KR20230137393A - Psma 결합 단백질 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
소정 태양에서, PSMA에 결합하는 항체뿐만 아니라, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 소정 태양에서, PSMA 및 CD3에 결합하는 다중특이성 항체뿐만 아니라, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다. 항체의 제조 방법 및 사용 방법이 또한 제공된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2021년 1월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/142,921호; 및 2021년 3월 24일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/165,448호의 이익을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "14620-625-228_SL.txt"이고, 작성일이 2022년 1월 7일이며, 크기가 561,620 바이트인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
소정 태양에서, 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 결합하는 항체뿐만 아니라, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 항체의 제조 방법 및 사용 방법이 또한 제공된다. 소정 태양에서, PSMA에 결합하는 다중특이성 항체뿐만 아니라, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 PSMA 및 분화 클러스터 3(CD3)에 결합한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, PSMA 항체는 (i) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트(Kabat) 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아(Chothia) 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 31, 99, 167, 235, 303, 371, 405, 439, 473, 507, 541, 575, 643, 677, 711, 779 또는 813의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호 32, 66, 100, 134, 236, 270, 372, 406, 474, 508, 542, 576, 678, 746, 780 또는 814의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 33, 101, 169, 237, 305, 373, 407 또는 441의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및 서열 번호 34, 68, 102, 136, 238, 272, 374, 또는 408의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 단리된 항체는 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 단리된 항체는 (i) 서열 번호 205, 206, 및 411의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 단리된 항체는 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 단리된 항체는 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 PSMA 항원에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 PSMA 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 PSMA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 항원을 위한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 에피토프를 위한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, PSMA는 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, PSMA는 전립선 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, PSMA는 전립선암 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, PSMA는 신세포(renal cell)의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, PSMA는 신세포암(renal cancer)의 표면 상에 존재한다.
본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 결합 도메인은 scFv, scFv 이량체, Fv, Fab, Fab, F(ab')2, dsFv, sdAb, VHH 또는 단일쇄 항체이다.
일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 인간 항체이다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 IgG 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 IgG2 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 IgG3 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 IgG4 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 카파 경쇄를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 람다 경쇄를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다가이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 적어도 3개의 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 적어도 4개의 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 적어도 5개의 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 사중특이성 항체이다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 벡터가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 벡터를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 키트가 또한 제공된다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체 및 이를 위한 패키징을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 키트가 제공된다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 생성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 PSMA 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
다른 태양에서, 단리된 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공되며, 상기 단리된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1505의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 847의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 915의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 916의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 983의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 984의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1463의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 scFv를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 33, 101, 169, 237, 305, 373, 407, 441, 1242, 1244, 1248, 1250, 1252, 1254, 1256, 1258, 1260, 1262, 1264, 1266, 1268 또는 1270의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및/또는 서열 번호 34, 68, 102, 136, 238, 272, 374 또는 408의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1485 내지 1500 또는 서열 번호 1526 내지 1531 중 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 849, 883, 917, 951, 985, 1019, 1504, 1455, 1192, 1194, 1167, 1218 또는 1238의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및/또는 서열 번호 850, 918, 986, 1193, 1195 또는 1219의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1186, 1187, 1523 또는 1524의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 및 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 단리된 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어지고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 scFv를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은, 각각 서열 번호 205, 206, 411, 242, 209 및 244의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어지며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1467, 1468, 1506, 1470, 1471 및 1472의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어지며; 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어지고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1524의 scFv를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC2, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 각각 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어지고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1455의 HC1을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인, 제2 결합 도메인 및/또는 제1 및 제2 결합 도메인은 scFv, scFv 이량체, Fv, Fab, Fab, F(ab')2, dsFv, sdAb, VHH 또는 단일쇄 항체이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 인간 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG2 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG3 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG4 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 카파 경쇄를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 람다 경쇄를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 단일클론 항체이다.
다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 PSMA 항원에 결합한다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 PSMA 에피토프에 결합한다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합한다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 CD3 항원에 결합한다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 CD3 에피토프에 결합한다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 CD3에 특이적으로 결합한다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 CD3의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 CD3의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다.
일부 실시 형태에서, PSMA는 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 신세포이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 신세포암 세포이다.
다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 항체는 이중특이성 항체이다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 항체는 삼중특이성 항체이다. 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 항체는 사중특이성 항체이다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 벡터가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 벡터를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 키트가 또한 제공된다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체 및 이를 위한 패키징을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 키트가 제공된다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 생성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다.
다른 태양에서, CD3-발현 T 세포를 PSMA-발현 표적 세포로 유도하는(directing) 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체와 접촉시키는 단계를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 표적 세포로 유도한다. 다른 태양에서, PSMA-발현 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체와 접촉시키는 단계를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 CD3-발현 T 세포의 존재 하에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 세포 표면 상에 PSMA를 발현한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포암 세포이다.
다른 태양에서, 대상체에서 PSMA-발현 표적 세포를 제거하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 다른 태양에서, 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선의 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 전립선의 질병 또는 장애는 전립선 염증이다. 일부 실시 형태에서, 전립선의 질병 또는 장애는 양성 전립선 과형성이다. 일부 실시 형태에서, 전립선의 질병 또는 장애는 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선의 질병 또는 장애는 전이성 거세-저항성 전립선암(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 신장 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 신장 질병 또는 장애는 신세포암이다. 일부 실시 형태에서, 신장 질병 또는 장애는 신세포 암종이다. 일부 실시 형태에서, 신세포 암종은 전이성 신세포 암종(mRCC)이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
전술한 개요뿐만 아니라, 본 출원의 구체적인 실시 형태의 하기의 상세한 설명도 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 출원은 도면에 나타낸 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 PS3B1352(상부) 및 PS3B1353(하부)에 대한 PSMA의 HDX-MS 에피토프 맵핑을 나타낸다. G는 글리코실화 부위이다. 검정색 박스는 에피토프이고, 회색 박스는 에피토프일 가능성이 있는 것이다. 흰색 박스는 항체의 존재 하에서 중수소화 수준의 변화가 없음/거의 없음을 나타낸다. 박스를 갖지 않는 잔기는 HDX 거동이 모니터링되지 않았음을 나타내는데, 그 이유는, 잔기를 커버할 펩티드가 없거나 잔기가 펩티드의 처음 2개의 잔기이기 때문이다. PS3B1352와 PS3B1353의 에피토프는 동일하다. 도 1은 서열 번호 1483을 개시한다.
도 2는 X-선 결정 구조 상에 오버레이된 PSMA의 HDX-MS 확인된 에피토프를 나타낸다. 원으로 표시된 알파-나선은 HDX-MS 확인된 에피토프를 나타낸다. 검정색 부분: 에피토프; 회색 부분: 잠재적인 에피토프.
도 3은 PAN-T 세포 결합 검정을 나타낸다. 인간 PAN-T 세포를 다양한 농도의 PSMA/CD3 이중특이성 항체로 처리하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 유세포측정에 의해 CD3 세포 표면 발현 분석을 수행하였다.
도 4는 C4-2B 인간 전립선 종양 세포의 PSMA 리간드 결합의 4-파라미터 함수의 비선형 회귀 적합(non-linear regression fit)을 나타낸다.
도 5는 표적 세포 결합 검정을 나타낸다. C4-2B 인간 전립선 종양 세포를 다양한 농도의 PSMA/CD3 이중특이성 항체로 처리하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 유세포측정에 의해 PSMA 세포 표면 발현 분석을 수행하였다.
도 6은 PSMA의 내재화를 나타낸다. 인간 C4-2B 전립선 종양 세포를 IncuCyte® 인간 Fab-Fluor-pH 적색 항체 표지화 염료(Red Antibody Labeling Dye)에 접합된 PSMA/CD3 이중특이성 항체와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다.
도 7a 내지 도 7h는 IncuCyte®-기반 세포독성 검정에서 평가된 이중특이성 항-PSMA/항-T 세포 재유도(redirection) 항체를 나타낸다. 단리된 PAN-T 세포를 120시간 동안 이중특이성 PSMA/T 세포 재유도 항체의 존재 하에서 PSMA+ C4-2B 세포와 동시-인큐베이션하였다. 하기에 대한 데이터가 나타나 있다: (도 7a) PS3B1352, (도 7b) PS3B1356, (도 7c) PS3B1353, (도 7d) PS3B1357, (도 7e) PS3B1354, (도 7f) PS3B937, (도 7g) PS3B1355, 및 (도 7h) PS3B1358
도 8은 T 세포 재유도된 살해 검정을 나타낸다. 정상 인간 PBMC를 IncuCyte® NucLight 적색 핵 염료를 사용하여 형질도입된 C4-2B 인간 전립선 종양 세포와 배합하고, PSMA/CD3 이중특이성 항체로 5일 동안 처리하였다.
도 9는 이중특이성 항-PSMA/항-T 세포 재유도 항체에 의한 사이토카인 유도를 나타낸다. 단리된 PAN-T 세포를 지시된 시점 동안 이중특이성 항-PSMA/항-T 세포 재유도 항체의 존재 하에서 PSMA+ C4-2B 세포와 동시-인큐베이션하였다. 지시된 시점에서 수집된 상층액으로부터 IFN-감마 농도를 측정하였다.
도 1은 PS3B1352(상부) 및 PS3B1353(하부)에 대한 PSMA의 HDX-MS 에피토프 맵핑을 나타낸다. G는 글리코실화 부위이다. 검정색 박스는 에피토프이고, 회색 박스는 에피토프일 가능성이 있는 것이다. 흰색 박스는 항체의 존재 하에서 중수소화 수준의 변화가 없음/거의 없음을 나타낸다. 박스를 갖지 않는 잔기는 HDX 거동이 모니터링되지 않았음을 나타내는데, 그 이유는, 잔기를 커버할 펩티드가 없거나 잔기가 펩티드의 처음 2개의 잔기이기 때문이다. PS3B1352와 PS3B1353의 에피토프는 동일하다. 도 1은 서열 번호 1483을 개시한다.
도 2는 X-선 결정 구조 상에 오버레이된 PSMA의 HDX-MS 확인된 에피토프를 나타낸다. 원으로 표시된 알파-나선은 HDX-MS 확인된 에피토프를 나타낸다. 검정색 부분: 에피토프; 회색 부분: 잠재적인 에피토프.
도 3은 PAN-T 세포 결합 검정을 나타낸다. 인간 PAN-T 세포를 다양한 농도의 PSMA/CD3 이중특이성 항체로 처리하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 유세포측정에 의해 CD3 세포 표면 발현 분석을 수행하였다.
도 4는 C4-2B 인간 전립선 종양 세포의 PSMA 리간드 결합의 4-파라미터 함수의 비선형 회귀 적합(non-linear regression fit)을 나타낸다.
도 5는 표적 세포 결합 검정을 나타낸다. C4-2B 인간 전립선 종양 세포를 다양한 농도의 PSMA/CD3 이중특이성 항체로 처리하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 유세포측정에 의해 PSMA 세포 표면 발현 분석을 수행하였다.
도 6은 PSMA의 내재화를 나타낸다. 인간 C4-2B 전립선 종양 세포를 IncuCyte® 인간 Fab-Fluor-pH 적색 항체 표지화 염료(Red Antibody Labeling Dye)에 접합된 PSMA/CD3 이중특이성 항체와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다.
도 7a 내지 도 7h는 IncuCyte®-기반 세포독성 검정에서 평가된 이중특이성 항-PSMA/항-T 세포 재유도(redirection) 항체를 나타낸다. 단리된 PAN-T 세포를 120시간 동안 이중특이성 PSMA/T 세포 재유도 항체의 존재 하에서 PSMA+ C4-2B 세포와 동시-인큐베이션하였다. 하기에 대한 데이터가 나타나 있다: (도 7a) PS3B1352, (도 7b) PS3B1356, (도 7c) PS3B1353, (도 7d) PS3B1357, (도 7e) PS3B1354, (도 7f) PS3B937, (도 7g) PS3B1355, 및 (도 7h) PS3B1358
도 8은 T 세포 재유도된 살해 검정을 나타낸다. 정상 인간 PBMC를 IncuCyte® NucLight 적색 핵 염료를 사용하여 형질도입된 C4-2B 인간 전립선 종양 세포와 배합하고, PSMA/CD3 이중특이성 항체로 5일 동안 처리하였다.
도 9는 이중특이성 항-PSMA/항-T 세포 재유도 항체에 의한 사이토카인 유도를 나타낸다. 단리된 PAN-T 세포를 지시된 시점 동안 이중특이성 항-PSMA/항-T 세포 재유도 항체의 존재 하에서 PSMA+ C4-2B 세포와 동시-인큐베이션하였다. 지시된 시점에서 수집된 상층액으로부터 IFN-감마 농도를 측정하였다.
다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 완전히 기재되어 있는 것처럼 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 시험 실시 형태의 실시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있다.
달리 언급되지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그러한 목록의 각각의 개별 요소, 및 그러한 목록의 하나하나의 모든 조합은 별개의 실시 형태임이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시 형태의 목록은 실시 형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 2개 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치 값은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치 값은 전형적으로 인용된 값의 ±10%를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10% (w/v)의 농도 범위는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v)를 포함한다. "약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값이 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 어떻게 그 값이 측정 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 제한사항에 부분적으로 좌우될 것이다. 특정 검정, 결과 또는 실시 형태와 관련하여 실시예에서 또는 명세서에서의 어딘가 다른 곳에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "약"은 당업계의 관행에 따른 1 표준 편차, 또는 최대 5%의 범위 어느 쪽이든 더 큰 값 이내에 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 수치 범위의 사용은 모든 가능한 하위범위, 그 범위 내의 모든 개별 수치 값, 예를 들어 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분율을 명시적으로 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련 내의 각각의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
당업자는 단지 일반적인 실험을 사용하여, 본 명세서에서 설명된 구체적인 실시 형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다", "포함하는", "구비하다", "구비하는", "갖는다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는", 또는 이들의 임의의 다른 변형은 언급된 정수 또는 정수들의 군의 포함을 내포하지만 임의의 다른 정수 또는 정수들의 군의 배제를 내포하지 않는 것으로 이해될 것이며, 비배타적 또는 개방형(open-ended)인 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소들만으로 제한되지는 않고, 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치에 고유하거나 명시적으로 열거되어 있지 않은 다른 요소들을 포함할 수 있다. 또한, 명시적으로 반대로 기재되어 있지 않는 한, "또는"은 배타적 '또는'이 아니라 포괄적 '또는'을 지칭한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A가 참(또는 존재함)이고 B가 거짓(또는 존재하지 않음)임, A가 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B가 참(또는 존재함)임, A 및 B 둘 모두가 참(또는 존재함)임.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다수의 언급된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 선택지 및 조합된 선택지 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소들이 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 선택지는 제2 요소 없이 제1 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제2 선택지는 제1 요소 없이 제2 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제3 선택지는 제1 요소와 제2 요소가 함께 적용가능함을 지칭한다. 이들 선택지 중 어느 것이든 하나는 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다. 이들 선택지 중 하나 초과의 동시 적용가능성 또한 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 이루어진다", 또는 변형, 예컨대 "~로 이루어지다" 또는 "~로 이루어진"은, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 임의의 언급된 정수 또는 정수들의 군의 포함을 나타내지만, 추가의 정수 또는 정수들의 군이 명시된 방법, 구조, 또는 조성물에 추가될 수 없다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "~로 본질적으로 이루어진다", 또는 변형, 예컨대 "~로 본질적으로 이루어지다" 또는 "~로 본질적으로 이루어진"은, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 임의의 언급된 정수 또는 정수들의 군의 포함, 및 명시된 방법, 구조 또는 조성물의 기본적 또는 신규한 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 임의의 언급된 정수 또는 정수들의 군의 선택적인 포함을 나타낸다. 문헌[M.P.E.P. § 2111.03]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 임의의 동물, 예컨대 포유동물 또는 인간을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 원숭이, 인간 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
또한, 본 명세서에 제공된 실시 형태의 구성요소의 치수 또는 특성을 언급할 때, 본 명세서에서 사용되는 용어 "약", "대략", "대체로", "실질적으로" 및 유사한 용어들은 기재된 치수/특성이 엄격한 경계 또는 파라미터가 아니고, 그로부터 기능적으로 동일하거나 유사한 사소한 변동은 배제하지 않음을 나타낸다는 것이 이해되어야 하며, 이는 당업자에 의해 이해되는 바와 같을 것이다. 최소한으로, 수치 파라미터를 포함하는 그러한 언급은 당업계에서 허용되는 수학적 및 산업적 원리(예를 들어, 반올림, 측정 오차 또는 다른 계통 오차, 제조 공차 등)를 사용하여, 최소 유효 숫자를 변화시키지 않게 될 변형을 포함할 것이다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열(예를 들어, PSMA 항체 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, CD3 항체 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드)과 관련하여, 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은, 시각적 검사에 의해, 또는 하기 서열 비교 알고리즘들 중 하나를 사용하여 측정되는 바와 같이, 최대 일치도(maximum correspondence)에 대해 비교되고 정렬될 때, 동일하거나, 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 명시된 백분율을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다.
서열 비교를 위하여, 전형적으로 하나의 서열이 시험 서열의 비교 대상이 되는 참조 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 서열 및 참조 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요에 따라 하위서열 좌표를 지정하고, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터를 지정한다. 이어서, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 파라미터에 기초하여, 참조 서열과 대비하여 시험 서열(들)에 대한 퍼센트 서열 동일성을 계산한다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어 스미스 및 워터만(문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)])의 국부 상동성 알고리즘에 의해, 니들만 및 분쉬(문헌[Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)])의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 피어슨 및 립만(문헌[Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)])의 유사성 검색 방법에 의해, 이들 알고리즘의 전산화 구현(미국 위스콘신주 매디슨, 575 사이언스 드라이브 소재의 Genetics Computer Group의 Wisconsin Genetics Software Package의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA)에 의해, 또는 시각적 검사(전반적으로, 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1995 Supplement) (Ausubel)] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이며, 이들은 각각 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410] 및 문헌[Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402]에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립생물공학정보센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 입수가능하다. 이 알고리즘은 먼저, 데이터베이스 서열에서 동일한 길이의 단어와 정렬될 때 일부 양성-값의 임계치 점수 T와 일치하거나 이를 만족하는, 질의 서열에서 길이 W의 짧은 단어를 식별함으로써 높은 점수의 서열 쌍(HSP: high scoring sequence pair)을 식별하는 단계를 수반한다. T는 이웃 단어 점수 임계치(문헌[Altschul et al, 상기 참조])로 지칭된다. 이들 초기 이웃 단어 히트는 검색을 개시하여 이들을 함유하는 더 긴 HSP를 찾기 위한 종자로서 작용한다. 이어서, 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 한, 각각의 서열을 따라 양 방향으로 단어 히트를 연장한다.
뉴클레오티드 서열의 경우, 누적 점수를 파라미터 M(일치하는 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 >0) 및 N(일치하지 않는 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 <0)을 사용하여 계산한다. 아미노산 서열의 경우, 점수 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 계산한다. 각 방향으로의 단어 히트의 연장은, 누적 정렬 점수가 이의 달성된 최대 값으로부터 X의 양만큼 떨어질 때; 누적 점수가 하나 이상의 음성-점수 잔기 정렬의 집적으로 인해 0 또는 그 아래가 될 때; 또는 서열의 말단에 도달할 때 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도와 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오티드 서열용)은 디폴트로 11의 단어 길이(W), 10의 기대치(E), M=5, N=-4 및 두 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 디폴트로 3의 단어 길이(W), 10의 예상치(E) 및 BLOSUM62 점수 매트릭스를 사용한다(문헌[Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)] 참조).
퍼센트 서열 동일성을 계산하는 단계에 더하여, BLAST 알고리즘은 또한 2개의 서열 사이의 유사성의 통계적 분석을 수행한다(예를 들어, 문헌[Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993)] 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 일 척도는 최소 합계 확률(P(N))이며, 이는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 일치가 우연히 발생할 확률의 지표를 제공한다. 예를 들어, 참조 핵산에 대한 시험 핵산의 비교에서 최소 합계 확률이 약 0.1 미만, 예컨대 약 0.01 미만, 및/또는 약 0.001 미만인 경우, 핵산은 참조 서열과 유사한 것으로 간주된다.
2개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 추가의 지표는, 하기에 기재된 바와 같이, 제1 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드가 제2 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다. 따라서, 폴리펩티드가 전형적으로 제2 폴리펩티드와 실질적으로 동일한 경우는, 예를 들어 이들 2개의 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 경우뿐이다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 다른 지표는 2개의 분자가 엄격한 조건 하에서 서로 혼성화되는 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 동의어로서 "핵산 분자", "뉴클레오티드", 또는 "핵산"으로 지칭되는 용어 "폴리뉴클레오티드"는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭하며, 이는 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있다. "폴리뉴클레오티드"는, 제한 없이, 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물인 RNA, 단일-가닥, 또는 더 전형적으로는 이중-가닥일 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하거나 단일- 및 이중-가닥 영역의 혼합물을 포함하는 혼성(hybrid) 분자를 포함한다. 게다가, "폴리뉴클레오티드"는 RNA 또는 DNA 또는 RNA 및 DNA 둘 모두를 포함하는 삼중-가닥 영역을 지칭한다. 용어 폴리뉴클레오티드는 또한 하나 이상의 변형된 염기를 함유하는 DNA 또는 RNA, 및 안정성 또는 다른 이유로 골격이 변형된 DNA 또는 RNA를 포함한다. "변형된" 염기는, 예를 들어 트라이틸화(tritylated) 염기 및 통상이 아닌 염기, 예컨대 이노신을 포함한다. DNA 및 RNA에 대해 다양한 변형이 실행될 수 있으며; 따라서, "폴리뉴클레오티드"는 천연에서 전형적으로 발견되는 바와 같은 폴리뉴클레오티드의 화학적으로, 효소적으로, 또는 대사적으로 변형된 형태뿐만 아니라, 바이러스 및 세포에 특징적인 DNA 및 RNA의 화학적 형태도 포함한다. "폴리뉴클레오티드"는, 종종 올리고뉴클레오티드로 지칭되는 비교적 짧은 핵산 사슬을 또한 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "변이체"는 하나 이상의 변형, 예를 들어 하나 이상의 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터"는 레플리콘이며, 그 안에는 세그먼트의 복제 또는 발현을 일으키도록 다른 핵산 세그먼트가 작동가능하게 삽입될 수 있다. 벡터 폴리뉴클레오티드는 전형적으로 생물 시스템, 예컨대 세포, 바이러스, 동물, 식물 및 벡터를 복제할 수 있는 생물 성분을 이용하는 재구성된 생물 시스템에서 이러한 폴리뉴클레오티드의 복제 또는 유지를 용이하게 하는 기능을 하는 요소, 예컨대 복제 기점, 폴리아데닐화 신호 또는 선택 마커를 함유한다. 벡터 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥 또는 이중 가닥인 DNA 또는 RNA 분자 또는 이들의 하이브리드일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "발현 벡터"는 발현 벡터 내에 존재하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 폴리펩티드의 번역을 유도하기 위하여 생물 시스템 또는 재구성된 생물 시스템에서 이용될 수 있는 벡터를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 본 명세서에 제공된 핵산 분자를 포함하는 세포를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "숙주 세포"는 임의의 유형의 세포, 예를 들어 초대 세포, 배양 중인 세포, 또는 세포주로부터의 세포일 수 있다. 일 실시 형태에서, "숙주 세포"는 본 명세서에 제공된 핵산 분자로 형질감염된 세포이다. 다른 실시 형태에서, "숙주 세포"는 그러한 형질감염된 세포의 자손 또는 잠재적 자손이다. 세포의 자손은, 예를 들어, 후속 세대에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향 또는 숙주 세포 게놈 내로의 핵산 분자의 통합으로 인해 모세포와 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "발현"은 유전자 산물의 생합성을 지칭한다. 이 용어는 RNA로의 유전자의 전사를 포함한다. 이 용어는 또한, 하나 이상의 폴리펩티드로의 RNA의 번역을 포함하고, 모든 천연 발생 전사후 및 번역후 변형을 추가로 포함한다. 발현된 항체는 숙주 세포의 세포질 내에 있거나, 세포 배양물의 성장 배지와 같은 세포외 환경 내에 있거나, 세포막에 고정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유세포측정(flow cytometry)"은 적어도 하나의 레이저를 통과함에 따라 유체 중의 입자의 물리적 및 화학적 특성을 분석하는 데 사용되는 기술이다. 세포 성분은 형광 표지화되고, 이어서 레이저에 의해 여기되어 다양한 파장의 광을 방출한다(문헌[Adan et al, Crit. Rev. Biotech. (2016) 1549-7801]).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "과발현하다", "과발현된", 및 "과발현하는"은 참조 샘플과 비교할 때 측정가능하게 더 높은 수준의 PSMA를 갖는 암 세포, 악성 세포, 또는 암 조직과 같은 샘플을 상호교환 가능하게 지칭한다. 과발현은 유전자 증폭에 의해 또는 증가된 전사 또는 번역에 의해 야기될 수 있다. 샘플 내의 단백질의 발현 및 과발현은, 예를 들어 살아 있거나 용해된 세포 상에서 ELISA, 면역형광, 유세포측정, 또는 방사면역검정을 사용하는 잘 알려진 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 샘플 내의 폴리뉴클레오티드의 발현 및 과발현은, 예를 들어 형광 동소 혼성화(fluorescent in situ hybridization), 서던 블롯팅(Southern blotting), 또는 PCR 기법을 사용하여 측정할 수 있다. 샘플 내의 단백질 또는 폴리뉴클레오티드의 수준이 참조 샘플과 비교할 때 적어도 1.5배 더 높은 경우, 단백질 또는 폴리뉴클레오티드는 과발현된다. 참조 샘플의 선택은 잘 알려져 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "샘플"은 대상체 내에 존재하는 유체, 세포 또는 조직뿐만 아니라, 대상체로부터 단리된 유사한 유체, 세포, 또는 조직의 집합을 지칭한다. 예시적인 샘플은 생물학적 유체, 예컨대 혈액, 혈청 및 장막 유체, 혈장, 림프, 소변, 타액, 낭액, 눈물 방울, 배설물, 객담, 분비 조직 및 장기의 점막 분비물, 질 분비물, 복수액, 예컨대 비고형 종양과 관련된 것들, 흉강, 심낭, 복막강, 복강 및 다른 체강의 유체, 기관지 세척에 의해 수집된 유체, 대상체 또는 생물학적 공급원과 접촉된 액체 용액, 예를 들어, 세포 또는 장기 컨디셔닝된 배지를 포함하는 세포 및 장기 배양 배지, 세척액 등, 조직 생검물, 세침 흡인물, 또는 외과적으로 절제된 종양 조직의 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "암 세포" 또는 "종양 세포"는 생체내(in vivo), 생체외(ex vivo), 또는 조직 배양에서의 암성, 전암성, 또는 형질전환 세포를 지칭하며, 이는 자발적이거나 유도된 표현형 변화를 갖는다. 이러한 변화가 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈 핵산의 도입, 또는 외인성 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있기는 하지만, 이는 또한 자발적으로 또는 발암물질에 대한 노출 후에 일어날 수 있으며, 그럼으로써 내인성 유전자를 돌연변이화할 수 있다. 형질전환/암은 시험관내에서, 생체내에서, 그리고 생체외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다(문헌[Freshney, Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique (3rd ed. 1994)]). 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치 값은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치 값은 전형적으로 인용된 값의 ±10%를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10% (w/v)의 농도 범위는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 수치 범위의 사용은 모든 가능한 하위범위, 그 범위 내의 모든 개별 수치 값, 예를 들어 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분율을 명시적으로 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "펩티드", "폴리펩티드", 또는 "단백질"은 아미노산으로 구성되고 당업자에 의해 단백질로서 인식될 수 있는 분자를 지칭할 수 있다. 아미노산 잔기에 대한 통상적인 1-문자 또는 3-문자 코드가 본 명세서에 사용된다. 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 그것은 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 그것에는 비-아미노산이 개재될 수 있다. 이 용어는 또한 천연적으로 변형되었거나, 또는 개입에 의해, 예를 들어 이황화물 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지화 성분과의 접합에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 예를 들어, 아미노산의 하나 이상의 유사체(예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함함)를 함유하는 폴리펩티드뿐만 아니라 당업계에 알려진 다른 변형이 정의 내에 또한 포함된다.
본 명세서에 기재된 펩티드 서열은 펩티드의 N-말단 영역은 좌측에 있고 C-말단 영역은 우측에 있다는 통상의 규약에 따라 표기된다. 아미노산의 이성질체 형태가 공지되어 있지만, 이는, 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, 표현된 아미노산의 L-형태이다.
표 1에 나타낸 바와 같은 통상적인 1-문자 및 3-문자 아미노산 코드가 본 명세서에 사용된다:
[표 1]
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이펙터 항원"은 세포독성, 식세포작용, 항원 제시, 사이토카인 방출을 자극하거나 촉발할 수 있는 면역 시스템의 세포로부터의 항원이다. 그러한 이펙터 항원은, 예를 들어 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포로부터 유래되지만 이로 한정되지 않는다. 이펙터 항원에 적합한 특이성의 예에는, T 세포의 경우에는 CD3 또는 CD3 하위단위, 예컨대 CD3ε, 그리고 NK 세포의 경우에는 CD16이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이펙터 세포의 그러한 세포 표면 분자는 세포 사멸을 매개하는 데 적합하다. 이펙터 세포는 세포독성, 식세포작용, 항원 제시, 사이토카인 방출을 자극하거나 촉발할 수 있는 면역 시스템의 세포이다. 그러한 이펙터 세포에는, 예를 들어 T-세포, 자연 살해(NK) 세포, 과립구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 및 항원-제시 세포가 있지만 이로 한정되지 않는다. 이펙터 세포에 적합한 특이성의 예에는, T 세포의 경우에는 CD2, CD3 및 CD3 하위단위, 예컨대 CD3e, CD5, CD28 및 T-세포 수용체(TCR)의 다른 성분; NK 세포의 경우에는 CD16, CD16A, CD25, CD38, CD44, CD56, CD69, CD94, CD335(NKp46), CD336(NKp44), CD337(NKp30), NKp80, NKG2C 및 NKG2D, DNAM, NCR; 과립구의 경우에는 CD18, CD64 및 CD89; 단핵구 및 대식세포의 경우에는 CD18, CD32, CD64, CD89 및 만노스 수용체; 수지상 세포의 경우에는 CD64 및 만노스 수용체; 이뿐만 아니라 CD35가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 이펙터 세포의 그러한 특이성, 즉 세포 표면 분자는 그러한 세포 표면 분자에 이중특이성 또는 다중특이성 분자가 결합 시에 세포 사멸을 매개하고, 그럼으로써 세포용해 또는 아폽토시스를 유도하는 데 적합하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "다중특이성 PSMAxCD3 항체", "PSMA/CD3 항체", "다중특이성 항-PSMAxCD3 항체", 또는 "항-PSMA/CD3 항체"는 PSMA에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인 및 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인을 포함하는 분자를 지칭한다. PSMA 및 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인은 전형적으로 VH/VL 쌍이다. 이중특이성 항-PSMAxCD3 항체는 PSMA 또는 CD3에 대한 그의 결합의 관점에서 1가일 수 있다.
"결합가(valent)"는 분자 내의 항원에 특이적인 명시된 수의 결합 부위의 존재를 지칭한다. 그렇기 때문에, 용어 "1가", "2가", "4가", 및 "6가"는 분자 내의 항원에 특이적인 각각 1개, 2개, 4개, 및 6개의 결합 부위의 존재를 지칭한다. "다가"는 분자 내의 항원에 특이적인 2개 이상의 결합 부위의 존재를 지칭한다.
항체
PSMA 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 상기 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 상기 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 상기 항체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 상기 항체의 제조 방법, 및 상기 항체를 사용하여 질병을 치료하기 위한 방법이 또한 제공된다. 본 명세서에 개시된 항체는 PSMA에 대한 고친화성 결합 또는 PSMA에 대한 높은 특이성을 포함하지만 이로 한정되지 않는 하나 이상의 바람직한 기능적 특성을 갖는다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 항체는 대상체에게 단독으로 또는 다른 요법과 병용하여 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 능력을 갖는다.
PSMA 이중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 상기 이중특이성 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 상기 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 상기 이중특이성 항체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다. 상기 항체의 제조 방법, 및 상기 이중특이성 항체를 사용하여 암을 포함한 질병을 치료하기 위한 방법이 또한 제공된다. 본 명세서에 개시된 항체는 하나 이상의 바람직한 기능적 특성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 PSMA에 대한 고친화성 결합을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 제2 표적 항원에 대한 고친화성 결합을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 PSMA에 대한 높은 특이성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 제2 표적 항원에 대한 높은 특이성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 CD3에 대한 높은 특이성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 단독으로 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 능력을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 다른 요법과 병용하여 투여될 때 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 능력을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 넓은 의미로 사용되며, 단일클론 또는 다중클론인 인간 항체, 인간화 항체, 복합 항체 및 키메라 항체 및 항체 단편을 포함한 면역글로불린 또는 항체 분자를 포함한다. 일반적으로, 항체는 특정 항원에 대하여 결합 특이성을 나타내는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 잘 알려져 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 부류(즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM)로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형(isotype) IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 항체는 5개의 주요 부류 또는 상응하는 하위부류 중 임의의 것일 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 2개의 명확하게 구별되는 유형, 즉 카파 및 람다 중 하나로 정해질 수 있다. 따라서 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 카파 경쇄 불변 도메인을 함유할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 람다 경쇄 불변 도메인을 또한 함유한다. 특정 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 제공된 항체는 래트 또는 인간 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 불변 영역은 인간 불변 영역이다.
중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 더하여, 항체는 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)으로 구성된 항원-결합 영역을 함유하며, 이들 영역 각각은 3개의 도메인(즉, 상보성 결정 영역 1(CDR1), CDR2 및 CDR3)을 함유한다. "CDR"은 면역글로불린(Ig 또는 항체) VH β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역(HCDR1, HCDR2 또는 HCDR3) 중 하나, 또는 항체 VL β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역(LCDR1, LCDR2 또는 LCDR3) 중 하나를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 산재된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 카바트에 의하면, 항체 가변(V) 도메인 내의 가장 초가변성인 영역으로서 정의되어 있다(문헌[Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)]; 문헌[Kabat, Adv. Prot. Chem. 32:1-75 (1978)]; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]). CDR 영역 서열은 또한 초티아에 의하면, 보존된 β-시트 프레임워크의 일부가 아니며, 이에 따라 상이한 입체구조에 적응할 수 있는 잔기로서 구조적으로 정의되어 있다(문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]). 두 용어 모두 당업계에 잘 인식되어 있다. CDR 영역 서열은 또한 AbM, Contact 및 IMGT에 의해 정의되어 있다. 예시적인 CDR 영역 서열은 본 명세서에, 예를 들어 하기 실시예에 제공된 표에 예시되어 있다. 표준 항체 가변 영역 내의 CDR의 위치는 다수의 구조의 비교에 의해 결정되어 있다(문헌[Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997)]; 문헌[Morea et al., Methods 20:267-279 (2000)]). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체들에서 다양하기 때문에, 표준 위치에 대한 추가의 잔기는 통상적으로 표준 가변 영역 넘버링 체계에서 잔기 번호 바로 옆에 a, b, c 등으로 번호가 매겨진다(문헌[Al-Lazikani et al., (1997), 상기 참조]). 그러한 명명법은 마찬가지로 당업자에게 잘 알려져 있다.
경쇄 가변 영역 CDR1 도메인은 본 명세서에서 LCDR1 또는 VL CDR1로 상호교환 가능하게 지칭된다. 경쇄 가변 영역 CDR2 도메인은 본 명세서에서 LCDR2 또는 VL CDR2로 상호교환 가능하게 지칭된다. 경쇄 가변 영역 CDR3 도메인은 본 명세서에서 LCDR3 또는 VL CDR3으로 상호교환 가능하게 지칭된다. 중쇄 가변 영역 CDR1 도메인은 본 명세서에서 HCDR1 또는 VH CDR1로 상호교환 가능하게 지칭된다. 중쇄 가변 영역 CDR2 도메인은 본 명세서에서 HCDR2 또는 VH CDR2로 상호교환 가능하게 지칭된다. 중쇄 가변 영역 CDR1 도메인은 본 명세서에서 HCDR3 또는 VH CDR3으로 상호교환 가능하게 지칭된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "초가변 영역", 예컨대 VH 또는 VL은 서열 내에서 초가변성이고/이거나, 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 항체 가변 영역의 영역들을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 VH 내에 3개(HCDR1, HCDR2, HCDR3), 그리고 VL 내에 3개(LCDR1, LCDR2, LCDR3)의 6개의 초가변 영역을 포함한다. 다수의 초가변 영역 표기법이 사용되고 있으며 이들은 본 명세서에 포함된다. "카바트" CDR은 서열 가변성에 기초하며, 가장 일반적으로 사용된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)] 참조). "초티아"는 대신에 구조적 루프의 위치를 나타낸다(예를 들어, 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)] 참조). 카바트 넘버링 규약을 사용하여 넘버링될 때 초티아 CDR-HCDR1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 변동된다(이는 카바트 넘버링 체계가 H35A 및 H35B에 삽입을 위치시키기 때문이며; 35A 또는 35B 어느 것도 존재하지 않는 경우, 루프는 32에서 종료하고; 단지 35A만이 존재하는 경우, 루프는 33에서 종료하고; 35A 및 35B 둘 모두가 존재하는 경우, 루프는 34에서 종료한다). "AbM" 초가변 영역은 카바트 CDR과 초티아 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며, Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다(예를 들어, 문헌[Martin, in Antibody Engineering, Vol. 2, Chapter 3, Springer Verlag] 참조). "Contact" 초가변 영역은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다.
최근에, 범용 넘버링 체계, ImMunoGeneTics (IMGT) Information System®이 개발되었으며 널리 채택되고 있다(문헌[Lafranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003)]). IMGT는 인간 및 다른 척추동물의 면역글로불린(IG), T 세포 수용체(TR) 및 주요 조직적합성 복합체(MHC)에 특화된 통합 정보 시스템이다. 여기서, CDR은 아미노산 서열 및 경쇄 또는 중쇄 내의 위치 둘 모두의 관점에서 나타낸다. 면역글로불린 가변 도메인의 구조 내의 CDR의 "위치"는 종들 사이에서 보존되고 루프로 불리는 구조에 존재하기 때문에, 구조적 특징에 따라 가변 도메인 서열들을 정렬하는 넘버링 체계를 사용함으로써, CDR 및 프레임워크 잔기가 용이하게 확인된다. 이러한 정보는 하나의 종의 면역글로불린으로부터의 CDR 잔기를, 전형적으로 인간 항체로부터의 수용체 프레임워크 내로 그래프팅 및 대체하는 데 사용될 수 있다. 추가의 넘버링 체계(AHon)가 Honegger 및 
(문헌[Honegger and , J. Mol . Biol. 309: 657-670 (2001)])에 의해 개발되어 있다. 예를 들어, 카바트 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 체계를 포함한 넘버링 체계 사이의 상응성은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Kabat, 상기 참조]; 문헌[Chothia and Lesk, 상기 참조]; 문헌[Martin, 상기 참조]; 문헌[Lefranc et al., 상기 참조] 참조). 본 명세서에 나타낸 예시적인 체계는 카바트와 초티아를 조합한다.
초가변 영역은 다음과 같은 "연장된 초가변 영역"을 포함할 수 있다: VL 내의 24 내지 36 또는 24 내지 34(LCDR1), 46 내지 56 또는 50 내지 56(LCDR2) 및 89 내지 97 또는 89 내지 96(LCDR3) 및 VH 내의 26 내지 35 또는 26 내지 35A(HCDR1), 50 내지 65 또는 49 내지 65(HCDR2) 및 93 내지 102, 94 내지 102, 또는 95 내지 102(HCDR3). 상기 넘버링 체계 각각을 반영하는 CDR 서열이, 하기 실시예에서의 표(표 4 내지 표 12 및 표 15 내지 표 20을 포함함)에 제공된 것을 포함하여 본 명세서에 제공되어 있다.
용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은, 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만 Fc 수용체와의 상호작용과 같은 다양한 이펙터 기능을 나타내는 경쇄 및 중쇄의 카르복시 말단부를 지칭한다. 이들 용어는 항원-결합 부위를 함유하는 면역글로불린의 다른 부분, 즉 가변 영역에 비하여 더 보존된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 분자의 일부분을 지칭한다. 불변 영역은 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 영역 및 경쇄의 CL 영역을 함유할 수 있다.
용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR을 플랭킹하는 가변 영역 잔기이다. FR 잔기는, 예를 들어 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 도메인 항체, 다이아바디, 선형 항체, 및 이중특이성 항체 내에 존재한다. FR 잔기는 초가변 영역 잔기 또는 CDR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체들이 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, PSMA에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 PSMA에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없다). 게다가, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없다. 이중특이성 PSMAxCD3 항체의 경우, 이중특이성 항체는 PSMA 및 CD3 둘 모두에 특이적으로 결합하고, PSMA 및 CD3 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다. "단리된 항체"는 더 높은 순도로 단리된 항체, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도인 항체를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체들의 집단으로부터 획득된 항체를 지칭하는데, 즉 집단을 구성하는 개별 항체들이, 소량으로 존재할 수 있는 천연 발생 돌연변이의 가능성을 제외하고는 동일하다. 본 명세서에 제공된 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 파지 디스플레이 기술, 단일 림프구 유전자 클로닝 기술에 의해, 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 단일클론 항체는 인간 중쇄 도입유전자 및 경쇄 도입유전자를 포함하는 게놈을 갖는 유전자도입 비인간 동물, 예컨대 유전자도입 마우스 또는 래트로부터 획득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항원-결합 단편"은 항체 단편, 예컨대 다이아바디(diabody), Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 이황화물 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이성 dsFv(dsFv-dsFv'), 이황화물 안정화된 다이아바디(ds 다이아바디), 단일쇄 항체 분자(scFv), 단일 도메인 항체(sdAb), scFv 이량체(2가 다이아바디), 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부분으로부터 형성된 다중특이성 항체, 낙타화(camelized) 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 2가 도메인 항체, 또는 항원에 결합하지만 완전한 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편은 모 항체 또는 모 항체 단편이 결합하는 것과 동일한 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시 형태에 따르면, 항원-결합 단편은 경쇄 가변 영역, 경쇄 불변 영역, 및 중쇄의 Fd 세그먼트를 포함한다. 다른 특정 실시 형태에 따르면, 항원-결합 단편은 Fab 및 F(ab')을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단일쇄 항체"는 당업계에서의 통상적인 단일쇄 항체를 지칭하는 것으로, 이것은 약 15 내지 약 20개의 아미노산의 짧은 펩티드에 의해 연결된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단일 도메인 항체"는 당업계에서의 통상적인 단일 도메인 항체를 지칭하는 것으로, 이것은 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하거나, 또는 단지 중쇄 가변 영역만을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 인간에 의해 생성되는 항체 또는 당업계에 알려진 임의의 기법을 사용하여 제조된, 인간에 의해 생성되는 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 지칭한다. 인간 항체의 이러한 정의는 온전한 항체 또는 전장(full-length) 항체, 이의 단편, 및/또는 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다. 이 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부분을 포함하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 기원의 서열로부터 유래된다.
인간 항체는, 항체의 가변 영역이 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어지는 경우, 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 예시적인 시스템은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 유전자도입 비인간 동물, 예컨대 인간 면역글로불린 유전자좌를 보유하는 마우스 또는 래트이다. "인간 항체"는 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자와 비교할 때 아미노산 차이를 포함할 수 있는데, 이는, 예를 들어 천연 발생 체세포 돌연변이 또는 프레임워크 또는 항원 결합 부위 내로의 치환의 의도적 도입, 또는 둘 모두에 기인한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하다. 일부 경우에, "인간 항체"는, 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 컨센서스 프레임워크 서열을 함유하거나, 또는, 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 도입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 인간 항체는, 합성 CDR 및/또는 합성 프레임워크를 도입시킨 파지 디스플레이와 같은 시스템을 사용하여 생성될 수 있거나, 또는 시험관내 돌연변이생성(in vitro mutagenesis)을 거쳐서 항체 특성을 개선하여, 그 결과 생체내에서 인간 항체 생식세포계열 레퍼토리에 의해 발현되지 않는 항체를 생성할 수 있다. 항원 결합 부위가 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간화 항체"는 인간 항체와의 서열 상동성을 증가시키도록 변형되어, 항체의 항원-결합 특성은 유지되지만, 인간 체내에서의 이의 항원성은 감소되도록 한 비-인간 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 항원 결합 부위가 인간 이외의 종으로부터 유래되고 가변 영역 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 포함한다. 인간화 항체는 프레임워크 내에 치환을 포함할 수 있으므로, 프레임워크는 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식세포계열(germline) 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 2개 이상의 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 가변 영역은 종종, 원하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 포유동물의 하나의 종(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 등)으로부터 유래되는 항체의 가변 영역에 상응하며, 한편 불변 영역은 포유동물의 다른 종(예를 들어, 인간)으로부터 유래되는 항체의 서열에 상응하는데, 이는 그러한 종에서의 면역 반응의 유도를 피하기 위함이다.
"재조합체"는, 상이한 공급원으로부터의 세그먼트들이 결합되어 재조합 DNA, 항체 또는 단백질을 생성할 때 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 DNA, 항체 및 다른 단백질을 지칭한다.
"에피토프"는 항체가 특이적으로 결합하는 항원의 부분을 지칭한다. 에피토프는 전형적으로 아미노산 또는 다당류 측쇄와 같은 모이어티(moiety)의 화학적으로 활성(예컨대, 극성, 비극성 또는 소수성)인 표면 그룹화(grouping)로 이루어지며, 특이적인 3차원 구조 특징뿐만 아니라 특이적인 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 입체구조 공간 단위(conformational spatial unit)를 형성하는 연속 및/또는 불연속 아미노산으로 구성될 수 있다. 불연속 에피토프의 경우, 항원의 선형 서열의 상이한 부분으로부터의 아미노산이 단백질 분자의 접힘을 통해 3차원 공간에서 아주 근접하게 된다. 항체 "에피토프"는 에피토프를 확인하기 위해 사용되는 방법에 따라 달라진다.
"파라토프"는 항원이 특이적으로 결합하는 항체의 부분을 지칭한다. 파라토프는 천연에서 선형일 수 있거나, 선형의 일련의 아미노산보다는 항체의 비연속 아미노산들 사이의 공간 관계에 의해 형성되어 불연속일 수 있다. "경쇄 파라토프" 및 "중쇄 파라토프" 또는 "경쇄 파라토프 아미노산 잔기" 및 "중쇄 파라토프 아미노산 잔기"는 항원과 접촉하는 항체 경쇄 및 중쇄 잔기 각각을 지칭하거나, 또는 일반적으로 "항체 파라토프 잔기"는 항원과 접촉하는 항체 아미노산을 지칭한다.
"항-이디오타입(항-Id) 항체"는 항체의 항원 결정기(예를 들어, 파라토프 또는 CDR)를 인식하는 항체이다. 항-이디오타입 항체의 생성 또는 제조 방법은 당업계에 일반적으로 알려져 있다(문헌[Lathey, J. et al Immunology 1986 57(1):29-35]). 항-Id 항체는 항원-차단성 또는 비차단성일 수 있다. 항원-차단성 항-Id 항체는 샘플 내의 유리 항체(예를 들어, 항-PSMA, 항-CD3, 또는 본 명세서에 기재된 이중특이성 PSMAxCD3 항체)를 검출하는 데 사용될 수 있다. 비차단성 항-Id 항체는 샘플 내의 총 항체(유리 항체, 항원에 부분 결합된 항체, 또는 항원에 완전 결합된 항체)를 검출하는 데 사용될 수 있다. 항-Id 항체는 항-Id 항체가 준비되어 있는 항체로 동물을 면역화함으로써 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 항-이디오타입 항체는 샘플 내의 치료 항체(예를 들어 항-PSMA, 항-CD3, 또는 본 명세서에 제공된 이중특이성 PSMAxCD3 항체)의 수준을 검출하는 데 사용된다. 항-Id 항체는 또한 면역원으로서 사용되어 또 다른 동물에서 면역 반응을 유도하여, 이른바 항-항-Id 항체를 생성할 수 있다. 항-항-Id는 항-Id 항체를 유도한 원래의 mAb와 에피토프적으로(epitopically) 동일할 수 있다. 따라서, mAb의 이디오타입 결정기에 대한 항체를 사용함으로써, 동일한 특이성의 항체를 발현하는 다른 클론들을 확인할 수 있다. 항-Id 항체는 임의의 적합한 기법, 예컨대 PSMA 또는 CD3, 또는 이중특이성 PSMAxCD3 항체에 특이적으로 결합하는 항체에 관하여 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 것들에 의해 유도체화되고/되거나 변이될(그럼으로써, 항-Id 항체 변이체를 생성할) 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다중특이성 항체"는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들을 포함하는 항체를 지칭하며, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들의 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지며, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열들의 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일 실시 형태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 일 실시 형태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 제3, 제4, 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 이중특이성 항체 분자, 삼중특이성 항체 분자, 또는 사중특이성 항체 분자이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "이중특이성 항체"는 2개 이하의 에피토프 또는 2개 이하의 항원에 결합하는 다중특이성 항체를 지칭한다. 이중특이성 항체는 제1 에피토프(예를 들어, PSMA 항원 상의 에피토프)에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 일 실시 형태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 일 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 하프 항체(half antibody) 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 하프 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시 형태에서, 제1 에피토프는 PSMA 상에 위치하고, 제2 에피토프는 CD3 상에 위치한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "전립선-특이적 막 항원" 또는 "PSMA"는 소정 세포 상에서 발현되는 II형 막 단백질을 지칭한다. 판 트로글로디테스(침팬지 또는 침프로도 지칭됨) PSMA의 아미노산 서열은 서열 번호 1416(H2Q3K5_PANTR)에 제시되어 있다. 세포외 도메인은 서열 번호 1416의 잔기 44 내지 750에 걸쳐 이어져 있고, 막관통 도메인은 잔기 20 내지 43에 걸쳐 이어져 있고, 세포질 도메인은 잔기 1 내지 19에 걸쳐 이어져 있다.
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마카카 파시쿨라리스(사이노몰거스 원숭이, 마카크 또는 사이노로도 지칭됨) PSMA의 아미노산 서열은 서열 번호 1417(EHH56646.1)에 제시되어 있다. 세포외 도메인은 서열 번호 1417의 잔기 44 내지 750에 걸쳐 이어져 있고, 막관통 도메인은 잔기 20 내지 43에 걸쳐 이어져 있고, 세포질 도메인은 잔기 1 내지 19에 걸쳐 이어져 있다.
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인간 PSMA의 아미노산 서열은 서열 번호 1418에 제시되어 있다. 세포외 도메인은 서열 번호 1418의 잔기 44 내지 750에 걸쳐 이어져 있고, 막관통 도메인은 잔기 20 내지 43에 걸쳐 이어져 있고, 세포질 도메인은 잔기 1 내지 19에 걸쳐 이어져 있다.
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용어 "PSMA"는 임의의 PSMA 변이체, 아이소형, 및 종 상동체를 포함하는데, 이는 세포(전립선 세포를 포함함)에 의해 천연 발현되거나 또는 그러한 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현될 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, PSMA는 인간 PSMA이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CD3"은, 다량체성 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 일부로서 T 세포 상에서 발현되고, 하기의 2개 또는 4개의 수용체 사슬의 회합으로부터 형성된 동종이량체 또는 이종이량체로 이루어진 항원을 지칭한다: CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 제타 및 CD3 감마. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 CD3 항체는 CD3-엡실론 폴리펩티드에 결합하며, CD3-엡실론 폴리펩티드는, CD3-감마,-델타, 및-제타, 및 T 세포 수용체 알파/베타 및 감마/델타 이종이량체와 함께, T 세포 수용체-CD3 복합체를 형성한다. 이러한 복합체는 항원 인식을 몇몇 세포내 신호-전달 경로에 커플링하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. CD3 복합체는 신호 전달을 매개하여, T 세포 활성화 및 증식을 가져온다. CD3은 면역 반응에 필요하다. 용어 "CD3"은 임의의 CD3 변이체, 아이소형, 및 종 상동체를 포함하는데, 이는 세포(T 세포를 포함함)에 의해 천연 발현되거나 또는 그러한 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현될 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, CD3은 인간 CD3이다. 본 명세서에서 단백질, 폴리펩티드, 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비인간 종으로부터 유래된 것으로 명시적으로 특정되지 않는 한, 각각의 단백질, 폴리펩티드, 또는 단백질 단편의 인간 버전을 지칭하고자 한다. 따라서, "CD3"은 비인간 종, 예를 들어 "마우스 CD3" 또는 "원숭이 CD3" 등으로부터 유래된 것으로 특정되지 않는 한, 인간 CD3을 의미한다.
예시적인 인간 CD3 엡실론은 서열 번호 1021의 아미노산 서열을 포함한다.
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI (서열 번호 1021)
인간 CD3 엡실론의 예시적인 세포외 도메인은 서열 번호 1022의 아미노산 서열을 포함한다.
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD (서열 번호 1022)
"특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "결합한다"는 항체가 항원 또는 항원 내의 에피토프에 대해 다른 항원들에 대한 친화성보다 더 큰 친화성으로 결합하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 항체는 약 1×10-7 M 이하, 약 5×10-8 M 이하, 약 1×10-8 M 이하, 또는 약 5×10-8 M 이하, 예를 들어 약 1×10-9 M 이하, 약 1×10-10 M 이하, 약 1×10-11 M 이하, 또는 약 1×10-12 M 이하의 평형 해리 상수(KD)로 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하며, 이때 전형적으로 KD는 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 결합하기 위한 그의 KD보다 적어도 100배 더 적다. 해리 상수는 표준 절차를 사용하여 측정될 수 있다. 그러나, 항원 또는 항원 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 관련 항원들과의, 예를 들어 다른 종(상동체), 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)(사이노몰거스, 사이노(cyno)) 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)(침팬지, 침프(chimp))로부터의 동일한 항원과의 교차-반응성을 가질 수 있다. 단일특이성 항체는 하나의 항원 또는 하나의 에피토프에 특이적으로 결합하지만, 이중특이성 항체는 2개의 별개의 항원 또는 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, "CD3-특이적", 또는 "CD3에 특이적으로 결합하는", 또는 "항-CD3 항체"는 CD3-엡실론 폴리펩티드(서열 번호 1021)에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭하며, 이에는 CD3-엡실론 세포외 도메인(ECD)(서열 번호 1022)에 특이적으로 결합하는 항체가 포함된다. CD3-엡실론은, CD3-감마,-델타, 및-제타, 및 T 세포 수용체 알파/베타 및 감마/델타 이종이량체와 함께, T 세포 수용체-CD3 복합체를 형성한다. 이러한 복합체는 항원 인식을 몇몇 세포내 신호-전달 경로에 커플링하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. CD3 복합체는 신호 전달을 매개하여, T 세포 활성화 및 증식을 가져온다. CD3은 면역 반응에 필요하다.
용어 "KD"는 해리 상수를 지칭하며, 이는 Kd 대 Ka의 비(즉, Kd/Ka)로부터 구해지고, 몰농도(M)로 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 본 발명을 고려하여 당업계의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체의 KD는 표면 플라즈몬 공명을 사용함으로써, 예컨대 바이오센서 시스템, 예를 들어 Biacore® 시스템을 사용함으로써, 또는 바이오층 간섭법 기술, 예컨대 Octet RED96 시스템을 사용함으로써 결정될 수 있다. 항체의 KD 값이 작을수록, 항체가 표적 항원에 결합하는 친화도는 더 높다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Tagg"는, 단백질이 이량체화 또는 올리고머화를 통해 응집되기 시작하는 온도를 지칭한다. 응집 온도는, 단백질이 응집하는 경향을 나타낼 온도인 응집의 개시를 검출한다. Tagg는 시차 주사 열량측정법(DSC), 시차 주사 형광측정법(DSF)에 의해 또는 원편광 이색성(CD)에 의해 결정될 수 있다. 이들 기법은 단백질의 입체구조에서의 작은 변화를 검출하고, 따라서 응집의 출발점을 검출할 수 있다. Tagg 값은 Tm보다 더 낮거나 더 높을 수 있다. Tagg가 Tm보다 더 낮은 경우, 단백질은 먼저 이량체하고/하거나 올리고머화하고, 이어서 Tagg보다 더 높은 온도에서 풀리기 시작한다. Tagg가 Tm보다 더 높은 경우, 단백질은 먼저 풀리기 시작하고, 이어서 Tm보다 더 높은 온도에서 응집된다. 두 사건 모두 일반적으로 관찰되고, 아미노산 조성 및 단백질 입체구조에 좌우된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Tm" 또는 "중간점 온도(mid-point temperature)"는 열 풀림 곡선의 온도 중간점이다. 이는, 아미노산 서열의 50%는 이의 천연 입체구조로 존재하고 나머지 다른 50%는 변성되는 온도를 지칭한다. 열 풀림 곡선은 전형적으로 온도의 함수로서 플롯화된다. Tm은 단백질 안정성을 측정하는 데 사용된다. 일반적으로, 더 높은 Tm은 더 안정한 단백질의 지표(indication)이다. Tm은 원편광 이색성 분광법(Circular Dichroism Spectroscopy), 시차 주사 열량측정법, 시차 주사 형광측정법(내인성 염료와 외인성 염료 둘 모두에 기초함), UV 분광법, FT-IR, 및 등온 열량측정법(Isothermal Calorimetry, ITC)과 같이 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 인간 항체이다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함하는 PSMA 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역을 포함하는 PSMA 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL 영역을 포함하는 PSMA 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역, 및 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL 영역을 포함하는 PSMA 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 PSMA 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 PSMA 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3; 및 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 PSMA 항체가 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 대표적인 VH 및 VL 아미노산 서열 - VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함함 - 이 표 4 내지 표 12에 제공되어 있다.
소정 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 갖는, PSMA에 결합하는 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역을 갖는, PSMA에 결합하는 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL 영역을 갖는, PSMA에 결합하는 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH 영역 및 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL 영역을 갖는, PSMA에 결합하는 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA 이중특이성 항체는 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 갖는, PSMA에 결합하는 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 갖는, PSMA에 결합하는 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3; 및 본 명세서에 기재된 항체들 중 어느 하나의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 갖는, PSMA에 결합하는 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 CD3 항체의 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 갖는, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 CD3 항체의 VH 영역을 갖는, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 CD3 항체의 VL 영역을 갖는, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 CD3 항체의 VH 영역, 및 본 명세서에 제공된 CD3 항체의 VL 영역을 갖는, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 CD3 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 갖는, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 CD3 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 갖는, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 이중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 CD3 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3, 및 본 명세서에 제공된 CD3 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 갖는, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 PSMA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 판 트로글로디테스(침팬지, 침프) PSMA에 특이적으로 결합한다. 다른 실시 형태에서, 항체는 마카카 파시쿨라리스(사이노몰거스 원숭이, 마카크, 사이노) PSMA에 특이적으로 결합한다. 또 다른 실시 형태에서, 항체는 인간 PSMA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 판 트로글로디테스, 마카카 파시쿨라리스, 및 인간 PSMA에 특이적으로 결합한다. 구체적인 실시 형태에서, 항체는 사이노 및 인간 PSMA 둘 모두에 특이적으로 결합한다.
소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 침팬지 표적 항원에 결합한다. 일 실시 형태에서, 항체는 인간 및 마카크 PSMA 표적 항원에 대해 서로 5배 이내의 친화도로 결합한다. 다시 말하면, 항체 결합의 차이가 5의 배수보다 작다. 이러한 경우에, 동일한 항체 분자는 영장류에서의 PSMA의 안전성, 활성 및/또는 약동학적 프로파일의 전임상 평가에 사용되고 또한 인간에서의 약물로서 사용될 수 있다. 다시 말하면, 동일한 PSMA-특이적 분자는 전임상 동물 연구에서뿐만 아니라 인간에서의 임상 연구에서도 사용될 수 있다. 이는, 종-특이적 대리 분자와 비교하여, 동물 연구의 매우 비견되는 결과 및 훨씬 증가된 예측력으로 이어진다. PSMA 도메인은 이종간(cross-species) 특이적이기 때문에, 즉 인간 및 마카크 항원과 반응성이기 때문에, 항체 또는 이의 단편은 영장류에서의 이들 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약동학적 프로파일의 전임상 평가에 사용되고 또한 동일한 형태로 인간에서의 약물로서 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, PSMA는 세포의 표면 상에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 인간 항체이다.
소정 실시 형태에서, 항체는 IgG 항체이다. 다른 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG1 동종형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG2 동종형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG3 동종형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 IgG4 동종형이다.
치료 항체의 면역원성은 주입 반응의 위험성 증가 및 치료 반응의 지속 기간의 감소와 관련될 수 있다(문헌[Baert et al., (2003) N Engl J Med 348:602-08]). 치료 항체가 숙주에서 면역 반응을 유도하는 정도는 항체의 동종이인자형에 의해 부분적으로 결정될 수 있다(문헌[Stickler et al., (2011) Genes and Immunity 12:213-21]). 항체 동종이인자형은 항체의 불변 영역 서열의 특정 위치에서의 아미노산 서열 변이와 관련이 있다. 하기 표는 일부 실시 형태의 선택된 IgG1, IgG2 및 IgG4 동종이인자형을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 G2m(n) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 G2m(n-) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 G2m(n)/(n-) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 nG4m(a) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 G1m(17) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 G1m(17,1) 동종이인자형이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 G2m(n) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 G2m(n-) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 G2m(n)/(n-) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 nG4m(a) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 G1m(17) 동종이인자형이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 G1m(17,1) 동종이인자형이다.
일부 실시 형태에서, 항체는 이중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, 항체는 다가 형태이다. 다른 실시 형태에서, 항체는 적어도 3개의 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체는 적어도 5개의 항원에 결합할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 온전한 항체인 PSMA 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체로서 PSMA 항체의 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 항원 결합 단편은 기능성 단편이다.
일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 다이아바디이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 Fab이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 Fab'이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 F(ab')2이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 Fv 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 이황화물 안정화된 Fv 단편(dsFv)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 (dsFv)2이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 이중특이성 dsFv(dsFv-dsFv')이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 이황화물 안정화된 다이아바디(ds 다이아바디)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 단일쇄 항체 분자(scFv)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 단일 도메인 항체(sdAb)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 scFv 이량체(2가 다이아바디)이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부분으로부터 형성된 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 낙타화 단일 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 나노바디이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은 2가 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항원-결합 단편은, 항원에 결합하지만 완전 항체 구조를 포함하지 않는 항체 단편이다.
구체적인 실시 형태에서, PSMA 항체는 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 단일쇄 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 나노바디이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 VHH 항체이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 라마 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 항체이다. 다른 실시 형태에서, PSMA는 이중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 효능적(agonistic) 항체이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 길항적(antagonisti) 항체이다.
일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 소정 항체 실시 형태의 6개의 CDR(VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3)의 예시적인 세트가 본 명세서에 제공되며, 이에는 본 명세서의 실시예 및 표 4 내지 표 12(PSMA 항체), 표 16 내지 표 22(CD3 항체), 및 표 23 내지 표 28(PSMAxCD3 항체)에 제공된 것들이 포함된다. CDR의 다른 세트가 고려되며 본 명세서에 제공된 항체 실시 형태의 범주 내에 있다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 1, 2, 및 3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 16, 5, 및 6의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 7, 4, 및 9의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 10, 11, 및 12의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 13, 14, 및 3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 16, 5, 및 6의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 19, 20, 및 21의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 22, 23, 및 24의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 25, 26, 및 27의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 28, 11, 및 6의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 31의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 34의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 31의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 32의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 31의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 32의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 1, 2, 및 3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 38, 39, 및 40의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 7, 42, 및 9의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 44, 45, 및 46의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 13, 14, 및 3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 38, 39, 및 40의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 19, 20, 및 21의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 56, 57, 및 58의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 25, 26, 및 27의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 62, 45, 및 40의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 31의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 68의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 31의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 31의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 69, 70, 및 71의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 72, 73, 및 74의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 75, 76, 및 77의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 78, 79, 및 80의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 81, 82, 및 71의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 72, 73, 및 74의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 87, 88, 및 89의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 90, 91, 및 92의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 93, 94, 및 95의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 96, 79, 및 74의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 99의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 100의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 102의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 102의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 69, 70, 및 71의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 106, 107, 및 108의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 75, 76, 및 77의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 112, 113, 및 114의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 81, 82, 및 71의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 106, 107, 및 108의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 87, 88, 및 89의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 124, 125, 및 126의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 93, 94, 및 95의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 130, 113, 및 108의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 99의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 134의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 134의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 136의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 137, 138, 및 139의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 72, 73, 및 74의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 144, 및 145의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 78, 79, 및 148의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 149, 150, 및 139의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 72, 73, 및 74의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 155, 156, 및 157의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 90, 91, 및 92의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 161, 162, 및 163의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 79, 165, 및 74의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 167의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 169의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 169의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 167의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 100의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 167의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 169의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 102의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 169의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 102의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 137, 138, 및 139의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 106, 107, 및 108의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 144, 및 145의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 112, 113, 및 114의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 149, 150, 및 139의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 106, 107, 및 108의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 155, 156, 및 157의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 124, 125, 및 126의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 161, 162, 및 163의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 130, 113, 및 108의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 167의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 169의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 169의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 167의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 134의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 167의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 134의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 169의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 136의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 169의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 205, 206, 및 207의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 208, 209, 및 210의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 212, 및 213의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 214, 215, 및 216의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 217, 218, 및 207의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 208, 209, 및 210의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 223, 224, 및 225의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 226, 227, 및 228의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 229, 230, 및 231의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 232, 215, 및 210의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 235의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 238의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 238의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 236의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 236의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 237의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 238의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 237의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 238의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 205, 206, 및 207의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 212, 및 213의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 248, 215, 및 250의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 217, 218, 및 207의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 223, 224, 및 225의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 260, 227, 및 262의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 229, 230, 및 231의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 266, 215, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 235의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 237의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 270의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 237의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 272의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 237의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 272의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 205, 274, 및 207의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 208, 209, 및 210의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 280, 및 213의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 214, 215, 및 216의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 217, 286, 및 207의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 208, 209, 및 210의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 223, 292, 및 225의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 226, 227, 및 228의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 229, 298, 및 231의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 232, 215, 및 210의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 303의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 305의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 238의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 305의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 238의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 303의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 236의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 303의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 236의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 305의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 238의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 305의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 238의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 205, 274, 및 207의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 280, 및 213의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 248, 215, 및 250의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 217, 286, 및 207의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 223, 292, 및 225의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 260, 227, 및 262의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 229, 298, 및 231의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 266, 215, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 303의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 305의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 305의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 303의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 270의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 303의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 305의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 272의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 305의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 272의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 205, 342, 및 343의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 208, 209, 및 210의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 347, 348, 및 213의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 214, 215, 및 216의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 353, 354, 및 343의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 208, 209, 및 210의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 223, 360, 및 225의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 226, 363, 및 228의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 365, 366, 및 367의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 232, 215, 및 210의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 371의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 373의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 374의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 373의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 374의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 371의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 372의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 371의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 372의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 373의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 374의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 373의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 374의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 375, 376, 및 377의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 378, 379, 및 380의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 381, 382, 및 383의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 384, 385, 및 386의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 387, 388, 및 377의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 378, 379, 및 380의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 393, 394, 및 395의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 396, 397, 및 398의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 399, 400, 및 401의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 402, 385, 및 380의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 405의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 407의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 408의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 407의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 408의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 405의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 406의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 405의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 406의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 407의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 408의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 407의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 408의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 205, 206, 및 411의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 212, 및 417의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 248, 215, 및 250의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 217, 218, 및 411의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 223, 224, 및 429의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 260, 227, 및 262의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 229, 230, 및 435의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 266, 215, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 439의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 439의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 270의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 439의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 441의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 272의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 441의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 272의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 443, 444, 및 445의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 446, 447, 및 448의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 450, 및 451의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 452, 453, 및 454의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 455, 456, 및 445의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 446, 447, 및 448의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 461, 462, 및 463의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 464, 465, 및 466의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 467, 468, 및 469의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 470, 453, 및 448의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 473의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 475의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 476의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 475의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 476의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 473의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 474의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 473의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 474의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 475의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 476의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 475의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 476의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 477, 478, 및 479의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 480, 481, 및 482의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 483, 484, 및 485의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 486, 487, 및 488의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 489, 490, 및 479의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 480, 481, 및 482의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 495, 496, 및 497의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 498, 499, 및 500의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 501, 502, 및 503의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 504, 487, 및 482의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 507의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 509의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 510의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 509의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 510의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 507의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 508의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 507의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 508의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 509의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 510의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 509의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 510의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 69, 512, 및 513의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 514, 515, 및 516의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 517, 518, 및 519의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 520, 385, 및 522의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 523, 524, 및 513의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 514, 515, 및 516의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 529, 530, 및 531의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 532, 533, 및 534의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 535, 536, 및 537의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 538, 385, 및 516의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 541의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 543의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 544의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 543의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 544의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 541의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 542의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 541의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 542의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 543의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 544의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 543의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 544의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 545, 546, 및 547의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 548, 549, 및 550의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 518, 및 553의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 554, 555, 및 556의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 557, 558, 및 547의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 548, 549, 및 550의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 563, 564, 및 565의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 566, 567, 및 568의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 161, 570, 및 571의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 572, 555, 및 550의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 575의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 577의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 578의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 577의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 578의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 575의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 576의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 575의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 576의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 577의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 578의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 577의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 578의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 69, 70, 및 71의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 72, 73, 및 74의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 75, 76, 및 587의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 78, 79, 및 80의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 81, 82, 및 71의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 72, 73, 및 74의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 87, 88, 및 89의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 90, 91, 및 92의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 93, 94, 및 95의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 96, 79, 및 74의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 99의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 611의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 612의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 611의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 612의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 100의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 100의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 611의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 612의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 611의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 612의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 477, 478, 및 615의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 480, 481, 및 482의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 483, 484, 및 621의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 486, 523, 및 488의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 489, 490, 및 615의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 480, 481, 및 482의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 495, 496, 및 633의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 498, 499, 및 500의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 501, 502, 및 639의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 504, 487, 및 482의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 643의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 645의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 646의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 645의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 646의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 643의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 508의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 643의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 508의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 645의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 646의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 645의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 646의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 647, 648, 및 649의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 650, 549, 및 652의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 653, 518, 및 655의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 656, 555, 및 658의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 659, 660, 및 649의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 650, 549, 및 652의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 665, 666, 및 667의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 566, 567, 및 670의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 671, 672, 및 673의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 674, 555, 및 652의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 677의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 679의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 680의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 679의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 680의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 677의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 678의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 677의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 678의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 679의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 680의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 679의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 680의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 443, 682, 및 445의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 446, 447, 및 448의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 143, 688, 및 451의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 452, 453, 및 454의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 455, 694, 및 445의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 446, 447, 및 448의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 461, 700, 및 463의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 464, 465, 및 466의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 467, 706, 및 469의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 470, 453, 및 448의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 711의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 713의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 714의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 713의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 714의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 711의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 474의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 711의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 474의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 713의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 714의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 713의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 714의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 715, 716, 및 717의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 72, 719, 및 720의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 721, 722, 및 723의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 78, 725, 및 726의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 727, 728, 및 717의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 72, 719, 및 720의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 733, 734, 및 735의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 736, 737, 및 738의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 739, 740, 및 741의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 96, 725, 및 720의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 745의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 747의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 748의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 747의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 748의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 745의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 746의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 745의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 746의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 747의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 748의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 747의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 748의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 647, 750, 및 751의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 752, 481, 및 754의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 653, 518, 및 757의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 758, 487, 및 760의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 659, 762, 및 751의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 752, 481, 및 754의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 665, 768, 및 769의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 498, 499, 및 772의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 671, 536, 및 775의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 504, 487, 및 754의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 779의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 781의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 782의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 781의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 782의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 779의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 780의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 779의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 780의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 781의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 782의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 781의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 782의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 783, 784, 및 785의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 548, 549, 및 788의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 653, 518, 및 791의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 554, 555, 및 794의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 795, 796, 및 785의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 548, 549, 및 788의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 801, 802, 및 803의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 566, 567, 및 806의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 671, 536, 및 809의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 572, 555, 및 788의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 813의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 815의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 816의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 815의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 816의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 813의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 814의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 813의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 814의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 815의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 816의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일 태양에서, PSMA에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 서열 번호 815의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 816의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 31의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 167의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 303의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 371의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 405의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 439의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 473의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 507의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 541의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 575의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 643의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 677의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 711의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 779의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 813의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 32의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 66의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 100의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 134의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 236의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 270의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 372의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 406의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 474의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 508의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 542의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 576의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 678의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 746의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 780의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 814의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 169의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 237의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 305의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 373의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 407의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 441의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 102의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 136의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 238의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 272의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 374의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 항체는 서열 번호 408의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다.
일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 단리된 항체는 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체는 (i) 서열 번호 205, 206, 및 411의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 단리된 항체는 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 단리된 항체는 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다.
다른 태양에서, PSMA에 결합하기 위하여 본 명세서에 기재된 PSMA 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 PSMA 항체들 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 PSMA 항체에 의해 결합되는 PSMA 상의 에피토프와 중첩되는 PSMA 상의 에피토프에 결합하는 PSMA 항체가 제공된다.
일 태양에서, PSMA에 결합하기 위하여 PSMA 참조 항체와 경쟁하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서, PSMA 참조 항체와 동일한 PSMA 에피토프에 결합하는 PSMA 항체가 제공된다. 다른 태양에서, PSMA 참조 항체에 의해 결합되는 PSMA 상의 에피토프와 중첩되는 PSMA 상의 에피토프에 결합하는 PSMA 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 에피토프는 도 1에 제공된 바와 같다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 나타낸 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 또는 612 중 하나 이상에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 597에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 598에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 599에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 600에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 601에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 602에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 603에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 604에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 605에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 606에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 607에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 608에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 609에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 610에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 611에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 제공된 바와 같은 PSMA의 아미노산 서열의 아미노산 잔기 612에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 나타낸 바와 같은 PSMA의 597 내지 598(CR)로부터 선택되는 하나 이상의 잔기에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 도 1에 나타낸 바와 같은 PSMA의 593 및 594(LP), 595(F), 596(D), 600(Y), 601(A), 604(L), 606 및 607(KY), 607 내지 609(YAD), 및 610 내지 612(KIY)로부터 선택되는 하나 이상의 잔기에 결합한다.
일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 (i) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
소정 실시 형태에서, PSMA에 특이적으로 결합하는 다중특이성 항체가 제공된다. 소정 실시 형태에 따르면, 이중특이성 항체는 2개의 상이한 치료 표적에 인게이징하거나 2개의 별개의 기능을 수행하는 데 사용될 수 있다. 그러한 항체는, 예를 들어 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T- 또는 NK-세포를 특정 표적 세포를 향해 동원하는 데 사용될 수 있다. 다양한 항체-단편 기반 분자가 알려져 있으며, 예를 들어 암 요법을 위한 연구 중에 있다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체는 종양 세포의 이중 표적화를 위한 삼중특이성 항체일 수 있다 - 이들은 종양 세포 상의 2개의 상이한 표적/에피토프를 표적화하도록 설계될 수 있는 삼중기능성 구조이고, 제3 기능체는 T-세포 또는 NK-세포 중 어느 하나에 대해 높은 친화도로 결합한다. 2개의 별개의 종양 에피토프를 표적화하고 T- 또는 NK-세포를 인게이징하는 삼중특이성 항체는 양쪽 표적을 발현하는 종양 세포를 용해시킨다. 그러한 분자는 당업계에 알려진 항체 포맷에 의해 생성될 수 있으며 충분히 기재되어 있다(국제 특허 출원 공개 WO20151842071호, WO2015158636호, WO2010136172호, WO2013174873호). 삼중특이성 항체의 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 PSMA 및 동일하거나 다른 종양 세포 상의 제2 별개의 항원에 특이적이고, 추가로 이펙터 세포, 특히 T 세포 또는 NK 세포에 특이적이다.
PSMA x "이펙터 항원" 이중특이성 항체가 또한 제공된다. 일 실시 형태에서, PSMA x "이펙터 항원" 이중특이성 항체의 이펙터 항원은 CD3이다. 제공된 소정의 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 전임상 동물 시험뿐만 아니라 임상 연구에서, 그리고 심지어는 인간에서의 요법에서 사용될 수 있다. 이는, 인간 PSMA 및 인간 CD3에 각각 결합하는 것에 더하여, 침팬지 및 마카크의 항원의 상동체에도 결합하는 PSMAxCD3 이중특이성 항체의 확인에 기인한다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체는, 암을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 질병에 대한 치료제로서 사용될 수 있다. 상기 관점에서, (인간과) 계통발생학적으로 떨어진 종에서 시험하기 위한 대리 표적 PSMAxCD3 다중특이성 항체를 작제할 필요성이 사라진다. 그 결과, 동일한 분자는 임상 시험에서 인간에게 투여되도록 의도된 바와 같이 동물 전임상 시험에 사용될 수 있을 뿐만 아니라 시장 승인 및 치료용 약물 투여를 따를 수 있다. 전임상 동물 시험을 위하여 추후의 인간에게의 투여에서와 동일한 분자를 사용하는 능력은 전임상 동물 시험에서 획득된 데이터가 인간 사례에 대한 제한된 적용가능성을 가진다는 위험을 사실상 제거하거나 적어도 대폭 감소시킨다. 간단히 말하면, 인간에게 실제로 투여될 것과 동일한 분자를 사용하여 동물에서 전임상 안전성 데이터를 획득하는 것은 인간-관련 시나리오에 대한 그러한 데이터의 적용가능성을 크게 보장한다. 대조적으로, 대리 분자를 사용하는 통상적인 접근법에서, 상기 대리 분자는 전임상 안전성 평가에 사용되는 동물 시험 시스템에 맞게 분자적으로 조정되어야 한다. 따라서, 인간 요법에 사용될 분자는 약동학적 파라미터 및/또는 생물학적 활성에 있어서의 전임상 시험에서 사용되는 대리 분자와 서열이 실제로 상이하고 또한 그와 구조가 상이할 가능성이 높은데, 그 결과, 전임상 동물 시험에서 획득된 데이터는 인간 사례에 대한 제한된 적용가능성/전달성을 갖는다. 대리 분자의 사용은 전혀 새로운 작제물의 작제, 생성, 정제 및 특성화를 필요로 한다. 이는 그러한 분자를 얻는 데 필요한 추가적인 개발 비용 및 시간으로 이어진다. 요컨대, 대리물은 인간 요법에 사용되는 실제 약물에 더하여 별도로 개발되어야 하며, 이에 따라 2개의 분자에 대한 2개의 개발 라인이 수행되어야 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 이종간 특이성을 나타내는 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체의 주요 이점은 동일한 분자가 인간에서의 치료제에 그리고 전임상 동물 시험에 사용될 수 있다는 것이다.
본 명세서에 제공된 항체 및 다중특이성 항체의 다른 주요 이점은 다양한 영장류에서의 전임상 시험에 대한 그의 적용가능성이다. 동물에서의 약물 후보물질의 거동은 이상적으로는 인간에게 투여 시 이러한 약물 후보물질의 예상되는 거동의 지표가 되어야 한다. 그 결과, 그러한 전임상 시험으로부터 획득된 데이터는 일반적으로 인간 사례에 대한 높은 예측력을 가져야 한다. 그러나, TGN1412(CD28 단일클론 항체)에 대한 최근의 I상 임상 시험으로부터 알 수 있는 바와 같이, 약물 후보물질은 영장류 종에서는 인간에서와 상이하게 작용할 수 있다: 항체의 투여 시에, 항체의 전임상 시험에서, 사이노몰거스 원숭이에 대해 수행된 동물 연구에서는 유해 효과가 전혀 관찰되지 않았거나 단지 제한된 유해 효과만이 관찰된 반면, 6명의 인간 환자에게서 다장기 부전이 발생되었다(문헌[Lancet 368 (2006), 2206-7]). 이러한 극적인, 부정적인 사건의 결과는 전임상 시험을 단지 하나의(비-침팬지 영장류) 종으로만 제한하는 것으로는 충분하지 않을 수 있음을 시사한다. 본 명세서에 제공된 소정 항체 및 다중특이성 항체가 침팬지 및 사이노몰거스 원숭이의 PSMA에 특이적으로 결합한다는 사실은 상기 언급된 경우에 직면한 문제를 극복하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 인간 요법을 위한 약물이 개발되고 시험되는 중일 때 효과에 있어서의 종의 차이를 최소화하기 위한 수단 및 방법이 제공된다.
본 명세서에 제공된 항체 및 다중특이성 항체의 경우, 예를 들어 유전자도입 동물의 생성과 같이, 인간에게 투여하도록 의도된 약물 후보물질에 맞게 시험 동물을 조정하는 것이 또한 더 이상 필요하지 않다. 본 명세서에 제공된 PSMA 항체 또는 다중특이성 항체의 이종간 특이성은 항체가 비-침팬지 영장류에서 그러한 동물의 어떠한 유전자적 조작 없이도 전임상 시험에 직접 사용될 수 있게 한다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 시험 동물이 약물 후보물질에 맞게 조정되는 접근법은 전임상 안전성 시험에서 획득된 결과가 동물의 변형으로 인해 인간에 대해 덜 대표적이고 예측적이라는 위험을 항상 지닌다. 예를 들어, 유전자도입 동물에서, 도입유전자에 의해 인코딩된 단백질은 종종 고도로 과발현된다. 따라서, 이러한 단백질 항원에 대한 항체의 생물학적 활성에 대해 획득된 데이터는 그러한 단백질이 훨씬 더 낮은, 더 생리학적인 수준으로 발현되는 인간에 대한 그들의 예측값에 있어서 제한될 수 있다.
이종간 특이성을 나타내는 본 명세서에 제공된 소정 항체의 사용의 추가의 이점은 멸종위기종인 침팬지의 사용을 동물 시험에서 피할 수 있다는 사실이다. 침팬지는 인간과 가장 가까운 근연종이며, 최근에 게놈 서열분석 데이터에 기초하여 원시인류(hominid)의 패밀리로 그룹화되었다(문헌[Wildman et al., PNAS 100 (2003), 7181]). 따라서, 침팬지를 사용하여 획득된 데이터는 일반적으로 인간에게 고도로 예측적인 것으로 간주된다. 그러나, 멸종위기종으로서의 이들의 상태로 인해, 의학적 실험에 사용될 수 있는 침팬지의 수는 매우 제한되어 있다. 따라서, 상기에 언급된 바와 같이, 동물 시험을 위한 침팬지의 유지는 비용이 많이 들고 또한 윤리적으로 문제가 된다. 본 명세서에 제공된 항체의 사용은 획득된 동물 시험 데이터의 품질, 즉 적용가능성에 해를 끼치지 않으면서 전임상 시험 동안 윤리적 반대 및 경제적 부담 둘 모두를 피한다. 이에 비추어, PSMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 다중특이성 항체의 사용은 침팬지에서의 연구에 대한 합리적인 대안을 제공한다.
PSMA에 결합하는 본 명세서에 제공된 소정 항체 또는 다중특이성 항체의 또 다른 추가의 이점은, 예를 들어 약동학적 동물 연구 과정에서 동물 전임상 시험의 일부로서 그것을 사용할 때 다수의 혈액 샘플을 추출하는 능력이다. 더 하등인 동물, 예를 들어 마우스보다 비-침팬지 영장류에 의해 다회의 혈액 추출이 훨씬 더 용이하게 얻어질 수 있다. 다수의 혈액 샘플의 추출은 본 명세서에 제공된 PSMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 다중특이성 항체에 의해 유도되는 생물학적 효과의 결정을 위한 혈액 파라미터의 연속 시험을 가능하게 한다. 더욱이, 다수의 혈액 샘플의 추출은 연구자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 명세서에 제공된 PSMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 다중특이성 항체의 약동학적 프로파일을 평가할 수 있게 한다. 게다가, 혈액 파라미터에 반영된 본 명세서에 제공된 PSMA에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 다중특이성 항체에 의해 유도될 수 있는 잠재적인 부작용이 상기 항체의 투여 과정 동안 추출된 상이한 혈액 샘플에서 측정될 수 있다. 이는 본 명세서에 제공된 항체 또는 다중특이성 항체의 잠재적인 독성 프로파일의 결정을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB946(C-말단 Lys(K) 아미노산 잔기를 갖는 PSMB895)이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB947(C-말단 Lys(K) 아미노산 잔기를 갖는 PSMB896)이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB948(C-말단 Lys(K) 아미노산 잔기를 갖는 PSMB897)이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB949(C-말단 Lys(K) 아미노산 잔기를 갖는 PSMB898)이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB890이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB891이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB892이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB893이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB894이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB895이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB896이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB897이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB898이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB899이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMHB49SC1133_011A11_1이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB896-G100A이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_A10-HC-G54E이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_D01-HC-D95E이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_F01이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P75_F01이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_F07이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_E07이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_D01이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_C01이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_A10이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_F02이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P70_F02이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_G02이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_A11이다. 각각의 이들 항체는 하기 실시예(표 4 내지 표 12를 포함함)에 추가로 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH를 포함하는 PSMA 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VL을 포함하는 PSMA 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH 및 VL을 포함하는 PSMA 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR3 및 VH CDR3을 포함하는 PSMA 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VL CDR1, VL CDR3 및 VL CDR3을 포함하는 PSMA 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR3, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 PSMA 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VH 및 VL 둘 모두를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, VH 및 VL은 단일 PSMA 항체 클론의 것이다.
일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 PSMA 항체이며, 여기서 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 PSMA 항체이며, 여기서 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 PSMA 항체이며, 여기서 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VH 및 VL 둘 모두를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, VH 및 VL은 단일 PSMA 항체 클론의 것이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 구체적인 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 이중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B376의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B376의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B376의 VH 및 VL 둘 모두를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B450의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B450의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B450의 VH 및 VL 둘 모두를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3W245의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3W245의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3W245의 VH 및 VL 둘 모두를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B2030의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B2030의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B2030의 VH 및 VL 둘 모두를 포함한다.
일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VH CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VL CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3 둘 모두를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3은 단일 PSMA 항체 클론의 것이다.
일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 PSMA 항체이며, 여기서 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VH CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 PSMA 항체이며, 여기서 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VL CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 PSMA 항체이며, 여기서 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898, PSMB899, PSMHB49SC1133_011A11_1, PSMB896-G100A, PSMA_P72_A10-HC-G54E, PSMA_P72_D01-HC-D95E, PSMA_P72_F01, PSMA_P75_F01, PSMA_P72_F07, PSMA_P70_F02, PSMA_P72_E07, PSMA_P72_D01, PSMA_P72_C01, PSMA_P72_A10, PSMA_P72_F02, PSMA_P72_G02, 또는 PSMA_P72_A11의 VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3 둘 모두를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3은 단일 PSMA 항체 클론의 것이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 구체적인 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 이중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B376의 VH CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B376의 VL CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B376의 VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3 둘 모두를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B450의 VH CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B450의 VL CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B450의 VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3 둘 모두를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3W245의 VH CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3W245의 VL CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3W245의 VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3 둘 모두를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B2030의 VH CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B2030의 VL CDR1 내지 CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3B2030의 VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3 둘 모두를 포함한다.
다른 태양에서, PSMA에 결합하는 다중특이성 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 사중특이성 항체이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) 제3 표적에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인, (c) 제3 표적에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 (d) 제4 표적에 결합하는 제4 결합 도메인을 포함한다.
다른 태양에서, 다중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) PSMA가 아닌 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 다른 태양에서, 다중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항체이다. PSMA에 결합하는 예시적인 제1 결합 도메인이 본 명세서에 제공된다. CD3에 결합하는 예시적인 제2 결합 도메인이 또한 본 명세서에 제공된다. (a) 본 명세서에 제공된 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 본 명세서에 제공된 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인의 임의의 조합이 또한 고려된다.
일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다. 소정 항체 실시 형태의 6개의 CDR(VH CDR1 내지 CDR3 및 VL CDR1 내지 CDR3)의 예시적인 세트가 본 명세서에 제공되며, 이에는 본 명세서의 실시예 및 표 4 내지 표 12(PSMA 항체), 표 16 내지 표 22(CD3 항체), 및 표 23 내지 표 28(PSMAxCD3 항체)에 제공된 것들이 포함된다. CDR의 다른 세트가 고려되며 본 명세서에 제공된 항체 실시 형태의 범주 내에 있다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 PSMA 항원에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 PSMA 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, PSMA는 T 세포의 표면 상에 존재한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제4 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA 항원이 아니고, 제3 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA 항원이 아니고, 제4 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 PSMA 항원이 아니고, 제4 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA 항원이 아니고, 제3 표적은 PSMA 항원이 아니고, 제4 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 PSMA 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제4 표적은 PSMA 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA 에피토프가 아니고, 제3 표적은 PSMA 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA 에피토프가 아니고, 제4 표적은 PSMA 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 PSMA 에피토프가 아니고, 제4 표적은 PSMA 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA 에피토프가 아니고, 제3 표적은 PSMA 에피토프가 아니고, 제4 표적은 PSMA 에피토프가 아니다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 CD3이고, 다중특이성 PSMA 항체는 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 817, 818, 및 819의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 820, 821, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 823, 824, 및 825의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 826, 487, 및 828의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 829, 830, 및 819의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 820, 821, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 835, 836, 및 837의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 838, 839, 및 840의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 841, 842, 및 843의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 844, 487, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 847의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 848의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 847의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 847의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 849의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 850의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 849의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 850의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 847의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 848의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 847의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 848의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 849의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 850의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 849의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 850의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 817, 818, 및 819의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 820, 821, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 823, 824, 및 825의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 826, 487, 및 828의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 829, 830, 및 819의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 820, 821, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 835, 836, 및 837의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 838, 839, 및 840의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 841, 842, 및 843의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 844, 487, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 847의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 848의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 847의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 847의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 883의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 850의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 883의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 850의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 847의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 848의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 847의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 848의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 883의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 850의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 883의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 850의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 817, 818, 및 819의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 820, 821, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 823, 824, 및 825의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 826, 487, 및 828의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 829, 830, 및 819의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 820, 821, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 835, 836, 및 837의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 838, 907, 및 840의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 841, 842, 및 843의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 844, 487, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 915의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 916의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 915의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 916의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 915의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 916의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 917의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 918의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 917의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 918의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 915의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 916의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 915의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 916의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 917의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 918의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 917의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 918의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 817, 818, 및 819의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 820, 821, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 823, 824, 및 825의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 826, 487, 및 828의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 829, 830, 및 819의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 820, 821, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 835, 836, 및 837의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 838, 907, 및 840의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 841, 842, 및 843의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 844, 487, 및 822의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 915의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 916의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 915의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 916의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 915의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 916의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 951의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 918의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 951의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 918의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 915의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 916의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 915의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 916의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 951의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 918의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 951의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 918의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1, 954, 및 955의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 956, 957, 및 958의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 7, 960, 및 961의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 962, 963, 및 964의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 13, 966, 및 955의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 956, 957, 및 958의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19, 972, 및 973의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 974, 975, 및 976의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 25, 978, 및 979의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 980, 963, 및 958의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 983의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 984의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 983의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 984의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 983의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 984의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 985의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 986의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 985의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 986의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 983의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 984의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 983의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 984의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 985의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 986의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 985의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 986의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1, 954, 및 955의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 956, 957, 및 958의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 7, 960, 및 961의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 962, 963, 및 964의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 13, 966, 및 955의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 956, 957, 및 958의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 19, 972, 및 973의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 974, 975, 및 976의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 25, 978, 및 979의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 980, 963, 및 958의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 983의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 984의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 983의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 984의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 983의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 984의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1019의 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 986의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1019의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 986의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 983의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 984의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 983의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 984의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1019의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 986의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1019의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 서열 번호 986의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1467, 1468, 및 1469의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1470, 1471, 및 1472의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1473, 1474, 및 1475의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1476, 1477, 및 1478의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1479, 1480, 및 1481의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1482, 1477, 및 1472의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1508, 1509, 및 1469의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1470, 1471, 및 1472의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1510, 1511, 및 1512의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1513, 1514, 및 1515의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1463의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1463의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1463의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1463의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1464의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1463의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1464의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1467, 1468, 및 1506의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1470, 1471, 및 1472의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1473, 1474, 및 1507의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1476, 1477, 및 1478의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1479, 1480, 및 1518의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1482, 1477, 및 1472의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1508, 1509, 및 1506의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1470, 1471, 및 1472의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1516, 1511, 및 1517의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1513, 1514, 및 1515의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1505의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1505의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1505의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1505의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1464의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1505의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열 번호 1464의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 33의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC)를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 101의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 169의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 237의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 305의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 373의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 407의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 441의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1242의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1244의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1248의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1250의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1252의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1254의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1256의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1258의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1260의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1262의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1264의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1266의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1268의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1270의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 34의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 102의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 136의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 238의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 272의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 374의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 408의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1485의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1486의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1487의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1488의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1489의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1490의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1491의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1492의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1493의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1494의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1495의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1496의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1497의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1498의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1499의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1500의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1526의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1527의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1528의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1529의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1530의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1531의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1485의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1486의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1487의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1488의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1489의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1490의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1491의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1492의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1493의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1494의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1495의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1496의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1497의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1498의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1499의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1500의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1526의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1527의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1528의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1529의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1530의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1531의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 849의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC)를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 883의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 917의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 951의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 985의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1019의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1504의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1455의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1192의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1194의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1167의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1218의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1238의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 850의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 918의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 986의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1193의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1195의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1219의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1186의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1187의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1523의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1186의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1187의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1523의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함한다.
PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 및 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 단리된 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은, 각각 서열 번호 205, 206, 411, 242, 209 및 244의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1467, 1468, 1506, 1470, 1471 및 1472의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1524의 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC2, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 각각 포함하고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1455의 HC1을 포함한다.
PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 및 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 단리된 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1286의 아미노산 서열을 갖는 scFv의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은, 각각 서열 번호 205, 206, 411, 242, 209 및 244의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1, 954, 955, 956, 957 및 958의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1186의 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC2, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 각각 포함하고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1192의 HC1을 포함한다.
PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 및 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 단리된 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1523의 아미노산 서열을 갖는 scFv의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은, 각각 서열 번호 375, 376, 377, 378, 379 및 380의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1467, 1468, 1469, 1470, 1471 및 1472의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1523의 scFv를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 407의 아미노산 서열을 갖는 HC2, 및 (ii) 서열 번호 408의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 각각 포함하고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1504의 HC1을 포함한다.
PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 및 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 단리된 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 847의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은, 각각 서열 번호 205, 206, 411, 242, 209 및 244의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 817, 818, 819, 820, 821 및 822의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 847의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL을 각각 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1244의 아미노산 서열을 갖는 HC2, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 각각 포함하고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 849의 아미노산 서열을 갖는 HC1, 및 (ii) 서열 번호 850의 아미노산 서열을 갖는 LC1을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1244의 아미노산 서열을 갖는 HC2, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 각각 포함하고; CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 883의 아미노산 서열을 갖는 HC1, 및 (ii) 서열 번호 850의 아미노산 서열을 갖는 LC1을 포함한다.
예시적인 PSMA 항체 실시 형태가 본 명세서에 제공되며, 이에는 실시예 및 표 4 내지 표 12에 제공된 것들이 포함된다. 예시적인 CD3 항체 실시 형태가 본 명세서에 제공되며, 이에는 실시예 및 표 16 내지 표 22에 제공된 것들이 포함된다. 예시적인 PSMAxCD3 항체 실시 형태가 본 명세서에 제공되며, 이에는 실시예 및 표 23 내지 표 28에 제공된 것들이 포함된다.
소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB889의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB890의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB891의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB892의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB893의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB894의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB895의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB896의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB897의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB898의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB899의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMHB49SC1133_011A11_1의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMB896-G100A의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_A10-HC-G54E의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_D01-HC-D95E의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_F01의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P75_F01의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_F07의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_E07의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_D01의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_C01의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_A10의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_F02의 제1 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P70_F02의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_G02의 제1 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA_P72_A11의 제1 결합 도메인을 포함한다. 각각의 이들 항체는 하기 실시예에 추가로 기재되어 있다. 구체적인 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
일부 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH 및 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR3 및 VH CDR3을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VL CDR1, VL CDR3 및 VL CDR3을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR3, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH 및 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR3 및 VH CDR3을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VL CDR1, VL CDR3 및 VL CDR3을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR3, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 표 16 내지 표 22 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 CD3 항체의 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 표 16 내지 표 22 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 CD3 항체의 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 표 16 내지 표 22 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 CD3 항체의 VH 및 VL를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 16 내지 표 22 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 CD3 항체의 VH CDR1, VH CDR3 및 VH CDR3을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 16 내지 표 22 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 CD3 항체의 VL CDR1, VL CDR3 및 VL CDR3을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 표 16 내지 표 22 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 CD3 항체의 VH CDR1, VH CDR3, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1353, PS3B1505, PS3B1508, PS3B1917, PS3B1918, PS3B1919, PS3B1920, PS3B1921, PS3B1922, PS3B1923, PS3B1924, PS3B1925, PS3B1926, PS3B1927, PS3B1928, PSMB2908, PSMB2909, PS3B917, PS3B918, PS3B913, PS3B915, PS3B914, PS3B916, PS3B919, PS3B921, PS3B920, PS3B922, PS3B912, PS3B930, PS3B931, PS3B926, PS3B928, PS3B927, PS3B929, PS3B932, PS3B934, PS3B933, PS3B935, PS3B925, PS3B1352, PS3B1353, PS3B1354, PS3B1355, PS3B1356, PS3B1357, PS3B1358, PSMB937, PS3B1391, 또는 PS3B1396이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1353이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1505이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1508이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1917이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1918이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1919이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1920이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1921이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1922이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1923이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1924이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1925이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1926이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1927이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1928이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMB2908이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMB2909이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B917이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B918이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B913이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B915이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B914이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B916이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B919이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B921이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B920이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B922이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B912이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B930이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B931이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B926이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B928이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B927이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B929이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B932이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B934이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B933이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B935이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B925이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1352이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1353이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1354이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1355이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1356이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1357이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1358이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMB937이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1391이다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PS3B1396이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1353의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1353의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1353의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1353의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1353의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1353의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1505의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1505의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1505의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1505의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1505의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1505의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1508의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1508의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1508의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1508의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1917의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1917의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1917의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1917의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1918의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1918의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1918의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1918의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1919의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1919의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1919의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1919의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1920의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1920의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1920의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1920의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1921의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1921의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1921의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1921의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1922의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1922의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1922의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1922의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1923의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1923의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1923의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1923의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1924의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1924의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1924의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1924의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1925의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1925의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1925의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1925의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1926의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1926의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1926의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1926의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1927의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1927의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1927의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1927의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1928의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1928의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1928의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1928의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B917의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B917의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B917의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B917의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B917의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B917의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B918의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B918의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B918의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B918의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B918의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B918의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B913의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B913의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B913의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B913의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B913의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B913의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B915의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B915의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B915의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B915의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B915의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B915의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B914의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B914의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B914의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B914의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B914의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B914의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B916의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B916의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는PS3B916의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B916의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B916의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B916의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B919의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B919의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B919의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B919의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B919의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B919의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B921의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B921의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B921의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B921의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B921의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B921의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B920의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B920의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B920의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B920의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B920의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B920의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B922의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B922의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B922의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B922의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B922의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B922의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B912의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B912의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B912의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B912의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B912의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B912의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B930의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B930의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B930의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B930의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B930의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B930의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B931의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B931의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B931의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B931의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B931의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B931의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B926의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B926의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B926의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B926의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B926의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B926의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B928의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B928의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B928의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B928의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B928의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B928의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B927의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B927의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B927의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B927의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B927의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B927의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B929의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B929의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B929의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B929의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B929의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B929의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B932의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B932의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B932의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B932의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B932의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B932의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B934의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B934의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B934의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B934의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B934의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B934의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B933의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B933의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B933의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B933의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B933의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B933의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B935의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B935의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B935의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B935의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B935의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B935의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B925의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B925의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B925의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B925의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B925의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B925의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1352의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1352의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1352의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1352의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1352의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1352의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1353의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1353의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1353의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1353의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1353의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1353의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1354의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1354의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1354의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1354의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1354의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1354의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1355의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1355의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1355의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1355의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1355의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1355의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1356의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1356의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1356의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1356의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1356의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1356의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1357의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1357의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1357의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1357의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1357의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1357의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1358의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1358의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1358의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1358의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1358의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1358의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B937의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B937의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B937의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B937의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B937의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B937의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1391의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1391의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1391의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1391의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1391의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1391의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1396의 HC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1396의 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3에 결합하는 PS3B1396의 HC1 및 LC1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1396의 HC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1396의 LC2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA에 결합하는 PS3B1396의 HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 포함한다.
구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀 포맷으로 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 다중특이성 항체가 제공된다. 구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀 포맷으로 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 이중특이성 항체가 제공된다. 구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀 포맷으로 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 삼중특이성 항체가 제공된다. 구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀 포맷으로 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 사중특이성 항체가 제공된다. 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여(예를 들어, scFv를 N-말단 또는 C-말단에 부가하여) 다른 특이성이 노브-인-홀 포맷의 항체에 추가될 수 있다. 또한, 다중특이성 항체를 제조하는 다른 포맷 및 방법이 또한 당업계에 알려져 있으며 고려된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 이중특이성 항체 내에 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 삼중특이성 항체 내에 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 사중특이성 항체 내에 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 이중특이성 항체는 다중특이성 항체 내에 포함된다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체는 제1 PSMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, 및 제2 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하며, 제1 PSMA 에피토프와 제2 에피토프는 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 제1 PSMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, 및 제2 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하며, 제1 PSMA 에피토프와 제2 에피토프는 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 제1 PSMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, 제2 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 제3 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하며, 제1 PSMA 에피토프, 제2 에피토프, 및 제3 에피토프는 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 사중특이성 항체는 제1 PSMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, 제2 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인, 제3 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 제4 에피토프에 결합하는 제4 결합 도메인을 포함하며, 제1 PSMA 에피토프, 제2 에피토프, 제3 에피토프, 및 제4 에피토프는 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체는 제1 PSMA 항원에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, 및 제2 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하며, 제1 PSMA 항원과 제2 항원은 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 제1 PSMA 항원에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, 및 제2 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하며, 제1 PSMA 항원과 제2 항원은 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 제1 PSMA 항원에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, 제2 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 제3 항원에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하며, 제1 PSMA 항원, 제2 항원, 및 제3 항원은 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 사중특이성 항체는 제1 PSMA 항원에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, 제2 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 제3 항원에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 제4 항원에 결합하는 제4 결합 도메인을 포함하며, 제1 PSMA 항원, 제2 항원, 제3 항원, 및 제4 항원은 동일하지 않다. 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 PSMA에 특이적으로 결합한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 제2 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 단일 도메인 항체 또는 나노바디가 아니다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제4 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 PSMA 상에 위치된 제1 에피토프 및 제2 표적 항원의 제2 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 항체는 (a) PSMA 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 항체는 (a) PSMA 항원에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 항체는 (a) PSMA 항원 상의 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적 항원 상의 제2 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 항체는 (a) PSMA 항원 상의 제1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적 항원 상의 제2 에피토프에 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
구체적인 실시 형태에서, PSMA 항원은 T 세포의 표면 상에 존재한다. 소정 실시 형태에서, 제2 표적 항원은 PSMA가 아니다. T 세포의 표면 상에 존재하는 PSMA 및 제2 표적 세포의 표면 상에 존재하는 제2 표적 항원에 대한 PSMA 다중특이성 항체의 결합은, 예를 들어 제2 표적 세포의 살해를 가져올 수 있다. 다른 실시 형태에서, T 세포의 표면 상에 존재하는 PSMA 및 제2 표적 항원에 대한 PSMA 다중특이성 항체의 결합은, 예를 들어 T 세포의 활성화를 가져올 수 있다.
다른 태양에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 및 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중특이성 항체("다중특이성 PSMAxCD3 항체")가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 삼중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 사중특이성 항체이다.
일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) 제3 표적에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인, (c) 제3 표적에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 (d) 제4 표적에 결합하는 제4 결합 도메인을 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 PSMA 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 PSMA 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, PSMA는 T 세포의 표면 상에 존재한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 847의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 848의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 847의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 848의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 915의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 916의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 915의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 916의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 983의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 984의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 983의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 984의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1463의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 (i) 서열 번호 1505의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 CD3 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 CD3 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 CD3에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 CD3의 항원에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3은 CD3의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 형태에서, CD3은 T 세포의 표면에 존재한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제4 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 PSMA 항원이 아니고, 제4 표적은 PSMA 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 CD3 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제4 표적은 CD3 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 CD3 항원이 아니고, 제4 표적은 CD3 항원이 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 PSMA 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제4 표적은 PSMA 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 PSMA 에피토프가 아니고, 제4 표적은 PSMA 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 CD3 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제4 표적은 CD3 에피토프가 아니다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 일부 실시 형태에서, 제3 표적은 CD3 에피토프가 아니고, 제4 표적은 CD3 에피토프가 아니다.
구체적인 실시 형태에서, 표적은 포유동물 유래이다. 구체적인 실시 형태에서, 표적은 래트 유래이다. 구체적인 실시 형태에서, 표적은 마우스 유래이다. 구체적인 실시 형태에서, 표적은 영장류 유래이다. 구체적인 실시 형태에서, 표적은 인간 유래이다.
구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀 포맷의 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀 포맷의 이중특이성 PSMAxCD3 항체가 제공된다. 구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀 포맷의 삼중특이성 항체가 제공된다. 구체적인 실시 형태에서, 노브-인-홀 포맷의 사중특이성 항체가 제공된다. 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여(예를 들어, scFv를 N-말단 또는 C-말단에 부가하여) 다른 특이성이 노브-인-홀 포맷의 항체에 추가될 수 있다. 또한, 다중특이성 항체를 제조하는 다른 포맷 및 방법이 또한 당업계에 알려져 있으며 고려된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 항체는 이중특이성 항체 내에 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 항체는 삼중특이성 항체 내에 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 항체는 사중특이성 항체 내에 포함된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 이중특이성 항체는 다중특이성 항체 내에 포함된다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, CD3 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 CD3 항체를 포함하는 제2 결합 도메인, 및 제3 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하며, PSMA 에피토프, CD3 에피토프, 및 제3 에피토프는 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 사중특이성 항체는 PSMA 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, CD3 에피토프에 결합하는 본 명세서에 제공된 CD3 항체를 포함하는 제2 결합 도메인, 제3 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 제4 에피토프에 결합하는 제4 결합 도메인을 포함하며, PSMA 에피토프, CD3 에피토프, 제3 에피토프, 및 제4 에피토프는 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 삼중특이성 항체는 PSMA 항원에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, CD3 항원에 결합하는 본 명세서에 제공된 CD3 항체를 포함하는 제2 결합 도메인, 및 제3 항원에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하며, PSMA 항원, CD3 항원, 및 제3 항원은 동일하지 않다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 사중특이성 항체는 PSMA 항원에 결합하는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 제1 결합 도메인, CD3 항원에 결합하는 본 명세서에 제공된 CD3 항체를 포함하는 제2 결합 도메인, 제3 항원에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 제4 항원에 결합하는 제4 결합 도메인을 포함하며, PSMA 항원, CD3 항원, 제3 항원, 및 제4 항원은 동일하지 않다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 소정 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 다른 실시 형태에서, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체의 또 다른 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합하고, CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 CD3에 특이적으로 결합한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 제2 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 단일 도메인 항체 또는 나노바디가 아니다. 일부 실시 형태에서, 제3 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제4 결합 도메인은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
소정 실시 형태에서, PSMAxCD3 다중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 PSMA 상에 위치된 제1 에피토프 및 CD3 상에 위치된 제2 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 (a) PSMA 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 (a) PSMA 항원에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3 항원에 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 (a) PSMA 항원 상의 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3 항원 상의 제2 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 다중특이성 항체는 (a) PSMA 항원 상의 제1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3 항원 상의 제2 에피토프에 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
구체적인 실시 형태에서, PSMA 항원은 T 세포의 표면 상에 존재한다. 구체적인 실시 형태에서, CD3 항원은 T 세포의 표면 상에 존재한다. T 세포의 표면 상에 존재하는 PSMA 및 CD3에 대한 PSMAxCD3 다중특이성 항체의 결합은, 예를 들어 세포의 살해를 가져올 수 있다. 다른 실시 형태에서, T 세포의 표면 상에 존재하는 PSMA 및 CD3에 대한 PSMAxCD3 다중특이성 항체의 결합은, 예를 들어 T 세포의 활성화를 가져올 수 있다.
일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 단일쇄 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 단일 도메인 항체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 나노바디를 포함한다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 VHH 항체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 라마 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 단일쇄 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 단일 도메인 항체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 나노바디를 포함한다. 소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 VHH 항체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 라마 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 단일쇄 항체를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 단일 도메인 항체를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 나노바디를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 VHH 항체를 포함하지 않는다. 소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 라마 항체를 포함하지 않는다.
다른 특정 태양에 따르면, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도하는 PSMA 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어 시험관내(in vitro)에서 ADCC를 유도할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1:1의 이펙터 대 표적 세포 비로 시험관내에서 평가될 때, 약 160 pM 미만의 EC50으로 시험관내에서 제2 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다.
일부 실시 형태에서, CD3은 T 세포의 표면에 존재한다. 일부 실시 형태에서, CD3은 T 세포의 표면 상에 존재하고, 제2 표적 항원은 제2 세포의 표면 상의 PSMA이다. 일부 실시 형태에서, 제2 세포는 다중특이성 항체가 T 세포의 표면 상의 CD3 및 제2 세포의 표면 상의 PSMA 표적 항원에 결합할 때 살해된다. 일부 실시 형태에서, 제2 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 제2 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 제2 세포는 신세포이다. 일부 실시 형태에서, 제2 세포는 신세포암 세포이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 약 500 pM 미만의 EC50으로 시험관내에서 제2 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 약 300 pM 미만의 EC50으로 시험관내에서 제2 세포의 T 세포 의존성 세포독성을 유도한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 약 160 pM 미만의 EC50으로 시험관내에서 제2 세포의 γδ T 세포 의존성 세포독성을 유도한다. 일부 실시 형태에서, EC50은 이펙터 γδ T 이펙터 세포와 제2 표적 항원을 발현하는 표적 세포의 혼합물을 사용하여 평가된다. 일부 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 0.01:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 0.1:1 내지 약 2:1이다. 일부 실시 형태에서, 이펙터 세포 대 표적 세포 비는 약 1:1이다.
소정 실시 형태에서, EC50은 약 1000 pM 미만, 약 900 pM 미만, 약 800 pM 미만, 약 700 pM 미만, 약 600 pM 미만, 약 500 pM 미만, 약 400 pM 미만, 약 300 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 190 pM 미만, 약 180 pM 미만, 약 170 pM 미만, 약 160 pM 미만, 약 150 pM 미만, 약 140 pM 미만, 약 130 pM 미만, 약 120 pM 미만, 약 110 pM 미만, 약 100 pM 미만, 약 90 pM 미만, 약 80 pM 미만, 약 70 pM 미만, 약 60 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 40 pM 미만, 약 30 pM 미만, 약 20 pM 미만, 또는 약 10 pM 미만이다.
소정 실시 형태에서, 이펙터 대 표적 세포 비는, 예를 들어 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 0.06:1, 0.07:1, 0.08:1, 0.09:1, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 또는 10:1일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 농도는 약 0.000005 ng/mL, 약 0.00005 ng/mL, 약 0.0005, 약 0.005 ng/mL, 약 0.01 ng/mL, 약 0.02 ng/mL, 약 0.03 ng/mL, 약 0.04 ng/mL, 약 0.05 ng/mL, 약 0.06 ng/mL, 약 0.07 ng/mL, 약 0.08 ng/mL, 약 0.09 ng/mL, 약 0.1 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 1.0 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 80 ng/mL, 약 90 ng/mL, 약 100 ng/mL, 또는 약 1000 ng/mL이다.
다른 태양에서, PSMA에 결합하기 위하여 본 명세서에 기재된 PSMA 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 PSMA 항체들 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 PSMA 항체에 의해 결합되는 PSMA 상의 에피토프와 중첩되는 PSMA 상의 에피토프에 결합하는 PSMA 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다.소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 이중특이성 항체이다.
다른 태양에서, PSMA에 결합하기 위하여 PSMA 참조 항체와 경쟁하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서, PSMA 참조 항체와 동일한 PSMA 에피토프에 결합하는 PSMA 항체가 제공된다. 다른 태양에서, PSMA 참조 항체에 의해 결합되는 PSMA 상의 에피토프와 중첩되는 PSMA 상의 에피토프에 결합하는 PSMA 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 참조 항체의 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 참조 항체의 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 참조 항체의 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 참조 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다. 소정 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 이중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 참조 항체는 이중특이성 항체이다.
본 발명은 또한 단리된 다중특이성 항체를 제공하며, 상기 단리된 다중특이성 항체는 제1 하프 분자 및 제2 하프 분자를 포함하며, 상기 제1 하프 분자는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인을 포함하고, 상기 제2 하프 분자는 제3 항원-결합 도메인을 포함하며, 상기 제1 항원-결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합하고, 상기 제2 항원-결합 도메인은 제2 표적에 특이적으로 결합하고, 상기 제3 항원-결합 도메인은 제3 표적에 특이적으로 결합한다. 소정 실시 형태에서, 제2 표적은 CD3이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3+ T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 전립선 세포 상의 PSMA에 결합하고, T 세포 상의 CD3에 결합한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 CD3+ T 세포를 PSMA-발현 세포로 동원한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 T 세포 증식을 유도한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA-발현 세포의 T 세포-매개 살해를 유도한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 단지 CD3과 PSMA의 공동-인게이지먼트 시에만 CD3+ T 세포의 활성화 또는 동원을 가져오는 친화도로 PSMA 및 CD3에 특이적으로 결합한다. 구체적인 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 신세포이다. 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 신세포암 세포이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체의 면역 이펙터 특성이 당업자에게 알려진 기법에 의해 Fc 변형을 통해 향상되거나 또는 침묵될 수 있다. 예를 들어, Fc 이펙터 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포-매개 식세포작용(ADCP), 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등이, 이들 활성을 담당하는 Fc 내의 잔기를 변형시킴으로써 제공 및/또는 제어될 수 있다.
"항체-의존성 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 Fc 수용체(FcR)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예를 들어, 천연 살해(NK) 세포, 호중구, 및 대식세포)가 표적 세포 상에 결합된 항체를 인식하고 후속적으로 표적 세포의 용해를 야기하는 세포-매개 반응을 지칭한다.
ADCC를 유도하는 항체의 능력은 그의 올리고당 성분을 조작함으로써 향상될 수 있다. 인간 IgG1 또는 IgG3은 잘 알려진 바이안테나리(biantennary) G0, G0F, G1, G1F, G2 또는 G2F 형태의 글리칸의 대부분에 의해 Asn297에서 N-글리코실화된다. 조작되지 않은 CHO 세포에 의해 생성된 항체는 전형적으로 약 85% 이상의 글리칸 푸코스 함량을 갖는다. Fc 영역에 부착된 바이안테나리 복합형(complex-type) 올리고당으로부터의 코어(core) 푸코스의 제거는, 항원 결합 또는 CDC 활성을 변경시키지 않고서, 개선된 FcγRIIIa 결합을 통해 항체의 ADCC를 향상시킨다. 그러한 Ab는 바이안테나리 복합형의 Fc 올리고당을 보유하는 비교적 고도로 탈푸코실화된 항체의 성공적인 발현으로 이어지는 것으로 보고된 상이한 방법들을 사용하여 달성될 수 있는데, 이러한 방법에는, 예컨대 하기와 같은 것이 있다: 배양물 오스몰랄 농도(osmolality)의 제어(문헌[Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 Lec13의 적용(문헌[Shields et al., J Biol Chem 277:26733-26740, 2002]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 EB66의 적용(문헌[Olivier et al., MAbs; 2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582]), 숙주 세포주로서의 래트 하이브리도마 세포주 YB2/0의 적용(문헌[Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003]), 특이적으로 α-1,6-푸코실트랜스퍼라제(FUT8) 유전자에 대한 짧은 간섭(small interfering) RNA의 도입(문헌[Mori et al., Biotechnol Bioeng 88:901-908, 2004]), 또는 β-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III과 골지(golgi) α-만노시다제 II 또는 강력한 알파-만노시다제 I 억제제인 키푸넨신(kifunensine)의 공발현(문헌[Ferrara et al., J Biol Chem 281:5032-5036, 2006], 문헌[Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006]; 문헌[Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008]).
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체에 의해 유도되는 ADCC는 또한 항체 Fc 내에서의 소정의 치환에 의해 향상될 수 있다. 예시적인 치환은, 예를 들어 미국 특허 제6,737,056호에 기재된 바와 같은 아미노산 위치 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 또는 430(잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환이다.
IgG 부류는 인간에서 하기의 4가지 동종형으로 분류된다: IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4. 이들은 Fc 영역의 아미노산 서열에서 95% 초과의 상동성을 공유하지만, 힌지 영역의 아미노산 조성 및 구조에서 큰 차이를 나타낸다. Fc 영역은 이펙터 기능, 예컨대 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC) 및 보체-의존성 세포독성(CDC)을 매개한다. ADCC에서는, 항체의 Fc 영역이 자연 살해세포 및 대식세포와 같은 면역 이펙터 세포의 표면 상의 Fc 수용체(FcgR)에 결합하여, 표적화된 세포의 식세포작용 또는 용해로 이어진다. CDC에서는, 항체가 세포 표면에서 보체 캐스케이드를 촉발시킴으로써 표적화된 세포를 사멸시킨다. 본 명세서에 기재된 항체는, 상이한 이펙터 기능들을 달성하도록 Fc 서열이 변형되어 있는 변형된 버전을 포함한, IgG 동종형들 중 임의의 것과 조합된 가변 도메인의 기재된 특징을 갖는 항체를 포함한다.
치료적 항체의 많은 응용에 있어서, Fc-매개 이펙터 기능은 작용 기전의 일부가 아니다. 이들 Fc-매개 이펙터 기능은 탈기전 독성을 야기함으로써 유해할 수 있고 잠재적으로 안전성 위험을 제기할 수 있다. Fc 영역을 조작하여 FcgR 또는 보체 인자에 대한 그의 결합을 감소시킴으로써 이펙터 기능의 변형이 달성될 수 있다. 활성화 FcgR(FcgRI, FcgRIIa, FcgRIIIa 및 FcgRIIIb) 및 억제성 FcgR(FcgRIIb) 또는 제1 보체 성분(C1q)에 대한 IgG의 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인에 위치된 잔기에 의존한다. Fc 기능성을 감소 또는 침묵시키기 위해 돌연변이가 IgG1, IgG2 및 IgG4에 도입되어 왔다. 본 명세서에 기재된 항체는 이들 변형을 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 항체는 하기 특성들 중 하나 이상을 갖는 Fc 영역을 포함한다: (a) 모 Fc와 비교할 때 감소된 이펙터 기능; (b) Fcg RI, Fcg RIIa, Fcg RIIb, Fcg RIIIb 및/또는 Fcg RIIIa에 대한 감소된 친화성; (c) FcgRI에 대한 감소된 친화성; (d) FcgRIIa에 대한 감소된 친화성; (e) FcgRIIb에 대한 감소된 친화성; (f) Fcg RIIIb에 대한 감소된 친화성; 또는 (g) FcgRIIIa에 대한 감소된 친화성.
일부 실시 형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IgG 또는 이의 유도체, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4 동종형이다. 항체가 IgG4 동종형을 갖는 일부 실시 형태에서, 항체는 이의 Fc 영역 내에 S228P, L234A, 및 L235A 치환을 함유한다. 항체가 IgG1 동종형을 갖는 일부 실시 형태에서, 항체는 이의 Fc 영역 내에 S228P, L234A, 및 L235A 치환을 함유한다. 본 명세서에 기재된 항체는 이들 변형을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체는 IgG1 동종형을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항체는 IgG4 동종형을 가지며, 이는 선택적으로, 야생형 IgG4와 비교할 때 중쇄 치환 S228P를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 IgG1 동종형을 가지며, 이는 선택적으로, 야생형 IgG1과 비교할 때 중쇄 치환 L234A, G237A, P238S, H268A, V309L, A330S 및 P331S를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 키메라 형태이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 인간 형태이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 인간화 형태이다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 단리된 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편은 키메라 형태이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편은 인간 형태이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편은 인간화 형태이다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편은 단리된 PSMA 항원-결합 단편이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 IgG 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG2 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG3 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG4 항체이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 다가 형태이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 적어도 3개의 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 적어도 4개의 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 적어도 5개의 항원에 결합할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체는 키메라 형태이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체는 인간 형태이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체는 인간화 형태이다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체는 단리된 PSMA 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체는 키메라 형태이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체는 인간 형태이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체는 인간화 형태이다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편을 포함하는 PSMA 다중특이성 항체는 단리된 PSMA 다중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간 형태이다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 인간 형태이다. 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 둘 모두는 인간 형태이다. 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간화 형태이다. 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 인간화 형태이다. 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 둘 모두는 인간화 형태이다. 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간 형태이고 제2 결합 도메인은 인간화 형태이다. 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체의 일부 실시 형태에서, 제1 결합 도메인은 인간화 형태이고 제2 결합 도메인은 인간 형태이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체는 다가 형태이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 적어도 3개의 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 적어도 5개의 항원에 결합할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 다중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체는 IgG 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG2 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG3 항체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 항체는 IgG4 항체이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 다중특이성 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 다중특이성 항체의 일부이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 PSMA 항원에 결합하는 제1 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 바와 같이, PSMA 항원에 결합하는 제1 결합 도메인을 포함하고, 제2 표적 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 PSMA 항원, 제2 표적 항원, 및 하나 이상의 추가의 항원에 결합한다. 본 명세서에 제공된 다양한 항체의 일부 실시 형태에서, 항체는 주어진 항원의 에피토프에 결합한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이며, 여기서 제2 표적은 CD3이다.
본 명세서에 기재된 PSMA에 특이적으로 결합하는 항체의 변이체가 또한 실시 형태로서 고려된다. 일부 실시 형태에서, 모 항체와 비교할 때 변경된 아미노산 서열을 갖는 본 명세서에 제공된 항체는 표준 클로닝 및 발현 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 부위-특이적 돌연변이생성 또는 PCR-매개 돌연변이생성을 수행하여 돌연변이(들)를 도입할 수 있으며, 잘 알려진 방법 및 본 명세서에 그리고 실시예에 기재된 방법을 사용하여 항체 결합 또는 다른 관심 있는 특성에 대한 효과를 평가할 수 있다. 예를 들어, 변이체는, 상동 항체가 모 항체와 비교할 때 개선된 기능적 특성을 보유하거나 갖는 한, VH 및/또는 VL 내에 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 1개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 2개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 3개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 4개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 5개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 6개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 7개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 8개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 9개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 10개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 11개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 12개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 13개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 14개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 15개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 1개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 2개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 3개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 4개의 아미노산 치환을 갖는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 5개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 6개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 7개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 8개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 9개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 10개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 11개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 12개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 13개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 14개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 15개의 아미노산 치환을 갖는 VL을 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 모 항체와 비교하여 변이체의 변이는 변이체의 CDR 내에 있지 않다. 소정 실시 형태에서, 아미노산 치환은 보존적 변형이다.
일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 본 명세서에 제공된 VH 또는 VL 아미노산 서열에 대해 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 90% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 91% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 92% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 93% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 94% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 95% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 96% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 97% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 98% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 99% 서열 동일성을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 90% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 91% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 92% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 93% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 94% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 95% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 96% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 97% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 98% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 변이체는 약 99% 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 모 항체와 비교하여 변이체의 변이는 변이체의 CDR 내에 있지 않다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체는 다이아바디, 크로스-바디, 또는 본 명세서에 기재된 것들로서의 제어된 Fab 아암 교환을 통해 획득된 다중특이성 항체이다.
단일특이성 항체의 생성
일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 인간 형태이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 인간화 형태이다.
본 명세서에 기재된 단일특이성 항체(예를 들어, PSMA에 특이적으로 결합하는 항체)는 다양한 기법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Kohler and Milstein, Nature 256:495, 1975]의 하이브리도마 방법이 단일클론 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 하이브리도마 방법에서는, 마우스 또는 다른 숙주 동물, 예컨대 햄스터, 래트 또는 원숭이를 인간, 침팬지 또는 마카크 PSMA 또는 CD3 또는 PSMA 또는 CD3의 단편, 예컨대 PSMA 또는 CD3의 세포외 도메인으로 면역화한 후, 면역화된 동물로부터의 비장 세포를 표준 방법을 사용하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다(문헌[Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)]). 단일 불멸화(immortalized) 하이브리도마 세포로부터 발생되는 콜로니를 원하는 특성, 예컨대 항원에 대한 결합의 특이성, 교차-반응성 또는 그의 결여, 및 친화성을 갖는 항체의 생성에 대해 스크리닝한다.
본 명세서에 기재된 PSMA 항체를 생성하기 위해 다양한 숙주 동물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 마우스 항-인간 PSMA 항체를 생성하기 위해 Balb/c 마우스가 사용될 수 있다. Balb/c 마우스 및 다른 인간 이외의 동물에서 제조된 항체는 더 인간-유사한 서열을 생성하기 위하여 다양한 기술을 사용하여 인간화될 수 있다.
인간 수용자 프레임워크의 선택을 포함한 예시적인 인간화 기법이 알려져 있으며, CDR 이식(미국 특허 제5,225,539호), SDR 이식(미국 특허 제6,818,749호), 재표면화(Resurfacing)(문헌[Padlan, (1991) Mol Immunol 28:489-499]), 특이성 결정 잔기 재표면화(미국 특허 출원 공개 제2010/0261620호), 인간 프레임워크 적응화(미국 특허 제8,748,356호), 또는 초인간화(미국 특허 제7,709, 226호)를 포함한다. 이들 방법에서는, 모 항체의 CDR을 인간 프레임워크 상에 전달하는데, 이러한 인간 프레임워크는 모 프레임워크에 대한 그의 전체 상동성에 기초하여, CDR 길이의 유사성에 기초하여, 또는 표준 구조 동일성에 기초하여, 또는 이들의 조합에 기초하여 선택될 수 있다.
인간화 항체는, 국제 특허 출원 공개 WO1090/007861호 및 WO1992/22653호에 기재된 것들과 같은 기법들에 의해, 변경된 프레임워크 지지 잔기를 도입시켜 결합 친화도를 보존함으로써(복귀 돌연변이(back mutation)), 또는 CDR들 중 임의의 것에서 변이를 도입하여, 예를 들어 항체의 친화도를 개선함으로써 원하는 항원에 대한 그의 선택성 또는 친화도를 개선하도록 추가로 최적화될 수 있다.
모 항체 및 조작된 항체의 프레임워크 서열은, 예를 들어 복귀 돌연변이에 의해 추가로 변형되어 생성된 항체의 항원에 대한 결합을 회복시키고/시키거나 개선할 수 있는데, 이는, 예를 들어 미국 특허 제6,180,370호에 기재된 바와 같다. 모 항체 및 조작된 항체의 프레임워크 서열은 프레임워크 영역 내의(또는 대안적으로는 하나 이상의 CDR 영역 내의) 하나 이상의 잔기를 돌연변이시켜 T 세포 에피토프를 제거하고, 이로써 항체의 잠재적인 면역원성을 감소시킴으로써 추가로 변형될 수 있다. 이러한 접근법은 "탈면역화"라고도 지칭되며, 미국 특허 출원 공개 제20070014796호에 더 상세히 기재되어 있다.
본 명세서에 제공된 항체의 CDR 잔기는 PSMA 및/또는 CD3에 대한 항체의 친화도를 조절하기 위해 돌연변이될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체의 CDR 잔기는 번역 후 변형의 위험을 최소화하기 위해 돌연변이될 수 있다. 탈아미노화(NS), 산-촉매 가수분해(DP), 이성질화(DS), 또는 산화(W)를 위한 추정 모티프의 아미노산 잔기를 임의의 자연 발생 아미노산으로 치환하여 모티프를 돌연변이화할 수 있으며, 생성된 항체는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 이들의 기능성 및 안정성에 대해 시험될 수 있다.
안정성, 선택성, 교차-반응성, 친화성, 면역원성 또는 다른 바람직한 생물학적 또는 생물물리학적 특성을 개선하도록 변형된 본 명세서에 제공된 항체가 고려된다. 항체의 안정성은 (1) 개별 도메인들의 고유의 안정성에 영향을 미치는 그들의 코어 패킹(core packing), (2) HC와 LC의 쌍형성(pairing)에 영향을 주는 단백질/단백질 계면 상호작용, (3) 극성 및 하전된 잔기의 매몰(burial), (4) 극성 및 하전된 잔기에 대한 H-결합 네트워크; 및 (5) 다른 분자내 및 분자간 힘 중에서의 표면 전하 및 극성 잔기 분포를 비롯한 수많은 인자에 의해 영향을 받는다(문헌[Worn et al., (2001) J Mol Biol 305:989-1010]). 잠재적인 구조 불안정화 잔기는 항체의 결정 구조에 기초하거나 또는 소정 경우에는 분자 모델링에 의해 확인할 수 있으며, 확인된 잔기 내에 돌연변이를 갖는 변이체를 생성하고 평가함으로써, 항체 안정성에 대한 잔기의 영향을 시험할 수 있다. 항체 안정성을 증가시키기 위한 방법 중 하나는 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 측정되는 바와 같은 열 전이 중간점(Tm)을 상승시키는 것이다. 일반적으로, 단백질Tm은 그의 안정성과는 상관관계에 있고, 용액 중에서의 풀림(unfolding) 및 변성, 그리고 단백질이 풀리는 경향에 따라 좌우되는 분해 과정에 대한 그의 감수성과는 역상관관계에 있다(문헌[Remmele et al., (2000) Biopharm 13:36-46]). 수많은 연구로부터 DSC에 의해 열 안정성으로서 측정된 제형의 물리적 안정성과 다른 방법에 의해 측정된 물리적 안정성의 순위 간의 상관관계가 밝혀졌다(문헌[Gupta et al., (2003) AAPS PharmSci 5E8]; 문헌[Zhang et al., (2004) J Pharm Sci 93:3076-89]; 문헌[Maa et al., (1996) Int J Pharm 140:155-68]; 문헌[Bedu-Addo et al., (2004) Pharm Res 21:1353-61]; 문헌[Remmele et al., (1997) Pharm Res 15:200-8]). 제형 연구는 Fab Tm이 상응하는 mAb의 장기간 물리적 안정성에 대해 영향을 준다는 것을 시사한다.
C-말단 라이신(CTL)은 혈류 중의 내인성 순환 카르복시펩티다제에 의해 주사된 항체로부터 제거될 수 있다(문헌[Cai et al., (2011) Biotechnol Bioeng 108:404-412]). 제조 동안에, CTL 제거는, 미국 특허 출원 공개 제20140273092호에 기재된 바와 같이, 세포외 Zn2 +, EDTA 또는 EDTA ― Fe3 +의 농도를 제어하는 것에 의해 최대 수준 미만으로 제어될 수 있다. 항체 내의 CTL 함량은 알려진 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
항체 이펙터 기능 및/또는 약동학적 특성을 조절하기 위해 본 명세서에 제공된 항체에 대해 Fc 치환이 이루어질 수 있다. 전통적인 면역 작용에서, 면역 시스템의 세포와 항체-항원 복합체의 상호작용은 항체-의존성 세포독성, 비만 세포 탈과립, 및 식세포작용과 같은 이펙터 작용에서부터 림프구 증식 및 항체 분비의 조절과 같은 면역조절 신호에 이르기까지의 범위에 걸쳐 매우 다양한 반응을 가져온다. 모든 이들 상호작용은 세포 상의 특수화된 세포 표면 수용체에 대한 면역 복합체 또는 항체의 Fc 도메인의 결합을 통해 개시된다. 항체 및 면역 복합체에 의해 촉발되는 세포 반응의 다양성은 Fc 수용체의 이종성으로부터 유발된다: FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32A), 및 FcγRIII(CD16)은 활성화 Fcγ 수용체(즉, 면역 시스템을 향상시킴)이고, FcγRIIB(CD32B)는 억제성 Fcγ 수용체(즉, 면역 시스템을 감쇠시킴)이다. FcRn 수용체에 대한 결합은 항체 반감기를 조절한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체 또는 이중특이성 항-PSMA/항-CD3 항체는 Fc 영역 내에 적어도 하나의 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체 또는 이중특이성 항-PSMA/항-CD3 항체는 Fc 영역 내에 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개의 치환을 포함한다. 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 바와 같이, 항체 반감기를 조절하기 위해 Fc 위치가 치환될 수 있다. 항체의 반감기를 증가시키기 위해 이루어질 수 있는 예시적인 단독 또는 조합 치환은 치환 M428L/N434S, M252Y/S254T/T256E, T250Q/M428L, N434A 및 T307A/E380A/N434A이다. 항체의 반감기를 감소시키기 위해 이루어질 수 있는 예시적인 단독 또는 조합 치환은 치환 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체 또는 이중특이성 항-PSMA/항-CD3 항체는 M428L/N434S, M252Y/S254T/T256E, T250Q/M428L, N434A, T307A/E380A/N434A, H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되는, Fc 영역 내의 적어도 하나의 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체 또는 이중특이성 항-PSMA/항-CD3 항체는, 활성화 Fc-감마 수용체(FcγR)에 대한 항체의 결합을 감소시키고/시키거나, Fc 이펙터 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 또는 식세포작용(ADCP)을 감소시키는, Fc 영역 내의 적어도 하나의 치환을 포함한다.
활성화 FcGR에 대한 항체의 결합을 감소시키기 위해 그리고 후속으로 이펙터 기능을 감소시키기 위해 치환될 수 있는 Fc 위치는 IgG1 상의 치환 L234A/L235A, IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동종형 상의 N297A, IgG2 상의 V234A/G237A, IgG1 상의 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 S267E/L328F, IgG1 상의 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S이다.
IgG4 안정성을 향상시키도록 IgG4 항체에서 S228P 치환이 또한 이루어질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체 또는 이중특이성 항-PSMA/항-CD3 항체는 S228P 치환을 포함하며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체 또는 이중특이성 항-PSMA/항-CD3 항체는 F234A, L235A 또는 F234A/L235A 치환을 포함하며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체 또는 이중특이성 항-PSMA/항-CD3 항체는 S228P, F234A 및 L235A 치환을 포함하며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시 형태에서, 유전자도입 동물, 예컨대 인간 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 게놈 내에 보유하는 마우스 또는 래트가 표적 단백질에 대한 인간 항체를 생성하는 데 사용될 수 있고, 이는, 예를 들어 미국 특허 제6,150,584호, 국제 특허 출원 공개 WO99/45962호, 국제 특허 출원 공개 WO2002/066630호, WO2002/43478호, WO2002/043478호 및 WO1990/04036호, 문헌[Lonberg et al (1994) Nature 368:856-9]; 문헌[Green et al (1994) Nature Genet. 7:13-21]; 문헌[Green & Jakobovits (1998) Exp. Med. 188:483-95]; 문헌[Lonberg and Huszar (1995) Int Rev Immunol 13:65-93]; 문헌[Bruggemann et al., (1991) Eur J Immunol 21:1323- 1326]; 문헌[Fishwild et al., (1996) Nat Biotechnol 14:845-851]; 문헌[Mendez et al., (1997) Nat Genet 15:146-156]; 문헌[Green (1999) J Immunol Methods 231:11-23]; 문헌[Yang et al., (1999) Cancer Res 59:1236-1243]; 문헌[
and Taussig (1997) Curr Opin Biotechnol 8:455-458]에 기재되어 있다. 그러한 동물 내의 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴 또는 결실될 수 있고, 적어도 하나의 완전한 또는 부분적인 인간 면역글로불린 유전자좌가 상동적 또는 비상동적 재조합을 사용하거나, 도입염색체(transchromosome)를 사용하거나, 또는 미니유전자(minigene)를 사용하여 동물의 게놈 내로 삽입될 수 있다. Regeneron(http://_www_regeneron_com), Harbour Antibodies(http://_www_harbourantibodies_com), Open Monoclonal Technology, Inc.(OMT)(http://_www_omtinc_net), KyMab(http://_www_kymab_com), Trianni(http://_www.trianni_com) 및 Ablexis(http://_www_ablexis_com)와 같은 회사들이 전술된 바와 같은 기술을 사용하여 선택된 항원에 대해 유도된 인간 항체를 제공하는 데 관여할 수 있다.
인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택될 수 있으며, 여기서 파지는 인간 면역글로불린 또는 그의 일부분, 예컨대 Fab, 단일쇄 항체(scFv), 또는 쌍을 이루지 않거나 쌍을 이룬 항체 가변 영역들을 발현하도록 조작된다(문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]; 문헌[Krebs et al., (2001) J Immunol Meth 254:67-84]; 문헌[Vaughan et al., (1996) Nature Biotechnology 14:309-314]; 문헌[Sheets et al., (1998) PITAS (USA) 95:6157-6162]; 문헌[Hoogenboom and Winter (1991) J Mol Biol 227:381]; 문헌[Marks et al., (1991) J Mol Biol 222:581]). 본 명세서에 제공된 항체는, 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 WO09/085462호에 기재된 바와 같이 박테리오파지 pIX 외피 단백질과의 융합 단백질로서 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 발현하는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 이러한 라이브러리는 인간 및/또는 사이노 PSMA 또는 CD3에 결합하는 파지에 대해 스크리닝될 수 있고, 획득된 양성 클론은 추가로 특성화될 수 있고, Fab가 클론 용해물로부터 단리되어 전장 IgG로서 발현될 수 있다. 인간 항체를 단리하기 위한 그러한 파지 디스플레이 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,223,409호, 제5,403,484호, 제5,571,698호, 제5,427,908호, 제5,580,717호, 제5,969,108호, 제6,172,197호, 제5,885,793호; 제6,521,404호; 제6,544,731호; 제6,555,313호; 제6,582,915호 및 제6,593,081호에 기재되어 있다.
면역원성 항원의 제조 및 단일클론 항체 생성은 임의의 적합한 기법, 예컨대 재조합 단백질 생성을 사용하여 수행될 수 있다. 면역원성 항원은 정제된 단백질, 또는 전세포 또는 세포 또는 조직 추출물을 포함하는 단백질 혼합물의 형태로 동물에게 투여될 수 있거나, 또는 항원은 상기 항원 또는 이의 일부분을 인코딩하는 핵산으로부터 동물의 체내에서 드 노보(de novo)로 형성될 수 있다.
다중특이성 PSMAxCD3 항체의 생성
다중특이성 PSMA 항체, 예컨대 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 이중특이성 항체는 PSMA 결합 VH/VL 도메인을 CD3 결합 VH/VL 도메인과 조합함으로써 생성되고, 본 명세서에서 단리되고 특성화될 수 있다. 대안적으로, 이중특이성 PSMAxCD3 항체는 공개적으로 입수가능한 단일특이성 항-PSMA 및 항-CD3 항체로부터의 VH/VL 도메인을 사용하여 조작되고/되거나, 본 명세서에서 확인된 PSMA 또는 CD3 결합 VH/VL 도메인을 공개적으로 입수가능한 PSMA 또는 CD3 결합 VH/VL 도메인과 믹스-매칭(mix-matching)시킴으로써 얻어질 수 있다.
이중특이성 PSMAxCD3 분자를 조작하는 데 사용될 수 있는 예시적인 항-PSMA 항체는, 예를 들어 본 명세서에 그리고 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 있는 것들이다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH/VL 도메인은 본 명세서에 그리고 표 16 내지 표 22 또는 표 23 내지 표 28에 기재된 CD3 결합 VH/VL 도메인을 포함하는 이중특이성 항체 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CD3 항체 CD3B376, CD3B450, CD3B2030 및 CD3W245(예를 들어, 표 16 내지 표 22 참조)의 VH/VL 도메인은 이중특이성 PSMAxCD3 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다.
유사하게, 이중특이성 PSMAxCD3 분자를 조작하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 항-CD3 항체는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO2005/048935호, WO2004/106380호, 및 WO2015095392호에 기재된 것들이다. 이들 CD3 VH/VL 도메인은 본 명세서에 그리고 표 4 내지 표 12 및 표 23 내지 표 28에 기재된 PSMA 결합 VH/VL 도메인을 포함하는 이중특이성 항체 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 VH/VL 도메인은 PSMAxCD3 이중특이성 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB890이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB891이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB892이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB893이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB894이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB895이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB896이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB897이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB898이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB899이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMHB49SC1133_011A11_1이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB896-G100A이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_A10-HC-G54E이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_D01-HC-D95E이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_F01이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P75_F01이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_F07이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_E07이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_D01이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_C01이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_A10이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_F02이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P70_F02이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_G02이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_A11이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB946(C-말단 Lys(K) 아미노산 잔기를 갖는 PSMB895)이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB947(C-말단 Lys(K) 아미노산 잔기를 갖는 PSMB896)이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB948(C-말단 Lys(K) 아미노산 잔기를 갖는 PSMB897)이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB949(C-말단 Lys(K) 아미노산 잔기를 갖는 PSMB898)이다.
생성된 이중특이성 PSMAxCD3 항체는 PSMA 및 CD3에 대한 그들의 결합에 대해, 그리고 PSMA-발현 세포(예를 들어, LNCaP)의 T-세포 매개 사멸과 같은 그들의 원하는 기능적 특성에 대해 시험될 수 있다.
본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는 전장 항체 구조를 갖는 항체를 포함할 수 있다. "전장 항체"는 2개의 전장 항체 중쇄 및 2개의 전장 항체 경쇄를 갖는 항체를 지칭한다. 전장 항체 중쇄(HC)는 잘 알려진 중쇄 가변 및 불변 도메인 VH, CH1, 힌지, CH2, 및 CH3으로 이루어진다. 전장 항체 경쇄(LC)는 잘 알려진 경쇄 가변 및 불변 도메인 VL 및 CL로 이루어진다. 전장 항체는 어느 하나 또는 둘 모두의 중쇄에 C-말단 라이신(K)이 결여되어 있을 수 있다. "Fab-아암" 또는 "하프 분자(half molecule)"는 항원에 특이적으로 결합하는 하나의 중쇄-경쇄 쌍을 지칭한다.
전장 이중특이성 항체는, 예를 들어 2개의 단일특이성 2가 항체들 사이에서의 Fab 아암 교환(또는 하프 분자 교환)을 사용하여 생성될 수 있는데, 이는 공발현을 사용하거나 또는 무세포 환경에서의 시험관내에서, 각각의 하프 분자 내의 중쇄 CH3 계면에 치환을 도입하여 별개의 특이성을 갖는 2개의 항체 하프 분자의 이종이량체 형성을 유리하게 함으로써 행해진다. Fab 아암 교환 반응은 이황화물-결합 이성질화 반응 및 CH3 도메인의 해리-회합의 결과이다. 모 단일특이성 항체의 힌지 영역 내의 중쇄 이황화물 결합은 환원된다. 모 단일특이성 항체들 중 하나의, 생성된 유리 시스테인은, 제2 모 단일특이성 항체 분자의 시스테인 잔기와 중쇄간 이황화물 결합을 형성하고, 동시에 모 항체의 CH3 도메인이 해리-회합에 의해 방출 및 재형성된다. Fab 아암의 CH3 도메인은 동종이량체화에 비하여 이종이량체화에 유리하도록 조작될 수 있다. 생성된 산물은, 각각이 별개의 에피토프, 즉 PSMA 상의 에피토프 및 CD3 상의 에피토프와 결합하는 2개의 Fab 아암 또는 하프 분자를 갖는 이중특이성 항체이다. 다중특이성 항체를 제조하는 다른 방법이 알려져 있으며 고려된다.
"동종이량체화"는 동일한 CH3 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄의 상호작용을 지칭한다. "동종이량체"는 동일한 CH3 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다. "이종이량체화"는 동일하지 않은 CH3 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄의 상호작용을 지칭한다. "이종이량체"는 동일하지 않은 CH3 아미노산 서열을 갖는 2개의 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
어딘가 다른 곳에 언급된 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 Triomab/Quadroma (Trion Pharma/Fresenius Biotech), 노브-인-홀 (Genentech), CrossMAb (Roche) 및 정전기적-매칭 (Chugai, Amgen, NovoNordisk, Oncomed), LUZ-Y (Genentech), 가닥 교환 조작된 도메인 바디(SEEDbody) (EMD Serono), Biclonic (Merus) 및 DuoBody (Genmab A/S)와 같은 설계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체는 노브-앤드-홀 포맷이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체는 DuoBody 포맷이다.
Triomab Quadroma 기술이 본 명세서에 제공된 전장 이중특이성 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. Triomab 기술은 2개의 모 키메라 항체들 사이의 Fab 아암 교환을 촉진시키는데, 이때 하나의 모 mAb는 IgG2a를 갖고, 제2 모 mAb는 래트 IgG2b 불변 영역을 가져서, 키메라 이중특이성 항체를 생성한다.
"노브-인-홀" 전략(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO2006/028936호 참조)이 전장 이중특이성 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 간략하게 말해서, 인간 IgG 내에 CH3 도메인의 계면을 형성하는 선택된 아미노산이 CH3 도메인 상호작용에 영향을 주는 위치에서 돌연변이화되어 이종이량체 형성을 촉진할 수 있다. 작은 측쇄(홀)를 갖는 아미노산이 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 내로 도입되고, 큰 측쇄(노브)를 갖는 아미노산이 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 내로 도입된다. 2개의 항체의 공발현 후에, "홀"을 갖는 중쇄와 "노브"를 갖는 중쇄의 우선적인 상호작용의 결과로서 이종이량체가 형성된다. 노브와 홀을 형성하는 예시적인 CH3 치환 쌍은 다음과 같다(제1 중쇄의 제1 CH3 도메인 내의 변형된 위치/제2 중쇄의 제2 CH3 도메인 내의 변형된 위치로서 표현됨): T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V.
CrossMAb 기술이 본 명세서에 제공된 전장 이중특이성 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. Fab 아암 교환을 촉진하기 위하여 "노브-인-홀" 전략을 이용하는 것에 더하여, CrossMAb는 하프 아암들 중 하나에서, CH1 및 CL 도메인이 교환되어 있어서, 생성된 이중특이성 항체의 올바른 경쇄 쌍형성을 보장한다(예를 들어, 미국 특허 제8,242,247호 참조).
한쪽 또는 양쪽 아암에서, 중쇄와 경쇄 사이에서 또는 이중특이성 항체 내의 중쇄 내에서 가변 또는 불변 도메인, 또는 두 도메인 모두를 교환함으로써 본 명세서에 제공된 전장 이중특이성 항체를 생성하기 위하여 다른 크로스-오버 전략이 사용될 수 있다. 이들 교환은, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO2009/080254호, WO2009/080251호, WO2009/018386호 및 WO2009/080252호에 기재된 바와 같이 VH-CH1을 VL-CL로, VH를 VL로, CH3을 CL로 그리고 CH3을 CH1로 교환하는 것을 포함한다.
하나의 CH3 표면에서 양으로 하전된 잔기를, 그리고 제2 CH3 표면에서 음으로 하전된 잔기를 치환함으로써 정전기 상호작용을 사용하여 중쇄 이종이량체화를 촉진하는 것과 같은 다른 전략이 사용될 수 있으며, 이는 미국 특허 출원 공개 제2010/0015133호; 미국 특허 출원 공개 제2009/0182127호; 미국 특허 출원 공개 제2010/028637호 또는 미국 특허 출원 공개 제2011/0123532호에 기재된 바와 같다. 다른 전략에서는, 미국 특허 출원 공개 제2012/0149876호 또는 미국 특허 출원 공개 제2013/0195849호에 기재된 바와 같이 하기의 치환(제1 중쇄의 제1 CH3 도메인 내의 변형된 위치/제2 중쇄의 제2 CH3 도메인 내의 변형된 위치로서 표현됨)에 의해 이종이량체화가 촉진될 수 있다: L351Y_F405AY407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V K409F Y407A/T366A_K409F, 또는 T350V_L351Y_F405A Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
LUZ-Y 기술이 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체를 생성하는 데 이용될 수 있다. 이 기술에서는, 류신 지퍼가 CH3 도메인의 C 말단 내로 첨가되어 모 mAb로부터 이종이량체 조립을 유도하고, 이것을 정제 후에 제거하는데, 이는 문헌[Wranik et al., (2012) J Biol Chem 287(52): 42221-9]에 기재된 바와 같다.
SEEDbody 기술이 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체를 생성하는 데 이용될 수 있다. SEEDbody는, 그의 불변 도메인에서, 선택된 IgG 잔기가 IgA 잔기로 치환되어 있어서, 이종이량체화를 촉진시키는데, 이는 미국 특허 출원 공개 제20070287170호에 기재된 바와 같다.
일부 실시 형태에서, PSMA에 특이적으로 결합하는 다중특이성 다중기능성 항체가 또한 제공된다. PSMA에 특이적으로 결합하는 그러한 다중특이성 다중기능성 항체는 종양 세포의 이중 표적화를 위한 삼중특이성 항체일 수 있다(예를 들어, 이들은 종양 세포 상의 2개의 상이한 표적/에피토프를 표적화하도록 설계될 수 있는 삼중기능성 구조이고, 제3 기능체는 T-세포 또는 NK-세포 중 어느 하나에 대해 높은 친화도로 결합한다). 2개의 별개의 종양 에피토프를 표적화하고 T- 또는 NK-세포를 인게이징하는 삼중특이성 항체는 양쪽 표적을 발현하는 종양 세포를 용해시킨다. 그러한 분자는 당업계에 알려진 항체 포맷에 의해 생성될 수 있으며 충분히 기재되어 있다(국제 특허 출원 공개 WO2015/1842071호, WO2015/158636호, WO2010/136172호, WO2013/174873호). 본 명세서에 제공된 삼중특이성 실시 형태에서, 항원-결합 폴리펩티드는 PSMA 및 종양 세포 상의 제2 별개의 항원에 이중특이적이고, 추가로 이펙터 세포, 특히 T 세포 또는 NK 세포에 특이적이다.
전술된 방법에 더하여, 본 명세서에 제공된 이중특이성 항체는, 2개의 단일특이성 동종이량체성 항체의 CH3 영역 내에 비대칭 돌연변이를 도입시키고, 이황화물 결합 이성질화를 가능하게 하는 환원성 조건에서 2개의 모 단일특이성 동종이량체성 항체로부터 이중특이성 이종이량체성 항체를 형성함으로써 무세포 환경에서 시험관내에서 생성될 수 있는데, 이는 국제 특허 출원 공개 WO2011/131746호에 기재된 방법에 따른 것이다. 이들 방법에서, 제1 단일특이성 2가 항체 및 제2 단일특이성 2가 항체는 CH3 도메인에서 이종이량체 안정성을 촉진하는 소정의 치환을 갖도록 조작되며; 이들 항체는 힌지 영역 내의 시스테인이 이황화물 결합 이성질화를 거칠 수 있게 하기에 충분한 환원성 조건 하에서 함께 인큐베이션되고; 그럼으로써 Fab 아암 교환에 의해 이중특이성 항체를 생성한다. 인큐베이션 조건은 선택적으로 비환원성 조건으로 회복될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 환원제는 2-메르캅토에틸아민(2-MEA), 다이티오트레이톨(DTT), 다이티오에리트리톨(DTE), 글루타티온, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), L-시스테인 및 베타-메르캅토에탄올이며, 예를 들어 2-메르캅토에틸아민, 다이티오트레이톨 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 환원제이다. 예를 들어, pH 5 내지 8에서, 예를 들어 pH 7.0에서 또는 pH 7.4에서 적어도 25 mM 2-MEA의 존재 하에서 또는 적어도 0.5 mM 다이티오트레이톨의 존재 하에서 20℃ 이상의 온도에서 90분 이상 동안의 인큐베이션이 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, PSMA에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하는 이중특이성 항체는 항체 CH3 불변 도메인 내에 적어도 하나의 치환을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 CH3 불변 도메인 내의 적어도 하나의 치환은 409R, F405L, 또는 F405L 및 R409K 치환이며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 항체 도메인 및 넘버링은 잘 알려져 있다. "비대칭"은 항체 내의 2개의 별개의 중쇄에서 2개의 CH3 도메인 내의 동일하지 않은 치환을 지칭한다. IgG1 CH3 영역은 전형적으로 IgG1 상의 잔기 341-446으로 이루어진다(잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름). 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 이중특이성 PSMAxCD3 항체는 항체 제1 중쇄(HC1)에서의 F405L 치환 및 항체 제2 중쇄(HC2)에서의 409R 치환을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 PSMAxCD3 항체는 HC1에서의 S228P 치환 및 HC2에서의 S228P, F405L 및 R409K 치환을 포함하며, 여기서 항체는 IgG4 동종형을 갖는다. 일부 실시 형태에서, HC1은 PSMA에 특이적으로 결합하는 제1 도메인을 함유하고, HC2는 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 함유한다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 내의 잔기 위치 350, 366, 368, 370, 399, 405, 407 또는 409에서 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 비대칭 치환을 포함하며, 이때 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 내의 잔기 위치 350, 370, 405 또는 409에서 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개의 비대칭 치환을 포함하며, 이때 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 내의 잔기 위치 405 또는 409에서 적어도 1개의 비대칭 치환을 포함하며, 이때 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 HC1에서의 409R 또는 F405L 치환 및 HC2에서의 409R 또는 F405L 치환을 포함하며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 HC1에서의 F405L 치환 및 HC2에서의 409R 치환을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 내의 잔기 위치 366, 368, 370, 399, 405, 407 또는 409에서 적어도 1개의 비대칭 치환을 포함하며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1 위치 409는 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산 치환을 갖고, HC2 위치 405는 Phe 이외의 아미노산 치환을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1 위치 405는 Phe 이외의 아미노산 치환을 갖고, HC2 위치 409는 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산 치환을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1 위치 409는 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산 치환을 갖고, HC2 위치 405는 Phe, Arg 또는 Gly 이외의 아미노산 치환을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1 위치 405는 Phe, Arg 또는 Gly 이외의 아미노산 치환을 갖고, HC2 CH3 위치 409는 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산 치환을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1 CH3은 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 405에서 Phe 이외의 아미노산을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Phe 이외의 아미노산을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 405에서 Phe, Arg 또는 Gly 이외의 치환을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Phe, Arg 또는 Gly 이외의 치환을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 405에서 Leu를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Leu를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Arg를 갖고, HC2는 위치 405에서 Phe, Arg 또는 Gly 이외의 아미노산을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Phe, Arg 또는 Gly 이외의 아미노산을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Arg를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Arg를 갖고, HC2는 위치 405에서 Leu를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Leu를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Arg를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 405에서 Leu를 그리고 위치 409에서 Arg를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 405에서 Leu를 그리고 위치 409에서 Arg를 갖고, HC2는 위치 405에서 Phe를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 409에서 Lys를, 위치 370에서 Thr을, 그리고 위치 405에서 Leu를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Lys를, 위치 370에서 Thr을, 그리고 위치 405에서 Lue를 갖고, HC2는 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Arg를 갖고, HC2는 위치 409에서 Lys를, 위치 370에서 Thr을, 그리고 위치 405에서 Leu를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Lys를, 위치 370에서 Thr을, 그리고 위치 405에서 Lue를 갖고, HC2는 위치 409에서 Arg를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 370에서 Lys를, 위치 405에서 Phe를, 그리고 위치 409에서 Arg를 갖고, HC2는 위치 409에서 Lys를, 위치 370에서 Thr을, 그리고 위치 405에서 Leu를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Lys를, 위치 370에서 Thr을, 그리고 위치 405에서 Leu를 갖고, HC2는 위치 370에서 Lys를, 위치 405에서 Phe를, 그리고 위치 409에서 Arg를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 407에서 Tyr, Asp, Glu, Phe, Lys, Gln, Arg, Ser 또는 Thr 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Tyr, Asp, Glu, Phe, Lys, Gln, Arg, Ser 또는 Thr 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 407에서 Ala, Gly, His, Ile, Leu, Met, Asn, Val 또는 Trp를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Ala, Gly, His, Ile, Leu, Met, Asn, Val 또는 Trp를 갖고, HC2는 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 407에서 Gly, Leu, Met, Asn 또는 Trp를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Gly, Leu, Met, Asn 또는 Trp를 갖고, HC2는 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 407에서 Tyr, Asp, Glu, Phe, Lys, Gln, Arg, Ser 또는 Thr 이외의 아미노산을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Tyr, Asp, Glu, Phe, Lys, Gln, Arg, Ser 또는 Thr 이외의 아미노산을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 407에서 Ala, Gly, His, Ile, Leu, Met, Asn, Val 또는 Trp를 갖고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Ala, Gly, His, Ile, Leu, Met, Asn, Val 또는 Trp를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2 CH3은 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1 CH3은 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 407에서 Gly, Leu, Met, Asn 또는 Trp를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Gly, Leu, Met, Asn 또는 Trp를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Arg를 갖고, HC2는 위치 407에서 Tyr, Asp, Glu, Phe, Lys, Gln, Arg, Ser 또는 Thr 이외의 아미노산을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Tyr, Asp, Glu, Phe, Lys, Gln, Arg, Ser 또는 Thr 이외의 아미노산을 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Arg를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Arg를 갖고, HC2는 위치 407에서 Ala, Gly, His, Ile, Leu, Met, Asn, Val 또는 Trp를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Ala, Gly, His, Ile, Leu, Met, Asn, Val 또는 Trp를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Arg를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1 CH3은 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Arg를 갖고, HC2 CH3은 위치 407에서 Gly, Leu, Met, Asn 또는 Trp를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 407에서 Gly, Leu, Met, Asn 또는 Trp를 그리고 위치 409에서 Lys를 갖고, HC2는 위치 407에서 Tyr을 그리고 위치 409에서 Arg를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 (i) 위치 368에서 Phe, Leu 및 Met 이외의 아미노산을 갖거나, (ii) 위치 370에서 Trp를 갖거나, 또는 (iii) 위치 399에서 Asp, Cys, Pro, Glu 또는 Gln 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1 은 (i) 위치 368에서 Phe, Leu 및 Met 이외의 아미노산을 갖거나, (ii) 위치 370에서 Trp를 갖거나, 또는 (iii) 위치 399에서 Asp, Cys, Pro, Glu 또는 Gln 이외의 아미노산을 갖고, HC2는 위치 409에서 Lys, Leu 또는 Met 이외의 아미노산을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Arg, Ala, His 또는 Gly를 갖고, HC2는 (i) 위치 368에서 Lys, Gln, Ala, Asp, Glu, Gly, His, Ile, Asn, Arg, Ser, Thr, Val 또는 Trp를 갖거나, (ii) 위치 370에서 Trp를 갖거나, 또는 (iii) 위치 399에서 Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Asn, Ser, Thr, Trp, Phe, His, Lys, Arg 또는 Tyr을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 (i) 위치 368에서 Lys, Gln, Ala, Asp, Glu, Gly, His, Ile, Asn, Arg, Ser, Thr, Val, 또는 Trp를 갖거나, (ii) 위치 370에서 Trp를 갖거나, 또는 (iii) 위치 399에서 Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Asn, Ser, Thr, Trp, Phe, His, Lys, Arg 또는 Tyr을 갖고, HC2는 위치 409에서 Arg, Ala, His 또는 Gly를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 위치 409에서 Arg를 갖고, HC2는 (i) 위치 368에서 Asp, Glu, Gly, Asn, Arg, Ser, Thr, Val 또는 Trp를 갖거나, (ii) 위치 370에서 Trp를 갖거나, 또는 (iii) 위치 399에서 Phe, His, Lys, Arg 또는 Tyr을 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 (i) 위치 368에서 Asp, Glu, Gly, Asn, Arg, Ser, Thr, Val 또는 Trp를 갖거나, (ii) 위치 370에서 Trp를 갖거나, 또는 (iii) 위치 399에서 Phe, His, Lys, Arg 또는 Tyr을 갖고, HC2는 위치 409에서 Arg를 갖는다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 409R 치환 또는 F405L 치환을 포함하고, HC2는 409R 치환 또는 F405L 치환을 포함하며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, HC1은 F405L 치환을 포함하고, HC2는 409R 치환을 포함한다.
치환은 전형적으로 표준 방법을 사용하여 항체의 불변 도메인과 같은 분자에 대해 DNA 수준에서 이루어진다.
본 명세서에 제공된 항체는 다양한 잘 알려진 항체 형태로 조작될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 다이아바디 또는 크로스-바디(cross-body)이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 이종이량체화를 촉진시키는 상보적 CH3 도메인을 갖는 IgG-유사 분자; 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자 - 여기서는, 분자의 2개의 측 각각이 적어도 2개의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부를 함유함 -; IgG 융합 분자 - 여기서는, 전장 IgG 항체가 추가 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부에 융합됨 -; Fc 융합 분자 - 여기서는, 단일쇄 Fv 분자 또는 안정화된 다이아바디가 중쇄 불변-도메인, Fc-영역 또는 이들의 일부에 융합됨 -; Fab 융합 분자 - 여기서는, 상이한 Fab-단편들이 함께 융합됨 -; ScFv- 및 다이아바디-기반 및 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디) - 여기서는, 상이한 단일쇄 Fv 분자들 또는 상이한 다이아바디들 또는 상이한 중쇄 항체들(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)이 서로 또는 다른 단백질 또는 담체 분자에 융합됨 - 를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자는 이중 표적화(Dual Targeting)(DT)-Ig (GSK/Domantis), 투-인-원 항체(Two-in-one Antibody) (Genentech), 가교결합된(Cross-linked) Mab (Karmanos Cancer Center), mAb2 (F-Star) 및 CovX-바디 (CovX/Pfizer)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, IgG 융합 분자는 이중 가변 도메인(Dual Variable Domain, DVD)-Ig (Abbott), IgG-유사 이중특이체 (ImClone/Eli Lilly), Ts2Ab (MedImmune/AZ) 및 BsAb (Zymogenetics), HERCULES (Biogen Idec) 및 TvAb (Roche)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fc 융합 분자는 ScFv/Fc 융합체 (Academic Institution), SCORPION (Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS), 이중 친화성 재표적화 기술(Dual Affinity Retargeting Technology)(Fc-DART) (MacroGenics) 및 이중(Dual)(ScFv)2-Fab (National Research Center for Antibody Medicine-China)를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, Fab 융합 이중특이성 항체는 F(ab)2 (Medarex/AMGEN), 이중-작용체(Dual-Action) 또는 Bis-Fab (Genentech), 독-앤드-록(Dock-and-Lock, DNL) (ImmunoMedics), 2가 이중특이체(Bivalent Bispecific) (Biotecnol) 및 Fab-Fv (UCB-Celltech)를 포함한다. ScFv-, 다이아바디-기반 및 도메인 항체는 이중특이성 T 세포 인게이저(BiTE) (Micromet), 탠덤 다이아바디(Tandab) (Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART) (MacroGenics), 단일쇄 다이아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 다양한 포맷의 이중특이성 항체가, 예를 들어 문헌[Chames and Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276] 및 문헌[Nunez-Prado et al., (2015) Drug Discovery Today 20(5):588-594]에 기재되어 있다.
본 명세서에서 확인된 VH 및 VL 도메인들(예를 들어, PSMA에 결합하는 것들) 중 임의의 것은 scFv 포맷으로 조작될 수 있다. 일부 실시 형태에서, scFv 포맷은 VH-링커-VL 배향이다. 다른 실시 형태에서, scFv 포맷은 VL-링커-VH 배향이다. 본 명세서에서 확인된 VH 및 VL 도메인들 중 임의의 것이 또한 sc(Fv)2 구조를 생성하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, sc(Fv)2 구조는 VH-링커-VL-링커-VL-링커-VH이다. 일부 실시 형태에서, sc(Fv)2 구조는 VH-링커-VL-링커-VH-링커-VL이다. 일부 실시 형태에서, sc(Fv)2 구조는 VH-링커-VH-링커-VL-링커-VL이다. 일부 실시 형태에서, sc(Fv)2 구조는 VL-링커-VH-링커-VH-링커-VL이다. 일부 실시 형태에서, sc(Fv)2 구조는 VL-링커-VH-링커-VL-링커-VH이다. 일부 실시 형태에서, sc(Fv)2 구조는 VL-링커-VL-링커-VH-링커-VH이다.
구체적인 실시 형태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 천연 발생 아미노산을 포함한다. 링커 내로 포함될 수 있는 예시적인 아미노산은 Gly, Ser Pro, Thr, Glu, Lys, Arg, Ile, Leu, His 및 The이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 VH와 VL을, 이들이 서로에 대해 올바른 입체구조를 형성하여 표적(예를 들어, PSMA)에 대한 결합과 같은 원하는 활성을 보유하도록 하는 방식으로 연결하기에 충분한 길이를 갖는다.
소정 실시 형태에서, 링커는 약 5 내지 50개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 40개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 15 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 6개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 7개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 8개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 9개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 10개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 11개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 12개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 13개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 14개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 15개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 16개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 17개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 18개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 19개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 21개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 22개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 23개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 24개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 26개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 27개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 28개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 29개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 31개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 32개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 33개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 34개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 36개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 37개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 38개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 39개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 40개의 아미노산 길이이다. 사용될 수 있는 예시적인 링커는 Gly 풍부 링커, Gly 및 Ser 함유 링커, Gly 및 Ala 함유 링커, Ala 및 Ser 함유 링커, 및 다른 가요성 링커이다.
사용될 수 있는 예시적인 링커는 서열 번호 1419 내지 1452 중 어느 하나를 포함한다. 예시적인 링커가 표 2에 제시되어 있다. 추가의 링커는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO2019/060695호에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 1419의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 1420의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 1421의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1422의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1423의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1424의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1425의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1426의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1427의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1428의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1429의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1430의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1431의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1432의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1433의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1434의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1435의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1436의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1437의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1438의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1439의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1440의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1441의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1442의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1427의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1444의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1445의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1446의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1435의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1448의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1449의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1450의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1451의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 링커는 1452의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
[표 2]
일부 실시 형태에서, scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1) 및 VL(VH-L1-VL)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1419의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1420의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1421의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1422의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1423의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1424의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1425의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1426의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1427의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1428의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1429의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1430의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1431의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1432의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1433의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1434의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1435의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1436의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1437의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1438의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1439의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1440의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1441의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1442의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1427의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1444의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1445의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1446의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1435의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1448의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1449의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1450의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1451의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, L1은 서열 번호 1452의 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 항체 - 본 명세서에 제공된 것들을 포함함 - 는 2개의 링커를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 3개의 링커를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 4개 이상의 링커를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 항체는 이의 항원-결합 단편이다.
폴리뉴클레오티드, 벡터 및 숙주 세포
본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 핵산이 또한 제공된다. 다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 제공된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이 본 명세서에 제공된다. 소정 실시 형태에서, 항체는 PSMA 항체이다. 소정 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 이중특이성 항체를 인코딩하는 핵산이 또한 제공되며, 상기 이중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 바와 같이, (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) PSMA가 아닌 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 핵산이 또한 제공된다. 다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 단일클론 항체를 인코딩하는 단리된 핵산이 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이 또한 제공된다. 다중특이성 항체를 인코딩하는 핵산이 또한 제공되며, 상기 다중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 바와 같이, (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 삼중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 사중특이성 항체이다.
PSMA에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 또한 개시된다. 본 명세서에 제공된 가변 도메인 절편을 인코딩할 수 있는 단리된 폴리뉴클레오티드는 동일한 또는 상이한 벡터 상에 포함되어 항체 또는 항원-결합 단편을 생성할 수 있다.
재조합 항원-결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 일부 실시 형태에서, 기재된 폴리뉴클레오티드(및 이것이 인코딩하는 펩티드)는 리더(leader) 서열을 포함한다. 당업계에 알려진 임의의 리더 서열이 사용될 수 있다. 리더 서열은 제한 부위 또는 번역 개시 부위를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 PSMA-특이적 항체 또는 항원-결합 단편은 기재된 PSMA-특이적 항체 또는 항원-결합 단편의 생물학적 특성(예를 들어, 결합 친화성 또는 면역 이펙터 활성)을 보유하는 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 결실, 또는 부가를 갖는 변이체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 달리 지시되지 않는 한, 돌연변이를 기재하기 위해 하기의 표기법이 사용된다: i) 주어진 위치에서의 아미노산의 치환은, 예를 들어 K409R로 표기되는데, 이는 위치 409에서의 라이신의 아르기닌으로의 치환을 의미하고; ii) 특정 변이체의 경우, 임의의 아미노산 잔기를 나타내기 위해 코드 Xaa 및 X를 포함한, 특정 3-문자 또는 1-문자 코드가 사용된다. 따라서, 위치 409에서의 라이신을 대신하여 아르기닌으로의 치환은 K409R로 표기되거나, 또는 위치 409에서의 라이신을 대신하여 임의의 아미노산 잔기로의 치환은 K409X로 표기된다. 위치 409에서 라이신이 결실된 경우에, 그것은 K409*로 나타낸다. 특정 아미노산 잔기가 펩티드 동종형 또는 변이체 중에서 달라질 수 있고, 치환이 각각의 동종형 또는 변이체 내의 또는 동종형 또는 변이체 중 임의의 것 내의 그러한 잔기에 영향을 주는 경우, 치환은, 예를 들어 409R로 표기되는데, 이는 위치 409에 상응하는 아미노산이 아르기닌으로 치환됨을 의미한다. 당업자는 단일 또는 다수의 아미노산 치환, 결실, 또는 부가를 갖는 변이체를 생성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 이들 변이체는 다음과 같다: (a) 하나 이상의 아미노산 잔기가 보존적 또는 비보존적 아미노산으로 치환된 변이체, (b) 하나 이상의 아미노산이 폴리펩티드에 부가되거나 그로부터 결실된 변이체, (c) 하나 이상의 아미노산이 치환기를 포함하는 변이체, 및 (d) 폴리펩티드가, 그 폴리펩티드에 유용한 특성을 부여할 수 있는 다른 펩티드 또는 폴리펩티드, 예컨대 융합 파트너, 단백질 태그 또는 다른 화학적 모이어티, 예컨대 항체에 대한 에피토프, 폴리히스티딘 서열, 비오틴 모이어티 등과 융합된 변이체. 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은, 하나의 종으로부터의 아미노산 잔기가, 보존 또는 비보존된 위치에서, 다른 종에서의 상응하는 잔기 대신 치환된 변이체를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 비보존된 위치에서의 아미노산 잔기가 보존 또는 비보존된 잔기로 치환된다. 유전자적(결실, 돌연변이 등), 화학적, 및 효소적 기법을 포함한 이들 변이체를 얻기 위한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 기재된 PSMA-특이적 항체 또는 항원-결합 단편은 몇몇 항체 동종형, 예컨대 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE를 구현할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체 동종형은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 동종형, 예컨대 IgG1 또는 IgG4 동종형이다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편 특이성은 CDR의 아미노산 서열, 및 배열에 의해 대체로 결정된다. 따라서, 하나의 동종형의 CDR은 항원 특이성을 변경시키지 않고서 다른 동종형으로 전달될 수 있다. 대안적으로, 하이브리도마가 항원 특이성을 변경시키지 않고서 하나의 항체 동종형을 생성하는 것으로부터 다른 항체 동종형으로 전환(동종형 전환)되게 하기 위한 기법이 확립되어 왔다. 따라서, 그러한 항체 동종형들은 기재된 항체 또는 항원-결합 단편의 범주 내에 있다.
단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 단백질의 코딩 서열을 변화시킬(예를 들어, 대체, 결실, 삽입 등을 할) 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 핵산 서열을 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 변경시킬 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
플라스미드, 코스미드, 파지 벡터, 또는 바이러스 벡터와 같은, 본 발명을 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 벡터가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 재조합 발현 벡터, 예컨대 플라스미드이다. 벡터는 발현 벡터의 통상적인 기능을 확립하기 위한 임의의 요소, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 요소, 종결자, 인핸서, 선택 마커, 및 복제 기점을 포함할 수 있다. 프로모터는 구성적, 유도성 또는 억제성 프로모터일 수 있다. 세포에 핵산을 전달할 수 있는 다수의 발현 벡터가 당업계에 알려져 있으며, 세포에서의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생성을 위해 본 발명에 사용될 수 있다. 통상적인 클로닝 기법 또는 인공 유전자 합성이 소정 실시 형태에 따른 재조합 발현 벡터를 생성하는 데 사용될 수 있다. 그러한 기법은 본 발명을 고려하여 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 벡터는 발현 벡터일 수 있다. 따라서, 관심 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 함유하는 재조합 발현 벡터는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 발현 벡터는 조절 서열(예를 들어, 프로모터, 인핸서), 선택 마커, 및 폴리아데닐화 신호와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 하나 이상의 추가의 서열을 함유할 수 있다. 매우 다양한 숙주 세포를 형질전환시키기 위한 벡터는 잘 알려져 있으며, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 배큘로바이러스, 박미드(bacmid), 세균 인공 염색체(BAC), 효모 인공 염색체(YAC)뿐만 아니라, 다른 세균, 효모 및 바이러스 벡터를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 범주 내의 재조합 발현 벡터는 적합한 조절 요소에 작동가능하게 연결될 수 있는 적어도 하나의 재조합 단백질을 인코딩하는 합성, 게놈, 또는 cDNA-유래 핵산 단편을 포함한다. 그러한 조절 요소는 전사 프로모터, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 인코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함할 수 있다. 발현 벡터, 특히 포유류 발현 벡터는 또한 하나 이상의 비전사 요소, 예컨대 복제 기점, 발현시키고자 하는 유전자에 연결된 적합한 프로모터 및 인핸서, 다른 5' 또는 3' 플랭킹(flanking) 비전사 서열, 5' 또는 3' 비번역 서열(예컨대, 필요한 리보솜 결합 부위), 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 도너 및 억셉터 부위, 또는 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 숙주에서 복제하는 능력을 부여하는 복제 기점이 또한 포함될 수 있다.
척추동물 세포를 형질전환시키는 데 사용되는 발현 벡터에서의 전사 및 번역 제어 서열은 바이러스 공급원에 의해 제공될 수 있다. 예시적인 벡터가 문헌[Okayama and Berg, 3 Mol. Cell. Biol. 280 (1983)]에 의해 기재된 바와 같이 작제될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항체- 또는 항원-결합 단편-코딩 서열은 강력한 구성적 프로모터, 예컨대 하기 유전자에 대한 프로모터의 제어 하에 놓여 있다: 하이포잔틴 포스포리보실 트랜스퍼라제(HPRT), 아데노신 데아미나제, 피루베이트 키나제, 베타-액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴, 및 기타. 게다가, 많은 바이러스성 프로모터가 진핵 세포에서 구성적으로 기능하고, 기재된 실시 형태와 함께 사용하기에 적합하다. 그러한 바이러스성 프로모터는, 제한 없이, 거대세포바이러스(CMV) 극초기 프로모터, SV40의 초기 및 후기 프로모터, 마우스 유선 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, 말로니(Maloney) 백혈병 바이러스의 긴 말단 반복부(LTR), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus, EBV), 라우스 육종 바이러스(Rous Sarcoma Virus, RSV), 및 다른 레트로바이러스, 및 단순 헤르페스 바이러스의 티미딘 키나제 프로모터를 포함한다. 일 실시 형태에서, PSMA-특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편 코딩 서열은 유도성 프로모터, 예컨대 메탈로티오네인 프로모터, 테트라사이클린-유도성 프로모터, 독시사이클린-유도성 프로모터, 하나 이상의 인터페론-자극 반응 요소(ISRE)를 함유하는 프로모터, 예컨대 단백질 키나제 R 2',5'-올리고아데닐레이트 신테타제, Mx 유전자, ADAR1 등의 제어 하에 놓여 있다.
본 명세서에 기재된 벡터는 하나 이상의 내부 리보솜 침입 부위(들)(IRES)를 함유할 수 있다. 융합 벡터 내로의 IRES 서열의 포함은 일부 단백질의 발현을 향상시키는 데 유익할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 벡터 시스템은 하나 이상의 폴리아데닐화 부위(예를 들어, SV40)를 포함할 것이며, 이는 상기 언급된 핵산 서열들 중 임의의 것의 상류 또는 하류에 있을 수 있다. 벡터 성분들은 (즉, ORF들 사이에의 "스페이서" 뉴클레오티드의 도입에 의해) 유전자 산물을 발현시키기 위한 최적의 간격을 제공하는 방식으로 인접하게 연결 또는 배열될 수 있거나, 또는 다른 방식으로 위치될 수 있다. 조절 요소, 예컨대 IRES 모티프는 또한 발현을 위한 최적의 간격을 제공하도록 배열될 수 있다.
벡터는 선택 마커를 포함할 수 있으며, 선택 마커는 당업계에 잘 알려져 있다. 선택 마커는 양성 및 음성 선택 마커, 예를 들어 항생제 저항성 유전자(예를 들어, 네오마이신 저항성 유전자, 하이그로마이신 저항성 유전자, 카나마이신 저항성 유전자, 테트라사이클린 저항성 유전자, 페니실린 저항성 유전자), 글루타메이트 신타제 유전자, 간시클로비르 선택을 위한 HSV-TK, HSV-TK 유도체, 또는 6-메틸푸린 선택을 위한 세균성 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 유전자를 포함한다(문헌[Gadi et al., 7 Gene Ther. 1738-1743 (2000)]). 선택 마커 또는 클로닝 부위를 인코딩하는 핵산 서열은 관심 폴리펩티드 또는 클로닝 부위를 인코딩하는 핵산 서열의 상류 또는 하류에 있을 수 있다.
본 명세서에 기재된 벡터는 다양한 세포를 기재된 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 유전자로 형질전환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 벡터는 PSMA-특이적 항체 또는 항원-결합 단편-생성 세포를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 다른 태양은 PSMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 본 명세서에 기재되고 예시된 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 제공한다.
세포 내로의 외래 유전자의 도입을 위한 다수의 기법이 당업계에 알려져 있고, 본 명세서에 기재되고 예시된 다양한 실시 형태에 따라, 기재된 방법을 수행하려는 목적을 위하여 재조합 세포를 작제하는 데 사용될 수 있다. 사용되는 기법은 숙주 세포로의 이종 유전자 서열의 안정한 전달을 제공하여, 이종 유전자 서열이 세포의 자손에 의해 상속가능하고 발현가능하도록, 그리고 수령 세포의 필요한 발달 및 생리학적 기능이 파괴되지 않도록 해야 한다. 사용될 수 있는 기법은 염색체 전달(예를 들어, 세포 융합, 염색체 매개 유전자 전달, 마이크로 세포 매개 유전자 전달), 물리적 방법(예를 들어, 형질감염, 스페로플라스트 융합, 현미주사(microinjection), 전기천공, 리포좀 담체), 바이러스성 벡터 전달(예를 들어, 재조합 DNA 바이러스, 재조합 RNA 바이러스) 등(문헌[Cline, 29 Pharmac. Ther. 69-92 (1985)]에 기재됨)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 인산칼슘 침전 및 세균 프로토플라스트(bacterial protoplast)와 포유류 세포의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-유도 융합이 또한 세포를 형질전환시키는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 명세서에 제공된 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 본 발명을 고려하여 당업자에게 알려진 임의의 숙주 세포가 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 재조합 발현에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 E. 콜라이(E. Coli) TG1 또는 BL21 세포(예를 들어, scFv 또는 Fab 항체의 발현용), CHO-DG44 또는 CHO-K1 세포 또는 HEK293 세포(예를 들어, 전장 IgG 항체의 발현용)이다. 본 명세서에 기재된 PSMA-특이적 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에 사용하기에 적합한 다른 세포는 진핵 세포, 예컨대 식물, 설치류, 또는 인간 기원의 세포, 예를 들어, 그러나 제한 없이, 특히 NSO, CHO, CHOK1, perC.6, Tk-ts13, BHK, HEK293 세포, COS-7, T98G, CV-1/EBNA, L 세포, C127, 3T3, HeLa, NS1, Sp2/0 골수종 세포, 및 BHK 세포주일 수 있다. 게다가, 항체의 발현은 하이브리도마 세포를 사용하여 달성될 수 있다. 하이브리도마를 생성하기 위한 방법이 당업계에 잘 확립되어 있다.
특정 실시 형태에 따르면, 재조합 발현 벡터는 통상적인 방법, 예컨대 화학적 형질감염, 열 충격, 또는 전기천공에 의해 숙주 세포 내로 형질전환되며, 여기서 그것은 재조합 핵산이 효과적으로 발현되도록 숙주 세포 게놈 내로 안정하게 통합된다.
본 명세서에 기재된 발현 벡터로 형질전환된 세포는 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편의 재조합 발현을 위해 선택되거나 스크리닝될 수 있다. 재조합-양성 세포는 원하는 표현형, 예컨대 고수준 발현, 향상된 성장 특성, 또는, 예를 들어 단백질 변형 또는 변경된 번역 후 변형으로 인해 원하는 생화학적 특성을 갖는 단백질을 산출하는 능력을 나타내는 하위클론을 위해 증폭 및 스크리닝된다. 이들 표현형은 주어진 하위클론의 고유 특성에 기인하거나 돌연변이에 기인할 수 있다. 돌연변이는 화학물질, UV-파장 광, 방사선, 바이러스, 삽입 돌연변이원, DNA 불일치 수복의 억제, 또는 그러한 방법들의 조합의 사용을 통해 달성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 항체를 생성하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 항체를 생성하는 조건 하에서 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 세포 또는 세포 배양물로부터(예를 들어, 상층액으로부터) 항체를 회수하는 단계를 포함한다. 발현된 항체는 세포로부터 수집되고, 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 통상적인 기법에 따라 정제될 수 있다.
본 명세서에 개시된 다중특이성 항체를 생성하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 다중특이성 항체를 생성하는 조건 하에서 다중특이성 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 세포 또는 세포 배양물로부터(예를 들어, 상층액으로부터) 다중특이성 항체를 회수하는 단계를 포함한다. 이의 발현된 다중특이성 항체는 세포로부터 수집되고, 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 통상적인 기법에 따라 정제될 수 있다. 다른 방법이 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재되어 있다.
약제학적 조성물
다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 소정 실시 형태에서, 항체는 단리된 형태이다. 약제학적 조성물을 생성하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다.
다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 단리된 형태이다. 약제학적 조성물을 생성하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 다중특이성 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 것, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 명세서에 제공된 임의의 다중특이성 항체가 약제학적 조성물에서 고려된다. 소정 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 CD3에 결합한다. 본 명세서에 제공된 임의의 항체가 약제학적 조성물에서 고려된다.
다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 단리된 형태이다. 약제학적 조성물을 생성하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 다중특이성 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 것, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 명세서에 제공된 임의의 다중특이성 항체가 약제학적 조성물에서 고려된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 명세서에 제공된 항체를 포함하는 생성물을 의미한다. 본 명세서에 제공된 항체 및 이를 포함하는 조성물은 또한 치료적 응용을 위한 약제의 제조에 유용하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "담체"는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 베시클, 미소구체, 리포좀 캡슐화, 또는 약제학적 제형에 사용하기 위한 당업계에 잘 알려진 다른 물질을 지칭한다. 담체, 부형제, 또는 희석제의 특성은 특정 응용을 위한 투여 경로에 좌우될 것임이 이해될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 명세서에 제공된 조성물의 유효성, 본 명세서에 제공된 조성물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 비독성 물질을 지칭한다. 특정 실시 형태에 따르면, 본 개시내용을 고려하여, 항체 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 담체가 본 발명에 사용될 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 액체일 수 있다. 예를 들어, 0.4% 염수 및 0.3% 글리신이 사용될 수 있다. 이들 용액은 무균성이고 일반적으로 미립자 물질이 없다. 이들은 통상적인 잘 알려진 멸균 기법(예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 pH 조정제 및 완충제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등과 같은 생리학적 조건에 근접시키기 위하여 필요한 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 그러한 약제학적 제형에서 본 명세서에 제공된 항체의 농도는 약 0.5 중량% 미만부터, 통상 적어도 약 1 중량%까지, 많게는 15 또는 20 중량%까지 변동될 수 있으며, 선택된 특정 투여 방식에 따라, 필요 용량, 유체 부피, 점도 등에 기초하여 주로 선택될 수 있다. 다른 인간 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민을 포함하는 적합한 비히클 및 제형. 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적으로 활성인 성분의 제형은 당업계에, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (e.g. 21st edition (2005), and any later editions)]에 알려져 있다. 추가의 성분의 비제한적인 예에는 완충제, 희석제, 용매, 장성 조절제, 방부제, 안정제, 및 킬레이트제가 포함된다. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체가 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 액체 제형이다. 액체 제형의 한 예는 수성 제형, 즉 물을 포함하는 제형이다. 액체 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 겔 등을 포함할 수 있다. 수성 제형은 전형적으로 적어도 50% w/w의 물, 또는 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 적어도 95% w/w의 물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어 주사 장치(예를 들어, 주사기 또는 주입 펌프)를 통해 주사될 수 있는 주사제로서 제형화될 수 있다. 주사는, 예를 들어 피하, 근육내, 복막내, 유리체강내, 또는 정맥내 전달될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 고체 제형, 예를 들어 냉동-건조 또는 분무-건조된 조성물이며, 이것은 그대로 사용될 수 있거나, 또는 이것에 의사 또는 환자가 사용 전에 용매 및/또는 희석제를 첨가한다. 고체 투여 형태는 정제, 예컨대 압축 정제, 및/또는 코팅된 정제, 및 캡슐(예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐)을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어 사셰(sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 또는 재구성을 위한 분말의 형태일 수 있다.
투여 형태는 즉시 방출(이 경우에, 이들은 수용성 또는 수분산성 담체를 포함할 수 있음)일 수 있거나, 또는 이들은 지연 방출, 지속 방출, 또는 조절 방출(이 경우에, 이들은 위장관에서의 또는 피부 하에서의 투여 형태의 용해 속도를 조절하는 수불용성 중합체를 포함할 수 있음)일 수 있다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비강내, 협측내, 또는 설하 전달될 수 있다.
수성 제형 중의 pH는 pH 3 내지 pH 10일 수 있다. 일 실시 형태에서, 제형의 pH는 약 7.0 내지 약 9.5이다. 다른 실시 형태에서, 제형의 pH는 약 3.0 내지 약 7.0이다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 비제한적인 예에는 아르기닌, 아스파르트산, 바이신, 시트레이트, 인산수소이나트륨, 푸마르산, 글리신, 글리실글리신, 히스티딘, 라이신, 말레산, 말산, 소듐 아세테이트, 탄산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산나트륨, 석시네이트, 타르타르산, 트라이신, 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 완충제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 집합체로 존재할 수 있다. 이들 특정 완충제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 대안적인 실시 형태를 구성한다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 방부제를 포함한다. 방부제의 비제한적인 예에는 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸 4-하이드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로헥시딘, 클로르페네신, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 에틸 4-하이드록시벤조에이트, 이미드우레아, 메틸 4-하이드록시벤조에이트, 페놀, 2-페녹시에탄올, 2-페닐에탄올, 프로필 4-하이드록시벤조에이트, 소듐 데하이드로아세테이트, 티오메로살, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 방부제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 집합체로 존재할 수 있다. 이들 특정 방부제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 대안적인 실시 형태를 구성한다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 등장제(isotonic agent)를 포함한다. 등장제의 비제한적인 예에는 염(예컨대, 염화나트륨), 아미노산(예컨대, 글리신, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 아이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 및 트레오닌), 알디톨(예컨대, 글리세롤, 1,2-프로판다이올 프로필렌글리콜, 1,3-프로판다이올, 및 1,3-부탄다이올), 폴리에틸렌글리콜(예를 들어, PEG400), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 등장제의 다른 예는 당을 포함한다. 당의 비제한적인 예에는 단당류, 이당류, 또는 다당류, 또는 수용성 글루칸(예를 들어, 프룩토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 말토스, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 알파 및 베타-HPCD, 가용성 전분, 하이드록시에틸 전분, 및 소듐 카르복시메틸-셀룰로스를 포함함)이 포함될 수 있다. 등장제의 다른 예는 당 알코올이며, 여기서 용어 "당 알코올"은 적어도 하나의 -OH 기를 갖는 C(4-8) 탄화수소로서 정의된다. 당 알코올의 비제한적인 예에는 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 자일리톨, 및 아라비톨이 포함된다. 등장제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 집합체로 존재할 수 있다. 이들 특정 등장제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 대안적인 실시 형태를 구성한다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 킬레이트제(chelating agent)를 포함한다. 킬레이트제의 비제한적인 예에는 시트르산, 아스파르트산, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)의 염, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 킬레이트제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 집합체로 존재할 수 있다. 이들 특정 킬레이트제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 대안적인 실시 형태를 구성한다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 안정제를 포함한다. 안정제의 비제한적인 예에는 하나 이상의 응집 억제제, 하나 이상의 산화 억제제, 하나 이상의 계면활성제, 및/또는 하나 이상의 프로테아제 억제제가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 안정제를 포함하며, 상기 안정제는 카르복시/하이드록시셀룰로스 및 이의 유도체(예컨대, HPC, HPC-SL, HPC-L 및 HPMC), 사이클로덱스트린, 2-메틸티오에탄올, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 3350), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 피롤리돈, 염(예컨대, 염화나트륨), 황-함유 물질, 예컨대 모노티오글리세롤), 또는 티오글리콜산이다. 안정제는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 집합체로 존재할 수 있다. 이들 특정 안정제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 대안적인 실시 형태를 구성한다.
추가의 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 하나의 계면활성제, 적어도 하나의 계면활성제, 또는 2개의 상이한 계면활성제를 포함한다. 용어 "계면활성제"는 수용성(친수성) 부분 및 지용성(친유성) 부분으로 구성된 임의의 분자 또는 이온을 지칭한다. 계면활성제는, 예를 들어, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 및/또는 쯔비터이온성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 계면활성제는 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 집합체로 존재할 수 있다. 이들 특정 계면활성제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 대안적인 실시 형태를 구성한다.
추가의 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 프로테아제 억제제, 예컨대 EDTA, 및/또는 벤즈아미딘 염산(HCl)을 포함한다. 프로테아제 억제제는 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 개별적으로 또는 집합체로 존재할 수 있다. 이들 특정 프로테아제 억제제 각각을 포함하는 약제학적 조성물은 대안적인 실시 형태를 구성한다.
다른 일반적인 태양에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 생성하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함한다.
투여 방법
본 명세서에 제공된 항체의 치료적 용도를 위한 투여 방식은 이러한 항체를 숙주에게 전달하는 임의의 적합한 경로일 수 있으며, 예컨대 비경구 투여, 예를 들어 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하, 폐, 경점막(구강, 비강내, 질내, 직장) 투여로서, 이러한 투여에서는 정제, 캡슐, 용액, 분말, 겔, 입자 형태이고, 주사기, 이식 장치, 삼투압 펌프, 카트리지, 마이크로펌프 내에 담긴 제형; 또는 당업자에 의해 인식되는 다른 수단을 사용하는데, 이는 당업계에 잘 알려진 바와 같다. 부위 특이적 투여는, 예를 들어, 종양내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 자궁경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심막내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 혈관내, 방광내, 병변내, 질, 직장, 협측, 설하, 비강내, 또는 경피 전달에 의해 달성될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체는 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 정맥내(i.v.) 주입 또는 볼루스 주사에 의해 비경구로, 근육내로 또는 피하로 또는 복막내로 대상체에게 투여될 수 있다. i.v. 주입은, 예를 들어 15, 30, 60, 90, 120, 180, 또는 240분, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간에 걸쳐 제공될 수 있다.
대상체에게 제공되는 용량은 치료되는 질병을 경감시키거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하고("치료적 유효량"), 때때로 0.005 mg 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어 약 0.05 mg 내지 약 30 mg/kg 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 4 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 16 mg/kg 또는 약 24 mg/kg, 또는, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/kg일 수 있지만, 더욱 더 높을 수 있으며, 예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg일 수 있다.
고정 단위 용량, 예를 들어 50, 100, 200, 500 또는 1000 mg이 또한 제공될 수 있거나, 또는 이러한 용량은 환자의 표면적에 기초해서, 예를 들어 500, 400, 300, 250, 200, 또는 100 mg/m2일 수 있다. 환자를 치료하기 위해 통상 1 내지 8회(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회)의 용량이 투여될 수 있지만, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회 또는 그 횟수 이상의 용량이 제공될 수 있다.
본 명세서에 제공된, 그리고 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나의 일부 실시 형태에 있어서의 항체의 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여인 바와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량으로 또는 상이한 용량으로 행해질 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 항체는 정맥내 주입에 의해 8주 동안 매주 간격으로 8 mg/kg으로 또는 16 mg/kg으로 투여된 후, 추가 16주 동안 매 2주마다 8 mg/kg으로 또는 16 mg/kg으로 투여된 후, 매 4주마다 8 mg/kg으로 또는 16 mg/kg으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 있어서의, 그리고 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나의 일부 실시 형태에 있어서의 항체는 일일 투여량으로서, 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일 중 적어도 하나에 대해, 또는 대안적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20주 중 적어도 하나에 대해, 매 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2시간마다의 단회 또는 분할 용량, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여, 1일당 약 0.1 내지 100 mg/kg, 예컨대 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg의 양으로, 또는 이들의 임의의 조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에 있어서의, 그리고 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나의 일부 실시 형태에 있어서의 항체는 또한 암 발생 위험을 감소시키고/시키거나, 암 진행에서의 사건의 발생의 개시를 지연시키고/시키거나, 암이 관해기에 있을 때 재발 위험을 감소시키기 위하여 예방적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체는 저장을 위해 동결건조되고, 사용 전에 적합한 담체 중에 재구성될 수 있다. 이 기법은 종래의 단백질 제제에 유효한 것으로 밝혀져 있으며, 잘 알려진 동결건조 및 재구성 기법이 사용될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 제공된 항체의 기능적 활성은 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 특성화될 수 있다. 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 Biacore, ELISA, 및 OCTETRED 분석을 포함한 친화성 및 특이성 검정; FACS에 의해 표적 세포에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정; 세포 상의 표적 항원에 대한 항체의 결합을 검출하기 위한 결합 검정을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에 따르면, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하기 위한 방법은 하기에 기재된 것들을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 항체는 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체이다.
T 세포를 활성화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 제2 결합 도메인은 상기 T 세포에 결합한다. 다른 일반적인 태양에서, T 세포를 불활성화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 제2 결합 도메인은 상기 T 세포에 결합한다. 다른 일반적인 태양에서, T 세포의 활성화를 차단하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 제2 결합 도메인은 상기 T 세포에 결합한다. 다른 일반적인 태양에서, T 세포의 활성화를 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 제2 결합 도메인은 상기 T 세포에 결합한다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD3을 발현한다. 일부 실시 형태에서, 제2 결합 도메인은 CD3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
다른 태양에서, T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, T 세포를 표적 세포로 유도하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 접촉시키는 단계는 T 세포를 표적 세포로 유도한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포암 세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD3을 발현한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
표적 세포의 표면 상의 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체에 노출시키는 단계를 포함한다. 표적 세포의 표면 상의 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포암 세포이다.
다른 일반적인 태양에서, 표적 세포의 표면 상의 항원을 표적화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체에 노출시키는 단계를 포함한다. 다른 일반적인 태양에서, 표적 세포의 표면 상의 항원을 표적화하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체를 포함하는 약제학적 조성물에 노출시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 CD3을 발현한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
PSMA는, 일부 전립선 세포가 비정상적으로 보이고 거동하기 시작한 질환인 전립선 상피내 신생종(PIN)에서, 그리고 원발성 및 전이성 전립선암(문헌[Bostwick et al. Cancer 1998;82 (11):2256―2261]), 및 다른 고형 종양(예를 들어, 유방, 폐, 방광, 신장)의 신생혈관계(neovasculature)에서 고도로 발현된다. 암 조직에서의 PSMA의 발현은 질병의 병기 및 글리슨 점수(Gleason score)와 상관관계가 있다(문헌[Kawakami et al. Cancer Res 1997;57(12):2321―2324]). PSMA 발현은 또한 호르몬-불응성 환자로부터의 전립선암 세포에서 더 높다(문헌[Wright et al. Urology 1996;48(2):326―334]). 증가된 PSMA 발현은 질병 재발의 독립적인 마커인 것으로 밝혀져 있다(문헌[Mitsiades et al. Clin Exp Metastasis 2004;21(6):495―505]). 고수준 PSMA 발현은 외과적으로 치료된 전립선암에서 초기 전립선-특이적 항원(PSA) 재발과 상관관계가 있다. PSMA 발현 수준은 이 질병의 공격성과 상관관계가 있다. PSMA 발현은 전이성 질병, 호르몬 불응성 사례, 및 더 높은 분화도의 병변에서 증가되고, 그것은 안드로겐-불감성 종양에서 추가로 상향조절된다. 따라서, 이 표적은 전립선암 특징규명 및 후속 요법에 유용하다.
PSMA의 차단은 대상체에서 PSMA-발현 암성 세포 및 종양의 성장을 억제하거나 감소시킬 수 있다. 이는 또한 종양 신생혈관계에서의 PSMA의 발현으로 인해 항혈관생성 활성을 가질 수 있다(문헌[Milowsky, et al. 2007]). PSMA는 전립선 암종의 가장 확립된 전구체인 전립선 상피내 신생종에서 고도로 발현되며, 이에 따라 PSMA의 차단은 전립선암으로의 PIN의 진행을 조절할 수 있다.
일 태양에서, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 이중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 항체이다.
일 태양에서, 대상체에서 종양의 신생혈관계의 형성 또는 성장을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 이중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 항체이다.
일 태양에서, 대상체에서 전암성 상태(precancerous state)의 진행을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 이중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 항체이다.
일 태양에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 대상체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 이중특이성 항체이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 항체이다.
본 명세서에 제공된 방법에 사용될 수 있는 예시적인 항체는 PSMA에 특이적으로 결합하는 항체 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 이중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 예시적인 PSMA 항체는 단일특이성일 수 있다. 다른 예시적인 PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 바와 같이, CD3 이중특이성 항체의 일부일 수 있다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB889이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB890이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB891이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB892이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB893이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB894이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB895이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB896이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB897이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB898이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB899이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMHB49SC1133_011A11_1이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMB896-G100A이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_A10-HC-G54E이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_D01-HC-D95E이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_F01이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P75_F01이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_F07이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_E07이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_D01이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_C01이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_A10이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_F02이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P70_F02이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_G02이다. 다른 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA_P72_A11이다. 각각의 이들 항체는 하기 실시예(표 4 내지 표 12 또는 표 23 또는 표 28을 포함함)에 추가로 기재되고 특성화되어 있다. 일부 실시 형태에서, 항체는 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH를 포함하는 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VL을 포함하는 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH 및 VL을 포함하는 PSMA 항체이다. 다른 실시 형태에서, 항체는 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR3 및 VH CDR3을 포함하는 PSMA 항체이다. 다른 실시 형태에서, 항체는 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VL CDR1, VL CDR3 및 VL CDR3을 포함하는 PSMA 항체이다. 다른 실시 형태에서, 항체는 표 4 내지 표 12 또는 표 23 내지 표 28에 제공된 임의의 PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR3, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은 본 명세서에 제공된 넘버링 체계의 조합에 따른다.
대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선의 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선-관련 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 원발성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다. 다른 실시 형태에서, 전립선암은 거세-저항성 암이다. 일 실시 형태에서, 전립선의 질병 또는 장애는 전립선 상피내 신생종이다. 일부 실시 형태에서, 전립선의 질병 또는 장애는 전립선 종양이다. 일부 실시 형태에서, 전립선 종양은 고형 종양이다.
소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 결직장암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 투명 세포 신장 암종이다. 다른 실시 형태에서, 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 신세포 암종(RCC)이다. 일부 실시 형태에서, RCC는 신장 투명 세포 암종이다. 일부 실시 형태에서, RCC는 신장 유두상 세포 암종이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 RCC의 전이성 병변이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 방광암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 유방암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 신장암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 신생혈관성 장애이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 고형 종양 성장을 특징으로 하는 암이다. 일부 실시 형태에서, 신생혈관성 장애는 투명 세포 신장 암종이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 CCRCC 결직장암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 유방암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 방광암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 폐암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 췌장암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 비전립선암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 신세포암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 요로상피암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 폐암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 결장암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 유방암이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 간 선암종이다.
암은 과증식성 질환 또는 장애, 고형 종양, 신생혈관계, 연조직 종양, 또는 전이성 병변일 수 있다. "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습성의 병기와 무관하게 모든 유형의 암성 성장 또는 발암성 과정, 전이성 조직 또는 악성종양으로 변환된 세포, 조직, 또는 기관을 포함하는 것으로 의미된다. 암의 예에는 고형 종양, 혈액학적 악성종양, 연조직 종양, 및 전이성 병변이 포함된다. 예시적인 고형 종양은 다양한 기관계(organ system)의 악성종양, 예를 들어 육종, 및 암종(선암종 및 편평 세포 암종을 포함함), 예컨대 전립선, 간, 폐, 유방, 림프계, 위장(예를 들어, 결장), 비뇨생식관(예를 들어, 신세포, 요로상피 세포), 전립선 및 인두를 침범한 것들을 포함한다. 선암종은 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장의 암, 및 식도의 암을 포함한다. 편평 세포 암종은, 예를 들어 폐, 식도, 피부, 두경부 영역, 구강, 항문, 및 자궁경부 내의 악성종양을 포함한다.
구체적인 일 실시 형태에서, 암은 전립선암이다.
상기 언급된 암의 전이성 병변이 또한 본 명세서에 기재된 방법 및 항체를 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체를 사용하여 성장이 억제 또는 감소될 수 있는 예시적인 암은 PSMA를 과발현시킬 수 있는 암을 포함한다. 예시적인 그러한 암은 전립선암 또는 전립선 상피내 신생종, 결직장암, 위암, 투명 세포 신장 암종, 방광암, 폐암, 편평 세포 암종, 신경교종, 유방암, 신장암, 신생혈관성 장애, 투명 세포 신장 암종(CCRCC), 및 췌장암; 및 신세포암, 요로상피암 및 간에 대한 선암종을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 다른 비전립선암을 포함한다. 본 명세서에 기재된 항체를 사용하여 불응성 또는 재발성 악성종양이 치료될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체로 치료될 수 있는 예시적인 다른 암은 항문암, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌 및 CNS 암, 나팔관의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 피부 또는 안내(intraocular)의 악성 흑색종, 위-식도암, 고환암, 난소암, 췌장암, 직장암, 자궁암, 원발성 CNS 림프종; 중추신경계(CNS)의 신생물, 자궁경부암, 융모막암종, 결장암, 결합조직암, 소화계의 암, 자궁내막암, 안암; 상피내 신생물, 신장암, 후두암, 간암; 소세포 폐암, 신경모세포종, 구강암(예를 들어, 입술, 혀, 입, 및 인두), 비인두암, 망막모세포종, 횡문근육종, 호흡계의 암, 육종, 갑상선암, 비뇨계의 암, 간암종, 항문 영역의 암, 나팔관의 암종, 질의 암종, 음문의 암종, 소장의 암, 내분비계의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 유년기의 고형 종양, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 머켈 세포암, 유표피암, 편평 세포암, 석면에 의해 유도되는 것들을 포함한 환경적으로 유도된 암뿐만 아니라 다른 암종 및 육종, 및 상기 암의 조합이다.
일 실시 형태에서, 암은 신세포암이다. 신세포암은 가장 흔한 10가지의 암 중 하나로서, 일생 동안 63명의 사람 중 약 1명이 이환되며, 대개 50 내지 80세 연령의 성인이다. 전세계적으로, 북아메리카가 신세포암의 비율이 가장 높지만, 개발도상국에서 발병률은 지난 30년에 걸쳐 꾸준히 증가해 왔다. 전이성 신세포 암종(mRCC)은 새로운 표적화된 요법 및 면역요법을 포함한 신규한 전신 치료 선택지의 수의 증가에도 불구하고 불량한 예후를 나타내는 질병이다. PSMA는 750개의 아미노산 및 3개의 단백질 도메인(작은 세포내 도메인, 단회-통과 막관통 도메인, 및 큰 세포외 도메인)으로 구성되는 막관통 당단백질이다. PSMA는 폐암, 방광암, 및 신세포암을 포함한 다른 고형 종양의 신생혈관계 내에서 발현되는 것으로 보고되어 있다(문헌[Chang SS, et al. Cancer Res. 1999;59(13):3192-3198]). 신세포 암종(RCC)에서의 PSMA 발현을 조사하는 최근 연구에서, 면역조직화학 결과는 투명 세포 신장 암종의 80%, 유두상 암종의 14%, 및 혐색소성 암종의 72%에서 내피 PSMA 단백질이 검출되었음을 보여주었다(문헌[(Spatz S, Tolkach et al. J Urol. 2018;199(2):370-377]). 동일한 연구로부터의 추가의 분석은, 투명 세포 및 유두상 신장 암종 둘 모두에서 PSMA 발현이 환자에서의 더 낮은 전체 생존율과 유의하게 관련되었음을 입증하였다. 다른 임상 연구에서, 68Ga를 사용하는 PSMA-기반 방사성 추적자(radiotracer)는 투명 세포 암종을 갖는 환자에서 발견되는 전이성 병변에서 PSMA를 검출할 수 있었다(문헌[Sawicki LM, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44(1):102-107]). 따라서, 전립선암에 추가하여, PSMAxCD3 접근법은 또한 투명 세포 신세포 암종과 같은 조직학적 특성을 갖는 환자에서 치료적 이익을 가질 수 있다.
PSMA는 전립선암에서 고도로 발현되며, 폐암, 방광암, 및 신세포암을 포함한 다른 고형 종양의 신생혈관계 내에서 발현되는 것으로 또한 보고되어 있다. 신세포 암종(RCC)에서의 PSMA 발현을 조사하는 최근 연구에서, 면역조직화학 결과는 투명 세포 신장 암종의 80%, 유두상 암종의 14%, 및 혐색소성 암종의 72%에서 내피 PSMA 단백질이 검출되었음을 보여주었다. 동일한 연구로부터의 추가의 분석은, 투명 세포 및 유두상 신장 암종 둘 모두에서 PSMA 발현이 환자에서의 더 낮은 전체 생존율과 유의하게 관련되었음을 입증하였다. 다른 임상 연구에서는, 68Ga를 사용하는 PSMA-기반 방사성 추적자가 투명 세포 암종을 갖는 환자에서 발견되는 전이성 병변에서 PSMA를 검출할 수 있었다. 따라서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 투명 세포 신세포 암종과 같은 조직학적 특성을 갖는 환자에서 치료적 이익을 가질 수 있다.
구체적인 일 실시 형태에서, 암은 신세포암이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 암은 신세포 암종이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 암은 전이성 신세포 암종이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 암은 투명 세포 신세포 암종이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 암은 PSMA-발현 세포를 포함한다.
PSMA를 발현시키는 전이성 암을 포함한 암을 갖는 환자가 본 명세서에 기재된 항체로 치료될 수 있다. 암은 전립선암 또는 전립선 상피내 신생종, 결직장암, 위암, 투명 세포 신장 암종, 방광암, 폐암, 편평 세포 암종, 신경교종, 유방암, 신장암, 신생혈관성 장애, 투명 세포 신장 암종(CCRCC), 및 췌장암; 및 신세포암, 요로상피암 및 간에 대한 선암종을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 다른 비전립선암일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 고형 종양을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 전립선 종양을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 결직장암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 위암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 폐암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은편평 세포 암종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 CCRCC이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 유방암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 신경교종이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 전립선암 또는 거세-저항성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 신장암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 간에 대한 선암종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 신생혈관성이다. 일부 실시 형태에서, 암은 신세포암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 요로상피암이다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 뇌암이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 PSMA를 발현하는 종양을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 종양 조직 내에 종양-침윤 T 림프구(TIL)를 갖는다.
"증가된 수"는 대조군과 비교할 때 대상체에서의 통계학적으로 유의한 증가를 지칭한다. "증가된 수"는, 예를 들어 PSMA 항체 또는 다른 치료제에 의한 치료 전과 치료 후의 대상체(예를 들어, 환자)의 TIL의 수에 있어서의 통계학적으로 유의한 증가를 지칭한다.
예시적인 PSMA 양성 암은 전립선암이다. 다른 예시적인 PSMA 양성 암은 신세포암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 선암종이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 직장, 림프절 또는 뼈, 또는 이들의 임의의 조합으로 전이되었다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 재발성 또는 불응성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 거세저항성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 안드로겐 박탈 요법에 감수성이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 안드로겐 박탈 요법에 비감수성이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 대상체는 인터페론-감마(IFN-γ)의 증가된 발현 또는 활성을 갖는다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-PSMA 항체로 치료되어 왔다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-PSMA 항체에 의한 치료에 대해 불응성이다.
본 명세서에 기재된 임의의 PSMA 항체 또는 이중특이성 PSMAxCD3 항체가 본 명세서에 제공된 방법에 사용될 수 있다.
CD3-발현 T 세포를 제2 표적으로 유도하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 CD3-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 다중특이성 PSMAxCD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 CD3-발현 T 세포를 상기 제2 표적으로 유도한다. CD3을 발현하는 T 세포를 제2 표적으로 유도하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 제2 표적으로 유도한다. 소정 실시 형태에서, 항체는 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA를 발현하는 세포이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA를 발현하는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA를 발현하는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 신세포이다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 신세포암 세포이다. 소정 실시 형태에서, 제2 표적은 PSMA를 발현하는 신세포이다.
표적 세포의 성장 또는 증식을 억제하기 위한 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 상기 CD3-발현 T 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 표적 세포를 상기 다중특이성 PSMAxCD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현하는 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현하는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현하는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포암 세포이다. 소정 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현하는 신세포이다.
세포 표면 상에서 제2 표적 항원을 발현하는 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 상기 표적 세포를 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 표적 세포를 상기 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계는 상기 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 다중특이성 항체와 접촉하고 있는 동안에 CD3을 발현하는 T 세포의 존재 하에 있다. 소정 실시 형태에서, 항체는 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현하는 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현하는 전립선 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현하는 전립선암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포이다. 일부 실시 형태에서, 표적 세포는 신세포암 세포이다. 소정 실시 형태에서, 표적 세포는 PSMA를 발현하는 신세포이다.
대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편을 포함하는 다중특이성 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 다중특이성 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 PSMA 항원-결합 단편을 포함하는 다중특이성 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 항체는 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선의 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선-관련 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 신장 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 신세포암이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 신세포 암종이다. 일부 실시 형태에서, 신세포 암종은 전이성 신세포 암종이다.
본 명세서에 제공된 방법의 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 PSMA-발현 세포에 의해 매개된다.
다른 일반적인 태양에서, 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된, PSMA 및 T 세포의 표면 상에 제시되는 제2 표적 항원에 특이적으로 결합하는 단리된 다중특이성 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적 항원은 CD3이다. 소정 실시 형태에서, 항체는 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선의 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선-관련 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 대상체에서 PSMA를 발현하는 표적 세포를 제거하거나, 또는 PSMA를 발현하는 표적 세포에 의해 전부 또는 부분적으로 야기되는 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 구체적인 실시 형태에서, 대상체에게 유효량이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 전립선암을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 원발성 전립선암을 갖는다. 일 실시 형태에서, 대상체는 전이성 전립선암을 갖는다. 소정 실시 형태에서, 대상체는 호르몬-불응성이다. 대상체에서 질병, 질병 진행, 또는 질병 재발에 대한 바이오마커로서 PSMA가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 혈액 중의 PSMA의 검출가능한 수준을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 골수 중의 PSMA의 검출가능한 수준을 갖는다. PSMA의 검출 방법은 당업계에 알려져 있다. 일부 실시 형태에서, PSMA는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 사용하여 검출된다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 혈액 중의 전립선-특이적 항원(PSA)의 검출가능한 수준을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 골수 중의 PSA의 검출가능한 수준을 갖는다. PSA의 검출 방법은 당업계에 알려져 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 대상체에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 성분 또는 성분의 양을 지칭한다.
특정 실시 형태에 따르면, 유효량은 하기 효과 중 하나, 둘, 셋, 넷, 또는 그 이상을 달성하기에 충분한 요법의 양을 지칭한다: (i) 치료하고자 하는 질병, 장애, 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 중증도를 감소 또는 개선함; (ii) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 진행을 예방함; (iv) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 퇴행을 야기함; (v) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 발생 또는 발병을 예방함; (vi) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상의 재발을 예방함; (vii) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상체의 입원을 감소시킴; (viii) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상체의 입원 기간을 감소시킴; (ix) 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 갖는 대상체의 생존율을 증가시킴; (xi) 대상체에서 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 또는 이와 관련된 증상을 억제하거나 감소시킴; 및/또는 (xii) 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상시키거나 개선함.
유효량 또는 투여량은 다양한 인자, 예컨대 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 질환, 투여 수단, 표적 부위, 대상체의 생리학적 상태(예를 들어, 연령, 체중, 건강을 포함함), 대상체가 인간인지 또는 동물인지의 여부, 투여되는 다른 약, 및 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부에 따라 변동될 수 있다. 치료 투여량은 안전성 및 효능(efficacy)을 최적화하기 위해 최적으로 적정된다.
특정 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 조성물은 대상체에 대한 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여에 적합하도록 제형화될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 모두 질병 또는 장애(예를 들어, 암)와 관련된 하나 이상의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선 또는 역전을 지칭하고자 하는 것이며, 이는 반드시 대상체에서 식별가능하지는 않지만, 대상체에서 식별가능할 수 있다. 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 또한, 퇴행을 야기하거나, 진행을 예방하거나, 적어도 질병, 장애 또는 질환의 진행을 둔화시키는 것을 지칭할 수 있다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질병, 장애, 또는 질환, 예컨대 종양 또는 암과 관련된, 경감, 발생 또는 발병의 예방, 또는 하나 이상의 증상의 지속기간의 감소를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질병, 장애 또는 질환의 재발의 예방을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질병, 장애 또는 질환을 갖는 대상체의 생존율의 증가를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 대상체에서 질병, 장애 또는 질환의 제거를 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 보충 요법과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체는 보충 요법과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 보충 요법은 수술이다. 일부 실시 형태에서, 보충 요법은 방사선이다. 일부 실시 형태에서, 보충 요법은 호르몬 요법이다. 소정 실시 형태에서, 호르몬 요법은 아비라테론이다. 소정 실시 형태에서, 호르몬 요법은 엔잘루타미드이다. 일부 실시 형태에서, 보충 요법은 화학요법이다. 소정 실시 형태에서, 화학요법은 도세탁셀이다. 소정 실시 형태에서, 화학요법은 카바지탁셀이다. 일부 실시 형태에서, 보충 요법은 암 백신이다. 일부 실시 형태에서, 보충 요법은 방사성 약제학적 작용제(radiopharmaceutical agent)(예를 들어, 염화 라듐-223)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체에 대한 2가지 이상의 요법의 투여와 관련하여 용어 "병용하여"는 하나 초과의 요법의 사용을 지칭한다. 용어 "병용하여"의 사용은 요법이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. "와 병용하여"는 둘 이상의 치료제가 대상체에게 혼합물 상태로 함께 투여되거나, 단제(single agent)로서 병행적으로 투여되거나, 또는 단제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 제2 요법을 투여하기 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 제1 요법(예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물)이 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체는 또한 병용 요법으로 투여될 수 있는데, 즉 치료하고자 하는 질병 또는 질환에 대해 관련된 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 항체-함유 약제는 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 화학요법제와의 병용을 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 다른 치료제는 방사성 약제학적 작용제(예컨대, 라듐-223 클로라이드), 2차 호르몬 요법(예컨대, 아비라테론 또는 엔잘루타미드), 및/또는 화학요법(도세탁셀 및 카바지탁셀)이다. 그러한 병용 투여는 동시적, 개별적 또는 순차적 - 임의의 순서임 - 일 수 있다. 동시 투여를 위하여, 하기와 같은 작용제(agent)가 경우에 따라 하나의 조성물로서 또는 별개의 조성물로서 투여될 수 있다: 화학요법제(예를 들어, 도세탁셀, 카르보플라틴, 플루다라빈), 아비라테론, 호르몬 요법(예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 아미노글루테티미드, 아바렐릭스, 데가렐릭스, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 부세렐린, ARN-509), 세린 또는 티로신 키나제 억제제(예를 들어, PI3 키나제 억제제 SF1126) (예를 들어, 라파타닙), 멀티키나제 억제제(예를 들어, 소라페닙, 수니티닙), VEGF 억제제(예를 들어, 베바시주맙), TAK-700, 암 백신(예를 들어, BPX-101, PEP223), 리스테리아(Listeria)-기반 백신, 레날리도미드, TOK-001, IGF-1 수용체 억제제(예를 들어, 식수투무맙), TRC105, 오로라 A 키나제 억제제(예를 들어, MLN8237), 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉), OGX-011, 방사면역요법(예를 들어, HuJ591-GS), HDAC 억제제(예를 들어, 발프로산, SB939, LBH589), 하이드록시클로로퀸, mTOR 억제제(예를 들어, 에베롤리무스), 도비티닙 락테이트, 다이인돌릴메탄, 에파비렌즈, OGX-427, 제니스타인, IMC-3G3, 바페티닙, CP-675,206, 방사선 요법, 수술, 또는 이들의 조합.
일 실시 형태에서, 대상체에서 PSMA를 발현하는 세포를 수반하는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 PSMA를 발현하는 세포를 수반하는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 이중특이성 항체 또는 단편, 예컨대 본 명세서에 기재된 PSMAxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량의 투여, 및 방사선요법을 포함한다. 일 실시 형태에서, 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 대한 이중특이성 항체 또는 단편, 예컨대 본 명세서에 기재된 PSMAxCD3 항체의 치료적 유효량의 투여, 및 방사선요법을 포함한다. 방사선요법은 방사선을 포함할 수 있거나, 또는 환자에 대한 방사성 의약품의 관련 투여가 제공된다. 방사선의 공급원은 치료되는 환자에 대해 외부 또는 내부에 있을 수 있다(방사선 치료는, 예를 들어 외부 빔 방사선 요법(EBRT) 또는 근접방사선요법(brachytherapy, BT)의 형태일 수 있다). 그러한 방법을 실시하는 데 사용될 수 있는 방사성 원소는, 예를 들어 라듐, 세슘-137, 이리듐-192, 아메리슘-241, 금-198, 코발트-57, 구리-67, 테크네튬-99, 요오다이드-123, 요오다이드-131, 및 이리듐-111을 포함한다.
본 명세서에 기재된 항체는 백신과 병용하여 투여될 수 있다. 예시적인 백신은 면역원성 작용제(immunogenic agent), 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 항원 에피토프, 펩티드, 및 탄수화물 분자를 포함함), 유전자 요법을 통해 환자에게 전달된 종양 항원, 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 인코딩하는 유전자로 형질감염된 세포이다. 사용될 수 있는 예시적인 백신은 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1, 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현시키도록 형질감염된 종양 세포, DNA-기반 백신, RNA-기반 백신, 리스테리아-기반 백신 및 바이러스 형질도입-기반 백신, 전립선 항원의 펩티드(예를 들어, PSMA, STEAP1, PSCA), 암 백신 시풀류셀-T 또는 폐암 항원의 펩티드를 포함한다. 암 백신은 예방적이거나 치료적일 수 있다.
종양에 대한 백신화를 위한 다수의 실험 전략이 설계되어 있다(문헌[Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62]; 문헌[Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302]; 문헌[Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428]; 문헌[Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738] 참조; 또한 문헌[Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition] 참조). 이들 전략 중 하나에서는, 백신이 자가(autologous) 또는 동종이계(allogeneic) 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이들 세포 백신은 종양 세포가 GM-CSF를 발현시키도록 형질도입된 경우에 가장 효과적인 것으로 밝혀져 있다. GM-CSF는 종양 백신화를 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 밝혀져 있다(문헌[Dranoff et al., (1993) Proc Natl Acad Sci U.S.A. 90: 3539-43]).
본 명세서에 기재된 항체는 종양 내에서 또는 종양 상에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드 중 하나 또는 집합과 병용하여 투여되어 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성할 수 있다. 이들 단백질은 통상적으로 면역 시스템에 의해 자가-항원으로서 간주되며, 이에 따라 이들에 대해 관용적이다. 종양 항원은 또한, 염색체의 텔로미어의 합성에 필요하며 인간 암의 85% 초과에서 발현되고 제한된 수의 체조직에서만 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다(문헌[Kim et al., (1994) Science 266: 2011-2013]). 종양 항원은 또한, 단백질 서열을 변경하거나 2개의 무관한 서열 사이의 융합 단백질(예를 들어, 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome) 내의 bcr-abl)을 생성하는 체세포 돌연변이, 또는 B 세포 종양으로부터의 이디오타입의 결과로서 암 세포 내에 또는 암 세포 상에 발현되는"신생-항원"일 수 있다. 종양 항원은 전립선 특이적 항원(PSA), 메소텔린, 전립선-특이적 막 항원(PSMA), 활막 육종 X2(SSX2), NKX3.1, 전립선 산성 포스파타제(PAP), 또는 표피 성장 인자 수용체, 또는 종양 세포 상에서 과발현되는 잘 알려진 EGFRvIII과 같은 EGFR의 변이체에 대해 특이적인 펩티드의 항원 에피토프일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암에 연루된 바이러스, 예컨대 인간 파필로마 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV), 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV), 및 엡스타인-바 바이러스(EBV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체와 병용하여 사용될 수 있는 종양 특이적 항원의 다른 형태는 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열충격 단백질(HSP)이다. HSP는 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하며 종양 면역력을 유도하기 위한 항원 제시 세포로의 전달에 고도로 효율적이다(문헌[Suot and Srivastava (1995) Science 269:1585-1588]; 문헌[Tamura et al., (1997) Science 278:117-120]).
수지상 세포(DC)는 항원-특이적 반응을 프라이밍하기 위해 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외에서 생성되고 다양한 단백질 및 펩티드 항원뿐만 아니라 종양 세포 추출물이 로딩될 수 있다(문헌[Nestle et al., (1998) Nature Medicine 4: 328-332]). DC는 또한 이러한 종양 항원을 발현시키도록 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한 면역화의 목적으로 종양 세포에 직접 융합되어 왔다(문헌[Kugler et al., (2000) Nature Medicine 6:332-336]). 백신화의 방법으로서, DC 면역화는 본 명세서에 기재된 항체와 효과적으로 조합되어 더 강력한 항-종양 반응을 활성화할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 본 명세서에 제공된 이중특이성 PSMAxCD3 항체는 전립선 특이적 항원의 펩티드 단편, 또는 전립선 특이적 항원의 펩티드 단편을 인코딩하는 벡터를 포함하는 종양 백신과 병용하여 투여된다.
본 명세서에 기재된 항체는 표준 치료(standard of care)의 암 치료와 병용하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체는 표준 치료의 암 화학요법 계획(chemotherapeutic regime)과 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 투여되는 화학요법 계획의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다(문헌[Mokyr et al., (1998) Cancer Research 58: 5301-5304]).
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 다른 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 요법(예를 들어, 표적화 항암 요법, 또는 암용해 약물), 세포독성제, 사이토카인, 수술 및/또는 방사선 절차 중 하나 이상과 병용하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체와 병용하여 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 호르몬 억제제, 항미세소관제, 토포아이소머라제 억제제, 항대사제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제(intercalating agent), 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진시키는 작용제, 프로테오좀 억제제, 및 방사선(예를 들어, 국소 또는 전신 조사)을 포함한다.
표준 치료 치료제는 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 블레오마이신 설페이트(Blenoxane®), 부설판(Myleran®), 부설판 주사제(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴(Paraplatin®), 카르무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 사이클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 사이타라빈, 사이토신 아라비노사이드(Cytosar-U®), 사이타라빈 리포좀 주사제(DepoCyt®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(악티노마이신 D, Cosmegan), 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사제(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 하이드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(다이플루오로데옥시시티딘), 하이드록시우레아(Hydrea®), 이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-메르캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 밀로타르그, 파클리탁셀(Taxol®), 피닉스(이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 이식을 가진 폴리페프로산 20(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포사이드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 비노렐빈(Navelbine®), 이브루티닙, 이델랄리십, 및 브렌툭시맙 베도틴을 포함한다.
예시적인 알킬화제는, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트라이아젠: 우라실 머스타드(Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Demethyldopan®, Desmethyldopan®, Haemanthamine®, Nordopan®, Uracil Nitrogen Mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®), 클로르메틴(Mustargen®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, Revimmune™), 이포스파미드(Mitoxana®), 멜팔란(Alkeran®), 클로람부실(Leukeran®), 피포브로만(Amedel®, Vercyte®), 트라이에틸렌멜라민(Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), 트라이에틸렌티오포스포라민, 테모졸로미드(Temodar®), 티오테파(Thioplex®), 부설판(Busilvex®, Myleran®), 카르무스틴(BiCNU®), 로무스틴(CeeNU®), 스트렙토조신(Zanosar®), 및 다카르바진(DTIC-Dome®)을 포함한다. 추가의 예시적인 알킬화제는 옥살리플라틴(Eloxatin®); 테모졸로미드(Temodar® 및 Temodal®); 닥티노마이신(악티노마이신-D로도 알려짐, Cosmegen®); 멜팔란(L-PAM, L-사르콜리신, 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려짐, Alkeran®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, Hexalen®); 카르무스틴(BiCNU®); 벤다무스틴(Treanda®); 부설판(Busulfex® 및 Myleran®); 카르보플라틴(Paraplatin®); 로무스틴(CCNU로도 알려짐, CeeNU®); 시스플라틴(CDDP로도 알려짐, Platinol® 및 Platinol®-AQ); 클로람부실(Leukeran®); 사이클로포스파미드(Cytoxan® 및 Neosar®); 다카르바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로도 알려짐, DTIC-Dome®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, Hexalen®); 이포스파미드(Ifex®); 프레드누무스틴; 프로카르바진(Matulane®); 메클로레타민(질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드로도 알려짐, Mustargen®); 스트렙토조신(Zanosar®); 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려짐, Thioplex®); 사이클로포스파미드(Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®); 및 벤다무스틴 HCl(Treanda®)을 포함한다.
예시적인 안트라사이클린은, 예를 들어 독소루비신(Adriamycin® 및 Rubex®); 블레오마이신(Lenoxane®); 다우노루비신(다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 하이드로클로라이드, Cerubidine®); 다우노루비신 리포조멀(다우노루비신 시트레이트 리포좀, DaunoXome®); 미톡산트론(DHAD, Novantrone®); 에피루비신(Ellence™); 이다루비신(Idamycin®, Idamycin PFS®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신을 포함한다.
본 명세서에 제공된 항체와 병용하여 사용될 수 있는 예시적인 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 타르트레이트(Navelbine®), 빈크리스틴(Oncovin®), 및 빈데신(Eldisine®); 빈블라스틴(빈블라스틴 설페이트, 빈칼류코블라스틴 및 VLB로도 알려짐, Alkaban-AQ® 및 Velban®); 및 비노렐빈(Navelbine®)을 포함한다.
본 명세서에 제공된 항체와 병용하여 사용되거나, 단독으로 사용되거나, 다른 면역조절제와 병용하여 사용될 수 있는 예시적인 프로테오좀 억제제는 보르테조밉(Velcade®); 카르필조밉(PX-171-007, (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉(NPI-0052); 익사조밉 시트레이트(MLN-9708); 델란조밉(CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드(ONX-0912)이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 세린 또는 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제)와 병용하여 투여된다. 예시적인 티로신 키나제 억제제는 표피 성장 인자(EGF) 경로 억제제(예를 들어, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 경로 억제제(예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제(예를 들어, VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 경로 억제제(예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제(예를 들어, PDGFR-β 억제제), RAF-1 억제제, KIT 억제제, 및 RET 억제제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 치료제는 악시티닙(AG013736), 보수티닙(SKI-606), 세디라닙(RECENTIN™, AZD2171), 다사티닙(SPRYCEL®, BMS-354825), 에를로티닙(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA®), 이마티닙(Gleevec®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙(TYKERB®, TYVERB®), 레스타우르티닙(CEP-701), 네라티닙(HKI-272), 닐로티닙(TASIGNA®), 세막사닙(세막시닙, SU5416), 수니티닙(SUTENT®, SU11248), 토세라닙(PALLADIA®), 반데타닙(ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙(PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 리툭시맙(RITUXAN®), 세툭시맙(ERBITUX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 라니비주맙(Lucentis®), 닐로티닙(TASIGNA®), 소라페닙(NEXAVAR®), 알렘투주맙(CAMPATH®), 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR-258), BIBW 2992(TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120(VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙(AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, 펠리티닙(EKB-569), 반데타닙(zactima), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869(리니파닙), AEE788, AP24534(포나티닙), AV-951(티보자닙), 악시티닙, BAY 73-4506(레고라페닙), 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 브리바닙(BMS-540215), 세디라닙(AZD2171), CHIR-258(도비티닙), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, 마시티닙(AB1010), MGCD-265, 모테사닙 다이포스페이트(AMG-706), MP-470, OSI-930, 파조파닙 하이드로클로라이드, PD173074, 소라페닙 토실레이트(Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68(SU6668), 바탈라닙, XL880(GSK1363089, EXEL-2880)이다. 선택된 티로신 키나제 억제제는 수니티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 또는 소라페닙으로부터 선정된다. 일부 실시 형태에서, EGFR 억제제는 서열 번호 249, 250, 217, 및 218의 중쇄 및 경쇄를 포함하는 이중특이성 EGFRc-Met 항체(EM-1 mAb)이다(미국 특허 출원 공개 US2014/0141000호).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 억제제와 병용하여 투여되며, 상기 VEGF 수용체 억제제에는 베바시주맙(Avastin®), 악시티닙(Inlyta®); 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙(Nexavar®); 파조파닙(Votrient®); 수니티닙 말레이트(Sutent®); 세디라닙(AZD2171, CAS 288383-20-1); 바르가테프(BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙(GSK1363089); 텔라티닙(BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙(YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티닙(Gleevec®); 포나티닙(AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙(AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙(BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 다이하이드로클로라이드(PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙(BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙(Caprelsa® 또는 AZD6474); 모테사닙 다이포스페이트(AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-다이하이드로-3,3-다이메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, 국제 특허 출원 공개 WO 02/066470호에 기재됨); 도비티닙 다이락트산(TKI258, CAS 852433-84-2); 린파닙(ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙(XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙(CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-다이메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복사미드(BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸사이클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-벤자미드(BHG712, CAS 940310-85-0); 및 아플리베르셉트(Eylea®)가 포함된다.
예시적인 VEGF 억제제는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생성된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 단일클론 항체; 문헌[Presta et al., (1997) Cancer Res 57:4593-4599]에 따라 생성된 재조합 인간화 항-VEGF 단일클론 항체를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙(BV)이며, 이는 rhuMAb VEGF 또는 AVASTIN®으로도 알려져 있다. 이는 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역, 및 인간 VEGF가 그의 수용체에 결합하는 것을 차단하는 뮤린 항-hVEGF 단일클론 항체 A.4.6.1로부터의 항원-결합 상보성 결정 영역을 포함한다. 베바시주맙 및 다른 인간화된 항-VEGF 항체가 미국 특허 제6,884,879호에 추가로 기재되어 있다. 추가의 항-VEGF 항체는 국제 특허 출원 공개 WO2005/012359호 및 WO2005/044853호에 기재된 바와 같은 G6 또는 B20 시리즈 항체(예를 들어, G6-31, B20-4.1)를 포함한다. 추가의 항체의 경우, 미국 특허 제7,060,269호, 제6,582,959호, 제6,703,020호, 제6,054,297호, 국제 특허 출원 공개 WO98/45332호, WO 96/30046호, WO94/10202호, EP 0666868B1호, 미국 특허 출원 공개 제2006009360호, 미국 특허 출원 공개 제20050186208호, 미국 특허 출원 공개 제20030206899호, 미국 특허 출원 공개 제20030190317호, 미국 특허 출원 공개 제20030203409호, 및 미국 특허 출원 공개 제20050112126호; 및 문헌[Popkov et al.,(2004)Journal of Immunological Methods 288:149-164]을 참조한다. 다른 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, K101, E103, 및 C104를 포함하거나, 대안적으로 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 및 Q89를 포함하는, 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합하는 것들을 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 PI3K 억제제와 병용하여 투여된다. 일 실시 형태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 델타 및 감마 아이소형의 억제제이다. 다른 실시 형태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 베타 아이소형의 억제제이다. 사용될 수 있는 예시적인 PI3K 억제제는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2010/036380호, WO 2010/006086호, WO 09/114870호, WO 05/113556호에 기재된 GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886, 및 이중 PI3K 억제제(예를 들어, Novartis BEZ235)이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 mTOR 억제제, 예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스(TORISEL®), AZD8055, BEZ235, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, Palomid 529(P529), PF-04691502, 또는 PKI-587, 리다포롤리무스(이전에 데페롤리무스로 알려짐, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-다이하이드록시-19,30-다이메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-다이옥사-4-아자트라이사이클로[30.3.1.04,9] 헥사트라이아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실 다이메틸포스피네이트, AP23573 및 MK8669로도 알려져 있으며, 국제 특허 출원 공개 WO 03/064383호에 기재됨); 에베롤리무스(Afinitor® 또는 RAD001); 라파마이신(AY22989, Sirolimus®); 시마피모드(CAS 164301-51-3); 엠시롤리무스, (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N2-[1,4-다이옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린-(서열 번호 237), 내염(inner salt)(SF1126, CAS 936487-67-1), 및 XL765 중 하나 이상으로부터 선택되는 하나 이상의 mTOR 억제제와 병용하여 투여된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 BRAF 억제제, 예를 들어, GSK2118436, RG7204, PLX4032, GDC-0879, PLX4720, 및 소라페닙 토실레이트(Bay 43-9006)와 병용하여 투여된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 면역조절제와 병용하여 투여된다. 프로그래밍된 세포사 단백질 1(PD1), 프로그래밍된 세포사 1 리간드 1(PDL1) 및 세포독성 T 림프구 항원 4(CTLA4)와 같은 면역 관문(immune checkpoint)을 표적화하는 것은, 면역억제 신호를 차단하고 환자가 효과적인 항종양 반응을 생성할 수 있게 함으로써 다수의 암에서 주목할 만한 이점을 달성해 왔다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 항-PD1(예를 들어, 니볼루맙), 항-PDL(예를 들어, MDX-1105) 또는 항-CTLA4(예를 들어, 이필리무맙)와 병용하여 투여된다. 효능적 CD40 항체(αCD40으로 지칭됨) 또는 CD40 리간드가 면역 반응을 자극하고 종양을 표적화하는 능력은 그러한 시약이 암 면역요법제로서 유망함을 시사한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 항-CD40(예를 들어, SGN-40, CP-870,893) 또는 항-CD40L(예를 들어, BG9588)과 병용하여 투여된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 MEK 억제제와 병용하여 투여된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, MEK 억제제와 병용하여 투여되는 본 명세서에 제공된 항체는 전립선암, 흑색종, 결직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액학적 악성종양 또는 신장 세포 암종의 치료에 사용된다. 소정 실시 형태에서, 종양 조직 또는 암 세포는 BRAF 돌연변이(예를 들어, BRAF V600E 돌연변이), BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 갖는다. 암은 초기, 중기 또는 후기 병기에 있을 수 있다. 임의의 MEK 억제제가 병용하여 사용될 수 있으며, 이에는 ARRY-142886, G02442104(GSK1120212로도 알려짐), RDEA436, RDEA119/BAY 869766, AS703026, G00039805(AZD-6244 또는 셀루메티닙으로도 알려짐), BIX 02188, BIX 02189, CI-1040(PD-184352), PD0325901, PD98059, U0126, GDC-0973(메타논, [3,4-다이플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]페닐][3-하이드록시-3-(25)-2-피페리디닐-1-아제티디닐]-), G-38963, G02443714(AS703206으로도 알려짐), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 포함된다. MEK 억제제의 추가의 예가 국제 특허 출원 공개 WO 2013/019906호, WO 03/077914호, WO 2005/121142호, WO 2007/04415호, WO 2008/024725호 및 WO 2009/085983호에 개시되어 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 JAK2 억제제, 예를 들어 CEP-701, INCB18424, CP-690550(타소시티닙)과 병용하여 투여된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 약제(paclitaxel agent), 예를 들어 TAXOL®, 단백질-결합된 파클리탁셀(예를 들어, ABRAXANE®)과 병용하여 투여된다. 예시적인 파클리탁셀 약제는 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀(ABRAXANE, Abraxis Bioscience에 의해 시판됨), 도코사헥사에노산 결합된-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신, Protarga에 의해 시판됨), 폴리글루타메이트 결합된-파클리탁셀(PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX, Cell Therapeutic에 의해 시판됨), 종양-활성화 전구약물(TAP), ANG105(3개 분자의 파클리탁셀에 결합된 안지오펩-2, ImmunoGen에 의해 시판됨), 파클리탁셀-EC-1(erbB2-인식 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀; 문헌[Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230] 참조), 및 글루코스-접합된 파클리탁셀(예를 들어, 2′-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 석시네이트, 문헌[Liu et al., (2007) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17:617-620] 참조)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 세포 면역요법(예를 들어, Provenge(예를 들어, 시풀류셀))과 병용하여, 그리고 선택적으로 사이클로포스파미드와 병용하여 투여된다.
암의 치료를 위하여 본 명세서에 제공된 항체와 병용하여 사용될 수 있는 예시적인 치료제는 화학요법제(예를 들어, 도세탁셀, 카르보플라틴, 플루다라빈), 아비라테론, 호르몬 요법(예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 아미노글루테티미드, 아바렐릭스, 데가렐릭스, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 부세렐린), 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 이중 키나제 억제제) (예를 들어, 라파타닙), 멀티키나제 억제제(예를 들어, 소라페닙, 수니티닙), VEGF 억제제(예를 들어, 베바시주맙), TAK-700, 암 백신(예를 들어, BPX-101, PEP223), 레날리도미드, TOK-001, IGF-1 수용체 억제제(예를 들어, 식수투무맙), TRC105, 오로라 A 키나제 억제제(예를 들어, MLN8237), 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉), OGX-011, 방사면역요법(예를 들어, HuJ591-GS), HDAC 억제제(예를 들어, 발프로산, SB939, LBH589), 하이드록시클로로퀸, mTOR 억제제(예를 들어, 에베롤리무스), 도비티닙 락테이트, 다이인돌릴메탄, 에파비렌즈, OGX-427, 제니스타인, IMC-3G3, 바페티닙, CP-675,206, ARN-509, 방사선 요법, 수술, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 제공된 항체와 병용하여 암의 치료에 사용될 수 있는 예시적인 치료제는 화학요법제, 예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 약제(예를 들어, 파클리탁셀 제형, 예컨대 TAXOL, 알부민-안정화된 나노입자 파클리탁셀 제형(예를 들어, ABRAXANE), 또는 리포좀 파클리탁셀 제형); 젬시타빈(예를 들어, 단독으로의 또는 AXP107-11과 병용된 젬시타빈); 다른 화학요법제, 예컨대 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 루비테칸, 에피루비신 하이드로클로라이드, NC-6004, 시스플라틴, 도세탁셀(예를 들어, TAXOTERE), 미토마이신 C, 이포스파미드; 인터페론; 티로신 키나제 억제제(예를 들어, EGFR 억제제(예를 들어, 에를로티닙, 파니투무맙, 세툭시맙, 니모투주맙); HER2/neu 수용체 억제제(예를 들어, 트라스투주맙); 이중 키나제 억제제(예를 들어, 보수티닙, 사라카티닙, 라파티닙, 반데타닙); 멀티키나제 억제제(예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, XL184, 파조파닙); VEGF 억제제(예를 들어, 베바시주맙, AV-951, 브리바닙); 방사면역요법(예를 들어, XR303); 암 백신(예를 들어, GVAX, 수르비빈 펩티드); COX-2 억제제(예를 들어, 셀레콕십); IGF-1 수용체 억제제(예를 들어, AMG 479, MK-0646); mTOR 억제제(예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스); IL-6 억제제(예를 들어, CNTO 328); 사이클린-의존성 키나제 억제제(예를 들어, P276-00, UCN-01); 변경된 에너지 대사작용-유도(Altered Energy Metabolism-Directed, AEMD) 화합물(예를 들어, CPI-613); HDAC 억제제(예를 들어, 보리노스타트); TRAIL 수용체 2(TR-2) 효능제(예를 들어, 코나투무맙); MEK 억제제(예를 들어, AS703026, 셀루메티닙, GSK1120212); Raf/MEK 이중 키나제 억제제(예를 들어, RO5126766); 노치(Notch) 신호전달 억제제(예컨대, MK0752); 단일클론 항체-항체 융합 단백질(예를 들어, L19IL2); 쿠르쿠민; HSP90 억제제(예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); rIL-2; 데니류킨 디프티톡스; 토포아이소머라제 1 억제제(예를 들어, 이리노테칸, PEP02); 스타틴(예를 들어, 심바스타틴); 인자 VIIa 억제제(예를 들어, PCI-27483); AKT 억제제(예를 들어, RX-0201); 저산소증-활성화형 전구약물(예를 들어, TH-302); 메트포르민 하이드로클로라이드, 감마-세크레타제 억제제(예를 들어, R04929097); 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제(예를 들어, 3-AP); 면역독소(예를 들어, HuC242-DM4); PARP 억제제(예를 들어, KU-0059436, 벨리파립); CTLA-4 억제제(예를 들어, CP-675,206, 이필리무맙); ADV-tk 요법; 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉(Velcade), NPI-0052); 티아졸리딘다이온(예를 들어, 피오글리타존); NPC-1C; 오로라 키나제 억제제(예를 들어, R763/AS703569), CTGF 억제제(예를 들어, FG-3019); siG12D LODER; 및 방사선 요법(예를 들어, 토모테라피, 정위적 방사선, 양성자 요법), 수술, 및 이들의 조합을 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 약제와 젬시타빈의 병용물이 본 명세서에 제공된 항체와 함께 사용할 수 있다.
소세포 폐암의 치료를 위하여 본 명세서에 제공된 항체와 병용하여 사용될 수 있는 예시적인 치료제는 화학요법제, 예를 들어 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 리포좀 SN-38, 벤다무스틴, 테모졸로미드, 벨로테칸, NK012, FR901228, 플라보피리돌); 티로신 키나제 억제제(예를 들어, EGFR 억제제(예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙); 멀티키나제 억제제(예를 들어, 소라페닙, 수니티닙); VEGF 억제제(예를 들어, 베바시주맙, 반데타닙); 암 백신(예를 들어, GVAX); Bcl-2 억제제(예를 들어, 오블리메르센 소듐, ABT-263); 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉(Velcade), NPI-0052), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 약제; 도세탁셀; IGF-1 수용체 억제제(예를 들어, AMG 479); HGF/SF 억제제(예를 들어, AMG 102, MK-0646); 클로로퀸; 오로라 키나제 억제제(예를 들어, MLN8237); 방사면역요법(예를 들어, TF2); HSP90 억제제(예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); mTOR 억제제(예를 들어, 에베롤리무스); Ep-CAM/CD3-이중특이성 항체(예를 들어, MT110); CK-2 억제제(예를 들어, CX-4945); HDAC 억제제(예를 들어, 보리노스타트); SMO 길항제(예를 들어, BMS 833923); 펩티드 암 백신, 및 방사선 요법(예를 들어, 강도-조절 방사선 요법(IMRT), 저분할 방사선 요법, 저산소증-유도 방사선요법), 수술, 및 이들의 조합을 포함한다.
비소세포 폐암의 치료를 위하여 본 명세서에 제공된 항체와 병용하여 사용될 수 있는 예시적인 치료제는 화학요법제, 예를 들어 비노렐빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 페메트렉세드 다이소듐, 에토포시드, 젬시타빈, 카르보플라틴, 리포좀 SN-38, TLK286, 테모졸로미드, 토포테칸, 페메트렉세드 다이소듐, 아자시티딘, 이리노테칸, 테가푸르-기메라실-오테라실 포타슘, 사파시타빈); 티로신 키나제 억제제(예를 들어, EGFR 억제제(예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, PF-00299804, 니모투주맙, RO5083945), MET 억제제(예를 들어, PF-02341066, ARQ 197), PI3K 키나제 억제제(예를 들어, XL147, GDC-0941), Raf/MEK 이중 키나제 억제제(예를 들어, RO5126766), PI3K/mTOR 이중 키나제 억제제(예를 들어, XL765), SRC 억제제(예를 들어, 다사티닙), 이중 억제제(예를 들어, BIBW 2992, GSK1363089, ZD6474, AZD0530, AG-013736, 라파티닙, MEHD7945A, 리니파닙), 멀티키나제 억제제(예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, AMG 706, XL184, MGCD265, BMS-690514, R935788), VEGF 억제제(예를 들어, 엔도스타, 엔도스타틴, 베바시주맙, 세디라닙, BIBF 1120, 악시티닙, 티보자닙, AZD2171), 암 백신(예를 들어, BLP25 리포좀 백신, GVAX, 재조합 DNA, 및 L523S 단백질을 발현시키는 아데노바이러스), Bcl-2 억제제(예를 들어, 오블리메르센 소듐), 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, NPI-0052, MLN9708), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 약제, 도세탁셀, IGF-1 수용체 억제제(예를 들어, 식수투무맙, MK-0646, OSI 906, CP-751,871, BIIB022), 하이드록시클로로퀸, HSP90 억제제(예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제(예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스), Ep-CAM/CD3-이중특이성 항체(예를 들어, MT110), CK-2 억제제(예를 들어, CX-4945), HDAC 억제제(예를 들어, MS 275, LBH589, 보리노스타트, 발프로산, FR901228), DHFR 억제제(예를 들어, 프랄라트렉세이트), 레티노이드(예를 들어, 벡사로텐, 트레티노인), 항체-약물 접합체(예를 들어, SGN-15), 비스포스포네이트(예를 들어, 졸레드론산), 암 백신(예를 들어, 벨라겐푸마투셀-L), 저분자량 헤파린(LMWH)(예를 들어, 틴자파린, 에녹사파린), GSK1572932A, 멜라토닌, 탈락토페린, 디메스나, 토포아이소머라제 억제제(예를 들어, 암루비신, 에토포시드, 카레니테신), 넬피나비르, 실렌기티드, ErbB3 억제제(예를 들어, MM-121, U3-1287), 서르비빈 억제제(예를 들어, YM155, LY2181308), 에리불린 메실레이트, COX-2 억제제(예를 들어, 셀레콕십), 페그필그라스팀, 폴로-유사 키나제 1 억제제(예를 들어, BI 6727), TRAIL 수용체 2(TR-2) 효능제(예를 들어, CS-1008), CNGRC 펩티드(서열 번호 225)-TNF 알파 접합체, 다이클로로아세테이트(DCA), HGF 억제제(예를 들어, SCH 900105), SAR240550, PPAR-감마 효능제(예를 들어, CS-7017), 감마-세크레타제 억제제(예를 들어, RO4929097), 후성유전 요법(예를 들어, 5-아자시티딘), 니트로글리세린, MEK 억제제(예를 들어, AZD6244), 사이클린-의존성 키나제 억제제(예를 들어, UCN-01), 콜레스테롤-Fus1, 항튜불린제(예를 들어, E7389), 파르네실-OH-트랜스페라제 억제제(예를 들어, 로나파르닙), 면역독소(예를 들어, BB-10901, SS1(dsFv) PE38), 폰다파리눅스, 혈관 차단제(예를 들어, AVE8062), PD-L1 억제제(예를 들어, MDX-1105, MDX-1106), 베타-글루칸, NGR-hTNF, EMD 521873, MEK 억제제(예를 들어, GSK1120212), 에포틸론 유사체(예를 들어, 익사베필론), 키네신-스핀들 억제제(예를 들어, 4SC-205), 텔로미어 표적화제(예를 들어, KML-001), P70 경로 억제제(예를 들어, LY2584702), AKT 억제제(예를 들어, MK-2206), 혈관신생 억제제(예를 들어, 레날리도미드), 노치 신호전달 억제제(예를 들어, OMP-21M18), US2014/0141000A1호에 기재된 바와 같은 EGFR/c-Met 이중특이성 항체 EM-1, 방사선 요법, 수술, 및 이들의 조합을 포함한다.
난소암의 치료를 위하여 본 본 명세서에 제공된 항체와 병용하여 사용될 수 있는 예시적인 치료제는 화학요법제(예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 약제; 도세탁셀; 카르보플라틴; 젬시타빈; 독소루비신; 토포테칸; 시스플라틴; 이리노테칸, TLK286, 이포스파미드, 올라파립, 옥살리플라틴, 멜팔란, 페메트렉세드 다이소듐, SJG-136, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 데시타빈); 그렐린 길항제(예를 들어, AEZS-130), 면역요법(예를 들어, APC8024, 오레고보맙, OPT-821), 티로신 키나제 억제제(예를 들어, EGFR 억제제(예를 들어, 에를로티닙), 이중 억제제(예를 들어, E7080), 멀티키나제 억제제(예를 들어, AZD0530, JI-101, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, ON 01910.Na), VEGF 억제제(예를 들어, 베바시주맙, BIBF 1120, 세디라닙, AZD2171), PDGFR 억제제(예를 들어, IMC-3G3), 파클리탁셀, 토포아이소머라제 억제제(예를 들어, 카레니테신, 이리노테칸), HDAC 억제제(예를 들어, 발프로에이트, 보리노스타트), 폴레이트 수용체 억제제(예를 들어, 팔레투주맙), 안지오포이에틴 억제제(예를 들어, AMG 386), 에포틸론 유사체(예를 들어, 익사베필론), 프로테아좀 억제제(예를 들어, 카르필조밉), IGF-1 수용체 억제제(예를 들어, OSI 906, AMG 479), PARP 억제제(예를 들어, 벨리파립, AG014699, 이니파립, MK-4827), 오로라 키나제 억제제(예를 들어, MLN8237, ENMD-2076), 혈관신생 억제제(예를 들어, 레날리도미드), DHFR 억제제(예를 들어, 프랄라트렉세이트), 방사면역요법제(예를 들어, Hu3S193), 스타틴(예를 들어, 로바스타틴), 토포아이소머라제 1 억제제(예를 들어, NKTR-102), 암 백신(예를 들어, p53 합성 긴 펩티드 백신(p53 synthetic long peptides vaccine), 자가 OC-DC 백신), mTOR 억제제(예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스), BCR/ABL 억제제(예를 들어, 이마티닙), ET-A 수용체 길항제(예를 들어, ZD4054), TRAIL 수용체 2(TR-2) 효능제(예를 들어, CS-1008), HGF/SF 억제제(예를 들어, AMG 102), EGEN-001, 폴로-유사 키나제 1 억제제(예를 들어, BI 6727), 감마-세크레타제 억제제(예를 들어, RO4929097), Wee-1 억제제(예를 들어, MK-1775), 항튜불린제(예를 들어, 비노렐빈, E7389), 면역독소(예를 들어, 데니류킨 디프티톡스), SB-485232, 혈관 차단제(예를 들어, AVE8062), 인테그린 억제제(예를 들어, EMD 525797), 키네신-스핀들 억제제(예를 들어, 4SC-205), 레블리미드, HER2 억제제(예를 들어, MGAH22), ErrB3 억제제(예를 들어, MM-121), 방사선 요법, 및 이들의 조합을 포함한다.
신세포암, 예를 들어 신장 세포 암종(RCC) 또는 전이성 RCC의 치료를 위하여 본 명세서에 제공된 항체와 병용하여 사용될 수 있는 예시적인 치료제는 면역-기반 전략(예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화제(예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 단일클론 항체, 예를 들어 베바시주맙(문헌[Rini et al., (2010) J Clin Oncol 28(13):2137-2143])); VEGF 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙(문헌[Pal et al., (2014) Clin Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99]에 검토되어 있음); RNAi 억제제, 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개체의 억제제, 예를 들어 포유류 라파마이신 표적(mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스(문헌[Hudes et al., (2007) N Engl J Med 356(22):2271-2281], 문헌[Motzer et al., (2008) Lancet 372: 449-456])를 포함한다.
"면역접합체"는 하나 이상의 이종성 분자(들)에 접합된 본 명세서에 제공된 항체를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 면역접합체이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체는 면역접합체이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
일부 실시 형태에서, 항체는 하나 이상의 세포독성제에 접합된다. 예시적인 그러한 세포독성제는 화학요법제 또는 화학요법 약물, 성장 억제제, 독소(예를 들어, 단백질 독소, 세균, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소, 또는 이들의 단편), 및 방사성 동위원소를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 면역접합체는 본 명세서에 제공된 항체가 하나 이상의 약물에 접합된 항체-약물 접합체(ADC)이다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 ADC이다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체는 ADC이다. 소정 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 예시적인 약물은 메이탄시노이드(예를 들어, 미국 특허 제5,208,020호, 제5,416,06호 참조); 오리스타틴, 예컨대 모노메틸오리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF(MMAE 및 MMAF)(예를 들어, 미국 특허 제5,635,483호 및 제5,780,588호, 및 제7,498,298호 참조), 돌라스타틴, 칼리케아미신 또는 이들의 유도체(예를 들어, 미국 특허 제5,712,374호, 제5,714,586호, 제5,739,116호, 제5,767,285호, 제5,770,701호, 제5,770,710호, 제5,773,001호, 및 제5,877,296호; 문헌[Hinman et al., (1993) Cancer Res 53:3336-3342]; 및 문헌[Lode et al.,(1998) Cancer Res 58:2925-2928] 참조); 안트라사이클린, 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신(예를 들어, 문헌[Kratz et al., (2006) Current Med. Chem 13:477-523]; 문헌[Jeffrey et al., (2006) Bioorganic & Med Chem Letters 16:358-362]; 문헌[Torgov et al., (2005) Bioconj Chem 16:717-721]; 문헌[Nagy et al., (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:829-834]; 문헌[Dubowchik et al, Bioorg. & Med. Chem. Letters 12: 1529-1532 (2002)]; 문헌[King et al., (2002) J Med Chem 45:4336-4343]; 및 미국 특허 제6,630,579호 참조), 메토트렉세이트, 빈데신, 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 및 오르타탁셀을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 면역접합체는 효소적으로 활성인 독소 또는 이의 단편, 예컨대 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합성 활성 단편, 외독소 A 쇄(슈도모나스 아이루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 유래), 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모데신 A 쇄, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디이(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(Momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오프피시날리스(Sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테센에 접합된 본 명세서에 기재된 항체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 항체는 방사성 원자에 접합되어 방사성 접합체(radioconjugate)를 형성한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사성 접합체의 생성에 이용가능하다. 예에는 At211, 1131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소가 포함된다. 방사성 접합체가 검출에 사용되는 경우, 그것은 섬광조영술 연구용 방사성 원자, 예를 들어 tc99m 또는 1123, 또는 핵 자기 공명(NMR) 이미징(자기 공명 이미징, mri로도 알려짐)을 위한 스핀 라벨, 예컨대 다시 요오드-123, 요오드-131, 인듐-I l, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체와 세포독성제의 접합체는 다양한 이중기능성 단백질-커플링제, 예컨대 N-석신이미딜-3-(2-피리딜다이티오) 프로피오네이트(SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카르복실레이트(SMCC), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체(예컨대, 다이메틸 아디피미데이트 HQ), 활성 에스테르(예컨대, 다이석신이미딜 수베레이트), 알데하이드(예컨대, 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물(예컨대, 비스(p-아지도벤조일)헥산다이아민), 비스-다이아조늄 유도체(예컨대, 비스-(p-다이아조늄벤조일)-에틸렌다이아민), 다이아이소시아네이트(예컨대, 톨루엔 2,6-다이아이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물(예컨대, 1,5-다이플루오로-2,4-다이니트로벤젠)을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 리신 면역독소가 문헌[Vitetta et al., (1987) Science 238: 1098]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지 1-아이소티오시아네이토벤질-3-메틸다이에틸렌 트라이아민펜타아세트산(MX-DTPA)은 항체에 대한 방사성 핵종의 접합을 위한 예시적인 킬레이트제이다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 W094/11026호를 참조한다. 링커는 세포 내에서 세포독성 약물의 방출을 촉진시키는 "절단가능한 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정성 링커, 펩티다제-감수성 링커, 광불안정성 링커, 다이메틸 링커 또는 이황화물-함유 링커(문헌[Chari et al., (1992) Cancer Res 52: 127-131]; 미국 특허 제5,208,020호)가 사용될 수 있다.
면역접합체 또는 ADC는 가교결합 시약, 예컨대 BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB, 및 SVSB(석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)를 사용하여 제조될 수 있으며, 이들은 (예를 들어, 미국 일리노이주 록포드 소재의 Pierce Biotechnology, Inc.로부터) 구매가능하다.
일 실시 형태에서, 치료제 또는 조영제에 연결된 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 면역접합체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 치료제 또는 조영제에 연결된 본 명세서에 제공된 CD3 항체를 포함하는 면역접합체가 제공된다. 일 실시 형태에서, 치료제 또는 조영제에 연결된 본 명세서에 제공된 이중특이성 PSMA/CD3 항체를 포함하는 면역접합체가 제공된다.
본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 또한 PSMA-발현 세포를 검출하기 위한 작용제로서 사용될 수 있다. 따라서, 다른 방법에서, PSMA를 발현하는 세포를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 PSMA 항체이다. 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다. 소정 실시 형태에서, 검출은 ELISA에 의해 행해진다. 일부 실시 형태에서, 검출은 FACS 분석에 의해 행해진다. 본 명세서에 제공된 PSMA 항체, 및 사용설명서를 포함하는 키트가 또한 제공된다.
풍부화 및 검출 방법
일 태양에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 PSMA-발현 세포를 검출하기 위한 작용제로서 사용된다. 따라서, 다른 방법에서, PSMA를 발현하는 세포를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 검출은 ELISA에 의해 행해진다. 일부 실시 형태에서, 검출은 FACS 분석에 의해 행해진다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 PSMA-발현 암 진행을 진단하기 위한 방법에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 PSMA-발현 암 진행을 진단하기 위한 방법에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 PSMA-발현 암 퇴행을 진단하기 위한 방법에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 PSMA-발현 암 안정성을 진단하기 위한 방법에 사용된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 PSMA-발현 암 진행을 모니터링하기 위한 방법에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 PSMA-발현 암 진행을 모니터링하기 위한 방법에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 PSMA-발현 암 퇴행을 모니터링하기 위한 방법에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 PSMA-발현 암 안정성을 모니터링하기 위한 방법에 사용된다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 환자가 암 치료를 받아야 하는지의 여부를 결정하기 위한 방법에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 대상체가 PSMA-발현 암을 앓고 있는지의 여부를 결정하기 위한 방법에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체는 대상체가 PSMA-특이적 항암 치료제에 의한 치료에 적합한지의 여부를 결정하기 위한 방법에 사용된다. 소정 실시 형태에서, PSMA-특이적 항암 치료제는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체이다. 다른 실시 형태에서, PSMA-특이적 항암 치료제는 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체이다. 구체적인 실시 형태에서, PSMA-특이적 항암 치료제는 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMAxCD3 항체이다.
일 태양에서, 샘플에서 PSMA를 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 샘플을 획득하는 단계, 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계, 및 상기 샘플에서 PSMA에 결합된 상기 항체를 검출하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 샘플에서 PSMA 및 CD3을 검출하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 샘플을 획득하는 단계, 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하는 이중특이성 항체와 접촉시키는 단계, 및 상기 샘플에서 PSMA 및 CD3에 결합된 상기 항체를 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 샘플은 소변, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 복수, 순환 세포, 순환 종양 세포, 조직과 회합되지 않은 세포(즉, 유리 세포), 조직(예를 들어, 외과적으로 절제된 종양 조직, 생검 - 미세 바늘 흡인물을 포함함), 조직 프레파라트 등으로부터 유래될 수 있다.
PSMA, 또는 PSMA 및 CD3에 결합된 본 명세서에 기재된 항체는 알려진 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 예시적인 방법은 형광 또는 화학발광 표지, 또는 방사성 표지를 사용한 항체의 직접 표지화, 또는 용이하게 검출가능한 모이어티, 예컨대 비오틴, 효소 또는 에피토프 태그의 본 명세서에 제공된 항체에 대한 부착을 포함한다. 예시적인 표지 및 모이어티는 루테늄, 111In-DOTA, 111In-다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA), 고추냉이 퍼옥사이드, 알칼리성 포스파타제 및 베타-갈락토시다제, 폴리-히스티딘(HIS 태그), 아크리딘 염료, 시아닌 염료, 플루오론 염료, 옥사진 염료, 페난트리딘 염료, 로다민 염료 및 Alexafluor® 염료이다.
본 명세서에 제공된 항체는 샘플 내의 PSMA, 또는 PSMA 및 CD3을 검출하기 위한 다양한 검정에 사용될 수 있다. 예시적인 검정은 웨스턴 블롯(Western blot) 분석, 방사면역검정, 표면 플라즈몬 공명, 면역침전, 평형 투석, 면역확산, 전기화학발광(ECL) 면역검정, 면역조직화학, 형광-활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISA 검정이다.
본 명세서에 제공된 PSMA 항체 또는 다중특이성 PSMA 항체는 PSMA-발현 세포를 선택적으로 풍부화하거나, 단리하거나, 분리하거나, 정제하거나, 분류하거나, 선택하거나, 포획하거나 또는 검출하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공된 PSMA 항체 또는 다중특이성 PSMA 항체는, 예를 들어 PSMA에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 표적에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 함유하는, 이중특이성 포맷으로 이용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제2 표적은 CD3이다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체는 (예를 들어, 삼중특이성 항체에서) 제3 항원에 특이적으로 결합하는 제3 항원-결합 도메인을 추가로 도입시킨 포맷으로 이용될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체는 (예를 들어, 사중특이성 항체로서) 제4 항원에 특이적으로 결합하는 제4 항원-결합 도메인을 추가로 도입시킨 포맷으로 이용될 수 있다.
일 태양에서, PSMA-발현 세포를 풍부화하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 PSMA-발현 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 풍부화하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 단리하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 PSMA-발현 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 단리하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 분리하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 PSMA-발현 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 분리하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 정제하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 PSMA-발현 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 정제하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 분류하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 PSMA-발현 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 분류하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 선택하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 PSMA-발현 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 포획하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 PSMA-발현 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 포획하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 검출하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 PSMA-발현 세포를 포함하는 샘플을 제공하는 단계; 상기 샘플을 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 검출하는 단계를 포함한다.
일 태양에서, PSMA-발현 세포를 풍부화하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 풍부화하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 단리하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 단리하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 분리하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 분리하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 정제하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 정제하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 분류하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 분류하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 선택하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 포획하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 포획하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 검출하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 결합된 상기 PSMA-발현 세포를 검출하는 단계를 포함한다.
일 태양에서, PSMA-발현 세포를 풍부화하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 대한 상기 PSMA-발현 세포의 결합에 기초하여 상기 PSMA-발현 세포를 풍부화하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 단리하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 대한 상기 PSMA-발현 세포의 결합에 기초하여 상기 PSMA-발현 세포를 단리하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 분리하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 대한 상기 PSMA-발현 세포의 결합에 기초하여 상기 PSMA-발현 세포를 분리하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 정제하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 대한 상기 PSMA-발현 세포의 결합에 기초하여 상기 PSMA-발현 세포를 정제하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 분류하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 대한 상기 PSMA-발현 세포의 결합에 기초하여 상기 PSMA-발현 세포를 분류하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 선택하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 대한 상기 PSMA-발현 세포의 결합에 기초하여 상기 PSMA-발현 세포를 선택하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 포획하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 대한 상기 PSMA-발현 세포의 결합에 기초하여 상기 PSMA-발현 세포를 포획하는 단계를 포함한다. 일 태양에서, PSMA-발현 세포를 검출하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 PSMA-발현 세포를 본 명세서에 제공된 PSMA 항체와 접촉시키는 단계; 및 상기 PSMA 항체에 대한 상기 PSMA-발현 세포의 결합에 기초하여 상기 PSMA-발현 세포를 검출하는 단계를 포함한다.
상기 방법들의 소정 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 전립선 세포이다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 세포 집단 내에 존재한다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 전립선 세포 집단 내에 존재한다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 암 세포 집단 내에 존재한다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 세포 집단으로서 제공된다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 전립선 세포 집단으로서 제공된다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 암 세포 집단으로서 제공된다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 세포 집단을 포함하는 샘플로서 제공된다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 전립선 세포 집단을 포함하는 샘플로서 제공된다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA-발현 세포는 암 세포 집단을 포함하는 샘플로서 제공된다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, 샘플은 조직 샘플이다. 상기 방법들의 일부 실시 형태에서, 샘플은 조직 배양 샘플이다.
풍부화, 단리, 분리, 정제, 분류, 선택, 포획 또는 검출, 또는 이들의 임의의 조합은 비드, 미소유체, 고체 지지체, 컬럼 등과 같은 알려진 기술을 사용하여 행해질 수 있다. 예를 들어, PSMA 세포는 본 명세서에 제공된 PSMA 항체에 결합될 때 알려진 방법을 사용하여 분리 또는 시각화될 수 있다.
상기 방법의 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 이중특이성 PSMA 항체이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 삼중특이성 PSMA 항체이다. 상기 방법의 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 본 명세서에 제공된 사중특이성 PSMA 항체이다. 소정 실시 형태에서, PSMA 항체는 PSMA에 특이적으로 결합한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) 제3 표적에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 (a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 결합하는 제2 결합 도메인, (c) 제3 표적에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 (d) 제4 표적에 결합하는 제4 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 (a) PSMA에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 (a) PSMA에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (c) 제3 표적에 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체는 (a) PSMA에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적에 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인, (c) 제3 표적에 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인, 및 (d) 제4 표적에 특이적으로 결합하는 제4 결합 도메인을 포함한다.
상기 방법들의 일부 실시 형태에서, PSMA 항체는 다중특이성 PSMA 항체이며, 여기서 제2 표적은 CD3이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체의 제1 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체의 제1 결합 도메인은 판 트로글로디테스(침팬지, 침프) PSMA에 특이적으로 결합한다. 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체의 제1 결합 도메인은 마카카 파시쿨라리스(사이노몰거스 원숭이, 마카크, 사이노) PSMA에 특이적으로 결합한다. 또 다른 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체의 제1 결합 도메인은 인간 PSMA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체의 제1 결합 도메인은 판 트로글로디테스, 마카카 파시쿨라리스, 및 인간 PSMA에 특이적으로 결합한다. 구체적인 실시 형태에서, 다중특이성 PSMA 항체의 제1 결합 도메인은 사이노 및 인간 PSMA 둘 모두에 특이적으로 결합한다.
본 명세서에 제공된 방법들의 구체적인 실시 형태에서, 상기 방법은 다중-마커 검출을 사용한다. 일부 실시 형태에서, 다중-마커 검출은 본 명세서에 제공된 다중특이성 PSMA 항체를 사용한다. 일부 실시 형태에서, 다중-마커 검출은 본 명세서에 제공된 이중특이성 PSMA 항체를 사용한다. 일부 실시 형태에서, 다중-마커 검출은 본 명세서에 제공된 삼중특이성 PSMA 항체를 사용한다. 일부 실시 형태에서, 다중-마커 검출은 본 명세서에 제공된 사중특이성 PSMA 항체를 사용한다.
본 명세서에 제공된 방법들의 소정 실시 형태에서, 상기 방법들은 진단 방법에서 단계로서 포함된다. 본 명세서에 제공된 방법들의 소정 실시 형태에서, 상기 방법들은 PSMA-발현 T 세포를 정량화하는 방법에서 단계로서 포함된다.
본 명세서에 제공된 방법들의 소정 실시 형태에서, 상기 방법은 풍부화되거나, 단리되거나, 분리되거나, 정제되거나, 분류되거나, 선택되거나, 포획되거나 또는 검출된 PSMA-발현 세포를 증폭시키는 단계를 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 증폭은 시험관내에서 수행된다. 소정 실시 형태에서, 증폭은 생체내에서 수행된다. 본 명세서에 제공된 방법들의 소정 실시 형태에서, 상기 방법은 풍부화되거나, 단리되거나, 분리되거나, 정제되거나, 분류되거나, 선택되거나, 포획되거나 또는 검출된 PSMA-발현 세포를 성장시키는 단계를 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 성장은 시험관내에서 수행된다. 소정 실시 형태에서, 성장은 생체내에서 수행된다. 본 명세서에 제공된 방법들의 소정 실시 형태에서, 상기 방법은 풍부화되거나, 단리되거나, 분리되거나, 정제되거나, 분류되거나, 선택되거나, 포획되거나 또는 검출된 PSMA-발현 세포를 정량화하는 단계를 추가로 포함한다.
키트
본 명세서에 제공된 PSMA 항체, 및 사용설명서를 포함하는 키트가 또한 제공된다.
기재된 키트는 본 명세서에 제공된 PSMA-특이적 항체 또는 항원-결합 단편을 사용하는 방법, 또는 당업자에게 알려진 다른 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 기재된 키트는 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편 및 생물학적 샘플에서 PSMA의 존재를 검출하는 데 사용하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 따라서, 기재된 키트는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편(들), 및 사용 중이 아닐 때 항체 또는 단편을 담기 위한 용기, 항체 또는 단편, 고체 지지체에 부착된 항체 또는 단편, 및/또는 항체 또는 단편의 검출가능하게 표지화된 형태의 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있으며, 이는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA 항체를 포함하는 키트가 제공된다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMA에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하는 이중특이성 PSMAxCD3 항체를 포함하는 키트가 제공된다.
키트는 치료적 용도에 그리고 진단 키트로서 사용될 수 있다. 키트는 또한 생물학적 샘플 내의 PSMA, CD3, 또는 PSMA 및 CD3의 존재를 검출하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 항체 및 항체를 검출하기 위한 시약을 포함한다. 키트는 하기를 포함한 하나 이상의 다른 요소들을 추가로 포함할 수 있다: 사용 설명서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 항체를 표지 또는 치료제에 킬레이팅하거나 달리 커플링하기에 유용한 작용제, 또는 방사성 방호 조성물; 투여를 위하여 항체를 준비하기 위한 장치 또는 다른 재료; 약제학적으로 허용되는 담체; 및 대상체에게 투여하기 위한 장치 또는 다른 재료.
일부 실시 형태에서, 키트는 용기 내의 본 명세서에 제공된 항체 및 키트의 사용 설명서를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트 내의 항체는 표지화되어 있다.
실시 형태
본 발명은 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다.
1.
PSMA에 결합하는 단리된 항체로서,
(1)
(i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(2)
(i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(3)
(i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(4)
(i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(5)
(i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(6)
(i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(7)
(i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(8)
(i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(9)
(i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(10)
(i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(11)
(i) 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(12)
(i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(13)
(i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(14)
(i) 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(15)
(i) 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(16)
(i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(17)
(i) 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(18)
(i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(19)
(i) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(20)
(i) 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(21)
(i) 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(22)
(i) 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(23)
(i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는
(24)
(i) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 단리된 항체.
2.
실시 형태 1에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은
(i) 카바트 넘버링 체계;
(ii) 초티아 넘버링 체계;
(iii) AbM 넘버링 체계;
(iv) Contact 넘버링 체계;
(v) IMGT 넘버링 체계 또는 이들의 조합에 따른, 단리된 항체.
3.
실시 형태 1 또는 실시 형태 2에 있어서, 서열 번호 31, 99, 167, 235, 303, 371, 405, 439, 473, 507, 541, 575, 643, 677, 711, 779 또는 813의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호 32, 66, 100, 134, 236, 270, 372, 406, 474, 508, 542, 576, 678, 746, 780 또는 814의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 추가로 포함하는, 단리된 항체.
4.
실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에 있어서, 서열 번호 33, 101, 169, 237, 305, 373, 407 또는 441의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및 서열 번호 34, 68, 102, 136, 238, 272, 374 또는 408의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 추가로 포함하는, 단리된 항체.
5.
PSMA에 결합하는 단리된 항체로서,
a.
(i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
b.
(i) 서열 번호 205, 206, 및 411의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
c.
(i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL; 또는
d.
(i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함하는, 단리된 항체.
6.
실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 인간화 항체인, 단리된 항체.
7.
실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 인간 항체인, 단리된 항체.
8.
실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 PSMA에 결합하는 결합 도메인은 scFv, scFv 이량체, Fv, Fab, Fab, F(ab')2, dsFv, sdAb, VHH 또는 단일쇄 항체인, 단리된 항체.
9.
실시 형태 1 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 IgG 항체인, 단리된 항체.
10.
실시 형태 9에 있어서, 상기 IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체인, 단리된 항체.
11.
실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 카파 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
12.
실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 람다 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
13.
실시 형태 1 내지 실시 형태 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 단일클론 항체인, 단리된 항체.
14.
실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 PSMA 항원에 결합하는, 단리된 항체.
15.
실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 PSMA 에피토프에 결합하는, 단리된 항체.
16.
실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 PSMA에 특이적으로 결합하는, 단리된 항체.
17.
실시 형태 1 내지 실시 형태 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 항체.
18.
실시 형태 1 내지 실시 형태 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 항체.
19.
실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 PSMA는 세포의 표면 상에 존재하는, 단리된 항체.
20.
실시 형태 19에 있어서, 상기 세포는 전립선 세포인, 단리된 항체.
21.
실시 형태 19에 있어서, 상기 세포는 전립선암 세포인, 단리된 항체.
22.
실시 형태 19에 있어서, 상기 세포는 신세포인, 단리된 항체.
23.
실시 형태 19에 있어서, 상기 세포는 신세포암 세포인, 단리된 항체.
24.
실시 형태 23에 있어서, 상기 신세포암은 전이성 신세포 암종인, 단리된 항체.
25.
실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 다가 형태인, 단리된 항체.
26.
실시 형태 25에 있어서, 상기 항체는 적어도 3개의 항원에 결합할 수 있는, 단린된 항체.
27.
실시 형태 25에 있어서, 상기 항체는 적어도 4개의 항원에 결합할 수 있는, 단리된 항체.
28.
실시 형태 25에 있어서, 상기 항체는 적어도 5개의 항원에 결합할 수 있는, 단리된 항체.
29.
실시 형태 1 내지 실시 형태 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 다중특이성 항체인, 단리된 항체.
30.
실시 형태 29에 있어서, 상기 항체는 이중특이성 항체인, 단리된 항체.
31.
실시 형태 29에 있어서, 상기 항체는 삼중특이성 항체인, 단리된 항체.
32.
실시 형태 29에 있어서, 상기 항체는 사중특이성 항체인, 단리된 항체.
33.
실시 형태 1 내지 실시 형태 32 중 어느 하나의 항체를 인코딩하는 핵산.
34.
실시 형태 33의 핵산을 포함하는 벡터.
35.
실시 형태 34의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
36.
실시 형태 34의 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
37.
실시 형태 1 내지 실시 형태 32 중 어느 하나의 항체 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
38.
실시 형태 1 내지 실시 형태 32 중 어느 하나의 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
39.
실시 형태 38의 약제학적 조성물을 생성하는 방법으로서, 상기 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
40.
단리된 다중특이성 항체로서,
(a)
PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 - 상기 제1 결합 도메인은
(1)
(i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(2)
(i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(3)
(i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(4)
(i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(5)
(i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(6)
(i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(7)
(i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(8)
(i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(9)
(i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(10)
(i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(11)
(i) 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(12)
(i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(13)
(i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(14)
(i) 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(15)
(i) 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(16)
(i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(17)
(i) 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(18)
(i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(19)
(i) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(20)
(i) 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(21)
(i) 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(22)
(i) 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(23)
(i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는
(24)
(i) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함함 -; 및
(b)
CD3에 결합하는 제2 결합 도메인 - 상기 제2 결합 도메인은
(1)
(i) 서열 번호 1505의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(2)
(i) 서열 번호 915의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 916의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(3)
(i) 서열 번호 983의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 984의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(4)
(i) 서열 번호 1463의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(5)
(i) 서열 번호 847의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는
(6)
서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하는 scFv를 포함함 - 을 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
41.
실시 형태 40에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은
(i) 카바트 넘버링 체계;
(ii) 초티아 넘버링 체계;
(iii) AbM 넘버링 체계;
(iv) Contact 넘버링 체계;
(v) IMGT 넘버링 체계 또는 이들의 조합에 따른, 단리된 다중특이성 항체.
42.
실시 형태 40 또는 실시 형태 41에 있어서, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 33, 101, 169, 237, 305, 373, 407, 441, 1242, 1244, 1248, 1250, 1252, 1254, 1256, 1258, 1260, 1262, 1264, 1266, 1268 또는 1270의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및/또는 서열 번호 34, 68, 102, 136, 238, 272, 374 또는 408의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
43.
실시 형태 40 내지 실시 형태 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1485 내지 1500 또는 서열 번호 1526 내지 1531 중 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
44.
실시 형태 40 내지 실시 형태 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
45.
실시 형태 40 내지 실시 형태 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 849, 883, 917, 951, 985, 1019, 1504, 1455, 1192, 1194, 1167, 1218 또는 1238의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및/또는 서열 번호 850, 918, 986, 1193, 1195 또는 1219의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
46.
실시 형태 40 내지 실시 형태 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1186, 1187, 1523 또는 1524의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
47.
PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 및 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 단리된 이중특이성 항체로서,
a.
상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 scFv를 포함하고/하거나;
b.
상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은, 각각 서열 번호 205, 206, 411, 242, 209 및 244의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1467, 1468, 1506, 1470, 1471 및 1472의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르고/따르거나;
c.
상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1524의 scFv를 포함하고/하거나;
d.
상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC2, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 각각 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1455의 HC1을 포함하는, 단리된 이중특이성 항체.
48.
실시 형태 40 내지 실시 형태 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 인간화 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
49.
실시 형태 40 내지 실시 형태 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 인간 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
50.
실시 형태 40 내지 실시 형태 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인, 상기 제2 결합 도메인 및/또는 상기 제1 및 제2 결합 도메인은 scFv, scFv 이량체, Fv, Fab, Fab, F(ab')2, dsFv, sdAb, VHH 또는 단일쇄 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
51.
실시 형태 40 내지 실시 형태 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 IgG 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
52.
실시 형태 51에 있어서, 상기 IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
53.
실시 형태 40 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 카파 경쇄를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
54.
실시 형태 40 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 람다 경쇄를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
55.
실시 형태 40 내지 실시 형태 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 단일클론 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
56.
실시 형태 40 내지 실시 형태 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 PSMA 항원에 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
57.
실시 형태 40 내지 실시 형태 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 PSMA 에피토프에 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
58.
실시 형태 40 내지 실시 형태 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
59.
실시 형태 40 내지 실시 형태 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 다중특이성 항체.
60.
실시 형태 40 내지 실시 형태 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 다중특이성 항체.
61.
실시 형태 40 내지 실시 형태 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 CD3 항원에 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
62.
실시 형태 40 내지 실시 형태 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 CD3 에피포트에 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
63.
실시 형태 40 내지 실시 형태 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 CD3에 특이적으로 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
64.
실시 형태 40 내지 실시 형태 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 CD3의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 다중특이성 항체.
65.
실시 형태 40 내지 실시 형태 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 CD3의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 다중특이성 항체.
66.
실시 형태 40 내지 실시 형태 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 PSMA는 세포의 표면 상에 존재하는, 단리된 다중특이성 항체.
67.
실시 형태 66에 있어서, 상기 세포는 전립선 세포인, 단리된 다중특이성 항체.
68.
실시 형태 66에 있어서, 상기 세포는 전립선암 세포인, 단리된 다중특이성 항체.
69.
실시 형태 66에 있어서, 상기 세포는 신세포인, 단리된 다중특이성 항체.
70.
실시 형태 66에 있어서, 상기 세포는 신세포암 세포인, 단리된 다중특이성 항체.
71.
실시 형태 66에 있어서, 상기 신세포암은 전이성 신세포 암종인, 단리된 다중특이성 항체.
72.
실시 형태 40 내지 실시 형태 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 이중특이성 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
73.
실시 형태 40 내지 실시 형태 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 삼중특이성 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
74.
실시 형태 40 내지 실시 형태 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 사중특이성 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
75.
실시 형태 40 내지 실시 형태 74 중 어느 하나의 다중특이성 항체를 인코딩하는 핵산.
76.
실시 형태 75의 핵산을 포함하는 벡터.
77.
실시 형태 76의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
78.
실시 형태 76의 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
79.
실시 형태 40 내지 실시 형태 74 중 어느 하나의 다중특이성 항체 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
80.
실시 형태 40 내지 실시 형태 74 중 어느 하나의 다중특이성 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
81.
실시 형태 80의 약제학적 조성물을 생성하는 방법으로서, 상기 다중특이성 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
82.
CD3-발현 T 세포를 PSMA-발현 표적 세포로 유도하는 방법으로서, 상기 T 세포를 실시 형태 40 내지 실시 형태 74 중 어느 하나의 다중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
83.
실시 형태 82에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 표적 세포로 유도하는, 방법.
84.
PSMA-발현 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 표적 세포를 실시 형태 40 내지 실시 형태 74 중 어느 하나의 다중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
85.
실시 형태 84에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 CD3-발현 T 세포의 존재 하에서 수행되는, 방법.
86.
대상체에서 PSMA-발현 표적 세포를 제거하는 방법으로서, 실시 형태 40 내지 실시 형태 74 중 어느 하나의 다중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
87.
실시 형태 86에 있어서, 상기 대상체는 전립선의 질병 또는 장애를 가진, 방법.
88.
실시 형태 86에 있어서, 상기 대상체는 전립선 염증을 가진, 방법.
89.
실시 형태 86에 있어서, 상기 대상체는 양성 전립선 과형성을 가진, 방법.
90.
실시 형태 86에 있어서, 상기 대상체는 전립선암을 가진, 방법.
91.
실시 형태 90에 있어서, 상기 대상체는 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)을 가진, 방법.
92.
실시 형태 86 내지 실시 형태 91 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 세포는 세포 표면 상에 PSMA를 발현하는, 방법.
93.
실시 형태 86 내지 실시 형태 91 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 세포는 전립선 세포인, 방법.
94.
실시 형태 86 내지 실시 형태 91 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 세포는 전립선암 세포인, 방법.
95.
실시 형태 86에 있어서, 상기 대상체는 신장 질병 또는 장애를 가진, 방법.
96.
실시 형태 86에 있어서, 상기 대상체는 신세포암을 가진, 방법.
97.
실시 형태 86에 있어서, 상기 대상체는 전이성 신세포 암종을 가진, 방법.
98.
실시 형태 86 또는 실시 형태 95 내지 실시 형태 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 세포는 세포 표면 상에 PSMA를 발현하는, 방법.
99.
실시 형태 86 또는 실시 형태 95 내지 실시 형태 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 세포는 신세포인, 방법.
100.
실시 형태 86 또는 실시 형태 95 내지 실시 형태 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 세포는 신세포암 세포인, 방법.
101.
실시 형태 86 또는 실시 형태 95 내지 실시 형태 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 세포는 전이성 신세포 암종 세포인, 방법.
102.
실시 형태 86 내지 실시 형태 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체인, 방법.
103.
대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 실시 형태 40 내지 실시 형태 74 중 어느 하나의 다중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
104.
실시 형태 103에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 전립선의 질병 또는 장애인, 방법.
105.
실시 형태 103에 있어서, 상기 전립선의 질병 또는 장애는 전립선 염증인, 방법.
106.
실시 형태 103에 있어서, 상기 전립선의 질병 또는 장애는 양성 전립선 과형성인, 방법.
107.
실시 형태 103에 있어서, 상기 전립선의 질병 또는 장애는 전립선암인, 방법.
108.
실시 형태 107에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)인, 방법.
109.
실시 형태 103에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 신장 질병 또는 장애인, 방법.
110.
실시 형태 103에 있어서, 상기 신장 질병 또는 장애는 신세포암인, 방법.
111.
실시 형태 103에 있어서, 상기 신장 질병 또는 장애는 전이성 신세포 암종인, 방법.
112.
실시 형태 103 내지 실시 형태 111 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체인, 방법.
PSMA에 결합하는 예시적인 항체가 본 명세서의 실시예에 제공된다. PSMA 및 CD3에 결합하는 예시적인 이중특이성 항체가 본 명세서의 실시예에 또한 제공된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 이중특이성 항체는 (a) PSMA 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적 항원에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 이중특이성 항체는 (a) PSMA 항원에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 이중특이성 항체는 (a) PSMA 항원 상의 제1 에피토프에 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적 항원 상의 제2 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체가 본 명세서에 제공되며, 상기 이중특이성 항체는 (a) PSMA 항원 상의 제1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, 및 (b) 제2 표적 항원 상의 제2 에피토프에 특이적으로 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제2 표적 항원은 CD3이다.
PSMA에 결합하는 예시적인 결합제가 본 명세서에 제공되며, 예를 들어 실시예에 제공될 뿐만 아니라, 표 4 내지 표 12에도 제공된다.
예시적인 결합제(예를 들어, 다중특이성 PSMA 항체)는 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인, 예컨대 표 16 내지 표 22에 제공된 것들을 포함할 수 있다.
또한, PSMA 및 CD3에 결합하는 예시적인 결합제가 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 제공되며, 예를 들어 실시예에 제공될 뿐만 아니라, 표 23 내지 표 28에도 제공된다.
본 발명의 특정 실시 형태가 본 명세서에 기재되어 있다. 전술한 설명을 읽을 때, 개시된 실시 형태들의 변형이 당업자에게 명백해질 수 있으며, 숙련자는 적절한 경우에 그러한 변형을 사용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 다른 방식으로 실시될 수 있으며, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 한 본 명세서에 첨부된 청구범위에 언급된 발명 요지의 모든 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는 한, 이의 모든 가능한 변형 내의 전술된 요소들의 임의의 조합이 본 발명에 의해 포함된다. 본 발명의 다수의 실시 형태가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 변형들이 이루어질 수 있다는 것은 이해될 것이다. 따라서, 실시예 섹션에서의 설명은 청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 예시하지만 이를 제한하고자 하지 않는다.
실시예
하기 실시예는 이중특이성 항-PSMA/항-CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 강력한 항-종양 기능을 갖는다는 것을 전제로 한다. 전립선 종양 세포는, 전립선 상피내 신생종(PIN) 및 공격적인 전립선암에서 고도로 발현되는 II형 막 단백질인 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 발현한다. CD3은 T 세포 상에서 발현되고, T 세포 활성화 및 이펙터 세포로의 분화에 관여한다. T 세포를 활성화하는 CD3의 이러한 능력은, 한쪽 아암은 PSMA에 결합하고, 다른 한쪽 아암은 T 세포 상의 CD3에 결합하도록 작제된 이중특이성 항체를 사용하여 이용된다. 따라서, 이중특이성 항체는 이펙터와 표적 세포를 함께 가교하여 종양 살해를 가져온다.
실시예 1: 항원 생성
Uniprot 수탁 번호 Q04609 서열에 기초하여 인간 PSMA 세포외 도메인(ECD)을 생성하였다. N-말단에 6X His-태그 서열(서열 번호 1484)을 갖도록 ECD 작제물(작제물 PSMW39; 서열 번호 1023)을 설계하였다. 마카카 파시쿨라리스 유래의 PSMA ECD를 NCBI 수탁 번호 EHH56646.1에 기초하여 생성하였는데, 이때, 6x 폴리히스티딘 태그(서열 번호 1484)에 융합된 Avi-태그를 갖도록 N-말단에 상기 서열을 부가하였다(작제물 PSMW1; 서열 번호 1024). 무스 무스쿨루스(Mus musculus) 유래의 PSMA의 세포외 도메인(ECD)을 Uniprot 수탁 번호 O35409에 기초하여 생성하였는데, 이때, 정제를 위하여 6x 폴리히스티딘 태그(서열 번호 1484)에 융합된 Avi-태그를 갖도록 N-말단에 상기 ECD 서열을 부가하였다(작제물 PSMW29; 서열 번호 1025). 사이노몰거스 및 뮤린 ECD 발현 작제물을 사용하여 HEK293-6E를 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 수집 전에 5% CO2 하에서 37℃에서 6일 동안 인큐베이션하였다. 인간 ECD 발현 작제물을 사용하여, EXPIFECTAMINE-CHO의 사용으로 Expi-CHO를 안정하게 형질감염시켰다. 안정한 형질감염체(transfectant)를 G418(Thermo Fisher Scientific; Cat# 10131027)를 사용하여 선택하였다. 최고 수준의 인간 PSMA ECD 단백질을 발현하는 단일클론을 ELISA에 의해 확인하였다. 높은 PSMW39-발현 단일클론을 5% Cell Boost 5가 보충된 DYNAMIS 배지 중에서 배양하고, 세포 생존력이 80% 미만으로 떨어질 때까지 37℃, 125 rpm 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 일수 2, 4, 7, 9 및 11에서, 6 mL의 20% D-글루코스(2 g/L 최종 농도) 및 6 mL의 200 mM L-글루타민(2 mM 최종 농도)을 각 플라스크마다 공급물(feed)로서 첨가하였다. 모든 재조합 PSMA 단백질의 정제를 위하여, 발현된 세포를 원심분리에 의해 제거하고, His-태그를 갖는 가용성 PSMA 단백질을 His 60 Ni SUPERFLOW 수지(Resin)(Clonetech, Cat # 635662)를 사용하는 고정화된 금속 친화성 크로마토그래피를 사용한 후, SUPERDEX 200 분취용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)(GE Healthcare)를 사용하여 배지로부터 정제하고, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 및 0.5 mM ZnCl2를 함유하는 1X DPBS(pH 7.2) 중에 제형화하였다. 분석용 크기 배제 크로마토그래피를 통해 동종이량체 종의 단리를 확인하였다. 재조합 항원의 아미노산 서열이 표 3에 제시되어 있다.
[표 3]
실시예 2: 항-PSMA 항체의 생성
실시예 2.1: 유전자도입 ABLEXIS
®
마우스를 사용하여 항체 생성
Ablexis® 카파, 람다, 및 카파/람다 하이브리드 마우스를 CL413 애쥬번트(adjuvant)(InvivoGen, VAC-C413-5)와 조합된 재조합 인간 PSMA 항원(PSMW39.002) 및 사이노몰거스 PSMA 항원(PSMW1.009)으로 면역화하였다.
Ablexis® 마우스는 인간 CH1 및 CL 도메인에 연결된 인간 가변 도메인, 키메라 인간/마우스 힌지 영역, 및 마우스 Fc 영역을 갖는 항체를 생성한다. Ablexis® 카파 마우스 및 람다 마우스 계통(strain)은 하기에 기재된 바와 같이 이들의 중쇄 중 어느 것이 인간 또는 마우스인지에 의해 구별된다. 카파 마우스에 의해 생성된 항체는 마우스 VH, DH 및 JH 엑손 및 마우스 Vκ, Jκ 및 Cκ 엑손으로부터 유래되는 서열이 결여되어 있다. 내인성 마우스 Igλ는 카파 마우스에서 활성이다. 인간 Igκ 사슬은 미감작 레퍼토리의 대략 90 내지 95%를 포함하고, 마우스 Igλ 사슬은 이 계통에서의 미감작 레퍼토리의 대략 5 내지 10%를 포함한다. 람다 마우스에 의해 생성된 항체는 마우스 VH, DH 및 JH 엑손 및 마우스 Vλ, Jλ 및 Cλ 엑손으로부터 유래되는 서열이 결여되어 있다. 내인성 마우스 Igκ는 람다 마우스에서 활성이다. 인간 Igλ 사슬은 미감작 레퍼토리의 대략 40%를 포함하고, 마우스 Igκ 사슬은 미감작 레퍼토리의 대략 60%를 포함한다. Ablexis®의 제조 및 사용, 그리고 그러한 마우스에 의해 전달되는 게놈 변형은 국제 특허 출원 공개 WO11/123708호에 기재되어 있다.
마우스를 일수 0, 7, 14, 21, 및 28에서 부스팅한 후, 혈청학적 분석을 위해 일수 35에서 채혈하였다. 인간 PSMA(+) 세포 C4-2B(AG000002300) 및 인간 PSMA 녹아웃(knockout) 세포주(AG000002521)에 대해 혈청학적 검사를 수행하였다. 총 8 마리의 마우스를 하이브리도마 융합을 위해 선택하고, 일수 56에서 PSMW39.002, 또는 PSMW39.002와 PSMW1.009의 등몰량 혼합물로 최종 부스팅하였다. 이 제제는 또한 B 세포 증폭을 자극하기 위해 재조합 항-마우스 CD40 mAb(R&D Systems, MAB440)를 포함하였다. 일수 60에서, 이들 마우스로부터 비장 및 배출 림프절을 수집하고, 풀링하고, 단세포 현탁액으로 균질화하였다. 풀링된 마우스 균질물과 마우스 골수종 세포주 FO의 PEG-매개 융합을 수행한 후, HAT 선택을 수행함으로써 안정한 하이브리도마를 생성하였다.
이들 하이브리도마로부터의 상층액을 MSD에 의해 C4-2B 세포에 대해 스크리닝하였다. 이러한 1차 스크리닝으로부터, 440개의 양성 샘플이 확인되었으며, 확인 스크리닝(confirmatory screening)을 위해 재배열하였다. ELISA뿐만 아니라 형광-활성화 세포 분류(FACS)에 의해 확인 스크리닝을 수행하여 각각 PSMA 단백질 및 PSMA(+) C4-2B 세포에 대한 결합을 검증하였다. 특이성을 보장하기 위해, 샘플을 또한 비관련 음성 대조군 샘플 TfRW2에 대해 스크리닝하였다. 스크리닝 결과에 기초하여, 확인된 440개의 샘플로부터 확인 스크리닝을 거쳐서 214개의 샘플이 진행되었으며 카파 또는 람다 경쇄 발현에 대해 동종형분석하였다(isotyped).
실시예 2.2: V 영역 클로닝
RNEASY Plus Mini Kit(Qiagen)를 사용하여 하이브리도마로부터 RNA를 정제하고 SMARTER cDNA 합성 키트(Clontech, 미국 캘리포니아주 마운트 뷰 소재)를 사용하는 cDNA 합성에 사용하였다. cDNA 합성을 용이하게 하기 위하여, oligodT를 사용하여 모든 메신저 RNA의 역전사를 프라이밍한 후 Smarter IIA 올리고뉴클레오티드에 의한 "5' 캡핑"을 수행하였다. Smarter IIA 캡을 표적화하는 5' 프라이머 및 CH1 내의 컨센서스 영역을 표적화하는 3' 프라이머를 사용하는 2-단계 PCR 증폭을 사용하여 VH 및 VL 단편의 후속 증폭을 수행하였다. 간략하게 말하면, 매 50 μl마다의 PCR 반응은 20 μM의 정방향 및 역방향 프라이머 믹스, 25 μl의 PRIMESTAR Max DNA 폴리머라제 프리믹스(Clontech), 2 μl의 비정제된 cDNA, 및 21 μl의 이중-증류된 H2O로 이루어진다. 사이클링 프로그램은 94℃에서 3분 동안 수행하는 것에서 시작한 후, 35회 사이클(30초 동안 94℃, 1분 동안 55℃, 1분 동안 68℃)을 수행하고, 72℃에서 7분 동안 수행하는 것으로 종료한다. 제2 라운드 PCR은 각각의 Lonza 모 벡터(VH 및 VL) 내의 각각의 영역을 "오버랩"하는 15 bp의 상보적 연장을 함유하는 VL 및 VH 제2 라운드 프라이머를 사용하여 수행하였다. 제2 라운드 PCR을 하기 프로그램으로 수행하였다: 94℃에서 3분 동안; 35회 사이클(30초 동안 94℃, 1분 동안 55℃, 1분 동안 68℃); 그리고 72℃에서 7분 동안 수행한 후 종료함. In-Fusion® HD Cloning Kit(Clonetech, U.S.A.)를 Lonza huIgK 또는 Lambda 벡터 내로의 VL 유전자의, 그리고 Lonza huIgG1 벡터 내로의 VH 유전자의 지향적 클로닝에 사용하였다. In-Fusion® HD Cloning을 촉진하기 위하여, IN-FUSION HD Cloning 전에 PCR 산물을 클로닝 개선제(Cloning Enhancer)로 처리하였다. 생성된 PCR 단편을 서열분석하였다. 회복된 영역의 아미노산 서열을 코돈 최적화하고 Fc 침묵화를 위한 L234A, L235A, 및 D265S 돌연변이(IgG1 AAS 동종형), 및 이종이량체화를 위한 K409R 돌연변이를 갖는 IgG1 불변 영역을 보유하는 발현 벡터 또는 S228P, F234A, 및 L235A 돌연변이(IgG4PAA 동종형)를 갖는 IgG4 불변 영역을 보유하는 발현 벡터 내로 클로닝하였다. D365E 돌연변이를 또한 도입하였다. 클로닝 및 형질전환을 제조자의 프로토콜(Clonetech, U.S.A.)에 따라 수행하였다. Mini-prep DNA에 생거(Sanger) 서열분석을 거쳐서 완전한 V-유전자 단편이 획득되었음을 확인하였다.
실시예 2.3: SCFV 및 SCFV-FC 포맷화
가변 영역의 클로닝 후에, VH 및 VL 서열을 사용하여 항체를 생성하였다. 항체를 VH-링커-VL 배향에서 Fab 포맷, mAb 포맷, scFv 포맷으로 발현시키거나, 또는 VL-링커-VH 배향에서 scFv 포맷으로 발현시켰으며, 하기에 기재된 바와 같이 추가로 분석하였다. 링커 서열 GGSEGKSSGSGSESKSTGGS(서열 번호 1419)를 사용하여 VH/VL 영역을 접합하였다. 크리세툴루스 그리세우스(Cricetulus griseus)(중국 햄스터)에 대해 최적화된 코돈을 사용하여 scFv 모이어티를 코딩하는 합성 DNA 단편을 설계하고, 불변 영역을 함유하는 포유류 발현 벡터 내의 HindIII 부위와 PsiI 부위 사이에 클로닝하였다.
실시예 2.4: ExpiCHO 형질감염 및 정제
면역화 캠페인으로부터 확인된 PSMB890을 클로닝하고, IgG4PAA로서 발현시키고, 정제하였다. PSMB891, PSMB892, PSMB893, PSMB894, PSMB895, PSMB896, PSMB897, PSMB898 및 PSMB899를 클로닝하고, IgG1AAS로서 발현시키고, 정제하였다. ExpiCHO-S™ 세포(ThermoFisher Scientific)를 ExpiCHO™ 발현 배지(Expression Medium) 중에 1.25 × 105 내지 2.25 × 105개의 생존가능 세포/mL의 밀도로 시딩하고, 37℃, 7% CO2 진탕 인큐베이터 내에서 배양하였다. 125 mL 내지 2 L 진탕 플라스크 내에서의 일상적인 세포 성장을 위하여, 진탕 속도를 130 rpm으로 설정하였다. 밀도가 98 내지 99% 생존력으로 4 × 106 내지 6 × 106개의 생존가능 세포/mL로 대수기 성장에 도달하였을 때, 세포를 계대배양하였다. 형질감염 2일 전에, ExpiCHO-S™ 세포를 1.5 × 106개의 생존가능 세포/mL의 밀도로 시딩하였다. 형질감염 당일에, 생존가능 세포 밀도 및 % 생존력을 결정한다. 6 × 106개의 생존가능 세포/mL의 밀도로 세포를 형질감염시켰다. 최적의 형질감염을 위해, TE 완충액(10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, pH 8.0) 중 1 mg/mL 이상의 농도로 멸균 중쇄 및 경쇄 플라스미드 DNA를 사용하였다. 제조자의 Max Titer Transfection 프로토콜에 따라 ExpiCHO-S™ 세포를 형질감염시켰다. 하기에 나타낸 모든 양 및 부피는 최종 형질감염된 배양 부피의 mL당에 대한 것이다. 간략하게 말하면, 플라스미드 DNA를 하기 비로 0.04 mL의 차가운 OptiPRO™ 배지로 희석시켰다: 0.125 μg의 중쇄 DNA : 0.375 μg의 경쇄 DNA : 0.5 μg의 pAdvantage. 6.4 μL의 ExpiFectamine™ CHO 형질감염 시약을 0.04 mL의 저온 OptiPRO™ 배지로 희석시키고 이와 온화하게 혼합하고, 1분 동안 인큐베이션하였다. 희석된 ExpiFectamine™ CHO 시약을 희석된 DNA에 첨가하고, 온화하게 혼합하고, ExpiFectamine™ CHO/플라스미드 DNA 복합체를 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 복합체를 진탕 플라스크 내의 ExpiCHO-S™ 세포에 첨가하고, 37℃, 7% CO2 진탕 인큐베이터 내에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 형질감염 후 일수 1에서, 6 μL의 ExpiFectamine™ CHO 인핸서 및 160 μL의 ExpiCHO™ 공급물을 첨가하고, 플라스크를 32℃, 7% CO2 진탕 인큐베이터에 옮겼다. 형질감염 후 일수 7에서 배양물을 수집하고, 850 × g로 15분 동안 원심분리하고, 0.2 μm Acropak 1500 필터 캡슐(Pall)을 통해 청징화하였다.
실시예 2.5: 항-PSMA 항체의 정제
1X D-PBS(pH 7.2)로 사전에 평형화된 MABSELECT SURE 단백질 A 컬럼을 사용하여, 청징화된 상층액으로부터 항체를 정제하였다. 1X D-PBS(pH 7.2)로 광범위하게 세척함으로써 비결합된 단백질을 제거하였다. 결합된 단백질을 0.1 M Na-아세테이트(pH 3.5)로 용리시켰다. 피크 분획을 2.5 M Tris(pH 7.2)로 중화시키고 풀링하였다. 중화된 분획 풀을 검정 및 생물물리학적 특성화를 위해 1X dPBS 내로 투석시키거나, 이중특이성 DuoBody 조립체에 이용하였다. 각각의 용리 풀에 대한 단백질 농도를 OD280 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 결정하였으며, 아미노산 서열에 기초한 흡광 소광 계수를 사용하여 계산하였다.
대표적인 PSMA 항체의 서열이 표 4 내지 표 12에 제공되어 있다. 표 4는 다양한 PSMA 항체의 VH 아미노산 서열, VL 서열, 중쇄 서열, 및 경쇄 서열을 제공한다. VH CDR 및 VL CDR 서열은 표 5(카바트), 표 6(초티아), 표 7(AbM), 표 8(Contact), 및 표 9(IMGT)에 제공되어 있다. 이들 표에서 각각의 서열 바로 아래에 있는 숫자는 상응하는 서열 번호를 나타낸다.
C-말단 라이신 477(CTL)이 최적화된 발현을 위하여 항체 중쇄에 부가될 수 있다. 항-PSMA 항체 PSMB895, PSMB896, PSMB897, 및 PSMB898은 항체 중쇄 내의 C-말단 라이신(CTL)의 부가(K477)를 제외하고는, PSMB946, PSMB947, PSMB948, 및 PSMB949와 각각 동일하다.
즉, PSMB895와 PSMB946은 동일한 VH 아미노산 서열, 동일한 VL 아미노산 서열, 동일한 VH CDR1 내지 CDR3 아미노산 서열, 및 동일한 VL CDR1 내지 CDR3 아미노산 서열을 갖는다. PSMB895와 PSMB946은 또한 동일한 경쇄 아미노산 서열을 갖지만, 이들의 중쇄 아미노산 서열은, PSMB946의 중쇄 아미노산 서열이 PSMB895의 중쇄 아미노산 서열의 C-말단에 추가의 Lys(K) 아미노산 잔기를 추가로 포함한다는 점에서 상이하다. PSMB896과 PSMB947은 동일한 VH 아미노산 서열, 동일한 VL 아미노산 서열, 동일한 VH CDR1 내지 CDR3 아미노산 서열, 및 동일한 VL CDR1 내지 CDR3 아미노산 서열을 갖는다. PSMB896과 PSMB947은 또한 동일한 경쇄 아미노산 서열을 갖지만, 이들의 중쇄 아미노산 서열은, PSMB947의 중쇄 아미노산 서열이 PSMB896의 중쇄 아미노산 서열의 C-말단에 추가의 Lys(K) 아미노산 잔기를 추가로 포함한다는 점에서 상이하다. PSMB897과 PSMB948은 동일한 VH 아미노산 서열, 동일한 VL 아미노산 서열, 동일한 VH CDR1 내지 CDR3 아미노산 서열, 및 동일한 VL CDR1 내지 CDR3 아미노산 서열을 갖는다. PSMB897과 PSMB948은 또한 동일한 경쇄 아미노산 서열을 갖지만, 이들의 중쇄 아미노산 서열은, PSMB948의 중쇄 아미노산 서열이 PSMB897의 중쇄 아미노산 서열의 C-말단에 추가의 Lys(K) 아미노산 잔기를 추가로 포함한다는 점에서 상이하다. PSMB898과 PSMB949은 동일한 VH 아미노산 서열, 동일한 VL 아미노산 서열, 동일한 VH CDR1 내지 CDR3 아미노산 서열, 및 동일한 VL CDR1 내지 CDR3 아미노산 서열을 갖는다. PSMB898과 PSMB949는 또한 동일한 경쇄 아미노산 서열을 갖지만, 이들의 중쇄 아미노산 서열은, PSMB949의 중쇄 아미노산 서열이 PSMB898의 중쇄 아미노산 서열의 C-말단에 추가의 Lys(K) 아미노산 잔기를 추가로 포함한다는 점에서 상이하다. C-말단 라이신의 존재는 발현 및 제조를 개선할 수 있다. C-말단 라이신(CTL)은 혈류 중의 내인성 순환 카르복시펩티다제에 의해 Ig 불변 영역으로부터 제거될 수 있다(문헌[Cai et al., (2011) Biotechnol Bioeng 108:404-412]). 제조 동안에, CTL 제거는, 미국 특허 출원 공개 제20140273092호에 기재된 바와 같이, 세포외 Zn2+, EDTA 또는 EDTA ― Fe3+의 농도를 제어하는 것에 의해 최대 수준 미만으로 제어될 수 있다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
scFv 포맷 LH(VL-링커-VH) 또는 HL(VH-링커-VL)의 예시적인 PSMA 결합제가 하기에 제공되어 있다.
[표 10]
예시적인 PSMA cDNA 서열이 하기에 제공된다.
서열 번호 1026 (PSMB889 및 PSMB890 VH cDNA)
GAGGTGCAACTGGTCGAATCTGGAGGGGGACTGGTTAAGCCTGGGGGTAGCTTGCGTCTTAGCTGTGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCTCACGTTACAATATGAATTGGGTTCGACAGGCCCCTGGCAAAGGTCTTGAGTGGGTTTCATCCATTAACTCAAATTCACGATATATCTACTACGCAGATTCTGTTAAGGGTCGATTCACTATATCTCGAGACAGTGCCAAGAATTCCTTGTACTTGCAGATGAATAGCTTGAGGGCCGAAGATACTGCCGTGTACTACTGTGCAAAGACAATGGGAGATTATTATTACTATTACGGCATGGACGTGTGGGGGCAGGGGACAACAGTCACCGTAAGCAGT
서열 번호 1028 (PSMB891 및 PSMB892 VH cDNA)
GAGGTGCAATTGGTTGAGAGTGGCGGGGGGGTCGTTCAACCAGGTCGCAGCTTGCGACTCTCTTGTGCCGCCAGCGGTTTCACATTCATAACTTACGGGATGCACTGGGTGCGACAGGCACCCGGAAAGGGACTGGAGTGGGTTGCTGTGGTGTCTTTCGATGAGTCTAATAAGTACTATGCAGACTCTGTTAAAGGCCGATTTACTATTAGCCGAGACAACTCTAAAAATACTCTGTACCTCCAGATGAATAGTTTGCGAGCAGAAGATACAGCAGTTTATTATTGTGCCAGGGCTCTTAGGGACGGTAATAATTGGGATTACTTTAACGGCATGGACGTATGGGGGCAAGGCACTACCGTTACTGTATCATCC
서열 번호 1030 (PSMB893 및 PSMB894 VH cDNA)
CAAGTGCAGTTGGTTGAGTCAGGTGGAGGAGTGGTCCAGCCTGGTCGGAGCCTCAGATTGTCCTGCGTGGCAAGCGGATTCACCTTTTCTTCTTACGGTATTCACTGGGTACGGCAAGCACCAGGGAAAGGGTTGGAGTGGGTCGCTGTGATTTGGTACGACGGGTCAAATAAGTACTACGCCGATTCCGTGAAGGGTCGCTTTACAATCTCTAGGGATAACTCAAAAAACACACTGTACCTGCAAATGAATAGTCTCCGTGCAGAAGACACAGCAGTATATTATTCTGTGCGCGGAGTAGGGCCCACTTCTTATTATTACAACTACGGTATGGATGTATGGGGCCAGGGCACTACCGTTACTGTATCTTCC
서열 번호 1032 (PSMB895, PSMB946, PSMB896 및 PSMB947 VH cDNA)
GAGGTACAACTTGTGGAAAGTGGAGGCGGTCTTGTCCAACCTGGAGGATCTCTCCGATTGAGTTGCGCAGCCAGCGGGTTTACTTTTTCTTCATACGCCATGTCCTGGGTGCGGCAAGCACCAGGTAAAGGACTTGAGTGGGTATCTGCTATTTCAGGGGGGATAGGCTCAACATACTATGCTGATAGCGTGAAAGGTAGGTTCACCATTTCCCGTGACAATAGTAAAAACACATTGTGGCTCCAAATGAACAGCCTTAGGGCTGAAGACACCGCTGTTTACTACTGCGCTAAAGACGGTGTAGGGGCAACTCCCTATTACTTCGATTATTGGGGACAAGGAACCTTGGTAACAGTTTCAAGC
서열 번호 1034 (PSMB897, PSMB948, PSMB898 및 PSMB949 VH cDNA)
GAAGTCCAGTTGGTAGAATCTGGAGGCGGGCTGGTACAGCCTGGCGGTTCCTTGCGCCTCTCATGTGCCGCAAGCGGGTTTACCTTCAGCTCTTACGCAATGTCATGGGTGCGTCAGGCCCCTGGAAAAGGTCTCGAGTGGGTCAGTGCCATTTCTGGGGGCTCCGGCTCCACCTACTACGCAGATTCAGTTAAAGGGAGATTTACAATCTCAAGAGATAACAGTAAAAACACCCTCTACCTCCAGATGAACTCACTTCGAGCTGAGGATTCAGCAGTATATTACTGTGCTAAAGACGGTGTAGGTGCAACTCCCTACTATTTCGACTATTGGGGCCAAGGGACTTTGGTGACAGTAAGTAGT
서열 번호 1036 (PSMB899 VH cDNA)
GAGGTGCAGCTTGTAGAATCAGGGGGAGGACTGGTGCAGCCAGGCGGATCATTGAGACTGAGTTGTACTGCCAGCGGATTCATATTCTCCAGTTATGCCATGAGCTGGGTGCGGCAGGCACCTGGAAAAGGGCTTGAGTGGGTCTCTGCCATAAGCGGTGGATACGGTGCTCCATACTATGCTGACACCGTAAAAGGGCGGTTCACCATCTCCCGAGACAATAGTAAGAACACCCTGTATCTCCAGATGAACTCCCTCCGCGCTGAAGATACAGCCGTTTATTACTGCGCCAAAGATGGAGTCGGGGCCACTCCATACTACTTCGATGATTGGGGACAAGGGATCCTCGTCACTGTTAGCTCA
서열 번호 1532 (PSMB896-G100A VH cDNA)
GAGGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGTTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCCGGCTTCACCTTCTCCAGCTACGCTATGTCCTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCCGCTATCTCTGGCGGCATCGGCTCTACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCAGATTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTGGCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCAAGGATGCCGTGGGCGCTACCCCTTACTACTTCGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTTTCTTCT
서열 번호 1037 (PSMB889 VL cDNA)
CAATCCGTGCTTACACAACCACCATCAGTAAGCGGGGCTCCAGGCCAAAGAGTAACCATCTCATGCACTGGTTCCAGCTTCAACCTTGGTGCCGGATATGATGTCCATTGGTATCAACAAGTCCCTGGAACCGTCCCAAAACTCCTGATCTACGATAATTCAAATCGACCTTCCGGAGTGCCAGATCGGTTCAGTGGATCTAAAAGCGGCACCAGTGCCTCTCTTGCCATTACTGGATTGCAAGCTGAAGATGAGACAGTTTATTACTGTCAGTCCTACGATTCTAGTTTGTCCGGAGTGGTTTTCGGTGGTGGTACTAAGCTCACCGTGCTG
서열 번호 1038 (PSMB890 VL cDNA)
AGCAGCGAGCTGACACAACCTCCCTCCGTTTCTGGAGCCCCAGGTCAAAGAGTGACTATTAGTTGTGCAGGCTCCCTTTCAAATATAGGAGCAGGTTATGATGTTCATTGGTATCAACAACTTCCAGGCACAGCACCAAAACTCCTTATATACGGAAACATAAATCGCTTGAGCGGTGTACCCGAACGCTTCAGTGGCAGCAAGTCTGGCACCAGCGCTTCCTTGGCAATAACCGGACTCCAGGCTGAGGATGGCGCTGATTACTATTGCCAGTCCTATGATAGCTCCCTCTCTTCATATGTCTTCGGAACTGGTACAAAAGTGACCGTGCTT
서열 번호 1039 (PSMB891 및 PSMB893 VL cDNA)
CAGTCCGTGTTGACACAACCTCCAAGCGCCTCAGGGACCCCAGGACAGGGTGTGACAATATCCTGTTCCGGCAGTAGCAGTAACATTGGGTCTAATACCGTTAACTGGTTCCAGCAACTGCCCGGCACAGCTCCCAAACTTTTGATCTACAGTGACAACCAACGACCCTCTGGCGTACCCGACCGTTTCTCAGGTTCCAAAAGCGGGACCTCAGCATCTCTCGCTATCTCCGGTCTGCAAAGTGAGGACGAAGCCGATTACTACTGTGCAGCCTGGGACGATTCACTGAATGGGTATGTTTTCGGAACTGGTACCAAAGTGACTGTGTTG
서열 번호 1040 (PSMB892 및 PSMB894 VL cDNA)
CAGTCCGTTCTCACACAGCCACCATCAGTAAGTGGCGCTCCCGGTCAAAGAGTAACTATTTCATGTACTGGTAGTTCAAGCAATATAGGTGCTGACTATGACGTCCATTGGTATCAGCACTTGCCCGGCACTGCACCTAAACTTCTGATATACGGAAATAGTAACAGACCTAGTGGGGTTCCAGACCGTTTCTCCGGGAGTAAAAGTGGAACAAGCGCTTCACTTGCAATTACTGGCCTCCAGGCTGAAGATGAAACCGACTATTACTGCCAAAGCTACGATTCTAGCCTGTCTGGGTGGGTTTTCGGCGGGGGAACTAAATTGACCGTCTTG
서열 번호 1043 (PSMB895, PSMB946, PSMB897 및 PSMB948 VL cDNA)
CAATCTGTCCTGACTCAACCTCCCTCAGTCTCAGCCGCACCAGGACAGAAGGTGACAATTAGCTGTTCAGGTTCTTCAAGTAACATCGGTAACAACTACGTCTCATGGTATCAACAGCTTCCCGGAACAGCACCCAAACTGCTGATATATGATAACAACAAACGGCCATCTGGAATACCAGACCGGTTCTCAGGCTCCAAGAGCGGTACTAGCGCAACTTTGGGAATCACCGGTTTGCAGACTGGGGATGAGGCAGACTATTACTGCGGCACCTGGGATTCCAGTCTGTCTGCTTATGTTTTTGGGACCGGGACAAAGGTGACTGTCCTT
서열 번호 1044 (PSMB896, PSMB947, PSMB898 및 PSMB949 VL cDNA)
CAGAGTGTCCTTACTCAGCCTCCTAGCGTTAGCGCCGCCCCTGGACAGAAGGTTACTATCTCCTGCTCAGGGAGTTCCAGTAATATTGGAATCAATTATGTGAGTTGGTATCAGCAGTTGCCCGGCACCGCTCCTAAATTGCTTATCTATGACAACAATAAACGACCTAGTGGTATCCCTGATCGTTTTTCTGGATCAAAATCTGGTACTAGCGCAACCCTCGGTATCACCGGACTGCAAACAGGTGATGAAGCAGACTATTATTGCGGCACCTGGGACTCATCACTCTCCGCCGTCGTTTTCGGGGGCGGAACCAAACTTACAGTATTG
서열 번호 1047 (PSMB899 VL cDNA)
CAAAGCGTGCTGACACAGCCTCCATCAGTCAGCGCAGCCCCAGGACAGAAAGTCACTATTTCTTGCAGCGGTAGCAGCTCTAATATCGGCAATAATTACGTCTCCTGGTATCAGCAGCTCCCCGGCACTGCACCTAAGTTGCTCATCTTCGATAATAACAAACGTCCTTCAGGCATTCCCGACCGATTCTCAGGTTCAAAATCAGGAACCAGTGCTACTTTGGGAATAACAGGTCTGCAAACTGGTGATGAAGCTGATTACTACTGCGGTACCTGGGATAGCTCTCTCAGTGCCTATGTATTCGGGACTGGCACAAAGGTTACTGTTCTG
서열 번호 1533 (PSMB896-G100A VL cDNA)
CAGTCTGTGCTGACCCAGCCTCCTTCTGTGTCTGCTGCTCCTGGCCAGAAAGTGACCATCTCCTGCTCCGGCTCCTCCTCCAACATCGGCATCAACTACGTGTCCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACAGCTCCCAAACTGCTGATCTACGACAACAACAAGCGGCCCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGATCTAAGTCCGGCACCTCTGCTACCCTGGGCATCACAGGATTGCAGACAGGCGACGAGGCCGACTACTATTGCGGCACCTGGGACTCTTCTCTGTCCGCCGTTGTTTTTGGCGGTGGCACCAAGCTGACAGTGCTG
서열 번호 1048 (PSMB889 및 PSMB890 HC cDNA)
GAGGTGCAACTGGTCGAATCTGGAGGGGGACTGGTTAAGCCTGGGGGTAGCTTGCGTCTTAGCTGTGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCTCACGTTACAATATGAATTGGGTTCGACAGGCCCCTGGCAAAGGTCTTGAGTGGGTTTCATCCATTAACTCAAATTCACGATATATCTACTACGCAGATTCTGTTAAGGGTCGATTCACTATATCTCGAGACAGTGCCAAGAATTCCTTGTACTTGCAGATGAATAGCTTGAGGGCCGAAGATACTGCCGTGTACTACTGTGCAAAGACAATGGGAGATTATTATTACTATTACGGCATGGACGTGTGGGGGCAGGGGACAACAGTCACCGTAAGCAGTGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 1050 (PSMB891 및 PSMB892 HC cDNA)
GAGGTGCAATTGGTTGAGAGTGGCGGGGGGGTCGTTCAACCAGGTCGCAGCTTGCGACTCTCTTGTGCCGCCAGCGGTTTCACATTCATAACTTACGGGATGCACTGGGTGCGACAGGCACCCGGAAAGGGACTGGAGTGGGTTGCTGTGGTGTCTTTCGATGAGTCTAATAAGTACTATGCAGACTCTGTTAAAGGCCGATTTACTATTAGCCGAGACAACTCTAAAAATACTCTGTACCTCCAGATGAATAGTTTGCGAGCAGAAGATACAGCAGTTTATTATTGTGCCAGGGCTCTTAGGGACGGTAATAATTGGGATTACTTTAACGGCATGGACGTATGGGGGCAAGGCACTACCGTTACTGTATCATCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 1052 (PSMB893 및 PSMB894 HC cDNA)
CAAGTGCAGTTGGTTGAGTCAGGTGGAGGAGTGGTCCAGCCTGGTCGGAGCCTCAGATTGTCCTGCGTGGCAAGCGGATTCACCTTTTCTTCTTACGGTATTCACTGGGTACGGCAAGCACCAGGGAAAGGGTTGGAGTGGGTCGCTGTGATTTGGTACGACGGGTCAAATAAGTACTACGCCGATTCCGTGAAGGGTCGCTTTACAATCTCTAGGGATAACTCAAAAAACACACTGTACCTGCAAATGAATAGTCTCCGTGCAGAAGACACAGCAGTATATTATTCTGTGCGCGGAGTAGGGCCCACTTCTTATTATTACAACTACGGTATGGATGTATGGGGCCAGGGCACTACCGTTACTGTATCTTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 1054 (PSMB895 및 PSMB896 HC cDNA)
GAGGTACAACTTGTGGAAAGTGGAGGCGGTCTTGTCCAACCTGGAGGATCTCTCCGATTGAGTTGCGCAGCCAGCGGGTTTACTTTTTCTTCATACGCCATGTCCTGGGTGCGGCAAGCACCAGGTAAAGGACTTGAGTGGGTATCTGCTATTTCAGGGGGGATAGGCTCAACATACTATGCTGATAGCGTGAAAGGTAGGTTCACCATTTCCCGTGACAATAGTAAAAACACATTGTGGCTCCAAATGAACAGCCTTAGGGCTGAAGACACCGCTGTTTACTACTGCGCTAAAGACGGTGTAGGGGCAACTCCCTATTACTTCGATTATTGGGGACAAGGAACCTTGGTAACAGTTTCAAGCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 1501 (PSMB896-G100A HC cDNA)
GAGGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGTTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCCGGCTTCACCTTCTCCAGCTACGCTATGTCCTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCCGCTATCTCTGGCGGCATCGGCTCTACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCAGATTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTGGCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCAAGGATGCCGTGGGCGCTACCCCTTACTACTTCGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTTTCTTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCCGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGTCCTGCGCCGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCGGTTCACGCAGAAGTCTCTCTCCCTGTCTCCGGGAAAA
서열 번호 1056 (PSMB897 및 PSMB898 HC cDNA)
GAAGTCCAGTTGGTAGAATCTGGAGGCGGGCTGGTACAGCCTGGCGGTTCCTTGCGCCTCTCATGTGCCGCAAGCGGGTTTACCTTCAGCTCTTACGCAATGTCATGGGTGCGTCAGGCCCCTGGAAAAGGTCTCGAGTGGGTCAGTGCCATTTCTGGGGGCTCCGGCTCCACCTACTACGCAGATTCAGTTAAAGGGAGATTTACAATCTCAAGAGATAACAGTAAAAACACCCTCTACCTCCAGATGAACTCACTTCGAGCTGAGGATTCAGCAGTATATTACTGTGCTAAAGACGGTGTAGGTGCAACTCCCTACTATTTCGACTATTGGGGCCAAGGGACTTTGGTGACAGTAAGTAGTGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 1058 (PSMB899 HC cDNA)
GAGGTGCAGCTTGTAGAATCAGGGGGAGGACTGGTGCAGCCAGGCGGATCATTGAGACTGAGTTGTACTGCCAGCGGATTCATATTCTCCAGTTATGCCATGAGCTGGGTGCGGCAGGCACCTGGAAAAGGGCTTGAGTGGGTCTCTGCCATAAGCGGTGGATACGGTGCTCCATACTATGCTGACACCGTAAAAGGGCGGTTCACCATCTCCCGAGACAATAGTAAGAACACCCTGTATCTCCAGATGAACTCCCTCCGCGCTGAAGATACAGCCGTTTATTACTGCGCCAAAGATGGAGTCGGGGCCACTCCATACTACTTCGATGATTGGGGACAAGGGATCCTCGTCACTGTTAGCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 1059 (PSMB946 및 PSMB947 HC cDNA)
GAGGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGTTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCCGGCTTCACCTTCTCCAGCTACGCTATGTCCTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCCGCTATCTCTGGCGGCATCGGCTCTACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCAGATTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTGGCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCAAAGATGGCGTGGGCGCTACCCCTTACTACTTCGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTTTCTTCTGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACTTGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCTCTCTCCCTGTCTCCGGGAAAA
서열 번호 1061 (PSMB948 및 PSMB949 HC cDNA)
GAGGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGAGGATTGGTTCAGCCTGGCGGTTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCCGGCTTCACCTTCTCCAGCTACGCTATGTCCTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCCGCTATCTCTGGCGGATCCGGCTCTACCTACTACGCCGACTCTGTGAAGGGCAGATTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACTCCGCCGTGTACTACTGTGCTAAAGATGGCGTGGGCGCTACCCCTTACTACTTCGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTTTCTTCTGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACTTGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCTCTCTCCCTGTCTCCGGGAAAA
서열 번호 1063 (PSMB889 LC cDNA)
CAATCCGTGCTTACACAACCACCATCAGTAAGCGGGGCTCCAGGCCAAAGAGTAACCATCTCATGCACTGGTTCCAGCTTCAACCTTGGTGCCGGATATGATGTCCATTGGTATCAACAAGTCCCTGGAACCGTCCCAAAACTCCTGATCTACGATAATTCAAATCGACCTTCCGGAGTGCCAGATCGGTTCAGTGGATCTAAAAGCGGCACCAGTGCCTCTCTTGCCATTACTGGATTGCAAGCTGAAGATGAGACAGTTTATTACTGTCAGTCCTACGATTCTAGTTTGTCCGGAGTGGTTTTCGGTGGTGGTACTAAGCTCACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1064 (PSMB890 LC cDNA)
AGCAGCGAGCTGACACAACCTCCCTCCGTTTCTGGAGCCCCAGGTCAAAGAGTGACTATTAGTTGTGCAGGCTCCCTTTCAAATATAGGAGCAGGTTATGATGTTCATTGGTATCAACAACTTCCAGGCACAGCACCAAAACTCCTTATATACGGAAACATAAATCGCTTGAGCGGTGTACCCGAACGCTTCAGTGGCAGCAAGTCTGGCACCAGCGCTTCCTTGGCAATAACCGGACTCCAGGCTGAGGATGGCGCTGATTACTATTGCCAGTCCTATGATAGCTCCCTCTCTTCATATGTCTTCGGAACTGGTACAAAAGTGACCGTGCTTGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1065 (PSMB891 및 PSMB893 LC cDNA)
CAGTCCGTGTTGACACAACCTCCAAGCGCCTCAGGGACCCCAGGACAGGGTGTGACAATATCCTGTTCCGGCAGTAGCAGTAACATTGGGTCTAATACCGTTAACTGGTTCCAGCAACTGCCCGGCACAGCTCCCAAACTTTTGATCTACAGTGACAACCAACGACCCTCTGGCGTACCCGACCGTTTCTCAGGTTCCAAAAGCGGGACCTCAGCATCTCTCGCTATCTCCGGTCTGCAAAGTGAGGACGAAGCCGATTACTACTGTGCAGCCTGGGACGATTCACTGAATGGGTATGTTTTCGGAACTGGTACCAAAGTGACTGTGTTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1066 (PSMB892 및 PSMB894 LC cDNA)
CAGTCCGTTCTCACACAGCCACCATCAGTAAGTGGCGCTCCCGGTCAAAGAGTAACTATTTCATGTACTGGTAGTTCAAGCAATATAGGTGCTGACTATGACGTCCATTGGTATCAGCACTTGCCCGGCACTGCACCTAAACTTCTGATATACGGAAATAGTAACAGACCTAGTGGGGTTCCAGACCGTTTCTCCGGGAGTAAAAGTGGAACAAGCGCTTCACTTGCAATTACTGGCCTCCAGGCTGAAGATGAAACCGACTATTACTGCCAAAGCTACGATTCTAGCCTGTCTGGGTGGGTTTTCGGCGGGGGAACTAAATTGACCGTCTTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1069 (PSMB895, PSMB846, PSMB897 및 PSMB848 LC cDNA)
CAATCTGTCCTGACTCAACCTCCCTCAGTCTCAGCCGCACCAGGACAGAAGGTGACAATTAGCTGTTCAGGTTCTTCAAGTAACATCGGTAACAACTACGTCTCATGGTATCAACAGCTTCCCGGAACAGCACCCAAACTGCTGATATATGATAACAACAAACGGCCATCTGGAATACCAGACCGGTTCTCAGGCTCCAAGAGCGGTACTAGCGCAACTTTGGGAATCACCGGTTTGCAGACTGGGGATGAGGCAGACTATTACTGCGGCACCTGGGATTCCAGTCTGTCTGCTTATGTTTTTGGGACCGGGACAAAGGTGACTGTCCTTGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1070 (PSMB896, PSMB847, PSMB898 및 PSMB849 LC cDNA)
CAGAGTGTCCTTACTCAGCCTCCTAGCGTTAGCGCCGCCCCTGGACAGAAGGTTACTATCTCCTGCTCAGGGAGTTCCAGTAATATTGGAATCAATTATGTGAGTTGGTATCAGCAGTTGCCCGGCACCGCTCCTAAATTGCTTATCTATGACAACAATAAACGACCTAGTGGTATCCCTGATCGTTTTTCTGGATCAAAATCTGGTACTAGCGCAACCCTCGGTATCACCGGACTGCAAACAGGTGATGAAGCAGACTATTATTGCGGCACCTGGGACTCATCACTCTCCGCCGTCGTTTTCGGGGGCGGAACCAAACTTACAGTATTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1073 (PSMB899 LC cDNA)
CAAAGCGTGCTGACACAGCCTCCATCAGTCAGCGCAGCCCCAGGACAGAAAGTCACTATTTCTTGCAGCGGTAGCAGCTCTAATATCGGCAATAATTACGTCTCCTGGTATCAGCAGCTCCCCGGCACTGCACCTAAGTTGCTCATCTTCGATAATAACAAACGTCCTTCAGGCATTCCCGACCGATTCTCAGGTTCAAAATCAGGAACCAGTGCTACTTTGGGAATAACAGGTCTGCAAACTGGTGATGAAGCTGATTACTACTGCGGTACCTGGGATAGCTCTCTCAGTGCCTATGTATTCGGGACTGGCACAAAGGTTACTGTTCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1534 (PSMB896-G100A LC cDNA)
CAGTCTGTGCTGACCCAGCCTCCTTCTGTGTCTGCTGCTCCTGGCCAGAAAGTGACCATCTCCTGCTCCGGCTCCTCCTCCAACATCGGCATCAACTACGTGTCCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACAGCTCCCAAACTGCTGATCTACGACAACAACAAGCGGCCCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGATCTAAGTCCGGCACCTCTGCTACCCTGGGCATCACAGGATTGCAGACAGGCGACGAGGCCGACTACTATTGCGGCACCTGGGACTCTTCTCTGTCCGCCGTTGTTTTTGGCGGTGGCACCAAGCTGACAGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTCGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
DuoBody 포맷 또는 ScFv_LH-힌지 CH2-CH3 포맷의 소정 PSMA 항체의 HC 및 LC의 예시적인 아미노산 및 핵산 서열이 하기에 제공되어 있다.
[표 11]
[표 12]
실시예 3: 항-PSMA 항체의 특성화
실시예 3.1: 정제된 항-PSMA 항체의 분석 특성화
각각의 정제된 mAb에 대한 단백질 농도를 NANODROP1000 분광광도계 또는 TRINEAN DROPSENSE96 멀티채널 분광광도계 상에서 280 nm에서 흡광도를 측정함으로써 결정하고, 아미노산 서열에 기초하여 소광 계수를 사용하여 계산하였다. 정제된 항체의 SE HPLC를, 20분 동안 Waters Alliance HPLC 상에서 1 mL/분으로 0.2 M 인산나트륨(pH 6.8) 중의 것으로, TOSOH TSKgel BioAssist G3SWxl 컬럼 상에서 샘플을 전개시킴으로써 수행하였다. 컬럼 유출물을 280 nm에서의 흡광도에 의해 모니터링하였다. 온전한 질량 분석(Intact Mass Analysis)에 의해 이중특이성 항체(bsAb)를 분석하여 이종이량체의 적절한 형성을 결정하였다.
실시예 3.2: 항-PSMA 항체는 높은 친화도로 PSMA에 결합한다
재조합 인간, 사이노몰거스 또는 마우스 PSMA ECD(각각 PSMW39, PSMW1 및 PSMW29)에 대한 선택된 항-PSMA 항체의 결합 친화도를 BIACORE 8K 기기를 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 결정하였다(ELN PSMA-00702). 염소 항-Fc 항체-변형된 C1 칩 상에 항체를 포획하고, 1 nM부터 11.1 nM까지의 농도에 걸친 PSMA 항원의 3배 연속 희석물로 적정하였다. 50 μL/분의 유량을 사용하여 각각 3 및 15분 동안 회합 및 해리를 모니터링하였다. 블랭크로부터의 분석물 결합 신호를 감산함으로써 원시 결합 데이터를 레퍼런싱하고, Biacore Insight 평가 소프트웨어를 사용하여 1:1 랭뮤어 결합 모델을 사용하여 분석하여 반응속도론적 속도를 얻었으며, 이것을 사용하여 결합 친화도를 계산하였다. 선택된 항체의 결합의 반응속도론적 파라미터는 표 13에 제시되어 있다. 항-PSMA를 항-인간 Fc 항체를 사용하여 포획하고, 항원을 용액 중에 주입하였다 항-PSMA 항체는 피코몰 내지 나노몰 친화도로 인간 PSMA 및 사이노 PSMA 둘 모두에 결합하는 것으로 확인되었다.
[표 13]
실시예
3.3: 항-
PSMA
항체의
열안정성
항-PSMA 항체의 열안정성(입체구조 안정성)을 Prometheus 기기를 사용하여 NanoDSF 방법에 의해 결정하였다. 384웰 샘플 플레이트로부터 24웰 모세관 내로 샘플을 로딩함으로써 측정을 수행하였다. 2회 반복 실행을 수행하였다. 열 스캔은 1.0℃/분의 속도로 20℃부터 95℃까지에 걸쳐 이어진다. 데이터를 처리하여 330 nm, 350 nm에 대한 통합 데이터 및 1차 도함수 분석, 비 330/350, 및 산포도 데이터를 획득하였으며, 이때 산포도 데이터로부터는 열 전이, 풀림 개시, Tm 및 Tagg를 얻었다. 선택된 항-PSMA 항체의 열 풀림 파라미터, 즉, 열 풀림의 Tm 또는 중간점 온도 및 Tagg 또는 응집 온도가 표 14에 제시되어 있다. PSMB889, PSMB890, PSMB891, PSMB892, PSMB895, PSMB896, PSMB897 및 PSMB898은 68 내지 69.9℃의 유사한 풀림 온도를 나타내었다. PSMB895, PSMB896, PSMB897 및 PSMB898은 80.3℃ 내지 94.7℃ 범위의 최고 풀림 온도를 나타내었다.
[표 14]
실시예 3.4: PSMA
+
세포 상에의 항-PSMA 항체의 결합
선택된 항-PSMA 항체를 시판 전립선암 세포주에 대한 결합에 대해 평가하였다. C4-2B 세포는 원래 MD Anderson에서 개발하였으며, 생체내에서 성장된 LNCaP FGC로부터 유래되고 골수로 전이된다(문헌[Thalmann, et al 1994, Cancer Research 54, 2577-81]). 22Rv1 세포는, 모체의 안드로겐-의존성 CWR22 이종이식편의 거세-유도 퇴행 및 재발 후에 마우스에서 연속적으로 증식된 이종이식편으로부터 유래되는 인간 전립선 암종 상피 세포주이다. 22RV1 및 C4-2B 세포를 V형 바닥 플레이트 내의 50 μl의 검정 배지(RPMI, 10% HI FBS) 중에 웰당 50,000개의 세포로 플레이팅하였다. 항체의 연속 희석물을 검정 배지 중에 제조하였으며, 이와 함께 50 μl의 항체 희석물을 세포가 담긴 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 이 시점에서 100 μl의 염색 완충액(Becton Dickinson Cat#554657)을 각각의 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 × G로 5분 동안 원심분리하고, 배지를 웰로부터 제거하였다. 200 μl의 염색 완충액을 각각의 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 × G로 5분 동안 원심분리하고, 배지를 웰로부터 제거하였다. 50 μl의 2 μg/ml AlexaFluor647-표지된 염소 항-인간 Fc를 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 150 μl의 염색 완충액을 각각의 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 × G로 5분 동안 원심분리하고, 배지를 웰로부터 제거하였다. 200 μl의 전개 완충액(염색 완충액 + 1 mM EDTA, 0.1% 플루론산)을 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 × G로 5분 동안 원심분리하고, 배지를 웰로부터 제거하였다. 30 μl의 전개 완충액을 세포를 갖는 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 IQUE PLUS 기기(Sartorius) 상에서 분석하였다. 간략하게 말하면, 세포를 FCS vs. SSC 게이트 상에서 게이팅하여 세포 잔해를 제거하고, 이어서 세포 집단을 단세포 상에서 게이팅하였다. 항체 결합을 적색 레이저 채널에서 평가하였다. 신호(Mab + 2차 항체) 대 백그라운드(2차 항체 단독) 비를 각각의 플레이트에 대해 계산하고, 획득된 데이터를 4-파라미터 곡선 적합화를 사용하여 GeneData Screener에서 Mab 농도에 대해 플롯팅하여 EC50 값을 생성하였다. 표 15는 PSMA+ 세포주에 결합하는 항-PSMA 항체의 EC50 값을 나타낸다.
[표 15]
실시예 4: 항-CD3 항체의 생성
실시예 4.1: CD3B376 및 CD3B450의 생성
Ablexis AlivaMab 또는 OMT 유전자도입 마우스가 항체의 생성에 사용될 수 있다. 항-CD3 항체 CD3B376 및 CD3B450의 생성은 미국 특허 출원 공개 제20200048349호에 기재되어 있으며, 이는 전체적으로 참고로 포함된다. CD3B376과 CD3B450은 하기 표 16 내지 표 21에 제시된 바와 같은 동일한 CDR 서열을 갖는다.
실시예 4.2: CD3W245의 생성
Ablexis 유전자도입 마우스 기술을 사용하여 항-CD3 CD3W245를 생성하였다. Ablexis 마우스를 TRCW5(서열 번호 1142)로 면역화하였다. TRCW5는 26개의 아미노산 링커에 의해 CD3ε의 세포외 영역에 융합된 CD3δ의 세포외 영역으로 구성된다. 이러한 폴리펩티드는 그의 C-말단에, 부위-특이적 비오티닐화에 사용되는 C-말단 Avi-태그가 있는 인간 IgG1 Fc 도메인을 갖는다.
서열 번호 1142, TRCW5
FKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMGSADDAKKDAAKKDDAKKDDAKKDGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVSPPSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGLNDIFEAQKIEWHE
마우스를 7주의 지속기간 동안 매주 2회 면역화하였다. 일수 42에서, 하이브리도마 융합을 위하여, 6회의 피하 주사 및 2회의 피내 주사를 포함하여 8개 부위에 퍼져서 50 μg TRCW5 및 50 μg CD40 mAb를 투여하여 마우스를 부스팅되었다. 최종 부스트를 위해, 마우스는 CD3ε을 포함한, T 세포 수용체 복합체를 내인적으로 발현하는 T 세포주인 Jurkat 세포(문헌[Schneider et al (1977) Int. J. Cancer, 19 (5): 621-6])의 20 μL 주입을 4.74 × 107개의 세포/mL로 제공받았다.
마우스 하이브리도마를, 플레이트 상에 비특이적으로 고정화된 TRCW5를 사용하여 TRCW5에 대한 결합에 대해 ELISA에 의해(ELISA, Thermo cat. # 34022) 또는 비오티닐화된-TRCW5에 대한 스트렙타비딘 접합에 의해(SPARCL ELISA, Lumigen) 검정하였다. 이들 2가지 검정 포맷 결과, 426개의 히트를 얻었다(ELISA로부터 264개의 히트, SPARCL ELISA로부터 194개의 히트, 양쪽 검정에서 70개의 히트가 확인됨). 이들 426개의 초기 히트 중, 49개의 ELISA 및 32개의 SPARCL ELISA 히트가 확인되었다. 양성 결합제에 상응하는 하이브리도마 융합체를 재공급하고, 유세포측정에 의해 Jurkat 세포에 결합하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. 3개의 항체, 즉, 클론 003_F12, 클론 036_E10 및 클론 065_D03이 CD3을 내인적으로 발현하는 Jurkat 세포에 대한 유의한 결합을 보여주었다.다음으로, 이들 3개의 클론을 1차 인간 및 사이노 T 세포에 결합하는 그들의 능력에 대해 스크리닝하였다.
클론 065_D03을 추가의 개발을 위해 선택하였다. 클론 065_D03의 가변 영역을 IgG1 골격 내로 클로닝하여 CD3B815라 불리는 항체를 생성하였다.
서열 번호 1143, CD3B815 중쇄
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSRYNMNWVRQAPGKGLEWVSSISTSSNYIYYADSVKGRFTFSRDNAKNSLDLQMSGLRAEDTAIYYCTRGWGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 1144, CD3B815 경쇄
DILLTQSPGILSVSPGERVSFSCRARQSIGTAIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLTINSVESEDIADYYCQQSNSWPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
CD3B815의 v-영역의 경쇄(LC)를 scFv 포맷으로 인간화하였다. 간략히 말하면, CD3B815로부터의 LC를 인간 IGKV1-39*01-IGKJ2*01 생식계열세포 상에 이식하였으며, 인간에서 마우스로의 복귀 돌연변이에 대해 2개의 위치(Y49K 및 L78V)가 확인되었다. 이로 인해, Y49K, L78V, 또는 Y49K와 L78V 둘 모두를 갖는 변이체가 생성되었다. LC는 또한 위치 92 및 93의 NS 모티프로 인해 탈아미노화에 대한 위험을 제시하였다. . 이들 변형은, IGKV1D-39*01 상에 CD3B815의 CDR을 그래프팅하고, VL 내로 돌연변이 Y49K 및 N92G를 도입함으로써 생성된 CD3W245 scFv로 불리는 항체를 가져왔다.
실시예 4.3: CD3B2030 및 CD3B2030-N106A의 생성
인간 CD3ε에 특이적인 공개적으로 입수가능한 마우스 Cris7 항체(문헌[Alberola-Ila, J. et al., J Immunol 146, 1085-1092 (1991)])를 사용하여 본 명세서에 제공된 추가의 예시적인 CD3 결합 도메인을 생성하였다. 뮤린 Cris-7을 단일쇄 단편 가변-도메인(scFv) 포맷으로 인간화하였다. 2개의 인간 중쇄 가변-도메인(Hv) 생식세포계열 서열 및 2개의 인간 경쇄 가변-도메인(Lv) 생식세포계열 서열을 항체 인간화를 위해 선택하였다: Hv에 대해서는 IGHV1-69*02-IGHJ1-01 및 IGHV5-10-1*01-IIGHJ1-01, 그리고 Lv에 대해서는 IGKV3-11*02-IGKJ4-01 또는 IGKV1-39*01-IGKJ4-01 생식세포계열.안정성을 향상시키기 위해 복귀 돌연변이의 수를 제한하면서, 뮤린 Cris7 CDR을 이들 서열 상에 그래프팅함으로써 CDR-그래프팅된 서열을 생성하였다. 이어서, CDR-그래프팅된 v-영역을 중쇄-링커-경쇄(HL) 배향으로의 그리고 경쇄-링커-중쇄(LH) 배향으로의 두 배향 모두의 scFv 포맷으로 E. 콜라이 내에서 발현시켰다. Hv 및 Lv 쌍형성의 매트릭스를, 가변 도메인들 사이에 가요성 링커를 사용하여 Lv, 이어지는 Hv의 배향으로의 또는 Hv, 이어지는 Lv의 배향으로의 두 배향 모두의 scFv 포맷으로 평가하였다. 중쇄-경쇄 배향으로 IGHV1-69*02-IGHJ1-01 중쇄 생식세포계열과 IGKV3-11*02-IGKJ4-01 경쇄 생식세포계열이 그래프팅된 작제물이 최상의 발현, 결합 프로파일, 및 잠재적인 분화를 나타내었으며, 이를 인간 프레임워크 최적화를 위해 선택하였다.
분자의 안정성에 영향을 줄 수 있는 VH 내의 몇몇 부위를 확인하였으며, 이로써 라이브러리-기반 마우스 복귀 돌연변이생성을 위해 선택하였다. 하나의 VH 라이브러리에서, 4개의 부위(M48I, A60N, V67A, 및 I69L - 카바트 넘버링)를 바이너리 라이브러리 내에서 돌연변이시키고, R94(카바트 넘버링)를 S, V, L, K, T, R, I, 또는 Y로 돌연변이시켜 총 128개의 변이체를 생성하였다. 두 번째 라이브러리에서는, 9개의 부위(K12A, V20M, R38K, M48I, A60N, R66, V67A, I69L, 및 R94S ― 카바트 넘버링)를 바이너리 라이브러리에서 돌연변이시켜 총 512개의 변이체를 생성하였다. 유사하게, 분자의 안정성에 영향을 줄 수 있는 부위를 확인함으로써, VL 서열에 대해 2개의 라이브러리를 생성하였다. 라이브러리 1에서는, LC에 대한 어떠한 변화도 수행되지 않았다. 라이브러리 2에서는, 총 2048개의 변이체를 위해 바이너리 방식으로 마우스 복귀 돌연변이생성을 위해 11개의 부위를 선택하였다(L11M, L13A, A19V, L21M, Q42T, A43S, L46R, L47W, I58V, F71Y, 및 L78M).
뮤린 모체보다 큰 CD3δε 에 대한 결합을 나타내는 클론을 서열분석을 위해 선택하고, 적정, 열 스트레스 및 세포 결합을 포함한 추가의 검정에 노출시켰다. 열 스트레스될 때 비특이적 결합의 증가를 구하기 위해 Pan T-세포 및 Jurkat-CD3-음성 세포에 대해 세포 결합을 수행하였다. 열 스트레스될 때 음성 세포주에 대한 결합의 증가를 나타내는 분자는 추가의 특성화를 위한 것으로 선택하지 않았다. 4개의 인간화된 매트릭스화된 클론은 65℃ 열 충격 후에 결합을 보유하였으며, 이들을 선택하였다. 이들 클론은 CD3B2030을 포함하며, 이의 CDR, VH 및 VL 서열은 하기 표에 포함되어 있다.
CD3B2030은 중쇄 가변 CDR3(HCDR3) 내에 NG 모티프를 함유한다. T 세포 재유도 기능의 효력에 부정적인 영향을 줄 수 있는 이러한 번역후 변형(Post Translational Modification, PTM) 위험을 완화시키기 위해, 표준 분자 생물학 기법을 사용하여 N106A 돌연변이를 도입시켜 CD3B2030-N106A 변이체를 생성하였다.
대표적인 CD3 항체의 서열이 표 16 내지 표 21에 제공되어 있다. 표 16은 다양한 CD3 항체의 VH 아미노산 서열, VL 서열, 중쇄 서열, 및 경쇄 서열을 제공한다. VH CDR 및 VL CDR 서열은 표 17(카바트), 표 18(초티아), 표 19(AbM), 표 20(Contact), 및 표 21(IMGT)에 제공되어 있다. 이들 표에서 각각의 서열 바로 아래에 있는 숫자는 상응하는 서열 번호를 나타낸다.
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
예시적인 CD3 VH 및 VL 핵산 서열이 하기에 제공되어 있다.
서열 번호 1453, CD3B2197(CD3B376+K477)의 VH 핵산 서열
CAGGTGCAGCTGCAGCAGTCTGGCCCTAGACTCGTGCGGCCTTCCCAGACCCTGTCTCTGACCTGTGCCATCTCCGGCGACTCCGTGTTCAACAACAACGCCGCCTGGTCCTGGATCCGGCAGTCTCCATCTCGCGGTCTGGAGTGGCTCGGTCGCACCTACTACCGCTCTAAATGGCTGTACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGTCCCGGATCACCGTGAACCCTGACACCTCCCGGAACCAGTTCACCCTGCAGCTGAACTCCGTGACCCCTGAGGACACCGCCCTGTACTACTGCGCCAGAGGCTACTCCTCCTCCTTCGACTATTGGGGCCAAGGCACCCTCGTGACCGTGTCCTCT
서열 번호 1170, CD3B2197(CD3B376+K477)의 VL 핵산 서열
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAACACCCCGACAAGGCCCCCAAAGTGCTGCTGTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCTCCAGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACCGCCTCCCTGACCATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACCAGGCCGACTACCACTGTGTGTCCTACGCTGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGACTGTCCTG
서열 번호 1151, CD3B891(CD3B376-K477)의 VH 핵산 서열
CAGGTGCAGCTGCAGCAGTCTGGCCCTAGACTCGTGCGGCCTTCCCAGACCCTGTCTCTGACCTGTGCCATCTCCGGCGACTCCGTGTTCAACAACAACGCCGCCTGGTCCTGGATCCGGCAGAGCCCTTCTAGAGGCCTGGAATGGCTGGGCCGGACCTACTACCGGTCCAAGTGGCTGTACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGTCCCGGATCACCGTGAACCCTGACACCTCCCGGAACCAGTTCACCCTGCAGCTGAACTCCGTGACCCCTGAGGACACCGCCCTGTACTACTGCGCCAGAGGCTACTCCTCCTCCTTCGACTATTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCCTCT
서열 번호 1152, CD3B891(CD3B376-K477)의 VL 핵산 서열
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGACAAGGCCCCCAAAGTGCTGCTGTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCTCCAGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACCGCCTCCCTGACCATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACCAGGCCGACTACCACTGTGTGTCCTACGCTGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGACCGTGCTG
서열 번호 1153, CD3B2200(CD3B450+K477)의 VH 핵산 서열
CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGCCCTGGACTGGTCAAGCCCTCTCAGACCCTGTCTCTGACCTGTGCCATCTCCGGCGACTCCGTGTTCAACAACAATGCCGCCTGGTCCTGGATTCGGCAGTCTCCTAGTAGAGGCCTGGAATGGCTGGGCAGAACCTACTACCGGTCCAAGTGGCTGTACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGTCCCGGATCACCATCAATCCCGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGCAGCTCAACAGCGTGACCCCTGAGGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCTACTCCTCCTCCTTCGACTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACCGTTTCTTCT
서열 번호 1154, CD3B2200(CD3B450+K477)의 VL 핵산 서열
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCTTCTGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCTCTTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGGCAAGGCCCCTAAAGTGATGATCTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCAACAGATTCTCCGGCTCCAAGTCCGGCAATACCGCCTCTCTGACAATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTGTGTCTTACGCTGGCTCTGGCACCCTGTTGTTTGGCGGCGGAACAAAGCTGACTGTGCTG
서열 번호 1155, CD3B2186(CD3B450-K477)의 VH 핵산 서열
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGCCCCGGCCTGGTCAAGCCCAGCCAGACCCTGAGCCTGACCTGCGCCATCAGCGGCGACAGCGTGTTCAACAACAACGCCGCCTGGTCCTGGATCCGCCAGAGCCCCAGCCGCGGCCTGGAGTGGCTGGGCCGCACCTACTACCGCAGCAAGTGGCTGTACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGTCCCGCATCACCATCAACCCCGACACCAGCAAGAACCAGTTCTCCCTGCAGCTGAACAGCGTGACCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGGCTACAGCAGCAGCTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCAGC
서열 번호 1156, CD3B2186(CD3B450-K477)의 VL 핵산 서열
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGGCAAGGCCCCCAAAGTGATGATCTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCCGGCGTGTCCAACAGATTCTCCGGCTCCAAGTCCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGACTGCAGGCCGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTGTGTCCTACGCCGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGCGGAACAAAGCTGACCGTGCTG
서열 번호 1157, CD3B2183(CD3W245)의 VH 핵산 서열
GAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
서열 번호 1158, CD3B2183(CD3W245)의 VL 핵산 서열
GACATACAAATGACACAATCACCCTCTTCTCTTTCTGCAAGCGTTGGCGACCGTGTCACTATCACTTGTCGAGCCCGCCAGTCCATAGGTACTGCCATTCACTGGTATCAACAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAACTCCTGATTAAGTATGCCAGCGAGAGCATTTCCGGCGTACCTTCAAGATTTTCCGGCTCCGGTAGTGGGACAGATTTCACTCTCACTATATCTAGCCTCCAACCAGAAGATTTCGCCACTTACTACTGTCAACAATCAGGTTCATGGCCTTACACTTTCGGCCAGGGGACAAAATTGGAGATCAAG
서열 번호 1519, CD3B2030의 VH 핵산 서열
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCTCCTCCGTCAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCAGATCCACCATGCACTGGGTCAAACAGGCTCCAGGACAAGGCTTGGAGTGGATCGGCTACATCAACCCCAGCTCCGCCTACACCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCAGAGTCACCCTCACCGCCGACAAGTCTACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCTGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGCCCTCAGGTGCACTACGACTACAACGGCTTCCCTTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTTACCGTTTCTTCT
서열 번호 1520, CD3B2030의 VL 핵산 서열
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTGCCACACTGTCAGCCTCTCCAGGCGAGAGAGTCACCCTGTCCTGCTCCGCTTCCTCCTCCGTGTCCTACATGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGACGGTGGATCTACGACTCCTCCAAGCTGGCCTCTGGCGTCCCTGCCCGCTTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCAGAGACTATACCCTGACCATCTCCAGCCTGGAACCTGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTGGTCTAGAAACCCTCCTACCTTTGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
서열 번호 1521, CD3B2030-N106A의 VH 핵산 서열
CAGGTTCAACTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCTCCTCCGTCAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCAGATCCACCATGCACTGGGTCAAGCAGGCCCCTGGACAAGGCTTGGAGTGGATCGGCTACATCAACCCCAGCTCCGCCTACACCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCAGAGTGACCCTGACCGCCGACAAGTCTACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCTGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCTCTCCTCAGGTCCACTACGACTACGCCGGCTTTCCTTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACCGTTTCTTCT
서열 번호 1522, CD3B2030-N106A의 VL 핵산 서열
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTGCCACACTGTCAGCCTCTCCAGGCGAGAGAGTCACCCTGTCCTGCTCCGCTTCCTCCTCCGTGTCCTACATGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGACGGTGGATCTACGACTCCTCCAAGCTGGCCTCTGGCGTCCCTGCCCGCTTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCAGAGACTATACCCTGACCATCTCCAGCCTGGAACCTGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTGGTCTAGAAACCCTCCTACCTTTGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
CD3 VH/VL 영역을 서열 번호 1419의 링커를 사용하여 VH-링커-VL("HL"로도 칭해짐) 또는 VL-링커-VH("LH"로도 칭해짐) 배향으로 scFv로서 또한 조작하였다. CD3에 결합하는 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH scFv 분자를 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 돌연변이 및 Fc 침묵 돌연변이(L234A/L235A/D265S)를 포함하는 scFv-힌지-CH2-CH3(scFv-Fc로도 불림) 포맷으로 추가로 조작하였다.
CD3W245의 예시적인 scFv 아미노산 서열이 하기에 제공되어 있다(LH 또는 HL 배향). 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체는 CD3W245-LH의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체는 CD3W245-HL의 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호 1186 CD3W245-LH
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRARQSIGTAIHWYQQKPGKAPKLLIKYASESISGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSGSWPYTFGQGTKLEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSRYNMNWVRQAPGKGLEWVSSISTSSNYIYYADSVKGRFTFSRDNAKNSLDLQMSGLRAEDTAIYYCTRGWGPFDYWGQGTLVTVSS
서열 번호 1187 CD3W245-HL
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSRYNMNWVRQAPGKGLEWVSSISTSSNYIYYADSVKGRFTFSRDNAKNSLDLQMSGLRAEDTAIYYCTRGWGPFDYWGQGTLVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRARQSIGTAIHWYQQKPGKAPKLLIKYASESISGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSGSWPYTFGQGTKLEIK
CD3B2030 및 CD3B2030-N106A의 예시적인 scFv 아미노산 서열이 LH 배향으로 하기에 제공되어 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체는 CD3B2030-LH의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체는 CD3B2030-N106A-LH의 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호 1523, CD3B2030-LH scFv 아미노산 서열
EIVLTQSPATLSASPGERVTLSCSASSSVSYMNWYQQKPGQAPRRWIYDSSKLASGVPARFSGSGSGRDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSRNPPTFGGGTKVEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRSTMHWVKQAPGQGLEWIGYINPSSAYTNYNQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCASPQVHYDYNGFPYWGQGTLVTVSS
서열 번호 1524, CD3B2030-N106A-LH scFv 아미노산 서열
EIVLTQSPATLSASPGERVTLSCSASSSVSYMNWYQQKPGQAPRRWIYDSSKLASGVPARFSGSGSGRDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSRNPPTFGGGTKVEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRSTMHWVKQAPGQGLEWIGYINPSSAYTNYNQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCASPQVHYDYQGFPYWGQGTLVTVSS
서열 번호 1525, CD3B2030_N106A-LH scFv 뉴클레오티드 서열
GAAATTGTTTTGACCCAATCACCTGCCACTCTCTCTGCCTCTCCTGGTGAGCGAGTTACTTTGTCATGTAGCGCATCATCAAGTGTATCTTACATGAACTGGTACCAACAAAAACCCGGACAGGCACCACGTCGTTGGATTTATGACAGTAGCAAGCTCGCCTCCGGGGTACCCGCAAGATTTTCCGGGTCAGGGTCTGGCAGGGACTATACCCTGACAATCAGCAGTCTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTGTATTACTGCCAACAGTGGTCTCGCAACCCCCCTACTTTCGGGGGAGGTACAAAGGTAGAAATTAAGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAAGTGCAACTCGTGCAAAGCGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGATCAAGCGTGAAGGTCAGTTGCAAAGCCTCTGGATATACCTTCACTCGATCAACCATGCACTGGGTCAAGCAGGCCCCAGGGCAAGGGCTCGAATGGATAGGATATATTAACCCAAGTTCTGCCTACACTAACTATAATCAGAAGTTTCAAGGCCGGGTAACACTTACAGCCGATAAGAGTACCTCAACAGCATACATGGAACTTAGTTCTTTGCGGAGCGAGGATACCGCTGTGTATTACTGCGCTTCACCTCAGGTTCACTACGACTACGCTGGATTTCCCTATTGGGGTCAGGGTACACTGGTTACAGTTTCCTCTG
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체는 서열 번호 1186의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체는 서열 번호 1187의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체는 서열 번호 1523의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 PSMAxCD3 다중특이성 항체는 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 예시적인 CD3 DuoBody HC 및 LC 아미노산 서열이 하기에 제공되어 있다.
서열 번호 1167, CD3B2183(CD3W245)의 HC 아미노산 서열(DuoBody)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSRYNMNWVRQAPGKGLEWVSSISTSSNYIYYADSVKGRFTFSRDNAKNSLDLQMSGLRAEDTAIYYCTRGWGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
예시적인 CD3 DuoBody HC 및 LC 핵산 서열이 하기에 제공되어 있다.
서열 번호 1149, CD3B2197(CD3B376+K477)의 HC 핵산 서열(DuoBody)
CAGGTGCAGCTGCAGCAGTCTGGCCCTAGACTCGTGCGGCCTTCCCAGACCCTGTCTCTGACCTGTGCCATCTCCGGCGACTCCGTGTTCAACAACAACGCCGCCTGGTCCTGGATCCGGCAGTCTCCATCTCGCGGTCTGGAGTGGCTCGGTCGCACCTACTACCGCTCTAAATGGCTGTACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGTCCCGGATCACCGTGAACCCTGACACCTCCCGGAACCAGTTCACCCTGCAGCTGAACTCCGTGACCCCTGAGGACACCGCCCTGTACTACTGCGCCAGAGGCTACTCCTCCTCCTTCGACTATTGGGGCCAAGGCACCCTCGTGACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACTTGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCCTGCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCTCTCTCCCTGTCTCCGGGAAAA
서열 번호 1150, CD3B2197 (CD3B376+K477)의 LC 핵산 서열(DuoBody)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAACACCCCGACAAGGCCCCCAAAGTGCTGCTGTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCTCCAGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACCGCCTCCCTGACCATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACCAGGCCGACTACCACTGTGTGTCCTACGCTGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGACTGTCCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTCGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1171, CD3B891(CD3B376-K477)의 HC 핵산 서열(DuoBody)
CAGGTGCAGCTGCAGCAGTCTGGCCCTAGACTCGTGCGGCCTTCCCAGACCCTGTCTCTGACCTGTGCCATCTCCGGCGACTCCGTGTTCAACAACAACGCCGCCTGGTCCTGGATCCGGCAGAGCCCTTCTAGAGGCCTGGAATGGCTGGGCCGGACCTACTACCGGTCCAAGTGGCTGTACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGTCCCGGATCACCGTGAACCCTGACACCTCCCGGAACCAGTTCACCCTGCAGCTGAACTCCGTGACCCCTGAGGACACCGCCCTGTACTACTGCGCCAGAGGCTACTCCTCCTCCTTCGACTATTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCCTGCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 1172, CD3B891(CD3B376-K477)의 LC 핵산 서열(DuoBody)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGACAAGGCCCCCAAAGTGCTGCTGTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCTCCAGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACCGCCTCCCTGACCATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACCAGGCCGACTACCACTGTGTGTCCTACGCTGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1173, CD3B2200(CD3B450+K477)의 HC 핵산 서열(DuoBody)
CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGCCCTGGACTGGTCAAGCCCTCTCAGACCCTGTCTCTGACCTGTGCCATCTCCGGCGACTCCGTGTTCAACAACAATGCCGCCTGGTCCTGGATTCGGCAGTCTCCTAGTAGAGGCCTGGAATGGCTGGGCAGAACCTACTACCGGTCCAAGTGGCTGTACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGTCCCGGATCACCATCAATCCCGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGCAGCTCAACAGCGTGACCCCTGAGGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCTACTCCTCCTCCTTCGACTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACCGTTTCTTCTGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACTTGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCCTGCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCTCTCTCCCTGTCTCCGGGAAAA
서열 번호 1174, CD3B2200 (CD3B450+K477)의 LC 핵산 서열(DuoBody)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCTTCTGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCTCTTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGGCAAGGCCCCTAAAGTGATGATCTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCAACAGATTCTCCGGCTCCAAGTCCGGCAATACCGCCTCTCTGACAATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTGTGTCTTACGCTGGCTCTGGCACCCTGTTGTTTGGCGGCGGAACAAAGCTGACTGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTCGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1175, CD3B2186(CD3B450-K477)의 HC 핵산 서열(DuoBody)
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGCCCCGGCCTGGTCAAGCCCAGCCAGACCCTGAGCCTGACCTGCGCCATCAGCGGCGACAGCGTGTTCAACAACAACGCCGCCTGGTCCTGGATCCGCCAGAGCCCCAGCCGCGGCCTGGAGTGGCTGGGCCGCACCTACTACCGCAGCAAGTGGCTGTACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGTCCCGCATCACCATCAACCCCGACACCAGCAAGAACCAGTTCTCCCTGCAGCTGAACAGCGTGACCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGCGGCTACAGCAGCAGCTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCAGCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCCTGCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 1176, CD3B2186(CD3B450-K477)의 LC 핵산 서열(DuoBody)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGGCAAGGCCCCCAAAGTGATGATCTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCCGGCGTGTCCAACAGATTCTCCGGCTCCAAGTCCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGACTGCAGGCCGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTGTGTCCTACGCCGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGCGGAACAAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 1177, CD3B2183(CD3W245)의 HC 핵산 서열(DuoBody)
GAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCCTGCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 1178, CD3B2183(CD3W245)의 LC 핵산 서열(DuoBody)
GACATACAAATGACACAATCACCCTCTTCTCTTTCTGCAAGCGTTGGCGACCGTGTCACTATCACTTGTCGAGCCCGCCAGTCCATAGGTACTGCCATTCACTGGTATCAACAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAACTCCTGATTAAGTATGCCAGCGAGAGCATTTCCGGCGTACCTTCAAGATTTTCCGGCTCCGGTAGTGGGACAGATTTCACTCTCACTATATCTAGCCTCCAACCAGAAGATTTCGCCACTTACTACTGTCAACAATCAGGTTCATGGCCTTACACTTTCGGCCAGGGGACAAAATTGGAGATCAAGCGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
실시예 5: 이중특이성 PSMAxCD3 항체의 생성
실시예 5.1: 항-PSMA 및 항-CD3 항체의 Fab-아암 교환
이중특이성 항체의 형성은 2개의 모 단일클론 항체(mAb)를 필요로 하는데, 이때 하나는 표적화 아암(예를 들어, PSMA)에 특이적이고 하나는 이펙터 아암(예를 들어, CD3)에 특이적이다. 선택된 단일특이성 항-PSMA 및 항-CD3 항체를 cF 침묵을 위한 L234A, L235A 및 D265S 치환(EU 넘버링)을 갖도록 조작된 IgG1/κ로서 발현시켰다. 선택된 단일특이성 항-PSMA 및 항-CD3 항체를 또한 IgG4 항체로서 발현시켰다. Fc 도메인의 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 돌연변이를 또한 Fc 도메인에서 조작하였다. 일부 경우에, 항-CD3 및 항-PSMA 결합제를 scFv 또는 Fab로서 포맷화하여 두 포맷 모두에서의 그들의 안정성을 시험하였다. 다른 경우에, scFv-기반 결합제를 VH-링커-VL(HL) 배향으로 또는 VL-링커-VH(LH) 배향으로 시험하였다.
단일특이성 항체를 전술된 바와 같이 CMV 프로모터 하에서 CHO 세포주 내에서 발현시켰다. 모 PSMA 및 CD3 항체를 100 mM NaAc(pH 3.5)의 용리 완충액 및 2 M Tris(pH 7.5) 및 150 mM NaCl의 중화 완충액을 사용하는 단백질 A 컬럼을 사용하여 정제하였다. 항-PSMA 및 항-CD3 단일클론 항체를 D-PBS(pH 7.2) 완충액 내로 투석시켰다.
DuoBody 항체의 경우, 모 단일특이성 항체의 정제 후에, 75 mM 시스테아민-HCl 중에서 환원성 조건 하에서 모 PSMA 항체들을 원하는 모 CD3 항체와 혼합하고, 미국 특허 출원 공개 WO2011/131746호에 기재된 바와 같이 시험관내 Fab 아암 교환을 위하여 실온에서 하룻밤 인큐베이션함으로써 이중특이성 PSMAxCD3 항체를 생성하였다. 재조합 반응은 몰비에 기초하였으며, 여기서는 PSMA 항체의 설정량(예를 들어, 10 mg, 또는 약 74.6 나노몰)을 CD3 항체(예를 들어, 약 70.87 나노몰)와 배합하였는데, 이때 PSMA 항체를 5% 과량의 CD3 항체에 첨가하였다. PSMA 항체 스톡의 농도는 0.8 mg/mL부터 6 mg/mL까지 변동되었으며, 재조합 반응의 부피는 각각의 쌍에 대해 변동되었다. 후속으로, 재조합체를 PBS에 대해 하룻밤 투석시켜 환원제를 제거하였다. 재조합 후에 잔존하는 미반응 CD3 모 항체의 양을 최소화하기 위하여, 과량의 PSMA 항체(비)를 사용하여 PSMAxCD3 이중특이성 항체 반응을 수행하였다.
전형적으로 1:1:3의 DNA 비의 HC1:HC2:LC2의 공동-형질감염을 통해 다른 이중특이체를 생성하였다. 단백질 A 크로마토그래피 및 CH1 친화성 포획, 이어서 이온 교환-기반 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
예시적인 PSMAxCD3 다중특이성 항체가 표 22 내지 표 27에 제공되어 있다.
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[표 25]
[표 26]
[표 27]
실시예 5.2: 이중특이성 항-PSMAxCD3 항체의 분석 특성화
각각의 정제된 이중특이성 Ab에 대한 단백질 농도를 NANODROP1000 분광광도계 또는 Trinean DROPSENSE96 멀티채널 분광광도계 상에서 280 nm에서 흡광도를 측정함으로써 결정하고, 아미노산 서열에 기초하여 소광 계수를 사용하여 계산하였다. 정제된 항체의 SE HPLC를, 20분 동안 Waters Alliance HPLC 상에서 1 mL/분으로 0.2 M 인산나트륨(pH 6.8) 중의 것으로, TOSOH TSKgel BioAssist G3SWxl 컬럼 상에서 샘플을 전개시킴으로써 수행하였다. 컬럼 유출물을 280 nm에서의 흡광도에 의해 모니터링하였다. 온전한 질량 분석(Intact Mass Analysis)에 의해 항-PSMA-CD3 이중특이성 항체를 추가로 분석하여 이종이량체의 적절한 형성을 결정하였다.
실시예 6: 항-PSMAxCD3 항체의 에피토프 맵핑
실시예 6.1: HDX-MS 에피토프 맵핑
2개의 항-PSMA/CD3 이중특이성 항체 PS3B1352 및 PS3B1353의 에피토프를 수소-중수소 교환 질량 분석법(HDX-MS)에 의해 결정하였다. 인간 PSMA 항원을 에피토프 맵핑 실험에 사용하였다.
HDX-MS에 대한 온-교환(On-Exchange) 실험. 간략하게 말하면, 정제된 PSMA 항원을 산화중수소 표지된 완충액 중에서 PSMA/CD3 이중특이성 항체 PS3B1352 또는 PS3B1353과 함께 그리고 이것 없이 인큐베이션하였다. 7.3 μM 항체의 존재 또는 부재 하에서 10 μL의 6.0 μM 인간 PSMA와 30 μL의 H2O 또는 중수소화 완충액(95% D2O 중 20 mM MES, pH 6.4, 150 mM NaCl, 또는 95% D2O 중 20 mM Tris, pH 8.4, 150 mM NaCl)을 혼합함으로써 온-교환 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 15, 50, 150, 500, 또는 1,500초 동안 인큐베이션하고, 8 M 우레아, 1 M TCEP, pH 3.0을 첨가함으로써 기재된 상이한 시점들에서 켄칭하였다. 켄칭된 용액을 즉시 분석하였다.
HDX-MS 데이터 획득을 위한 일반적인 절차. HDX-MS 샘플 준비를 자동 HDx 시스템(미국 노스캐롤라이나주 모리스빌 소재의 LEAP Technologies)을 사용하여 수행하였다. 샘플을 프로테아제 유형 XIII(아스페르길루스 사이토이(Aspergillus saitoi)로부터의 프로테아제, 유형 XIII)/펩신 컬럼(NovaBioAssays Inc)을 통해 1% 아세토니트릴, 0.1% 포름산 중의 것으로 600 μL/분으로 로딩하였다. 펩티드 단편을 20분에 걸쳐 100 μL/분으로 0.1% 포름산 중 8%부터 28%까지의 아세토니트릴의 선형 구배로 트랩 컬럼 ACQUITY UPLC BEH C18 VanGuard 사전-컬럼(Pre-column)(미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 Waters) 상에 로딩하고, 질량 분석법에 의해 분석하였다. 사용된 분석용 컬럼은 Accucore C18(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 Thermo Fisher Scientific)이었다.
MS 데이터 획득. 질량 분석법적 분석은 275℃의 모세관 온도, 분해능 150,000, 및 질량 범위(m/z) 300 내지 2,000과 함께 LTQ™ Orbitrap Fusion Lumos 질량 분석계(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 수행하였다.
HDX-MS 데이터 추출. BioPharma Finder 2.0(Thermo Fisher Scientific)은 HDX 실험 전에 비-중수소화된 샘플의 펩티드 확인에 사용하였다. HDExaminer 버전 2.4(미국 캘리포니아주 모데스토 소재의 Sierra Analytics)를 사용하여, HDX 실험을 위하여 MS 원시 데이터 파일로부터 정확한 중심값(centroid value)을 추출하였다.
PS3B1352 및 PS3B1353 항체와 가용성 PSMA 단백질의 인큐베이션은 동일한 패턴의 수소 교환 및 전체 보호를 가져왔다(도 1). 잔기 597 및 598(CR)이 에피토프로서 확인되었는데, 그 이유는, 이들은 결합 시에 유의하게 보호되었기 때문이다(중수소화 수준의 평균 차이 > 10%). 잔기 599(D), 602 및 603(VV) 및 605(R)가 또한 에피토프로서 확인되었는데, 그 이유는, 이들은 결합 시에 미미하지만 보호되었기 때문이다(중수소화 수준의 평균 차이 5% 내지 10%). 이들은 더 긴 시점 하에서 더 큰 보호를 나타낼 수 있다. 결합 에피토프는 본 명세서에 기재된 4개의 세그먼트보다 더 클 수 있다. 전술된 4개의 세그먼트 주위에 위치된 잔기, 예컨대 593 및 594(LP), 595(F), 596(D), 600(Y), 601(A), 604(L), 606 및 607(KY), 607 내지 609(YAD), 및 610 내지 612(KIY)는 사용된 시간 창(time window)에서는 전혀 교환되지 않았지만, 더 긴 시점이 모니터링되었다면 보호될 수 있었을 것이다. 보호된 세그먼트를 PSMA의 3차원 구조 상에 맵핑하여 결합 에피토프를 시각화하였다(도 2).
실시예 7: 이중특이성 항-PSMAxCD3 항체의 특성화
실시예 7.1: 인간 PSMA에 대한 이중특이성 항-PSMAxCD3 항체의 결합 친화도
재조합 인간, 사이노몰거스 또는 마우스 PSMA에 대한 항-PSMA의 결합 친화도를 Biacore 8K 기기를 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 결정하였다. 염소 항-Fc 항체-변형된 C1 칩 상에 이중특이성 항체를 포획하고, 1 nM부터 100 nM까지 또는 11.1 nM부터 100 nM까지의 농도에 걸친 PSMA 항원의 3배 연속 희석물로 적정하였다. 50 μL/분의 유량을 사용하여 각각 3 및 15분 동안 회합 및 해리를 모니터링하였다. 블랭크로부터의 분석물 결합 신호를 감산함으로써 원시 결합 데이터를 레퍼런싱하고, Biacore Insight 평가 소프트웨어를 사용하여 1:1 랭뮤어 결합 모델을 사용하여 분석하여 반응속도론적 속도를 얻었으며, 이것을 사용하여 결합 친화도를 계산하였다. Kd 데이터가 표 28에 요약되어 있다. 항-PSMA를 항-인간 Fc 항체를 사용하여 포획하고, 항원을 용액 중에 주입하였다
[표 28]
또한, 재조합 인간 PSMA에 대한 선택된 항-PSMA-CD3 이중특이성 항체의 결합 친화도를 SPR에 의해 사이노몰거스 PSMA에 대한 결합 친화도와 대비하였다. 염소 항-Fc 항체-변형된 C1 칩 상에 항체를 포획하고, 100 nM부터 3.7 nM까지(인간 PSMA) 또는 100 nM부터 3.7 nM까지, 또는 22.2 nM부터 600 nM까지(사이노 PSMA의 경우)의 농도에 걸친 PSMA 항원의 3배 연속 희석물로 적정하였다. 50 μL/분의 유량을 사용하여 각각 3 및 60분 동안 회합 및 해리를 모니터링하였다. 블랭크로부터의 분석물 결합 신호를 감산함으로써 원시 결합 데이터를 레퍼런싱하고, Biacore Insight 평가 소프트웨어를 사용하여 1:1 랭뮤어 결합 모델에 의해 분석하여 반응속도론적 속도를 얻었으며, 이것을 사용하여 결합 친화도를 계산하였다. 선택된 항체의 결합의 반응속도론적 파라미터는 표 29에 제시되어 있다. 항-PSMA를 항-인간 Fc 항체를 사용하여 포획하고, 항원을 용액 중에 주입하였다
[표 29]
실시예 7.2: 이중특이성 항-PSMAxCD3 항체의 열안정성
선택된 항-PSMAxCD3 항체의 열안정성(Tm 및 Tagg를 포함한 입체구조 안정성 정보)를 Prometheus 기기를 사용하여 NanoDSF 방법에 의해 결정하였다. 간략하게 말하면, 384웰 샘플 플레이트로부터 24웰 모세관 내로 샘플을 로딩함으로써 측정을 수행하였다. 2회 반복 실행을 수행하였다. 열 스캔은 1.0℃/분의 속도로 20℃부터 95℃까지에 걸쳐 이어진다. 데이터를 처리하여 330 nm, 350 nm에 대한 통합 데이터 및 1차 도함수 분석, 비 330/350, 및 산포도 데이터를 획득하였으며, 이때 산포도 데이터로부터는 열 전이, 풀림 개시, Tm 및 Tagg를 얻었으며, 표 30에 요약되어 있다.
[표 30]
실시예 7.3: PSMA
+
세포 상에의 이중특이성 PSMAxCD3 항체의 결합
선택된 이중특이성 PSMAxCD3 항체를, PSMA를 발현하는 전립선암 세포주에 결합하는 그들의 능력에 대해 평가하였다.
22RV1 및 C4-2B 세포를 V형 바닥 플레이트 내의 50 μl의 검정 배지(RPMI, 10% HI FBS) 중에 웰당 50,000개의 세포로 플레이팅하였다. 항체의 연속 희석물을 검정 배지 중에 제조하였으며, 이와 함께 50 μl의 항체 희석물을 세포가 담긴 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 이 시점에서 100 μl의 염색 완충액(Becton Dickinson Cat#554657)을 각각의 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 × G로 5분 동안 원심분리하고, 배지를 웰로부터 제거하였다. 200 μl의 염색 완충액을 각각의 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 × G로 5분 동안 원심분리하고, 배지를 웰로부터 제거하였다. 50 μl의 2 μg/ml AlexaFluor647-표지된 염소 항-인간 Fc를 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 150 μl의 염색 완충액을 각각의 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 × G로 5분 동안 원심분리하고, 배지를 웰로부터 제거하였다. 200 마이크로리터의 전개 완충액(염색 완충액 + 1 mM EDTA, 0.1% 플루론산)을 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 × G로 5분 동안 원심분리하고, 배지를 웰로부터 제거하였다. 30 마이크로리터의 전개 완충액을 세포를 갖는 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 IQUE Plus 기기(Sartorius) 상에서 분석하였다. 간략하게 말하면, 세포를 FCS vs. SSC 게이트 상에서 게이팅하여 세포 잔해를 제거하고, 이어서 세포 집단을 단세포 상에서 게이팅하였다. 항체 결합을 적색 레이저 채널에서 평가하였다. 신호(Mab + 2차 항체) 대 백그라운드(2차 항체 단독) 비를 각각의 플레이트에 대해 계산하고, 획득된 데이터를 4-파라미터 곡선 적합화를 사용하여 GeneData Screener에서 이중특이성 항체의 농도에 대해 플롯팅하여 EC50 값을 생성하였으며, 표 31에 요약되어 있다.
[표 31]
유동을 통한 PAN-T 세포 상에의 항-PSMA/CD3 이중특이체의 결합 인간 PAN-T 세포(미국 펜실베이니아주 콜마 소재의 Biological Specialty Corporation)를 해동시키고, DPBS가 담긴 15 mL 코니컬 튜브에 옮겼다. 세포를 5분 동안 1300 rpm으로 원심분리하였다. DPBS를 흡인하고, 세포를 DPBS 중에 재현탁하였다. 세포를 Vi-Cell XR 세포 생존력 분석기를 사용하여 계수하고, 100 uL의 DPBS 중에 100 K/웰로 플레이팅하였다. 플레이트를 3분 동안 1200 rpm으로 원심분리하고, DPBS로 2회 세척하였다. 세포를 Violet Live/Dead 염색제(Thermo-Fisher)로 염색하고, 암실에서 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고, FACS 염색 완충액(BD Pharmingen)을 사용하여 2회 세척하였다. 시험 항체를 FACS 염색 완충액 중의 1 μM의 최종 출발 농도로 희석시키고, 출발 농도로부터 총 10개의 희석점에 대한 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체(100 μL/웰)를 세포에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하고, AlexaFluor 647-접합된 당나귀 항-인간 2차 항체(Jackson Immunoresearch)를 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 세포와 인큐베이션되게 하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하고, 100 μL의 FACS 완충액 중에 재현탁하였다. FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 BD Celesta 상에서 세포를 이동시키고, FLOWJO 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 도 3은 PSMA/CD3 이중특이성 항체들이 유세포 측정에 의해 검출된 차별적인 CD3 세포 결합 프로파일을 나타냄을 보여준다.
1시간 인큐베이션 후에 RPMI 배지 + 10% 소태아 혈청 중에서 37℃에서 전립선 세포주 C4-2B에 대해 하기 표 32 및 도 4에 보여준 결합 곡선을 생성하였다. 분자 농도는 3배 희석으로 12개의 점에 걸쳐 500 내지 0 nM의 범위였다. 동종형 대조군을 사용하여 PSMA에 대한 선택적 결합을 검증하였다. y-최소, y-최대, EC50, 및 힐(Hill)에 대한 값을 생성하는 리간드 결합에 대한 4-파라미터 함수에 대해 데이터를 적합화함으로써 표 32에 보고된 값을 생성하였다. EC90은 다음 식을 사용하여 계산하였다: EC90 = (90 - (100 - 90))^(1/힐) * EC50. 모든 곡선은, 모든 곡선에 대해 평균 7.1 +/- 1.3E+4로 유사한 Y-최소를 나타내었다. Y-최소 값의 어떠한 것도 평균값으로부터 유의하게 벗어나지 않았다. 평균 적합화된 Y-최대 값은 1.7 +/- 0.6E+6이었다. 분자 PSMB1069는 평균보다 2배 더 높은 결합 신호를 나타내었다. 나머지 다른 분자들 중 어느 것도 평균과의 유의한 차이를 나타내지 않았다. 이들 분자는 평균 EC50 = 17 +/- 12 nM을 나타내었다.
[표 32]
유세포측정을 통한 T 세포 상에의 항-PSMA 변이체/CD3 이중특이체의 결합. C4-2B 인간 전립선 종양 세포를 DPBS로 세척하고, 0.25% 트립신을 첨가하여 세포가 탈착되도록 하였다. 배지를 첨가하여 트립신을 중화시키고, 세포를 DPBS가 담긴 15 mL 코니컬 튜브에 옮겼다. 세포를 5분 동안 1300 rpm으로 원심분리하였다. DPBS를 흡인하고, 세포를 DPBS 중에 재현탁하였다. 세포를 Vi-Cell XR 세포 생존력 분석기를 사용하여 계수하고, 100 μL의 DPBS 중에 100 K/웰로 플레이팅하였다. 플레이트를 3분 동안 1200 rpm으로 원심분리하고, DPBS로 2회 세척하였다. 세포를 Violet Live/Dead 염색제(Thermo-Fisher)로 염색하고, 암실에서 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고, FACS 염색 완충액(BD Pharmingen)을 사용하여 2회 세척하였다. 시험 항체를 FACS 염색 완충액 중의 100 nM의 최종 출발 농도로 희석시키고, 출발 농도로부터 총 10개의 희석점에 대한 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체(100 μL/웰)를 세포에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하고, AlexaFluor 647-접합된 당나귀 항-인간 2차 항체(Jackson Immunoresearch)를 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 세포와 인큐베이션되게 하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하고, 100 μL의 FACS 완충액 중에 재현탁하였다. FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 BD CELESTA 상에서 세포를 이동시키고, FLOWJO 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 도 5는 PSMA/CD3 이중특이성 항체들이 유세포 측정에 의해 검출된 유사한 PSMA 세포 결합 프로파일을 나타냄을 보여준다.
실시예 7.4: PSMA의 내재화
C4-2B 인간 전립선 종양 세포를 DPBS로 세척하고, 0.25% 트립신을 첨가하여 세포가 탈착되도록 하였다. 배지를 첨가하여 트립신을 중화시키고, 세포를 DPBS가 담긴 15 mL 코니컬 튜브에 옮겼다. 세포를 5분 동안 1300 rpm으로 원심분리하였다. DPBS를 흡인하고, 세포를 DPBS 중에 재현탁하였다. 세포를 Vi-Cell XR 세포 생존력 분석기를 사용하여 계수하고, 50 μL의 페놀 레드-무함유 PRMI + 10% HI FBS 중에 40K/웰로 플레이팅하였다. PSMA/CD3 이중특이성 또는 대조 항체를 IncuCyte® 인간 Fab-Fluor-pH 적색 항체 표지화 염료와 함께 15분 동안 인큐베이션하고, 이어서 50 μL의 접합된 PSMA/CD3:Fab-Fluor-pH Red 복합체를 C4-2B 세포가 담긴 웰에 첨가하였다. 5% CO2 하에서 37℃에서 24시간 동안 IncuCyte S3®(Essen) 내에 플레이트를 넣어두었다. 표적 세포에 의해 내재화된 Ab:Fab-Fluor 복합체를 산성 리소좀에 의해 처리하며, 이는 적색 형광발생성 신호를 생성하고, 이것을 IncuCyte®에 의해 포획하고 분석한다. 도 6은 PSMA/CD3 이중특이성 항체가 내재화되지만 트랜스페린 수용체보다 더 느린 속도로 내재화된다는 것을 보여준다.
실시예 7.5: 유세포측정을 통한 PSMA
+
세포 상의 이중특이성 PSMAxCD3 항체의 T-세포 매개 살해
선택된 이중특이성 PSMAxCD3 항체를 전립선암 세포의 T 세포 매개 살해를 매개하는 이들의 능력에 대해 평가하였다.
유세포측정을 통해 세포 살해를 간접적으로 측정하는 검정을 사용하여, PSMAxCD3 이중특이성 항체의 T 세포 매개 살해를 측정하였다. 표적 세포 집단은 세포 생존력에 기초하여 확인된다. 시험 샘플 및 대조군을 검정 배지(10% RPMI, 10% HI FCS) 중에 20 nM로 제조하였다. 멸균 폴리프로필렌 플레이트 내에 화합물의 11점 적정을 위한 절반 로그 연속 희석물을 제조하였다. 화합물이 없는 대조군을 위해 추가의 웰을 사용하였다(검정 배지 중에 단지 T 세포 또는 종양 세포만 담긴 웰). C4-2B 세포를 세포 배양 플라스크로부터 수집하고, 세포를 PBS 중에 재현탁시켰다. 세포를 실온에서 10분 동안 20 pM CFSE로 염색하였다. 25 mL의 HI FBS를 첨가하여 염색 반응을 정지시키고, 세포를 300 × G로 5분 동안 원심분리하였다. 세포를 1×106개/ml까지 희석시키고, 이어서 50,000개의 세포/웰을 위하여 50 μL의 검정 배지 중에 종양 표적 세포로서 V형 바닥 조직 배양물 처리된 폴리스티렌 검정 플레이트 내로 플레이팅하였다. 50 μL/웰의 검정 배지를 종양 세포를 수용하지 않은 대조 웰에 첨가하였다. 인간 PAN-T 세포 바이알을 37℃로 설정된 수조 내에서 해동시키고, 10 ml의 검정 배지를 첨가함으로써 2회 세척하고, 400 × G로 5분 동안 원심분리하였다. T 세포를 검정 배지 중에 1×106개/mL로 재현탁시키고, 50,000개 함유 50 μL/웰을 종양 표적 세포가 담긴 검정 플레이트에 첨가하였다. 50 μL/웰의 검정 배지를 종양 세포를 수용하지 않은 대조 웰에 첨가하였다. 100 μL/웰의 연속 희석된 항체를 표적 세포와 이펙터 세포의 세포 혼합물이 담긴 검정 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 가습된 세포 배양 인큐베이터 내에서 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 검정 플레이트를 500 × G로 5분 동안 원심분리한 후에, 배지를 웰로부터 제거하였다. 150 μL의 DPBS를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 500 × G로 5분 동안 원심분리하고, 배지를 웰로부터 제거하였다. Near-IR Live/Dead 염색제를 사용하여 생존가능 종양 세포에 대해 INTELLICYT IQ Plus 상에서 유세포측정을 사용하여 배양물을 평가하였다. Brilliant Violet-표지된 항-CD25 Mab를 사용하여 T 세포 활성화를 평가하였다. 세포를 FSC vs. SSC 게이트 내에서 게이팅하여 잔해를 제거하였다. 종양 세포는 CFSE 양성 세포로서 확인되었다. T 세포는 CSFE 음성 세포로서 확인되었다. 총 CSFE 세포의 백분율로서, Live/Dead 염색 양성 종양 세포의 수로서 종양 세포 생존력을 계산하였다. 살아있는 CFSE 음성 집단의 총수의 백분율로서, CD25 양성 세포의 수로서 활성화된 T 세포를 계산하였다. % 죽은 종양 세포 및 % 활성화된 세포에 대한 데이터를 4-파라미터 곡선 적합화를 사용하여 Gene Data Screener에서 항체 농도에 대해 플롯팅하여 EC50 값을 생성하였다. 표 33은 T 세포 활성화 및 종양 세포 살해에 대한 EC50 값을 나타낸다.
[표 33]
실시예 7.6: IncuCyte를 통한 PSMA
+
세포 상의 이중특이성 PSMAxCD3 항체의 T-세포 매개 살해
선택된 이중특이성 PSMAxCD3 항체를 IncuCyte®-기반 세포독성 검정을 통해 전립선암 세포의 T 세포 매개 살해를 매개하는 이들의 능력에 대해 평가하였다.
건강한 공여자 T 세포. IncuCyte-기반 세포독성 검정에서 사용하기 위해 적색 핵 염료를 안정하게 발현하는 PSMA+ C4-2B를 생성하였다. 건강한 공여자 T 세포(미국 펜실베이니아주 콜마 소재의 Biological Specialty Corporation)의 냉동된 바이알을 37℃ 수조에서 해동시키고, 15 mL 코니컬 튜브에 옮기고, 5 mL의 페놀 레드-무함유 RPMI/10% HI FBS 배지로 1회 세척하였다. 세포를 VIACELL XR 세포 생존력 분석기를 사용하여 계수하고, 최종 이펙터 T 세포 대 표적 세포(E:T) 비가 3:1이 되도록 T 세포를 표적 세포와 배합하였다. 세포 혼합물을 50 mL 코니컬 튜브에서 배합하였다. 세포 혼합물(100 μL/웰)을 96웰 편평바닥 플레이트에 첨가하였다. 다음으로, 시험 항체를 페놀 레드-무함유 RPMI/10% HI FBS 배지 중의 60 nM의 최종 출발 농도로 희석시키고, 출발 농도로부터 총 11개의 희석점에 대한 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체(100 μL/웰)를 배합된 세포에 첨가하였다. 5% CO2 하에서 37℃에서 120시간 동안 IncuCyte® Zoom 또는 IncuCyte S3®(Essen) 중 어느 하나에 플레이트를 넣어두었다. 표적 세포주는 적색 핵 염료를 안정하게 발현하며, 이를 사용하여 표적 세포 용해의 반응속도론적 속도를 추적한다. 퍼센트 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%). 표 34 및 도 7a 내지 도 7h는 항-PSMA의 농도가 증가함에 따른 C4-2B 세포에 대한 세포독성을 보여준다. 단리된 PAN-T 세포를 120시간 동안 이중특이성 PSMA/T 세포 재유도 항체의 존재 하에서 PSMA+ C4-2B 세포와 동시-인큐베이션하였다.
[표 34]
건강한 PBMC. IncuCyte®-기반 세포독성 검정에서 사용하기 위해 적색 핵 염료를 안정하게 발현하는 PSMA+ C4-2B 인간 전립선 종양 세포를 생성하였다. 건강한 PBMC(미국 캘리포니아주 로스 앤젤레스 소재의 Hemacare)의 냉동된 바이알을 37℃ 수조에서 해동시키고, 15 mL 코니컬 튜브에 옮기고, 5 mL의 페놀 레드-무함유 RPMI/10% HI FBS 배지로 1회 세척하였다. 세포를 VIACELL XR 세포 생존력 분석기를 사용하여 계수하고, 최종 PBMC 대 표적 세포(E:T) 비가 1:1이 되도록 PBMC를 표적 세포와 배합하였다. 세포 혼합물을 50 mL 코니컬 튜브에서 배합하였다. 세포 혼합물(100 μL/웰)을 96웰 편평바닥 플레이트에 첨가하였다. 다음으로, 시험 항체를 페놀 레드-무함유 RPMI/10% HI FBS 배지 중의 30 nM의 최종 출발 농도로 희석시키고, 출발 농도로부터 총 11개의 희석점에 대한 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체(100 μL/웰)를 배합된 세포에 첨가하였다. 5% CO2 하에서 37℃에서 120시간 동안 IncuCyte® Zoom 또는 IncuCyte S3®(Essen) 중 어느 하나에 플레이트를 넣어두었다. 표적 세포주는 적색 핵 염료를 안정하게 발현하며, 이를 사용하여 표적 세포 용해의 반응속도론적 속도를 추적한다. 퍼센트 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포수 - 현재 생존가능 표적 세포수) / 초기 생존가능 세포수 * 100(%). 도 8은 PSMA/CD3 이중특이성 항체가 차별적인 C4-2B 세포독성 효과를 유도함을 나타낸다.
실시예 7.7: 이중특이성 항-PSMAxCD3 항체에 의한 사이토카인 유도의 평가
선택된 이중특이성 PSMAxCD3 항체를 사이토카인 방출을 유도하는 그들의 능력에 대해 평가하였다.
전술된 시험관내 세포독성 실험으로부터 수집된 상층액을 Human Proinflammatory Panel I 조직 배양 키트(Meso Scale Discovery)를 사용하여 분석하였다. 상층액을 젖은 얼음 상에서 해동시키고, 1,500 rpm으로 4℃에서 5분 동안 회전시키고, 이어서 얼음 상에 놓았다. MULT-SPOT 검정 플레이트를 제조자의 프로토콜에 따라 사전세척하였다. MSD Diluent 1 중에서의 제공된 보정물(calibrator)의 연속 희석에 의해 표준 곡선을 작성하였다. 표준 및 시험 항체 샘플(25 μL/웰)을 사전세척된 플레이트에 첨가하였다. 후속 인큐베이션 및 세척은 모두 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 검정 플레이트를 SECTOR Imager 6000 상에서 판독하였다. 평가된 각각의 PSMAxCD3 이중특이성 항체에 대해 IFNγ 농도를 정량화하였다. 도 9는 PSMAxCD3 항체에 의해 활성화된 T 세포에 의한 기능성 사이토카인 방출을 나타낸다.
실시예 7.8: xCelligence를 통한 PSMA
+
세포 상의 이중특이성 PSMAxCD3 항체의 T-세포 매개 살해
선택된 이중특이성 PSMAxCD3 항체를 전립선암 세포, C4-2B의 T 세포 매개 살해를 매개하는 이들의 능력에 대해 평가하였다. 약 150,000개의 PSMA/세포를 발현하는 전립선암 세포주인 C4-2B를, 3명의 PAN-T 공여자를 사용하여, 3:1 이펙터 대 표적 비(E:T)로 사용하였다. 실험 일수 0에서, xCelligence 플레이트를 50 μl의 성장 배지로 블랭킹하였다. 이어서, 플레이트를 웰당 20,000개의 C4-2B(0.4 × 106개의 세포로부터 50 μL/ml) 세포로 시딩하였다. 이어서, 플레이트를 xCelligence 기기 상에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 실험 일수 1에서, 3명의 PAN-T 공여자를 사용하여, 50 μL의 1.2 × 106개의 세포/mL(60,000개의 세포)를 첨가함으로써 E:T 비를 얻었다. 이어서, 50 μL의 적절한 이중특이성 항체를 각각의 플레이트에 대해 적절한 웰에 첨가하였다. CD3x널을 대조군으로서 사용하였다. % 세포용해 계산에서 정규화에 사용하기 위해 종양/표적 단독 웰을 배정하였다. 최종 항체 농도는 50 nM, 10 nM, 2 nM, 0.4 nM, 80 pM 및 0 nM이었다. 이어서, 플레이트를 XCELLIGENCE 기기 내에 넣고, 120시간 동안 15분마다 임피던스를 기록하였다. % 세포용해를 하기 식을 사용하여 RTCA 소프트웨어 상에서 계산하였다: % 세포용해 = [1 - (NCI) / (AvgNCIR)] × 100 (여기서, NCI는 웰의 평균 세포 지수이고, AvgNCIR은 종양 단독 참조 웰의 평균 세포 지수임). 표 35는 시간 경과에 따른 각각의 PSMAxCD3 이중특이성 분자에 대한 세포용해를 요약한다.
[표 35]
* * * * *
당업자는 광범위한 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 전술된 실시 형태에 변경이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시 형태로 제한되는 것이 아니라, 본 명세서에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주 내의 변형들을 포함하도록 의도됨이 이해된다.
SEQUENCE LISTING
<110> JANSSEN BIOTECH, INC.
<120> PSMA BINDING PROTEINS AND USES THEREOF
<130> 14620-625-228
<140>
<141>
<150> US 63/165,448
<151> 2021-03-24
<150> US 63/142,921
<151> 2021-01-28
<160> 1534
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1
Arg Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 2
Ser Ile Asn Ser Asn Ser Arg Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 3
Thr Met Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 4
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 4
Asn Ser Asn Ser Arg Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 5
Asp Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 6
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Val Val
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
1 5
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<400> 8
000
<210> 9
<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 9
Met Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 10
Ser Ser Phe Asn Leu Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5 10
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 11
Asp Asn Ser
1
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
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<400> 12
Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Val
1 5
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<211> 10
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 13
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn Met Asn
1 5 10
<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 14
Ser Ile Asn Ser Asn Ser Arg Tyr Ile Tyr
1 5 10
<210> 15
<400> 15
000
<210> 16
<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 16
Thr Gly Ser Ser Phe Asn Leu Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10
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<400> 17
000
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<400> 18
000
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<211> 6
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Ser Arg Tyr Asn Met Asn
1 5
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<211> 13
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Trp Val Ser Ser Ile Asn Ser Asn Ser Arg Tyr Ile Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Ala Lys Thr Met Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Leu Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 23
Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Ser Asn Arg Pro
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Val
1 5 10
<210> 25
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 26
Ile Asn Ser Asn Ser Arg Tyr Ile
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Ala Lys Thr Met Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Ser Phe Asn Leu Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
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<400> 29
000
<210> 30
<400> 30
000
<210> 31
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Ser Asn Ser Arg Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Met Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Phe Asn Leu Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Val Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Thr Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 33
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Ser Asn Ser Arg Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Met Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 34
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Phe Asn Leu Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Val Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Thr Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
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<400> 35
000
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<400> 36
000
<210> 37
<400> 37
000
<210> 38
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 38
Ala Gly Ser Leu Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 39
Gly Asn Ile Asn Arg Leu Ser
1 5
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 40
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ser Tyr Val
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000
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<400> 42
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<400> 43
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 44
Ser Leu Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5 10
<210> 45
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 45
Gly Asn Ile
1
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 46
Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ser Tyr
1 5
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<400> 47
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<400> 49
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000
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<400> 51
000
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<400> 52
000
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<400> 53
000
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<400> 54
000
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<400> 55
000
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr
1 5 10
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ile Asn Arg Leu
1 5 10
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Ser Tyr
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000
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<400> 60
000
<210> 61
<400> 61
000
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 62
Leu Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
<210> 63
<400> 63
000
<210> 64
<400> 64
000
<210> 65
<400> 65
000
<210> 66
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Ser Leu Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ile Asn Arg Leu Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Gly Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 67
<400> 67
000
<210> 68
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Ser Leu Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ile Asn Arg Leu Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Gly Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 69
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 69
Thr Tyr Gly Met His
1 5
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 70
Val Val Ser Phe Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 71
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Ala Leu Arg Asp Gly Asn Asn Trp Asp Tyr Phe Asn Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 72
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
1 5 10
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr Val
1 5 10
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Gly Phe Thr Phe Ile Thr Tyr
1 5
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Ser Phe Asp Glu Ser Asn
1 5
<210> 77
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Leu Arg Asp Gly Asn Asn Trp Asp Tyr Phe Asn Gly Met Asp
1 5 10
<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Ser Asp Asn
1
<210> 80
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr
1 5
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 81
Gly Phe Thr Phe Ile Thr Tyr Gly Met His
1 5 10
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Val Val Ser Phe Asp Glu Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
<210> 83
<400> 83
000
<210> 84
<400> 84
000
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<400> 85
000
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<400> 86
000
<210> 87
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 87
Ile Thr Tyr Gly Met His
1 5
<210> 88
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Trp Val Ala Val Val Ser Phe Asp Glu Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
<210> 89
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Ala Arg Ala Leu Arg Asp Gly Asn Asn Trp Asp Tyr Phe Asn Gly Met
1 5 10 15
Asp
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 90
Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Phe
1 5
<210> 91
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 91
Leu Leu Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Pro
1 5 10
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 92
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr
1 5 10
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 93
Gly Phe Thr Phe Ile Thr Tyr Gly
1 5
<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 94
Val Ser Phe Asp Glu Ser Asn Lys
1 5
<210> 95
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 95
Ala Arg Ala Leu Arg Asp Gly Asn Asn Trp Asp Tyr Phe Asn Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 96
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 96
Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr
1 5
<210> 97
<400> 97
000
<210> 98
<400> 98
000
<210> 99
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 99
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Val Ser Phe Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Arg Asp Gly Asn Asn Trp Asp Tyr Phe Asn Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 100
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 100
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Gly Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 101
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Val Ser Phe Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Arg Asp Gly Asn Asn Trp Asp Tyr Phe Asn Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 102
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Gly Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 103
<400> 103
000
<210> 104
<400> 104
000
<210> 105
<400> 105
000
<210> 106
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 106
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Asp Tyr Asp Val His
1 5 10
<210> 107
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 107
Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Trp Val
1 5 10
<210> 109
<400> 109
000
<210> 110
<400> 110
000
<210> 111
<400> 111
000
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Asp Tyr Asp
1 5 10
<210> 113
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 113
Gly Asn Ser
1
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Trp
1 5
<210> 115
<400> 115
000
<210> 116
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000
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000
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<400> 119
000
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<400> 120
000
<210> 121
<400> 121
000
<210> 122
<400> 122
000
<210> 123
<400> 123
000
<210> 124
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 124
Ile Gly Ala Asp Tyr Asp Val His Trp Tyr
1 5 10
<210> 125
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 125
Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro
1 5 10
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 126
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Trp
1 5 10
<210> 127
<400> 127
000
<210> 128
<400> 128
000
<210> 129
<400> 129
000
<210> 130
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 130
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Asp Tyr Asp
1 5
<210> 131
<400> 131
000
<210> 132
<400> 132
000
<210> 133
<400> 133
000
<210> 134
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 134
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Asp
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Thr Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 135
<400> 135
000
<210> 136
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 136
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Asp
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Thr Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 137
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 137
Ser Tyr Gly Ile His
1 5
<210> 138
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 138
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 139
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 139
Gly Val Gly Pro Thr Ser Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 140
<400> 140
000
<210> 141
<400> 141
000
<210> 142
<400> 142
000
<210> 143
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 143
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 144
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 144
Trp Tyr Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 145
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 145
Val Gly Pro Thr Ser Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Gly Met Asp
1 5 10
<210> 146
<400> 146
000
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000
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<400> 148
000
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 149
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
<210> 150
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 150
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
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000
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 155
Ser Ser Tyr Gly Ile His
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 156
Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
<210> 157
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 157
Val Arg Gly Val Gly Pro Thr Ser Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
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000
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 161
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 162
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 162
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 163
Val Arg Gly Val Gly Pro Thr Ser Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
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<400> 164
000
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<400> 166
000
<210> 167
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 167
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Ser
85 90 95
Val Arg Gly Val Gly Pro Thr Ser Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<400> 168
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<210> 169
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 169
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Ser
85 90 95
Val Arg Gly Val Gly Pro Thr Ser Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly
450
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<400> 170
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<400> 184
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<400> 185
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<400> 186
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<400> 188
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<400> 199
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<400> 201
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<400> 202
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<400> 203
000
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<400> 204
000
<210> 205
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 205
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 206
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 206
Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 207
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 207
Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 208
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 208
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 209
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 209
Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 210
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 210
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val
1 5 10
<210> 211
<400> 211
000
<210> 212
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 212
Ser Gly Gly Ile Gly Ser
1 5
<210> 213
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 213
Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp
1 5 10
<210> 214
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 214
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr
1 5
<210> 215
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 215
Asp Asn Asn
1
<210> 216
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 216
Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr
1 5
<210> 217
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 217
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 218
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 218
Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr
1 5 10
<210> 219
<400> 219
000
<210> 220
<400> 220
000
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<400> 221
000
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<400> 222
000
<210> 223
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 223
Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 224
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 224
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr
1 5 10
<210> 225
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 225
Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp
1 5 10
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 226
Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr
1 5
<210> 227
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 227
Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro
1 5 10
<210> 228
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 228
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr
1 5 10
<210> 229
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 229
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 230
Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr
1 5
<210> 231
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 231
Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 232
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 232
Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr
1 5
<210> 233
<400> 233
000
<210> 234
<400> 234
000
<210> 235
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 235
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Trp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 236
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 236
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 237
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 237
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Trp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 238
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 238
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 239
<400> 239
000
<210> 240
<400> 240
000
<210> 241
<400> 241
000
<210> 242
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 242
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 243
<400> 243
000
<210> 244
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 244
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val
1 5 10
<210> 245
<400> 245
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<400> 246
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 248
Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr
1 5
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<400> 249
000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 250
Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 260
Ile Gly Ile Asn Tyr Val Ser Trp Tyr
1 5
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<400> 261
000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 262
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val
1 5 10
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000
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 266
Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 270
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 272
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 274
Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 280
Ser Gly Gly Ser Gly Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 286
Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 292
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 298
Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 303
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<400> 304
000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 305
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 306
<400> 306
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 342
Ala Ile Ser Gly Gly Tyr Gly Ala Pro Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 343
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 343
Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Asp
1 5 10
<210> 344
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 347
Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 348
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 348
Ser Gly Gly Tyr Gly Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 353
Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 354
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 354
Ala Ile Ser Gly Gly Tyr Gly Ala Pro Tyr
1 5 10
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<400> 355
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 360
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Gly Tyr Gly Ala Pro Tyr
1 5 10
<210> 361
<400> 361
000
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<400> 362
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 363
Leu Leu Ile Phe Asp Asn Asn Lys Arg Pro
1 5 10
<210> 364
<400> 364
000
<210> 365
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 365
Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 366
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 366
Ile Ser Gly Gly Tyr Gly Ala Pro
1 5
<210> 367
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 367
Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Asp
1 5 10
<210> 368
<400> 368
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<400> 370
000
<210> 371
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 371
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Tyr Gly Ala Pro Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Asp Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 372
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 372
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 373
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 373
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Tyr Gly Ala Pro Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Asp Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 374
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 374
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 375
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 375
Phe Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 376
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 376
Ser Ile Ser Ser Ser Gly Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 377
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 377
Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Asp Ala Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 378
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 378
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 379
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 379
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 380
Gln Gln Tyr Gly Val Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 381
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 381
Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 382
Ser Ser Ser Gly Asn Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 383
Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Asp Ala Phe Asp
1 5 10
<210> 384
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 384
Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 385
Gly Ala Ser
1
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 386
Tyr Gly Val Ser Pro Trp
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 387
Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr Ser Met Asn
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 388
Ser Ile Ser Ser Ser Gly Asn Tyr Ile Tyr
1 5 10
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<400> 389
000
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<400> 390
000
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<400> 391
000
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<400> 392
000
<210> 393
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 393
Ser Phe Tyr Ser Met Asn
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 394
Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Asn Tyr Ile Tyr
1 5 10
<210> 395
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 395
Ala Arg Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Asp Ala Phe Asp
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 396
Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 397
Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 398
Gln Gln Tyr Gly Val Ser Pro Trp
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 399
Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr Ser
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 400
Ile Ser Ser Ser Gly Asn Tyr Ile
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 401
Ala Arg Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Asp Ala Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 402
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 402
Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe
1 5
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<400> 403
000
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<400> 404
000
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 405
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu His
65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Asp Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 406
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Val Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Val Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 407
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu His
65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Asp Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 408
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 408
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Val Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Val Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<400> 409
000
<210> 410
<400> 410
000
<210> 411
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 411
Asp Ala Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 412
<400> 412
000
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<400> 413
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<400> 414
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<400> 415
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<400> 416
000
<210> 417
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 417
Asp Ala Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp
1 5 10
<210> 418
<400> 418
000
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<400> 419
000
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<400> 420
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<400> 423
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<400> 424
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<400> 425
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<400> 428
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 429
Ala Lys Asp Ala Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp
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<400> 430
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<400> 434
000
<210> 435
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 435
Ala Lys Asp Ala Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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<400> 436
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 439
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Trp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Ala Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<400> 440
000
<210> 441
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 441
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Trp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ala Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 442
<400> 442
000
<210> 443
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 443
Ser Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 444
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 444
Ile Ile Tyr Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 445
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 445
Glu Arg Gly Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 446
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 446
Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala Tyr
1 5 10
<210> 447
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 447
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser
1 5
<210> 448
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 448
Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr Val
1 5 10
<210> 449
<400> 449
000
<210> 450
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 450
Tyr Tyr Asp Glu Ser Asn
1 5
<210> 451
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 451
Glu Arg Gly Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10
<210> 452
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 452
Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr
1 5
<210> 453
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 453
Lys Asp Ser
1
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 454
Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr
1 5
<210> 455
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 455
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn
1 5 10
<210> 456
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 456
Ile Ile Tyr Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
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<400> 457
000
<210> 458
<400> 458
000
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<400> 459
000
<210> 460
<400> 460
000
<210> 461
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 461
Ser Ser Tyr Asn Met Asn
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 462
Trp Val Ala Ile Ile Tyr Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
<210> 463
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 463
Ala Arg Glu Arg Gly Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 464
Lys Gln Tyr Ala Tyr Trp Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 465
Leu Val Ile Tyr Lys Asp Ser Glu Arg Pro
1 5 10
<210> 466
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 466
Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 467
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 468
Ile Tyr Tyr Asp Glu Ser Asn Lys
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 469
Ala Arg Glu Arg Gly Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 470
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 470
Ala Leu Pro Lys Gln Tyr
1 5
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<400> 471
000
<210> 472
<400> 472
000
<210> 473
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 473
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Tyr Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Arg Gly Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 474
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 474
Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr
85 90 95
Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 475
<400> 475
000
<210> 476
<400> 476
000
<210> 477
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 477
Asn Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 478
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 478
His Ile Ser Thr Ser Ser Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 479
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 479
Glu Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 480
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 480
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 481
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 481
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 482
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 482
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Tyr Thr Tyr Val
1 5 10
<210> 483
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 483
Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
1 5
<210> 484
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 484
Ser Thr Ser Ser Ser Asn
1 5
<210> 485
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 485
Glu Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
<210> 486
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 486
Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 487
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 487
Glu Val Ser
1
<210> 488
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 488
Tyr Thr Ser Ser Tyr Thr Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 489
Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Asn Met Asn
1 5 10
<210> 490
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 490
His Ile Ser Thr Ser Ser Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
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<400> 491
000
<210> 492
<400> 492
000
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<400> 493
000
<210> 494
<400> 494
000
<210> 495
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 495
Asn Asn Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 496
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 496
Trp Val Ser His Ile Ser Thr Ser Ser Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
<210> 497
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 497
Ala Arg Glu Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp
<210> 498
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 498
Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr
1 5 10
<210> 499
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 499
Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro
1 5 10
<210> 500
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 500
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Tyr Thr Tyr
1 5
<210> 501
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 501
Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Asn
1 5
<210> 502
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 502
Ile Ser Thr Ser Ser Ser Asn Lys
1 5
<210> 503
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 503
Ala Arg Glu Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 504
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 504
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 505
<400> 505
000
<210> 506
<400> 506
000
<210> 507
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 507
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Thr Ser Ser Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Ile Ala Lys Asn Ser Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 508
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 508
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Tyr Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 509
<400> 509
000
<210> 510
<400> 510
000
<210> 511
<400> 511
000
<210> 512
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 512
Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 513
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 513
Arg Asp Asn Leu Arg Phe Leu Glu Trp Phe Met Asp Val
1 5 10
<210> 514
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 514
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 515
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 515
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 516
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 516
His Gln Tyr Asn Asp Trp Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 517
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 517
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
1 5
<210> 518
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 518
Ser Tyr Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 519
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 519
Arg Asp Asn Leu Arg Phe Leu Glu Trp Phe Met Asp
1 5 10
<210> 520
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 520
Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn
1 5
<210> 521
<400> 521
000
<210> 522
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 522
Tyr Asn Asp Trp Pro Pro Tyr
1 5
<210> 523
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 523
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met His
1 5 10
<210> 524
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 524
Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
<210> 525
<400> 525
000
<210> 526
<400> 526
000
<210> 527
<400> 527
000
<210> 528
<400> 528
000
<210> 529
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 529
Ser Thr Tyr Gly Met His
1 5
<210> 530
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 530
Trp Val Ala Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
<210> 531
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 531
Ala Gly Arg Asp Asn Leu Arg Phe Leu Glu Trp Phe Met Asp
1 5 10
<210> 532
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 532
Arg Ser Asn Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 533
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 533
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala
1 5 10
<210> 534
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 534
His Gln Tyr Asn Asp Trp Pro Pro Tyr
1 5
<210> 535
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 535
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly
1 5
<210> 536
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 536
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 537
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 537
Ala Gly Arg Asp Asn Leu Arg Phe Leu Glu Trp Phe Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 538
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 538
Gln Ser Val Arg Ser Asn
1 5
<210> 539
<400> 539
000
<210> 540
<400> 540
000
<210> 541
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 541
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Arg Asp Asn Leu Arg Phe Leu Glu Trp Phe Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 542
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 542
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asp Trp Pro Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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000
<210> 544
<400> 544
000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 545
Ser Tyr Gly Met Asn
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 546
Val Thr Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 547
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 547
Asp Pro Tyr Ser Ser Ser Trp Asn Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 548
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 549
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 550
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<400> 552
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 553
Asp Pro Tyr Ser Ser Ser Trp Asn Gly Ala Phe Asp
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 563
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 565
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 566
Ser Lys Ser Val His Trp Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 567
Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Val Trp Asp Ser Ser Thr Asp His Val
1 5 10
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<400> 569
000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 570
Thr Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 571
Ala Arg Asp Pro Tyr Ser Ser Ser Trp Asn Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asn Ile Gly Ser Lys Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 575
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Pro Tyr Ser Ser Ser Trp Asn Gly Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 576
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Thr Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 587
Ala Leu Arg Asp Gly Asn Asn Trp Asp Tyr Phe Asn Gly Met Asp
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 615
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Val
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<400> 620
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 621
Asp Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 633
Ala Arg Asp Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
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Met Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 639
Ala Arg Asp Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 643
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Thr Ser Ser Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Ile Ala Lys Asn Ser Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 647
Gly Tyr Gly Met His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 648
Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Phe Tyr Val Asp Ser Val Arg
1 5 10 15
Gly
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 649
Asp Thr Val Trp Gly Ser His Pro Asp Ala Phe Asp Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 650
Gly Gly Asn Asn Ser Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
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<400> 651
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 652
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Gly Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
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<400> 654
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 655
Asp Thr Val Trp Gly Ser His Pro Asp Ala Phe Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Asn Asn Ser Gly Ser Lys Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 658
Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Gly
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 659
Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr Gly Met His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 660
Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Phe
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<400> 664
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 665
Ser Gly Tyr Gly Met His
1 5
<210> 666
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 666
Trp Val Ala Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Phe
1 5 10
<210> 667
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 667
Ala Arg Asp Thr Val Trp Gly Ser His Pro Asp Ala Phe Asp
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<400> 669
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 670
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Gly
1 5 10
<210> 671
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 671
Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr Gly
1 5
<210> 672
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 672
Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg
1 5
<210> 673
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 673
Ala Arg Asp Thr Val Trp Gly Ser His Pro Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 674
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 674
Asn Ser Gly Ser Lys Ser
1 5
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<400> 675
000
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<400> 676
000
<210> 677
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 677
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Phe Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Val Trp Gly Ser His Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 678
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 678
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ser Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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Gly
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Ile Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Ile Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Arg Gly Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Ser Tyr Tyr Trp Ser
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Val Gly Val Trp Pro Gly Ala Phe Asp Ile
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Ser Ser Asn Gln Arg Pro Ser
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Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val
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Gly Gly Ser Ile Ile Ser Tyr
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Tyr Ser Ser Gly Ser
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Ser Ser Asn
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Gly Gly Ser Ile Ile Ser Tyr Tyr Trp Ser
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Arg Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn
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Ile Ser Tyr Tyr Trp Ser
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Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn
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Ala Lys Val Gly Val Trp Pro Gly Ala Phe Asp
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Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Leu Leu Ile Tyr Ser Ser Asn Gln Arg Pro
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<213> Artificial Sequence
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Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val
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<213> Artificial Sequence
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Gly Gly Ser Ile Ile Ser Tyr Tyr
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Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ala Lys Val Gly Val Trp Pro Gly Ala Phe Asp Ile
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 745
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Lys Val Gly Val Trp Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
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Met Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 746
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Ser Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 750
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 751
Asp Arg Ile Trp Gly Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 752
Thr Gly Ala Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ser Ser Tyr Thr Ile Thr Ser Thr Leu Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 757
Asp Arg Ile Trp Gly Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 758
Ala Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Tyr Thr Ile Thr Ser Thr Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 768
Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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Ser Ser Tyr Thr Ile Thr Ser Thr Leu
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ala Arg Asp Arg Ile Trp Gly Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
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Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 779
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Arg Ile Trp Gly Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
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Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 780
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ala Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ile Thr
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Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 783
Gly Tyr Gly Leu His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 784
Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 785
Thr Thr Val Ser Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 788
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val
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<400> 790
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 791
Thr Thr Val Ser Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 794
Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr Gly Leu His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 801
Ser Gly Tyr Gly Leu His
1 5
<210> 802
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 802
Trp Val Thr Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 803
Ala Lys Thr Thr Val Ser Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 806
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 809
Ala Lys Thr Thr Val Ser Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 810
<400> 810
000
<210> 811
<400> 811
000
<210> 812
<400> 812
000
<210> 813
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 813
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Thr Val Ser Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 814
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 814
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Thr
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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000
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<400> 816
000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 817
Asn Asn Asn Ala Ala Trp Ser
1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 818
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Ser
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 819
Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr
1 5
<210> 820
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 820
Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr Lys Phe Val Ser
1 5 10
<210> 821
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 821
Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 822
Val Ser Tyr Ala Gly Ser Gly Thr Leu Leu
1 5 10
<210> 823
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 823
Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn Asn Ala
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 824
Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu
1 5
<210> 825
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 825
Tyr Ser Ser Ser Phe Asp
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 826
Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr Lys Phe
1 5 10
<210> 827
<400> 827
000
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 828
Tyr Ala Gly Ser Gly Thr Leu
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 829
Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn Asn Ala Ala Trp Ser
1 5 10
<210> 830
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 830
Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp
1 5 10
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<400> 831
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<400> 832
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<400> 833
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<400> 834
000
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 835
Phe Asn Asn Asn Ala Ala Trp Ser
1 5
<210> 836
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 836
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp
1 5 10
<210> 837
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 837
Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 838
Ile Gly Thr Tyr Lys Phe Val Ser Trp Tyr
1 5 10
<210> 839
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 839
Val Leu Leu Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro
1 5 10
<210> 840
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 840
Val Ser Tyr Ala Gly Ser Gly Thr Leu
1 5
<210> 841
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 841
Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn Asn Ala Ala
1 5 10
<210> 842
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 842
Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr
1 5
<210> 843
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 843
Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 844
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 844
Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr Lys Phe
1 5
<210> 845
<400> 845
000
<210> 846
<400> 846
000
<210> 847
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 847
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Val Asn Pro Asp Thr Ser Arg Asn
65 70 75 80
Gln Phe Thr Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 848
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 848
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr
20 25 30
Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Val
35 40 45
Leu Leu Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Gln Ala Asp Tyr His Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 849
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 849
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Val Asn Pro Asp Thr Ser Arg Asn
65 70 75 80
Gln Phe Thr Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 850
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 850
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr
20 25 30
Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Val
35 40 45
Leu Leu Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Gln Ala Asp Tyr His Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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<400> 882
000
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 883
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala
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Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Val Asn Pro Asp Thr Ser Arg Asn
65 70 75 80
Gln Phe Thr Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 907
Val Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro
1 5 10
<210> 908
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 915
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn
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Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
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Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 916
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr
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Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val
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Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 917
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
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35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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195 200 205
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210 215 220
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 918
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr
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Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 960
Ser Thr Ser Ser Asn Tyr
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Trp Gly Pro Phe Asp
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<400> 978
Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 979
Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 980
Gln Ser Ile Gly Thr Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 983
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 984
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala
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<210> 985
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 985
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
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Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
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Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
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Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
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Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
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435 440 445
<210> 986
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 986
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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000
<210> 1001
<400> 1001
000
<210> 1002
<400> 1002
000
<210> 1003
<400> 1003
000
<210> 1004
<400> 1004
000
<210> 1005
<400> 1005
000
<210> 1006
<400> 1006
000
<210> 1007
<400> 1007
000
<210> 1008
<400> 1008
000
<210> 1009
<400> 1009
000
<210> 1010
<400> 1010
000
<210> 1011
<400> 1011
000
<210> 1012
<400> 1012
000
<210> 1013
<400> 1013
000
<210> 1014
<400> 1014
000
<210> 1015
<400> 1015
000
<210> 1016
<400> 1016
000
<210> 1017
<400> 1017
000
<210> 1018
<400> 1018
000
<210> 1019
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1019
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 1020
<400> 1020
000
<210> 1021
<211> 207
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1021
Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser
1 5 10 15
Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
35 40 45
Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
180 185 190
Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
195 200 205
<210> 1022
<211> 104
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1022
Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys Val
1 5 10 15
Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro Gly
20 25 30
Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp Glu
35 40 45
Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys Glu
50 55 60
Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg Gly
65 70 75 80
Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg Val
85 90 95
Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp
100
<210> 1023
<211> 713
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1023
His His His His His His Lys Ser Ser Asn Glu Ala Thr Asn Ile Thr
1 5 10 15
Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu Leu Lys Ala Glu Asn
20 25 30
Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile Pro His Leu Ala Gly
35 40 45
Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile Gln Ser Gln Trp Lys
50 55 60
Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His Tyr Asp Val Leu Leu
65 70 75 80
Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile Ser Ile Ile Asn Glu
85 90 95
Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe Glu Pro Pro Pro Pro
100 105 110
Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro Phe Ser Ala Phe Ser
115 120 125
Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr Val Asn Tyr Ala Arg
130 135 140
Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met Lys Ile Asn Cys Ser
145 150 155 160
Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val Phe Arg Gly Asn Lys
165 170 175
Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly Val Ile Leu Tyr Ser
180 185 190
Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys Ser Tyr Pro Asp Gly
195 200 205
Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly Asn Ile Leu Asn Leu
210 215 220
Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr Pro Ala Asn Glu Tyr
225 230 235 240
Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly Leu Pro Ser Ile Pro
245 250 255
Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys Leu Leu Glu Lys Met
260 265 270
Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg Gly Ser Leu Lys Val
275 280 285
Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn Phe Ser Thr Gln Lys
290 295 300
Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val Thr Arg Ile Tyr Asn
305 310 315 320
Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro Asp Arg Tyr Val Ile
325 330 335
Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly Gly Ile Asp Pro Gln
340 345 350
Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg Ser Phe Gly Thr Leu
355 360 365
Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile Leu Phe Ala Ser Trp
370 375 380
Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr Glu Trp Ala Glu Glu
385 390 395 400
Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala Tyr Ile Asn Ala Asp
405 410 415
Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val Asp Cys Thr Pro Leu
420 425 430
Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu Leu Lys Ser Pro Asp
435 440 445
Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser Trp Thr Lys Lys Ser
450 455 460
Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile Ser Lys Leu Gly Ser
465 470 475 480
Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu Gly Ile Ala Ser Gly
485 490 495
Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn Lys Phe Ser Gly Tyr
500 505 510
Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu Leu Val Glu Lys Phe
515 520 525
Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val Ala Gln Val Arg Gly
530 535 540
Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val Leu Pro Phe Asp Cys
545 550 555 560
Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala Asp Lys Ile Tyr Ser
565 570 575
Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr Tyr Ser Val Ser Phe
580 585 590
Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr Glu Ile Ala Ser Lys
595 600 605
Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser Asn Pro Ile Val Leu
610 615 620
Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu Arg Ala Phe Ile Asp
625 630 635 640
Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg His Val Ile Tyr Ala
645 650 655
Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser Phe Pro Gly Ile Tyr
660 665 670
Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp Pro Ser Lys Ala Trp
675 680 685
Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala Phe Thr Val Gln Ala
690 695 700
Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
705 710
<210> 1024
<211> 730
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1024
Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu His
1 5 10 15
His His His His His Gly Ser Lys Ser Ser Ser Glu Ala Thr Asn Ile
20 25 30
Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu Leu Lys Ala Glu
35 40 45
Asn Ile Lys Lys Phe Leu His Asn Phe Thr Gln Ile Pro His Leu Ala
50 55 60
Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile Gln Ser Gln Trp
65 70 75 80
Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Thr His Tyr Asp Val Leu
85 90 95
Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile Ser Ile Ile Asn
100 105 110
Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe Glu Pro Pro Pro
115 120 125
Ala Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro Phe Ser Ala Phe
130 135 140
Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr Val Asn Tyr Ala
145 150 155 160
Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met Lys Ile Asn Cys
165 170 175
Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val Phe Arg Gly Asn
180 185 190
Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Thr Gly Val Ile Leu Tyr
195 200 205
Ser Asp Pro Asp Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys Ser Tyr Pro Asp
210 215 220
Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly Asn Ile Leu Asn
225 230 235 240
Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr Pro Ala Asn Glu
245 250 255
Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Met Ala Glu Ala Val Gly Leu Pro Ser Ile
260 265 270
Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys Leu Leu Glu Lys
275 280 285
Met Gly Gly Ser Ala Ser Pro Asp Ser Ser Trp Arg Gly Ser Leu Lys
290 295 300
Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn Phe Ser Thr Gln
305 310 315 320
Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Ser Glu Val Thr Arg Ile Tyr
325 330 335
Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro Asp Arg Tyr Val
340 345 350
Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly Gly Ile Asp Pro
355 360 365
Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg Ser Phe Gly Met
370 375 380
Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile Leu Phe Ala Ser
385 390 395 400
Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr Glu Trp Ala Glu
405 410 415
Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala Tyr Ile Asn Ala
420 425 430
Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val Asp Cys Thr Pro
435 440 445
Leu Met Tyr Ser Leu Val Tyr Asn Leu Thr Lys Glu Leu Glu Ser Pro
450 455 460
Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser Trp Thr Lys Lys
465 470 475 480
Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile Ser Lys Leu Gly
485 490 495
Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu Gly Ile Ala Ser
500 505 510
Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn Lys Phe Ser Ser
515 520 525
Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu Leu Val Glu Lys
530 535 540
Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val Ala Gln Val Arg
545 550 555 560
Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Val Val Leu Pro Phe Asp
565 570 575
Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala Asp Lys Ile Tyr
580 585 590
Asn Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr Tyr Ser Val Ser
595 600 605
Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr Glu Ile Ala Ser
610 615 620
Lys Phe Ser Glu Arg Leu Arg Asp Phe Asp Lys Ser Asn Pro Ile Leu
625 630 635 640
Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu Arg Ala Phe Ile
645 650 655
Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg His Val Ile Tyr
660 665 670
Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser Phe Pro Gly Ile
675 680 685
Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp Pro Ser Gln Ala
690 695 700
Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Ser Ile Ala Thr Phe Thr Val Gln
705 710 715 720
Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
725 730
<210> 1025
<211> 731
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1025
Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu His
1 5 10 15
His His His His His Gly Ser Lys Pro Ser Asn Glu Ala Thr Gly Asn
20 25 30
Val Ser His Ser Gly Met Lys Lys Glu Phe Leu His Glu Leu Lys Ala
35 40 45
Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Arg Thr Pro His Leu
50 55 60
Ala Gly Thr Gln Asn Asn Phe Glu Leu Ala Lys Gln Ile His Asp Gln
65 70 75 80
Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Leu Val Glu Leu Ser His Tyr Asp Val
85 90 95
Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile Ser Ile Ile
100 105 110
Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Lys Thr Ser Leu Ser Glu Gln Pro
115 120 125
Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Ile Ser Asp Val Val Pro Pro Tyr Ser Ala
130 135 140
Phe Ser Pro Gln Gly Thr Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr Val Asn Tyr
145 150 155 160
Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Glu Met Lys Ile Ser
165 170 175
Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val Phe Arg Gly
180 185 190
Asn Met Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly Met Ile Leu
195 200 205
Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Val Pro Ala Val Lys Ser Tyr Pro
210 215 220
Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly Asn Val Leu
225 230 235 240
Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr Pro Ala Asn
245 250 255
Glu His Ala Tyr Arg His Glu Leu Thr Asn Ala Val Gly Leu Pro Ser
260 265 270
Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Asp Asp Ala Gln Lys Leu Leu Glu
275 280 285
His Met Gly Gly Pro Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Lys Gly Gly Leu
290 295 300
Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Ala Gly Asn Phe Ser Thr
305 310 315 320
Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Tyr Thr Lys Val Thr Arg Ile
325 330 335
Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Lys Gly Ala Leu Glu Pro Asp Arg Tyr
340 345 350
Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ala Trp Val Phe Gly Gly Ile Asp
355 360 365
Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg Ser Phe Gly
370 375 380
Thr Leu Lys Lys Lys Gly Arg Arg Pro Arg Arg Thr Ile Leu Phe Ala
385 390 395 400
Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr Glu Trp Ala
405 410 415
Glu Glu His Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala Tyr Ile Asn
420 425 430
Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val Asp Cys Thr
435 440 445
Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val Tyr Asn Leu Thr Lys Glu Leu Gln Ser
450 455 460
Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Asp Ser Trp Lys Glu
465 470 475 480
Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ile Gly Met Pro Arg Ile Ser Lys Leu
485 490 495
Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu Gly Ile Ala
500 505 510
Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Lys Thr Asn Lys Val Ser
515 520 525
Ser Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu Leu Val Val
530 535 540
Lys Phe Tyr Asp Pro Thr Phe Lys Tyr His Leu Thr Val Ala Gln Val
545 550 555 560
Arg Gly Ala Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val Leu Pro Phe
565 570 575
Asp Cys Gln Ser Tyr Ala Val Ala Leu Lys Lys Tyr Ala Asp Thr Ile
580 585 590
Tyr Asn Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Ala Tyr Met Ile
595 600 605
Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Asn Asn Phe Thr Asp Val Ala
610 615 620
Ser Lys Phe Asn Gln Arg Leu Gln Glu Leu Asp Lys Ser Asn Pro Ile
625 630 635 640
Leu Leu Arg Ile Met Asn Asp Gln Leu Met Tyr Leu Glu Arg Ala Phe
645 650 655
Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Gly Arg Pro Phe Tyr Arg His Ile Ile
660 665 670
Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser Phe Pro Gly
675 680 685
Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Ser Ser Lys Val Asn Ala Ser Lys
690 695 700
Ala Trp Asn Glu Val Lys Arg Gln Ile Ser Ile Ala Thr Phe Thr Val
705 710 715 720
Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Arg Glu Val Ala
725 730
<210> 1026
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1026
gaggtgcaac tggtcgaatc tggaggggga ctggttaagc ctgggggtag cttgcgtctt 60
agctgtgccg ctagcggctt caccttctca cgttacaata tgaattgggt tcgacaggcc 120
cctggcaaag gtcttgagtg ggtttcatcc attaactcaa attcacgata tatctactac 180
gcagattctg ttaagggtcg attcactata tctcgagaca gtgccaagaa ttccttgtac 240
ttgcagatga atagcttgag ggccgaagat actgccgtgt actactgtgc aaagacaatg 300
ggagattatt attactatta cggcatggac gtgtgggggc aggggacaac agtcaccgta 360
agcagt 366
<210> 1027
<400> 1027
000
<210> 1028
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1028
gaggtgcaat tggttgagag tggcgggggg gtcgttcaac caggtcgcag cttgcgactc 60
tcttgtgccg ccagcggttt cacattcata acttacggga tgcactgggt gcgacaggca 120
cccggaaagg gactggagtg ggttgctgtg gtgtctttcg atgagtctaa taagtactat 180
gcagactctg ttaaaggccg atttactatt agccgagaca actctaaaaa tactctgtac 240
ctccagatga atagtttgcg agcagaagat acagcagttt attattgtgc cagggctctt 300
agggacggta ataattggga ttactttaac ggcatggacg tatgggggca aggcactacc 360
gttactgtat catcc 375
<210> 1029
<400> 1029
000
<210> 1030
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1030
caagtgcagt tggttgagtc aggtggagga gtggtccagc ctggtcggag cctcagattg 60
tcctgcgtgg caagcggatt caccttttct tcttacggta ttcactgggt acggcaagca 120
ccagggaaag ggttggagtg ggtcgctgtg atttggtacg acgggtcaaa taagtactac 180
gccgattccg tgaagggtcg ctttacaatc tctagggata actcaaaaaa cacactgtac 240
ctgcaaatga atagtctccg tgcagaagac acagcagtat attattctgt gcgcggagta 300
gggcccactt cttattatta caactacggt atggatgtat ggggccaggg cactaccgtt 360
actgtatctt cc 372
<210> 1031
<400> 1031
000
<210> 1032
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1032
gaggtacaac ttgtggaaag tggaggcggt cttgtccaac ctggaggatc tctccgattg 60
agttgcgcag ccagcgggtt tactttttct tcatacgcca tgtcctgggt gcggcaagca 120
ccaggtaaag gacttgagtg ggtatctgct atttcagggg ggataggctc aacatactat 180
gctgatagcg tgaaaggtag gttcaccatt tcccgtgaca atagtaaaaa cacattgtgg 240
ctccaaatga acagccttag ggctgaagac accgctgttt actactgcgc taaagacggt 300
gtaggggcaa ctccctatta cttcgattat tggggacaag gaaccttggt aacagtttca 360
agc 363
<210> 1033
<400> 1033
000
<210> 1034
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1034
gaagtccagt tggtagaatc tggaggcggg ctggtacagc ctggcggttc cttgcgcctc 60
tcatgtgccg caagcgggtt taccttcagc tcttacgcaa tgtcatgggt gcgtcaggcc 120
cctggaaaag gtctcgagtg ggtcagtgcc atttctgggg gctccggctc cacctactac 180
gcagattcag ttaaagggag atttacaatc tcaagagata acagtaaaaa caccctctac 240
ctccagatga actcacttcg agctgaggat tcagcagtat attactgtgc taaagacggt 300
gtaggtgcaa ctccctacta tttcgactat tggggccaag ggactttggt gacagtaagt 360
agt 363
<210> 1035
<400> 1035
000
<210> 1036
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1036
gaggtgcagc ttgtagaatc agggggagga ctggtgcagc caggcggatc attgagactg 60
agttgtactg ccagcggatt catattctcc agttatgcca tgagctgggt gcggcaggca 120
cctggaaaag ggcttgagtg ggtctctgcc ataagcggtg gatacggtgc tccatactat 180
gctgacaccg taaaagggcg gttcaccatc tcccgagaca atagtaagaa caccctgtat 240
ctccagatga actccctccg cgctgaagat acagccgttt attactgcgc caaagatgga 300
gtcggggcca ctccatacta cttcgatgat tggggacaag ggatcctcgt cactgttagc 360
tca 363
<210> 1037
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1037
caatccgtgc ttacacaacc accatcagta agcggggctc caggccaaag agtaaccatc 60
tcatgcactg gttccagctt caaccttggt gccggatatg atgtccattg gtatcaacaa 120
gtccctggaa ccgtcccaaa actcctgatc tacgataatt caaatcgacc ttccggagtg 180
ccagatcggt tcagtggatc taaaagcggc accagtgcct ctcttgccat tactggattg 240
caagctgaag atgagacagt ttattactgt cagtcctacg attctagttt gtccggagtg 300
gttttcggtg gtggtactaa gctcaccgtg ctg 333
<210> 1038
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1038
agcagcgagc tgacacaacc tccctccgtt tctggagccc caggtcaaag agtgactatt 60
agttgtgcag gctccctttc aaatatagga gcaggttatg atgttcattg gtatcaacaa 120
cttccaggca cagcaccaaa actccttata tacggaaaca taaatcgctt gagcggtgta 180
cccgaacgct tcagtggcag caagtctggc accagcgctt ccttggcaat aaccggactc 240
caggctgagg atggcgctga ttactattgc cagtcctatg atagctccct ctcttcatat 300
gtcttcggaa ctggtacaaa agtgaccgtg ctt 333
<210> 1039
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1039
cagtccgtgt tgacacaacc tccaagcgcc tcagggaccc caggacaggg tgtgacaata 60
tcctgttccg gcagtagcag taacattggg tctaataccg ttaactggtt ccagcaactg 120
cccggcacag ctcccaaact tttgatctac agtgacaacc aacgaccctc tggcgtaccc 180
gaccgtttct caggttccaa aagcgggacc tcagcatctc tcgctatctc cggtctgcaa 240
agtgaggacg aagccgatta ctactgtgca gcctgggacg attcactgaa tgggtatgtt 300
ttcggaactg gtaccaaagt gactgtgttg 330
<210> 1040
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1040
cagtccgttc tcacacagcc accatcagta agtggcgctc ccggtcaaag agtaactatt 60
tcatgtactg gtagttcaag caatataggt gctgactatg acgtccattg gtatcagcac 120
ttgcccggca ctgcacctaa acttctgata tacggaaata gtaacagacc tagtggggtt 180
ccagaccgtt tctccgggag taaaagtgga acaagcgctt cacttgcaat tactggcctc 240
caggctgaag atgaaaccga ctattactgc caaagctacg attctagcct gtctgggtgg 300
gttttcggcg ggggaactaa attgaccgtc ttg 333
<210> 1041
<400> 1041
000
<210> 1042
<400> 1042
000
<210> 1043
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1043
caatctgtcc tgactcaacc tccctcagtc tcagccgcac caggacagaa ggtgacaatt 60
agctgttcag gttcttcaag taacatcggt aacaactacg tctcatggta tcaacagctt 120
cccggaacag cacccaaact gctgatatat gataacaaca aacggccatc tggaatacca 180
gaccggttct caggctccaa gagcggtact agcgcaactt tgggaatcac cggtttgcag 240
actggggatg aggcagacta ttactgcggc acctgggatt ccagtctgtc tgcttatgtt 300
tttgggaccg ggacaaaggt gactgtcctt 330
<210> 1044
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1044
cagagtgtcc ttactcagcc tcctagcgtt agcgccgccc ctggacagaa ggttactatc 60
tcctgctcag ggagttccag taatattgga atcaattatg tgagttggta tcagcagttg 120
cccggcaccg ctcctaaatt gcttatctat gacaacaata aacgacctag tggtatccct 180
gatcgttttt ctggatcaaa atctggtact agcgcaaccc tcggtatcac cggactgcaa 240
acaggtgatg aagcagacta ttattgcggc acctgggact catcactctc cgccgtcgtt 300
ttcgggggcg gaaccaaact tacagtattg 330
<210> 1045
<400> 1045
000
<210> 1046
<400> 1046
000
<210> 1047
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1047
caaagcgtgc tgacacagcc tccatcagtc agcgcagccc caggacagaa agtcactatt 60
tcttgcagcg gtagcagctc taatatcggc aataattacg tctcctggta tcagcagctc 120
cccggcactg cacctaagtt gctcatcttc gataataaca aacgtccttc aggcattccc 180
gaccgattct caggttcaaa atcaggaacc agtgctactt tgggaataac aggtctgcaa 240
actggtgatg aagctgatta ctactgcggt acctgggata gctctctcag tgcctatgta 300
ttcgggactg gcacaaaggt tactgttctg 330
<210> 1048
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1048
gaggtgcaac tggtcgaatc tggaggggga ctggttaagc ctgggggtag cttgcgtctt 60
agctgtgccg ctagcggctt caccttctca cgttacaata tgaattgggt tcgacaggcc 120
cctggcaaag gtcttgagtg ggtttcatcc attaactcaa attcacgata tatctactac 180
gcagattctg ttaagggtcg attcactata tctcgagaca gtgccaagaa ttccttgtac 240
ttgcagatga atagcttgag ggccgaagat actgccgtgt actactgtgc aaagacaatg 300
ggagattatt attactatta cggcatggac gtgtgggggc aggggacaac agtcaccgta 360
agcagtgctt ccaccaaggg cccatccgtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 660
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgtccaccgt gcccagcacc tgaagcagca 720
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtgagc gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1020
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagcc ggctcaccgt ggacaagtct 1260
agatggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1353
<210> 1049
<400> 1049
000
<210> 1050
<211> 1362
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1050
gaggtgcaat tggttgagag tggcgggggg gtcgttcaac caggtcgcag cttgcgactc 60
tcttgtgccg ccagcggttt cacattcata acttacggga tgcactgggt gcgacaggca 120
cccggaaagg gactggagtg ggttgctgtg gtgtctttcg atgagtctaa taagtactat 180
gcagactctg ttaaaggccg atttactatt agccgagaca actctaaaaa tactctgtac 240
ctccagatga atagtttgcg agcagaagat acagcagttt attattgtgc cagggctctt 300
agggacggta ataattggga ttactttaac ggcatggacg tatgggggca aggcactacc 360
gttactgtat catccgcttc caccaagggc ccatccgtct tccccctggc accctcctcc 420
aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600
ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660
aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720
gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780
atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 840
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900
gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960
tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020
gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080
ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140
tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200
accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagccg gctcaccgtg 1260
gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362
<210> 1051
<400> 1051
000
<210> 1052
<211> 1359
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1052
caagtgcagt tggttgagtc aggtggagga gtggtccagc ctggtcggag cctcagattg 60
tcctgcgtgg caagcggatt caccttttct tcttacggta ttcactgggt acggcaagca 120
ccagggaaag ggttggagtg ggtcgctgtg atttggtacg acgggtcaaa taagtactac 180
gccgattccg tgaagggtcg ctttacaatc tctagggata actcaaaaaa cacactgtac 240
ctgcaaatga atagtctccg tgcagaagac acagcagtat attattctgt gcgcggagta 300
gggcccactt cttattatta caactacggt atggatgtat ggggccaggg cactaccgtt 360
actgtatctt ccgcttccac caagggccca tccgtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660
aaagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgtc caccgtgccc agcacctgaa 720
gcagcagggg gaccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 780
tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtgagcgtga gccacgaaga ccctgaggtc 840
aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 900
gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 960
ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1020
aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1080
tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1140
cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1200
acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagccggct caccgtggac 1260
aagtctagat ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1320
aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggt 1359
<210> 1053
<400> 1053
000
<210> 1054
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1054
gaggtacaac ttgtggaaag tggaggcggt cttgtccaac ctggaggatc tctccgattg 60
agttgcgcag ccagcgggtt tactttttct tcatacgcca tgtcctgggt gcggcaagca 120
ccaggtaaag gacttgagtg ggtatctgct atttcagggg ggataggctc aacatactat 180
gctgatagcg tgaaaggtag gttcaccatt tcccgtgaca atagtaaaaa cacattgtgg 240
ctccaaatga acagccttag ggctgaagac accgctgttt actactgcgc taaagacggt 300
gtaggggcaa ctccctatta cttcgattat tggggacaag gaaccttggt aacagtttca 360
agcgcttcca ccaagggccc atccgtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780
cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagccggc tcaccgtgga caagtctaga 1260
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350
<210> 1055
<400> 1055
000
<210> 1056
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1056
gaagtccagt tggtagaatc tggaggcggg ctggtacagc ctggcggttc cttgcgcctc 60
tcatgtgccg caagcgggtt taccttcagc tcttacgcaa tgtcatgggt gcgtcaggcc 120
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gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
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cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720
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cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840
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gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140
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<400> 1057
000
<210> 1058
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1058
gaggtgcagc ttgtagaatc agggggagga ctggtgcagc caggcggatc attgagactg 60
agttgtactg ccagcggatt catattctcc agttatgcca tgagctgggt gcggcaggca 120
cctggaaaag ggcttgagtg ggtctctgcc ataagcggtg gatacggtgc tccatactat 180
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gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
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cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900
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gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200
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<210> 1059
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1059
gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggttc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttccggctt caccttctcc agctacgcta tgtcctgggt ccgacaggct 120
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tctgcctcca ccaagggtcc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacttgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780
cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt gtccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagccggc tcaccgtgga caagtccaga 1260
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320
acgcagaagt ctctctccct gtctccggga aaa 1353
<210> 1060
<400> 1060
000
<210> 1061
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1061
gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggttc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttccggctt caccttctcc agctacgcta tgtcctgggt ccgacaggct 120
cctggcaaag gactggaatg ggtgtccgct atctctggcg gatccggctc tacctactac 180
gccgactctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgag agccgaggac tccgccgtgt actactgtgc taaagatggc 300
gtgggcgcta ccccttacta cttcgattat tggggccagg gcaccctggt caccgtttct 360
tctgcctcca ccaagggtcc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacttgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780
cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt gtccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagccggc tcaccgtgga caagtccaga 1260
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320
acgcagaagt ctctctccct gtctccggga aaa 1353
<210> 1062
<400> 1062
000
<210> 1063
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1063
caatccgtgc ttacacaacc accatcagta agcggggctc caggccaaag agtaaccatc 60
tcatgcactg gttccagctt caaccttggt gccggatatg atgtccattg gtatcaacaa 120
gtccctggaa ccgtcccaaa actcctgatc tacgataatt caaatcgacc ttccggagtg 180
ccagatcggt tcagtggatc taaaagcggc accagtgcct ctcttgccat tactggattg 240
caagctgaag atgagacagt ttattactgt cagtcctacg attctagttt gtccggagtg 300
gttttcggtg gtggtactaa gctcaccgtg ctgggtcagc ccaaggctgc acccagtgtc 360
actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 420
ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggccgatag cagccccgtc 480
aaggcgggag tggagaccac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 540
agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 600
acgcatgaag ggagcaccgt ggagaagaca gtggccccta cagaatgttc a 651
<210> 1064
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1064
agcagcgagc tgacacaacc tccctccgtt tctggagccc caggtcaaag agtgactatt 60
agttgtgcag gctccctttc aaatatagga gcaggttatg atgttcattg gtatcaacaa 120
cttccaggca cagcaccaaa actccttata tacggaaaca taaatcgctt gagcggtgta 180
cccgaacgct tcagtggcag caagtctggc accagcgctt ccttggcaat aaccggactc 240
caggctgagg atggcgctga ttactattgc cagtcctatg atagctccct ctcttcatat 300
gtcttcggaa ctggtacaaa agtgaccgtg cttggtcagc ccaaggctgc acccagtgtc 360
actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 420
ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggccgatag cagccccgtc 480
aaggcgggag tggagaccac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 540
agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 600
acgcatgaag ggagcaccgt ggagaagaca gtggccccta cagaatgttc a 651
<210> 1065
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1065
cagtccgtgt tgacacaacc tccaagcgcc tcagggaccc caggacaggg tgtgacaata 60
tcctgttccg gcagtagcag taacattggg tctaataccg ttaactggtt ccagcaactg 120
cccggcacag ctcccaaact tttgatctac agtgacaacc aacgaccctc tggcgtaccc 180
gaccgtttct caggttccaa aagcgggacc tcagcatctc tcgctatctc cggtctgcaa 240
agtgaggacg aagccgatta ctactgtgca gcctgggacg attcactgaa tgggtatgtt 300
ttcggaactg gtaccaaagt gactgtgttg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648
<210> 1066
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1066
cagtccgttc tcacacagcc accatcagta agtggcgctc ccggtcaaag agtaactatt 60
tcatgtactg gtagttcaag caatataggt gctgactatg acgtccattg gtatcagcac 120
ttgcccggca ctgcacctaa acttctgata tacggaaata gtaacagacc tagtggggtt 180
ccagaccgtt tctccgggag taaaagtgga acaagcgctt cacttgcaat tactggcctc 240
caggctgaag atgaaaccga ctattactgc caaagctacg attctagcct gtctgggtgg 300
gttttcggcg ggggaactaa attgaccgtc ttgggtcagc ccaaggctgc acccagtgtc 360
actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 420
ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggccgatag cagccccgtc 480
aaggcgggag tggagaccac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 540
agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 600
acgcatgaag ggagcaccgt ggagaagaca gtggccccta cagaatgttc a 651
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000
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<400> 1068
000
<210> 1069
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1069
caatctgtcc tgactcaacc tccctcagtc tcagccgcac caggacagaa ggtgacaatt 60
agctgttcag gttcttcaag taacatcggt aacaactacg tctcatggta tcaacagctt 120
cccggaacag cacccaaact gctgatatat gataacaaca aacggccatc tggaatacca 180
gaccggttct caggctccaa gagcggtact agcgcaactt tgggaatcac cggtttgcag 240
actggggatg aggcagacta ttactgcggc acctgggatt ccagtctgtc tgcttatgtt 300
tttgggaccg ggacaaaggt gactgtcctt ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648
<210> 1070
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1070
cagagtgtcc ttactcagcc tcctagcgtt agcgccgccc ctggacagaa ggttactatc 60
tcctgctcag ggagttccag taatattgga atcaattatg tgagttggta tcagcagttg 120
cccggcaccg ctcctaaatt gcttatctat gacaacaata aacgacctag tggtatccct 180
gatcgttttt ctggatcaaa atctggtact agcgcaaccc tcggtatcac cggactgcaa 240
acaggtgatg aagcagacta ttattgcggc acctgggact catcactctc cgccgtcgtt 300
ttcgggggcg gaaccaaact tacagtattg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648
<210> 1071
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000
<210> 1072
<400> 1072
000
<210> 1073
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1073
caaagcgtgc tgacacagcc tccatcagtc agcgcagccc caggacagaa agtcactatt 60
tcttgcagcg gtagcagctc taatatcggc aataattacg tctcctggta tcagcagctc 120
cccggcactg cacctaagtt gctcatcttc gataataaca aacgtccttc aggcattccc 180
gaccgattct caggttcaaa atcaggaacc agtgctactt tgggaataac aggtctgcaa 240
actggtgatg aagctgatta ctactgcggt acctgggata gctctctcag tgcctatgta 300
ttcgggactg gcacaaaggt tactgttctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648
<210> 1074
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<210> 1103
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<210> 1112
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<210> 1113
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<210> 1114
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<210> 1115
<400> 1115
000
<210> 1116
<400> 1116
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<210> 1117
<400> 1117
000
<210> 1118
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000
<210> 1119
<400> 1119
000
<210> 1120
<400> 1120
000
<210> 1121
<400> 1121
000
<210> 1122
<400> 1122
000
<210> 1123
<400> 1123
000
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<400> 1124
000
<210> 1125
<400> 1125
000
<210> 1126
<400> 1126
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<210> 1129
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000
<210> 1130
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<210> 1131
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000
<210> 1132
<400> 1132
000
<210> 1133
<400> 1133
000
<210> 1134
<211> 483
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1134
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
195 200 205
Leu Trp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser
245 250 255
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
260 265 270
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
275 280 285
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
290 295 300
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
305 310 315 320
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
325 330 335
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
340 345 350
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
355 360 365
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
370 375 380
Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
385 390 395 400
Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
405 410 415
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro
420 425 430
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
435 440 445
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
450 455 460
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
465 470 475 480
Pro Gly Lys
<210> 1135
<211> 1449
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1135
cagtctgtgc tgacccagcc tccttctgtg tctgctgctc ctggccagaa agtgaccatc 60
tcctgctccg gctcctcctc caacatcggc aacaactacg tgtcctggta tcagcagctg 120
cccggcacag ctcccaaact gctgatctac gacaacaaca agcggcccag cggcatccct 180
gacagattct ccggatctaa gtccggcacc tctgctaccc tgggcatcac aggattgcag 240
acaggcgacg aggccgacta ctattgcggc acctgggact cttccctgtc cgcttatgtg 300
tttggcaccg gcaccaaagt gaccgtgttg ggcggctccg agggcaagag cagcggcagc 360
ggcagcgaga gcaagagcac cggcggcagc gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga 420
ttggttcagc ctggcggttc tctgagactg tcttgtgccg cttccggctt caccttctcc 480
agctacgcta tgtcctgggt ccgacaggct cctggcaaag gactggaatg ggtgtccgct 540
atctctggcg gcatcggctc tacctactac gccgactctg tgaagggcag attcaccatc 600
agccgggaca actccaagaa caccctgtgg ctgcagatga actccctgag agccgaggat 660
accgccgtgt actactgtgc caaagatggc gtgggcgcta ccccttacta cttcgattat 720
tggggccagg gcaccctggt caccgtttct tctgagccca aatctagcga caaaactcac 780
acttgtccac cgtgcccagc acctgaagca gcagggggac cgtcagtctt cctcttcccc 840
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 900
agcgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 960
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1020
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 1080
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1140
gaaccacagg tgtacgtgct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1200
ctgctgtgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1260
gggcagccgg agaacaacta cctcacctgg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1320
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Pro Gly Lys
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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<220>
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 1145
<400> 1145
000
<210> 1146
<400> 1146
000
<210> 1147
<400> 1147
000
<210> 1148
<400> 1148
000
<210> 1149
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1149
caggtgcagc tgcagcagtc tggccctaga ctcgtgcggc cttcccagac cctgtctctg 60
acctgtgcca tctccggcga ctccgtgttc aacaacaacg ccgcctggtc ctggatccgg 120
cagtctccat ctcgcggtct ggagtggctc ggtcgcacct actaccgctc taaatggctg 180
tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgg atcaccgtga accctgacac ctcccggaac 240
cagttcaccc tgcagctgaa ctccgtgacc cctgaggaca ccgccctgta ctactgcgcc 300
agaggctact cctcctcctt cgactattgg ggccaaggca ccctcgtgac cgtgtcctct 360
gcctccacca agggtccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cctgctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagtctc tctccctgtc tccgggaaaa 1350
<210> 1150
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1150
cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60
agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcaa 120
caccccgaca aggcccccaa agtgctgctg tacgaggtgt ccaagcggcc ctctggcgtg 180
tcctccagat tctccggctc caagtctggc aacaccgcct ccctgaccat cagcggactg 240
caggctgagg accaggccga ctaccactgt gtgtcctacg ctggctctgg caccctgctg 300
tttggcggag gcaccaagct gactgtcctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtcg aaaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648
<210> 1151
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1151
caggtgcagc tgcagcagtc tggccctaga ctcgtgcggc cttcccagac cctgtctctg 60
acctgtgcca tctccggcga ctccgtgttc aacaacaacg ccgcctggtc ctggatccgg 120
cagagccctt ctagaggcct ggaatggctg ggccggacct actaccggtc caagtggctg 180
tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgg atcaccgtga accctgacac ctcccggaac 240
cagttcaccc tgcagctgaa ctccgtgacc cctgaggaca ccgccctgta ctactgcgcc 300
agaggctact cctcctcctt cgactattgg ggccagggca ccctcgtgac cgtgtcctct 360
<210> 1152
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1152
cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60
agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccgaca aggcccccaa agtgctgctg tacgaggtgt ccaagcggcc ctctggcgtg 180
tcctccagat tctccggctc caagtctggc aacaccgcct ccctgaccat cagcggactg 240
caggctgagg accaggccga ctaccactgt gtgtcctacg ctggctctgg caccctgctg 300
tttggcggag gcaccaagct gaccgtgctg 330
<210> 1153
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1153
caggttcagc tgcagcagtc tggccctgga ctggtcaagc cctctcagac cctgtctctg 60
acctgtgcca tctccggcga ctccgtgttc aacaacaatg ccgcctggtc ctggattcgg 120
cagtctccta gtagaggcct ggaatggctg ggcagaacct actaccggtc caagtggctg 180
tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgg atcaccatca atcccgacac ctccaagaac 240
cagttctccc tgcagctcaa cagcgtgacc cctgaggata ccgccgtgta ctactgtgcc 300
agaggctact cctcctcctt cgactattgg ggccagggca cactggtcac cgtttcttct 360
<210> 1154
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1154
cagtctgctc tgacccagcc tgcttctgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60
tcttgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccggca aggcccctaa agtgatgatc tacgaggtgt ccaagcggcc ctctggcgtg 180
tccaacagat tctccggctc caagtccggc aataccgcct ctctgacaat cagcggactg 240
caggctgagg acgaggccga ctactactgt gtgtcttacg ctggctctgg caccctgttg 300
tttggcggcg gaacaaagct gactgtgctg 330
<210> 1155
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1155
caggtgcagc tgcagcagag cggccccggc ctggtcaagc ccagccagac cctgagcctg 60
acctgcgcca tcagcggcga cagcgtgttc aacaacaacg ccgcctggtc ctggatccgc 120
cagagcccca gccgcggcct ggagtggctg ggccgcacct actaccgcag caagtggctg 180
tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgc atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240
cagttctccc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300
cgcggctaca gcagcagctt cgactactgg ggccagggca ccctggtcac cgtgtccagc 360
<210> 1156
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1156
cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60
agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccggca aggcccccaa agtgatgatc tacgaggtgt ccaagcggcc ctccggcgtg 180
tccaacagat tctccggctc caagtccggc aacaccgcct ccctgacaat cagcggactg 240
caggccgagg acgaggccga ctactactgt gtgtcctacg ccggctctgg caccctgctg 300
tttggcggcg gaacaaagct gaccgtgctg 330
<210> 1157
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1157
gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agatataaca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtacta gtagtaatta catatactac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccttc tccagagaca acgccaagaa ctcactggat 240
ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300
gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 1158
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1158
gacatacaaa tgacacaatc accctcttct ctttctgcaa gcgttggcga ccgtgtcact 60
atcacttgtc gagcccgcca gtccataggt actgccattc actggtatca acagaagcct 120
ggcaaggctc ccaaactcct gattaagtat gccagcgaga gcatttccgg cgtaccttca 180
agattttccg gctccggtag tgggacagat ttcactctca ctatatctag cctccaacca 240
gaagatttcg ccacttacta ctgtcaacaa tcaggttcat ggccttacac tttcggccag 300
gggacaaaat tggagatcaa g 321
<210> 1159
<400> 1159
000
<210> 1160
<400> 1160
000
<210> 1161
<400> 1161
000
<210> 1162
<400> 1162
000
<210> 1163
<400> 1163
000
<210> 1164
<400> 1164
000
<210> 1165
<400> 1165
000
<210> 1166
<400> 1166
000
<210> 1167
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1167
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 1168
<400> 1168
000
<210> 1169
<400> 1169
000
<210> 1170
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1170
cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60
agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcaa 120
caccccgaca aggcccccaa agtgctgctg tacgaggtgt ccaagcggcc ctctggcgtg 180
tcctccagat tctccggctc caagtctggc aacaccgcct ccctgaccat cagcggactg 240
caggctgagg accaggccga ctaccactgt gtgtcctacg ctggctctgg caccctgctg 300
tttggcggag gcaccaagct gactgtcctg 330
<210> 1171
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1171
caggtgcagc tgcagcagtc tggccctaga ctcgtgcggc cttcccagac cctgtctctg 60
acctgtgcca tctccggcga ctccgtgttc aacaacaacg ccgcctggtc ctggatccgg 120
cagagccctt ctagaggcct ggaatggctg ggccggacct actaccggtc caagtggctg 180
tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgg atcaccgtga accctgacac ctcccggaac 240
cagttcaccc tgcagctgaa ctccgtgacc cctgaggaca ccgccctgta ctactgcgcc 300
agaggctact cctcctcctt cgactattgg ggccagggca ccctcgtgac cgtgtcctct 360
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cctgctctac agcaagctca ccgtggacaa gtctagatgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggt 1347
<210> 1172
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1172
cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60
agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccgaca aggcccccaa agtgctgctg tacgaggtgt ccaagcggcc ctctggcgtg 180
tcctccagat tctccggctc caagtctggc aacaccgcct ccctgaccat cagcggactg 240
caggctgagg accaggccga ctaccactgt gtgtcctacg ctggctctgg caccctgctg 300
tttggcggag gcaccaagct gaccgtgctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648
<210> 1173
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1173
caggttcagc tgcagcagtc tggccctgga ctggtcaagc cctctcagac cctgtctctg 60
acctgtgcca tctccggcga ctccgtgttc aacaacaatg ccgcctggtc ctggattcgg 120
cagtctccta gtagaggcct ggaatggctg ggcagaacct actaccggtc caagtggctg 180
tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgg atcaccatca atcccgacac ctccaagaac 240
cagttctccc tgcagctcaa cagcgtgacc cctgaggata ccgccgtgta ctactgtgcc 300
agaggctact cctcctcctt cgactattgg ggccagggca cactggtcac cgtttcttct 360
gcctccacca agggtccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cctgctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagtctc tctccctgtc tccgggaaaa 1350
<210> 1174
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1174
cagtctgctc tgacccagcc tgcttctgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60
tcttgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccggca aggcccctaa agtgatgatc tacgaggtgt ccaagcggcc ctctggcgtg 180
tccaacagat tctccggctc caagtccggc aataccgcct ctctgacaat cagcggactg 240
caggctgagg acgaggccga ctactactgt gtgtcttacg ctggctctgg caccctgttg 300
tttggcggcg gaacaaagct gactgtgctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtcg aaaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648
<210> 1175
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1175
caggtgcagc tgcagcagag cggccccggc ctggtcaagc ccagccagac cctgagcctg 60
acctgcgcca tcagcggcga cagcgtgttc aacaacaacg ccgcctggtc ctggatccgc 120
cagagcccca gccgcggcct ggagtggctg ggccgcacct actaccgcag caagtggctg 180
tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgc atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240
cagttctccc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300
cgcggctaca gcagcagctt cgactactgg ggccagggca ccctggtcac cgtgtccagc 360
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cctgctctac agcaagctca ccgtggacaa gtctagatgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggt 1347
<210> 1176
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1176
cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60
agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccggca aggcccccaa agtgatgatc tacgaggtgt ccaagcggcc ctccggcgtg 180
tccaacagat tctccggctc caagtccggc aacaccgcct ccctgacaat cagcggactg 240
caggccgagg acgaggccga ctactactgt gtgtcctacg ccggctctgg caccctgctg 300
tttggcggcg gaacaaagct gaccgtgctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648
<210> 1177
<211> 1335
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1177
gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agatataaca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtacta gtagtaatta catatactac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccttc tccagagaca acgccaagaa ctcactggat 240
ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300
gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc ttccaccaag 360
ggcccatccg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420
ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480
gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540
ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600
gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660
aaaactcaca catgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 720
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780
gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020
cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1080
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140
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ggctccttcc tgctctacag caagctcacc gtggacaagt ctagatggca gcaggggaac 1260
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1320
tccctgtctc cgggt 1335
<210> 1178
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1178
gacatacaaa tgacacaatc accctcttct ctttctgcaa gcgttggcga ccgtgtcact 60
atcacttgtc gagcccgcca gtccataggt actgccattc actggtatca acagaagcct 120
ggcaaggctc ccaaactcct gattaagtat gccagcgaga gcatttccgg cgtaccttca 180
agattttccg gctccggtag tgggacagat ttcactctca ctatatctag cctccaacca 240
gaagatttcg ccacttacta ctgtcaacaa tcaggttcat ggccttacac tttcggccag 300
gggacaaaat tggagatcaa gcggacagtg gccgctcctt ccgtgttcat cttcccacct 360
tccgacgagc agctgaagtc cggcacagct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
cctcgggaag ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagtccgg caactcccaa 480
gagtctgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgtcctc cacactgacc 540
ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccatcagggc 600
ctgtctagcc ctgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642
<210> 1179
<400> 1179
000
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<400> 1180
000
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<400> 1181
000
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<400> 1182
000
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<400> 1183
000
<210> 1184
<400> 1184
000
<210> 1185
<400> 1185
000
<210> 1186
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1186
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly
100 105 110
Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn
145 150 155 160
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
165 170 175
Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu
195 200 205
Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr
210 215 220
Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser
<210> 1187
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1187
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser
115 120 125
Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser
180 185 190
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Ile Lys
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<400> 1188
000
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000
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<400> 1190
000
<210> 1191
<400> 1191
000
<210> 1192
<211> 475
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1192
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly
100 105 110
Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn
145 150 155 160
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
165 170 175
Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu
195 200 205
Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr
210 215 220
Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
275 280 285
Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
370 375 380
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
405 410 415
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475
<210> 1193
<400> 1193
000
<210> 1194
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1194
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Val Asn Pro Asp Thr Ser Arg Asn
65 70 75 80
Gln Phe Thr Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 1195
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1195
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr
20 25 30
Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Val
35 40 45
Leu Leu Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Gln Ala Asp Tyr His Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<400> 1196
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<400> 1217
000
<210> 1218
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1218
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 1219
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1219
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn
20 25 30
Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1242
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1248
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1250
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<211> 481
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1252
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1254
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1256
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Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1258
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Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr
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Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1262
Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1264
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
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Ile Tyr Ser Ser Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1266
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
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Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1268
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp
245 250 255
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
260 265 270
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
275 280 285
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
290 295 300
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
305 310 315 320
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
325 330 335
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
340 345 350
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
355 360 365
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
370 375 380
Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
385 390 395 400
Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
405 410 415
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val
420 425 430
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
435 440 445
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
450 455 460
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly
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<400> 1402
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<400> 1403
000
<210> 1404
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1404
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
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<400> 1405
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<400> 1406
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<400> 1413
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<400> 1415
000
<210> 1416
<211> 750
<212> PRT
<213> Pan troglodytes
<400> 1416
Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg
1 5 10 15
Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe
20 25 30
Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu
35 40 45
Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu
50 55 60
Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile
65 70 75 80
Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile
85 90 95
Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His
100 105 110
Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile
115 120 125
Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe
130 135 140
Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Leu Asp Ile Val Pro Pro
145 150 155 160
Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr
165 170 175
Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met
180 185 190
Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val
195 200 205
Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly
210 215 220
Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly
245 250 255
Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg His Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly
275 280 285
Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys
290 295 300
Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg
305 310 315 320
Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn
325 330 335
Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val
340 345 350
Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro
355 360 365
Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly
370 375 380
Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg
385 390 395 400
Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile
405 410 415
Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr
420 425 430
Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala
435 440 445
Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val
450 455 460
Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val Tyr Asn Leu Thr Lys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser
485 490 495
Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile
500 505 510
Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu
515 520 525
Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn
530 535 540
Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu
545 550 555 560
Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val
565 570 575
Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val
580 585 590
Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala
595 600 605
Asp Lys Ile Tyr Asn Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr
610 615 620
Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr
625 630 635 640
Glu Ile Ala Ser Lys Phe Thr Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser
645 650 655
Asn Pro Ile Leu Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu
660 665 670
Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg
675 680 685
His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser
690 695 700
Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp
705 710 715 720
Pro Ser Lys Ala Trp Gly Asp Val Lys Arg Gln Ile Ser Val Ala Ala
725 730 735
Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
740 745 750
<210> 1417
<211> 750
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 1417
Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg
1 5 10 15
Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe
20 25 30
Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Ser Glu
35 40 45
Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu
50 55 60
Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu His Asn Phe Thr Gln Ile
65 70 75 80
Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile
85 90 95
Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Thr His
100 105 110
Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile
115 120 125
Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe
130 135 140
Glu Pro Pro Pro Ala Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro
145 150 155 160
Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr
165 170 175
Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met
180 185 190
Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val
195 200 205
Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Thr Gly
210 215 220
Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Asp Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly
245 250 255
Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Met Ala Glu Ala Val Gly
275 280 285
Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys
290 295 300
Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Ser Pro Asp Ser Ser Trp Arg
305 310 315 320
Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn
325 330 335
Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Ser Glu Val
340 345 350
Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro
355 360 365
Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly
370 375 380
Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg
385 390 395 400
Ser Phe Gly Met Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile
405 410 415
Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr
420 425 430
Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala
435 440 445
Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val
450 455 460
Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val Tyr Asn Leu Thr Lys Glu
465 470 475 480
Leu Glu Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser
485 490 495
Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile
500 505 510
Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu
515 520 525
Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn
530 535 540
Lys Phe Ser Ser Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu
545 550 555 560
Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val
565 570 575
Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Val Val
580 585 590
Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala
595 600 605
Asp Lys Ile Tyr Asn Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr
610 615 620
Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr
625 630 635 640
Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Arg Asp Phe Asp Lys Ser
645 650 655
Asn Pro Ile Leu Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu
660 665 670
Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg
675 680 685
His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser
690 695 700
Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp
705 710 715 720
Pro Ser Gln Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Ser Ile Ala Thr
725 730 735
Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
740 745 750
<210> 1418
<211> 750
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1418
Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg
1 5 10 15
Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe
20 25 30
Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu
35 40 45
Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu
50 55 60
Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile
65 70 75 80
Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile
85 90 95
Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His
100 105 110
Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile
115 120 125
Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe
130 135 140
Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro
145 150 155 160
Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr
165 170 175
Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met
180 185 190
Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val
195 200 205
Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly
210 215 220
Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly
245 250 255
Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly
275 280 285
Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys
290 295 300
Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg
305 310 315 320
Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn
325 330 335
Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val
340 345 350
Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro
355 360 365
Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly
370 375 380
Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg
385 390 395 400
Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile
405 410 415
Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr
420 425 430
Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala
435 440 445
Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val
450 455 460
Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser
485 490 495
Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile
500 505 510
Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu
515 520 525
Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn
530 535 540
Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu
545 550 555 560
Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val
565 570 575
Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val
580 585 590
Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala
595 600 605
Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr
610 615 620
Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr
625 630 635 640
Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser
645 650 655
Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu
660 665 670
Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg
675 680 685
His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser
690 695 700
Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp
705 710 715 720
Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala
725 730 735
Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
740 745 750
<210> 1419
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1419
Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser
1 5 10 15
Thr Gly Gly Ser
20
<210> 1420
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1420
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 1421
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1421
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 1422
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1422
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1423
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1423
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 1424
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1424
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1425
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1425
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 1426
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1426
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 1427
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1427
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 1428
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1428
Ile Arg Pro Arg Ala Ile Gly Gly Ser Lys Pro Arg Val Ala
1 5 10
<210> 1429
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1429
Gly Lys Gly Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1430
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1430
Gly Gly Lys Gly Ser Gly Gly Lys Gly Ser Gly Gly Lys Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1431
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1431
Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Gly Lys Ser
1 5 10 15
<210> 1432
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1432
Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser
1 5 10 15
<210> 1433
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1433
Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Lys Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1434
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1434
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1435
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1435
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly
1 5 10 15
Lys Pro Gly Ser
20
<210> 1436
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1436
Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly
1 5 10 15
Lys Gly Lys Ser
20
<210> 1437
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1437
Ser Thr Ala Gly Asp Thr His Leu Gly Gly Glu Asp Phe Asp
1 5 10
<210> 1438
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1438
Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1439
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1439
Gly Gly Glu Gly Ser Gly Gly Glu Gly Ser Gly Gly Glu Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1440
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1440
Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser
1 5 10 15
<210> 1441
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1441
Gly Gly Gly Glu Ser Gly Gly Glu Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 1442
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1442
Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly
1 5 10 15
Glu Gly Glu Ser
20
<210> 1443
<400> 1443
000
<210> 1444
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1444
Pro Arg Gly Ala Ser Lys Ser Gly Ser Ala Ser Gln Thr Gly Ser Ala
1 5 10 15
Pro Gly Ser
<210> 1445
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1445
gtaaagagaa ggaaagaag 19
<210> 1446
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1446
Gly Thr Ser Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly
<210> 1447
<400> 1447
000
<210> 1448
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1448
Gly Ser Gly Ser
1
<210> 1449
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1449
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10
<210> 1450
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1450
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro
1 5 10 15
Ala Pro Ala Pro
20
<210> 1451
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1451
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Ala
1 5 10 15
Lys Glu Ala Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
20 25 30
<210> 1452
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1452
Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr
1 5 10 15
<210> 1453
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1453
caggtgcagc tgcagcagtc tggccctaga ctcgtgcggc cttcccagac cctgtctctg 60
acctgtgcca tctccggcga ctccgtgttc aacaacaacg ccgcctggtc ctggatccgg 120
cagtctccat ctcgcggtct ggagtggctc ggtcgcacct actaccgctc taaatggctg 180
tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgg atcaccgtga accctgacac ctcccggaac 240
cagttcaccc tgcagctgaa ctccgtgacc cctgaggaca ccgccctgta ctactgcgcc 300
agaggctact cctcctcctt cgactattgg ggccaaggca ccctcgtgac cgtgtcctct 360
<210> 1454
<400> 1454
000
<210> 1455
<211> 479
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1455
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys
100 105 110
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val
130 135 140
Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser Thr Met
145 150 155 160
His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr
165 170 175
Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Gly
180 185 190
Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser
210 215 220
Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Ala Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His
245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475
<210> 1456
<400> 1456
000
<210> 1457
<400> 1457
000
<210> 1458
<400> 1458
000
<210> 1459
<400> 1459
000
<210> 1460
<400> 1460
000
<210> 1461
<400> 1461
000
<210> 1462
<400> 1462
000
<210> 1463
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1463
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Asn Gly Phe Pro Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1464
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1464
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1465
<400> 1465
000
<210> 1466
<400> 1466
000
<210> 1467
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1467
Arg Ser Thr Met His
1 5
<210> 1468
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1468
Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 1469
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1469
Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Asn Gly Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 1470
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1470
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
1 5 10
<210> 1471
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1471
Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 1472
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1472
Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 1473
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1473
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser
1 5
<210> 1474
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1474
Asn Pro Ser Ser Ala Tyr
1 5
<210> 1475
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1475
Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Asn Gly Phe Pro
1 5 10
<210> 1476
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1476
Ser Ser Ser Val Ser Tyr
1 5
<210> 1477
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1477
Asp Ser Ser
1
<210> 1478
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1478
Trp Ser Arg Asn Pro Pro
1 5
<210> 1479
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1479
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser Thr
1 5
<210> 1480
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1480
Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr
1 5
<210> 1481
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1481
Ala Ser Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Asn Gly Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 1482
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1482
Ser Ser Val Ser Tyr
1 5
<210> 1483
<211> 713
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1483
His His His His His His Lys Ser Ser Asn Glu Ala Thr Asn Ile Thr
1 5 10 15
Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu Leu Lys Ala Glu Asn
20 25 30
Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile Pro His Leu Ala Gly
35 40 45
Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile Gln Ser Gln Trp Lys
50 55 60
Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His Tyr Asp Val Leu Leu
65 70 75 80
Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile Ser Ile Ile Asn Glu
85 90 95
Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe Glu Pro Pro Pro Pro
100 105 110
Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro Phe Ser Ala Phe Ser
115 120 125
Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr Val Asn Tyr Ala Arg
130 135 140
Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met Lys Ile Asn Cys Ser
145 150 155 160
Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val Phe Arg Gly Asn Lys
165 170 175
Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly Val Ile Leu Tyr Ser
180 185 190
Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys Ser Tyr Pro Asp Gly
195 200 205
Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly Asn Ile Leu Asn Leu
210 215 220
Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr Pro Ala Asn Glu Tyr
225 230 235 240
Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly Leu Pro Ser Ile Pro
245 250 255
Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys Leu Leu Glu Lys Met
260 265 270
Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg Gly Ser Leu Lys Val
275 280 285
Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn Phe Ser Thr Gln Lys
290 295 300
Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val Thr Arg Ile Tyr Asn
305 310 315 320
Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro Asp Arg Tyr Val Ile
325 330 335
Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly Gly Ile Asp Pro Gln
340 345 350
Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg Ser Phe Gly Thr Leu
355 360 365
Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile Leu Phe Ala Ser Trp
370 375 380
Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr Glu Trp Ala Glu Glu
385 390 395 400
Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala Tyr Ile Asn Ala Asp
405 410 415
Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val Asp Cys Thr Pro Leu
420 425 430
Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu Leu Lys Ser Pro Asp
435 440 445
Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser Trp Thr Lys Lys Ser
450 455 460
Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile Ser Lys Leu Gly Ser
465 470 475 480
Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu Gly Ile Ala Ser Gly
485 490 495
Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn Lys Phe Ser Gly Tyr
500 505 510
Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu Leu Val Glu Lys Phe
515 520 525
Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val Ala Gln Val Arg Gly
530 535 540
Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val Leu Pro Phe Asp Cys
545 550 555 560
Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala Asp Lys Ile Tyr Ser
565 570 575
Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr Tyr Ser Val Ser Phe
580 585 590
Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Lys Thr Glu Ile Ala Ser Lys
595 600 605
Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser Asn Pro Ile Val Leu
610 615 620
Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu Arg Ala Phe Ile Asp
625 630 635 640
Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg His Val Ile Tyr Ala
645 650 655
Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser Phe Pro Gly Ile Tyr
660 665 670
Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp Pro Ser Lys Ala Trp
675 680 685
Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala Phe Thr Val Gln Ala
690 695 700
Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
705 710
<210> 1484
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 1484
His His His His His His
1 5
<210> 1485
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1485
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
195 200 205
Leu Trp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 1486
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1486
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
195 200 205
Leu Trp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 1487
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1487
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
195 200 205
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 1488
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1488
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
195 200 205
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 1489
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1489
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asp Trp Pro Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu
100 105 110
Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser
115 120 125
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
145 150 155 160
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Gly Arg Asp Asn Leu Arg Phe Leu Glu Trp Phe Met Asp Val Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 1490
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1490
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Ser Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro
130 135 140
Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
180 185 190
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
195 200 205
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Lys Val Gly Val Trp Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 1491
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1491
Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr
85 90 95
Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gly Ser Glu Gly
100 105 110
Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn
145 150 155 160
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Ile Ile Tyr Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Arg Gly Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 1492
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1492
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Tyr Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Asn Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser His Ile Ser Thr Ser Ser Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Ile Ala Lys Asn Ser
195 200 205
Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr
225 230 235 240
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 1493
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1493
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Thr Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Ser Glu
100 105 110
Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
145 150 155 160
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Val Thr Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Asp Pro Tyr Ser Ser Ser Trp Asn Gly Ala Phe Asp Ile Trp
225 230 235 240
Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 1494
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1494
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Gly Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
130 135 140
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile
145 150 155 160
Thr Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Val Val Ser Phe Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
195 200 205
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Arg Asp Gly Asn Asn Trp Asp Tyr Phe Asn
225 230 235 240
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 1495
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1495
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Tyr Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Asn Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser His Ile Ser Thr Ser Ser Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Ile Ala Lys Asn Ser
195 200 205
Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr
225 230 235 240
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 1496
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1496
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ser Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Ser Glu
100 105 110
Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser
115 120 125
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Arg
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Phe Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Arg Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Asp Thr Val Trp Gly Ser His Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 1497
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1497
Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr
85 90 95
Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gly Ser Glu Gly
100 105 110
Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn
145 150 155 160
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Ile Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Arg Gly Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 1498
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1498
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Ser Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro
130 135 140
Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
180 185 190
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
195 200 205
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Lys Val Gly Val Trp Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 1499
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1499
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ile Trp Gly Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser
130 135 140
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
145 150 155 160
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ala Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
165 170 175
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
180 185 190
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
195 200 205
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
210 215 220
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ile Thr
225 230 235 240
Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 1500
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1500
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Phe Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Val Trp Gly Ser His Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ser Gly Ser Lys Ser Val His Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp
180 185 190
Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Gly Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 1501
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1501
gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggttc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttccggctt caccttctcc agctacgcta tgtcctgggt ccgacaggct 120
cctggcaaag gactggaatg ggtgtccgct atctctggcg gcatcggctc tacctactac 180
gccgactctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca actccaagaa caccctgtgg 240
ctgcagatga actccctgag agccgaggat accgccgtgt actactgtgc caaggatgcc 300
gtgggcgcta ccccttacta cttcgattat tggggccagg gcaccctggt caccgtttct 360
tctgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga agccgccggg 720
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780
cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt gtcgaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt cagcctgtcc tgcgccgtca aaggcttcta tcccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc gtgagcaagc tcaccgtgga caagagcaga 1260
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccggttc 1320
acgcagaagt ctctctccct gtctccggga aaa 1353
<210> 1502
<211> 1443
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1502
gagatcgtgc tgacccagtc tcctggaact ctgtctgtgt ctcctggcga gagagctacc 60
ctgtcttgca gagcctctca gtccgtgcgg tctaacctgg cctggtatca gcagaaacct 120
ggacaggccc ctagactgct gatctacggc gcttctacca gagccacagg catccctgcc 180
agattttctg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga caatcagttc cctgcagtcc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccaccag tacaacgact ggcctcctta cacctttggc 300
cagggcacca agctggaaat caaaggcggc tccgagggca agagcagcgg cagcggcagc 360
gagagcaaga gcaccggcgg cagccaagtt cagttgcaag aatctggtgg cggcgtggtg 420
cagcctggaa gatctctgag actgtcttgt gccgcctccg gcttcacctt ctccacctat 480
ggaatgcatt gggtccgaca ggctcccggc aaaggactgg aatgggtcgc cttcatctcc 540
tacgacggct ccaacaagta ctacgccgac tccgtgaagg gcagattcac catctctcgg 600
gacaactcca agcacaccct gtacctgcag atgaactccc tgagagccga ggataccgct 660
gtgtactatt gcgccggcag agacaacctg cggttcctgg aatggttcat ggatgtgtgg 720
ggccagggaa ccaccgtgac agttagttct gagcccaaat ctagcgacaa aactcacaca 780
tgtccaccgt gcccagcacc tgaagcagca gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca 840
aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtgagc 900
gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 960
aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 1020
ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1080
aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1140
ccacaggtgt acgtgctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1200
ctgtgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1260
cagccggaga acaactacct cacctggcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1320
ctctacagca agctcaccgt ggacaagtct agatggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1380
tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1440
ggt 1443
<210> 1503
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1503
cagtccgtgc tgacccagcc tccttctgct tctggaacac ctggccagag agtgaccatc 60
tcctgctccg gctcctcctc caacatcggc tctaacaccg tgaactggta tcagcagctg 120
cccggcacag cccctaaact gctgatctac tcttccaacc agcggccttc tggcgtgccc 180
gatagattct ctggctccaa gtctggcacc tccgctagcc tggctatttc tggcctgcag 240
tctgaggacg aggccgatta ctactgtgcc gcctgggatg attctctgaa cggcgttgtg 300
tttggcggag gcaccaaatt gacagttctt ggcggctccg agggcaagag cagcggcagc 360
ggcagcgaga gcaagagcac cggcggcagc gaagttcagc tgttggaatc tggacctggc 420
ctggtcaagc cttccgagac actgtctctg acctgtaccg tgtccggcgg ctccatcatc 480
tcctactact ggtcctggat cagacagcct gccggcaaag gactggaatg gatcggcaga 540
atctactcct ccggcagcac caactacaac cccagcctga agtcccgcgt gaccatgtct 600
gtggacacct ccaagaacca gttctccctg aagctgtcct ctgtgaccgc cgctgatacc 660
gctgtgtact actgcgctaa agtcggagtg tggcctggcg cctttgatat ctggggacag 720
ggcacaatgg tcaccgtgtc ctct 744
<210> 1504
<211> 479
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1504
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys
100 105 110
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val
130 135 140
Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser Thr Met
145 150 155 160
His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr
165 170 175
Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Gly
180 185 190
Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser
210 215 220
Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Asn Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His
245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475
<210> 1505
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1505
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Ala Gly Phe Pro Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1506
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1506
Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Ala Gly Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 1507
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1507
Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Ala Gly Phe Pro
1 5 10
<210> 1508
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1508
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser Thr Met His
1 5 10
<210> 1509
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1509
Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn
1 5 10
<210> 1510
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1510
Thr Arg Ser Thr Met His
1 5
<210> 1511
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1511
Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn
1 5 10
<210> 1512
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1512
Ala Ser Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Asn Gly Phe Pro
1 5 10
<210> 1513
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1513
Ser Tyr Met Asn Trp Tyr
1 5
<210> 1514
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1514
Arg Trp Ile Tyr Asp Ser Ser Lys Leu Ala
1 5 10
<210> 1515
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1515
Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Pro
1 5
<210> 1516
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1516
Thr Arg Ser Thr Met His
1 5
<210> 1517
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1517
Ala Ser Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Ala Gly Phe Pro
1 5 10
<210> 1518
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1518
Ala Ser Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Ala Gly Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 1519
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1519
caggttcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggctcctc cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg cttccggcta cacctttacc agatccacca tgcactgggt caaacaggct 120
ccaggacaag gcttggagtg gatcggctac atcaacccca gctccgccta caccaactac 180
aaccagaaat tccagggcag agtcaccctc accgccgaca agtctacctc caccgcctac 240
atggaactgt ccagcctgag atctgaggac accgccgtgt actactgcgc cagccctcag 300
gtgcactacg actacaacgg cttcccttat tggggccagg gcaccctggt taccgtttct 360
tct 363
<210> 1520
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1520
gagatcgtgc tgacccagtc tcctgccaca ctgtcagcct ctccaggcga gagagtcacc 60
ctgtcctgct ccgcttcctc ctccgtgtcc tacatgaact ggtatcagca gaagcccggc 120
caggctccta gacggtggat ctacgactcc tccaagctgg cctctggcgt ccctgcccgc 180
ttttccggct ctggctctgg cagagactat accctgacca tctccagcct ggaacctgag 240
gacttcgccg tgtactactg ccagcagtgg tctagaaacc ctcctacctt tggcggaggc 300
accaaggtgg aaatcaag 318
<210> 1521
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1521
caggttcaac tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggctcctc cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg cttccggcta cacctttacc agatccacca tgcactgggt caagcaggcc 120
cctggacaag gcttggagtg gatcggctac atcaacccca gctccgccta caccaactac 180
aaccagaaat tccagggcag agtgaccctg accgccgaca agtctacctc caccgcctac 240
atggaactgt ccagcctgag atctgaggac accgccgtgt actactgcgc ctctcctcag 300
gtccactacg actacgccgg ctttccttat tggggccagg gcacactggt caccgtttct 360
tct 363
<210> 1522
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1522
gagatcgtgc tgacccagtc tcctgccaca ctgtcagcct ctccaggcga gagagtcacc 60
ctgtcctgct ccgcttcctc ctccgtgtcc tacatgaact ggtatcagca gaagcccggc 120
caggctccta gacggtggat ctacgactcc tccaagctgg cctctggcgt ccctgcccgc 180
ttttccggct ctggctctgg cagagactat accctgacca tctccagcct ggaacctgag 240
gacttcgccg tgtactactg ccagcagtgg tctagaaacc ctcctacctt tggcggaggc 300
accaaggtgg aaatcaag 318
<210> 1523
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1523
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys
100 105 110
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val
130 135 140
Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser Thr Met
145 150 155 160
His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr
165 170 175
Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Gly
180 185 190
Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser
210 215 220
Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Asn Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 1524
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1524
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys
100 105 110
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val
130 135 140
Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser Thr Met
145 150 155 160
His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr
165 170 175
Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Gly
180 185 190
Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser
210 215 220
Pro Gln Val His Tyr Asp Tyr Gln Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 1525
<211> 742
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1525
gaaattgttt tgacccaatc acctgccact ctctctgcct ctcctggtga gcgagttact 60
ttgtcatgta gcgcatcatc aagtgtatct tacatgaact ggtaccaaca aaaacccgga 120
caggcaccac gtcgttggat ttatgacagt agcaagctcg cctccggggt acccgcaaga 180
ttttccgggt cagggtctgg cagggactat accctgacaa tcagcagtct ggaacctgag 240
gactttgctg tgtattactg ccaacagtgg tctcgcaacc cccctacttt cgggggaggt 300
acaaaggtag aaattaaggg cggctccgag ggcaagagca gcggcagcgg cagcgagagc 360
aagagcaccg gcggcagcca agtgcaactc gtgcaaagcg gggctgaagt gaagaagcct 420
ggatcaagcg tgaaggtcag ttgcaaagcc tctggatata ccttcactcg atcaaccatg 480
cactgggtca agcaggcccc agggcaaggg ctcgaatgga taggatatat taacccaagt 540
tctgcctaca ctaactataa tcagaagttt caaggccggg taacacttac agccgataag 600
agtacctcaa cagcatacat ggaacttagt tctttgcgga gcgaggatac cgctgtgtat 660
tactgcgctt cacctcaggt tcactacgac tacgctggat ttccctattg gggtcagggt 720
acactggtta cagtttcctc tg 742
<210> 1526
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1526
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Thr Val Ser Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Ser Tyr
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp
180 185 190
Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Thr Asn Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Glu Ala Gly Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 1527
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1527
Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Thr Tyr
85 90 95
Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gly Ser Glu Gly
100 105 110
Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn
145 150 155 160
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Ile Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Arg Gly Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 1528
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1528
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ser Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Ser Glu
100 105 110
Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser
115 120 125
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Arg
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Phe Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Arg Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Asp Thr Val Trp Gly Ser His Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 1529
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1529
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Tyr Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Asn Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser His Ile Ser Thr Ser Ser Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Ile Ala Lys Asn Ser
195 200 205
Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Val Gly Ala Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Tyr
225 230 235 240
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 1530
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1530
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Gly Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
130 135 140
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile
145 150 155 160
Thr Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Val Val Ser Phe Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
195 200 205
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Arg Asp Gly Asn Asn Trp Asp Tyr Phe Asn
225 230 235 240
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 1531
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1531
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Thr Val Ser Asp Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Ser Tyr
130 135 140
Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp
180 185 190
Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Thr Asn Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Glu Ala Gly Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 1532
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1532
gaggtgcagc tggttgaatc tggcggagga ttggttcagc ctggcggttc tctgagactg 60
tcttgtgccg cttccggctt caccttctcc agctacgcta tgtcctgggt ccgacaggct 120
cctggcaaag gactggaatg ggtgtccgct atctctggcg gcatcggctc tacctactac 180
gccgactctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca actccaagaa caccctgtgg 240
ctgcagatga actccctgag agccgaggat accgccgtgt actactgtgc caaggatgcc 300
gtgggcgcta ccccttacta cttcgattat tggggccagg gcaccctggt caccgtttct 360
tct 363
<210> 1533
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1533
cagtctgtgc tgacccagcc tccttctgtg tctgctgctc ctggccagaa agtgaccatc 60
tcctgctccg gctcctcctc caacatcggc atcaactacg tgtcctggta tcagcagctg 120
cccggcacag ctcccaaact gctgatctac gacaacaaca agcggcccag cggcatccct 180
gacagattct ccggatctaa gtccggcacc tctgctaccc tgggcatcac aggattgcag 240
acaggcgacg aggccgacta ctattgcggc acctgggact cttctctgtc cgccgttgtt 300
tttggcggtg gcaccaagct gacagtgctg 330
<210> 1534
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 1534
cagtctgtgc tgacccagcc tccttctgtg tctgctgctc ctggccagaa agtgaccatc 60
tcctgctccg gctcctcctc caacatcggc atcaactacg tgtcctggta tcagcagctg 120
cccggcacag ctcccaaact gctgatctac gacaacaaca agcggcccag cggcatccct 180
gacagattct ccggatctaa gtccggcacc tctgctaccc tgggcatcac aggattgcag 240
acaggcgacg aggccgacta ctattgcggc acctgggact cttctctgtc cgccgttgtt 300
tttggcggtg gcaccaagct gacagtgctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtcg aaaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648
Claims (112)
- PSMA에 결합하는 단리된 항체로서,
(25) (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(26) (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(27) (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(28) (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(29) (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(30) (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(31) (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(32) (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(33) (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(34) (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(35) (i) 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(36) (i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(37) (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(38) (i) 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(39) (i) 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(40) (i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(41) (i) 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(42) (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(43) (i) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(44) (i) 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(45) (i) 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(46) (i) 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(47) (i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는
(48) (i) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, 단리된 항체. - 제1항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은
(i) 카바트(Kabat) 넘버링 체계;
(ii) 초티아(Chothia) 넘버링 체계;
(iii) AbM 넘버링 체계;
(iv) Contact 넘버링 체계;
(v) IMGT 넘버링 체계 또는 이들의 조합에 따른, 단리된 항체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 서열 번호 31, 99, 167, 235, 303, 371, 405, 439, 473, 507, 541, 575, 643, 677, 711, 779 또는 813의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열 번호 32, 66, 100, 134, 236, 270, 372, 406, 474, 508, 542, 576, 678, 746, 780 또는 814의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 추가로 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 33, 101, 169, 237, 305, 373, 407 또는 441의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및 서열 번호 34, 68, 102, 136, 238, 272, 374 또는 408의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 추가로 포함하는, 단리된 항체.
- PSMA에 결합하는 단리된 항체로서,
a. (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
b. (i) 서열 번호 205, 206, 및 411의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 242, 209, 및 244의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
c. (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL; 또는
d. (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함하는, 단리된 항체. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간화 항체인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 항체인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PSMA에 결합하는 결합 도메인은 scFv, scFv 이량체, Fv, Fab, Fab, F(ab')2, dsFv, sdAb, VHH 또는 단일쇄 항체인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG 항체인, 단리된 항체.
- 제9항에 있어서, 상기 IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 카파 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 람다 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단일클론 항체인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 PSMA 항원에 결합하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 PSMA 에피토프에 결합하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 PSMA에 특이적으로 결합하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PSMA는 세포의 표면 상에 존재하는, 단리된 항체.
- 제19항에 있어서, 상기 세포는 전립선 세포인, 단리된 항체.
- 제19항에 있어서, 상기 세포는 전립선암 세포인, 단리된 항체.
- 제19항에 있어서, 상기 세포는 신세포(renal cell)인, 단리된 항체.
- 제19항에 있어서, 상기 세포는 신세포암(renal cancer) 세포인, 단리된 항체.
- 제23항에 있어서, 상기 신세포암은 전이성 신세포 암종인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 다가 형태인, 단리된 항체.
- 제25항에 있어서, 상기 항체는 적어도 3개의 항원에 결합할 수 있는, 단리된 항체.
- 제25항에 있어서, 상기 항체는 적어도 4개의 항원에 결합할 수 있는, 단리된 항체.
- 제25항에 있어서, 상기 항체는 적어도 5개의 항원에 결합할 수 있는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 다중특이성 항체인, 단리된 항체.
- 제29항에 있어서, 상기 항체는 이중특이성 항체인, 단리된 항체.
- 제29항에 있어서, 상기 항체는 삼중특이성 항체인, 단리된 항체.
- 제29항에 있어서, 상기 항체는 사중특이성 항체인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체를 인코딩하는 핵산.
- 제33항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제34항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제34항의 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제38항의 약제학적 조성물을 생성하는 방법으로서,
상기 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 방법. - 단리된 다중특이성 항체로서,
(a) PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 - 상기 제1 결합 도메인은
(25) (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(26) (i) 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(27) (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(28) (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(29) (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(30) (i) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(31) (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(32) (i) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(33) (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(34) (i) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(35) (i) 서열 번호 371의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 372의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(36) (i) 서열 번호 405의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 406의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(37) (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(38) (i) 서열 번호 473의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(39) (i) 서열 번호 507의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(40) (i) 서열 번호 541의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 542의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(41) (i) 서열 번호 575의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 576의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(42) (i) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(43) (i) 서열 번호 643의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 508의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(44) (i) 서열 번호 677의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 678의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(45) (i) 서열 번호 711의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 474의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(46) (i) 서열 번호 745의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 746의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(47) (i) 서열 번호 779의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 780의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는
(48) (i) 서열 번호 813의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 814의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함함 -; 및
(b) CD3에 결합하는 제2 결합 도메인 - 상기 제2 결합 도메인은
(7) (i) 서열 번호 1505의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(8) (i) 서열 번호 915의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 916의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(9) (i) 서열 번호 983의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 984의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(10) (i) 서열 번호 1463의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 1464의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL;
(11) (i) 서열 번호 847의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 848의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL; 또는
(12) 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하는 scFv를 포함함 - 을 포함하는, 단리된 다중특이성 항체. - 제40항에 있어서, 상기 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열은
(i) 카바트 넘버링 체계;
(ii) 초티아 넘버링 체계;
(iii) AbM 넘버링 체계;
(iv) Contact 넘버링 체계;
(v) IMGT 넘버링 체계 또는 이들의 조합에 따른, 단리된 다중특이성 항체. - 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 33, 101, 169, 237, 305, 373, 407, 441, 1242, 1244, 1248, 1250, 1252, 1254, 1256, 1258, 1260, 1262, 1264, 1266, 1268 또는 1270의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및/또는 서열 번호 34, 68, 102, 136, 238, 272, 374 또는 408의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 서열 번호 1485 내지 1500 또는 서열 번호 1526 내지 1531 중 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 849, 883, 917, 951, 985, 1019, 1504, 1455, 1192, 1194, 1167, 1218 또는 1238의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및/또는 서열 번호 850, 918, 986, 1193, 1195 또는 1219의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1186, 1187, 1523 또는 1524의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 scFv를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
- PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인 및 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 단리된 이중특이성 항체로서,
a. 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH의, VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL의, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 각각 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1524의 아미노산 서열을 갖는 scFv의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 scFv를 포함하고/하거나;
b. 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은, 각각 서열 번호 205, 206, 411, 242, 209 및 244의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1467, 1468, 1506, 1470, 1471 및 1472의, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3을 포함하며, 여기서 아미노산 서열은 카바트 넘버링 체계에 따르고/따르거나;
c. 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 439의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 (ii) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은, 각각 서열 번호 1524의 scFv를 포함하고/하거나;
d. 상기 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인은 (i) 서열 번호 441의 아미노산 서열을 갖는 HC2, 및 (ii) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LC2를 각각 포함하고; 상기 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인은 서열 번호 1455의 HC1을 포함하는, 단리된 이중특이성 항체. - 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간화 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인, 상기 제2 결합 도메인 및/또는 상기 제1 및 제2 결합 도메인은 scFv, scFv 이량체, Fv, Fab, Fab, F(ab')2, dsFv, sdAb, VHH 또는 단일쇄 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제51항에 있어서, 상기 IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 카파 경쇄를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 람다 경쇄를 포함하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단일클론 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 PSMA 항원에 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 PSMA 에피토프에 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 PSMA에 특이적으로 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 PSMA의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 PSMA의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 CD3 항원에 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 CD3 에피포트에 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 CD3에 특이적으로 결합하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 CD3의 항원에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 상기 CD3의 에피토프에 대한 결합 부위를 형성하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PSMA는 세포의 표면 상에 존재하는, 단리된 다중특이성 항체.
- 제66항에 있어서, 상기 세포는 전립선 세포인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제66항에 있어서, 상기 세포는 전립선암 세포인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제66항에 있어서, 상기 세포는 신세포인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제66항에 있어서, 상기 세포는 신세포암 세포인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제66항에 있어서, 상기 신세포암은 전이성 신세포 암종인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 이중특이성 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 삼중특이성 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 사중특이성 항체인, 단리된 다중특이성 항체.
- 제40항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다중특이성 항체를 인코딩하는 핵산.
- 제75항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제76항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제76항의 벡터 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
- 제40항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다중특이성 항체 및 이를 위한 패키징을 포함하는 키트.
- 제40항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다중특이성 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제80항의 약제학적 조성물을 생성하는 방법으로서,
상기 다중특이성 항체를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 상기 약제학적 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 방법. - CD3-발현 T 세포를 PSMA-발현 표적 세포로 유도하는(directing) 방법으로서,
상기 T 세포를 제40항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제82항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T 세포를 상기 표적 세포로 유도하는, 방법.
- PSMA-발현 표적 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법으로서,
상기 표적 세포를 제40항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다중특이성 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제84항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 CD3-발현 T 세포의 존재 하에서 수행되는, 방법.
- 대상체에서 PSMA-발현 표적 세포를 제거하는 방법으로서,
제40항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제86항에 있어서, 상기 대상체는 전립선의 질병 또는 장애를 가진, 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 대상체는 전립선 염증을 가진, 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 대상체는 양성 전립선 과형성을 가진, 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 대상체는 전립선암을 가진, 방법.
- 제90항에 있어서, 상기 대상체는 전이성 거세-저항성 전립선암(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)을 가진, 방법.
- 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 세포는 세포 표면 상에 PSMA를 발현하는, 방법.
- 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 세포는 전립선 세포인, 방법.
- 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 세포는 전립선암 세포인, 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 대상체는 신장 질병 또는 장애를 가진, 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 대상체는 신세포암을 가진, 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 대상체는 전이성 신세포 암종을 가진, 방법.
- 제86항 또는 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 세포는 세포 표면 상에 PSMA를 발현하는, 방법.
- 제86항 또는 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 세포는 신세포인, 방법.
- 제86항 또는 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 세포는 신세포암 세포인, 방법.
- 제86항 또는 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 세포는 전이성 신세포 암종 세포인, 방법.
- 제86항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체인, 방법.
- 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
제40항 내지 제74항 중 어느 한 항의 다중특이성 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제103항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 전립선의 질병 또는 장애인, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 전립선의 질병 또는 장애는 전립선 염증인, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 전립선의 질병 또는 장애는 양성 전립선 과형성인, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 전립선의 질병 또는 장애는 전립선암인, 방법.
- 제107항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)인, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 신장 질병 또는 장애인, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 신장 질병 또는 장애는 신세포암인, 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 신장 질병 또는 장애는 전이성 신세포 암종인, 방법.
- 제103항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체인, 방법.
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