NO329306B1 - N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}karboksamid, farmasoyotiske preparater derav og anvendelser derav til fremstilling av medikamenter for behandling av kreft, angiogeneserelaterte sykdommer og neoplasi - Google Patents

N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}karboksamid, farmasoyotiske preparater derav og anvendelser derav til fremstilling av medikamenter for behandling av kreft, angiogeneserelaterte sykdommer og neoplasi Download PDF

Info

Publication number
NO329306B1
NO329306B1 NO20033181A NO20033181A NO329306B1 NO 329306 B1 NO329306 B1 NO 329306B1 NO 20033181 A NO20033181 A NO 20033181A NO 20033181 A NO20033181 A NO 20033181A NO 329306 B1 NO329306 B1 NO 329306B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
agents
treatment
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO20033181A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033181L (no
NO20033181D0 (no
Inventor
Jean E Bemis
Guolin Cai
Guoqing Chen
Jeffrey Adams
Michael Croghan
Lucian V Dipietro
Celia Dominguez
Daniel Elbaum
Julie Germain
Shon Booker
Stephanie Geuns-Meyer
Michael Handley
Qi Huang
Joseph L Kim
Tae-Seong Kim
Alexander Kiselyov
Xiaohu Ouyang
Vinod F Patel
Leon M Smith
Markian Stec
Original Assignee
Usxi Ning
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usxi Ning filed Critical Usxi Ning
Publication of NO20033181D0 publication Critical patent/NO20033181D0/no
Publication of NO20033181L publication Critical patent/NO20033181L/no
Publication of NO329306B1 publication Critical patent/NO329306B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Utvalgte heterosykliske forbindelser er effektive til profylakse og behandling av sykdommer, slik som angiogenesemedierte sykdommer. Oppfinnelsen omfatter nye forbindelser, analoger, forløperlegemidler og farmasøytisk akseptable derivater derav, farmasøytiske preparater og fremgangsmåter for profylakse og behandling av sykdommer og andre sykelige tilstander eller tilstander som involverer kreft og lignende. Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, samt mellomprodukter som kan anvendes i slike fremgangsmåter.

Description

Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelsen vedrører N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}karboksamid og farmasøytisk akseptable salter derav, farmasøyøtiske preparater derav og anvendelser derav til fremstilling av medikamenter for behandling av kreft, angiogeneserelaterte sykdommer og neoplasi.
Oppfinnelsens bakgrunn
Proteinkinaser utgjør en stor familie av proteiner som spiller en sentral rolle i reguleringen av mange forskjellige cellulære prosesser, idet de opprettholder kontroll over cellulær funksjon. En partiell liste over slike kinaser omfatter abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hek, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes og Zap70. Inhibering av slike kinaser har blitt et viktig terapeutisk mål.
Visse sykdommer er kjent for å være forbundet med deregulert angiogenese, f.eks. okular neovaskularisering, slik som retinopatier (inkludert diabetisk retinopati), aldersrela-tert, makular degenerasjon, psoriasis, hemangioblastom, hem-angiom, arteriosklerose, betennelsessykdom, slik som reumatoid eller reumatisk, inflammatorisk sykdom, spesielt artritt (inkludert reumatoid artritt), eller andre kroniske betennelsesfor-styrrelser, slik som kronisk astma, arteriell eller posttrans-plantasjonell aterosklerose, endometriose og neoplastiske sykdommer, f.eks. såkalte faste tumorer og flytende tumorer (slik som leukemier).
I senteret av nettverket som regulerer veksten og differensieringen i det vaskulære system og dets komponenter, både under embryonisk utvikling og normal vekst, og ved et stort antall patologiske anomalier og sykdommer, ligger den angiogene faktor som er kjent som "vaskulær endotelvekstfaktor" (VEGF, opprinnelig kalt "vaskulær permeabilitetsfaktor", VPF), sammen med dens cellulære reseptorer (se G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
VEGF er et dimert, disulfidbundet 46-kDa stort glyko-protein beslektet med "blodplateavledet vekstfaktor" (PDGF); det fremstilles ved hjelp av normale cellelinjer og tumorcellelinjer; er et endotelcellespesifikt mitogen; oppviser angiogen aktivitet i testsystemer in vivo (f.eks. kanin-hornhinne); er kjemotaktisk for endotelceller og monocytter; og induserer plasminogenaktiva-torer i endotelceller, som er involvert i den proteolytiske nedbrytning av ekstracellulær matriks på grunn av dannelsen av hårkar. Det er kjent en rekke isoformer av VEGF som oppviser sammenlignbar biologisk aktivitet, men som atskiller seg i typen av celler som utskiller dem, og i deres heparinbindende kapasi-tet. I tillegg er det andre medlemmer av VEGF-familien, slik som "livmorvekstfaktor" (P1GF) og VEGF-C.
VEGF-reseptorer (VEGFR) er transmembran-reseptortyro-sinkinaser. De er kjennetegnet ved et ekstracellulært domene med syv immunoglobulinlignende domener og et intracellulært tyrosin-kinasedomene. Forskjellige typer av VEGF-reseptor er kjent, f.eks. VEGFR-1 (også kjent som flt-1), VEGFR-2 (også kjent som KDR) og VEGFR-3.
Et stort antall humantumorer, spesielt gliomer og karsinomer, uttrykker høye nivåer av VEGF og dens reseptorer. Dette har ført til den hypotese at VEGF frigjort ved hjelp av tumorceller, stimulerer veksten av blodhårkar og proliferasjonen av tumorendotel på en parakrin måte, og fremskynder tumorvekst gjennom den forbedrede blodtilførsel. Forøkt VEGF-ekspresjon kan forklare fremkomsten av cerebralt ødem hos pasienter med gliom. Direkte bevis for rollen til VEGF som en tumorangiogenesefaktor in vivo er vist i studier hvor VEGF-ekspresjon eller VEGF-aktivitet ble inhibert. Dette ble oppnådd ved anti-VEGF-antistoffer, med dominant-negative VEGFR-2-mutanter som inhiberte signaltrans-duksjon, og med antisense-VEGF-RNA-teknikker. Alle fremgangsmåter førte til en reduksjon i veksten av gliomcellelinjer eller andre tumorcellelinjer in vivo som et resultat av inhibert tumorangio-genese.
Angiogenese anses som en absolutt nødvendighet for tumorer som vokser ut over en diameter på ca. 1-2 mm; opp til denne grensen kan oksygen og næringsstoffer tilføres til tumor-cellene ved hjelp av diffusjon. Enhver tumor er, uansett dens opprinnelse og dens årsak, således avhengig av angiogenese for sin vekst etter at den har nådd en viss størrelse.
Tre prinsipielle mekanismer spiller en viktig rolle i aktiviteten til angiogeneseinhibitorer mot tumorer: 1) inhibering av veksten av kar, spesielt hårkar, inn i avaskulære hvilende tumorer, med det resultat at det ikke er noen netto tumorvekst på grunn av balansen som oppnås mellom celledød og proliferasjon; 2) forhindring av migreringen av tumorceller på grunn av fraværet av blodstrømning til og fra tumorer; og 3) inhibering av endotel-celleproliferasjon, hvorved den parakrine vekststimulerende effekt utøvet på det omgivende vev av endotelcellene som normalt forer karene, unngås. Se R. Connell og J. Beebe, Exp. Opin. Ther.
Patents, 11, 77-114 (2001).
VEGF-er er unike ved at de er de eneste angiogene vekstfaktorene som er kjent for å bidra til vaskulær hyperpermeabilitet og dannelsen av ødem. Faktisk synes vaskulær hyperpermeabilitet og ødem som er forbundet med ekspresjonen eller administreringen av mange andre vekstfaktorer, å være formidlet via VEGF-produksjon.
Inflammatoriske cytokiner stimulerer VEGF-produksjon. Hypoksi resulterer i en markert oppregulering av VEGF i et stort antall vev, og følgelig fremkaller vanligvis VEGF/VPF-formidlede responser situasjoner som involverer infarkt, tilstopning, iskemi, anemi eller blodomløpsforstyrrelse. Vaskulær hyperpermeabilitet, ledsagende ødem, endret transendotelutbytting og makro-molekylær ekstravasasjon som ofte ledsages av diapedese, kan resultere i for stor matriksavsetning, forstyrret stromaproliferasjon, fibrose, etc. VEGF-formidlet hyperpermeabilitet kan følgelig signifikant bidra til forstyrrelser i disse etiologiske trekkene. Som sådanne har regulatorer for angiogenese blitt et viktig terapeutisk mål.
Schipper beskriver i US patentskrift nr. 3 226 394, bevilget 28. desember 1965, antranilamider som CNS-beroligende midler. I japansk patentskrift JP2000256358 beskrives pyrazol-derivater som blokkerer den kalsiumfrigjørelsesaktiverte kalsiumkanal. I EP søknad nr. 9475000, publisert 6. oktober 1999, beskrives forbindelser som PGE2-antagonister. I PCT-publikasjon WO 96/41795, publisert 27. desember 1996, beskrives benzamider som vasopressinantagonister. I WO 01/29009 beskrives aminopyri-diner som KDR-inhibitorer. I WO 01/30745 beskrives antranilsyrer som CGMP-fosfodiesteraseinhibitorer. I WO 00/02851, publisert 20. januar 2000, beskrives arylsulfonylaminoarylamider som guan-ylatsyklaseaktivatorer. I WO 98/45268 beskrives nikotinamidderi-vater som PDE4-inhibitorer. I WO 98/24771 beskrives benzamider som vasopressinantagonister.
I US patentskrift nr. 5 532 358, bevilget 2. juli 1996, beskrives fremstillingen av 2-(syklopropylamino)-N-(2-metoksy-4-metyl-3-pyridinyl)-3-pyridinkarboksamid som et mellomprodukt for HIV-inhibitorer. Triazinsubstituerte aminer er beskrevet for sin aggregerende evne (J. Amer. Chem. Soc, 115, 905-16 (1993). Substituerte imidazoliner ble testet med hensyn på deres aktivitet som antidepressivt middel i Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). N-(4-pyridyl)antranilsyreamider ble beskrevet i Chem. Abstr. 97:109837 (1981). PCT-publikasjon WO 99/32477, publisert 1. juli 1999, beskriver antranilamider som antikoaguleringsmidler. I US patentskrift nr. 6 140 351 beskrives antranilamider som anti-koagulanter. I PCT-publikasjon WO 99/62885, publisert 9. desember 1999, beskrives 1-(4-aminofenyl)pyrazoler som antiinflammatoriske midler. I PCT-publikasjon WO 00/39111, publisert 6. juli 2000, beskrives amider som faktor Xa-inhibitorer. PCT-publikasjon WO 00/39117, publisert 6. juli 2000, beskriver heteroaromatiske amider som faktor Xa-inhibitorer. PCT-publikasjon WO 00/27819, publisert 18. mai 2000, beskriver antranilsyreamider som VEGF-inhibitorer. PCT-publikasjon WO 00/27820, publisert 18. mai 2000, beskriver N-arylantranilsyreamider som VEGF-inhibitorer. 7-klor-kinolinylaminer er beskrevet i FR2168227 som antiinflammatoriske midler. I WO 01/55114, publisert 2. august 2001, beskrives nikotinamider til behandlingen av kreft. I WO 01/55115, publisert 2. august 2001, beskrives nikotinamider som induksjonsmidler for apoptose. I WO 01/85715, publisert 15. november 2001, beskrives substituerte pyridiner og pyrimidiner som antiangiogenesemidler. I PCT-publikasjon WO 01/85691, publisert 15. november 2001, beskrives antranilsyreamider som VEGF-inhibitorer. I PCT-publikasjon WO 01/85671, publisert 15. november 2001, beskrives antranilamider som VEGF-inhibitorer. I PCT-publikasjon WO 01/81311, publisert 1. november 2001, beskrives antranilsyreamider som VEGF-inhibitorer. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har imidlertid ikke vært beskrevet som inhibitorer for angiogenese, slik som for behandlingen av kreft.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor forbindelsen er N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}karboksamid og har den følgende strukturformel:
Et bestemt salt av forbindelsen, som er av særlig interesse, er fosfatsaltet.
Videre vedrører oppfinnelsen forbindelsen og de farma-søytisk akseptable saltene derav til anvendelse ved en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av menneske- eller dyrekroppen.
For øvrig vedrører oppfinnelsen farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter derav og en farmasøytisk akseptabel bærer samt eventuelt en forbindelse valgt blant antibiotikatypemidler, alkyleringsmidler, antimetabolittmidler, hormonelle midler, immunologiske midler og interferontypemidler.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelser av forbindelsen eller de farmasøytisk akseptable saltene til fremstilling av medikamenter for behandling av kreft, angiogeneserelaterte sykdommer eller neoplasi.
Indikasjoner
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil være anvendbare for, men ikke begrenset til, profylakse eller behandling av angiogeneserelaterte sykdommer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har kinaseinhiberende aktivitet, slik som VEGFR/KDR-inhiberende aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i terapi som antineoplasimidler eller til å minimalisere skadelige effekter av VEGF.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen vil være anvendbare til behandlingen av neoplasi, inkludert kreft og metastase, inkludert, men ikke begrenset til: slikt karsinom som kreft i urinblæren, brystet, tykktarm, nyre, lever, lunge (inkludert småcellelungekreft), øsofagus, galleblære, eggstokk, bukspytt-kjertel, magesekk, livmorhals, skjoldbruskkjertel, prostata og hud (inkludert skjellcellekarsinom); hematopoesetumorer av lymfoidlinje (inkludert leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-cellelymfom, T-cellelymfom, Hodgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, hårcellelymfom og Burkitts lymfom); hematopoesetumorer av myeloidlinje (inkludert akutte og kroniske myelogene leukemier, myelodysplastisk syndrom og pro-myelocyttisk leukemi); tumorer av mesenkymalopprinnelse (inkludert fibrosarkom og rhabdomyosarkom, og andre sarkomer, f.eks. i mykt vev og ben); tumorer i sentralnervesystemet og det perifere nervesystem (inkludert astrocytom, neuroblastom, gliom og schwannomaer); og andre tumorer (inkludert melanom, seminom, teratokarsinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, kera-toktantom, tyreoid follikulær kreft og Kaposis sarkom).
Forbindelsene er fortrinnsvis anvendbare til behandling av neoplasi valgt fra lungekreft, tykktarmskreft og brystkreft.
Forbindelsene vil også være anvendbare til behandling av oftalmologiske tilstander, slik som hornhinnetransplantat-avvisning, okular neovaskularisering, retinal neovaskularisering, inkludert neovaskularisering etter skade eller infeksjon, diabetisk retinopati, retrolental fibroplasi og neovaskulært glaukom; retinal iskemi; blødning i glasslegeme; slike ulcerøse sykdommer som magesår; patologiske, men ikke-maligne tilstander, slik som hemangiomer, inkludert spebarnshemangiomer, angiofibrom i nasofarynx og avaskulær nekrose i ben; og forstyrrelser i det kvinnelige formeringssystem, slik som endometriose. Forbindelsene er også anvendbare til behandling av ødem og tilstander ved vaskulær hyperpermeabilitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved terapi av proliferative sykdommer. Disse forbindelsene kan anvendes til behandling av en inflammatorisk reumatoid eller reumatisk sykdom, spesielt ved manifestasjoner i bevegelses-apparatet, slik som forskjellige inflammatoriske og reumatoide sykdommer, spesielt kronisk polyartritt, inkludert reumatoid artritt, ungdomsartritt eller psoriasis-artropati; paraneoplast-isk syndrom eller tumorinduserte, inflammatoriske sykdommer, turbide utstrømninger, kollagenose, slik som systemisk Lupus erythematosus, polymositt, dermatomyositt, systemisk sklerodermi eller blandet kollagenose; postinfeksiøs artritt (hvor det ikke kan finnes noen levende patogen organisme ved eller i den angrepne del av kroppen), seronegativ spondylartritt, slik som spondylitis ankylosans; vaskulitt, sarkoidose eller artrose; eller videre eventuelle kombinasjoner derav. Et eksempel på en betennelsesrelatert forstyrrelse er (a) synovial inflammasjon, f.eks. synovitt, inkludert hvilken som helst av de bestemte formene av synovitt, særlig bursal synovitt og purulent synovitt, så lenge som den ikke er krystallindusert. Slik synovial betennelse kan f.eks. være årsaken til eller forbundet med sykdom, f.eks. artritt, f.eks. osteoartritt, reumatoid artritt eller arthritis deformans. Foreliggende oppfinnelse er videre anvendbar på den systemiske behandling av betennelse, f.eks. inflammatoriske sykdommer eller tilstander i leddene eller bevegelsesappa-ratet i området til seneinnføyelsene og seneskjedene. Slik betennelse kan f.eks. være en følge av eller forbundet med sykdom eller videre (i en bredere betydning av oppfinnelsen) med kirurgisk intervensjon, inkludert særlig slike tilstander som inn-føyelsesendopati, myofascialt syndrom og tendomyose. Foreliggende oppfinnelse er videre spesielt anvendbar for behandlingen av betennelse, f.eks. inflammatorisk sykdom eller tilstand, i binde-vev, inkludert dermatomyositt og myositt.
Disse forbindelsene kan anvendes som aktive midler mot slike sykdomstilstander som artritt, aterosklerose, psoriasis, hemangiomer, myokardial angiogenese, koronare og cerebrale beslektede tilstander, iskemisk lemangiogenese, sårheling, Helico-bacter-relaterte sykdommer med magesår, brudd, katteklorfeber, rubeose, neovaskulært glaukom og retinopatier, slik som de som er forbundet med diabetisk retinopati eller makular degenerasjon. I tillegg kan noen av disse forbindelsene anvendes som aktive midler mot faste tumorer, malign ascites, hematopoietiske kreft-former og hyperproliferative forstyrrelser, slik som tyreoid hyperplasi (spesielt Graves sykdom) og cyster (slik som hyper-vaskularitet i ovariestroma, karakteristisk for polycystisk ovariesyndrom (Stein-Leventhal-syndrom)) ettersom slike sykdommer krever en proliferasjon av blodkarceller for vekst og/eller metastase.
Noen av disse forbindelsene kan videre anvendes som aktive midler mot brannskader, kronisk lungesykdom, slag, polypper, anafylakse, kronisk og allergisk betennelse, ovariehyperstimuleringssyndrom, hjernetumorassosiert, cerebralt ødem, traume eller hypoksiindusert, cerebralt eller pulmonalt ødem i stor høyde, okulart og makulart ødem, ascites og andre sykdommer hvor vaskulær hyperpermeabilitet, utstrømninger, eksudater, proteinuttredelse eller ødem er en manifestasjon på sykdommen. Forbindelsene vil også være anvendbare ved behandling av forstyrrelser hvor proteinuttredelse fører til avsetningen av fibrin og ekstracellulær matriks, noe som fremmer stromaproliferasjon (f.eks. fibrose, cirrhose og carpalt tunnelsyndrom).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved behandlingen av magesår, inkludert bakterie-, sopp-, Mooren-sår og ulcerøs kolitt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved behandlingen av tilstander hvor uønsket angiogenese, ødem eller stromaavsetning inntrer ved virusinfeksjoner, slik som Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, Kaposis sarkom, protozo-infeksjoner og toksoplasmose, etter traume, bestråling, slag, endometriose, ovariehyperstimuleringssyndrom, systemisk lupus, sarkoidose, synovitt, Crohns sykdom, sigdcelleanemi, Lyme-sykdom, pemfigoid, Pagets sykdom, hyperviskositetssyndrom, Osler-Weber-Rendu-sykdom, kronisk betennelse, kronisk, okklusiv, pulmonal sykdom, astma og inflammatorisk reumatoid eller reumatisk sykdom. Forbindelsene kan også anvendes ved reduksjonen av subkutant fett og til behandlingen av fedme.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved behandlingen av okulare tilstander, slik som okulart og makulart ødem, okular neovaskulær sykdom, skleritt, radial-keratotomi, uveitt, vitritt, myopi, arr på øynene, kronisk nett-hinneløsning, komplikasjoner etter laserbehandling, glaukom, konjunktivitt, Stargardts sykdom og Eales sykdom i tillegg til retinopati og makular degenerasjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved behandling av kardiovaskulære tilstander, slik som aterosklerose, restenose, arteriosklerose, vaskulær okklusjon og karotidobstruktiv sykdom.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved behandlingen av kreftrelaterte indikasjoner, slik som faste tumorer, sarkomer (spesielt Ewings sarkom og osteosarkom), retinoblastom, rhabdomyosarkomer, neuroblastom, hematopoietiske ondartetheter, inkludert leukemi og lymfom, tumorinduserte, pleurale eller perikardiale utstrømninger og malign ascites.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved behandlingen av sukkersyketilstander, slik som diabetisk retinopati og mikroangiopati.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også virke som inhibitorer for andre proteinkinaser, f.eks. p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3 og således være effektive ved behandlingen av sykdommer forbundet med andre proteinkinaser.
Ved siden av å være anvendbare for humanbehandling er disse forbindelsene også anvendbare til veterinærbehandling av kjæledyr, eksotiske dyr og husdyr, inkludert pattedyr, gnagere og lignende. Mer foretrukne dyr omfatter hester, hunder og katter.
Slik uttrykket her er brukt, omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse de farmasøytisk akseptable deri-vatene derav.
Definisj oner
Uttrykket "behandling" omfatter terapeutisk behandling så vel som profylaktisk behandling (som enten forhindrer utbruddet av forstyrrelser totalt eller forsinker utbruddet av et preklinisk stadium av forstyrrelser hos individer).
Uttrykket "forhindring" omfatter enten forhindring av utbruddet av forstyrrelser totalt eller forsinkelse av utbruddet av et preklinisk stadium av forstyrrelser hos individer. Dette omfatter profylaktisk behandling av de som har risiko for å utvikle en sykdom, slik som f.eks. en kreftform. "Profylakse" er et annet uttrykk for forhindring.
Et "farmasøytisk akseptabelt derivat" betegner ethvert salt, enhver ester av forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen, eller enhver annen forbindelse som etter administrering til en pasient er i stand til å tilveiebringe (direkte eller indirekte) forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen, eller en metabolitt eller rest derav, kjennetegnet ved evnen til å inhibere angiogenese.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er utrustet med kinaseinhiberende aktivitet, slik som KDR-inhiberende aktivitet.
Kombinasjoner
Selv om forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres som det eneste aktive farmasøytiske middel, kan den også anvendes i kombinasjon med andre midler. Når de administreres som en kombinasjon, kan de terapeutiske midlene være formulert som separate preparater som administreres samtidig eller etter hver-andre til forskjellige tidspunkter, eller de terapeutiske midlene kan gis som et enkeltpreparat.
Uttrykket "samterapi" (eller "kombinasjonsterapi") ved definering av anvendelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og et annet farmasøytisk middel, er ment å omfatte administrering av hvert middel på en sekvensvis måte i et regime som vil gi gunstige effekter av legemiddelkombinasjonen, og er ment også å omfatte samadministrering av disse midlene på en i det vesentlige samtidig måte, slik som i en enkeltkapsel med et fast forhold mellom disse aktive midlene, eller i flere separate kapsler for hvert middel.
Nærmere bestemt kan administreringen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse være sammen med ytterligere terapier som er kjent for fagfolk innen teknikken ved profylakse eller behandling av neoplasi, slik som med stråleterapi eller med cytostatiske eller cytotoksiske midler.
Dersom det er formulert som en fastlagt dose, gjør slike kombinasjonsprodukter bruk av forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen innenfor de aksepterte doseringsområder. Forbindelsen med formel I kan også administreres sekvensvis med kjente antikreft- eller cytotoksiske midler når det ikke passer med en kombinasjonsformulering. Oppfinnelsen er ikke begrenset i rekke-følgen av administrering; forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres enten før, samtidig med eller etter administrering av det kjente antikreft- eller cytotoksiske middel.
For tiden består standardbehandl ting av primærtumorer av kirurgisk fjerning etterfulgt av enten stråling eller IV-administrert kjemoterapi. Det typiske kjemoterapiregime består av enten DNA-alkylerende midler, DNA-interkalaterende midler, CDK-inhibitorer eller mikrorørgifter. Kjemoterapidosene som anvendes, er like under den maksimalt tolererte dose og derfor omfatter dose-begrensende toksisiteter vanligvis kvalme, oppkast, diaré, hår-tap, neutropeni og lignende.
Det finnes store antall antineoplastiske midler til-gjengelig i kommersiell bruk, i klinisk evaluering og i preklinisk utvikling, som vil bli valgt for behandling av neoplasi ved kombinasjonslegemiddelkjemoterapi. Slike antineoplastiske midler faller innenfor flere hovedkategorier, nemlig midler av antibiotikatype, alkyleringsmidler, antimetabolittmidler, hormonelle midler, immunologiske midler og midler av interferontype.
En første familie av antineoplastiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, består av antimetabolitt-type/thymidilatsyntase-inhibitor-antineoplastiske midler. Egnede antimetabolitt-antineoplastiske midler kan velges fra, men er ikke begrenset til, gruppen bestående av 5-FU-fibrinogen, acantifolinsyre, amino-tiadiazol, brekvinar-natrium, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, syklopentylcytosin, cytarabinfosfatstearat, cytarabinkonjugater, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoksycytidin, dideoksyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabinfosfat, 5-fluoruracil, N- (2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, tyrosinkinaseinhibitorer, Taiho UFT og uri-cytin.
En andre familie av antineoplastiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, består av antineoplastiske midler av alkyleringstype. Egnede antineoplastiske midler av alkyleringstype kan velges fra, men er ikke begrenset til, gruppen bestående av Shionogi 254-S, aldo-fosfamidanaloger, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatin, karmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, klorambucil, cisplatin, syklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiro-mustin, diplatinacytostatika, Erba-distamycin-derivater, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, østramustin-fosfat-natrium, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolaktol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oksaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, rani-mustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroksiron, tetraplatin og trimelamol.
En tredje familie av antineoplastiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, består av antineoplastiske midler av antibiotikatype. Egnede antineoplastiske midler av antibiotikatype kan velges fra, men er ikke begrenset til, gruppen bestående av Taiho 4181-A, aclarubicin, actinomycin D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, aeroplysinin-derivat, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda-anisomyciner, antrasyklin, azinomycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinsulfat, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, kromoksimycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doksorubicin, doksorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobaktin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudiner, kazusamycin, kesarirhodiner, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oksalysin, oksaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porotramycin, pyrindanycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rotorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, trazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 og zorubicin.
En fjerde familie av antineoplastiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, består av en uensartet familie av antineoplastiske midler, inkludert midler som gir interaksjon med tubulin, topoisomerase II-inhibitorer, topoisomerase I-inhibitorer og hormonelle midler, valgt fra, men ikke begrenset til, gruppen bestående av a-karoten, a-difluormetylarginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfetinil, amsacrin, Angio-stat, ankinomycin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin-glysinat, asparaginase, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar bor-10, bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmetizolhydro-klorid, Ajinomoto CDAF, klorsulfakinoksalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviri-denon, ICN-forbindelse 1259, ICN-forbindelse 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS-maleat, dakarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihematoporfyrineter, dihydrolen-peron, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel-elliprabin, elliptinium-acetat, Tsumura EPMTC, epotilonene, ergotamin, etoposid, etretin-at, fenretinid, Fujisawa FR-57704, galliumnitrat, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, heksadecylfos-focholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroksyurea, BTG ICRF-187, ilmofosin, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-7 6COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lund-beck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbaron, merocyanin-derivater, metylanilinoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafid, mitokidon-mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl)aminosyrer, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylerte dehydroalaniner, nafazatrom, Taisho NCU-190, nocodazol-derivat, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, oktreotid, Ono 0N0-112, okizanocin, Akzo Org-10172, paklitaxel, pankratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroksantron, polyhematopor-fyrin, polypreinsyre, Efamol-porfyrin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron proteaseneksin I, Tobishi RA-700, razoksan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, harpikssyre, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirosyklopropan-derivater, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoksid-dismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, topotekan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastinsulfat, vinkristin, vindesin, vin-estramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolider og Yamanouchi YM-534.
Alternativt kan den foreliggende forbindelse også anvendes i samterapier med andre antineoplastiske midler, slik som acemannan, aclarubicin, aldesleukin alemtuzumab, alitre-tinoin, altretamin, amifostin, aminolevulinsyre, amrubicin, amsacrin, anagrelid, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, arsensyretrioksid, BAM 002 (Novelos), bexaroten, bicalutamid, broxuridin, capecitabin, celmoleukin, cetrorelix, cladribin, clotrimazol, cytarabin-okfosfat, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin-diftitox, deslorelin, dexrazoksan, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridin, doxorubicin, brom-kriptin, carmustin, cytarabin, fluoruracil, HIT-diclofenac, interferon-alfa, daunorubicin, doxorubicin, tretinoin, edelfosin, edrecolomab, eflornitin, emitefur, epirubicin, epoetin-beta, etoposidfosfat, exemestan, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterid, fludarabinfosfat, formestan, fotemustin, galliumnitrat, gemcitabin, gemtuzumab-zogamicin, gimeracil/otera-cil/tegafur-kombinasjon, glykopin, goserelin, heptaplatin, humant korion-gonadotropin, humant, føtalt alfa-fetoprotein, ibandron-syre, idarubicin, (imikvimod, interferon-alfa, naturlig interferon-alfa, interferon-alfa 2, interferon-alfa-2a, interferon-alfa-2b, interferon-alfa-Nl, interferon-alfa-n3, interferon-alfacon-1, naturlig interferon-alfa, interferon-beta, interferon-beta-la, interferon-beta-lb, interferon-gamma, naturlig interferon-gamma-la, interferon-gamma-lb, interleukin-1 beta, ioben-guan, irinotecan, irsogladin, lanreotid, LC 9018 (Yakult), leflunomid, lenograstim, lentinansulfat, letrozol, leukocytt-alfa-interferon, leuprorelin, levamisol + fluoruracil, liarozol, lobaplatin, lonidamin, lovastatin, masoprocol, melarsoprol, metoclopramid, mifepriston, miltefosin, mirimostim, dobbelttrådet RNA som passer dårlig sammen, mitoguazon, mitolaktol, mitoxantron, molgramostim, nafarelin, naloxon + pentazocin, narto-grastim, nedaplatin, nilutamid, noskapin, nytt erytropoese-stimulerende protein, NSC 631570 oktreotid, oprelvekin, osateron, oksaliplatin, paklitaxel, pamidronsyre, pegaspargase, peginter-feron-alfa-2b, pentosanpolysulfat-natrium, pentostatin, pici-banil, pirarubicin, polyklonalt kanin-antithymocytt-antistoff, polyetylenglykol-interferon-alfa-2a, porfimer-natrium, raloxifen, raltitrexed, rasburicase, rhenium (Re 186) etidronat, RII retinamid, rituximab, romurtid, samarium (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoksan, sonermin, strontium-89-klorid, suramin, tasonermin, tazaroten, tegafur, temoporfin, temozolomid, teniposid, tetraklordekaoksid, thalidomid, thym-alfasin, thyrotropin-alfa, topotecan, toremifen, tositumomab-jod 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostan, trimetrexat, triptorelin, naturlig tumornekrosefaktor-alfa, ubenimex, urin-blærekreft-vaksine, Maruyama-vaksine, melanomlysat-vaksine, valrubicin, verteporfin, vinorelbin, VIRULIZIN, zinostatin-stimalamer eller zoledronsyre; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustin, antisense-oligonukleotid, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabin, dexaminoglutetimid, diazikvon, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracil, etanidazol, fenretinid, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabin, gastrin 17-immunogen, HLA-B7 genterapi (Vical), granolocytt-makrofagkoloni-stimulerende faktor, histamindihydroklorid, ibritumomab-tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleukin-2, iproxifen, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), kreft-MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 og Fc MAb (Medarex), idiotypisk 105AD7-MAb (CRC Technology), idiotypisk CEA-MAb (Trilex), LYM-l-jod (131)-MAb (Techniclone), polymorf epitelmucin-yttrium 90-MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin-gadolinium, MX 6 (Galderma), nelarabin, nolatrexed, P 30-protein, pegvisomant, pemetrexed, porfiromycin, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satra-platin, natriumfenylacetat, sparfosinsyre, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolybdat, thaliblastin, trombopoietin, tinn-etyletiopurpurin, tirapazamin, kreft-vaksine (Biomira), melanom-vaksine (New York University), melanom-vaksine (Sloan Kettering Institute), melanomonkolysat-vaksine (New York Medical College), virale melanomcellelysater-vaksine (Royal Newcastle Hospital) eller valspodar.
Alternativt kan den foreliggende forbindelse også anvendes i samterapier med andre antineoplastiske midler, slik som andre kinaseinhibitorer, inkludert p38-inhibitorer og CDK-inhibitorer, TNF-inhibitorer, metallomatriksproteaser-inhibitorer (MMP), COX-2-inhibitorer inkluder celecoxib, rofecoxib, pare-coxib, valdecoxib og etoricoxib, NSAID-er, SOD-etterligninger eller av(33-inhibitorer.
Også inkludert i familien til forbindelsen ifølge krav
1 er de farmasøytisk akseptable saltene derav. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" omfatter salter som vanligvis anvendes til å danne alkalimetallsalter, og til å danne addi-sjonssalter av frie syrer eller frie baser. Typen av saltet er ikke av avgjørende betydning, forutsatt at det er farmasøytisk akseptabelt. Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I-XII kan fremstilles fra en uorganisk syre eller fra en organisk syre. Eksempler på slike uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, karbonsyre, svovelsyre og fosforsyre. Passende organiske syrer kan velges fra alifatiske, sykloalifatiske, aromatiske, arylali-fatiske, heterosykliske, karboksylsyre- og sulfonsyreklasser av organiske syrer, hvorav eksempler er maursyre, eddiksyre, adi-pinsyre, smørsyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, glukonsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, gluku-ronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, asparaginsyre, glutaminsyre, benzosyre, antranilsyre, mesylsyre, 4-hydroksy-benzosyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, embonsyre (pamoinsyre), metansulfonsyre, etansulfonsyre, etandisulfonsyre, benzensul-fonsyre, pantotensyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, toluensulfon-syre, sulfanilsyre, sykloheksylaminosulfonsyre, kamfersyre, kamfersulfonsyre, diglukonsyre, syklopentanpropionsyre, dode-cylsulfonsyre, glukoheptansyre, glyserofosfonsyre, heptansyre, heksansyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, nikotinsyre, 2-naftalen-sulfonsyre, oksalsyre, palmoinsyre, pektinsyre, persvovelsyre, 2-fenylpropionsyre, pikrinsyre, pivalinsyre, propionsyre, ravsyre, vinsyre, tiocyansyre, mesylsyre, undekansyre, stearinsyre, algensyre, (i-hydroksysmørsyre, salisylsyre, galaktarsyre og galakturonsyre. Egnede farmasøytisk akseptable baseaddisjons-salter av forbindelser med formel I-XII omfatter metallsalter, slik som salter laget av aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink, eller salter laget fra organiske baser inkludert primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inkludert sykliske aminer, slik som kaffein, arginin, dietylamin, N-etylpiperidin-aistidin, glukamin, isopropylamin, lysin, morfolin, N-etylmorfolin, piperazin, piperidin, trietyl-amin og trimetylamin. Alle disse saltene kan fremstilles ved hjelp av vanlige midler fra forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved å omsette f.eks. den passende syre eller base med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
De basiske, nitrogenholdige gruppene kan dessuten kvaterniseres med slike midler som lavere alkylhalogenider, slik som metyl-, etyl-, propyl- og butylklorid, bromider og jodider; dialkylsulfater som dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsul-fater, langkjedede halogenider, slik som decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, bromider og jodider, aralkyl-halogenider som benzyl- og fenetylbromider, og andre. Vann eller oljeoppløselige eller -dispergerbare produkter oppnås derved.
Eksempler på syrer som kan anvendes til å danne farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, omfatter slike uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, og slike organiske syrer som oksalsyre, maleinsyre, ravsyre og sitronsyre. Andre eksempler omfatter salter med alkalimetaller eller jordalkali-metaller, slik som natrium, kalium, kalsium eller magnesium eller med organiske baser. Foretrukne salter omfatter hydroklorid, fosfat og edisylat.
Ytterligere eksempler på slike salter kan finnes i Berge et al., J. Pharm. Sei., 66, 1 (1977).
Generell syntesefremgangsmåte
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til den følgende fremgangsmåte ifølge reaksjonsskjemaet nedenfor.
Reaksjonsskjerna
Substituerte indoliner kan fremstilles slik som ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i reaksjonsskjemaet. Substituerte acetamider 69 fremstilles fra acyleringen av halo-5-nitroaniliner 68 (hvor LG er brom eller klor, fortrinnsvis klor) med et acyleringsmiddel, slik som acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, under standard koblingskjemi, slik som med DIEA, og DMAP, ved en temperatur på ca. romtemperatur, i et egnet oppløsningsmiddel, slik som CH2Cl2, DMF og/eller DMAC. N-(2-metylprop-2-enyl)acetamidet 70 fremstilles fra acetamidet 69, slik som ved behandling av base, slik som NaH, i vannfritt DMF og et 3-halo-2-metylpropen, slik som 3-brom-2-metylpropen eller 3-klor-2-metylpropen, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og romtemperatur, og fortrinnsvis ved ca. romtemperatur; eller med CSCO3 ved en temperatur over romtemperatur, fortrinnsvis over ca. 50 °C, og mer foretrukket over ca. 60 °C. Ringslutning av N-(2-metylprop-2-enyl)acetamidet 70, slik som ved hjelp av reaksjonen av Heck-type (behandling med Pd(OAc)2 i nærvær av base, f.eks. tetraetylammoniumklorid, natriumformiat og NaOAc) ved en temperatur over ca. 50 °C, og fortrinnsvis ved ca. 80 °C, gir det beskyttede (3,3-dimetyl-2,3-dihydroindol-l-yl)etanon 71. Avbeskyttelse, slik som med sterk syre, slik som AcOH på HC1 ved en temperatur på ca. 50 °C og fortrinnsvis ved ca. 70-80 °C, gir 3, 3-dimetyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-l-ylet 72. Alternativt kan det beskyttede dihydro-6-nitroindolin 71 reduseres, slik som med Fe, eller med 10% Pd/C i nærvær av et overskudd av NH4CO2H, eller med H2 i nærvær av en katalysator, hvorved det dannes beskyttet dihydro-6-aminoindolin 71a.
Salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en saltdannende gruppe kan fremstilles på en måte som er i og for seg kjent. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formlene I-XII kan således fås ved behandling med en syre eller med et egnet anionbytterreagens. Et salt med to syremolekyler (f.eks. et dihalogenid av en forbindelse) kan også omdannes til et salt med ett syremolekyl pr. forbindelse (f.eks. et monohalogenid); dette kan gjøres ved å varme opp til en smelte, eller f.eks. ved å varme opp som et fast stoff under et høyvakuum ved forhøyet temperatur, f.eks. fra ca. 130 til ca. 170 °C, ett molekyl av syren som drives ut pr. molekyl av en forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Salter kan vanligvis omdannes til frie forbindelser, f.eks. ved å behandle med egnede, basiske midler, f.eks. med alkalimetallkarbonater, alkalimetallhydrogenkarbonater eller alkalimetallhydroksider, vanligvis kaliumkarbonat eller natrium-hydroksid.
Alle fremgangsmåtetrinn som er beskrevet her, kan utføres under kjente reaksjonsbetingelser, fortrinnsvis under de som er spesifikt nevnt, i fravær eller vanligvis i nærvær av oppløsningsmidler eller fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene som anvendes, og som er i stand til å oppløse disse, i fravær eller nærvær av katalysatorer, konden-sasjonsmidler eller nøytraliseringsmidler, f.eks. ionebyttere, vanligvis kationbyttere, f.eks. i H+-formen, avhengig av typen av reaksjon og/eller reaktanter ved redusert, normal eller forhøyet temperatur, f.eks. i området fra ca. -100 °C til ca. 190 °C, fortrinnsvis fra ca. -80 °C til ca. 150 °C, f.eks. ved ca. -80 til ca. 60 °C, ved romtemperatur, ved ca. -20 til ca. 40 °C, eller ved kokepunktet til oppløsningsmidlet som anvendes, under atmosfære-trykk eller i en lukket beholder, når det er passende, under trykk, og/eller i en inertatmosfære, f.eks. under argon eller nitrogen.
Salter kan være til stede i alle utgangsforbindelser og mellomprodukter, dersom disse inneholder saltdannende grupper. Salter kan også være til stede under omsetningen av slike forbindelser, forutsatt at reaksjonen ikke forstyrres av dette.
I visse tilfeller, vanligvis ved hydrogenerings-prosesser, er det mulig å oppnå stereoselektive reaksjoner, noe som muliggjør f.eks. lettere utvinning av individuelle isomerer.
Oppløsningsmidlene hvorfra de kan velges som er egnet for den aktuelle omsetning, omfatter f.eks. vann, estere, vanligvis lavere alkyl-lavere alkanoater, f.eks. etylacetat, etere, vanligvis alifatiske etere, f.eks. dietyleter, eller sykliske etere, f.eks. THF, flytende, aromatiske hydrokarboner, vanligvis benzen eller toluen, alkoholer, vanligvis MeOH, EtOH eller 1-propanol, IPOH, nitriler, vanligvis CH3CN, halogenerte hydrokarboner, vanligvis CH2C12, syreamider, vanligvis DMF, baser, vanligvis heterosykliske nitrogenatomer, f.eks. pyridin, karboksyl-syrer, vanligvis lavere alkankarboksylsyrer, f.eks. AcOH, kar-boksylsyreanhydrider, vanligvis lavere alkansyreanhydrider, f.eks. eddiksyreanhydrid, sykliske, rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner, vanligvis sykloheksan, heksan eller isopentan, eller blandinger av disse oppløsningsmidlene, f.eks. vandige oppløsninger, med mindre annet er angitt i beskrivelsen av fremgangsmåten. Slike oppløsningsmiddelblandinger kan også anvendes ved bearbeidelse, f.eks. ved kromatografi.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, inkludert dens salter, lar seg også erholde i form av hydrater, eller deres krystaller kan omfatte f.eks. oppløsningsmidlet som anvendes til krystallisering (til stede som solvater).
Utgangsmaterialer ifølge oppfinnelsen er kjent, er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres analogt med eller i overensstemmelse med fremgangsmåter som er kjent innenfor teknikken.
Forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen kan også vises i multippeltautomeriske former, f.eks. som illustrert nedenunder:
Oppfinnelsen omfatter uttrykkelig alle tautomeriske former av forbindelsene som er beskrevet her.
Alle krystallformer av forbindelsene som er beskrevet her, er uttrykkelig omfattet innenfor foreliggende oppfinnelse.
Alternativt kan en forbindelse med hvilken som helst av formlene som er tegnet her, syntetiseres i henhold til hvilken som helst av fremgangsmåtene som er skissert her. Ved fremgangsmåtene som er skissert her, kan trinnene utføres i en alternativ rekkefølge og kan komme etter eller etterfølges av ytterligere beskyttelses-/avbeskyttelsestrinn om nødvendig. Fremgangsmåtene kan videre omfatte anvendelse av passende reaksjonsbetingelser, inkludert inerte oppløsningsmidler, ytterligere reagenser, slik som baser (f.eks. LDA, DIEA, pyridin, K2C03 og lignende), katalysatorer og saltformer av de ovenfor nevnte. Mellomproduktene kan isoleres eller føres videre in situ, med eller uten rensing. Rensingsmetoder er kjent innenfor teknikken og omfatter f.eks. krystallisering, kromatografi (væske- og gassfase, simulert "moving bed" ("SMB")), ekstraksjon, destillasjon, triturering, reversfase-HPLC og lignende. Reaksjonsbetingelser, slik som temperatur, varighet, trykk og atmosfære (inertgass, omgivelses-luft) er kjent innenfor teknikken og kan reguleres slik det er passende for reaksjonen.
Som det vil forstås av fagfolk innen teknikken, er det ovenfor nevnte synteseskjema ikke ment å omfatte en altomfattende liste over alle midler hvorved forbindelsen som er beskrevet og krevet i denne søknaden, kan syntetiseres. Ytterligere fremgangsmåter vil være åpenbare for fagfolk innen teknikken. I tillegg kan de forskjellige syntesetrinnene som er beskrevet ovenfor, utføres i en alternativ sekvens eller rekkefølge, hvorved man får de ønskede forbindelser. Synteseomdannelser og beskyttelses-gruppemetoder (beskyttelse og avbeskyttelse) som kan anvendes ved syntetisering av inhibitorforbindelsen som er beskrevet her, er kjent innenfor teknikken og omfatter f.eks. de som er beskrevet i R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers
(1989); T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser og M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky og A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2. utg. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2. utg., Wiley-VCH, 1997; og L. Paquette, red., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
De følgende eksempler inneholder nærmere beskrivelser av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Disse nærmere beskrivelsene er presentert kun for illustrasjonsformål.
Med mindre annet er angitt, ble alle materialer erholdt fra kommersielle leverandører og brukt uten videre rensing. Vannfrie oppløsningsmidler, slik som DMF, THF, CH2C12 og toluen, ble erholdt fra Aldrich Chemical Company. Alle reaksjonene som omfatter luft- eller fuktfølsomme forbindelser, ble utført under nitrogenatmosfære. Hurtigkromatografi ble utført ved å anvende Aldrich Chemical Company silikagel (200-400 mesh, 60A) eller Biotage forpakket kolonne. Tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført med Analtech gel-TLC-plater (250 um). Preparativ TLC ble utført med Analtech silikagelplater (1000-2000 um) . Preparativ HPLC ble utført på Beckman eller Waters HPLC-system med 0,1% TFA/H20 og 0,1% TFA/CH3CN som mobil fase. Strømningshastigheten var ved 20 ml/min, og gradientmetode ble brukt. <1>H NMR-spektra ble bestemt med superledende FT NMR-spektrofotometere ved 400 MHz eller et Varian 300 MHz instrument. Kjemiske skiftninger er uttrykt i ppm under internt standard-tetrametylsilan. Alle forbindelsene oppviste NMR-spektra i overensstemmelse med deres tildelte strukturer. Massespektra (MS) ble bestemt på et Perkin Eimer SCIEX API 165 elektrospray-massespektrofotometer (positiv og/eller negativ) eller et HP 1100 MSD LC-MS med elektrospray-ionisering og kvadrupol-deteksjon. Alle deler er basert på vekt, og temperaturer er i grader celsius med mindre annet er angitt.
De følgende forkortelser er brukt:
Referanseeksempel 1
2-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]-N-(3-trifluormetylfenyl)nikotinamid
Trinn A: Fremstilling av ( 2- klor-( 3- pyridyl)- N-( 3- trifluormetyl-fenyl) karboksamid
2-klorpyridin-3-karbonylklorid (18,02 g, 0,102 mol) i CH2C12 (100 ml) ble tilsatt dråpevis (via en tilsetningstrakt) til en omrørt oppløsning av 3-(trifluormetyl)anilin (15,00 g,
0,093 mol) og DIEA (24,39 ml, 0,14 mol) i CH2C12 (500 ml) ved 0 °C. Blandingen ble gradvis varmet opp til romtemperatur. Reaksjonen fortsatt i 18 timer før vasking flere ganger med hhv.
mettet, vandig NaHCC>3-oppløsning og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over Na2SC>4 og inndampet. Den resulterende olje ble renset over silikagel med EtOAc/heksan (2:1) som elueringsmiddel, hvorved amidet ble tilbake som et hvitt, fast stoff (26,08 g). MS: (ES+) 301 (M+l)<+>; (ES-) : 299 (M-l)". Beregn, for Ci3H8ClF3N20: 300,03.
Trinn B: Fremstilling av N-[ 3- trifluormetylfenylfenyl]{ 2-[( 4-pyridylmetyl) amino]( 3- pyridyl)} karboksamidhydroklorid
Amidet (10,0 g, 0,033 mol, trinn A) og 4-aminometyl-pyridin (10,81 g, 0,10 mol) ble slått sammen, og det ble varmet opp ved 120 °C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble resten oppløst i EtOAc og vasket flere ganger med hhv. mettet, vandig NaHCC>3-oppløsning og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over Na2S04 og inndampet. Den urensede gule olje ble renset over silikagel med EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk en ravfarget olje (10,9 g). Den frie base ble oppløst i MeOH (20 ml) og behandlet med en eterisk HCl-oppløsning (1,0 ekv.). Oppløs-ningsmidlet ble avdampet, hvorved man fikk saltet som et hvitt, fast stoff. HCl-saltet ble tørket under vakuum ved 30 °C i 24 timer. MS: (ES+) 373 (M+l)<+>; (ES-): 371 (M-l)". Beregn, for Ci9Hi5F3N40 - 372, 12.
Referanseeksempel 2
2-{[2-(l-isopropylazetidin-3-ylmetoksy)pyridin-4-ylmetyl]amino}-N-(4-trifluormetylfenyl)nikotinamid
En oppløsning av 2-fluor-N-(4-trifluormetylfenyl)-nikotinamid (107 mg) og [2-(l-isopropylazetidin-3-ylmetoksy)-pyridin-4-yl]metylamin (89 mg) og NaHC03 (95 mg) ble oppløst i IpOH (10 ml), og det ble varmet opp til 80 °C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med EtOAc (50 ml), hvorved det ble dannet en utfelling som ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (20% (12 N NH3/MeOH)/EtOAc), hvorved man fikk produktet som en blekgul olje. M+H 500,1. Beregn. 499,2.
Den følgende forbindelse (referanseeksempel 3) ble syntetisert ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet ovenfor.
Referanseeksempel 3
N-(l-acetyl-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-({2-[2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoksy]pyridin-4-yl-metyl}amino)nikotinamid. M+H beregn. 556.
Referanseeksempel 4
N-(3,3-dimetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-({2-[2-(1-metyl-piperidin-4-yl)etoksy]pyridin-4-ylmetyl}amino)nikotinamid
N-(l-acetyl-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-({2-[2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoksy]pyridin-4-ylmetyl}amino)-nikotinamid (300 mg, referanseeksempel 3) ble oppløst i konsentrert HC1 (20 ml) og EtOH (20 ml), og det ble varmet opp ved 70 °C i 4 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med mettet NaHC03 og CH2C12. Det organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse. M+H 515; beregn, for C3oH38N602: 514 .
Eksempel
N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl) amino] (3-pyri-dyl)}karboksamid Trinn A - Fremstilling av l- acetyl- 6- amino- 3, 3- dimetylindolin l-acetyl-3,3-dimetyl-6-nitroindolin (250 mg) ble oppløst i MeOH (20 ml), blandingen ble boblet med H2 i 10 minutter. 10% Pd/C (50 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under H2 over natten. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel med 1:1 = EtOAc:CH2C12, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk materiale. MS: 205 (M+l) . Beregn, for Ci2Hi6N20 - 204,27.
Trinn B - Fremstilling av N-( l- acetyl- 3, 3- dimetylindolin- 6- yl){ 2-[( 4- pyridylmetyl) amino]( 3- pyridyl)} karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-acetyl-6-amino-3,3-dimetylindolin (trinn A) ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i referanseeksempel 1.
Trinn C - Fremstilling av N-( 3, 3- dimetylindolin- 6- yl){ 2-[( 4-pyridylmetyl) amino]( 3- pyridyl)} karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(l-acetyl-3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}-karboksamid (trinn B) ved hjelp av deacyleringsmetoden beskrevet i referanseeksempel 4. MS: 374 (M+l). Beregn, for C22H23N50 - 373,45.
De farmakologiske egenskapene til forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen kan bekreftes ved hjelp av en rekke farmakologiske analyser in vitro. De eksemplifiserte farmakologiske analyser som følger, er blitt utført med forbindelsen ifølge oppfinnelsen og dens salter. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse oppviste inhibering av KDR-kinase ved doser lavere enn 50 uM.
Biologisk evaluering
HUVEC-proliferasjonsanalyse
Humane navleveneendotelceller kjøpes fra Clonetics, Inc., som kryopreserverte celler innhøstet fra en blanding av donorer. Disse cellene opptines ved passering 1 og ekspanderes i EBM-2 komplett medium inntil passering 2 eller 3. Cellene tryp-siniseres, vaskes i DMEM + 10% FBS + antibiotika, og sentrifu-geres ved 1000 rpm i 10 minutter. Før sentrifugering av cellene samles en liten mengde opp for en celletelling. Etter sentrifugering kasseres mediet, og cellene oppslemmes på nytt i det passende volum av DMEM + 10% FBS + antibiotika for å oppnå en konsentrasjon på 3xl0<5> celler/ml. En annen celletelling utføres for å bekrefte cellekonsentrasjonen. Cellene fortynnes til 3xl0<4 >celler/ml i DMEM + 10% FBS + antibiotika, og 100 ul celler tilsettes til en 96-brønners plate. Cellene inkuberes ved 37 °C i 22 timer.
Før fullførelsen av inkubasjonsperioden fremstilles forbindelsesfortynninger. Fempunkts, femgangers seriefortynninger fremstilles i DMSO ved konsentrasjoner 400 ganger større enn sluttkonsentrasjonene som er ønsket. 2,5 ul av hver forbindelses-fortynning fortynnes videre totalt i 1 ml DMEM + 10% FBS + antibiotika (400x fortynning). Medium inneholdende 0,25% DMSO, fremstilles også for 0 uM-forbindelsesprøven. På 22-timerstids-punktet fjernes mediet fra cellene, og 100 ul av hver forbind-elsesf ortynning tilsettes. Cellene inkuberes ved 37 °C i 2-
3 timer.
Under forinkubasjonsperioden for forbindelsen fortynnes vekstfaktorene til de passende konsentrasjoner. Oppløsninger av DMEM + 10% FBS + antibiotika som inneholder enten VEGF eller bFGF ved de følgende konsentrasjoner: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 og 0 ng/ml, fremstilles. For de forbindelsesbehandlede celler fremstilles oppløsninger av VEGF ved 550 ng/ml eller bFGF ved 220 ng/ml for hhv. 50 ng/ml eller 20 ng/ml sluttkonsentrasjoner ettersom 10 ul av hver vil bli tilsatt til cellene (110 ul sluttvolum). På det passende tidspunkt etter tilsetning av forbindelsene tilsettes vekstfaktorene. VEGF tilsettes til ett sett av plater, mens bFGF tilsettes til et annet sett av plater. For vekstfaktorkon-trollkurvene erstattes mediet på brønnene B4-G6 i platene 1 og 2 med medium inneholdende VEGF eller bFGF ved varierende konsentrasjoner (50-0 ng/ml). Cellene inkuberes ved 37 °C i ytterligere 72 timer.
Ved fullførelsen av den 72 timer lange inkubasjonsperioden fjernes mediet, og cellene vaskes to ganger med PBS. Etter den andre vasking med PBS bankes platene forsiktig for å fjerne overskudd av PBS, og cellene plasseres ved -70 °C i minst 30 minutter. Cellene tines opp og analyseres ved å anvende CyQuant fluorescensfargestoffet (Molecular Probes C-7026), ved å følge produsentens anbefalinger. Platene avleses på en Victor/Wallac 1420 arbeidsstasjon ved 485 nm/530 nm (eksitasjon/emisjon). Rådata samles opp og analyseres ved å anvende en 4-parameters tilpasningsligning i XLFit. IC50-verdien bestemmes så.
Forbindelsen fremstilt i eksemplet ovenfor inhiberte VEGF-stimulert HUVEC-proliferasjon ved et nivå under 50 nm.
Angiogenesemodell
For å bestemme effektene av den foreliggende forbindelse på angiogenese in vivo, testes den i mikrolommemodellen med rottehornhinne-neovaskularisering eller angiogeneseanalysen til Passaniti, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992).
Mikrolommemodellen for rottehornhinne-neovaskularisering
Aspekter hos levende: Sprague-Dawley-rotter av hunn-kjønn som veide ca. 250 g, ble randomisert i 1 til 5 behand-lingsgrupper. Forbehandling med bæreren eller forbindelsen ble administrert oralt, 24 timer før kirurgisk inngrep, og fortsatte én gang daglig i 7 ytterligere dager. På dagen for kirurgisk inngrep fikk rottene midlertidig narkose i et Isofluoran-gass-kammer (som avleverte 2,5 liter/minutt oksygen + 5% Isofluoran). Et otoskop ble så plassert inne i munnen til dyret for å visua-lisere stemmebåndene. En metalltråd som var gjort butt i enden, ble ført inn mellom stemmebåndene og brukt som en fører for plasseringen av et endotrakealt Teflon-rør (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18). En volumkontrollert ventilator (Harvard Apparatus, Inc., modell 683) ble forbundet med endotrakealrøret for å avlevere en blanding av oksygen og 3% Isofluoran. Etter å ha oppnådd dyp narkose ble værhårene kuttet korte og øyeområdene og øynene forsiktig vasket med Betadin-såpe og skyllet med steril saltoppløsning. Hornhinnene ble fuktet med én til to dråper Pro-paracain-HCl oftalmisk, topisk anestesioppløsning (0,5%) Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). Rotten ble så plassert under disseksjonsmikroskopet og hornhinneoverflaten brakt i fokus. Et vertikalt snitt ble gjort på midtlinjen til hornhinnen ved å anvende en diamantbladkniv. Det ble dannet en lomme ved å anvende fine sakser for å skille bindevevslagene i stromaen, med åpning mot øyets limbus. Avstanden mellom lommens spiss og limbus var ca. 1,5 mm. Etter at lommen var blitt laget, ble det bløtlagt nitrocellulose-platefilter (Gelman Sciences, Ann Arbor MI) inn-ført under lommens rand. Denne kirurgiske prosedyren ble utført på begge øynene. rHu-bFGF-bløtlagte skiver ble plassert i det høyre øyet, og de rHu-VEGF-bløtlagte skiver ble plassert i det venstre øyet. Vehikkel-bløtlagte skiver ble plassert i begge øynene. Skiven ble skjøvet i stilling i den ønskede avstand fra limbalkarene. Oftalmisk, antibiotisk salve ble påført øyet for å forhindre tørking og infeksjon. Etter 7 dager ble rottene avlivet ved hjelp av C02-asfyksi, og øynene skrapet ut. Øyets netthinne-halvkule ble åpnet for å lette fiksering, og øyet plassert i formalin over natten.
Aspekter etter død: Etter 24 timer i fikseringsvæske ble det aktuelle hornhinneområdet dissekert ut fra øyet ved å anvende fine pinsetter og et barberblad. Netthinnehalvkulen ble klippet bort og linsen trukket bort og kassert. Det ble laget et snitt gjennom hornhinnehvelvingen og den overflødige hornhinne skåret bort. Regnbuehinnen, bindehinnen og ledsagende limbal-kjertler ble så forsiktig trukket bort. Det ble gjort sluttsnitt for å generere et kvadrat på 3x3 mm som inneholder skiven, limbus og hele neovaskulariseringssonen.
Registrering av skallbilde: Hornhinneprøvene ble digi-talfotografert ved å anvende et Sony CatsEye DKC5000-kamera (A.G. Heinz, Irvine CA) montert på et Nikon SMZ-U-stereomikroskop (A.G. Heinz). Hornhinnene ble senket ned i destillert vann og foto-grafert via gjennomlysning ved ca. 5,0 diameters forstørrelse.
Bildeanalyse: Nummeriske sluttpunkter ble generert ved å anvende digitalmikrografier tatt fra hele monteringen av horn-hinner etter trimming og ble brukt til bildeanalyse på Metamorf-bildeanalysesystemet (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Tre målinger ble tatt: Skiveplasseringsavstand fra limbus, antall kar som skjærer gjennom en 2,0 mm linje som står vinkelrett på midtpunktet til skiveplasseringsavstanden, og prosentvis blodkarareal i diffusjonen bestemt ved hjelp av terskelfunksjon.
Generelle formuleringer:
0,1% BSA i PBS-vehikkel: 0,025 g BSA ble tilsatt til 25,0 ml steril IX fosfatbufret saltoppløsning, forsiktig ristet inntil fullstendig oppløsning og filtrert ved 0,2 um. Enkeltstående 1,0 ml store prøver ble aliquotert i 25 enbruksampuller og lagret ved -20 °C inntil bruk. For rHu-bFGF-skivene fikk en ampulle med denne 0,1% BSA-oppløsning tine opp ved romtemperatur. Så snart den var opptint, ble det tilsatt 10 ul av en 100 mM forråds-oppløsning av DTT til 1 ml BSA-ampulle, hvorved man fikk en sluttkonsentrasjon på 1 mM DTT i 0,1% BSA.
rHu-VEGF-fortynninger: Før skiveimplantasjonskirurgien ble 23,8 ul av den 0,1% BSA-vehikkel ovenfor tilsatt til en 10 yg rHu-VEGF-lyofilisert ampulle, hvorved man fikk en sluttkonsentrasjon på 10 uM.
rHu-bFGF: Forrådskonsentrasjon på 180 ng/ul:
R&D rHu-bFGF: Det ble tilsatt 139 yl av den passende vehikkel ovenfor til 25 ug ampulle lyofilisert ampulle. 13,3 ul av den [180 ng/ul] forrådsampulle og tilsatt 26,6 ul vehikkel, hvorved man fikk en sluttkonsentrasjon på 3,75 uM konsentrasjon. Fremstilling av nitrocellulose-skive: Spissen av en nål størrelse 20 ble kuttet av vinkelrett og avfaset med smergelpapir slik at det ble dannet en stanse. Denne spissen ble så brukt til å skjære ut skiver med ca. 0,5 mm i diameter fra et nitrocellulose-filterpapirark (Gelman Sciences). Fremstilte skiver ble så plassert i Eppendorf-mikrofugerør inneholdende oppløsninger av enten 0,1% BSA i PBS-vehikkel, 10 uM rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) eller 3,75 uM rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN), og fikk bløtlegges i 45-60 minutter før bruk. Hver nitrocellulose-filterskive absorberer ca. 0,1 ul oppløsning.
Ved rotte-mikrolomme-analysen vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inhibere angiogenese ved en dose som er lavere enn 50 mg/kg/dag.
Tumormodell
A431-celler (ATCC) formeres i kultur, innhøstes og injiseres subkutant i 5-8 uker gamle nakne mus av hunnkjønn (CDl nu/nu, Charles River Labs) (n=5-15). Etterfølgende administrering av forbindelse ved hjelp av oralt inntak (10-200 mpk/dose) begynner når som helst fra dag 0 til dag 29 etter tumorcelle-utfordring og fortsetter generelt enten én eller to ganger pr. dag så lenge forsøket varer. Progresjon av tumorvekst følges ved hjelp av tredimensjonale skyvelærsmålinger og registreres som en funksjon av tid. Initiell statistisk analyse gjøres ved hjelp av variansanalyse med gjentatte målinger (RMANOVA), etterfulgt av Scheffes post hoc-testing for multiple sammenligninger. Vehikkel alene (Ora-Plus, pH 2,0) er den negative kontroll. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er aktive ved doser som er lavere enn 150 mpk.
Rotteadjuvans-artrittmodell
Rotteadjuvans-artrittmodellen (Pearson, Proe. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) anvendes til å teste antiartritt-aktiviteten til forbindelsen ifølge krav 1 eller salter derav. Adjuvans-artritt kan behandles ved å anvende to forskjellige doseringsplaner: enten (i) starttidspunkt for immunisering med adjuvans (profylaktisk dosering); eller fra dag 15 når artritt-responsen allerede er etablert (terapeutisk dosering). Fortrinnsvis anvendes en terapeutisk doseringsplan.
Rottecarrageenan-indusert analgesitest
Rottecarrageenan-analgesitest ble utført med materialer, reagenser og fremgangsmåter hovedsakelig som beskrevet av Hargreaves et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Sprague-Dawley-rotter av hannkjønn ble behandlet som tidligere beskrevet for carra-geenan-fotputeødemtesten. 3 timer etter injeksjonen av carra-geenanet ble rottene plassert i en spesiell pleksiglassbeholder med et gjennomsiktig gulv som har en høyintensitets lampe som en strålingsvarmekilde, som kan plasseres under gulvet. Etter en innledende 20-minutters periode ble varmestimulering påbegynt enten på den injiserte fot eller på den kontralaterale, ikke-injiserte fot. En fotoelektrisk celle slo av lampen og tids-måleren når lys ble avbrutt ved tilbaketrekking av pote. Tids-punktet før rotten trakk sin fot tilbake, ble så målt. Tilbake-trekningslatensen i sekunder ble bestemt for kontroll- og de legemiddelbehandlede grupper, og prosentvis inhibering av den hyperalgesiske fottilbaketrekning bestemt.
Formuleringer
Også omfattet innenfor denne oppfinnelsen er en klasse av farmasøytiske preparater som omfatter de aktive forbindelsene ifølge krav 1 sammen med én eller flere ikke-toksiske, farmasøyt-isk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler og/eller adjuvanser (kollektivt henvist til her som "bærer"-materialer), og om ønsket, andre aktive bestanddeler. De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres ved hjelp av hvilken som helst egnet vei, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat tilpasset en slik vei, og i en dose som er effektiv for den påtenkte behandling. Forbindelsene og preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. administreres oralt, gjennom slimhinne, topisk, rektalt, pulmonalt, slik som ved inhalasjons-spray, eller parenteralt, inkludert intravaskulært, intravenøst, intraperitonealt, subkutant, intramuskulært, intrasternalt og ved infusjonsteknikker, i doseringsenhetsformuleringer som inneholder vanlige farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler.
De farmasøytisk aktive forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan bearbeides i overensstemmelse med vanlige metoder innen farmasi, slik at det fremstilles medisinske midler for administrering til pasienter, inkludert mennesker og andre pattedyr.
For oral administrering kan det farmasøytiske preparat være i form av f.eks. en tablett, kapsel, suspensjon eller væske. Det farmasøytiske preparat lages fortrinnsvis i form av en doseringsenhet som inneholder en bestemt mengde av den aktive bestanddel. Eksempler på slike doseringsenheter er tabletter eller kapsler. For eksempel kan disse inneholde en mengde aktiv bestanddel fra ca. 1 til 2000 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 til 500 mg, eller 5 til 1000 mg. En egnet daglig dose for et menneske eller annet pattedyr kan variere bredt, avhengig av tilstanden til pasienten og andre faktorer, men kan, nok en gang, bestemmes ved å anvende rutinemetoder.
Mengden av forbindelser som administreres, og doseringsregimet for behandling av en sykdomstilstand med forbindelsene og/eller preparatene ifølge denne oppfinnelsen avhenger av mange forskjellige faktorer, inkludert alderen, vekten, kjønnet og den medisinske tilstand til individet, sykdomstypen, alvorlig-heten av sykdommen, administreringsveien og -hyppigheten, og den bestemte forbindelse som anvendes. Doseringsregimet kan således variere bredt, men kan bestemmes rutinemessig ved å anvende standardmetoder. En daglig dose på ca. 0,01 til 500 mg/kg, fortrinnsvis mellom ca. 0,1 og ca. 50 mg/kg, og mer foretrukket ca. 0,1 og ca. 20 mg/kg kroppsvekt kan være passende. Den daglige dose kan administreres i én til fire doser pr. dag.
For terapeutiske formål kombineres vanligvis de aktive forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen med ett eller flere adjuvanser som er passende for den angitte administreringsvei. Dersom det administreres per os, kan forbindelsene være blandet med laktose, sukrose, stivelsespulver, celluloseestere av alkan-syrer, cellulosealkylestere, talkum, stearinsyre, magnesium-stearat, magnesiumoksid, natrium- og kalsiumsalter av fosfor- og svovelsyrer, gelatin, akasie-gummi, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidon og/eller polyvinylalkohol, og så tabletteres og innkapsles for vanlig administrering. Slike kapsler eller tabletter kan inneholde en formulering med regulert frigivelse, noe som kan tilveiebringes i en dispersjon av aktiv forbindelse i hydroksypropylmetylcellulose.
I tilfellet med psoriasis og andre hudtilstander kan det være foretrukket å tilføre et topisk preparat av forbindelser ifølge denne oppfinnelsen til det angrepne område to til fire ganger daglig.
Formuleringer som er egnet for topisk administrering, omfatter væske- eller halvvæske-preparater som er egnet for penetrasjon gjennom huden (f.eks. linimenter, lotions, salver, kremer eller pastaer), og dråper som er egnet for administrering til øyet, øret eller nesen. En egnet topisk dose av aktiv bestanddel av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er 0,1 mg til 150 mg administrert én til fire, fortrinnsvis én eller to ganger daglig. For topisk administrering kan den aktive bestanddel omfatte fra 0,001 til 10 vekt%, f.eks. fra 1 til 2 vekt% av formuleringen, selv om den kan omfatte så mye som 10 vekt%, men fortrinnsvis ikke mer enn 5 vekt%, og mer foretrukket fra 0,1 til 1% av formuleringen.
Når de er formulert i en salve, kan de aktive bestanddelene anvendes sammen med enten paraffinisk eller en vannbland-bar salvebasis. Alternativt kan de aktive bestanddelene formul-eres i en krem med en olje-i-vann-krembasis. Om ønsket, kan vannfasen i krembasen omfatte f.eks. minst 30 vekt% av en fler-basisk alkohol som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol, polyetylenglykol og blandinger derav. Den topiske formulering kan på ønskelig måte omfatte en forbindelse som øker absorpsjon eller penetrasjon av den aktive bestanddel gjennom huden eller andre angrepne områder. Eksempler på slike hudpenetrasjonsfremmere omfatter dimetylsulfoksid og beslektede analoger.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også administreres ved hjelp av en transdermal anordning. Fortrinnsvis vil transdermal administrering bli utført ved å anvende plaster enten av reservoar- og poremembrantypen, eller av en fast matriksvari-ant. I begge tilfellene avleveres det aktive middel kontinuerlig fra reservoaret eller mikrokapslene gjennom en membran og inn i klebemidlet som er permeabelt for aktivt middel, som er i kontakt med huden eller slimhinnen til mottakeren. Dersom det aktive middel absorberes gjennom huden, administreres det en forut-bestemt strømning av det aktive middel til mottakeren. I tilfellet med mikrokapsler virker det innkapslede middel også som membran.
Oljefasen i emulsjonene ifølge denne oppfinnelsen kan sammensettes fra kjente bestanddeler på en kjent måte. Selv om fasen kan omfatte kun et emulgeringsmiddel, kan den omfatte en blanding av minst ett emulgeringsmiddel og et fett eller en olje, eller med både fett og en olje. Fortrinnsvis er et hydrofilt emulgeringsmiddel inkludert sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som et stabiliseringsmiddel. Det er også foretrukket å inkludere både olje og et fett. Til sammen utgjør emulgeringsmidlet eller emulgeringsmidlene sammen med eller uten stabiliseringsmiddel eller -midler den såkalte emulgeringsvoks, og voksen utgjør sammen med oljen og fettet den såkalte emulger-ende salvebase som danner den oljeaktige dispergerte fase av kremformuleringene. Emulgeringsmidler og emulsjonsstabiliser-ingsmidler egnet for anvendelse ved formuleringen av den foreliggende oppfinnelse, omfatter Tween 60, Span 80, cetostearyl-alkohol, myristylalkohol, glyserylmonostearat, natriumlauryl-sulfat, glyseryldistearat alene eller sammen med en voks, eller andre materialer som er godt kjent innenfor teknikken.
Valget av egnede oljer eller fettstoffer til formuleringen er basert på oppnåelse av de ønskede kosmetiske egenskaper ettersom oppløseligheten av den aktive forbindelse i de fleste oljer som det er sannsynlig vil bli anvendt i farmasøytiske emulsjonsformuleringer, er svært lav. Kremen bør således fortrinnsvis være et ikke-fettet, ikke-fargende og vaskbart produkt med egnet konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Rett eller forgrenet kjede, mono- eller dibasiske alkylestere, slik som di-isoadipat, isocetylstearat, propylen-glykoldiester av kokosnøtt-fettsyrer, isopropylmyristat, decyl-oleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av estere med forgrenet kjede, kan anvendes. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon avhengig av egenskapene som trengs. Alternativt kan det anvendes lipider med høyt smeltepunkt, slik som hvit, myk paraffinvoks og/eller flytende paraffin eller andre mineraloljer.
Formuleringer som er egnet for topisk administrering til øyet, omfatter også øyedråper hvor de aktive bestanddelene er oppløst eller oppslemmet i en egnet bærer, spesielt et vandig oppløsningsmiddel for de aktive bestanddelene. De aktive bestanddelene er fortrinnsvis til stede i slike formuleringer ved en konsentrasjon fra 0,5 til 20, fortrinnsvis 0,5 til 10, og særlig ca. 1,5 vekt%.
Formuleringer for parenteral administrering kan være i form av vandige eller ikke-vandige, isotoniske, sterile injek-sjonsoppløsninger eller -suspensjoner. Disse oppløsningene og suspensjonene kan fremstilles fra sterile pulvere eller granu-later ved å anvende én eller flere av bærerne eller fortynnings-midlene som er nevnt for anvendelse i formuleringene for oral administrering, eller ved å anvende andre egnede dispergerings-eller fuktemidler og oppslemningsmidler. Forbindelsene kan være oppløst i vann, polyetylenglykol, propylenglykol, etanol, mais-olje, bomullsfrøolje, peanøttolje, sesamolje, benzylalkohol, natriumklorid, tragantgummi og/eller forskjellige bufferstoffer. Andre adjuvanser og administreringsmåter er godt og bredt kjent innenfor den farmasøytiske teknikk. Den aktive bestanddel kan også administreres ved injeksjon som et preparat med egnede bærere, inkludert saltoppløsning, dekstrose eller vann, eller med syklodekstrin (dvs. Captisol), oppløseliggjøring med samoppløs-ningsmiddel (dvs. propylenglykol) eller micelle-oppløseliggjøring (dvs. Tween 80).
Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærerne og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg anvendes vanligvis sterile, faste oljer som et oppløs-ningsmiddel eller oppslemningsmedium. For dette formål kan det anvendes enhver blanding av fast olje, inkludert syntetiske mono-eller diglyserider. I tillegg finner slike fettsyrer som oljesyre anvendelse ved fremstillingen av injiserbare preparater.
For pulmonal administrering kan det farmasøytiske preparat administreres i form av en aerosol eller med en inhalator, inkludert tørrpulver-aerosol.
Suppositorier for rektal administrering av legemidlet kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet, ikke-irriterende eksipiens, slik som kakaosmør og polyetylenglykoler som er faste ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektal-temperaturen, og vil derfor smelte i rektum og frigjøre legemidlet .
De farmasøytiske preparatene kan underkastes vanlige farmasøytiske operasjoner, slik som sterilisering og/eller kan inneholde vanlige adjuvanser, slik som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, bufferstoffer, etc. Tabletter og piller kan i tillegg fremstilles med enteriske belegg. Slike preparater kan også omfatte adjuvanser, slik som fukte-, søtnings-, smaks- og parfymeringsmidler.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}karboksamid og har den følgende strukturformel: samt farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Farmasøytisk akseptable salter ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt blant hydroklorid, fosfat og edisylat.
3. Farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 2, karakterisert ved at det er fosfatsaltet av forbindelsen ifølge krav 1.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse som i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som i hvilket som helst av kravene 1-3.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det videre omfatter en forbindelse valgt blant antibiotikatypemidler, alkyleringsmidler, antimetabolittmidler, hormonelle midler, immunologiske midler og interferontypemidler.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 til fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 til fremstilling av et medikament for behandling av angiogeneserelaterte sykdommer.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 til fremstilling av et medikament for behandling av neoplasi.
9. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, til anvendelse ved en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av menneske- eller dyrekroppen.
NO20033181A 2001-01-12 2003-07-11 N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}karboksamid, farmasoyotiske preparater derav og anvendelser derav til fremstilling av medikamenter for behandling av kreft, angiogeneserelaterte sykdommer og neoplasi NO329306B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26133901P 2001-01-12 2001-01-12
US32376401P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,681 US6995162B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PCT/US2002/000743 WO2002066470A1 (en) 2001-01-12 2002-01-11 Substituted alkylamine derivatives and methods of use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033181D0 NO20033181D0 (no) 2003-07-11
NO20033181L NO20033181L (no) 2003-09-11
NO329306B1 true NO329306B1 (no) 2010-09-27

Family

ID=27366957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033181A NO329306B1 (no) 2001-01-12 2003-07-11 N-(3,3-dimetylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmetyl)amino](3-pyridyl)}karboksamid, farmasoyotiske preparater derav og anvendelser derav til fremstilling av medikamenter for behandling av kreft, angiogeneserelaterte sykdommer og neoplasi

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6995162B2 (no)
EP (4) EP1358184B1 (no)
JP (2) JP4408627B2 (no)
KR (1) KR100848429B1 (no)
CN (1) CN1313464C (no)
AT (1) ATE361288T1 (no)
AU (2) AU2002248340C8 (no)
BG (1) BG66160B1 (no)
BR (1) BR0206435A (no)
CA (1) CA2434277C (no)
CY (1) CY1106748T1 (no)
CZ (1) CZ303356B6 (no)
DE (1) DE60219887T2 (no)
DK (1) DK1358184T3 (no)
EA (1) EA006973B1 (no)
EE (1) EE05290B1 (no)
ES (1) ES2284849T3 (no)
GE (1) GEP20053692B (no)
HK (1) HK1060131A1 (no)
HU (1) HUP0302598A2 (no)
IL (4) IL156751A0 (no)
IS (1) IS2623B (no)
MX (1) MXPA03006179A (no)
NO (1) NO329306B1 (no)
NZ (1) NZ526868A (no)
PL (1) PL368209A1 (no)
PT (1) PT1358184E (no)
RS (1) RS51477B (no)
SI (1) SI1358184T1 (no)
SK (1) SK287860B6 (no)
UA (1) UA77167C2 (no)
WO (1) WO2002066470A1 (no)

Families Citing this family (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
JP4901102B2 (ja) * 2002-05-03 2012-03-21 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
DE10235690A1 (de) * 2002-07-31 2004-02-19 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide
RU2005105683A (ru) * 2002-07-31 2006-01-20 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Обладающие ингибирующим действием на vegfr-2 и vegfr-3 антраниламидопиридины
GB0224316D0 (en) * 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI422583B (zh) * 2003-03-07 2014-01-11 參天製藥股份有限公司 具有以４-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US7978887B2 (en) 2003-06-17 2011-07-12 Brown University Methods and apparatus for identifying subject matter in view data
CA2529718C (en) 2003-06-27 2012-10-23 Universite Laval Method of isolating cells from umbilical cord
TWI476206B (zh) 2003-07-18 2015-03-11 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
CN1826121B (zh) * 2003-07-23 2013-05-29 幸讬制药公司 苯基与吡啶基衍生物用于制备调控钙离子释放活化钙离子通道的药物的用途
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
BRPI0414604A (pt) * 2003-09-23 2006-11-07 Novartis Ag combinações de um inibiddor do receptor de vegf com outros agentes terapêuticos
JP2007505938A (ja) * 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせ
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
ATE512950T1 (de) 2004-02-17 2011-07-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue cyclische verbindung mit 4- pyridylalkylthiogruppe mit darin eingeführtem (un)substituiertem amino
MXPA06011414A (es) * 2004-03-31 2007-04-20 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos sin imidazol como ligandos del receptor de h3 histamina.
DE102004039876A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
WO2006008545A2 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
JP2008513476A (ja) * 2004-09-17 2008-05-01 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子阻害剤としての（スピロシクリルアミド）アミノチオフェン化合物
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
BRPI0606644A2 (pt) 2005-01-14 2009-07-14 Hoffmann La Roche derivados de 4-carboxamida tiazola
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AU2006207321B2 (en) * 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20090036435A1 (en) * 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
BRPI0609147A2 (pt) * 2005-03-04 2010-02-17 Bayer Pharmaceuticals Corp 1,3-tiazol-5-carboxamidas úteis como agentes quimioterapêuticos de cáncer
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
US7906511B2 (en) 2005-03-31 2011-03-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
JP4834441B2 (ja) * 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US20070254894A1 (en) * 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ATE489380T1 (de) * 2006-02-10 2010-12-15 Amgen Inc Hydratformen von amg706
MX2008013194A (es) 2006-04-11 2008-12-01 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.
AU2007256931B2 (en) 2006-05-30 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
PT2030971E (pt) 2006-06-20 2011-12-15 Ishihara Sangyo Kaisha Agente de controlo de pragas contendo um novo derivado de piridil-metamina ou seu sal
CN101511807A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 组胺h3受体的取代的苯甲酰胺调节剂
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
EP2078002B1 (en) * 2006-10-31 2013-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP5295976B2 (ja) * 2006-12-29 2013-09-18 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
EA201591355A1 (ru) 2007-08-21 2016-04-29 Амген Инк. АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА
AU2008310663A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8519137B2 (en) 2007-10-11 2013-08-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2701766A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8586571B2 (en) 2007-10-18 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
NZ584998A (en) 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
US8748469B2 (en) * 2008-04-24 2014-06-10 Newlink Genetics Corporation IDO inhibitors
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
ES2628091T3 (es) 2008-10-10 2017-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibióticos de oxazolidinilo
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
EP3666758A1 (en) * 2008-12-05 2020-06-17 AbbVie Inc. Process for the preparation of a sulfonamide derivative
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
CA2746386A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Amgen Inc. Improved method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindole
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
KR20120006545A (ko) 2009-04-16 2012-01-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병의 예방 또는 치료에 특히 유용한 ｎ―아실―ｎ’―페닐피페라진의 유도체
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
DK2435432T6 (da) 2009-05-26 2023-12-18 Abbvie Ireland Unlimited Co Apoptose-inducerende midler til behandling af cancer og immune og autoimmune sygdomme
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
NZ598891A (en) 2009-08-24 2014-05-30 Neuralstem Inc Synthesis of a neurostimulative piperazine
CN102596908A (zh) * 2009-12-08 2012-07-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于制备取代的吲唑和氮杂吲唑化合物的中间体的合成方法
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2621483A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2638007A2 (en) 2010-11-11 2013-09-18 Redx Pharma Limited Drug derivatives
EP2640360A2 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
KR101923364B1 (ko) 2010-11-23 2018-11-30 애브비 인코포레이티드 아폽토시스­유도제의 염 및 결정형
DK2642999T3 (en) 2010-11-23 2017-01-09 Abbvie Ireland Unlimited Co METHODS OF TREATMENT FOR USING selectivity-VE BCL-2 INHIBITORS
WO2012080260A1 (en) 2010-12-13 2012-06-21 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
UA112769C2 (uk) 2011-02-18 2016-10-25 Ендо Фармасьютікалз Інк. Аміноінданові сполуки і їх застосування при лікуванні болю
EP2688585B1 (en) 2011-03-23 2018-09-05 The Regents of The University of California Methods and compositions for improving antiangiogenic therapy with anti-integrins
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
US9309212B2 (en) * 2011-05-24 2016-04-12 The Wistar Institute Compositions and methods for modulating the activity of Epstein-Barr nuclear antigen 1
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2739252A4 (en) 2011-08-05 2015-08-12 Forsight Vision4 Inc SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
KR20140098242A (ko) 2011-12-05 2014-08-07 노파르티스 아게 안드로겐 수용체 길항제로서의 시클릭 우레아 유도체
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN102603729A (zh) * 2012-01-12 2012-07-25 贵州大学 N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
DK2958907T3 (en) 2013-02-19 2018-06-06 Novartis Ag Thus, benzothiophene derivatives and compositions as selective estrogen receptor degraders
EP3626741A1 (en) 2013-02-20 2020-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
ES2665619T3 (es) 2013-03-14 2018-04-26 Novartis Ag 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante
WO2014152959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
CN105899491B (zh) 2014-01-17 2019-04-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
US10016398B2 (en) 2014-02-21 2018-07-10 Frost Biologic, Inc. Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders
EP3116909B1 (en) 2014-03-14 2019-11-13 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
TWI750110B (zh) 2014-07-21 2021-12-21 瑞士商諾華公司 使用人類化抗-ｂｃｍａ嵌合抗原受體治療癌症
EP3177289A4 (en) 2014-08-08 2018-03-21 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
EP3925622A1 (en) 2014-09-13 2021-12-22 Novartis AG Combination therapies
CA2963281A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MX2017011269A (es) 2015-03-06 2018-01-12 Pharmakea Inc Inhibidores de lisil oxidasa tipo 2 fluorinados y usos de los mismos.
EP3265445B1 (en) 2015-03-06 2021-05-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CN107667092B (zh) 2015-03-25 2021-05-28 诺华股份有限公司 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n-杂环衍生物
EP3310771B1 (en) 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
EP3310774B1 (en) 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN106565599A (zh) * 2016-06-20 2017-04-19 中国药科大学 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
KR102587178B1 (ko) 2016-09-07 2023-10-06 파마케아, 인크. 리실 옥시다아제-유사 2 억제제의 결정질 형태 및 제조 방법
EP4385571A2 (en) 2016-09-07 2024-06-19 Pharmakea, Inc. Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor related applications
EP4089116A1 (en) 2016-09-27 2022-11-16 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
US20200024351A1 (en) 2017-04-03 2020-01-23 Jounce Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Cancer
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
JP2020524694A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 ノバルティス アーゲー がんの処置における使用のためのＩＬ−１β結合性抗体
PE20200717A1 (es) 2017-06-22 2020-07-21 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US11759450B2 (en) 2018-02-06 2023-09-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
EA202092225A1 (ru) * 2018-03-23 2021-02-09 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
EP3774865A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
KR20210024441A (ko) 2018-03-28 2021-03-05 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 포식작용 수용체를 위한 발현 벡터, 유전적으로 변형된 숙주 세포, 및 그의 용도
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
SG11202011633SA (en) 2018-05-24 2020-12-30 Janssen Biotech Inc Psma binding agents and uses thereof
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
KR20210020932A (ko) 2018-06-13 2021-02-24 노파르티스 아게 Bcma 키메라 항원 수용체 및 이의 용도
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
KR102643582B1 (ko) 2018-07-25 2024-03-05 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
JP7337174B2 (ja) 2018-09-18 2023-09-01 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体
CN117122707A (zh) 2018-09-25 2023-11-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
JP2022502496A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法
BR112021005513A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
KR20210068473A (ko) 2018-09-29 2021-06-09 노파르티스 아게 Shp2 활성 억제용 화합물의 제조 방법
CN113383071A (zh) 2018-11-01 2021-09-10 亘喜生物科技（上海）有限公司 用于t细胞工程化的组合物和方法
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020128613A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3938396A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Jounce Therapeutics, Inc. Anti-icos antibodies for the treatment of cancer
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
JP2022540200A (ja) 2019-07-11 2022-09-14 エスケイプ・バイオ・インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２阻害剤としてのインダゾールおよびアザインダゾール
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
US20220298120A1 (en) 2019-08-15 2022-09-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091960A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021123996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
IL303661A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Nikang Therapeutics Inc COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
BR112023015097A2 (pt) 2021-01-28 2023-10-03 Janssen Biotech Inc Proteínas de ligação a psma e usos das mesmas
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
WO2022197740A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
US20230303509A1 (en) 2022-03-28 2023-09-28 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR216E (fr) * 1901-03-19 1902-11-21 Compin Système d'appareil incinérateur pour . manchons à incan-descence
CH438343A (de) 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3291797A (en) 1965-10-23 1966-12-13 American Home Prod 3, 4-dihydro-2h-pyran-2-ylmethyl pteridine derivatives
US3822277A (en) 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE2934543A1 (de) 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
ES2058656T3 (es) 1989-04-20 1994-11-01 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihidro-6h-dipirido(3,2-b:2',3'-e)(1,4)diazepin-6-onas y su uso en la prevencion o tratamiento del sida.
CA2019812C (en) 1989-06-28 2000-11-21 Gunther Schmidt (Deceased) Novel 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of aids
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5532358A (en) 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
US5688808A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5674876A (en) * 1995-01-20 1997-10-07 Research Development Foundation ρ-heteroatom-substituted phenols and uses thereof
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
RU2196137C2 (ru) 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
PL336148A1 (en) 1997-04-04 2000-06-05 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
JP2002506462A (ja) 1997-06-26 2002-02-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
WO1999000121A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2002510313A (ja) 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
US6372759B1 (en) 1997-06-26 2002-04-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
RU2226529C2 (ru) 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
CN1297441A (zh) 1998-04-20 2001-05-30 Basf公司 用作为钙蛋白酶抑制剂的杂环取代酰胺
US6506747B1 (en) * 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000027280A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 London Health Sciences Centre A multi-channel data acquisition system for the real-time spatial, temporal monitoring and classification of high frequency bandwidth neuronal activity
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
ES2226485T3 (es) 1998-12-23 2005-03-16 Eli Lilly And Company Amidas aromaticas.
JP2002533453A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｘａ因子のインヒビターとしてのヘテロ芳香族アミド
AU2054700A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
US6689780B1 (en) * 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
CN1374953A (zh) 1999-09-16 2002-10-16 田边制药株式会社 含氮的6－员芳香环化合物
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ365299A0 (en) 1999-10-25 1999-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
CA2397493A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
DE10005875B4 (de) * 2000-02-10 2004-05-13 Koenig & Bauer Ag Farbzufuhreinrichtung
US6509755B2 (en) 2000-02-29 2003-01-21 Schlumberger Technology Corporation Method and device for active impedance matching
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
EP1389201A1 (de) 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
EP1387838B1 (de) 2001-05-08 2006-04-19 Schering Aktiengesellschaft Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US20040254185A1 (en) 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
RS70104A (en) 2002-02-11 2007-02-05 Pfizer Limited, Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
SK287860B6 (sk) 2012-01-04
ATE361288T1 (de) 2007-05-15
KR20030078067A (ko) 2003-10-04
BG66160B1 (bg) 2011-09-30
EP2311829A1 (en) 2011-04-20
SI1358184T1 (sl) 2007-10-31
AU2002248340C8 (en) 2006-08-24
CN1313464C (zh) 2007-05-02
CA2434277A1 (en) 2002-08-29
SK8582003A3 (en) 2004-08-03
CZ20031863A3 (en) 2004-07-14
US20130273004A1 (en) 2013-10-17
PT1358184E (pt) 2007-05-31
DK1358184T3 (da) 2007-07-02
CY1106748T1 (el) 2012-05-23
US20120065185A1 (en) 2012-03-15
AU2002248340C1 (en) 2006-08-17
IS6865A (is) 2003-07-03
EP1798230A1 (en) 2007-06-20
NO20033181L (no) 2003-09-11
US6995162B2 (en) 2006-02-07
DE60219887D1 (de) 2007-06-14
IL193813A0 (en) 2009-05-04
CA2434277C (en) 2009-06-02
RS60503A (en) 2006-12-15
NO20033181D0 (no) 2003-07-11
US8642624B2 (en) 2014-02-04
IL193814A (en) 2011-01-31
KR100848429B1 (ko) 2008-07-28
JP2009286777A (ja) 2009-12-10
HK1060131A1 (en) 2004-07-30
CN1671700A (zh) 2005-09-21
HUP0302598A2 (hu) 2003-11-28
GEP20053692B (en) 2005-12-12
AU2006200437B2 (en) 2009-11-12
DE60219887T2 (de) 2008-01-17
AU2006200437A1 (en) 2006-02-23
RS51477B (en) 2011-04-30
ES2284849T3 (es) 2007-11-16
IS2623B (is) 2010-05-15
AU2002248340B2 (en) 2005-11-03
EP2311808A1 (en) 2011-04-20
IL193814A0 (en) 2009-05-04
US20060040956A1 (en) 2006-02-23
CZ303356B6 (cs) 2012-08-08
EP1358184A1 (en) 2003-11-05
US8058445B2 (en) 2011-11-15
BR0206435A (pt) 2003-09-23
EA006973B1 (ru) 2006-06-30
JP4408627B2 (ja) 2010-02-03
UA77167C2 (uk) 2006-11-15
WO2002066470A1 (en) 2002-08-29
JP2004531484A (ja) 2004-10-14
IL156751A0 (en) 2004-02-08
PL368209A1 (en) 2005-03-21
NZ526868A (en) 2005-04-29
BG108012A (bg) 2004-11-30
EE05290B1 (et) 2010-04-15
IL156751A (en) 2009-05-04
MXPA03006179A (es) 2003-12-11
EE200300324A (et) 2003-12-15
EA200300788A1 (ru) 2003-12-25
EP1358184B1 (en) 2007-05-02
US20030125339A1 (en) 2003-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1358184B1 (en) N-(3,3-Dimethylindolin-6-yl){2-[(4-pyridylmethyl)amino}(3-pyridyl)}carboxamide and pharmaceutical compositions thereof.
US7390820B2 (en) Substituted quinolinone derivatives and methods of use
ES2337062T3 (es) Derivados de 2,3-dihidro-1h-isoindol-1-ona substituidos y tecnicas de uso.
US7307088B2 (en) Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7531553B2 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
US7776869B2 (en) Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
JP4413138B2 (ja) 置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体およびそれの使用
US20030125346A1 (en) Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
CZ20031883A3 (cs) Substituované aminové deriváty a způsoby jejich použití
AU2002329826A1 (en) 2-amino-4-heteroarylaminopyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
US20070049592A1 (en) Bis-aryl urea compounds and methods of use
US9346801B2 (en) Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees