SK287860B6 - Substituted alkylamine derivatives and methods of use - Google Patents

Substituted alkylamine derivatives and methods of use Download PDF

Info

Publication number
SK287860B6
SK287860B6 SK858-2003A SK8582003A SK287860B6 SK 287860 B6 SK287860 B6 SK 287860B6 SK 8582003 A SK8582003 A SK 8582003A SK 287860 B6 SK287860 B6 SK 287860B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compounds
pharmaceutically acceptable
carboxamide
agents
treatment
Prior art date
Application number
SK858-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8582003A3 (en
Inventor
Guoqing Chen
Jeffrey Adams
Jean Bemis
Shon Booker
Guolin Cai
Michael Croghan
Lucian Dipietro
Celia Dominguez
Daniel Elbaum
Julie Germain
Stephanie Geuns-Meyer
Michael Handley
Qi Huang
Joseph L. Kim
Tae-Seong Kim
Alexander Kiselyov
Xiaohu Ouyang
Vinod F. Patel
Leon M. Smith
Markian Stec
Andrew Tasker
Ning Xi
Shimin Xu
Chester Chenguang Yuan
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of SK8582003A3 publication Critical patent/SK8582003A3/sk
Publication of SK287860B6 publication Critical patent/SK287860B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Describes the N-(3,3-dimetylindolin-6-yl) {2 - [(4-pyridylmethyl) amino] (3-pyridyl))-carboxamide and pharmaceutically acceptable salt thereof. The carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing it is used in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of cancer, angiogenesis mediated diseases, neoplasia and diseases associated with KDR receptors.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka oblasti farmaceutických látok a konkrétne N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)-amino](3-pyridyl))-karboxamidu, jeho použitia a farmaceutickej kompozície s jeho obsahom, najmä na liečenie rakoviny a chorôb súvisiacich s angiogenézou.
Doterajší stav techniky
Proteínkinázy reprezentujú veľkú rodinu proteínov, ktoré hrajú centrálnu úlohu v regulácii širokého radu bunkových procesov a udržujú kontrolu nad bunkovou funkciou. Čiastočný zoznam takých kináz zahrnuje abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaíl, CSF1R, CSK, EGFE, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1 R, INS-R, Jak, KDR, LcK, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, a Zap70. Inhibícia takých kináz sa stala dôležitým farmaceutickým cieľom.
O niektorých zlúčeninách je známe, že sú spojené s deregulovanou angiogenézou, napríklad očnou neovaskularizáciou, ako je retinopatia (vrátane diabetickej retinopatie), makuláma degenerácia spojená s vekom, psoriáza, hemangioblastóm, hemangióm, artérioskleróza, zápalové choroby, ako je reumatoidné alebo reumatické zápalové ochorenie, najmä artritída (vrátane reumatoidnej artritídy), alebo iné zápalové choroby, ako je chronická astma, arteriálna alebo post-transplantačná ateroskleróza, endometrióza, a neoplastické ochorenia, napríklad takzvané pevné tumory a tekuté tumory (ako leukémia).
V centre siete regulujúcej rast a diferenciáciu vaskulámeho systému a jeho zložiek, počas embryonálneho vývoja, ako aj normálneho rastu, a v širokom rade patologických anomálií a chorôb, leží angiogénny faktor známy ako faktor vaskulámeho endotelového rastu (VEGF- „Vascular Endothelial Growth Factor“; pôvodne označovaný ako VPF, „Vascular Permeability Factor), spolu s jeho bunkovými receptormi (pozri G. Brier a koľ, Trends in Celí Biology, 6, 454 - 6 (1996)).
VEGF je dimémy, disulfidém viazaný 46-kDa glykoproteín príbuzný s rastovým faktorom PDGF - „Plateled-Derived Growth Factor“; je produkovaný líniou normálnych buniek a líniou nádorových buniek; je to mitogén špecifický k endotelovým bunkám, vykazuje angiogénnu aktivitu v in vivo testovacích systémoch (ako u králika); je chemotaktický pre endotelové bunky a monocyty; a indukuje plasminogénne aktivátory v endotelových bunkách, ktoré sú zahrnuté do proteolytického štiepenia extracelulámej matrice v priebehu tvorby kapilár. Je známy počet izoforiem VEGF, ktoré vykazujú porovnateľnú biologickú aktivitu, ale líšia sa v type buniek, ktoré ich vylučujú a v ich kapacite viazať heparín. Ďalej existujú ďalší členovia VEGF rodiny, ako je rastový faktor placenty (P1GF, „Placenta Growth Factor“) a VEGF-C.
VEGF receptory (VEGFR) sú transmembránové receptory tyrozínkinázy. Sú charakterizované extracelulámou doménou so siedmimi doménami podobnými imunoglobulínu a intracelulámou tyrozínkynáza doménou. Sú známe rôzne typy VEGF receptora, ako VEGFR-1 (tiež známy ako flt-1), VEGFR-2 (tiež známy ako KDR), a VRGFR-3.
Veľký počet ľudských nádorov, najmä gliómov a karcinómov, vykazuje vysoké hladiny VEGF a jeho receptorov. To viedlo k hypotéze, že VEGF uvoľnený nádorovými bunkami stimuluje rast krvných kapilár a proliferáciu nádorového endotelu parakrinným spôsobom, a prostredníctvom zlepšeného prívodu krvi urýchľuje rast tumoru. Zvýšená VEGF expresia mohla vysvetliť výskyt cerebrálneho edému u pacientov s gliómom. Priamy dôkaz úlohy VEGF ako faktora nádorovej angiogenézie in vivo je preukázaný v štúdiách, v ktorých bola inhibovaná expresia VEGF alebo aktivita VEGF. Toho bolo dosiahnuté s anti-VEGF protilátkami, s dominantnými-negatívnymi VEGFR-2 mutantmi, ktoré inhibujú signálnu transdukciu, a s antimediátorovými VEGF RNA technikami. Všetky prístupy viedli k redukcii rastu bunkových línií gliómu alebo bunkových línií iných nádorov in vivo, ako výsledku inhibovanej angiogenézie tumoru.
Angiogenézia je považovaná za absolútny predpoklad pre tumory, ktoré rastú nad priemer asi 1 - 2 mm; do tohto rozmedzia môžu byť kyslík a nutričné zložky dodávané do nádorových buniek difúziou. Každý tumor bez ohľadu na jeho pôvod alebo pričiňuje teda závislý od angiogenézie, a to jeho rast potom, čo dosiahne určitú veľkosť.
V aktivite inhibítorov angiogenézie proti tumorom hrajú dôležitú úlohu tri základné mechanizmy: 1. Inhibícia rastu ciev, najmä kapilár, do avaskulárnych pokojových tumorov, s výsledkom, že nie je rast tumorov vzhľadom na rovnováhu, ktorá je dosiahnutá medzi úmrtím buniek a proliferáciou buniek; 2. Prevencia migrácie nádorových buniek vzhľadom na absenciu krvného toku do nádorov a z nádorov; a 3. Inhibícia proliferácie endotelových buniek, čím sa zabráni parakrinnému efektu stimulujúcemu rast, uplatňovanému na okolité tkanivo endotelovými bunkami, ktoré normálne vyplňujú cievu. Pozri R. Connell a J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 - 114 (2001).
VEGF sú unikátne v tom, že sú jedinými angiogénnymi rastovými faktormi, o ktorých je známe, že sa podieľajú na vaskulámej hyperpermeabilite a vzniku edému. Skutočné sa zdá, že vaskuláma hyperpermeabilita a edém, ktorý je spojený s expresiou alebo podávanie mnohých ďalších rastových faktorov, sú sprostredkované cez VEGF produkciu.
Zápalové cytokíny stimulujú produkciu VEGF. Hypoxia rezultuje v značne zvýšenej regulácii VEGF v početných tkanivách, teda situácie zahrnujúce infarkt, oklúziu, ischémiu, anémiu alebo poškodenie obehu typicky vyvolávajú VEGF/VPF-sprostredkovanej reakcie. Vaskulárna hyperpermeabilita, pridružený edém, pozmenená transendotelová výmena a makro molekulárna extravazacia, ktorá je často sprevádzaná diapedesou, môže rezultovať v nadmernom ukladaní matrice, abnormálnou proliferáciou stromatu, fibrose atď. hyperpermeabilita, sprostredkovaná VEGF, sa môže významne podieľať na chorobách s týmito etiologickými znakmi. Regulátory angiogenézie samy osebe sa stali dôležitým liečebným cieľom.
Americký patent US 3 226 394 (Schipper), vydaný 28. 12. 1965, opisuje anthranilamidy ako depresory CNS. Japonský patent JP 2000256358 opisuje deriváty pyrazolu, ktoré blokujú vápnikové kanály, aktivované uvoľnením vápnika. Európska prihláška 9475000, zverejnená 6. októbra 1999, opisuje zlúčeniny ako PGE2 antagonisty. Prihláška PCT W0/1996/041795, zverejnená 27. 12. 1996, opisuje benzamidy ako antagonisty vasopresínu. Prihláška W02001/029009 opisuje aminopyridíny ako KDR inhibítory. Prihláška WO 2001/030745 opisuje anthranilové kyseliny ako CGMP fosfodiesteráza inhibítory. Prihláška W02000/002581, zverejnená 20. januára 2000, opisuje arylsulfonylaminoaryl amidy ako aktivátory guanylat cyklázy. Prihláška WO 1998/045268 opisuje deriváty nikotínamidu ako PDE4 inhibítory. Prihláška WO 1998/024771 opisuje benzamidy ako antagonisty vasopresínu.
Patent US 5 532 358, vydaný 2. júla 1996, opisuje prípravu 2- (cyklopropylamino)-N-(2-metoxy-4-metyl-3-pyridinyl)-3-pyridínkarboxamidu ako medziproduktu HIV inhibítorov. Triazínom substituované amíny sú opísané pre ich schopnosť zhlukovateľnosti (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905 - 16 (1993)). Substituované imidazolíny boli testované na ich antidepresívne účinky v Ind. J. Het. Chem., 2, 129 - 32 (1992). N-(4-Pyridyl)-anthranilové amidy boli opísané v Chem. Abstr. 97:109837 (1981). Prihláška PCT WO 1999/032477, zverejnená 1. júla 1999, opisuje anthranilamidy ako antikoagulans. Patent US 6 140 351 opisuje anthranilamidy ako antikoagulans. Prihláška PCT WO 1999/062885, zverejnená 9. decembra 1999, opisuje l-(4-aminofenyljpyrazoly ako protizápalové látky. Prihláška PCT WO 2000/039111, zverejnená 6. júla 2000, opisuje amidy ako faktory Xa inhibítorov. PCT prihláška 2000/027819, zverejnená 18. mája 2000, opisuje amidy anthranilovej kyseliny ako VEGF inhibítory. Prihláška PCT WO 2000/027820, zverejnená 18. mája 2000, opisuje amidy N-arylantranilovej kyseliny ako VEGF inhibítory. 7- Chlórchinolinylamidy sú opísané vo FR 2168227 ako protizápalové látky. Prihláška WO 2001/055114, zverejnená 1. augusta 2001, opisuje nikotínamidy na liečenie rakoviny. Prihláška WO 2001/0551 15, zverejnená 2. augusta 2001, opisuje nikotínamidy ako induktory apoptózy. Prihláška WO 2001/085715, zverejnená 15. novembra 2001, opisuje substituované pyridíny a pyrimidíny ako látky na antiangiogenéziu. Prihláška PCT WO 2001/085691, zverejnená 15. novembra 2001, opisuje antranilové amidy ako VEGF inhibítory. PCT prihláška WO 2001/085671, zverejnená 15. novembra 2001, opisuje antranilamidy ako VEGF inhibítory. PCT prihláška WO 2001/081311, zverejnená 1. novembra 2001, opisuje antranilové amidy ako VEGF inhibítory. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu však dosiaľ neboli opísané ako inhibítory angiogenézie, ani na liečenie rakoviny.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl))karboxamid vzorca
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Farmaceutický prijateľnou soľou karboxamidu podľa vynálezu je prednostne hydrochlorid, fosfát alebo edisylát, napríklad fosfát.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ definovanú skôr.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže ďalej obsahovať zlúčeninu vybranú z látok typu antibiotík, alkylačných činidiel, antimetabolitov, hormonálnych látok, imunologických činidiel, látok typu interferónu a ich zmesí.
Predmetom vynálezu je aj použitie karboxamidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutickej kompozície definovanej skôr na výrobu lieku na liečenie rakoviny, chorôb súvisiacich s angiogenézou, neoplázie alebo chorôb súvisiacich s KDR receptormi.
Predmetom vynálezu je okrem toho aj karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo farmaceutická kompozícia definovaná skôr na použitie na liečenie ľudského alebo zvieracieho tela.
Indikácia
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu by mohli byť vhodné na, ale bez obmedzenia sa na nich, prevenciu alebo liečenie chorôb spojených s angiogenézou. Zlúčeniny podľa vynálezu majú aktivitu inhibítora kinázy, ako aktivitu inhibítora VEGFR/KDR. Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečbe ako látky s účinkami antineoplázie alebo na minimalizáciu škodlivých účinkov VEGF.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vhodné na liečenie neoplázie zahrnujúce rakovinu a metastázy vrátane, ale bez obmedzenia sa na nich: karcinómu, ako je karcinóm mechúra, prsníka, hrubého čreva, obličiek, pečene, pľúc (vrátane rakoviny malých pľúcnych buniek), pažeráka, žlčníka, vaječníkov, pankreasu, žalúdka, pošvy, štítnej žľazy, prostaty a kože (vrátane rakoviny dlaždicových buniek); hematopoézne tumory lymfoidného radu (zahrnujúce leukémiu, akútnu lymfocytickú leukémiu, akútnu lymfoblastickú leukémiu, lymfóm B-buniek, lymfóm T-buniek, Hodgkinov lymfóm, non-Hodgkinov lymfóm, lymfóm vlasových buniek a Burkettov lymfóm); hematopoézne tumory myeloidného radu (vrátane akútnych a chronických myelogénnych leukémií, myelodysplastického syndrómu a promyelocytickej leukémie); tumory mesenchymálneho pôvodu (vrátane fibrosarkómu a rabdomyosarkómu, a iných sarkómov, ako mäkkých tkanív a kostí); tumory centrálneho a periférneho nervového systému (vrátane astrocytómu, neuroblastómu, gliómu a schwannomasu); a iné tumory (vrátane melanómu, seminómu, teratokarcinómu, osteosarkómu, xenoderoma pigmentosum, keratoktantómu, thyroidnej folikulárnej rakoviny a Kaposiho sarkómu).
Prednostne sú zlúčeniny vhodné na liečenie neoplázie zvolenej z rakoviny pľúc, rakoviny čreva a rakoviny prsníka.
Zlúčeniny sú tiež vhodné na liečenie oftalmologických stavov, ako je odmietanie štepu rohovky, očná neovaskularizácia, sietnicová neovaskularizácia zahrnujúca neovaskularizáciu po poranení alebo infekcii, diabetická retinopatia, retrolentálna fibroplázia a neovaskulámy glaukóm; retinálna ischémia; krvácanie sklovca; vredové choroby, ako je žalúdočný vred; patologické, ale nie malígne stavy ako hemangiómy vrátane infantilných hemangiómov angiofibrómu nosohltanu a avaskuláme nekrózy kosti; a choroby ženského reprodukčného systému, ako endometrióza. Zlúčeniny sú tiež vhodné na liečenie edému a stavov vaskulárnej hyperpermeability.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečbu proliferatívnych chorôb. Tieto zlúčeniny môžu byť použité na liečenie zápalových reumatoidných alebo reumatických chorôb, najmä prejavov v pohybovom ústrojenstve, ako sú rôzne zápalové reumatoidné choroby, najmä chronická polyartritída vrátane reumatoidnej artritídy, juvenilnej artritídy alebo lupienkové artropatie; paraneoplastický syndróm alebo zápalová choroba vyvolaná tumorom, zakalený výtok, kolagenóza, ako je systemická lupus rythematosus, poly-myositída, dermatomyositída, systémická sklerodermia alebo zmiešaná kolagenóza; postinfekčná artritída (kde žiadny živý patogénny organizmus nemôže byť nájdený na časti tela alebo v zasiahnutej časti tela), séronegatívna spondylartritída, ako je zápal stavcov, zápal ciev, sarcoidosa, alebo arthrosa; alebo akékoľvek ďalšie kombinácie. Príkladom chorôb týkajúcich sa zápalov je (a) synoviálny zápal, napríklad synovitída vrátane akejkoľvek zo zvláštnych foriem synovitídy, konkrétne mieškovej synovitídy a hnisavej synovitídy, pokiaľ to nie je indukované kryštálom. Také synoviálne zápaly môžu byť napríklad následné alebo môžu byť spojené s chorobou, napr. artritídou, napr. osteoartritídou, reumatoidnou artritídou alebo artritickými deformáciami. Predložený vynález je ďalej použiteľný na systémické liečenie zápalu, ako zápalových ochorení alebo stavov, kĺbov alebo pohybového ústrojenstva v oblasti úponu šliach alebo šľachových puzdier. Také zápaly môžu byť napríklad následné po chorobe alebo spojené s chorobou alebo ďalej (v širšom zmysle vynálezu) s chirurgickým zásahom, zahrnujúcim v konkrétnych podmienkach tiež, ako je aplikácia endopatie, myofasciálny syndróm a tendomyóza. Predložený vynález je ďalej zvlášť použiteľný na liečenie zápalu, napr. zápalového ochorenia alebo stavu spojivového tkaniva zahrnujúce dermatomyózu a myózu.
Tieto zlúčeniny môžu byť použité ako aktívne látky proti takým chorobným stavom, ako je artritída, ateroskleróza, lupienka, hemangiómy, myokardiálna angiogenézia, koronárne a cerebrálne zástavy, ischemické limbálne angiogenézie, liečba zranení, choroba spojená s peptickým vredom Helicobacter, zlomeniny, horúčka z besnoty, rubeosa, neovaskulámy glaukóm a retinopatie, ktoré sú samy osebe spojené s diabetickou retinopatiou alebo makulámou degradáciou. Ďalej môžu byť niektoré z týchto zlúčenín použité ako účinné látky proti pevným tumorom malígny ascites, hematopoietným nádorom a hyperproliferatívnym chorobám, ako je tyroidná hyperplázia (zvlášť Graveho choroba), a cysty (ako je hypervaskularita ovariálneho podporného väzivového tkaniva, charakteristická pre polycystický ovariálny syndróm (Stein-Levanthalov syndróm), pretože tieto choroby vyžadujú proliferáciu krvných buniek na rast a/alebo metastázy.
Ďalej niektoré z týchto zlúčenín môžu byť ako aktívne látky proti popáleninám, chronickej pľúcnej chorobe, mŕtvici, polypom, anafylaxii, chronickým a alergickým zápalom, ovariálnym hyper-stimulačným syndrómom, cerebrálnemu edému spojenému s mozgovým tumorom, vysokými výškami, traumou alebo hypoxiou indukovanými cerebrálnym alebo pľúcnym edémom, očnému alebo makulámemu edému, ascites, a iným chorobám, kde vaskulárna hyperpermeabilita, efusia, exudáty, proteínové extravazácie alebo edém je prejavom choroby. Zlúčeniny budú tiež vhodné pri liečení chorôb, v ktorých vedie proteínová extravazácia k ukladaniu fibrínu a extraceluláma matrica, podporujúca stromálnu proliferáciu (ako fibrózu, cirrhózu a karpálny tunelový syndróm).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na liečenie vredov, zahrnujúce bakteriálne, plesňové, Moorenove vredy a vredovú kolitídu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na liečenie stavov, kde sa nežiaduca angiogenézia, edém alebo stromálne ukladanie vyskytujú vo vírusových infekciách, ako je Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, Karposiho sarkóm, protozoálna infekcia a toxoplazmóza, následná trauma, ožiarovanie, mŕtvica, endometrióza, ovariálny hyperstimulačný syndróm, systémový lupus, sarkoidóza, synovitida, Crohnova choroba, anémia srpkovitých buniek, Lymova choroba, pľuzgier, Pagetova choroba, syndróm hyperviskozity, Osler-Weber-Rendu- choroba, chronický zápal, chronická okluzívna pľúcna choroba, astma a zápalové reumatoidné a reumatické choroby. Zlúčeniny sú tiež vhodné pri redukcii podkožného tuku a na liečenie obezity·
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na liečenie očných stavov, ako je očný a makulámy edém, očná neovaskuláma choroba, skleritída, radiálna keratotómia, uveitída, vitritída, myopia, očné jamky, chronické odtrhnutie sietnice, komplikácie po ošetrení laserom, glaukóm, konjunktivitída, Stargardtova choroba a Ealesova choroba spolu s retinopatiou a makulámou degeneráciou.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na liečenie kardiovaskulárnych stavov, ako je ateroskleróza, restenóza, aterioskleróza, vaskulárna oklúzia a obštrukčná choroba karotídy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na liečenie indikácií spojených s rakovinou, ako sú pevné tumory, sarkómy (najmä Ewingov sarkóm a osteosarkóm), retinoblastómy, rabdomyosarkómy, neuroblastómy, hematopoézne zhubné bujnenie, vrátane leukémie a lymfómu, nádorom indukované pleurálne alebo perikardiálne efuzie, a malígny ascites.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na liečenie stavov diabetu, ako je diabetická retinopatia a mikroangiopatia.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež môžu pôsobiť ako inhibítory iných proteínkináz, ako p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3, a takto môžu byť účinné na liečenie chorôb spojených s inými proteínkinázami.
Okrem toho, že sú vhodné na liečenie ľudí, sú tieto zlúčeniny tiež vhodné na veterinárnu liečbu spoločenských zvierat, exotických a hospodárskych zvierat vrátane cicavcov, hlodavcov a podobných. Ešte výhodnejšie zahrnujú zvieratá kone, psy a mačky.
Ako sa tu používajú, zahrnujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Definície
Termíny „liečenie“ a „prevencia“ zahŕňajú terapeutické alebo profylaktické ošetrovanie (alebo úplnú eradikáciu alebo prevenciu nástupu chorôb, alebo zdržanie nástupu predklinicky zjavného stupňa choroby u pacienta. To zahrnuje preventívne ošetrovanie tých, pri ktorých je riziko rozvoja choroby, ako je napríklad rakovina. „Profylaxia“ je iný termín pre prevenciu.
„Farmaceutický prijateľný derivát“ označuje soľ, ester zlúčeniny podľa tohto vynálezu, alebo akúkoľvek inú zlúčeninu, ktorá je schopná pri podaní pacientovi poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa tohto vynálezu, alebo jej metabolit alebo zvyšok, ktoré majú schopnosť inhibovať angiogenéziu.
Termín obsahuje, obsahujúci a pod. znamená, že definícia je s otvoreným koncom, teda nie sú vylúčené kombinácie s ďalšími elementmi.
Kombinácie
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané jednotlivo alebo v kombinácii ako samostatné účinné farmaceutické látky alebo tiež v kombinácii s jednou alebo viacerými inými látkami. Pri podávaní v kombinácii môžu byť terapeutické látky formulované ako samostatné prostriedky, ktoré sú podávané súčasne alebo postupne v rôznom čase, alebo môžu byť terapeutické látky podávané ako jediná kompozícia.
Fráza „ko-terapia“ (alebo „kombinačná terapia“) teda v tejto súvislosti zahŕňa aj podávanie každej látky postupne, v režime, ktorý zaistí výhodné účinky kombinácie liečiv, a rovnako tak sa predpokladá, že zahrnuje spoločné podávanie týchto látok v podstate podobným spôsobom, ako je v jedinej kapsule majúcej daný pomer týchto účinných látok, alebo v niekoľkých samostatných kapsuliach pre každú látku.
Konkrétne, podávame zlúčenín podľa predloženého vynálezu môže byť v kombinácii s ďalšími terapiami známymi odborníkom v danej oblasti prevencie alebo liečenia neoplazie, ako s liečbou ožiarovaním alebo s cytostatikami alebo cytotoxickými látkami.
Pokiaľ je táto kombinácia formulovaná ako fixná dávka, využívajú také kombinačné produkty zlúčeniny podľa vynálezu v prijateľných dávkových rozmedziach. Zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež byť podávané postupne so známymi protirakovinnými alebo cytotoxickými látkami, pokiaľ je kombinačné zloženie nevhodné. Vynález nie je obmedzený na poradie podávania; zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané buď pred podaním, súčasne s podaním, alebo po podaní známej protirakovinnej alebo cytotoxickej látky.
V súčasnosti pozostáva štandardné liečenie primárnych nádorov z chirurgického vyrezania s následným buď ožiarovaním, alebo IV podávanou chemoterapiou. Typický režim chemoterapie sa skladá z buď DNA, alkylačných látok, DNA vsunutých látok, DCK inhibítorov alebo mikrokanálikových jedov. Chemoterapeutické dávky sú práve pod maximálnou tolerovanou dávkou a teda dávka limitujúca toxicitu typicky zahrnuje nevoľnosť, zvracanie, hnačku, stratu vlasov, zníženie počtu neutrofilov v krvi a podobné.
Existuje veľké množstvo antineoplastických látok dostupných v komerčnom využití, v klinických skúškach a predklinickom vývoji, ktoré by mohli byť vybrané na liečenie neoplázie kombinačnou liekovou chemoterapiou. Tieto neoplastické látky patria do niekoľkých väčších kategórií, menovite látok typu antibiotík, alkylačných látok, antimetabolitov, hormonálnych látok, imunologických činidiel, látok interferónového typu a do kategórie zmesových látok.
Prvá rodina antineoplastických látok, ktorá môže byť použitá v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, pozostáva z antineoplastických látok typu antimetabolitu/inhibítora tymidilatsyntázy. Vhodné antimetabolitové antineoplastické látky môžu byť zvolené, ale nie obmedzené na nich, zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: 5-FU- fibrinogén, akantiolistová kyselina, aminotiadiazol, brequinar sodný, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentyl cytosin, cytarabin fosfát stearát, cytarabinové konjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck&Co. EX-015, fazarabin, fludarabin fosfát, 5-fluórouracil, Ň-(2'-furanidyl)-5-fluórouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropyl pyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY264618, metobenzaprim, metotrexát, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC267880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner- Lambert PAĽA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL- AC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, inhibítory tyrosinkinasy, Taiho UFT a uricytin.
Druhá rodina antineoplastických látok, ktorá môže byť použitá v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, pozostáva z antineoplastických látok alkylačného typu. Vhodné antineoplastické látky alkylačného typu môžu byť zvolené, ale nie obmedzené na nich, zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: Shionogi 254-S, analógy aldofosfamidu, altretamín, anaxirón, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatina, karmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatina, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr)2, difenylspiromustin, cytostatiká diplatiny, deriváty Erba distamycínu, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustin fosfát sodný, fotemustin, Unimed G-6- M, Chinoin GYKi-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-164395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatina a trimelamol.
Tretia rodina antineoplastických látok, ktorá môže byť použitá v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, pozostáva z antineoplastických látok typu antibiotík. Vhodné antineoplastické látky typu antibiotík môžu byť zvolené, ale nie obmedzené na nich, zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: Taiho 4180-A, aclarubicín, actinomycín D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto AN- 201-11, Ajinomoto AN-3, Nippon Sóda anisomyciny, anthracyklín, azinomycín-A, bisucaberin, Bristol-Meyrs BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557 Bristol-Myers BMY-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycín, chromoximycín, dactinomycín, daunorubicín, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicín B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicín-fubrinogen, elsamicin-A, epirubicín, erbstatín, esorubicín, esperamicín-Al, esperamicín-Alb, Erbamont FCE- 21954, Fujisawa FK-973, fostriecín, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycín, herbimycín, idarubicín, illudins, kazusamycín, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantrón, Smith-Kline M-TAG, neoenactín, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Intemationl NSC-357704, oxalysín, oxaunomycín, peplomycin, pilatín, pirarubicín, porotramycín, pyrindanycín A, Tobishi RA-I, rapamycín, ri6 zoxín, rodorubicín, sibanomicín, siwenmycín, Suimitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicín-A, sparsomycín, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycín B, Taiho 4181-2, talisomycín, Takeda TAN-868A, terpentecín, trazín, tricrozarín A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-1 002BA, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicín.
Štvrtá rodina antineoplastických látok, ktorá môže byť použitá v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, pozostáva zo zmiešanej rodiny antineoplastických látok, zahrnujúcich: interaktívne látky tubulínu, inhibítory topoizomerázy II, inhibítory topoizomerázy I a hormonálne látky, zvolené zo, ale bez obmedzenia sa na nich, skupiny pozostávajúcej z: a-karoténu, α-difluórometyl-arginínu, acitretínu, Biotec AD-5, Ky orin AHC-52, alstonín, amonafid, amfetinil, amsacrin, Angiostat, ankinomycín, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antinoplaston A3, antineoplaston A5, antineplaston AS2-1, Henkel ADP, aphidicolin glycinát, asparagináza, Avarol, baccharin, batracylin, benflurón, benzotript, Ipsen- Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, brómofosfamid, WellcomeBW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmetizol, hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlórsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Wamer-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenon, ICN zlúčenina 1259, ICN zlúčenina 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasín B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazín, datelliptinium, didemnín-B, dihematoporfyrín éter, dihydrolenperón, dinalín, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel elliprabin, elliptinium acetát, Tsumura EPMTC, epotilony, ergotamín, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, gallium nitrát, genkwadafnin, Chugai GLA-53, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxymočoviny, BTG ICFR-187, ilmofosín, izoglutamín, izotretinoun, Otsuka JT-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemocal K-AM, MECT Corp. KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulín, lonidamín, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycín, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbaron, deriváty merocyanínu, metylanilinoacridín, Molekulárni Genetika MGI-136, minactivin, mitonafid, mitochidon mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl)-aminokyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované - dehydroalaníny, nafazatróm, Taisho NCU-190, derivát nocodazolu, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCU NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotid, Ono ONO-112, ochizanocín, Akzo Org-10172, paclitaxel, pankratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporfyrin, polypreová kyseliny, Efamol porfyrin, probiman, prokarbazín, proglumid, Invitron proteáza nexín I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, retinová kyselina, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirocyklopropanové deriváty, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN2071, superoxid dismutáza, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, topotekan, Topostin, Teijin TT-82, Koywa Hakko UCN-01, Koyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastin sulfát, vincristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanilidy a Yamanouchi YM-534.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použité v spoločnej liečbe s inými neoplastickými látkami, ako je acemannan, aclarubicín, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamín, amifostín, aminolevulová kyselina, amrubicín, amsakrín, anagrelid, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, oxid arsenitý, BAM 002 (Novelos),bexaroten, bicalutamid, broxuridin, capecitabin, celmoleukin, cetrirelix, cladribin, clotrimazol, cytarabin okfosfát, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin diftitox, deslorelin, dexrazoxan, dilazep, docetaxel, dokosanol, doxerkalciferol, doxifluridín, doxorubicín, brómocriptin, carmustín, cytarabin, fluórouracil, HIT diclofenac, interferón alfa, daunorubicín, doxorubicín, tretinoin, edelfosín, edrecolomab, eflotnitín, emitefur, epirubicín, epoetin beta, etoposid fosfát, exemestan, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterid, fludarabib fosfát, formestan, fotemustin, gallium nitrát, gemcitabin, gemtuzumab zogamicin, kombinácie gimeracil/oteraciL-'tegafur, glykopin, goserelin, heptaplatina, ľudský chorionický gonadotropín, ľudský fetálny alfa fetoproteín, kyselina ibandronová, idarubicín, (imichimod, interferón alfa, interferón alfa natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-lb, interferón gama, interferón gama-la natural, interferón gama-lb, interleukin-1 beta, iobenguan, irinotecan, irzogladin, lanreotid, LC 9018 (Yakult), leflunomid, lenograstim, lentinan sulfát, letrozol, leukocyt alfa interferón, leuprorelin, levamisol + fluórouracil, liarozol, lobaplatina, lonidamin, lovastatin, masoprocol, melarsoprol, metoclopramid, mifeproston, miltefosin, mirimostim, RNA s chybným párovaním dvojitého reťazca, mitoguazon, mitolactol, mitoxantrón, molgramostín, nafarelin, naloxón, + pentazocín, nartograstim, nedaplatina, nilutamid, noscapin, proteín stimulujúci erytropoézu, NSC 63 1570 octreotid, oprelvekin, osateron, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronová kyselina, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosan polysulfát sodný, pentostatin, picibanil, pirarubicín, králičí antitymocyt polyklonálna protilátka, polyetylénglykol interferón alfa-2a, porfimer sodný, raloxifen, raltitrexed, rasburicase, rhenium Re 186 etidronát, RII retinamid, rituximab, romurtid, samarium (153 Sm) lexidronam, sargramostin, sizofiran, sobuzoxan, sonermin, chlorid stroncia-89, suramin, tasonermin, tazaroten, tegafur, temoporfin, temozolomid, teniposid, tetrachlórdekaoxid, talidomid, tymalfasín, tyrotropín alfa, topotekan, toremifen, tositumomab-jód 131, trastuzumab, tretinoin, trilostan, trimetrexat, triptorelin, faktor alfa nekrotického tumoru, prirodzeným ubenimex, vakcína rakoviny mechúra, Maruyama vakcína, vakcína melanóm lyzátu, valrubicín, verteporfín, vinorelbín, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer alebo zoledronová kyselina; abarelix; AE 941 (Aetema), ambamustín, antimediátorový oligonukleotid, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabín, dexaminoglutethimid, diazichón, EL 532 (Elán), EM 800 (Endorecherche), eniluracil. Etanidazol, febretinid, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabín, gastrin 17 immunogen, génová terapia HLA-B7 (Vical), stimulačný faktor kolonie granulocytov makrofágov, histamín dihydrochlorid, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleukin-2, iproxifen, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 Mab (Biomira), rakovinný Mab (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 a Fc MAb (Medarex), idiotypický 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotypický CEA MAb (Trilex), LYM-l-jód 131 MAb (Techniclone), polymorfné epitelové mucin-yttrium 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafm gadolinium, MX 6 (Galderma). Nelarabin, nolatrexed, P30 proteín, pegvisomant, pemetrexed, porfiromycín, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatina, fenylacetát sodný, sparfosová kyselina, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetrathiomolybdát, taliblastín, trombopoietín, etyl utiopurpurín cínu, tirapazamín, rakovinová vakcína (Biomira), melanómová vakcína (New York University), melanómová vakcína (Sloan Kettering Inštitúte), melanóm onkolyzátová vakcína (New York Medical Cellege), vakcína bunkových lyzátov vírusového melanómu (Royal Newcastle Hospital), alebo valspodar.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použité v spoločnej liečbe s inými neoplastickými látkami, ako sú ďalšie inhibítory kinázy vrátane p38 inhibítorov a CDK inhibítorov, TNF inhibítorov, inhibítorov metalomatricových proteáz (MMP), COX-2 inhibítorov zahrnujúcich celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, a etoricoxib, NSAID, SOD mimik alebo av@} inhibítorov.
V rodine zlúčenín podľa vynálezu sú tiež zahrnuté ich farmaceutický prijateľné soli. Termín „farmaceutický prijateľné soli“ zahrnuje soli bežne používané na tvorbu solí alkalických kovov a na tvorbu adičných solí voľných kyselín alebo voľných báz. Povaha soli nie je rozhodná s tým, že musí byť farmaceutický prijateľná. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené z anorganickej kyseliny alebo z organickej kyseliny. Príklady takých anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Príslušné organické kyseliny môžu byť zvolené z alifatických, cykloalifatických, aromatických, arylalifatických, heterocyklických, karboxylových a sulfónových tried organických kyselín, ktorých príkladom sú kyselina mravčia, octová, adipová, maslová, propiónová, jantárová, glykolová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, glukuronová, maleínová, fumarová, pyrohroznová, aspartámová, glutámová, benzoová, anthranilová, mesylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandľová, embonová (pamoová), metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, benzénsulfónová, pantoténová, 2-hydroxyetánsulfónová, toluénsulfónová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfónová, kafrová, diglukónová, cyklopentánpropiónová, dodecylsulfónová, glukoheptánová, glycerofosfónová, heptánová, hexánová, 2-hydroxy-etánsulfónová, nikotínová, 2-naftalénsulfónová, oxalová, palmová, pektínová, persírová, 2-fenylpropiónová, pikrová, pivalová propionová, jantárová, vínna, tiokyanová, mesylová, undekánová, stearová, algenová, (3-hydroxymaslová, salicylová, galaktarová a galakturonová kyselina.
Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli s bázami zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú kovové soli, ako sú soli pripravené z hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka a zinku, alebo soli vyrobené z organických báz zahrnujúcich primáme, sekundárne a terciáme amíny, substituované amíny vrátane cyklických amínov, ako sú kofeín, arginín, dietylamín, N-etylpiperidín, histidín, glukamín, izopropylamín, lysín, morfolín, N-etylmorfolín, piperazín, piperidín, trietylamín, trimetylamín. Všetky tieto soli môžu byť pripravené bežnými prostriedkami zo zlúčeniny podľa vynálezu reakciou s príslušnou kyselinou alebo bázou.
Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvartemizované takými látkami, ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako sú metyl-, etylpropyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako sú dimetyl, dietyl-, dibutyl-, a diamylsulfáty, halogenidy s dlhými reťazcami, ako sú decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy, a jodidy, aralkylhalogenidy ako sú benzyl- a fenyletylbromidy a ďalšie. Týmto sa získajú vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty.
Príklady kyselín, ktoré môžu byť použité na tvorbu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, zahrnujú anorganické kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a také organické kyseliny, ako je kyselina oxalová, maleínová, kyselina jantárová a kyselina citrónová. Ďalšie príklady zahrnujú soli s alkalickými kovmi alebo kovy alkalických zemín, ako je sodík, draslík, vápnik alebo horčík, alebo s organickými bázami. Preferované soli zahrnujú hydrochlorid, fosfát a edisylát.
Ďalšie príklady takých solí je možné nájsť v Berge a kol., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977).
Všeobecné postupy syntézy
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť syntetizované podľa schémy 22, uvedené neskôr, príkladu 133 a referenčných príkladov.
Soli zlúčeniny podľa vynálezu so skupinami tvoriacimi soli môžu byť pripravené spôsobom známym per se. Adičné soli s kyselinami tak môžu byť získané spracovaním s kyselinou alebo vhodným meničom aniónov. Soľ s dvoma molekulami kyseliny (napríklad dihalogenid zlúčeniny podľa vynálezu, môže tiež byť konvertovaný na soľ s jednou kyselinovou molekulou na zlúčeninu (napríklad monohalogenid); to sa môže uskutočniť zahriatím na tavenie alebo napríklad zahrievaním pevnej látky pod hlbokým vákuom pri zvýšenej teplote, napríklad od asi 130 °C do asi 170 °C, keď jedna molekula kyseliny je vytesnená z molekuly zlúčeniny podľa vynálezu.
Soli môžu byť obvykle konvertované na voľné zlúčeniny, napr. spracovaním s vhodnými bázickými činidlami, napr. s uhličitanmi alkalických kovov, hydrogenuhličitanmi alkalických kovov alebo hydroxidmi alkalických kovov, typicky uhličitanom draselným alebo hydroxidom sodným.
Všetky kroky postupu m opísané sa môžu uskutočňovať za známych reakčných podmienok, prednostne za podmienok konkrétne uvedených, za neprítomnosti alebo obvykle za prítomnosti rozpúšťadiel alebo riedidiel, prednostne takých, ktoré sú inertné k reakčným zložkám a schopné rozpúšťať, za neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných látok, napríklad iónomeničov, typicky katiónových meničov, napr. v H+ forme, v závislosti od typu reakcie a/alebo reaktantoch pri zníženej, normálnej, alebo zvýšenej teplote, napríklad v rozmedzí od asi -100 °C do asi 190 °C, prednostne od asi -80 °C do asi 150 °C, napríklad pri asi -80 °C do asi 60 °C, pri teplote miestnosti, pri asi -20 °C do asi 40 °C, alebo pri teplote varu použitého rozpúšťadla, pod atmosférickým tlakom alebo v uzavretej nádobe, kde je to nutné, potom pod tlakom, a/alebo v inertnej atmosfére, napríklad pod argónom alebo dusíkom.
Soli môžu byť prítomné pri všetkých východiskových zlúčeninách a prechodných, pokiaľ tieto obsahujú skupiny tvoriace soli. Soli môžu byť tiež prítomné v priebehu reakcií týchto zlúčenín, pokiaľ týmto nie je reakcia narušená.
V niektorých prípadoch, typicky v hydrogenačných postupoch, je možné dosiahnuť stereoselektívne reakcie, umožňujúce napríklad ľahšie odstránenie jednotlivých izomérov.
Rozpúšťadlá, z ktorých je možné vyberať, a ktoré sú vhodné na reakciu zahrnujú napríklad vodu, estery, typicky nižšie alkyl-nižšie alkanoáty, ako napr. etylacetát, étery, typicky alifatické étery, ako je dietyléter, alebo cyklické étery, ako je THF, kvapalné aromatické uhľovodíky, typicky benzén alebo toluén, alkoholy, typicky MeOH, EtOH alebo 1-propanol, izopropylalkohol, nitrily, typicky CH3CN, halogenované uhľovodíky, typicky CH2CI2, amidy kyselín, typicky DMF, bázy, typicky heterocyklické dusíkaté bázy, ako je pyridín, karboxylové kyseliny, typicky nižšie alkankarboxylové kyseliny, ako AcOH, anhydridy karboxylových kyselín, typicky anhydridy nižších alkánových kyselín, ako je acet-anhydrid, cyklické, lineárne alebo vetvené uhľovodíky, typicky cyklohexán, hexán, alebo izopentán, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, ako vodné roztoky, pokiaľ nie je uvedené inak v opise postupu. Pri spracovaní je možné tiež použiť zmesi rozpúšťadiel, napríklad pri chromatografn.
Vynález sa tiež týka tých foriem spôsobu, v ktorých sa vychádza zo zlúčeniny získateľnej v akomkoľvek stupni ako prechodnej zlúčeniny a uskutočňujú sa chýbajúce kroky, alebo v ktorých sa prerušuje postup v ktoromkoľvek stupni, alebo sa tvorí východiskový materiál za reakčných podmienok, alebo sa používa uvedený východiskový materiál vo forme reakčného derivátu alebo soli, alebo sa produkuje zlúčenina spôsobom podľa vynálezu a ďalej sa spracováva in situ.
Zlúčenina podľa vynálezu vrátane jej solí sa tiež môže získať vo forme hydrátov, alebo ich kryštály môžu zahrnovať napríklad rozpúšťadlo použité na kryštalizáciu (ktoré je prítomné ako solvát).
Východiskové materiály podľa vynálezu sú známe, sú komerčne dostupné, alebo môžu byť syntetizované analogicky k postupom, známym zo stavu techniky.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež reprezentované v niekoľkonásobných tautomémych formách, napríklad ako je ilustrované ďalej:
Vynález výslovne zahrnuje všetky tautoméme formy zlúčenín tu opísaných.
Všetky kryštalické formy zlúčenín tu opísaných sú výslovne zahrnuté do predloženého vynálezu. Zlúčenina niektorého z tu uvedených vzorcov môže byť syntetizovaná podľa niektorého z uvedených postupov. V postupoch tu uvedených sa môžu kroky uskutočňovať v striedavom poradí a môžu prebiehať, alebo byť nasledované, ďalšími krokmi protekcie/deprotekcie, ak je nevyhnutné. Postupy môžu ďalej zahrnovať použitie príslušných reakčných podmienok, zahrnujúcich inertné rozpúšťadlá, ďalšie reagens, ako sú bázy (ako LDA, DIEA, pyridín, K2CO3 a podobné), katalyzátory a soli vyššie uvedených foriem. Medziprodukty môžu byť izolované alebo byť uskutočňované in situ, s purfikáciou alebo bez purifikácie. Purifikačné metódy sú známe zo stavu techniky a zahrnujú napríklad kryštalizáciu, chromatografiu (v kvapalnej a plynnej fáze, so simulovaným pohyblivým lôžkom („SMB“)), extrakciu, destiláciu, trituráciu, HPLC s reverznou fázou a podobné. Reakčné podmienky, ako je teplota, čas, tlak a atmosféra (inertný plyn, okolie) sú známe zo stavu techniky a môžu byť upravené podľa požadovanej reakcie.
Ako odborník v danej oblasti techniky očakáva, uvedená schéma syntézy nemôže zahrnovať vyčerpávajúci zoznam všetkých prostriedkov, ktorými môžu byť zlúčeniny opísané a nárokované v tejto prihláške syntetizované. Ďalšie postupy budú odborníkovi v oblasti zrejmé. Ďalej môžu byť rôzne kroky syntézy opísané neskôr uskutočňované v alternatívnom poradí za získania požadovanej zlúčeniny. Transformácie syntetickej chémie a metodika chrániacich skupín (chránenie a odstránenie chrániacich skupín) vhodné pri syntéze zlúčenín inhibítorov tu opísaných sú známe zo stavu techniky a zahrnujú napríklad tie, ktoré sú opísané v R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Green a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vyd., John Wiley a synovia (1999); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky a A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2. vyd., (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2. vyd., Wiley-VCH, 1997; a L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synovia (1995).
Farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť potvrdené radom farmakologických testov in vitro. Doložené farmakologické testy, ktoré nasledujú, sa uskutočňovali so zlúčeninami podľa vynálezu a ich soľami. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazovali inhibíciu KDR kinázy v dávkach nižších ako 50 μΜ.
Biologické zhodnotenie
Proliferačný test HUVEC
Ľudské bunky „Human Umbilical Vein Endothelial cells“ boli dodané od Clonetics, Inc., ako bunky konzervované zmrazením, vypestované z nahromadených donorov. Tieto bunky, pri prietoku 1, sú rozmrazené a expandované do EBM-2 kompletného média, až do prietoku 2 alebo 3. Bunky sú spracované trypsínom, premyté v DMEM + 10 % FBS + antibiotiká, a odstreďované pri 1000 otáčkach za min. počas 10 minút. Pred odstreďovaním buniek je zhromaždené malé množstvo pre výpočet buniek. Po odstredení je médium odstránené a bunky sú resuspendované v príslušnom objeme DMEM + 10 % FBS + antibiotiká na získanie koncentrácie 3 x 105 buniek/ml. Iný výpočet buniek sa uskutoční na potvrdenie bunkovej koncentrácie. Bunky sú zriedené na 3 x 104 buniek/ml v DMEM + 10 % FBS + antibiotiká, a 100 μΐ buniek je pridaných do 96-jamkovej dosky. Bunky sú inkubované pri 37 °C po 22 hodín.
Pred ukončením inkubačnej periódy sa pripraví zriedenie zlúčenín. Pripraví sa päťnásobná séria piatich riedení v DMSO, pri koncentráciách 400-násobne vyšších, ako je finálna požadovaná koncentrácia. 2,5 μΐ každého nariedenia zlúčeniny sa zriedi ďalej na celkový 1 ml DMEM + 10 % FBS + antibiotiká (400 x riedenie). Pre 0 μΜ vzoriek zlúčeniny sa pripraví také médium obsahujúce 0,25% DMSO. Po časovom limite 22 hodín sa z buniek médium odstráni a pridá sa 100 pL každého nariedenia zlúčeniny. Bunky sú inkubované pri 37 °C po 2 - 3 hodiny.
Počas pred-inkubačnej periódy zlúčeniny sú rastové faktory nariedené na príslušné koncentrácie. Sú pripravené roztoky DMEM + 10 % FBS + antibiotík, obsahujúce alebo VEGF alebo bFGF v nasledujúcich koncentráciách: 50, 10, 2, 0,4, 0,08, a 0 ng/ml. Pre zlúčeninami ošetrené bunky sú pripravené roztoky VEGF pri 550 ng/ml alebo bFGF pri 220 ng/ml pre finálne koncentrácie 50 ng/ml alebo 20 ng/ml, pretože 10 μΐ z každej bude pridané k bunkám (110 μΐ finálneho objemu). V príslušnom čase po pridaní zlúčeniny sú pridané rastové faktory. VEGF je pridaný do jedného setu plotien, zatiaľ čo bFGF je pridaný do druhého setu plotien. Pre kontrolné krivky rastových faktorov sú média v jamkách B4-G6 plotien 1 a 2 nahradené médiom obsahujúcim VEGF alebo bFGF v rôznych koncentráciách (50 - 0 ng/ml). Bunky sú inkubované pri 37 °C ďalších 72 hodín.
Pri ukončení 72-hodinovej inkubačnej periódy je médium odstránené a bunky sú premyté dvakrát s PBS. Po druhom premytí PBS sú plotny jemne oklepané, aby sa odstránil prebytok PBS, a bunky sú uložené do -70 °C po aspoň 30 minút. Potom sú bunky rozmrazené a analyzované použitím CyQuant fluorescenčnej farby (Molekulárne sondy C-7026), podľa odporúčania výrobcu. Plotny sú odpočítané na pracovnej stanici Victor/Wallac 1420 pri 485 nm/530nm (excitácia/emisia). Hrubé dáta sú zhromaždené a analyzované použitím 4-parametrovej rovnice v XLFit. Potom sú stanovené IC5 hodnoty.
Zlúčenina z príkladu 2 inhibovala VEGF-stimulovanú proliferáciu HUVEC v hladine pod 50 nm.
Model angiogenézie
Na stanovenie účinkov predložených zlúčenín na angiogenéziu in vivo sú vybrané zlúčeniny testované na modeli potkana komeálnej neovaskularizácie vačku alebo testom angiogenézie z Passaniti, Lab. Invest., 67, 519 -28 (1992).
Potkaní model komeálnej neovaskularizácie vačku
Životné aspekty: Samice potkanov Sprague Dawley vážiace približne 250 g boli náhodne rozdelené do jednej z piatich ošetrovaných skupín. Predbežné ošetrovanie vehikulom alebo zlúčeninou bolo aplikované orálne, 24 hodín pred chirurgickým zákrokom, a pokračovalo jedenkrát denne po sedem ďalších dní. V deň chirurgického zákroku boli potkaní dočasne anestetikované v plynovej komore s Izofluoránom (dodávanie 2,5 litrov/min. kyslíka + 5 % Izofluorán). Potom bol vložený dovnútra tlamy zvieraťa otoskop, aby sa vizualizovali hlasivky. Drôtik s otupenou špičkou bol vložený medzi hlasivky a použitý ako vedenie pri vkladaní endotracheálnej teflónovej hadičky (Small Parts Inc. TFE-Standard Wall R-SWTT-18). Ventilátor s riadeným objemom (Harvard Apparatus, Inc. Model 683) bol napojený na endotracheálnu hubicu na zavádzanie zmesi kyslíka a 3 % Izofluoránu. Po dosiahnutí hlbokej anestézie boli fúziky orezané nakrátko a oblasť očí a oči boli jemne omyté mydlom Betadine a prepláchnuté sterilným fyziologickým roztokom. Rohovky boli zavlažené jednou alebo dvoma kvapkami očného topického anestetického roztoku Proparacainu HCI (0,5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals. Tampa FL). Potom bol potkan umiestnený pod pitevný mikroskop a povrch rohovky bol prenesený pod fokus. Bol uskutočnený vertikálny rez v stredovej čiare rohovky s použitím noža s diamantovým ostrím. Vačok bol vytvorený s použitím jemných nožníc na oddelenie vrstiev spájadlového tkaniva zo stromy, vytvorením tunela smerom k limbu oka. Vzdialenosť medzi vrcholom vačku a okrajom bola približne 1,5 mm. Po vytvorení vačku bol pod previs vačku vložený napustený nitrocelulózový diskový (kotúčkovitý) filter (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) Tento chirurgický zákrok bol uskutočnený na obidvoch očiach. Kotúčiky napustené rHu-bFGF boli vložené do pravého oka, a kotúčiky napustené rHuVEGF boli vložené do ľavého oka. Kotúčiky napustené vehikulom boli vložené do obidvoch očí. Kotúč bol vtlačený do polohy v požadovanej vzdialenosti od limbálnych ciev. Na oči bola aplikovaná očná antibiotická masť, aby sa predišlo vysušeniu a infekcii. Po siedmich dňoch boli potkany usmrtené zadusením CO2, a oči boli vybrané. Do retinálnej hemisféry oka bol vytvorený otvor na zaistenie úspešnej fixácie, a oko bolo vložené cez noc do formalínu.
Aspekty post mortem: Po 24 hodinách v ustalovači bola skúmaná oblasť rohovky vyrezaná z oka s použitím jemnej pinzety a britvy. Retinálna hemisféra bola odstrihnutá a šošovka bola extrahovaná a vyradená. Kupola rohovky bola rozpolená a prebytočná rohovka odstránená. Dúhovka, spojivka a spojené limbálne žľazy potom boli opatrne vybrané von. Konečné rezy boli urobené na vytvorenie štvorca 3x3 mm obsahujúceho disk, limbus a úplnú oblasť neovaskularizácie.
Záznam celkového obrázku; komeálne vzorky boli digitálne fotografované použitím kamery Sony CatsEye DKC5000 (A. G. Heinz, Irvine CA) pripevnenej na stereomikroskop Nikon SMZ-U (A. G. Heinz). Rohovky boli ponorené do destilovanej vody a fotografované cez nasvietenie pri približne 5,0 priemeroch zväčšenia.
Analýza obrázku: Numerické koncové body boli generované použitím digitálnych mikrografov zložených z celkovo pozostavených rohoviek po orezaní, a boli použité na obrázkovú analýzu v systéme analýzy obrázkov Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester P A). Boli uskutočnené tri merania: Vzdialenosť uloženia disku od limbu, počet cievok pretínajúcich 2,0 mm kolmú líniu v strede vzdialenosti uloženia disku, a percentická plocha difúzie krvnej cievy stanovená prahovou hranicou.
Všeobecné formulácie
0,1 % BSA v PBS vehíkula:
0,025 g BSA bolo pridané do 25,0 ml sterilného IX fosfátového pufrovaného soľného roztoku, jemne pretriasaného až do úplného rozpustenia, a filtrované pri 0,2 gm. Jednotlivé 1,0 ml vzorky boli rozdelené do 25 ampuliek na jedno použitie a uložené pri -20 °C až do použitia. Pre rHu-bFGF disky (kotúčiky) bola ponechaná ampulka tohto 0,1 % roztoku BSA ohriať na teplotu miestnosti. Po roztopení bolo do ampulky s 1 ml BSA pridané 10 gl 100 mM zásobného roztoku DTT za získania finálnej koncentrácie 1 mM DTT v 0,1 % BSA.
Riedenie rHu-VEGF:
Predtým, ako bol disk chirurgicky implantovaný, bolo 23,8 gl 0,1 % BSA vehíkula uvedeného skôr pridané do 10 gg rHu-VEGF v lyofilizovanej ampulke za získania finálnej koncentrácie 10 gM.
rHu-bFGF: koncentrácia zásobného roztoku 180 ng/μΐ:
R&D rHu-bFGF: pridané 139 μΐ príslušného vehikulá uvedeného skôr do 25 ampulky, lyofilizované.
13,3 μΐ zásobnej ampulky (180 ng/μΐ) a pridané 26,6 μΐΐ vehikulá za získania finálnej koncentrácie 3,75 μΜ koncentrácie.
Príprava nitrocelulózového disku (kotúčika):
Špička 20-kalibrovanej ihly bola presne odrezaná a opracovaná šmirgľovým papierom, aby vzniklo razidlo. Táto špička potom bola použitá na vyrezanie diskov-kotúčikov s asi 0,5 mm v priemere z listov nitrocelulózového filtračného papiera (Gelman Sciences). Pripravené disky potom boli umiestnené do Eppendorfových mikrotrubičiek obsahujúcich roztoky alebo 0,1 % BSA v PBS vehikulá, 10 μΝ rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) alebo 3,75 μΜ rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) a ponechané nasiaknuť 45 - 60 min. pred použitím. Každý nitrocelulózový disk absorbuje približne 0,1 μΐ roztoku.
V teste „mikrovačkov potkanov“ budú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibovať angiogenéziu v dávke nižšej ako 50 mg/kg/deň.
Model tumoru
Bunky A433 (ATCC) sú expandované v kultivačnom médiu, odobraté a injikované subkutánne holým samičkám myší 5 - 8 týždňov starých (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5 - 15). Následné podávanie zlúčeniny orálnou výživou žalúdočnou sondou (10 - 200 mpk/dávku) začne kedykoľvek odo dňa 0 do dňa 29 po vyvolaní reakcie nádorových buniek a obvykle pokračuje jedenkrát alebo dvakrát denne počas experimentu. Progresia rastu nádoru je sledovaná meraniami trojrozmernými meradlami a zaznamenávaná ako funkcia v čase. Pôvodná štatistická analýza sa uskutočňuje opakovanou analýzou meraní zmien (RMANOVA), s následným Scheffe testovaním post hoc pre niekoľkonásobné porovnania. Samotné vehikulum (Ora-Plus, pH 2,0) je negatívnou kontrolnou vzorkou. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú aktívne v dávkach nižších ako 150 mpk.
Potkaní model adjuvans artritídy
Potkaní model aduvans artritídy (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95 - 101 (1956)) je použitý na testovanie anti-artritickej účinnosti zlúčenín vzorca (I), alebo ich solí. Adjuvans artritída môže byť liečená použitím dvoch rôznych dávkovacích režimov: alebo (1) s dobou začiatku imunizácie s adjuvans (profylaktické dávkovanie); alebo od 15. dňa, keď je už artritická reakcia vyvolaná (terapeutické dávkovanie). Prednostne sa používa režim terapeutického dávkovania.
Test analgézie vyvolanej karagénom u potkana
Test analgézie vyvolanej karagénom u potkana sa uskutočňoval s materiálmi, reakčnými látkami a postupmi, v podstate ako sú opísané Hargreaves, a kol., (Pain, 32, 77 (1988)). Samce potkanov Sprague Dawley boli ošetrované, ako je opísané skôr v teste „Carrageenan Foot Pad Edema Test“. Tri hodiny po injekcii karagénu boli potkany umiestnené do špeciálnych boxov z plexiskla s transparentnou podlahou, vybavených lampou s vysokou intenzitou ako zdrojom sálavého tepla, polohovateľnou pod podlahou. Po počiatočnej dvadsaťminútovej perióde začala stimulácia teplom na alebo končatine s aplikovanou injekciou, alebo opačnej neinjikovanej končatine. Fotoelektrická bunka vypla lampu a časový spínač, keď bolo svetlo prerušené zdvihnutím lapky. Bol meraný čas, kým potkan zdvihol svoju lapku. Latenčná doba pri druhých bola stanovená pre kontrolné a liečivom ošetrované skupiny, a bola stanovená percenticky inhibícia zdvíhania končatiny na základe zvýšenej citlivosti na bolesť (hyperalgézia).
Formulácie
Do tohto vynálezu je tiež zahrnutá trieda farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinné zlúčeniny vzorca (I) v spojení s jedným alebo viac netoxickými, farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo riedidlami a/alebo adjuvans (súhrnne tu označované ako „nosičový“ materiál), a pokiaľ je to požadované, ďalšími účinnými zložkami. Aktívna zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže byť podávaná akoukoľvek vhodnou cestou, prednostne vo forme farmaceutickej kompozície upravené na takú cestu podania, a v dávke účinnej pre uvažované liečenie. Zlúčeniny a prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané napríklad orálne, mukosálne, topicky, rektálne, pulmorálne ako napr. inhalačným sprejom, alebo parenterálne vrátane intravaskulárnej, intravenóznej, intraperitoneálnej, subkutánnej, intramuskulámej, intrastemálnej a infúznej metódy, v zložení dávok jednotiek obsahujúcich bežné farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a vehikuly.
Farmaceutický aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť spracované v súlade s bežnými postupmi vo farmácii pri príprave medicinálnych látok na podávanie pacientom vrátane ľudí a iných cicavcov.
Na orálne podávanie môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme napríklad tablety, kapsuly, suspenzie alebo tekutiny. Farmaceutický prostriedok je prednostne pripravený vo forme dávkovej jednotky obsahujúcej konkrétne množstvo účinnej zložky. Príkladmi takých dávkových jednotiek sú tablety alebo kapsuly. Naprí12 klad môžu obsahovať účinnú zložku v množstve od asi 1 do 2000 mg, prednostne od asi 1 do 500 mg alebo 5 až 1000 mg. Vhodná denná dávka pre človeka alebo iného cicavca sa môže široko meniť v závislosti od stavu pacienta a ďalších faktorov, ale, ešte raz, môžu byť stanovené použitím rutinných postupov.
Množstvo zlúčenín, ktoré sú podávané, a dávkový režim na liečenie chorobného stavu zlúčeninami a/alebo prostriedkami podľa tohto vynálezu závisí od radu faktorov vrátane veku, hmotnosti, pohlavia a liečeného stavu subjektu, závažnosti ochorenia, cesty a frekvencii podávania, a od konkrétnej použitej zlúčeniny. Preto sa môže režim dávkovania široko meniť, ale môže byť stanovený použitím bežných štandardných metód. Denná dávka okolo 0,01 až 500 mg/kg, prednostne medzi asi 0,1 a asi 50 mg/kg, a ešte výhodnejšie okolo asi 0,1 a asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti je zodpovedajúca. Denná dávka môže byť podávaná v jednej až štyroch dávkach za deň.
Na liečebné účely sú obvykle účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu kombinované s jedným alebo viac adjuvans vhodných na indikovanú cestu podania. Pokiaľ sa podávajú per os, môžu byť zlúčeniny zmiešané s laktózou, sacharózou, práškovým škrobom, estermi alkánkyselín a celulózy, alkylestermi celulózy, mastencom, kyselinou stearovou, stearátom horečnatým, oxidom horečnatým, sodnými a vápenatými soľami kyseliny fosforečnej a kyseliny sírovej, želatínou, klovatínou, alginátom sodným, polyvinylpyrrolidónom, a/alebo polyvinylalkoholom, a potom tabletované alebo zapuzdrené na bežné podanie. Také kapsuly alebo tablety môžu obsahovať zloženie s riadeným uvoľňovaním, ktoré môže byť uskutočnené v disperzii účinnej zlúčeniny v hydroxypropylmetylcelulóze.
V prípade psoriázy a iných kožných stavov môže byť výhodné použiť topický prípravok so zlúčeninou podľa tohto vynálezu na zasiahnutú plochu dvakrát až štyrikrát denne.
Zloženie vhodné na topické podávanie zahrnuje tekuté alebo polotekuté prípravky vhodné na prenikanie kožou (ako napr. masti, pleťové vody, krémy alebo pasty) a kvapky vhodné na podávanie do očí, uší alebo nosu. Vhodnou topickou dávkou účinnej zložky zlúčeniny podľa vynálezu je 0,1 mg až 150 mg podávaných raz až štyrikrát denne, prednostne jedenkrát až dvakrát denne. Pre topické podávanie môže účinná zložka zahrnovať od 0,001 % do 10 % hmotn./hmotn., napr. od 1 % do 2 % hmotnostných zložení, predsa len môže obsahovať až 10 % hmotn./hmotn., ale výhodne nie viac ako 5 % hmotn./hmotn., a ešte výhodnejšie od 0,1 % do 1 % zloženia.
Pokiaľ sa pripravuje masť, potom môžu byť účinné zložky použité s alebo parafinickým alebo s vodou miesiteľným masťovým základom. Obdobne môžu byť účinné zložky formulované do krému s krémovým základom olej-vo-vode. Pokiaľ je to požadované, môže vodná fáza krémového základu zahrnovať napríklad aspoň 30 % hmotn./hmotn. viacsýtneho alkoholu, ako je propylénglykol, bután-l,3-diol, mannitol sorbitol, glycerol, polyetyléngylkol a ich zmesi. Topické zloženie môže podľa potreby zahrnovať zlúčeninu, ktorá zrýchľuje absorpciu nebo penetráciu účinnej zložky kožou alebo cez inú zasiahnutú oblasť. Príklady takých kožných penetračných urýchľovačov zahrnujú dimetylsulfoxid a príbuzné analógy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež podávané transdermálnym prostriedkom. Výhodné transdermálne podanie bude dosiahnuté použitím náplastí typu alebo zásobníka, alebo typu pórovitej membrány, alebo z výberu pevných matríc. V každom prípade je účinná látka podávaná zo zásobníka alebo mikrokapsuly kontinuálne cez membránu do lepidla prepúšťajúceho účinnú zložku, ktoré je v kontakte s kožou alebo sliznicou príjemcu. Pokiaľ je účinná látka absorbovaná cez kožu, je príjemcovi podávaný regulovaný a vopred stanovený tok účinnej látky. V prípade mikrokapsúl môže mať zapuzdrovacia látka tiež funkciu membrány.
Olejová fáza emulzií podľa tohto vynálezu môže byť vytvorená zo známych zložiek známym spôsobom. I keď môže fáza obsahovať iba emulgátor, môže obsahovať zmes aspoň jedného emulgátora s tukom alebo olejom alebo s obidvoma, tukom i olejom. Výhodne je obsiahnutý hydrofilný emulgátor spolu s lipofilným emulgátorom, ktorý pôsobí ako stabilizátor. Tiež je výhodné, keď obsahuje olej i tuk. Dohromady tvoria emulgátor(y) so stabilihzátorom alebo bez stabilizátora(ov) takzvaný emulgačný vosk, a vosk dohromady s olejom a tukom tvorí takzvaný emulgačný masťový základ, ktorý tvorí olejovú disperznú fázu krémového zloženia. Emulgátory a emulzné stabilizátory vhodné na použitie vo formuláciách podľa predloženého vynálezu zahrnujú Tween 60, Span 80, cetostearyl alkohol, myristyl alkohol, glycerol monostearát, laurylsulfát sodný, glyceryl distearát samotný alebo s voskom, alebo iné materiály veľmi dobre známe zo stavu techniky.
Výber vhodných olejov alebo tukov pre zloženie je založený na obsiahnutí požadovaných kozmetických vlastností, pretože rozpustnosť aktívnej zlúčeniny je vo väčšine olejov, ktoré sa pravdepodobne použijú pre zloženie farmaceutickej emulzie, veľmi nízka. Preto by krém mal byť prednostne nemastný, nefarbiaci a vyprateľný produkt s vhodnou konzistenciou, ktorá zabráni vytekaniu z tuby alebo iných nádob. Môžu byť použité alkylestery s priamymi alebo vetvenými reťazcami, mono- alebo dvojsýtne, ako je diizoadipát, izocetylstearát, propylenglykoldiester alebo kokosové mastné kyseliny, izopropyl-myristát, decyl-oleát, izopropylpalmitát, butyl-stearát, 2-etylhexyl-palmitát alebo zmes esterov s vetvenými reťazcami. Tieto môžu byť použité samotné alebo v kombinácii, v závislosti od požadovaných vlastností. Obdobne je možné použiť tuky s vysokým bodom tavenia, ako je biely mäkký parafín a/alebo tekutý parafín alebo iné minerálne oleje.
Zloženia vhodné na topické podania do očí zahrnujú tiež očné kvapky, kde sú účinné zložky rozpustené alebo suspendované vo vhodnom nosiči, najmä vo vodnom rozpúšťadle pre účinné zložky. Účinné zložky sú prednostne prítomné v týchto zloženiach v koncentrácii 0,5 až 20 %, výhodne 0,5 až 10 % a najmä okolo 1,5 % hmotn./hmotn.
Zloženia na parenterálne podania môžu byť vo forme vodných alebo nevodných izotonických sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií. Tieto roztoky a suspenzie môžu byť pripravené zo sterilných práškov alebo granúl s použitím jedného alebo viac nosičov alebo riedidiel uvedených na použitie v zloženiach na orálne podávanie alebo použitím iných vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich látok a suspendačňých činidiel. Zlúčeniny môžu byť rozpustené vo vode, polyetylénglykole, propylénglykole, etanole, kukuričnom oleji, oleji z bavlníkových semien, arašidovom oleji, sézamovom oleji, benzylalkohole, chloride sodnom, tragakante, a/alebo rôznych pufroch. Ďalšie pomocné látky a typy podávania sú dobre a široko známe zo stavu techniky. Účinná zložka môže byť tiež podávaná injekčné ako prostriedok s vhodnými nosičmi zahrnujúcimi fyziologický roztok, dextrózu alebo vodu, alebo s cyklodextrínom (napr. ako je Captisol), spolu-rozpúšťadlom pre rozpustenie (ako je propylénglykol) alebo pre micelámu solubilizáciu (ako je Tween 80).
Sterilným injikovateľným prípravkom môže byť tiež sterilný injikovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butandiolu. Medzi prijateľné vehikuly a rozpúšťadla, ktoré je možné použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sú bežne používané sterilné, stužené oleje ako rozpúšťadlo alebo suspendačné médium. Na tieto účely sa môže použiť akákoľvek zmes stužených olejov vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Ďalej, mastné kyseliny, ako je kyselina olejová nájdu použitie pri príprave injekčných prípravkov.
Na pulmonáme podávanie môže byť farmaceutický prostriedok podávaný vo forme aerosólu alebo inhalátorom obsahujúcim suchý práškový aerosól.
Čapíky na rektálne podávanie liečiva môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ako je kakaové maslo a polyetylénglykoly, ktoré sú tuhé pri normálnej teplote, ale tekuté pri rektálnej teplote a teda v rekte sa roztopia a uvoľnia liečivo.
Farmaceutické prostriedky môžu byť podrobené bežným farmaceutickým operáciám, ako je sterilizácia a/alebo môžu obsahovať bežné pomocné látky, ako sú konzervačné látky, stabilizátory, zvlhčovadlá, emulgátory, pufre apod. Tablety a piluly môžu byť navyše pripravené s enterickými povlakmi. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať pomocné látky, ako sú zvlhčovadlá, sladidlá, ochucovadlá, a parfumovacie látky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady obsahujú podrobné opisy metód prípravy zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto podrobné opisy sú uvádzané iba na ilustratívne účely a nie sú predpokladané ako obmedzuj ce rozsah vynálezu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky materiály boli získané od bežných dodávateľov a sú použité bez ďalšej purifikácie. Bezvodé rozpúšťadlá, ako je DMF, THF, CH2CI2 a toluén boli získané od Aldrich Chemical Company. Všetky reakcie zahrnujúce zlúčeniny citlivé na vzduch alebo vlhkosť boli uskutočnené pod atmosférou dusíka. Flash chromatografia sa uskutočňovala použitím silikagélu (Aldrich Chemical Company) (200 až 400 mesh, 60A) alebo vopred plnené kolóny Biotage. Tenkovrstvová chromatografia (TLC) sa uskutočňovala s gélovými (Analtech) TLC platňami (250 p). Preparatívna TLC sa uskutočňovala so silikagélovými (Analtech) platňami (1000 - 2000 p). Preparatívna HPLC bola uskutočnená na Beckmanovom alebo Waters HPLC systéme s 0,1 % TFA/H2O a 0,1 % TFA/CH3CN ako mobilnou fázou. Prietoková rýchlosť bola 20 ml/min. a bola použitá metóda gradientu. Spektrá 'H NMR boli stanovené spektrometrami prevádzkujúcimi FT NMR pracujúcimi pri 400 MHz alebo zariadením Varian 300 MHz. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm proti vnútrajšiemu štandardu tetrametylsilánu. Všetky zlúčeniny vykazovali NMR spektra konzistentné s ich danými štruktúrami. Hmotové spektrum (MS) bolo stanovené na elektrosprejovom hmotovom spektrometri Perkin Elmer - SCIEX API 165 (pozitívne a, alebo negatívne) alebo HP 1100 LCMS s elektrosprejovou ionizáciou a štvorpólovou detekciou. Všetky časti sú hmotnostné a teploty sú v stupňoch Celsia, pokiaľ nie je uvedené inak.
Sú používané nasledujúce skratky:
CH2C12 - dichlórometán DI EA - diizopropyletylamín DMAP - 4-(dimetylamino)pyridín DMF - dimetylformamid DMAC - N,N-dimetylacetamid EtOAc - etylacetát EtOH - etanol
H OAe, AcOH - kyselina octová
ΙρΟΗ - izopropylalkohol MeOH - matanol Pd/C - paládium na uhlíku RT - teplota miestnosti
Schéma 22 rt“
LG LGV
O,N—'NH οχΑ-ΗΎ 0
1 70
Pd(OAc}3
71 redufccia 2 Λ°
71a
Substituované indolíny sú pripravené postupom opísaným v schéme 22. Substituované acetamidy 69 sú pripravené z acylácie halo-5-nitroanilínov 68 (kde LG je brómo- alebo chlóro-, prednostne chlóro-) s acylač10 ným činidlom, ako je acetylchlórid alebo acetanhydrid, za štandardných chemických podmienok zlučovania, ako s DIEA a DMAP, pri teplote okolo RT, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2, DMF a/alebo DMAC. N-(2-metylprop-2-enyl)acetamid 70 je pripravený z acetamidu 69, napr. spracovaním bázy, ako je NaH v bezvodom DMF a 3-halo-2-metylpropénu, ako je 3-bróm-2-metylpropén alebo 3-chlór-2-metyl-propén, pri teplote medzi asi 0 °C a RT, a prednostne pri teplote miestností; alebo s CsCO34 pri teplote nad RT, pred15 nostne nad asi 50 °C a ešte výhodnejšie nad asi 60 °C. Cyklizácia N-(2-metylprop-2-enyl)acetamidu 70, napr. reakciou Hečkovho typu (spracovanie s Pd(OAc)2 za prítomnosti bázy, napríklad tetraetylamónium chloridu, mravenčanu sodného a NaOAc) pri teplote nad asi 50 °C, a prednostne pri asi 80 °C, poskytne chránený (3,3-dimetyl-2,3-dihydro-indol-l-yl)etanón 71. Zbavenie chrániacej skupiny, ako so silnou kyselinou, ako je AcOH na HCl pri teplote nad asi 50 °C, a prednostne pri asi 70 - 80 °C, poskytne 3,3-dimetyl-6-nitro-2,320 dihydroindol-l-yl 72. Alternatívne môže byť chránený dihydro-6-nitro indolín 71 redukovaný, napr. s Fe, alebo s 10 % Pd/C za prítomnosti prebytku NH4CO2H, alebo s H2 za prítomnosti katalyzátora za vzniku chráneného dihydro-6-amínoindolínu 71a.
Príklad 1 (Referenčný)
2-[(Pyridin-4-ylmetyl)-amino]-N-(3-trifluórmetyl-fenyl)-nikotínamid
Krok A - Príprava (2-chlór(3-pyridyl))-N-(3-trifluórmetylfenyl)-karboxamidu
2-Chlórpyridín-3-karbonylchlorid (18,02 g, 0,102 mol) v CH2C12 (100 ml) bol pridaný po kvapkách (cez prídavný lievik) do miešaného roztoku 3-(trifluórmetyl)anilínu (15,00 g, 0,093 mol) a DIEA (24,39 ml, 0,14 mol) v CH2C12 (500 ml) pri 0 °C. Zmes bola postupne ohrievaná na RT. Reakcia pokračovala po 18 h pred premytím niekoľkokrát nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická vrstva bola sušená nad Na2SO4 a odparená. Výsledný olej bol purifikovaný cez silikagél s EtOAc/hexánom (2:1) ako premývacím rozokom za získania amidu ako bielej pevnej látky (26,08 g). MS (ES+): 301 (M+l)+; (ES-): 299 (M-1). Vypočít. pre C13H8C1F3N2O: 300,03.
Krok B - Príprava N-B-trifluórmetvlfenyl} (2-pyridylmetvl)amino](3-pyridyl)}karboxamidu hydrochloridu Amid (10,0 g, 0,033 mol, krok A) a 4-aminometylpyridín (10,81 g, 0,10 mol) boli spojené a zahrievané pri 120 °C 4 h. Po ochladení na RT bol zostatok rozpustený v EtOAc a premytý niekoľkokrát nasýteným vodným roztokom NaHCO3 s soľankou. Organická vrstva bola sušená nad Na2SO4 a odparená. Surový žltý olej bol purifikovaný cez silikagél s EtOAc ako premývacím roztokom za získania jantárového oleja (10,9 g). Voľná báza bola rozpustená v MeOH (20 ml) a spracovaná s éterovým roztokom HCI (1,0 ekv.). Rozpúšťadlo bolo odparené za získania soli ako bielej pevnej látky. HCI soľ bola sušená vo vákuu pri 30 °C po 24 h. MS (ES+): 373 (M+l)+; (ES-): 371 (M-1). Vypočít. pre C19H15F3N4O - 372,12.
Príklad 2
N-(3,3-dimetylinodlin-6-yl) {2-[(4-pyridylmetyl)amino]} karboxamid
Krok A- Príprava l-acetyl-6-amino-3,3-dimetylindolínu l-Acetyl-3,3-dimetyl-6-nitroindolín (250 mg) bol rozpustený v MeOH (20 ml), zmes bola prebublávaná
H2 po 10 min. Bol pridaný 10 % Pd/C (50 mg) a zmes bola miešaná pod H2 cez noc. Zmes bola filtrovaná cez celit a koncentrovaná vo vákuu. Surový materiál bol purifikovaný okamihovou chromatografiou na silikagéli s 1 : 1 EtOAc : CH2C12 za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako bieleho kryštalického materiálu. MS: 205 (M+l). Vypočít pre C12H16N2O - 204,27.
Krok B - Príprava N-(l-acetyl-3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}-karboxamidu Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená z l-acetyl-6-amino-3,3-dimetylindolínu (krok A) postupom opísaným v príklade 1.
Krok C - Príprava N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridyl-metyl)-amino](3-pyridyl)}-karboxamidu
Zlúčenina uvedená v názve bola pripravená z N-(l-acetyl-3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}-karboxamidu (krok B) postupom deacylácie opísaným v príklade 5, MS: 374 (M+l). Vypočít. pre C22H23N5O - 373,45.
Príklad 3 (Referenčný)
2- {[2-( 1 -Izopropyl-azetidin-3 -ylmetoxy)-pyridin-4-ylmetyl] -amino} -N-(4-trifluórmetyl-fenyl)nikotínamid Roztok 2-fluór-N-(4-trifluórmetyl-fenyl)-nikotínamidu (107 mg) a [2-(l-izopropyl-azetidin-3-ylmetoxy)pyridin-4-yl]metylamínu (89 mg) a NaHCO3 (95 mg) bol rozpustený v IpOH (10 ml) a zahrievaný na 80 °C po 18 h. Reakčná zmes bola ochladená na RT, zmes bola zriedená EtOAc (50 ml) za vytvorenia zrazeniny, ktorá bola filtrovaná. Filtrát bol koncentrovaný vo vákuu. Zostatok bol purifikovaný chromatografiou na silikagélovej kolóne (20 % 12N NH3/MeOH/EtOAc) za získania produktu ako svetložltého oleja. M+H 500,1; vypočít. 499,2.
Nasledujúca zlúčenina (príklad 4- referenčný) bola syntetizovaná postupom opísaným skôr.
Príklad 4 (Referenčný)
N-(l-Acetyl-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-({2-[2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-etoxy]-pyridin-4-ylmetyl}-amín)-nikotínamid. M+H Vypočít. 556.
Príklad 5 (Referenčný)
N NH
O.
N-(3,3-Dimetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-({2-[2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-etoxy]-pyridin-4-ylmetyl}-amiín)-nikotínamid
N-(l-Acetyl-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-({2-[2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-etoxy]-pyridin-4-ylmetyl}-amín)-nikotínamid (300 mg, príklad 4) bol rozpustený v kone. HCI (20 ml) a EtOH (20 ml) a zahrievaný pri 70 °C 4 h. Zmes bola koncentrovaná a zostatok bol zriedený s nasýt. NaHCO3 a CH2C12. Organická vrstva bola sušená nad Na2SO4 a koncentrovaná za získania požadovanej zlúčeniny. M+H 515. Vypočít. pre C30H38N6O2: 514.

Claims (10)

1. N-(3,3-Dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl))karboxamid vzorca
NH alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
2. Farmaceutický prijateľná soľ karboxamidu podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid, fosfát alebo 1,2-etándisulfonát.
3. Farmaceutický prijateľná soľ karboxamidu podľa nároku 2, ktorou je fosfát.
4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje zlúčeninu vybranú z látok typu antibiotík, alkylačných činidiel, antimetabolitov, hormonálnych látok, imunologických činidiel, látok typu interferónu a ich zmesí.
6. Použitie karboxamidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 5 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 4 alebo 5 na výrobu lieku na liečenie rakoviny.
7. Použitie karboxamidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 4 alebo 5 na výrobu lieku na liečenie chorôb súvisiacich s angiogenézou.
8. Použitie karboxamidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 10 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 4 alebo 5 na výrobu lieku na liečenie neoplázie.
9. Použitie karboxamidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo farmaceutickej kompozície podľa nároku 4 alebo 5 na výrobu lieku na liečenie chorôb súvisiacich s KDR receptormi.
10. Karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo far15 maceutická kompozícia podľa nároku 4 alebo 5 na použitie na liečenie ľudského alebo zvieracieho tela.
SK858-2003A 2001-01-12 2002-01-11 Substituted alkylamine derivatives and methods of use SK287860B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26133901P 2001-01-12 2001-01-12
US32376401P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,681 US6995162B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PCT/US2002/000743 WO2002066470A1 (en) 2001-01-12 2002-01-11 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8582003A3 SK8582003A3 (en) 2004-08-03
SK287860B6 true SK287860B6 (sk) 2012-01-04

Family

ID=27366957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK858-2003A SK287860B6 (sk) 2001-01-12 2002-01-11 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6995162B2 (sk)
EP (4) EP1358184B1 (sk)
JP (2) JP4408627B2 (sk)
KR (1) KR100848429B1 (sk)
CN (1) CN1313464C (sk)
AT (1) ATE361288T1 (sk)
AU (2) AU2002248340C8 (sk)
BG (1) BG66160B1 (sk)
BR (1) BR0206435A (sk)
CA (1) CA2434277C (sk)
CY (1) CY1106748T1 (sk)
CZ (1) CZ303356B6 (sk)
DE (1) DE60219887T2 (sk)
DK (1) DK1358184T3 (sk)
EA (1) EA006973B1 (sk)
EE (1) EE05290B1 (sk)
ES (1) ES2284849T3 (sk)
GE (1) GEP20053692B (sk)
HK (1) HK1060131A1 (sk)
HU (1) HUP0302598A2 (sk)
IL (4) IL156751A0 (sk)
IS (1) IS2623B (sk)
MX (1) MXPA03006179A (sk)
NO (1) NO329306B1 (sk)
NZ (1) NZ526868A (sk)
PL (1) PL368209A1 (sk)
PT (1) PT1358184E (sk)
RS (1) RS51477B (sk)
SI (1) SI1358184T1 (sk)
SK (1) SK287860B6 (sk)
UA (1) UA77167C2 (sk)
WO (1) WO2002066470A1 (sk)

Families Citing this family (283)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1501514B1 (en) * 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
KR20050026535A (ko) * 2002-07-31 2005-03-15 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｖｅｇｆｒ-2 및 ｖｅｇｆｒ-3 억제성 안트라닐아미도피리딘
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
EP1602647B1 (en) 2003-03-07 2013-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound having 4-pyridylalkylthio group as substituent
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US7978887B2 (en) 2003-06-17 2011-07-12 Brown University Methods and apparatus for identifying subject matter in view data
ATE510005T1 (de) 2003-06-27 2011-06-15 Univ Laval Verfahren zur isolierung von zellen aus der nabelschnur
RS53476B (en) 2003-07-18 2014-12-31 Amgen Fremont Inc. Hepatocyte Growth Factor Binders
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
CA2533594C (en) * 2003-07-23 2013-04-02 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
WO2005027972A2 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
JP2007505939A (ja) * 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と他の治療剤の組み合わせ
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
NZ548949A (en) 2004-02-17 2009-09-25 Santen Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
US7423147B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
WO2006008545A2 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
CN101061112A (zh) * 2004-09-17 2007-10-24 Osi制药公司 作为c－Kit原癌基因抑制剂的（螺环基酰氨基）氨基噻吩化合物
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
AU2006205920B2 (en) 2005-01-14 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mGluR5 antagonists
JP5475235B2 (ja) * 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
KR101345002B1 (ko) * 2005-01-21 2013-12-31 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 제약 화합물
AU2006221037A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,3-thiazole-5-carboxamides useful as cancer chemotherapeutic agents
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AU2007212696B2 (en) * 2006-02-10 2011-05-19 Amgen Inc. Hydrate forms of AMG706
KR20080109918A (ko) 2006-04-11 2008-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 조성물
WO2007143422A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
PT2030971E (pt) 2006-06-20 2011-12-15 Ishihara Sangyo Kaisha Agente de controlo de pragas contendo um novo derivado de piridil-metamina ou seu sal
JP2009542706A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体の置換ベンズアミドモジュレーター
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
KR20090075869A (ko) * 2006-10-31 2009-07-09 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노티아졸-4-카복실산 아미드
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
MX2009007050A (es) * 2006-12-29 2009-09-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaina.
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
EP2114898A2 (en) 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
BRPI0815368A2 (pt) 2007-08-21 2015-02-10 Amgen Inc "proteinas c-fms humanas a antigeno"
AU2008310661A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2212290B1 (en) 2007-10-11 2014-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
MX2010003866A (es) 2007-10-11 2010-06-01 Vertex Pharma Heteroaril amidas utiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.
JP5374377B2 (ja) * 2007-10-18 2013-12-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
NZ584998A (en) 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
JP2011518841A (ja) * 2008-04-24 2011-06-30 ニューリンク ジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｄｏ阻害剤
ES2445517T3 (es) 2008-08-27 2014-03-03 Leo Pharma A/S Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa
AU2009302007B2 (en) 2008-10-10 2015-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinyl antibiotics
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
MX2011005922A (es) * 2008-12-05 2011-06-16 Abbott Lab Derivados de sulfonamida como agentes inductores de apoptosis selectiva de bcl-2 para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes.
CA2746386A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Amgen Inc. Improved method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindole
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
EP2419413B1 (en) 2009-04-16 2016-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI537269B (zh) 2009-05-26 2016-06-11 艾伯維巴哈馬有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PL2470182T3 (pl) * 2009-08-24 2015-05-29 Neuralstem Inc Synteza piperazyny do neurostymulacji
BR112012013582A2 (pt) * 2009-12-08 2016-07-05 Boehringer Ingelheim Int processo para síntese de intermediários úteis para a produção de compostos de indazol e azaindazol substituídos
WO2013022801A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2621483A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
CA2816000A1 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Redx Pharma Limited Drug derivatives
EP2640360A2 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
US8722657B2 (en) 2010-11-23 2014-05-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
WO2012071374A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
JP2014501235A (ja) 2010-12-13 2014-01-20 ノバルティス アーゲー 二量体ｉａｐ阻害剤
KR20200125765A (ko) 2011-02-18 2020-11-04 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 아미노인단 화합물 및 통증 치료에서 그것의 용도
KR20160035613A (ko) 2011-03-23 2016-03-31 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
ES2699532T3 (es) 2011-03-23 2019-02-11 Univ California Métodos y composiciones para mejorar la terapia antiangiogénica con anti-integrinas
JP2014517847A (ja) * 2011-05-24 2014-07-24 ザ ウィスター インスティテュート エプスタイン・バー核抗原１の活性を調節する組成物および方法
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
AU2012313888B2 (en) 2011-09-27 2016-03-31 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH
CN104105690A (zh) 2011-12-05 2014-10-15 诺华股份有限公司 作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
HUE039052T2 (hu) 2013-02-19 2018-12-28 Novartis Ag Benzotiofénszármazékok és azok készítményei szelektív ösztrogén receptor lebontóként
CN111139256A (zh) 2013-02-20 2020-05-12 诺华股份有限公司 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症
EP2968113B8 (en) 2013-03-14 2020-10-28 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
AP2015008707A0 (en) 2013-03-14 2015-09-30 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN114634483A (zh) 2014-02-21 2022-06-17 弗洛斯特生物科技有限公司 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝分裂酰胺
ME03558B (me) 2014-03-14 2020-07-20 Novartis Ag Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
US10174095B2 (en) 2014-07-21 2019-01-08 Novartis Ag Nucleic acid encoding a humanized anti-BCMA chimeric antigen receptor
US9474756B2 (en) 2014-08-08 2016-10-25 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
CN107517589A (zh) 2015-01-08 2017-12-26 小利兰·斯坦福大学托管委员会 提供骨、骨髓及软骨的诱导的因子和细胞
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
SG11201707246YA (en) 2015-03-06 2017-10-30 Pharmakea Inc Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CA2976766A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
BR112018008891A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN106565599A (zh) * 2016-06-20 2017-04-19 中国药科大学 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
KR102587178B1 (ko) 2016-09-07 2023-10-06 파마케아, 인크. 리실 옥시다아제-유사 2 억제제의 결정질 형태 및 제조 방법
EP3509594A4 (en) 2016-09-07 2020-05-06 Pharmakea, Inc. USE OF A LYSYLOXIDASE-LIKE 2 INHIBITOR
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
US11970486B2 (en) 2016-10-24 2024-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
WO2018187191A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Jounce Therapeutics, Inc Compositions and methods for the treatment of cancer
US20200179511A1 (en) 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US20200172628A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
WO2018237157A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF
WO2018234879A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag USE OF IL-1β BINDING ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
EP3681879A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
RU2020114641A (ru) 2017-09-26 2021-10-27 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов и способы применения
WO2019084157A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3768269A4 (en) * 2018-03-23 2022-03-23 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND THEIR USES
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AU2019243153A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
MX2020010437A (es) 2018-04-05 2021-01-29 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de axl cinasa y uso de los mismos.
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019274657A1 (en) 2018-05-24 2020-12-10 Janssen Biotech, Inc. PSMA binding agents and uses thereof
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
EP3806962A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Novartis AG Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
BR112021001148A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Advanced Accelerator Applications S.A. soluções estáveis de complexo de radionuclídeo concentrado
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
EP4282416A3 (en) 2018-09-29 2024-03-06 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
SG11202104524YA (en) 2018-11-01 2021-05-28 Gracell Biotechnologies Shanghai Co Ltd Compositions and methods for t cell engineering
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
JP2022514268A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
KR20210129672A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
SG11202109036WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020185739A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-icos antibodies for the treatment of cancer
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
AU2020259404A1 (en) 2019-04-19 2021-09-23 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti- PSMA/CD3 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
BR112022000325A2 (pt) 2019-07-11 2022-03-15 Escape Bio Inc Indazois e azaindazois como inibidores de lrrk2
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4013749A1 (en) 2019-08-15 2022-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20220378909A1 (en) 2019-11-05 2022-12-01 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of Treating Cancer with Anti-PD-1 Antibodies
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
AU2020381492A1 (en) 2019-11-14 2022-05-26 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN115052662A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 诺华股份有限公司 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
AU2021409561A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
AU2022214491A1 (en) 2021-01-28 2023-09-14 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
WO2022197740A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202346292A (zh) 2022-03-28 2023-12-01 美商尼坎醫療公司 作為週期蛋白依賴性激酶２抑制劑的磺醯胺基衍生物
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3291797A (en) 1965-10-23 1966-12-13 American Home Prod 3, 4-dihydro-2h-pyran-2-ylmethyl pteridine derivatives
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
ES2058656T3 (es) 1989-04-20 1994-11-01 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihidro-6h-dipirido(3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepin-6-onas y su uso en la prevencion o tratamiento del sida.
DK0410148T3 (da) 1989-06-28 1994-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Hidtil ukendte 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-b:2,3-e)-(1,4)diazepin-6-oner og -thioner og deres anvendelse til forebyggelse eller behandling af AIDS
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5532358A (en) 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
US5693646A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
RU2196137C2 (ru) 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
EA003528B1 (ru) 1997-04-04 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
CA2294042A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 David Kent Herron Antithrombotic agents
DE69830504T2 (de) 1997-06-26 2006-03-16 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische mitteln
EP0999834B1 (en) 1997-06-26 2005-10-12 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2002510313A (ja) 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
IL135536A0 (en) 1997-12-19 2001-05-20 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
ES2325140T3 (es) 1998-04-20 2009-08-26 ABBOTT GMBH & CO. KG Amidas sustituidas con heterociclos como inhibidores de la calpaina.
AU4229999A (en) 1998-06-05 1999-12-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2336807C (en) 1998-07-08 2010-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000027280A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 London Health Sciences Centre A multi-channel data acquisition system for the real-time spatial, temporal monitoring and classification of high frequency bandwidth neuronal activity
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
US6610704B1 (en) 1998-12-23 2003-08-26 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
WO2000039118A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
EP1140905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
KR20080015482A (ko) 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
BRPI0014526C1 (pt) 1999-09-16 2021-05-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp compostos cíclicos de seis elementos contendo nitrogênio aromático, composição farmacêutica e uso do mesmo
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ365299A0 (en) 1999-10-25 1999-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
AU2001231143A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
DE10005875B4 (de) * 2000-02-10 2004-05-13 Koenig & Bauer Ag Farbzufuhreinrichtung
US6509755B2 (en) 2000-02-29 2003-01-21 Schlumberger Technology Corporation Method and device for active impedance matching
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
JP2004528378A (ja) 2001-05-08 2004-09-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用
IL158783A0 (en) 2001-05-08 2004-05-12 Schering Ag Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
DE50206476D1 (de) 2001-05-08 2006-05-24 Schering Ag Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
DE60317466T2 (de) 2002-02-11 2008-03-06 Pfizer Inc. Nicotinamidderivate, die als PDE4--Inhibitoren einsetzbar sind
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030078067A (ko) 2003-10-04
DE60219887T2 (de) 2008-01-17
PL368209A1 (en) 2005-03-21
US20130273004A1 (en) 2013-10-17
RS60503A (en) 2006-12-15
IL193814A0 (en) 2009-05-04
JP2004531484A (ja) 2004-10-14
CN1671700A (zh) 2005-09-21
ATE361288T1 (de) 2007-05-15
CY1106748T1 (el) 2012-05-23
BG108012A (bg) 2004-11-30
IS2623B (is) 2010-05-15
JP2009286777A (ja) 2009-12-10
PT1358184E (pt) 2007-05-31
EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
ES2284849T3 (es) 2007-11-16
SI1358184T1 (sl) 2007-10-31
NO20033181D0 (no) 2003-07-11
EP1358184B1 (en) 2007-05-02
AU2002248340C8 (en) 2006-08-24
IL193814A (en) 2011-01-31
NO20033181L (no) 2003-09-11
NO329306B1 (no) 2010-09-27
IS6865A (is) 2003-07-03
AU2006200437B2 (en) 2009-11-12
MXPA03006179A (es) 2003-12-11
US20060040956A1 (en) 2006-02-23
RS51477B (en) 2011-04-30
AU2002248340B2 (en) 2005-11-03
EE05290B1 (et) 2010-04-15
IL193813A0 (en) 2009-05-04
DK1358184T3 (da) 2007-07-02
WO2002066470A1 (en) 2002-08-29
US20120065185A1 (en) 2012-03-15
IL156751A (en) 2009-05-04
EP2311829A1 (en) 2011-04-20
CA2434277A1 (en) 2002-08-29
NZ526868A (en) 2005-04-29
KR100848429B1 (ko) 2008-07-28
IL156751A0 (en) 2004-02-08
HK1060131A1 (en) 2004-07-30
US20030125339A1 (en) 2003-07-03
HUP0302598A2 (hu) 2003-11-28
US8058445B2 (en) 2011-11-15
EE200300324A (et) 2003-12-15
US8642624B2 (en) 2014-02-04
CA2434277C (en) 2009-06-02
CZ303356B6 (cs) 2012-08-08
EP1358184A1 (en) 2003-11-05
CN1313464C (zh) 2007-05-02
AU2006200437A1 (en) 2006-02-23
AU2002248340C1 (en) 2006-08-17
DE60219887D1 (de) 2007-06-14
BR0206435A (pt) 2003-09-23
GEP20053692B (en) 2005-12-12
EA006973B1 (ru) 2006-06-30
CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
BG66160B1 (bg) 2011-09-30
EP2311808A1 (en) 2011-04-20
EP1798230A1 (en) 2007-06-20
SK8582003A3 (en) 2004-08-03
US6995162B2 (en) 2006-02-07
JP4408627B2 (ja) 2010-02-03
UA77167C2 (uk) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1358184B1 (en) N-(3,3-Dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino}(3-pyridyl)}carboxamide and pharmaceutical compositions thereof.
US7531553B2 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
US7320992B2 (en) Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
EP1664023B1 (en) Sustituted isoquinoline derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1802586B1 (en) Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
US7307088B2 (en) Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US6864255B2 (en) Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
CZ20031883A3 (cs) Substituované aminové deriváty a způsoby jejich použití
AU2002329826A1 (en) 2-amino-4-heteroarylaminopyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
US9346801B2 (en) Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170111