид;
(К) №[3-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
- 13 006973 (8) Ы-[3-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
Ы-[4-трет-бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
Ы-[4-пентафтороэтилфенил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
Ы-[4-трифторометил-3 -(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
(8) Ы-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
(К) №[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
Ы-[3,3-диметил-1-(пирролидин-2-илметокси)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид;
(К) Ы-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
Ы-[4-трет-бутил-3-(1-метилазетидин-3-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-Ы-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид; и
2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-Ы-[3-(пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид;
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-Ы-(2,2,4-триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)никотинамид;
Ы-(4-ацетил-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
Ы-(2,2-диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
Ы-(1-ацетилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
Ы-индолин-6-ил{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
Ы-[1-(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид;
Ы-[1-(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(2-(3 -пиридил)этил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
N-[1 -(2-пиперилидэтил)индолин-6-ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид;
N-[1 -(2-пиперидилацетил)индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид;
№[3,3-диметил-1-(1-метил(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
№(3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№[3,3-диметил-1-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;
N-(1 -Вос-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№[3,3-диметил-1-( 1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№[3,3-диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;
№[1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;
N-[1 -(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид;
№[3,3-диметил-1-(1 -Вос-пирролидин-2-илметокси)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№[3,3-диметил-1 -(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;
№[3,3-диметил-1 -(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
- 14 006973
N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиридин-4-илметил]амино [никотинамид;
2-[(пиридин-4-илметил)амино]-№(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6ил)никотинамид;
№[3,3-диметил-1-( 1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид;
№[3,3-диметил-1-( 1 -метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид;
№(3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х-бензо[б]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4илметил}амино)никотинамид;
№(2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид;
№(3,3-диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид; №[3,3-диметил-1-(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид;
№(3,3-диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид;
№(2,3,3-триметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х-бензо [б]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4илметил)амино] бензамид;
№[3,3-диметил-1,1-диоксо-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1Н-1Х'-бензо[б]изотиазол-6-ил]-
2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид; и №[2-(2-диметиламиноэтил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х'-бензо[б]изотиазол-6-ил]-2[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
N-(3 -трифторометилфенил)-2-{[2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;
№(3-трет-бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид;
№[4-(трет-бутил)фенил]{2-[({2-[(1-метил(4-пиперидил))-метокси](4-пиридил)}метил)амино](3пиридил)}карбоксамид;
(2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-№[4-(третбутил)фенил]карбоксамид;
(2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}-6-фторо(3-пиридил))-№[3(трифторометил)фенил]карбоксамид;
2-{[2-(1-изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трифторометилфенил) никотинамид;
№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1 -изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;
N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-этокси] пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;
2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(3-трифторометилфенил) никотинамид;
№(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;
2-({2-[2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид;
№(4-пентафтороэтилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-№(4-трифторометилфенил)никотинамид;
- 15 006973
М-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид;
2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
(8) 2-{[2-(1-метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
Ы-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид;
2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(3-трифторометилфенил)никотинамид;
2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
Ы-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;
N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-
4- илметил] амино }никотинамид;
2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид;
2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;
(К)№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;
2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-трифторометилфенил) никотинамид;
2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(3-трифторометилфенил) никотинамид;
2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;
2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(3-трет-бутилизоксазол-
5- ил)никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-
4- илметил}амино)никотинамид;
2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
№(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид;
N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4 -илметил] амино } никотинамид;
№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}никотинамид;
2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид;
2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}-Ы-(3-трифторометилфенил)никотинамид;
№(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид;
N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид;
2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-
5- трифторометилфенил] никотинамид;
- 16 006973
N-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино } никотинамид;
2-{[2-(1-бензгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трет-бутилфенил)никотинамид;
№(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;
№(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;
№(3-трифторометилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино) никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4илметил]амино }никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил] амино } никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил] амино} никотинамид; и
2-{[2-(азетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трет-бутилфенил)никотинамид; 2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-№{4-[1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]фенил } никотинамид;
N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] никотинамид;
2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-№[3,3-диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид;
2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] -№[3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)2,3-дигидро -1 Н-индол-6 -ил] никотинамид; и
2-[(2,3-дигидробензофуран-6-илметил)амино]-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил] никотинамид.
Особо предпочтительными являются следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
6-фторо-№(4-(1 -метилэтил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид;
2-((4-пиридинилметил)амино)-№(3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-3пиридинкарбоксамид;
№(3-(1,1-диметилэтил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; №(3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид;
№(3-((((2§)-1-Метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((4пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;
2-((4-пиридинилметил)амино)-№(3 -((2-( 1 -пирролидинил)этил)окси)-4-(трифторометил)фенил)-3 пиридинкарбоксамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; №(4-(пентафтороэтил)-3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-
3-пиридинкарбоксамид;
№(3-((3-азетидинилметил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;
№(3-(4-пиперидинилокси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((2-(3-пиридинил)этил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;
Предметом настоящего изобретения является также применение вышеуказанных соединений для приготовления медикамента для лечения ангиогенеза, для лечения клеточной пролиферации.
Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение согласно изобретению.
Показания
Соединения, включенные в данное изобретение, могут быть полезны для профилактики и лечения болезней, связанных с ангиогенезом, и не только. Заявляемые соединения обладают активностью в ингибировании киназ, например УЕОРЯ/КЭЯ.
Соединения, предложенные в данном изобретении, полезны в противоопухолевой терапии или для минимизации вредных воздействий УЕСР.
Соединения по изобретению можно использовать для лечения новообразований, включая рак и метастазы: карциномы, такие как рак мочевого пузыря, молочной железы, кишечника, почек, печени, легких (включая мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, матки, щитовидной железы, простаты и кожи (в том числе чешуйчатую карциному), опу
- 17 006973 холи кроветворной и лимфатической систем (включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, липому В- и Т-клеток, липому Ходжкина и другие липомы, липому волосяных клеток, липому Беркетта); опухоли спинно-мозговой системы (включая острую и хроническую миелогенные лейкемии, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому и рабдомиосаркому и другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы); и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, хепобегота рщшепЮбиш, кератоктантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши).
В особенности соединения полезны для лечения новообразований в легких, кишечнике и молочной железе.
Соединения могут применяться для лечения офтальмологических заболеваний, таких как отторжение роговицы при пересадке, глазной неоваскуляризации, ретинальной неоваскуляризации, включая неоваскуляризацию, сопровождающую травму или инфекцию; диабетическую ретинопатию, ретролентную фиброплазию и неоваскулярную глаукому; ретинальную ишемию; стекловидную геморрагию; язвенные болезни, такие как язвенный гастрит; незлокачественные патологии, такие как гемангиомы, в том числе детские, ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз кости; болезни женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз. Соединения также полезны для лечения отеков и последствий васкулярной гиперпроницаемости.
Заявляемые соединения применимы в терапии пролиферативных заболеваний. Они пригодны для лечения воспалительных ревматоидных или ревматических болезней, особенно их проявлений в нарушениях опорно-двигательного аппарата, таких как различные воспалительные ревматоидные заболевания, особенно хронический полиартрит, включая ревматоидный артрит, подростковый артрит или артропатии при псориазе; паранеопластического синдрома или воспалительных заболеваний, вызванных опухолями, ШгЫб ейикюпк, коллагенозов, таких как системная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системная склеродермия или смешанные коллагенозы;
постинфекционный артрит (когда не находят живых патогенных организмов в или на пораженном участке организма); сероотрицательный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; васкулит, саркоидоз или артроз; а также их комбинаций. Примером болезни, связанной с воспалением, является (а) синовиальное воспаление, например синовит, включая разные его формы, в частности бурсальный синовит и гнойный синовит, не индуцированный кристаллами. Такое синовиальное воспаление может, например, быть последствием или быть обусловлено заболеванием, например артритом, включая остеоартрит, ревматоидный артрит или деформирующий артрит.
Данное изобретение применимо для систематического лечения воспалительных заболеваний, например, суставов или двигательного аппарата в местах прикрепления сухожилий и влагалищ сухожилий. Такие воспаления могут быть последствиями (в широком смысле данного изобретения) хирургического вмешательства, включая в особенности внесенную эндопатию, миофасциальный синдром и тендомиоз. Настоящее изобретение особенно применимо для лечения воспалений соединительных тканей, в том числе дерматомиозита и миозита.
Эти соединения можно использовать в качестве эффективных средств лечения таких заболеваний, как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиомы, миокардиальный ангиогенез, коронарные и церебральные коллатерали, ишемический ангиогенез конечностей, лечение ран, язвенные болезни пищеварительной системы, вызванные НеБсоЬас1ег, переломы, лихорадка от кошачьих царапин, покраснение радужки, неоваскулярная глаукома и ретинопатии, в том числе связанные с диабетической ретинопатией и пятнистой дегенерацией. Кроме того, некоторые соединения можно использовать в качестве эффективных средств против твердых опухолей, злокачественных асцитов, рака кроветворной системы и гиперпролиферативных заболеваний, таких как гиперплазия щитовидной железы (особенно болезнь Грейва) и киста (таких как гиперваскулярность стромы яичников, характерной для поликистозного синдрома яичников (синдром Штейна-Левенталя)), поскольку эти заболевания сопровождаются пролиферацией кровеносных сосудов в процессе роста и/или метастазирования.
Далее, некоторые из этих соединений можно использовать в качестве эффективных средств против ожогов, хронических болезней легких, инсульта, полипов, анафилаксии, хронических и аллергических воспалений, синдрома гиперстимуляции яичников, вызванного опухолью церебрального отека мозга, высотного синдрома, церебрального или легочного отеков, вызванных травмой или гипоксией, глазного и пятнистого отека, асцитов и других болезней, которые проявляются через васкулярную гиперпроницаемость, эффузии, эксудаты, белковые выделения или отеки. Соединения будут также полезны в лечении болезней, в которых белковые выделения приводят к отложению фибрина и внеклеточных матриц, промотируя пролиферацию стромы (например, фиброзы, циррозы и запястный синдром).
Соединения по настоящему изобретению полезны также при лечении язвенной болезни, вызванной бактериями и грибками, язвы Моорена и язвенных колитов.
Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении болезней, при которых нежелательные ангиогенез, отек или отложения стромы сопровождают вирусные инфекции, такие как герпес,
- 18 006973 герпес Зостера, СПИД, саркома Капоши, инфекции, вызванные простейшими и токсоплазмоз, сопровождающие травмы, облучение, инсульт, эндометриоз, синдром гиперстимуляции яичников, системная волчанка, саркоидоз, синовит, болезнь Крона, серповидная анемия, болезнь Лайма, пузырчатка, болезнь Пейджета, синдром гипервязкости, болезнь Ослера-Вебера-Ренду, хронические воспаления, хронические окклюзивные легочные болезни, астма и воспалительные ревматоидные и ревматические заболевания. Соединения также важны для уменьшения подкожного жира и лечения ожирения.
Заявляемые соединения также полезны при лечении глазных заболеваний, таких как глазной и пятнистый отеки, глазные неоваскулярные болезни, склероз, радиальная кератотомия, увеит, витрит, миопия, врожденные ямки в диске зрительного нерва, хроническое отторжение ретины, пост-лазерные осложнения, глаукома, конъюктивит, болезни Штаргардта и Илеса в сочетании с ретинопатией и пятнистой дегенерацией.
Заявляемые соединения также полезны при лечении кардиоваскулярных заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, васкулярная окклюзия и обструктивное заболевание сонной артерии.
Заявляемые соединения также полезны при наличии показаний относительно раковых заболеваний, таких как твердые опухоли, саркома (особенно саркома Эвинга и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркома, нейробластома, злокачественные заболевания кроветворной системы, включая лейкемию и липому, плевральные или перикардиальные эффузии, вызванные опухолями, а также злокачественные асциты.
Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении диабетических заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия.
Заявляемые соединения могут также действовать как ингибиторы других протеинкиназ, например, р38, ЮРК, СИК-2, СИК-5, ΙΚΚ, 1ΝΚ3 и таким образом быть эффективными в лечении болезней, связанных с другими протеинкиназами.
Помимо применения для лечения человека, эти соединения пригодны для ветеринарной практики при лечении домашних, экзотических и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительно в лечении лошадей, собак и кошек. На практике можно использовать также фармацевтически приемлемые производные заявляемых соединений.
Определения
Термин «лечение» включает терапию и профилактику (как для предупреждения заболевания, так и для отсрочки начала доклинических проявлений болезни в отдельных случаях).
Термин «предупреждение» включает или предупреждение начала болезни или отсрочку начала доклинических проявлений болезни в отдельных случаях. Он подразумевает профилактику риска развития болезни, например, рака.
«Профилактика» - это другой термин для предупреждения.
«Фармацевтически приемлемое производное» означает соль или эфир заявляемого соединения или другое соединение, которое после назначения пациенту способно обеспечить (прямо или косвенно) образование в организме пациента заявляемого соединения или его метаболита, способного ингибировать ангиогенез.
Фраза «терапевтически эффективный» предназначена для определения количества средства, при котором будут достигнуты улучшение в течении болезни или уменьшение частоты обострений в ходе лечения данным средством, а также будет возможно избежать побочных эффектов, обычно сопровождающих альтернативную терапию. Например, эффективные неопластические терапевтические средства увеличивают выживаемость пациентов, ингибируют быстрый пролиферативный рост клеток, связанный с неоплазмой, или воздействуют на регрессию неоплазмы.
Термин Н означает один атом водорода. Этот радикал может быть связан, например, с атомом кислорода с образованием гидроксильного радикала.
При использовании термина «алкил» в таком виде или в составе других терминов, таких как «галоидалкил» или «алкиламино», он охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительны «низшие алкилы», содержащие от одного до шести углеродных атомов. Это метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Еще более предпочтительны низшие алкильные радикалы, содержащие один или два углеродных атома.
Термин «алкиленил» включает мостиковые двухвалентные алкильные радикалы, такие как метиленил и этиленил. Термин «низшие алкилы, замещенные К2» не включает ацетальный фрагмент.
Термин «алкенил» охватывает линейные или разветвленные радикалы, содержащие по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь в цепи от двух до примерно двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительны «низшие алкенилы», содержащие от двух до примерно шести углеродных атомов. Наиболее предпочтительны низшие алкенильные радикалы, содержащие от двух до четырех углеродных атомов. Примерами алкенильных радикалов являются этинил, пропенил, аллил, бутенил и 4метилбутенил. Термины «алкенил» и «низшие алкенилы» включают радикалы «цис»- и «транс»ориентации или, альтернативно, «Е» и «ζ» ориентации.
- 19 006973
Термин «алкинил» означает линейные или разветвленные радикалы, содержащие по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь в цепи от двух до примерно двенадцати углеродных атомов. Более предпочтительны «низшие алкинильные радикалы», содержащие от двух до примерно шести углеродных атомов. Наиболее предпочтительны низшие алкинильные радикалы, содержащие от двух до примерно четырех углеродных атомов. Такие радикалы включают пропаргил, бутинил и т.п.
Термин «галоид» означает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома или иода.
Термин «галоидалкил» охватывает радикалы, в которых один или более углеродных атомов в алкиле замещены на атомы галоидов, указанных выше. Галоидалкилы включают моногалоидалкильные, дигалоидалкильные и полигалоидалкильные радикалы, в том числе пергалоидалкилы. Моноалкильный радикал может содержать атомы иода, брома, хлора или фтора. Дигалоид- и полигалоидалкильные радикалы могут содержать два или более одинаковых атомов галоида или комбинацию разных галоидных радикалов.
«Низшие галоидалкилы» включают радикалы, содержащие 1-6 углеродных атомов. Еще более предпочтительны низшие галоидалкилы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Примерами таких галоидалкильных радикалов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.
«Перфторалкил» означает алкильные радикалы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора. Например, трифторметил и пентафторэтил.
Термин «оксиалкил» охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен на один или более гидроксильный радикал. Более предпочтительны «низшие оксиалкилы», содержащие от двух до шести углеродных атомов и один или более гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются оксиметил, оксиэтил, оксипропил, оксибутил и оксигексил. Еще более предпочтительны низшие оксиалкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов.
Термин «алкокси» охватывает линейные или разветвленные окси-радикалы, содержащие алкильные группы с одним и до примерно десяти углеродных атомов. Более предпочтительны «низшие алкоксирадикалы», содержащие от одного до шести углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Еще более предпочтительны низшие алкоксирадикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Алкоксирадикалы могут далее замещаться одним или более атомами галоидов, например, фтора, хлора или брома, в образованием «галоидалкокси» радикалов. Еще более предпочтительны низшие галоидалкоксирадикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Например, фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси.
Термин «арил», один или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, в которых кольца могут соединяться друг с другом путем конденсации. Термин «арил» охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, рафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтителен фенил. Арил может содержать от 1 до 3 заместителей, таких как низшие алкилы, гидроксил, галоид, галоидалкил, нитро, циано, алкокси и алкиламиногруппы. Фенил, замещенный группой -О-СН2-О-, образует арилбензодиоксолильный заместитель.
Термин «гетероциклил» охватывает насыщенные и ненасыщенные содержащие гетероатомы циклические радикалы, в которых гетероатомы могут представлять собой азот, серу и кислород. В них не входят кольца, содержащие группы -О-О-, -О-8- или -8-8. «Гетероциклилы» могут содержать 1-3 заместителя, таких как гидроксил, Вос, галоид, галоидалкил, цианогруппы, низшие алкилы, низшие аралкилы, оксо, низшие алкоксо, амино и низшие алкиламиногруппы.
Примерами насыщенных гетероциклических радикалов являются 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, морфолинил); насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атомы серы и 1-3 атома азота (наприрмер, тиазолидинил). Примерами частично насыщенных гетероциклильных радикалов могут служить дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил.
Примерами ненасыщенных гетероциклических радикалов, также называемых «гетероарильными» радикалами, являются ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические радикалы, содержащие 1-4 атома азота, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3триазолил); ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил, и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил); ненасыщенные 5-6
- 20 006973 членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил).
Термин также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы сконденсированы с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атомов кислорода и 1-3 атомов азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атомов серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил); и насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атомов кислорода или серы (например, бензофурил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо [1,4]диоксинил и дигидробензофурил). Предпочтительные гетероциклические радикалы включают 5-10членные конденсированные или неконденсированные радикалы. Более предпочтительные гетероарильные радикалы включают хинолил, изохинолил, имидазолил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Другие предпочтительные гетероарильные радикалы - это 5-6-членные гетероарилы, содержащие один или два гетероатома (серы, азота или кислорода) и выбранные из тиенила, фурила, пирролила, индазолил, пиразолила, оксазолила, триазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридила, пиперидинила и пиразинила.
Отдельные примеры гетероарилов, не содержащих азота, включают пиранил, 2-фурил, 3-фурил, 2тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиенил и т.п.
Отдельные примеры частично насыщенных и насыщенных гетероциклильных групп включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изоиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренил, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дигидро-1Н-1Х'бензо[б]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил и т.п.
Термин «сульфонил», употребляемый один или в связи с другими терминами, такими как алкилсульфонил, означает соответственно двухвалентные радикалы -§О2-.
Термины «сульфамид», «аминосульфонил» и «сульфонамидил» означают сульфонильные радикалы, замещенные аминорадикалом, образующим сульфонамид (-§Ο2ΝΗ2).
Термин «алкиламиносульфонил» включает «Ν-алкиламиносульфонил», где сульфамильные радикалы независимо замещены одним или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительны «низшие алкиламиносульфонильные» радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов. Еще более предпочтительны низшие алкиламиносульфонильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Примерами таких низших алкиламиносульфонильных радикалов являются Ν-метиламиносульфонил и Ν-этиламиносульфонил.
Термины «карбокси» или «карбоксил», применяемые одни или с другими терминами, такими как «карбоксиалкил», означает -СО2Н.
Термин «карбонил», применяемый один или с другими терминами, такими как «аминокарбонил», означает -(С=О)-.
Термин «аминокарбонил» означает амидную группу формулы -С(=О)ИН2. Термины «Ν-алкиламинокарбонил» и Ν,Ν-диалкиламинокарбонил» означают аминокарбонильные радикалы, независимо замещенные одним или двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительны «низшие алкиламинокарбонилы», содержащие низшие алкильные радикалы, как описано выше, присоединены к аминокарбонильному радикалу.
Термины «Ν-ариламинокарбонил» и «Ы-алкил-М-ариламинокарбонил» означают аминокарбонильные радикалы, замещенные соответственно арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом.
Термин «гетероциклилалкенил» охватывает алкильные радикалы, замещенные гетероциклильными групами. Более предпочтительны гетероциклилалкенильные радикалы, представляющие собой «5-6членные гетероарилалкенильные» радикалы, содержащие алкильные фрагменты с 1-6 углеродными атомами и 5-6-членный гетероарильный радикал. Еще более предпочтительны низшие гетероарилалкенильные радикалы, содержащие алкильные фрагменты с 1-3 углеродными атомами. Примерами являются такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил.
Термин «аралкил» охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительны «низшие аралкильные» радикалы, содержащие арильные радикалы, соединенные с алкильными радикалами, содержащими 1-6 углеродных атомов. Еще более предпочтительны фенилалкиленилы, присоединенные к алкильным фрагментам, содержащим от одного до трех углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арилы в указанных аралкилах могут быть дополнительно замещены галоидом, алкилом, алкокси, галоидалкилом и галоидалкоксигруппами.
- 21 006973
Термин «алкилтио» охватывает радикалы, содержащие линейные или разветвленные алкильные радикалы с 1-10 углеродными атомами, соединенные с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительны низшие алкилтиорадикалы, содержащие один-три углеродных атома. Примером «алкилтио» является метилтио (СН3§-).
Термин «галоидалкилтио» охватывает радикалы, содержащие галоидалкильный радикал с 1-10 углеродными атомами, соединенный с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительны низшие галоидалкилтиорадикалы, содержащие 1-3 углеродных атома. Примером «галоидалкилтио» является трифторметилтиорадикал.
Термин «алкиламино» охватывает «Ν-алкиламино» и <^^диалкиламино» радикалы, где аминогруппы замещены одним алкильным радикалом и двумя независимыми алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительны «низшие алкиламино» радикалы, содержащие один или два алкильных радикала с 1-6 углеродными атомами, соединенными с атомом азота. Еще более предпочтительны низшие алкиламино-радикалы, содержащие один-три углеродных атома. Подходящие алкиламинорадикалы могут быть моно- или диалкиламино, например, Ν-метиламино, Ν-этиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν,Ν-диэтиламино и т.п.
Термин «ариламино» означает аминогруппы, замещенные одним или двумя арильными радикалами, такими как Ν-фениламино. Ариламино-радикалы могут далее замещаться в арильном кольце.
Термин «гетероариламино» означает аминогруппы, которые были замещены одним или двумя гетероарильными радикалами, такими как Ν-тиениламино. «Гетероариламино»-радикалы могут быть далее замещены в гетероарильном кольце.
Термин «аралкиламино» означает амино-группы, замещенные одним или двумя аралкильными радикалами. Более предпочтительны фенил-С1-С3-алкиламино-радикалы, ткие как Ν-бензиламино. Аралкиламино-радикалы могут далее замещаться в арильном кольце.
Термины «№алкил-№ариламино» и «№аралкил-№алкиламино» означают аминогруппы, замещенные одним аралкильным и одним алкильным радикалами или одним арильным и одним алкильным радикалами соответственно, соединенными с аминогруппой.
Термин «аминоалкил» охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен одним или более амино-радикалами. Более предпочтительны «низшие аминоалкил»-радикалы, содержащие от одного до шести углеродных атомов и один или более амино-радикалов. Примерами таких радикалов являются аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил. Еще более предпочтительны низшие аминоалкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов.
Термин «алкиламиноалкил» охватывает алкильные радикалы, замещенные алкиламинорадикалами. Более предпочтительны «низшие алкиламиноалкилы», содержащие алкильные радикалы с 1-6 углеродными атомами. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкильные радикалы, содержащие алкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Подходящие алкиламиноалкильные радикалы могут быть моно- или диалкил-замещенными, например, Ν-метиламинометил, Ν,Ν-диметиламиноэтил, Ν,Ν-диэтиламинометил и т.п.
Термин «алкиламиноалкокси» охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламино-радикалами. Более предпочтительны «низшие алкиламиноалкокси», содержащие алкокси-радикалы с 1-6 углеродными атомами. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкокси-радикалы, содержащие алкильные радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Подходящие алкиламиноалкокси-радикалы могут быть моно- или диалкил-замещенными, например, Ν-метиламиноэтокси, Ν,Νдиметиламиноэтокси, Ν,Ν-диэтиламиноэтокси и т.п.
Термин «алкиламиноалкоксиалкокси» охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламиноалкокси-радикалами. Более предпочтительны «низшие алкиламиноалкоксиалкокси», содержащие алкоксирадикалы с1-6 углеродными атомами. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы, содержащие алкокси-радикалы, содержащие от одного до трех углеродных атомов. Подходящие алкиламиноалкоксиалкокси-радикалы могут быть моно- или диалкилзамещенными, например, Νметиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диметиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диэтиламинометоксиметокси и т.п.
Термин «карбоксиалкил» охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до примерно десяти углеродных атомов, любой из которых может быть замещен одним или более карбокси-радикалами. Более предпочтительны «низшие карбоксиалкилы», содержащие от одного до шести углеродных атомов и один карбокси-радикал. Примерами таких радикалов являются карбоксиметил, карбоксипропил и т. п. Еще более предпочтительны низшие карбоксиалкильные радикалы, содержащие от одной до трех СН2-групп.
Термин «галоидсульфонил» охватывает сульфонильные радикалы, замещенные галоидным радикалом. Примерами таких галоидсульфонильных радикалов являются хлорсульфонил и фторсульфонил.
Термин «арилтио» охватывает арильные радикалы с 6-10 углеродными атомами, соединенные с двухвалентным атомом серы. Примером «арилтио» является фенилтио-радикал.
- 22 006973
Термин «аралкилтио» охватывает аралкильные радикалы, описанные выше, соединенныме с двухвалентным атомом серы. Более предпочтительны фенил-С1-С3-алкилтио-радикалы. Примером «аралкилтио» является бензилтио-радикал.
Термин «арилокси» охватывает не обязательно замещенные арильные радикалы, как определено выше, соединенные с атомом кислорода. В качестве примера таких радикалов можно назвать феноксирадикал.
Термин «аралкокси» охватывает содержащие гидроксигруппы аралкильные радикалы, соединенные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительны «низшие аралкокси» радикалы, содержащие не обязательно замещенные фенильные радикалы, соединенные с низшим алкоксирадикалом, как описано выше.
Термин «гетероарилокси» охватывает не обязательно замещенные гетероарильные радикалы, определенные выше, соединенные с атомом кислорода.
Термин «гетероарилалкокси» охватывает содержащие гидрокси-группы гетероарилалкильные радикалы, соединенные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительны «низшие гетероарилалкокси» радикалы, содержащие не обязательно замещенные гетероарильные радикалы, соединенные с низшим алкокси-радикалом, как описано выше.
Термин «циклоалкил» включает насыщенные карбоциклические группы. Предпочтительные циклоалкильные группы содержат циклы С3-С6. Более предпочтительны соединения, включающие циклопентил, циклопропил и циклогексил.
Термин «циклоалкенил» включает насыщенные карбоциклические группы, содержащие одну двойную углерод-углеродную связь или более, а также «циклоалкилдиенильные» соединения. Предпочтительные циклоалкенильные группы, содержат циклы С3-С6. Более предпочтительны соединения, включающие, например, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил.
Термин «содержащие» означает соединения с открытым концом, включающие указанные компоненты, но не исключающие другие элементы.
Фраза «Формула Ι-ΧΙΙ» включает дополнительные формулы, такие как II'.
Заявляемые соединения имеют активность в ингибировании киназ, например активность в ингибировании КЭК.
Настоящее изобретение также включает применение заявляемых соединений и их фармацевтически приемлемых солей в производстве медикаментов для лечения как острых, так и хронических болезненных состояний, обусловленных ангиогенезом, в том числе описанных ранее. Заявляемые соединения пригодны для производства антираковых медикаментов. Они также применимы для получения средств, ослабляющих или препятствующих возникновению различных расстройств благодаря ингибированию КЭК.
Настоящее изобретение включает фармацевтические составы в терапевтически эффективных количествах соединений формул ^ХП в сочетании по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, активатором или разбавителем.
Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом, у пациента, имеющего такое заболевание или восприимчивого к нему, состоящий в лечении пациента терапевтически эффективным количеством соединений формулы I
γ-----в
a) 5- или 6-членных частично насыщенных гетероциклических групп,
b) 5- или 6-членных гетероарилов,
c) 9-, 10- или 11-членных конденсированных частично насыщенных гетероциклических групп, ά) 9-, 10- или 11-членных конденсированных гетероарилов;
е) нафтила и
ί) 4-, 5- или 6-членных циклоалкенилов;
Х представляет собой
Ζ где ζ означает кислород или серу;
- 23 006973
Υ выбирают из
В5
I
II (О)р '
где р равен 0-2,
Ка и Кь независимо выбирают из Н, галоида, цианогруппы, -ΝΗΚ6 и С1-4-алкила, замещенного группой К2, или в которой Ка и Кь вместе образуют С3-С4 циклоалкил;
Κζ выбран из С2-С6-алкиленилов, где одна из СН2-групп может быть замещена на атом кислорода или на -ΝΗ-группу, где одна из СН2-групп может быть замещена на один или два радикала, выбранных из галоида, цианогруппы, -ΝΗΚ6 и С1-4-алкила, замещенного группой К2;
Ка представляет собой циклоалкил,
К выбирают из
a) замещенных или незамещенных 5-6-членных гетероциклических групп,
b) замещенных арилов и
c) замещенных или незамещенных конденсированных 9-14-членных бициклических или трицикли ческих гетероциклических групп;
причем замещенные К замещаются одним или более заместителями, независимо выбранными из галоида, -ОК3, -8К3, -8О2К3, -СО2К3, -СОЫК3К3, -СОК3, -ΝΚ3Κ3, -8О2ЫК3К3, -ЫК3С(О)ОК3, -ЫК3С(О)К3, циклоалкила, не обязательно замещенных 5-6-членных гетероциклических групп, не обязательно замещенного фенила, нитро, алкиламиноалкоксиалкокси, циано, алкиламиноалкокси, низших алкилов, замещенных группой К2, низших алкенилов, замещенных группой К2, и низших алкинилов, замещенных группой К2;
К1 выбирают из
a) замещенных или незамещенных 6-10-членных арилов,
b) замещенных или незамещенных 5-6-членных гетероциклических групп,
c) замещенных или незамещенных 9-14-членных бициклических или трициклических гетероциклических групп;
ά) циклоалкилов и
е) циклоалкенилов, причем замещенный К1 замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галоида, -ОК3, -8К3, -СО2К3, -СОЫК3К3, -СОК3, -ЫК3К3, ЫН(С1-С4-алкиленил К14), -8О2К3, -8О2ЫК3К3, -ЫК.3С(О)ОК3, -ЫК.3С(О)К3, не обязательно замещенного циклоалкила, не обязательно замещенных 5-6членных гетероциклических групп, не обязательно замещенного фенила, галоидсульфонила, циано, алкиламиноалкокси, алкиламиноалкоксиалкокси, нитро, низших алкилов, замещенных группой К2, низших алкенилов, замещенных группой К2, и низших алкинилов, замещенных группой К2, где К2 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, -ОК3, оксогруппы, -8К3, -СО2К3, -СОК3, -СОЫК3К3, -ЫК3К3, -8О2ЫК3К3, -ЫК3С(О)ОК3, ЫК3С(О)ОК3, -ЫК.3С(О)К3, циклоалкила, не обязательно замещенного фенилалкиленила, не обязательно замещенных 5-
6-членных гетероциклических групп, не обязательно замещенных гетероарилалкиленилов, не обязательно замещенного фенила, низших алкилов, цианогруппы, низших оксиалкилов, низших карбоксиалкилов, нитрогруппы, низших алкенилов, низших алкинилов, низших аминоалкилов, низших алкиламиноалкилов и низших галоидалкилов,
К3 выбирают из Н, низших алкилов, фенила, гетероциклических групп, С3-С6-циклоалкилов, фенилалкилов, гетероциклилалкилов, С3-С6-циклоалкилалкилов и низших галоидалкилов,
- 24 006973
Я4 выбирают из прямой связи, С2-4-алкиленила, С2.4-алкениленила и С2.4-алкиниленила, где одна из СН2-групп может быть замещена атомом кислорода или -ΝΗ-,
Я5 выбирают из Н, низших алкилов, фенила и низших аралкилов,
Я5а выбирают из Н, низших алкилов, фенила и низших аралкилов;
Я6 выбирают из Н или С1-6-алкилов; и
Я14 выбирают из Н, фенила, 5-6-членных гетероциклилов и С3-С6-циклоалкилов;
а также их фармацевтически приемлемые производные;
при условии, что А не означает нафтил, когда Х представляет собой -Ο(Θ)ΝΗ- и когда Я1 является фенилом, когда Υ является -ΝΟΗ2- и когда Я является 4-пиридилом; и далее при условии, что Я не является незамещенным 2-тиенилом, 2-пиридилом или 3-пиридилом, когда Υ означает -ΝΗΟΗ2-,
Комбинации
Хотя заявляемые соединения могут назначаться в качестве единственного фармацевтического препарата, их можно также применять в комбинации с одним или более заявляемыми соединениями или другими средствами. При использовании комбинаций терапевтические препараты могут назначаться одновременно или последовательно в разное время или же препараты могут представлять собой единую композицию.
Фраза «котерапия» (или «комбинированная терапия») в смысле использования заявляемых соединений и других фармацевтических препаратов включает назначение каждого средства последовательно в режиме, который обеспечит наибольший эффект от комбинации лекарств, или их одновременное назначение, например в одной капсуле с фиксированным соотношением активных компонентов или в разных капсулах с каждым лекарством.
Назначение соединений можно сочетать с добавочной терапией, известной из практики предупреждения или лечения новообразований, например облучением или применением цитостатических или цитотоксических средств.
Если говорить о фиксированной дозе, то при составлении комбинаций заявляемые соединения применяются в пределах принятых интервалов доз. Соединения формулы I можно назначать последовательно с известными антираковыми или цитотоксическими препаратами, если комбинация оказывается не пригодной. Изобретение не ограничивает последовательность назначений; соединения могут назначаться или до или одновременно или после приема известных антираковых или цитотоксических препаратов.
Обычно стандартное лечение первичных опухолей состоит в хирургическом удалении с последующими либо облучением либо химиотерапией. Типичная химиотерапия включает средства алкилирования ДНК, средства интеркаляции ДНК, ингибиторы СЭК или микротубусные яды. Применяемые химиотерапевтические дозы ниже максимально допустимых доз и ограниченная токсичность доз обычно вызывает тошноту, рвоту, диарею, выпадение волос, нейтропению и т.п.
Имеется множество антиопухолевых препаратов, производимых промышленностью, находящихся в стадии клинических испытаний и доклинической разработки, для лечения новообразований путем комбинированной хемотерапии. Такие антиопухолевые средства принадлежат к нескольким классам: антибиотикам, алкилирующим средствам, антиметаболитам, гормональным препаратам, иммунальным средствам, интерферонам и смешанным препаратам.
Первое семейство противоопухолеых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит противоопухолевые препараты антиметаболитного типа, которые являются ингибиторами тимидилатсинтазы. Подходящие антиметаболитные противоопухолевые препараты можно выбрать из группы, содержащей 5-ЕИ-фибриноген, акантиофолевую кислоту, аминотиадиазол, натриевый брекинар, камфору, СлЬа-Ссщу СОР-30694, циклопентилцитозин, цитарабин фосфат стеарат, цитарабин конъюгат, Ь111у ΌΑΤΗΕ, Мегге1 Ωο\ν ИИРС, дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, Υο8Ыΐοт^ ИМИС, доксифлуридин, \Ое11соте ΕΗΝΑ, Мегск & Со. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5-фтороурацил, Ы-(2'-фуранидил)-5-фтороурацил, ЭайсЫ 8е1уаки ЕО152, изопропилпирролизин, Ы11у ΕΥ-188011, Ы11у ΕΥ-264618, метобензаприм, метотрексат, \Ое11соте ΜΖΡΕ8, норспермидин, ΝϋΙ Ν8ϋ-127716, ΝϋΙ N«'-264880. ΝϋΙ, КГ8С-39661, ΝϋΙ Ы8С-612567, ^агпегЬатЬеп РАЬА, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, АкаЫ С11е1шса1 РЬ-АС, Такеба ТАС-788, тиогуанин, тиазофурин, ЕгЬатой ΤΙΕ, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, Табю ИЕТ и урицитин.
Второе семейство противоопухолевых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит противоопухолевые препараты алкилирующего типа. Подходящие алкилирующие противоопухолевые препараты можно выбрать из группы, содержащей 81иопо§1 2548, альдофосфамидные аналоги, альтретамин, анаксирон, Воейппдег МаппНепп ВВЯ-2207, бестрабуцил, будотитан, ^акипада СА-102, карбоплатин, кармустин, Хиноин-139, Хиноин-153, хлорамбуцил, цисплафцин, циклофосфамид, Атепсап Суапат1б СЬ-286558, 8апой 'Υ-233, циплатат, Эеди^а Ό-19-384, 8ит1то1о ЭАСНР(Муг)2, дифенилспиромустин, диплатинум цитостатик, производные Эрба дистамицина, СНида1 Э\УА-2114Я, ΙΤΙ Е09, эльмустин, ЕгЬашоп! ЕСЕ-24517, натрий эстрамустинфосфат, фотемустин, Иштеб 0-6-М, Хиноин ΟΥΚΙ-17230 хепсульфам, ифостамид, ипроплатин, ломустин, мафостамид, митолактол, №рроп Кауаки ΝΚ-121, ΝΟΙ N80-264395, ΝΟΙ N80-342215, оксалиплатин, ир)оНп ΡСNυ, преднимустин, Рго1ег РТТ-119, ранимустин, семустин, 8тййК1ше 8К&Е-101772, Υаки1ΐ Нопкйа 8Ν-22,
- 25 006973 спиромустин, ТапаЬе 8е1уаки ТА-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол.
Третье семейство противоопухолевых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит противоопухолевые препараты антибиотического типа. Подходящие противоопухолевые препараты-антибиотики можно выбрать из группы, содержащей ТаПю 4181-А, акларубицин, актиномицин Ό, актинопланон, Эрбамон АОК-456, производные аэроплисинина, ΑμποιηοΙο ΑΝ-201-Π, ΑμποιηοΙο ΑΝ-3, Νίρροη 8οάα анизомицины, антрациклин, азиномицин-А, бисукаберин, Впк1о1-Муег8 ВЬ-6859, Β^^κΐο1-Μуе^κ ΒΜΥ-25067, ВпйЫ-Муегк ВМУ-25551, Β^^κΐο1-Μуе^κ ΒΜΥ-26605, ВйкΐοΙ-Муега ВМ^-27557, Β^^κΐο1-Μуе^κ ВМ^-28438, блеомицин сульфат, бриостатин-1, ТаПю С-1027, калихемицин, хромоксимицин, дактиомицин, даунорубицин, Κνο\ν;·ι Наккз ОС-102, Κνο\ν;·ι НакЩ ОС-79, Κνο\ν;·ι НакЩ ЭС-88А, Κνο\ν;·ι Η;·ι1<1<ο ЭС89-А1, Κνο\ν;·ι Наккп ЭС92-В, дистрисарубицин В, 81ιίοηο§ί ЭОВ-41, доксорубицин, доксорубицин-фибриноген, эльсамицин-А, эпирубицин, эрбстатин, эзорубицин, эсперамицин-А1, эсперамицин-А1Ь, ЕгЬапюги РСЕ-21954. Рицката РК-973, фостриецин, Рирката РК900482, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, гербимицин, идарубицин, иллудинс, казусамицин, кесариродинс, Куююа Наккп КМ-5539. 1<ίπη Вге^егу ККЯ-8602, Куююа НакЩ КТ-5432, Куююа Наккп КТ5594, ΚνολΜί Наккп КТ-6149, Атепсап СуапатЫ ЕЬ-049194, Меу1 8е1ка МЕ 2303, меногарил, митомицин, митоксантрон, 8ткк1<кпе М-ТАС, неоэнактин, Νίρροη Кауаки ЯК-313, Νίρροη Кауаки ЯКТ-01, 8КЛ кЛепи·!^!'^ N80-357704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пиринданицин А, ^01814 КАЛ, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, 8ит1ΐοтο 8М-5887, 8ηο\ν Вгапй 8Ν-706, 8ηο\ν Вгапй 8Ν-07, сорангицин-А, спарсомицин, 88 РкагтасеиОса1 88-21020, 88 РкагтасеиОса1 88-7313В, 88 РЬагтасеи1юа1 88-9816В, стеффимицин В, ТаПю 4181-2, тализомицин, ТакеПа ТАЯ-868А, терпентецин, тразин, трикрозирин А, υρ)ο1ιη и-73975, Куююа Наккп υί,’Ν10028А, Рирката УР-3405, Υοδίιίίοιηί Υ-25024 и зорубицин.
Четвертое семейство противоопухолевых препаратов, которые можно использовать в комбинации с заявляемыми соединениями, содержит разнообразные семейства противоопухолевых препаратов, такие как препараты, взаимодействующие с тубулином, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные препараты, выбранные из группы (но не ограниченные только этой группой), включающей α-каротин, α-дифторометиларгинин, ацитретин, Вю1ес АО-5, ^οπη АНС-52, альстонин, амоафид, амфетинил, амсакрин, Ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон А3, антинеопластон А5, антинеопластон А82-1, Непке1 АРЭ, афидиколин глицинат, аспарагиназа, Аварол, баккарин, батрицилин, бенфлурон, бензотрипт, Iρκеη-Βеаиίοи^ ВШ-23015, бисантрен, ВгйюРМуеге ВМ^-40481, УеЛаг ΕοΓοη-10, бромофосфамид, УеПотте ВУ-502, УеПтоте ВУ-773, карасемид, карметизол гидрохлорид, Α^^ηοтοЮ СОАР, хлорсульфахиноксалон, СЬетек СНХ-2053, СЬетех СНХ-100, Уагпег-ЬатЬей СТ-921, Уатег-ЬатЬей СТ-937, Уатег-ЬатЬей 0-941, Уатег-БатЬей С.4958, кланфенур, клавириденон, Κ',’Ν соединение 1259, Κ',’Ν соединение 4711, Контракан, Υаки1ΐ ΚοιΜη-ι СРТ-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабин, цитоцитин, Мег/ 0-609, ОАВК малеат, дакарбазин, датллиптин, дидемнин-В, дигематопорфириновый эфир, дигидроленперон, диналин, дистамицин, Τοуο Рйагтаг ОМ-341, Τοуο Рйагтаг ОМ-75, ОаисЫ 8е1уаки ΟΝ-9693, доцетаксель эллипрабин, эллиптиниум ацетат, Ткитига ЕРМТС, эпотилоны, эрготамин, этопозид, этретинат, фенретинид, Риркага РК57704, галлия нитрат, генквадафнин, С1шда1 СЬА-43, Ск-ιχο СК-63178, грифолан ЯМР-5Я, гексадецилфосфохолин, Сгееп Сгокк НО-221, гомогаррингтонин, гидроксимочевина, ВТС Ю^Р-187, ильмофозин, изоглютамин, изотретиноин, Ойика Л-36, Катοΐ К-477, Ойиак 1<-76СОО№1, Кигека Скеписа1 К-АМ, МЕСТ Ροιρ КП8110, Атепсап СуапапиП Ь-623, лейкорегулин, лонидамин, БипйЬеск Ьи-23-112, БШу ΕΥ-186641, ΝΟ (И8) МАР, марицин, Мегге1 ϋο\ν МОЬ-27048, Мейю МЕОК-340, мембранон, производные мероцианина, метиланилиноакридин, Μο1еси1а^ Сепейск МО-136, минактивин, митонафид, митохидон мопидамол, мотретинид, Ζеηуаки ΐνοβγο М8Т-16, Я-(ретиноильные)аминокислоты, Νίκκίίη РЦиг Мййпд Ν-021, Ν-ацетилированные дегидроаланины, нафазатром, Тай1ю ЯСи-190, производное нокодазола, Нормозанг, ΝΟ Я8С-145813, ΝΟ Я8С-361456, ΝΟ Я8С-604782, ΝΟ Я8С-95580, окреотид, (Ото ОЯО-112, окизаноцин, Ак/ο Огд-10172, паклитаксель, панкратистатин, пазеллиптин, Уагпег-БатЬей РО111707, Уатег-БатЬей РО-115934, Уатег-БатЬей РО-131141, Р1егге РаЬге РЕ-1001, ГСКТ пептид О, пироксантрон, полигематопорфирин, полипреевая кислота, Эфамолпорфирин, пробиман, прокарбазин, проглюмид, ^νίΚοη ρ^οΐеаке пехт I, ^МкМ КА-700, разоксан, 8аρρο^ο Вгетепек КВ8, рестриктин-Р, ретеллиптин, ретиноевая кислота, КЬοηе-Рοи1еηс КР-49532, Кйοηе-Рοи1еηс КР-56976, 8тйкК1те 8К&Р104864, 8итйοтο 8М-108, Кигагау 8МАЯС8, 8еаРкагт 8Р-10094, спатол, производные спироциклопропана, спирогерианиум, Унимед, 88 РЬагтасеи1юа1 88-554, стриполдинон, Стиполдинон, 8ипЮг^· 8υΝ 0237, 8^^^ 8υΝ 2071, дисмутазы супероксид, ^уата Т-506, ^уата Т-680, таксол, Теут ΤЕI-0303, тенипозид, талибластин, Еак1тап КюПак Т1В-29, токотриенол, токотекан, Топостин, Теут ТТ-82, Куююа Наккп БСШ)1, Куююа Наккп иСЯ-1028, украин, Еак1тап КюПак и8В-006, винбластин сульфат, винкристин, виндезин, винэстрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды и Υатаηοиск^ ΥΜ-534.
Кроме того, заявляемые соединения могут использоваться при совместной терапии с другими противоопухолевыми препаратами, такими как ацеманнан, акларубицин, альдесклеукин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анаст
- 26 006973 розол, ΑNСΕΒ, анцестим, ΑΒ6ΕΑΒΙΝ, триоксид мышьяка, ВАМ 002 (№уе1о5). бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, ΌΑ 3030 (Попд-Α), даклизумаб, денилейкин дифтитокс, деслорелин, декстразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин,фторурацил, ΗΙΤ диклофенак, интеферон альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозид фосфат, эксеместан, эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабин фосфат, форместан, фотемустин, галлий нитрат, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, комбинация гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, гозерелин, гептаплатин, человеческий хорионик гонадотропин, человеческий фетал альфа фетопротеин, ибандроновая кислота, идарубицин, имихимод, интерферон альфа, интерферон альфа природный, интерферон альфа-2, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа-№, интерферон альфа-п3, интерферон альфакон-1, интерферон альфа природный, интерферон бета, интерферон бета-1а, интерферон бета-1Ь, интерферон гамма, природный интерферон гамма-1а, интерферон гамма-1Ь, интерлейкин-1 бета, иобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, ЬС 9018 (Уаки11), лефлуномид, ленограстим, лентинан сульфат, летрозол, лейкоцит альфа интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, масопросол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостим, Ш15ша1с11еб боиЬ1е Дгапбеб ΒΝΑ, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый стимулирующий эритропоэтический протеин, №С 631570 октреотид, опрелвекин, озатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон альфа-2Ь, пентозанполисульфат натрия, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, поликлонное антитело антитимоцита кролика, полиэтиленгликоль интерферон альфа-2а, порфимер натрий, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказа, рений Ве 186 этидронат, ΒΙΙ ретинамид, ритуксикамб, ромуртид, самарий (153 8т) лексидронам, сарграмостин, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронций-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тефагур, темопорфин, темозоламид, тенипозид, тетрахлородекаоксид, талидомид, тималфазин, тиротропин альфа, топотекан, торемифен, тозитумомамб-иод 131, трастузума, треосульфан, третиноин, триломтан, триметраксат, трипторелин, фактор альфа некроза опухоли природный, убенимекс, вакцина против рака мочевого пузыря, вакцина Магиуата, вакцина те1апота 1у§а1е, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, νίΒυΕΙΖΙΝ, зиностатин стималамер или золедроновая кислота; абареликс; АЕ 941 (Ле1егпа), амбамустин, апйкепке олигонуклеотид, Ьс1-2 (Сеп1а), ΑΡС 8015 (Эепбгеоп), цетуксимаб, децитабин, дексаминодлутетимид, диазикон, ЕЬ 532 (Е1ап), ЕМ 800 (Епбогесйегсйе), энилурацил, этанидазол, фенретидин, филграстим 8Ό01 ^т^еп), фульвестрант, галоцитабин, гастрин 17 иммуноген, ΗΕΑ-Β7 депе Легару (^са1), дгапи1осу!е тасгорйаде со1опу 8Йти1а1тд Гас1ог, гистамин дигидрохлорид, ибритумомаб тиуксетан, иломастат, ΙΜ 862 (Су1гап), интерлейкин-2, ипроксифен, ΕΌΙ 200 (Мбкйаик), леридистим, линтузумаб, СА 125 ΜΑЬ (Вютла), сапсег ΜΑЬ (Дарап Ркагтасеийса1 Пеуе1ортеп1), ΗΕΒ-2 апб Ес ΜΑЬ (Мебагех), идиотипичный 105ΑΌ7 ΜΑЬ (СΒС Тескпо1оду), идиотипичный СΕΑ ΜΑЬ (Тп1ех). ЬУМ-1-иод 131 ΜΑЬ (Тескшс1опе), полиморфный эпителиальный-иттрий 90 ΜΑЬ (АпШота), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиний, МХ 6 (Са1бегта), неларабин, нолатрексед, Р 30 протеин, пегвисомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, ΒΕ 0903 (8Ыге), рубитекан, сатраплатин, фенилацетат натрия, спрафозовая кислота, 8ΒΕ 172 (8Β Рйагта), δυ 5416 (δυΌΕΝ), ТА 077 (ТапаЬе), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, этилэтиопурпурин олова, тирапазамин, вакцина против рака (Вютла), вакцина против меланомы (Университет Нью-Йорка), вакцина против меланомы (81оап КеИеппд ИъуШШе), онколизатная вакцина против меланомы (Медицинский Колледж Нью-Йорка), клеточно-лизатная вакцина против вирусной меланомы (Королевский Госпиталь Ньюкасла) или вальсподар.
Альтернативно данные соединения могут также использоваться в котерапии с другими противоопухолевыми препаратами, такими как другие ингибиторы киназ, в том числе ингибиторы р38, СОК, ΤΝΕ, металломатричных протеаз (ММР), СОХ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и эторикоксиб), а также ингибиторы ΝδΑΙΌ и 8ΟΌ памяти или ανβ3.
Настоящее изобретение включает способы получения соединений формул Ι-ХП. В семейство соединений формул Ι-ΧΙΙ входят также их фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемые соли» охватывает обычно применяемые соли щелочных металлов и дополнительные соли свободных кислот или оснований. Природа соли не имеет критического значения при условии, что она фармацевтически приемлема. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формул Ι-ΧΙΙ можно приготовить с помощью неорганической или органической кислоты. Примерами неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная. Подходящую органическую кислоту можно выбрать из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пирувиновая, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, 4оксибензойная, фенилуксусная, миндальная, памовая, метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-оксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая,
- 27 006973 циклогексиламиносульфоновая, камфорная, камфорсульфоновая, диглюконовая, циклопентанпропионовая, додецилсульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, гептановая, гексановая, 2-оксиэтансульфоновая, никотиновая, 2-нафталинсульфоновая, щавелевая, пальмитиновая, пектиновая, надсерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая, пивалиновая, пропионовая, янтарная, винная, родановая, мезиловая, ундекановая, стеариновая, альгиновая, β-оксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые основные и дополнительные соли соединений формул Ι-ΧΙΙ включают соли металлов, таких как алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка или соли, приготовленные из органических оснований, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, Ν-этилпиперидин, аистидин, гюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, Ν-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Все эти соли могут быть получены традиционными методами из соответствующих заявляемых соединений по реакции, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формул Ι-ХИ.
Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких реагентов, как низшие алкилгалогениды, включая метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, высшие алкилгалогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и старилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды типа бензил- и фенетилбромиды, и др. Таким образом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые препараты.
Примерами кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислых дополнительных солей, являются такие неорганические кислоты, как соляная, серная и фосфорная, и такие органические кислоты, как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Другие примеры включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций или магний или соли с органическими основаниями. Предпочтительны такие соли, как гидрохлориды, фосфаты и эдисилаты.
Дополнительные примеры таких солей см. Вегде е! а1., 1. Рйагт. 8сщ 66, 1 (1977).
Общие методы синтеза
Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать по методикам, приведенным на Схемах 1-48, где заместители обозначены так же, как выше в формулах Ι-ΧΙΙ, за исключением далее оговоренных случаев.
Циклические амиды можно приготовить по методике, указанной на схеме 1. Аминогруппа соединения 1 (где К0 является алкилом, арилом и т.п.) защищена, например, Вос ангидридом, с последующей обработкой, например основанием, для удаления сложного эфира с образованием свободной кислоты 2, не содержащей защищенной аминогруппы. Или можно использовать другие группы для защиты аминогруппы. Замещенные амины сочетаются со свободной кислотой, такой как ЕЭС, с образованием амида 3 с защищенной аминогруппой. Защита амина снимается также кислотой и вступает в реакцию одностадийного восстановительного алкилировани с карбонилсодержащими соединениями (где К' является Н, галоидом, циано, -ΝΗΕ6- или С1_4-алкилом) с образованием 1-амидо-2-замещенных аминосоединений 4.
- 28 006973
Предпочтительно проводить аминирование в спирте, например МеОН, Ε1ΟΗ или пропаноле, и при температурах примерно 0-50°С, например при комнатной температуре. Альдегиды и кетоны являются предпочтительными карбонильными соединениями. Альтернативными карбонилсодержащими соединениями являются, например, бисульфитные аддукты или полуацетали, ацетали, полукетали или кетали соединений со спиртами, например, низшие оксиалкилы; или тиоацетали или тиокетали соединений с меркаптанами, например, низшие алкилтиосоединения. Восстановительное алкилирование предпочтительно проводить одновременно с гидрированием в присутствии катализатора, например, платины и особенно палладия, которые предварительно наносят на подложку, например, уголь, или катализаторов на основе тяжелых металлов, таких как никель Рэнея, при обычном давлении или при давлениях от 0.1 до 10 мегапаскалей (МРа), или путем восстановления с помощью сложных гидридов, например, боргидридов, особенно цианоборгидридов щелочных металлов, например, цианоборгидрида натрия, в присутствии подходящей кислоты, предпочтительно относительно слабых кислот, например, низших алкилкарбоновых кислот, особенно уксусной кислоты, или сульфоновой кислоты, например, п-толуолсульфоновой кислоты; в обычных растворителях, например, спиртах, таких как МеОН или Ε1ΟΗ, или простых эфирах, например, циклических простых эфирах, таких как ТГФ, в присутствии или в отсутствие воды.
Схема 2
Соединения 4 можно приготовить из смешанных кислот/аминов 5, как показано на схеме 2. Замещенные амины сочетаются со смешанными кислотами/аминами 5 или с другим реагентом, например ЕЭС, с образованием смешанных амин/амидов 6. Для получения соединений замещенный амид/замещенный амин 4 замещенные карбонильные соединения, такие как галогениды кислот, ангидриды, карбоновые кислоты, сложные эфиры, кетоны, альдегиды и т.п., добавляют к смешанному амин/амиду 6 с последующим восстановлением.
Иминосоединения 7 могут образоваться из смешанных амин/амидов 6 по реакции с замещенными карбонильными соединениями.
Схема 4 о
ЫаВН4
- 29 006973
Замещенные циклические карбоксамиды можно приготовить из соответствующих иминоаналогов по методике, приведенной на схеме 4. Обработка иминосоединения 7 с помощью восстановителя приводит к соединению 4. Реагенты, которые можно использовать для присоединения водорода к двойной связи имина, включают боран в ТГФ, Ь1Л1Н4, №ВН+ натрий в ЕЮН и водород в присутствии катализатора и др.
Замещенные карбоксамиды 4 можно приготовить из соответствующих галоил-аналогов 8 по методике, описанной на схеме 5. Замещенные аминокислоты 9 готовят из соответствующих хлоросоединений 8 по реакции с амином при подходящей температуре, например, 80°С. Кислота 9 сочетается с амином предпочтительно в присутствии такого реагента, как БОС, с образованием соответствующего амида 4.
Процесс аминирования можно проводить по реакции типа реакции Ульманна с использованием медного катализатора, например, соединений меди [0] или меди [I], таких как оксид меди [I], бромид меди [I] или иодид меди [I] в присутствии подходящего основания (такого как карбонат металла, например, К2СО3) для нейтрализации кислоты, образующейся во время реакции. Эта реакция рассмотрена в МеЮбеп бег ОгдапЦЕеп СТепне НоиЬсп-\Усу1. Вапб 11/1, раде 32-33, 1958, в Огдашс Кеасйюпз, 14, раде 19-24, 1965, и Т Бтб1еу (1984) в Те(гаЪебгоп, 40, раде 1433-1456. Количество катализатора обычно составляет от 1 до 20 молярных процентов. Реакцию проводят в инертном апротонном растворителе, таком как простой эфир (например, диметоксиэтан или диоксан) или амид (например, диметилформамид или Νметилпирролидон) в инертной атмосфере при температурах 60-180°С.
Альтернативный процесс аминирования включает использование элементов VIII группы, когда металлическое ядро катализатора представляет собой нульвалентный переходный металл, например, палладий или никель, способные окислительно присоединяться к связи арил-галоид. Металл в нульвалентном состоянии можно получить 1п δίΐιι из ионов М[П]. Каталитические комплексы могут включать хелатирующие лиганды, такие как алкил-, арил- или гетероалкильные производные фосфинов или дифосфинов, иминов или арсинов. Предпочтительные катализаторы содержат палладий или никель. Примерами таких катализаторов являются палладий[П] хлорид, палладий[П] ацетат, тетракис(трифенилфосфин) палладий [0] и никель [II] ацетилацетонат. Количество металлического катализатора обычно составляет от 0.1 до 10 молярных процентов. Хелатирующие лиганды могут быть монодентатными, как в случае, например, триалкилфосфинов, таких как трибутилфосфин, триарилфосфинов, например, три-(ортотолил)фосфина; или тригетероарилфосфинов, таких как три-2-фурилфосфин; или они могут быть бидентатными, как в случае 2,2-бис (дифенилфосфино)-1,1'-динафтила, 1,2-бис(дифенилфосфино)этана, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена и 1-(Ν, №диметиламино)-1'-(дициклогексилфосфино)дифенила. Лиганд может образовать комплекс с центральным атомом металла до его введения в реакционную смесь или может быть отдельно добавлен в реакционную смесь. Количество лиганда составляет, как правило, от 0,01 до 20 молярных процентов. Часто бывает необходимо добавить к реакционной смеси подходящее основание, например, триалкиламин (в частности ЭГЕА или 1,5-диазабицикло[5,4,0]ундек-5-ен), алкоксиды щелочных металлов I группы (например, трет-бутоксид, калия) или карбонат (например, карбонат цезия) или фосфат калия. Реакцию обычно проводят в инертном апротонном растворителе, таком как
- 30 006973 простой эфир (например, диметоксиэтан или диоксан) или амид (например, ДМФ или N метилпирролидон) в инертной атмосфере при температурах 60-180°С.
Аминирование предпочтительно проводят в инертном апротонном, лучше безводном, растворителе или смеси растворителей, например, в амиде карбоновой кислоты, например, ДМФ или диметилацетамиде, в циклическом эфире, например ТГФ или диоксане, или нитриле, например, СН3СХ, или в их смеси при нужной температуре, например, в интервале температур примерно от 40 до 180°С и, если необходимо, в атмосфере инертного газа, например, азота или аргона.
Схема 6
Замещенные карбоксамиды 4 можно приготовить из соответствующих галоидных аналогов 8 по реакции, представленной на схеме 6. Хлоркислота 8 сочетается с амином, предпочтительно в присутствии такого реагента, как ЕЭС, с образованием соответствующего хлорамида 10. Замещенные аминоамиды 4 готовят из соответствующих хлорсодержащих соединений 10, например, по реакции с амином при подходящей температуре, например, около 80°С. Реакция аминирования может протекать в присутствии подходящего катализатора, например, палладиевого, в присутствии апротонного основания, например, трет-бутоксида натрия или карбоната цезия, или никелевого или медного катализаторов.
Замещенные карбоксамиды 4 можно приготовить из соответствующих бромо/хлоро аналогов 11 по реакции, представленной на схеме 7. Бромо/хлорокислота 11 сочетается с амином, предпочтительно в присутствии такого реагента, как ЕЭС, с образованием соответствующего бромозамещенного амида 12. Сочетание по Судзуки с бромоамидом 12 и подходящими борными кислотами приводит к замещенному амиду 10. Замещенные аминоамиды 4 готовят из соответствующих хлорсодержащих соединений 10, как показано на схеме 6.
- 31 006973
Схема 8
Замещенные тиофены 16 можно приготовить по схеме 8. Свободные аминогруппы сложного эфира
3-амино-2-тиофенкарбоновой кислоты 13 можно защитить, например, добавками Вос2О в подходящем растворителе, например, СН2С12 и ЭМЛР. Сложный эфир удаляется, например, с помощью основания, с образованием свободной кислоты 14. Тиофенамид 15 образуется из кислоты 14, например, при сочетании с замещенным амином в присутствии ΏΙΕΆ, ЕЭС и НОВ!. Защиту аминогруппы в амиде 2-аминотиофена 15 можно снять например с помощью 25% ТЕЛ/СН2С12. Свободный амин алкилируют, например замещенным карбоксальдегидом или близкими активными карбонильными соединениями в присутствии восстановителя №ΕΝΒΗ3 и др. с образованием соединений 16.
Схема 9
Замещенные пиридины можно приготовить по схеме 9. 2-Аминоникотиновую кислоту 17 сочетают с замещенным амином при нужной температуре в непротонном растворителе, например, СН2С12, с ЕЭС и НОВ! с образованием никотинамида 18. Никотинамид 18 восстановительно алкилируют, например с помощью 4-пиридинкарбоксальдегида и №ВН(ОАс)3, с образованием 2-замещенных аминопиридилкарбоксамидов 19.
- 32 006973
Схема 10
Замещенные пиридины можно приготовить по схеме 10. 2-Хлороникотиновую кислоту 20 сочетают с амином 21 при нужной температуре, например при температуре выше 100°С с образованием 2замещенной аминоникотиновой кислоты 22. 2-Замещенная аминоникотиновая кислота 22 реагирует с замещенным амином в присутствии таких реагентов, как ВОР-С1 и основание, например ТЕА, с образованием 2-замещенного аминоникотинамида 19.
По другому способу 2-хлороникотиноилхлорид (ЬО означает С1) сочетают сначала с Κ.'-ΝΗ2, например в присутствии основания, скажем ΝαΗΟΟβ, в соответствующем растворителе, таком как СН2С12, с образованием амида 20А, затем сочетают с пиридилметиламином с образованием 2-замещенного аминоникотинамида 19.
Схема 11
Иминозамещенные пиридины можно приготовить по схеме 11. (2-Амино-(4-пиридил))-карбоксамид реагирует с 4-пиридинкарбоксальдегидом, например в присутствии моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, с образованием иминосоединения 24.
Схема 12
Замещенные пиридины можно приготовить другим методом, как показано на Схеме 12. Иминосоединение 24 восстанавливают, например с помощью ΝαΒΗ4, с образованием замещенного амина 25.
- 33 006973
Схема 13
Замещенные пиридины можно приготовить с помощью процесса, изображенного на схеме 13. Раствор свежеприготовленного гипобромида натрия добавляют к 2-оксиникотиновой кислоте 26 и нагревают предпочтительно при температуре около 50°С. Добавочное количество гипобромида натрия может понадобиться для образования соединения 27. 5-Бромо-2-оксиникотиновая кислота 27 реагирует с тионилхлоридом предпочтительно при температуре выше комнатной, более предпочтительно при примерно 80°С с образованием аналога 2-хлороникотиновой кислоты 28. Кислоту сочетают с амином предпочтительно в присутствии ЕЭС, НОВТ и ΌΙΕΆ с образованием соответствующего замещенного амида 29. В результате сочетания по Судзуки с бромоамидом и борными кислотами получают замещенный никотинамид 30. 2-Аминоникотинамиды 31 готовят из соответствующих хлорсодержащих соединений 30, например, по реакции с замещенными аминами при нужной температуре, например, примерно 80°С.
Схема 14
Сульфонамиды 32 можно получить из аминов 6, как показано на схеме 14. Замещенные сульфонильные соединения, такие как сульфонилгалогениды, предпочтительно хлоро или бромо, сульфоновые кислоты, активированный сложный эфир или реакцонноспособный ангидрид или в виде циклического амида и т.п. добавляют к амину 6 с образованием сульфонамидных соединений 32.
Реакцию проводят в соответствующем растворителе, например, СН2С12, при температуре промежуточной между комнатной и температурой кипения растворителя в присутствии подходящего основания, например, ΌΙΕΆ или ΌΜΆΡ.
Аминогруппа соединений 6 предпочтительна в свободной форме, особенно когда реагирующая с ней сульфонильная группа находится в реакционноспособном состоянии. Однако аминогруппа сама может быть производной, полученной в реакциях с фосфитами, например, диэтилхлорфосфитом, 1,2фениленхлорфосфитом, этилдихлорфосфитом, этиленхлорфосфитом или тетраэтилпирофосфитом. Про
- 34 006973 изводными такого соединения, содержащего аминогруппу, могут также быть галогенид карбаминовой кислоты или изоцианат.
Конденсацию активированных сложных сульфоновых эфиров, реакционноспособных ангидридов и циклических амидов с соответствующими аминами обычно проводят в присутствии неорганического основания, например, кислого или основного карбоната щелочного металла или в особенности органического основания, например, низших (алкил)3 аминов, таких как ТЕА или трибутиламин, или других упомянутых выше органических оснований. При желании можно использовать дополнительно конденсирующий реагент, как было описано для свободных карбоновых кислот.
Конденсацию предпочтительно проводят в инертном апротонном, лучше безводном, растворителе или смеси растворителей, например, в амидах карбоновой кислоты, например, формамиде или ДМФ, галоидпроизводных углеводородов, например, СН2С12, СС14 или хлорбензоле, в кетонах, например, ацетоне, в циклических простых эфирах, например ТГФ или диоксане, в сложных эфирах, например ЕЮ Ас, или нитрилах, например, СН3СЦ или в их смеси при пониженной или повышенной температуре, например, в интервале температур примерно от -40 до 100°С, предпочтительно при температурах 10-30°С, и, если необходимо, в атмосфере инертного газа, например, азота или аргона.
Можно использовать также спиртовые растворители, например, ЕЮН, или ароматические растворители, например, бензол или толуол. При использовании гидроксидов щелочных металлов в качестве оснований можно добавлять ацетон.
Схема 15
Замещенные пиридины можно получить по схеме 15. 2-Хлорникотиновую кислоту 33 и замещенный амин сочетают в условиях, описанных для предыдущих схем, с образованием амида 34. 6-Хлоро-2аминопиридины 35 готовят из амида 34, например, по реакции с замещенными аминами при нужной температуре, например, выше 80°С, предпочтительно выше примерно 100°С, более предпочтительно при 130°С. 6-Хлоро-2-аминопиридины 35 дехлорируют, например, путем гидрирования, например, водородом в присутствии Ρά/С с образованием других заявляемых соединений 36.
Схема 16
1,2,3,6-Тетрагидропиридил-замещенные анилины готовят по методике, приведенной на схеме 16 (где Кх означает заместитель, выбранный из тех же, что К1). Нитробензолы 37 бромируют, например, бромом в присутствии кислоты, например, Н28О4, или с помощью ЫВ8 с образованием 3-бромо
- 35 006973 производного 38. В результате сочетания по Судзуки бромозамещенного производного 38 с замещенной пиридилборной кислотой в соответствующем растворителе, например, толуоле, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при примерно 80°С получают пиридильное производное 39. При алкилировании нитрофенилпиридина 39, например, с помощью иодометана, предпочтительно при температуре выше 50°С и более предпочтительно при 80°С получают пиридиниевое соединение 40, которое после восстановления, например, с помощью ΝαΒΗ.·|. превращается в тетрагидропиридин 41.
Схема 17
6-Аминозамещенные пиридины получают по методике, представленной на Схеме 17. Аналогично Схеме 13, хлорпиридин 42 реагирует с амином предпочтительно при температуре выше 50°С и более предпочтительно при 80°С с образованием 6-аминопиридинов 43.
Схема 18
Серию замещенных анилинов можно приготовить по методике, представленной на схеме 18. Нитробензилбромид 44 сочетают с морфолином, например, при комнатной температуре с образованием производного гетероциклилметилнитробензола. При восстановлении нитросоединения, например, в присутствии железного порошка предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 80°С, образуется гетероциклилметил-замещенный анилин 45.
Замещенные анилины с защищенной алкиламиногруппой можно приготовить из аминов 46, не со держащих нитрогрупп, например, с помощью стандартных защитных реагентов и известных химических методик, например, химии ВОС. При восстановлении защищенного нитросоединения, например, в присутствии порошкообразного железа предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 80°С, образуется анилин 47.
Анилины, замещенные сульфонамидами, можно пролучить из нитробензолсульфонилхлоридов 48. При сочетании нитробензолсульфонилхлоридов 48 с реакционноспособными гетероциклическими со единениями, такими как замещенные пиперазины, пиперидины и т.п., в протонном растворителе, например, ЕЮН, при комнатной температуре образуются нитробензолсульфонамиды 48. Восстановление нитробензолсульфонамида, например, под действием порошкообразного железа предпочтительно при 50°С и более предпочтительно при 80°С приводит к анилину 49.
- 36 006973
Схема 19
Ре, ΝΗ^ΟΙ
ЕСОН, Н2О
80'С
Серию пергалоидалкил-замещенных анилинов 52, где Ку означает пергалоидалкильные радикалы, можно приготовить по методике, представленной на схеме 19. 1-Нитро-4-(перфторэтил)бензол можно синтезировать методом, цитированным выше [ΙοΗπΝ. Егезкоз, 8уп1йеЕс СошшишсаЕопз, 18(9), 965-972 (1998)]. Другим способом 1-нитро-4-(перфторалкил)бензол можно получить из нитросоединения, в котором Ха означает уходящую группу, например, иодо-группу, по методу, описанному Е. Сгедогу, е! а1. [ЕМед. СЬет., 1990, 33, 2569-2578].
При восстановлении нитробензолов 51, например, железным порошком при температуре выше 50°С, предпочтительнее около 80°С, образуется анилин 52. Возможно также гидрирование с помощью Н2 в присутствии катализатора Ρά/С.
Схема 20
Кроме того, ряд замещенных анилинов получают по методу, представленному на схеме 20 (где КХ означает заместитель из числа заместителей К1). 2-Алкокси-замещенные производные анилина 55 получают из соответствующих фенолов 53, например, по реакции Митцунобу, включающей обработку с помощью Ν,Ν-диалкилэтаноламина и РРЬ3 и ΌΕΛΏ с образованием соответствующих нитросоединений 54; последующее восстановление, например, водородом, приводит к анилину 55.
Другим способом пиперазинил-замещенные анилины 58 можно получить по реакции анилина 56 с К-замещенным-бис(2-хлороэтил)амином в присутствии основания, например, К2СО3 и Ыа1, при температуре выше 50°С, предпочтительно выше 100°С и более предпочтительно при 170°С с образованием пиперазинилбензола 57. Нитрование, например, с помощью Н28О4 и Н№О3, при температуре выше 0°С и предпочтительно при комнатной температуре с последующим гидрированием, например, водородом, приводит к замещенному анилину 58.
Другим способом пиперазинил-замещенные анилины 61 можно получить из фторонитрозамещенных арилов 59. Фторонитро-замещенный арил 59 и 1-замещенные пиперазины осторожно нагревают до температуры выше 50°С и предпочтительно до 90°С с образованием пиперазинилнитроарилов 60. При гидрировании, например водородом в присутствии катализатора, например, 10% Ρά/С, получают замещенный анилин 61.
- 37 006973
Схема 21
Замещенные индолины готовят по методике, представленной на схеме 21. Замещенные аминоиндолины 64 получают из нитроиндолина 62 и кетона в присутствии NаНВ(ОАс)з с образованием 1замещенного индолина 63. Нитроиндолин 63 гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора, такого как Рк/С, с образованием аминоиндолина 64.
Другим способом замещенные аминоиндолины 67 можно получить из нитроиндолина 62. Нитроиндолин 62 реагирует с хлорангидридом кислоты с образованием амида. Последующая обработка первичным или вторичным амином, предпочтительно вторичным амином, например, в присутствии при температуре выше 50°С и предпочтительно при 70°С приводит к нитроиндолину 65. Нитросоединение 65 гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора, такого как Рк/С, приводит к аминоиндолину 66. Карбонил восстанавливают, например, с помощью ВР3-ТГФ, с образованием 1аминоалкилиндолинов 67.
Ο2Ν^-^ΝΗ2
Схема 22
восстановление
И
71а
Замещенные индолины готовят по методике, представленной на схеме 22. Замещенные ацетамиды 69 готовят ацилированием галоид-5-нитроанилинов 68 (где ЬС означает бромо или хлоро, предпочтительно хлоро) с помощью ацилирующего реагента, например, ацетилхлорида или уксусного ангидрида, в стандартных условиях, например с помощью ЭГЕА и ЭМАР, при комнатной температуре в соответствующем растворителе, например, СН2С12, ЭМР и/или ЭМАС. №(2-метилпроп-2-енил)ацетамид 70 готовят из ацетамида 69, например, путем обработки основанием, например, №Н в безводном ЭМР и 3
- 38 006973 галоид -2-метилпропеном, например, 3-бромо-2-метилпропеном или 3-хлоро-2-метилпропеном, при температуре промежуточной между 0°С и комнатной температурой и предпочтительно при комнатной; или обработки с помощью СзСО3 при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно выше 60°С. При циклизации №(2-метилпроп-2-енил)ацетамида 70, например, по реакции Хека (реакция с Рй(ОЛс)2 в присутствии основания, например тетраэтиламмонийхлорида, формиата натрия и №ОЛс) при температуре выше 50°С и предпочтительно при 80°С образуется защищенный (3,3диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон 71. После снятия защиты, например, с помощью сильной кислоты типа АсОН или НС1 при температуре выше 50°С и предпочтительно выше 70-80°С, образуется 3,3диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил 72. Или можно восстановить защищенный дигидро-6нитроиндолин 71, например, железным порошком или в присутствии 10% Рй/С и избытка ИНдСОгН или водородом в присутствии катализатора, с образованием защищенного дигидро-6-аминоиндолина 71 а.
Схема 23
Замещенные анилины готовят по методике, представленной на схеме 23. Сложные эфиры нитрофенила 74 образуются из кислоты 73, например, после обработки МеОН и кислотой. При алкилировании сложного эфира 74, например, путем обработки основанием и затем галоидалкилом, образуется разветвленный алкил 75. При восстановлении сложного эфира 75, например, с помощью ВН3, образуется спирт 76. Альдегид 77 готовят из спирта 76, например, путем обработки с помощью ТРАР в присутствии N метилморфолин-№оксида. Последующая обработка с помощью метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида и КНМО8 приводит к 77. При сочетании альдегида 77 с морфолином, например, в присутствии NаΒН(ОΑс)3, образуется третичный амин 78. При восстановлении нитросоединения, например, с помощью кислоты типа АсОН и цинка, образуется анилин 79.
Схема 24
Замещенные аминометильные производные готовят по методике, представленной на схеме 24. Пиперидинметанол 80 реагирует с формальдегидом и №СХВН3. Затем при взаимодействии с гидридом натрия и галоидзамещенным циклическим нитрилом образуется простой эфир 81. При гидрировании 81 в условиях, описанных выше, получают аминометильное соединение 82.
Схема 25
Ρά(ОН)2, Н2
--- η2ν Вг 80% ΐ ζ МеОН
N ι
34 85
- 39 006973
Замещенные анилины получают по методике, представленной на схеме 25 (где Ях представляет заместитель, выбранный из тех же, что в случае Я1, предпочтительно галоидалкил или алкил). Алкиниланилин 84, синтезированный, как показано на схеме 46, гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора, такого как Ρά(ΟΗ)2, с образованием замещенного алкила 85.
Схема 26
Ад304, Вг2, Н2ЗО4, Н2О *“ О2М '214
Замещенные бромфенилы готовят по методике, представленной на схеме 26. Бром добавляют к смеси не обязательно замещенного нитробензола 86, сульфата серебра (II) и кислоты, например, Η28Ο4, с образованием бромопроизводного 87.
Схема 27
Замещенные анилины готовят по методике, представленной на схеме 27 (где Я1 и ЯУ означают алкилы или вместе с атомом азота образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо). Акрилоилхлорид 88 реагирует с амином, предпочтительно вторичным амином при температуре промежуточной между 0°С и комнатной с образованием амида 89. Бромнитробензол 87 реагирует с амидом 89, например, в присутствии основания, например ТЕА, в комбинации с Рб(ОАс)2 и Ρά(ΡΡΗ3)4, при температуре 50°С и предпочтительно при 120°С, в запаянном сосуде с образованием замещенного алкена 90. При гидрировании алкена 90, например, водородом в присутствии катализатора типа Ρά/С образуется замещенный анилин 91. При восстановлении амида 91, например с помощью ЫА1Н4 при температуре выше 50°С, предпочтительно при 80°С, образуется анилин 92.
Схема 28
Замещенные индолы получают по методике, представленной на схеме 28. Нитроиндол 93 сочетают с галоидсодержащим соединением в присутствии основания, например К2СО3. При нагревании выше 50°С и предпочтительно при температуре кипения получают замещенный нитро-1Н-индол 94. При гидрировании в описанных выше условиях получают аминопроизводное 95.
- 40 006973
Схема 29
Замещенные пиримидины получают по методике, указанной на схеме 29. 2-Метилтио-5пиримидинкарбоновые кислоты 98 получают из соответствующих сложных эфиров 96 по методике, аналогичной описанной выше. Амиды 99 образуются из кислот 98 путем взаимодействия с амином, например, в присутствии НАТи и основания типа ТЕА. Метилтио-группу можно удалить, например, с помощью никеля Рэнея при нагревании, предпочтительно при температуре кипения, с образованием пиримидина 100.
Схема 30
Замещенные аминометильные производные получают по методике, представленной на Схеме 30 (где ЬС означает уходящую группу, например, С1). Сильное основание, например, ΝαΗ, добавляют к спирту и нагревают при 50°С с образованием алкоксида натрия, который добавляют к галоидсодержащему соединению, например, 2-хлоро-4-цианопиридину, и нагревают при температуре выше 50°С и предпочтительно при 70°С с образованием простого эфира 102. При гидрировании образуется аминометильное производное 103.
Схема 31
Замещенные анилины получают по методике, указанной на Схеме 31. При взаимодействии галоидалкил-содержащего спирта 104 со спиртом, например, в присутствии ΌΕΑΌ и РР113. образуются эфиры 105 или 106.
Схема 32
ьца/со2 ----------->
отбратный поток
107 108 109
Функционализованные пиридины получают по методике, представленной на схеме 32. 2Фторпиридин 107 обрабатывают основанием, например, ΕΌΑ, при температуре около 0°С и предпочти
- 41 006973 тельно при -78°С и охлаждают в токе сухого СО2 с образованием никотиновой кислоты 108. По другой методике можно использовать твердый СО2 (сухой лед), предварительно высушенный с помощью Ν2. Кислоту 108 превращают в галоидангидрид 109, например, по реакции с тионилхлоридом при нагревании выше 50°С и предпочтительно при температуре кипения.
Схема 33
2. полимер трисаминной смолы
111
Хлорозамещенные пиридины 110 получают по методике, приведенной на схеме 33. 2Хлороникотиновую кислоту активируют с помощью этилхлороформиата в присутствии основания, например, ТЕА, при комнатной температуре. При реакции с амином образуется амид 110. Избыток хлоранигидрида кислоты удаляют путем обработки реакционной смеси с помощью нанесенной на полимер трисаминной ионообменной смолы.
Схема 34
Аминозамещенные индолы 110 получают по методике, приведенной на схеме 34. Нитроиндолин 112 реагирует с Х-метил-4-пиперидоном в присутствии ХаОМе при температуре выше 50°С и предпочтительно при температуре кипения с образованием 3-замещенного индола 113. При гидрировании в приведенных выше условиях получают аминоиндол 114.
Схема 35
Алкилированные индазолы получают путем реакций, представленных на схеме 35. К раствору 6нитроиндазола 115 в растворителе, например, ТГФ, добавляют сильное основание, например, КаН, при температуре ниже комнатной, предпочтительно при 0°С. Затем добавляют алкилгалогениды, например, такие, в которых К означает метил, и в результате реакции при комнатной температуре образуется 1алкил-6-нитро-1Н-индазол 116. Нитроиндазол 116 гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора, такого как Рб/С, с образованием 1-замещенного-6-амино-1Н-индазола 117.
Схема 36
Бромированные индазолы можно получить по методике, указанной на схеме 36. ΝΒ8 медленно добавляют к кислому раствору смеси ТРА : Н28О4 (5:1) и трет-бутил-4-нитробензола 118 при комнатной температуре с образованием бромированного соединения 119.
- 42 006973
Схема 37
120 121 122
Замещенные анилины можно получить по методике, представленной на схеме 38. Смесь 1(замещенного)-2-бромо-4-нитробензола 120 (где Кх означает заместитель, выбранный из тех же, что и в случае К1) и №метилпиперазина нагревают в отсутствие растворителя при температуре выше комнатной, предпочтительно при температуре выше 100°С и более предпочтительно при температуре 130°С с образованием 1-[5-(замещенного)-2-нитрофенил]-4-метилпиперазина 121. Нитросоединение 121 гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора типа Ρά/С с образованием 4-(замещенного)-2-(4метилпиперазинил)фениламина122.
Схема 38
Трициклические гетероциклы можно получить по методике, представленной на схеме 38. 7-Нитро2,3,4-тригидроизохинолин-1-он 123 нагревают в РОС13 при температуре выше комнатной, предпочтительно при температуре кипения, с образованием 1-хлоро-7-нитро-3,4-дигидроизохинолина 124. 1Хлоро-7-нитро-3,4-дигидроизохинолин 124 растворяют в растворителе, например, ТГФ, и добавляют Н2Х№Н2. Реакционную смесь выпаривают досуха, нагревают с НС(ОЕ1)3 при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 75°С и более предпочтительно при 115°С с образованием нитрозамещенного трициклического соединения. Гидрирование, например, водородом в присутствии катализатора типа Ρά/С, приводит к 2-амино-5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолину 125.
- 43 006973
Простые индазолиловые эфиры можно получить по методике, представленной на схеме 39. 6Нитро-1Н-2-гидроиндазол-3-он 126 защищают с помощью Вос2О и ОМАР в СН2С12 при комнатной температуре с образованием защищенного 6-нитро-2-гидроиндазол-3-она. Защищенный 6-нитро-2-гидроиндазол-3-он реагирует со спиртом (где Кх означает заместитель, выбранный из возможных заместителей при К) и Р113Р в растворителе, например, ТГФ и ЭЕАЭ. при комнатной температуре с образованием защищенного 6-нитро(индазол-3-ил)ового простого эфира. Нитро-интермедиат гидрируют, например, водородом в присутствии катализатора типа Рб/С с образованием защищенного 6-нитро(индазол-3ил)ового простого эфира 127. Амин 127 взаимодействует с 2-хлороникотиновой кислотой в растворителе, например спирте, предпочтительно пентаноле, при температуре выше комнатной предпочтительно выше 75°С и более предпочтительно при 130°С с образованием соединения 128, лишенного защиты.
Схема 40
129
' — '— №ВН(ОАср
130
133
Индилинил-замещенные карбоксамиды можно получить из соответствующего нитроиндолина 129 по методике, представленной на схеме 40. Например, 3,3-диметил-6-нитроиндолин 129 алкилируют, например, №защищенным-4-формилпиперидином в присутствии №НВ(ОАс)3 и кислоты, например, ледяной АсОН, и растворителя, например, дихлорметана, при комнатной температуре с образованием алкилированного индана 130. Гидрирование алкилированного индана 130, например, водородом в присутствии катализатора типа Рб/С в присутствии растворителя, например, спирта, предпочтительно МеОН, приводит к амино-интермедиату 131. Или можно использовать другие методы гидрирования, например, под действием порошкообразного Ге и Ν^Ο. Сочетанием амина 131, например, с 2-хлороникотиновой кислотой и Э1ЕА. НОВ! и ЕЭС в растворителе, например, СН2С12, при комнатной температуре получают защищенный карбоксамид 132, который после снятия защиты и алкилирования приводит к другим заявляемым соединениям, соответственно 133 и 134. Или амин 131 реагирует 2-фтороникотиноилхлоридом с образованием 2-фтороникотинамида, который можно алкилировать, как показано на схеме 10.
- 44 006973
Замещенные анилины можно получить по методике, приведенной на схеме 41. 1-Метил-4пиперидинон 135 добавляют к раствору сильного основания, например, ЫНМО8, в растворителе типа ТГФ при температуре ниже комнатной, предпочтительно при температуре ниже -50°С, более предпочтительно при -70°С. ΤΙ':ΝΡΙι реагирует с енолятом при комнатной температуре с образованием 1-метил-4(1,2,5,6-тетрагидро)пиридил-(трифторометил)сульфоната. Смесь трифлатного интермедиата, бис(пинаколят)дибора, ацетата калия, РбС12брр£ в растворителе типа диоксана нагревают при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 80°С и получают 4,4,5,5тетраметил-2-(1-метил(4-1,2,5,6-тетрагидропиридил))-1,3,2-диоксаборолан 136. Замещенный анилин 137 получают из 1,3,2-диоксаборолана 136 при взаимодействии с амином в присутствии 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорида и основания, например, К2СО3, в растворителе типа ДМФ при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 80°С.
Схема 42
Замещенные анилины можно получить по методике, представленной на схеме 42. 4-Циано-4фенилпиперидингидрохлорид 138 обрабатывают основанием, например, КОН, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 100°С и более предпочтительно выше 160°С и получают фенилпиперидин 139. Алкилированием фенилпиперидина 139, например, формальдегидом и NаСNВН3, в растворителе типа СН3СN в присутствии достаточного количества кислоты для поддержания рН реакции около 7 получают алкилированный пиперидин 140. При нитровании фенилпиперидина 140 с помощью Н28О4 и НNО3 при температуре ниже комнатной, предпочтительно при 0°С, получают нитро-интермедиат 141.
- 45 006973
Гидрированием нитро-интермедиата 141, например, водородом в присутствии катализатора типа Рб/С в присутствии растворителя, предпочтительно МеОН, получают амино-интермедиат 142.
Схема 43
Замещенные амиды можно получить по методике, представленной на схеме 43. 3-Нитрокоричная кислота 143 взаимодействует с 1-метилпиперазином в присутствии ЕЭС и растворителя типа СН2С12 при комнатной температуре с образованием карбоксамида 144.
Замещенные бензиламины можно приготовить по методике, представленной на схеме 44. Замещенный бромобензиламин 145, где Я1а означает один из заместителей, указанных для Я1, защищают с помощью Вос2О в присутствии основания, например, ТЕА в соответствующем растворителе типа СН2С12. Защищенный бромобензиламин 146 алкилируют, например, 1-диметиламино-2-пропином в присутствии катализатора, например, РбС12(РРН3)2, и Си1 в присутствии основания, например, ТЕА, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 100°С в запаянной трубке с образованием пропинилбензиламина 147. Пропинилбензиламин гидрируют, например, водородом в присутствии Рб(ОН)2 и МеОН и получают пропилбензиламин 148. Снятие защиты, например, с помощью сильной кислоты типа ТЕА для удаления защитной группы Вос, приводит к пропилбензиламину 149.
Схема 45
морфолин №ЭН(ОАс)3
146
150
з. снятие защиты
151
Замещенные бензиламины можно получить по методике, представленной на схеме 45. Защищенный бромобензиламин 146 алкилируют, например, пропаргиловым спиртом в присутствии катализатора, например, РбС12(РРН3)2, и Си1 в присутствии основания, например, ТЕА, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно при 100°С в запаянной трубке с образованием защищенного оксипропинилбензиламина 150. Защищенный оксипропинилбензиламин взаимодействует с Ν-метилморфолиноксидом в присутствии катализатора, например, тетрапропиламмонийперрутената, с образованием альдегида в качестве интермедиата. При восстановительном аминировании с добавкой морфолина и №ВН(ОАс)3 образуется производное морфолинила. Снятие защиты, например, с помощью сильной кислоты типа ТЕА для удаления защитной группы Вос, приводит к пропилбензиламину 151.
- 46 006973
Схема 46
152
Замещенные аминометильные производные получают по методике, представленной на схеме 46. Галоид-содержащее соединение 152 реагирует с алкином в присутствии РкС12(РРК3)2, и Си в присутствии основания нагревают при температуре выше 50°С и предпочтительно при 100°С в запаянной трубке с образованием замещенного алкина 153.
Схема 47
Замещенные гетероциклы можно получить по методике, представленной на схеме 47. Хлорогетероциклы 154 (где ЬС означает ОН) взаимодействуют с амином 155 при нужной температуре, например, при 100°С, с образованием 2-замещенной аминоникотиновой кислоты 156. 2-Замещенная аминоникотиновая кислота 156 реагирует с замещенным амином в присутствии, например, ВОР-С1 и основания, например, ТЕА с образованием 2-замещенного аминоникотинамида 157.
По другому способу 2-хлороникотиноилхлорид 154 (где ЬС означает С1) взаимодействует сначала с Ε2-ΝΙI2 в присутствии основания, например, ЖНСО3, в соответствующем растворителе, таком как ^ОН или СН2С12, с образованием амида 158, который затем реагирует с амином 155, образуя 2-замещенный аминоникотинамид 157. Для получения 157 из 158 в том случае, когда А является обогащенным πэлектронами гетероциклом, можно использовать добавки КР, например в виде 40% КР на оксиде алюминия в I рО11, при температуре выше 100°С, предпочтительно при 160°С.
- 47 006973
2.3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-3-аза-флуорен-6-иламин можно получить по методике, представленной на схеме 48. Нитробензилпиридины 159 алкилируют, например, Ме1, в присутствии ТВА1 и основания с образованием соединения пиридиния 160. Соединения пиридиния 160 галоидируют, например, по реакции бромирования с ΝΒ8, с образованием бромированных соединений пиридиния 161, которые восстанавливают с помощью ΝαΒΗ 4 с образованием тетрагидропиридинов 162. В результате катализируемого палладием внутримолекулярного сочетания по Хеку с последующим гидрированием получают гексагидрофлуорены 164.
Исходные соединения, приведенные на схемах 1-48, могут содержать функциональные группы в защищенной форме, если это необходимо, и/или в форме солей при условии, что реакция возможна с участием соли. По желанию одно соединение формул Ι-ΧΙΙ можно превратить в другое соединение формул 1-Х11 или их Ν-оксид; соединение формул Ι-ΧΙΙ можно превратить в соль; соль соединения формул IХ11 можно перевести в свободное соединение или другую соль; и/или смесь изомерных соединений формул Ι-ХП можно разделить на индивидуальные изомеры.
Ν-Оксиды можно получить известным способом по реакции соединения формул Ι-ΧΙΙ с пероксидом водорода или надкислотой, например, 3-хлоропероксибензойной кислотой, в инертном растворителе, например, дихлорметане, при температуре в интервале -10-35°С, например, при 0-20°С.
Если необходимо защитить одну или более функциональных групп, например, карбокси-,гидрокси-, амино- или меркапто-группы, в соединениях формул Ι-ХП или при синтезе соединений формул Ι-ΧΙΙ, так как они не должны участвовать в реакции, необходимо помнить, что эти же группы обычно участвуют в синтезе белковых соединений, а также цефалоспоринов и пенициллинов, производных нуклеиновых кислот и сахаров.
Защитные группы могут присутствовать в предшественниках и должны защищать функциональные группы от участия в нежелательных вторичных реакциях, например, ацилировании, образовании простых эфиров, этерификации, окисления, сольволиза и других. Для защитных групп характерно, что они легко, т. е. без нежелательных вторичных реакций, удаляются путем сольволиза, восстановления, фотолиза или под действием ферментов, например, в условиях аналогичных физиологическим, и они отсутствуют в конечных продуктах. Специалистам известно и это легко установить, какие защитные группы подходят для реакций, упомянутых выше в тексте.
Защита таких функциональных групп, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в обычно цитируемых работах, таких как 1. Р. У. МсОт1е, 'Тюкс^е Сгоирз ίη Огдашс СНепиз1гу, ΡΕηιιιη Ρ^езз, Ьопбоп апб №\ν Уогк, 1973, Т. У. Сгеепе, Ργο^Ιλό Сгоирз ίη Огдапк 8упШез1з, У11еу, №\ν Уогк 1981, ТНе Ρерί^без, Уо1. 3 (Еб. Е. Сгозз апб 1. МекпНоГег), Асабетк Ρκ88, Ьопбоп апб №\ν Уогк 1981, Ме1обеп бег огдашзсНеп СНетк (Методы органической химии), НоиЬеп \Уеук 4'Н ебШоп, νο1. 15/1, Сеогд ТНкте Уег1ад, 81и11цаг( 1974, Н.-Ό. 1акиЬке апб Н. кзскек Атшозаигеп, рер11бе, ргокте (аминокислоты, протеины, белки), Уег1ад СНетк, ХУетНет!, ЭеегПе1б ВеасН, апб Вазе1 1982, 1оскеп ЬеНтапп СНетк бег КоН1епНубга1е: топозассНапбез апб бепм-Икез (Химия карбогидратов: моносахариды и их производные), Сеогд ТНкте Уег1ад, ШиИдаП 1974.
На дополнительных стадиях процессов, проводимых по желанию, функциональные группы исходных соединений, которые не должны участвовать в реакции, могут присутствовать в незащищенной форме или могут быть защищены, например, одной или более защитными группами, упомянутых выше в разделе «защитные группы». Затем защитные группы полностью или частично удаляют по одной из указанных методик.
Соли соединений формул Ι-ΧΙΙ с солеобразующими группами можно приготовить известными рег зе способами. Соли соединений формул Ι-ΧΙΙ с кислотами можно получить путем взаимодействия с кислотой или соответствующим анионообменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогениды соединений формул Ι-ΧΙΙ) можно перевести в соль с одной молекулой кислоты (например, моногалогенид); это можно сделать путем нагревания твердого соединения в высоком вакууме при повышенной температуре, например, от 130 до 170°С, при этом из соединения формул Ι-ΧΙΙ удаляется одна молекула кислоты.
Соли можно перевести в свободные соединения, например, путем взаимодействия с основными реагентами, например, карбонатами щелочных металлов, кислыми карбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, обычно карбонатом калия или гидроксидом натрия.
Соединение формул Ι-ΧΙΙ, где Ζ означает кислород, можно перевести в соответствующее соединение, в котором Ζ означает серу, например, путем использования соответствующих соединений серы, в частности путем реакции с реагентом Ловессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан2.4-дисульфид) в галоидированном углеводороде, таком как СН2С12, или апротонном растворителе, например, толуоле или ксилоле, при температурах от 30°С до кипения.
Все стадии описанных процессов можно проводить в известных условиях реакции, предпочтительно в специально оговоренных условиях в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно инертных к реагентам или способных растворять их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих реагентов, например, ионообменников, в основном катионообменников в Н+-форме, в зависимости от типа реакции и/или реагентов при
- 48 006973 пониженной, обычной или повышенной температуре, например, в интервале от -100 до 190°С, предпочтительно от -80 до 150°С, например от -80 до 60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в аргоне или азоте.
Соли могут присутствовать во всех исходных и переходных соединениях, если они содержит солеобразующие группы. Соли могут присутствовать во время реакций этих соединений, при условии, что они не мешают реакции.
В некоторых случаях, обычно в процессах гидрирования, возможно проводить стереоселективные реакции, позволяющие легко выделять индивидуальные изомеры.
Растворители, из которых выбирают подходящие для данной реакции, включают воду, сложные эфиры, обычно содержащие низшие алкилы-низшие алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, обычно алифатические, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, ТГФ, жидкие ароматические углеводороды, обычно бензол или толуол, спирты, обычно МеОН, ЕЮН или 1-пропанол, ΙΡΟΗ, нитрилы, обычно СН3СЫ, галоидированные углеводороды, обычно СН2С12, амиды кислот, обычно ДМФ, основания, обычно гетероциклические азотные основания, такие как пиридин, карбоновые кислоты, обычно низшие алканкарбоновые кислоты, например, АсОН, ангидриды карбоновых кислот, обычно ангидриды низших алканкарбоновых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, обычно циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, за исключением особенных случаев в описанных процессах. Такие смеси растворителей используют также при обработке продуктов, например, в хроматографии.
Изобретение включает также такие разновидности способа, когда процесс начинается с соединения, получаемого на любой стадии в качестве промежуточного продукта, и включает отсутствующие стадии, или прерывает процесс на любой стадии, или формирует исходный материал в условиях реакции, или использует упомянутое исходное вещество в форме реакционноспособного производного или соли, или производит получаемое соединение ίη δίΐιι путем процесса, рассмотренного в изобретении. Оптимальным вариантом является такой, при котором процесс начинается с исходных соединений, приводящих к соединениям, описанным выше как предпочтительные.
Соединения формул Ι-ΧΙΙ и их соли можно получать в форме гидратов или их кристаллы могут включать, например, растворитель, использованный для кристаллизации (названный сольватом).
Предметом данного изобретения являются новые исходные материалы и/или интермедиаты, а также способы их получения. В оптимальном варианте используются такие исходные материалы и выбираются такие условия, которые позволяют получить предпочтительные соединения.
Известно, что исходные материалы данного изобретения выпускаются промышленностью или могут быть синтезированы по аналогии с апробированными методами.
Например, амин 1 можно получить восстановлением соответствующего нитро-соединения. Восстановление предпочтительно проводить в присутствии восстановителя, такого как хлорид олова (ΙΙ) или водород в присутствии подходящего катализатора, например, никеля Рэнея (тогда предпочтительно использовать водород под давлением, например, от 2 до 20 бар) или РЮ2, в подходящем растворителе, например, спирте типа МеОН. Температуру реакции выбирают между 0°С и 80°С, особенно при 15-30°С.
Также можно восстановить нитро-соединение после образования амида в условиях реакции, аналогичных описанным выше условиям восстановления нитро-соединений. В этом случае отпадает необходимость в защите свободной аминогруппы, как показано на схеме 1.
При синтезе исходных материалов имеющиеся функциональные группы, не участвующие в реакции, следует по необходимости защитить. Предпочтительные защитные группы, способы их введения и удаления описаны выше или содержатся в примерах.
Остальные исходные материалы известны и могут быть синтезированы по известным методикам или производятся промышленностью; в частности их можно получить, как описано в примерах.
Заявляемые соединения могут содержать, в принципе, один или более асимметрических углеродных атомов и, таким образом, могут существовать в форме оптических изомеров или их рацемических или нерацемических смесей. Оптические изомеры можно получить путем разделения рацемических смесей с помощью традиционных методов, например, через образование диастереоизомерных солей при взаимодействии с оптически активной кислотой или основанием. Примерами таких кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуилвинная и камфоросульфоновая кислота. Затем следует разделение смеси диастереоизомеров путем кристаллизации с последующим высвобождением оптически активных оснований из их солей. Другим способом разделения оптических изомеров является использование хиральной хроматографической колонки, способной к максимальному разделению энантиомеров. Еще один доступный метод включает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул путем взаимодействия заявляемых соединений с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Синтезированние диастереоизомеры можно разделить традиционными методами, например, с помощью хроматографии, перегонки, кристаллизации или возгонки, и затем гидролизовать для выделения энантиомерно чистых соединений. Оптически активные соединения можно
- 49 006973 также получить с применением оптически активных исходных соединений. Такие изомеры могут быть в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.
Заявляемые соединения могут содержать один или более асимметрических центров и находиться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров или смесей диастереоизомеров. Все изомерные формы этих соединений составляют предмет данного изобретения.
Заявляемые соединения могут быть также представлены в виде множества таутомерных форм, например, как показано ниже:
Изобретение включает все таутомерные формы соединений.
Соединения могут находиться в цис- или транс-изомерных формах, а также представлять собой Еили Ζ-изомеры по двойной связи. Все эти изомерные формы входят в настоящее изобретение. Все кристаллические формы описанных соединений также включены в данное изобретение.
Заместители в кольце (например, фенил, тиенил и др.) могут присоединяться к специфическим атомам, где и фиксируются, или они могут присоединяться не к определенному атому, а к любому доступному атому, который еще не содержит заместителей кроме Н (водород).
Заявляемые соединения могут содержать гетероциклические кольца, соединенные с другими циклическими системами. Это присоединение может осуществляться через атом углерода или гетероатом кольца.
Соединение любой формулы, описанной в заявке, может быть синтезировано по любой описанной реакции. Стадии способа могут чередоваться или при необходимости сопровождаться до или после дополнительными стадиями введения защиты и ее снятия. Способы могут выполняться в различных условиях реакции, включая инертные растворители, добавочные реагенты, например, основания (РЭА, ΌΙΕΆ, пиридин, К2СО3 и т.п.), катализаторы и их соли. Интермедиаты можно выделить или оставить ΐπ зЧи с очисткой или без нее. Методы очистки известны и включают, например, кристаллизацию, хроматографию (жидкостную или газовую, моделирующую движущийся слой (8МВ)), экстракцию, перегонку, жидкостную хроматографию высокого давления с обратной фазой (ПРЕС) и т.п. Условия реакций, такие как температура, продолжительность, давление и атмосфера (инертный газ или обычная) хорошо известны и могут быть точно подобраны для данной реакции.
Специалисту очевидно, что приведенные выше схемы синтеза не содержат исчерпывающего перечня всех методов, которыми описанные и заявленные соединения могут быть синтезированы. Любой опытный химик может предложить и другие методы. Кроме того, для получения целевых соединений различные стадии синтеза, описанные выше, можно проводить в другом порядке. Методы синтетической химии и методы введения и ее снятия защитных групп, пригодные для синтеза ингибиторов соединений, приведенных выше, известны и включают, например, те, которые описаны в следующих изданиях: К. Ьагоск Сошргейеп81уе Огдашс ТгапзЕогтайопз, УСН РиЬйзЬегз (1989); Т. Огеепе апй Р. О. М. \\'и1з, Рго!есйуе Огоирз ΐπ Огдашс 8упШез1з, 3гй Ей., ЗоЕп ^йеу апй 8опз (1999); Ь. Е1езег апй М. Е1езег, Е1езег апй Е1езег’з Кеадеп!з Еог Огдашс 8уп1йез1з, ЗоЕп ^йеу апй 8опз (1994); А. Ка1п1/ку апй А. Ро/Ьагзкк НапйЬоок оЕ Не!егосусйс СЬеш1зПу, 2пй Ей. (2001); М. Войапз/ку, А. Войапз/ку: ТЬе ргасйсе оЕ Рерййе 8упШеδΐδ, 8рппдег-Уег1ад, Вегйп Не1йе1Ьегд 1984; I. 8еуйеп-Реппе: Кейисйопз Ьу 1Ье А1итшо- апй Вогойуйпйез т Огдашс 8уп!йез1з, 2пй Ей., А'Пеу-УСН, 1997; апй Ь. Рациейе, ей., Епсус1орей1а оЕ КеадепВ Еог Огдашс 8уп!йез1з, ЗоЕп А'Пеу апй 8опз (1995).
Заявляемые соединения можно модифицировать соответствующими функциональными группами для повышения селективности биологического действия. Такое модифицирование имеет цель увеличить биологическое проникновение в данный биологический орган (например, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), увеличить оральную доступность, повысить растворимость, чтобы можно было назначать инъекции, изменить метаболизм и скорость выведения.
Следующие примеры содержат детальное описание методов синтеза соединений формул Ι-ΧΙΙ. Эти подробные описания служат для разъяснения приведенных выше общих методов синтеза, которые составляют часть изобретения. Подробные описания приведены только для иллюстрации и не ограничивают сферу изобретения.
Если не оговорено отдельно, все материалы были получены от промышленных фирм и применялись без дополнительной очистки. Безводные растворители, такие как диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид и толуол, были получены от А1йпсЬ СЬеш1са1 Сотрапу. Все реакции с участием соединений, чувствительных к воздуху или влаге, проводили в атмосфере азота. Для флэш-хроматографии использовали силикагель от А1йпсЬ СЬет1са1 Сотрапу (200-400 меш, 60 А) или набивную колонку с неподвижной фазой Вкладе. Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) использовали пластинки Апа1!есЬ де1 ТЕС (1000-2000 мкм). Препаративную ТСХ осуществляли на пластинках с силикагелем Апайесй (1000
- 50 006973
2000 мкм). Препаративное хроматографирование проводили на жидкостных хроматографах Весктап или \Уа1ег5 НРЬС ууЧет с подвижными фазами 0,1% трифторуксусная кислота/Н2О и 0,1% трифторуксусная кислота/СН3СК Использовали градиентный метод со скоростью потока 20 мл/мин. Спектры ЯМР 1Н снимали на 400 МГц ЯМР-спектрометрах с магнитом на сверхпроводниках и фурье-преобразованием, а также на 300 МГц спектрометре фирмы Уапап. Химические сдвиги приведены в м.д. в сторону низких полей относительно тетраметилсилана (внутренний стандарт). Все спектры ЯМР совпадали с ожидаемыми для всех предполагаемых структур. Масс-спектры получали на масс-спектрометрах Регкш Е1тег8С1ЕХ АР1 165 (электроспрей, положительные и/или отрицательные ионы) и НР 1100 Μ8Ό ЬС-М8 (электроспрей, квадрупольный детектор). Во всех случаях, если не указано иное, приводятся весовые соотношения и температура в градусах Цельсия.
Использованы следующие обозначения:
АIВN - 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил;
Аг - аргон;
Ад8О4 - сульфат серебра;
АТР - аденозин трифосфат;
ВН3 - боран;
Вос - трет-бутилоксикарбонил;
Вос2О - Вос ангидрид;
ВОР-С1- бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид;
Вг2- бром;
В8А - бычий сывороточный альбумин;
1-ВиОН - трет-буганол;
САN - аммонийцерий(1У)нитрат;
СН3СН АсСN - ацетонитрил;
СН2С12 - дихлорометан;
СН31, Ме1 - иодометан, метилиодид;
СС14 - четыреххлористый углерод;
СС13 - хлороформ;
СО2 - диоксид углерода;
С§2СО3 - карбонат цезия;
Э1ЕА - диизопропилэтиламин;
Си1 - иодид меди;
ОСЕ - 1,2-дихлороэтан;
ЭЕАЭ - диэтилазодикарбоксилат;
Э1ЕА - диизопропилэтиламин;
Όρρί - 1,1-дифенилфосфиноферроцен;
ОМАР - 4-(диметиламино)пиридин;
ЭМАС - НН-диметилацетамид;
ΌΜΕ-диметилформамид;
ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид;
ΌΤΤ - дитиотреитол;
ЕЭС. ЕЭАС - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид хлоргидрат;
ЕСТА - этиленгликоль-бисф-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота;
ЕЮ Ас - этилацетит;
Е1ОН - этанол;
Е12О - диэтиловый эфир;
Ее - железо;
С - грамм;
Н - час;
НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторофосфат;
Н2 - водород;
Н2О - вода;
НС1 - соляная кислота;
Н28О4 - серная кислота;
Н2NNН2 - гидразин;
НС(ОЕ1)3 - триэтилортоформиат;
НСНО, Н2СО - формальдегид;
НСО2Иа - формиат натрия;
НОАс, АсОН - уксусная кислота;
НОА1 - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
НОВ! - гидроксибензотриазол;
ГрОН - изопропиловый спирт;
- 51 006973
К2СО3 - карбонат калия;
КНМЭ8 - гексаметилсилазан калия;
КNО3 - нитрат калия;
КОАс - ацетат калия;
КОН - гидроксид калия;
ЬЛН, Ь1Л1Н4 - литийалюминийгидрид;
БЭА - литий диизопропиламид;
ЫС1 - литий хлорид;
ЫНМ08 - литий гексаметилдисилазид;
МеОН - метанол;
МдС12 - хлорид магния;
Мд8О4 - сульфат магния;
тд - миллиграмм;
т1- миллилитр;
МпС12 - хлорид марганца;
N88 - №бромсукцинимид;
ЯМО - 4-метилморфолин-Ы-оксид;
ЯМР - №метилпирролидон;
№ь8О4 - сульфат натрия;
№1282О5 - метабисульфит натрия;
NаНСО3 - бикарбонат натрия;
№ьСОа - карбонат натрия;
№1С1 - хлорид натрия;
NаН - гидрид натрия;
№11 - иодид натрия;
№ЮН - гидроксид натрия;
№ЮМс - метилат натрия;
NаСNΒН3 - цианоборогидрид натрия;
NаΒН4 - борогидрид натрия;
NаNО3 - нитрат натрия;
NаВН(ОАс)3 - триацетоксиборогидрид натрия;
МН4С1 - хлорид аммония;
N - азот;
Рй/С - палладий на угле;
РйС12(РРЬ3)2 - бис-(трифенилфосфин)палладийхлорид;
РйС12(йрр£) - 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроценпалладийхлорид;
Рй(РРЬ3)4 - тетракис-трифенилфосфинпалладий;
Рй(ОН)2 - палладий гидроксид;
Рй(ОЛс)2 - палладий ацетат;
РМВ - параметоксибензил;
РОС13 - фосфор оксихлорид;
РР113 - трифенилфосфин;
РЮ2 - платина оксид;
КТ - комнатная температура;
81О2 - силикагель;
8ОС12 - тионилхлорид;
ТВА1 - тетрабутиламмоний иодид;
ТЕА - триэтиламин;
ТР2№Е - №фенилтрифторметансульфонимид;
ТЕА - трифторуксусная кислота;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ТРАР - тетрапропиламмоний перрутенат;
ТП8-НС1 - трис-(гидроксиметил)аминометан хлоргидрат;
Ζη - цинк.
Синтез I - 3-нитро-5-трифторометилфенол
1-Метокси-3-нитро-5-трифторметилбензол (10 г, А1йпс11) и 41.8 г пиридина-НС1 (А1йпс11) смешивают и нагревают при 210°С в открытой колбе. Через 2,5 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют Ш НС1 и ЕЮАс. Фракцию ЕЮАс промывают 1 N НС1 (4х), один раз насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 3-нитро-5трифторметилфенол в виде белого порошка.
- 52 006973
Синтез II - 1-Вос-4-(3-нитро-5-трифторометилфенокси)пиперидин
К раствору 8.81 г 3-Нитро-5-трифторометилфенола в 76 мл ТГФ добавляют 8.81 г 1-Вос-4гидроксипиперидина (А1бпс11) и 11.15 г Р113Р и охлаждают до -20°С. По каплям приливают 6,8 мл раствора ΌΕΑΌ (А1бпс11) в 36 мл ТГФ при температуре от -20 до -10°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют при перемешивании на ночь. Смесь концентрируют в вакууме и растирают с гексаном. Отфильтровывают желтый осадок и промывают 25 мл Е!2О и гексаном. Бесцветный фильтрат дважды промывают Ш-ным №ОН, один раз насыщенным раствором №С1 и органический слой сушат над №138О3, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (81О2, 5-10% ЕЮАс/гексан) и получают 1-Вос-4-(3-нитро-5-трифторометилфенокси) пиперидин.
Аналогично вышеуказанному методу были синтезированы следующие соединения:
a) (8)-1-Вос-[2-(5-нитро-2-трифторометил)феноксиметил]пирролидин.
b) (К)-1-Вос-[2-(5-нитро-2-трифторометил)феноксиметил]пирролидин.
c) (К)-1-Вос-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин.
б) 4-(2-трет-Бутил-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпиперидин.
е) (8) 1-Вос-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин.
ί) 1 -Вос-3 -(5-нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)азетидин.
д) N-Вос-[2-(5-нитро-2-пентафтороэтилфенокси)этил]амин.
11) (К) 3-(2-трет-Бутил-5-нитрофеноксиметил)-1-Вос-пирролидин.
ί) 3-(2-трет-Бутил-5-нитрофеноксиметил)-1-Вос-азетидин.
_)) (8)-1-Вос-[2-(5-нитро-2-трет-бутилфенокси)метил]пирролидин.
k) (8) 3-(2-трет-Бутил-5-нитрофеноксиметил)-1-Вос-пирролидин.
l) (К)-1-Вос-(2-(5-нитро-2-трет-бутилфенокси)метил]пирролидин.
Синтез III - 1-Вос-4-(3-амино-5-трифторометилфенокси)пиперидин
К раствору 470 мг 1-Вос-4-(3-нитро-8-трифторометилфенокси)пиперидина в 12 мл МеОН добавляют 10 мг Рб/С. Смесь продувают водородом и затем перемешивают 6 ч под Н2. Катализатор отделяют фильтрованием, а из метанольного раствора после концентрирования в вакууме получают 1-Вос-4-(3амино-5-трифторометилфенокси)пиперидин в виде беловатой пены.
Аналогично вышеуказанному методу были синтезированы следующие соединения:
a) 1-Вос-2-(3-Амино-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин.
b) 2-(3 -Амино-5-трифторометилфеноксиметил)-1-метилпирролидин.
c) [2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил]метиламин. ] (М+Н)=222.
б) [2-(2-Морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-ил]метиламин.
е) [2-(2-Морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-ил]метиламин.
ί) [2-(1 -Метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-ил]метиламин. (М+Н)=222.
д) (4-Аминометилпиридин-2-ил)(3 -морфолин-4-илпропил)амин.
(М+Н)=251.
1) 4-трет-Бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фениламин.
ί) 4-трет-Бутил-3 -(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламин.
_)) 3-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфениламин.
k) 3-(1-Изопропилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфениламин.
l) (8) 3-Оксиранилметокси-4-пентафтороэтилфениламин.
т) 3-(2-Пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфениламин.
п) 3 -(2-Пиперидин-1 -илэтокси)-4-трифторометилфениламин.
о) (8) 3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфениламин.
р) (К) 3-(1-Вос-пирролидин-2-)-4-пентафтороэтилфениламин.
с|) (К) 3-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфениламин.
г) (8) 3-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфениламин
8) (К) 3-Оксиранилметокси-4-пентафтороэтилфениламин.
!) (К) 2-(5-Амино-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1-илэтанол.
и) 3-(1 -Вос-азетидин-3 -илметокси)-4-пентафтороэтилфениламин.
ν) 3-(2-(Вос-амино)этокси)-4-пентафтороэтилфениламин.
\ν) 6-Амино-2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. М+Н 193.2. Вычисл. 192.1.
х) 2,2,4-Триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-иламин.
у) 1-(6-Амино-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)этанон. М+Н 221.4.
Вычисл. 220.3.
Масс-спектр
Масс-спектр
Масс-спектр (электроспрей):
(электроспрей):
(электроспрей):
ζ) [2-(1-Бенгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-ил]метиламин.
aa) [2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-ил]метиламин. М+Н 236.3. Вычисл. 235.2.
ab) 3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфениламин. М+Н 360.3.
ac) 2-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-иламин.
- 53 006973 аб) 3-Морфолин-4-илметил-4-пентафтороэтилфениламин.
ае) 3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфениламин. М+Н 410.3. Вычисл. 409.4. ай) 7-Амино-2-(4-метоксибензил)-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он. М+Н 311.1.
ад) 7-Амино-4,4-диметил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он.
ай) (3-Амино-5-трифторометилфенил)-(4-Вос-пиперазин-1-ил)метанон. М+Н 374.3; вычисл. 373.
ай) 3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфениламин.
а.)) 1-(7-Амино-4,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон. М+Н 219.2.
ak) {2-[2-(1-Метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-ил}метиламин.
al) {2-[2-(1-Пирролидинил)этокси]пиридин-4-ил}метиламин.
ат) {2-[2-(1-Метилпирролин-2-ил)этокси]пиридин-4-ил}метиламин.
ап) (2-Хлоропиримидин-4-ил)метиламин.
ао) 3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфениламин.
ар) 4-трет-Бутил-3-(1-Вос-пирролидин-3-илметокси)фениламин. М+Н 385.
ад) 4-трет-Бутил-3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)фениламин. М+№1 357.
аг) (8) 4-трет-Бутил-3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фениламин. М+№1 371.
аз) 3-трет-Бутил-4-(4-Вос-пиперазин-1-ил)фениламин.
ай) 3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-фениламин.
аи) 3,3-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-иламин.
ау) 3,9,9-Триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6-иламин.
аге) 4-[1-Метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]фениламин был получен с использованием ЕйОН в качестве растворителя.
ax) 4-трет-Бутил-3 -(4-пирролидин-1-илбут-1-енил)фениламин.
ay) (К) 3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфениламин.
ах) (8) 3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфениламин.
Синтез IV - 1-Вос-4-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидин
1-Вос-4-(3-амино-5-трифторометилфенокси)пиперидин (4.37 г) растворяют в СН2С12 (100 мл) и добавляют 2.4 г NаНСОз (Вакег). Добавляют 2.12 г 2-фторопиридин-3-карбонилхлорида и реакционную смесь перемешивают 2.5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием желтой пены. Добавляют 30% ЕйОАс/гексан и осаждают 1-Вос-4-{3-[(2фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидин в виде белого порошка.
Следующие соединения были синтезированы аналогично указанному методу:
a) 2-Фторо-№[3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
b) №[4-трет-Бутил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-фтороникотинамид.
с) N-[3,3 -диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.
б) №[1-(2-Диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.
е) №[3,3-Диметил-1-(2-(Вос-амино)ацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.
й) №(4-Ацетил-2.2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-фтороникотинамид. М+Н 344.5. Вычисл. 343.4.
д) 2-Фторо-№(2,2,4-триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо(1,4]оксазин-6-ил)никотинамид. М+Н 316.2. Вычисл. 315.1.
й) №(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-фтороникотинамид. М+Н
316.1. Вычисл. 315.10.
ί) 2-Фторо-№[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 481. Вычисл. 480.
_)) 2-Фторо-№(2-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)никотинамид. М+Н 400.
k) 2-Фторо-№[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфенил]никотинамид. М+Н 447.0. Вычисл. 446.
l) 2-Фторо-№(3-морфолин-4-илметил-4-пентафтороэтилфенил)никотинамид.
т) 2 -Фторо-Ν-|4-иодофенил | никотинамид.
п) 2-Фторо-№(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)никотинамид. М+Н 314.0, вычисл. 311.
о) 2-Фторо-№[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 495.
р) 2-Фторо-№[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 483.3; вычисл. 482.
с|) №(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-у1)-2-фтороникотинамид. М+Н 430.0. г) №[3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.
М+Н 383.2; вычисл. 382.5.
§) №(4-трет-Бутилфенил)-2-фтороникотинамид.
й) №(4-Трифторометилфенил)-2-фтороникотинамид.
и) 2-Фторо-№[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М-Н 468.2; вычисл. 469.16.
- 54 006973
ν) 2-Фторо-Ж|3 -(1 -Вос-азетидин-3-илметокси)-4-трет-бутилфенил]никотинамид.
\ν) (8) №[4-трет-Бутил-3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фенил]-2-фтороникотинамид. М+Νη 494.
x) №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]-2-фтороникотинамид был получен в присутствии К2СО3 вместо NаНСО3.
y) №(3-Бромо-5-трифторометилфенил)-2-фтороникотинамид.
ζ) 2-Фторо-№(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6-ил)никотинамид.
aa) 2-Фторо-№{4-[1 -метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил] фенил}никотинамид.
ab) N-[3,3 - Диметил-1-( 1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-фтороникотинамид.
Синтез V - 1-Вос-4-{3-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидин
1-Вос-4-{3-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидин получены из 1-Вос-4-(3-амино-5-трифторометилфенокси)пиперидина и 2-хлоропиридин-3-карбонилхлорида по методике, аналогичной описанной в синтезе 1-Вос-4-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5трифторометилфенокси}пиперидина.
Следующие соединения были синтезированы аналогично указанному методу:
a) №(4-трет-Бутил-3 -нитрофенил)-2-хлороникотинамид.
b) 2-Хлоро-№[3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
c) 2-Хлоро-№[3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
б) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
е) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]никотинамид.
£) 2-Хлоро-№[3-(1-изопропилпиридин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]никотинамид.
д) (8) 2-Хлоро-№[4-(оксиранилметокси)-3-пентафтороэтилфенил]никотинамид.
Б) 2-Хлоро-№[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфенил]никотинамид.
ί) 2-Хлоро-№[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)-4-пентафтороэтилфенил]никотинамид.
_)) (К) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4пентафтороэтилфенил]никотинамид.
k) (8) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4пентафтороэтилфенил]никотинамид.
l) (К) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5трифторометилфенил] никотинамид.
т) (8) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5трифторометилфенил] никотинамид.
η) (К) 2-Хлоро-№[4-(оксиранилметокси)-3-пентафтороэтилфенил]никотинамид.
o) (К) 2-(5-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1илэтил ацетат.
p) 2-Хлоро-№[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
с.|) 2-Хлоро-№[2-(4-метоксибензил)-4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]никотинамид. М+Н 450.2. Вычисл. 449.
г) 2-Хлоро-№(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7-ил] никотинамид.
М+Н 330.1. Вычисл. 329.
в) 2-Хлоро-№[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
I) Метиловый эфир 2-{3-[(2-Хлоропиридин-3-карбонил)амино]фенил}-2метилпропионовой кислоты. М+Н 405.
и) №{4-трет-Бутил-3-[2-( 1 -Вос-пиперидин-4-илэтил)фенил]-2-хлороникотинамид.
М+№ 524. Вычисл. 501.1.
ν) N-[3,3-Диметил-1.1 -диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]изотиазол-6-ил]-2хлороникотинамид.
ν) №[1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил]-2-хлороникотинамид.
х) 2-Хлоро-№[3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил]-2-хлороникотинамид.
у) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
ζ) 2-Хлоро-№[3-(1-метилпиперидин-4-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
aa) 2-Х лороЖ -[3-(3 -пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил] никотинамид.
ab) №[4-трет-Бутил-3 -(4-пирролидин-1-илбут-1-енил)фенил]-2-хлороникотинамид.
ac) (К) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
аб) (8) 2-Хлоро-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
Синтез VI - 1-Вос-2-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфеноксиметил} пирролидин
1-Вос-2-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфеноксиметил}пирролидин получен из 1-Вос-2-(3-амино-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидина по методике, аналогичной описанной для синтеза 1-Вос-4-{3-[(2-фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси)пиперидина.
- 55 006973
Синтез VII - 2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин
К раствору 2.35 г 1-Вос-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидина в 60 мл СН2С12 добавляют 20 мл ТРА. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме и получают 2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин в виде масла, затвердевающего при стоянии. Вещество используют без дальнейшей очистки.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу
a) (4-Аминометилпиримидин-2-ил)-(3-морфолин-4-илпропил)амин.
b) (4-Аминометилпиримидин-2-ил)-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амин.
Синтез VIII - 1-Метил-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин
К раствору 6 ммоль 2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидина в 20 мл Ο^ΟΝ добавляют 2.4 мл 37% -ого водного раствора формальдегида. Затем добавляют 607 мг NаВНзСN, при этом наблюдается разогрев реакционной массы. Каждые 15 мин измеряют рН раствора и поддерживают его на уровне рН ~7 добавлением АсОН. Через 45 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ЕЮАс. промывают 6Ν №1ОН. 1Ν №ОН и 2Ν НС1 (3х). Кислые промывки соединяют, доводят до рН ~10 добавлением твердого №ьСО3, и дважды экстрагируют этилацетатом.
Соединенные этилацетатные вытяжки сушат над №28О4 и после очистки флэш-хроматографией на колонке 8Ю2 (СН2С12:МеОН::ИН4ОН, 95:5:0.5) получают 1-метил-2-(3-нитро-5-трифторометилфеноксиметил)пирролидин.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
a) 2-(1-Метилпиперидин-4-ил)этанол.
b) 2-{ 3 -[(2-Фторопиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфеноксиметил}-1-метилпирролидин.
Синтез IX - 4-трет-Бутил-3-нитрофениламин
Суспензию 10.0 г 1,3-динитро-4-трет-бутилбензола в 56 мл Н2О нагревают до кипения и добавляют через делительную воронку смесь 21.42 г Ν;·ι28 и 2.85 г серы в 34 мл Н2О в течение 1 ч. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 1.5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические вытяжки промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Полученный 4-трет-бутил-3-нитрофениламин используют без дополнительной очистки.
Синтез Х - Х-(3-Бромо-5-трифторометилфенил] ацетамид
К раствору 5 г 3-Бромо-5-(трифторометил)фениламина (А1£а-Ае8аг) в 140 мл АсОН добавляют 5.9 мл Ас2О (А1кпс11). Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре и затем медленно добавляют к 700 мл Н2О. Образовавшийся при этом белый осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают под вакуумом. Получают №(3-бромо-5трифторометилфенил)ацетамид.
Синтез XI - Х-[3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил)ацетамид
Аллилпиперидин (1.96 г, ЬапсаЧег) дезаэрируют под вакуумом, растворяют в 31.2 мл 0.5№ого раствора 9-ΒΒΝ в ТГФ (А1кпсЬ), кипятят 1 ч с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. К дезаэрированной смеси №(3-бромо-5-трифторометилфенил)ацетамида, 9.8 г К2СО3, 32.1 мл ДМФА и 3 мл Н2О добавляют Рк(крр£)С12/СН2С12, раствор аллилпиперидина и нагревают 3 ч при 60°С. Затем охлаждают до комнатной температуры, снова выдерживают 6 ч при 60°С, охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом, экстракт дважды промывают 2Ν НС1 и насыщенным раствором №С1. Водные промывки объединяют и с помощью 15%-ного раствора №ЮН доводят до рН 11. Образовавшуюся мутную суспензию экстрагируют дважды этилацетатом, экстракт высушивают над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на 8Ю2 (СН2С12:МеОН:NН4ОН 95:5:0.5) и получают №[3-(3-пиперидин-1илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамид в виде коричневого масла, затвердевающего под вакуумом.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу
a) №(3-Морфолин-4-илпропил-5-трифторометилфенил)ацетамид из 4-аллилморфолина.
b) №(3-(1-Метилпиперидин-4-илпропил-5-трифторометилфенил]ацетамид из 1-метил-4- метилпиперидина.
Синтез XII - 3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфениламин
К раствору 1.33 г №[3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамида в 40 мл ЕЮН добавляют 40 мл 12Ν НС1. Оставляют на ночь при перемешивании при 70°С, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Получают 3-(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенилфениламин в виде коричневого масла.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
a) 3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол. М+Н 193.1; вычисл. 192.2.
b) 3-(1-Метилпиперидин-4-илметил)-5-трифторометилфениламин.
c) 3-Морфолин-4-илметил-5-трифторометилфениламин.
- 56 006973
Синтез XIII - 3,3-диметил-6-нитро-1-пиперидин-4-илметил-2,3-дигидро-1Н-индол
3,3-диметил-1-(1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол растворяют в
НС1/ЕЮАс и перемешивают 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют 1,2-дихлороэтаном и 1Ν ΝαΟΗ. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат (Ыа28О4) и фильтруют. Вещество используют без дополнительной очистки.
Синтез XIV - М-[3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамид №[3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамид получают из аллилморфолина и №(3-бромо-5-трифторометилфенил)ацетамида аналогично методике, описанной в синтезе Ν-[3-(3пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамида.
Синтез XV - 3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфениламин
3-(3-морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфениламин получают из №[3-(3-морфолин-4илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамида аналогично методике, описанной в синтезе 3-(3пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфениламина.
Синтез XVI - 1-метил-4-метиленпиперидин
К суспензии 50 г Рй3РСН31 (А1бпс11) в 20 мл Εΐ2Ο добавляют по каплям 77.3 мл 1.6 М раствора бутиллития (А1бпс11) в гексане. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и медленно добавляют 12.3 мл 1-метилпиперидона (А1бпс11). Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, раствор упаривают до объема ~400 мл и выпавший осадок отфильтровывают. Эфирный раствор дважды промывают водой и четыре раза 2Ν НС1. Доводят рН кислых промывок до ~11 с помощью 6Ν ΝαΟΗ и экстрагируют метиленхлоридом (4х). Экстракт сушат над Ν;·ι28Ο4 и концентрируют на холоду в вакууме; получают 1-метил-4-метиленпиперидин, готовый для дальнейшего использования.
Синтез XVII - М-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]ацетамид №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]ацетамид получают из 1-метил-4метиленпиперидина и №(3-бромо-5-трифторометилфенил)ацетамида аналогично методике, описанной в синтезе N-[3 -(3-пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]ацетамида.
Синтез XVIII - 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфениламин
3-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфениламин получают из №[3-(1-метилпиперидин-4ил)-5-трифторометилфенил]апетамида по методике, аналогичной описанной в синтезе 3-(3-пиперидин-1илпропил)-5-трифторометилфениламина.
Синтез XIX - 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)-4-пиридилкарбонитрил
В 100 мл круглодонной колбе к раствору 25.4 г 4-гидрокси-1-метилпиперидина в 50 мл ТГФ медленно добавляют 9.58 г смеси ΝαΗ/вазелиновое масло и перемешивают 20 мин. Затем добавляют 2хлоро-4-цианопиридин и перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Разбавляют смесь этилацетатом и добавляют НЮ для прекращения реакции, затем переносят содержимое в делительную воронку. Органическую фазу собирают, а водную фазу промывают дважды этилацетатом. Объединенные органические промывки сушат над Ν;·ι28Ο.·|. фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем растворяют смесь в СН2С12, добавляют 300 мл 10%-ной НС1 и смесь переносят в делительную воронку. Органические соединения экстрагируют этилацетатом и 300 мл 5Ν №ЮН. Органические экстракты собирают, сушат над Να28Ο.1, фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)-4-пиридилкарбонитрила в виде коричневого масла. Ε8Ι (М+Н) =218.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
a) 2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-пиридилкарбонитрил. М+Н 232.1. Вычисл. 231.1.
b) 2-(1-Бензгидрилазетидин-3-илокси)-4-пиридилкарбонитрил. М+Н 342.2. Вычисл. 341.2.
c) 2-(1-Метилпиперидин-4-илэтокси)-4-пиридилкарбонитрил.
б) 2-(1 -Пирролидинэтокси)-4-пиридилкарбонитрил.
е) 2-(1-Метилпирролин-2-илэтокси)-4-пиридилкарбонитрил.
ί) 2-[2-(1-Вос-азетидин-3-ил)этокси]-4-пиридилкарбонитрил.
Синтез XX - [2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил]метиламин-бис-хлоргидрат [2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил]метиламин разбавляют 50 мл Εΐ2Ο и добавляют 47 мл 1М НС1/Е1Ю Колбу встряхивают до начала выпадения осадка.
Синтез XXI - 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-пиридилкарбонитрил
2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-пиридилкарбонитрил получен из 2-хлоро-4-цианопиридина и 2морфолин-4-илэтанола по методике, аналогичной описанной для синтеза 2-(1-метилпиперидин-4илокси)-4-пиридинкарбонитрила. Хлоргидрат получен аналогично синтезу дихлоргидрата [2-(1метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил]метиламина.
Синтез XXII - 2-морфолин-4-илпропанол
В колбу в токе Ν2 вносят 1.6 г порошка БАН и сразу 50 мл ТГФ. Смесь охлаждают до 0°С, добавляют по каплям 5 г метил-2-морфолин-4-илпропионата и перемешивают 1 ч при 0°С. К реакционной смеси добавляют 44 мл воды, 44 мл 2Ν NаΟН и снова НЮ (3 х 44 мл). Перемешивают 30 мин, фильтруют через слой целита и органический слой концентрируют в вакууме. Получают 2-морфолин-4илпропанол в виде бесцветного масла.
- 57 006973
По аналогичному методу получены следующие соединения:
а) (1-Метилпиперидин-4-ил)метанол. М+Н 130.2. Са1с'б 129.1.
Синтез XXIII - 2-(2-морфолин-4-илпропокси)-4-пиридилкарбонитрил
2-(2-морфолин-4-илпропокси)-4-пиридилкарбонитрил получен из 2-хлоро-4-цианопиридина и 2морфолин-4-илпропанола по методике, аналогичной описанной для синтеза 2-(1-метилпиперидин-4илокси)-4-пиридилкарбонитрила.
Синтез XXIV - 2-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-4-пиридилкарбонитрил
2-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-4-пиридилкарбонитрил получен из 2-хлоро-4-цианопиридина и 1-метилпирролидин-2-илметанола по методике, аналогичной синтезу 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)4-пиридилкарбонитрила. Е81 масс-спектр: (М+Н)=218.
Синтез XXV - 2-(3-морфолин-4 -илпропиламино)-4-пиридилкарбонитрил
В колбу с 2.0 г 2-хлоро-4-цианопиридина добавляют 2.11 мл аминопропилморфолина и перемешивают 5 ч при 79°С. За это время реакция не заканчивается. Реакционную смесь оставляют на ночь при 60°С. Сырой продукт очищают на силикагеле (1-5% МеОН/СН2С12, градиент). Е81 масс-спектр: (М+Н)=247, (М-Н)=245.
Синтез XXVI - 5-Нитро-2-пентафтороэтилфенол
Смесь 9.35 г 2-метокси-4-нитро-1-пентафтороэтилбензола и хлоргидрата пиридина нагревают 1 ч в круглодонной колбе при 210°С и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом и 2Ν НС1 (>500 мл) до полного растворения осадка. Органический слой отделяют, промывают дважды 2Ν НС1 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в гексане и эфире, раствор промывают 2ЫНС1 и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой высушивают над Ыа28О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и высушивают в высоком вакууме; получают 5-нитро-2-пентафтороэтилфенол.
Синтез XXVII - 2-трет-Бутил-5-нитроанилин
В 500 мл трехгорлой колбе к 389 мл 98%-ной Н28О4 добавляют 40.6 мл 2-трет-бутиланилина. Смесь охлаждают до -10°С и добавляют КЫО3 порциями по 3.89 г через каждые 6 мин, всего добавляют 10 порций, поддерживая температуру от -5°С до -10°С. После добавления последней порции ΚΝΟ3 смесь перемешивают 5 мин и выливают на лед (50 г). Смесь черного цвета разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Водный слой медленно нейтрализуют твердым ЫаОН и экстрагируют ЕЮ Ас (2х). Объединенные органические слои промывают 6Ν ЫаОН и затем смесью 6Ν ЫаОН и насыщенного раствора ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают сырой 2-трет-бутил-5-нитроанилин в виде темно-красно-черного масла, которое затвердевает при стоянии при комнатной температуре. Сырой продукт растирают с ~130 мл гексанов. После декантации гексанов вещество сушат и получают темно-красно-черный порошок.
Синтез XXVIII - 2-трет-Бутил-5-нитрофенол
В 250 мл круглодонной колбе 20 мл концентрированной Н28О4 добавляют к 7.15 г 2-трет-бутил-5нитроанилина порциями по 5 мл и обрабатывают ультразвуком до полного растворения исходного анилина. Добавляют 84 мл Н2О при перемешивании, реакционную смесь охлаждают до 0°С с образованием желто-оранжевой суспензии. К суспензии добавляют по каплям раствор 2.792 г ΝηΝΟ2 в 11.2 мл Н2О и перемешивают 5 мин. Избыток ΝηΝΟ2 нейтрализуют мочевиной и мутный раствор переносят в 500 мл 3горлую круглодонную колбу, в которую добавляют 17 мл раствора Н28О4:Н2О (1:2), и нагревают до кипения. Во время кипячения с обратным холодильником добавляют две порции по 5 мл раствора Н28О4:Н2О (1:2), 7 мл раствора Н28О4:Н2О (1:2) и еще 10 мл раствора Н28О4:Н2О (1:2). Смесь охлаждают до комнатной температуры и на поверхности водного слоя всплывает черный слой. Черный слой разбавляют 300 мл ЕЮАс и отделяют. Органический слой промывают Н2О и насыщенным раствором №С1, сушат над Ыа28О4, и концентрируют в вакууме. Сырое масло очищают на колонке с силикагелем со смесью 8% ЕЮАс/гексаны. После сушки в вакууме получают коричневый порошок 2-трет-бутил-5нитрофенола.
Синтез XXIX - Этиловый эфир 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (78 г) растворяют в 1.2 л МеОН при комнатной температуре, добавляют 90 мл формальдегида (37%) и 42 мл уксусной кислоты и затем смесь перемешивают 2 ч. Смесь охлаждают до 0°С, добавляют 70 г №1С.кВН3 и смесь перемешивают 20 мин при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до 0°С и реакцию прекращают с помощью 6Ν №1ОН. Смесь концентрируют в вакууме и водный слой экстрагируют ЕЮАс (4х), промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме с образованием этилового эфира 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
а) (1-Метилпиперидин-4-ил)метанол. М+Н 130.2. Вычисл. 129.1.
Синтез XXX - Х-[4-трет-Бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-хлороникотинамид
Ы-[4-трет-Бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-хлороникотинамид получают из 4трет-бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фениламина по методике, описанной в синтезе 1-Вос-4{3-[(2-хлоропиридин-3 -карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидина.
- 58 006973
Синтез XXXI - 1-[2-(2-трет-Бутил-5-нитрофенокси)этил]пиперидин
К 1.01 г 2-трет-бутил-5-нитрофенола и 1.72 г К2СО3 добавляют 35 мл ацетона и 10.5 мл Н2О и затем 1.909 г 1-(2-хлороэтил)пиперидин хлоргидрата и 153 мг ΤΒΑΙ. Смесь оставляют при перемешивании и кипячении с обратным холодильником на ночь. Добавляют 850 мг К2СО3 и 950 мг 1-(2-хлороэтил)пиперидин хлоргидрата и смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме и водный слой подкисляют 2Ν НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Водный слой нейтрализуют 6Ν ΝηΟΗ и промывают СН2С12 (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором Ν;·ιί.Ί/1Ν ΝηΟΗ и сушат над №28О4.Слой ЕЮАс промывают смесью 2Ν ΝηΟΗ/нпсыщенного раствора №1С1 и сушат над №ι28Ο.·|. Сырое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем со смесью 15% ЕЮАс/гексан и получают 1-[2-(2-трет-бутил-5-нитрофенокси)этил]пиперидин в виде светло-коричневого порошка. (М+1)=307.3.
Синтез XXXII - Этиловый эфир 1-Вос-пиперидин-4-карбоновой кислоты
К раствору 23.5 г этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты в 118 мл ЕЮАс при 0°С добавляют по каплям 60 мл раствора ВосЮ в ЕЮАс. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Промывают НЮ, 0.1Ν НС1, НЮ, NаНСО3 и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушат над Νη28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Жидкость сушат в вакууме и получают этиловый эфир 1-Вос-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
a) №Вос-(2-хлоропиримидин-4-ил)метиламин.
b) 1-(2-трет-Бутил-4-нитрофенил)-4-Вос-пиперазин.
c) 1-Вос-азетидин-3-карбоновая кислота.
б) 1-Вос-4-гидроксиметилпиперидин с использованием ΤΕΑ.
Синтез XXXIII - 1-Вос-4-гидроксиметилпиперидин
1-Вос-4-гидроксиметилпиперидин получают из этилового эфира 1-Вос-пиперидин-4-карбоновой кислоты по методике, описанной в синтезе 2-морфолин-4-илпропанола.
Синтез XXXIV - 1-Вос-4-метилсульфонилоксиметилпиперидин
Растворяют 1-Вос-4-гидроксиметилпиперидин в 50 мл безводного СН2С12 и 4.5 мл ΤΕΑ и охлаждают до 0°С. Добавляют 840 цл мезилхлорида и смесь перемешивают 15 мин и затем еще 45 мин при комнатной температуре. Смесь промывают насыщенным раствором ΝηΟ/1Ν НС1 и затем насыщенным раствором №С1, сушат над Νη28Ο4, концентрируют в вакууме и сушат в высоком вакууме. Получают 1-Вос-
4- метилсульфонилоксиметилпиперидин в виде желто-оранжевого густого масла.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
а) 1-Вос-3 -метилсульфонилоксиметилазетидин.
Синтез XXXV - 1-Вос-4-(3-нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин
К 60%-ой суспензии NаΗ в 30 мл ОМЕ (30 шЬ) при комнатной температуре добавляют раствор 3.6 г
5- нитро-2-пентафтороэтилфенола в 5 мл ОМЕ. Темно-красную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре и затем добавляют раствор 3.1 г 1-Вос-4-метилсульфонилоксиметилпиперидина в 5 мл ОМЕ. Реакционную смесь перемешивают при 60°С и 95°С. Через 1 ч добавляют 2.94 г К2ТО3 и оставляют при перемешивании на ночь при 105°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют гексаном и 1Ν ΝηΟΗ. Разделяют слои и промывают органический слой 1Ν ΝηΟΗ и насыщенным раствором №С1, сушат над Νη28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. После очистки хроматографией на колонке с силикагелем со смесью 8% ЕЮАс/гексан получают 1-Вос-4-(3-нитро-6пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин в виде светло-желтого густого масла.
Синтез XXXVI - 4-(3-Нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин
4-(3-Нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин получают из 1-Вос-4-(3-нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидина по методике, аналогичной описанной для синтеза 2-(3-нитро-5трифторометилфеноксиметил)пирролидина.
Синтез XXXVII - 1-Метил-4-(3-нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин
4-(3-Нитро-6-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин (316.5 мг) растворяют в 2.7 мл ацетонитрила, добавляют 360 цл 37% раствора формальдегида в Н2О и 90 мг NаΒΗ3СN. При добавлении №1С.^ВН3 реакционная смесь слабо разогревается. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и постоянном рН ~7, который поддерживается добавлением по каплям ледяной уксусной кислоты. Через ~ 1ч смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают 8 мл 2Ν КОН и экстрагируют дважды 10 мл Εΐ2Ο. Органические слои промывают 0.5 N КОН и затем объединенные органические слои экстрагируют дважды 1Ν НС1. Водный слой нейтрализуют твердым КОН и дважды экстрагируют Εΐ2Ο. Затем органический слой промывают 1Ν NаΟΗ/насыщенным раствором №С1, сушат над Νη28Ο4, фильтруют, концентрируют в вакууме и сушат в высоком вакууме; получают чистое целевое соединение.
Синтез XXXVIII - 1-Изопропил-4-(5-нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин
Растворяют 646 мг 4-(5-нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидина в 6.4 мл 1,2-дихлороэтана и добавляют 136 цл ацетона, 541 мг NаВН(ОАс)3 и 105 цл уксусной кислоты. Мутный желтый раствор перемешивают в течение ночи под Ν2 при комнатной температуре. Добавляют еще 130 цл ацетона и
- 59 006973 оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 суток. Прекращают реакцию с помощью 30 мл 1Ν ЫаОН/Н2О и перемешивают 10 мин. Экстрагируют Е12О и органический слой промывают насыщенным раствором №1СТ сушат над №28О4, фильтруют, концентрируют в вакууме. Сушат несколько часов в высоком вакууме и получают 1-изопропил-4-(5-нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)пиперидин в виде желто-оранжевого порошка.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
a) 3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол получали с использованием 1-метилпиперидин-4-она. М+Н 290; вычисл. 289.4.
b) 3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол получали с использованием 1-Вос-4-формилпиперидина.
Синтез XXXIX - 3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол
3,3-диметил-1-пиперидин-4-илметил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол обрабатывают избытком формальдегида и NаВН(ОАс)з и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакцию прекращают МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют ЕЮАс и 1Ν ΝαΟΗ. Отделяют органический слой, промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют для получения целевого соединения.
Синтез X^ - (8) 2-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)оксиран
Смешивают 2.69 г 5-нитро-2-пентафторометилфенола, 25 мл ДМФА, 3.03 г К2СО3 и 2.27 г оксиранилметилового эфира (8) толуол-4-сульфоновой кислоты и перемешивают при 90°С. Через ~4 ч смесь охлаждают, разбавляют ЕЮАс, промывают Н2О, 1Ν ΝαΟΗ (2х), 1 N НС1 и затем насыщенным раствором №С1. Сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают на колонке с силикагелем со смесью 5% Е1ОАс/гексан и сушат в высоком вакууме для получения (8)-2-(5-нитро-2пентафтороэтилфеноксиметил)оксирана.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
а) (В)-2-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфеноксиметил)оксиран.
Синтез X^I - (8) 2-Хлоро-Х-[3-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил] никотинамид
В трубку помещают 11.1 г (8) 2-хлоро-№[4-(2-оксиранилметокси)-3-пентафтороэтилфенил]никотинамида и добавляют 285 мкл пирролидина. Трубку запаивают и перемешивают 12 ч при 60°С. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают на колонке с силикагелем (5:95:0.5 ΜеΟН:СН2С12:NН4ΟН - 8:92:1 ΜеΟН:СН2С12:NН4ΟН). Концентрируют в вакууме и после высушивания в высоком вакууме получают чистое вещество.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
а) (В) 1-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфенокси)-3-пирролидин-1-илпропан-2-ол.
Синтез X^II - 5-Нитро-2-трифторометиланизол
В большой запаиваемый сосуд помещают 140 мл пиридина и охлаждают до -40°С. Из газового баллона, который предварительно выдержали ночь в морозильной камере холодильника, барботируют трифторметилиодид в течение 20 мин. Затем добавляют 24.63 г 2-иодо-5-нитроанизола и 67.25 г порошкообразной меди. Сосуд запаивают и энергично перемешивают 22 ч при 140°С. Затем охлаждают до -50°С, осторожно отпаивают сосуд и выливают содержимое на смесь льда с эфиром. Несколько раз промывают водой и эфиром и затем нагревают водно-эфирную смесь до комнатной температуры. Фазы разделяют, органический слой трижды промывают 1Ν НС1, затем насыщенным раствором №С1, сушат над №28О+ фильтруют и коцентрируют в вакууме. Очищают на силикагеле (гексан:СН2С12 4.5:1) и получают 5-нитро-2-трифторометиланизол.
Синтез X^III - 1-[2-(5-Нитро-2-трифторометилфенокси)этил]пирролидин
1-[2-(5-Нитро-2-трифторометилфенокси)этил]пирролидин получен из 5-нитро-2-трифторометилфенола и 1-(2-хлороэтил)пирролидина по методике, аналогичной синтезу 1-[2-(2-трет-бутил-5-нитрофенокси)этил]пиперидина.
Синтез X^IV - 1-[2-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфенокси)этил]пиперидин
1- [2-(5-Нитро-2-пентафтороэтилфенокси)этил]пиперидин получен из 5-нитро-2-пентафтороэтилфенола и 1-(2-хлороэтил)пиперидина по методике, аналогичной синтезу1-[2-(2-трет-бутил-5-нитрофенокси)этил]пиперидина.
Синтез X^V - 3-(1-Вос-Пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфениламин
3-(2-Пирролидин-1-илметокси)-4-трифторометилфениламин получен из 1-[2-(5-нитро-2-трифторометилфенокси)метил] пирролидина по методике, аналогичной синтезу 1-Вос-4-(3-амино-5-трифторометилфенокси)пиперидина.
Синтез X^VI - 2-Хлоро-Х-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси) 4-трифторометилфенил]никотинамид
2- Хлоро-№[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфенил]никотинамид получен из 3-(2пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфениламина и хлорангидрида 2-хлоропиридин-3-карбоновой кислоты по методике, аналогичной синтезу 1-Вос-4-{3-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-5-трифторометилфенокси}пиперидина.
- 60 006973
Синтез ХЬУП - (К) 2-(5-нитро-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1-илметилэтил ацетат
К раствору 3.5 г 1-(5-нитро-2-пентафтороэтилфенокси)-3-пирролидин-1-илпропан-2-ола в 15 мл СН2С12 прибавляют 2.55 мл ТЕА и охлаждают до 0°С. По каплям прибавляют 781.3 мкл ацетилхлорида, при этом образуется суспензия. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1.5 ч. Затем добавляют 200 мкл ацетилхлорида и перемешивают еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором №1НСО3. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором №С1 и снова экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические вытяжки сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем (МеОН: СН2С12АН4ОН 5:94.5:0.5) и получают 2-(5-нитро-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1-илметилэтил ацетат в виде коричневого масла.
Следующие соединения были синтезированы аналогично вышеуказанному методу:
a) (К.) Асебс асШ 2-(5-Амино-2-пентафтороэтилфенокси)-1-пирролидин-1-илметилэтил ацетат.
b) 1-(2,2-диметил-6-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)этанон. Μ-ΝΟ2 206.4; вычисл. 250.1.
Синтез ХЬУШ -(К) 2-Хлоро-Х-[3-(2-окси-2-пирролидин-1-илпропокси)-4пентафтороэтилфенил] никотинамид (К) 2-{ 5-[(2-хлоропиридин-3-карбонил)амино]-2-пентафтороэтилфенокси}-1-пирролидин-1-илэтилацетат (408 мг) растворяют в 15 мл МеОН, добавляют 6 мл ΝΗ4ΟΗ и перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сушат в высоком вакууме. Остаток очищают в колонке с силикагелем (МеОН : СН2С12 : ΝΗ4ΟΗ 8 : 92 : 0.6). Очищенные фракции концентрируют в вакууме, снова сушат и получают (К)-2-хлоро-№[3-(2-окси-2-пирролидин-1-илпропокси)-4пентафтороэтилфенил]никотинамид в виде белой пены.
Синтез ХЫХ - 2-диметиламино-1-(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон
3.3- Диметил-6-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол (5 г) растворяют в 100 мл ДМФ и добавляют 3.89 г ΗΟΑΐ, 5.83 г диметиламиноуксусной кислоты из 89 г ЕЭС. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь. Смесь разбавляют СН2С12 (1 л) и промывают насыщенным раствором Ν;·ιΗί.Ό3 (3х200 мл). Органический слой промывают водным раствором №С1, сушат над Να2δΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (8ίΟ2; ЕЮАс, затем 5% МеОН/ЕЮАс) и получают целевое соединение.
Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:
а) 1-(3,3-Диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-(№Вос-амино)этанон.
Синтез Ь - 1-(6-Амино-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-(Х-Вос-амино)этанон
1-(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-(№Вос-амино)этанон (3.9 г) растворяют в 30 мл ЕЮН и добавляют 3.1 г Ее порошка, 299 мг ΝΗ4Ο и 5 мл Н2О. Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при 80°С. Затем фильтруют через целит и удаляют выпариванием МеОН. К остатку добавляют СН2С12 и насыщенный раствор NаΗСΟ3. Органический слой отделяют, промывают водным раствором №С1, сушат над Ν;·ι2δΟ+ фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флешхроматографией (δίΟ2, 25% ЕЮАс/гексан). Очищенные фракции концентрируют в вакууме и получают соединение в виде белого порошка.
Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:
a) 1-(6-Амино-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-диметиламиноэтанон.
b) 3,3-Диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-иламин.
c) 3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфениламин. М+Н 324.2. Рассчит. 323.
б) 3,3-Диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-иламин. М+Н 259.6; рассчит. 259.3.
е) 3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-116-бензо[б]изотиазол-6-иламин.
ί) 1,1,4,4-Тетраметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-иламин.
д) 3,3-Диметил-1-(1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-иламин.
Синтез Ы - 2-Вос-4,4-диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
4.4- Диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (150 мг) растворяют в смеси СН2С12 (3 мл), ОША (100 мл), ΌΜΑΡ (208 мг) и Вос2О (204 мг) и перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают насыщенным раствором NаНСО3, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и концентрируют для получения соединения, которое используют без дополнительной очистки.
Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше, замещая Ас2О:
а) 1-(4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этанон. М+Н 249.3
Синтез ЬП - 2-Бромо-Х-(4-метоксибензил)-5-нитробензамид
Раствор 5.35 мл η-метоксибензиламина в 130 мл СН2С12 медленно добавляют к 10.55 г 2-бромо-5нитро-бензоилхлорида и 9.6 г NаΗСΟ3 и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют СН2С12 (1 л), фильтруют, промывают разбавленной НС1, сушат, снова фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме; получают соединение в виде белого порошка. М+Н 367. Рассчит. 366.
Синтез ЬШ - 2-Бромо-Х-(4-метоксибензил)-Х-(2-метилаллил)-5-нитробензамид
- 61 006973
К суспензии 1.22 г N84 в 130 мл ДМФА добавляют 6.2 г 2-бромо-Ы-(4-метоксибензил)-5нитробензамида в 60 мл ДМФА при -78°С. Температуру смеси повышают до 0°С, добавляют 4.57 г 3бромо-2-метилпропена и перемешивают 2 ч при 0°С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом (2 х 400 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в растворе ДМФА; продукт реакции используют без дополнительной очистки.
Синтез ЫУ - 2-(4-Метоксибензил)-4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
2-Бромо-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-(2-метилаллил)-5-нитробензамид (23.4 ммоль) растворяют в 150 мл ДМФА и добавляют 4.25 г ЕЦЫС1, 1.75 г НСО2№ и 4.99 г №ОАс. Через раствор барботируют азот в течение 10 мин, затем добавляют 490 мг Ρά(ОАс)2 и смесь оставляют при перемешивании на ночь при 70°С. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором ХН2С1, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до выпадения белого осадка.
Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:
a) 3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидробензофуран получают из 1-бромо-2-(2-метилаллилокси)-4нитробензола.
b) 3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дигидро-3Н-3-азафлуорен получают из 4-[1-(2-бромо-4-нитрофенил)1-метилэтил] -1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина.
Синтез ЬУ - 4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
2-(4-Метоксибензил)-4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (2.0 г) растворяют в 100 мл СН3СЫ и 50 мл Н2О и охлаждают до 0°С. Добавляют 9.64 г САN (нитрат церия(ГУ)-аммония), перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 6 ч. Смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 х 300 мл), промывают насыщенным раствором ИН4С1, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси СН2С12/Е!ОАс (1 : 1) и получают 4,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он в виде белого порошка.
Синтез ЬУ1 - 4,4-Диметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
4,4-Диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (230 мг) растворяют в 10 мл ТГФ, добавляют 400 мл ВН3Ме28 и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакцию останавливают с помощью раствора 200 мг №1ОН в 10 мл МеОН и кипятят в течение 20 мин. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором ХН4С1 и экстрагируют 10%-ной НС1 (20 мл). Кислый раствор обрабатывают 15 мл 5N №ОН, экстрагируют этилацетатом (30 мл), сушат, фильтруют, выпаривают и получают вещество желтого цвета. М+Н 207.2, рассчит. 206.
Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:
а) 4-Вос-2,2-диметил-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин.
Синтез ЬУП - 2-Бромометил-4-нитро-1-пентафтороэтилбензол
2-Метил-4-нитро-1-пентафтороэтилбензол (2.55 г) растворяют в 30 мл СС14 и добавляют 164 мг АIВN (азоизобутиронитрил) и 1.96 г NВ8 (Ы-бромсукцинимид). Реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают 24 ч. Смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором ХН4С1, сушат над Мд8О4 и концентрируют с образованием масла, которое используют без дополнительной очистки.
Синтез БУШ - 1-Метил-4-(5-нитро-2-пентафтороэтилбензил)пиперазин
2-Бромометил-4-нитро-1-пентафтороэтилбензол (2.6 г) добавляют к 5 мл №метилпиперазина и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, к фильтрату приливают 1хлоробутан, экстрагируют 2N НС1 (100 мл). Кислый раствор нейтрализуют 5N №1ОН (6 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют с образованием маслянистого вещества.
Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:
а) 4-(5-Нитро-2-пентафтороэтилбензил)морфолин.
Синтез ЫХ - 1-Вос-4-(5-нитро-2-пентафтороэтилбензил)пиперазин
2-Бромометил-4-нитро-1-пентафтороэтилбензол (2.5 г) растворяют в СН2С12, добавляют к 2.5 г N Вос-пиперазина и 1 г NаНСОз и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), промывают насыщенным раствором ХН4С1, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (гексан; СН2С12 : гексан 2 : 8) с образованием твердого вещества желтого цвета.
Синтез ЬХ - (4-Вос-4-пиперазин-1-ил)-(3-нитро-5-трифторометилфенил)метанон
Смесь 4.13 г 3-нитро-5-трифторометилбензойной кислоты, 2.97 г 4-Вос-пиперазина, 3.88 г хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕОС), 2.74 г оксибензотриазола (НОВ!) и 3.33 мл диизопропилэтиламина (ОГЕА) в 120 мл СН2С12 перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), промывают насыщенным раствором ХН4С1, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографированием на силикагеле (гексан; ί.Ή;ί.Ίζ : гексан 1 : 2) и получают твердое вещество белого цвета.
- 62 006973
Синтез ЬХ1 - 1-Вос-4-(3-нитро-5-трифторометилбензил)пиперазин (4-Вос-4-пиперазин-1-ил)-(3-нитро-5-трифторометилфенил)метанон (403 мг) растворяют в 6 мл ТГФ, добавляют 300 цл ВН3Ме28 и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч и 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают с помощью метанола (5 мл) и №1ОН (100 мг) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют и растворяют в СН2С12, промывают насыщенным раствором МН/С^аНСО^ сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают с образованием маслянистого вещества. М+Н 390.3.
Синтез ЬХП - 2-Этил-4-аминометилпиридин
К раствору 10 г 2-этил-4-тиопиридиламида в 250 мл МеОН добавляют одной порцией 5 г никеля Рэнея 2800 (А1йпс11). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток и затем еще 16 ч при 60°С. Смесь фильтруют и концентрируют до получения целевого соединения.
Синтез ЬХШ - М-Вос-[2-(4-морфолин-4-илбутил)-пиримидин-4-илметил]амин №Вос-(2-хлоропиримидин)метиламин (663 мг) и 786 мг 4-(аминопропил)морфолина растворяют в МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток нагревают 15 мин при 100°С, твердый осадок растворяют в СН2С12/МеОН, затем снова концентрируют и нагревают еще 15 мин. Концентрируют в вакууме и сушат в высоком вакууме. Обрабатывают небольшим количеством 1рОН и дают отстояться в течение двух суток. Фильтруют, промывают в небольшом количестве 1рОН и получают белый порошок.
Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:
а) (4-Вос-аминометилпиримидин-2-ил)-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амин. М+Н 336.5; рассчит. 335.45.
Синтез БХ1У - 2-фтороникотиновая кислота
В предварительно высушенную в пламени горелки трехгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой и термометром, в токе N загружают 250 мл ТГФ. Колбу охлаждают до -78°С и добавляют 54 мл 2№ого раствора БЭА в циклогексане. При -78°С добавляют по каплям в течение 10 мин 8.87 мл 2-фторопиридина. Реакционную смесь перемешивают 3 ч, затем в токе N добавляют несколько кубиков твердого СО2. Смесь нагревают до комнатной температуры, при этом раствор становится желтым, и оставляют при перемешивании на ночь. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и рН доводят до ~2.5 с помощью 5N НС1. Смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют этилацеттом. Органический слой промывают водным раствором №С1, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Полученную массу суспендируют в ЕЮАс (100 мл), фильтруют, промывают холодным ЕЮАс. сушат при 50°С в течение 1 ч и получают 2-фтороникотиновую кислоту. М+Н 142.1; рассчит. 141.0.
Синтез ЬХУ - 4-Циано-2-метоксипиридин
Металлический №1 (2.7 г) добавляют к 36 мл метанола в токе N при охлаждении (значительный разогрев). После растворения всего N1 добавляют через капельную воронку в течение 10 мин раствор 15 г 2-хлоро-4-цианопиридина в 110 мл смеси диоксан: МеОН (1 : 1). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3.5 ч, затем охлаждают и оставляют на ночь при ~ 10°С. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют до ~60 мл и добавляют 60 мл Н2О для повторного растворения осадка. После дальнейшего концентрирования образовавшийся осадок промывают водой. При последующем концентрировании образуется дополнительная порция осадка. Их объединяют, сушат в вакууме при 35°С в течение ночи и получают готовый для использования 4-циано-2-метоксипиридин.
Синтез ЬХУ1 - (2-метоксипиридин-4-ил)метиламин
В 50 мл МеОН растворяют 1.7 г 4-циано-2-метоксипиридина и добавляют 4.96 мл конц. НС1. Добавляют 10% Рй/С, напускают Н2 и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают через целит и промывают МеОН (~250 мл). При концентрировании в вакууме образуется маслянистое вещество, которое растворяют в ~20 мл МеОН. Добавляют 200 мл ЕьО и перемешивают 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ЕьО и получают (2-метоксипиридин-4-ил)метиламин (хлоргидрат) в виде белого порошка.
Синтез ЬХУП - Метиловый эфир 2-(4-аминофенил)-2-метилпропионовая кислоты
Метиловый эфир 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (2.1 г) растворяют в 70 мл ТГФ и добавляют 5 мл уксусной кислоты и 10 г Ζη. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют через целит. Фильтрат промывают этилацетатом, добавляют к смеси и упаривают растворитель. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (40% ЕЮАс/гексаны); целевое соединение получают в виде желтого маслянистого вещества. М+Н 194.
Синтез ЬХУШ - 1-(2-трет-Бутилфенил)-4-метилпиперазин
2-трет-Бутилфениламин и бис-(2-хлороэтил)метиламин смешивают с 25 г К2СО3, 10 г N11 и 250 мл диглима и нагревают 8 ч при 170°С. Охлаждают, отфильтровывают осадок и выпаривают растворитель. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают раствором NаНСО3, дважды экстрагируют этилацетатом, промывают водным раствором №С1, сушат над №ь8О4 и выпаривают до образования темного порошка.
Следующие соединения готовят по методике, аналогичной описанной выше:
а) 1-Бромо-2-(2-метилаллилокси)-4-нитробензол получают из металлилбромида.
- 63 006973
Синтез ЬХ1Х - 3-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-трифторметилфениламин
3-(5,5-Диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-трифторметилфениламин (8.8 г, 0.032 моль) добавляют к 7,91 г (0.032 моль) 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил-трифторометансульфоната и 25 мл 2Ν водного раствора №13СО3 и продувают Ν2 в течение 5 мин. Добавляют 3.7 г (3.2 ммоль) Рб(РРй3)4 и нагревают реакционную смесь до 80°С в течение 16ч. Затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют Ек2О (100 мл). Смесь фильтруют через целит, и фильтрат промывают водным раствором №1НСО3, (25 мл), а затем водным раствором №1С1 (25 мл). Органическую фазу сушат над Ν;·ι2δΘ4 и концентрируют в вакууме. Целевой продукт выделяют пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем (ЕЮЛс, затем 2М ΝΗ3 в смеси МеОН/ЕкОАс) и получают продукт в виде желтого масла.
Синтез ЬХХ - 3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидробензо[й]изотиазол-1,1-диоксид
3,3-Диметил-2,3-дигидробензо[й]изотиазол-1,1-диоксид добавляют к ΚΝΘ3 в Н28О4, охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют при перемешивании на ночь. Смесь выливают в лед и трижды экстрагируют этилацетатом, промывают водой и водным раствором №С1, сушат и выпаривают с образованием продукта, который используют без дополнительной очистки.
Следующие соединения получают по методике, аналогичной описанной выше:
а) 1,1,4,4-Тетраметил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
Синтез ЬХХ1 - 3-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)-5-трифторометилфениламин
3-(5,5-Диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-трифторометилфениламин (1.2 г) добавляют к 1.0 г 1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил-трифторометансульфоната, 500 мг Ь1С1 (Л1бг1сй). 300 мг РРй3 (А1бпсй) и 6 мл 2№ого водного раствора №3СО3 и продувают Ν2 в течение 5 мин. Добавляют 300 мг Рй(РРй3)4 (А1бпс11) и нагревают реакционную смесь до 80°С в течение 16ч. Затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл). Смесь фильтруют через целит, и фильтрат промывают водным раствором NаΗСО3 (25 мл), а затем водным раствором №1С1 (25 мл). Органическую фазу сушат над Ν;·ι3δΘ4 и концентрируют в вакууме. Целевой продукт выделяют хроматографированием через колонку с силикагелем (ЕкОЛс, 10% (2М ΝΗ3) в смеси МеОН/ЕкОЛс) и получают желтое маслянистое вещество. М+Н 257.2; рассчит. 256.1.
Синтез ЬХХП - 1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илтрифторометилсульфонат
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную термометром и капельной воронкой, помещают 200 мл безводного ТГФ и 82.8 мл 2М БЭА. Раствор охлаждают до -78°С и добавляют по каплям раствор 20 мл 1-метилпиперидин-4-она в 70 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь нагревают до -10°С в течение 30 мин и снова охлаждают до -78°С. Добавляют 54.32 г Τί2ΝΡΗ в 200 мл безводного ТГФ через капельную воронку в течение 30 мин и ополаскивают воронку 30 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и пропускают через хроматографическую колонку с нейтральным Л12О3 (элюент - Ек2О). Продукт (20 г) получают в виде оранжевого масла.
Синтез ЬХХШ - 3-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-трифторметилфениламин
Раствор 2,38 г 3-бромо-5-трифторметилфениламина, 2.24 г 5,5,5',5'-тетраметил-[2,2']ди[[1,3,2]диоксаборинанила] (Егоийег ЗасОПс), 2.92 г КОЛс и 165 мг άρρί (А1бпсй) в 50 мл безводного диоксана продувают Ν2 в течение 2 мин. Добавляют 243 мг комплекса РйС12(йррк) (А1бпс11) и реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 50 мл эфира, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл эфира, промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл) и затем водным раствором №1С1 (50 мл). Органическую фазу сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл смеси Ек2О/гексан 3: 2, фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют в вакууме до образования темнокоричневого полутвердого вещества.
Синтез ЬХХ1У - 1-Вос-3-оксиметилазетидин
Раствор 1-Вос-азетидин-3-карбоновой кислоты (1.6 г) и 2 мл Εί3Ν в 60 мл безводного ТГФ охлаждают до 0°С. Медленно добавляют из шприца 1.3 г изопропилхлороформиата; практически немедленно образуется белый осадок. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С, и осадок отфильтровывают. Фильтрат снова охлаждают до 0°С, добавляют из пипетки водный раствор №1ВН4 (900 мг, 5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию прекращают с помощью раствора NаΗСО3 (50 мл), и продукт экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывают водным раствором №1С1 (50 мл), сушат над №138О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и пропускают через короткую колонку с силикагелем. После концентрирования фильтрата в вакууме получают продукт в виде светложелтого масла.
Синтез ЬХХУ - 1-Вос-3-(3-нитро-5-трифторметилфеноксиметил)азетидин
Смесь 1.47 г 1-Вос-3-метилсульфонилоксиметилазетидина, 1.15 г 3-нитро-5-трифторметилфенола и 1.15 г К2СО3 в 20 мл ДМФЛ оставляют на ночь при перемешивании при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 25 мл насыщенного раствора NаΗСО3 и 50 мл ЕкОЛс. Органическую фазу отделяют и промывают водным раствором №1С1 (25 мл), сушат над №138О4 и концентрируют в вакууме. Полученное вещество очищают хроматографически (50% ЕкОЛс/гексан).
- 64 006973
Синтез ЬХХУ! - 2,2-диметил-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин
2.2- Диметил-6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он добавляют к комплексу ВН3-ТГФ (А1бпс11) в ТГФ при охлаждении льдом. Смесь нагревают 2 ч до кипения, затем осторожно разбавляют 12 мл МеОН и нагревают до кипения еще в течение 1 ч. Добавляют 12 мл концентрированной НС1 и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют, образующийся осадок суспендируют в разбавленном водном 1М растворе №1ОН и экстрагируют этилацетатом (4 х 100 мл). Органический слой промывают водой и сушат над Мд8О4. После выпаривания растворителя получают желтый порошок.
Синтез ЬХХУП -2,2,4-Триметил-6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
2.2- диметил-6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1.1 г) перемешивают с 850 мг МеI (А1бпс11), 1.38 г К2СО3 (А1бг1сЬ) и 30 мл ДМФА (А1бпс11) при 40°С в течение 48 ч. ДМФА удаляют в вакууме, и остаток разбавляют 80 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 50 мл воды, водным раствором №ь8О3 (50 мл) и водным раствором №1С1 (50 мл). Раствор сушат (Мд8О4) и концентрируют; полученное вещество готово к использованию.
Синтез ЬХХУШ - 2-Бромо-Х-(2-окси-5-нитрофенил)-2-метилпропионамид
2-Амино-4-нитрофенол (3.08 г, А1бпс11) перемешивают с 30 мл ТГФ (А1бг1сЬ) на ледяной бане. Медленно из шприца добавляют 2.47 мл 2-бромо-2-метилпропионилбромида (А1бг1сЬ) и 2.0 г Εΐ3Ν (А1бпсй). Смесь перемешивают 45 мин и затем выливают в лед. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 х 50 мл). Органический слой сушат и концентрируют. Целевой продукт кристаллизуют из ЕЮАс. (С1ет. Р1агт. Ви11. 1996, 44(1), 103-114).
Синтез ЬХХТХ - 2,2-диметил-6-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 2-Бромо-Н-(2-окси-5-нитрофенил)-2-метилпропионамид смешивают с К2СО3 в 20 мл ДМФА и оставляют при перемешивании на ночь при 50°С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Сырой продукт перекристаллизовывают из Е!ОН.
Синтез ЬХХХ - 4-[1-(2-Бромо-4-нитрофенил)-1-метилэтил]-1-метилпиридиний иодид
1-Метил-4-[1-метил-1-(4-нитрофенил)этил]пиридиний иодид (8 г) растворяют в 10 мл ледяной НОАс, затем разбавляют 50 мл Н28О4 и добавляют 3.8 г ΝΉ8. Через 1 ч добавляют еще 1.2 г ΝΉ8, через 30 мин еще 0.5 г ΝΕ8 и еще через 15 мин опять 200 мг ΝΕ8. Через 1 ч смесь нейтрализуют конц. NН4ΟН при охлаждении на ледяной бане. Затем нейтральную смесь концентрируют; полученное вещество готово к использованию.
Синтез ЬХХХ! - 4-[1-(2-Бромо-4-нитрофенил)-1-метилэтил]-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин
4-[1-(2-Бромо-4-нитрофенил)-1-метилэтил]-1-метилпиридиний иодид смешивают с 400 мл МеОН и 200 мл СН2С12 и обрабатывают NаВН4 (2.5 г). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь экстрагируют СН2С12 (300 мл х 3). Слой СН2С12 промывают водным раствором №С1, сушат над №138О4 и концентрируют в вакууме для получения целевого продукта.
Синтез ЬХХХП - 1-метил-4-[1-метил-1-(4-нитрофенил)этил]пиридиний иодид
4-(4-Нитробензил)пиридин (64 г, 300 ммоль) и ВщМ (6 г, 16.2 ммоль) растворяют в 500 мл СН2С12 и раствор суспендируют в 450 мл водного 5Ν раствора №ЮН. Добавляют 213 г (1500 ммоль) МеI при активном перемешивании. Образующийся раствор энергично перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 60 ч до исчезновения голубой окраски. (М8: М' = 257). Реакционную смесь используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез ЬХХХШ - 1-метил-4-(4-нитробензил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин
1- Метил-4-[1-метил-1-(4-нитрофенил)этил]пиридиний обрабатывают ЭЕА (100 мл) в 300 мл МеОН в течение 2 ч. Добавляют 19 г (500 ммоль) NаВН4 небольшими порциями. Образующуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагируют смесью СН2С12/Н2О (500 мл/500 мл). Нижний (органический) слой собирают, и верхний слой промывают СН2С12 (3 х 300 мл). Полученный органический слой промывают водным раствором №1С1 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем (7% ТЕА в Е!ОАс). Целевые фракции соединяют и концентрируют в вакууме; целевое соединение имеет вид темно-серого порошка. (М8:М+1 = 261).
Синтез ЬХХХ^ - 1-Вос-4-формилпиперидин
Молекулярные сита 4А нагревают до 100°С и вакуумируют. Охлаждают до комнатной температуры и продувают Ν2. Добавляют 420 мл СН2С12, 40 мл СН3СН, 40 г NМΟ и 50 г 1-Вос-4-оксиметилпиперидина, смесь перемешивают 5 мин и охлаждают до 15°С. Добавляют 4.1 г ТРАР при разогреве смеси. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, применяя внешнее охлаждение, и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем фильтруют, концентрируют, разбавляют смесью 50% Е!ОАс/гексаны и очищают на силикагеле (50% Е!ОАс/гексаны). Элюируемые фракции концентрируют и получают желтое маслянистое вещество.
Синтез ЬХХХУ - 2-Хлоро-4-цианопиридин
2- Хлоро-4-цианопиридин получают по методике, описанной Дэвисом с сотр., 1. Нек С1ет, Ι, 130-32 (1964).
Синтез ^XXXУI - 4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-ен-1-ол
Смесь 1-(трет-бутил)-2-бромо-4-нитробензола (3.652 г), 5.92 мл ТЕА, 5.48 мл 3-бутен-1-ола, 32 мг Рб(ОАс)2, 327 мг Рб(РР13)4 и 40 мл толуола продувают азотом и нагревают в запаянном сосуде в течение
- 65 006973 ч при 120° С. На следующий день реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт элюируют через колонку с силикагелем смесью, содержащей от 15 до 22% ЕЮАс и гексаны, и получают желто-коричневое маслянистое вещество.
Синтез 1АХХУ11 - 4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-еналь
4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-ен-1-ол (1.024 г) растворяют в 10 мл СН2С12 и добавляют по каплям в течение 5 мин при -78°С к смеси 0.645 мл оксалилхлорида, 0.583 мл ΌΜ8Ο и 10 мл СН2С12. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем обрабатывают раствором ТЕА (1.52 мл) в 7 мл СН2С12 и перемешивают при -78°С еще 25 мин, а затем нагревают до -30°С в течение 35 мин. Реакционную смесь обрабатывают 50 мл насыщенного водного раствора ΝΙ 1.|С1, разбавляют Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водным раствором №С1, сушат над ^^Ο^ фильтруют и концентрируют в вакууме до образования желтого маслянистого вещества.
Синтез ΙΑΧΧνίΙΙ - 1-[4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-енил] пирролидин
4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)бут-3-еналь (895 мг) растворяют в 40 мл ТГФ и к раствору добавляют 0.317 мл пирролидина. К темно-оранжевому раствору добавляют 1.151 г ХаВН(ОЛс)3 и 0.207 мл ледяной АсОН. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре, затем обрабатывают насыщенным водным раствором Ха11СО3 и разбавляют ΒρΟ и небольшим количеством 1Ν раствора ΧηΟΙ I. Слои разделяют, и органический слой экстрагируют водным раствором 2Ν НС1. Кислотный водный слой нейтрализуют до рН > 12 с помощью 6Ν ΝΑΟΙ I, экстрагируют ΒρΟ, промывают водным раствором №С1, сушат над ^^Ο^ фильтруют, концентрируют в вакууме и получают 1-[4-(2-трет-бутил-5-нитрофенил)бут-3-енил]пирролидин в виде оранжево-коричневого маслянистого вещества.
Синтез ΣΧΧΧνίΧ - Х-Вос-2-(хлоропиримидин-4-ил)метиламин
К 2-хлоропиримидин-4-карбонитрилу [2.5 г, получен по методике Дэвиса с сотр. (3. Не!. С Нет. 1964,1,130-32)] в 250 мл ЕЮН добавляют 7.3 г ВосЮ в атмосфере Ν2. Затем смесь быстро помещают в вакуумированную колбу и напускают Ν2, после чего добавляют 219 мг 10% ΡίΙΧΡ Через смесь барботируют Н2 из баллона с игольчатым вентилем и перемешивают при комнатной температуре в течение 4.2 ч. После фильтрации через целит, введения дополнительно 1.0 г Вос-С) и концентрирования остаток очищают хроматографически на силикагеле (смеси от 5 : 1 до 4 : 1 гексаны/ЕЮАс) и получают №Вос-2(хлоропиримидин-4-ил)метиламин.
Синтез ХС - 1-Вос-азетидин-3-илметилметансульфонат
К раствору (1-Вос-азетидин-3-ил)метанола (1.06 г, 5.7 ммоль) и ТЕА (1.18 мл, 8.52 ммоль) в СН2С12 при 0°С добавляют через шприц 0.53 мл (6.82 ммоль) Ме8Ο2С1. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч и продолжают перемешивание при комнатной температуре еще 2 ч. Образующийся белый порошок отделяют фильтрацией, и фильтрат промывают 25 мл НЮ. Органическую фазу сушат над Nа28Ο4 и концентрируют в вакууме до образования желтого масла.
Синтез ХС1 - 3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дигидро-3Н-3-азафлуорен
4-[1-(2-Бромо-4-нитрофенил)-1-метилэтил]-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (9 г), 900 мг
Ρб(ΟАс)2 и 15 мл Ι)ΙΒΛ растворяют в 300 мл ДМФА и нагревают до 80°С в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют смесью СΗ2С12/NаΗСΟз (насыщенный раствор). Слой СН2С12 промывают водным раствором №С1, сушат над Nа28Ο4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией на кремнеземе и получают целевое соединение. (М8: М+Н = 257).
Синтез ХС11 - 3,9,9-Триметил-2, 3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6-иламин (156)
3,9,9-Триметил-6-нитро-4,9-дигидро-3Н-3-азафлуорен (700 мг) растворяют в 20 мл ЕЮН с 5 мл водного 1Ν раствора НС1 и суспендируют в раствор 100 мг 10% ΡΠ/С. Колбу соединяют с баллоном, заполненным Н2. Реакцию заканчивают через 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита с МеОН. Фильтраты концентрируют с образованием целевого соединения. (М8: М+Н =231).
Пример 1
N-(4-(Хлорофенил) {3- [(4-пиридилметил)амино](2-тиенил)} карбоксамид
Стадия А. Получение 3-[(трет-бутокси)карбониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты.
К смеси метил-3-амино-2-тиофенкарбоксилата (8 г, 51 ммоль) и 11 г Вос2О (50 ммоль) в 400 мл
СН2С12 добавляют 1 г (8.1 ммоль) 4-(диметиламино)пиридина. Реакционную смесь оставляют при пере
- 66 006973 мешивании на ночь и промывают 100 мл 1Ν НС1, затем водой и водным раствором ЫаС1. Органический слой сушат над №ь8О+ выпаривают при пониженном давлении и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. К остатку (2 г, ~7 ммоль) в 50 мл Е(ОН добавляют 25 мл 1Ν №1ОН, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель испаряют при пониженном давлении. Добавляют 5 мл воды и раствор подкисляют НОАс. Осадок отфильтровывают и используют в следующей стадии без дополнительной очистки. Масс-спектр (Е8-): 242 (М-Н)-.
Стадия В. Получение {3-[(трет-бутокси)карбониламино](2-тиенил)}-Ы-(4-хлорофенил) карбоксами да.
К смеси тиенилкарбоновой кислоты из Стадии А (300 мг, 1.23 ммоль), 160 мг (1.25 ммоль) 4хлороанилина и 300 цл (1.6 ммоль) Э1ЕА добавляют 300 мг (1.6 ммоль) ЕЭС и 170 мг (1.25 ммоль) НОВ! в СН2С12, и реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Раствор промывают 1Ν НС1 и насыщенным водным раствором ЫаНСО3, затем Н2О и водным раствором №1С1. Органический слой сушат над Ыа28О2, выпаривают при пониженном давлении и очищают методом препаративной ТСХ с выделением амида. Масс-спектр (Е8+): 353 (М+Н)+; (Е8-): 351 (М-Н)-.
Стадия С. Получение Ы-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](2-тиенил)}карбоксамида.
Амид из Стадии В смешивают с 25% ТЕА/СН2С12 и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч (контроль НРЬС). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток смешивают с 260 мг (2.5 ммоль) 4-пиридинкарбоксальдегида и 160 мг (2.5 ммоль) №С^ВН3 в 40 мл МеОН. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь и испаряют при пониженном давлении. Конечный продукт очищают методом препаративной НРЬС и выделяют в виде соли ТЕА. Масс-спектр (Е8+): 344 (М+Н)+; (Е8-): 342 (М-Н)-. Вычисл. для С17Н14СШ3О8 343.84.
Пример 2
ΗΝ
Ы-Фенил{3-[(4-пиридинметил)амино](2-тиенил)}карбоксамид
Соединение получают по методике, описанной в примере 1. Конечный продукт очищают препаративной НРЬС и выделяют в виде соли ТЕА. Масс-спектр (Е8+): 310 (М+Н)+; (Е8-): 308 (М-Н)-. Вычисл. для С17Н15Ы3О8 309.4.
Пример 3
Ы-(4-Хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Стадия А. Получение (2-амино)3-пиридил))-Ы-(4-хлорофенил)карбоксамида.
К смеси 5.3 г (38 ммоль) 2-аминоникотиновой кислоты, 4.9 г (38 ммоль) 4-хлороанилина и 9 мл (48 ммоль) Э1ЕА в СН2С12 при 0°С добавляют 9.5 г (48 ммоль) ЕЭС и 5.1 г (38 ммоль) НОВ!. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Растворитель испаряют при пониженном давлении, реакцию прекращают с помощью 60 мл 2Ν №ОН и перемешивают в течение 20 мин. Осадок отфильтровывают и получают целевое соединение. Масс-спектр (Е8+): 248 (М+Н)+; (Е8-): 246 (М-Н)-.
Стадия В. Получение Ы-(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида.
К смеси 400 мг (1.6 ммоль) пиридилкарбоксамида из Стадии А, 200 мкл (2 ммоль) 4пиридинкарбоксальдегида и 200 мкл НОАс в СН2С12 добавляют 600 мг (2.8 ммоль) ЫаВН(ОАс)3, и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой и водным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4. Раствор выпаривают, очищают препаративной ТСХ и получают целевое соединение. Масс-спектр (Е8+): 339 (М+Н)+; (Е8-): 337 (М-Н)-. Вычисл. для С18Н15С1Ы4О - 338.796.
- 67 006973
Пример 4
К-(3,4-Дихлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют аналогично методике, описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 373 (М+Н)+; (Е8-): 370.9 (М-Н)-. Вычисл. для С18Н14С1К4О - 373.24.
Пример 5
К-(3-Хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 339 (М+Н)+; (Е8-): 337 (М-Н)-. Вычисл. для СщН^СМО - 338.1.
Пример 6
К-(4-Хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](2-пиридил)} карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 339 (М+Н)+; (Е8-): 337 (М-Н)-. Вычисл. для С18Н15С1К4О - 338.8.
Пример 7
К-(4-Хлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](2-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 389 (М+Н)+; (Е8-): 387 (М-Н)-. Вычисл. для С^НпСШдО - 388.86.
Пример 8
К-(3,4-Дихлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 3. Масс-спектр (Е8+): 423 (М+Н)+; (Е8-): 421 (М-Н)-. Вычисл. для С22Н17С12К4О - 423.30.
- 68 006973
Пример 9
№(4-Хлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стадия А. Получение 6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 1.0 экв. 2-хлоро-6-метилникотиновой кислоты и 2.0 экв. 4-аминометилпиридина оставляют в запаянной трубке при перемешивании на ночь при 130°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют СН2С12, фильтруют и собирают коричневый осадок, который перекристаллизовывают из этанола. Замещенный амин получают в виде светло-коричневого порошка. Масс-спектр (Е8+): 244 (М+Н)+.
Стадия В. Получение №(4-Хлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбок самида.
К смеси замещенного амина из стадии А (1.0 экв.) и 2.0 экв 4-хлороанилина в СН2С12 добавляют 1.1 экв. бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорида и 1.1 экв. ТЕА. Смесь оставляют при перемешивании на ночь, разбавляют СН2С12, промывают насыщенным раствором ИН4С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, очищают флеш-хроматографией (4% МеОН/СН2С12) и получают целевое соединение в виде белого порошка. Масс-спектр (Е8+): 353 (М+Н); (Е8-): 351 (М-Н). Вычисл. для С19Н17СШ4О -352.82.
Пример 10
С1
№(3,4-Дихлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Е8+): 387 (М+Н); (Е8-): 385 (М-Н). Вычисл. для С19Н16С12^О - 387.27.
Пример 11
№(3-Фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Е8+): 351 (М+Н); (Е8-): 349 (М-Н). Вычисл. для С^дРЬ^О - 350.39.
Пример 12
{6-Хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№(4-пиридилметил)карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Е8+): 354 (М+Н); (Е8-): 352 (М-Н). Вычисл. для С^НщСМО - 353.81.
- 69 006973
Пример 13
№(3,4-Дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Ε8+): 409 (М+Н). Вычисл. для ^8Η19Ο3Ν4Ο - 407.7.
Пример 14
№(4-Хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Ε8+): 374 (М+Н); (Ε8-): 372 (М-Н). Вычисл. для С18Н14СШ4О - 373.24.
Пример 15
Е
{6-Хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№(3-фторофенил)карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Ε8+): 357 (М+Н); (Ε8-): 355 (М-Н). Вычисл. для ^8Η19ΓΝ4Ο - 356.5.
Пример 16
№(3-Хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 9. Масс-спектр (Ε8+): 374 (М+Н); (Ε8-): 372 (М-Н). Вычисл. для С18Н14СШ4О - 373.24.
Пример 17
№(4-Хлорофенил){3-[(4-пиридилметилен)амино](4-пиридил)} карбоксамид
- 70 006973
Смесь 350 мг (1.4 ммоль) (2-амино(4-пиридил))-№(4-хлорофенил)карбоксамида (получение по методике Примера 3, Стадия А), 200 рл (2 ммоль) 4-пиридинкарбоксальдегида и 50 мг моногидрата 4толуолсульфоновой кислоты в 50 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель испаряют и остаток очищают препаративной ТСХ. Масс-спектр (Е8+): 337 (М+Н)+; (Е8-): 335 (МН)-. Вычисл. для С^Н^СШЮ - 336.8.
Пример 18
№(4-Хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](4-пиридил)}карбоксамид
Соединение из примера 17 смешивают с 100 мг NаВН4 в 20 мл ЕЮН и кипятят 5 мин с обратным холодильником. Растворитель испаряют при пониженном давлении, и остаток очищают препаративной ТСХ. Масс-спектр (Е8+): 339 (М+Н)+; (Е8-): 337 (М-Н)-. Вычисл. для С^Н^СШЮ - 338.8.
Пример 19
№(3-Фторо-4-метилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примерах 17-18. Масс-спектр (Е8-): 337 (М-Н)-. Вычисл. для СиД^т^ - 336.37.
Пример 20
№(4-Хлорофенил){2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примерах 17-18. Масс-спектр (Е8+): 389 (М+Н)+; (Е8-): 387 (М-Н)-. Вычисл. для С^Н^аНЮ - 388.86.
№(4-Хлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в Примерах 17-18. Масс-спектр (Е8+): 389 (М+Н)+; (Е8-): 387 (М-Н)-. Вычисл. для С22Н17С1N4Ο - 388.86.
Пример 22
- 71 006973 №(4-Хлорофенил){2-[(4-пиридилэтил)амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)}карбоксамид
Стадия А. Получение 5-бромо-2-оксиникотиновой кислоты.
Раствор гипобромида натрия готовят путем медленного добавления 1.01 мл (39.5 ммоль, 1.1 экв.) Вг2 за 5 мин к 40 мл 5Ν №ОН, предварительно охлажденного до 0°С на ледяной бане. Раствор перемешивали 10 мин перед введением 5.0 г (35.9 ммоль) 2-оксиникотиновой кислоты и помещали на масляную баню при 50°С и перемешивали. Вторую порцию раствора гипобромида натрия готовят путем медленного добавления 1.01 мл (39.5 ммоль, 1.1 экв.) Вг2 к 40 мл 5Ν №1ОН на ледяной бане и добавляют к раствору 2-оксиникотиновой кислоты после 24 ч нагревания и перемешивают еще в течение 24 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, помещают на ледяную баню и подкисляют концентрированной НС1 при перемешивании. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат; целевое соединение получают в виде белого порошка.
Стадия В. Получение 5-бромо-2-хлороникотиновой кислоты.
Раствор 5-бромо-2-хлороникотиновой кислоты из стадии А (8.3 г, 38.1 ммоль) и 40 мл 8ОС12 в 150 мл-круглодонной колбе помещают в масляную баню при 80°С и перемешивают при добавлении 10 мл ДМФА. Раствор кипятят с обратным холодильником 4 ч при 80°С и охлаждают до комнатной температуры. Избыток 8ОС12 удаляют при пониженном давлении с образованием желто-коричневого остатка. Желто-коричневый остаток помещают на ледяную баню и охлаждают до 0°С. Оставшийся 8ОС12 нейтрализуют, и хлорсодержащее соединение осаждают добавлением воды по каплям. Осадок фильтруют, промывают и получают целевое соединение в виде светло-желтого порошка.
Стадия С. Получение 5-бромо-2-хлоро-№(4-хлорофенил)никотинамида.
К смеси 594 мг (4.7 ммоль, 1 экв.) 4-хлороаналина, 1.62 г (8.5 ммоль, 2 экв.) ЕЭС, 572 мг (4.2 ммоль, 1 экв.) НОВ! и 1.1 мл (6.3 ммоль, 1.5 экв.) ΌΙΕΑ в 50 мл СН2С12 добавляют 1.0 г (4.2 ммоль) 5-бромо-2хлороникотиновой кислоты из стадии В. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением воды, органический слой очищают хроматографически (50% ЕЮАс в гексане) и получают светло-желтое вещество. Масс-спектр (Е8+): 347.0 (М+Н)+; (Е8-): 345.0, 347.0 (М-Н)-.
Стадия Ό. Получение 5-(3-тиофен)-2-хлоро-№(4-хлорофенил)никотинамида.
3- Тиофенборную кислоту (204 мг, 1.6 ммоль, 1.1.экв.), 33 мг (0.2.ммоль, 0.2 экв.) Рб(ОАс)2 и 505 мг (4.3.ммоль, 3 экв.) К2СОз добавляют к раствору 5-бромо-2-хлоро-№(4-хлорофенил)никотинамида из Стадии С (500 мг, 1.4 ммоль) в 20 мл ДМФА. Реакционную смесь помещают на масляную баню при 50°С и оставляют при перемешивании на ночь. Смесь фильтруют и очищают хроматографией при умеренном давлении (30% ЕЮАс в гексане). Получают целевое тиенильное соединение в виде белого порошка.
Стадия Е. Получение №(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилэтил)амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)}карбоксамида.
4- (Аминоэтил)пиридин (10 мл) добавляют в 25-мл круглодонную колбу, содержащую 200 мг (0.6 ммоль) 5-(3-тиофен)-2-хлоро-№(4-хлорофенил)никотинамида из стадии Ό. Раствор помещают на масляную баню при 80°С и оставляют при перемешивании на ночь. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и после обработки водой очищают хроматографией при умеренном давлении (80 % Е!ОАс в гексане); целевое соединение получают в виде светло-желтого порошка. Масс-спектр (Е8+): 435.1 (М+Н)+;
(Е8-): 432.8 (М-Н)-. Вычисл. для С23Н19СШ4О8 - 434.95.
Пример 23
№(4-Хлорофенил){5-(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 22. Масс-спектр (Е8+): 445.1 (М+Н)+. Вычисл. для С25Н21СШ4О - 444.92.
Пример 24
№(4-Хлорофенил){5-бромо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
- 72 006973
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в примере 22, стадии А, В, С и Е. Масс-спектр (Е8+): 419 (М+Н)+ (Е8-): 417 (М-Н)-. Вычисл. для С18Н14ВгСШ4О - 417.69.
Пример 25
N-(4-Изопропилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид.
Стадия А. Получение (2-хлоро-3-пиридил)-Х-(4-изопропилфенил)карбоксамида.
К смеси 6.3 г хлороникотиновой кислоты, 5.26 мл 4-азопропиланилина и 10 мл 1)1ЕА в 200 мл СН2С12 добавляют 10 г Е1)С и 5,4 г НОВ1. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь и промывают 100 мл \аО11, 250 мл Н2О и 100 мл насыщенного раствора №С1. Органический слой сушат над Ж28О4 и упаривают с образованием (2-хлоро-3-пиридил)-Х-(4-изопропилфенил)карбоксамида.
Стадия В. Получение N-[4-(изопропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида хлоргидрата.
Смесь 1.5 г (2-хлоро-(3-пиридил))-Х-(4-изопропилфенил)карбоксамида из Стадии А и 0.71 мл 4аминометилпиридина нагревают при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют СН2С12 и дважды промывают Н2О и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушат над Nа28О4 и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией с ЕЮАс и затем смешивают с МеОН и 1 N НС1/Е12О (2 мл). Раствор упаривают и получают целевое соединение. Масс-спектр (Е8+): 347 (М+Н)+;
(Е8-): 345 (М-Н)-. Вычисл. для С^Н^О - 346.18.
Следующие соединения (примеры 26-81) синтезированы по методике, приведенной в примере 25, если не указаны другие условия. Включены подробности синтеза промежуточных соединений.
Таблица 1
- 73 006973
Таблица 1 (прод.)
- 74 006973
Таблица 1 (прод.)
ΝΗ-ΟΗ242 ΝΗ-СНг43 ЫН-СН244 ΝΗ-СНг45 ЫН-СН2-
ΝΗ-(ΞΗ2-
ΝΗ-СНз-
ΝΗ-СНг-
ЫН-СН250 ЫН-СН2-
м+н Вычисл.
389.2
351.0
367.1
401.3
377.2
361.4
377.1
347.1
349.1
393.2
388.5
350.4
366.8
400.4
376.5
360.4
376.4
346.4
348.4
392.4
- 75 006973
Таблица 1 (прод.)
# Υ
ΝΗ-СНг-
ЫН-СН2-
ΝΗ-СНг-
ЫН-СН2-
ЫН-СН2-
6 ΝΗ-ΟΗ257 ЫН-СН25 8 ЫН-СН259 ΝΗ-ΟΗ2к2 м+н Вычисл.
н 411.2 411.3
н 403.1 401.3
н 415.2 414.4
н 393.2 392.4
н 403.2 401.3
н 351.0 350.4
н 369.1 366.8
н 412.3 411.5
н 338.8 338.4
- 76 006973
Таблица 1 (прод.)
ΝΗ-СНз-
ЫН-СН2-
ГШ-СН2-
ΝΗ-0Η2-
ΝΗ-0Η265 ΝΗ-0Η266 ЫН-СН2-
М+Н Вычисл.
334.1
333.6
333.6
361.1
379.0
399
333.4
333.4
333.4
360.4
378.4
398.9
Н 522.3 521
- 77 006973
Пример 67
{5-Фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-Х-[4-(изопропил)фенил]карбоксамид {6-Хлоро-5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-Х-[4-(метилэтил)фенил]карбоксамид (50 мг, 0.125 ммоль) из примера 66 растворяют в 10 мл ЕЮН с 0.5 мл ТЕА и добавляют 5 мг катализатора 10% Рб/С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 45 мин, затем фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют СН2С12 и насыщенным водным раствором ΝαΗ0Ο3. Органический слой сушат над Να2δΟ4 и упаривают с образованием целевого соединения. Масс-спектр: 365 (М+1). Вычисл. для Ο21Η21ΡΝ4Ο - 364.42.
Пример 68
2-[(Пиридин-4-илметил)амино] -Х-[4-трет-бутил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)] (3-пиридил)карбоксамид
Стадия А. Получение 2-бромо-1-трет-бутил-4-нитробензола.
ΝΒδ (125.0 г, 697.5 ммоль) медленно добавляют к 750 мл раствора ТЕА : Η2δΟ4 (5:1) и 100.0 г (558.0 ммоль) трет-бутил-4-нитробензола при комнатной температуре. Раствор перемешивают 24 ч и затем выливают на 5 кг льда. Образующуюся суспензию фильтруют, промывают 200 мл раствора МеОН:НЮ (1:1) и сушат в вакуумном шкафу. Масс-спектр φδ+): 258.1, 260.1 (М+Н)+. Вычисл. для Ο10Η12ΒγΝΟ2: 257.01.
Стадия В. Получение 4-(2-трет-бутил-5-нитрофенил)пиридина.
К раствору 8.6 г (33.3 ммоль) 2-бромо-1-трет-бутил-4-нитробензола и 70 мл толуола в 150 млкруглодонной колбе добавляют 4.5 г (36.6 ммоль) 4-пиридилборной кислоты, 3.8 г (3.3 ммоль) Рб(РРй3)4 и 13.8 г (99.9 ммол) К2СО3. Раствор перемешивают 24 ч при 80 и затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор фильтруют через целит и очищают флеш-хроматографией на кремреземе (30% ЕЮАс/гексан). Целевое соединение получают в виде желтого порошка. Масс-спектр φδ+): 257.2 (М+Н)+; φδ-): 255.2 (Μ-Н)-. Вычисл. для 0^^^:256.12.
Стадия С. Получение 4-(2-трет-бутил-5-нитрофенил)-1-метилпиридиния.
4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)пиридин (2.0 г, 7.8 ммоль) из Стадии В растворяют в 10 мл ΕЮΗ в круглодонной колбе. Добавляют 30 мл МеЕ и колбу помещают на песчаную баню при 80°С и кипятят с обратным холодильником. Через 6 ч раствор охлаждают до комнатной температуры и избыток МеI и ΕЮΗ удаляют в вакууме. Получают целевое соединение в виде светло-коричневого порошка. Массспектр φδ+): 271.2 (М+Н)+; ^δ-): 269.2 (Μ-Н)-. Вычисл. для Ο16Η19Ν2Ο2 +: 271.14.
Стадия Э. Получение 4-трет-бутил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)анилина.
4-(2-трет-Бутил-5-нитрофенил)-1-метилпиридиний (2.1 г, 7.8 ммоль) из стадии С растворяют в смеси 10% Н2О/ЕЮΗ в 100 мл круглодонной колбе. В колбу добавляют 1.31 г (23.4 ммоль) железного порошка и 460 мг (8.6 ммоль) ΝΗ401. Колбу помещают на песчаную баню при 100°С и кипятят с обратным холодильником. Через 2 ч раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Полученный раствор концентрируют в вакууме с образованием желтого порошка и заново растворяют в 20 мл безводного МеОН. Раствор охлаждают до 0°С в ледяной бане и медленно добавляют 450 мл (11.7 ммоль) ΝαΒΗ4. После введения ΝαΒΗ4 раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. Растворитель концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ΟΗ2Ο12 и затем фильтруют. Раствор концентрируют в вакууме и получают аморфный ярко-желтый порошок. Масс-спектр φδ+): 245.2 (М+Н)+. Вычисл. для Ο16Η24Ν2:244.19.
- 78 006973
Стадия Е. Получение 2-[(пиридин-4-илметил)амино]-Я-[4-трет-бутил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)(фенил)](3-пиридил)карбоксамида.
Целевое соединение получают из 4-трет-бутил-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)анилина (Стадия Ό) по методике, описанной в Примере 25. Масс-спектр (Е8+): 456.3 (М+Н)+; (Е8-): 454.4 (М-Н)-. Вычисл. для С28Н33Я5О: 455.59.
Пример 69
С1
Я-(3,4-Дихлорофенил){6-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид
Смесь 18 мг (0.044 ммоль) Я-(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3пиридил)}карбоксамида, приготовленного из 2,6-дихлороникотиновой кислоты, и 300 мкл 2-морфолин4-илэтиламина перемешивают 20 ч при 80°С. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле с образованием Я-(3,4-дихлорофенил){6-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-[(4-пиридилметил) амино]-(3-пиридил)}карбоксамида. Масс-спектр (Е8+): 501 (М+Н)+; (Е8-): 499 (М-Н)-. Вычисл. Для С24Н26С12ЧО2: 500.15.
Пример 70
Я-[4-(Морфолин-4-илметил)фенил] - {2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид
Стадия А. Получение 4-[(4-нитрофенил)метил]морфолина.
Смесь 648 мг (3.0 ммоль) нитробензилбромида и 522 мг (6.0 ммоль) морфолина в СН2С12 перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Белый осадок отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с образованием твердого 4-[(4-нитрофенил)метил]морфолина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 4-(морфолин-4-илметил)фениламина.
Смесь 220 мг (1.0 ммоль) 4-[(4-нитрофенил)метил]морфолина из стадии А, 279 мг (5.0 ммоль) железного порошка 39 мг (0.7 ммоль) ЯН4С1 в 3 мл Е1ОН и 3 мл Н2О перемешивают 4 ч при 80°С. Раствор фильтруют, концентрируют и получают сырой 4-(морфолин-4-илметил)фениламин, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. Получение Я-[(4-морфолин-4-илметил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 4-(морфолин-4-илметил)фениламина (стадия В) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 404 (М+Н)+; (Е8-): 402 (М-Н)'. Вычисл. для С22Н24Я4О2: 403.20.
Пример 71
Н
- 79 006973
К-(4-{2-[(трет-Бутокси)карбониламино]этил}фенил){2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид.
Стадия А. Получение (трет-бутокси)-К-[2-(4-нитрофенил)этил]карбоксамида.
Смесь 1.01 г (5.0 ммоль) 2-(4-нитрофенил)этиламина и 1.09 г (5.0 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 20 мл СН2С12 и 20 мл 1Ν №ОН перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют СН2С12, промывают насыщенным раствором №С1 и сушат над Мд8О4. После фильтрования и упаривания получают (трет-бутокси)-К-[2-(4-нитрофенил)этил]карбоксамида, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение Ы-[2-(4-аминофенил)этил](трет-бутокси)карбоксамида.
Смесь 570 мг (2.15 ммоль) (трет-бутокси)-К-(2-(4-нитрофенил)этил]карбоксамида из стадии А, 602 мг (10.75 ммоль) железного порошка и 82 мг (1.5 ммоль) МН|С1 в 6 мл ЕЮН и 6 мл Н2О перемешивают 4 ч при 80°С. Раствор фильтруют, концентрируют и получают сырое вещество, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. Получение Ы-[(4-морфолин-4-илметил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из Ы-[2-(4-аминофенил)этил](трет-бутокси)карбоксамида (Стадия В) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 448 (М+Н)+; (Е8-): 446 (М-Н)-. Вычисл. для С25Н29К5О3: 447.23.
Пример 72
Ы-[4-(2-Аминоэтил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид
К раствору 96 мг (0.22 ммоль) К-(4-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]этил}фенил){2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамида (пример 71) в 3 мл СН2С12 добавляют 3 мл ТЕА. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и сушат в вакууме с образованием Ы-[4-(2-аминоэтил)фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамида. Массспектр (Е8+): 348 (М+Н)+; (Е8-): 346 (М-Н)-. Вычисл. для С20Н21К5О3: 347.17.
Следующие соединения (примеры а-т) синтезированы по описанной выше методике, если не указаны особые условия.
a) Ы-[3-(Азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид.
b) 2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-К-[3,3-диметил-1-(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид. М+Н 512.3; рассчит. 511.7.
c) Ы-[3-(Пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 485.3.
б) Ν- [ 1 -(2-Аминоацетил)-3,3-диметил-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 461.1.
е) Ν- [ 1 -(2-Аминоацетил)-3,3-диметил-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 431.4.
ί) (8) Ы-[3-(Пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 522.6; Вычисл. 521.5.
д) (Я) К-[3-(Пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 472.6; Вычисл. 471.5.
1) (Я) Ы-[3-(Пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 522.3; Вычисл. 521.5.
1) (8) Ν- [3 -(Пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 472; Вычисл. 471.5.
ф) (8) К-[3-(Пиперидинилокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 472; Вычисл. 471.5.
k) К-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-К-[3-(пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид.
l) Ы-{4-трет-Бутил-3-[2-(пиперидин-4-ил)метокси]фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 474.
т) Ν- {4-трет-Бутил-3-[2-(пирролидин-2-ил)метокси]фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 460.
- 80 006973
η) 2-[(Метоксипиридин-4-илметил)амино]-№[3-(пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид.
о) №(3,3-Диметил-1-пирролидин-2-илметил-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид.
Пример 73
№[4-(трет-Бутил)-3-нитрофенилфенил] {2-[(2-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид Масс-спектр (Е8+): 406 (М+Н); (Е8-): 405 (М-Н). Вычисл. для С22Н23^О3 - 405.18.
Пример 74
№[3-Амино-4-(трет-бутил)фенил]-{2-[(2-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид
Смесь 100 мг (0.25 ммоль) №[4-(трет-бутил)-3-нитрофенил]{2-[(2-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамида (пример 73), 69 мг (1.25 ммоль) железного порошка 10 мг (0.17 ммоль) N4^'1 в 0.5 ЕЮН и 0.5 мл Н2О перемешивают 4 ч при 80°С. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют, очищают хроматографией и получают целевой продукт. Масс-спектр (Е8+): 376 (М+Н); (Е8-): 374 (М-Н). Вычисл. Для С22Н25^О - 375.21.
Пример 75
N [4-(Изопропил )фенил] -{2-[(2-пиридилметил)амино] -(3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр (Е8+): 347 (М+Н); (Е8-): 345 (М-Н). Вычисл. для СЩЕЛ/О - 346.18.
Пример 76
С1
8Ο2ΝΗ2
N-(3-Аминосульфонил-4-хлорофенил)-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид
Масс-спектр (Е8+): 418 (М+Н); (Е8-): 416 (М-Н). Вычисл. для Сх8Н16^О38-417.07.
- 81 006973
Пример 77
N-{3-[(4-Метилпиперазинил)сульфонил]фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид.
Стадия А. Получение 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]-1-нитробензола.
Смесь 664 мг (3.0 ммоль)3-нитробензолсульфонилхлорида и 600 мг (6.0 ммоль) метилпиперазина в ЕЮН перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и растирают в Е!2О до образования желтоватого вещества, 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]-1-нитробензола, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]фениламина.
3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]фениламин синтезируют из 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]-1-нитробензола (стадия А) по методике, описанной в примере 74, и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс-спектр (Е8+): 256 (М+Н). Вычисл. для СпН^^О^ - 255.10.
Стадия С. Получение N-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил]фениламина (стадия В) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 467 (М+Н); (Е8-): 465 (М-Н). Вычисл. для С2зН26N6Оз8 - 466.18.
Пример 78
N-[4-(1,1,2,2,2-Пентафтороэтил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид
Стадия А. Получение 4-(1,1,2,2,2-пентафтороэтил)фениламина.
1-Нитро-4-(1,1,2,2,2-пентафтороэтил)бензол синтезируют по методике ,1о11п N. Егезкоз, 8уп111е11с СоттишсаЕопз, 18(9), 965-972 (1988). Соединение восстанавливают с помощью Ее, как описано в примере 74. Используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение N-[4-(1,1,2,2,2-пентафтороэтил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 4-(1,1,2,2,2-пентафтороэтил)фениламина (стадия А) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 423 (М+Н); (Е8-): 421 (М-Н). Вычисл. для С20Н15ЕХ4О 422.12.
N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-Нонафторобутил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)} карбоксамид Стадия А. Получение 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторобутил)фениламина.
- 82 006973
Целевое соединение получают по методике ^.А.Огедогу е! а1. [I. Меб. С1ет., 1990, 33, 2569-2578]. 1-Нитро-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторобутил)бензол восстанавливают с помощью Ре, как описано в примере 68, стадия Ό, и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторобутил)фенил]-{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторобутил)фениламина (стадия А) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 523 (М+Н); (Е8-): 521 (М-Н). Вычисл. для С22Н15Р9N4Ο - 522.37.
Пример 80
N-[4-(Изопропил)фенил] {2-[(2-(1,2,4-триазолил)этил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стадия А. Получение 2-(1,2,4-триазолил)этиламина.
Смесь 900 мг (5 ммоль) (трет-бутокси)-N-(2-хлороэтил)карбоксамида, 690 мг (10 ммоль) 1,2,4триазола и 1.06 г (10 ммоль) Ж2СО3 в ДМФА оставляют при перемешивании на ночь при 100°С. Смесь фильтруют и концентрируют с образованием масла. Масло обрабатывают 10 мл ТРА и перемешивают 3
ч. Реакционную смесь концентрируют и получают целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение N-[4-(метилэтил)фенил]{2-[(2-(1,2,4-триазолил)этил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 2-(1,2,4-триазолил)этиламина (стадия А) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 351 (М+Н); (Е8-): 349 (М-Н). Вычисл. для С29Н22НО - 350.19.
Пример 81
(2-{[2-(2-Пиридиламино)этил]амино}(3-пиридил))-N-[3-(трифторометил)фенил]карбоксамид Стадия А. Получение 2-(2-пиридиламино)этиламина.
Этилендиамин (6 г, 0.1 моль) и 10 г (0.1 моль) 2-фторопиридина оставляют при нагревании на ночь при 120°С. Реакционную смесь охлаждают и остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение (2-{[2-(2-Пиридиламино)этил]амино}(3-пиридил))-N-[3-(трифторометил)фенил]карбоксамида.
Целевое соединение получают из 2-(2-пиридиламино)этиламина (стадия А) по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр (Е8+): 402 (М+Н); (Е8-): 400 (М-Н). Вычисл. для С2011|81; 3\5О - 401.15.
Пример 82
2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(3-трифторометилфенил)никотинамид
Стадия А. Получение (2-хлоро(3-пиридил))-N-(3-трифторометилфенил)карбоксамида.
- 83 006973
2-Хлоропиридин-3-карбонилхлорид (18.02 г, 0.1-2 моль) в 100 мл СН2С12 добавляют по каплям (через дополнительную воронку) к перемешиваемому раствору 15.00 г (0.093 мол) 3-(трифторометил) анилина и 24.39 мл (0.14 моль) ΌΣΕΑ в 500 мл СН2С12 при 0°С. Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. Реакцию продолжают 18 ч, затем промывают несколько раз насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным раствором №С1. Органический слой очищают на силикагеле с помощью смеси ЕйОАс/гексан (2:1) в качестве элюента и получают амид в виде белого порошка (26.08 г). Массспектр (Е8+): 301 (М+1); (Е8-): 299 (М-1). Вычисл. для С13Н8С1Е^2О - 300.03.
Стадия В. Получение №[3-трифторометилфенилфенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида хлоргидрата.
Амид (10.0 г, 0.033 моль) (стадия А) и 10.81 г (0.10 моль) 4-аминометилпиридина смешивают и нагревают 4 ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры остаток растворяют в ЕйОАс и промывают несколько раз насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушат над №28О4 и упаривают. Сырое желтое масло очищают на силикагеле с помощью ЕйОАс в качестве элюента и получают янтарно-желтое масло (10.9 г). Свободное основание растворяют в 20 мл МеОН и обрабатывают эфирным раствором НС1 (1 экв). Раствор упаривают до получения твердой белой соли. Соль с НС1 сушат в вакууме при 30°С в течение 24 ч. Масс-спектр (Е8+): 373 (М+1)+; (Е8-): 371 (М-1)-. Вычисл. для С19Н15Е^4О - 372.12.
Следующие соединения (примеры 83-138) синтезированы по методике, приведенной в примере 82, если не указаны другие условия. Включены подробности синтеза промежуточных соединений.
Таблица 2
- 84 006973
Таблица 2 (прод.)
О
- 85 006973
Таблица 2 (прод.) о
- 86 006973
Таблица 2 (прод.)
О
- 87 006973
Таблица 2 (прод.)
О
- 88 006973
Пример 122
N-(4-Феноксифенил) {2- [(2-пиридилэтил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр: 411 (М+1); 409 (М-1). Вычисл. для С^Н^Н^ - 410.17.
Пример 123
2-[(Бензо[Ь]тиофен-3-илметил)амино](3-пиридил)-N-(4-феноксифенил)карбоксамид
Масс-спектр (Е8+): 452 (М+1)+; (Е8-): 450 (м-1)-. Вычисл. для ОТН^Ю^ - 451.14.
Пример 124
N-{2-[2-(Диметиламино)этокси]-5-(трет-бутил)фенил }{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид.
Стадия А. Получение {2-[4-(трет-бутил)-2-нитрофенокси]этил} диметиламина.
К смеси 2 г 2-нитро-4-трет-бутилфенола, 1.3 г N,N-диметилэтаноламина и 4 г РРИ3 в 50 мл ТГФ добавляют 2.6 мл ПЕАР. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, разбавляют 50 мл ЕЮАс и дважды промывают Ш НС1. Водный слой нейтрализуют NаНСО3, дважды экстрагируют ЕЮАс и промывают Н2О и насыщенным раствором N10. Органический слой сушат над №28О4 и упаривают до образования {2-[4-(трет-бутил)-2-нитрофенокси]этил}диметиламина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение {2-[4-(трет-бутил)-2-аминофенокси]этил}диметиламина.
{2-[4-(трет-бутил)-2-нитрофенокси]этил}диметиламин (стадия А) гидрируют в атмосфере Н2 с образованием {2-[4-(трет-бутил)-2-аминофенокси]этил} диметиламина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. Получение N-{2-[2-(диметиламинο)этοкси]-5-(трет-бутил)фенил}{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамида.
Целевое соединение получают из {2-[4-(трет-бутил)-2-аминофенокси]этил}диметиламина (стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр (Е8+): 448 (М+Н); (Е8-): 446 (М-Н). Вычисл. для С26НззN5О2 - 447.26.
- 89 006973
Пример 125
N-[4-(трет-Бутил)-3-(4-метилпиперазинил)фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид
Стадия А. Получение 1-[2-(трет-бутилфенил)]-4-метилпиперазина.
Смесь 5.4 г 2-трет-бутиланилина и 7 г N-метил-бис-(2-хлороэтил)амина хлоргидрата нагревают 8 ч при 170°С. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат упаривают в высоком вакууме. Остаток смешивают с 200 мл ЕЮАс и 200 мл Н2О и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором №С1, сушат над Ν28Ο4 и упаривают до образования сырого 1-[2(трет-бутилфенил]-4-метилпиперазина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 1-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-4-метилпиперазина.
Сырой 1-[2-(трет-бутилфенил]-4-метилпиперазина (260 мг) (стадия А) перемешивают с 3 мл 428Ο4 при 0°С и медленно добавляют 1.2 мл НNО3. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают 30 мин и выливают на лед, после чего медленно нейтрализуют К2СО3. Раствор экстрагируют ЕЮАс три раза, промывают НЮ и затем насыщенным раствором №01, сушат над Ν28Ο4 и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией и выделяют 260 мг 1-[2-(третбутил)-5-нитрофенил]-4-метилпиперазина, который гидрируют Н2 до 1-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-4метилпиперазина.
Стадия С. Получение N-[4-(трет-Бутил)-3-(4-метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 1-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-4-метилпиперазина (стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр (Е8+): 459 (М+Н); (Е8-): 457 (М-Н). Вычисл. для С27Нз4N6Ο - 458.28.
Пример 126
N-[3-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид Стадия А. Получение 3-(4-метилпиперазинил)фениламина.
Этот интермедиат синтезируют из 3-нитроанилина по методике, описанной в примере 130.
Стадия В. Получение N-[3-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 3-(4-метилпиперазинил)фениламина (стадия А) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр (Е8+): 403 (М+Н); (Е8-): 401 (м-Н). Вычисл. для С^Н^ЦЮ - 402.22.
Пример 127
N-[4-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} формамид Стадия А. Получение 4-метил-1-(4-нитрофенил)пиперазина.
- 90 006973
1-Фторо-4-нитробензол (3.0 г, 0.021 моль) и 6.98 мл (0.63 моль) 1-метилпиперазина смешивают и нагревают 48 ч при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры образующееся коричневое маслянистое вещество отверждается. Сырое вещество очищают перекристаллизацией из смесей Е!ОН/гексан и получают целевое соединение в виде оранжевого порошка (3.59 г). Масс-спектр (Е8+): 222 (М+1)+; (Е8-): 220 (М-1)-. Вычисл. для СцН^О^кП.
Стадия В. Получение 4-метил-1-(4-аминофенил)пиперазина.
1-Метил-1-(4-нитрофенил)пиперазин (2.0 г, 9 ммоль) (стадия А) и 200 мг 10% Рй/С добавляют к 50 мл смеси Е!ОН/МеОН (1:1) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь в атмосфере Η2. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении; целевое соединение получают в виде светло-желтого маслянистого вещества. Вещество используют в последующих реакциях без очистки. Масс-спектр (Е8+): 192 (М+1)+; (Е8-): 190 (М-1)-. Вычисл. для СПН17^ - 191.14.
Стадия С. Получение №[4-(4-Метилпиперазинил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} формамида.
Целевое соединение получают из 4-метил-1-(4-аминофенил)пиперазина (Стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр (Е8+): 403 (М+Н); (Е8-): 401 (М-Н). Вычисл. для С23Н2&Ы6О 402.22.
Пример 128
Ν-[1 -(1-Метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид Стадия А. Получение 1-(1-метил(4-пиперидил))-6-нитроиндолина.
6-Нитроиндолин (5 г) растворяют в 200 мл дихлороэтана и добавляют к смеси 5 г №метил-4пиперидона и затем 12 г NаВН(ОАс)3 и 1 мл ледяной АсОН. Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Добавляют к смеси 200 мл насыщенного раствора NаНСО3 и перемешивают 1 ч. Результирующую смесь разделяют в делительной воронке, органический слой экстрагируют однократно насыщенным раствором NаΗСΟ3 и однократно насыщенным раствором №С1. Конечный органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле со смесью Е!ОН/МеОН (2:1) и получают оранжевое маслянистое вещество. Масс-спектр: 262 (М+1). Вычисл. для С14Н19Х3О2 -261.32.
Стадия В. Получение 1-(1-метил-4-пиперидил)индолин-6-иламина.
1-(1-Метил(4-пиперидил))-6-нитроиндолин (3 г) (стадия А) растворяют в 100 мл МеОН и смесь продувают Ν2 в течение 10 мин. Добавляют 200 мг 10% Рй/С и смесь оставляют при перемешивании на ночь в атмосфере Н2. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Получают светложелтое маслянистое вещество. Масс-спектр: 232 (М+1). Вычисл. для С34Н2^3 - 231.34.
Стадия С. Получение №[1-(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}формамида
Целевое соединение получают из 1-(1-метил-4-пиперидил)индолин-6-иламина (Стадия В) по методике, описанной в Примере 82. Масс-спектр: 443 (М+1). Вычисл. для С2бН30Ы6О - 442.56.
Пример 129
Ν-[1 -(1-Метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(2-(3-пиридил)этил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид Масс-спектр: 457 (М+1). Вычисл. для С2-Н32М-О - 456.58.
- 91 006973
Пример 130
№[1-(2-Пиперидилэтил)индолин-6-ил]['2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Стадия А. Получение 1-(6-нитроиндолинил)-2-пиперидилэтан-1-она.
6-Нитроиндолин (2.5 г) растворяют в 200 мл СН2С12 и добавляют 2.5 г ЭГЕА. Смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане. Приливают по каплям 1.7 г хлороацетилхлорида в 20 мл СН2С12 в течение 10 мин, и смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Смесь экстрагируют насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным раствором №С1. Конечный органический слой сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле со смесью гексан/ЕЮАс (3:2) и получают желтое маслянистое вещество (1.4 г), которое добавляют к 5 мл пиперидина, и затем добавляют 100 мг №1. Смесь оставляют на ночь при нагревании при 70°С, концентрируют в вакууме и экстрагируют ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСΟз. Органический слой сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью ΕΐΟАс/МеΟН (9:1) и получают желтое маслянистое вещество. Масс-спектр: 290 (М+1). Вычисл. для С^Н^зОз - 289.33.
Стадия В. Получение 1-(2-пиперидилэтил)индолин-6-иламина.
1-(6-Нитроиндолинил)-2-пиперидилэтан-1-он (1.6 г) (стадия А) растворяют в 100 мл МеОН, и смесь продувают Ν2 в течение 10 мин. Добавляют 200 мг 10% Рб/С, и смесь оставляют при перемешивании на ночь в атмосфере Н2. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с образованием желтого порошка. 400 мг растворяют в 20 мл безводного ТГФ, приливают по каплям 5 мл 1М раствора борана в ТГФ и смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакцию прекращают с помощью МеОН, добавляют 100 мг №Ο4 и нагревают 30 мин при 70°С. Конечную смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСОз, органический слой промывают насыщенным раствором №С1. Полученный органический слой сушат над Мд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают желтое маслянистое вещество. Масс-спектр: 246 (М+1). Вычисл. для С15Н23^ - 246.36.
Стадия С. Получение №[1-(2-пиперидилэтил)индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида.
Целевое соединение получают из 1-(2-пиперидилэтил)индолин-6-иламина (Стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 457 (М+1). Вычисл. для С27Н32ХЮ -456.58.
Пример 131
^[1-(2-Пиперидилацетил)индолин-6-ил]['2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр: 471 (М+1). Вычисл. для С27Н30ХЮ2 - 470.57.
Пример 132
№[3,3-Диметил-1-(1 -метил(пиперид-4-ил)индолин-6-ил)] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид
- 92 006973
Стадия А. Получение №(2-бромо-5-нитрофенил)ацетамида.
2-Бромо-5-нитроанилин (10 г) растворяют в 500 мл СН2С12, добавляют к смеси 6.6 г ΌΙΕΑ и 100 мг ^ΜЛР. Смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане и приливают по каплям 4 г ацетилхлорида в 50 мл С^СС Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, экстрагируют насыщенным раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором №С1. Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле со смесью ΕΐΟΑс/гексан (1:1) и затем 100 % ΕΐΟΑс и получают №(2-бромо-5-нитрофенил)ацетамид в виде белого порошка. Масс-спектр: 258 (М-1). Вычисл. для С^уВ^^з - 259.06.
Стадия В. Получение №(2-бромо-5-нитрофенил)-№(2-метилпроп-2-енил)ацетамида.
Суспензию 2 г ΝηΟΙ I (95% порошок) в 100 мл безводного ДМФА охлаждают до -78°С и добавляют 7 г №(2-бромо-5-нитрофенил)ацетамида (Стадия А) в 50 мл сухого ДМФА в атмосфере Ν2. Смесь нагревают до 0°С и добавляют 7.3 г 3-бромо-2-метилпропена в 20 мл сухого ДМФА. Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. На следующее утро смесь выливают в контейнер со льдом и экстрагируют насыщенным раствором ΝπΗ€Ο3 и ΕΐΟΑσ Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью гексан/ΕΐΟΑс (7:2) и получают целевое соединение в виде желтой смолы. Масс-спектр: 314 (М+1). Вычисл. для С12Η13Β^N2Ο3 - 313.15.
Стадия С. Получение 1-(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанона.
№(2-Бромо-5-нитрофенил)-№(2-метилпроп-2-енил)ацетамид (4.5 г) (стадия В) растворяют в 50 мл безводного ДМФА и добавляют 2.5 г тетраэтиламмонийхлорида, 1.2 г формиата натрия и 3 г №ΟΑσ Смесь продувают Ν2 в течение 10 мин. Добавляют 350 мг Ρά(ΟΑ^2 и смесь оставляют при нагревании на ночь при 80°С в атмосфере Ν2. Затем смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют насыщенным раствором NаΗСΟ3 и ΕΐΟ.Αο. Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле со смесью гексан/ΕΐΟΑс (2:1) и получают целевое соединение в виде желтой смолы. Масс-спектр: 235 (М+1). Вычисл. для СпИц^А - 234.25.
Стадия Ό. Получение 3,3-диметил-6-нитроиндолина.
1-(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон (1.8 г) (стадия С) растворяют в 50 мл ЕЮН, добавляют 50 мл 12Ν ИС'1 и смесь оставляют при нагревании на ночь при 70°С. Затем смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют насыщенным раствором NаΗСΟ3 и ΕΐΟΑσ Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью гексан/ΕΐΟΑс (2:1) и получают целевое соединение в виде желтого порошка. Масс-спектр: 193 (М+1). Вычисл. для ^0Η12Ν2Ο3 - 192.21.
Стадия Е. Получение 3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитро-2,3-дигилро-1Н-индола.
3.3- диметил-6-нитроиндолин (0.8 г) растворяют в 50 мл СН2С12, добавляют 1 г №метил-4пиперидона и 2.5 г NаΒΗ(ΟΑс)3 и 1 мл ледяной АсОН. Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор ΝπΗ£Ο3 и перемешивают 1 ч. Образующуюся смесь делят на делительной воронке, органический слой экстрагируют один раз насыщенным раствором ΝπΗ€Ο3 и один раз насыщенным раствором №С1. Образующийся органический слой сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью ΕΐΟΑс:МеОН (9:1) и получают целевое соединение в виде оранжевого масла. Масс-спектр: 290 (М+1). Вычисл. для ^6Η23Ν3Ο2 - 289.37.
Стадия Е. Получение 3,3-диметил-1-1-метил-(4-пиперидил)индолин-6-иламина.
3.3- Диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитро-2,3-дигилро-1Η-индол (600 мг) (Стадия Е) растворяют в 20 мл МеОН и смесь продувают Н2 в течение 10 мин. Добавляют к смеси 100 мг 10% Рб/С и оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере Н2. Смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и получают целевое соединение в виде масла. Масс-спектр: 260 (М+1). Вычисл. для ^6Η25Ν3 259.39.
Стадия О. Получение №[3,3-диметил-1-1-метил(пиперид-4-ил)индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамида.
Целевое соединение получают из 3,3-диметил-1-1-метил(4-пиперидил)индолин-6-иламина (стадия Е) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 471 (М+1). Вычисл. для С28113|Ν6Ο 470.61.
Пример 133
№(3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид
- 93 006973
Стадия Л. Получение 1-ацетил-6-амино-3,3-диметилиндолина.
1-Лцетил-3,3-диметил-6-нитроиндолин (250 мг) растворяют в 20 мл МеОН и смесь продувают Н2 в течение 10 мин. Добавляют 50 мг 10% Ρά/С и смесь оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере Н2. Смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флешхроматографией на силикагеле со смесью ЕкОАс: СН2С12 (1:1) и получают целевое соединение в виде белого кристаллического вещества. Масс-спектр: 205 (М+1). Вычисл. для С12Н1&Х2О - 204.27.
Стадия В. Получение №(1-ацетил-3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 1-ацетил-6-амино-3,3-диметилиндолина (стадия Л) по методике, описанной в примере 82.
Стадия С. Получение №(3,3-Диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида.
Целевое соединение получают из №(1-ацетил-3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил) амино](3-пиридил)}карбоксамида (стадия В) путем деацилирования, описанного в примере 993. Массспектр: 374 (М+1). Вычисл. для С22Н23^О - 373.45.
Пример 134
Ν-[3-1 -Метил-(4-пиперидил)индол-5-ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид Стадия Л. Получение 3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индола.
5-Нитроиндол (2.6 г) растворяют в 100 мл безводного МеОН и добавляют 5 г Ν-метилЛпиперидона и 5 г порошка №ОМе. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ν2 и затем концентрируют в вакууме. Сырой остаток экстрагируют насыщенным раствором NаΗСΘз и ЕкОАс. Образующийся органический слой сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием желтого порошка. Порошок промывают 5 мл ЕкОН и 2 мл МеОН и получают целевое соединение в виде ярко-желтого порошка. Масс-спектр: 258 (М+1). Вычисл. для С14Н15^О2 - 257.29.
Стадия В. Получение 3-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-иламина.
3-(1-Метил-1,2.3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитро-1Н-индол (2.7 г) (стадия Л) растворяют в 50 мл МеОН и смесь продувают Н2 в течение 10 мин. Добавляют 150 мг 10% Ρά/С и смесь оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере Н2. Смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме с образованием 3-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-иламина в виде желтого масла. Масс-спектр: 230 (М+1). Вычисл. для С14Н15№3 - 229.32.
Стадия С. Получение №[3-1-метил-(4-пиперидил)индол-5-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 3-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-иламина (Стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 441 (М+1). Вычисл. для С26Н2^6О - 440.54.
Пример 135
Ν-[4-(1,1-Диметил-3-морфолин-4-илпропил)фенил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)} карбоксамид
Стадия Л. Получение метил-2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата.
К раствору 9 г (46 ммоль) 2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты в 300 мл МеОН при перемешивании добавляют 115 мл (46 ммол) 4М НС1 в диоксане и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прекращают с помощью водного раствора NаΗСΘз. Смесь экстрагируют ЕкОАс. Органический слой сушат над М§8О4, упаривают при пониженном давлении и к остатку при 0°С
- 94 006973 добавляют 1.66 г (41.5 ммол) NаН в 100 мл ТГФ. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и добавляют 2.58 г (41.5 ммол) МеР Смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре, и реакцию прекращают с помощью Н2О. Смесь экстрагируют ЕЮАс, органический слой сушат над М§8О4, упаривают при пониженном давлении и получают целевое соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Вычисл. для С11Н1зNО4 - 223.08.
Стадия В. Получение 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропан-1-ола.
К раствору 5.32 г (23.8 ммоль) 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионата (стадия А) в 200 мл ТГФ при 0°С добавляют при перемешивании 25.8 мл 1М раствора ВН3 в ТГФ (45.8 ммол). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и реакцию останавливают добавлением МеОН. ТГФ упаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют ЕЮАс и добавляют водный 1М раствор НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс, органический слой сушат над М§8О4 и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают флеш-хроматографией со смесью 40% ЕЮАс-гексан и получают целевое соединение в виде желтого порошка.
Стадия С. Получение 2-метил-2-(4-нитрофенил)пропионового альдегида.
К раствору 2.08 г (10.8 ммоль) спирта (Стадия В) в СН2С12 при 0°С добавляют при перемешивании 1.9 г (16.1 ммол) NМО, молекулярные сита 4А и 76 мг (0.2 ммол) ТРАР.
Реакционную смесь перемешивают 1 ч и фильтруют через силикагель. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой альдегид используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Ό. Получение 3-метил-3-(4-нитрофенил)бутан-1-альдегида.
К суспензии 6.4 г(18.6 ммол) метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида в 150 мл ТГФ добавляют 37 мл 0.5М раствора КНМЭ8 (18.5 ммоль) в толуоле. Смесь перемешивают 30 мин и добавляют сырой альдегид (Стадия С). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, и реакцию останавливают добавлением Н2О. Смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат и упаривают при пониженном давлении. Добавляют Е!2О и образующийся осадок отфильтровывают через силикагель (промытый смесью 40% ЕЮАс-гексан). Растворитель удаляют и сырой продукт растворяют в СН2С12. Добавляют 10 мл раствора ТРА-Н2О (1:1) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют водный раствор NаНСОз до рН 7 и остаток экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией (40% ЕЮАс-гексан) и получают целевое соединение в виде желтого масла. Вычисл. для С11Н1зNОз - 207.09.
Стадия Е. Получение 4-[3-метил-3-(4-нитрофенил)бутил]морфолина.
К раствору 509 мг (2.4 ммоль) 3-метил-3-(4-нитрофенил)бутан-1-альдегида (стадия Ό) и 0.21 мл (2.4 ммоль) морфолина в 30 мл ТГФ при перемешивании добавляют 0.73 г (3.4 ммоль) NаВН(ОАс)з. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и промывают 1М НС1. Добавляют СН2С12 и разделяют слои. Водный слой нейтрализуют до рН 9 с помощью 1М NаОН и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат и упаривают с образованием соединения морфолина. Вычисл. для С15Н22№2Оз 278.16.
Стадия Р. Получение 4-(1,1-диметил-3-морфолин-4-илпропил)фениламина.
К раствору 0.50 г (1.8 ммоль) 4-[3-метил-3-(4-нитрофенил)бутил]морфолина (стадия Е) в 40 мл ТГФ добавляют 1.97 мл (34.5 ммоль) АсОН и затем 9.1 г (137 ммоль) цинка. Смесь перемешивают 1 ч и фильтруют через целит. Смесь разбавляют Н2О и водным раствором NаНСО3 и выпаривают ТГФ. Остаток экстрагируют ЕЮАс, сушат, упаривают и получают целевой интермедиат. Вычисл. для С^Н^^О 248.19.
Стадия С. Получение №[4-(1,1-диметил-3-морфолин-4-илпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамида.
Целевое соединение получают из 4-(1,1-диметил-3-морфолин-4-илпропил)фениламина (стадия Р) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 460 (М+1). Вычисл. для СА! |33\5О2 - 459.60.
Пример 136
№[4-(трет-Бутил)фенил]{2-[({2-[1-метил(4-пиперидил)метокси](4-пиридил)}метил)амино](3пиридил)}карбоксамид.
Стадия А. Получение 4-гидроксиметил-1-метилпиперидина.
К раствору 1.0 г (8.7 ммоль) 4-пиперидилметанола и 2 мл НСНО (25 ммоль, 37% водный раствор) в ацетонитриле добавляют 0.5 г (12.5 ммоль) NаСNΒН3, перемешивают 1 ч и фильтруют. Фильтрат кон
- 95 006973 центрируют в вакууме, и остаток перегоняют при пониженном давлении. Отбирают фракцию с т. кип. 105°С/40 торр и получают целевой промежуточный продукт.
Стадия В. Получение {2-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-4-пиридил} метиламина.
К суспензии 0.44 г (12.7 ммоль) №11 (60% в минеральном масле) в 25 мл ДМФА добавляют раствор 1.1 г (8.5 ммоль) спирта (Стадия А) в 3 мл ДМФА. Через 20 мин добавляют раствор 1.27 (8.5 ммоль) 2хлоро-4-цианопиридина в 2 мл ДМФА. Образовавшуюся смесь перемешивают 2 ч, разбавляют СН2С12 и дважды промывают Н2О. Органический слой сушат над Яа28О4 и концентрируют с образованием 2-[(1метил-4-пиперидил)метокси]пиридин-4-карбонитрила, который гидрируют в стандартных условиях и получают целевой интермедиат. Масс-спектр: (Е8+): 236 (М+Н). Вычисл. СПН21Я3О - 235.33.
Стадия С. Получение Я-[4-(трет-бутил)фенил]{2-[({2-[1-метил(4-пиперидил)метокси](4-пиридил)} метил)амино](3 -пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из {2-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-4-пиридил}метиламина (стадия В) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: (Е8+): 488 (М+Н)+; (Е8-): 486 (М-Н)-. Вычисл. для С29Н37Я5О2 - 487.64.
Пример 137
Я-(4-Бромо-2-фторофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид М8 (Е8+): 402 (М+Н)+; (Е8-) : 400. Вычисл. для СщН^ВгР^О - 401.238.
Пример 138
Я-[4-(трет-Бутил)фенил](2-{[(2-хлоро(4-пиридил))метил] амино }(3-пиридил))карбоксамид
М8 (Е8+) : 395 (М+Н)+; (Е8-): 393(М-Н)-. Вычисл. для С22Н23С1Я4О - 394.90.
Пример 139
{2-[({2-[3-(Диметиламино)проп-1-инил](4-пиридил)}метил)амино](3-пиридил)}-Я-[4-(трет-бутил) фенил]карбоксамид
Смесь 0.15 г (0.38 ммоль) Я-[4-(трет-бутил)фенил](2-{[(2-хлоро(4-пиридил))метил]амино}(3пиридил))карбоксамида (пример 139), 62 мг (0.76 ммоль) 1-диметиламино-2-пропина, 13 мг (0.0019 ммоль) РйС12(РРк3)2 и 7 мг (0.019 ммоль) СиI в 1 мл ТЕА нагревают в запаянной трубке 3 ч при 100°С. Образующуюся смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ с образованием целевого соединения. Масс-спектр: (Е8+) : 442 (М+Н)+; (Е8-) : 440(М-Н)-. Вычисл. для С27Н3МО - 441.58.
- 96 006973
Пример 140
(2-{[(2-Метокси(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-№[4-(метилэтил)фенил]карбоксамид
Стадия А. Получение (2-метокси-4-пиридил)метиламина.
Раствор 1.0 г (6.5 ммоль) 2-метоксиизоникотинилкарбоксамида и 35 ммоль комплекса ВН3-ТНГ в 35 мл ТНГ перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Реакцию прекращают добавлением МеОН, и образующуюся смесь концентрируют. Остаток разбавляют водным 1Ν раствором Να()Ι I и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат над №28О4 и концентрируют.
Стадия В. Получение (2-{[(2-метокси(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-№[4-(метилэтил)фенил]карбоксамида.
Целевое соединение получают из (2-метокси-4-пиридил)метиламина (стадия А) по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: (Е8+) : 377 (М+Н)+; (Е8-) : 375(М-Н)-. Вычисл. для С22Н24ТСО2 376.46.
Пример 141
№{3-[3-(Диметиламино)пропил]-5-(трифторометил)фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамид
Стадия А. Получение {3-[3-амино-5-(трифторометил)фенил]пропин-2-ил}диметиламина.
Смесь 1.4 г (5.9 ммоль) 3-бромо-5-трифторометиланилина, 1.3 мл (0.76 ммоль) 1-диметиламино-2пропина, 0.26 г (0.29 ммоль) Р4С12(РРЬ3)2 и 114 мг (0.60 ммоль) Си1 в 10 мл ТЕА нагревают в запаянной трубке 3 ч при 100°С. Образовавшуюся смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ и получают целевое соединение. Масс-спектр: (Е8+) : 243 (М+Н)+; (Е8-): 241(М-Н)-. Вычисл. для С12Н13Г^2 - 242.24.
Стадия В. Получение {3-[3-амино-5-(трифторометил)фенил]пропил}диметиламина.
Смесь 7 г (29 ммоль) пропиниланилина (стадия А) и 0.5 г Р4(ОН)2 в 250 мл МеОН перемешивают под давлением Н2 (50 ρδί, ~3 атм). Через 2 ч образующуюся смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, и остаток разбавляют 1Ν НС1. Водный слой промывают Е12О, нейтрализуют 5Ν Να(')Ι I и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат над №28О4 и концентрируют с образованием целевого соединения. Масс-спектр: (Е8+): 386 (М+Н)+; (Е8-): 384(М-Н)-. Вычисл. для С18Н19С1Г3^О - 385.81.
Стадия С. Получение №{3-[3-(диметиламино)пропил]-5-(трифторометил)фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают по методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: (Е8+): 458 (М+Н)+; (Е8-): 456(М-Н)-. Вычисл. для С24Н26Г3^О - 457.49.
Пример 142
- 97 006973 №[4-(трет-Бутил)-3-(3-Пиперидилпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид.
Стадия А. Получение 1-пиперидилпроп-2-ен-1-она.
К раствору 4.576 г (50.558 ммоль) акрилоилхлорида в 50 мл СН2С12 при 0°С приливают по каплям и очень осторожно 4.305 г (50.558 ммоль) пиперидина. Реакционную колбу охлаждают в токе воздуха из-за разогрева. Когда добавление заканчивают, белую суспензию перемешивают 40 мин при 0°С и 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 70 мл СН2С12 и промывают сначала ~60 мл 2Ν НС1 и затем ~60 мл смеси растворов 2Ν NаОН и насыщенного раствора NаС1. Органический слой сушат над №28О4. Раствор упаривают нагреванием на Н2О бане при 60°С без вакуумирования. Растворитель удаляют снова в высоком вакууме в течение 30 мин при комнатной температуре и получают светлое масло.
Стадия В. Получение 1-бромо-2-(трет-бутил)-5-нитрофенила.
Вг2 (17.4 мл) добавляют по каплям в течение 40 мин при перемешивании к смеси 59.5 г (332 ммоль) 4-трет-бутилнитробензола, 56.5 г (181 ммоль) Ад8О4, 300 мл Н28О4 и 33 мл Н2О при комнатной температуре. Смесь перемешивают 3 ч и затем выливают в 1 л раствора 0.1М Nа282О5/Н2О. Осадок отфильтровывают, промывают Н2О, Ей2О и СН2С12.Слои фильтрата разделяют и водный слой экстрагируют Ей2О. Объединенные органические слои сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Желтый порошок растирают с гексаном и получают светло-желтое кристаллическое вещество.
Стадия С. Получение (2Е)-3-[2-(трет-бутил)-5-нитрофенил]-1-пиперидилпроп-2-ен-1-она.
1-(трет-Бутил)-2-бромо-4-нитробензол (6.885 г, 26.674 ммоль) (Стадия В), 4.827 г (34.677 ммоль) 1пиперидилпроп-2-ен-1-она (стадия А) и 7.44 мл (53.35 ммоль) ТЕА растворяют в 70 мл толуола. К раствору добавляют 60 мг (0.267 ммоль) Рб(ОАс)2 и 617 мг (0.5335 ммоль) Рб(РРй3)4. Смесь дезаэрируют продувкой Ν2 и нагревают в запаянном сосуде 15 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Темное сырое масло очищают на колонке с силикагелем (от 15% до 22% ЕйОАс/гексан ) и получают целевой интермедиат в виде густого масла янтарного цвета.
Стадия Ώ. Получение (2Е)-3-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-1-пиперидилпроп-2-ен-1-она.
(2Е)-3-[2-(трет-Бутил)-5-нитрофенил]-1-пиперидилпроп-2-ен-1-он (3.22 г, 10.177 ммоль) (стадия С) растворяют в 20 мл диоксана и 40 мл фОН. К дезаэрированному с помощью Ν2 раствору добавляют 2 г катализатора 10 вес.% Рб/С. Смесь помещают в прибор Парра для гидрирования и перемешивают 18 ч под давлением ~ 3 атм Н2. На следующий день реакция не заканчивается и ее продолжают еще 20 ч со свежим катализатором. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме; получают перистое масло.
Стадия Е. Получение 4-(трет-бутил)-3-(3-пиперидилпропил)фениламина.
(2Е)-3-[2-(трет-бутил)-5-аминофенил]-1-пиперидилпроп-2-ен-1-она (2.312 г, 7.619 ммоль) (стадия Э) растворяют в 100 мл ТГФ при комнатной температуре. К раствору добавляют 434 мг (11.43 ммоль) ЫА1Н4. После прекращения разогрева реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч при ~ 80°С. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и прибавляют по каплям 0.458 мл Н2О, 0,730 мл 10%-ого водного NаОН и 1.19 мл Н2О. Смесь перемешивают 40 мин при комнатной температуре. Добавляют 3 г Nа28О4 и смесь перемешивают 20 мин. Фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (смеси СН2С12 : МеОН от 95:5 до 90:10), и получают целевое соединение в виде густого масла янтарного цвета.
Стадия Г. Получение №[4-(трет-бутил)-3-(3-пиперидилпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3-пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 4-(трет-бутил)-3-(3-пиперидилпропил)фениламина (стадия Е) по методике, аналогичной описанной в Примере 82. Масс-спектр: 486.2 (М+1). Вычисл. для С30Н39№О 485.68.
Пример 143
№[4-(трет-Бутил)-3-(3-пирролидинилпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамид
Масс-спектр: 472.5 (М+1). Вычисл. для С29Н3^5О - 471.65.
- 98 006973
Пример 144
N-[3-((1Е)-4-Пирролидинилбут-1-енил)-4-(трет-бутил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамид
Масс-спектр: 484.0 (М+1). Вычисл. для СздН^^О - 483.66
Пример 145
N-[4-(трет-Бутил)-3-(3-морфолин-4-илпропил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино] (3 -пиридил)} карбоксамид
Масс-спектр: 488.4 (М+1). Вычисл. для СгэНзу^Ог - 487.65.
Пример 146
N-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)индол-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Стадия А. Получение 1-(2-морфолин-4-илэтил)индол-6-иламина.
К суспензии 1.985 г (12.242 ммоль) 6-нитроиндола, 2.278 г (12.242 ммоль) 4-(2-хлороэтил)морфолин хлоргидрата в 100 мл СН3СN добавляют 5.08 г (36.726 ммоль) К2СО3. Смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (смеси МеОН: СН2С12 от 3:97 до 8:92) и после сушки получают 1-(2морфолин-4-илэтил)-6-нитро-1Н-индол, который гидрируют в стандартных условиях, описанных выше, и получают целевое соединение.
Стадия В. Получение N-[1-(2-морфолин-4-илэтил)индол-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из 1-(2-морфолин-4-илэтил)индол-6-иламина (стадия А) аналогично методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: 457.3 (М+1). Вычисл. для С26Н28N6О2 - 456.55.
Пример 147
- 99 006973 №[4-(трет-Бутил)фенил]{2-[(пиримидин-4-илметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Стадия А. Получение пиримидин-4-илформальдегида.
Пиримидин-4-илформальдегид получают из 4-метилпиримидина по методике, предложенной М.С. Ьш е! а1., I Μеб Сйеш. 1995, 38 (21), 4234-4243.
Стадия В. Получение №[4-(трет-бутил)фенил]{2-[(пиримидин-4-илметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.
Целевое соединение получают из пиримидин-4-илформальдегида (стадия А) аналогично методике, описанной в примере 82. Масс-спектр: (Е8+): 362 (М+Н); (Е8-): 360 (Μ-Н). Вычисл. для ^ΧΗ23Ν5Ο 361.19.
Пример 148
№(4-Хлорофенил){2-[(пиримидин-4-илметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр (Е8+): 340 (М+Н); (Е8-): 338 (Μ-Н). Вычисл. для С17Н14С1N5Ο - 339.09. Пример 149
{2-[(Пиримидин-4-илметил)амино](3-пиридил)}-Х-[3-(трифторметил)фенил]карбоксамид Масс-спектр (Е8+) : 374 (М+Н); (Е8-) : 372 (Μ-Н). Вычисл. для ^8Η14Ρ3Ν5Ο - 373.12.
Пример 150
№[4-(Изопропил)фенил]{4-[(4-пиридилметил)амино]пиримидин-5-ил} карбоксамид
Стадия А. Получение этил-2-метилтио-4-[бензиламино]пиримидин-5-карбоксилата.
Раствор 2.8 г (12.2 ммоль) этил-4-хлоро-2-метилтиопиримидин-5-карбоксилата и 1.24 мл (12.2 ммоль) 4-аминометилпиридина в 20 мл ЕЮН нагревают 2 ч при 70°С. Образующуюся суспензию концентрируют, остаток очищают хроматографией на δίΟ2 и получают этил-2-метилтио-4-[бензиламино] пиримидин-5-карбоксилат. Масс-спектр: (Е8+): 305 (М+Н)+; (Е8-): 303 (Μ-Н)-. Вычисл. для ^5Ηι7Ν3Ο2δ - 303.38
Стадия В. Получение №[4-(изопропил)фенил]{2-метилтио-4-[(4-пиридилметил)амино]пиримидин-
5-ил}карбоксамида.
К раствору 0.1 г (0.3 ммоль) этил-2-метилтио-4-[бензиламино]пиримидин-5-карбоксилата (стадия А) в 3 мл ЕЮН добавляют 1 мл водного 1Ν ΝαΟΗ и перемешивают 2 ч при 45°С. Затем смесь нейтрализуют водным раствором 1Ν Η€.Ί и концентрируют. К остатку в 3 мл СН2С12 добавляют 90 мг (0.66 ммоль) 4-изопропиланилина, 0.18 г (0.45 ммоль) ΗΛΈυ и 0.5 мл (0.36 г, 3.5 ммоль) ТЕА, перемешивают 4 ч при
- 100 006973 комнатной температуре и разбавляют СН2С12. Органический раствор промывают Н2О, сушат над \а28Ο4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на 8Ю2 и получают \-[4-(изопропил)фенил]{2метилтио-4-[(4-пиридилметил)амино]пиримидин-5-ил}карбоксамид. Масс-спектр: (Е8+): 394 (М+Н) ; (Е8-): 392 (М-Н)’. Вычисл. для С21Н23\5Ο8 - 393.51.
Стадия С. Получение \-[4-(изопропил)фенил]{4-[(4-пиридилметил)амино]пиримидин-5-ил}карбоксамида.
Смесь 50 мг (0.13 ммоль) \-[4-(изопропил)фенил]{2-метилтио-4-[(4-пиридилметил)амино] пиримидин-5-ил}карбоксамида (стадия В) и Νί-Рэнея в 10 мл ЕЮН кипятят с обратным холодильником 2 ч. Образующуюся смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Получают целевое соединение. Масс-спектр: (Е8+): 348 (М+Н)+; (Е8-): 346 (М-Н)’. Вычисл. для С^Н^О - 347.42.
Пример 151
(2-{[(2- {2-[2-( Диметиламино)этокси]этокси }(4-пиридил))метил] амино }(3-пиридил))-\-[4-(третбутил)фенил]карбоксамид
Стадия А. Получение 2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}пиридин-4-карбонитрила.
К 30 мл раствора 3.33 г (25 ммоль) 2-[2-(диметиламино)этокси]этан-1-ола в ДМФА добавляют 900 мг (22.5 ммоль) №Н (60% в минеральном масле), промытого гексаном, и нагревают 2 ч при 50°С. Теплый раствор алкоксида натрия добавляют к раствору 3.12 г (22.5 ммоль) 2-хлоро-4-цианопиридина в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают 2 ч при 70°С и затем ДМФА удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют СН2С12/Н2О. Органический слой промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме с образованием ярко-желтого масла (5.6 г). Масс-спектр: (Е8+): 236 (М+1). Вычисл. для СпНпН^ - 235.29.
Стадия В. Получение (2-{2-[4(аминометил)(2пиридилокси)]этокси}этокси)диметиламина 2-{2-[2(диметиламино)этокси]этокси}пиридин-4-карбонитрил (330 мг, 1.4 ммоль) (стадия А) растворяют в 10 мл Е!ОН вместе с 2 мл ТЕА и добавляют 40 мг 10% Рб/С. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре в атмосфере Н2. Реакционную суспензию фильтруют через целит, и слой целита промывают МеОН. Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме и получают светло-желтое масло. Масс-спектр: 236 (М+1). Вычисл. для С12Н21\3Ο2 - 239.32.
Стадия С. Синтез 2-фторопиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 10 г (100 ммоль) 2-фторопиридина в 150 мл ТГФ при -78°С добавляют по каплям 60 мл 2\-ого раствора 1.1)А в смеси гептан/ТГФ/этилбензол. Смесь перемешивают 3 ч при -78°С и реакцию останавливают добавлением твердого СО2, высушенного Ν2. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют 100 мл Е!ОАс и 200 мл Н2О. Водный слой подкисляют до рН 3-4 и экстрагируют ЕЮАс. Органические растворы собирают, промывают насыщенным раствором №С1 и сушат над №28О4. После удаления растворителя в вакууме получают целевое соединение в виде коричневого масла. Масс-спектр: (Е8+): 140 (М-Н). Вычисл. для С6Н4Р\Ο2 - 141.10.
Стадия Ό. Синтез 2-фторопиридин-3-карбонилхлорида (стадия С).
В 100 мл 8ОС12 суспендируют 7 г 2-фторопиридин-3-карбоновой кислоты и кипятят 2 ч с обратным холодильником, после чего смесь становится гомогенной.
Избыток 8ОС12 удаляют в вакууме и получают целевое вещество в виде коричневого масла.
Стадия Е. Синтез \-[4-(трет-бутил)фенил]-2-фторопиридин-3-карбоксамида.
К суспензии 3.2 г (20 ммоль) 2-фторопиридин-3-карбонилхлорида (стадия Ό) и 4 г (48 ммоль) \аНСО3 в СН2С12 добавляют по каплям раствор 3.0 г (20 ммоль) 4-трет-бутиланилина и перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Твердые неорганические соли отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют и получают целевое вещество в виде коричневого масла. Масс-спектр: 273 (М+Н). Вычисл. для С^НиР^О - 272.33.
Стадия Р. Синтез {2-[({2-[2-(2-\,\-диметиламиноэтокси)этокси]-4-пиридил}метил)амино](3пиридил)}-\-(4-трет-бутилфенил)карбоксамида.
В 5 мл пиридина растворяют 544 мг (2 ммоль) \-[4-(трет-бутил)фенил]-2-фторопиридин-3карбоксамида (стадия Е) и 570 мг (2.38 ммоль) (2-{2-[4-(аминометил)(2-пиридилокси)]этокси}этокси) диметиламина (стадия А) и нагревают 48 ч при 85°С. Пиридин удаляют в вакууме, остаток растворяют в
- 101 006973
СН2С12 и раствор промывают насыщенным водным раствором КаНСО3 и насыщенным раствором КаС1. Высушивают над Ка28О4, дихлорометановый раствор концентрируют в вакууме, очищают препаративной ВЭЖХ (Н2О/СН3СК: 5%-95% градиент) и получают целевое вещество. Масс-спектр: 492 (М+1). Вычисл. для С28Н37К5О3 - 491.63
Следующие соединения (примеры 152-157) были синтезированы по методике, аналогичной описанной в Примере 151, за исключением случаев, когда это оговорено особо. Подробное описание синтезов приводится ниже.
Пример 152
{2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)}-К-{4-[2,2,2-трифторо-1-(2-пиперидилэтокси)-1-(трифторометил)этил]фенил}карбоксамид.
Стадия А. Получение 4-[2,2,2-трифторо-1-(2-пиперидин-1-илэтокси)-1-трифторометилэтил]фенилин.
К раствору 520 мг (2 ммоль) 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторопропан-2-ола, 260 мг (2 ммоль) 2-пиперидилэтин-1-ола и 550 мг (2.1 ммоль) РРР3 в 10 мл ТГФ добавляют по каплям 366 мг (2.1 ммоль) ЭЕАЭ и пермешивают 2 ч. К реакционной смеси добавляют ЕЮАс и водный раствор КаНСО3. Органический слой промывают насыщенным раствором №СЕ концентрируют в вакууме, органический остаток очищают флэш-хроматографией на 81О2 и получают нужное промежуточное соединение.
Стадия В. Получение {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-К-{4-[2,2,2-трифторо-1(2-пиперидилэтокси)-1-(трифторометил)этил]фенил}карбоксамида
Целевое соединение синтезировали по методике, описанной в примере 151. Масс-спектр: 582 (М+1). Вычисл. для С28Н29Р6К5О2 - 581.56.
Пример 153
(2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}-6-фторо(3-пиридил))-К-[3(трифторометил)фенил]карбоксамид
Стадия А. Получение 2,6-дифторопиридин-3-карбонилхлорида.
Соединение получают по методике, описанной в примере 151, стадия Ό.
Стадия В. Получение (2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}-6фторо(3-пиридил))-К-[3-(трифторометил)фенил]карбоксамида.
Соединение синтезируют по методике, описанной в примере 151. Масс-спектр: 522 (М+1). Вычисл. для С25Н27р4К5О3 - 521.51.
- 102 006973
N [4-(трет-Бутил)фенил]{6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид
Стадия А. Получение N-(4-трет-бутилфенил)-2,6-дифтороникотинамида.
Раствор 3.2 г (20 ммоль) 2,6-дифторопиридин-3-карбоновой кислоты, 3.0 г (20 ммоль)третбутиланилина, 2.6 т (20 ммоль) НОВ!, 8 г (40 ммоль) БОАС и 8 мл Э1БА в 80 мл СН2С12, перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь промывают водным раствором №11СО3 и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушат над №:8О.| и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией на 81О2 (гексан:Е!ОАс = 4:1) и получают целевое соединение в виде светло-желтых хрупких кристаллов.
Стадия В. Получение N-[4-(трет-бутил)фенил]{6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамида.
Соединение синтезируют по методике, аналогичной описанной в Примере 151 за исключением того, что синтез ведут при комнатной температуре. Масс-спектр: 379 (М+1). Вычисл. для С^Н^Е^О 378.45.
Следующие соединения были синтезированы по методике, аналогичной описанной в Примере 154. Ниже приведены подробности синтеза интермедиатов.
Пример 155
(6-Фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил]карбоксамид Масс-спектр: 365 (М+1). Вычисл. для С21Н21Е^О - 364.42.
Пример 156
{6-Фторо-2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-№[3-(трифторометил)фенил]карбоксамид Масс-спектр: 391 (М+1). Вычисл. для С19Н14Р^4О - 390.34.
Пример 157
№(1-Бромо(3-изохинолил)){6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр: 452/454 (М+1). Вычисл. для С21Н15ВгР^О - 452.29.
Пример 158
№(4-Феноксифенил) {2- [(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Стадия А. Получение (2-хлоро(3-пиридил))-№(4-феноксифенил)карбоксамида.
- 103 006973
К 50 мл безводного ТГФ добавляют 0.78 г (5.0 ммоль) 2-хлороникотиновой кислоты и 1.6 мл (10.0 ммоль) ТЕА в атмосфере Ν2 при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин добавляют по каплям 0.54 г (5.0 ммоль) этилхлороформиата и смесь постепенно доводят до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляют 0.83 г (5.0 ммоль) 4-феноксианилина и смесь перемешивают 14 ч. Смесь обрабатывают Н2О и ЕЮАс. Водный слой дважды экстрагируют 50 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №28Ο4 и упаривают. Образующееся коричневое масло используют в последующей реакции без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ: 325 (М+1). Вычисл. для С18Η1зС1N2Ο2: 324.07.
Стадия В. Получение N-(4-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамида хлоргидрата.
Смешивают 0.500 г (1.5 ммоль) амида (Стадия А) и 0.486 г (4.5 ммоль) 4-аминометилпиридина и нагревают 48 ч при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в насыщенный раствор NаΗСΟ3 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ^С^ сушат над №28Ο4 и упаривают. Образовавшееся коричневое масло очищают хроматографией со смесью ЕЮАс/гексан (2:1) в качестве элюента и получают N-(4-феноксифенил){2-[(4пиридилметил)амино](3-пиридил)} формамид в виде светлого масла. Это вещество превращают в хлоргидрат путем растворения в 5 мл МеОН, взаимодействия с 3 эквивалентами эфирного раствора НС1 и выпаривания растворителя. Целевое соединение получают в виде светло-желтого порошка. Масс-спектр: 397 (М+Н)+; (Е8-): 395 (М-Н). Вычисл. для СдаД - 396.16.
Следующие соединения (примеры 159-161) были получены аналогично синтезу, описанному в примере 158.
Пример 159
N-(4-Дифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид Масс-спектр: 381 (М+1); 379 (М-1). Вычисл. для Θι^ΛΟ - 380.16.
Пример 160
N-(3-Феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат
Масс-спектр: 397 (М+1); 395 (М-1). Вычисл. для С24Η20N4Ο2 - 396.16
Пример 161
N-(4-Циклогексилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Масс-спектр: 387 (М+1); 385 (М-1). Вычисл. для С^Н^Ю - 386.21.
- 104 006973
Пример 162
N-(4-Имидазол-1-илфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Стадия А. Получение (2-хлоро(3-пиридил))-П-(4-имидазолфенил)карбоксамида.
К суспензии 15.9 мг (0.100 ммоль) 4-имидазолфениламина и 0.100 г (0.362 ммоль) нанесенного на полимер Э1РЕА (3.625 ммоль/г) в 2 мл СН2С12 добавляют 2.0 мл (0.200 ммоль, 2.0 экв.) 0.10 Х-ого раствора хлорангидрида 2-хлоропиридин-3-карбоновой кислоты в СН2С12 и встряхивают 14 ч при комнатной температуре. Затем для удаления избытка хлорангидрида к реакционной смеси добавляют 0.100 г (0.375 ммоль) полимерной трис-аминной смолы (3.75 ммоль/г) и встряхивают 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают 1 мл метиленхлорида, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное коричневое масло используют в последующей реакции.
Стадия В. Синтез N-(4-имидазолилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат.
К (2-хлоро-(3-пиридил))-П-(4-имидазолилфенил)карбоксамиду добавляют 0.100 г (0.93 ммоль) 4аминометилпиридина и нагревают 18ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры вещество очищают препаративной ВЭЖХ. Полученный продукт растворяют в минимальном количестве МеОН, добавляют эфирный раствор НС1 и упаривают растворитель. Масс-спектр: (Е8+) 371 (М+1)+; (Е8-): 369 (М-1)-. Вычисл. для С^Н^^О - 370.15.
Следующие соединения (примеры 163-166) были получены аналогично синтезу, описанному в примере 162.
Пример 163
N-(4- Морфолин-4-илфенил){2-[(4-пиридилинэтил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение выделено в виде хлоргидрата. Масс-спектр: 390 (М+1); 388 (М-1). Вьгчисл. для С22Н23^О2 - 389.19.
Пример 164
N-(4-Цианонафтил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение выделено в виде хлоргидрата. Масс-спектр: 380 (М+1); 378 (М-1). Вычисл. для С2зН17N5О - 379.14.
- 105 006973
Пример 165
{2-[(4-Пиридилметил)амино](3-пиридил)}-^[А-(трифторометил)фенил]карбоксамид
Соединение выделено в виде хлоргидрата. Масс-спектр: 373 (М+1); 371 (М-1). Вычисл. для ^^^^Ο - 372.12.
Пример 166 о
Гм ΝΗ
Метил({2- [(4-пиридилметил)амино]-3-пиридил } карбониламино)бензоат
Соединение выделено в виде хлоргидрата. Масс-спектр: 363 (М+1); 361 (М-1). Вычисл. для С20Н18N4Οз - 362.14.
Следующие соединения синтезированы по методике, аналогичной описанной в примере 3, по реакции восстановительного аминирования альдегида с соответствующим аминопиридином.
Пример 167
№[4-(Изопропил)фенил]{2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Масс-спектр: (Е8+) 397 (М+Н); (Е8-) 395 (М-Н). Вычисл. для С25Н24N4Ο 396.20.
Пример 168
№[4-(трет-Бутил)фенил]{2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
- 106 006973 {2-[(6-Хинолилметил)амино](3-пиридил)}-М-[3-(трифторометил)фенил]карбоксамид
Масс-спектр (Е8+): 423 (М+Н); (Е8-): 421 (М-Н). Вычисл. для ССНпЕ^О: 422.14. Другие соединения указаны в табл. 3-9.
Таблица 3
О
#в)η
170. 2-хлорофенил Н 1
171. 4-бензимидазолил Н 1
172. 5 -бензимидазолил Н 1
173. 7-бензимидазолил Н 1
174. 2-хлорофенил 5-Вг 1
175. 3 -изохинолинил 5-Вг 1
176. 2-хинолинил 5-Вг 1
177. 2-бензотиазолил 5-Вг 1
178. 2-бензимидазолил 5-Вг 1
179. 4-бензимидазолил 5-Вг 1
180. 5 -бензимидазолил 5-Вг 1
181. 6-бензимидазолил 5-Вг 1
182. 7-бензимидазолил 5-Вг 1
183. 4-хлорофенил Н 1
184. 4-хлорофенил 3-пиридил 1
185 4-пиридил Н 1
186. 4-пиридил 6-СНз 1
187. 4-хлорофенил 5-С1 1
188 3,4-дихлорофенил 5-Вг 1
189. 4-фторофенил 6-СНз 1
190. 3-хлорофенил 6-СНз 1
191. 3-фторофенил 6-СНз 1
- 107 006973
192. З-фторо-4-метоксифенил 6-СНз 1
193. З-фторо-4-метилфенил 6-С1 1
194. 4-феноксифенил Н 1
195. 3-феноксифенил Н 1
196. 4-дифенил Н 1
197. 4-циклогексилфенил Н 1
198. 2-хинолил Н 1
199. 3-изохинолил Н 1
200. 3-хинолил Н 1
201. 1-изохинолил Н 1
202. 5-хинолил Н 1
203. 5-изохинолил Н 1
204. 6-хинолил Н 1
205. 6-изохинолил Н 1
206. 7-хинолил Н 1
207. 7-ИЗОХИНОЛИЛ Н 1
208. 4-хинолил Н 1
209. 4-изохинолил Н 1
210. 4-пиридил Н 1
211. 4-пиримидинил Н 1
212. 2-пиримидинил Н 1
213. 6-пиримидинил Н 1
214. 4-пиридазинил Н 1
215. 5-пиридазинил Н 1
216. 4-индолил Н 1
217. 5-изоиндолил н 1
218. 5-нафтиридинил н 1
219. 6-хинозалинил н 1
220. 6-изохинолил н 1
221. 4-нафтиридинил н 1
222. 5-хинозалинил н 1
223. 4-нафтиридинил н 1
224. 7-тетрагидрохинолинил н 1
225. 6-индазолил н 1
- 108 006973
226. 6-ИЗОИНДОЛИЛ Н 1
227. 5-инд азо лил Н 1
228. 5-изоиндолил Н 1
229. 6-бензотиенил Н 1
230. 6-бензофурил Н 1
231. 5-бензотиенил Н 1
232. 5-бензофурил Н 1
233. 2-бензимидазолил Н 1
234. 2-бензоксазолил Н 1
235. 2-бензтиазолил Н 1
236. 6-бензимидазолил Н 1
237. 6-бензоксазолил Н 1
238. 6-бензтиазолил Н 1
239. 2-хиназолинил Н 1
240. 3 -(фенокси)-б-пиридил Н 1
241. 4-(фенилкарбонил)фенил Н 1
242 4-(фениламино)фенил Н 1
243 4-циклогексилоксифенил Н 1
244. 4-(3 -тиенил)фенил Н 1
245. 4-(пиразол-3 -ил)фенил Н 1
246. 4-хлорофенил 6-Г 2
247. 4-пиридил 6-С1 1
248. 3 -метоксифенил 6-Г 1
249. 4-гидроксифенил 6-С1 1
250. 3 -гидроксифенил н 1
251. 2-гидроксифенил н 1
252. 4-хлорофенил 6-Г 1
253. 4-феноксифенил 6-Г 1
254. 4-дифенил 6-фенил 1
255. 4-гидроксифенил 6-фенил 1
256. 4-циклогексилфенил 6-Г 1
257. 3-изохинолил 6-фенил 1
258. 4-пиперидинилметилфенил Н 1
259. 4-морфолинилметифенил Н 1
- 109 006973
Таблица 4а
260. 4-хлорофенил
261. 3,4-дихлорофенил
262. 4-феноксифенил
263. 4-дифенил
264. 4-циклогексилфенил
265. 3-изохинолил
Таблица 4Ь
266. 4-хлорофенил
267. 3,4-дихлорофенил
268. 4-феноксифенил
269. 4-дифенил
270. 4-циклогексилфенил
271. 3 -изохинолил
- 110 006973
Таблица 4с о
# К.1 А5
272. 4-хлорофенил ΝΗ
273. 3,4-дихлорофенил ΝΗ
274. 4-феноксифенил ΝΗ
275. 4-дифенил ΝΗ
276. 4-циклогексилфенил ΝΗ
277. 3-изохинолил ΝΗ
278. 4-хлорофенил О
279. 3,4-дихлорофенил О
280. 4-феноксифенил О
281. 4-дифенил О
282. 4-циклогексилфенил О
283. 3-изохинолил О
284. 3,4-дихлорофенил 8
285. 4-феноксифенил 8
286. 4-дифенил 8
287. 4-циклогексилфенил 8
288. 3-изохинолил 8
- 111 006973
Таблица 4б
О
# К1 А5
289. 4-хлорофенил ΝΗ
290. 3,4-дихлорофенил ΝΗ
291. 4-феноксифенил ΝΗ
292. 4-дифенил ΝΗ
293. 4-циклогексилфенил ΝΗ
294. 3-изохинолил ΝΗ
295. 4-хлорофенил О
296. 3,4-дихлорофенил О
297. 4-феноксифенил О
298. 4-дифенил О
299. 4-циклогексилфенил О
300. 3-изохинолил О
301. 3,4-дихлорофенил 8
302. 4-феноксифенил 8
303. 4-дифенил 8
304. 4-циклогексилфенил 8
305. 3-изохинолил 8
- 112 006973
# К1 А5
306. 4-хлорофенил ΝΗ
307. 3 Л-дихлорофенил ΝΗ
308. 4-феноксифенил ΝΗ
309. 4-дифенил ΝΗ
310. 4-циклогексилфенил ΝΗ
311. 3-изохинолил ΝΗ
312. 4-хлорофенил О
313. 3,4-дихлорофенил О
314. 4-феноксифенил О
315. 4-дифенил О
316. 4-циклогексилфенил О
317. 3-изохинолил О
318. 3,4-ДИХлорофенил 8
319. 4-феноксифенил 8
320. 4-дифенил 8
321. 4-циклогексилфенил 8
322. 3-изохинолил 8
- 113 006973
Таблица 4ί
О
# К1 А5
323. 4-хлорофенил ΝΗ
324. 3,4-дихлорофенил ΝΗ
325. 4-феноксифенил ΝΗ
326. 4-дифенил ΝΗ
327. 4-циклогексилфенил ΝΗ
328. 3-изохинолил ΝΗ
329. 4-хлорофенил О
330. 3,4-дихлорофенил О
331. 4-феноксифенил О
332. 4-дифенил О
333. 4-циклогексилфенил О
334. 3-изохинолил О
335. 3,4-дихлорофенил 8
336. 4-феноксифенил 8
337. 4-дифенил 8
338. 4-циклогексилфенил 8
339. 3-изохинолил 8
- 114 006973
Таблица 4д
# К1 А5
340. 4-хлорофенил ΝΗ
341. 3,4-дихлорофенил ΝΗ
342. 4-феноксифенил ΝΗ
343. 4-дифенил ΝΗ
344. 4-циклогексилфенил ΝΗ
345. 3-изохинолил ΝΗ
346. 4-хлорофенил О
347. 3,4-дихлорофенил О
348. 4-феноксифенил О
349. 4-дифенил О
350. 4-циклогексилфенил О
351. 3-изохинолил О
Таблица 411
О
#_______В?_____________________X_______М+Н
352. 4-хлорофенил ИСН3
353. 3,4-дихлорофенил ΝϋΗ3
354. 4-феноксифенил ΝΟΗ3
355. 4-дифенил ΝΗ
356. 4-циклогексилфенил ΝΗ
357. 4-7и/2ети-бутилфенил ΝΟΗ3
358. 4-хлорофенил Ο
359. 3,4-дихлорофенил Ο
360. 4-феноксифенил Ο
361. 4-дифенил Ο
362. 4-циклогексилфенил Ο
363. 3-изохинолил Ο
- 115 006973
Таблица 5
О
К
# К У κ1 К2
364. 4-пиридил -ΝΗ8Ο2- 4-хлорофенил Н
365. 4-пиридил -ΝΗ8Ο2- 4-хлорофенил 5-Вг
366. 4-пиридил -ΝΗ8Ο2- 3-хлорофенил Н
367. 4-пиридил -ΝΗ8Ο2- 4-хлорофенил 5-Вг
368. 4-пиридил -ΝΗ8Ο2- 4-феноксиметил Н
369. 4-пиридил -ΝΗ8Ο2- 4-дифенил Н
370. 4-пиридил -ΝΗ8Ο2- 3-изохинолил Н
371. 4-пиридил -ΝΗ8Ο2- 3-изохинолил 5-Вг
372. 5-хинолил -ΝΗ8Ο2- 4-хлорофенил Н
373. 5-хинолил -ΝΗ8Ο2- 4-хлорофенил 5-Вг
374. 5-хинолил -ΝΗ8Ο2- 3-хлорофенил Н
375. 5-хинолил -ΝΗ8Ο2- 3-хлорофенил 5-Вг
376 5-хинолил -ΝΗ8Ο2- 4-феноксифенил Н
377. 6-хинолил -ΝΗ8Ο2- 4-дифенил Н
378. 5-хинолил -ΝΗ8Ο2- 3-изохинолил Н
379. 6-хинолил -ΝΙΙ5Ο2- 3-изохинолил 5-В
380. 4-пиридил -νηοη2- Е ί| ί Н
ά
381. -νηοη2- ΗΝΝ Н
- 116 006973
Таблица 5 (прод.)
О
В #К Υ В2
382.
383.
384.
385.
386.
387.
388.
389.
390.
ύ
-ЕШСНз-ΝΗ0Η2-ЫНСН2-ЫНСН2-ЫНСН2-ЫНСН2-ΝΗ0Η2-ЯНСН2-ЫНСН2-
- 117 006973
Таблица 5 (прод.) о
я
- 118 006973
Таблица 5 (прод.) о
#К Υ в?к2
399.
400.
401.
402.
403.
404.
405.
406.
‘3
-ΝΗ(3Η2-КНСН2-ΝΗϋΗ2-ХНСН2-ΝΗΟΗ2-ΝΗ0Η2-ΝΗϋΗ2-ΝΗ(3Η2-ЫНСН2-
407
- 119 006973
Таблица 5 (прод.) о
- 120 006973
Таблица 5 (прод.)
- 121 006973
Таблица 5 (прод.)
- 122 006973
Таблица 5 (прод.)
- 123 006973
Таблица 5 (прод.)
- 124 006973
Таблица 5 (прод.)
- 125 006973
Таблица 5 (прод.)
- 126 006973
Таблица 5 (прод.)
- 127 006973
Таблица 5 (прод.) о
к
Υ К1 К2
469. 4-пиридил
470. 3-пиридил
1/1
-ЕШСН2- н <—ΝΗ
471. 3-пиридил
472. 3-пиридил
473. 3-пиридил
474. 3-пиридил
475. 3-пиридил
-ЫН(СН2)2-
476. 3-пиридил
477. 3-пиридил
-ЕШ(СН2)2-ЕШ(СН2)2-ЫН(СН2)2-
-ΝΗ(ΟΗ2)2-
- 128 006973
Таблица 5 (прод.) о
К #________к________________υ_________к)______________к2
478.
3-пиридил
479.
4-пиримидинил
480.
4-пиримидинил
481.
4-пиримидинил
482.
4-пиримидинил
-МНСН2-
483. 4-пиримидинил
484. 4-пиримидинил
485. 4-пиримидинил
486. 4-пиримидинил
- 129 006973
Таблица 5 (прод.)
- 130 006973
Таблица 5 (прод.).
- 131 006973
Таблица 5 (прод.)
- 132 006973
Таблица 5 (прод.).
- 133 006973
Таблица 5 (прод.).
- 134 006973
Таблица 5 (прод.)
- 135 006973
Таблица 5 (прод.).
- 136 006973
Таблица 5 (прод.)
- 137 006973
Таблица 5 (прод.).
о
к #__________К.___________________Υ____________________________К2
551.
-янсн2554.
552.
553.
555.
> 2
556.
557.
з
-НПСН2-ЫНСН2-1<ГНСН2-ЫНСН2-
-ХНСН2-
-ЫНСН2-
- 138 006973
Таблица 5 (прод.).
#
К.
558.
559.
560.
з
561.
з
562.
з
563.
Υ
-ынсн2-νηοη2-ынсн2-ЫНСН2-ТШСН2-
-МНСН2-
-ΝΗ0Η2- 3-СРз-фенил Н
- 139 006973
Таблица 5 (прод.)
- 140 006973
Таблица 5 (прод.)
- 141 006973
577.
578.
ОМе
579.
ОМе
580.
581.
4-пиримидинил
582.
4-пиримидинил
583.
4-пиримиданил
-ΝΉΌΗ2-КГНСН2-ЫНСН2-ΝΗΟΗ2
-ЫНСН2-
- 142 006973
Таблица 5 (прод.).
о
Η #К Υ К?К2
584.
585.
586.
587.
588.
-ΝΗΟΗ2-ЫНСН2-ΝΗειι2-мнсн2-ΝΗΟΗ
-ЫНСН2-
589.
- 143 006973
Таблица 5 (прод.).
о
Η
- 144 006973
Таблица 5 (прод.).
о
I к #К.Υ Ш К2
596.
597.
-ХНСН2- Н3С1 .сн3
н Η
-ынсн2- к Η
-ЫНСН2- ΗΝ'Ν -к Ρ Η
ίΓν Χ^Ρ
-ΝΗ<2Η2- II Ί Ρ ΙΡ Ρ Η
-ΝΗΟΗ2- 3-СР3-фенил Η
-ЫНСН2- 4-СРз-фенил Н
- 145 006973
Таблица 5 (прод.)
604.
605.
606.
607.
608.
609.
610.
-ΝΗ€Ή2-ΝΗ(3Η2-ΝΗΟΗ2-ΝΗΰΗ2-ΝΗΟΗ2-ΝΗΟΗ2-ΝΗΟΗ2-
-ΝΗΟΗ2-
611.
- 146 006973
Таблица 5 (прод.) #
к
612.
613.
614.
615.
616.
617.
618.
Υ
-ΝΗ0Η2-ынсн2-ΝΉ(2Η2-νηοη2-νηοη2-νηοη2-νη<ζή2-
- 147 006973
Таблица 5 (прод.) к1 к2
-ΝΗ€Η2-ΝΗ(ΖΗ2-ΝΗΟΗ2-МНСН2-№1СН2-ΝΗΟΗ24-СРз-фенил
3-СРз-фенил
4-СРз-фенил
- 148 006973
Таблица 5 (прод.)
- 149 006973
Таблица 5 (прод.).
- 150 006973
Таблица 6
# К.1_______________________________________η____________К2
636. 4-хлорофенил 1 6-Г
637. 3,4-дихлорофенил 1 н
638. 4-фторофенил 1 н
639. 3-хлорофенил 1 н
640. 3-фторофенил 1 н
641. 3 -фторо-4-метоксифенил 1 н
642. 3 -фторо-4-метоксифенил 2 н
643. 4-феноксифенил 1 н
644. 3 -феноксифенил 1 н
645. 4-дифенил 1 н
646. 4-циклогексилфенил 1 н
647. 2-хинолил 1 н
648. 3-изохинолил 1 н
649. 3-хинолил 1 н
650. 1-изохинолил 1 н
651. 5-хинолил 1 н
652. 5-изохинолил 1 н
653. 6-хинолил 1 н
654. 6-изохинолил 1 н
655. 7-хинолил 1 н
656. 7-изохинолил 1 н
657. 4-хинолил 1 н
658. 4-изохинолил 1 н
659. 4-пиридил 1 н
660. 4-пиримидинил 1 н
661. 2-пиримидинил 1 н
- 151 006973
662. 6-пиримидинил 1 н
663. 4-пирид азинил 1 н
664. 5-пирид азинил 1 н
665. 4-индолил 1 н
666. 5-изоиндолил 1 н
667. 5-нафтиридинил 1 н
668. 6-хинозалинил 1 н
669. 6-ИЗОХИНОЛИЛ 1 н
670. 4-нафтиридинил 1 н
671. 5-хинозалинил 1 н
672. 4-нафтиридинил 1 н
673. тетрагидрохинолинил 1 н
674. 6-индазолил 1 н
675. 6-изоиндолил 1 н
676. 5-инд азо лил 1 н
677. 5-изоиндо лил 1 н
678. 6-бензотиенил 1 н
679. 6-бензофурил 1 н
680. 5-бензотиенил 1 н
681. 5-бензофурил 1 н
682. 2-бензимидазолил 1 н
683. 2-бензокспзолил 1 н
684. 2-бензтиазолил 1 н
685. 6-бензимидазолил 1 н
686. 6-бензоксазолил 1 н
687. 6-бензтиазолил 1 н
688. 2-хиназолинил 1 н
689. 3-(фенокси)-6-пиридил 1 н
690. 4-(фенилкарбонил)фенил 1 н
691. 4-(фениламино)фенил 1 н
692. циклогексилоксифенил 1 н
693. 4-(3 -тиенил)фенил 1 н
694. 4-(пиразол-3-ил)фенил 1 н
- 152 006973
Таблица 7
# К1 η к2
695. 4-хлорофенил 1 6-С1
696. 3,4-дихлорофенил 1 5-С1
697. 4-фторофенил 1 н
698. 3-хлорофеил 1 н
699. 3-фторофенил 1 н
700. 3 -фторо-4-метоксифенил 1 н
701. 3 -фторо-4-метилфенил 1 н
702. 4-феноксифенил 1 н
703. 3 -феноксифенил 1 н
704. 4-дифенил 1 н
705. 4-циклогексилфенил 1 н
706. 2-хинолил 1 н
707. 3-изохинолил 1 н
708. 3-хинолил 1 н
709. 1-изохинолил 1 н
710. 5-хинолил 1 н
711. 5-изохинолил 1 н
712. 6-хинолил 1 н
713. 6-изохинолил 1 н
714. 7-хинолил 1 н
715. 7-изохинолил 1 н
716. 4-хинолил 1 н
717. 4-изохинолил 1 н
718. 4-пиридил 1 н
719. 4-пиримидинил 1 н
720. 2-пиримидинил 1 н
- 153 006973
721. 6-пиримидинил 1 н
722. 4-пирид азинил 1 н
723. 5-пиридазинил 1 н
724. 4-индолил 1 н
725. 5-ИЗОИНДОЛИЛ 1 н
726. 5 -нафтиридинил 1 н
727. 6-хинозалинил 1 н
728. 6-ИЗОХИНОЛИЛ 1 н
729. 4-нафтиридинил 1 н
730. 5-хинозалинил 1 н
731. 4-нафтиридинил 1 н
732. тетрагидрохинолинил 1 н
733. 6-индазолил 1 н
734. 6-ИЗОИНДОЛИЛ 1 н
735. 5-индазолил 1 н
736. 5-ИЗОИНДОЛИЛ 1 н
737. 6-бензотиенил 1 н
738. 6-бензофурил 1 н
739. 5-бензотиенил 1 н
740. 5-бензофурил 1 н
- 154 006973
Таблица 8
О
# К1 η к2
741. 2-бензимидазолил 1 н
742. 2-бензоксазолил 1 н
743. 2-бензтиазолил 1 н
744. 6-бензимидазолил 1 н
745. 6-бензоксазолил 1 н
746. 6-бензтиазолил 1 н
747. 2-хиназолинил 1 н
748. 3 -(фенокси)-б-пиридил 1 н
749. 4-(фенилкарбонил)фенил 1 н
750. 4-(фениламино)фенил 1 н
751. циклогексилоксифенил 1 н
752. 4-(3-тиенил)фенил 1 н
753. 4-(пиразол-3 -ил)фенил 1 н
753. 4-хлорофенил 1 ею2ссн=сн-
755. 4-хлорофенил 1 5-Вг
756. 4-пиридил 1 н
757. 4-пиридил 1 н
758. 4-хлорофенил 1 6-Г
759. 3.4-дихлорофенил 1 6-СНз
760. 4-фторофенил 1 н
761. 3-хлорофенил 1 н
762. 3-фторофенил 1 н
763. 3 -фторо-4-метоксифенил 1 н
764. 3 -фторо-4-метил фенил 1 н
765. 4-феноксифенил 1 н
- 155 006973
766. 3-феноксифенил 1 н
767. 4-дифенил 1 н
768. 4-циклогексилфенил 1 н
769. 2-хинолил 1 н
770. 3-изохинолил 1 н
771. 3-хинолил 1 н
772. 1-изохинолил 1 н
773. 5-хинолил 1 н
774. 5-изохинолил 1 н
775. 6-хинолил 1 н
776. 6-изохинолил 1 н
777. 7-хинолил 1 н
778. 7-ИЗОХИНОЛИЛ 1 н
779. 4-хинолил 1 н
780. 4-ИЗОХИНОЛИЛ 1 н
781. 4-пиридил 1 н
782. 4-пиримидинил 1 н
783. 2-пиримидинил 1 н
784. 6-пиримидинил 1 н
785. 4-пирид азинил 1 н
786. 5-пиридазинил 1 н
787. 4-индолил 1 н
788. 5-изоин до ли л 1 н
789. 5 -нафтиридинил 1 н
790. 6-хинозалинил 1 н
791. 6-изохинолил 1 н
792. 4-нафтиридинил 1 н
793. 5-хинозалинил 1 н
794. 4-нафтиридинил 1 н
795. 7-тетрагидрохино линил 1 н
796. 6-индазолил 1 н
797. 6-ИЗОИНДОЛИЛ 1 н
798. 5-инд азо лил 1 н
799. 5-изоиндолил 1 н
- 156 006973
800. 6-бензотиенил 1 н
801. 6-бензофурил 1 н
802. 5-бензотиенил 1 н
803. 5-бензофурил 1 н
804. 2-бензимидазолил 1 н
805. 2-бензоксазолил 1 н
806. 2-бензтиазолил 1 н
807. 6-бензимидазолил 1 н
808. 6-бензоксазолил 1 н
809. 6-бензтиазолил 1 н
810. 2-хиназолинил 1 н
811. 3 -(фенокси)-б-пиридил 1 н
812. 4-(фенилкарбонил)фенил 1 н
813. 4-(фениламино)фенил 1 н
814. 4-циклогексилоксифенил 1 н
815. 4-(3 -тиенил)фенил 1 н
816. 4-(пиразол-3 -ил)фенил 1 н
817. 3,4-дихлорофенил 1 н
Таблица 9
# К1 η к2
818. 4-хлорофенил 1 н
819. З-фторо-4-метоксифенил 1 н
820. 4-феноксифенил 1 н
821. 4-дифенил 1 н
822. 4-циклогекси лф ени л 1 н
823. 2-хинолил 1 н
824. 3-изохинолил 1 н
825. 3-хинолил 1 н
- 157 006973
Пример 826
№[4-(трет-Бутил)фенил]{2-[(2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-илметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид
Соединение получено из 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-илметиламина по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр: (Е8+) 402 (М+1)+; (Е8-) 400 (М-1)-. Вычисл. для С25Н27^О2: 401.21.
Пример 827
{2-[(2,3-Дигидробензо[Ь]фуран-5-илметил)амино](3-пиридил)}-№-[3-(трифторометил)фенил] карбоксамид
Соединение получено из 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-илметиламина по методике, описанной в примере 25. Масс-спектр: (Е8+) 414 (М+1)+; (Е8-) 412 (м-1)-. Вычисл. для С22Н18Ру№3О2:401.21.
Следующие соединения (примеры 828-864) синтезированы по методике, описанной в примере 25 или 82 за исключением случаев, где это особо оговорено.
Таблица 10 о
Υ к1 М+Н Вычисл.
828. -ΝΗ(ΌΗ2)2- 375 374.2
829. -ХН(СН2)2- 375 374.2
830. -КН(СН2)2- ΖΓΟ ΐ 411 410.2
831. -МН(СН2)2- 387 386.1
832. -МН(СН2)2- ~ХУ~( 361 360.2
- 158 006973
Таблица 10 (прод.)
О
833. -ΝΗ(ΌΗ2)2834. -ΝΗ(ΌΗ2)2835. -ΝΗ(ΌΗ2)2836. -ИН(СН2)2837. -ΝΗ((7Η2)2838. -КН(СН2)2-
К1
\ сн3
Н
М+Н Вычисл
457 456.6
437 436.4
485.3 484.7
388.3 387.5
485.3 484.6
486 485.5
- 159 006973
Таблица 10 (прод.)
- 160 006973
Таблица 10 (прод.)
- 161 006973
854.
-БШ(СН2)2855.
-ЫН(СН2)2856.
-РШ(СН2)2857.
-ЫН(СН2)2858. -ΝΗ(ΟΗ2)2859. -КН(СН2)2860. -ЬН(СН2)2Таблица 10
А
н
М+Н
599
471.3
458
418.1
Вычисл
598.6
470.7
457.3
417.2
402 401.1
445.9 445.5
432.1 431.5
- 162 006973
Таблица 10 (прод.)
Пример 865
2-{[2-(1 -Изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил] амино}-Л-(4-трифторометилфенил) никотинамид
2-Фторо-П-(4-трифторометилфенил)никотинамид (107 мг), 89 мг [2-(1-изопропилазетидин-3илметокси)пиридин-4-ил]метиламина и 95 мг NаНСО3 растворяют в 10 мл 1рОН и нагревают до 80°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 50 мл ЕЮАе и отфильтровывают образующийся осадок. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (20% (12 N NН3/МеОН)/ЕΐОАс) и получают продукт в виде ярко-желтого масла. М+Н 500.1; вычисл. 499.2.
Следующие соединения (примеры 866-939) были синтезированы по методике, приведенной выше.
866) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(1-изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 488.1; вычисл. - 487.3
- 163 006973
867) 2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Ы-{4-[1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил] фенил}никотинамид. М+Н 485.3; вычисл. 484.6.
868) Ы-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил) амино] никотинамид. М+Н 457.1; вычисл. 456.5.
869) 2-[(2,3 - Дигидробензофуран-5-илметил)амино] -Ы-[3,3-диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид. М+Н 612.6; вычисл. 611.8.
870) 2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Ы-[3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид. М+Н 526.3; вычисл. 525.7.
871) Ы-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино) никотинамид. М+Н вычисл. 556.
872) 2-({2-[2-(1-Метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н вычисл. 513.
873) Ы-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-этилпиридин-4-илметил]амино}никотинамид.
874) Ы-(4-трет-Бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино) никотинамид. М+Н вычисл. 487.
875) 2-({2-[2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н вычисл. 549.
876) Ы-(4-Пентафтороэтилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н вычисл. 535.
877) Ы-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид. М+Н вычисл. 473.
878) Ы-[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 571.4; вычисл. Са1с'б 570.3.
879) Ы-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н вычисл. 584.
880) Ы-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-(2-пиридин-4-илэтиламино)никотинамид. М+Н вычисл. 598.
881) Ы-[3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н вычисл. 534.
882) Ы-[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 621.4; вычисл. 620.
883) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид.
884) Ы-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(1-метиллиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид.
885) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 578.3. вычисл. 577.2.
886) Ν-( 1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид.
887) Ν-[3,3 -диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 501.2; вычисл. 500.3.
888) Ы-(1-Вос-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино] никотинамид.
889) Ν-[3.3 -диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 601.6; вычисл. 600.34.
890) Ν-[3,3 -диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид.
891) Ы-[1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-
4-илметил)амино]никотинамид.
892) Ν-[ 1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид.
893) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-Н-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
894) Ы-[3,3-Диметил-1-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид.
895) Ы-[3,3-диметил-1-(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид.
896) Ы-[3,3-диметил-1-(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид.
897) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-Ы-[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 516.1.
- 164 006973
898) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 501.3.
899) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(4-Вос-пиперазин-1-илметил)-5-трифторометилфенил]никотинамид.
900) 2-{ [2-(3-Морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид. М+Н 566.
901) (8) 2-{[2-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 536.
902) N-(3-трет-Бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 495, Вычисл. 494.
903) N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино) пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 558; вычисл. 557.
904) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 504. Вычисл. 503.
905) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид. М+Н 409; вычисл. 489.
906) 2-([2-(2-Морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 502; вычисл. 501.
907) 2-{[2-(2-Морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 502; вычисл. 501.
908) 2-{[2-(2-Морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 552; вычисл. 551.
909) N-(3-трет-Бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 481; вычисл. 480.
910) N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 545; вычисл. 544.
911) N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илокси) пиридин-4 -илметил] амино } никотинамид.
912) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-трифторометилфенил) никотинамид.
913) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-N-(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид.
914) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид.
915) (К) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-( 1 -метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 474; вычисл. 473.
916) (К) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид.
917) (К) N-[3-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид. М+Н 486; вычисл. 485.5.
918) N-[3-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид.
919) N-[3-(1-Метилпиперидин-4-илметил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид.
920) N-[4-трет-Бутил-3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 560; вычисл. 559.
921) N-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин4-илметил] амино }никотинамид.
922) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-N-(4-трифторометилфенил)никотинамид.
923) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-N-(3-трифторометилфенил)никотинамид.
924) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-пропокси]пиридин-4-илметил-4-илметил}амино)-N-(4-третбутилфенил)никотинамид.
925) 2-({2-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-N-(3-трет-бутилизоксазол-5 -ил)никотинамид.
926) N-(3,3 -Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид.
927) 2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-N-(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6ил)никотинамид.
928) N-[3,3-Диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)амино] никотинамид.
- 165 006973
929) N-[3,3 -Диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-илметил)-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид. М+Н 485.3; вычисл. 484.6.
Следующие соединения (примеры 930-937) были синтезированы по методике, описанной выше, но с заменой К2СО3 на №1НСО3.
930) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 550.2; вычисл. 549.2.
932) N-(1 -Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси) пиридин-4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 543.4; вычисл. 542.3.
933) №(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 504.3; вычисл. 503.6.
934) 2-{[2-(3-Морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид. М+Н 566.3; вычисл. 565.55.
935) 2-{[2-(3-Морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино}-№(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 516.0; вычисл. 515.5.
936) №(4-трет-Бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил} амино)никотинамид. М+Н Вычисл. 487.6.
937) №(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид. М+Н Вычисл. 542.69.
Следующие соединения (примеры 938-939) были синтезированы по методике, описанной выше, но с заменой Ск2СО3 на Ν^^^
938) 2-{ [2-(1 -Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-№[3-(1-метилпиперидин4-ил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 597.0; вычисл. 596.7.
939) N-(3 -трет-Бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил] амино [никотинамид. М+Н 479; вычисл. 478.3.
Следующие соединения (Примеры 940-945) синтезированы по методике, описанной выше, но с заменой ΐ-ВиОН на 1рОН.
940) №[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 558.1. Вычисл. 557.6.
941) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино] -№[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 588.1. Вычисл. 587.2.
942) 2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-№(2,2,4-триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил) никотинамид. М+Н 404.5; вычисл. 403.2.
943) №(4-Ацетил-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид. М+Н 432.1; вычисл. 431.5.
944) №(2,2-Диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 404.5; вычисл. 403.2.
945) 2-{[2-(1-Бензгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трет-бутилфенил) никотинамид, М+Н 598.4; вычисл. 597.3.
Следующие соединения (примеры 946-993) были синтезированы по методике, описанной выше, если не указаны особые условия.
946) №(4,4-Диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием МеОН в качестве растворителя при 110°С. М+Н 402.3.
947) №(4-трет-Бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино) никотинамид получали с использованием пентанола при 95°С. М+Н Вычисл. 501.
948) №(3-трет-Бутил-изоксазол-5-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил} амино)никотинамид получали с использованием пиридина при 95°С. М+Н Вычисл.492.
949) №(3-трифторометилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил} амино)никотинамид получали с использованием пиридина при 95°С. М+Н Вычисл. 513.
950) 2-[(2,3-Дигидробензофуран-6-илметил)амино]-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил] никотинамид получали с использованием ΌΙΕΑ при 120°С. М+Н 663.4; вычисл. 662.6.
951) (В) №[3-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4илметил)амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 135°С. М+Н 566.5; Вычисл. 565.5.
952) (8) №[3-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4илметил)амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 135°С. М+Н 566.5; Вычисл. 565.5.
953) №[4-трет-Бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 130°С. М+Н 488.3; вычисл. 87.6.
954) №[3-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 135°С. М+Н 550.2; вычисл. 549.5.
- 166 006973
955) Ы-[4-Пентафтороэтилфенил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 130°С. М+Н 550.1; вычисл. 549.5.
956) Ы-[4-Трифторометил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием 1рОН в качестве растворителя при 130°С. М+Н 486.3; вычисл. 485.5.
957) (8) Ы-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид получали с использованием Э1ЕА при 135°С. М+Н 572. Вычисл. 571.6.
958) (К.) Ν-3-( 1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид получали с использованием Э1ЕА при 130°С. М+Н 622. Вычисл. 621.6.
959) (К) №[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид получали с использованием Э1ЕА при 130°С. М+Н 622.4. Вычисл. 621.6.
960) №(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино Никотинамид получали с использованием пиридина и ТЕА при 90°С. М+Н 474.
961) №(3-Трифторометилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид получали с использованием пиридина и ТЕА при 90°С. М+Н 486.
962) №(3-трет-Бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид получали с использованием пиридина и ТЕА при 90°С. М+Н 465.
963) №[3-(3-Пиперидин-1-илпропил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием пиридина при 90°С. М+Н 498; вычисл. 497.6.
964) №[3-(3-Морфолин-4-илпропил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали при 130°С. М+Н 500. Вычисл. 499.2.
965) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-Ж[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид получали при 130°С. М+Н 602. Вычисл. для С30Н3.-|РЖО5:601.6.
967) №{4-трет-Бутил-3-[2-(1-Вос-пиперидин-4-ил)этокси]фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием Э1ЕА и 1рОН при 130°С. М+Н 574.6.
968) №[4-трет-Бутил-3-(1-метилазетидин-3-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием Э1ЕА и 1рОН при 130°С. М+Н 546.
969) №(3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х-бензо[й]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали при 130°С. М+Н 424; вычисл. 423.
970) Ν-| 1,1,4,4-Тетраметил-1.2,3.4-тетрагидронафт-6-ил|-2-|(пиридин-4-илметил)амино| никотинамид получали при 130°С. М+Н 415; вычисл. 414.
971) №{4-[1-Метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием пиридина. М+Н 444; вычисл. 443.27.
972) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино] -№{4-[1-метил- 1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил] фенил} никотинамид получали с использованием пиридина и NаНСΟ3 при 110°С. Масс-спектр: 473 (М+Н), вычисл. для С28Н35^О2 - 472.6.
973) №(3,3-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием 1рОН при 120°С. М+Н 375; вычисл.для С27Н32^О: 374.
974) 2-{[2-(3-Диметиламинопропокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид. М+Н 524; вычисл. 523.2.
975) №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 470.4; вычисл. 469.21.
976) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№[3-(1-метилпиперидин4-ил)-5-трифторометилфенил]никотинамид. М+Н 597.0; вычисл. 596.31.
977) №[3-(Азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 458.1; вычисл. 457.2.
978) №(3-Гидрокси-5-трифторометилфенил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 388.9; вычисл. 388.11.
979) №(2-Ацетил-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 430; вычисл. 429.22.
980) №[2-(4-Метоксибензил)-4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-2-[(пиридин4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 522.3; вычисл. 521.24.
981) №(2-Ацетил-4,4- диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(хинолин-4-илметил)амино] бензамид. М+Н 479; вычисл. 478.24.
982) 2-[(Пиридин-4-илметил)амино]-№[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)-4-трифторометилфенил] никотинамид. М+Н 486; вычисл. 485.
983) 2-{[2-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ж(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 500.5; вычисл. 499.5.
984) №[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-4-трет-бутилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 546. Вычисл. 545.
985) Метиловый эфир 2-метил-2-[4-({2-[(пиридин-4-илметил)амино]пиридин-3-карбонил} амино)фенил]пропионовой кислоты. М+Н 405; вычисл. 404.
- 167 006973
986) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 504.3; вычисл. 503.
987) N-(4-пентафтороэтилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил] амино [никотинамид. М+Н 566.3; вычисл. 565.
988) N-(4-трифторометилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил] амино} никотинамид. М+Н 516.0; вычисл. 515.
989) N-(4-трет-Бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил} амино)никотинамид. М+Н 488.4; вычисл. 487.
990) N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-((2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил)амино)никотинамид. М+Н 543.5; вычисл. 542.
991) N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6иламино)никотинамид. М+Н 459.3.
992) 2-({2-[2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил}амино)-N-(3-трифторометилфенил)никотинамид. М+Н 500.4; вычисл. 499.
Пример 993
N-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4илметил} амино)никотинамид
N-(1 - Ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси] пиридин-4-илметил}амино)никотинамид (300 мг, пример 871) растворяют в 20 мл конц. НС1 и 20 мл ЕЮН и нагревают 4 ч 70°С. Смесь концентрируют и остаток разбавляют насыщенным раствором №НСО3 и СН2С12. Органический слой сушат над №28О4 и концентрируют с образованием целевого соединения. М+Н 515. Вычисл. для С^Н^^Оу 514.
Следующие соединения (Примеры 995-1009) были синтезированы по методике, описанной выше, если не указаны особые условия
995) N-(2,2-Диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 390.3; вычисл. 389.4.
996) N-(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид. М+Н 388.3.
997) N-(3,3 -Диметил-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин4-илметил]амино} никотинамид. М+Н 501.3; вычисл. 500.3.
998) N-(3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид получали с использованием Ш НС1 в эфире и диоксане при комнатной температуре. М+Н 457.2; вычисл. 456.7.
999) N-(3,3 -Диметил-2,3 -дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино] пиридин-4-илметил}амино)никотинамид. М+Н вычисл. 500.65.
1000) N-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 404.3; вычисл. 403.2.
1001) N [3,3 -Диметил-1 -(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием Ш НС1 в ЕЮАс. М+Н 501.4; вычисл. 500.3.
1002) N-(3,3-Диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид. М+Н 487.4; вычисл. 486.3.
1003) 2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид получали с использованием Ш НС1 в ЕЮАс.
1004) N [3,3 - Диметил-1 -(пирролидин-2-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид получали с использованием Ш НС1 в ЕЮАс.
1005) 2- [(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(пиперазин-1-илметил)-5-трифторофенил] никотинамид получали с использованием Ш НС1 в ЕЮАс. М+Н 501.3.
- 168 006973
1006) \-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)-пиридин-4илметил]амино}никотинамид. М+Н 503; вычисл. 502.
1007) Ν-(3,3 - Диметил-2.3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4илметил]амино}никотинамид. М+Н 529.
1008) \-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-ил-пропиламино)пиридин4-илметил]амино}никотинамид. М+Н 516; вычисл. 515.
1009) Ν-(3,3 - Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино] пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид. М+Н 501.4; вычисл. 500.
Пример 1010
\-(4-Пентафтороэтилфенил)-2-[(пиримидин-4-илметил)амино]никотинамид
2-Амино-\-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид (180 мг), 40 мг ТкОН и 10 мл раствора пиримидин-4-карбоксальдегида в ЭМ8О перемешивают 6 ч при 60°С. Обрабатывают 200 мг №164, и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Масс-спектр: (Е8+): 566.3 (М+Н)+; вычисл. для С26Н28р5\7Ο2 - 565.
Пример 1011
2-{[2-(Азетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-\-(4-трет-бутилфенил)никотинамид 2-{[2-(1-Бензгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-\-(4-трет-бутилфенил)никотинамид (210 мг) с 5 мл Е!381Н и 15 мл ТРА нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 9 ч. Смесь концентрируют, затем разбавляют 50 мл СН2С12 и промывают 50 мл насыщенного раствора \аНСΟ3 и 30 мл насыщенного раствора сушат над Мд8О4 и очищают хроматографией на силикагеле (10% МеОН/2М ΝΉ3 90% ЕЮАс). Получают продукт в виде желтого порошка. М+Н 432.5. Вычисл. для С25Н29\5Ο2 - 431.2.
Пример 1012
\-(2,3,3-Триметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1λ'-бензо[б]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]бензамид \-(3,3-Диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1λ'-бензо[б]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]бензамид (110 мг) растворяют в ДМФА и добавляют 30 мг МН. Смесь перемешивают 15 мин и добавляют 18 мкл Ме1, после чего перемешивают 10 мин. Растворитель выпаривают и вещество очищают препаративной ТСХ (10% МеОН/ЕЮАс). М+Н 438; Вычисл. для С^Щ^О^: 437.1.
Следующие соединения (примеры 1013-1014) были синтезированы по методике, приведенной выше, если не указаны особые условия.
1013) \-[3,3-Диметил-1,1-диоксо-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1Н-1λ'-бензо[б]изотиазол6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 535;
Вычисл. для С^Н^еО^: 534.
1014) \-[2-(2-Диметиламиноэтил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1λ'-бензо[б]изотиазол-6ил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид. М+Н 495; Вычисл. 494.
- 169 006973
Пример 1015
2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Н-(1-Вос-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин7-ил)никотинамид М+Н 529.4. Вычисл. 528.3.
Пример 1016
2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Н-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил) никотинамид
М+Н 429.2. Вычисл. 228.2.
Пример 1017 р
р--р
2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Н-[4-пентафтороэтил-3-(пирролидин-2илметокси)фенил]никотинамид
М+Н 663.4. Вычисл. 662.3.
Пример 1018
Н-(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]никотинамид
М+Н 381.3.
- 170 006973
Пример 1019
N-(1-Ацетил-3,3-диметил-2,3-Дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино] никотинамид
М+Н 430.
Пример 1020
Несмотря на то, что фармакологические свойства соединений формул 1-Х11 изменяются в зависимости от их строения, их активность можно продемонстрировать ΐπ νίνο. Фармакологические свойства заявляемых соединений можно подтвердить многочисленными испытаниями ΐπ νΐΐΓο. Примеры фармакологических испытаний заявляемых соединений и их солей приведены ниже. Соединения проявляют активность в ингибировании ΚΌΒ-киназы в дозах менее 50 мкМ.
Биологические испытания
Опыты по пролиферации НИУЕС
Эндотелиальные клетки человеческой пупочной вены (НИУЕС), взятые из большого массива доноров, получены от фирмы С1опейс8, 1пс. в замороженном виде. Эти клетки для серии 1 размораживают и распределяют в среде ЕВМ-2 до использования в сериях 2 или 3. Клетки обрабатывают трипсином, промывают смесью ИМЕМ + 10% ГВ8 + антибиотик и центрифугируют со скоростью 1000 об/мин в течение 10 мин. Перед центрифугированием небольшое количество клеток отбирают для счета. После центрифугирования среду удаляют и клетки вторично суспендируют в нужном объеме 1)МЕ'М + 10% ГВ8 + антибиотик до концентрации 3х105 клеток/мл. Проводят повторный подсчет клеток для проверки их концентрации. Клетки разбавляют до концентрации 3х104 клеток/мл в смеси ИМЕМ + 10% ГВ8 + антибиотик и 100 мкл клеток наносят на пластинку с 96 ячейками. Клетки выдерживают при 37°С в течение 22 ч.
Перед окончанием инкубационного периода готовят разбавленные растворы соединений в ДМСО путем последовательного пятикратного разбавления с таким расчетом, чтобы концентрации в каждой серии превышали конечную величину в 400 раз. Пробы в 2.5 мкл от каждого этапа разбавления растворяют далее в 1 мл ИМЕМ + 10% ГВ 8 + антибиотик, получая 400-кратное разбавление. Также готовят раствор 0.25% ДМСО для образца с нулевой концентрацией. Через 22 ч среду удаляют и добавляют по 100 мкл от каждого разбавления. Клетки выдерживают при 37°С в течение 2-3 ч.
Во время прединкубационного периода факторы роста разбавляют до нужных концентраций. Готовят растворы ИМЕМ + 10% ГВ8 + антибиотик, содержащие УЕОГ или ЪГОГ в концентрациях 50, 10, 2, 0.4, 0.08 и 0 нг/мл. Для клеток, обработанных препаратами по настоящему изобретению, готовят растворы УЕОГ с концентрацией 550 нг/мл или ЪГОГ с концентрацией 220 нг/мл, чтобы получить конечные концентрации соответственно 50 и 20 нг/мл, и к клеткам добавляют 10 мкл каждого раствора (конечный объем 110 мкл). Спустя определенное время после добавления препаратов добавляют факторы роста: к одной серии пластинок добавляют УЕОГ и к другой серии пластинок - ЪГОГ. Для контроля действия фактора роста содержимое ячеек В4-О6 пластинок 1 и 2 заменяют средами, содержащими УЕОГ и ЪГОГ с различными концентрациями (50-0 нг/мл). Клетки выдерживают при 37°С еще 72 ч.
По завершении 72 ч инкубационного периода среду удаляют, и клетки дважды промывают РВ8. После второй промывки избыток РВ8 осторожно удаляют и клетки охлаждают до -70°С в течение не менее чем 30 мин. Клетки размораживают и анализируют с использованием флуоресцентного красителя
- 171 006973
СуОиагИ (ΜοΕα.ι1;·ΐΓ РгоЬек С-7026) в соответствии с рекомендациями производителя. Пластинки обрабатывают на рабочей станции Ую1огЛУа11ас 1420 в режиме возбуждение/эмиссия при 485/530 нм. Первичные данные накапливают и анализируют с помощью четырехпараметрового подгоночного уравнения ХЬЕй, и затем определяют значения ΙΟ50.
Соединения из примеров 4, 7, 20-21, 25-26, 28, 33, 67, 72 (£-ί, η-ο), 78, 82, 84, 86, 94-95, 97-100, 105, 111-112, 115-118, 130, 133, 138, 140, 151, 154-156, 158-159, 165, 167, 169, 817, 826-829, 831-838, 840-844, 845, 847-851, 853, 855-860, 862, *64, 873, 900, 904-905, 916-917, 922-924, 942-944, 946, 951-952, 954-955, 963-964, 973, 977-978, 982, 985, 991, 995, 1000 и 1008 ингибировали стимулированную УЕСЕ пролиферацию ΗυVΕС на уровне ниже 50 нм.
Модель ангиогенеза
Для установления влияния заявляемых соединений на ангиогенез ίη νΐνο соединения тестировали в рамках модели микрополостной неоваскуляризации роговицы крыс или пробы на ангиогенез по Раккашб, ЬаЬ. Ιηνοδί., 67, 519-28 (1992).
Модель микрополостной неоваскуляризации роговицы крыс
Обработка живых животных : Женские особи крыс δριπ^^ Эа\\!еу с весом 250 г помещали в одну из пяти испытуемых групп. Предварительную обработку назначали орально за 24 ч до операции однократно в течение семи дней. В день операции крыс усыпляли в газовой камере с изофтораном (в токе 2.5 л/мин кислорода + 5% изофторана). В рот животного помещали отоскоп для наблюдения за голосовыми связками. Между голосовыми связками вводили проволоку с затупленным концом и с ее помощью вводили эндотрахеальную тефлоновую трубку (БшаП Рагб Шс. ТЕЕ-Данбагб Уа11 К^УТТ-^). Вентилятор с регулируемым объемом (Ш^ай АрратаШк, Шс. Μοбе1 683) соединяли с эндотрахеальной трубкой для подачи смеси кислорода и 3% изофторана. После наступления глубокой анестезии коротко подстригали усы и область вокруг глаз и глаза осторожно промывали бетадиновым мылом и стерильной солью. Роговицу возбуждали одной-двумя каплями глазного раствора (0.5%) пропаракаина хлоргидрата для местной анестезии (Ваиксй аиб ЬотЬ РйаттасеийсаЦ Татра ЕЬ). Крысу помещали под микроскоп, так чтобы роговица оказалась в фокусе. Алмазным скальпелем делали вертикальный разрез посередине роговицы. Тонкими ножницами разделяли слои ткани стромы, образуя полость и продвигаясь к зрачку. Расстояние между вершиной полости и зрачком составляло ~1.5 мм. В полость вводили пропитанный дисковый фильтр из нитроцеллюлозы (Се1таη δ^ι^δ, Апп АгЬог ΜΙ.). Такую хирургическую процедуру проводили на обоих глазах. В правый глаз помещали диски, пропитанные Ши-ЬЕСЕ, а в левый глаз диски, пропитанные ιΉιι-УЕСЕ Диск проталкивали в положение на нужном расстоянии от сосудов зрачка. Во избежание высыхания и инфицирования глаза использовали глазной антибиотик. Через семь дней крыс умерщвляли асфиксией в СС2 и глаза вынимали. В ретинальной полусфере глаза делали окно для облегчения фиксации и глаз помещали в формалин на ночь.
Обработка животных после гибели: После 24 ч выдержки в фиксативе исследуемый участок роговицы иссекали из глаза с помощью бритвы и пинцета. Вырезали ретинальную полусферу и извлекали хрусталик. Свод роговицы рассекали и вырезали ненужную часть роговицы. Радужную оболочку, конъюктиву и связанные с ними железы осторожно удаляли и окончательно вырезали площадку 3х3 мм с диском, зрачком и полной зоной неоваскуляризации.
Фотографирование и запись изображений: Образцы роговицы фотографировали цифровой фотокамерой 8опу СаПЕуе ЭКС5000 (А. С. ^ίηζ, [г^/не СА), встроенной в стереомикроскоп ΝίΚοη δΜΖ-υ (А. С. ^ίηζ). Образцы погружали в дистиллированную воду и фотографировали при внешнем освещении с приблизительно пятикратным увеличением.
Анализ изображения: Опорные цифровые точки изображения генерировали из полной цифровой микрофотографии всего препарата после точной настройки изображения. Эти точки использовали при анализе изображения с помощью анализатора изображений Ι^ΚιιηοΓρΙι (иш\'ег5а1 ^адт^ Сотрот!^, \УеМ Сйейет РА). Измеряли три величины: 1) расстояние от места положения диска до шкалы, 2) число сосудов, пересекающих перпендикулярную линию на расстоянии 2.0 мм от середины диска и 3) долю площади, занимаемой кровеносными сосудами, от величины пороговой диффузии.
Общие положения: 0.1% раствор В8А в ΡΒδ: 0.025 г В8А добавляют к 25.0 мл стерильного фосфатного буферного солевого раствора ΙΧ, осторожно встряхивают до полного растворения и фильтруют через 0.2 мкм фильтр. Порции по 1.0 мл вносят в 25 одноразовых пробирок и оставляют при -20° С. В случае дисков с Ши-ЬЕСЕ пробирку с 0.1% раствором В8А размораживают при комнатной температуре. В 1 мл пробирку с В8А добавляют 10 мкл 100 мΜ-ого раствора ЭТТ до получения конечной концентрации 1 мМ раствора ЭТТ в 0.1% В8А.
Разбавление гНи-УЕСЕ
Перед хирургической имплантацией диска в пробирку с 10 мкг вышеуказанного лиофилизированного Ши-УЕСЕ добавляют 23.8 мкл 0.1%-ого раствора В8А до получения конечной концентрации 10 мкМ.
Ши-УЕСЕ: исходная концентрация 180 нг/мкл: Ши-УЕСЕ (Κ&Ό): Добавляют 139 мкл соответствующего растворителя к 25 мкг лиофилизированного образца, 13.3 мкл исходного [180 нг/мкл]-го раствора и добавляют 26.6 мкл растворителя до получения конечной концентрации 3.75 мкМ.
- 172 006973
Подготовка нитроцеллюлозного диска: Кончик иглы 20-ого калира обрезают и затачивают наждачной бумагой таким образом, чтобы использовать иглу в качестве пуансона. С помощью наконечника иглы вырезают из нитроцеллюлозной фильтровальной бумаги (Се1тап 8е1спес5) диски диаметром ~0.5мм. Заготовленные диски помещают в трубочки для микроцентрифуги ЕррепйогГ с раствором - либо 0.1% ВЗА в РВЗ, 10 мкМ гНи-УЕСЕ (К&Т ЗуЧепъ, МшпеароШ, М№), либо 3.75 мкМ гНи-ЬЕСЕ (Κ&Ό ЗуЧепъ, МшпеароШ, М№) и замачивают в течение 45-60 мин. Каждый нитроцеллюлозный диск поглощает приблизительно 0.1 мкл раствора.
В микрополостных пробах крыс заявляемые соединения ингибируют ангиогенез при дозах менее 50 мг/кг/день.
Модель опухоли
Клетки А431 (АТСС) размножали на культуре, собирали и вводили подкожно в 5-8-недельную мышь (СЭ1 пи/пи, СНаг1е5 Ктуег ЬаЬк) (п=5-15). Последующее оральное назначение препарата (10 - 200 трк/дозу) начинается в любой момент от 0 до 29 дней после начала развития опухоли и продолжается либо один раз, либо дважды в день в ходе всего эксперимента. За ростом опухоли во времени следят с помощью трех измерений циркулем. Первичный статистический анализ проводят на основании вариаций повторных измерений (ΚМАNΟVА) с последующим тестированием многократных сравнений по ЗсНеГГе. Сам носитель (Ога-Р1и8, рН 2.0) не дает никакого эффекта. Заявляемые соединения активны в дозах менее 150 трк.
Модель приобретенного артрита (Айщуап! Λγ!Κιί!ϊχ) у крыс
Модель приобретенного артрита (Айщуап! Агйтйш) у крыс (Реагаоп, Ргос. Зое. Ехр. Вю1. 91, 95-101 (1956)) использовали для тестирования противоартритной активности соединений формулы I или их солей. АДщуаи! АгйпДк можно лечить по двум различным схемам дозировки: с начала иммунизации с адъювантом (профилактическая доза) или начиная с 15 дня, когда наличие артрита уже установлено (терапевтическая доза). В основном используется схема терапевтического дозирования.
Тест на обезболивание карагеном у крыс (Ка! Сагга§еепап-шйисей Апа1цема Тез!)
Тест на обезболивание карагеном у крыс проводили с такими веществами, реагентами и методиками, как описано в работе Нагдгеауек е! а1. (Раш, 32, 77 (1988)). Мужские особи крыс Зргадие-ОаМеу обрабатывали по прописи теста на отек лапки под действием карагена (Саггадеепап Еоо! Рай Ейета 1еЧ). Через три часа после инъекции карагена крыс помещали в специальный плексигласовый контейнер с прозрачным полом, снабженный мощной лампой в качестве источника тепла под полом. Спустя двадцать минут начиналась термостимуляция либо лапки после инъекции, либо нетронутой лапки. Фотоэлектрический датчик выключал лампу и таймер, когда поток света прерывался из-за отдергивания лапки. Измеряли время до того момента, когда крыса отдергивала лапку. Для контрольной группы и группы, получавшей препараты, определяли задержку в отдергивании лапки в секундах и процент ингибирования (шЫЬйюп оГ (Не Нурега1де51с Гоо! \νίΐ1ιάπι\νη1).
Лекарственные формы
Данное изобретение включает класс фармацевтических композиций, содержащих активные соединения формулы I в сочетании с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и/или адъювантами (собирательное название носители) и по желанию другими активными ингредиентами. Заявляемые активные соединения могут назначаться любым удобным способом, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, адаптированной к данному способу, и в дозе эффективной для планируемого лечения. Заявляемые соединения и композиции могут, например, назначаться орально, через слизистые оболочки, местно, ректально, через дыхательные пути, например, в виде спрея для ингаляции, а также парентерально, включая внутривенно, в брюшную полость, подкожно, внутримышечно, в ягодицу и путем вливаний (инфузионно) в формах, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители.
Фармацевтически активные соединения данного изобретения могут быть обработаны в соответствии с традиционными методами фармации с целью получения медицинских препаратов для назначения пациентам, включая людей и других млекопитающих.
При пероральном назначении фармацевтические композиции могут быть в виде таблеток, капсул, суспензий или микстур. Предпочтительно изготавливать фармацевтические композиции с содержанием определенного количества активного ингредиента.
Примерами таких дозировок являются таблетки и капсулы. Например, они могут содержать от 1 до 2000 мг активного ингредиента, предпочтительно от 1 до 500 мг или от 5 до 1000 мг. Суточная доза для человека или другого млекопитающего может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от пациента и других факторов, но ее легко можно определить стандартными методами.
Количество назначаемых препаратов и их комбинаций и дозировки для лечения зависят от множества факторов, таких как возраст, вес, пол и состояние пациента, тип заболевания и его тяжесть, способ лечения и частота назначений и природа используемого препарата. Таким образом, дозировки могут меняться в широких пределах, и их можно установить стандартными методами. Приемлемой является суточная доза от 0.01 до 500 мг/кг, предпочтительно от 0.1 до ~50 мг/кг и более предпочтительно от 0.1 до ~20 мг/кг веса. Суточная доза может назначаться в один или четыре приема в день.
- 173 006973
В терапевтических целях заявляемые активные соединения обычно комбинируют с одним или более адъювантами в соответствии с показаниями для назначения. При назначении рег 05 соединения можно смешивать с лактозой, сахарозой, крахмалом, простыми и сложными эфирами целлюлозы - производными жирных кислот и алканолов, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, фосфатом и сульфатом натрия и кальция, желатином, смолой акации, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетированы либо капсулированы для удобства назначений. Такие капсулы или таблетки могут обеспечить контролируемое поступление активного соединения в организм, что достигается его диспергированием в гидроксипропилметилцеллюлозе.
В случае псориаза и других кожных заболеваний может быть предпочтительнее применять заявляемые соединения наружно на пораженной площади два-четыре раза в день.
Предложения для наружного применения включают жидкие или полужидкие препараты для внесения через кожу (например, линименты, лосьоны, мази, кремы или пасты), а также капли для глаз, ушей и носа. Подходящей дозой соединения может быть от 0.1 мг до 150 мг, назначаемые от одного до четырех раз в день, предпочтительно один-два раза в день. Для наружного применения активный компонент может содержаться в количестве от 0.001% до 10 вес. %, например, от 1% до 2 вес. %, хотя может содержать и 10 вес. %, но предпочтительно не более 5 вес. % и более предпочтительно от 0.1% до 1 вес. %.
В случае использования в виде мази активный компонент может применяться в сочетании с парафиновой или водорастворимой мазевой основы либо назначаться в виде крема на водно-масляной основе. По желанию в водную основу крема можно включать, например, не менее 30% вес. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. При наружном применении можно по желанию добавлять соединение, усиливающее адсорбцию через кожу или другие обрабатываемые области организма. Примерами таких усилителей проникновения через кожу служат диметилсульфоксид и его аналоги.
Соединения могут также назначаться в виде средств, проникающих через кожу. Предпочтительно такие назначения включают использование либо пластыря, либо пористой мембраны, либо твердой подложки. В любом случае активный реагент непрерывно выделяется из микрокапсул в проницаемый адгезивный слой, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой пациента. Если активное вещество усваивается через кожу, пациенту назначается определенная заранее доза. В случае микрокапсул инкапсулированное вещество может также функционировать как мембрана. Масляная фаза эмульсий соединений может состоять из известных ингредиентов, используемых обычным образом. Если фаза содержит просто эмульгатор, она может содержать один эмульгатор для жира или масла или для жира и масла одновременно. Предпочтительно применять гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно использовать вместе жир и масло. Эмульгатор со стабилизатором или без него образуют так называемый эмульгирующий воск, который вместе с жиром и маслом образует так называемую эмульсионную мазевую основу, которая формирует дисперсную масляную фазу различных кремов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования соединений, включают Тетееп 60, 8рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерин моностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерин дистеарат чистый или в составе воска, или другие известные материалы этого назначения.
Выбор подходящих масел или жиров для указанных лечебных средств диктуется их косметическими свойствами, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, используемых для приготовления медицинских эмульсий, очень мала. Крем должен быть по возможности не слишком маслянистым, не сильно окрашенным и легко смываемым и иметь достаточную густую консистенцию, чтобы не вытекать из туб или других контейнеров. Можно использовать сложные эфиры моно- или двухатомных спиртов с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипинат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевые эфиры жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь разветвленно-цепных сложных эфиров. В зависимости от требуемых свойств они могут использоваться как в отдельности, так и в комбинациях. Кроме того, могут использоваться такие вещества, как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Средства для местного применения в глаза включают глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящих средах, в частности водных растворителях. Предпочтительные концентрации активных ингредиентов составляют от 0.5 до 20%, лучше от 0.5 до 10%, особенно ~1.5 вес.%. Предложения для парентерального назначения могут быть в виде водных или неводных изотонических стерильных растворов для инъекций или суспензий. Эти растворы и суспензии можно готовить из стерильных порошков или гранул, используя один или более носителей или растворителей, применяемых для орального назначения, а также подходящие диспергирующие, увлажняющие или суспендирующие вещества. Соединения могут растворяться в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном, хлопковом, арахисовом, сезамовом маслах, бензиловом спирте, растворах хлорида натрия, йгадасапйй смоле и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы назначения хорошо известны в фармацевтической практике. Активные ингредиенты могут также назначаться путем
- 174 006973 инъекций в сочетании с подходящими носителями, включая соль, декстрозу, воду, циклодекстрин (Сарй8о1), дополнительные растворители (пропиленгликоль) или мицеллообразователи (Т^ееп 80).
Стерильные препараты для инъекций могут представлять собой растворы для инъекций или суспензии в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, например, в растворе
1,3-бутандиола. Среди приемлемых носителей и растворителей можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя и суспендирующей среды традиционно применяются стерильные масла. Для этой цели можно применять щадящие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Для приготовлении инъекций также применяются жирные кислоты, например, олеиновая кислота.
При легочных назначениях составы применяются в виде аэрозолей или ингаляторов, распыляющих сухой порошок.
Суппозитории для ректальных назначений лекарства можно приготовить путем смешения лекарства с такими нераздражающими добавками, как какао-масло и полиэтиленгликоль, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются при ректальной температуре, высвобождая лекарство.
Фармацевтические композиции могут подвергаться традиционным фармацевтическим операциям, например, стерилизации и/или содержать известные адъюванты, такие как консерваторы, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, буферы и т.д. Можно готовить таблетки, покрытые растворимой в кишечнике оболочкой. Такие композиции могут также содержать увлажняющие адъюванты, а также подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Нижеследующее просто иллюстрирует изобретение, которое не ограничивается приведенными примерами. Область и природа изобретения не исключают вариаций и изменений в приведенных примерах, очевидных для любого искушенного в фармакологии исследователя.
Из последующего опытный фармаколог легко определит существенные параметры данного изобретения и предложит необходимые изменения и модификации, не выходящие за рамки изобретения, но адаптированные к конкретным дозировкам и условиям.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛЛ ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы II' отличающееся тем, что К выбирают из
    a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов и
    b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, оксо, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
    К1 выбирают из незамещенных или замещенных арилов, циклоалкилов, 5-6-членных гетероарилов и 9-10-членных бицикличных и 13-14-членных трицикличных гетероциклилов, причем замещенный К1 замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6-циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 4-
    6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, -ЫНС(О)ЫН2, алкилкарбониламино, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила,
    - 175 006973 и С1-4-алкоксигрупп;
    В2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 5-
    6-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
    В4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
    Βζ выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
    Ве и Вг независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила; и
    В7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3алкокси-С1-3-алкокси-С1-3-алкила;
    при условии, что В2 не Н или при условии, что В1 не гетероарил или арил, или при условии, что В замещен не обязательно замещенным гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенным гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенным гетероциклил-С1-6-алкилом, С1-6-алкиламино-С2-4-алкинилом, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6алкокси или не обязательно замещенным гетероциклил-С2-4-алкинилом, или при условии, что В1 замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещенным
    5-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 5-6-членным гетероциклил-С1-4-алкилкарбонилом, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси или С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси;
    далее при условии, что В не 3-пиридил, когда Вг означает СН2;
    далее при условии, что В1 не 4-[3-(3-пиридил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил, когда В11 означает СИ2 и когда В - 4-пиридил, а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В выбирают из 4-пиридила, 3-пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, 2,3-дигидробензофурила, 2-оксо-1,2-дигидрохинол-7-ила, нафтиридинила и хинозалинила, причем В не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1- метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
    В1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем В1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперизинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Воспиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6- 176 006973 тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1.1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди (трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Х-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;
    К2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
    К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и и аминоэтиленила;
    а также его фармацевтически приемлемые производные.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы II' о
    н отличающееся тем, что К выбирают из
    a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов и
    b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С1-6-алкила. С1-6галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
    К1 представляет собой кольцо, выбранное из незамещенных или замещенных 5-6-членных насыщенных или частично ненасыщенных моноциклических гетероциклических групп, 9-10-членных насыщенных или частично ненасыщенных бициклических гетероциклических групп и 13-14-членных насыщенных или частично ненасыщенных трициклических гетероциклических групп, причем К1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 4-
    6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С!-4-алкилкарбонила, С!-2-галоидалкила, С!-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила, и С1-4-алкоксигрупп;
    К2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циа
    - 177 006973 но, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-б-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
    К4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
    Κζ выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
    Ке и К1 независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила;
    К7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3алкила;
    а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
  4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К выбирают из 4-пиридила, 3-пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
    К1 выбирают из 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, 2,3-дигидро1Н-индолила, дигидробензимидазолила, бензо[б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила и тетрагидрохинолинила, причем К1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропил, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Воспирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1.1-ди(трифторометил)-1гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2аминоэтила, 1-(Х-изопропиламино)этила, 2-(Х-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;
    К2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
    К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и
    Н3С
    К2 выбирают из метиленила, этиленила, и аминоэтиленила;
    а также его фармацевтически приемлемые производные.
  5. 5. Соединение по п.1 формулы II'
    - 178 006973 отличающееся тем, что К выбирают из
    a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов и
    b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
    К1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклила, причем К1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С 1-4-гидроксиалкила, и С1-4-алкокси;
    Κζ означает один или более заместителей, независимо выбранных из галоида, гидрокси, амино, С1-6алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероцикли ла;
    К4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
    Κζ выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
    Ке и Кг независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила; и
    К7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3алкила; а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
  6. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что К выбирают из 4-пиридила, 3-пиридила, 2-пиридила, пиримиидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси; 1
    К1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[д]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазо- 179 006973 лила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Воспиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Воспиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1.1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси) метила, 1гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-
    3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илме- токси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;
    К2 выбирают из хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
    К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и
    НО и
    Κζ выбирают из метиленила, этиленила,
    Н3С и аминоэтиленила;
    а также его фармацевтически приемлемые производные.
  7. 7. Соединение по п.1 формулы II' отличающееся тем, что К выбирают из
    a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотсодержащих гетероарилов и
    b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных гетероарилов, причем замещенный К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С1-6алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6алкила, С1-6-алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
    К1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем К1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6
    - 180 006973 членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С1-4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила, и С1-4-алкоксигрупп;
    К2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-б-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
    К4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
    Κζ выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
    Ке и К независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила; и
    К7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3алкила;
    при условии, что К1 замещен не обязательно замещенным фенилокси, не обязательно замещенным
    4-6-членным гетероциклилокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С1-4-алкокси, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилсульфонилом, не обязательно замещенным 4-6членным гетероциклиламино, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклилкарбонилом, не обязательно замещенным 4-6-членным гетероциклил-С1-4-алкилкарбонилом, С1-3-алкиламино-С1-3алкокси или С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси;
    далее при условии, что К не 3-пиридил, когда Κζ представляет собой СН2;
    а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К выбирают из 4-пиридила, 3-пиридила, 2-пиридила, пиримидинила, триазолила, пиридазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, хинолила, изохинолила, бензотриазолила, нафтиридинила и хинозалинила, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
    К1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диме- 181 006973 тиламинопропила, 1.1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;
    К2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
    К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и и
    Κζ выбирают из метиленила, этиленила н,с и аминоэтиленила;
    а также его фармацевтически приемлемые производные.
  9. 9. Соединение по п.1 формулы II' отличающееся тем, что К выбирают из
    a) незамещенных или замещенных 5- или 6-членных азотнесодержащих гетероциклилов и
    b) незамещенных или замещенных 9- или 10-членных конденсированных частично ненасыщенных гетероциклилов, причем замещенный К замещен одним или более заместителями, выбранными из галоида, амино, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6-алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
    К1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем К1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 46-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, СВ4аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, оксо, -№НС(О)МН2, алкилкарбониламино, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-4-алкилкарбонила, С1-з-алкиламино-С1-3-алкила, СВ3алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4-гидроксиалкила, и С1-4-алкоксигрупп;
    К2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
    К4 выбирают из прямой связи, С1-4-алкила и
    - 182 006973
    К2 выбирают из С1-2-алкила, С2-6-разветвленного алкила, С2-4-разветвленного галоидалкила, аминоС1-4-алкила и С1-2-алкиламино-С1-2-алкила;
    Ке и К независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила; и
    К7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3-алкила;
    а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что К выбирают из 2,3-дигидробензофурила и тетрагидропирана, причем К не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторометила, диметиламинопропинила, 1- метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
    К1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо[б]изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, бензимидазолила, дигидробензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем К1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Восаминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4-метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метилпиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, пиперидин-1-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4-морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4илметила, пиперидин-4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4метилпиперазин-1-илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси)метила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(N-изопропиламино)этила, 2-(№изопропиламино)этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3илметокси, пиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2илметокси, 1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1метилпиперидин-4-илокси, изопропокси, метокси и этокси;
    К2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
    К4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и
    НО и
    Κζ выбирают из метиленила, этиленила, н3с и аминоэтиленила;
    а также его фармацевтически приемлемые производные.
  11. 11. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из следующих соединений:
    - 183 006973
    Ы-(4-хлорофенил)-3-[(4-пиридинилметилен)амино]-4-пиридинкарбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
    Ы-(3,4-дихлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(3-хлорофенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил))карбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](2-пиридил}карбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){3-[(6-хинолилметил)амино](2-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(3,4-дихлорофенил){2-[(6-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(3,4-дихлорофенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(3-фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил))карбоксамид; {6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-Ы-(3-фторофенил)карбоксамид;
    Ы-(3-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино](4-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(3-фторо-4-метилфенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){2-[(4-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){2-[(5-хинолилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){2-[(4-пиридилэтил)амино]-5-(3-тиенил)(3-пиридил)}карбоксамид;
    Ы-(4-хлорофенил){5-(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид и Ы-(4-хлорофенил){5-бромо-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид.
  12. 12. Соединение по п.1 формулы XII отличающееся тем, что К1 выбирают из незамещенного или замещенного арила, циклоалкила, 5-6членного гетероарила и 9-10-членного бициклического и 13-14-членного трициклического гетероциклилов, причем К1 замещен одним или более заместителей, выбранных из галоида, С1-6-алкила, не обязательно замещенного С3-6-циклоалкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-С4-алкиленила, С1-2-галоидалкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилС1-С4-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С2-С4-алкенила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного фенилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1С4-алкокси, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилсульфонила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклиламино, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклилкарбонила, не обязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-4-алкилкарбонила, С1-2-галоидалкила, С1-4-аминоалкила, нитро, амино, гидрокси, циано, аминосульфонила, С1-2-алкилсульфонила, галоидсульфонила, С1-2-алкилкарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси-С1-3-алкокси, С1-2-алкоксикарбонила, С1-4-алкоксикарбониламино-С1-4-алкила, С1-4 гидроксиалкила, и С1-4-алкоксигрупп;
    К2 означает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, галоида, гидрокси, амино, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, С1-2-алкиламино, аминосульфонила, С3-6-циклоалкила, циано, С1-2-гидроксиалкила, нитро, С2-3-алкенила, С2-3-алкинила, С1-6-галоидалкокси, С1-6-карбоксиалкила, 56-членного гетероциклил-С1-6-алкиламино, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 5-6-членного гетероциклила;
    Ке и Кг независимо выбирают из Н и С1-2-галоидалкила; и
    К7 выбирают из Н, С1-3-алкила, не обязательно замещенного фенила, не обязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклила, не обязательно замещенного 4-6-членного гетероциклил-С1-С3-алкила, С1-3-алкокси-С1-2-алкила и С1-3-алкокси-С1-3-алкокси-С1-3 алкила; и
    - 184 006973
    В20 означает один или более заместителей, выбранных из галоида, амино, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-галоидалкила, С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкокси, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкиламино, не обязательно замещенного гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6алкиламино-С2-4-алкинила, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси-С1-6-алкокси и не обязательно замещенного гетероциклил-С2-4-алкинила;
    а также его фармацевтически приемлемые изомеры и производные.
  13. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что В1 выбирают из фенила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, нафтила, циклогексила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тиадиазолила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, 1,2-дигидрохинолила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, изохинолила, хинолила, индолила, изоиндолила, 2,3-дигидро-1Н-индолила, нафтиридинила, хинозалинила, бензо [б] изотиазолила, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-аза-флуоренила, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4а]изохинолила, тетрагидрохинолинила, индазолила, 2,1,3-бензотиадиазолила, бензодиоксанила, бензотиенила, бензофурила, дигидробензимидазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензтиазолила, причем В1 не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из бромо, хлоро, фторо, иодо, нитро, амино, циано, аминоэтила, Вос-аминоэтила, гидрокси, оксо, аминосульфонила, 4метилпиперазинилсульфонила, циклогексила, фенила, фенилметила, морфолинилметила, 1-метил- пиперазин-4-илметила, 1-метилпиперазин-4-илпропила, морфолинилпропила, пиперидин-1-илметила, 1метилпиперидин-4-илметила, 2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этила, морфолинилэтила, 1-(4морфолинил)-2,2-диметилпропила, пиперидин-4-илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-1илэтила, 1-Вос-пиперидин-4-илэтила, пиперидин-4-илметила, 1-Вос-пиперидин-4-илметила, пиперидин4-илпропила, 1-Вос-пиперидин-4-илпропила, пиперидин-1-илпропила, пирролидин-1-илпропила, пирролидин-2-илпропила, 1-Вос-пирролидин-2-илпропила, пирролидин-1-илметила, пирролидин-2-илметила, 1-Вос-пирролидин-2-илметила, пирролидинилпропенила, пирролидинилбутенила, фторосульфонила, метилсульфонила, метилкарбонила, Вос, пиперидин-1-илметилкарбонила, 4-метилпиперазин-1илкарбонилэтила, метоксикарбонила, аминометилкарбонила, диметиламинометилкарбонила, 3-этоксикарбонил-2-метилфур-5-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-1-пиперидила, 1-Вос-4-пиперидила, пиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метил-(1,2,3,6-тетрагидропиридила), имидазолила, морфолинила, 4-трифторометил-1-пиперидинила, гидроксибутила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, втор-бутила, трифторометила, пентафтороэтила, нонафторобутила, диметиламинопропила, 1,1-ди(трифторометил)-1-гидроксиметила, 1,1-ди(трифторометил)-1-(пиперидинилэтокси) метила, 1,1ди(трифторометил)-1-(метоксиэтоксиэтокси)метила, 1-гидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, трифторометокси, 1-аминоэтила, 2-аминоэтила, 1-(Ы-изопропиламино)этила, 2-(Ы-изопропиламино) этила, диметиламиноэтокси, 4-хлорофенокси, фенилокси, азетидин-3-илметокси, 1-Вос-азетидин-3-илметокси, пиррол-2илметокси, 1-Вос-пиррол-2-илметокси, пиррол-1-илметокси, 1-метилпиррол-2-илметокси,1-изопропилпиррол-2-илметокси, 1-Вос-пиперидин-4-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 1-метилпиперидин-4илокси, изопропокси, метокси и этокси;
    В2 выбирают из Н, хлоро, фторо, бромо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, оксо, диметиламино, аминосульфонила, циклопропила, циано, гидроксиметила, нитро, пропенила, трифторометила, метокси, этокси, трифторометокси, карбоксиметила, морфолинилэтиламино, пропинила, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного гетероарила, выбранного из тиенила, фуранила, пиридила, имидазолила и пиразолила;
    В4 выбирают из прямой связи, этила, бутила и и аминоэтиленила; и
    В20 означает один или более заместителей, выбранных из хлоро, фторо, амино, гидрокси, метила, этила, пропила, трифторметила, диметиламинопропинила, 1-метилпиперидинилметокси, диметиламиноэтоксиэтокси, метокси и этокси;
    а также его фармацевтически приемлемые производные.
  14. 14. Соединение по п.5 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:
    5-бромо-Ы-[2-(4-хлорофенил)этил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид; {6-хлоро-5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-Ы-[4-(изопропил)фенил]карбоксамид; {5-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-Ы-[4-(изопропил)фенил] карбоксамид;
    Ы-(3,4-дихлорофенил){6-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
    - 185 006973
    N-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-[4-(трет-бутил)фенил]{6-фтор-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; {6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[4-(изопропил)фенил] карбоксамид; {6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}-№[3-(трифторометил)фенил] карбоксамид; N-(1-бромо(3-изохинолил)){6-фторо-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(3,4-дихлорфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(3-фторо-4-метилфенил){6-метил-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(3,4-дихлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-хлорофенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(3-хлорфенил){6-хлоро-2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-хлорофенил){3-[(4-пиридилметил)амино]-5-(3-тиенил)-(3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-хлорофенил){5-[(4-метоксифенил)-2-[(4-пиридилметил)амино]-(3-пиридил)}карбоксамид.
  15. 15. Соединение по п.7 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:
    N-(4-феноксифенил){2-[(2-(3-пиридил)этил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; N-(4-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат; N-(3-феноксифенил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид хлоргидрат; N-[2-(4-феноксифенил)этил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил)карбоксамид; N-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино](3-пиридил) карбоксамид; N-{3-[(4-метилпиперазинил)сульфонил] фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид;
    N-{2-[2-(диметиламино)этокси]-5-(трет-бутил)фенил}{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)} карбоксамид;
    {2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}-N-(4-[2,2,2-трифторо-1-(2-пиперидилэтокси)-1(трифторометил)этил]фенил}карбоксамид;
    N-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометил-фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    N-[3-(4-Вос-пиперазин-1-карбонил)-5-трифторометилфенил]-2-(2-пиридин-4-илэтиламино) никотинамид;
    2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-(3-(1-Вос-пиперидин-4-илметокси)-5трифторометилфенил)никотинамид;
    2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-№[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5трифторометилфенил]никотинамид;
    (К) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    (К) N-[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    N-[3-(1-метилпиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    N-[3-трет-бутил-4-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    N-[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    2-[(2-Метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(1-Вос-азетидин-3-илметокси)-5-трифторометилфенил]никотинамид;
    (К) №[3-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    (8) N-[3 -(2-Гидрокси-3 -пирролидин-1-илпропокси)-4-пентафтороэтилфенил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    N-[4-трет-бутил-3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    N-[3-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    N-[4-пентафтороэтилфенил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    N-[4-трифторометил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    (8) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    (К) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-трифторометилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    - 186 006973
    N-[3,3-диметил-1-(пирролидин-2-илметокси)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;
    (К) N-[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    N-[4-трет-бутил-3-(1-метилазетидин-3-илметокси)фенил]-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(1-Вос-пиперидин-4-илокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид; и
    2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]-N-[3-(пиперидин-4-илметокси)-5-трифторометилфенил] никотинамид.
  16. 16. Соединение по п.3 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:
    2-[(пиридин-4-илметил)амино] -Ы-(2,2,4-триметил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ил)никотинамид;
    N-(4-ацетил-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    N-(2,2-диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    N-(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    N-(1 -ацетилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид;
    N-индолин-6-ил{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    N-[1-(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    N-[1 -(1-метил-(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(2-(3 -пиридил)этил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид;
    N-[1 -(2-пиперилидэтил)индолин-6-ил] {2-[(4-пиридилметил)амино](3 -пиридил)}карбоксамид; N-[1-(2-пиперидилацетил)индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид; №[3,3-диметил-1-(1 -метил(4-пиперидил))индолин-6-ил]{2-[(4-пиридилметил)амино](3пиридил)}карбоксамид;
    N-(3,3-диметилиндолин-6-ил){2-[(4-пиридилметил)амино](3-пиридил)}карбоксамид;
    N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    №[3,3-диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;
    N-(1 -Вос-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    №[3,3-диметил-1-(1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    №[3,3-диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;
    N-[1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино]никотинамид;
    N-[1-(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид;
    №[3,3-диметил-1-(1 -Вос-пирролидин-2-илметокси)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    N-[3,3-диметил-1-(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    №[3,3-диметил-1 -(2-Вос-аминоацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4-илметил)амино] никотинамид;
    N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиридин-4-илметил] амино } никотинамид;
    2-[(пиридин-4-илметил)амино]-N-(3,9,9-триметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуорен-6ил)никотинамид;
    №[3,3-диметил-1-(1 -Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид;
    №[3,3-диметил-1-(1 -метилпиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(пиридин-4илметил)амино]никотинамид;
    N-(3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1λ-бензо[ά]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино] никотинамид;
    N-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    - 187 006973
    Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4илметил}амино)никотинамид;
    №(2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    Ы-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]никотинамид; №(3,3-диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид;
    Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино ] пиримидин-4-илметил}амино)никотинамид;
    Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил) амино] никотинамид;
    Ы-[3,3-диметил-1-(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-[(2-метоксипиридин-4илметил)амино] никотинамид;
    Ы-(3,3-диметил-1-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2-метоксипиридин-4-илметил) амино] никотинамид;
    Ы-(2,3,3-триметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1Х-бензо [4]изотиазол-6-ил)-2-[(пиридин-4-илметил) амино]бензамид;
    Ы-[3,3-диметил-1,1 -диоксо-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1Н-1 λ'-бензо [4]изотиазол-6-ил]2-[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид и №[2-(2-диметиламиноэтил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-Ш'-бензо[4]изотиазол-6-ил]-2[(пиридин-4-илметил)амино]никотинамид.
  17. 17. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:
    Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
    N-(3 -трифторометилфенил)-2-{[2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;
    №(3-трет-бутил-изоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино} никотинамид;
    №[4-(трет-бутил)фенил]{2-[({2-[(1-метил(4-пиперидил))-метокси](4-пиридил)}метил)амино](3пиридил)}карбоксамид;
    (2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}(3-пиридил))-№[4-(третбутил)фенил]карбоксамид;
    (2-{[(2-{2-[2-(диметиламино)этокси]этокси}(4-пиридил))метил]амино}-6-фторо(3-пиридил))-№[3(трифторометил)фенил]карбоксамид;
    2-{[2-(1-изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-трифторометилфенил) никотинамид;
    №(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1 -изопропилазетидин-3-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;
    N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;
    2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(3-трифторометилфенил) никотинамид;
    №(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)никотинамид;
    2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид;
    №(4-пентафтороэтилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
    №(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
    2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }-№(4-трифторометилфенил)никотинамид;
    №(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино }никотинамид;
    2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил}амино)-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
    2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
    (8) 2-{[2-(1-Метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино}-№(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
    №(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил]амино}никотинамид;
    - 188 006973
    Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(3 -морфолин-4-илпропокси)пиридин-4-илметил] амино (никотинамид; Ы-(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил] амино (никотинамид; 2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино(-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид;
    2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино(-Ы-(3-трифторометилфенил)никотинамид;
    2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино(-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
    Ы-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4-илметил]амино(никотинамид;
    N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4илметил]амино (никотинамид;
    N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-
    4- илметил] амино ( никотинамид;
    2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-(4-трифторометилфенил)никотинамид;
    2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
    2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;
    (К)№(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(1-метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-4-илметил]амино(никотинамид;
    №(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4илметил]амино (никотинамид;
    2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил(амино)-Ы-(4-трифторометилфенил) никотинамид;
    2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил(амино)-Ы-(3-трифторометилфенил) никотинамид;
    2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил(амино)-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;
    2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-4-илметил(амино)-Ы-(3-трет-бутилизоксазол-
    5- ил)никотинамид;
    №(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]пиридин-
    4- илметил(амино)никотинамид;
    2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-(4-пентафтороэтилфенил)никотинамид;
    №(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино( никотинамид;
    N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил] амино ( никотинамид;
    №(4-трет-бутилфенил)-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино(никотинамид;
    2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино(-Ы-(4-пентафтороэтилфенил) никотинамид;
    2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиримидин-4-илметил]амино(-Ы-(3-трифторометилфенил) никотинамид;
    №(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил(амино)никотинамид;
    N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-({2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино]пиримидин-4-илметил(амино)никотинамид;
    2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино (-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-
    5- трифторометилфенил] никотинамид;
    №(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-{[2-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4-илметил]амино( никотинамид;
    2-{[2-(1-бензгидрилазетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино(-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид;
    №(4-трет-бутилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил(амино)никотинамид;
    №(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил(амино)никотинамид;
    №(3-трифторометилфенил)-2-({2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]пиридин-4-илметил(амино) никотинамид;
    - 189 006973
    Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;
    Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;
    Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4илметил] амино } никотинамид;
    Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-{[2-(2-морфолин-4-илпропокси)пиридин-4илметил]амино}никотинамид; и
    2-{[2-(азетидин-3-илокси)пиридин-4-илметил]амино}-Ы-(4-трет-бутилфенил)никотинамид.
  18. 18. Соединение по п.9 и его фармацевтически приемлемые производные, выбранное из следующих соединений:
    2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-Ы-{4-[1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]фенил } никотинамид;
    N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] никотинамид;
    2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-№[3,3-диметил-1-(1-Вос-пиперидин-4-илметил)-2,3дигидро-1Н-индол-6-ил]никотинамид;
    2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино] -№[3,3-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-илметил)-
    2,3-дигидро -1 Н-индол-6 -ил] никотинамид и 2-[(2,3-дигидробензофуран-6-илметил)амино]-№[3-(1-Вос-пирролидин-2-илметокси)-4-пентафтороэтилфенил] никотинамид.
  19. 19. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой 6-фтороА(4-( 1-метилэтил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид.
  20. 20. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой 2-((4пиридинилметил)амино)-№(3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-3пиридинкарбоксамид.
  21. 21. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой Ν-(3-(1,1диметилэтил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид.
  22. 22. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой N-(3,3диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид.
  23. 23. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой N-(3((((28)-1-метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид.
  24. 24. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой 2-((4пиридинилметил)амино)-№(3 -((2-(1 -пирролидинил)этил)окси)-4-(трифторометил)фенил)-3пиридинкарбоксамид.
  25. 25. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой N-(3,3диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид.
  26. 26. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой N-(4(пентафтороэтил)-3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид.
  27. 27. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой №(3-((3азетидинилметил)окси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид.
  28. 28. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, представляющее собой №(3-(4пиперидинилокси)-5-(трифторометил)фенил)-2-((2-(3-пиридинил)этил)амино)-3-пиридинкарбоксамид.
  29. 29. Применение соединения по любому из пп.1-28 для приготовления медикамента для лечения ангиогенеза.
  30. 30. Применение соединения по любому из пп.1-28 для приготовления медикамента для лечения клеточной пролиферации.
  31. 31. Применение соединения по любому из пп.1-28 и его фармацевтически приемлемых производных в качестве активного терапевтического средства.
  32. 32. Применение соединения по п.18 в качестве противоопухолевого средства.
  33. 33. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-28.
EA200300788A 2001-01-12 2002-01-11 Производные замещенных алкиламинов и их применение EA006973B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26133901P 2001-01-12 2001-01-12
US32376401P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,681 US6995162B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PCT/US2002/000743 WO2002066470A1 (en) 2001-01-12 2002-01-11 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300788A1 EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
EA006973B1 true EA006973B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=27366957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300788A EA006973B1 (ru) 2001-01-12 2002-01-11 Производные замещенных алкиламинов и их применение

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6995162B2 (ru)
EP (4) EP1358184B1 (ru)
JP (2) JP4408627B2 (ru)
KR (1) KR100848429B1 (ru)
CN (1) CN1313464C (ru)
AT (1) ATE361288T1 (ru)
AU (2) AU2002248340C8 (ru)
BG (1) BG66160B1 (ru)
BR (1) BR0206435A (ru)
CA (1) CA2434277C (ru)
CY (1) CY1106748T1 (ru)
CZ (1) CZ303356B6 (ru)
DE (1) DE60219887T2 (ru)
DK (1) DK1358184T3 (ru)
EA (1) EA006973B1 (ru)
EE (1) EE05290B1 (ru)
ES (1) ES2284849T3 (ru)
GE (1) GEP20053692B (ru)
HK (1) HK1060131A1 (ru)
HU (1) HUP0302598A2 (ru)
IL (4) IL156751A0 (ru)
IS (1) IS2623B (ru)
MX (1) MXPA03006179A (ru)
NO (1) NO329306B1 (ru)
NZ (1) NZ526868A (ru)
PL (1) PL368209A1 (ru)
PT (1) PT1358184E (ru)
RS (1) RS51477B (ru)
SI (1) SI1358184T1 (ru)
SK (1) SK287860B6 (ru)
UA (1) UA77167C2 (ru)
WO (1) WO2002066470A1 (ru)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065865A3 (en) * 2008-12-05 2010-09-16 Abbott Laboratories Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
RU2485114C2 (ru) * 2006-12-29 2013-06-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаинов
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8952157B2 (en) 2008-12-04 2015-02-10 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9029404B2 (en) 2008-12-04 2015-05-12 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
RU2713179C2 (ru) * 2014-02-21 2020-02-04 Фрост Биолоджик, Инк. Антимитотические амиды для лечения рака и пролиферативных заболеваний

Families Citing this family (276)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1501514B1 (en) * 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
KR20050026535A (ko) * 2002-07-31 2005-03-15 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｖｅｇｆｒ-2 및 ｖｅｇｆｒ-3 억제성 안트라닐아미도피리딘
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
EP1602647B1 (en) 2003-03-07 2013-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound having 4-pyridylalkylthio group as substituent
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US7978887B2 (en) 2003-06-17 2011-07-12 Brown University Methods and apparatus for identifying subject matter in view data
ATE510005T1 (de) 2003-06-27 2011-06-15 Univ Laval Verfahren zur isolierung von zellen aus der nabelschnur
RS53476B (en) 2003-07-18 2014-12-31 Amgen Fremont Inc. Hepatocyte Growth Factor Binders
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
CA2533594C (en) * 2003-07-23 2013-04-02 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
WO2005027972A2 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
JP2007505939A (ja) * 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と他の治療剤の組み合わせ
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
NZ548949A (en) 2004-02-17 2009-09-25 Santen Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
US7423147B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
WO2006008545A2 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
CN101061112A (zh) * 2004-09-17 2007-10-24 Osi制药公司 作为c－Kit原癌基因抑制剂的（螺环基酰氨基）氨基噻吩化合物
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
AU2006205920B2 (en) 2005-01-14 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mGluR5 antagonists
JP5475235B2 (ja) * 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
KR101345002B1 (ko) * 2005-01-21 2013-12-31 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 제약 화합물
AU2006221037A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,3-thiazole-5-carboxamides useful as cancer chemotherapeutic agents
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AU2007212696B2 (en) * 2006-02-10 2011-05-19 Amgen Inc. Hydrate forms of AMG706
KR20080109918A (ko) 2006-04-11 2008-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 조성물
WO2007143422A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
PT2030971E (pt) 2006-06-20 2011-12-15 Ishihara Sangyo Kaisha Agente de controlo de pragas contendo um novo derivado de piridil-metamina ou seu sal
JP2009542706A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体の置換ベンズアミドモジュレーター
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
KR20090075869A (ko) * 2006-10-31 2009-07-09 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노티아졸-4-카복실산 아미드
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
EP2114898A2 (en) 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
BRPI0815368A2 (pt) 2007-08-21 2015-02-10 Amgen Inc "proteinas c-fms humanas a antigeno"
AU2008310661A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2212290B1 (en) 2007-10-11 2014-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
MX2010003866A (es) 2007-10-11 2010-06-01 Vertex Pharma Heteroaril amidas utiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.
JP5374377B2 (ja) * 2007-10-18 2013-12-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
NZ584998A (en) 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
JP2011518841A (ja) * 2008-04-24 2011-06-30 ニューリンク ジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｄｏ阻害剤
ES2445517T3 (es) 2008-08-27 2014-03-03 Leo Pharma A/S Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa
AU2009302007B2 (en) 2008-10-10 2015-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinyl antibiotics
CA2746386A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Amgen Inc. Improved method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindole
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
EP2419413B1 (en) 2009-04-16 2016-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI537269B (zh) 2009-05-26 2016-06-11 艾伯維巴哈馬有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PL2470182T3 (pl) * 2009-08-24 2015-05-29 Neuralstem Inc Synteza piperazyny do neurostymulacji
BR112012013582A2 (pt) * 2009-12-08 2016-07-05 Boehringer Ingelheim Int processo para síntese de intermediários úteis para a produção de compostos de indazol e azaindazol substituídos
WO2013022801A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2621483A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
CA2816000A1 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Redx Pharma Limited Drug derivatives
EP2640360A2 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
US8722657B2 (en) 2010-11-23 2014-05-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
WO2012071374A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
JP2014501235A (ja) 2010-12-13 2014-01-20 ノバルティス アーゲー 二量体ｉａｐ阻害剤
KR20200125765A (ko) 2011-02-18 2020-11-04 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 아미노인단 화합물 및 통증 치료에서 그것의 용도
KR20160035613A (ko) 2011-03-23 2016-03-31 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
ES2699532T3 (es) 2011-03-23 2019-02-11 Univ California Métodos y composiciones para mejorar la terapia antiangiogénica con anti-integrinas
JP2014517847A (ja) * 2011-05-24 2014-07-24 ザ ウィスター インスティテュート エプスタイン・バー核抗原１の活性を調節する組成物および方法
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
AU2012313888B2 (en) 2011-09-27 2016-03-31 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH
CN104105690A (zh) 2011-12-05 2014-10-15 诺华股份有限公司 作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
HUE039052T2 (hu) 2013-02-19 2018-12-28 Novartis Ag Benzotiofénszármazékok és azok készítményei szelektív ösztrogén receptor lebontóként
CN111139256A (zh) 2013-02-20 2020-05-12 诺华股份有限公司 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症
EP2968113B8 (en) 2013-03-14 2020-10-28 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
AP2015008707A0 (en) 2013-03-14 2015-09-30 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ME03558B (me) 2014-03-14 2020-07-20 Novartis Ag Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
US10174095B2 (en) 2014-07-21 2019-01-08 Novartis Ag Nucleic acid encoding a humanized anti-BCMA chimeric antigen receptor
US9474756B2 (en) 2014-08-08 2016-10-25 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
CN107517589A (zh) 2015-01-08 2017-12-26 小利兰·斯坦福大学托管委员会 提供骨、骨髓及软骨的诱导的因子和细胞
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
SG11201707246YA (en) 2015-03-06 2017-10-30 Pharmakea Inc Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CA2976766A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
BR112018008891A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN106565599A (zh) * 2016-06-20 2017-04-19 中国药科大学 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
KR102587178B1 (ko) 2016-09-07 2023-10-06 파마케아, 인크. 리실 옥시다아제-유사 2 억제제의 결정질 형태 및 제조 방법
EP3509594A4 (en) 2016-09-07 2020-05-06 Pharmakea, Inc. USE OF A LYSYLOXIDASE-LIKE 2 INHIBITOR
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
US11970486B2 (en) 2016-10-24 2024-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
WO2018187191A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Jounce Therapeutics, Inc Compositions and methods for the treatment of cancer
US20200179511A1 (en) 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US20200172628A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
WO2018237157A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF
WO2018234879A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag USE OF IL-1β BINDING ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
EP3681879A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
RU2020114641A (ru) 2017-09-26 2021-10-27 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов и способы применения
WO2019084157A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3768269A4 (en) * 2018-03-23 2022-03-23 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND THEIR USES
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AU2019243153A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
MX2020010437A (es) 2018-04-05 2021-01-29 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de axl cinasa y uso de los mismos.
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019274657A1 (en) 2018-05-24 2020-12-10 Janssen Biotech, Inc. PSMA binding agents and uses thereof
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
EP3806962A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Novartis AG Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
BR112021001148A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Advanced Accelerator Applications S.A. soluções estáveis de complexo de radionuclídeo concentrado
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
EP4282416A3 (en) 2018-09-29 2024-03-06 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
SG11202104524YA (en) 2018-11-01 2021-05-28 Gracell Biotechnologies Shanghai Co Ltd Compositions and methods for t cell engineering
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
JP2022514268A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
KR20210129672A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
SG11202109036WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020185739A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-icos antibodies for the treatment of cancer
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
AU2020259404A1 (en) 2019-04-19 2021-09-23 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti- PSMA/CD3 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
BR112022000325A2 (pt) 2019-07-11 2022-03-15 Escape Bio Inc Indazois e azaindazois como inibidores de lrrk2
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4013749A1 (en) 2019-08-15 2022-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20220378909A1 (en) 2019-11-05 2022-12-01 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of Treating Cancer with Anti-PD-1 Antibodies
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
AU2020381492A1 (en) 2019-11-14 2022-05-26 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN115052662A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 诺华股份有限公司 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
AU2021409561A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
AU2022214491A1 (en) 2021-01-28 2023-09-14 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
WO2022197740A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202346292A (zh) 2022-03-28 2023-12-01 美商尼坎醫療公司 作為週期蛋白依賴性激酶２抑制劑的磺醯胺基衍生物
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3291797A (en) 1965-10-23 1966-12-13 American Home Prod 3, 4-dihydro-2h-pyran-2-ylmethyl pteridine derivatives
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
ES2058656T3 (es) 1989-04-20 1994-11-01 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihidro-6h-dipirido(3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepin-6-onas y su uso en la prevencion o tratamiento del sida.
DK0410148T3 (da) 1989-06-28 1994-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Hidtil ukendte 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-b:2,3-e)-(1,4)diazepin-6-oner og -thioner og deres anvendelse til forebyggelse eller behandling af AIDS
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5532358A (en) 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
US5693646A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
RU2196137C2 (ru) 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
EA003528B1 (ru) 1997-04-04 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
CA2294042A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 David Kent Herron Antithrombotic agents
DE69830504T2 (de) 1997-06-26 2006-03-16 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische mitteln
EP0999834B1 (en) 1997-06-26 2005-10-12 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2002510313A (ja) 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
IL135536A0 (en) 1997-12-19 2001-05-20 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
ES2325140T3 (es) 1998-04-20 2009-08-26 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Amidas sustituidas con heterociclos como inhibidores de la calpaina.
AU4229999A (en) 1998-06-05 1999-12-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2336807C (en) 1998-07-08 2010-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000027280A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 London Health Sciences Centre A multi-channel data acquisition system for the real-time spatial, temporal monitoring and classification of high frequency bandwidth neuronal activity
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
US6610704B1 (en) 1998-12-23 2003-08-26 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
WO2000039118A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
EP1140905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
KR20080015482A (ko) 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
BRPI0014526C1 (pt) 1999-09-16 2021-05-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp compostos cíclicos de seis elementos contendo nitrogênio aromático, composição farmacêutica e uso do mesmo
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ365299A0 (en) 1999-10-25 1999-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
AU2001231143A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
DE10005875B4 (de) * 2000-02-10 2004-05-13 Koenig & Bauer Ag Farbzufuhreinrichtung
US6509755B2 (en) 2000-02-29 2003-01-21 Schlumberger Technology Corporation Method and device for active impedance matching
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
JP2004528378A (ja) 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用
IL158783A0 (en) 2001-05-08 2004-05-12 Schering Ag Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
DE50206476D1 (de) 2001-05-08 2006-05-24 Schering Ag Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
DE60317466T2 (de) 2002-02-11 2008-03-06 Pfizer Inc. Nicotinamidderivate, die als PDE4--Inhibitoren einsetzbar sind
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2485114C2 (ru) * 2006-12-29 2013-06-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаинов
US8952157B2 (en) 2008-12-04 2015-02-10 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9303025B2 (en) 2008-12-04 2016-04-05 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9029404B2 (en) 2008-12-04 2015-05-12 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9045420B2 (en) 2008-12-05 2015-06-02 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
WO2010065865A3 (en) * 2008-12-05 2010-09-16 Abbott Laboratories Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US9073855B2 (en) 2008-12-05 2015-07-07 Abbvie Inc. BCL-2 selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US9072748B2 (en) 2008-12-05 2015-07-07 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US9125913B2 (en) 2008-12-05 2015-09-08 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US9315488B2 (en) 2008-12-05 2016-04-19 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
RU2713179C2 (ru) * 2014-02-21 2020-02-04 Фрост Биолоджик, Инк. Антимитотические амиды для лечения рака и пролиферативных заболеваний
US10772872B2 (en) 2014-02-21 2020-09-15 Frost Biologic, Inc. Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders
US11129813B2 (en) 2014-02-21 2021-09-28 Frost Biologic, Inc. Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030078067A (ko) 2003-10-04
DE60219887T2 (de) 2008-01-17
PL368209A1 (en) 2005-03-21
US20130273004A1 (en) 2013-10-17
RS60503A (en) 2006-12-15
IL193814A0 (en) 2009-05-04
JP2004531484A (ja) 2004-10-14
CN1671700A (zh) 2005-09-21
ATE361288T1 (de) 2007-05-15
SK287860B6 (sk) 2012-01-04
CY1106748T1 (el) 2012-05-23
BG108012A (bg) 2004-11-30
IS2623B (is) 2010-05-15
JP2009286777A (ja) 2009-12-10
PT1358184E (pt) 2007-05-31
EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
ES2284849T3 (es) 2007-11-16
SI1358184T1 (sl) 2007-10-31
NO20033181D0 (no) 2003-07-11
EP1358184B1 (en) 2007-05-02
AU2002248340C8 (en) 2006-08-24
IL193814A (en) 2011-01-31
NO20033181L (no) 2003-09-11
NO329306B1 (no) 2010-09-27
IS6865A (is) 2003-07-03
AU2006200437B2 (en) 2009-11-12
MXPA03006179A (es) 2003-12-11
US20060040956A1 (en) 2006-02-23
RS51477B (en) 2011-04-30
AU2002248340B2 (en) 2005-11-03
EE05290B1 (et) 2010-04-15
IL193813A0 (en) 2009-05-04
DK1358184T3 (da) 2007-07-02
WO2002066470A1 (en) 2002-08-29
US20120065185A1 (en) 2012-03-15
IL156751A (en) 2009-05-04
EP2311829A1 (en) 2011-04-20
CA2434277A1 (en) 2002-08-29
NZ526868A (en) 2005-04-29
KR100848429B1 (ko) 2008-07-28
IL156751A0 (en) 2004-02-08
HK1060131A1 (en) 2004-07-30
US20030125339A1 (en) 2003-07-03
HUP0302598A2 (hu) 2003-11-28
US8058445B2 (en) 2011-11-15
EE200300324A (et) 2003-12-15
US8642624B2 (en) 2014-02-04
CA2434277C (en) 2009-06-02
CZ303356B6 (cs) 2012-08-08
EP1358184A1 (en) 2003-11-05
CN1313464C (zh) 2007-05-02
AU2006200437A1 (en) 2006-02-23
AU2002248340C1 (en) 2006-08-17
DE60219887D1 (de) 2007-06-14
BR0206435A (pt) 2003-09-23
GEP20053692B (en) 2005-12-12
CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
BG66160B1 (bg) 2011-09-30
EP2311808A1 (en) 2011-04-20
EP1798230A1 (en) 2007-06-20
SK8582003A3 (en) 2004-08-03
US6995162B2 (en) 2006-02-07
JP4408627B2 (ja) 2010-02-03
UA77167C2 (ru) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006973B1 (ru) Производные замещенных алкиламинов и их применение
AU2003252011B8 (en) Substituted 2-alkylamine nicotinic amide derivatives and use there of
AU2003263784B2 (en) Substituted amine derivatives and methods of use in the treatment of angiogenesis related disorders
AU2002253890B2 (en) Substituted Amine Derivatives and Methods of Use
EA013231B1 (ru) Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы
EA011402B1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
AU2002248340A1 (en) Substituted alkylamine derivatives and methods of use
EP1781635A2 (en) Potassium channel inhibitors
BR112021008991A2 (pt) derivados de 2,3-di-hidro-1h-pirrolo [3,4c]piridin-1-ona como inibidores de hpk1 para o tratamento de câncer
MX2007005340A (es) Novedosas piridinurea nicotinamidas como inhibidores de quinasas de receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf).
TWI297010B (en) Substituted 2-amino-3-nicotin amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU