KR102578668B1 - Entpd2 항체, 병용 요법, 및 항체 및 병용 요법의 사용 방법 - Google Patents

Entpd2 항체, 병용 요법, 및 항체 및 병용 요법의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102578668B1
KR102578668B1 KR1020207037322A KR20207037322A KR102578668B1 KR 102578668 B1 KR102578668 B1 KR 102578668B1 KR 1020207037322 A KR1020207037322 A KR 1020207037322A KR 20207037322 A KR20207037322 A KR 20207037322A KR 102578668 B1 KR102578668 B1 KR 102578668B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
seq
sequence
antibody
amino acid
acid sequence
Prior art date
Application number
KR1020207037322A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210014668A (ko
Inventor
마이클 디도나토
크리스토프 에르켈
안나 갈킨
스콧 마틴 글레이저
클라우스 펠릭스 하틀렙
융 자
알렉산드라 크라우스
크리스티안 조-화 리
사라 미셀 뤼
젠 시
제니아 카롤라 웨즐러
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20210014668A publication Critical patent/KR20210014668A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102578668B1 publication Critical patent/KR102578668B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

ENTPD2(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 이러한 항체 또는 항원 결합 단편의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 또한 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 병용 요법과, 이러한 병용 요법의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

ENTPD2 항체, 병용 요법, 및 항체 및 병용 요법의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 5월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/677,850호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 엑토효소(ectoenzyme) 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2(ENTPD2)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 이들 항체 또는 항원 결합 단편의 사용 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출되고, 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2019년 4월 5일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 PAT058145-WO-PCT_SL.txt이며, 크기가 635,873 바이트이다.
세포 스트레스 및 아폽토시스는 세포외 공간으로의 ATP의 방출을 촉발한다. 증가된 ATP 농도는 급속한 염증을 촉진하여 T 세포 신호전달을 증폭시키고, 조절 T 세포(Treg)를 억제하고, 인플라마좀 활성화를 촉진한다(수지상 세포 및 대식세포에서). 엑토엔자임 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2(ENTPD2)는 5'-트리포스페이트를 가수분해하는 엑토뉴클레오시다아제 패밀리의 일부이며, 퓨린성 신호전달(purinergic signaling)에 참여하는 막관통 단백질이다. ENTPD2는 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 아데노신 디포스페이트(ADP) 및 아데노신 모노포스페이트(AMP)로의 전환을 촉매한다. 또한, AMP가 아데노신으로 되는 것은 엑토-5'-뉴클레오티다아제(엑토-5'Nt)로도 공지된 CD73(Cluster of Differentiation 73)에 의해 촉매된다. AMP 분자는 아데노신 A1, A2A, A2B, 및 A3 수용체를 비롯한 여러 가지 수용체와 상호작용한다. A2A 수용체는 면역 세포 상에서의 그의 광범위한 발현으로 인해 특별한 관심을 받아왔다. AMP는 조절 T 세포(Treg)의 확장, 인터페론(IFN)-γ에 의해 매개되는 이펙터 T 세포(Teff) 반응의 억제, 및 골수 유래 억제 세포(myeloid derived suppressor cell; MDSC)의 확장을 포함하는, 종양 미세환경에서의 다면 발현 효과(pleiotropic effect)를 갖는다. 예를 들어 문헌[Allard B, et al., Curr Opin Pharmacol 29:7-16 (2016)] 및 문헌[Allard D, et al., Immunotherapy 8:145-163 (2016)]을 참조한다.
간세포 암종의 마우스 모델에서, ENTPD2가 세포외 ATP를 AMP로 전환시키고 AMP는 단핵구 골수 유래 억제 세포(MDSC)가 수지상 세포로 분화되는 것을 방지하며, 이에 따라 시험관 내 및 생체 내에서 MDSC의 유지를 촉진하는 것으로 나타났다(문헌[Chiu et al., Nat Commun. 8:517-28 (2017)].
ENTPD2는 본원에 기술된 바와 같이 암세포 상에서 발현된다. ENTPD2 활성을 조절하기 위한 새로운 조성물 및 방법과 관련 치료제가 매우 바람직하다.
엑토효소 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2(ENTPD2)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다. ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ENTPD2-관련 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
일 양태에서, 인간 ENTPD2 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 1에 제공된 임의의 항체 또는 항원 결합 단편의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HCDR2), 중쇄 상보성 결정 영역 3(HCDR3), 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LCDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 표 1에 제공된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편은 표 1에 제공된 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편은 표 1에 제공된 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편이 본원에 제공된다:
1) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 1을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 2를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 3을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 14를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 15를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 16을 포함하는 LCDR3 서열;
2) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 4를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 5를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 3을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 17을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 18을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 19를 포함하는 LCDR3 서열;
3) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 7을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 8을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 9를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 20을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 18을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 16을 포함하는 LCDR3 서열;
4) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 37을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 38을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 39를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 50을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 51을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
5) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 40을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 41을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 39를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 53을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 55를 포함하는 LCDR3 서열;
6) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 43을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 44를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 45를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 56을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
7) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 37을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 38을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 39를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 61을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 51을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
8) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 40을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 41을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 39를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 62를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 55를 포함하는 LCDR3 서열;
9) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 43을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 44를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 45를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 63을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
10) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 37을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 38을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 68을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 50을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 51을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
11) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 40을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 41을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 68을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 53을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 55를 포함하는 LCDR3 서열;
12) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 43을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 44를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 69를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 56을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
13) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 82를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 83을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 84를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 95를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 96을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 97을 포함하는 LCDR3 서열;
14) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 85를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 86을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 84를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 98을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 99를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 100을 포함하는 LCDR3 서열;
15) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 88을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 89를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 90을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 101을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 99를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 97을 포함하는 LCDR3 서열;
16) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 106을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 107을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 108을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 119를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 120을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 121을 포함하는 LCDR3 서열;
17) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 109를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 110을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 108을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 122를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 99를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 123을 포함하는 LCDR3 서열;
18) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 112를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 113을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 114를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 124를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 99를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 121을 포함하는 LCDR3 서열;
19) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 106을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 129를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 108을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 119를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 120을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 121을 포함하는 LCDR3 서열;
20) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 109를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 130을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 108을 포함하는 HCDR3 서열
서열 번호 122를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 99를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 123을 포함하는 LCDR3 서열;
21) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 112를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 131을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 114를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 124를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 99를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 121을 포함하는 LCDR3 서열;
22) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 136을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 137을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 138을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 149를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 150을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 151을 포함하는 LCDR3 서열;
23) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 139를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 140을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 138을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 152를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 153을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 154를 포함하는 LCDR3 서열;
24) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 142를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 143을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 144를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 155를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 153을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 151을 포함하는 LCDR3 서열;
25) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 160을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 161을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 162를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 173을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 150을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 174를 포함하는 LCDR3 서열;
26) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 163을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 164를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 162를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 175를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 153을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 176을 포함하는 LCDR3 서열;
27) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 166을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 167을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 168을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 177을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 153을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 174를 포함하는 LCDR3 서열;
28) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 37을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 220을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 221을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 61을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 51을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
29) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 40을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 222를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 221을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 62를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 55를 포함하는 LCDR3 서열;
30) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 43을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 223을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 224를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 63을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
31) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 37을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 220을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 68을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 61을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 51을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
32) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 40을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 222를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 68을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 62를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 55를 포함하는 LCDR3 서열;
33) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 43을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 223을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 69를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 63을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 54를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 52를 포함하는 LCDR3 서열;
34) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 1을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 245를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 246을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 254를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 15를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 255를 포함하는 LCDR3 서열;
35) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 4를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 247을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 246을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 17을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 18을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 256을 포함하는 LCDR3 서열;
36) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 7을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 248을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 249를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 20을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 18을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 255를 포함하는 LCDR3 서열;
37) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 1을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 261을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 262를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 254를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 15를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 16을 포함하는 LCDR3 서열;
38) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 4를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 247을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 262를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 17을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 18을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 19를 포함하는 LCDR3 서열;
39) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 7을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 248을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 263을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 20을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 18을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 16을 포함하는 LCDR3 서열;
40) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 272를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 273을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 274를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 254를 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 285를 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 16을 포함하는 LCDR3 서열;
41) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 275를 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 276을 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 274를 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 17을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 286을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 19를 포함하는 LCDR3 서열;
42) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열 번호 278을 포함하는 HCDR1 서열,
서열 번호 279를 포함하는 HCDR2 서열,
서열 번호 280을 포함하는 HCDR3 서열,
서열 번호 20을 포함하는 LCDR1 서열,
서열 번호 286을 포함하는 LCDR2 서열, 및
서열 번호 16을 포함하는 LCDR3 서열.
또 다른 양태에서, 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편이 본원에 제공된다:
1) 서열 번호 10의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 21의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
2) 서열 번호 25의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 29의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
3) 서열 번호 33의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 29의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
4) 서열 번호 46의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 57의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
5) 서열 번호 46의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 64의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
6) 서열 번호 70의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 74의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
7) 서열 번호 25의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 78의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
8) 서열 번호 91의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 102의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
9) 서열 번호 115의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 125의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
10) 서열 번호 132의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 125의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
11) 서열 번호 145의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 156의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
12) 서열 번호 169의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 178의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
13) 서열 번호 225의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 229의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
14) 서열 번호 233의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 237의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
15) 서열 번호 241의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 229의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
16) 서열 번호 250의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 257의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
17) 서열 번호 264의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 268의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는
18) 서열 번호 281의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 287의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
또 다른 양태에서, 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편이 본원에 제공된다:
1) 서열 번호 12의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 23의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
2) 서열 번호 27의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 31의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
3) 서열 번호 35의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 31의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
4) 서열 번호 48의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 59의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
5) 서열 번호 48의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 66의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
6) 서열 번호 72의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 76의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
7) 서열 번호 27의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 80의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
8) 서열 번호 93의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 104의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
9) 서열 번호 117의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 127의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
10) 서열 번호 134의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 127의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
11) 서열 번호 147의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 158의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
12) 서열 번호 171의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 180의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
13) 서열 번호 227의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 231의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
14) 서열 번호 235의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 239의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
15) 서열 번호 243의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 231의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
16) 서열 번호 252의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 259의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
17) 서열 번호 266의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 270의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; 또는
18) 서열 번호 283의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 289의 서열 또는 이와 적어도 약 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체.
인간 ENTPD2의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 또한 본원에 제공되며, 여기서, 에피토프는 하기 잔기 중 적어도 1개(예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 20개)를 포함한다: His50, Asp76, Pro78, Gly79, Gly80, Tyr85, Asp87, Asn88, Gly91, Gln94, Ser95, Gly98, Glu101, Gln102, Gln105, Asp106, Arg245, Thr272, Gln273, Leu275, Asp278, Arg298, Ala347, Ala350, Thr351, Arg392, Ala393, Arg394, 또는 Tyr398.
인간 ENTPD2의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 또한 본원에 제공되며, 여기서, 에피토프는 하기 잔기 중 적어도 1개(예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 20개)를 포함한다: Gly79, Gln250, Leu253, Trp266, Arg268, Gly269, Phe270, Ser271, Thr272, Gln273, Val274, Leu275, Asp278, Arg298, Ser300, Ser302, Gly303, Thr380, Trp381, Ala382, Gly390, Gln391, Arg392, Ala393, Arg394, 또는 Asp397.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소타입을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG1 이소타입을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG1 Fc 영역, IgG2 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, 또는 IgG2/IgG4 하이브리드 Fc 영역으로부터 선택되는 Fc 영역을 포함한다. .일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG1 Fc 영역으로부터 선택되는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 변형된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 모 항체와 비교하여 감소된 항체-의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC) 활성을 갖는 변형 Fc 영역을 포함한다.
또 다른 양태에서, 인간 ENTPD2 단백질에의 결합에 대하여 표 1에 제공된 임의의 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 표 1에 제공된 임의의 항체 또는 항원 결합 단편과 본질적으로 동일한 ENTPD2 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들어 Biacore에 의해 측정되는 경우 10 nM 미만의 해리 상수(KD), 예를 들어, 5 nM 미만의 KD, 또는 3 nM 미만의 KD로 인간 ENTPD2 단백질에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 대한 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 해리 상수는 Biacore에 의해 25℃에서 측정된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 ENTPD2 효소 활성을 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 억제한다. 일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2의 효소 활성은, 세포 표면 상에서 발현되는 ENTPD2 또는 재조합 ENTPD2에 의한 ATP의 ADP로의 가수분해를 측정하는 시험관 내 FRET 분석법을 사용하여 측정된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ENTPD2의 아데노신 트리포스페이트(ATP) 가수분해 능력을 억제한다. 일부 실시 형태에서, ENTPD2의 ATP 가수분해 능력은 세포 표면 상에서 발현되는 ENTPD2 또는 재조합 ENTPD2에 의한 ATP의 ADP로의 가수분해를 측정하는 시험관 내 FRET 분석법을 사용하여 측정된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ENTPD2의 촉매 도메인 내에서 ATP를 포획하거나 ATP가 ENTPD2에 결합하는 것을 방해한다. 일부 실시 형태에서, ENTPD2의 ATP 가수분해 능력은 세포 표면 상에서 발현되는 ENTPD2 또는 재조합 ENTPD2에 의한 ATP의 ADP로의 가수분해를 측정하는 시험관 내 FRET 분석법을 사용하여 측정된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 단편이다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산이 본원에 제공된다. 이러한 핵산은 본원에 개시된 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 절편 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 코딩할 수 있다.
본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 이러한 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 코스미드, 또는 바이러스 벡터로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 하기 바이러스 중 어느 하나를 기반으로 하는 바이러스 벡터이다: 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스(AAV), 단순 포진 바이러스(HSV), 파보바이러스, 레트로바이러스, 백시니아 바이러스, 신드비스 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 홍역 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 세네카 밸리 바이러스, 콕사키바이러스, 엔테로바이러스, 점액종 바이러스, 또는 마라바 바이러스.일부 실시 형태에서, 벡터는 AAV 벡터이다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 프로모터, 예를 들어 조직-특이적 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 검출가능한 마커를 추가로 포함한다.
본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 또는 핵산 세트 또는 이러한 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터를 포함하는 세포가 또한 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 이러한 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터, 또는 본원에 개시된 핵산 또는 핵산 세트 또는 벡터를 포함하는 세포, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 또는 핵산 세트 또는 이러한 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터를 포함하는 세포를 배양하고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 배양 배지로부터 수집함으로써 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생성하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 또는 핵산 세트, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 이러한 핵산 또는 핵산 세트 또는 벡터를 포함하는 세포, 또는 이러한 항체 또는 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터 또는 세포를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터, 세포, 또는 제약 조성물은 정맥내, 종양내 또는 피하 경로를 통해 대상체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 또는 핵산 세트, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 이러한 핵산 또는 핵산 세트 또는 벡터를 포함하는 세포, 또는 이러한 항체 또는 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터 또는 세포를 포함하는 제약 조성물을, 면역 반응을 촉진하기에 유효한 양으로 투여함으로써 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 이러한 방법은 대상체에게 적어도 1가지의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 이러한 방법은 대상체에게 적어도 2가지의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 또는 핵산 세트, 이러한 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터 또는 세포, 또는 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터, 또는 세포를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 이러한 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터 또는 세포, 또는 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터, 또는 세포를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 치료적 시술을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 치료적 시술은 화학요법, 표적화된 항암 요법, 종양용해(oncolytic) 약물, 세포독성제, 면역-기반 요법, 사이토카인, 외과 시술, 방사선 시술, 공동자극 분자의 활성화제, 억제 분자의 억제제, 백신, 또는 세포 요법 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 PD-1 억제제, 예를 들어, PD-1 항체이다. 일부 실시 형태에서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 피딜리주맙(Pidilizumab), MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, 또는 AMP-224로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 PD-L1 억제제, 예를 들어, PD-L1 항체이다. 일부 실시 형태에서, PD-L1 억제제는 FAZ053, 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 두르발루맙(Durvalumab), 또는 BMS-936559로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 A2AR 길항제이다. 일부 실시 형태에서, A2AR 길항제는 다음으로부터 선택된다:
i. 항-CD73 항체 분자, 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 선택적으로, 항-CD73 항체는 다음으로부터 선택되는, 항-CD73 항체 분자, 또는 이의 항원 결합 단편:
a. 서열 번호 295의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 296의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 295 또는 296과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
b. 서열 번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 299 또는 300과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
c. 서열 번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 302 또는 303과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
d. 서열 번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 304 또는 305와 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
e. 서열 번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 306 또는 307과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
f. 서열 번호 308의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 308 또는 309와 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자; 또는
ii. PBF509/NIR178, CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트(Vipadenant), GBV-2034, AB928, 테오필린(Theophylline), 이스트라데필린(Istradefylline), 토자데난트(Tozadenant)/SYN-115, KW-6356, ST-4206, 및 프렐라데난트(Preladenant)/SCH 420814; 또는
iii. 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; (R)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 다음으로부터 선택된다:
i. CTLA-4 억제제로서, 선택적으로 이필리무맙 또는 트레멜리무맙으로부터 선택되는 CTLA-4 억제제;
ii. TIM-3 억제제로서, 선택적으로 MBG453, TSR-022, 또는 Ly3321367로부터 선택되는 TIM-3 억제제;
iii. LAG-3 억제제로서, 선택적으로 LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280 또는 REGN3767로부터 선택되는 LAG-3 억제제;
iv. GITR 작용제로서, 선택적으로 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228, 또는 INBRX-110으로부터 선택되는 GITR 작용제;
v. 항-CD3 다중특이성 항체 분자로서, 선택적으로 항-CD3 x 항-CD123 이중특이성 항체 분자(예컨대 XENP14045), 또는 항-CD3 x 항-CD20 이중특이성 항체 분자(예컨대 XENP13676)인 항-CD3 다중특이성 항체 분자;
vi. 사이토카인 분자로서, 선택적으로 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)의 가용성 형태와 복합체화된 IL-15인 사이토카인 분자;
vii. 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF) 억제제로서, 선택적으로 MCS110인 M-CSF 억제제;
viii. CSF-1R 억제제로서, 선택적으로 BLZ945인 CSF-1R 억제제;
ix. 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제(TDO)의 억제제;
x. TGF-β 억제제;
xi. 종양용해 바이러스;
xii. 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 요법.
일부 실시 형태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 다음으로부터 선택된다: 1) 단백질 키나아제 C(PKC) 억제제; 2) 열 충격 단백질 90(HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적(mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제(예컨대 CYP17 억제제 또는 17알파-히드록실라아제/C17-20 라이아제 억제제); 5) 철 킬레이팅제; 6) 아로마타아제 억제제; 7) p53의 억제제, 예컨대 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관형성 억제제; 10) 알도스테론 신타아제 억제제; 11) SMO(smoothened) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2)/섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4) 억제제; 16) 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예컨대 FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제; 18) VEGFR-2(예컨대 FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나아제 C 중 하나 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나아제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예컨대 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나아제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-히드록실라아제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나아제의 억제제; 35) Porcupine의 억제제; 36) BRAF, 예컨대 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 39) 지질 키나아제의 억제제; 또는 표 16에 제공된 바와 같은 하나 이상의 약제.
일부 실시 형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터, 세포, 또는 제약 조성물은 상기 적어도 하나의 추가의 치료제와 동시에, 이것 전에, 또는 이것 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터, 세포, 또는 제약 조성물의 투여는 하기 효과 중 하나 이상을 갖는다:
(a) 대상체에서 종양 또는 병변 부위에서 증가된 수의 CD45+ CD4- CD8+ CD69+ CD25+ 세포;
(b) 대상체에서 종양 또는 병변 부위에서 증가된 수의 CD45+ CD8- CD4+ FOXP3- CD69+ CD25+ 세포;
(c) 대상체에서 감소된 혈장 MCP1 또는 IL-1β 수준; 또는
(d) 대상체에서 종양 또는 병변 부위에서 증가된 MCP1 수준.
또 다른 양태에서, 암 치료용 의약의 제조에 있어서의, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 이러한 핵산을 포함하는 벡터 또는 세포, 또는 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 또는 세포를 포함하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이러한 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편을, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제로부터 선택되는 제2 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법이 본원에 제공되며, 이러한 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편을, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제로부터 선택되는 제2 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 암의 치료에서 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제로부터 선택되는 제2 치료제와 조합하여 사용하기 위한, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제로부터 선택되는 제2 치료제와 조합된 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시 형태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일부 실시 형태에서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 피딜리주맙(Pidilizumab), MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, 또는 AMP-224로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시 형태에서, PD-L1 억제제는 FAZ053, 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 두르발루맙(Durvalumab), 또는 BMS-936559로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 암은 ENTPD2+ 암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 결장직장암(CRC), 위암(예를 들어, 위 선암종, 위암종), 식도암(예를 들어, 식도 편평 세포 암종(ESCC)), 췌장암, 담관암종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암), 유방암(예를 들어, 유방 선암종) 또는 난소암이다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 기탁 번호는 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 나타낸 것처럼 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
도 1a에는 유세포 분석법에 의해 결정된 대표적인 암 세포주 전반에 걸친 ENTPD2 발현이 도시되어 있다. 도 1b는 대표적인 암 세포주 전반에 걸친 ENTPD2 수용체 밀도를 보여주는 표(표 20)이다.
도 2에는 포르말린-고정 파라핀-포매 원발성 결장직장 종양 조직, 식도 종양 조직 및 난소 종양 조직에서의 ENTPD2의 대표적인 IHC 염색 이미지가 묘사되어 있다.
도 3a는 항-인간 ENTPD2 FAb22 중쇄(서열 번호 330) 및 경쇄(서열 번호 334)의 아미노산 서열을 나타내며, 이때 CDR은 밑줄이 그어져 있고(Kabat에 의해 정의된 바와 같음) 항체-항원 경계면에 위치하는 잔기는 각각의 Fab에 대해 (*)로 표지되어 있다. 도 3b는 항-인간 ENTPD2 FAb23 중쇄(서열 번호 336) 및 경쇄(서열 번호 239)의 아미노산 서열을 나타내며, 이때 CDR은 밑줄이 그어져 있고(Kabat에 의해 정의된 바와 같음) 항체-항원 경계면에 위치하는 잔기는 (*)로 라벨링되어 있다. 도 3c는 항-인간 ENTPD2 FAb24 중쇄(서열 번호 338) 및 경쇄(서열 번호 340)의 아미노산 서열을 나타내며, 이때 CDR은 밑줄이 그어져 있고(Kabat에 의해 정의된 바와 같음) 항체-항원 경계면에 위치하는 잔기는 (*)로 표지되어 있다.
도 4a는 결정학적 연구에 사용된 재조합 인간 ENTPD2(잔기 29~462, Y350A 돌연변이체)의 아미노산 서열(서열 번호 1014)을 나타내며, 이때 이차 구조 요소는 아미노산 서열 아래에 표시되어 있다. 바아(bar)는 α-나선을 나타내며, 화살표는 β-가닥을 나타낸다. 서열 포맷팅 줄바꿈(formatting break)으로부터의 비라벨링된 화살표 및 바아는 라벨링된 이전 구조 요소에 연접한다. 비구조화 영역은 표시되지 않는다. 인간 ENTPD2의 가용성 세포외 도메인은 잔기 29~462에 걸쳐 있다. 이 구축물은 정제를 용이하게 하기 위하여 C-말단 헥사히스티딘(서열 번호 1010) 금속 친화성 태그, 및 마지막 잔기 다음에 신호 펩티드 절단 부위를 갖는 N-말단 GP67 분비 신호 펩티드(회색으로 강조 표시된 처음 38개 잔기)를 이용한다. Asn129, Asn294, Asn378 및 Asn443은 글리코실화가 결정 구조에서 관찰되고 이탤릭체로 표시되는 예상 N-연결 글리코실화 부위이다. 또한 Asn64는 이들 결정 구조에서 관찰되지 않는 예상 N-연결 글리코실화 부위이다. FAb22 및 FAb23 복합체에 있어서 항원-Fab 경계면에 위치하는 잔기는 아미노산 서열 아래에 각각 (*) 및 (:) 기호로 표시되어 있다. 도 4b는 결정학 연구에 사용된 재조합 쥣과 ENTPD2(잔기 29~462)의 아미노산 서열(서열 번호 1015)을 나타내며, 이때 이차 구조 요소는 아미노산 서열 아래에 표시되어 있다. 바아는 α-나선을 나타내며, 화살표는 β-가닥을 나타낸다. 줄바꿈(line break)으로부터의 비라벨링된 화살표 및 바아는 라벨링된 이전 구조 요소에 연접한다. 비구조화 영역은 표시되지 않는다. 성숙 쥣과 ENTPD2는 Thr29에서 시작된다. 이 구축물은 정제를 용이하게 하기 위하여 C-말단 헥사히스티딘(서열 번호 1010) 금속 친화성 태그, 및 잔기 38 다음에 신호 펩티드 절단 부위를 갖는 N-말단 GP67 분비 신호 펩티드(잔기 1~38)를 이용한다. Asn129, Asn294, Asn378 및 Asn443은 이탤릭체로 나타낸 잠재적 N-연결 글리코실화 부위이다. 항원-FAb24 경계면에 위치하는 잔기는 아미노산 서열 아래에 (#) 기호로 표시되어 있다.
도 5a는 잔기 33~453이 표시된 인간 ENTPD2 엑토도메인 아포 결정 구조를 카툰(cartoon)으로 도시한 것을 나타낸다. 두 뷰(view)는 90도로 회전된다. 연속적인 이차 구조 요소들이 라벨링되어 있다. 디술피드는 스틱(stick)로 표시되어 있다. 아미노- 및 카르복시-말단은 각각 NT 및 CT로 라벨링되어 있다. 막 근위 엽(membrane proximal lobe)은 N- 및 C-말단(하위도메인 1: Pro36~Ser161 및 Lys427~Phe461) 둘 다를 포함하고 막 원위 엽(membrane distal lobe)(하위도메인 2: Gly162~Gln426)보다 더 어둡게 음영 처리되어 있다. 기질 ATP는 엽간 클레프트(interlobe cleft) 내의 심부에 결합된다. ATP 결합 부위의 위치가 도 5b에 예시되어 있다. 래트 ENTPD2 공동구조(PDB 3CJA)로부터의, 인간 ENTPD2 활성 부위 내에 중첩된 ATP 유사체 AMP-PNP가 표시되어 있다.
도 6에는 인간 ENTPD2와의 복합체 형태의 항-인간 ENTPD2 FAb22의 개관이 도시되어 있다. 두 뷰는 90도 간격으로 예시되어 있다. AMP-PNP는 래트 ENTPD2 공동 구조 PDB 3CJA와의 중첩을 기반으로 하여 ENTPD2 활성 부위에서 모델링된다. Fab의 중쇄는 더 어둡게 음영 처리되어 있다.
도 7에는 인간 ENTPD2와의 복합체 형태의 항-인간 ENTPD2 FAb23의 개관이 도시되어 있다. 두 뷰는 90도 간격으로 예시되어 있다. AMP-PNP는 래트 ENTPD2 공동 구조 PDB 3CJA와의 중첩을 기반으로 하여 ENTPD2 활성 부위에서 모델링된다. Fab의 중쇄는 더 어둡게 음영 처리되어 있다.
도 8에는 마우스 ENTPD2와의 복합체 형태의 항-쥣과 ENTPD2 FAb24의 개관이 도시되어 있다. AMP-PNP는 래트 ENTPD2 공동 구조 PDB 3CJA와의 중첩을 기반으로 하여 ENTPD2 활성 부위에서 모델링된다. Fab의 중쇄는 더 어둡게 음영 처리되어 있다.
도 9는 동계 B16LM3 종양 모델에서 항-PD-1 Ab와 조합 된 항-마우스 ENTPD2 mAb13의 장기 효능을 도시한 플롯이다.
도 10a~도 10c는 치료 후 제8일에 종양 부위에서의 활성화된 CD8 및 CD4 T 헬퍼 세포의 증가된 유입과 연관된, 동계 B16F10 종양 모델에서 항-PD-1 Ab와 조합된 항-마우스 ENTPD2 mAb13의 효능을 도시한 그래프이다.
도 11a~도 11b에는 시험관 내에서의 FACS에 의한 인간 ENTPD2의 발현 및 Novus 항-인간 CD39L1 Ab(1:40으로 희석)를 사용한 IHC에 의한 생체 내에서의 종양에서의 인간 ENTPD2 발현의 지속성을 예시하는 인간 ENTPD2 조작 모델 B16LM3 클론 B5의 특성화가 도시되어 있다.
도 12a~도 12b는 인간 ENTPD2 조작 B16LM3 클론 B5 모델에서 항-PD-1 Ab와 조합된 항-인간 ENTPD2 mAb1 및 mAb6의 용량 반응 효능을 예시하는 그래프이다.
도 13a~도 13b는 C57BL/6 마우스에서 인간 ENTPD2 조작 B16LM3 클론 B5 이종이식 모델에서 항-인간 ENTPD2 mAb1 또는 이소타입 대조군으로 처리한 후 혈장 IL-1b(도 13a) 및 MCP-1(도 13b) 수준을 보여주는 점 도표이다. 도 13c~도 13d는 C57BL/6 마우스에서 인간 ENTPD2 조작 B16LM3 클론 B5 이종이식 모델에서 항-인간 ENTPD2 mAb1 또는 이소타입 대조군으로 처리한 후 종양에서 IL-1β(도 13c) 및 MCP-1(도 13d) 수준을 보여주는 점 도표이다.
도 14는 C57BL/6 마우스에서 인간 ENTPD2 조작 B16LM3 이종이식 모델에서 A2AR 길항제 NIR178과 조합된 항-ENTPD2 mAb1의 생체 내 효능을 보여주는 그래프이다.
도 15는 생화학적 인간 ENTPD2 기능 분석에서 항-ENTPD2 Ab의 대표적인 활성을 보여주는 그래프이다. 항-인간 ENTPD2 mAb1, mAb17, mAb19, 및 mAb21은 재조합 인간 ENTPD2의 촉매 활성을 강력하게 억제한다.
도 16a~도 16b에는 인간 또는 시노(cyno) ENTPD2 NIH/3T3 또는 RKO 세포 기반 기능 분석에서의 항-인간 ENTPD2 Ab의 대표적인 활성이 도시되어 있다.
도 17에는 마우스 ENTPD2 NIH/3T3 세포 기반 기능 분석에서의 항-마우스 ENTPD2 mAb13, mAb14, mAb15의 시험관 내 기능 활성을 예시하는 그래프가 도시되어 있다.
엑토효소 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다. ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ENTPD2-관련 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
정의
명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명확히 달리 나타내지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 이의 혼합물을 비롯하여 복수의 세포를 포함한다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 다음의 청구범위 전체에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 "포함하고 있다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 달리 언급되지 않는 한 개방형의 비제한적 의미로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용될 때 "~으로 이루어진"은 양태, 실시 형태 및/또는 청구항 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본원에서 사용될 때 "~으로 본질적으로 이루어진"은, 양태, 실시 형태 및/또는 청구항의 기본적인 그리고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 또는 단계는 배제하지 않는다.
본원에서 각각의 예에서, "포함하는", "~으로 본질적으로 이루어진" 및 "~으로 이루어진"이라는 용어 중 임의의 것은 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다.
범위를 포함하는 모든 수치 표기, 예를 들어, pH, 온도, 시간, 농도, 및 분자량은 0.1의 증분씩 (+) 또는 (-)로 변화되는 근사치이다. 항상 명시적으로 언급되는 것은 아니지만, 모든 수치 표기 앞에 용어 "약"이 선행됨이 이해되어야 한다. 또한 항상 명시적으로 언급되는 것은 아니지만, 본원에 기술된 시약은 단순히 예이며 이의 등가물이 당업계에 알려져 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2(ENTPD2)(CD39 항원-유사 1, CD39-유사-1, CD39L1, 엑토-ATP 디포스포하이드롤라아제 2, 엑토-ATP아제, 엑토-ATP아제 2, 엑토-ATPD아제 2, NTPD아제-2, NTPD아제 2로도 알려져 있음)는 5'-트리포스페이트를 가수분해하는 엑토-뉴클레오시다아제 패밀리인 엑토-뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 패밀리(E-NTPD아제)의 2형 효소를 지칭한다. ENTPD2 효소는 유전자 ENTPD2에 의해 코딩된다. 인간 ENTPD2 유전자는 염색체 위치 9q34.3에 매핑되며, 인간 ENTPD2 유전자의 게놈 서열은 GenBank(NC_000009.12)에서 확인할 수 있다. ENTPD2 인간 전사 변이체의 mRNA 서열 및 단백질 서열은 다음의 등록 번호로 GenBank에서 확인할 수 있다:
이소형 1: NM_203468.2 (mRNA) → NP_982293.1 (495개의 아미노산을 갖는 단백질);
이소형 2: NM_001246.3 (mRNA) → NP_001237.1 (472개의 아미노산을 갖는 단백질);
엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2 이소형 1 [호모 사피엔스(Homo sapiens), NP_982293.1]
호모 사피엔스 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2(ENTPD2), 전사 변이체 1, mRNA [NM_203468.2]
엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2 이소형 2 [호모 사피엔스(Homo sapiens), NP_001237.1]
호모 사피엔스 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2(ENTPD2), 전사 변이체 2, mRNA [NM_001246.3]
본원에서 사용되는 바와 같이, 인간 ENTPD2 단백질은 그의 전장에 걸쳐 ENTPD2 이소형들 중 어느 하나와 적어도 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 또한 포함한다. 쥣과, 시노몰구스(Cynomolgus) 원숭이, 및 기타 동물의 ENTPD2 단백질의 서열은 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자로부터 유래된 단백질, 또는 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 항체는 다클론 또는 단클론, 다중 또는 단일 쇄, 또는 온전한 면역글로불린일 수 있고, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 천연 발생 IgG 항체는 디술피드 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질일 수 있다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 세 개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역들로 더 세분될 수 있으며, 이들 사이에는 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역들이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노-말단으로부터 카르복실-말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전 보체계의 첫 번째 구성요소(C1q)를 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 항체는 단클론 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 낙타 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 임의의 이소형(예컨대, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 및 IgY), 클래스(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2), 또는 서브클래스의 항체일 수 있다.
용어 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항원의 에피토프와 (예를 들어, 결합, 입체 장애, 안정화/불안정화, 공간 분포에 의해) 특이적으로 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 적어도 일부분을 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, scFv 항체 단편, 디술피드-연결 Fv(sdFv), VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, 선형 항체, 단일 도메인 항체, 예컨대 sdAb(VL 또는 VH), 낙타과 VHH 도메인, 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편과 같은 항체 단편으로 형성된 다중특이성 항체, 및 항체의 단리된 CDR 또는 다른 에피토프 결합 단편을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 항원 결합 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 나노바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv 내에 혼입될 수 있다(예를 들어 문헌[Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005] 참조). 항원 결합 단편은 또한, 피브로넥틴 III형(Fn3)과 같은 폴리펩티드를 기반으로 한 스캐폴드에 이식될 수 있다(피브로넥틴 폴리펩티드 미니바디를 기술한 미국 특허 6,703,199 참조). 용어 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하며, 여기서 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 예를 들어 합성 링커, 예를 들어 짧은 유연성 폴리펩티드 링커를 통해 연접하여 연결되고, 단쇄 폴리펩티드로서 발현될 수 있고, 여기서 scFv는 그것이 유래된 온전한 항체의 특이성을 보유한다. 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, scFv는 예를 들어 폴리펩티드의 N-말단 및 C-말단과 관련하여, VL 및 VH 가변 영역을 어느 하나의 순서로 가질 수 있고, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 또는 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 예를 들어, 일반적으로 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(예를 들어 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)이 존재하고 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(예를 들어 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)이 존재한다. 주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]("Kabat" 넘버링 체계), 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948]("Chothia" 넘버링 체계), 또는 이들의 조합, 및 ImMunoGenTics(IMGT) 넘버링(문헌[Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999)]; 문헌[Lefranc, M.-P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003)]("IMGT" 넘버링 체계)에 기재된 것들을 포함한, 다수의 주지된 체계 중 어느 하나를 이용하여 결정될 수 있다. 주어진 CDR 영역(예를 들어, HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, 또는 LC CDR3)에 대한 조합된 Kabat 및 Chothia 넘버링 체계에 있어서, 일부 실시 형태에서, CDR은 Chothia CDR의 일부로서 정의된 아미노산 잔기와 함께, Kabat CDR의 일부로서 정의된 아미노산 잔기에 상응한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "Chothia" 번호 체계에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로 지칭된다.
예를 들어, Kabat 하에서, 중쇄 가변 도메인(VH) 내의 CDR 아미노산 잔기는 31~35(HCDR1)(예를 들어, 위치 35 이후의 삽입(들)), 50~65(HCDR2), 및 95~102(HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL) 내의 CDR 아미노산 잔기는 24~34(LCDR1)(예를 들어, 위치 27 이후의 삽입(들)), 50~56(LCDR2), 및 89~97(LCDR3)로 넘버링된다. 다른 예로서, Chothia 하에서, VH 내의 CDR 아미노산은 26~32(HCDR1)(예를 들어, 위치 31 이후의 삽입(들)), 52~56(HCDR2), 및 95~102(HCDR3)로 넘버링되고; VL 내의 아미노산 잔기는 26~32(LCDR1)(예를 들어, 위치 30 이후의 삽입(들)), 50~52(LCDR2), 및 91~96(LCDR3)으로 넘버링된다. Kabat과 Chothia 모두의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 예를 들어 인간 VH 내의 아미노산 잔기 26~35(HCDR1), 50~65(HCDR2), 및 95~102(HCDR3) 및 인간 VL 내의 아미노산 잔기 24~34(LCDR1), 50~56(LCDR2), 및 89~97(LCDR3)을 포함하거나 이들로 이루어진다. IMGT 하에서, VH 내의 CDR 아미노산 잔기는 대략 26~35(CDR1), 51~57(CDR2) 및 93~102(CDR3)로 넘버링되고, VL 내의 CDR 아미노산 잔기는 대략 27~32(CDR1), 50~52(CDR2), 및 89~97(CDR3)("Kabat"에 따른 넘버링)로 넘버링된다. IMGT 하에서, 항체의 CDR 영역은 IMGT/DomainGap Align 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 특별히 지시되지 않는 한, 항체 분자는 하나 이상의 Kabat CDR 및/또는 Chothia CDR의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "에피토프"는 면역글로불린에 특이적으로 결합할 수 있거나 달리 분자와 상호작용할 수 있는 임의의 단백질 결정부위를 포함한다. 에피토프 결정부위는 일반적으로, 분자의 화학적 활성 표면 그룹, 예컨대 아미노산 또는 탄수화물 또는 당 측쇄로 이루어지고, 특이적인 3차원의 구조적 특성뿐만 아니라 특이적인 전하 특성도 가질 수 있다. 에피토프는 "선형" 또는 "입체형태적"일 수 있다. 입체형태적 에피토프와 선형 에피토프는 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재하에서 상실되지만 후자는 그렇지 않다는 점에서 구별된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “1가 항체"는 표적 분자 상의 단일 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “2가 항체"는 적어도 2개의 동일 표적 분자 상의 2개의 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다. 2가 항체는 또한 표적 분자들을 서로 가교결합시킬 수 있다. “2가 항체"는 또한 적어도 2개의 동일 표적 분자 상의 2개의 상이한 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다.
용어 "다가 항체"는 1보다 큰 결합가를 갖는 단일 결합 분자를 지칭하며, 여기서, "결합가"는 항체 구축물 분자 1개당 존재하는 항원 결합 모이어티의 수로 기재된다. 이와 같이, 단일 결합 분자가 표적 분자 상의 하나 초과의 결합 부위에 결합할 수 있다. 다가 항체의 예는 2가 항체, 3가 항체, 4가 항체, 5가 항체 등과, 이중특이성 항체 및 이중파라토프 항체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, ENTPD2에 있어서, 다가 항체(예를 들어, ENTPD2 이중파라토프 항체)는 각각 ENTPD2의 두 도메인에 대한 결합 모이어티를 갖는다.
용어 "다가 항체"는 또한 2개의 개별 표적 분자에 대해 1개 초과의 항원 결합 모이어티를 갖는 단일 결합 분자를 지칭한다. 예를 들어, ENTPD2(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질), 및 ENTPD2가 아닌 제2 표적 분자에 결합하는 항체.일 실시 형태에서, 다가 항체는 4개의 에피토프 결합 도메인을 갖는 4가 항체이다. 4가 분자는 그 표적 분자의 각각의 결합 부위에 대해 이중특이성이고 2가일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “이중특이성 항체"는 2개 이상의 상이한 에피토프들에 결합하는 항체를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 2개의 상이한 표적에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 단일 표적 분자 상의 2개의 상이한 에피토프에 결합한다. 단일 표적 분자 상의 2개의 상이한 에피토프에 결합하는 항체는 "이중파라토프 항체"로도 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "단클론 항체" 또는 "단클론 항체 조성물"은 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 동일한 유전자원으로부터 유래된 항체, 이중특이성 항체 등을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 이 용어는 또한, 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 포함한다. 단클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "인간 항체"는 프레임워크 영역과 CDR 영역 둘 다가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역도 이러한 인간 서열, 예를 들어, 인간 생식세포 계열 서열, 또는 인간 생식세포 계열 서열의 돌연변이 버전, 또는 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래된 컨센서스 프레임워크 서열을 함유하는 항체로부터 유래되며, 이는 예를 들어, 문헌[Knappik, et al. (2000. J Mol Biol 296, 57-86)]에 기재된 바와 같다. 면역글로불린 가변 도메인, 예를 들어 CDR의 구조 및 위치는 잘 알려진 넘버링 체계, 예를 들어 Kabat 넘버링 체계, Chothia 넘버링 체계, 또는 Kabat와 Chothia의 조합, 및 ImMunoGenTics(IMGT) 넘버링을 이용하여 정의될 수 있다(예를 들어, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), eds.Kabat et al.]; 문헌[Al Lazikani et al., (1997) J. Mol. Bio. 273:927 948)]; 문헌[Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services]; 문헌[Chothia et al., (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 문헌[Chothia et al., (1989) Nature 342:877-883]; 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) J. Mal. Biol. 273:927-948] 및 문헌[Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999)]; 문헌[Lefranc, M.-P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003)] 참조).
본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이, 또는 안정성 또는 제조의 촉진을 위한 보존적 치환)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식세포 계열로부터 유래되는 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그래프팅된 항체는 포함하지 않고자 한다.
본원에 사용된 어구 "재조합 인간 항체"는 재조합적 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 인간 면역글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉(transgenic) 또는 트랜스크로모조말(transchromosomal) 동물(예를 들어, 마우스) 또는 이로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어 트랜스펙토마(transfectoma)로부터 단리된 항체, 재조합적 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 전부의 또는 일부분의 인간 면역글로불린 유전자의 서열을 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는, 프레임워크 영역 및 CDR 영역이 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 가진다. 그러나 특정 실시 형태에서 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대한 트랜스제닉 동물이 사용될 때, 생체 내 체세포 돌연변이유발) 처리될 수 있고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식세포 계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체 내 인간 항체 생식세포 계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 CH3, CH2, 및 항체의 불변 도메인의 힌지 영역의 적어도 일부분을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 선택적으로, Fc 영역은 일부 항체 클래스에 존재하는 CH4 도메인을 포함할 수 있다. Fc 영역은 항체의 불변 도메인의 전체 힌지 영역을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 항체의 Fc 영역 및 CH1 영역을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 항체의 Fc 영역 및 CH3 영역을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 항체의 불변 도메인으로부터의 Fc 영역, CH1 영역, 및 C카파/람다 영역을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 결합 분자는 불변 영역, 예를 들어 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일 실시 형태에서, 이러한 불변 영역은 야생형 불변 영역과 비교하여 변형된다. 즉, 본원에 개시된 본 발명의 폴리펩티드는 3개의 중쇄 불변 도메인(CH1, CH2, 또는 CH3) 중 하나 이상 및/또는 경쇄 불변 영역 도메인(CL)에 대한 변경 또는 변형을 포함할 수 있다. 변형의 예는 하나 이상의 도메인에서의 1개 이상의 아미노산의 부가, 결실, 또는 치환을 포함한다. 이러한 변화는 이펙터 기능, 반감기 등을 최적화하기 위해 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "친화도"는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 의미한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암(arm)"의 가변 영역은 많은 부위에서 약한 비공유적 힘을 통해 항원과 상호작용하며; 상호작용이 많을수록 친화도는 더 강하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, IgG 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab 단편)에 대한 "고친화도"라는 용어는 표적 항원에 대해 10-8 M 이하, 10-9 M 이하, 또는 10-10 M, 또는 10-11 M 이하, 또는 10-12 M 이하, 또는 10-13 M 이하의 넉다운(knock down)을 갖는 항체를 지칭한다. 그러나, "고친화도" 결합은 다른 항체 이소타입들에 있어서 다를 수 있다. 예를 들어, IgM 이소타입에 있어서 고친화도 결합은 10-7 M 이하 또는 10-8 M 이하의 넉다운을 갖는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "친화력(avidity)"은 항체-항원 복합체의 전체 안정성 또는 강도의 정보적인 표시(measure)를 지칭한다. 이것은 다음의 3가지 주요 요인에 의해 제어된다: 항체 에피토프 친화도; 항원 및 항체 둘 다의 결합가; 및 상호작용 파트의 구조적 배열.궁극적으로, 이들 요인은 항체의 특이성, 즉, 특정 항체가 정확한 항원 에피토프에 결합하는 가능성을 한정한다(define).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결합 특이성"은 하나의 항원 결정부위와 반응하고 다른 항원 결정부위와는 반응하지 않는 개별 항체 결합 부위의 능력을 지칭한다. 항체의 결합 부위는 이 분자의 Fab 부분에 위치하고, 중쇄 및 경쇄의 초가변 영역으로부터 구축된다. 항체의 결합 친화도는 단일 항원 결정부위와 항체 상의 단일 결합 부위 사이의 반응의 강도이다. 이는 항원 결정부위와 항체의 결합 부위 사이에 작용하는 인력과 척력의 합이다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 지칭하며, 여기서 그 목적은 원하지 않는 생리적 변화 또는 장애를 방지하거나 둔화시키는 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 요망되는 임상 결과는 검출 가능하건 검출 가능하지 않건, 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해(부분적이거나 전체적이거나 무관하게)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우의 예상 생존 대비 생존 연장을 의미할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화에 의해 신체적으로, 또는 예를 들어 신체적 파라미터의 안정화에 의해 생리적으로, 또는 이들 둘 다에 의해 증식성 장애의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 카운트의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
용어 "대상체"는 본 발명의 방법에 따른 치료가 제공되는 동물, 인간 또는 비-인간을 지칭한다. 수의학적 및 비-수의학적 응용이 고려된다. 이 용어는 포유류, 예컨대, 인간, 다른 영장류, 돼지, 설치류, 예컨대 마우스 및 래트, 토끼, 기니피그, 햄스터, 소, 말, 고양이, 개, 양 및 염소를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 전형적인 대상체는 인간, 농장 동물, 및 가내 애완동물, 예컨대 고양이 및 개를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
"유효량"은 유익하거나 요망되는 결과를 초래하기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 치료량은 요망되는 치료 효과를 달성하는 양이다. 상기 양은 질환 또는 질환 증상의 발병을 방지하는 데 필요한 양인 예방적 유효량과 동일하거나 상이할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 치료 화합물의 "치료적 유효량"(즉, 유효 투여량)은 선택되는 치료 화합물에 의존한다. 조성물은 일일 1회 이상 내지 주당 1회 이상 투여될 수 있다. 당업자는, 대상체의 질환 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 일반 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질병을 포함하지만 이에 한정되지 않는 특정 요인이 대상체를 효과적으료 치료하기 위해 요구되는 투여량 및 타이밍에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에서 기재되는 치료 화합물의 치료적 유효량을 이용한 대상체의 치료는 단회 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA) 및 이들의 중합체를 지칭한다. 용어 “핵산 세트"는 예를 들어 항체의 경쇄 및 중쇄 또는 이중특이성 또는 다중특이성 항체의 도메인들을 코딩하는 별개의 단리된 핵산들을 포함할 수 있다. 구체적으로 제한되지 않는 한, 이 용어는 기준 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 알려져 있는 유사체를 함유하는 핵산을 포괄한다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 핵산 서열은 또한 명시적으로 나타낸 서열 뿐만 아니라 그의 보존적으로 변형된 변이체(예를 들어 축퇴성 코돈 치환), 대립유전자, 오르토로그, SNP, 및 상보성 서열을 함축적으로 포괄한다. 구체적으로, 축퇴성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된(또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(문헌[Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991)]; 문헌[Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985)]; 및 문헌[Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)]).
용어 "펩티드", "폴리펩티드", 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유 결합된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유하여야 하고, 단백질 또는 펩티드 서열에 포함될 수 있는 아미노산의 최대 수에 대한 제한은 존재하지 않는다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 당업계에서 예를 들어 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 통상적으로 지칭되는 짧은 쇄, 및 많은 유형이 존재하는, 일반적으로 당업계에서 단백질로 지칭되는 더 긴 쇄 둘 다를 지칭한다. "폴리펩티드"는 예를 들어, 특히 생물학적 활성 단편, 실질적 상동성 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드 또는 이들의 조합을 포함한다.
용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체 또는 항체 단편의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치지 않거나 이를 변경하지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 당업계에 공지된 표준 기술, 예컨대 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발에 의해 본 발명의 항체 또는 항체 단편 내에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당업계에서 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신), 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다.
용어 "상동성" 또는 "동일성"은 2개의 중합체 분자 사이, 예를 들어 2개의 핵산 분자, 예컨대, 2개의 DNA 분자 또는 2개의 RNA 분자 사이, 또는 2개의 폴리펩티드 분자 사이의 서브유닛 서열 동일성을 지칭한다. 2개의 분자 둘 다 내의 서브유닛 위치가 동일한 단량체 서브유닛에 의해 점유된 경우; 예를 들어 각각의 2개의 DNA 분자 내의 위치가 아데닌에 의해 점유된 경우에, 이들은 그 위치에서 상동성이거나 동일하다. 2개의 서열 사이의 상동성은 매칭되는 위치 또는 상동성 위치의 수의 직접적인 함수이고; 예를 들어 2개의 서열 내의 위치의 절반(예를 들어 중합체의 10개 서브유닛 길이 내의 5개의 위치)이 상동성일 경우에, 상기 2개의 서열은 50% 상동성이고; 90%의 위치(예를 들어 10개 중 9개)가 매칭되거나 상동성인 경우에, 상기 2개의 서열은 90% 상동성이다. "서열 동일성"의 백분율은 비교창에 걸쳐 최적으로 정렬된 두 서열을 비교함으로써 결정될 수 있으며, 비교창에서의 아미노산 서열의 단편은 두 서열의 최적 정렬을 위해 기준 서열(부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 부가 또는 결실(예를 들어, 갭 또는 오버행)을 포함할 수 있다. 백분율은 두 서열에서 동일한 아미노산 잔기가 나타나는 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 산출하고, 매칭된 위치의 수를 비교창의 위치의 총 수로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 백분율을 산출함으로써 계산될 수 있다. 결과는 쿼리 서열에 대한 대상 서열의 동일성 퍼센트이다.
용어 "단리된"은 천연 상태로부터 변경되거나 꺼내어진 것을 의미한다. 예를 들어 살아있는 동물에 천연적으로 존재하는 핵산 또는 펩티드는 "단리된" 것이 아니지만, 그의 천연 상태의 공존 물질로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 상기 핵산 또는 펩티드는 "단리된" 것이다. 단리된 핵산 또는 단백질은 실질적으로 정제된 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들어 숙주 세포와 같은 비-천연 환경에 존재할 수 있다. 단리된 항체에는 상이한 항원 특이성을 가진 다른 항체가 실질적으로 없다(예컨대 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 ENTPD2 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나 표적 분자에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 종으로부터의 동일한 항원에 대해 교차-반응성을 가질 수 있으며, 예컨대 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 종으로부터의 ENTPD2 분자에 결합할 수 있다. 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 이하에 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 하나 이상의 실시 형태의 세부 사항은 하기의 첨부된 도면 및 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 장점은 이러한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구범위로부터 명백할 것이다.
인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편
일 양태에서, ENTPD2 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편("ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편" 또는 "항-ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편")이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편("인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편" 또는 "항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편")이 본원에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 항-ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편)은 중쇄 CDR1(HCDR1), 중쇄 CDR2(HCDR2), 중쇄 CDR3(HCDR3), 및 경쇄 CDR1(LCDR1), 경쇄 CDR2(LCDR2), 및 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 항-ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편(예를 들어, 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편)은 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 항-ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편(예를 들어, 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편)은 전장 중쇄 서열(HC) 및 전장 경쇄 서열(LC)을 포함한다.
표 1에는 인간 ENTPD2 단백질에 특이적으로 결합하는 예시적인 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편의 서열이 열거되어 있다.
[표 1]
일부 실시 형태에서, 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은 표 1에 기재된 임의의 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 다른 적합한 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은, 돌연변이되었으나, 표 1에 기재된 서열에 표시된 VH 영역과 적어도 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 또는 99%의 VH 도메인 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)을 또한 제공하며, 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은 표 1에 열거된 VH CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 표 1에 열거된 VH CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 VH CDR을 포함하는(또는 대안적으로, 이들로 이루어진), 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은 표 1에 기재된 임의의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 다른 적합한 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은, 돌연변이되었으나, 표 1에 기재된 서열에 표시된 VL 영역과 적어도 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 또는 99%의 VL 도메인 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있다. 본 발명은 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)을 또한 제공하며, 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은 표 1에 열거된 VL CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR을 포함한다. 특히, 본 발명은 표 1에 열거된 VL CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 3개 이상의 VL CDR을 포함하는(또는 대안적으로, 이들로 이루어진), 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)을 제공한다.
본원에 개시된 다른 항-인간 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은, 돌연변이되었으나, 표 1에 기재된 서열에 표시된 CDR 영역과 적어도 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 또는 99%의 CDR 영역 동일성을 갖는 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이는 표 1에 기재된 서열에서 표시된 CDR 영역과 비교할 때, CDR 영역에 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이하의 아미노산이 돌연변이된, 돌연변이 아미노산 서열들을 포함한다.
인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편의 VH, VL, 전장 중쇄, 및 전장 경쇄를 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 표 1의 핵산 서열이 본원에서 또한 제공된다. 이러한 핵산 서열은 포유류 세포에서의 발현용으로 최적화될 수 있다.
본원에 개시된 다른 항-인간 ENTPD2 항체는, 아미노산 또는 아미노산을 코딩하는 핵산이 돌연변이되었으나, 표 1에 기재된 서열과 적어도 80, 85, 90 95, 96, 97, 98, 또는 99%의 동일성을 갖는 것들을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 표 1에 기재된 서열에 표시된 가변 영역과 비교할 때 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개 이하의 아미노산이 가변 영역에서 돌연변이되었지만 실질적으로 동일한 치료 활성을 보유하는 돌연변이 아미노산 서열을 포함한다.
제공된 각각의 항체는 인간 ENTPD2에 결합하므로, VH, VL, 전장 경쇄, 및 전장 중쇄 서열(아미노산 서열 및 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열)은 "혼합 및 매칭"되어, 본원에 개시된 다른 ENTPD2-결합 항체를 생성할 수 있다. 이러한 "혼합 및 매칭된" ENTPD2-결합 항체는 당업계에 알려진 결합 분석법(예를 들어, ELISA, 실시예에 기재된 분석법)을 이용하여 테스트될 수 있다. 쇄들이 혼합 및 매칭되는 경우, 특정 VH/VL 쌍으로부터의 VH 서열은 구조적으로 유사한 VH 서열로 대체되어야 한다. 특정 전장 중쇄/전장 경쇄 쌍으로부터의 전장 중쇄 서열은 구조적으로 유사한 전장 중쇄 서열로 대체되어야 한다. 특정 VH/VL 쌍으로부터의 VL 서열은 구조적으로 유사한 VL 서열로 대체되어야 한다. 특정 전장 중쇄/전장 경쇄 쌍으로부터의 전장 경쇄 서열은 구조적으로 유사한 전장 경쇄 서열로 대체되어야 한다.
따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은서열 번호 10, 25, 33, 46, 70, 91, 115, 132, 145, 169, 225, 233, 241, 250, 264, 281, 328 중 어느 하나로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열 번호 21, 29, 57, 64, 74, 78, 102, 125, 156, 178, 229, 237, 257, 268, 287, 332 중 어느 하나로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 갖는 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, 항체는 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 (i)서열 번호 12, 27, 35, 48, 72, 93, 117, 134, 147, 171, 227, 235, 243, 252, 266, 283, 330 중 어느 하나로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 전장 중쇄(HC); 및 서열 번호 23, 31, 59, 66, 76, 80, 104, 127, 158, 180, 231, 239, 259, 270, 289, 334 중 어느 하나로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 전장 경쇄(LC)를 갖는 단리된 단클론 항체; 또는 (ii) 이의 항원 결합 부분을 포함하는 기능성 단백질을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 표 1에 기재된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 또는 이들의 조합을 포함하는 인간 ENTPD2-결합 항체 또는 이의 항체 단편을 제공한다. 항체의 VH CDR1의 아미노산 서열은 서열 번호 1, 4, 6, 7, 37, 40, 42, 43, 82, 85, 87, 88, 106, 109, 111, 112, 136, 139, 141, 142, 160, 163, 165, 166, 185, 187, 188, 206, 207, 208, 213, 214, 215, 272, 275, 277로 예시되어 있다. 항체의 VH CDR2의 아미노산 서열은 서열 번호 2, 5, 8, 38, 41, 44, 83, 86, 89, 107, 110, 113, 129, 130, 131, 137, 140, 143, 161, 164, 167, 186, 189, 220, 222, 223, 245, 247, 248, 261, 273, 276, 279로 예시되어 있다. 항체의 VH CDR3의 아미노산 서열은 서열 번호 3, 39, 68, 84, 108, 138, 162, 221, 246, 262, 277, 274, 9, 45, 69, 90, 114, 144, 168, 190, 224, 249, 263, 274, 280으로 예시되어 있다. 항체의 VL CDR1의 아미노산 서열은 서열 번호 14, 17, 20, 50, 53, 56, 61, 62, 63, 95, 98, 101, 119, 122, 124, 149, 152, 155, 173, 175, 177, 198, 201, 254로 예시되어 있다. 항체의 VL CDR2의 아미노산 서열은 서열 번호 15, 18, 51, 54, 96, 99, 120, 150, 153, 199, 285, 286으로 예시되어 있다. 항체의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열 번호 16, 19, 52, 55, 97, 100, 121, 123, 151, 154, 174, 176, 200, 255, 256으로 예시되어 있다.
각각의 항체가 인간 ENTPD2에 결합하고 항원-결합 특이성이 주로 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역에 의해 제공됨을 고려하면, 각각의 항체는 본원에 개시된 다른 인간 ENTPD2-결합 분자를 생성하기 위해 VH CDR1, CDR2 및 CDR3과 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 함유해야 하지만, VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열과 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 "혼합 및 매칭"될 수 있다(즉, 상이한 항체들로부터의 CDR들은 혼합 및 매칭될 수 있다). 이러한 "혼합 및 매칭된" ENTPD2-결합 항체는 당업계에 알려진 결합 분석법 및 실시예에 기재된 분석법(예를 들어, ELISA)을 이용하여 테스트될 수 있다. VH CDR 서열들이 혼합 및 매칭되는 경우, 특정 VH 서열로부터의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체되어야 한다. 마찬가지로, VL CDR 서열들이 혼합 및 매칭되는 경우, 특정 VL 서열로부터의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체되어야 한다. 본 발명의 단클론 항체에 대해 하나 이상의 VH 및/또는 VL CDR 영역 서열을 본원에 예시된 CDR 서열로부터의 구조적으로 유사한 서열로 치환함으로써 새로운 VH 및 VL 서열이 생성될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
따라서, 본 발명은 서열 번호 1, 4, 6, 7, 37, 40, 42, 43, 82, 85, 87, 88, 106, 109, 111, 112, 136, 139, 141, 142, 160, 163, 165, 166, 182, 187, 188, 206, 207, 208, 213, 214, 215, 272, 275, 277로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; 서열 번호 2, 5, 8, 38, 41, 44, 83, 86, 89, 107, 110, 113, 129, 130, 131, 137, 140, 143, 161, 164, 167, 183, 189, 220, 222, 223, 245, 247, 248, 261, 273, 276으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 서열 번호 3, 39, 68, 84, 108, 138, 162, 221, 246, 262, 277, 274, 9, 45, 69, 90, 114, 144, 168, 190, 224, 249, 263, 274, 280으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 서열 번호 14, 17, 20, 50, 53, 56, 61, 62, 63, 95, 98, 101, 119, 122, 124, 149, 152, 155, 173, 175, 177, 195, 201, 254로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; 서열 번호 15, 18, 51, 54, 96, 99, 120, 150, 153, 196, 285, 286으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 서열 번호 16, 19, 52, 55, 97, 100, 121, 123, 151, 154, 174, 176, 197, 255, 256으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 영역을 제공하며; 여기서, 항체는 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합한다.
특정 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 표 1에 기재된 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)이다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 1, 4, 6 또는 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1); 서열 번호 2, 5 또는 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2(HCDR2); 서열 번호 3 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3(HCDR3); 서열 번호 14, 17, 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1); 서열 번호 15 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및 서열 번호 16 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37, 40, 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 38, 41, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 39 또는 45의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 50, 53 또는 56의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51 또는 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52 또는 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37, 40, 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 38, 41, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 39 또는 45의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 61, 62, 또는 63의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51 또는 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52 또는 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37, 40, 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 38, 41, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 68 또는 69의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 50, 53 또는 56의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51 또는 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52 또는 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 82, 85, 87 또는 88의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 83, 86, 또는 89의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 84 또는 90의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 95, 98, 또는 101의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 96 또는 99의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 97 또는 100의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 98의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 106, 109, 111 또는 112의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 107, 110, 또는 113의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 108 또는 114의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 119, 122, 또는 124의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 99 또는 120의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 121 또는 123의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 122의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 106, 109, 111 또는 112의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 129, 130, 또는 131의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 108 또는 114의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 119, 122, 또는 124의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 99 또는 120의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 121 또는 123의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 129의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 130의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 122의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 129의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 131의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 121의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 136, 139, 141 또는 142의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 137, 140, 또는 143의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 138 또는 144의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 149, 152, 또는 155의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 150 또는 153의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 151 또는 154의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 160, 163, 165 또는 166의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 161, 164, 또는 167의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 162 또는 168의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 173, 175, 또는 177의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 150 또는 153의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 174 또는 176의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 163의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 164의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 165의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 161의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 162의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 168의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 177의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37, 40, 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 220, 222, 또는 223의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 221 또는 224의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 61, 62, 또는 63의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51 또는 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52 또는 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 224의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37, 40, 42 또는 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 220, 222, 또는 223의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 68 또는 69의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 61, 62, 또는 63의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51 또는 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52 또는 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 220의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 1, 4, 6 또는 7의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 245, 247, 또는 248의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 246 또는 249의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 17, 20, 또는 254의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 15 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 255 또는 256의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 245의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 246의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 247의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 246의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 256의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 246의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 248의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 249의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 1, 4, 6 또는 7의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 247, 248, 또는 261의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 262 또는 263의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 17, 20, 또는 254의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 15 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 261의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 262의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 247의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 262의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 261의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 262의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 248의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 263의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 272, 275, 또는 278의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 273, 276, 또는 279의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 274, 277, 또는 280의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 17, 20, 또는 254의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 285 또는 286의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 272의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 273의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 285의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 275의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 276의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 286의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 277의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 273의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 274의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 285의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 278의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열 번호 279의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열 번호 280의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열 번호 286의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 10의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 21의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 25의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 29의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 33의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 29의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 46의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 57의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 46의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 64의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 70의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 74의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 25의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 78의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 91의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 102의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 115의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 125의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 132의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 125의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 145의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 156의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 169의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 178의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 225의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 229의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 233의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 237의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 241의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 229의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 250의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 257의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 264의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 268의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 영역은 서열 번호 281의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 287의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 12의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 27의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 31의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 35의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 31의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 48의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 48의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 72의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 27의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 80의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 93의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 104의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 117의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 127의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 134의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 127의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 147의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 158의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 171의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 180(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 227의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 231의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 235의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 239의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 243의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 231의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 252의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 259의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 266의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 270의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체는 서열 번호 283의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 289의 아미노산 서열(또는 이와 적어도 약 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 1개, 2개, 3개 이상의 치환, 삽입, 결실, 또는 변형을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은, 예를 들어 Biacore로 측정하는 경우 10 nM 미만의 해리 상수(KD), 예를 들어, 9 nM 미만, 8 nM 미만, 7 nM 미만, 6 nM 미만, 5 nM 미만, 4 nM 미만, 3 nM 미만, 2 nM 미만, 1 nM 미만의 KD로 인간 ENTPD2 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어 Biacore로 측정하는 경우 5 nM 미만의 해리 상수(KD)로 인간 ENTPD2 단백질에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어 Biacore로 측정하는 경우 3 nM 미만의 해리 상수(KD)로 인간 ENTPD2 단백질에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어 Biacore로 측정하는 경우 1 nM 미만의 해리 상수(KD)로 인간 ENTPD2 단백질에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2에 대한 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 해리 상수는 Biacore에 의해 25℃에서 측정된다.
인간 ENTPD2의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 또한 본원에 제공되며, 여기서, 에피토프는 하기 잔기 중 적어도 1개(예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 20개)를 포함한다: His50, Asp76, Pro78, Gly79, Gly80, Tyr85, Asp87, Asn88, Gly91, Gln94, Ser95, Gly98, Glu101, Gln102, Gln105, Asp106, Arg245, Thr272, Gln273, Leu275, Asp278, Arg298, Ala347, Ala350, Thr351, Arg392, Ala393, Arg394, 또는 Tyr398.일부 실시 형태에서, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편은 MAb1, MAb2, MAb3, MAb7, MAb17, MAb19, MAb20, MAb21, 및 Fab23(표 1에 개시된 바와 같음)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
인간 ENTPD2의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 또한 본원에 제공되며, 여기서, 에피토프는 하기 잔기 중 적어도 1개(예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 20개)를 포함한다: Gly79, Gln250, Leu253, Trp266, Arg268, Gly269, Phe270, Ser271, Thr272, Gln273, Val274, Leu275, Asp278, Arg298, Ser300, Ser302, Gly303, Thr380, Trp381, Ala382, Gly390, Gln391, Arg392, Ala393, Arg394, 또는 Asp397.일부 실시 형태에서, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편은 MAb4, MAb5, MAb6, MAb16, MAb18, 및 Fab22(표 1에 개시된 바와 같음)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
항원 상의 목적하는 에피토프가 일단 결정되면, 예를 들어 본 발명에 기재된 기술을 이용하여 그 에피토프에 대한 항체를 생성할 수 있다. 대안적으로, 발견 과정 중에, 항체의 생성 및 특성화는 바람직한 에피토프에 대한 정보를 밝힐 수 있다. 이후 이 정보로부터, 동일 에피토프에의 결합에 대하여 항체들을 경쟁적으로 스크리닝할 수 있다. 이를 달성하기 위한 접근법은, 교차-경쟁 연구를 수행하여 서로 경쟁적으로 결합하는 항체들(예를 들어, 항체들은 항원에의 결합에 대하여 경쟁함)을 찾는 것이다. 항체들의 교차 경쟁을 기초로 하여 항체를 "비닝(binning)"하는 고처리량 방법은 국제 특허 출원 WO2003/48731호에 기술되어 있다. 당업자에 의해 인정되는 바와 같이, 실제로 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 어떠한 것도 에피토프일 수 있다. 에피토프는 항체가 결합하는 잔기를 포함할 수 있다.
일반적으로, 특정 표적 항원에 특이적인 항체는, 단백질 및/또는 거대분자의 복합 혼합물 내의 표적 항원 상의 에피토프를 우선적으로 인식할 것이다.
에피토프를 포함하는 주어진 폴리펩티드의 영역은 당업계에 잘 공지된 많은 에피토프 매핑 기술을 사용하여 식별될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E. Morris, Ed., 1996, Humana Press, Totowa, N.J)]을 참조한다. 예를 들어, 선형 에피토프는 예를 들어, 고체 지지체 상에서 다수의 펩티드들을 동시에 합성하고, 펩티드를 여전히 지지체에 부착시킨 채 이러한 펩티드를 항체와 반응시킴으로써 결정될 수 있으며, 상기 펩티드는 단백질 분자의 일부에 상응한다. 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제4,708,871호; 문헌[Geysen et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:3998-4002]; 문헌[Geysen et al., (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:78-182]; 문헌[Geysen et al., (1986) Mol. Immunol. 23:709-715]에 기재되어 있다. 이와 유사하게, 입체형태적 에피토프는 아미노산의 공간적 입체형태를 예를 들어, x-선 결정학 및 2차원 핵 자기 공명과 같은 것에 의해 결정함으로써 쉽게 식별된다. 예를 들어, 상기 문헌[Epitope Mapping Protocols]을 참조한다. 단백질의 항원 영역은 또한, 표준 항원성 및 친수도 도표(hydropathy plot), 예컨대 Oxford Molecular Group으로부터 입수가능한 Omiga 버전 1.0 소프트웨어 프로그램을 사용하여 계산된 것을 사용하여 식별될 수 있다. 이 컴퓨터 프로그램은 항원성 프로파일을 결정하기 위해 홉/우즈(Hopp/Woods) 방법을 이용하고(문헌[Hopp et al., (1981) Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:3824-3828]); 친수도 도표를 위해서는 카이트/둘리틀(Kyte-Doolittle) 기술을 이용한다(문헌[Kyte et al., (1982) J. MoI. Biol. 157:105-132]).
항체 분자는 다클론 또는 단클론 항체일 수 있다. 단클론 항체는 하이브리도마 기술에 의해 또는 하이브리도마 기술을 사용하지 않는 방법(예컨대 재조합적 방법)에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체는 재조합적으로 제조될 수 있으며, 예컨대 파지 디스플레이에 의해 또는 조합적 방법에 의해 제조될 수 있다.
항체를 생성하기 위한 파지 디스플레이 및 조합적 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Ladner 등의미국 특허 제5,223,409호; Kang 등의 국제 공개 WO 92/18619; Dower 등의 국제 공개 WO 91/17271; Winter 등의 국제 공개 WO 92/20791; Markland 등의 국제 공개 WO 92/15679; Breitling 등의 국제 공개 WO 93/01288; McCafferty 등의 국제 공개 WO92/01047; Garrard 등의 국제 공개 WO 92/09690; Ladner 등의 국제 공개 WO90/02809; 문헌[Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372]; 문헌[Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85]; 문헌[Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281]; 문헌[Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734]; 문헌[Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896]; 문헌[Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628]; 문헌[Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580]; 문헌[Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377]; 문헌[Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137]; 및 문헌[Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982]에 기재된 바와 같음).
일 실시 형태에서, 항체는 완전 인간 항체(예를 들어, 인간 면역글로불린 서열로부터 항체를 제조하기 위해 유전적으로 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비-인간 항체, 예를 들어 설치류(마우스 또는 래트), 염소, 영장류(예를 들어 원숭이), 또는 낙타 항체이다.
항체는 가변 영역, 또는 이의 일부, 예컨대 CDR이 비-인간 유기체, 예컨대 래트 또는 마우스에서 생성되는 것일 수 있다. 키메라, CDR-그래프팅, 및 인간화 항체는 본 발명의 범위 내이다. 인간에서의 항원성을 감소시키기 위해 비-인간 유기체, 예컨대 래트 또는 마우스에서 생성되고 그 후 예컨대 가변 프레임워크 또는 불변 영역이 변형된 항체는 본 발명의 범위 내이다.
키메라 및/또는 인간화 항체는 비-인간 대상체에서 생성되거나 비-인간 항체 유전자의 발현으로부터 유래된 항체에 대한 인간 환자에 의한 면역 반응을 최소화하도록 조작될 수 있다. 키메라 항체는 비-인간 동물 항체 가변 영역 및 인간 항체 불변 영역을 포함한다. 이러한 항체는 원래의 단클론 항체의 에피토프 결합 특이성을 유지하지만, 인간에게 투여되는 경우 면역원성이 더 적을 수 있으므로 환자가 견딜 가능성이 더 크다. 예를 들어, 마우스 항체(예를 들어, 마우스 단클론 항체)의 경쇄(들)의 가변 영역 중 1개 또는 전부(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개) 및/또는 중쇄(들)의 가변 영역 중 1개 또는 전부(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)는 각각이 인간 불변 영역, 예컨대, 제한 없이, IgG1 인간 불변 영역에 연결될 수 있다. 키메라 단클론 항체는 당업계에 공지된 재조합 DNA 기술로 생성될 수 있다. 예를 들어, 비-인간 항체 분자의 불변 영역을 코딩하는 유전자는 인간 불변 영역을 코딩하는 유전자로 치환될 수 있다(Robinson 등의 PCT 특허 공개 공보 제PCT/US86/02269호; Akira 등의 유럽 특허 출원 제184,187호; 또는 Taniguchi, M.의 유럽 특허 출원 제171,496호 참조). 또한, 키메라 항체를 생성하는 데 사용될 수 있는 다른 적합한 기술이 예를 들어 미국 특허 제4,816,567호; 미국 특허 제4,978,775호; 미국 특허 제4,975,369호; 및 미국 특허 제4,816,397호에 기재되어 있다.
키메라 항체는 추가로, 항원 결합에 관여하지 않는 가변 영역의 부분을 인간 가변 영역으로부터의 등가의 부분으로 대체함으로써 "인간화"될 수 있다. 인간화 항체는 가변 영역 내에 하나 이상의 인간 프레임워크 영역을, 중쇄 및/또는 경쇄의 비-인간(예를 들어, 마우스, 래트, 또는 햄스터) 상보성 결정 영역(CDR)과 함께 포함한다. 일부 실시 형태에서, 인간화 항체는 CDR 영역을 제외하고 완전히 인간인 서열을 포함한다. 인간화 항체는 전형적으로, 비-인간화 항체에 비해 인간에 대한 면역원성이 더 적고, 따라서 특정 상황에서 치료적 유익성을 제공한다. 인간화 ENTPD2 항체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Hwang et al., Methods 36:35, 2005]; 문헌[Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:10029-10033, 1989]; 문헌[Jones et al., Nature 321:522-25, 1986]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323-27, 1988]; 문헌[Verhoeyen et al., Science 239:1534-36, 1988]; 문헌[Orlandi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:3833-3837, 1989]; 미국 특허 제5,225,539호; 미국 특허 제5,530,101호; 미국 특허 제5,585,089호; 미국 특허 제5,693,761호; 미국 특허 제5,693,762호; 및 미국 특허 제6,180,370호; 및 WO 90/07861을 참조한다.
인간 ENTPD2 항체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 휴머니어링(humaneering) 기술은 비-인간 항체를 조작된 인간 항체로 전환시키는 데 사용된다. 미국 특허 공개 제20050008625호에는 비-인간 항체의 결합 특징과 동일한 결합 특징을 유지하거나 비-인간 항체의 결합 특징에 비해 더 양호한 결합 특징을 제공하면서 항체에서 비-인간 항체 가변 영역을 인간 가변 영역으로 대체하기 위한 생체 내 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법은 비-인간 기준 항체의 가변 영역을 완전 인간 항체로 에피토프-가이드 대체하는 것에 의존한다. 생성된 인간 항체는 일반적으로, 기준 비-인간 항체와 구조적으로 관련이 없지만, 기준 항체와 동일한 항원 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 간략하게는, 일련의 에피토프-가이드 상보성 대체 접근법은, 항원에 대한 테스트 항체의 결합에 반응하는 리포터 시스템의 존재 하에, 제한된 양의 항원에 대한 결합에 대해 세포 내에서 "경쟁자"와 기준 항체("테스트 항체")의 다양한 하이브리드들의 라이브러리 사이에서 경쟁을 셋업(set up)함으로써 가능해진다. 경쟁자는 기준 항체 또는 이의 유도체, 예컨대 단쇄 Fv 단편일 수 있다. 경쟁자는 또한, 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항원의 천연 또는 인공 리간드일 수 있다. 경쟁자의 유일한 요건은, 이러한 경쟁자가 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하고, 이러한 경쟁자가 항원 결합에 대하여 기준 항체와 경쟁하는 것이다. 테스트 항체는 비-인간 기준 항체로부터의 공통적인 하나의 항원-결합 V-영역, 및 다양한 공급원, 예컨대 인간 항체의 레퍼토리 라이브러리로부터 무작위로 선택된 다른 V-영역을 갖는다. 기준 항체로부터의 공통적인 V-영역은 가이드로서의 역할을 하며, 테스트 항체를 항원 상의 동일한 에피토프 상에 동일한 배향에서 위치시켜, 선택이 기준 항체에 대한 최고 항원-결합 충실도(fidelity) 쪽으로 편향된다.
많은 유형의 리포터 시스템들이 테스트 항체와 항원 사이의 요망되는 상호작용을 검출하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상보적 리포터 단편들은 항원 및 테스트 항체에 각각 연결될 수 있으며, 따라서 단편 상보성에 의한 리포터 활성화는 테스트 항체가 항원에 결합할 때만 발생한다. 테스트 항체- 및 항원-리포터 단편 융합이 경쟁자와 공동-발현되는 경우, 리포터 활성화는 경쟁자와 경쟁하는 테스트 항체의 능력에 의존적이게 되고, 이러한 능력은 항원에 대한 테스트 항체의 친화도에 비례한다. 사용될 수 있는 리포터 시스템은 미국 특허 출원제10/208,730호(미국 특허 출원 공개 공보 제20030198971호)에 개시된 바와 같은 자가 억제 리포터 재활성화 재활성화 시스템(RAIR)의 재활성화제, 또는 미국 특허 출원제10/076,845호(미국 특허 출원 공개 공보 제20030157579호)에 개시된 경쟁적 활성화 시스템을 포함한다.
일련의 에피토프-가이드 상보성 대체 시스템을 이용하여, 경쟁자, 항원 및 리포터 구성요소와 함께 단일 테스트 항체를 발현하는 세포를 식별하기 위해 선발이 이루어진다. 이들 세포에서, 각각의 테스트 항체는 제한된 양의 항원에 결합하기 위해 경쟁자와 일대일로 경쟁한다. 리포터의 활성은 테스트 항체에 결합된 항원의 양에 비례하며, 이는 다시 항원에 대한 테스트 항체의 친화도 및 테스트 항체의 안정성에 비례한다. 테스트 항체는 처음에, 테스트 항체로서 발현되는 경우, 기준 항체의 활성과 대한 이들 테스트 항체의 활성을 기준으로 하여 선택된다. 제1 라운드의 선택의 결과는 "하이브리드" 항체들의 세트이며, 이들 항체 각각은 기준 항체로부터의 동일한 비-인간 V-영역 및 라이브러리로부터의 인간 V-영역으로 구성되고, 이들 항체 각각은 항원 상의, 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 제1 라운드에서 선택된 하이브리드 항체 중 하나 이상은 기준 항체에 비견되거나 더 높은, 항원에 대한 친화도를 가질 것이다.
제2 V-영역 대체 단계에서, 제1 단계에서 선택된 인간 V-영역은 동족 인간 V-영역의 다양한 라이브러리를 이용한 잔여 비-인간 기준 항체 V-영역의 인간 대체물의 선택을 위한 가이드로서 사용된다. 제1 라운드에서 선택된 하이브리드 항체는 또한, 제2 라운드의 선택을 위한 경쟁자로서 사용될 수 있다. 제2 라운드의 선택 결과는, 기준 항체와 구조적으로 상이하지만 동일한 항원에의 결합에 대해 기준 항체와 경쟁하는 완전 인간 항체들의 세트이다. 선택된 인간 항체들 중 일부는 기준 항체와 동일한 항원 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 이들 선택된 인간 항체들 중에서, 하나 이상은 동일한 에피토프에, 기준 항체의 친화도에 비견되거나 이보다 더 높은 친화도로 결합한다.
마우스 또는 키메라 ENTPD2 항체를 사용하여, 동일한 결합 특이성 및 동일하거나 더 양호한 결합 친화도로 인간 ENTPD2에 결합하는 인간 항체를 생성할 수 있다. 게다가, 이러한 인간 ENTPD2 항체는 또한, 인간 항체를 통상적으로 제조하는 회사들, 예를 들어, KaloBios, Inc.(미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)로부터 상업적으로 획득될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 인간 ENTPD2 단백질에 결합하여 하나 이상의 ENTPD2 활성/기능을 조절하는(예를 들어, 인간 ENTPD2의 효소 활성을, 예를 들어, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 억제함) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 인간 ENTPD2의 효소 활성은, 세포 표면 상에서 발현되는 ENTPD2 또는 재조합 ENTPD2에 의한 ATP의 ADP로의 가수분해를 측정하는 시험관 내 FRET 분석법을 사용하여 측정된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ENTPD2의 아데노신 트리포스페이트(ATP) 가수분해 능력을 억제한다. 일부 실시 형태에서, ENTPD2의 ATP 가수분해 능력은 세포 표면 상에서 발현되는 ENTPD2 또는 재조합 ENTPD2에 의한 ATP의 ADP로의 가수분해를 측정하는 시험관 내 FRET 분석법을 사용하여 측정된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ENTPD2의 촉매 도메인 내에서 ATP를 포획하거나 ATP가 ENTPD2에 결합하는 것을 방해한다. 일부 실시 형태에서, ENTPD2의 촉매 도메인 내에서의 ATP의 포획 또는 ENTPD2에의 ATP 결합의 방해는, 세포 표면 상에서 발현되는 ENTPD2 또는 재조합 ENTPD2에 의한 ATP의 ADP로의 가수분해를 측정하는 시험관 내 FRET 분석법을 사용하여 측정된다.
마우스 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편
마우스 ENTPD2 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 또한 본원에 제공된다. 표 26에는 마우스 ENTPD2 단백질에 특이적으로 결합하는 예시적인 ENTPD2 항체 또는 항원 결합 단편의 서열이 열거되어 있다.
[표 26]
일부 실시 형태에서, 항-마우스 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은 표 26에 기재된 임의의 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 다른 적합한 항-마우스 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은, 돌연변이되었으나, 표 26에 기재된 서열에 표시된 VH 영역과 적어도 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 또는 99%의 VH 도메인 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 마우스 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)을 또한 제공하며, 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은 표 26에 열거된 VH CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 표 26에 열거된 VH CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 VH CDR을 포함하는(또는 대안적으로, 이들로 이루어진), 마우스 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 항-마우스 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은 표 26에 기재된 임의의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 다른 적합한 항-마우스 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은, 돌연변이되었으나, 표 26에 기재된 서열에 표시된 VL 영역과 적어도 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 또는 99%의 VL 도메인 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있다. 본 발명은 마우스 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)을 또한 제공하며, 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은 표 26에 열거된 VL CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR을 포함한다. 특히, 본 발명은 표 26에 열거된 VL CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 1개, 2개, 3개 이상의 VL CDR을 포함하는(또는 대안적으로, 이들로 이루어진), 마우스 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)을 제공한다.
본원에 개시된 다른 항-마우스 ENTPD2 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)은, 돌연변이되었으나, 표 26에 기재된 서열에 표시된 CDR 영역과 적어도 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 또는 99%의 CDR 영역 동일성을 갖는 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이는 표 26에 기재된 서열에서 표시된 CDR 영역과 비교할 때, CDR 영역에 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이하의 아미노산이 돌연변이된, 돌연변이 아미노산 서열들을 포함한다.
마우스 ENTPD2에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편의 VH, VL, 전장 중쇄, 및 전장 경쇄를 코딩하는 핵산 서열, 예를 들어 표 26의 핵산 서열이 본원에서 또한 제공된다. 이러한 핵산 서열은 포유류 세포에서의 발현용으로 최적화될 수 있다.
마우스 ENTPD2의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 또한 본원에 제공되며, 여기서, 에피토프는 하기 잔기 중 적어도 1개(예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 20개)를 포함한다: Ser74, Cys75, Asp76, Tyr349, Tyr350, Asp353, Phe354, Thr357, Val358, Gly360, Gln385, Ala386, Arg387, Val388, Pro389, Gly390, Gln391, Thr393, Arg394, 또는 Tyr398.
프레임워크 및 조작되거나 변형된 항체
추가로, 본 발명의 항체는 변형 항체를 조작하기 위한 시작 물질로서 하나 이상의 VH 및/또는 VL 서열을 갖는 항체를 사용하여 제조될 수 있으며, 이러한 변형된 항체는 시작 항체로부터 변경된 특성을 가질 수 있다. 항체는 1개 또는 2개의 가변 영역(즉, VH 및/또는 VL), 예를 들어 하나 이상의 CDR 영역 내 및/또는 하나 이상의 프레임워크 영역 내의 하나 이상의 잔기를 변형시킴으로써 조작될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 항체는 예를 들어 항체의 이펙터 기능(들)을 변경하기 위해, 불변 영역(들) 내의 잔기를 변형함으로써 조작될 수 있다.
수행될 수 있는 가변 영역 조작의 하나의 유형은 CDR 그래프팅이다. 항체는 주로 6개의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)에 위치한 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 상호작용한다. 이러한 이유에서, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR 외부의 서열에서보다 개별 항체들 간에 더 다양하다. CDR 서열이 대부분의 항체-항원 상호작용을 책임지기 때문에, 상이한 특성을 갖는 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열에 그래프팅된 특이적 천연 발생 항체로부터의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써 특이적 천연 발생 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현시키는 것이 가능하다(예컨대 문헌[Riechmann, L. et al., 1998 Nature 332:323-327]; 문헌[Jones, P. et al., 1986 Nature 321:522-525]; 문헌[Queen, C. et al., 1989 Proc. Natl. Acad., U.S.A. 86:10029-10033]; 미국 특허 제5,225,539호(Winter), 및 미국 특허 제5,530,101호; 미국 특허 제5,585,089호; 미국 특허 제5,693,762호 및 미국 특허 제6,180,370호(Queen 등) 참조).
이러한 프레임워크 서열은 생식세포 계열 항체 유전자 서열 또는 재배열된 항체 서열을 포함하는 공개 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 획득될 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식세포 계열 DNA 서열은 "VBase" 인간 생식세포 계열 서열 데이터베이스(인터넷 www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase 상에서 입수가능함)와, 문헌[Kabat, E. A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]; 문헌[Tomlinson, I. M., et al., 1992 J. fol. Biol. 227:776-798]; 및 문헌[Cox, J. P. L. et al., 1994 Eur. J Immunol. 24:827-836]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식세포 계열 DNA 서열 및 재배열된 항체의 서열은 "IMGT" 데이터베이스에서 찾을 수 있다(인터넷 www.imgt.org에서 입수가능함; 문헌[Lefranc, M.P. et al., 1999 Nucleic Acids Res. 27:209-212]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편에 사용하기 위한 프레임워크 서열의 일례는, 본 발명의 선택된 항체 및 이의 항원 결합 단편에 의해 사용되는 프레임워크 서열, 예를 들어, 컨센서스 서열 및/또는 본 발명의 단클론 항체에 의해 사용되는 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것들이다. VH CDR1, 2 및 3 서열 및 VL CDR1, 2 및 3 서열은, 프레임워크 서열이 유래되는 생식세포 계열 면역글로불린 유전자에서 발견되는 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역에 그래프팅될 수 있거나, CDR 서열은 생식세포 계열 서열과 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 프레임워크 영역에 그래프팅될 수 있다. 예를 들어, 특정한 경우, 항체의 항원 결합 능력을 유지시키거나 증강시키기 위해 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이화하는 것이 유익한 것으로 밝혀졌다(예를 들어 미국 특허 제5,530,101호; 미국 특허 제5,585,089호; 미국 특허 제5,693,762호 및 미국 특허 제6,180,370호(Queen 등) 참조).
또 다른 유형의 가변 영역 변형은 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이화하여, 이로써 관심 항체의 하나 이상의 결합 특성(예컨대 친화도)을 향상시키는 것이며, 이는 "친화도 성숙"으로 공지되어 있다. 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발이 돌연변이(들)를 도입하기 위해 수행될 수 있고, 항체 결합 또는 다른 관심 있는 기능적 특성에 대한 효과는 본원에 기재되고 실시예에 제공된 바와 같이 시험관 내 또는 생체 내 분석법에서 평가될 수 있다. 보존적 변형(상기 논의된 바와 같음)이 도입될 수 있다. 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있다. 더욱이, 전형적으로 CDR 영역 내의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 잔기가 변경된다.
광범위하게 다양한 항체/면역글로불린 프레임워크 또는 스캐폴드는, 생성된 폴리펩티드가 ENTPD2(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 영역을 포함하는 한, 이용될 수 있다. 이러한 프레임워크 또는 스캐폴드는 5개의 주요 이디오타입(idiotype)의 인간 면역글로불린, 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 바람직하게는 인간화된 양태를 갖는, 다른 동물 종의 면역글로불린을 포함한다. 낙타과에서 확인된 것들과 같은 단일 중쇄 항체가 이러한 측면에서 특히 관심의 대상이다. 신규 프레임워크, 스캐폴드 및 단편은 당업자에 의해 계속해서 발견 및 개발되고 있다.
일 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 CDR이 그래프팅될 수 있는 비-면역글로불린 스캐폴드를 사용하여 비-면역글로불린-기반 항체를 생성하는 방법에 관한 것이다. 공지된 또는 미래의 비-면역글로불린 프레임워크 및 스캐폴드는, 이들이 표적 ENTPD2 단백질에 특이적인 결합 영역을 포함하는 한, 이용될 수 있다. 공지된 비-면역글로불린 프레임워크 또는 스캐폴드는 피브로넥틴(Compound Therapeutics, Inc., 미국 매사추세츠주 월섬 소재), 안키린(Molecular Partners AG, 스위스 취리히 소재), 도메인 항체(Domantis, Ltd.(미국 매사추세츠주 캠브리지 소재) 및 Ablynx nv, 벨기에 쯔위나드 소재)), 리포칼린(Pieris Proteolab AG, 독일 프라이징 소재), 소형 모듈 면역-의약품(Trubion Pharmaceuticals Inc., 미국 워싱턴주 시애틀 소재), 맥시바디(maxybody)(Avidia, Inc., 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재), 단백질 A(Affibody AG, 스웨덴 소재) 및 아필린(affilin)(감마-크리스탈린 또는 유비퀴틴)(SciI Proteins GmbH, 독일 할레 소재)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
피브로넥틴 스캐폴드는 피브로넥틴 III형 도메인(예컨대 제10 모듈의 피브로넥틴 III형(10 Fn3 도메인))을 기반으로 한다. 피브로넥틴 III형 도메인은 2개의 베타 시트 사이에 분포되고 그 자체가 서로에 대해 패킹되어 단백질 코어를 형성하는 7 또는 8개의 베타 가닥을 가지고, 추가로, 베타 가닥을 서로 연결하고 용매 노출되는 루프(CDR과 유사함)를 함유한다. 베타 시트 샌드위치의 각각의 모서리에는 이러한 루프가 적어도 3개 존재하며, 여기서, 모서리는 베타 가닥의 방향에 수직인 단백질의 경계이다(미국 특허 제6,818,418호 참조). 이들 피브로넥틴-기반 스캐폴드는, 전체 폴드(overall fold)가 낙타 및 라마 IgG에서 전체 항원 인식 단위를 포함하는 최소 기능성 항체 단편인 중쇄의 가변 영역과 밀접하게 관련되어 있지만, 면역글로불린이 아니다. 이러한 구조 때문에, 비-면역글로불린 항체는 성질 및 친화도 면에서 항체와 유사한 항원 결합 특성을 모방한다. 이들 스캐폴드는, 생체 내에서의 항체의 친화도 성숙 과정과 유사한 시험관 내에서의 루프 무작위화 및 셔플링 전략에 사용될 수 있다. 이들 피브로넥틴-기반 분자는, 분자의 루프 영역이 표준 클로닝 기술을 사용하여 본 발명의 CDR로 대체될 수 있는 스캐폴드로서 사용될 수 있다.
안키린 기술은 상이한 표적에 대한 결합에 사용될 수 있는 가변 영역을 갖기 위하여 스캐폴드로서 안키린-유래 반복 모듈을 갖는 단백질을 사용하는 것을 기반으로 한다. 안키린 반복 모듈은 2개의 역평행 알파-나선 및 베타-턴으로 이루어진 33개 아미노산 폴리펩티드이다. 가변 영역의 결합은 리보솜 디스플레이를 사용함으로써 대부분 최적화된다.
아비머는 천연 A-도메인 함유 단백질, 예컨대 단백질, 예컨대 LRP-1로부터 유래된다. 이들 도메인은 본래 단백질-단백질 상호작용을 위해 사용되고, 인간에서 250가지가 넘는 단백질이 구조적으로 A-도메인을 기반으로 한다. 아비머는 아미노산 링커를 통해 연결된 많은 상이한 "A-도메인" 단량체(2~10)들로 이루어진다. 표적 항원에 결합할 수 있는 아비머는 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 공보 제20040175756호; 제20050053973호; 제20050048512호; 및 제20060008844호에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있다.
아피바디(affibody) 친화성 리간드는 단백질 A의 IgG-결합 도메인들 중 하나의 스캐폴드를 기반으로 한 3개-나선 꾸러미로 구성된 작고 단순한 단백질이다. 단백질 A는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 박테리아로부터의 표면 단백질이다. 이러한 스캐폴드 도메인은 58개의 아미노산으로 이루어지며, 이들 중 13개의 아미노산은 다수의 리간드 변이체들을 갖는 아피바디 라이브러리를 생성하기 위해 무작위화된다(예를 들어 미국 특허 제5,831,012호 참조). 아피바디 분자는 150 kDa인 항체의 분자량과 비교하여, 6 kDa의 분자량을 갖는 항체를 모방한다. 이의 작은 크기에도 불구하고, 아피바디 분자의 결합 부위는 항체의 결합 부위와 유사하다.
안티칼린은 Pieris ProteoLab AG사에 의해 개발된 제품이다. 이들은, 화학적으로 민감하거나 불용성인 화합물의 생리적 수송 또는 저장에 통상적으로 관여되는 작고 강력한 단백질의 광범위한 그룹인 리포칼린으로부터 유래된다. 몇몇 천연 리포칼린은 인간 조직 또는 체액에서 발생한다. 단백질 아키텍처(architecture)는 면역글로불린을 연상시키며, 초가변 루프가 강성(rigid) 프레임워크의 상부 상에 존재한다. 그러나, 항체 또는 이의 재조합 단편과는 대조적으로, 리포칼린은 160 내지 180개 아미노산 잔기를 갖는 단일 폴리펩티드 사슬로 이루어지며, 단일 면역글로불린 도메인보다 단지 약간만 더 크다. 결합 포켓을 형성하는 4개 루프의 세트는 확연한 구조적 가소성(structural plasticity)을 보여주고, 다양한 측쇄를 관용한다. 따라서, 결합 부위는 상이한 모양의 규정된 표적 분자를 고 친화도 및 특이성으로 인식하기 위해 전용 공정(proprietary process)에서 재형상화될 수 있다. 리포칼린 패밀리의 하나의 단백질인 피에리스 브라씨카에(Pieris Brassicae)의 빌린(bilin)-결합 단백질(BBP)은 4개 루프의 세트에 돌연변이를 일으킴으로써 안티칼린을 개발하는 데 사용되어 왔다. 안티칼린이 기재된 특허 출원의 일례는 PCT 공개 WO 199916873에 있다.
아필린 분자는, 단백질 및 소분자에 대한 특이적인 친화성을 위해 디자인된 작은 비-면역글로불린 단백질이다. 새로운 아필린 분자는 2개의 라이브러리들로부터 매우 신속하게 선택될 수 있으며, 이들 라이브러리는 각각 상이한 인간-유래 스캐폴드 단백질을 기반으로 한다. 아필린 분자는 면역글로불린 단백질과 어떠한 구조적 상동성도 보여주지 않는다. 현재, 2가지의 아필린 스캐폴드들이 이용되며, 이들 스캐폴드 중 하나는 인간의 구조적 눈 렌즈 단백질인 감마 크리스탈린이고, 다른 하나는 "유비퀴틴" 수퍼패밀리 단백질이다. 2가지의 인간 스캐폴드 모두 매우 작으며, 높은 온도 안정성을 보여주고, pH 변화 및 변성제에 대해 대부분 저항성이 있다. 이러한 높은 안정성은 주로, 단백질의 확장된 베타 시트 구조로 인한 것이다. 감마 크리스탈린-유래 단백질의 예는 PCT 공개 WO200104144에 기재되어 있고, "유비퀴틴-유사" 단백질의 예는 PCT 공개 WO2004106368에 기재되어 있다.
단백질 에피토프 모방체(PEM)는, 단백질-단백질 상호작용에 관여하는 주요 2차 구조인, 단백질의 베타-헤어핀 2차 구조를 모방하는 중간-크기의 환형 펩티드-유사 분자(MW 1 내지 2 kDa)이다.
본 발명의 조작된 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어 항체의 특성을 개선시키기 위해 VH 및/또는 VL 내의 프레임워크 잔기에 변형이 이루어진 것들을 포함한다. 전형적으로, 이러한 프레임워크 변형은 항체의 면역원성을 저하시키기 위해 이루어진다. 예를 들어, 하나의 접근법은 하나 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 생식세포 계열 서열로 "역돌연변이화하는" 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이를 거친 항체는, 항체가 유래된 생식세포 계열 서열과 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 프레임워크 서열을, 항체가 유래된 생식세포 계열 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다. 프레임워크 영역 서열들을 이들의 생식세포 계열 배열로 복귀시키기 위해, 체세포 돌연변이는 예를 들어, 부위-지정 돌연변이유발에 의해 생식세포 계열 서열로 "역돌연변이화될" 수 있다. 이러한 "역돌연변이화된" 항체도 본 발명에 포함시키고자 한다.
또 다른 유형의 프레임워크 변형은, 프레임워크 영역 내의, 또는 심지어 하나 이상의 CDR 영역 내의 하나 이상의 잔기를 돌연변이화시켜, T 세포-에피토프를 제거하여, 이로써 항체의 잠재적인 면역원성을 감소시키는 것을 수반한다. 이러한 접근법은 또한, "탈면역화"로 지칭되고, Carr 등의 미국 특허 공개 공보 제20030153043호에 더 상세히 기재되어 있다.
프레임워크 또는 CDR 영역 내에서 이루어진 변형 외에도 또는 대안적으로, 본 발명의 항체는 전형적으로 항체의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원 의존성 세포독성을 변경시키기 위해 Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 항체는 화학적으로 변형될 수 있거나(예컨대 하나 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음), 항체의 글리코실화를 변경시키기 위해, 즉, 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 변경시키기 위해 변형될 수 있다. 이들 실시 형태는 각각 아래에 더 상세히 기술된다. Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 Kabat의 EU 인덱스의 넘버링이다.
일 실시 형태에서, CH1의 힌지 영역은, 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경되도록, 예를 들어 증가되거나 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,677,425호(Bodmer 등)에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 어셈블리를 용이하게 하거나 항체의 안정성을 증가시키거나 감소시키도록 변경된다.
또 다른 실시 형태에서, 항체의 Fc 힌지 영역은 항체의 생물학적 반감기를 감소시키도록 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는, 항체가 천연 Fc-힌지 도메인 SpA 결합에 비해 나빠진 스타필로코커스 단백질 A(SpA) 결합성을 갖도록, Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입된다. 이러한 접근법은 미국 특허 제6,165,745호(Ward 등)에 더 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 실시 형태에서, 항체는 이의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법들이 가능하다. 예를 들어, 하나 이상의 하기 돌연변이가 도입될 수 있다: T252L, T254S, T256F(Ward의 미국 특허 제6,277,375호에 기재된 바와 같음). 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취해진 구제(salvage) 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다(미국 특허 제5,869,046호 및 미국 특허 제6,121,022호(Presta 등)에 기재된 바와 같음).
일 실시 형태에서, Fc 영역은 항체의 이펙터 기능을 변경시키기 위해 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 변경된다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산은, 항체가 이펙터 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력은 보유하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 구성성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,624,821호 및 미국 특허 제5,648,260호(둘 모두 Winter 등)에 더 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 실시 형태에서, 아미노산 잔기로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은, 항체가 변경된 C1q 결합성 및/또는 감소되거나 소멸된 보체 의존성 세포독성(CDC)을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제6,194,551호(Idusogie 등)에 더 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 아미노산 잔기가 변경되어 항체가 보체를 고정시키는 능력을 변경시킨다. 이러한 접근법은 Bodmer 등의 PCT 공개 WO 94/29351에 추가로 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, ENTPD2-결합 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG1 불변 영역을 함유한다. 일부 실시 형태에서, 인간 IgG1 불변 영역은 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, ENTPD2-결합 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 영역은 항체-의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)의 감소 또는 부재를 매개하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, IgG1 불변 영역의 아미노산 잔기 L234 및 L235는 A234 및 A235가 되도록 치환된다. 일부 실시 형태에서, IgG1 불변 영역의 아미노산 잔기 N267은 A267이 되도록 치환된다. 일부 실시 형태에서, IgG1 불변 영역의 아미노산 잔기 D265 및 P329는 A265 및 A329가 되도록 치환된다. 특정 실시 형태에서, Fc 영역은 선택적으로, D265A, P329A, P329G, N297A, D265A/P329A, D265A/N297A, L234/L235A, P329A/L234A/L235A, 및 P329G/L234A/L235A 중 어느 하나로부터 선택되는, 감소된 이펙터 기능을 주는 돌연변이 또는 돌연변이 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 D265A, P329A, P329G, N297A, D265A/P329A, D265A/N297A, L234/L235A, P329A/L234A/L235A, 및 P329G/L234A/L235A(모든 위치는 EU 넘버링에 의한 것임) 중 어느 하나로부터 선택되는, 감소된 이펙터 기능을 주는 돌연변이 또는 돌연변이 조합을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, Fc 영역은 하나 이상의 아미노산을 변형시킴으로써, 항체가 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 매개하는 능력을 증가시키고/시키거나 Fc-감마 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 변형된다. 이러한 접근법은 Presta의 PCT 공개 WO 00/42072에 추가로 기재되어 있다. 더욱이, Fc-감마 RI, Fc-감마 RII, Fc-감마 RIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위가 매핑되었으며, 향상된 결합성을 갖는 변이체가 기재되었다(문헌[Shields, R. L. et al., 2001 J. Biol. Chen. 276:6591-6604]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 S239D, I332E, A330L, S298A, E333A, E333S, K334A, K236A, K236W, F243L, P247I, D280H, K290S, R292P, S298D, S298V, Y300L, V305I, A339D, A339Q, A339T, P396L(모든 위치는 EU 넘버링에 의한 것임) 중 어느 하나로부터 선택되는, 증가된 이펙터 기능을 주는 돌연변이 또는 돌연변이 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 항체의 글리코실화가 변형된다. 예를 들어, 비글리코실화된 항체가 제조될 수 있다(즉, 항체에 글리코실화가 결여됨). 글리코실화는, 예를 들어 "항원"에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어 항체 서열 내의 하나 이상의 글리코실화 부위를 변경함으로써 이루어질 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위의 제거를 초래하여, 이로써 해당 부위에서 글리코실화를 제거하는 하나 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 비글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,714,350호 및 미국 특허 제6,350,861호(Co 등)에 더 상세하게 기재되어 있다.
추가로 또는 대안적으로, 변경된 유형의 글리코실화를 갖는 항체, 예컨대 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화(hypofucosylated) 항체 또는 증가된 양분성(bisecting) GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 증명되었다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들어, 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 당업계에 기재되어 있고, 본 발명의 재조합 항체를 발현시켜 이로써 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생성하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, Hang 등의 유럽 특허 제1,176,195호에는 푸코실 트랜스퍼라아제를 코딩하는, 기능적으로 방해된 FUT8 유전자를 갖는 세포주(따라서 이러한 세포주에서 발현된 항체는 저푸코실화를 나타냄)가 기재되어 있다. Presta의 PCT 공개 WO03/035835에는 푸코스를 Asn(297)-연결된 탄수화물에 부착시키는 능력이 감소되어, 해당 숙주 세포에서 발현되는 항체의 저푸코실화를 또한 초래하는 변이형 CHO 세포주, LecI3 세포가 기재되어 있다(또한 문헌[Shields, R. L. et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:26733-26740]에서 찾을 수 있다. Umana 등의 PCT 공개 WO 99/54342에는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라아제(예컨대 베타 (1,4)--N 아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제 III(GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주(따라서 조작된 세포주에서 발현된 항체는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 나타내며 이는 항체의 증가된 ADCC 활성을 초래함)가 기재되어 있다(또한 문헌[Umana et al., 1999 Nat. Biotech. 17:176-180]에서 찾을 수 있다.
일부 실시 형태에서, ENTPD2 항체는 (예를 들어, IgG1 이소타입의 야생형 Fc 영역에 비해) 하나 이상의 돌연변이를 갖는 IgG1 이소타입을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 돌연변이는 N297A, N297Q(문헌[BoltS et al. (1993) Eur JImmunol 23:403-411]), D265A, L234A, L235A(문헌[McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192]), C226S, C229S(문헌[McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192]), P238S(문헌[Davis et al., (2007) J Rheumatol , 34:2204-2210]), E233P, L234V(문헌[McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192]), P238A, A327Q, A327G, P329A(문헌[Shields RL. et al., (2001) J Bioi Chern . 276(9):6591-604), K322A, L234F, L235E(문헌[Hezareh, et al., (2001) J Viral 75, 12161-12168]; 문헌[Oganesyan et al., (2008). Acta Crystallographica 64, 700-704]), P331S(문헌[Oganesyan et al., (2008) Acta Crystallographica 64, 700-704]), T394D(문헌[Wilkinson et al. (2013) MAbs 5(3): 406-417]), A330L,M252Y, S254T, 및/또는 T256E로부터 선택되며, 여기서 아미노산 위치는 EU 또는 Kabat넘버링 협약에 따른다. 특정 실시 형태에서, Fc 영역은 글리신 236(EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따름)에 상응하는 위치에서의 아미노산 결실을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 C220S 돌연변이(EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따름)를 함유하는 중쇄 불변 영역을 갖는 IgG1 이소타입을 갖는다.
일부 실시 형태에서, Fc 영역은 L234F, L235E, P331S, D265A, 및/또는 N297Q(EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따름)로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 함유한다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 L234A, L235A, D265A, P329A,N297A,N297Q(EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따름)로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 함유한다.
특정 실시 형태에서, 항체는 IgG2 이소타입을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 인간 IgG2 불변 영역을 함유한다. 일부 실시 형태에서, 인간 IgG2 불변 영역은 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 하나 이상의 변형을 함유한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 (예를 들어, 상기 이소타입의 야생형 Fc 영역에 비해) 하나 이상의 돌연변이를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 돌연변이는 V234A, G237A, P238S, H268A, H268E, H268Q, V309L, N297A, N297Q, V309L, A330S, P331S, C232S, C233S, M252Y, S254T, 및/또는 T256E로부터 선택되며, 여기서 아미노산 위치는 EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따른다.
특정 실시 형태에서, 항체는 IgG4 이소타입을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 인간 IgG4 불변 영역을 함유한다. 일부 실시 형태에서, 인간 IgG4 불변 영역은 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 하나 이상의 변형을 함유한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 (예를 들어, 상기 이소타입의 야생형 Fc 영역에 비해) 하나 이상의 돌연변이를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 돌연변이는 E233P, F234V, L234A, L235A, G237A, E318A(문헌[Hutchins et al. (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92:11980-11984]), S228P, L236E, S241P, L248E(문헌[Reddy et al., (2000) J Immunol, 164:1925-1933]; 문헌[Angal et al., (1993) Mol Immunol. 30(1):105-8]; 미국 특허 제8614299 B2호), T394D, M252Y, S254T, T256E, N297A, 및/또는 N297Q로부터 선택되며, 여기서 아미노산 위치는 EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따른다.
일부 실시 형태에서, Fc 영역은 M252Y, S254T, 및/또는 T256E로부터 선택되는 하나 이상의 추가 돌연변이를 추가로 함유하며, 여기서 아미노산 위치는 EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따른다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 IgG1 변이체 중 하나 이상은 보체 활성화를 없애기 위하여 A330L 돌연변이와 조합될 수 있거나(문헌[Lazaret al., (2006) Proc Natl Acad Sci USA, 103:4005-4010]), 또는 L234F, L235E, 및/또는 P331S 돌연변이 중 하나 이상과 조합될 수 있으며(문헌[Sazinsky et al., (2008) Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167-20172]), 여기서 아미노산 위치는 EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따른다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 IgG 변이체는 인간 혈청 중 항체 반감기를 향상시키기 위하여 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, M252Y, S254T,T256E 돌연변이(EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따름))와 조합될 수 있다(문헌[Dall' Acqua et al., (2006) J Biol Chern, 281:23514-23524]; 및 문헌[Strohl et al., (2009) Current Opinion in Biotechnology, 20:685-691]).
일부 실시 형태에서, 본 발명의 IgG4 변이체는 항체 안정화를 향상시키기 위하여 S228P 돌연변이(EU 또는 Kabat 넘버링 협약에 따름)(문헌[Angal et al., (1993) Mol Immunol, 30:105-108]) 및/또는 문헌[Peters et al., (2012) J Biol Chern. 13;287(29):24525-33]에 기재된 하나 이상의 돌연변이와 조합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항체는 IgG2 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, 또는 IgG2/IgG4 하이브리드 Fc 영역으로부터 선택되는 Fc 영역을 갖는다.
낙타과 항체
신세계 구성원, 예컨대 라마 종(라마 팍코스(Lama paccos), 라마 글라마(Lama glama) 및 라마 비쿠그나(Lama vicugna))을 포함하여 낙타 및 단봉 낙타(카멜루스 박트리아누스(Camelus bactrianus) 및 카멜루스 드로마데리우스(Calelus dromaderius)) 과(family)의 구성원들로부터 수득된 항체 단백질은 크기, 구조적 복합성 및 인간 대상체에 대한 항원성에 관하여 특성화되어 왔다. 자연에서 발견되는 바와 같은 이러한 포유류 과로부터의 소정의 IgG 항체에는 경쇄가 결여되어 있고, 따라서 이러한 항체는, 다른 동물로부터의 항체의 경우 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 갖는 전형적인 4개 사슬 4차 구조와는 구조적으로 다르다. PCT/EP93/02214(1994년 3월 3일에 공개된 WO 94/04678)를 참조한다.
VHH로서 식별된 작은 단일 가변 도메인인 낙타과 항체의 영역은, 표적에 대해 고 친화도를 갖는 작은 단백질을 수득하기 위해 유전자 조작에 의해 수득될 수 있으며, 이는 "낙타과 나노바디"로 공지된 저분자량 중량 항체-유래 단백질을 초래한다. 미국 특허 제5,759,808호(1998년 6월 2일자로 허여됨)를 참조하며; 또한 문헌[Stijlemans, B. et al., 2004 J Biol Chem 279: 1256-1261]; 문헌[Dumoulin, M. et al., 2003 Nature 424: 783-788]; 문헌[Pleschberger, M. et al. 2003 Bioconjugate Chem 14: 440-448]; 문헌[Cortez-Retamozo, V. et al. 2002 Int J Cancer 89: 456-62]; 및 문헌[Lauwereys, M. et al. 1998 EMBO J 17: 3512-3520]을 참조한다. 낙타과 항체 및 항체 단편의 조작된 라이브러리는 예를 들어 벨기에 헨트 소재의 Ablynx로부터 구매가능하다. 비-인간 기원의 다른 항체 및 이의 항원 결합 단편과 같이, 낙타과 항체의 아미노산 서열은 재조합적으로 변경되어 인간 서열을 더 밀접하게 닮은 서열이 수득될 수 있으며, 즉, 나노바디가 "인간화"될 수 있다. 따라서, 인간에 대한 낙타과 항체의 자연적으로 낮은 항원성이 더 감소될 수 있다.
낙타과 나노바디는 인간 IgG 분자의 분자량의 대략 1/10의 분자량을 가지며, 단백질은 단지 수 나노미터의 물리적 직경을 가진다. 작은 크기로 인한 하나의 결과는, 더 큰 항체 단백질에게는 기능적으로 보이지 않는 항원 부위에 결합하는 낙타과 나노바디의 능력으로서, 즉, 낙타과 나노바디는, 그렇지 않으면 은폐적인 항원을 고전적인 면역학적 기술을 사용하여 검출하는 시약으로서, 및 가능한 치료제로서 유용하다. 따라서, 작은 크기로 인한 또 다른 결과는, 낙타과 나노바디가 표적 단백질의 홈 또는 좁은 틈에서 특이적 부위에 결합한 결과 억제할 수 있고, 따라서, 고전적인 항체의 기능보다는 고전적인 저분자량 약물의 기능과 더 밀접하게 닮은 능력에서 역할을 할 수 있다는 것이다.
저분자량 및 소형 크기는 추가로, 극도로 내열성이며, 극도의 pH 및 단백질용해적 분해에 대해 안정하고, 항원성이 낮은 낙타과 나노바디를 초래한다. 또 다른 결과는, 낙타과 나노바디가 용이하게 순환계로부터 조직 내로 이동하며, 심지어 혈액-뇌 장벽을 가로지르고, 신경 조직에 영향을 주는 장애를 치료할 수 있다는 것이다. 나아가, 나노바디는 혈액-뇌 장벽을 가로질러 약물 수송을 용이하게 할 수 있다. 2004년 8월 19일에 공개된 미국 특허 출원 제20040161738호를 참조한다. 인간에 대한 낮은 항원성과 조합된 이들 특징은 큰 치료적 잠재성을 나타낸다. 나아가, 이들 분자는 원핵 세포, 예컨대 이. 콜라이(E. coli)에서 완전히 발현될 수 있고, 박테리오파지와의 융합 단백질로서 발현되고, 기능적이다.
따라서, 본 발명의 특징은 ENTPD2에 대해 고 친화도를 갖는 낙타과 항체 또는 나노바디이다. 본원의 일 실시 형태에서, 낙타과 항체 또는 나노바디는 낙타과 동물에서 천연적으로 생성되며, 즉, 다른 항체에 대해 본원에 기재된 기술을 사용하여 ENTPD2 또는 이의 펩티드 단편으로 면역화한 후 낙타과에 의해 생성된다. 대안적으로, ENTPD2-결합 낙타과 나노바디는 조작되며, 즉, 예를 들어 본원의 실시예에 기재된 바와 같이 표적으로서 ENTPD2를 이용하여 패닝 절차(panning procedure)를 사용하여 적절하게 돌연변이유발된 낙타과 나노바디 단백질을 디스플레이하는 파지 라이브러리로부터의 선발에 의해 생성된다. 조작된 나노바디는 추가로, 수령자(recipient) 대상체에서 45분 내지 2주의 반감기를 갖도록 유전자 조작에 의해 맞춤화될 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, 낙타과 항체 또는 나노바디는 예를 들어 PCT/EP93/02214에 기재된 바와 같이 본 발명의 인간 항체의 중쇄 또는 경쇄의 CDR 서열을 나노바디 또는 단일 도메인 항체 프레임워크 서열 내로 그래프팅함으로써 수득된다.
이중특이성 분자 및 다가 항체
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 ENTPD2-결합 항체 또는 이의 단편을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 분자를 특징으로 한다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 영역은 또 다른 기능성 분자, 예를 들어 또 다른 펩티드 또는 단백질(예컨대 수용체에 대한 또 다른 항체 또는 리간드)로 유도체화되거나 이에 연결되어, 적어도 2개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자에 결합하는 이중특이성 분자를 생성할 수 있다. 본 발명의 항체는 사실상, 1개 초과의 다른 기능성 분자로 유도체화되거나 이에 연결되어, 2개 초과의 상이한 결합 부위 및/또는 표적 분자에 결합하는 다중특이성 분자를 생성할 수 있으며; 이러한 다중특이성 분자 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이중특이성 분자"에 포함시키고자 한다. 본 발명의 이중특이성 분자를 생성하기 위해, 본 발명의 항체는 하나 이상의 다른 결합 분자, 예컨대 또 다른 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 결합 모방체에 기능적으로(예컨대 화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 결합 또는 다른 방법에 의해) 연결되어서, 이중특이성 분자가 생성되게 할 수 있다.
따라서, 본 발명은 ENTPD2에 대한 적어도 하나의 제1 결합 특이성 및 제2 표적 에피토프에 대한 제2 결합 특이성을 포함하는 이중특이성 분자를 포함한다. 예를 들어, 제2 표적 에피토프는 제1 표적 에피토프와 상이한, ENTPD2의 또 다른 에피토프이다.
추가로, 이중특이성 분자가 다중특이성인 본 발명에 있어서, 이러한 분자는 제1 및 제2 표적 에피토프 외에도 제3 결합 특이성을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 이중특이성 분자는 적어도 하나의 항체 또는 이의 항체 단편(예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단쇄 Fv를 포함함)을 결합 특이성으로서 포함한다. 항체는 또한, 경쇄 또는 중쇄 이량체 또는 이의 임의의 최소 단편, 예컨대 Fv 또는 단쇄 구축물(Ladner 등의미국 특허 제4,946,778호에 기재된 바와 같음)일 수 있다.
디아바디는 2가, 이중특이성 분자이며, 이 분자에서 VH 및 VL 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬 상에서 발현되고, 동일한 사슬 상의 상기 2개의 도메인들 사이에서 쌍을 형성하기에는 너무 짧은 링커에 의해 연결된다. VH 및 VL 도메인은 또 다른 사슬의 상보적 도메인과 쌍을 이루며, 이로써, 2개의 항원 결합 부위를 생성한다(예컨대 문헌[Holliger et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448]; 문헌[Poijak et al., 1994 Structure 2:1121-1123] 참조). 디아바디는 동일한 세포 내에서 구조 VHA-VLB 및 VHB-VLA(VH-VL 배열) 또는 VLA-VHB 및 VLB-VHA(VL-VH 배열)를 갖는 2개의 폴리펩티드 사슬을 발현시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 대부분의 디아바디는 박테리아에서 가용성 형태로 발현될 수 있다. 단쇄 디아바디(scDb)는 2개의 디아바디-형성 폴리펩티드 사슬들을 대략 15개 아미노산 잔기의 링커를 이용하여 연결함으로써 제조된다(문헌[Holliger and Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45 (3-4):128-30; Wu et al., 1996 Immunotechnology, 2 (1):21-36] 참조). scDb는 박테리아 내에서 가용성, 활성 단량체 형태로 발현될 수 있다(문헌[Holliger and Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45 (34): 128-30]; 문헌[Wu et al., 1996 Immunotechnology, 2 (1):21-36]; 문헌[Pluckthun and Pack, 1997 Immunotechnology, 3 (2): 83-105]; 문헌[Ridgway et al., 1996 Protein Eng., 9 (7):617-21] 참조). 디아바디는 Fc에 융합되어, "디-디아바디"를 생성할 수 있다(문헌[Lu et al., 2004 J. Biol. Chem., 279 (4):2856-65] 참조).
본 발명의 이중특이성 분자에 이용될 수 있는 다른 항체로는 쥣과, 키메라 및 인간화 단클론 항체가 있다.
본 발명의 이중특이성 분자는 구성 결합 특이성들을 본원에 공지된 방법을 사용하여 콘쥬게이션함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 이중특이성 분자의 각각의 결합 특이성은 개별적으로 생성된 다음, 서로 콘쥬게이션될 수 있다. 결합 특이성이 단백질 또는 펩티드인 경우, 여러 가지 커플링제 또는 가교제가 공유 콘쥬게이션에 사용될 수 있다. 가교제의 예는 단백질 A, 카르보디이미드, N-숙신이미딜-5-아세틸-티오아세테이트(SATA), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB), o-페닐렌디말레이미드(oPDM), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP) 및 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(술포-SMCC)를 포함한다(예를 들어, 문헌[Karpovsky et al., 1984 J. Exp. MEd. 160:1686]; 문헌[Liu, M A et al., 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648] 참조). 다른 방법은 문헌[Paulus, 1985 Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132]; 문헌[Brennan et al., 1985 Science 229:81-83], 및 문헌[Glennie et al., 1987 J. Immunol. 139: 2367-2375]에 기재된 것을 포함한다. 콘쥬게이팅제는 SATA 및 술포-SMCC이며, 이들은 둘 다 Pierce Chemical Co.(미국 일리노이주 록포드 소재)로부터 입수가능하다.
결합 특이성이 항체인 경우, 이들은 2개의 중쇄의 C-말단 힌지의 술프히드릴 결합에 의해 콘쥬게이션될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 힌지 영역은 콘쥬게이션 이전에 홀수, 예를 들어 1개의 술프히드릴 잔기를 함유하도록 변형된다.
대안적으로, 2개의 결합 특이성들은 동일한 벡터 내에서 코딩되고, 동일한 숙주 세포 내에서 발현 및 어셈블리될 수 있다. 이러한 방법은 특히, 이중특이성 분자가 mAb X mAb, mAb X Fab, Fab X F (ab')2 또는 리간드 X Fab 융합 단백질인 경우, 유용하다. 본 발명의 이중특이성 분자는 1개의 단쇄 항체 및 결합 결정부위를 포함하는 단쇄 분자 또는 2개의 결합 결정부위들을 포함하는 단쇄 이중특이성 분자일 수 있다. 이중특이성 분자는 적어도 2개의 단쇄 분자를 포함할 수 있다. 이중특이성 분자의 제조 방법은 예를 들어 미국 특허 제5,260,203호; 미국 특허 제5,455,030호; 미국 특허 제4,881,175호; 미국 특허 제5,132,405호; 미국 특허 제5,091,513호; 미국 특허 제5,476,786호; 미국 특허 제5,013,653호; 미국 특허 제5,258,498호; 및 미국 특허 제5,482,858호에 기재된 바와 같음)일 수 있다.
이중특이성 분자가 그의 특이적 표적에 결합하는 것은 예를 들어 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사면역분석(REA), FACS 분석, 생물학적 분석(bioassay)(예를 들어, 성장 억제) 또는 웨스턴 블롯(Western Blot) 분석에 의해 확인될 수 있다. 이들 분석법 각각은 일반적으로 관심 복합체에 특이적인 표지된 시약(예를 들어, 항체)을 사용하여 특정 관심 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 ENTPD2에 결합하는 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편의 적어도 2개의 동일한 또는 상이한 항원-결합 부분을 포함하는 다가 화합물을 제공한다. 항원 결합 부분들은 단백질 융합 또는 공유 또는 비공유 연결부를 통해 함께 연결될 수 있다. 대안적으로, 연결 방법은 이중특이성 분자에 대해 기재되어 왔다. 4가 화합물은 예를 들어, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편을, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편의 불변 영역, 예를 들어 Fc 또는 힌지 영역에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편과 가교함으로써 수득될 수 있다.
삼량체화 도메인은 예를 들어 보레안 특허(Borean patent) 유럽 특허 제1 012 280B1호에 기재되어 있다. 오량체화 모듈은 예를 들어 PCT/EP97/05897에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, ENTPD2-결합 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제1 항원 및 제2 항원을 인식하는 이중특이성 항체이다. 일부 실시 형태에서, 제1 항원은 인간 ENTPD2 또는 이의 천연 발생 변이체이다. 일부 실시 형태에서, 제2 항원은 하나 이상의 종양 세포에서 발현되는 단백질, 지질, 다당류 또는 당지질일 수 있다.
반감기가 연장된 항체
본 발명은 생체 내에서 연장된 반감기를 가지며 ENTPD2(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
많은 인자들은 생체 내에서 단백질의 반감기에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 신장 여과, 간에서의 대사, 단백질용해 효소(프로테아제)에 의한 분해 및 면역원성 반응(예컨대 항체에 의한 단백질 중화 및 대식세포 및 수지상 세포에 의한 섭취). 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편의 반감기를 연장하기 위해 여러 가지 전략들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), reCODE PEG, 항체 스캐폴드, 폴리시알산(PSA), 히드록시에틸 전분(HES), 알부민-결합 리간드 및 탄수화물 차폐물에 대한 화학적 연결에 의해; 혈청 단백질, 예컨대 알부민, IgG, FcRn 및 트랜스페링(transferring)에 결합하는 단백질에 대한 유전자 융합에 의해; 혈청 단백질에 결합하는 다른 결합 모이어티, 예컨대 나노바디, Fab, DARPin, 아비머, 아피바디 및 안티칼린에 대한 커플링(유전적으로 또는 화학적으로)에 의해; rPEG, 알부민, 알부민의 도메인, 알부민-결합 단백질 및 Fc에 대한 유전자 융합에 의해; 또는 나노담체, 서방성 제형 또는 의료 장치 내로의 혼입에 의해.
생체 내에서 항체의 혈청 순환을 연장하기 위해, 불활성 중합체 분자, 예컨대 고분자량 PEG가, 항체의 N- 또는 C-말단에 대한 PEG의 부위-특이적 콘쥬게이션을 통해, 또는 라이신 잔기 상에 존재하는 엡실론-아미노기를 통해, 다작용성 링커를 이용하거나 이용하지 않고서 항체 또는 이의 단편에 부착될 수 있다. 항체를 페길화하기 위해, 항체, 이의 항원 결합 단편을 전형적으로, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 항체 또는 항체 단편에 부착되게 되는 조건 하에, PEG, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킨다. 페길화는 반응성 PEG 분자(또는 유사한 반응성 수용성 중합체)를 이용하여 아실화 반응 또는 알킬화 반응에 의해 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은, 다른 단백질을 유도체화하는 데 사용되었던 임의의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포함하고자 한다. 일 실시 형태에서, 페길화되는 항체는 비글리코실화된 항체이다. 생물학적 활성의 최소 손실을 초래하는 선형 또는 분지형 중합체 유도체화가 사용될 것이다. 콘쥬게이션 정도는, 항체에 대한 PEG 분자의 적당한 콘쥬게이션을 보장하기 위해 SDS-PAGE 및 질량 분광법에 의해 면밀히 모니터링될 수 있다. 미반응된 PEG는 크기-배제 또는 이온-교환 크로마토그래피에 의해 항체-PEG 콘쥬게이트로부터 분리될 수 있다. PEG-유도체화된 항체는 당업자에게 잘 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 본원에 기재된 면역분석법에 의해, 결합 활성과, 생체 내 효능에 대해 테스트될 수 있다. 단백질의 페길화 방법은 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편에 적용될 수 있다. 예를 들어, Nishimura 등의 EP 0154316 및 Ishikawa 등의 EP 0401384를 참조한다.
다른 변형된 페길화 기술은, 화학적으로 특정된 측쇄를 tRNA 신테타아제(synthetase) 및 tRNA를 포함하는 재구성된 시스템을 통해 생합성 단백질 내로 혼입하는 화학적 직교성 지향성 조작 기술의 재구성(reconstituting chemically orthogonal directed engineering technology)(ReCODE PEG)을 포함한다. 이러한 기술은 이. 콜라이, 효모 및 포유류 세포에서의 생합성 단백질 내로의 30개 초과의 새로운 아미노산의 혼입을 가능하게 한다. tRNA는 앰버 코돈이 위치하는 임의의 장소에 규범적인(normative) 아미노산을 혼입하여, 앰버를 정지 코돈으로부터, 화학적으로 특정된 아미노산의 혼입을 신호화하는 것으로 전환시킨다.
재조합 페길화 기술(rPEG)이 또한, 혈청 반감기 연장에 사용될 수 있다. 이러한 기술은 300 내지 600개 아미노산의 비구조화된 단백질 테일을 기존의 제약적 단백질에 유전적으로 융합시키는 것을 수반한다. 이러한 비구조화된 단백질 사슬의 겉보기 분자량이 이의 실제 분자량보다 약 15배 더 크기 때문에, 단백질의 혈청 반감기가 크게 증가된다. 화학적 콘쥬게이션 및 재정제(repurification)를 필요로 하는 전통적인 페길화와는 대조적으로, 본 제조 공정은 크게 간소화되고, 생성물은 균질하다.
폴리시알화는 치료적 펩티드 및 단백질의 활성 수명을 연장하고 안정성을 향상시키기 위해 천연 중합체 폴리시알산(PSA)을 사용하는 또 다른 기술이다. PSA는 시알산 중합체(당)이다. 폴리시알산은 단백질 및 치료적 펩티드 약물 전달에 사용되는 경우, 콘쥬게이션시에 보호적 미세환경을 제공한다. PSA는 순환계에서 치료 단백질의 활성 수명을 증가시키고, 이러한 단백질이 면역계에 의해 인식되는 것을 방지한다. PSA 중합체는 인체 내에서 천연적으로 발견된다. 이러한 PSA는 수백만년에 걸쳐 진화한 소정의 박테리아에 의해, 이들 박테리아의 벽을 PSA로 코팅하도록 채택되었다. 그 후에, 이들 천연적으로 폴리시알화된 박테리아는 분자 모방 덕분에, 신체의 방어 시스템을 저지할 수 있었다. PSA는 이러한 박테리아로부터 대량으로 및 예정된 물리적 특징을 갖고서, 쉽게 제조될 수 있다. 박테리아 PSA는 단백질에 커플링된 경우에조차, 이러한 박테리아 PSA가 인체 내의 PSA와 화학적으로 동일하기 때문에 완전히 비-면역원성이다.
또 다른 기술은 항체에 연결된 히드록시에틸 전분("HES") 유도체의 사용을 포함한다. HES는 찰옥수수 전분으로부터 유래된 변형된 천연 중합체이고, 신체의 효소에 의해 대사될 수 있다. HES 용액은 통상, 부족 혈액 용적을 치환하고 혈액의 유동학적 특성을 개선시키기 위해 투여된다. 항체의 헤실화(hesylation)는 분자의 안정성의 증가와, 신장 청소율(renal clearance)의 감소에 의해 순환 반감기를 연장시킬 수 있고, 이는 증가된 생물학적 활성을 초래한다. 상이한 매개변수들, 예컨대 HES의 분자량을 다르게 함으로써, 광범위한 HES 항체 콘쥬게이트들이 맞춤화될 수 있다.
생체 내에서 증가된 반감기를 갖는 항체는 또한, 하나 이상의 아미노산 변형(즉, 치환, 삽입 또는 결실)을 IgG 불변 도메인 또는 이의 FcRn 결합 단편(바람직하게는 Fc 또는 힌지 Fc 도메인 단편) 내로 도입함으로써 생성될 수 있다. 예를 들어, 국제 공개 WO 98/23289; 국제 공개 WO 97/34631; 및 미국 특허 제6,277,375호에 기재된 바와 같음)일 수 있다.
나아가, 항체는, 항체 또는 항체 단편을 생체 내에서 더 안정하게 만들거나 생체 내에서 더 긴 반감기를 갖기 위해 알부민에 콘쥬게이션될 수 있다. 상기 기술은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 국제 공개 WO 93/15199, WO 93/15200 및 WO 01/77137; 및 유럽 특허 EP 413,622를 참조한다.
반감기를 증가시키기 위한 전략은 특히, 나노바디, 피브로넥틴-기반 바인더(binder), 및 증가된 생체 내 반감기가 요망되는 다른 항체 또는 단백질에 유용하다.
항체 콘쥬게이트
본 발명은 융합 단백질을 생성하기 위해, 이종성 단백질 또는 폴리펩티드(또는 이의 항원 결합 단편, 바람직하게는 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 적어도 100개 아미노산의 폴리펩티드)에 재조합적으로 융합되거나 화학적으로 콘쥬게이션된(공유 및 비-공유 콘쥬게이션 둘 다를 포함) ENTPD2(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특히, 본 발명은 본원에 기재된 항체의 항원 결합 단편(예컨대 Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, F (ab)2 단편, VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR) 및 이종성 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 항체 또는 항체 단편에 융합시키거나 콘쥬게이션시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,336,603호, 미국 특허 제5,622,929호, 미국 특허 제5,359,046호, 미국 특허 제5,349,053호, 미국 특허 제5,447,851호 및 미국 특허 제5,112,946호; 유럽 특허 EP 307,434 및 EP 367,166; 국제 공개 WO 96/04388 및 WO 91/06570; 문헌[Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539]; 문헌[Zheng et al., 1995, J. Immunol.154:5590-5600]; 및 문헌[Vil et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341]을 참조한다.
추가의 융합 단백질은 유전자-셔플링, 모티프-셔플링, 엑손-셔플링 및/또는 코돈-셔플링("DNA 셔플링"으로 총칭됨) 기술을 통해 생성될 수 있다. DNA 셔플링은 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편의 활성을 변경시키기 위해 이용될 수 있다(예컨대 더 높은 친화도 및 더 낮은 해리 속도를 갖는 항체 및 이의 항원 결합 단편). 일반적으로, 미국 특허 제5,605,793호, 미국 특허 제5,811,238호, 미국 특허 제5,830,721호, 미국 특허 제5,834,252호, 및 미국 특허 제5,837,458호; 문헌[Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33]; 문헌[Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16 (2):76-82]; 문헌[Hansson, et al., 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76]; 및 문헌[Lorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24 (2):308-313]을 참조한다. 항체 및 이의 항원 결합 단편 또는 코딩된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 재조합 이전에, 오류-유발 PCR, 무작위 뉴클레오티드 삽입 또는 다른 방법에 의해 무작위 돌연변이유발 처리됨으로써 변경될 수 있다. ENTPD2(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에 특이적으로 결합하는 항체, 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 이종성 분자의 하나 이상의 구성성분, 모티프, 섹션, 파트, 도메인, 단편 등과 재조합될 수 있다.
더욱이, 항체 및 이의 항원 결합 단편은 정제를 용이하게 하기 위한 펩티드와 같은 마커 서열에의 융합이 가능할 수 있다. 일 실시 형태에서, 마커 아미노산 서열은 헥사-히스티딘 펩티드(서열 번호 1010), 예컨대 특히 pQE 벡터에 제공된 태그(QIAGEN, Inc., 미국 91311 캘리포니아주 채츠워스 이튼 애비뉴 9259)이며, 이들 중 많은 것이 구매가능하다. 예를 들어, 문헌[Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824]에 기재된 바와 같이, 헥사-히스티딘(서열 번호 1010)은 융합 단백질의 편리한 정제를 제공한다. 정제에 유용한 다른 펩티드 태그는, 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질로부터 유래된 에피토프에 상응하는 헤마글루티닌("HA") 태그(문헌[Wilson et al., 1984, Cell 37:767]) 및 "FLAG" 태그를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편, 이의 항원 결합 단편은 진단제 또는 검출가능 제제에 콘쥬게이션된다. 이러한 항체는 임상 테스트 절차의 일부로서 질환 또는 장애의 발병, 발달, 진행 및/또는 중증도를 모니터링하거나 전망(prognose)하는 데, 예컨대 특정 요법의 효능을 결정하는 데 유용할 수 있다. 이러한 진단 및 검출은 항체를, 비제한적으로 다양한 효소들, 예컨대 비제한적으로, 서양고추냉이 퍼옥시다아제, 알칼리 포스파타아제, 베타-갈락토시다아제 또는 아세틸콜린에스테라아제; 보결 분자단(prosthetic group), 예컨대 비제한적으로, 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴; 형광 물질, 예컨대 비제한적으로, 움벨리페론(umbelliferone), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린; 발광 물질, 예컨대 비제한적으로, 루미놀; 생체발광 물질, 예컨대 비제한적으로, 루시퍼라아제, 루시페린 및 에쿼린(aequorin); 방사성 물질, 예컨대 비제한적으로, 요오드(131I, 125I, 123I 및 121I), 탄소(14C), 황(35S), 트리튬(3H), 인듐(115In, 113In, 112In 및 111In), 테크네튬(99Tc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브덴(99Mo), 제논(133Xe), 불소(18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149 Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn 및 117Tin; 및 다양한 양전자 방사 단층 촬영을 사용하는 양전자 방출 금속 및 비방사성 상자성 금속 이온을 포함하는 검출가능한 성분에 커플링함으로써 달성될 수 있다.
또한, 항체, 이의 항원 결합 단편은 치료적 모이어티 또는 약물 모이어티에 콘쥬게이션될 수 있다. 치료적 모이어티 또는 약물 모이어티는 고전적인 화학적 치료제로 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 약물 모이어티는 요망되는 생물학적 활성을 갖는 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드일 수 있다. 이러한 단백질은 예를 들어, 독소, 예컨대 아브린(abrin), 리신(ricin) A, 슈도모나스 외독소, 콜레라 독소 또는 디프테리아 독소; 단백질, 예컨대 종양 괴사 인자, 알파-인터페론, 베타-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성화제, 아폽토시스 제제, 항-혈관형성 제제; 또는 생물학적 반응 변경제, 예컨대 림포카인을 포함할 수 있다.
더욱이, 항체는 치료적 모이어티, 예컨대 방사성 금속 이온, 예컨대 알파-이미터, 예컨대 213Bi, 또는 비제한적으로, 131In, 131LU, 131Y, 131Ho, 131Sm을 포함하는 방사성금속 이온을 폴리펩티드에 콘쥬게이션시키는 데 유용한 거대환식(macrocyclic) 킬레이터에 콘쥬게이션될 수 있다. 일 실시 형태에서, 거대환식 킬레이터는 링커 분자를 통해 항체에 부착될 수 있는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA)이다. 이러한 링커 분자는 당업계에 일반적으로 공지되어 있고, 각각 그 전체가 참고로 포함된 문헌[Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4 (10):2483-90]; 문헌[Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10 (4):553-7]; 및 문헌[Zimmerman et al., 1999, Nucl. MEd. Biol. 26 (8):943-50]에 기재되어 있다.
치료적 모이어티를 항체에 콘쥬게이션시키는 기술은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)]; 문헌[Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)]; 문헌[Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)]; 문헌["Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985)], 및 문헌[Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58]을 참조한다.
항체는 또한, 표적 항원의 면역분석 또는 정제에 특히 유용한 고체 지지체에 부착될 수 있다. 이러한 고체 지지체는 유리, 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
항체를 코딩하는 핵산, 벡터 및 숙주 세포
본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산이 또한 본원에 제공된다. 이러한 핵산은 상기에 개시된 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 절편 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 코딩할 수 있다. 이러한 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시된 ENTPD2 항체의 중쇄 또는 경쇄로부터의, 적어도 하나의 CDR 영역, 일반적으로 모든 3개의 CDR 영역을 코딩할 수 있다. 이러한 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시된 ENTPD2 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 영역 서열의 전부 또는 실질적으로 전부를 또한 코딩할 수 있다. 이러한 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 또한 항체의 가변 영역 및 불변 영역 둘 다를 코딩할 수 있다. 코드의 축퇴성 때문에, 여러 가지 핵산 서열들은 각각의 면역글로불린 아미노산 서열을 코딩할 것이다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 본원에 개시된 항체 분자로부터 선택되는 항-인간 ENTPD2 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 및 제2 핵산을 특징으로 한다. 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖거나, 표 1에 나타낸 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 하나 이상의 치환, 예컨대 보존 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 하나 이상의 치환, 예컨대 보존 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖고/갖거나 하나 이상의 치환, 예컨대 보존 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 핵산은 표 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
이 폴리뉴클레오티드 서열들은 드 노보(de novo) 고상 DNA 합성에 의해, 또는 ENTPD2-결합 항체 또는 이의 결합 단편을 코딩하는 기존의 서열의 PCR 돌연변이유발에 의해 생성될 수 있다. 핵산의 직접적인 화학적 합성은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 문헌[Narang et al., 1979, Meth. Enzymol. 68:90]의 포스포트리에스테르 방법; 문헌[Brown et al., Meth. Enzymol. 68:109, 1979]의 포스포디에스테르 방법; 문헌[Beaucage et al., Tetra. Lett., 22:1859, 1981]의 디에틸포스포르아미다이트 방법; 및 미국 특허 제4,458,066호에 기재된 바와 같음)일 수 있다. PCR에 의해 폴리뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 도입하는 것은, 예를 들어, 문헌[PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H. A. Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, N.Y., 1992]; 문헌[PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis et al. (Ed.), Academic Press, San Diego, Calif., 1990]; 문헌[Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991]; 및 문헌[Eckert et al., PCR Methods and Applications 1:17, 1991]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에 개시된 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 절편 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터(예를 들어, 발현 벡터)가 또한 본원에 제공된다. 이러한 벡터를 이용하여 ENTPD2-결합 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현시키고/시키거나 생성할 수 있다. 용어 "발현 벡터"는 요망되는 코딩 서열이 삽입될 수 있는 캐리어 핵산 분자로서, 상기 코딩 서열이 발현될 수 있는 세포 내로의 도입을 위한, 캐리어 핵산 분자를 지칭한다. 벡터는 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 코스미드, 또는 바이러스 벡터, 또는 인공 염색체일 수 있다(예컨대, 문헌[Harrington et al., Nat Genet 15:345, 1997] 참조). 예를 들어, 포유류(예컨대 인간) 세포에서 ENTPD2-결합 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 발현에 유용한 비-바이러스 벡터는 pThioHis A, B 및 C, pcDNA3.1/His, pEBVHis A, B 및 C(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), MPSV 벡터, 및 단백질 발현용의 당업계에 공지된 수많은 다른 벡터들을 포함한다. 예를 들어, 한 클래스의 벡터는 동물 바이러스, 예컨대 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스(라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래되는 DNA 요소를 이용한다. 또 다른 클래스의 벡터는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 포레스트(Semliki Forest) 바이러스, 동부 말 뇌염(Eastern Equine Encephalitis) 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래되는 RNA 요소를 이용한다.
유용한 바이러스 벡터는 하기 바이러스 중 어느 하나를 기반으로 하는 벡터를 포함한다: 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 바이러스(예를 들어, 단순 포진 바이러스(HSV)), SV40을 기반으로 하는 벡터, 유두종 바이러스, HBP 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스, 백시니아 바이러스, 신비스(Sinbis) 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 홍역 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 파보바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 세네카 밸리(Seneca Valley) 바이러스, 콕사키바이러스, 엔테로바이러스, 점액종 바이러스, 마라바 바이러스, 또는 셈리키 포레스트 바이러스(SFV). 상기 문헌[Brent et al.]; 문헌[Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995]; 및 문헌[Rosenfeld et al., Cell 68:143, 1992]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 레트로바이러스, 예컨대 렌티바이러스로부터 유래된 벡터는 딸세포에서의 트랜스진의 장기간의 안정적인 통합 및 이의 증식을 허용하기 때문에 장기적인 유전자 전달을 달성하기에 적합한 도구이다. 렌티바이러스 벡터는 비-증식 세포, 예컨대 간세포의 형질도입을 가능하게 할 수 있다는 점에서 종양-레트로바이러스, 예컨대 쥣과 백혈병 바이러스로부터 유래된 벡터에 비해 추가의 장점을 갖는다. 렌티바이러스 벡터는 또한 낮은 면역원성의 추가의 장점을 갖는다. 레트로바이러스 벡터는 또한, 예를 들어 감마레트로바이러스 벡터일 수 있다. 감마레트로바이러스 벡터에는, 예를 들어 프로모터, 패키징 신호(Ψ), 프라이머 결합 부위(PBS), 하나 이상(예를 들어 2개)의 장형 말단 반복체(LTR), 및 관심 트랜스진, 예를 들어 CAR을 코딩하는 유전자가 포함될 수 있다. 감마레트로바이러스 벡터에는 바이러스 구조 유전자, 예컨대 gag, pol, 및 env가 결여되어 있을 수 있다. 예시적인 감마레트로바이러스 벡터에는 쥣과 백혈병 바이러스(MLV), 비장-병소 형성 바이러스(SFFV), 및 골수증식성 육종 바이러스(MPSV), 및 이로부터 유래된 벡터가 포함된다. 다른 감마레트로바이러스 벡터가, 예를 들어 문헌[Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677-713]에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 예컨대, 재조합 AAV(rAAV) 벡터이다. "AAV"는 아데노-관련 바이러스에 대한 약어이며, 바이러스 자체 또는 이의 유도체를 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 이 용어는 달리 요구되지 않는 한, 모든 서브타입과, 천연 발생 형태 및 재조합 형태 둘 다를 포괄한다. 약어 "rAAV"는 재조합 AAV 벡터(또는 "rAAV 벡터")로도 지칭되는 재조합 아데노-관련 바이러스를 지칭한다. 용어 "AAV"는, 예를 들어, AAV 유형 1(AAV1), AAV 유형 2(AAV2), AAV 유형 3(AAV3), AAV 유형 4(AAV4), AAV 유형 5(AAV5), AAV 유형 6(AAV6), AAV 유형 7(AAV7), AAV 유형 8(AAV8), AAV 유형 9(AAV9), AAV 유형 10(AAVrh10을 포함하는 AAV10), AAV 유형 12(AAV12), 조류 AAV, 소 AAV, 개 AAV, 말 AAV, 영장류 AAV, 비-영장류 AAV, 및 양 AAV를 포함한다. "영장류 AAV"는 영장류를 감염시키는 AAV를 지칭하며, "비-영장류 AAV"는 비-영장류를 감염시키는 AAV를 지칭하고, "소 AAV"는 소 포유류를 감염시키는 AAV를 지칭하며, 기타 등등이다.
다양한 혈청형의 AAV의 게놈 서열뿐만 아니라 천연 역방위 말단 반복체(ITR), Rep 단백질, 및 캡시드 서브유닛의 서열도 당업계에 알려져 있다. 이러한 서열은 문헌 또는 공개 데이터베이스, 예컨대 GenBank에서 확인될 수 있다. 예를 들어, GenBank 등록 번호NC-002077 (AAV1), AF063497 (AAV1), NC-001401 (AAV2), AF043303 (AAV2), NC-001729 (AAV3), NC-001829 (AAV4), U89790 (AAV4), NC-006152 (AAV5), AF513851 (AAV7), AF513852 (AAV8), 및 NC-006261 (AAV8); 또는 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함되는 간행물, 예컨대 WO2005033321(AAV1~9)을 참조한다. 또한 예를 들어 문헌[Srivistava et al. (1983) J. Virology 45:555]; 문헌[Chiorini et al. (1998) J. Virology 71 :6823]; 문헌[Chiorini et al. (1999) J. Virology 73: 1309]; 문헌[Bantel-Schaal et al. (1999) J. Virology 73:939]; 문헌[Xiao et al. (1999) J. Virology 73:3994]; 문헌[Muramatsu et al. (1996) Virology 221 :208]; 문헌[Shade et al.,(1986) J. Virol.58:921]; 문헌[Gao et al. (2002) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99: 11854]; 문헌[Moris et al. (2004) Virology 33:375-383]; 국제 공개 WO 00/28061, WO 99/61601, WO 98/11244; 및 미국 특허 제6,156,303호에 기재된 바와 같음)일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "rAAV 벡터"는 AAV 기원이 아닌 폴리뉴클레오티드 서열(즉, AAV에 대하여 이종성인 폴리뉴클레오티드), 전형적으로 세포의 유전적 형질전환을 위한 관심 서열을 포함하는 AAV 벡터를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 이종성 폴리뉴클레오티드에는 적어도 하나의, 때때로 2개의 AAV 역방위 말단 반복체(ITR) 서열이 측면에 위치할 수 있다. 용어 rAAV 벡터는 rAAV 벡터 입자 및 rAAV 벡터 플라스미드 둘 다를 포괄한다. rAAV 벡터는 단일-가닥(ssAAV) 또는 자가-상보성(scAAV)일 수 있다. "AAV 바이러스" 또는 "AAV 바이러스 입자" 또는 "rAAV 벡터 입자"는 적어도 하나의 AAV 캡시드 단백질(전형적으로 야생형 AAV의 모든 캡시드 단백질) 및 캡시드화된 폴리뉴클레오티드 rAAV 벡터로 구성된 바이러스 입자를 지칭한다. 상기 입자가 이종성 폴리뉴클레오티드(즉, 야생형 AAV 게놈 이외의 폴리뉴클레오티드, 예컨대 포유류 세포로 전달될 트랜스진)를 포함하는 경우, 이것은 전형적으로 "rAAV 벡터 입자" 또는 단순히 "rAAV 벡터"로 지칭된다. rAAV 벡터가 rAAV 입자 내에 포함되므로, rAAV 입자의 제조에는 반드시 rAAV 벡터의 제조가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 인간 ENTPD2 단백질에 결합하는 항체를 코딩하는 핵산을 함유하는 재조합 DNA 분자일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "재조합"은 벡터, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 세포가 클로닝, 제한효소 처리 또는 라이게이션 단계(예컨대 내부에 포함된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드와 관련됨) 및/또는 자연에서 발견되는 생성물과는 다른 구축물을 생성하는 다른 절차들의 다양한 조합의 생성물임을 의미한다. 재조합 바이러스 또는 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 입자이다. 이 용어에는 각각 원래의 폴리뉴클레오티드 구축물의 복제물 및 원래의 바이러스 구축물의 자손이 포함된다.
재조합 벡터에는 전형적으로, 발현될 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 조절 서열이 포함된다. 용어 "조절 서열"에는 프로모터, 인핸서, 및 다른 발현 제어 요소(예컨대, 폴리아데닐화 신호)가 포함된다. 조절 서열에는 뉴클레오티드 서열의 구성적 발현을 지시하는 조절 서열과, 조직-특이적 조절 서열 및/또는 유도성 서열이 포함된다. 발현 벡터에는 또한 숙주 세포에서 메신저 RNA 안정성 및 번역가능성을 최적화하기 위해 설계된 요소 및/또는 인간 ENTPD2 단백질에 결합하는 항체를 발현하는 영구적인, 안정한 세포 클론을 확립하기 위한 약물 선발 마커가 포함될 수 있다. 발현 벡터의 설계는 형질전환될 숙주 세포의 선택, 요망되는 단백질의 발현 수준 등과 같은 요인에 의존할 수 있다. 이러한 재조합 발현 벡터의 일반적인 생성 방법은 당업계에 알려진 다른 것들 중에서 문헌[Sambrook and Russell eds. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition]; 시리즈, 문헌[Ausubel et al. eds. (2007(2010년까지 업데이트됨)) Current Protocols in Molecular Biology]에서 찾을 수 있다.
"프로모터"는 전사의 개시 및 속도가 제어되는 핵산 서열 영역인 제어 서열이다. 이는 조절 단백질 및 분자, 예컨대 RNA 폴리머라아제 및 다른 전사 인자가 결합할 수 있는 유전 요소를 함유할 수 있다. 어구 "작동가능하게 배치된", "작동가능하게 연결된", "제어 하의" 및 "전사 제어 하의"는 프로모터가 핵산 서열의 전사 개시 및/또는 발현을 제어하기 위해 그 서열에 관해 정확한 기능적 위치 및/또는 배향으로 있음을 의미한다. 프로모터는 핵산 서열의 전사 활성화에 관여되는 시스-작용 조절 서열을 지칭하는 "인핸서"와 함께 사용될 수도 있고 사용되지 않을 수도 있다.
프로모터는 코딩 절편 및/또는 엑손의 상류에 배치된 5' 비-코딩 서열을 단리함으로써 수득될 수 있는 바와 같이, 유전자 또는 서열과 자연적으로 연관된 것일 수 있다. 이러한 프로모터는 "내인성"으로 지칭될 수 있다. 이와 유사하게, 인핸서는 핵산 서열의 하류 또는 상류에 배치된, 그 서열과 자연적으로 연관된 서열일 수 있다. 대안적으로, 그 천연 환경에서 핵산 서열과 보통 연관되지 않는 프로모터를 지칭하는 재조합 또는 이종성 프로모터의 제어 하에 코딩 핵산 절편을 배치함으로써 소정 장점이 획득될 것이다. 재조합 또는 이종성 인핸서는 또한 그 천연 환경에서 핵산 서열과 보통 연관되지 않는 인핸서를 지칭한다. 이러한 프로모터 또는 인핸서에는 다른 유전자의 프로모터 또는 인핸서, 및 임의의 다른 원핵, 바이러스, 또는 진핵 세포로부터 단리된 프로모터 또는 인핸서, 및 "천연 발생"이 아닌 프로모터 또는 인핸서, 즉 발현을 변경시키는 돌연변이 및/또는 상이한 전사 조절 영역의 상이한 요소를 함유하는 프로모터 또는 인핸서가 포함될 수 있다. 합성에 의해 프로모터 및 인핸서의 핵산 서열을 생성하는 것에 더하여, 서열은 재조합 클로닝 및/또는 핵산 증폭 기술, 예를 들어 PCR을 사용하여 생성될 수 있다(본원에 개시된 조성물과 관련하여)(US 4683202, US 5928906 참조). 또한, 비-핵 소기관, 예컨대 미토콘드리아, 엽록체 등 내에 서열의 전사 및/또는 발현을 지시하는 제어 서열도 채택될 수 있음이 고려된다.
이용되는 프로모터는 구성적, 유도성, 합성, 조직- 또는 세포-특이적, 및/또는 도입된 DNA 절편의 고수준 발현을 지시하기에 적절한 조건 하에 유용한 프로모터, 예컨대 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 대규모 제조에서 유리한 것일 수 있다. 게다가, 다른 조절 요소, 예컨대 인핸서, 리보솜 결합 부위, 전사 종결 서열 등이 또한 인간 ENTPD2 단백질에 결합하는 항체를 코딩하는 핵산의 발현을 개선하기 위해 또한 포함될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 구성적 프로모터를 이용하여 항-인간 ENTPD2 항체의 일정한 발현을 제공한다. 구성적 프로모터의 예는 극초기 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, 시미안 바이러스 40(SV40) 초기 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 장형 말단 반복(LTR) 프로모터, MoMuLV 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 프로모터, 엡스타인-바 바이러스 극초기 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터와, 인간 유전자 프로모터, 예컨대 비제한적으로 액틴 프로모터, 미오신 프로모터, 연장 인자-1α 프로모터, 헤모글로빈 프로모터, 및 크레아틴 키나아제 프로모터를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
유도성 프로모터도 본 발명의 일부로서 고려된다. 유도성 프로모터의 사용은 발현이 요망되는 경우에 작동가능하게 연결되는 폴리뉴클레오티드 서열의 발현을 개시시킬 수 있거나, 또는 발현이 요망되지 않는 경우에 발현을 종료시킬 수 있는 분자 스위치를 제공한다. 유도성 프로모터의 예는 메탈로티오닌 프로모터, 글루코코르티코이드 프로모터, 프로게스테론 프로모터, 및 테트라사이클린 프로모터를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 조직- 또는 세포-특이적 프로모터가 특정 조직 또는 세포에서만 항-인간 ENTPD2 항체의 발현을 제공하기 위해 이용된다. 조직- 또는 세포-특이적 프로모터 또는 요소의 아이덴티티와, 이의 활성을 특성화하기 위한 분석법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예는 인간 LIMK2 유전자(문헌[Nomoto et al. 1999, Gene, 236(2):259-271]), 소마토스타틴 수용체 2 유전자(문헌[Kraus et al., 1998, FEES Lett., 428(3): 165-170]), 쥣과 부고환 레틴산-결합 유전자(문헌[Lareyre et al., 1999, J. Biol. Chem., 274(12):8282-8290]), 인간 CD4(문헌[Zhao-Emonet et al., 1998, Biochirn. Biophys. Acta, 1442(2-3): 109-119]), 마우스 알파2 (XI) 콜라겐(문헌[Tsumaki, et al., 1998, J. Biol. Chem., 273(36):22861-22864]), D1A 도파민 수용체 유전자(문헌[Lee, et al., 1997, J. Auton. Nerv. Syst., 74(2-3):86-90]), 인슐린-유사 성장 인자 II(문헌[Wu et al., 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun., 233(1):221-226]), 인간 혈소판 내피 세포 부착 분자-1(문헌[Almendro et al., 1996, J. Immunol., 157(12):5411-5421]), 근육 크레아틴 키나아제(MCK) 프로모터(문헌[Wang et al., Gene Ther. 2008 Nov; 15(22):1489-99])를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 합성 프로모터를 이용하여 항-인간 ENTPD2 항체의 발현을 제공한다. 합성 프로모터는 천연 프로모터의 전사 효능을 크게 능가할 수 있다. 예를 들어, 내인성 세포 기구 또는 인자에 의해 활성이 제거되지 않거나 감소되지 않는 합성 프로모터가 선택될 수 있다. 트랜스-작용 인자 결합 부위 및 인핸서를 포함하는 다른 요소가 전사 효율을 개선하기 위해 합성 프로모터 내로 삽입될 수 있다. 합성 프로모터는 합성 및 생물학적 프로모터 둘 다의 최상의 특징들을 조합하도록 합리적으로 설계되고 화학적으로 합성될 수 있다. 전장의 화학적으로 합성된 프로모터를 생성하기 위해 몇몇 공정을 통해 합성 올리고들이 어닐링되고 라이게이션된다. 합성 프로모터는 유도성 또는 세포-유형 특이적 프로모터일 수 있다.
특정 개시 신호가 또한 코딩 서열의 효율적 번역을 위해 요구될 수 있다. 이들 신호에는 ATG 개시 코돈 또는 인접 서열이 포함된다. ATG 개시 코돈을 포함하는 외인성 번역 제어 신호가 제공될 필요가 있을 수 있다. 당업자는 쉽게 이를 결정하고 필요한 신호를 제공할 수 있을 것이다. 전체 삽입물의 번역을 보장하기 위해 개시 코돈이 요망되는 코딩 서열의 리딩 프레임(reading frame)과 "인-프레임" 상태로 있어야 함은 잘 알려져 있다. 외인성 번역 제어 신호 및 개시 코돈은 천연 또는 합성일 수 있다. 발현의 효율은 적절한 전사 인핸서 요소의 포함에 의해 향상될 수 있다.
발현은 당업계에 알려진 임의의 적절한 숙주 세포, 예를 들어, 포유류 숙주 세포, 박테리아 숙주 세포, 효모 숙주 세포, 곤충 숙주 세포 등을 이용할 수 있다. 원핵 및 진핵 발현 시스템 둘 다가 널리 이용가능하다. 일부 실시 형태에서, 발현 시스템은 포유류 세포 발현, 예컨대 CHO 세포 발현 시스템이다. 일부 실시 형태에서, 핵산은 요망되는 숙주 세포에서의 발현을 촉진하기 위해 코돈-최적화될 수 있다. 발현을 위해 선택된 세포 유형, 소기관, 및 유기체에서 DNA 절편의 발현을 효과적으로 지시하는 프로모터 및/또는 인핸서를 이용하는 것이 중요할 것이다. 분자 생물학 분야의 당업자는 일반적으로 단백질 발현을 위한 프로모터, 인핸서, 및 세포 유형의 조합의 용도를 알고 있으며, 예를 들어, 문헌[Sambrook et al. (2001)]을 참조한다.
대부분의 전사된 진핵 RNA 분자는 일차 전사체로부터 인트론을 제거하기 위해 RNA 스플라이싱을 거칠 것이다. 게놈 진핵 서열을 함유하는 벡터는 단백질 발현을 위한 전사체의 적절한 프로세싱을 보장하기 위해 도너 및/또는 억셉터 스플라이스 부위를 필요로 할 수 있다(문헌[Chandler et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(8):3596-601] 참조).
본 발명의 벡터 또는 구축물은 일반적으로 적어도 하나의 종결 신호를 포함할 것이다. "종결 신호" 또는 "종결자"는 RNA 폴리머라아제에 의한 RNA 전사체의 특이적 종결에 관여되는 DNA 서열로 이루어진다. 따라서 소정 실시 형태에서, RNA 전사체의 생성을 종료시키는 종결 신호가 고려된다. 생체 내에서 바람직한 메시지 수준을 달성하기 위해 종결자가 필요할 수 있다. 진핵 시스템에서, 종결자 영역은 폴리아데닐화 부위를 노출시키기 위해 새로운 전사체의 부위-특이적 절단을 허용하는 특정 DNA 서열을 또한 포함할 수 있다. 이는 전사체의 3' 말단에 약 200개 A 잔기(폴리 A) 스트레치를 부가하도록 특화 내인성 폴리머라아제에 신호를 준다. 상기 폴리A 테일로 변형된 RNA 분자는 더 안정한 것으로 나타나며 더 효율적으로 번역된다. 따라서, 진핵생물이 관여되는 다른 실시 형태에서, 종결자가 RNA 절단을 위한 신호를 포함하는 것이 바람직하며, 종결자 신호가 메시지의 폴리아데닐화를 촉진하는 것이 더 바람직하다. 종결자 및/또는 폴리아데닐화 부위 요소는 메시지 수준을 향상시키고/시키거나 카세트로부터의 다른 서열로의 통독(read through)을 최소화하는 역할을 할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위해 고려되는 종결자에는 예를 들어, 유전자의 종결 서열, 예컨대 소 성장 호르몬 종결자 또는 바이러스 종결 서열, 예컨대 SV40 종결자를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 본원에서 기재되거나 당업자에게 알려진 임의의 알려진 전사 종결자가 포함된다. 소정 실시 형태에서, 종결 신호에는, 서열 절두로 인한 것과 같이, 전사가능하거나 번역가능한 서열이 없을 수 있다.
발현, 특히 진핵 발현에서, 전형적으로 전사체의 적절한 폴리아데닐화를 초래하기 위해 폴리아데닐화 신호가 포함될 것이다. 폴리아데닐화 신호의 성질은 본 발명의 성공적인 실시에 중추적인 것으로 여겨지지 않고/않거나 임의의 이러한 서열이 이용될 수 있다. 바람직한 실시 형태에는 다양한 표적 세포에서 편리하고/하거나 잘 기능하는 것으로 알려진 SV40 폴리아데닐화 신호 및/또는 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호가 포함된다. 폴리아데닐화는 전사체의 안정성을 증가시킬 수 있거나 세포질 수송을 촉진할 수 있다.
숙주 세포에서 벡터를 증식시키기 위해, 벡터는 복제가 개시되는 특정 핵산 서열인 하나 이상의 복제 기점 부위(종종 "ori"로 명명됨)를 함유할 수 있다. 대안적으로 숙주 세포가 효모인 경우 자율 복제 서열(ARS)이 이용될 수 있다.
본 발명의 소정 실시 형태에서, 본 발명의 핵산 구축물을 함유하는 세포는 발현 벡터에 마커를 포함시킴으로써 시험관 내 또는 생체 내에서 확인될 수 있다. 이러한 마커는 세포에 확인가능한 변화를 부여하여 발현 벡터를 함유하는 세포의 용이한 확인을 허용할 것이다. 일반적으로, 선발가능 마커는 선발을 허용하는 특성을 부여하는 것이다. 양성 선발가능 마커는 마커의 존재가 그 선발을 허용하는 것인 반면, 음성 선발가능 마커는 그 존재가 그 선발을 방지하는 것이다. 양성 선발가능 마커의 예로는 약물 내성 마커가 있다.
보통 약물 선발 마커의 포함은 형질전환체의 클로닝 및 확인을 보조하며, 예를 들어, 네오마이신, 퓨로마이신, 하이그로마이신, DHFR, GPT, 제오신 및 히스티디놀에 대한 내성을 부여하는 유전자가 유용한 선발가능 마커이다. 조건의 구현에 기반하여 형질전환체의 구별을 허용하는 표현형을 부여하는 마커에 더하여, 스크리닝가능한 마커, 예컨대 그 기반이 비색 분석인 GFP를 포함하는 다른 유형의 마커가 또한 고려된다. 대안적으로, 스크리닝가능한 효소, 예컨대 단순 포진 바이러스 티미딘 키나아제(HSV-tk)또는 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제(CAT)가 이용될 수 있다. 당업자는 또한, 가능하게는 FACS 분석과 함께, 면역학적 마커를 이용하는 방법을 알 것이다. 사용되는 마커는 이것이 유전자 산물을 코딩하는 핵산과 동시적으로 발현될 수 있는 한, 중요한 것으로 여겨지지 않는다. 선발가능한 및 스크리닝가능한 마커의 추가 예는 당업자에게 잘 알려져 있다.
발현 벡터는 또한, 삽입된 ENTPD2-결합 항체 서열에 의해 코딩된 폴리펩티드와 함께 융합 단백질을 형성하기 위해 분비 신호 서열 위치를 제공할 수 있다. 보다 종종, 삽입된 ENTPD2-결합 항체 서열은 벡터에 포함되기 이전에 신호 서열에 연결된다. ENTPD2-결합 항체 경쇄 및 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 서열을 수령하는 데 사용되는 벡터는 이따금 또한, 불변 영역 또는 이의 일부를 코딩한다. 이러한 벡터는 가변 영역을 불변 영역과의 융합 단백질로서 발현시킬 수 있으며, 이로써, 온전한 항체 및 이의 항원 결합 단편의 생성을 초래한다. 일반적으로, 이러한 불변 영역은 인간 불변 영역이다.
발현 벡터의 생성은 어느 하나가 벡터를 소화시키기 위한 표준 재조합 기술과 함께 이용될 수 있는 다중 제한 효소 부위들을 포함하는 핵산 영역인 다중 클로닝 부위(MCS)를 포함하는 벡터를 이용할 수 있다. 문헌[Carbonelli et al., 1999, Levenson et al., 1998, and Cocea, 1997]을 참조한다. "제한 효소 소화"는 핵산 분자에서 특정 위치에서만 기능하는 효소를 이용한 핵산 분자의 촉매적 절단을 지칭한다. 이러한 제한 효소 중 많은 것이 구매가능하다. 이러한 효소의 사용은 당업자에게 널리 이해되어 있다. 빈번하게, 벡터는 외인성 서열이 벡터와 라이게이션될 수 있도록 MCS 내를 절단하는 제한 효소를 사용하여 선형화되거나 단편화된다. "라이게이션"은 서로 연접할 수도 있고 연접하지 않을 수도 있는 2개의 핵산 단편 간에 포스포디에스테르 결합을 형성하는 과정을 지칭한다. 제한 효소 및 라이게이션 반응이 관여되는 기술은 재조합 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.
관심 폴리뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 벡터를 도입하는 방법은 세포 숙주의 유형에 따라 다르다. 예를 들어, 원핵 세포의 경우 염화칼슘 형질감염이 통상적으로 사용되는 반면, 다른 세포 숙주의 경우 인산칼슘 처리 또는 전기천공이 사용될 수 있다(일반적으로, 상기 문헌[Sambrook et al.] 참조). 다른 방법은, 예를 들어 전기천공, 인산칼슘 처리, 리포좀-매개 형질전환, 주입 및 미세주입, 발리스틱(ballistic) 방법/유전자 총, 비로좀, 면역리포좀, 다가양이온:핵산 콘쥬게이트, 네이키드(naked) DNA, 인공 비리온, 헤르페스 바이러스 구조 단백질 VP22에 대한 융합, 제제-증강된 DNA 흡수, 생체 외 형질도입, 원형질체 융합, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 지질 기반 형질감염 또는 기타 통상적인 기술을 포함한다. 원형질체 융합의 경우, 세포가 배지에서 성장되고 적절한 활성에 대해 스크리닝된다. 재조합 단백질을 장기간 고수율로 생성하기 위해서는, 안정적인 발현이 종종 요구될 것이다. 예를 들어, 바이러스 복제 기점 또는 내인성 발현 요소 및 선발가능 마커 유전자를 함유하는 발현 벡터를 사용하여 폴리펩티드를 안정적으로 발현하는 세포주가 제조될 수 있다. 벡터의 도입 후, 세포는, 이들 세포가 선발 배지로 옮겨지기 전에, 농화된 배지 내에서 1 내지 2일 동안 성장하도록 허용될 수 있다. 선발가능 마커의 목적은 선발에 대한 저항성을 부여하는 것이며, 선발가능 마커의 존재는 선발 배지에서 도입 서열을 성공적으로 발현시키는 세포가 성장할 수 있도록 한다. 안정적으로 형질감염된 저항성 세포는 세포 유형에 적합한 조직 배양 기술을 이용해 증식될 수 있다. 생성된 형질감염 세포를 배양하고 생성된 항체 분자를 회수하기 위한 방법 및 조건은 당업자에게 알려져 있고, 본 발명의 기재에 기반하여, 이용되는 특정 발현 벡터 및 포유류 숙주 세포에 따라 변화되거나 최적화될 수 있다.
본원에 개시된 발현 벡터들 중 어느 하나를 포함하는 세포가 또한 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다. 이러한 세포는 숙주 세포 또는 치료용 세포일 수 있다. 용어 "숙주 세포" 및 "재조합 숙주 세포"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 특정 대상체 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손도 나타낸다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 소정 변형이 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손이 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 본원에서 사용된 바와 같은 용어의 범주 내에 여전히 포함된다.
일 실시 형태에서, 숙주 세포는 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하도록 유전적으로 조작된다. 일 실시 형태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전적으로 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 이러한 서열과 양립가능한 숙주에서 유전자의 발현을 초래할 수 있는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 이러한 카세트에는 프로모터, 인트론이 있거나 인트론이 없는 오픈 리딩 프레임, 및 종결 신호가 포함될 수 있다. 발현을 초래하는 데 필요하거나 도움이 되는 추가 인자, 예컨대 유도성 프로모터가 또한 사용될 수 있다.
ENTPD2-결합 항체 사슬의 보유 및 발현을 위한 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포, 예컨대 박테리아 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 이. 콜라이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 클로닝하고 발현시키는 데 유용한 하나의 원핵 숙주이다. 사용에 적합한 다른 미생물 숙주는 바실루스, 예컨대 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 및 다른 장내세균, 예컨대 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia), 및 다양한 슈도모나스(Pseudomonas) 종을 포함한다. 이들 원핵 숙주에서, 전형적으로 숙주 세포와 양립가능한 발현 제어 서열(예를 들어, 복제 기점)을 함유하는 발현 벡터를 또한 제조할 수 있다. 또한, 많은 다양한 잘 알려진 프로모터, 예컨대 락토스 프로모터 시스템, 트립토판(trp) 프로모터 시스템, 베타-락타마아제 프로모터 시스템, 또는 파지 람다로부터의 프로모터 시스템이 존재할 것이다. 프로모터는 전형적으로, 선택적으로 오퍼레이터 서열과 함께 발현을 제어하고, 전사 및 번역의 개시 및 완료를 위한 리보솜 결합 부위 서열 등을 갖는다. 다른 미생물, 예컨대 효모가 또한, 본 발명의 ENTPD2-결합 폴리펩티드를 발현시키기 위해 이용될 수 있다. 바큘로바이러스 벡터와 함께 곤충 세포가 또한 사용될 수 있다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 포유류 숙주 세포는 본 발명의 ENTPD2-결합 항체를 발현시키고 제조하는 데 사용된다. 예를 들어, 이것은 내인성 면역글로불린 유전자를 발현하는 하이브리도마 세포주(예를 들어, 1D6.C9 골수종 하이브리도마 세포) 또는 외인성 발현 벡터를 보유하는 포유류 세포주(예를 들어, SP2/0 골수종 세포)일 수 있다. 이것은 임의의 정상 사멸 또는 정상 또는 비정상적 불멸 동물 또는 인간 세포를 포함한다. 예를 들어, CHO 세포주, 다양한 Cos 세포주, HeLa 세포, 골수종 세포주, 형질변환된 B 세포 및 하이브리도마를 포함하여, 온전한 면역글로불린을 분비할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주들이 개발되어 왔다. 폴리펩티드를 발현시키기 위한 포유류 조직 세포 배양물의 사용은 일반적으로 예를 들어, 문헌[Winnacker, From Genes to Clones, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 1987]에 논의되어 있다. 포유류 숙주 세포를 위한 발현 벡터는 발현 제어 서열, 예컨대 복제 기점, 프로모터 및 인핸서(예를 들어, 문헌[Queen, et al., Immunol. Rev. 89:49-68, 1986] 참조), 및 필요한 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위, 및 전사 종결자 서열을 포함할 수 있다. 이러한 발현 벡터들은 보통 포유류 유전자로부터 또는 포유류 바이러스로부터 유래된 프로모터를 함유한다. 적합한 프로모터는 구성적, 세포 유형-특이적, 단계-특이적, 및/또는 조정가능 또는 조절가능한 프로모터일 수 있다. 유용한 프로모터는 메탈로티오네인 프로모터, 구성적 아데노바이러스 주요 후기(major late) 프로모터, 덱사메타손-유도성 MMTV 프로모터, SV40 프로모터, MRP pol III 프로모터, 구성적 MPSV 프로모터, 테트라사이클린-유도성 CMV 프로모터(예컨대 인간 극초기 CMV 프로모터), 구성적 CMV 프로모터 및 당업계에 알려진 프로모터-인핸서 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
숙주 세포는 인간 ENTPD2 단백질에 결합하는 항체를 생성하거나 발현하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 숙주 세포를 사용하여 인간 ENTPD2 단백질에 결합하는 항체를 제조하는 방법을 특징으로 한다. 일 실시 형태에서, 본 방법은 인간 ENTPD2 단백질에 결합하는 항체가 제조되도록, 적합한 배지에서 숙주 세포(항체를 코딩하는 재조합 발현 벡터가 도입된 숙주 세포)를 배양하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 방법은 배지 또는 숙주 세포로부터 항체를 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 적합한 진핵 세포에는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
단클론 항체의 생성
단클론 항체(mAb)는 종래의 단클론 항체 방법, 예를 들어 문헌[Kohler and Milstein, 1975 Nature 256: 495]의 표준 체세포 세포 혼성화 기술을 포함하는 여러 가지 기술들에 의해 생성될 수 있다. 단클론 항체를 생성하기 위한 많은 기술들, 예를 들어 B 림프구의 바이러스 또는 종양형성(oncogenic) 형질전환이 이용될 수 있다.
하이브리도마를 제조하기 위한 동물 시스템으로는 쥣과 시스템이 있다. 마우스에서의 하이브리도마 생성은 잘 확립된 절차이다. 면역화 프로토콜, 및 융합을 위한 면역화된 비장세포의 단리 기술은 당업계에 알려져 있다. 융합 파트너(예컨대 쥣과 골수종 세포) 및 융합 절차가 또한 공지되어 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 항체는 인간화 단클론 항체이다. 본 발명의 키메라 또는 인간화 항체 및 이의 항원 결합 단편은 상기 기재된 바와 같이 제조된 쥣과 단클론 항체의 서열을 기초로 하여 제조될 수 있다. 중쇄 및 경쇄 면역글로불린을 코딩하는 DNA는 관심 쥣과 하이브리도마로부터 수득되고 비-쥣과(예컨대 인간) 면역글로불린 서열을 함유하도록 조작될 수 있다(표준 분자 생물학 기술을 사용). 예를 들어, 키메라 항체를 생성하기 위해, 쥣과 가변 영역은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 인간 불변 영역에 연결될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호(Cabilly 등) 참조). 인간화된 항체를 생성하기 위해, 쥣과 CDR 영역은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 인간 프레임워크 내로 삽입될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,225,539호(Winter), 및 미국 특허 제5,530,101호; 미국 특허 제5,585,089호; 미국 특허 제5,693,762호 및 미국 특허 제6180370호(Queen 등)를 참조한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 항체는 인간 단클론 항체이다. ENTPD2에 대해 유도된 이러한 인간 단클론 항체는 마우스 시스템보다는 인간 면역계의 부분을 지닌 트랜스제닉 또는 트랜스크로모조믹(transchromosomic) 마우스를 사용하여 발생될 수 있다. 이들 트랜스제닉 및 트랜스크로모조믹 마우스는 본원에서 각각 HuMAb 마우스 및 KM 마우스로 지칭되는 마우스를 포함하고, 본원에서 "인간 Ig 마우스"로 통칭된다.
HuMAb Mouse®(Medarex, Inc.)는, 내인성 뮤 및 카파 사슬 유전자좌를 불활성화시키는 표적화된 돌연변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중쇄(뮤 및 감마) 및 카파 경쇄 면역글로불린 서열을 코딩하는 인간 면역글로불린 유전자 미니유전자좌(miniloci)를 함유한다(예를 들어, 문헌[Lonberg, et al., 1994 Nature 368 (6474): 856-859] 참조). 따라서, 마우스는 마우스 IgM 또는 IgK의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스진은 클래스 스위칭 및 체세포 돌연변이를 겪어서 고 친화도 인간 IgG-카파 단클론을 생성한다(상기 문헌[Lonberg, N. et al., 1994]; 문헌[Lonberg, N., 1994 Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101]에 개관됨; 문헌[Lonberg, N. and Huszar, D., 1995 Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93], 및 문헌[Harding, F. and Lonberg, N., 1995 Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546]에서 찾을 수 있다. HuMAb 마우스가 지닌 게놈 변형, 및 이러한 마우스의 제조 및 사용은 문헌[Taylor, L. et al., 1992 Nucleic Acids Research 20:6287-6295]; 문헌[Chen, J. et al., 1993 International Immunology 5: 647-656]; 문헌[Tuaillon et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:3720-3724]; 문헌[Choi et al., 1993 Nature Genetics 4:117-123]; 문헌[Chen, J. et al., 1993 EMBO J. 12: 821-830]; 문헌[Tuaillon et al., 1994 J. Immunol. 152:2912-2920]; 문헌[Taylor, L. et al., 1994 International Immunology 579-591]; 및 문헌[Fishwild, D. et al., 1996 Nature Biotechnology 14: 845-851]에 추가로 기재되어 있다. 추가로, 미국 특허 제5,545,806호; 미국 특허 제5,569,825호; 미국 특허 제5,625,126호; 미국 특허 제5,633,425호; 미국 특허 제5,789,650호; 미국 특허 제5,877,397호; 미국 특허 제5,661,016호; 미국 특허 제5,814,318호; 미국 특허 제5,874,299호; 및 미국 특허 제5,770,429호(전부 Lonberg 및 Kay); 미국 특허 제5,545,807호(Surani 등); PCT 공개 WO 92103918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97113852, WO 98/24884 및 WO 99/45962(전부 Lonberg 및 Kay); 및 PCT 공개 WO 01/14424(Korman 등)를 참조한다.
일부 실시 형태에서, 인간 항체는, 트랜스진 및 트랜스크로모좀 상에 인간 면역글로불린 서열을 지닌 마우스, 예컨대 인간 중쇄 트랜스진 및 인간 경쇄 트랜스크로모좀을 지닌 마우스를 사용하여 발생될 수 있다. 본원에서 "KM 마우스"로 지칭되는 이러한 마우스는 Ishida 등의 PCT 공개 WO 02/43478에 상세하게 기재되어 있다.
보다 나아가, 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 대안적인 트랜스제닉 동물 시스템은 당업계에서 입수가능하고, ENTPD2-결합 항체 및 이의 항원 결합 단편을 발생시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, Xenomouse(Abgenix, Inc.)로 언급되는 대안적인 트랜스제닉 시스템이 사용될 수 있다. 이러한 마우스는 예를 들어 미국 특허 제5,939,598호; 미국 특허 제6,075,181호; 미국 특허 제6,114,598호; 미국 특허 제6,150,584호 및 미국 특허 제6,162,963호(Kucherlapati 등)에 기재되어 있다.
더욱이, 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 대안적인 트랜스크로모조믹 동물 시스템은 당업계에서 입수가능하고, 본 발명의 ENTPD2-결합 항체를 발생시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, "TC 마우스"로 지칭되는, 인간 중쇄 트랜스크로모좀 및 인간 경쇄 트랜스크로모좀 둘 다를 지닌 마우스가 사용될 수 있으며; 이러한 마우스는 문헌[Tomizuka et al., 2000 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727]을 참조한다. 더욱이, 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스크로모좀을 지닌 소는 당업계에 기재되어 있으며(문헌[Kuroiwa et al., 2002 Nature Biotechnology 20:889-894]), 본 발명의 ENTPD2-결합 항체를 발생시키는 데 사용될 수 있다.
인간 단클론 항체는 또한, 인간 면역글로불린 유전자의 라이브러리를 스크리닝하기 위한 파지 디스플레이 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 인간 항체를 단리하기 위한 이러한 파지 디스플레이 방법은 당업계에 확립되어 있거나 하기 실시예에 기재되어 있다. 예를 들어,미국 특허 제5,223,409호; 미국 특허 제5,403,484호; 미국 특허 제5,571,698호(Ladner 등); 미국 특허 제5,427,908호 및 미국 특허 제5,580,717호(Dower 등); 미국 특허 제5,969,108호 및 미국 특허 제6,172,197호(McCafferty 등); 및 미국 특허 제5,885,793호; 미국 특허 제6,521,404호; 미국 특허 제6,544,731호; 미국 특허 제6,555,313호; 미국 특허 제6,582,915호 및 미국 특허 제6,593,081호(Griffiths 등)를 참조한다.
본 발명의 인간 단클론 항체는 또한, 면역화시 인간 항체 반응이 발생될 수 있도록 SCID 마우스 내에 인간 면역 세포가 재구성된 것을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 마우스는 예를 들어 미국 특허 제5,476,996호 및 미국 특허 제5,698,767호(Wilson 등)에 기재되어 있다.
변형 항체의 조작 방법
상기에 논의된 바와 같이, 본원에 예시된 VH 및 VL 서열 또는 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 ENTPD2-결합 항체는, 이에 부착된 전장 중쇄 및/또는 경쇄 서열, VH 및/또는 VL 서열 또는 불변 영역(들)을 변형시킴으로써 새로운 ENTPD2-결합 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 ENTPD2-결합 항체의 구조적 특징은, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편의 적어도 하나의 기능적 특성, 예컨대 인간 ENTPD2에 결합하여 이를 억제하는 특성을 보유하는 구조적으로 관련된 ENTPD2-결합 항체를 생성하는 데 사용된다.
예를 들어, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편 또는 이들의 돌연변이의 하나 이상의 CDR 영역은 공지된 프레임워크 영역 및/또는 다른 CDR과 재조합적으로 조합되어 본 발명의 추가의 재조합적으로 조작된 ENTPD2-결합 항체 및 이의 항원 결합 단편을 생성할 수 있으며, 이는 상기에 논의된 바와 같다. 다른 유형의 변형에는 이전의 섹션에서 기재된 것들이 포함된다. 조작 방법을 위한 시작 물질은 하나 이상의 본원에 제공된 VH 및/또는 VL 서열, 또는 이의 하나 이상의 CDR 영역이다. 조작된 항체를 생성하기 위해, 하나 이상의 본원에 제공된 VH 및/또는 VL 서열 또는 이의 하나 이상의 CDR 영역을 갖는 항체를 실제로 제조하는 것(즉, 단백질로서 발현시키는 것)이 필요하지 않다. 그보다는, 서열(들)에 들어 있는 정보는, 원래의 서열(들)로부터 유래된 "2세대" 서열(들)을 생성하기 위한 시작 물질로서 사용되고, 그 후에, "2세대" 서열(들)이 제조되고 단백질로서 발현된다.
변경된 항체 서열은 또한, US20050255552에 기재된 바와 같은 고정된 CDR3 서열 또는 최소 필수 결합 결정부위를 갖고 CDR1 및 CDR2 서열 상에 다양성을 갖는 항체 라이브러리를 스크리닝함으로써 제조될 수 있다. 스크리닝은 항체 라이브러리로부터 항체를 스크리닝하는 데 적절한 임의의 스크리닝 기술, 예컨대 파지 디스플레이 기술에 따라 수행될 수 있다.
변경된 항체 서열을 제조하고 발현하기 위해 표준 분자 생물학 기술을 사용할 수 있다. 변경된 항체 서열(들)에 의해 코딩되는 항체는 본원에 개시된 ENTPD2-항체의 하나, 일부 또는 모든 기능적 특성을 보유하는 것이며, 이 기능적 특성은 인간 ENTPD2 단백질에 특이적으로 결합하고 이를 안정화시키는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
변경된 항체의 기능적 특성은 당업계에서 입수가능하고/하거나 본원에 기재된 표준 분석법, 예컨대 실시예에 나타낸 것들(예컨대 ELISA)을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편의 조작 방법, 돌연변이는 ENTPD2-결합 항체 코딩 서열의 전부 또는 일부를 따라 무작위로 또는 선택적으로 도입될 수 있고, 생성된 변형된 ENTPD2-결합 항체는 결합 활성 및/또는 다른 기능적 특성에 대해 스크리닝될 수 있으며, 이는 본원에 기재된 바와 같다. 돌연변이 방법은 당업계에 기재되어 있다. 예를 들어, Short의 PCT 공개 WO 02/092780에는 포화 돌연변이유발, 합성 라이게이션 어셈블리 또는 이들의 조합을 사용하여 항체 돌연변이를 생성하고 스크리닝하기 위한 방법이 기재되어 있다. 대안적으로, PCT 공개 WO 03/074679에는 항체의 생리화학적 특성을 최적화하기 위한 컴퓨터 스크리닝 방법의 사용 방법이 기재되어 있다.
항체의 특성화
본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편은 다양한 기능성 분석법에 의해 특성화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편은 ENTPD2 단백질(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에 결합하는 그의 능력에 의해 특성화될 수 있다.
ENTPD2 단백질(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에 결합하는 항체의 능력은 관심 항체를 직접적으로 표지함으로써 검출될 수 있거나, 항체는 비표지되고 결합은 당업계에 공지된 다양한 샌드위치 분석 포맷을 사용하여 간접적으로 검출될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 ENTPD2-결합 항체 및 이의 항원 결합 단편은 기준 ENTPD2-결합 항체가 ENTPD2 단백질(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에 결합하는 것을 차단하거나 이와 경쟁한다. 이들은 상기 기재된 완전 인간 또는 인간화 ENTPD2-결합 항체일 수 있다. 이들은 또한, 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 다른 인간, 마우스, 키메라 또는 인간화 ENTPD2-결합 항체일 수 있다. 기준 항체 결합을 차단하거나 이와 경쟁하는 능력은, 테스트 중인 ENTPD2-결합 항체가 기준 항체에 의해 규정된 것과 동일하거나 유사한 에피토프, 또는 기준 ENTPD2-결합 항체가 결합하는 에피토프에 충분히 근접한 에피토프에 결합함을 나타낸다. 이러한 항체는 특히, 기준 항체에 대해 확인된 유리한 특성을 공유할 가능성이 있다. 기준 항체를 차단하거나 이와 경쟁하는 능력은 예를 들어, 경쟁 결합 분석법에 의해 결정될 수 있다. 경쟁 결합 분석법을 이용하여, 테스트 중인 항체를, 공통 항원, 예컨대 ENTPD2 단백질(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에 대한 기준 항체의 특이적 결합을 억제하는 능력에 대해 검사한다. 테스트 항체는, 과량의 테스트 항체가 기준 항체의 결합을 실질적으로 억제하는 경우, 항원에 대한 특이적 결합에 대해 기준 항체와 경쟁하는 것이다. 실질적인 억제는, 테스트 항체가 기준 항체의 특이적 결합을 통상적으로 적어도 10%, 25%, 50%, 75% 또는 90%만큼 감소시킴을 의미한다.
특정 단백질, 이 경우에는 ENTPD2(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)에의 결합에 대해 소정 항체가 기준 항체와 경쟁하는 것을 평가하는 데 사용될 수 있는 다수의 공지된 경쟁 결합 분석법들이 존재한다. 이들 분석법은 예를 들어, 고상 직접 또는 간접 방사면역분석법(RIA), 고상 직접 또는 간접 효소 면역분석법(EIA), 샌드위치 경쟁 분석법(문헌[Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242-253, 1983] 참조); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(문헌[Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614-3619, 1986] 참조); 고상 직접 표지 분석법, 고상 직접 표지 샌드위치 분석법(상기 문헌[Harlow & Lane] 참조); I-125 표지를 사용하는 고상 직접 표지 RIA(문헌[Morel et al., Molec. Immunol. 25:7-15, 1988] 참조); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(문헌[Cheung et al., Virology 176:546-552, 1990]); 및 직접 표지 RIA(문헌[Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77-82, 1990])를 포함한다. 전형적으로, 이러한 분석법은 이들, 비표지된 테스트 ENTPD2-결합 항체 및 표지된 기준 항체 중 어느 하나를 갖는 고체 표면 또는 세포에 결합되는 정제된 항원의 사용을 수반한다. 경쟁적 억제는 테스트 항체의 존재 하에 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지체의 양을 결정함으로써 측정된다. 통상, 테스트 항체는 과량으로 존재한다. 경쟁 분석법에 의해 식별되는 항체(경쟁 항체)는, 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체, 및 입체 장애가 발생함으로 인하여 기준 항체가 결합하는 에피토프에 충분히 근접한 인접 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다.
선발된 ENTPD2-결합 단클론 항체가 독특한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해, 각각의 항체는 구매가능한 시약(예컨대 미국 일리노이주 록포드 소재의 Pierce로부터의 시약)을 사용하여 비오티닐화될 수 있다. 비표지된 단클론 항체 및 비오티닐화된 단클론 항체를 사용하는 경쟁 연구는 ENTPD2 단백질 코팅된 ELISA 플레이트를 사용하여 수행될 수 있다. 비오티닐화된 MAb의 결합은 스트렙타비딘-알칼리 포스파타아제 프로브를 이용하여 검출될 수 있다. 정제된 ENTPD2-결합 항체의 이소타입을 결정하기 위해, 이소타입 ELISA가 수행될 수 있다. 예를 들어, 마이크로타이터 플레이트의 웰들은 1 μg/ml의 항-인간 IgG를 이용하여 4℃에서 하룻밤 코팅될 수 있다. 1% BSA로 차단한 후, 플레이트를 1 μg/ml 이하의 단클론 ENTPD2-결합 항체 또는 정제된 이소타입 대조군과 주위 온도에서 1 내지 2시간 동안 반응시킨다. 그 후에, 웰들을 인간 IgG1 또는 인간 IgM-특이적 알칼리 포스파타아제-콘쥬게이션된 프로브와 반응시킬 수 있다. 그 후에, 플레이트는 발색되고 분석되어, 정제된 항체의 이소타입이 결정될 수 있다.
단클론 ENTPD2-결합 항체와, ENTPD2 단백질(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질)을 발현하는 생세포의 결합을 입증하기 위해, 유세포 분석법이 사용될 수 있다. 간략하게는, ENTPD2를 발현하는 세포주(표준 성장 조건 하에 성장됨)는 0.1% BSA 및 10% 우태 혈청을 함유하는 PBS 내에서 다양한 농도의 ENTPD2-결합 항체와 혼합되고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션될 수 있다. 세척 후, 세포를 일차 항체 염색과 동일한 조건 하에 플루오레세인-표지 항-인간 IgG 항체와 반응시킨다. 샘플은 단일 세포를 게이트하기 위해 광 및 측면 산란(side scatter) 특성을 사용하여 FACScan 기기에 의해 분석될 수 있다. 형광 현미경을 사용하는 대안적인 분석법이 유세포 분석법에 더하여 또는 이것 대신에 사용될 수 있다. 세포는 상기 기재된 바와 같이 정확하게 염색되고, 형광 현미경에 의해 검사될 수 있다. 이러한 방법은 개별 세포의 시각화를 허용하지만, 항원의 밀도에 따라 저하된 감수성을 가질 수 있다.
본 발명의 ENTPD2-결합 항체 및 이의 항원 결합 단편은 ENTPD2 단백질(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질) 또는 항원성 단편과의 반응성에 대해 웨스턴 블로팅에 의해 더 테스트될 수 있다. 간략하게는, ENTPD2를 발현하는 세포로부터의 세포 추출물, 또는 정제된 ENTPD2 단백질(예를 들어, 인간 ENTPD2 단백질) 또는 융합 단백질이 제조되고, 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 처리될 수 있다. 전기영동 후, 분리된 항원은 니트로셀룰로오스 막으로 옮겨지고, 10% 우태 혈청을 이용하여 차단되고, 테스트되는 단클론 항체를 이용하여 프로빙된다. 인간 IgG 결합은 항-인간 IgG 알칼리 포스파타아제를 사용하여 검출되고, BCIP/NBT 기질 정제(Sigma Chem.Co., 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)를 이용하여 발색될 수 있다.
본 발명의 ENTPD2-결합 항체 및 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 ENTPD2 활성/기능을 조절하는 그의 능력에 대하여 추가로 테스트될 수 있다.
본 발명의 ENTPD2-결합 항체 및 이의 항원 결합 단편은 또한 실시예에 기재된 분석법들 또는 방법들 중 임의의 것을 사용하여 테스트될 수 있다.
치료 방법 및 치료적 용도
본 발명의 항체는 ENTPD2-의존성 병리생리학을 갖는 장애의 진단 및 치료를 포함하는 다수의 시험관 내 및 생체 내 진단 및 치료적 유용성을 갖는다. 예를 들어, 이들 분자는 ENTPD2-의존성 병리생리학을 갖는 다양한 장애를 치료, 예방 및 진단하기 위해, 시험관 내 또는 생체 외에서 배양 중인 세포에 투여되거나, 인간 대상체(예를 들어 생체 내)에 투여될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 이러한 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포, 또는 이러한 항체 또는 항원 결합 단편, 핵산, 벡터 또는 세포를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 따라서 일 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 항-인간 ENTPD2 항체를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 대상체를 치료하는 방법, 예컨대 대상체에서 과증식성 병태 또는 장애(예컨대 암), 예컨대 고형 종양, 혈액암, 연조직 종양, 또는 전이성 병변을 감소시키거나 완화하는 방법이 제공된다.
따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 항-인간 ENTPD2 항체 분자 또는 이의 기능성 단편을 단독으로 또는 다른 제제, 예를 들어 치료제 또는 치료 양식과 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 이러한 방법은 대상체로부터 수득된 샘플, 예를 들어 대상체의 조직 생검체에서 ENTPD2의 발현 수준을 분석하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
용어 암은 조직병리학적 유형 또는 침습성 단계와 무관하게, 모든 유형의 암 성장 또는 발암 과정, 전이 조직 또는 악성 형질전환 세포, 조직 또는 기관을 포함함을 의미한다. 암성 장애의 예는 고형 종양, 연조직 종양 및 전이성 병변을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성 종양, 예를 들어, 육종, 선암종, 및 암종, 예컨대 간, 폐, 유방, 림프, 위장관(예를 들어, 결장), 비뇨생식관(예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선, 및 인두에 영향을 미치는 것들을 포함한다. 선암종은 대부분의 결장암, 직장암, 신장세포 암종, 간암(간암종, 예를 들어, 바이러스 감염이 있거나 없는 진행성 간암종, 예를 들어 만성 바이러스성 간염), 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암과 같은 악성 종양을 포함한다. 편평 세포 암종은 예를 들어 폐, 식도, 피부, 두경부 영역, 구강, 항문 및 자궁 경부의 악성 종양을 포함한다.
전술한 암들 중 전이성 병변 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.
그 성장이 본원에 개시된 항체 분자를 사용하여 억제될 수 있는 예시적인 암에는 전형적으로 면역요법에 반응성인 암이 포함된다. 치료를 위한 바람직한 암의 비제한적인 예는 위장관암(예를 들어, 위(위장)암, 결장직장암(CRC)) 및 식도암(예를 들어, 식도 편평 세포 암종(ESCC)), 췌장암 및 담관암종을 포함한다. 또한, 불응성 또는 재발성 악성 종양이 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 치료받을 수 있다.
치료될 수 있는 다른 암의 예는 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)(예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종)), 흑색종(예를 들어, 진행성 흑색종), 신장암(예를 들어, 신세포 암종, 예를 들어 투명 세포형 신세포 암종), 간암, 골수종(예를 들어, 다발성 골수종), 전립선암, 유방암(예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 Her2/neu 중 하나, 둘 또는 전부를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암), 췌장암, 두경부암(예를 들어, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 항문암, 위식도암, 갑상선암, 자궁 경부암, 림프증식성 질환(예를 들어, 이식 후 림프증식성 질환) 또는 혈액암, T-세포 림프종, 비호지킨 림프종, 또는 백혈병(예를 들어, 골수성 백혈병), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부의 암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위식도암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁 내막 암종, 자궁 경부의 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 골수종(예를 들어, 다발성 골수종), 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아의 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암(예를 들어, 신암, 예를 들어 신세포 암종(RCC)(예를 들어, 전이성 RCC 또는 투명 세포형 신세포 암종), 요관암, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관 형성, 척추 종양, 뇌간 신경 교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 것을 포함하는 환경적으로 유도된 암 및 상기 암들의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에서의 치료법은 감염, 예컨대 바이러스 또는 박테리아 감염과 연관된 암을 갖는(또는 가진 것으로 확인되는) 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 암에는 자궁 경부암, 항문암, HPV-관련 두경부 편평 세포암, HPV-관련 식도 유두종, HHV6-관련 림프종, EBV-관련 림프종(버킷 림프종을 포함함), 위 MALT 림프종, 다른 감염-관련 MALT 림프종, HCC, 및 카포시 육종이 포함된다.
다른 실시 형태에서, 암은 백혈병 또는 림프종을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈액 악성 종양 또는 암이다. 예를 들어, 항-인간 ENTPD2 항체 분자 또는 이의 항원 결합 단편은 단독으로, 또는 다른 제제, 예를 들어 치료제와 조합되어, 예컨대 비제한적으로, 예컨대 B-세포 급성 림프구성 백혈병("BALL"), T-세포 급성 림프구성 백혈병("TALL"), 급성 림프구성 백혈병("ALL")을 포함하는 급성 백혈병; 비제한적으로, 예컨대 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프성 백혈병(CLL)을 포함하는 하나 이상의 만성 백혈병; 비제한적으로, 예컨대 B 세포 전림프구성 백혈병, 모세포성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 병태, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수형성이상 및 골수형성이상 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하는 추가의 혈액암 또는 혈액 질환, 및 골수 혈액 세포의 비효율적 생산(또는 형성이상)으로 통합되는 혈액 질환의 다양한 집단(collection)인 "전백혈병" 등을 포함하는 암 및 악성 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일 실시 형태에서, 암은 결장암(예를 들어, 결장직장암(CRC) 또는 결장직장 선암종), 위암(예를 들어, 위 선암종, 위암종), 식도암(예를 들어, 식도 편평 세포 암종(ESCC)), 췌장암, 담관암종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암), 유방암(예를 들어, 유방 선암종) 또는 난소암으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 암은 결장직장암(CRC) 또는 결장직장 선암종이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 위암이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 식도 편평 세포 암종(ESCC)이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 ENTPD2를 과다발현하는 암(ENTPD2 양성/ENTPD2+), 예컨대 ENTPD2+ CRC, ENTPD2+ 위장암(예를 들어 ENTPD2 위암), ENTPD2+ 식도 편평 세포 암종(ENTPD2+ ESCC)이다.
본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 또는 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 또는 세포, 또는 이러한 항체 또는 항원 결합 단편, 핵산, 벡터 또는 세포를 포함하는 제약 조성물은 정맥내, 종양내 또는 피하 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이러한 항체 또는 이의 단편, 핵산, 벡터, 세포 또는 제약 조성물은 정맥내로 투여된다.
암 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 또는 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
또한 본 발명은 암 치료용 의약의 제조에 있어서의, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 또는 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 제약 조성물의 용도를 포함한다.
병용 요법
상기에 기재된 다양한 치료법은 또 다른 치료법과 조합될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 본 발명에 따른 조합물을, 특히 암 치료에서 이의 동시 사용, 개별 사용 또는 순차적 사용(특히 합동하여 활성을 갖는 것을 위하여)에 대한 설명서와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본원에 개시된 ENTPD2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표준 케어 치료(예를 들어, 암에 대한), 또 다른 항체 분자, 면역조절제(예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 공동억제 분자의 억제제; 백신, 예를 들어 치료용 암 백신; 또는 아래에 설명된 바와 같은 다른 형태의 세포 요법 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 암을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체에게 적어도 2가지의 추가 치료제를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법도 본원에 제공된다.
용어 "조합"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 조합 파트너(예를 들어 "치료제(들)" 또는 "공동-제제(들)"로도 지칭되는,
아래에 설명된 바와 같은 적어도 하나의 다른 약물)가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에서 별개로(특히 이들 시간 간격이 조합 파트너로 하여금 협동 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타낼 수 있도록 하는 경우) 투여될 수 있는 조합 투여를 나타낸다. 단일 성분들은 키트로 또는 개별적으로 패키징될 수 있다. 성분들(예를 들어 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 다는 투여 전에 요망되는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어 환자)에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되고, 제제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은, 하나 초과의 치료제의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 치료제의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 치료제, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 엔티티 또는 투여형으로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 치료제, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 조합 파트너가 개별 엔티티로서 동시에, 함께, 또는 특정 시간 제한을 두지 않고 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료적 유효 수준의 상기 2가지 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 치료제의 투여에 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 비고정 조합물 또는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭하며, 여기서 2가지 이상의 치료제가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에서 별개로 투여될 수 있고, 특히 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협동 효과, 예컨대 상승 효과를 나타낼 수 있게 한다.
용어 "병용 요법"은 본 발명에 기재된 치료 병태 또는 장애를 치료하기 위한 2가지 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로 공동-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 활성 성분을 위한 다수의 또는 개별적인 용기(예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 및 액체)로 공동-투여하는 것을 포괄한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성될 수 있거나 희석될 수 있다. 추가적으로, 이러한 투여는 또한 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 각 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 포괄한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에서 기재되는 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
항-인간 ENTPD2 항체 분자는 다른 치료법과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 병용 요법에는 하나 이상의 추가 치료제, 예컨대 하나 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포정지제, 호르몬 치료, 백신, 및/또는 다른 면역요법과 공동 제형화되는 및/또는 공동 투여되는 본 발명의 조성물이 포함될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 항체 분자는 수술, 방사선, 냉동수술, 및/또는 열치료법을 포함하는 다른 치료적 처치 방식과 조합되어 투여된다. 이러한 병용 요법은 유리하게는 더 적은 투여량의 투여 치료제를 이용할 수 있어서, 다양한 단일요법과 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
"와 조합되어"는 치료법 또는 치료제들이 동일한 시간에 투여되고/되거나 함께 전달하기 위한 것으로 제형화되어야 함을 시사하고자 하는 것은 아니지만, 이들 전달 방법은 본원에 기재된 범주 내에 있다.
항-인간 ENTPD2 항체 분자는 적어도 하나 이상의 다른 추가 치료법 또는 치료제와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 항-인간 ENTPD2 항체 분자 및 다른 적어도 하나의 제제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 제제는 그 제제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 일정으로 투여될 것이다. 또한, 이 조합에서 이용되는 상기 적어도 하나의 추가 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물들로 별개로 투여될 수 있음이 인정될 것이다. 일반적으로, 조합되어 사용되는 추가의 치료제들은 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시 형태에서, 조합되어 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 더 낮을 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 동시 사용, 개별 사용 또는 순차적 사용을 위한 조합 제품, 예컨대 조합된 제제 또는 고정 제약 조합물, 또는 이러한 제제 및 조합의 조합에 관한 것이다.
예시적인 아데노신 A2A 수용체 길항제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 분자는 적어도 하나의 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 길항제와 조합되어 투여된다. 소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 분자는 적어도 2가지의 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 길항제와 조합되어 투여된다. 예시적인 A2AR 길항제는, 예컨대 PBF509(Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444(Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares), 비파데난트(Redox/Juno), GBV-2034(Globavir), AB928(Arcus Biosciences), 테오필린(테오필린), 이스트라데필린(이스트라데필린)(Kyowa Hakko Kogyo), 토자데난트(토자데난트)/SYN-115(Acorda), KW-6356(Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206(Leadiant Biosciences), 및 프렐라데난트(프렐라데난트)/SCH 420814(Merck/Schering)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 PBF509/NIR178이다. PBF509/NIR178 및 다른 A2AR 길항제는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US 8,796,284 및 WO 2017/025918에 개시되어 있다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 CPI444/V81444이다. CPI-444 및 다른 A2AR 길항제는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO 2009/156737에 개시되어 있다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 (R)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염이다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 (R)7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 AZD4635/HTL-1071이다. A2AR 길항제는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO 2011/095625에 개시되어 있다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 ST-4206(Leadiant Biosciences)이다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US 9,133,197에 기재된 A2AR 길항제이다. 소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US8114845, US9029393, US20170015758, 또는 US20160129108에 기재된 A2AR 길항제이다.
소정 실시 형태에서, A2AR 길항제는 이스트라데필린(CAS 등록 번호: 155270-99-8)이다. 이스트라데필린은 KW-6002 또는 8-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온으로도 알려져 있다. 이스트라데필린은 예를 들어, 문헌[LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302]에 개시되어 있다.
소정 실시 형태에서, A2aR 길항제는 토자데난트(Biotie)이다. 토자데난트는 SYN115 또는 4-히드록시-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복스아미드로도 알려져 있다. 토자데난트는 A2a 수용체에서 내인성 아데노신의 효과를 차단하여, D2 수용체에서 도파민의 효과 증강 및 mGluR5 수용체에서 글루타메이트의 효과 억제를 일으킨다. 일부 실시 형태에서, A2aR 길항제는 프렐라데난트(CAS 등록 번호: 377727-87-2)이다. 프렐라데난트는 SCH 420814 또는 2-(2-푸라닐)-7-[2-[4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-피페라지닐]에틸]7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다. 프렐라데난트는 아데노신 A2A 수용체에서 강력하고 선택적인 길항제로 작용하는 약물로 개발되었다.
소정 실시 형태에서, A2aR 길항제는 비파데난트(vipadenant)이다. 비파데난트는 BIIB014, V2006, 또는 3-[(4-아미노-3-메틸페닐)메틸]-7-(푸란-2-일)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다.
다른 예시적인 A2aR 길항제에는, 예컨대 ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943, 또는 ZM-241,385가 포함된다.
일부 실시 형태에서, A2aR 길항제는 A2aR 경로 길항제, 예컨대 CD-73 억제제, 예컨대 항-CD73 항체이다. CD73에 의한 아데노신의 세포외 생산의 표적화는 아데노신의 면역억제 효과를 감소시킬 수 있다. 항-CD73 항체는 다양한 활성, 예컨대 CD73 엑토뉴클레오티다아제 활성의 억제, AMP-매개 림프구 억제의 구제, 및 동계 종양 성장의 억제를 갖는다. 항-CD73 항체는 종양 미세환경 내의 골수 및 림프 침윤 백혈구 집단 둘 다에서 변화를 유도할 수 있다. 이들 변화에는, 예컨대 CD8 이펙터 세포 및 활성화된 대식세포의 증가뿐만 아니라 골수-유래 억제 세포(MDSC) 및 조절 T 림프구의 비율 감소도 포함된다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 전체 항체 분자 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 표 2에 열거된 항체 분자들 중 임의의 것으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 표 2에 개시된 바와 같이, 중쇄 가변 도메인 서열, 경쇄 가변 도메인 서열, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 CD73 단백질에 결합하여 CD73, 예를 들어, 인간 CD73의 활성을 감소시킨다(예를 들어, 억제하거나 길항한다).
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2016/075099에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어, WO2016/075099에 개시된 바와 같은 MEDI 9447이다. MEDI 9447의 대안적인 명칭은 클론 10.3 또는 73combo3을 포함한다. MEDI 9447은 CD73의 활성을 억제하는(예를 들어, 길항하는) IgG1 항체이다. MEDI 9447 및 다른 항-CD73 항체 분자는 또한 WO2016/075176 및 US2016/0129108에 개시되어 있으며, 이들의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 MEDI 9477의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다. MEDI 9477의 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 295로 개시된다(표 2 참조). MEDI 9477의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 296으로 개시된다(표 2 참조).
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2016/081748에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 WO2016/081748에 개시된 바와 같은 11F11이다. 11F11은 CD73의 활성을 억제하는(예를 들어, 길항하는) IgG2 항체이다. 11F11로부터 유래된 항체, 예를 들어, CD73.4, 및 CD73.10; 11F11의 클론, 예를 들어, 11F11-1 및 11F11-2; 및 다른 항-CD73 항체 분자가 WO2016/081748 및 US 9,605,080에 개시되어 있으며, 이들의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 11F11-1 또는 11F11-2의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 11F11-1의 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 302로 개시된다(표 2 참조). 11F11-1의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 303으로 개시된다(표 2 참조). 11F11-2의 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 299로 개시된다(표 2 참조). 11F11-2의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 300으로 개시된다(표 2 참조). 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 11F11-1 또는 11F11-2의 중쇄, 경쇄, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 11F11-1의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 각각 서열 번호 297 및 서열 번호 301로 개시된다(표 2 참조). 11F11-2의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 각각 서열 번호 294 및 서열 번호 298로 개시된다(표 2 참조).
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US 9,605,080에 개시된 항-CD73 항체이다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 US 9,605,080에 개시된 바와 같은 CD73.4이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 CD73.4의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다. CD73.4의 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 304로 개시된다(표 2 참조). 11F11-2의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 305으로 개시된다(표 2 참조).
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 US 9,605,080에 개시된 바와 같은 CD73.10이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 CD73.10의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다. CD73.10의 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 306으로 개시된다(표 2 참조). CD73.10의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 307로 개시된다(표 2 참조).
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2009/0203538에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 WO2009/0203538에 개시된 바와 같은 067-213이다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 067-213의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 067-213의 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 308로 개시된다(표 2 참조). 067-213의 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호 309로 개시된다(표 2 참조).
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US 9,090,697에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 US 9,090,697에 개시된 바와 같은 TY/23이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 TY/23의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2016/055609에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2016/055609에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2016/146818에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2016/146818에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2004/079013에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2004/079013에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2012/125850에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2012/125850에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2015/004400에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2015/004400에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO2007/146968에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2007146968에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US2007/0042392에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 US2007/0042392에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US2009/0138977에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 US2009/0138977에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 하기 문헌에 개시된 항-CD73 항체이다: 문헌[Flocke et al., Eur J Cell Biol. 1992 Jun;58(1):62-70](그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 하기 문헌에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다: 문헌[Flocke et al., Eur J Cell Biol. 1992 Jun;58(1):62-70].
일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 하기 문헌에 개시된 항-CD73 항체이다: 문헌[Stagg et al., PNAS. 2010 Jan 107(4): 1547-1552](그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 일부 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 문헌[Stagg et al.]에 개시된 바와 같은 TY/23 또는 TY11.8이다. 일 실시 형태에서, 항-CD73 항체 분자는 문헌[Stagg et al.]에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 이들 둘 다를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체는 항-CD73 항체 분자(예를 들어 본원에 개시된 바와 같음), 및 A2AR 길항제(선택적으로, PBF509/NIR178, CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206, 및 프렐라데난트/SCH 420814를 포함하는 군으로부터 선택됨)와 조합되어 투여된다.
[표 2]
본원에 개시된 병용 요법에서 사용되는 항-CD73 항체 분자는 표 2에 개시된 임의의 VH/VL 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한) 아미노산 서열을 포함할 수 있다. CD73 항체의 예시적인 서열은 다음을 포함한다:
(i) MEDI 9447의 VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호 295~296), 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 서열 번호 295~296과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한) 아미노산 서열;
(ii) 11F11-2의 HC 및 LC 아미노산 서열(각각 서열 번호 297~298), 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 서열 번호 297~298과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한) 아미노산 서열;
(iii) 11F11-2의 VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호 299~300), 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 서열 번호 299~300과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한) 아미노산 서열;
(iv) 11F11-1의 HC 및 LC 아미노산 서열(각각 서열 번호 297 및 301), 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 서열 번호 297 및 301과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한) 아미노산 서열;
(v) 11F11-1의 VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호 302~303), 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 서열 번호 302~303과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한) 아미노산 서열;
(vi) CD73.4의 VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호 304~305), 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 서열 번호 304~305와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한) 아미노산 서열;
(vii) CD73.10의 VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호 306~307), 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 서열 번호 306~307과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한) 아미노산 서열;
(viii) 067-213의 VH 및 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호 308~309), 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들어, 서열 번호 308~309와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한) 아미노산 서열.
본원에 개시된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체는 공동-억제 분자의 억제제(예를 들어, PD-1 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), PD-L1 억제제(예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자), PD-L2 억제제(예를 들어, 항-PD-L2 항체 분자), LAG-3 억제제(예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자), TIM-3 억제제(예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자)), 공동-자극 분자의 활성화제(예를 들어, GITR 작용제(예를 들어, 항-GITR 항체 분자)), 사이토카인(예를 들어, 가용성 형태의 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)에 의해 복합체화된 IL-15), 또는 이들의 임의의 조합과 조합될 수 있다.
PD-1 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 ENTPD2 항체는 PD-1 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시 형태에서, PD-1 억제제는 PDR001(Novartis), 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Merck & Co), 피딜리주맙(CureTech), MEDI0680(Medimmune), REGN2810(Regeneron), TSR-042(Tesaro), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317(Beigene), BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte) 또는 AMP-224(Amplimmune)로부터 선택된다.
예시적인 PD-1 억제제
일 실시 형태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 일 실시 형태에서, PD-1 억제제는 그 전체가 참고로 포함되는, 2015년 7월 30일자로 공개된 US 2015/0210769(발명의 명칭: PD-1에 대한 항체 분자 및 이의 용도[Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof])에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 3에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 3에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 3에 예시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 3에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 3에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Kabat 및 Chothia 둘 다의 조합된 CDR 정의(예를 들어, 표 3에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 실시 형태에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH(서열 번호 541)를 포함한다. 일 실시 형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 3에 나타내거나, 표 3에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 501의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 502의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 503의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열 번호 510의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 511의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 512의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 3에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 524의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR1, 서열 번호 525의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR2, 및 서열 번호 526의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 529의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR1, 서열 번호 530의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR2, 및 서열 번호 531의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 3에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 506의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 506과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 520의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 520과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 516의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 516과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 520의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 507의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 507과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 521 또는 517의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 521 또는 517과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 507의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 및 서열 번호 521 또는 517의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 508의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 508과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 522의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 522와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 518의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 518과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 522의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열 번호 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 518의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 509의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 509와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 523 또는 519의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 523 또는 519와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 509의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열 번호 523 또는 519의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0210769에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 3]
다른 예시적인 PD-1 억제제
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 OPDIVO®로도 알려져 있는 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb)이다. 니볼루맙(클론 5C4) 및 다른 항-PD-1 항체는 그 전체가 참고로 포함되는 US 8,008,449 및 WO 2006/121168에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 표 4에 개시된 바와 같은, 니볼루맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475, 또는 KEYTRUDA®로도 알려져 있는 펨브롤리주맙(Merck & Co)이다. 펨브롤리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌[Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509, 및 WO 2009/114335(그 전체가 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 표 4에 개시된 바와 같이, 펨브롤리주맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CT-011로도 알려져 있는 피딜리주맙(CureTech)이다. 피딜리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌[Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18], US 7,695,715, US 7,332,582, 및 US 8,686,119(그 전체가 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예컨대 표 4에 개시된 바와 같은, 피딜리주맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 AMP-514로도 알려져 있는 MEDI0680(Medimmune)이다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 그 전체가 참고로 포함되는 US 9,205,148호 및 WO 2012/145493호에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810(Regeneron)이다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591(Pfizer)이다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108(Beigene)이다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR01210 또는 SHR-1210으로도 알려진 INCSHR1210(Incyte)이다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 ANB011로도 알려진 TSR-042(Tesaro)이다. 일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-PD-1 항체에는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8,735,553, US 7,488,802, US 8,927,697, US 8,993,731, 및 US 9,102,727에 기재된 것들이 포함된다.
일 실시 형태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 하나와 결합에 대하여 경쟁하고/하거나, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 하나와 동일한, PD-1 상의 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 실시 형태에서, PD-1 억제제는 예를 들어 그 전체가 참고로 포함되는 US 8,907,053호에 기재된 바와 같이, PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩티드이다. 일 실시 형태에서, PD-1 억제제는 면역어드헤신(예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역어드헤신)이다. 일 실시 형태에서, PD-1 억제제는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 개시된, AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune))이다.
[표 4]
일 실시 형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체는 적어도 하나의 본원에 개시된 바와 같은 PD1 억제제 및 적어도 하나의 본원에 개시된 바와 같은 A2A 수용체 길항제와 조합되어 투여된다.
PD-L1 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체는 PD-L1 억제제와 조합되어 투여된다. PD-L1 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역어드헤신, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시형태에서, PD-L1 억제제는 FAZ053(Novartis), Tecentriq®로도 알려진 아테졸리주맙(Genentech/Roche), Bavencio®로도 알려진 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer), Imfinzi®로도 알려진 두르발루맙(MedImmune/AstraZeneca), 또는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)로부터 선택된다.
예시적인 PD-L1 억제제
일 실시 형태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 일 실시 형태에서, PD-L1 억제제는, 그 전체가 참고로 포함되는 2016년 4월 21일자로 공개된 US 2016/0108123(발명의 명칭: PD-L1에 대한 항체 분자 및 이의 용도[Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof])에 개시된 항-PD-L1 항체 분자이다.
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 표 5에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 5에 개시된 BAP058-클론-O 또는 BAP058-클론-N의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 5에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Kabat 및 Chothia 둘 다의 조합된 CDR 정의(예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 실시 형태에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTSYWMY(서열 번호 647)를 포함한다. 일 실시 형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 5에 나타내거나, 표 5에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 601의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 602의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 603의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열 번호 609의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 610의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 611의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 5에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 628의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR1, 서열변호 629의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR2, 및 서열 번호 630의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 633의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR1, 서열 번호 634의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR2, 및 서열 번호 635의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 5에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 606의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 606과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 616의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 616과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 620의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 620과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 624의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 624와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 606의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 616의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 620의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 624의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 607의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 607과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 617의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 617과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 621의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 621과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 625의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 625와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 607의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 및 서열 번호 617의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 621의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 및 서열 번호 625의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 608의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 608과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 618의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 618과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 622의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 622와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 626의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 626과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 608의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 618의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 서열 번호 622의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 626의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 615의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 615와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 619의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 619와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 623의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 623과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 627의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 627과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 615의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 번호 619의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 623의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 번호 627의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 US 2016/0108123에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 5]
다른 예시적인 PD-L1 억제제
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, 또는 TECENTRIQ™로도 알려져 있는 아테졸리주맙(Genentech/Roche)이다. 아테졸리주맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 그 전체가 참고로 포함되는 US 8,217,149에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예컨대 표 6에 개시된 바와 같은 아테졸리주맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MSB0010718C 또는 Bavencio®로도 알려져 있는 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer)이다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2013/079174에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예컨대 표 6에 개시된 바와 같은 아벨루맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MEDI4736 또는 Imfinzi®로도 알려져 있는 두르발루맙(MedImmune/AstraZeneca)이다. 두르발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 그 전체가 참고로 포함되는 US 8,779,108에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예컨대 표 6에 개시된 바와 같은 두르발루맙의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MDX-1105 또는 12A4로도 알려져 있는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는 그 전체가 참고로 포함되는 US 7,943,743호 및 WO 2015/081158호에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체 분자는, 예컨대 표 6에 개시된 바와 같은 BMS-936559의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-PD-L1 항체에는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8,168,179, US 8,552,154, US 8,460,927, 및 US 9,175,082에 기재된 것들이 포함된다.
일 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 하나와 결합에 대하여 경쟁하고/하거나, 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 하나와 동일한, PD-1 상의 에피토프에 결합하는 항체이다.
[표 6]
일 실시 형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체는 적어도 하나의 본원에 개시된 바와 같은 PD-L1 억제제 및 적어도 하나의 본원에 개시된 바와 같은 A2A 수용체 길항제와 조합되어 투여된다.
LAG-3 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체는 LAG-3 억제제와 조합되어 투여된다. LAG-3 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역어드헤신, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시 형태에서, LAG-3 억제제는 LAG525(Novartis), BMS-986016(Bristol-Myers Squibb), TSR-033(Tesaro), MK-4280(Merck & Co), 또는 REGN3767(Regeneron)로부터 선택된다.
예시적인 LAG-3 억제제
일 실시 형태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 일 실시 형태에서, LAG-3 억제제는, 그 전체가 참고로 포함되는 2015년 9월 17일 목요일자로 공개된 US 2015/0259420(발명의 명칭: PD-L1에 대한 항체 분자 및 이의 용도[Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof])에 개시된 항-LAG-3 항체 분자이다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 표 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 7에 개시된 BAP050-클론 I 또는 BAP050-클론 J의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Kabat 및 Chothia 둘 다의 조합된 CDR 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 실시 형태에서, VH CDR1의 Kabat 및 Chothia CDR의 조합은 아미노산 서열 GFTLTNYGMN(서열 번호 766)을 포함한다. 일 실시 형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 7에 나타내거나, 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 701의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 702의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 703의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열 번호 710의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 711의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 712의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 736 또는 737의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR1, 서열변호 738 또는 739의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR2, 및 서열 번호 740 또는 741의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 746 또는 747의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR1, 서열 번호 748 또는 749의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR2, 및 서열 번호 750 또는 751의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 758 또는 737의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR1, 서열변호 759 또는 739의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR2, 및 서열 번호 760 또는 741의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호 746 또는 747의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR1, 서열 번호 748 또는 749의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR2, 및 서열 번호 750 또는 751의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 706의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 706과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 718의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 718과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 724의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 724와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 730의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 730과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 706의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 718의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 724의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 730의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 707 또는 708의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 707 또는 708과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 719 또는 720의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 719 또는 720과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 725 또는 726의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 725 또는 726과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 731 또는 732의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 731 또는 732와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 707 또는 708의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 및 서열 번호 719 또는 720의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 725 또는 726의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 및 서열 번호 731 또는 732의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 709의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 709와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 721의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 721과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 727의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 727과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 733의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 733과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 709의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 721의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열 번호 727의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 733의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 716 또는 717의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 716 또는 717과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 722 또는 723의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 722 또는 723과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 728 또는 729의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 728 또는 729와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 734 또는 735의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 734 또는 735와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 716 또는 717의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열 번호 722 또는 723의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 728 또는 729의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열 번호 734 또는 735의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0259420에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 7]
다른 예시적인 LAG-3 억제제
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS986016으로도 알려져 있는 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2015/116539 및 US 9,505,839에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 BMS-986016의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033(Tesaro)이다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 MK-4280(Merck & Co)이다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 MK-4280의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 REGN3767(Regeneron)이다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 REGN3767의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781(GSK 및 Prima BioMed)이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2008/132601 및 US 9,244,059에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 IMP731의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 GSK2831781의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761(Prima BioMed)이다. 일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-LAG-3 항체에는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9,244,059, US 9,505,839에 기재된 것들이 포함된다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 하나와 결합에 대하여 경쟁하고/하거나, 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 하나와 동일한, PD-1 상의 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 실시 형태에서, 항-LAG-3 억제제는, 예를 들어 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2009/044273에 개시된 바와 같은 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 IMP321(Prima BioMed)이다.
[표 8]
TIM-3 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체는 TIM-3 억제제와 조합되어 투여된다. TIM-3 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역어드헤신, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시 형태에서, TIM-3 억제제는 MBG453(Novartis), TSR-022(Tesaro), 또는 LY3321367(Eli Lilly)로부터 선택된다.
예시적인 TIM-3 억제제
일 실시 형태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 일 실시 형태에서, TIM-3 억제제는, 그 전체가 참고로 포함되는 2015년 8월 6일 목요일자로 공개된 US 2015/0218274(발명의 명칭: PD-L1에 대한 항체 분자 및 이의 용도[Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof])에 개시된 항-TIM-3 항체 분자이다.
일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 9에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 9에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 9에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 9에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 9에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 실시 형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 9에 나타내거나, 표 9에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 801의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 802의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열 번호 810의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 9에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 801의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 820의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열 번호 810의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 9에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 806의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 806과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 816의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 816과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 822의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 822와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 826의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 826과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 806의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 816의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 807의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 807과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 817의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 817과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 823의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 823과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 827의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 827과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 807의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 및 서열 번호 817의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 823의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 및 서열 번호 827의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 808의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 808과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 818의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 818과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 824의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 824와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 828의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 828과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 818의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열 번호 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 828의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 809의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 809와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 819의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 819와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 825의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 825와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 829의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 829와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 809의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 번호 819의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 825의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 번호 829의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0218274에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 9]
다른 예시적인 TIM-3 억제제
일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)이다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예컨대 표 10에 개시된 바와 같은 APE5137 또는 APE5121의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는, 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2016/161270에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY3321367(Eli Lilly)이다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY3321367의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려져 있는 항-TIM-3 항체에는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8,552,156, US 8,841,418, 및 US 9,163,087에 기재된 것들이 포함된다.
일 실시 형태에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 결합에 대하여 경쟁하고/하거나, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 동일한, PD-1 상의 에피토프에 결합하는 항체이다.
[표 10]
CTLA-4 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 개시된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 CTLA-4 억제제와 조합되어 투여된다. CTLA-4 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역어드헤신, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시 형태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙(Yervoy®, Bristol-Myers Squibb) 또는 트레멜리무맙(Pfizer)이다. 항체 이필리무맙 및 다른 항-CTLA-4 항체는 본원에 참고로 포함되는 US 6,984,720에 개시되어 있다. 항체 트레멜리무맙 및 다른 항-CTLA-4 항체는 본원에 참고로 포함되는 US 7,411,057에 개시되어 있다.
GITR 작용제
소정 실시 형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체는 GITR 작용제와 조합되어 투여된다. GITR 작용제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역어드헤신, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시 형태에서, GITR 작용제는 GWN323(Novartis), BMS-986156(BMS), MK-4166 또는 MK-1248(Merck), TRX518(Leap Therapeutics), INCAGN1876(Incyte/Agenus), AMG 228(Amgen) 또는 INBRX-110(Inhibrx)이다.
예시적인 항-GITR 항체 분자
일 실시 형태에서, GITR 작용제는 항-GITR 항체 분자이다. 일 실시 형태에서, GITR 작용제는 그 전체가 참고로 포함되는, 2016년 4월 14일자로 공개된 WO 2016/057846(발명의 명칭: 강화된 면역 반응 및 암 치료법을 위한 조성물 및 사용 방법[Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy])에 기재된 바와 같은 항-GITR 항체 분자이다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 표 11에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의(예컨대 표 11에 개시된 MAB7의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 11에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 종합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 11에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 실시 형태에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 11에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 실시 형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 11에 나타내거나, 표 11에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열 번호 909의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 911의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 913의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열 번호 914의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열 번호 916의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호 918의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 3에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열 번호 901의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 901과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열 번호 902의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 902와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열 번호 901의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 902의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 905의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 905와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 906의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 906과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 905의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 및 서열 번호 906의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열 번호 903의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 903과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열 번호 904의 아미노산 서열, 또는 서열 번호 904와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열 번호 903의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 904의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 907의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 907과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 908의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 908과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 일 실시 형태에서, 항체 분자는 서열 번호 907의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 중쇄 및 서열 번호 908의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2016/057846에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 11]
다른 예시적인 항-GITR 항체 및 작용제
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 BMS 986156 또는 BMS986156으로도 알려진 BMS-986156(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986156 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 US 9,228,016 및 WO 2016/196792에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는, 예컨대 표 12에 개시된 바와 같은 BMS-986156의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248(Merck)이다. MK-4166, MK-1248, 및 다른 항-GITR 항체는,예를 들어, US 8,709,424, WO 2011/028683, WO 2015/026684 및 문헌[Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118](그 전체가 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518(Leap Therapeutics)이다. TRX518 및 다른 항-GITR 항체는 예를 들어, US 7,812,135, US 8,388,967, US 9,028,823, WO 2006/105021 및 문헌[Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96](그 전체가 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876(Incyte/Agenus)이다. INCAGN1876 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0368349 및 WO 2015/184099에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228(Amgen)이다. AMG 228 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 US 9,464,139 및 WO 2015/031667에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체 분자는 INBRX-110(Inhibrx)이다. INBRX-110 및 다른 항-GITR 항체는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 US 2017/0022284 및 WO 2017/015623에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, GITR 작용제는 INBRX-110의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, GITR 작용제(예를 들어, 융합 단백질)는 MEDI1873으로도 알려진 MEDI 1873(MedImmune)이다. MEDI 1873 및 다른 GITR 작용제는 예를 들어 US 2017/0073386, WO 2017/025610, 및 문헌[Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl):Abstract nr 561](그 전체가 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, GITR 작용제는 IgG Fc 도메인, 기능성 다량체화 도메인, 및 MEDI 1873의 글루코코르티코이드-유도 TNF 수용체 리간드(GITRL)의 수용체 결합 도메인 중 하나 이상을 포함한다.
추가로 알려져 있는 GITR 작용제(예컨대 항-GITR 항체)에는, 예컨대 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2016/054638에 기재된 것들이 포함된다.
일 실시 형태에서, 항-GITR 항체는 본원에 개시된 항-GITR 항체 중 하나와 결합에 대하여 경쟁하고/하거나 본원에 개시된 항-GITR 항체 중 하나와 동일한, GITR 상의 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 실시 형태에서, GITR 작용제는 GITR 신호전달 경로를 활성화하는 펩티드이다. 일 실시 형태에서, GITR 작용제는 불변 영역(예컨대 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 면역어드헤신 결합 단편(예컨대 GITRL의 세포외 또는 GITR 결합 부분을 포함하는 면역어드헤신 결합 단편)이다.
[표 12]
예시적인 항-CD3 다중특이성 항체 분자
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-ENTPD2 항체 분자는 항-CD3 다중특이성 항체 분자(예컨대 항-CD3 이중특이성 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 일 실시 형태에서,항-CD3 다중특이성 항체 분자는 CD3 및 표적 종양 항원(TTA)에 결합한다. 일 실시 형태에서, TTA는 CD19, CD20, CD38, 또는 CD123으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 항-CD3 다중특이성 항체 분자는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO 2016/182751의 도 1a, 1b, 1c, 및 125에 개시된 포맷이다.
일 실시 형태에서, 항-CD3 다중특이성 항체 분자는 항-CD3 x 항-CD123 이중특이성 항체 분자, 예컨대 XENP14045(예컨대 표 15에 나타냄) 또는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO 2016/086189 또는 WO 2016/182751에 개시된 항-CD3 x 항-CD123 이중특이성 항체 분자이다. 일 실시 형태에서, 항-CD3 x 항-CD123 이중특이성 항체 분자는 XENP14045의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 중쇄 또는 경쇄 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD3 다중특이성 항체는 항-CD3 x 항-CD20 이중특이성 항체 분자, 예컨대 XENP13676(예컨대 표 13에 나타냄) 또는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 WO 2016/086189 또는 WO 2016/182751에 개시된 항-CD3 x 항-CD20 이중특이성 항체 분자이다. 일 실시 형태에서, 항-CD3 x 항-CD20 이중특이성 항체 분자는 XENP13676의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 중쇄 또는 경쇄 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
[표 13]
IL15/IL-15Ra 복합체
소정 실시 형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 IL-15/IL-15Ra 복합체와 조합되어 투여된다. 일부 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985(Novartis), ATL-803(Altor) 또는 CYP0150(Cytune)으로부터 선택된다.
예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 인간 IL-15Ra의 가용성 형태와 복합체화된 인간 IL-15를 포함한다. 상기 복합체는 IL-15Ra의 가용성 형태에 공유 결합 또는 비공유 결합된 IL-15를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 인간 IL-15는 IL-15Ra의 가용성 형태에 비공유 결합된다. 특정 실시 형태에서, 조성물의 인간 IL-15는 표 14의 서열 번호 1001의 아미노산 서열을 포함하며 인간 IL-15Ra의 가용성 형태는 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2014/066527에 기재된 바와 같은 표 14의 서열 번호 1002의 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기재된 분자는 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2007/084342에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 14]
다른 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc 가용성 복합체)인 ALT-803이다. ALT-803은 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2008/143794에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질은 표 15에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 스시(sushi) 도메인에 융합된 IL-15(CYP0150, Cytune)를 포함한다. IL-15Ra의 스시 도메인은 IL-15Ra의 신호 펩티드 이후의 첫 번째 시스테인 잔기에서 시작하여 상기 신호 펩티드 이후의 네 번째 시스테인에서 종결되는 도메인을 지칭한다. IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15의 복합체는 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2007/04606 및 WO 2012/175222에 개시되어 있다. 일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 스시 도메인 융합물은 표 15에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 WO 2014/186469(Board of Regents, the University of Texas System)(그 전체가 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같이 IL-15와 IL-15Ra를 연결하는 링커, 구체적으로 글리신-세린 링커를 추가로 포함할 수 있는, IL-15와 IL-15Ra의 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 융합 단백질은 표 15에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 WO 2015/109124(Kadmon Corp.)(그 전체가 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같이 글리신-세린 링커에 의해 연결된 IL-15와 IL-15Ra의 스시 도메인의 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 융합 단백질은 표 15에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15, IL-15Ra, Fc 도메인 및 RGD 펩티드의 융합 단백질(바람직하게는 RGD 폴리펩티드-Fc 도메인-IL-15 폴리펩티드-IL-15Ra 폴리펩티드로서 구성됨)을 포함하며, 이는 그 전체가 참고로 포함된 WO 2017/000913(Numab Biopharmaceuticals)에 개시된 바와 같다. 일 실시 형태에서, RGD -Fc-IL-15-IL-15Ra 융합 단백질은 표 15에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 제1 Fc 도메인에 연결된 IL-15 및 제2 Fc 도메인에 연결된 IL-15Ra를 포함하는 이종이량체 단백질을 포함한다. Il-15는 성숙 형태의 인간 IL-15이며, IL-15Ra는 인간 IL-15Ra의 세포외 도메인 또는 이의 절두형 변이체, 예컨대 IL-15Ra-스시이다. 상기 2개의 Fc 도메인은 "놉-인투-홀(Knob-into-Hole)” 상호작용을 통해 이종이량체 형성을 가능하게 하는 돌연변이를 포함할 수 있으며, 예시적인 구축물은 그 전체가 참고로 포함된 WO 2015/103928(Jiangsu Hendrui Medicine Co)에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는, 폴리펩티드들 사이의 분자내 디술피드 결합의 형성을 촉진하도록 cys 아미노산 돌연변이를 포함하는 IL-15와 cys 돌연변이를 포함하는 IL-15Ra(이의 세포외 또는 스시 도메인)의 조합을 포함한다. 돌연변이 조합을 갖는 IL-15 및 IL-15Ra의 서열은 그 전체가 참고로 포함된 WO 2016/095642(Jiangsu Hendrui Medicine Co)에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 제1 Fc 도메인에 연결된 IL-15 및 제2 Fc 도메인에 연결된 IL-15Ra를 포함하는 이종이량체 단백질을 포함한다. 제1 및 제2 Fc 도메인은 다음에 열거된 바와 같은 아미노산 치환 세트:S267K/L368D/K370S:S267K/LS364K/E357Q; S364K/E357Q:L36HD/K370S; L36HD/K370S; S364K; L36HE/K370S:S364K; T411T/E360E/Q362E:D401K; L368D/K370S:S364K/E357L 및 K370S; S364K/E357Q(EU 넘버링에 따름)를 가질 수 있으며, WO 2018/071919(Xencor, Inc.)(그 전체가 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같은 Fc감마 수용체 결합을 제거하기 위한 치환 및 추가 아미노산 치환을 또한 포함할 수 있다.
[표 15]
예시적인 CSF-1/1R 결합 제제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 CSF-1/1R 결합 제제와 조합되어 투여된다.
일부 실시 형태에서, CSF-1/1R 결합 제제는 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제이다. M-CSF는 때때로 CSF-1로도 알려져 있다.
또 다른 실시 형태에서, CSF-1/1R 결합 제제는 CSF-1R 티로신 키나아제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15), 또는 PCT 공개 WO 2005/073224에 개시된 화합물이다. 일부 실시 형태에서, CSF-1/1R 결합 제제는 M-CSF 억제제, 화합물 A33, 또는 RX1 또는 5H4를 포함하는 PCT 공개 WO 2004/045532 또는 PCT 공개 WO 2005/068503에 개시된 CSF-1에 대한 결합 제제(예컨대 M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)이다.
일부 실시 형태에서, CSF-1/1R 결합 제제는 CSF1R 억제제 또는 4-(2-((1R, 2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드이다. 4-(2-((1R, 2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드는 PCT 공개 WO 2007/121484의 117페이지에 실시예 157로 개시되어 있다.
일부 실시 형태에서, CSF-1/1R 결합 제제는 펙시다르티닙(CAS 등록 번호 1029044-16-3)이다. 펙시다르티닙은 PLX3397 또는 5-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-아민으로도 알려져 있다. 펙시다르티닙은 KIT, CSF1R 및 FLT3의 소분자 수용체 티로신 키나아제(RTK) 억제제이다.
일부 실시 형태에서, CSF-1/1R 결합 제제는 에막투주맙이다. 에막투주맙은 RG7155 또는 RO5509554로도 알려져 있다. 에막투주맙은 CSF1R을 표적화하는 인간화 IgG1 mAb이다.
일부 실시 형태에서, CSF-1/1R 결합 제제는 FPA008이다. FPA008은 CSF1R을 억제하는 인간화 mAb이다.
예시적인 IDO/TDO 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제(TDO)의 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 실시 형태에서, IDO/TDO 억제제는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민(INCB24360 또는 에파카도스타트(Epacadostat); CAS 등록 번호:1204669-58-8(Incyte)), 인독시모드(Indoximod)(1-메틸-D-트립토판), α-시클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올(NLG919로도 알려짐) 또는 BMS-986205(F001287 또는 ONO-7701로도 알려짐)로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, IDO/TDO 억제제는 에파카도스타트이다. 이것은 강력하고 선택적인 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO1) 억제제이며, 이때 IC50은 10 nM이다. 에파카도스타트는 다른 관련 효소, 예컨대 IDO2 또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제(TDO)에 비해 고도의 선택성을 갖는다.
일부 실시 형태에서, IDO/TDO 억제제는 인독시모드(New Link Genetics)이다. 1-메틸-트립토판의 D 이성질체인 인독시모드는 종양이 면역-매개 파괴를 탈출하는 기전을 손상시키는 경구 투여되는 소분자 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 경로 억제제이다. NLG919는 무세포 분석법에서 각각 7 nM/75 nM의 Ki/EC50을 갖는 강력한 IDO 경로 억제제이다.
일부 실시 형태에서, IDO/TDO 억제제는 BMS-986205(F001287 또는 ONO-7701로도 알려짐)(Flexus/BMS)이다. BMS-986205는 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1(IDO1)의 소분자 억제제이다.
예시적인 TGF-β 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 억제제와 조합되어 투여된다. TGF-β 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역어드헤신, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시 형태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 및 XOMA 089(Xoma)로부터 선택된다.
TGF-β는, 예컨대 뼈 형태형성 단백질(BMP), 성장 및 분화 인자, 액티빈 및 인히빈을 포함하는 구조적으로 관련된 사이토카인의 큰 패밀리에 속한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제는 TGF-β의 하나 이상의 이소형(예컨대 1개, 2개의, 또는 모든 TGF-β1, TGF-β2, 또는 TGF-β3)에 결합하고/하거나 이를 억제할 수 있다.
일부 실시 형태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙(CAS 등록 번호: 948564-73-6)이다. 프레솔리무맙은 GC1008로도 알려져 있다. 프레솔리무맙은 TGF-베타 이소형 1, 2 및 3에 결합하고 이를 억제하는 인간 단클론 항체이다. 프레솔리무맙은, 예컨대 WO 2006/086469, US 8,383,780, 및 US 8,591,901에 개시되어 있다.
프레솔리무맙의 중쇄는 다음 아미노산 서열을 갖는다:
.
프레솔리무맙의 경쇄는 다음 아미노산 서열을 갖는다:
일부 실시 형태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. XOMA 089는 XPA.42.089로도 알려져 있다. XOMA 089는 TGF-베타 1 및 2 리간드에 결합하고 이를 중화하는 한편 TGF-베타 3은 남겨 두는 완전 인간 단클론 항체이다.
XOMA 089의 중쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다:
(WO2012/167143에서 서열 번호 6으로 개시됨).
XOMA 089의 경쇄 가변 영역은 다음 아미노산 서열을 갖는다:
(WO2012/167143에서 서열 번호 8로 개시됨).
예시적인 VEGFR 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 억제제(예컨대 하나 이상의 VEGFR(예컨대 VEGFR-1, VEGFR-2, 또는 VEGFR-3) 또는 VEGF의 억제제)와 조합되어 투여된다.
일부 실시 형태에서, VEGFR 억제제는 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다.
일부 실시 형태에서, VEGFR 억제제는 VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나아제 C 중 하나 이상의 억제제, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37) 또는 PCT 공개 WO 2007/030377에 개시된 화합물이다.
본원에 개시된 조합으로 사용될 수 있는 다른 예시적인 VEGFR 경로 억제제에는, 예컨대 베바시주맙(AVASTIN®), 악시티닙(INLYTA®); 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙(NEXAVAR®); 파조파닙(VOTRIENT®); 수니티닙 말레이트(SUTENT®); 세디라닙(AZD2171, CAS 288383-20-1); 바르가테프(BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙(GSK1363089); 텔라티닙(BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙(YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티닙(GLEEVEC®); 포나티닙(AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙(AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙(BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 디히드로클로라이드(PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙(BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙(CAPRELSA® 또는 AZD6474); 모테사닙 디포스페이트(AMG706, CAS 857876-30-3, PCT 공개 WO 02/066470에 기재된 N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드); 린파닙(ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙(XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙(CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드(BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올(BMS690514); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타히드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드(BHG712, CAS 940310-85-0); 아플리베르셉트(EYLEA®), 및 엔도스타틴(ENDOSTAR®)이 포함된다.
본원에 개시된 조합으로 사용될 수 있는 예시적인 항-VEGF 항체에는, 예컨대 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 단클론 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 단클론 항체; 문헌[Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599]에 기재되어 있다. 일 실시 형태에서, 항-VEGF 항체는 rhuMAb VEGF 또는 AVASTIN®으로도 알려져 있는 베바시주맙(BV)이다. 이는 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역 및 인간 VEGF의 그 수용체에 대한 결합을 차단하는 쥣과 항-hVEGF 단클론 항체 A.4.6.1로부터의 항원-결합 상보성-결정 영역을 포함한다. 베바시주맙 및 다른 인간화 항-VEGF 항체는 미국 특허 제6,884,879호(2005년 2월 26일자로 허여됨)에 추가로 기재되어 있다. 추가 항체에는 PCT 공개 WO2005/012359, PCT 공개 WO2005/044853에 기재된 바와 같은 G6 또는 B20 시리즈 항체(예컨대 G6-31, B20-4.1)가 포함된다. 추가 항체에 대해서는 미국 특허 제7,060,269호, 미국 특허 제6,582,959호, 미국 특허 제6,703,020호, 미국 특허 제6,054,297호, WO98/45332, WO 96/30046, WO94/10202, EP 0666868B1, 미국 특허 출원 공개 공보 제2006/009360호, 미국 특허 출원 공개 공보 제2005/0186208호, 미국 특허 출원 공개 공보 제2003/0206899호, 미국 특허 출원 공개 공보 제2003/0190317호, 미국 특허 출원 공개 공보 제2003/0203409호, 및 미국 특허 출원 공개 공보 제2005/0112126호; 및 문헌[Popkov et al, Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004)]을 참조한다. 다른 항체에는 잔기 F17, Ml 8, D19, Y21, Y25, Q89, 191, Kl 01, El 03, 및 C104를 포함하거나, 대안적으로 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합하는 것들이 포함된다.
예시적인 EGFR 억제제
일부 실시 형태에서, 항-인간 ENTPD2 항체 분자, 예컨대 본원에 기재된 항-ENTPD2 항체 분자는 티로신 키나아제 억제제(예컨대 수용체 티로신 키나아제(RTK) 억제제)와 조합되어 사용된다. 예시적인 티로신 키나아제 억제제에는 비제한적으로 표피 성장 인자(EGF) 경로 억제제(예컨대 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 경로 억제제(예컨대 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제(예컨대 VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제)), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 경로 억제제(예컨대 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제(예컨대 PDGFR-ß 억제제)), RAF-1 억제제, KIT 억제제 및 RET 억제제가 포함된다. 소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 실시 형태에서, EGFR 억제제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공개 WO 2013/184757에 개시된 화합물이다.
일부 실시 형태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙(Tarceva®), 게피티닙(Iressa®), 세툭시맙(Erbitux®), 파니투무맙(Vectibix®), 네시투무맙(Portrazza®), 다코미티닙, 니모투주맙, 임가투주맙(Imgatuzumab), 아파티닙, 또는 오시메르티닙(Tagrisso) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본원에 개시된 조합에 사용될 수 있는 다른 항암제, 예를 들어 티로신 키나아제 억제제 경로 억제제는 선택된 티로신 키나아제 억제제가 수니티닙(Sutent®) 또는 소라페닙(Nexavar®)으로부터 선택되는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, hedgehog 억제제와 조합되어 사용되는 항암제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 악시티닙(AG013736), 보수티닙(SKI-606), 세디라닙(RECENTIN™, AZD2171), 다사티닙(SPRYCEL®, BMS-354825), 에를로티닙(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA®), 이마티닙(Gleevec®, CGP57148B, STI-571), 레스타우르티닙(CEP-701), 네라티닙(HKI-272), 닐로티닙(TASIGNA®), 세막사닙(세맙시닙, SU5416), 수니티닙(SUTENT®, SU11248), 토세라닙(PALLADIA®), 반데타닙(ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙(PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 리툭시맙(RITUXAN®), 세툭시맙(ERBITUX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 라니비주맙(Lucentis®), 닐로티닙(TASIGNA®), 소라페닙(NEXAVAR®), 알렘투주맙(CAMPATH®), 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, BIBW 2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙(AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, 펠리티닙(EKB-569), 반데타닙(작티마), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869(리니파닙), AEE788, AP24534(포나티닙), AV-951(티보자닙), 악시티닙, BAY 73-4506(레고라페닙), 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 브리바닙(BMS-540215), 세디라닙(AZD2171), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, 마니시닙(AB1010), MGCD-265, 모테사닙 디포스페이트(AMG-706), MP-470, OSI-930, 파조파닙 히드로클로라이드, PD173074, 소라페닙 토실렐이트(Bay 43-9006), SU 5402SU 5402, TSU-68(SU6668), 바탈라닙, XL880(GSK1363089, EXEL-2880).
예시적인 c-MET 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 c-MET의 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 실시 형태에서, c-MET 억제제는 화합물 A17 또는 U.S. 특허 번호 7,767,675 및 8,420,645에 기재된 화합물이다.
일부 실시 형태에서, c-MET 억제제는 JNJ-38877605이다. JNJ-38877605는 경구로 이용가능한, c-Met의 소분자 억제제이다. JNJ-38877605는 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 실시 형태에서, c-Met 억제제는 AMG 208이다. AMG 208은 c-MET의 선택적 소분자 억제제이다. AMG 208은 c-MET의 리간드-의존적 및 리간드-독립적 활성화를 억제하여 그 티로신 키나아제 활성을 억제하며, 이는 c-Met을 과다발현하는 종양에서 세포 성장 억제를 일으킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, c-Met 억제제는 AMG 337이다. AMG 337은 c-Met의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. AMG 337은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 실시 형태에서, c-Met 억제제는 LY2801653이다. LY2801653은 c-Met의 경구로 이용가능한 소분자 억제제이다. LY2801653은 c-MET에 선택적으로 결합함으로써, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 실시 형태에서, c-Met 억제제는 MSC2156119J이다. MSC2156119J는 c-Met의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. MSC2156119J는 c-MET에 선택적으로 결합하며, 이는 c-MET 인산화를 억제하고 c-Met-매개 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 실시 형태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙이다. 캅마티닙은 INCB028060으로도 알려져 있다. 캅마티닙은 c-MET의 경구로 생체이용 가능한 억제제이다. 캅마티닙은 c-Met에 선택적으로 결합함으로써, c-Met 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 손상시킨다.
일부 실시 형태에서, c-MET 억제제는 크리조티닙이다. 크리조티닙은 PF-02341066으로도 알려져 있다. 크리조티닙은 수용체 티로신 키나아제 역형성 림프종 키나아제(ALK) 및 c-Met/간세포 성장 인자 수용체(HGFR)의 경구로 이용가능한 아미노피리딘계 억제제이다. 크리조티닙은 ATP-경쟁적 방식으로 ALK 키나아제 및 ALK 융합 단백질에 결합하고 이를 억제한다. 또한, 크리조티닙은 c-Met 키나아제를 억제하고, c-Met 신호전달 경로를 손상시킨다. 종합하면, 상기 제제는 종양 세포 성장을 억제한다.
일부 실시 형태에서, c-MET 억제제는 골바티닙이다. 골바티닙은 잠재적인 항신생물 활성을 갖는 c-MET 및 VEGFR-2의 경구로 생체이용가능한 이중 키나아제 억제제이다. 골바티닙은 c-MET 및 VEGFR-2 둘 다에 결합하며 이의 활성을 억제하고, 이는 종양 세포의 성장 및 이들 수용체 티로신 키나아제를 과다발현하는 종양 세포의 생존을 억제할 수 있다.
일부 실시 형태에서, c-MET 억제제는 티반티닙이다. 티반티닙은 ARQ 197로도 알려져 있다. 티반티닙은 c-MET의 경구로 생체이용가능한 소분자 억제제이다. 티반티닙은 c-MET 단백질에 결합하며 c-Met 신호 전달 경로를 손상시키고, 이는 c-MET 단백질을 과다발현하거나 활성화된 c-Met 단백질을 구성적으로 발현하는 종양 세포에서 세포사를 유도할 수 있다.
예시적인 IAP 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 아폽토시스 단백질 억제제(IAP)의 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 실시 형태에서, IAP 억제제는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21) 또는 미국 특허 제8,552,003호에 개시된 화합물이다.
예시적인 mTOR 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 라파마이신의 포유류 표적(mTOR)의 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 실시 형태에서, mTOR 억제제는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41)이다.
일부 실시 형태에서, mTOR 억제제는 에버롤리무스(RAD001 또는 AFINITOR®로도 알려짐; 화합물 A36) 또는 PCT 공개 WO 94/09010에 처음 개시된 화합물이다.
일부 실시 형태에서, mTOR 억제제는 템시롤리무스(TORISEL®), PF-4691502, GDC0980, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, 팔로미드(Palomid) 529(P529), PF-04691502, 게다톨리십(gedatolisib)(PF-05212384, PKI-587), 리다포롤리무스(이전에는 데페롤리무스로 알려짐, AP23573 및 MK8669로도 알려져 있고 PCT 공개 WO 03/064383에 기재된, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트); 라파마이신(AY22989, SIROLIMUS®); 시마피모드(CAS 등록 번호: 164301-51-3); (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF04691502, CAS 등록 번호: 1013101-36-4); N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린 내부 염(SF1126, CAS 등록 번호: 936487-67-1)(서열 번호 1011), 또는 XL765 (SAR245409) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
예시적인 PI3K-γ, -δ 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K), 예컨대 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제 감마 및/또는 델타(PI3K-γ,δ)의 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 실시 형태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 델타 및 감마 이소형의 억제제이다. 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 PI3K 억제제는 예를 들어 WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, PI3K 억제제는 GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756, XL147, PF-46915032, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886, 및 이중 PI3K 억제제 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, PI3K-γ,δ 억제제는 이델랄리십(CAS 등록 번호: 870281-82-6)이다. 이델랄리십은 ZYDELIG®, GS-1101, CAL-101, 또는 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논으로도 알려져 있다. 이델랄리십은 PI3K의 델타 이소형인 P110δ를 차단한다. 이델랄리십은 예를 들어 문헌[Wu et al. Journal of Hematology & Oncology (2013) 6: 36]에 개시되어 있다.
일부 실시 형태에서, PI3K-γ,δ 억제제는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41)이다.
조합으로 사용될 수 있는 다른 예시적인 PI3K-γ,δ 억제제에는, 예컨대 픽틸리십(GDC-0941), LY294002, 필라랄리십(XL147), PI-3065, PI-103, VS-5584(SB2343), CZC24832, 두벨리십(IPI-145, INK1197), TG100-115, CAY10505, GSK1059615, PF-04691502, AS-605240, 복스탈리십(SAR245409, XL765), IC-87114, 오미팔리십(GSK2126458, GSK458), TG100713, 게다톨리십(PF-05212384, PKI-587), PKI-402, XL147 유사체, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-메틸아데닌(3-MA), AS-252424, AS-604850, 또는 아피톨리십(GDC-0980, RG7422)이 포함된다.
일부 실시 형태에서, PI3K 억제제는 화합물 A8 또는 PCT 공개 WO2010/029082에 기재된 화합물이다.
일부 실시 형태에서, PI3K 억제제는 범-PI3K 억제제, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13) 또는 PCT 공개 WO2013/124826에 개시된 화합물이다.
예시적인 PI3K-γ, -δ 억제제에는 비제한적으로 두벨리십 및 이델랄리십이 포함된다. 이델랄리십(GS-1101 또는 CAL-101라고도 함; Gilead)는 PI3K의 델타 이소형을 차단하는 소분자이다. 이델랄리십 (5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논)의 구조가 하기에 예시된다.
두벨리십(IPI-145라고도 함; Infinity Pharmaceuticals 및 Abbvie)은 PI3K-δ,γ를 차단하는 소분자이다. 두벨리십(8-클로로-2-페닐-3-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-1(2H)-이소퀴놀리논)의 구조가 하기에 예시된다.
일 실시 형태에서, 상기 억제제는 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF-04691502); N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아(PF-05212384, PKI-587); 아피톨리십(GDC-0980, RG7422); 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드(GSK2126458); 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 말레산(NVP-BGT226); 3-[4-(4-모르폴리닐피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀(PI-103); 5-(9-이소프로필-8-메틸-2-모르폴리노-9H-퓨린-6-일)피리미딘-2-아민(VS-5584, SB2343); 또는 N-[2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-3-일]-4-[(4-메틸-3-메톡시페닐)카르보닐]아미노페닐술폰아미드(XL765)로부터 선택되는 이중 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 및 mTOR 억제제이다.
예시적인 JAK 억제제
소정 실시 형태에서, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 Janus 키나아제(JAK)의 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 실시 형태에서, JAK 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 디히드로클로릭 염, 또는 PCT 공개 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다.
일부 실시 형태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 포스페이트(JAKAFI로도 알려져 있음; 화합물 A18) 또는 PCT 공개 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다.
소정 실시 형태에서, 본원에 개시된 임의의 조합에는 대안적으로 또는 조합으로 표 16에 기재된 하나 이상의 제제가 추가로 포함된다.
[표 16]
본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 추가 치료제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: 예컨대 본원에 그리고 표 1에 기재된 바와 같은, 1) 단백질 키나아제 C(PKC) 억제제; 2) 열 충격 단백질 90(HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적(mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제(예컨대 CYP17 억제제 또는 17알파-히드록실라아제/C17-20 라이아제 억제제); 5) 철 킬레이팅제; 6) 아로마타아제 억제제; 7) p53의 억제제, 예컨대 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관형성 억제제; 10) 알도스테론 신타아제 억제제; 11) SMO(smoothened) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2)/섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4) 억제제; 16) 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제; 17) 히스타민 방출, Flt3(예컨대 FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제; 18) VEGFR-2(예컨대 FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나아제 C 중 하나 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나아제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예컨대 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나아제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-히드록실라아제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나아제의 억제제; 35) Porcupine의 억제제; 36) BRAF, 예컨대 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나아제의 억제제.
일 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PKC 억제제, 소트라스타우린(화합물 A1), 또는 PCT 공개 WO 2005/039549에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, PKC 억제제는 소트라스타우린(화합물 A1) 또는 PCT 공개 WO 2005/039549에 개시된 화합물이다.
일 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 BCR-ABL 억제제, 닐로티닙(화합물 A2, Tasigna®), 또는 PCT 공개 WO 2004/005281에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, BCR-ABL 억제제는 닐로티닙, 또는 PCT 공개 WO 2004/005281에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 HSP90 억제제를 포함하거나 이와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 및/또는 mTOR의 억제제, 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41)과 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, PI3K 및/또는 mTOR 억제제는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(화합물 A41)이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR 억제제, 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아(화합물 A5) 또는 US 특허 8,552,002에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아(화합물 A5) 또는 미국 특허 제8,552,002호에 개시된 화합물이다. 화합물 A5는 하기 구조를 갖는다:
.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 억제제, 부팔리십(화합물 A6), 또는 PCT 공개 WO 2007/084786에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, PI3K 억제제는 부팔리십(화합물 A6) 또는 PCT 공개 WO 2007/084786에 개시된 화합물이다. 화합물 A6은 하기 구조를 갖는다:
a. .
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR 억제제, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드(화합물 A7) 또는 PCT 공개 WO 2009/141386에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드(화합물 A7) 또는 PCT 공개 WO 2009/141386에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 억제제, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드(화합물 A8) 또는 PCT 공개 WO 2010/029082에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, PI3K 억제제는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드(화합물 A8) 또는 PCT 공개 WO 2010/029082에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 시토크롬 P450의 억제제(예컨대 CYP17 억제제) 또는 PCT 공개 WO 2010/149755에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, 시토크롬 P450 억제제(예컨대 CYP17 억제제)는 PCT 공개 WO 2010/149755; US 8,263,635 B2; 또는 EP 2445903 B1에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 HDM2 억제제, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10) 또는 PCT 공개 WO 2011/076786에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, HDM2 억제제는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10) 또는 PCT 공개 WO 2011/076786에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 철 킬레이팅제, 데페라시록스(EXJADE로도 알려져 있음; 화합물 A11), 또는 PCT 공개 WO 1997/049395에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, 철 킬레이팅제는 데페라시록스 또는 PCT 공개 WO 1997/049395에 개시된 화합물이다. 일 실시 형태에서, 철 킬레이팅제는 데페라시록스(화합물 A11)이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합에는 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 아로마타아제 억제제, 레트로졸(FEMARA로도 알려져 있음; 화합물 A12), 또는 US 4,978,672에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, 아로마타아제 억제제는 레트로졸(화합물 A12) 또는 미국 특허 제4,978,672호에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 억제제, 예컨대 범-PI3K 억제제, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13) 또는 PCT 공개 WO2013/124826에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, PI3K 억제제는 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 A13) 또는 PCT 공개 WO2013/124826에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용의 억제제, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(화합물 A14), 또는 PCT 공개 WO2013/111105에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용 억제제는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(화합물 A14) 또는 PCT 공개 WO2013/111105에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 CSF-1R 티로신 키나아제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15), 또는 PCT 공개 WO 2005/073224에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, CSF-1R 티로신 키나아제 억제제는 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드(화합물 A15) 또는 PCT 공개 WO 2005/073224에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 기재된 장애를 치료하기 위해 아폽토시스 유도제 및/또는 혈관형성 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®으로도 알려져 있음; 화합물 A16) 또는 PCT 공개 WO1999/003854에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, 아폽토시스 유도제 및/또는 혈관형성 억제제는 이마티닙 메실레이트(화합물 A16) 또는 PCT 공개 WO1999/003854에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 억제제, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 디히드로클로릭 염, 또는 PCT 공개 WO 2007/070514에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, JAK 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드(화합물 A17), 또는 이의 디히드로클로릭 염, 또는 PCT 공개 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 억제제, 룩솔리티닙 포스페이트(JAKAFI로도 알려져 있음; 화합물 A18) 또는 PCT 공개 WO 2007/070514에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 포스페이트(화합물 A18) 또는 PCT 공개 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 탈아세틸라제(DAC) 억제제, 파노비노스타트(화합물 A19), 또는 PCT 공개 WO 2014/072493에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, DAC 억제제는 파노비노스타트(화합물 A19) 또는 PCT 공개 WO 2014/072493에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 시토크롬 P450(예컨대 11B2), 알도스테론 또는 혈관형성 중 하나 이상의 억제제, 오실로드로스타트(화합물 A20), 또는 PCT 공개 WO2007/024945에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21) 또는 US 8,552,003에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, IAP 억제제는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드(화합물 A21) 또는 미국 특허 제8,552,003호에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 SMO(Smoothened) 억제제, (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올(화합물 A25), 또는 PCT 공개 WO 2010/007120에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, SMO 억제제는 (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올(화합물 A25), 또는 PCT 공개 WO 2010/007120에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 Alk 억제제, 세리티닙(ZYKADIA로도 알려져 있음; 화합물 A23)를 포함하거나 이와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 및/또는 CDK4/6 억제제, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드(화합물 A24), 또는 US 특허 8,415,355 또는 미국 특허 제8,685,980호에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, JAK 및/또는 CDK4/6 억제제는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드(화합물 A24) 또는 미국 특허 제8,415,355호 또는 미국 특허 제8,685,980호에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제, 미국 특허 제7,867,493호에 개시된 바와 같은 인간 단클론 항체 분자(화합물 A26)를 포함하거나 이와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PIM 키나아제 억제제, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드(화합물 A27) 또는 PCT 공개 WO 2010/026124에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, PIM 키나아제 억제제는 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드(화합물 A27) 또는 PCT 공개 WO 2010/026124에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 Wnt 신호전달 억제제, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28) 또는 PCT 공개 WO 2010/101849에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28) 또는 PCT 공개 WO 2010/101849에 개시된 화합물이다. 일 실시 형태에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 A28)이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 BRAF 억제제를 포함하거나 이와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 CDK4/6 억제제, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이시클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드(화합물 A30), 또는 PCT 공개 WO 2011/101409에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, CDK4/6 억제제는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자바이시클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드(화합물 A30) 또는 PCT 공개 WO 2011/101409에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 HER3 억제제, 화합물 A31, 또는 PCT 공개 WO 2012/022814에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, HER3 억제제는 화합물 A31 또는 PCT 공개 WO 2012/022814에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR2 및/또는 FGFR4 억제제, 화합물 A32, 또는 공개 PCT 공개 WO 2014/160160에 개시된 화합물(예컨대 FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 콘쥬게이트, 예컨대 mAb 12425)을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A32는 FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 콘쥬게이트, 예컨대 mAb 12425이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 M-CSF 억제제, 화합물 A33, 또는 PCT 공개 WO 2004/045532에 개시된 화합물(예컨대 M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 암을 치료하기 위해 MEK 억제제를 포함하거나 이와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 c-KIT, 히스타민 방출, Flt3(예컨대 FLK2/STK1) 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제, 미도스타우린(화합물 A35) 또는 PCT 공개 WO 2003/037347에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, 억제제는 미도스타우린(화합물 A35) 또는 PCT 공개 WO 2003/037347에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나아제 C 중 하나 이상의 억제제, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37) 또는 PCT 공개 WO 2007/030377에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나아제 C 중 하나 이상의 억제제는 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 A37) 또는 PCT 공개 WO 2007/030377에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제, 파시레오티드 디아스파르테이트(시그니포어(SIGNIFOR)로도 알려져 있음; 화합물 A38) 또는 PCT 공개 WO2002/010192 또는 미국 특허 제7,473,761호에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제는 파시레오티드 디아스파르테이트(화합물 A38) 또는 PCT 공개 WO2002/010192 또는 미국 특허 제7,473,761호에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 암을 치료하기 위해 신호 전달 조절제 및/또는 혈관형성 억제제를 포함하거나 이와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공개 WO 2013/184757에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, EGFR 억제제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공개 WO 2013/184757에 개시된 화합물이다. 일 실시 형태에서, 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공개 WO 2013/184757에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
일부 실시 형태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공개 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 암을 치료하기 위해 ENTPD2의 억제제(예컨대 항-인간 ENTPD2 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 ALK 억제제, N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 A42) 또는 PCT 공개 WO 2008/073687에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, ALK 억제제는 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민(화합물 A42) 또는 PCT 공개 WO 2008/073687에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 기재된 장애를 치료하기 위해 IGF-1R 억제제, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드(화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A44), 또는 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A45) 또는 PCT 공개 WO 2010/002655에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, IGF-1R 억제제는 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드(화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(화합물 A45), 또는 PCT 공개 WO 2010/002655에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 P-당단백질 1 억제제, 발스포다르(AMDRAY로도 알려져 있음; 화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, P-당단백질 1 억제제는 발스포다르(화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 하나 이상의 VEGFR 억제제, 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, VEGFR 억제제는 바탈라닙 숙시네이트(화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 IDH 억제제 또는 WO2014/141104에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, IDH 억제제는 PCT 공개 WO2014/141104에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 BCL-ABL 억제제 또는 PCT 공개 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, BCL-ABL 억제제는 PCT 공개 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서, 조합, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 c-RAF 억제제 또는 PCT 공개 WO2014/151616에 개시된 화합물을 포함하거나 이와 조합되어 사용된다. 일 실시 형태에서, c-RAF 억제제는 화합물 A50 또는 PCT 공개 WO2014/151616에 개시된 화합물이다. 일부 실시 형태에서, c-RAF 억제제 또는 화합물 A50은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
b. 의 화합물
c. 또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
d. Z1은 O, S, S(=O) 또는 SO2이며;
e. Z2는 N, S 또는 CRa이고, Ra는 H, 할로, C1-4　알킬 또는 C1-4　할로알킬이며;
f. R1은 CN, 할로, OH, C1-4　알콕시, 또는 C1-4　알킬(할로, C1-4 알콕시, CN, 및 히드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환됨)이며;
g. 고리 B는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리다지논, 및 티아졸로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-4　알킬, C2-4　알케닐, -O-(C1-4 알킬), NH2, NH-(C1-4 알킬), -N(C1-4　알킬)2, -SO2R2, NHSO2R2, NHC(O)R2, NHCO2R2, C3-6　시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴, -O-C3-6　시클로알킬, -O-(5~6원 헤테로아릴), C4-8 헤테로시클로알킬, 및 -O-(4~8원 헤테로시클로알킬)로부터 선택되는 최대 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 각각의 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유하고,
i. 각각의 C1-4　알킬, C2-4　알케닐, C3-6 시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴, 및 4~8원 헤테로시클로알킬은 각각 옥소, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 -(CH2)1-2Q로부터 선택되는 최대 3개의 기로 선택적으로 치환되고, Q는 OH, C1-4　알콕시, -CN, NH2, -NHR3, -N(R3)2, -SO2R3, NHSO2R3, NHC(O)OR3, 또는 NHC(O)R3이고; 각각의 R2　및 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
ii. 고리 B는 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 2개의 헤테로원자를 함유하는 5~6원 방향족 또는 비방향족 고리에 선택적으로 융합되며, 5~6원 고리는 할로, C1-4　알킬, C1-4　할로알킬, 또는 C1-4　알콕시로 치환될 수 있고, 융합 고리가 비-방향족인 경우, 치환기 옵션에는 옥소가 추가로 포함될 수 있고;
h. 각각의 Y는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4　알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)POR4, -(CH2)pN(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, -(CH2)pNHCOO(C1-4　알킬), 및 이미다졸로부터 선택되거나,
i. 고리 A 상의 2개의 Y 기는 선택적으로 함께 고리 A에 융합되거나 고리 A에 가교된 고리를 형성하고, 상기 융합 또는 가교 고리는 선택적으로 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하고, C1-4　알킬, C1-4　알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)pOR4, -(CH2)P　N(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, 및 -(CH2)pNHCOO(C1-4　알킬)로부터 선택되는 최대 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
j. 각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
k. 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
l. q는 0, 1 또는 2이고;
m. Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 CH 및 N 및 선택적으로 NO로부터 선택되고;
n. L은 -C(=O)-NR4-[CY] 또는 -NR4-C(=O)-[CY]이고, [CY]는 L의 어느 원자가 CY에 부착되는지를 나타내고;
o. CY는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피라졸, 및 이속사졸로부터 선택되는 방향족 고리이고, 고리는 선택적으로 티오펜, 이미다졸, 옥사졸론, 또는 피롤 고리에 융합되고;
p. CY는 할로, CN, R5, OR5, SO2R5, -S(=NH)(=O)R5, OH, NH2, NHR5, 및 -N(R5)2로부터 선택되는 최대 2개의 기로 치환되고,
i. 각각의 R5는 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-6　헤테로시클릴, 고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴, 또는 C3-8　시클로알킬이고, R5는 옥소, 할로, CN, R6, OH, OR6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NHSO2R6, NHCOOR6, NHC(=O)R6, -CH2OR7, -CH2N(R7)2로부터 선택되는 최대 4개의 기로 선택적으로 치환되고, 각각의
q. R6은 독립적으로 C1-4 알킬이며, 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
r. 동일한 질소 원자 상의 2개의 R4, R5, R6, 또는 R7은 함께, 선택적으로 고리 구성원으로서 추가적인 N, O 또는 S를 함유하고 C1-4 알킬, 옥소, 할로, OH, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 최대 2개의 기로 선택적으로 치환되는 5~6원 복소환식 고리를 형성할 수 있다.
예시적인 세포 요법
항-인간 ENTPD2 항체 분자는 또한 세포 요법, 예컨대 키메라 항원 수용체(CAR) 요법, T 세포 요법, 자연 살해(NK) 세포 요법, 또는 수지상 세포 요법과 조합될 수 있다.
CAR 요법과의 조합
본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 제2 치료제, 예컨대 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 세포와 조합되어 투여될 수 있다. CAR은 i) 세포외 항원 결합 도메인, ii) 막관통 도메인, 및 iii) 세포내 신호전달 도메인(일차 신호전달 도메인 또는 공동자극 도메인 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있음)을 포함할 수 있다. CAR은 리더 서열 및/또는 힌지 서열을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, CAR 구축물은 scFv 도메인을 포함하며, scFv에는 선택적 리더 서열이 선행될 수 있고 선택적 힌지 서열, 막관통 영역, 및 세포내 신호전달 도메인이 뒤따를 수 있고, 예컨대 상기 도메인들은 연접하고 동일한 리딩 프레임에 있어서 단일 융합 단백질을 형성한다.
일부 실시 형태에서, CAR 분자는 본원에 기재된 CD19 CAR 분자, 예컨대 US 2015/0283178에 기재된 CD19 CAR 분자, 예컨대 CTL019를 포함한다. 실시 형태에서, CD19 CAR은 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 US 2015/0283178에 나타낸 아미노산을 포함하거나 그러한 뉴클레오티드 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열)을 갖는다.
일 실시 형태에서, CD19에 결합하는 CAR T 세포는 USAN 명칭 TISAGENLECLEUCEL-T를 갖는다. CTL019는 EF-1 알파 프로모터의 제어 하에 CTL019 트랜스진을 함유하는 자가-불활성화, 복제 결함 렌티바이러스(LV) 벡터를 이용한 형질도입을 통한 안정한 삽입에 의해 매개되는 T 세포의 유전자 변형에 의해 제조된다. CTL019는 트랜스진 양성 T 세포 %에 기초하여 대상체에게 전달되는 트랜스진 양성 및 음성 T 세포의 혼합물일 수 있다.
일 실시 형태에서, CD19 CAR은 PCT 공개 WO2012/079000에 서열 번호 12로 제공된 아미노산 서열을 포함한다. 실시 형태에서, 아미노산 서열은 대문자로 나타내는 신호 펩티드 서열을 갖거나 갖지 않는,
또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열)이다.
일 실시 형태에서, 아미노산 서열은
또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대 이와 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열)이다.
키메라 항원 수용체(CAR)의 항원 결합 도메인
항원 결합 도메인은 비제한적으로 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 및 비제한적으로 단일-도메인 항체, 예컨대 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 낙타과 유래 나노바디의 가변 도메인(VHH)을 포함하는 이의 기능성 단편을 포함하는 항원에 결합하는 임의의 도메인, 및 항원 결합 도메인, 예컨대 재조합 피브로넥틴 도메인, T 세포 수용체(TCR) 또는 이의 단편, 예컨대 단일쇄 TCR로서 기능하는 것으로 당업계에 알려져 있는 대안적 스캐폴드 등일 수 있다. 일부 경우에서, 항원 결합 도메인은, CAR이 궁극적으로 사용될 종과 동일한 종으로부터 유래되는 것이 유리하다. 예를 들어, 인간에서 사용하기 위해, CAR의 항원 결합 도메인이 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 도메인에 대한 인간 또는 인간화 잔기를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
일부 실시 형태에서, CAR의 항원 결합 도메인은 그것이 유래되는 scFv의 쥣과 서열과 비교하여 인간화된 scFv 항체 단편이다.
일부 실시 형태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 기재된 종양 항원에 결합한다.실시 형태에서, 종양 항원은 CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319 및 19A24로도 나타냄); C-형 렉틴-유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECL1); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvIII); 강글리오시드 G2(GD2); 강글리오시드 GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 구성원 B 세포 성숙(BCMA); Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GalNAcα-Ser/Thr)); 전립샘-특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나아제-유사 고아 수용체 1(ROR1); Fms-유사 티로신 키나아제 3(FLT3); 종양-관련 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아 항원(CEA); 표피 세포 부착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립샘 줄기 세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신(Testisin) 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); 루이스(Y) 항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계-특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나아제 ERBB2(Her2/neu); 뮤신(Mucin) 1, 세포 표면 연관(MUC1); 표피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경 세포 부착 분자(NCAM); 프로스타제(Prostase); 전립샘 산 포스파타아제(PAP); 돌연변이된 신장 인자 2(ELF2M); 에프린 B2; 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 탄산 탈수효소 IX(CAIX); 프로테아좀(프로좀(Prosome), 마크로파인(Macropain)) 서브유닛, 베타 유형, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100); 절단점 클러스터 영역(BCR) 및 아벨슨(Abelson) 쥣과 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1(Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질(bcr-abl); 티로시나아제; 에프린 A형 수용체 2(EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자(sLe); 강글리오시드 GM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나아제 5(TGS5); 고분자량-흑색종-관련 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드(OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련(TEM7R); 클라우딘(claudin) 6(CLDN6); 갑상샘 자극 호르몬 수용체(TSHR); G 단백질-커플링된 수용체 C클래스 5그룹, 구성원 D(GPRC5D); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나아제(ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1(PLAC1); 글로보H(globoH) 글리코세라미드의 육당류 부분(글로보H); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 유로플라킨(uroplakin) 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3(ADRB3); 판넥신(pannexin) 3(PANX3); G 단백질-커플링된 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(OR51E2); TCR 감마 대안적 리딩 프레임 단백질(TARP); 윌름스 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-1a); 흑색종-관련 항원 1(MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A(XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MAD-CT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53(p53); p53 돌연변이체; 프로스테인(prostein); 서바이빙(surviving); 텔로머라아제; 전립샘 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴(Galectin) 8), T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원(MelanA 또는 MART1); 래트 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라아제 역전사효소(hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 아폽토시스 억제제(ML-IAP); ERG(막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라아제 V(NA17); 쌍형성 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 동족체(MYCN); Ras 동족체 패밀리 구성원 C(RhoC); 티로시나아제-관련 단백질 2(TRP-2); 시토크롬 P450 1B1(CYP1B1); CCCTC-결합 인자(아연 핑거 단백질)-유사(BORIS 또는 각인된 부위의 조절원(Brother of the Regulator of Imprinted Sites)), T 세포 3에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원(SART3); 쌍형성 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32(OY-TES1); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나아제(LCK); A 키나아제 앵커 단백질 4(AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2(SSX2); 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체(RAGE-1); 신장 편재 1(RU1); 신장 편재 2(RU2); 레구마인(legumain); 인간 유두종 바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7(HPV E7); 내장 카르복실 에스테라아제; 돌연변이된 열 충격 단백질 70-2(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2(LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 구성원 f(CD300LF); C형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A(CLEC12A); 골수 간질 세포 항원 2(BST2); EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸(Glypican)-3(GPC3); Fc 수용체-유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1(IGLL1)로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, CAR 분자는 BCMA CAR 분자, 예컨대 본원에 참고로 포함되는 US 2016/0046724 또는 WO 2016/014565에 기재된 BCMA CAR을 포함한다. 실시 형태에서, BCMA CAR은 본원에 참고로 포함되는 US 2016/0046724, 또는 WO 2016/014565의 표 1 또는 16, 서열 번호 271 또는 서열 번호 273에 따른 CAR 분자, 또는 항원 결합 도메인의 아미노산을 포함하거나 이의 뉴클레오티드 서열, 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한(예컨대 임의의 상기 BCMA CAR 서열과 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는) 서열을 갖는다. BCMA CAR 분자 및 항원 결합 도메인(예컨대 Kabat 또는 Chothia에 따른 1개, 2개, 3개의 VH CDR; 및 1개, 2개, 3개의 VL CDR 포함)을 코딩하는 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 WO 2016/014565에 명시되어 있다.
키메라 항원 수용체(CAR)의 막관통 도메인
막관통 도메인과 관련하여, 다양한 실시 형태에서, CAR은 CAR의 세포외 도메인에 부착된 막관통 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다.
막관통 도메인은 천연 또는 재조합 원천으로부터 유래될 수 있다. 원천이 천연인 경우에, 도메인은 임의의 막-결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 하나의 양태에서, 막관통 도메인은 CAR이 표적에 결합할 때마다 세포내 도메인(들)에 신호를 전달할 수 있다. 막관통 도메인에는 적어도, 예컨대 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD27, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154의 막관통 영역(들)이 포함될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 막관통 도메인은 적어도, 예를 들어 KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1(CD11a, CD18), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R-α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, 또는 NKG2C의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 막관통 도메인은 힌지, 예를 들어 인간 단백질로부터의 힌지를 통해 CAR의 세포외 영역, 예를 들어 CAR의 항원 결합 도메인에 부착될 수 있다. 예를 들어 일 실시 형태에서, 힌지는 인간 Ig(면역글로불린) 힌지(예를 들어 IgG4 힌지, IgD 힌지), GS 링커(예를 들어 본원에 기술된 GS 링커), KIR2DS2 힌지 또는 CD8a 힌지일 수 있다.
키메라 항원 수용체(CAR)의 세포내 신호전달 도메인
CAR의 세포질 도메인 또는 영역에는 세포내 신호전달 도메인이 포함된다. 일반적으로 세포내 신호전달 도메인은 CAR이 도입된 면역 세포의 정상적인 이펙터 기능 중 적어도 하나의 활성화를 담당한다.
CAR에 사용하기 위한 세포내 신호전달 도메인의 예에는 항원 수용체 결합 후 신호 전달을 개시하기 위해 함께 작용하는 공동-수용체 및 T 세포 수용체(TCR)의 세포질 서열과, 이러한 서열의 임의의 유도체 또는 변이체 및 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 재조합 서열이 포함된다.
일차 신호전달 도메인은 TCR 복합체의 일차 활성화를 자극적인 방식으로 또는 억제적인 방식으로 조절한다. 자극적인 방식으로 작용하는 일차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있는 신호전달 모티프를 함유할 수 있다.
일차 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타, 통상적인 FcR 감마(FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타(Fc 엡실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD79a, CD79b, DAP10 및 DAP12의 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예컨대 CD3-제타의 일차 신호전달 도메인을 포함한다.
CAR의 세포내 신호전달 도메인은 자체적으로 CD3-제타 신호전달 도메인을 포함할 수 있거나, 본 발명의 CAR의 맥락에 유용한 임의의 다른 요망되는 세포내 신호전달 도메인(들)과 조합될 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 사슬 부분 및 공동자극 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 공동자극 신호전달 도메인은 공동자극 분자의 세포내 도메인을 포함하는 CAR의 부분을 나타낸다. 공동자극 분자는 항원에 대한 림프구의 효율적인 반응에 필요한 항원 수용체 또는 그의 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 이러한 분자의 예에는 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83에 결합하는 리간드 등이 포함된다. 예를 들어 CD27 공동자극은 시험관 내에서 인간 CART 세포의 확장, 이펙터 기능, 및 생존을 증진시키고, 생체 내에서 인간 T 세포 지속성 및 항종양 활성을 증강시키는 것으로 입증된 바 있다(문헌[Song et al. Blood. 2012; 119(3):696-706]). 이러한 공동자극 분자의 추가적인 예에는 CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), NKG2D, CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, 및 CD19a가 포함된다.
면역 이펙터 세포(예컨대 T 세포)의 활성화 및 확장
면역 이펙터 세포, 예컨대 T 세포는 일반적으로, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,352,694호; 미국 특허 제6,534,055호; 미국 특허 제6,905,680호; 미국 특허 제6,692,964호; 미국 특허 제5,858,358호; 미국 특허 제6,887,466호; 미국 특허 제6,905,681호; 미국 특허 제7,144,575호; 미국 특허 제7,067,318호; 미국 특허 제7,172,869호; 미국 특허 제7,232,566호; 미국 특허 제7,175,843호; 미국 특허 제5,883,223호; 미국 특허 제6,905,874호; 미국 특허 제6,797,514호; 미국 특허 제6,867,041호; 및 미국 특허 출원 공개 공보 제2006/0121005호에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 활성화 및 확장될 수 있다.
면역 이펙터 세포의 예에는 T 세포, 예컨대 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 비만 세포, 및 골수-유래 식세포가 포함된다.
CAR-발현 세포를 제조하는 방법은, 예컨대 본원에 참고로 포함되는 US 2016/0185861에 기재되어 있다.
예시적인 암 백신
항-인간 ENTPD2 항체 분자는 면역원성 제제, 예컨대 암성 세포, 정제 종양 항원(재조합 단백질, 펩티드, 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다(문헌[He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28]). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예에는 흑색종 항원 펩티드, 예컨대 gp100 펩티드, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나아제, 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포, DNA-기반 백신, RNA-기반 백신, 및 바이러스 형질도입-기반 백신이 포함된다. 암 백신은 예방적 또는 치료적일 수 있다.
ENTPD2 차단은 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성하기 위해 종양에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 집합과 함께 사용될 수 있다.
다른 종양 백신에는 인간 암에 관여하는 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV), 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV), 및 엡스타인-바 바이러스(EBV)로부터의 단백질이 포함된다. ENTPD2 차단과 함께 사용될 수 있는 종양 특이적 항원의 또 다른 형태로는 종양 조직 자체로부터 단리된 정제 열 충격 단백질(HSP)이 있다. 이들 열 충격 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하며 이들 HSP는 종양 면역성을 유발하기 위한 항원 제시 세포로의 전달에 있어서 매우 효율적이다(문헌[Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588]; 문헌[Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120]).
수지상 세포(DC)는 항원-특이적 반응을 프라이밍하는 데 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체 외에서 생성되고 다양한 단백질 및 펩티드 항원과, 종양 세포 추출물이 로딩될 수 있다(문헌[Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332]). DC는 또한 이들 종양 항원을 또한 발현하기 위해 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한 면역화 목적을 위해 종양 세포에 직접 융합되었다(문헌[Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336]). 백신접종 방법으로, DC 면역화는 보다 강력한 항-종양 반응을 활성화하기 위해 CD73 차단과 효과적으로 조합될 수 있다.
예시적인 종양용해 바이러스
항-인간 ENTPD2 항체 분자는 종양용해 바이러스와 조합되어 투여될 수 있다. 실시 형태에서, 종양용해 바이러스는 암세포 내에서 선택적으로 복제될 수 있고, 이의 사멸을 촉발하거나 이의 성장을 늦출 수 있다. 일부 경우에서, 종양용해 바이러스는 비-암 세포에 대해서는 전혀 효과를 갖지 않거나 최소 효과를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 조합은 암, 예컨대 본원에 기재된 암을 치료하기 위해 사용된다. 종양용해 바이러스는 종양용해 아데노바이러스, 종양용해 단순 포진 바이러스, 종양용해 레트로바이러스, 종양용해 파보바이러스, 종양용해 백시니아 바이러스, 종양용해 신드비스 바이러스, 종양용해 인플루엔자 바이러스, 또는 종양용해 RNA 바이러스(예컨대 종양용해 레오바이러스, 종양용해 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 종양용해 홍역 바이러스, 또는 종양용해 수포성 구내염 바이러스(VSV))를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 종양용해 바이러스는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
그룹 B 종양용해 아데노바이러스(ColoAd1)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT02053220 참조);
과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 포함하는 아데노바이러스인 ONCOS-102(이전에 CGTG-102로 불림)(Oncos Therapeutics)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT01598129 참조);
인간 PH20 히알루로니다아제를 코딩하는 유전적으로 변형된 종양용해 인간 아데노바이러스인 VCN-01(VCN Biosciences, S.L.) (예컨대 임상 시험 식별자: NCT02045602 및 NCT02045589 참조);
이상조절 망막모세포종/E2F 경로를 갖는 암세포에서 선택적으로 복제하도록 변형된 야생형 인간 아데노바이러스 혈청형 5(Had5)로부터 유래된 바이러스인 조건부 복제 아데노바이러스 ICOVIR-5(예컨대 임상 시험 식별자: NCT01864759 참조);
종양용해 아데노바이러스인 ICOVIR5로 감염된 골수-유래 자가 중간엽 줄기 세포(MSC)를 포함하는 셀리비어(Celyvir)(Hospital Infantil Universitario , Madrid, Spain/Ramon Alemany)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT01844661 참조);
인간 E2F-1 프로모터가 필수 E1a 바이러스 유전자의 발현을 유도함으로써 바이러스 복제 및 세포독성을 Rb 경로-결함 종양 세포로 제한하는 조건부 복제 종양용해 혈청형 5 아데노바이러스(Ad5)인 CG0070(Cold Genesys, Inc.)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT02143804 참조); 또는
망막모세포종(Rb)-경로 결함 세포에서 선택적으로 복제되고 소정 RGD-결합 인테그린을 보다 효율적으로 발현하는 세포를 감염시키도록 조작된 아데노바이러스인 DNX-2401(이전 명칭 델타-24-RGD)(Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/ DNAtrix, Inc.)(예컨대 임상 시험 식별자: NCT01956734 참조).
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 종양용해 바이러스는 주사, 예컨대 피하, 동맥내, 정맥내, 근육내, 경막내, 또는 복강내 주사에 의해 투여된다. 실시 형태에서, 본원에 기재된 종양용해 바이러스는 종양내, 경피, 경점막, 경구, 비강내, 또는 폐 투여를 통해 투여된다.
예시적인 추가 암 치료법
항-인간 ENTPD2 항체 분자(단독으로 또는 다른 자극 제제와의 조합으로) 및 암에 대한 표준 케어의 예시적인 조합에는 적어도 하기가 포함된다. 특정 실시 형태에서, 항-인간 ENTPD2 항체 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암 케어 화학요법제의 표준과 조합되어 사용된다: 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 블레오마이신 술페이트(Blenoxane®), 부술판(Myleran®), 부술판 주사제(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴(Paraplatin®), 카르무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 시클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드(Cytosar)-U®), 시타라빈 리포좀 주사제(DepoCyt®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(악티노마이신(Actinomycin) D, 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 히드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사제(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 히드로클로라이드(Adriamycin®), Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®), Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아(Hydrea®), 이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나아제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-메르캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 밀로타르그, 파클리탁셀(Taxol®), 휘닉스(이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 폴리페프로산 20 + 카르무스틴 임플란트(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 비노렐빈(Navelbine®), 및 이브루티닙, 이델랄리십, 브렌툭시맙 베도틴.
소정 실시 양태에서, 항-인간 ENTPD2 항체 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 알킬화제와 조합되어 사용된다: 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠: 우라실 머스타드(Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Demethyldopan®, Desmethyldopan®, Haemanthamine®, Nordopan®, Uracil nitrogen mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®), 클로르메틴(Mustargen®), 시클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, RevimmuneTM), 이포스파미드(Mitoxana®), 멜팔란(Alkeran®), 클로람부실(Leukeran®), 피포브로만(Amedel®, Vercyte®), 트리에틸렌멜라민(Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), 트리에틸렌티오포스포르아민, 테모졸로미드(Temodar®), 티오테파(Thioplex®), 부설판(Busilvex®, Myleran®), 카르무스틴(BiCNU®), 로무스틴(CeeNU®), 스트렙토조신(Zanosar®), 및 다카르바진(DTIC-Dome®). 예시적인 추가 알킬화제에는 비제한적으로 옥살리플라틴(Eloxatin®); 테모졸로미드(Temodar® 및 Temodal®); 닥티노마이신(액티노마이신-D로도 알려져 있음, Cosmegen®); 멜팔란(L-PAM, L-사르코라이신, 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려져 있음, Alkeran®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려져 있음, Hexalen®); 카르무스틴(BiCNU®); 벤다무스틴(Treanda®); 부설판(Busulfex® 및 Myleran®); 카보플라틴(Paraplatin®); 로무스틴(CCNU로도 알려져 있음, CeeNU®); 시스플라틴(CDDP로도 알려져 있음, Platinol® 및 Platinol®-AQ); 클로람부실(Leukeran®); 시클로포스파미드(Cytoxan® 및 Neosar®); 다카르바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드로도 알려져 있음, DTIC-Dome®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려져 있음, Hexalen®); 이포스파미드(Ifex®); 프레드누무스틴; 프로카르바진(Matulane®); 메클로르에타민(질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로도 알려져 있음, Mustargen®); 스트렙토조신(Zanosar®); 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려져 있음, Thioplex®); 시클로포스파미드(Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®); 및 벤다무스틴 HCl(Treanda®)이 포함된다.
소정 실시 형태에서, 항-인간 ENTPD2 항체 분자, 예를 들어, 본원에 기재된 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 예를 들어 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 안트라사이클린과 조합되어 사용된다: 독소루비신(Adriamycin® 및 Rubex®); 블레오마이신(lenoxane®); 다우노루비신(다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드, Cerubidine®); 다우노루비신 리포좀(다우노루비신 시트레이트 리포좀, DaunoXome®); 미톡산트론(DHAD, Novantrone®); 에피루비신(Ellence™); 이다루비신(Idamycin®, Idamycin PFS®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 젤다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신. 항-인간 ENTPD2 항체 분자와 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 타르트레이트(Navelbine®), 빈크리스틴(Oncovin®), 및 빈데신(Eldisine®)); 빈블라스틴(빈블라스틴 술페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB로도 알려져 있음, Alkaban-AQ® 및 Velban®); 및 비노렐빈(Navelbine®)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 항-인간 ENTPD2 항체와 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 프로테오좀 억제제는 보르테조밉(Velcade®); 카르필조밉(PX-171-007, (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉(NPI-0052); 익사조밉 시트레이트(MLN-9708); 델란조밉(CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드(ONX-0912)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 형태에서, 항-인간 ENTPD2 항체 분자는 방사선 치료법과 조합되어 투여된다. 방사선 치료법은 비제한적으로 외부-광선 치료법, 내부 방사선 치료법, 임플란트 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 치료법, 방사선치료법 및 영구적 또는 일시적 조직내 근접치료법을 포함하는 몇몇 방법 중 하나, 또는 방법의 조합을 통해 투여될 수 있다. 용어 "근접치료법"은 종양 또는 다른 증식성 조직 질환 부위에서 또는 그 근처에서 체내로 삽입된 공간적으로 국한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 치료법을 나타낸다. 이 용어는 비제한적으로 방사성 동위원소(예컨대 At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에 대한 노출을 포함하고자 한다. 본 발명의 세포 컨디셔너로서 사용하기에 적합한 방사선 원천에는 고체 및 액체가 모두 포함된다. 비제한적인 예로서, 방사선 원천은 방사성핵종, 예컨대 I-125, I-131, Yb-169, 고형원으로서 Ir-192, 고형원으로서 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 다른 치료적 광선을 방출하는 다른 방사성핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 방사성핵종(들)의 임의의 용액, 예컨대 I-125 또는 I-131의 용액으로 제조된 유체일 수 있거나, 방사성 유체는 고형 방사성핵종, 예컨대 Au-198, Y-90의 작은 입자를 함유하는 적합한 유체 슬러리를 사용하여 제조될 수 있다.
ENTPD2 차단은 또한 화학치료 요법과 효과적으로 조합될 수 있다. 이러한 경우에서, 투여되는 화학치료 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다.
항-인간 ENTPD2 항체 분자와 조합되어 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제에는 항미세소관제, 토포이소머라아제 억제제, 항-대사물질, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제(intercalating agent), 신호전달 경로를 방해할 수 있는 제제, 아폽토시스를 촉진하는 제제, 프로테오솜 억제제, 및 방사선(예컨대 국소 또는 전신 조사)이 포함된다.
샘플 제조
본원에서 기재되는 방법에서 사용되는 샘플은 당업계에 알려진 방법들 중 어느 하나를 사용하여, 예컨대 생검 또는 수술에 의해 대상체로부터 수득될 수 있다. 샘플은 이후 사용을 위해 급속 냉동되어 -80℃에서 보관될 수 있다. 샘플은 또한 고정제, 예컨대 포름알데히드, 파라포름알데히드, 또는 아세트산/에탄올로 고정될 수 있다. RNA 또는 단백질은 분석을 위해 신선, 냉동 또는 고정 샘플로부터 추출될 수 있다.
제약 조성물, 투여량, 및 투여 방법
또한, ENTPD2 관련 질환, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암의 치료에 사용하기 위한 조성물, 예를 들어 제약 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산, 또는 이러한 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함한다. 이러한 조성물에는 또 다른 제제, 예컨대 치료될 질환에 대한 현재의 표준 케어가 추가로 포함될 수 있다.
제약 조성물에는 전형적으로 제약상 허용가능한 담체가 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"에는 약학적 투여와 상용성인 식염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약 조성물은 전형적으로 의도되는 투여 경로와 상용성이도록 제형화된다. 투여 경로의 예에는 비경구(예컨대, 정맥내, 동맥내, 복강내), 두개내, 경막내, 또는 비강내(예컨대, 흡입), 피내, 피하, 또는 종양내 투여가 포함된다.
어구 "제약상 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 유익성/위험의 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
일부 실시 형태에서, 제약 조성물은, 예컨대 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 성분, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 울 지방을 포함하는 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다.
적합한 제약 조성물의 제형화 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21st Ed. , 2005]; 및 시리즈 형태의 책인 문헌[Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)]을 참조한다. 예를 들어, 비경구 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 살균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
주사용 용도에 적합한 제약 조성물에는 살균 수성 용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 살균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 살균 분말이 포함될 수 있다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체에는 생리 식염수, 정균수, Cremophor EL™(BASF, 미국 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)가 포함된다. 모든 경우, 조성물은 살균성이어야 하며 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도까지 유체여야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 주사용 조성물에 포함시킴으로써, 주사용 조성물의 연장된 흡수를 야기할 수 있다.
필요에 따라 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 조합과 함께, 요구되는 양의 활성 화합물을 적절한 용매 중에 혼입한 후, 여과 살균함으로써 살균 주사용 용액이 제조될 수 있다.
일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들으로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 살균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 살균 주사용 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 살균-여과된 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가적인 요망되는 성분의 분말을 산출하는 진공 건조 및 냉동-건조이다.
비경구 제형은 단회 볼루스 용량, 주입 또는 로딩 볼루스 용량에 이어 유지 용량일 수 있다. 이들 조성물은 특정한 고정 또는 가변 간격, 예컨대, 일일 1회, 또는 "필요에 따른" 기준으로 투여될 수 있다.
주사에 적합한 제약 조성물은 완충액(예컨대, 아세테이트, 포스페이트 또는 시트레이트 완충액), 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트), 선택적으로 안정화제(예컨대, 인간 알부민) 등을 포함할 수 있다. 말초 투여를 위한 제제에는 살균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함된다. 비-수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 있다. 수성 담체에는, 예컨대, 식염수 및 완충 매질을 포함하는, 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 제약 조성물은 0.01~0.1 M 포스페이트 완충액 또는 0.8% 식염수를 포함한다. 다른 일반적인 비경구 비히클에는 인산나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거, 또는 고정유가 포함된다. 정맥내 비히클에는 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱스트로스 기반 보충제 등이 포함된다. 보존제 및 다른 첨가제, 예컨대, 항균제, 항산화제, 킬레이팅제, 및 불활성 기체 등이 또한 존재할 수 있다.
일 실시 형태에서, 치료 화합물은 신체로부터의 신속한 제거에 대해 치료 화합물을 보호할 담체와 함께, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형으로 제조된다.
제약 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
치료 화합물의 투여량, 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차, 예컨대 LD50(집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정하는 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 간 용량 비는 치료 지수이며 비 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고, 이에 의해 부작용을 감소시키기 위해, 이환 조직 부위로 이러한 화합물을 표적화하는 전달 시스템을 설계하기 위해 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득되는 데이터가 인간에서의 사용을 위한 투여량 범위를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 놓인다. 투여량은 이용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 있어서, 치료적 유효 용량은 처음에 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 세포 배양에서 결정되는 IC50(즉, 증상의 반치 최대 억제를 달성하는 테스트 화합물의 농도)를 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 용량이 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 혈장에서의 수준이 측정될 수 있다.
키트
본원에 제공된 조성물 중 하나 이상 및 사용 설명서를 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다 사용 설명서는 ENTPD2-관련 질환, 예를 들어, 암(본원에 기재된 바와 같음)의 진단 또는 치료에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 바와 같은 키트가 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에 따라 사용될 수 있다. 당업자는 본원에 제공되는 키트에 대한 다른 적합한 용도를 인지할 것이며, 이러한 용도를 위해 키트를 이용할 수 있을 것이다. 본원에 제공된 바와 같은 키트에는 또한 분석용 샘플을, 예컨대, 실험실로 돌려보내기 위해 사용될 수 있는 메일러(예컨대, 운송료 지불필 봉투 또는 운송 팩)가 포함될 수 있다. 키트에는 샘플을 위한 하나 이상의 용기가 포함될 수 있거나, 샘플은 표준 혈액 수집 바이알에 있을 수 있다. 키트에는 또한 사전 동의서 양식, 평가 요청 양식, 및 본원에서 기재되는 방법에서 키트를 어떻게 사용하는지에 대한 설명서 중 하나 이상이 포함될 수 있다. 이러한 키트를 사용하는 방법이 또한 본원에 포함된다. 하나 이상의 양식(예컨대, 평가 요청 양식) 및 샘플을 보유하는 용기는, 예를 들어, 샘플을 제공한 대상체를 확인하기 위한 바 코드로 코드화될 수 있다.
당업자는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본원에서 기재되는 것들과 유사하거나 동등한 여러 방법 및 재료를 인식할 것이다. 실제로, 본 발명은 설명된 방법 및 재료에 결코 제한되지 않는다.
실시예
본 발명의 특정 실시 형태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적인 것으로서, 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토 시 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 이의 등가물의 전체 범주 및 명세서와 함께 청구범위를 참조하여 이러한 변형과 함께 결정되어야 한다. 본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명되며, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1: 암에서의 ENTPD2의 발현
엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 2(ENTPD2, NTPDase 2, NTPDase-2, 엑토-ATPase 2, 엑토-ATPDase 2, CD39 항원-유사 1, CD39L1, 엑토-ATP-디포스포하이드롤라아제 2로도 지칭됨)는 퓨린성 신호전달, 구체적으로 ATP, UTP와, ADP 및 UDP(세포외 공간에서)를 조절하는 세포외 ATP 하이드롤라아제 패밀리에 속한다(개관을 위해 문헌[Robson et al Purinergic Signaling 2:409-430 (2006)] 참조). ATP/ADP 가수분해의 최종 생성물인 5'AMP은 그 후 엑토-5'-뉴클레오타아제(엑토5'Ntase 또는 CD73으로도 알려짐)에 의해 아데노신으로 탈인산화된다.
암에서 ENTPD2의 기능적 역할은 잘 설명되어 있지 않다. 초기 보고서는 래트 신경교종 모델에서 ENTPD2 과다발현에 중점을 두었는데, 이는 혈소판 및 종양 미세환경의 ADP 매개 조절을 통해 생체 내에서 종양 성장을 향상시켰을뿐만 아니라 염증 상태를 강화하는 종양 확산도 촉진하였다(문헌[Braganhol et al Cancer Sci 100(8): 1434-42 (2009)]; 문헌[Braganhol et al Purinergic Signal 8(2):235-43 (2012)]). 더욱 최근에는 ENTPD2의 발현 증가가 간세포 암종에서 보고되었으며, 여기서 그 발현은 향상된 골수-유래 억제 세포 축적/유지로 인해 더 나쁜 예후와 관련이 있었다(문헌[Chiu et al Nature Communications 8(1): 517 (2017)]).
암에서의 ENTPD2의 기능적 특성화는 공공 영역에서 제한적이지만 세포외 공간으로 방출되는 ATP 및 아데노신과 같은 퓨린성 매개체는 면역 및 염증에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 스트레스를 받은 세포, 손상된 세포 또는 아폽토시스 세포로부터 방출된 ATP는 면역 세포 모집을 향상시키고 T 세포에서 TCR 신호전달을 강화하며 수지상 세포 및 대식세포 활성화를 촉진하는 P2RX 및 P2RY 수용체의 활성화를 통해 빠른 염증을 촉발한다. 반면에, 아데노신 신호전달은 이펙터 T 세포의 억제와 단핵 식세포의 조절 해제를 통해 면역억제 니치(niche)를 초래한다(개관을 위하여 문헌[Cekic et al Nature Reviews Immunology 16: 177-192 (2016)], 문헌[Antonioli et al Nature Reviews Cancer 13: 842-857 (2013)] 참조). 종양 부위에서의 아데노신 신호전달의 전임상적 차단 또는 세포외 ATP의 복원은 림프구 모집 및 항종양 반응을 유도하는 것으로 입증되었(문헌[Michaud et al Science 334(6062): 1573-7 (2011)]; 문헌[Allard et al Clinical Cancer Research 19(20): 5626-35 (2013)]).
암세포에서의 ENTPD2의 증가된 발현은 종양 미세환경에서의 퓨린성 신호전달의 균형을 극적으로 변화시켜 이것을 더욱 면역억제성인 상태로 전환시킬 가능성이 있다. 따라서 ENTPD2 촉매 기능의 표적화된 억제는 상기 균형을 ATP-구동 전염증성 Th-1 유사 상태로 전환하여 항종양 면역 반응을 강화시킬 기회를 제공할 수 있다.
ENTPD2 발현은 다른 종양 아형 전체에 걸쳐 주의 깊게 조사되지 않았다. 항-인간 ENTPD2 mAb1을 사용하여 다양한 적응증으로부터의 암 세포주 전체에 걸친 ENTPD2 발현을 평가하였다. 세포를 얼음에서 45분 동안 5 μg/ml의 항-인간 ENTPD2 mAb1로 염색하고, 이어서 염소 항-인간 IgG, Fcγ 특이적, Alexa Fluor 647 또는 APC 콘쥬게이션된 이차 Ab(1:400으로 희석; Jackson ImmunoResearch Laboratories, 미국 펜실베이니아주 웨스트 그로브 소재))와 함께 인큐베이션하였다. 모든 인큐베이션 및 세척은 1x HyClone 인산염 완충 식염수(GE Healthcare, 미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 1% HyClone 소 태아 혈청(GE Healthcare, 미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 2 mM EDTA (ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)로 구성된 FACS 완충액에서 수행하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이 결장직장암, 식도암, 위암, 유방암 및 폐암 적응증의 대표적인 암 세포주에서 ENTPD2의 증가된 발현이 관찰되었다. 제조사의 지시에 따라 Bangs Laboratories(미국 인디애나주 피셔서 소재)의 Quantum Simply Cellular anti-Human IgG를 사용하여 ENTPD2 수용체 밀도를 정량화하였다(표 20, 도 1b).
원발성 종양 조직에서 ENTPD2 단백질 발현을 평가하기 위해, 매칭되는 인접정상 조직을 포함하는 포르말린-고정 파라핀-포매 종양 조직 마이크로어레이를 Cureline(미국 캘리포니아주 브리즈번 소재)으로부터 획득하였다. IHC 염색을 95℃에서 표준 고 pH CC1 항원 검색을 이용하여 자동화 Ventana 프로토콜을 사용하여 항-CD39L1/ENTPD2 IHC Ab(NBP1-85752, Novus, 미국 콜로라도주 리틀턴 소재)로 수행하고, 이어서 Ventana DISCOVERY® OmniMap 항-Rb HRP 이차 Ab 및 Ventana DISCOVERY® ChromoMap DAB 키트(Ventana, 미국 애리조나주 투스컨 소재)를 이용하여 인큐베이션하였다.
세포막에 국한된 증가된 ENTPD2 발현이 결장직장, 식도 및 난소 종양 샘플의 하위세트에서 관찰되었다. 매칭되는 정상 조직 절편에서는 ENTPD2 발현의 배경 수준이 없거나 매우 낮았다(도 2).
실시예 2: 인간 ENTPD2에 결합하는 인간화 단클론 항체의 생성
인간, 래트, 마우스 및 시노몰구스 원숭이 ENTPD2에 대한 발현 구축물의 생성
인간, 시노몰구스 원숭이(시노), 래트 및 마우스 유래의 전장 ENTPD2와, 인간 및 마우스 유래의 ENTPD1(CD39)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 GenBank® 또는 UniProtKB 데이터베이스의 아미노산 서열을 기반으로 합성하였다(표 24 참조). 합성된 모든 DNA 단편을 적절한 발현 벡터로 클로닝하였다.
[표 24]
HEK 배양물로부터의 재조합 마우스 ENTPD1 및 마우스 및 래트 ENTPD2의 발현 및 정제
재조합 단량체 마우스 또는 래트 ENTPD2와, 마우스 ENTPD1을 다음과 같이 생성하였다: FreeStyle™ 293-F 세포(Thermo Fisher Scientific)를 Gibco™ FreeStyle™ 293 발현 배지에서 배양하고, CMV 프로모터, 마우스 IgK 신호 펩티드, 마우스 또는 래트 ENTPD2의 잔기 29~462(세포외 도메인) 또는 마우스 ENTPD1의 잔기 38~478, 및 폴리히스티딘(His6) 태그(서열 번호 1010)를 포함하는 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염시킨지 4일 후, 1 L 배양물로부터의 세포를 10분 동안 2600xg에서 펠렛화하고 상청액을 0.22 μm 필터를 통한 여과에 의해 청징하였다. 상청액은 20 mM 트리스-HCl(pH 8.0) 및 20 mM 이미다졸을 보충하고 6 mL Ni-NTA 아가로스로 사전 패킹된 컬럼(Qiagen) 상에 로딩하였다. 컬럼을 10 컬럼 부피의 세척 완충액[20 mM 트리스(pH 8.0), 150 mM NaCl, 20 mM 이미다졸]로 세척하고, 5 컬럼 부피의 용출 완충액[20 mM 트리스(pH 8.0), 150 mM NaCl, 250 mM 이미다졸]으로 용출시켰다. 단백질은 PD-10 탈염 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 TBS(pH 7.4)로 완충액 교환하고 보관을 위해 냉동시켰다.
곤충 세포로부터의 인간 ENTPD1 및 인간 및 시노 ENTPD2의 발현 및 정제
재조합 인간 ENTPD1과 인간 및 시노 ENTPD2 단백질을 발현하시키기 위해 Bac-to-Bac®Baculovirus 발현 시스템(Thermo Fisher Scientific)을 사용하였다. 인간 ENTPD1의 잔기 38~478 또는 인간 또는 시노 ENTPD2의 잔기 29~462를 GP67 신호 펩티드 및 C-말단 Avi-His6 태그(서열 번호 1010)를 갖는 발현 벡터 pFastBac™1(Thermo Fisher Scientific)에 클로닝하였다. 클로닝된 벡터로 DH10Bac™ Escherichia coli(Thermo Fisher Scientific) 적격 세포를 형질전환시켜 재조합 백미드(bacmid)를 제조하였다. 그 후 PureLink®HiPure Plasmid Miniprep 키트(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 재조합 백미드를 추출하고 FuGene® HD(Promega)를 사용하여 Sf9(스포도프테라프루기페르다(Spodopterafrugiperda)) 세포를 형질감염시켜 재조합 배큘로바이러스(BV)를 생성하였다. 한 라운드의 증폭 후, 생성된 BV를 사용하여 2x106개의 세포/ml의 밀도 및 10의 감염 다중도(MOI)에서 1 L 현탁 배양물에서 High Five™(트리코플루시아니(Trichoplusiani)) 세포(Thermo Fisher Scientific)를 감염시켰다. 감염 후 72시간에 세포를 2600xg에서 10분 동안 원심분리하여 펠렛화하고, 분비되고 글리코실화된 재조합 단백질을 함유하는 배지를 수집하였다. 그 후 상청액은 50 mM 트리스(pH 8.0), 1 mM NiCl2, 5 mM CaCl2를 보충하고, 그 후 2600xg에서 30분 동안 원심분리하였다. 상청액을 0.22 μm 필터를 통해 여과하고 6 mL Ni-NTA 아가로스(Qiagen)로 패킹된 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 10 컬럼 부피의 상기 기술된 세척 완충액으로 세척하고, 용출 완충액(상기에 또한 기술됨)으로 용출시켰다. 단백질은 PD-10 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 TBS(20 mM 트리스(pH 7.4), 150 mM NaCl)로 완충액 교환하고 보관을 위해 냉동시켰다.
ENTPD1 또는 ENTPD2를 안정적으로 발현하는 세포주의 생성
레트로바이러스 형질도입을 이용하여 안정한 ENTPD1- 또는 ENTPD2-발현 세포주를 생성하였다. 레트로바이러스를 생성하기 위해, 293T 세포를 제조사의 권장 사항에 따라 FuGene® 6 형질감염 시약(Promega, 카탈로그 번호 E2692)을 사용하여 ENTPD1 또는 ENTPD2를 발현하는 레트로바이러스 발현 벡터 및 pCL-Eco 또는 pCL-10A1 패키징 벡터(Novus Biologicals, 카탈로그 번호 NBP2-29540 또는 NBP2-2952)로 공동 형질감염시켰다. 세포를 37℃ 및 5% CO2의 가습 인큐베이터에서 유지하고, 바이러스 함유 세포 상청액을 형질감염시킨지 48시간 후에 수집하였다. NIH/3T3 및 300.19 세포(ATCC®)를 6웰 플레이트에서 거의 컨플루언스(confluence)까지 성장시켰다. 성장 배지를 세포로부터 제거하고 바이러스 상청액을 8 ug의 폴리브렌(Polybrene)/ml(EMD Millipore, 카탈로그 번호 TR-1003-G)의 존재 하에 첨가하였다. 37℃에서 3~6시간 동안 인큐베이션한 후, 신선한 배지를 첨가하였다. 그 후, 안정한 ENTPD1 또는 ENTPD2 발현 세포주를 생산하기에 적절한 선발 조건 하에서 세포를 배양하였다.
바이러스-유사 입자(VLP)의 생성, 발현 및 정제
10% FBS를 포함하는 DMEM에서 300.19 세포를 유지하였다. VLP를 만들기 위해 세포는 4% FBS를 포함하는 DMEM으로 교환하고, 그 후 인간 ENTPD2 발현 플라스미드와 레트로바이러스 Gag 발현 플라스미드(3:2의 μg 비)로 공동 형질감염시켰다. 형질감염시킨지 48시간 후, 세포 상청액을 수집하고 벤치탑 원심분리기에서 5분 동안 2500 x g에서 원심분리하여 청징하고 얼음 위에서 보관하였다. VLP는 Sorvall™ RC 6 Plus 초원심분리기에서 Beckman Coulter® SW 32 Ti 로터에서 Ultra-Clear™ 38.5 ml 원심분리 튜브(Beckman Coulter®, 카탈로그 번호 344058)에서 20% 수크로스 쿠션을 통해 100,000 × g에서 초원심분리에 의해 정제하였다. 생성된 펠렛을 300 μl의 저온 살균 PBS에 재현탁시키고 Pierce BCA Assay(Thermo Fisher Scientific 카탈로그 번호 23225)을 사용하여 정량화하였다.
하이브리도마 생성
Bcl-2 트랜스제닉 마우스[C57BL/6-Tgn (bcl-2) 22 WEHI 주(strain)]는 다수의 부위에서의 반복 면역화(RIMMS)을 요구하는 절차를 사용하여 항원으로 면역화하였다(문헌[K.E. Kilpatrick et al. Hybridoma 1997]). 간략하게는, 말초 림프절(PLN)에 근접한 8개의 특정 부위에서 22.5 μg의 His6 태그 부착 인간 ENTPD2 29~462 ECD 단백질(서열 번호 1010으로 개시된 "His6")을 마우스에 주사하였다. 이 절차를 20일의 기간에 걸쳐 8회 반복하였다. 18일차에 테스트 혈액을 수집하고 혈청 항체 역가를 FACS 및 ELISA로 분석하였다. 일부 예에서, BALB/c 마우스는 Freund's Complete, Sigma Adjuvant System® 또는 Freund's Incomplete adjuvant 중 50 μg의 His6 태그 부착 인간 ENTPD2 29~462 ECD(서열 번호 1010으로 개시된 "His6") 단백질, PBS 중 50 μg의 인간 ENTPD2-발현 VLP, 또는 PBS 중의, 인간 ENTPD2(서열 번호 291)를 안정적으로 과다발현하는 5x10e6개의 300.19 세포로 면역화하였다. 동물은 2주 간격으로 2회 피하 또는 복강내 주사하고, 이어서 대략 2주 후에 50 μg의 인간 ENTPD2 발현 VLP 또는 His6 태그 부착 인간 ENTPD2 29~462 ECD 단백질(PBS 중)("His6"은 서열 번호 1010으로 개시됨)을 이용하여 정맥내 부스팅을 하였다. 두 번째 면역화 10일 후, 테스트 혈액을 수집하고 혈청 항체 역가를 FACS 및 ELISA로 분석하였다. 고역가 마우스에서 비장 및 풀링된 말초 림프절(PLN)을 꺼냈다. 림프구를 수확하기 위해 비장과 PLN을 PBS에서 1회 세척하고, 그 후 70 마이크론 스크린(Falcon #352350)의 통과에 의해 해리시켰다. 생성된 림프구를 Cytofusion® 배지(BTXpressCytofusion® Electroporation Medium 카탈로그 번호 47001)에서 융합 전에 추가로 2회 세척하였다.
융합을 위해 F0 골수종 세포와 림프구를 1:4의 비로 혼합하였다. 세포 혼합물을 원심분리하고 Cytofusion® 배지에 현탁시키고, 그 후 전기융합 챔버(Harvard Apparatus Coaxial chamber 9ML Part #470020)에 첨가하였다. CEEF-50B Hybrimune/Hybridoma 시스템(Cyto Pulse Sciences, Inc)을 사용하여 제조사의 설명서에 따라 전기융합을 수행하였다. 융합된 세포를 챔버에서 5분 동안 회수하고, 하이포잔틴-아미노프테린-티미딘(HAT)을 포함하지 않는 배지[DMEM + 20% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신-글루타민(PSG), 1X 비필수 아미노산(NEAA), 0.5X Hybridoma Fusion and Cloning Supplement(Roche; HFCS)]에서 1:10으로 희석시키고, 37℃ 및 5% CO2에 1시간 동안 두었다. 다음, 4X HAT 배지(DMEM + 20% FBS, 1% PSG, 1X NEAA, 4X HAT, 0.5X HFCS)를 첨가하여 HAT의 농도를 1X로 만들고 밀도를 66,000개의 세포/ml로 조정하였다. 세포를 60 ul/웰로 384웰 플레이트에 플레이팅하였다.
FACS 스크리닝
융합 10일 후, 하이브리도마 플레이트는 유세포 분석법을 사용하여 ENTPD2-특이적 항체의 존재에 대해 스크리닝하여 세포 표면 발현 인간 ENTPD2에의 후보 항체의 특이적 결합을 확인하였다(다음의 3가지 세포주를 사용함): 모 NIH/3T3 세포, 인간 ENTPD2를 안정적으로 과다발현하는 NIH/3T3 세포 및 내인성 인간 ENTPD2를 발현하는 RKO 세포(ATCC®)). 세포를 PBS로 철저히 헹구고 Accutase(Millipore #SCR005)로 처리하여 성장 플레이트에서 세포를 들어 올리고 저온 PBS에 재현탁시켰다. 세포를 비오티닐화하고 형광 염료로 표지하였다(제조사의 설명서에 따라)(FluoReporter™ Cell-Surface Biotinylation Kit, Thermo Fisher Scientific 카탈로그 번호 F-20650; PE-Cy7 Steptavidin, ThermoFisher Scientific 카탈로그 번호 SA1012). 세포를 FACS 완충액(2% FBS + 0.1% NaN3을 포함하는 PBS)에 대략 1X106개의 세포/ml로 재현탁시켰다. 384웰 플레이트에 20 μL의 하이브리도마 상청액을 사전 접종하고 20 μL의 세포 현탁액을 첨가하였다. 세포를 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 저온 FACS 완충액으로 2회 세척하고, 1:400으로 희석시킨 이차 항체(알로피코시아닌-콘쥬게이션된 F(ab')2 염소 항-마우스 IgG, Fcγ 특이적; Jackson Immunoresearch, 카탈로그 번호 115-136-071)를 포함하는 20 μL의 FACS 완충액에 재현탁시켰다. 4℃에서 45분 동안 추가로 인큐베이션한 후, 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척하고 2 μg/ml의 요오드화프로피듐(Sigma Aldrich 카탈로그 번호 P4864)를 포함하는 20 μL의 FACS 완충액에 재현탁시켰다. FlowJo™ 소프트웨어를 사용하여 살아 있는 단일 세포에서 기하 평균 형광 강도를 계산하였다.
이 일차 세포 기반 유세포 분석 스크린의 히트(hit)를 이차 유세포 분석 스크린에서 확인하였다. NIH/3T3-hENTPD2 및 RKO 세포 둘 다에 결합되는 항체를 발현하는 하이브리도마는 CellStar® Autoflasks™(Greiner Bio-One)에서 HT 배지 보충제(50x) Hybri-Max™ (Sigma, 카탈로그 번호 H0137)를 포함하는 하이브리도마용 무혈청 배지에서 45 mL의 단백질 생산 배양물로 확장시켰다. 배양물을 약 8일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 진탕 인큐베이터에서 유지하고, 그 후 세포를 펠렛화하고 단백질 G 수지에서의 정제를 통해 상청액을 취하였다. 그 후 단백질을 NAP-10™ 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 PBS로 완충액 교환하였다.
재조합 항체 생성
하이브리도마 유래 mAb는 ENTPD2에 의한 ATP 가수분해의 억제에 대해 세포 기반 분석에서 스크리닝하였다. 이 분석에서 다음의 2가지의 리드 억제 mAb를 확인하였다: mAb17 및 mAb16.
쥣과 가변 영역 및 인간 불변 영역으로 구성된 키메라 항체를 제조하였다. 클로닝 및 항체 최적화(인간화, 잠재적인 번역 후 변형의 제거 등)를 위해 하이브리도마의 가변 영역(VH 및 VL) DNA 서열을 얻었다. 쥣과 단클론 항체로부터의 가변 영역 DNA는 표준 방법을 사용하여 각각의 선택된 하이브리도마 세포주로부터 얻은 RNA로부터 5' RACE에 의해 증폭시켰다. 각각의 쥣과 가변 중쇄/경쇄의 폴리펩티드 서열은 표 1에 각각 형태 Ab17 및 mAb16로 예시되어 있다. 각각의 하이브리도마에 대한 상응하는 가변 중쇄/경쇄 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 234/서열 번호 238 및 서열 번호 226/서열 번호 230으로 예시되어 있다. 키메라 항체의 제조를 위해, 5' RACE-PCR에 의해 증폭된 하이브리도마 VL 및 VH를 코딩하는 DNA 서열들을 각각의 인간 야생형 중쇄 및 인간 경쇄 불변 영역 서열(IgG1, 카파)을 포함하는 발현 벡터로 클로닝하였다. 이들 벡터는 QIAprep Spin Miniprep Kit(QIAGEN, 카탈로그 번호 27106)를 사용하여 미니프렙하고 Amaxa™ 4D-Nucleofector™(Lonza)를 사용하여 독점 CHO 세포주를 뉴클레오펙션시켰다(nucleofected). 형질감염된 세포를 안정적인 풀 생성을 위한 선발 배지에 넣고, 생성된 풀에 14일간의 유가식 단백질 생산 공정을 적용하였다. 단백질 함유 세포 상청액은 3000 xg에서 15분 동안 원심분리하고 0.22 μm 필터를 통해 여과함으로서 청징시켰다. 단백질은 또는 에서 MabSelectSuRe™ 수지(GE Healthcare)를 사용하여 정제하고 Pierce™ IgG Elution Buffer(Thermo Fisher Scientific # 21004)를 사용하여 용출시키고, 그 후 투석 또는 HiPrep 탈염 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 완충액을 PBS로 교환하였다. 생성된 단백질이 Superdex® 200 Increase를 사용하여 분석용 크기 배제 크로마토그래피(AnSEC)에 의해 95% 미만인 경우, 단백질은 PBS를 이동상으로 사용하여 HiLoad®Superdex® 200 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 분취용 SEC에 적용하였다.
인간화
가변 영역 구축물은 내부 소프트웨어 프로그램을 사용하여 인간화 및 서열 최적화(예를 들어, 잠재적인 번역 후 변형 부위의 제거)를 위한 것으로 설계하였다. 친화도 및 원하는 기능적 활성을 유지하기 위해 버니어 존(Vernier Zones)(문헌[Foote and Winter 1992, Journal of Molecular Biology; 224 (2):487-499])에서 역돌연변이를 포함하는 각각의 마우스 VH 및 VL을 위한 하나 이상의 인간 프레임워크를 선택하였다. mAb17 및 mAb16 둘 다는 또한 3차원 결정 구조 기반 설계를 사용하여 인간화하였다. 간략하게는, 결정 구조를 MOE™(Molecular Operating Environment)(Chemical Computing Group ULC)에 로딩하고 Amber10EHT 역장을 이용하여 표준 구조 준비 방법론을 사용하여 준비하였다. 그 후 Fab와, "cdr_grafter SVL"로 칭해지는 사용자 정의 스크립트를 사용하여 인간화 Fab의 사내 라이브러리를 구조적으로 비교하였다. 스크립트는 입력 쥣과 Fab 구조를 내부 데이터베이스의 인간 Fab 구조와 구조적으로 비교하고 쥣과(도너) Fab와 인간(억셉터) Fab 사이의 구조적 유사성에 관한 상세한 파라미터를 나열한다. 이러한 파라미터에는 프레임워크 및 스템 영역 RMSD 및 CDR 길이 비교가 포함된다. 이들 파라미터에 기초하여, mAb17로부터의 도너 CDR을 그래프팅하기 위해 4가지의 후보 억셉터 Fab를 선택하고 mAb16로부터의 도너 CDR을 그래프팅하기 위해 3가지의 후보 억셉터 Fab를 선택하였다. mAb17의 인간화는 mAb1, mAb2, mAb3 및 mAb7의 생성으로 이어졌다. mAb16의 인간화 및 최적화는 mAb4, mAb5 및 mAb6의 생성으로 이어졌다.
두 인간화 전략에 의한 설계된 인간화 VL 및 VH 도메인을 코딩하는 DNA 서열은 크리세툴루스 그리세우스(Cricetulus griseus)에 대한 코돈 최적화와 함께 GeneArt(Life Technologies Inc. Regensburg, Germany)에서 주문하였다. 이들 가변 영역은 표준 방법을 사용하여 각각의 인간 야생형 중쇄 및 인간 경쇄 불변 영역 서열(IgG1, 카파)을 포함하는 발현 벡터로 서브클로닝하였다.
재조합 항체는 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 벡터들로 FreeStyle™ 293-F 세포(Thermo Fisher Scientific)를 공동 형질감염시켜 생성하였다. 형질감염된 세포는 37℃ 및 5% CO2에서 약 5일 동안 진탕 인큐베이터에 하우징된 CellStar®Autoflasks™(Greiner Bio-One)에서 Gibco®FreeStyle™ 293 Expression Medium(Thermo Fisher Scientific #12338018)에서 유지하고, 그 후 세포를 펠렛화하고 단백질 함유 상청액을 MabSelectSuRe™ 수지(GE Healthcare)에서의 정제를 통해 채취하였다. 그 후 단백질은 NAP-10™ 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 PBS로 완충액 교환하였다.
실시예 3. 파지 디스플레이를 이용한 인간 항-인간 ENTPD2 항체 및 이의 Fab 단편의 생성
MorphoSysHuCAL PLATINUM® 파지 디스플레이 기술을 이용하여 인간 ENTPD2(서열 번호 291)에 특이적으로 결합하는 Fab를 생성하였다. 파지미드 라이브러리는 HuCAL® 개념(문헌[Knappik et al., 2000, J Mol Biol 296, 57-86])을 기반으로 하며 파지 표면 상에 Fab를 디스플레이하기 위해 CysDisplayTM 기술을 사용한다(Lohning, WO 2001/05950).
다음 4가지 유형의 패닝을 수행하였다: 직접적 코팅 재조합 인간 ENTPD2(hENTPD2)에 대한 고상 패닝, ENTPD2에 대한 용액 패닝, 전세포(whole-cell) 패닝 및 친화도 성숙 패닝.
비드-기반 패닝
비드-기반 패닝 전에, 항원을 자기 카르복실산 코팅 비드(Dynabeads™ M-270 Carboxylic Acid, Thermo Fisher Scientific 카탈로그 번호 14306D)에 고정시켰다. 파지 풀당 1x107개의 항원 코팅 비드를 1x ChemiBlocker(EMD Millipore)로 차단하였다. 이와 병행하여, 50% 인간 혈청/0.33x chemiblocker/0.05% 트윈20으로 적절한 양의 파지-항체를 차단하였다. 비드 결합 파지의 선발을 방지하기 위해, 차단된 파지 입자는 관련 없는 단백질이 고정된 비드를 사용하여 사전 인큐베이션하였다. 차단 항원-코팅 비드를 사전 흡착되고 차단된 파지 입자에 첨가하고, 파지-항체를 항원 코팅된 비드에 결합시켰다. 항원 코팅된 비드에 결합된 파지 입자를 자기 분리에 의해 수집하였다. 여러 세척 단계에 의해 비특이적 결합 파지를 제거하였다. 마지막으로, 특이적으로 결합된 파지를 항원 코팅된 비드로부터 용출시켰다. 용출액을 14 ml의 이. 콜라이(E. coli) TG1 배양물로 옮기고, 파지 감염을 위해 인큐베이션하였다.
원심분리시, 감염된 박테리아는 펠렛화되었으며, 이를 2xYT 배지에 재현탁시키고, LB/클로람페니콜 한천 플레이트 상에 플레이팅하고 하룻밤 인큐베이션하였다. 콜로니를 플레이트에서 긁어 내고 파지 구출, 선택된 클론의 다클론 증폭 및 파지 생성에 사용하였다. 정제된 파지를 이용하여 다음 패닝 라운드를 시작하였다. 더 적은 항원과 더 엄격한 세척 조건을 사용한 것을 제외하고는 첫 번째 라운드와 동일한 프로토콜을 사용하여 두 번째 및 세 번째 라운드의 고상 패닝을 수행하였다.
용액 패닝
적절한 양의 스트렙타비딘 비드(Dynabeads™ M-280 Streptavidin, Thermo Fisher Scientific 카탈로그 번호 11206D)를 차단하였다. 이와 병행하여, 적절한 양의 파지 항체를 차단하였다. 스트렙타비딘- 또는 비드-결합 파지의 제거를 위해, 관련 없는 비오티닐화 단백질로 코팅된 차단 스트렙타비딘 비드를 사용하여 차단 파지 입자의 사전 흡착을 수행하였다. 그 후, 비오티닐화 ENTPD2를 사전 흡착되고 차단된 파지 입자에 첨가하고 파지-항체가 용액 중 항원에 결합하도록 하였다. 파지-항원 복합체는 차단된 스트렙타비딘 비드를 사용하여 포획하였고, 스트렙타비딘 비드에 결합된 파지 입자는 자기 분리기로 수집하였다. 비특이적으로 결합된 파지를 여러 세척 단계에 의해 세척 제거하였다. 특이적으로 결합된 파지를 스트렙타비딘 비드로부터 용출시켰다. 용출액을 14 ml의 이. 콜라이 TG1 배양물로 옮기고, 파지 감염을 위해 인큐베이션하였다. 비드-기반 패닝 프로토콜에 따라 후속 파지 감염 및 파지 생성을 수행하고, 다음 패닝 라운드를 시작하였다. 비드-기반 용액 패닝의 두 번째 및 세 번째 라운드는 엄격도가 증가된 세척 조건을 적용한 것을 제외하고 첫 번째 패닝 라운드와 동일한 프로토콜을 사용하여 수행하였다.
전세포 패닝
각각의 패닝에 있어서, 적절한 양의 파지-항체를 차단하였다. 이와 병행하여, ENTPD2를 발현하는 적절한 양의 표적 세포와 항원 ENTPD2의 발현이 없는 적절한 양의 흡착 세포를 각각의 파지 풀에 대해 차단하였다. 차단된 표적 세포를 스핀다운시키고, 사전 차단된 파지 입자에 재현탁시키고, 파지-항체를 세포 상에 제시된 항원에 결합하도록 하였다. 파지-세포 복합체를 수 회 세척하였다. 특이적으로 결합된 파지를 표적 세포로부터 용출시켰다. 원심분리 후, 상청액(용출액)은 (흡착 후) 표적 항원 이외의 세포 표면 분자에 결합하는 파지를 제거하기 위해 항원-음성 흡착 세포에 적용하였다. 최종 상청액을 파지 감염을 위해 이. 콜라이 TG1 배양물로 옮겼다. 전세포 패닝의 두 번째 및 세 번째 라운드는 첫 번째 패닝 라운드와 동일한 프로토콜을 사용하여 수행하였다.
친화도 성숙 패닝
HuCAL PLATINUM® 성숙 라이브러리의 생성
친화도 성숙을 위해 4가지의 Fab 후보를 선택하였다. 선택된 항체의 친화도 및 생물학적 활성을 증가시키기 위해, CDR-L3 및 CDR-H2 영역은 트리뉴클레오티드 유도 돌연변이유발을 사용하여 카세트 돌연변이유발에 의해 최적화한 반면 프레임워크 영역은 일정하게 유지하였다(문헌[ et al. 1994, Nucleic Acids Research 22 (25), pp.5600-5607]). CDR-L3 최적화를 위해, 경쇄의 불변 영역뿐만 아니라 CDR-L3, 프레임워크 4도 코딩하는 대략 400 bp DNA 단편을 제한효소 분해에 의해 모 항체 코딩 서열로부터 제거하고, 프레임워크 4 및 불변 도메인과 함께 다양한 CDR-L3 영역들을 코딩하는 DNA 단편들의 레퍼토리로 대체하였다. 두 번째 라이브러리 세트에서 CDR-H2-코딩 서열을 다양화한 반면, 연결 프레임워크 영역은 일정하게 유지하였다. 모 비다양화 서열의 배경을 줄이기 위해, 모 CDR-H2 및 프레임워크 3 서열을 포함하는 대략 150 bp DNA 단편을 제한효소 분해 및 라이게이션을 통해 대략 590 bp 더미(dummy) 서열로 대체한 후, 다양화 CDR-H2 카세트(프레임워크 3을 포함함)도 제한효소 분해 및 라이게이션을 통해 삽입하였다. 라이게이션 혼합물의 전기천공은 MC1061F' 세포에서 이루어졌으며, 대략 108 내지 109가 5x106개 초과의 독립 콜로니를 생성하였다. 라이브러리의 증폭을 이전에 설명된 바와 같이 수행하였다(문헌[Rauchenberger et al. 2003, J biol chem 278 (40), pp.38194-38205]). 품질 제어를 위해 라이브러리당 대략 10~20개의 단일 클론을 무작위로 골라 내고, 서열결정하였다.
친화성이 향상된 후보를 선발하기 위해 성숙 라이브러리로부터 유래된 파지에 2 내지 3회의 라운드의 성숙 패닝을 적용하였다. 패닝 엄격성은 각각의 패닝 라운드에서 항원 농도를 낮춤으로써 증가시켰다(문헌[Low et al. 1996, J. Mol. Biol. 260, pp. 359-368]). 항원 감소에 더하여, 오프-레이트(off-rate) 선발을 수행하였다(문헌[Hawkins et al. 1992, J. Mol. Biol. 226 (3), pp.889-896]). 이러한 전략은 장시간의 세척 단계와 조합되었다.
발현
이. 콜라이를 위한 Fab-발현 벡터 내로의 디스플레이 벡터로부터의 서브클로닝
가용성 Fab의 신속한 발현을 촉진하기 위해, 선발된 HuCAL PLATINUM® 파지의 Fab 코딩 삽입물을 pMORPH®30 디스플레이 벡터로부터 pMORPH®x11 발현 벡터 pMORPH®x11_FH 내로 서브클로닝하였다. 이. 콜라이 TG1 F- 단일 클론의 형질전환 후 HuCAL®-Fab 단편을 함유하는 주변세포질 추출물의 발현 및 제조를 이전에 기술된 바와 같이 수행하였다(문헌[Rauchenberger et al., 2003, J Biol Chem 278: 38194-38205]).
His-태그 부착 Fab 단편의 마이크로 규모의 생성
이. 콜라이 TG1 F- 세포에서 박테리아 발현 벡터에 의해 코딩된 Fab 단편의 발현은 0.1% 글루코스, 34 μg/mL의 클로람페니콜 및 1 mM IPTG(이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드)가 보충된 25 mL의 2xYT 배지를 사용하여 50 mL Falcon 튜브에서 수행하였다. 배양물을 30℃에서 18시간 동안 진탕시켰다. 세포를 수확하고, 리소자임과 Bug Buster® Protein Extraction Reagent(Merck, 독일 소재)의 조합을 사용하여 세포를 파괴하였다. His6-태그 부착 Fab 단편(서열 번호 1010으로 개시된 "His6")을 IMAC(GE Healthcare, 독일 소재)를 통해 단리하고 이미다졸을 사용하여 용출시켰다. 'PD MultiTrap™ G-25' 플레이트(GE Healthcare, 독일 소재)를 사용하여 1X 둘베코 PBS(pH 7.2)로의 완충액 교환을 수행하였다. 단백질 농도를 UV-분광광도법에 의해 결정하였다. 대표적으로 선택된 샘플의 순도를 변성, 비환원 15% SDS-PAGE에서 분석하였다.
IgG 및 FabCys 발현 벡터 내로의 서브클로닝 및 HKB11 세포에서의 발현
HKB11 세포에서의 전장 IgG 발현을 위해, 선발된 후보 또는 후보 풀을 pMORPH®4_IgG1f 벡터 내로 클로닝하였다. 다수의 서열-고유 Fab 클론의 IgG 포맷으로의 편리하고 효율적인 변환을 위한 2단계 방법으로 서브클로닝을 수행하였다.
진핵 HKB11 세포는 IgG의 중쇄 및 경쇄 둘 다를 코딩하는 포유류 발현 벡터 DNA로 형질감염시켰다. 형질감염 후 3일차 또는 6일차에 세포 배양 상청액을 수확하고 표준 단백질 A 친화성 크로마토그래피(MabSelect™ SuRe™, GE Healthcare)를 실시하였다. 달리 언급되지 않는 한, 완충액 교환을 1x 둘베코 PBS(pH 7.2, Invitrogen)로 수행하고 샘플을 살균 여과하였다(0.2 μm의 기공 크기).
단백질 농도를 UV 분광광도법으로 측정하고 IgG의 순도는 CE-SDS(LabChip GXII, Perkin Elmer, 미국 소재)를 사용하여 변성, 환원 및 비환원 조건 하에서 분석하였다. HP-SEC를 수행하여 천연 상태에서 IgG 제제를 분석하였다.
항체의 요약
표 1에는 쥣과 하이브리도마 및 파지 디스플레이로부터 유래된 항-인간 ENTPD2 항체에 대한 서열 정보가 개시되어 있다.
실시예 4. 항-인간 ENTPD2 항체의 생화학적 특성화
항-인간 ENTPD2 항체를 하기 분석에서 평가하였다.
FACS 스크리닝: 내인적 발현 ENTPD2에 대한 후보 항체의 특이적 결합을 유세포 분석법으로 평가하였다. 세포를 1xPBS로 철저히 헹구고 Accutase(Millipore # SCR005)로 처리하여 성장 플레이트에서 들어 올리고 1x FACS 완충액(PBS 중 2% FBS + 0.1% NaN3)에서 약 1x105개의 세포/90 μL로 재현탁시켰다. 96웰 U자형-바닥 플레이트에서, FACS 완충액 중 10x 항체 용액 10 μL를 사전 접종하고 90 μL의 세포 현탁액을 첨가하였다. 세포를 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 저온 PBS로 1회 세척하고 100 μL의 1:500 이차 항체 1x FACS 완충액(알로피코시아닌 콘쥬게이션된 F(ab')2 염소 항-인간 IgG, Fcγ 특이적; Jackson Immunoresearch, 카탈로그 번호 109-136-098))에 재현탁시켰다. 4℃에서 15분 동안 추가로 인큐베이션한 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고 4 μg/mL의 요오드화프로피듐(Life Technologies, 카탈로그 번호 P3566)을 포함하는 100 μL의 1xFACS 완충액에 재현탁시켰다. FlowJo 소프트웨어를 사용하여 살아 있는 단일 세포에서 기하 평균 형광 강도를 계산하였다.
직접 코팅 항원에 대한 ELISA 스크리닝: Maxisorp™ 384웰 플레이트(Thermo Nunc)를 PBS에 희석된 2 μg/ml의 재조합 ENTPD2로 코팅하였다. PBS 중 2% BSA(소 혈청 알부민)로 실온에서 1시간 동안 차단하고, TBST(TBS 중 0.05% 트윈 20, Sigma 카탈로그 번호 T9039)로 플레이트를 3회 세척한 후, 2% BSA 및 TBST 중 일차 항체들을 연속 희석하여 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 세척하고, 결합된 항체는 서양 고추냉이 퍼옥시다아제(HRP; Jackson ImmunoResearch, 카탈로그 번호 115-035-098, 1xTBST + 2% BSA에서 1:5000으로 희석)에 콘쥬게이션된 항-hFc 감마와 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하고 이어서 TBST로 세척한 후 SureBlue Peroxidase substrate(KPL, #52-00-03) 기질을 첨가함으로써 검출하였다. 15분 후 650 nM에서의 흡광도를 기록하고 GraphPad Prism6에서 분석하였다.
Biacore 스크리닝: Biacore T200, 또는 상기 T200 민감도 업그레이드 기기를 갖춘 T100(Biacore, GE Healthcare)에서 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 반응 속도 상수(kinetic rate constant)를 결정함으로써 친화도를 측정하였다. 항체는 표면에 커플링된 마우스 항-인간 IgG Fc 항체(ThermoFisher 카탈로그 번호 05-4200) 아민으로 제조된 CM5 센서 칩(Biacore, GE Healthcare)에서 포획하였다. 25℃에서 인간 및 시노몰로구스(시노) ENTPD2 ECD의 결합을 항체의 친화도에 따라 0.78 nM 내지 500 nM의 범위의 농도에서 검출하였다. ENTPD2 피분석물은 30 μL/분의 유속에서 항체의 오프-레이트에 따라 180초 동안 결합시키고 최대 1800초 동안 해리시켰다. 실행 완충액은 PBS(pH 7.2)(Corning 10X 스톡(카탈로그 번호 46-013-CM)으로부터 제조함) + 0.05% 트윈 20이었다. 3 또는 4 M MgCl2를 30초 주입하여 재생을 달성하여 모든 포획된 항체 및 잔존 복합체를 표면으로부터 제거하고, 그 후 신선 항체를 포획하였다. 미가공 데이터는 Biacore T200 Evaluation Software 버전 1.0을 사용하여 분석하고, 1:1 결합 모델에 피팅시몄으며, 이때 국소적으로 피팅되도록 설정된 RI를 제외한 모든 파라미터가 전체적으로 피팅되도록 설정되었다.
mAb1-mAb10의 항체 특이성이 확인되었다. 모든 클론은 인간 ENTPD2에의 결합성이 유의미한 nM 내지 서브(sub)-nM임을 보여 주었다. 항체 mAb8, mAb9 및 mAb10은 마우스 ENTPD2에 대해 약한 친화성을 나타낸다. 선택된 항체 중 어떠한 것도 래트 ENTPD2에 결합하지 않는다. 표 21 및 표 22를 참조한다.
[표 21]
[표 22]
교차 반응성 NIH/3T3 세포를 발현하는 인간 ENTPD1(NP_001767)은 레트로바이러스 형질도입 접근법을 사용하여 생성하였다. 형질도입 72시간 후, 조작된 세포를 항-인간 CD39/ENTPD1 APC-콘쥬게이션 항체(R&D systems, 미국 미네소타주 미니애폴리소 소재)로 염색하고, 형광 활성화 세포 분류를 통해 인간 ENTPD1을 발현하는 살아 있는 세포를 나머지 집단으로부터 분리하였다. ENTPD1의 안정적인 발현은 위에서 설명된 항-인간 CD39/ENTPD1 APC-콘쥬게이션 항체(1:100)로 FACS에 의해 주기적으로 재확인하였다.
H520 세포는 Taqman에 의해 ENTPD3(Ct 25) 및 ENTPD8(Ct 26) 발현을 갖는 암 세포주로 확인되었으며 선택성 스크리닝에 사용하였다.
테스트한 항-인간 ENTPD2 Ab 중 어느 것에서도 대조 세포주에 대한 유의한 결합이 관찰되지 않았다(표 25).
[표 25]
Octet Red96 시스템을 사용한 에피토프 비닝
항-인간 ENTPD2 항체의 에피토프 비닝은 생물층 간섭계(BLI)를 측정하는 Octet Red96 시스템(ForteBio, 미국 소재)을 사용하여 수행하였다. 인간 ENTPD2-Avi-His6 단백질(서열 번호 1010으로 개시된 "His6")은 제조사의 권장 사항에 따라 BirA 비오틴 라이가아제를 사용하여 AviTag™(Avidity, LLC, USA 카탈로그 번호 BirA500)를 통해 비오티닐화하였다. 비오티닐화 면역원 스캐폴드를 0.5 μg/mL로 사전 평형화 스트렙타비딘 센서(ForteBio, 미국 소재)에 로딩하였다. 그 후 센서를 1X 동역학 완충액(ForteBio, 미국 소재) 중 100 nM 항체 A를 포함하는 용액으로 옮겼다. 센서를 1X 동역학 완충액으로 간단히 세척하고 100 nM의 경쟁 항체를 포함하는 두 번째 용액으로 옮겼다. 결합 동역학은 Octet Red96 시스템 분석 소프트웨어(버전 9.0, ForteBio, 미국 소재)를 사용하여 미가공 데이터로부터 결정하였다. 항체들은 hENTPD2에 결합된 제1(차단) 항체와 제2(경쟁) 항체 둘 다로서의 모든 쌍별 조합으로 테스트하였다. 모든 항체는 이 분석에서 상당한 교차-차단을 나타냈으며, 이는 mAb1-10이 유사한 에피토프를 가질 수 있음을 나타낸다.
실시예 5. 항-인간 ENTPD2 FAb22의 결정학 및 에피토프 매핑
본 실시예에서는 항-인간 ENTPD2 FAb22를 인간 ENTPD2(Y350A 돌연변이) 엑토도메인과의 복합체 형태로 결정화하여 상응하는 구조를 결정하였다. X-선 데이터를 기반으로 한 인간 ENTPD2에 대한 항-인간 ENTPD2 FAb22 결합의 분석은 항원 결합에 대한 분자적 세부 사항과, 밝혀진 Fab 파라토프 및 항원 에피토프에 대한 통찰력을 제공하였다.
재료 및 방법
Fab 단편의 발현 및 정제
확인된 VH 및 VL 도메인을 코딩하는 DNA 서열을 각각의 인간 야생형 CH1 및 인간 카파 경쇄 불변 영역 서열을 포함하는 포유류 발현 벡터에 서브클로닝하였다. 형질감염 시약을 사용하여 세포를 벡터들로 일시적으로 공동 형질감염시켜 재조합 인간 Fab를 생성하였다. 형질감염 후, 세포를 5 내지 6일 동안 배양하고 항체의 정제를 수행하였다. 세포를 원심분리(10분 동안 2600xg)로 펠렛화하고 항체 함유 세포 상청액을 0.22 □m 필터를 통해 여과하여 청징시켰다. Fab를 Protein G(GE Healthcare Life Sciences) 컬럼에서 정제하고 산성 용출 완충액 조건을 사용하여 용출시켰다.
인간 ENTPD2 및 항-인간 ENTPD2 FAb22 복합체의 제조
ENTPD2-FAb22 복합체를 제조하기 위해, 1.3배 몰 과량의 FAb22를, 150 mM NaCl을 포함하는 20 mM 트리스(pH 7.5) 중 hENTPD2 Y350A와 조합하여 5.65 mg/mL의 최종 농도를 제공하였다. 복합체 샘플을 얼음에서 2시간 동안 인큐베이션하고 결정화 스크린 셋업을 위해 제공하였다.
결정화 및 X-선 데이터 수집
결정을 시팅 드롭 증기 확산(sitting drop vapor diffusion)에 의해 96웰 플레이트(Greiner Bio-One Crystalquick Plus 플레이트)에서 성장시켰다. 구체적으로, 0.2 μl의 단백질 스톡을 0.2 μl의 저장 용액과 혼합하고, 20℃에서 상기 저장 용액 50 μl에 대해 드롭을 평형화하였다. 실험을 Phoenix 로봇 시스템(Art Robbins Instruments)으로 셋업하고 사내 맞춤형 엔지니어링 결정 이미저 및 갠트리(Novartis GNF 내부 시스템)에 저장하였다.
X-선 데이터 수집을 위해 단결정을 냉동 루프 내에 직접 장착하고 액체 질소로 플래시 냉각시켰다. X-선 데이터는 0.9765Å X-선 방사선을 사용하여 Quantum Q315 CCD 검출기를 갖춘 Advanced Light Source, BL5.03에서 수집하였다. 1.0° 진동의 180개의 이미지 각각을 350 mm의 결정-검출기 거리에서 기록하고 HKL2000으로 프로세싱하였다(문헌[Z. Otwinowski and W. Minor, "Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode", Methods in Enzymology, Volume 276: Macromolecular Crystallography, part A, p.307-326, 1997, C.W. Carter, Jr. & R. M. Sweet, Eds., Academic Press (New York)]).
구조의 결정 및 분석
FAb22-ENTPD2 복합체의 구조는 이전에 사내에서 결정된 인간 ENTPD2의 개량된 구조 및 독립 검색 모델로서 항-RSV Fab B21m(PDB 코드 3QRG)에 대한 좌표를 사용하여 Phaser 프로그램(문헌[McCoy et al., 2007, J Appl Crystallogr 40:658-674])으로 분자 대체에 의해 결정하였다. 구조는 반복 사이클의 모델 빌딩, 이어서 Coot 0.8.0 프로그램(문헌[Crystallographic Object-Oriented Toolkit; Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501]) 및 Autobuster 2.11.5 프로그램(문헌[Bricogne et al., 2011, BUSTER version 2.11.2. Cambridge, United Kingdom: Global Phasing Ltd.])을 이용한 결정학적 자동 개량을 사용하여 개량하였다.
결정 구조의 육안 검사는 Coot 프로그램(문헌[Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501]) 및 PyMOL 프로그램(Molecular Graphics System; DeLano Scientific: 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)을 사용하여 수행하였다. 최종 개량 모델의 품질을 Coot 및 PROCHECK v3.3 프로그램(문헌[Laskowski et al., 1992, J Appl Crystallogr; 26:283-291])으로 평가하였다. 항-인간 ENTPD2 FAb22의 결합시 용매에 덜 접근하게 되는 인간 ENTPD2의 잔기를 CCP4 프로그램 제품군의 AREAIMOL 프로그램에 의해 확인하였다(문헌[Collaborative Computational Project, Number 4, 1994]). 분자간 접촉은 4.0Å의 컷오프 거리를 사용하여 정의하였으며, CCP4 프로그램 NCONT로 확인하였다.
결과
인간 ENTPD2와의 복합체 형태의 항-hENTPD2 FAb22의 결정 구조
인간 ENTPD2 Y350A 돌연변이체와 복합체를 형성한 항-hENTPD2 FAb22는 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산 방법으로 96웰 플레이트에서 결정화하였다. 결정을 0.1 M HEPES(pH 7.5), 20% 폴리에틸렌 글리콜 3350, 0.2 M 염화 마그네슘에서 성장시켰다. 결정은 약 6주 후에 나타났으며 며칠 내에 완전한 크기로 성장하였다.
FAb22-ENTPD2 복합체의 결정은 단사정계 공간 그룹 C2에 있었으며, 이때 비대칭 단위당 복합체는 하나였다. 2.75 옹스트롬 분해능까지 복합체에 대해 전 회절 데이터 세트를 수집하였다.
분자 대체에 의한 구조 결정은 이전에 결정된 인간 ENTPD2 좌표와 PDB 코드 3QRG로부터의 Fab 좌표를 사용하여 수행하였다. AutoBuster를 사용한 개량은 양호한 개량에 대한 통계와 전체 지오메트리로 이어졌다. 2개의 FAb22 잔기, Ala55L 및 Tyr33H 및 4개의 ENTPD2 잔기, Gly120, Thr122, Tyr229 및 Ala430은 FAb22-ENTPD2 복합체의 구조에서 Ramachandran 아웃라이어(outlier)였다. Fab 잔기 Ala55L 및 Tyr33H에 더하여, ENTPD2 잔기 Gly120 및 Thr122는 전자 밀도가 잘 정의되어 있으며 실제 기하학 아웃라이어일 가능성이 있다. 주목할 만한 점은 Tyr33H가 아래에 설명된 바와 같이 ENTPD2 결합에 관여하는 CDR 잔기라는 것이다. ENTPD2 잔기 Tyr229 및 Ala430은 전자 밀도에 있어서 느슨하게 모델링되었다.
항-인간 ENTPD2 FAb22 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 도 3a에 제공되어 있으며, 이때 CDR은 밑줄이 그어져 있고(문헌[Kabat, 1991, Sequences of protein of immunological interest, NIH Publication No. 91-3242]에 정의된 바와 같음) Fab-항원 인터페이스에 위치한 잔기는 *로 표시되어 있다. 항-인간 ENTPD2 FAb22/ENTPD2 Y350A 복합체의 3차원 구조의 전체 뷰가 도 6에 도시되어 있다.
본 실시예에서 사용된 재조합 인간 ENTPD2의 아미노산 서열(서열 번호 291)은 도 4a에 제공된다. 인간 ENTPD2의 가용성 세포외 도메인은 잔기 29~462에 걸쳐 있다. Y350A의 조작된 돌연변이가 구축물에 존재하고 회색 이탤릭체로 강조 표시되었다. 여기서 사용된 구축물은 N-말단 GP67 분비 신호 펩티드(처음 38개 잔기) 및 C-말단 6x히스티딘 태그(서열 번호 1010)를 사용하였다. Asn64, Asn129, Asn294, Asn378 및 Asn443은 N-연결 글리코실화 부위로 예측되는데, 결정 구조에서 글리코실화가 관찰된 부위만이 회색 이탤릭체로 강조 표시되었다. 이차 구조 요소를 아미노산 서열 아래에 나타내며, 이때 막대는 α-나선을 나타내고, 화살표는 □-가닥을 나타낸다. 이차 구조 요소가 표시되지 않은 잔기는 구조화되지 않은 루프 및 턴(turn) 절편을 나타낸다.
인간 ENTPD2 아미노산 서열은 설치류 종 및 다른 포유류와 높은 서열 상동성을 가지며, 그 구조는 래트 ENTPD2에 대해 기술된 것과 거의 동일한 전체 폴드를 보유한다(즉, PDB 코드 3CJA, 문헌[Zebisch, M.,Strater, N. (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA105: 6882-6887]). 불변의, 그리고 보존된 디술피드 쌍이 Cys75/Cys99, Cys242/Cys284, Cys265/Cys310, Cys323/Cys328 및 Cys377/Cys399에 대해 관찰된다. 인간 및 래트 ENTPD2 구조 사이의 388 C-α 탄소 전체에 걸친 RMSD(루트 평균 제곱 편차(root mean squared deviation))는 약 0.365Å이다.
FAb22/ENTPD2 복합체의 최종 모델은 ENTPD2의 잔기 37~448을 포함하였다. ATP 가수분해를 위한 활성 부위는 2개의 서브도메인(서브도메인 1: Pro36-Ser161 및 Lys427-Phe461; 서브도메인 2: Gly162-Gln426) 사이에 있다. 최종 모델에서 빠진 ENTPD2 잔기는 β2 가닥과 β3 가닥을 연결하는 루프 잔기에 상응하는 잔기 60~65 및 N-말단의 잔기 29~36, 막 상호작용 루프(MIL)에 상응하는 잔기 179~193 및 Ile448을 지나서 C-말단을 포함한다. 말단 시스테인(Cys228 중쇄/Cys218 경쇄)을 제외한 모든 중쇄 및 경쇄 Fab 잔기를 최종 개량 모델에 포함시켰다.
FAb22는 주로 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 모든 6개의 CDR을 포함하는 상호작용을 통해 예측된 막 원위 엽의 결합을 통해 ENTPD2 항원에 결합한다. 어떤 FAb22 CDR 잔기도 ENTPD2 활성 부위 클레프트(cleft) 내로 현저하게 침투하여 ATP 기질 결합에 영향을 주는 것으로는 보이지 않는다. 중쇄 CDR3 및 CDR2 잔기는 β10/β11 가닥으로 이루어진 역평행 2개 가닥 β 시트를 포함하고 상기 시트가 측면에 있는 잔기를 격리시킨다. 말단 중쇄 CDR3 잔기는 α14 나선과, α8 및 α13 나선의 N-말단의 잔기에 대한 추가적인 결합 접촉을 만든다. 경쇄 가변 도메인과 ENTPD2의 결합 상호작용은 대체로, 나선 α14의 N-말단에 주로 결합하는 CDR1 및 CDR3 잔기를 포함한다. FAb22/ENTPD2 복합체가 형성되면 약 16700 Å2의 전체 결합 용매-접근가능 표면이 묻히며, 이때 중쇄 및 경쇄 Fab 사슬이 거의 동일한 기여를 한다. 4.0Å 거리 컷오프 내에서 계산된 직접적인 분자간 접촉에 관여하는 에피토프 및 파라토프 잔기는 표 17에 열거되어 있으며, 도 3a 및 도 4a에 표시되어 있다. 총 25개의 Fab 잔기 및 26개의 ENTPD2 잔기가 직접적인 분자간 접촉에 관여하며, 이때 중쇄 CDR은 경쇄 CDR보다 더 많은 결합 잔기에 기여한다. 이들 Fab 파라토프 잔기 중, CDR 티로신은 관련된 14개의 CDR Tyr 잔기 중 10개와의 많은 ENTPD2 접촉에 기여한다. 분자간 접촉에서의 중쇄 CDR 잔기는 CDR1 잔기 Ser31, Gly32, Tyr33 및 Tyr34; CDR2 잔기 Tyr54, Asp55, Asp57; 및 CDR3 잔기 Tyr100, Tyr101, Arg102, Tyr103, Ser106, Tyr107, Asp112, Tyr113을 포함한다. 중쇄 FR1의 Tyr27은 또한 ENTPD2 항원과 접촉한다. ENTPD2 결합에 관여하는 경쇄 CDR1 잔기는 Tyr31, Asp32, Gly33 및 Tyr36과, CDR2 경쇄 잔기 Glu59, Ser60 및 CDR3 잔기 Ser95, Asn96 및 Asp 98을 포함한다. FR3의 Gly61에 더하여 측쇄가 무질서하고 복합 구조로 모델링되지 않은 Glu1은 ENTPD2 항원의 Asn294에 대해 관찰된 N-연결 글리코실화의 접촉 거리 내에 있으며 도 3a에서 강조 표시되어 있다.
[표 17]
실시예 6. 항-인간 ENTPD2 FAb23의 결정학 및 에피토프 매핑
본 실시예에서는 항-인간 ENTPD2 FAb23을 인간 ENTPD2(Y350A 돌연변이) 엑토도메인과의 복합체 형태로 결정화하여 상응하는 구조를 결정하였다. X-선 데이터를 기반으로 한 인간 ENTPD2에 대한 항-인간 ENTPD2 FAb23 결합의 분석은 항원 결합에 대한 분자적 세부 사항과, 밝혀진 Fab 파라토프 및 항원 에피토프에 대한 통찰력을 제공하였다.
재료 및 방법
인간 ENTPD2 및 항-인간 ENTPD2 FAb23 복합체의 제조
ENTPD2-FAb23 복합체를 제조하기 위해, 1.6배 몰 과량의 ENTPD2를, 100 mM NaCl을 포함하는 20 mM 트리스(pH 7.5) 중 FAb23과 조합하고, 한외여과로 9.08 mg/mL까지 농축시키고, 얼음에서 10분 동안 인큐베이션하고, 결정화 시험 셋업을 위해 제공하였다.
결정화 및 X-선 데이터 수집
인간 ENTPD2 Y350A 돌연변이체와 복합체를 형성한 항-hENTPD2 FAb23을 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산 방법에 의해 96웰 플레이트(Greiner Bio-One)에서 결정화하였다. 구체적으로, 0.2 μl의 단백질 스톡을 0.2 μl의 저장 용액과 혼합하고, 20℃에서 상기 저장 용액 50 μl에 대해 드롭을 평형화하였다. 실험을 Phoenix 로봇 시스템(Art Robbins Instruments)으로 셋업하고 사내 맞춤형 엔지니어링 결정 이미저 및 갠트리(Novartis GNF 내부 시스템)에 저장하였다.
X-선 데이터 수집을 위해 하나의 결정을 냉동 루프 내에 직접 장착하고 액체 질소로 플래시 냉각시켰다. X-선 데이터는 0.9765Å X-선 방사선을 사용하여 Quantum Q315r CCD 검출기를 갖춘 Advanced Light Source, BL5.03에서 수집하였다. 1.0° 진동의 140개의 이미지 각각을 300 mm의 결정-검출기 거리에서 기록하고 HKL2000으로 프로세싱하였다(문헌[Z. Otwinowski and W. Minor, "Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode", Methods in Enzymology, Volume 276: Macromolecular Crystallography, part A, p.307-326, 1997, C.W. Carter, Jr. & R. M. Sweet, Eds., Academic Press (New York)]).
구조의 결정 및 분석
FAb23-ENTPD2 복합체의 구조는 이전에 사내에서 결정된 인간 ENTPD2의 개량된 좌표 및 독립 검색 모델로서 ICSM 18의 Fab 단편 - 항-PRP(PDB 코드 4W9D)와 높은 서열 유사성을 나타내는, MOE 소프트웨어(문헌[Molecular Operating Environment (MOE), 2013.08; Chemical Computing Group ULC, 1010 Sherbooke St. West, Suite #910, Montreal, QC, Canada, H3A 2R7, 2018]의 항체 모델링 툴을 이용하여 생성한 FAb23의 상동성 모델을 사용하여 Phaser 프로그램(문헌[McCoy et al., 2007, J Appl Crystallogr 40:658-674])으로 분자 대체에 의해 결정하였다. 구조는 반복 사이클의 모델 빌딩, 이어서 Coot 0.8.0 프로그램(문헌[Crystallographic Object-Oriented Toolkit; Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501]) 및 Autobuster 2.11.5 프로그램(문헌[Bricogne et al., 2011, BUSTER version 2.11.2. Cambridge, United Kingdom: Global Phasing Ltd.])을 이용한 결정학적 자동 개량을 사용하여 개량하였다.
결정 구조의 육안 검사는 Coot 프로그램(문헌[Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501]) 및 PyMOL 프로그램(Molecular Graphics System; DeLano Scientific: 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)을 사용하여 수행하였다. 최종 개량 모델의 품질을 Coot 및 PROCHECK v3.3 프로그램(문헌[Laskowski et al., 1992, J Appl Crystallogr; 26:283-291])으로 평가하였다. 항-인간 ENTPD2 MAB17 Fab의 결합시 용매에 덜 접근하게 되는 인간 ENTPD2의 잔기를 CCP4 프로그램 제품군의 AREAIMOL 프로그램에 의해 확인하였다(문헌[Collaborative Computational Project, Number 4, 1994]). 분자간 접촉은 4.0Å의 컷오프 거리를 사용하여 정의하였으며, CCP4 프로그램 NCONT로 확인하였다.
결과
항-hENTPD2 FAb23 /ENTPD2 복합체의 결정 구조
인간 ENTPD2 Y350A 돌연변이체와 복합체를 형성한 항-hENTPD2 FAb23은 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산 방법으로 96웰 플레이트에서 결정화하였다. 결정을 0.08 M 비스-트리스 프로판(pH 8.8), 0.02 M 시트르산, 16% PEG3350에서 성장시켰다. 결정은 약 6주 후에 나타났으며 며칠 내에 완전한 크기로 성장하였다.
FAb23-ENTPD2 복합체의 결정은 단사정계 공간 그룹 P21에 있었으며, 이때 비대칭 단위당 복합체는 하나였다. 2.0 옹스트롬 분해능까지 복합체에 대해 전 회절 데이터 세트를 수집하였다. ENTPD2와 복합체를 형성한 FAb23의 최종 모델은 AutoBuster를 이용하여 개량하였으며, 이때 개량에 대한 통계와 전체 지오메트리는 양호하였다. 총 4개의 Ramachandran 아웃라이어가 최종 모델에 존재하였으며, 이때 2개의 잔기는 FAb23 경쇄로부터의 것이고(Ser39 및 Thr50) 2개는 ENTPD2로부터의 것이었다(Thr122 및 Ala430). 전자 밀도는 Fab 경쇄의 Ser39에 대해 부족했으며, 잠정적으로 모델링되었다. 다른 모든 잔기는 전자 밀도에 있어서 적절하게 정의되었으며, 실제 Ramachandran 아웃라이어일 가능성이 있었다. 최종 모델에서 빠진 ENTPD2 잔기는 N-말단의 잔기 29~34 및 C-말단의 448 이후의 잔기를 포함한다. FAb23 사슬 불변 영역의 잔기 139~144 및 과 말단 시스테인(Cys227)도 최종 모델에서 빠졌다. FAb23 경쇄의 마지막 두 잔기(Glu212 및 Cys213)도 장애로 인해 최종 모델에 없었다.
항-인간 ENTPD2 FAb23 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 도 3b에 제공되어 있으며, 이때 CDR은 밑줄이 그어져 있고(문헌[Kabat, 1991, Sequences of protein of immunological interest, NIH Publication No. 91-3242]에 정의된 바와 같음) Fab-항원 인터페이스에 위치한 잔기는 *로 표시되어 있다. FAb23/ENTPD2 Y350A 복합체의 3차원 구조의 전체 뷰가 도 7에 도시되어 있다.
FAb22와는 대조적으로, ENTPD2에 대한 FAb23의 결합은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 둘 다에 의한 막 근위 엽 및 원위 엽의 상당한 결합을 포함한다. 중쇄 가변 영역 루프 CDR2 및 CDR3은 CDR1로부터의 기여 없이 ENTPD2 결합에 참여한다. 경쇄 가변 영역으로부터의 모든 3개의 CDR로부터의 잔기가 ENTPD2 결합에 관여한다. ENTPD2 막 원위 엽과의 접촉은 주로 α13과 α14 사이의 ENTPD2 루프 영역 잔기의 잔기에 결합하는 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR2 및 경쇄 FR3 잔기로부터의 잔기, 및 FR3과 역평행 가닥 β10/β11 및 나선 α9의 상호작용에 의해 부여된다. CDR3 경쇄 및 CDR2 중쇄 잔기는 ENTPD2의 막 근위 엽의 β3과 α1을 연결하는 α2 나선 및 루프 잔기에 대한 광범위한 결합성을 부여한다. 중쇄 CDR3은 말단 잔기 Tyr104, Tyr105 및 Gly106이 막 원위 엽의 나선 α8, α11, 및 α14의 N-말단들 사이의 ENTPD2 활성 부위 클레프트 내로 돌출되어 있다. 결합된 래트 ENTPD2 결정 구조 PDB 3CJA로부터의 ATP 유사체 AMP-PNP의 중첩은 ATP의 아데닌 고리가 결합할 것으로 예상되는 위치에 Tyr105가 위치하여 잠재적으로 기질 결합을 입체적으로 방해함을 시사한다. 중쇄 CDR3 말단의 Tyr105 및 Tyr104는 또한 기질 ATP의 아데닌 고리와의 π-π 및 양이온-π 스태킹 상호작용에 필요한 Tyr350 및 Arg394를 포함한 ENTPD2 활성 부위 잔기를 교란시킬 수 있다. FAb23이 ENTPD2에 결합하면 약 17500 Å2의 결합된 용매-접근가능 표면이 묻힌다. 4.0Å 거리 컷오프 내에서 계산된 직접적인 분자간 접촉에 관여하는 에피토프 및 파라토프 잔기는 표 18에 열거되어 있으며, 도 3b 및 도 4a에 표시되어 있다. 25개의 Fab 잔기 및 29개의 ENTPD2 잔기가 직접적인 분자간 접촉에 관여하였다. CDR2의 중쇄 잔기 Tyr55, Ile57, Thr59, Gln62와, CDR3의 Phe102, Tyr105, Ile107, Tyr110은 CDR1 잔기로부터의 기여 없이 ENTPD2 결합에 기여한다. ENTPD2 결합에 기여하는 경쇄 잔기는 CDR1으로부터의 Ser27 및 Tyr31, CDR2로부터의 Ser49 및 Asn52, 및 CDR3의 Trp90, Ser91, Ser92, Tyr93 및 Trp95를 포함한다. ENTPD2 결합에 기여하는 비-CDR 경쇄 잔기는 Glu1(결정 구조에서 관찰되고 피로글루타메이트로 모델링됨), FR1의 Thr22 및 FR3의 Ser64, Gly65, Ser66, Gly67, Thr68 및 Phe69를 포함한다.
[표 18]
실시예 7. 항-마우스 ENTPD2 FAb24의 결정학 및 에피토프 매핑
본 실시예에서는 항-쥣과 ENTPD2 Fab MAB13을 쥣과 ENTPD2 엑토도메인과의 복합체 형태로 결정화하여 상응하는 구조를 결정하였다. X-선 데이터를 기반으로 한 쥣과 ENTPD2에 대한 항-마우스 ENTPD2 FAb24 결합의 분석은 항원 결합에 대한 분자적 세부 사항과, 밝혀진 Fab 파라토프 및 항원 에피토프에 대한 통찰력을 제공하였다.
재료 및 방법
쥣과 ENTPD2 및 항-마우스 ENTPD2 FAb24 복합체의 제조
ENTPD2 FAb24 복합체를 제조하기 위해, 100 mM NaCl을 포함하는 20 mM 트리스(pH 7.5)에서 정제 쥣과 ENTPD2 및 FAb24를 1:1의 몰비로 조합하고, 얼음에서 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음날 아침, 샘플을 한외여과에 의해 9.88 mg/mL까지 농축시키고, 결정화 시험 셋업을 위해 제공하였다.
결정화 및 X-선 데이터 수집
ENTPD2 Y350A 돌연변이체와 복합체를 형성한 항-마우스 ENTPD2 FAb24를 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산 방법에 의해 96웰 플레이트(Greiner Bio-One)에서 결정화하였다. 구체적으로, 0.2 μl의 단백질 스톡을 0.2 μl의 저장 용액과 혼합하고, 20℃에서 상기 저장 용액 50 μl에 대해 드롭을 평형화하였다. 실험을 Phoenix 로봇 시스템(Art Robbins Instruments)으로 셋업하고 사내 맞춤형 엔지니어링 결정 이미저 및 갠트리(Novartis GNF 내부 시스템)에 저장하였다.
X-선 데이터 수집을 위해 하나의 결정을 냉동 루프 내에 직접 장착하고 액체 질소로 플래시 냉각시켰다. X-선 데이터는 1.1808Å X-선 방사선을 사용하여 ADSC Quantum 315r CCD 검출기를 갖춘 SSRL, 빔라인 7-1에서 수집하였다. 0.5° 진동의 340개의 이미지 각각을 400 mm의 결정-검출기 거리에서 기록하고 HKL2000으로 프로세싱하였다(문헌[Z. Otwinowski and W. Minor, " Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode ", Methods in Enzymology, Volume 276: Macromolecular Crystallography, part A, p.307-326, 1997,C.W. Carter, Jr. & R. M. Sweet, Eds., Academic Press (New York)]).
구조의 결정 및 분석
FAb24-마우스 ENTPD2 복합체의 구조는 독립 검색 모델로서 이전에 사내에서 결정된 쥣과 ENTPD2 및 FAb24의 개량된 구조를 사용하여 Phaser 프로그램(문헌[McCoy et al., 2007, J Appl Crystallogr 40:658-674])으로 분자 대체에 의해 결정하였다. 구조는 반복 사이클의 모델 빌딩, 이어서 Coot 0.8.0 프로그램(문헌[Crystallographic Object-Oriented Toolkit; Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501]) 및 Autobuster 2.11.5 프로그램(문헌[Bricogne et al., 2011, BUSTER version 2.11.2. Cambridge, United Kingdom: Global Phasing Ltd.])을 이용한 결정학적 자동 개량을 사용하여 개량하였다.
결정 구조의 육안 검사는 Coot 프로그램(문헌[Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501]) 및 PyMOL 프로그램(Molecular Graphics System; DeLano Scientific: 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)을 사용하여 수행하였다. 최종 개량 모델의 품질을 Coot 및 PROCHECK v3.3 프로그램(문헌[Laskowski et al., 1992, J Appl Crystallogr; 26:283-291])으로 평가하였다. 항-마우스 ENTPD2 FAb24의 결합시 용매에 덜 접근하게 되는 쥣과 ENTPD2의 잔기를 CCP4 프로그램 제품군의 AREAIMOL 프로그램에 의해 확인하였다(문헌[Collaborative Computational Project, Number 4, 1994]). 분자간 접촉은 4.0Å의 컷오프 거리를 사용하여 정의하였으며, CCP4 프로그램 NCONT로 확인하였다.
FAb24-마우스 ENTPD2 복합체의 구조는 독립 검색 모델로서 이전에 사내에서 결정된 쥣과 ENTPD2 및 FAb24의 개량된 구조를 사용하여 Phaser 프로그램(문헌[McCoy et al., 2007, J Appl Crystallogr 40:658-674])으로 분자 대체에 의해 결정하였다. 구조는 반복 사이클의 모델 빌딩, 이어서 Coot 0.8.0 프로그램(문헌[Crystallographic Object-Oriented Toolkit; Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501]) 및 Autobuster 2.11.5 프로그램(문헌[Bricogne et al., 2011, BUSTER version 2.11.2. Cambridge, United Kingdom: Global Phasing Ltd.])을 이용한 결정학적 자동 개량을 사용하여 개량하였다.
결과
항-마우스 ENTPD2 FAb24/마우스 ENTPD2 복합체의 결정 구조
쥣과 ENTPD2와 복합체를 형성한 항-마우스 ENTPD2 FAb24는 20℃에서 시팅 드롭 증기 확산 방법으로 96웰 플레이트에서 결정화하였다. 결정을 0.2 M 트리-암모늄 시트레이트(pH 7.0), 20% PEG3350에서 성장시켰다. 결정은 약 1개월 후에 나타났으며 며칠 내에 완전한 크기로 성장하였다.
FAb24-마우스 ENTPD2 복합체의 결정은 단사정계 공간 그룹 P21에 있었으며, 이때 비대칭 단위당 복합체는 하나였다. 3.0 옹스트롬 분해능까지 복합체에 대해 전 회절 데이터 세트를 수집하였다. 마우스 ENTPD2와 복합체를 형성한 FAb24의 최종 모델은 AutoBuster를 이용하여 개량하였으며, 이때 개량에 대한 통계와 전체 지오메트리는 양호하였다. 2개의 Ramachandran 아웃라이어인 마우스 ENTPD2의 Thr122 및 FAb24의 Ala57이 최종 모델에 존재했으며, 이들 둘 다는 전자 밀도에 있어서 잘 정의되었다. Asn129 및 Asn378은 N-연결된 글리코실화가 관찰된 유일한 잔기였다. FAb24 중쇄의 Glu1이 피로글루타메이트로서 관찰되고 모델링되었다. 최종 모델에서 빠진 마우스 ENTPD2 잔기는 N-말단의 잔기 29~35, 가닥 β2 및 β3을 연결하는 루프 잔기에 상응하는 61~66, 막 상호작용 루프(MIL)에 상응하는 잔기 182~194, α9와 β11 사이의 루프 잔기 290~293, Ala450 이후의 C-말단 잔기를 포함한다. 중쇄 Cys225의 말단 시스테인을 제외하고서, FAb24의 모든 중쇄 및 경쇄 잔기가 최종 개량 모델에 포함되었다.
항-마우스 ENTPD2 FAb24 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 도 3c에 제공되어 있으며, 이때 CDR은 밑줄이 그어져 있고(문헌[Kabat, 1991, Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No. 91-3242]에 정의된 바와 같음) Fab-항원 인터페이스에 위치한 잔기는 *로 표시되어 있다. FAb24/mENTPD2 복합체의 3차원 구조의 전체 뷰가 도 8에 도시되어 있다.
항-마우스 ENTPD2 FAb24는 주로 ENTPD2 항원의 추정 막 원위 엽(잔기 G162~E426)과 결합한다. 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 CDR 잔기에 대해 ENTPD2 결합에 대한 동일한 기여가 관찰된다.
인간 ENTPD2에 대한 FAb22 및 FAb23 결합과 비교하여, FAb24는 FAb22 및 FAb23과 hENTPD2의 복합체에서 관찰되는 것과 직교하는 완전히 다른 방향에서 쥣과 ENTPD2와 결합한다. FAb24는 주로, 광범위한 중쇄 CDR 상호작용 및 비교적 적은 경쇄 CDR 상호작용을 통해 쥣과 ENTPD2 막 원위 엽에 결합한다. 경쇄 CDR1 및 CDR2 잔기와 함께 중쇄 CDR1 및 CDR3 잔기는 mENTPD2의 나선 α11 및 α13에 결합한다. 중쇄 CDR2의 잔기는 α13과 α14 사이의 상호연결 루프 잔기와 상호작용한다. CDR3 중쇄 CDR3은 거의 90도 구부러진 형태로 관찰되며 그 말단에서 짧은 β-턴 모티프를 채택한다. FR3 중쇄의 2개의 잔기는 5개 가닥 역평행 시트의 β3과의 상호작용을 통해 마우스 ENTPD2 근위 엽에 단독 접촉한다. 기질 결합 부위의 직접적인 방해를 통해 ATP 가수분해 활성에 영향을 주도록 마우스 ENTPD2 부위 내로 충분히 확장되는 MAB13 CDR은 관찰되지 않았다. 쥣과 ENTPD2에 FAb24가 결합하면 약 16300Å2의 전체 결합 용매-접근가능 표면이 묻혀진다. 4.0Å 거리 컷오프 내에서 계산된 직접적인 분자간 접촉에 관여하는 에피토프 및 파라토프 잔기가 표 19에 열거되어 있고 도 3c 및 도 4b에 표시되어 있다. 22개의 Fab 잔기 및 18개의 쥣과 ENTPD2 잔기는 직접적인 분자간 접촉에 관여하고, Fab/ENTPD2 결합에서의 관찰된 파라토프 및 에피토프를 포함한다. 중쇄 CDR 잔기는 CDR1 Thr28, Thr30, His31, Tyr32, 및 Gly33; CDR2 Trp50, Asn52, Thr53, 및 Asp54, Thr55; CDR3 Tyr99, Gly100, Thr101, Leu102, Tyr103, 및 Phe110을 포함한다. 중쇄로부터의 두 FR3 잔기 Thr74 및 Ser75도 결합에 기여한다. 결합에 기여하는 경쇄 CDR 잔기는 CDR1으로부터의 Thr34 및 Lys36, CDR2로부터의 Tyr56 및 CDR3으로부터의 Trp97을 포함한다.
[표 19]
실시예 8. 동계 B16LM3 종양 모델에서 항-PD-1 Ab와 조합된 항-ENTPD2MAB13에 의한 종양 성장 억제
B16LM3 모델은 암컷 C57BL/6 마우스에서 각 마우스의 오른쪽 옆구리에 0.5x106개의 세포를 피하 주사하여 확립하였다. 이식 다음날 마우스를 치료군으로 무작위화하였다(군당 n = 10마리). 마우스는 1, 5, 8, 12, 15일차에 최종 용량 15 mg/kg으로 항-마우스 ENTPD2 mAb13 또는 비특이적 mIgG2a 이소타입 대조군(클론 MOPC-173, BioLegend, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)의 치료를 받았다.
항-PD-1 Ab(클론 RMP1-14 Bio X Cell, 미국 뉴햄프셔주 웨스트 레바논 소재) 또는 비특이적 rIgG2a 이소타입 대조군(클론 RTK2758, BioLegend, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)을 1, 5, 8, 12, 15일차에 10 mg/kg의 최종 용량으로 복강내로 전달하였다. 모든 용량은 개별 마우스 체중에 맞게 조정하였다.
모든 테스트 제제는 연구시 내약성이 있었고 어떤 치료군에서도 독성 또는 체중 감소의 명백한 임상 증상이 관찰되지 않았다. 항-마우스 ENTPD2 mAb13과 항-PD-1 Ab 치료의 조합은 무치료(p<0.005), 이소타입 대조군(p<0.05) 또는 항-PD-1 Ab(p<0.01)에 비해 마우스 생존을 상당히 연장시켰다(로그-랭크(Mantel-Cox) 검정을 사용하여 생존 곡선이 유의하게 다른지를 결정하였다)(도 9).
실시예 9. 동계 B16F10 종양 모델에서 항-ENTPD2 mAb13과 항-PD-1 Ab의 병용 치료는 활성화된 T 세포의 종양 유입을 유도한다
B16F10 모델은 암컷 C57BL/6 마우스에서 각 마우스의 오른쪽 옆구리에 0.5x106개의 세포를 피하 주사하여 확립하였다. 7일차에 일단 종양이 약 30 mm3에 도달하면, 마우스를 종양 부피에 따라 치료군으로 무작위화하였다(군당 n = 10마리). 마우스는 최종 용량 15 mg/kg의 항-마우스 ENTPD2 mAb13, 10 mg/kg의 최종 용량의 항-PD-1 Ab(클론 RMP1-14 Bio X Cell, 미국 뉴햄프셔주 웨스트 레바논 소재)(복강내)의 치료 또는 두 치료의 조합을 1일, 5일 및 8일차에 받았다. 모든 용량을 개별 마우스 체중에 맞게 조정하였다.
항-마우스 ENTPD2 mAb13 또는 항-PD-1 Ab 단독으로 치료한 후에는 유의한 항-종양 효능이 관찰되지 않았지만, 항-마우스 ENTPD2 mAb13 및 항-PD-1 Ab의 병용 아암(arm)에서는 무치료 대조군에 비해 종양 성장의 유의한 감소가 관찰되었다(p<0.05 일원 분산 분석(One-Way ANOVA) / Tukey의 다중 비교 검정)(도 10a~10b).
종양 미세환경에 대한 치료의 영향을 이해하기 위해, 8일차에 마우스를 안락사시키고 gentleMacs Octo Dissociator (MiltenyiBiotec, 미국 캘리포니아주 오번 소재)에서 gentleMacs C-튜브(MiltenyiBiotec, 미국 캘리포니아주 오번 소재)를 사용하여 HyClone RPMI1640 배지(GE Healthcare, 미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재)에서 종양을 해리시켰다. 약 2x106개의 해리된 종양 세포를 래트 항-마우스 CD16/CD32 Ab(Biolegend, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로 차단하여 비특이적 FcyRIII/II 결합을 감소시키고, 그 후 제조사가 권장한 대로 희석시킨 다음의 Ab 칵테일로 염색하였다: 래트 항-마우스 CD45-BUV395(클론 30-F11)(BD Biosciences, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재), 래트 항-마우스 CD8a-BUV737(클론 53-6.7)(BD Biosciences, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재), 래트 항-마우스 CD4-BV510(클론 RM4-5)(BD Bioscience, San Jose CA), 항-마우스 CD69-PercPCy5.5(클론 H1-2F3)(Biolegend, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 및 래트 항-마우스 CD25-eFluor450(클론 eBio3C7)(eBioscience, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재). 모든 인큐베이션 및 세척은 1x HyClone 인산염 완충 식염수(GE Healthcare, 미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 1% HyClone 소 태아 혈청(GE Healthcare, 미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 2 mM EDTA (ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)로 구성된 FACS 완충액에서 수행하였다. 세포 표면 항원 항체 칵테일로 염색한 후, 해리된 종양 세포를 FACS 완충액으로 세척하고, 고정시키고, eBioscience Foxp3 / Transcription Factor Staining Buffer Kit(ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 투과화하여 마우스 항-마우스 FOXP3-eFluor660(클론 150D/E4)(eBioscience, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 의한 세포내 염색을 허용하였다.
활성화된 CD4 T-헬퍼 세포(CD45+ CD8- CD4+ FOXP3- CD69+ CD25+로 정의됨)(무치료 대비 7.0배 증가, p<0.0001 일원 분산 분석/Tukey 다중 비교 검정) 및 CD8 T 세포(CD45+ CD4- CD8+ CD69+ CD25+로 정의됨)(무치료 대비 5.8배 변화, p<0.05 일원 분산 분석/Tukey 다중 비교 검정)의 상당한 유입이 모든 다른 치료군에 비해 항-마우스 ENTPD2 mAb13 및 항-PD-1 병용 치료에서 관찰되었다(도 10c).
실시예 10. C57BL/6 마우스에서 인간 ENTPD2 조작된 B16LM3 이종이식 모델에서 항-PD-1 Ab와 조합된 항-인간 ENTPD2 mAb1 및 mAb6의 용량 의존적 생체 내 효능
생체 내에서 항-인간 ENTPD2 Ab의 표적화된 항-종양 활성을 입증하기 위해 인간 ENTPD2-조작 모델인 B16LM3 클론 5를 개발하였다. 이 모델은 내인성 마우스 ENTPD2 발현이 마우스 ENTPD2에 대한 CRISPR 가이드 RNA 서열에 의해 CAS9 단백질의 일시적인 전기천공을 통해 넉아웃되고 인간 ENTPD2가 레트로바이러스 형질도입 접근법을 사용하여 과다발현된 B16LM3 흑색종 모델로부터 유래되었다. 상기 모델에서의 인간 ENTPD2 발현은 인간 ENTPD2 선택적 항-인간 ENTPD2 mAb17을 사용하여 FACS에 의해 시험관 내에서 확인하였다. 마우스 ENTPD2 선택적 항-마우스 ENTPD2 mAb13을 사용하여 내인성 마우스 ENTPD2의 완전한 넉아웃을 입증하였다(도 11a). B16LM3 클론 B5는 모계 주에 비견되는 성장 동역학을 보여주고 동계 숙주에서 인간 ENTPD2 발현을 지속시켰다(도 11b).
인간 ENTPD2 조작 B16LM3 클론 B5 모델은 암컷 C57BL/6 마우스에서 각 마우스의 오른쪽 옆구리에 0.5x106개의 세포를 피하 주사하여 확립하였다. 일단 종양이 약 35~50 mm3에 도달하면, 마우스를 종양 부피에 따라 치료군으로 무작위화였다(군당 n=8마리). 마우스는 연구 1일차에 항-인간 ENTPD2 mAb1 또는 mAb6(최종 용량: 0.1, 1 또는 10 mg/kg) 또는 비특이적 인간 IgG1 이소타입 대조군(10 mg/kg)의 치료를 정맥내로 받았다. 항-PD-1 Ab(클론 RMP1-14 Bio X Cell, 미국 뉴햄프셔주 웨스트 레바논 소재)를 D1 및 D5에 10 mg/kg의 최종 용량으로 복강내로 투약하였다. 모든 용량은 개별 마우스 체중에 맞게 조정하였다. 모든 테스트 제제는 연구시 내약성이 있었고 어떤 치료군에서도 독성 또는 체중 감소의 명백한 임상 증상이 관찰되지 않았다(표 23).
단일 제제로서의 항-인간 ENTPD2 mAb1 또는 mAb6으로 또는 비특이적 이소타입 대조군과 항-PD-1 Ab의 조합으로 치료한 후 유의한 항-종양 효능이 관찰되지 않았다. 항-인간 ENTPD2 mAb1과 항-PD-1 Ab(고정 용량: 10 mg/kg)의 병용 요법은 용량 의존적 항-종양 효과를 보여주었으며, 이때 ΔT/ΔC 값은 18.4%(10 mg/kg), 35.7%(1 mg/kg) 및 33.4%(0.1 mg/kg)였다. 이와 유사하게, 항-인간 ENTPD2 mAb6과 항-PD-1 Ab(고정 용량: 10 mg/kg)의 병용 요법도 용량 의존적 항-종양 효과를 보여주었으며, 이때 ΔT/ΔC 값은 29.2%(10 mg/kg), 27.3%(1 mg/kg) 및 41.0%(0.1 mg/kg)였다(표 23 및 도 12a~12b).
[표 23]
실시예 11. C57BL/6 마우스에서의 인간 ENTPD2 조작된 B16LM3 클론 B5 이종이식 모델에서의 항-인간 ENTPD2mAb 활성
면역 경로 참여 관점에서 ENTPD의 차단의 즉각적인 영향을 이해하기 위해, 항-인간 ENTPD2 mAb1 또는 이소타입 대조군(10 mg/kg)으로 치료한지 24시간 후에 C57BL/6 마우스로부터 혈장 및 B16LM3 클론 B5 종양(평균 종양 부피: 약 170 mm3)을 수집하였다. 항-인간 ENTPD2 mAb1은 마우스 ENTPD2 교차 반응을 갖지 않으므로 말초에서의 사이토카인 조절은 종양 미세환경의 변화를 반영한다.
간략하게는, 혈장을 Microvette MV-H-300 Capillary Plasma Lithium Heparin Blood Collection 튜브(Sai Infusion technologies, 미국 일리노이주 레이크 빌라 소재) 내로의 혈액 수집에 의해 단리하고, 이를 1000~2000Xg에서 10분 동안 스핀다운시켰다. 혈장 샘플을 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 종양 샘플을 외과적으로 절제하고 즉시 액체 질소에서 냉동시켰다. 그 후 종양 조직은 TissueLyser(Qiagen, 독일 소재) 기기를 사용하여 T-PER Tissue Protein Extraction Reagent(ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)에서 균질화하였다. 종양 용해물 샘플을 11,000 rpm에서 15분 동안 스핀다운시키고, 상청액은 Pierce BCA Protein Assay Kit(ThermoFisher, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용한 단백질 농도 분석을 위해 수집하였다. 제조사의 권장 사항에 따라 V-PLEX Mouse Cytokine 29-Plex Kit(MSD, 미국 메릴랜드주 록빌 소재)를 사용한 사이토카인 분석에 200 μg의 단백질 또는 25 μl의 희석되지 않은 혈장을 사용하였다.
종양 부위에서 MCP1의 약 2배 증가가 수반되는 혈장 MCP1의 유의한 감소(p<0.05 독립 표본 T-검정)가 항-인간 ENTPD2mAb1 치료에서 관찰되었으며(도 13b 및 도 13d), 이는 잠재적으로 골수 세포의 종양 부위에의 참여 및 모집 반영하는 것이다. 또한, 항-인간 ENTPD2mAb1 치료된 동물로부터의 혈장에서 IL-1β의 약 2배 감소가 관찰되었으며(p = 0.05 독립 표본 T-검정) 이 경향은 종양 부위에서의 필적하는 감소를 시사한다(도 13a 및 도 13c).
실시예 12. C57BL/6 마우스에서 인간 ENTPD2 조작된 B16LM3 클론 B5 이종이식 모델에서 A2AR 길항제와 조합된 항-인간 ENTPD2 mAb의 활성
인간 ENTPD2 조작된 B16LM3 클론 B5는 암컷 C57BL/6 마우스에서 각 마우스의 오른쪽 옆구리에 0.5 x 106개의 세포를 피하 주사하여 확립하였다. 일단 종양이 약 50 mm3에 도달하면, 마우스를 종양 부피에 따라 치료군으로 무작위화하였다(군당 n=8마리). 마우스는 연구 1일차에 항-ENTPD2 mAb1(최종 용량: 10 mg/kg) 또는 비특이적 인간 IgG1 이소타입 대조군(10 mg/kg)의 정맥내(i.v.) 치료를 받았다. NIR178은 연구 시작 시점에 50 mg/kg 또는 200 mg/kg으로 시작하여 경구(p.o.) 투여하였다(4일 복약 및 3일 휴약). 모든 용량은 개별 마우스 체중에 맞추어 조정하였다. 연구를 치료 개시 후 13일 동안 수행하였고, 종양 부피를 격일로 평가하여 효능을 평가하였다. 모든 테스트 제제는 연구시 내약성이 있었고 어떤 치료군에서도 독성 또는 체중 감소의 명백한 임상 증상이 관찰되지 않았다(표 27).
[표 27]
비특이적 이소타입 대조군과 A2AR 길항제인 NIR178(50 또는 200 mg/kg)의 조합을 이용한 치료 후 유의한 항-종양 효능이 관찰되지 않았다. 항-ENTPD2 mAb1(10 mg/kg)과 NIR178(50 mg/kg)의 병용 요법은 항-종양 효과를 보여주었으며, 이때 T/ΔC 값은 61.6%였다(표 27 및 도 14). 이러한 데이터는 아데노신 경로에서 다수의 노드를 차단할 때 향상된 항-종양 효능이 있음을 시사한다.
실시예 13. 생화학적 및 세포 기반 기능 분석에서의 항-ENTPD2 Ab의 평가
정제된 ENTPD2 세포외 도메인(잔기 29~462)에 대한 항-ENTPD2 Ab와, 천연 세포-기반 배좌의 맥락에서의 완전히 온전한 단백질에 대한 것의 기능적 영향을 이해하기 위해 사내에서 생화학적 및 세포 기반 기능 분석법을 개발하였다. ENTPD2는 ATP를 ADP로 가수분해하며, 이는 이후에 HTRF Transcreener ADP2 TR-FRET Red Assay(BellBrook Labs, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 사용하여 검출될 수 있으며, 여기서 ENTPD2에 의해 생성된 ADP는 항-ADP-Tb 항체에 대한 결합에 대해 ADP 추적자와 경쟁한다. 생성된 신호는 샘플 중 ADP 농도에 반비례한다.
ENTPD2의 생화학적 분석에서 항-ENTPD2 Ab의 활성을 평가하기 위해, 항-ENTPD2 Ab 및 재조합 ENTPD2(잔기 29~462)를 반응 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.1, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA)에서 원하는 농도까지 희석하였다. 웰당 4 μL의 ENTPD2 용액 및 웰당 2 μL의 항-ENTPD2 Ab 용액을 ProxiPlate(PerkinElmer, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)로 옮기고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후 2 μl의 ATP(최종 분석 농도: 1 μM)를 첨가하여 반응을 개시하고, 샘플을 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 반응물을 200 mM EDTA/200 mM EGTA(웰당 5 μL)로 켄칭하고, 검출 시약을 웰에 첨가하였으며(웰당 5 μL), 이때 웰에서 ADP2 항체의 최종 농도는 4 nM이고 ADP 추적자의 최종 농도는 4 nM였다(BellBrooks Labs, 미국 위스콘신주 매디슨 소재). 그 후 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후 HTRF 신호를 측정하였다.
세포 기반 기능 분석을 확립하기 위해, 인간/시노/마우스 ENTPD2 조작 NIH/3T3 세포 또는 내인성 ENTPD2 발현을 갖는 RKO(ATCC, 미국 버지니아주 매너서스 소재) 결장직장암 세포를, 웰당 30 μl로, 384웰 조직 배양 플레이트(Perkin Elmer, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)에서, NIH/3T3 마우스, 시노 및 인간 ENTPD2 주의 경우 웰당 각각 150개, 200개 및 250개 세포로, 또는 RKO의 경우 웰당 1000개의 세포로 하룻밤 플레이팅하였다. 다음날에 세포를 용량 반응하는 항-ENTPD2 Ab와 함께 37℃, 5% CO2에서 60분 동안 사전 인큐베이션하고(웰당 10 μl의 5X 항체 용량), 그 후 10 μM의 최종 농도의 ATP(Teknova, 미국 캘리포니아주 홀리스터 소재)를 이용하여 실온에서 20분 동안 자극하였다(웰당 10 μl의 5X(50 μM) ATP). 반응물을 40 mM EDTA/40 mM EGTA(웰당 25 μl)로 켄칭하고, 켄칭된 배지 15 μl를 ADP 검출을 위해 저용적 Proxiplates(PerkinElmer, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)로 옮겼다. ADP 생성은 웰에서 ADP2 항체의 최종 농도를 4 nM로 하고 ADP 추적자의 최종 농도를 13.4 nM로 하여(4X 용액을 제조하였고 5 μL의 "검출 시약 믹스"를 켄칭되고 컨디셔닝된 배지에 첨가함) Transcreener ADP2 TR-FRET Red Assay(BellBrook Labs, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)로 탐지하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 검출 시약과 함께 인큐베이션한 후 HTRF 모드에서 플레이트를 판독하였다.
HTRF 신호(620 nm 및 665 nm에서 방출)는 HTRF 모드에서 Envision 플레이트 판독기(Perkin Elmer, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 두 분석 모두에서 평가하였다. HTRF 비는 다음 식을 사용하여 결정하였다: HTRF 비 = R = 665 nm에서의 방출/620 nm에서의 방출 x 10,000. 그 후 잔존 활성 % 및 억제 %를 다음과 같이 결정하였다:
여기서 R0%는 음성 대조군의 HTRF 비(0%의 효소 활성)이고, R100%는 양성 대조군의 HTRF 비(100%의 효소 활성)이다. 데이터를 Microsoft Excel에서 분석하고 GraphPad의 Prism 7.0 소프트웨어를 사용하여 그래프로 작성하였으며, IC50 값은 비선형 회귀, 로그(작용제) 대 반응-변수 기울기(4개의 파라미터) 분석을 사용하여 얻었다.
생화학적 인간 ENTPD2 기능 분석에서의 항-ENTPD2 Ab의 대표적인 활성
하이브리도마 및 파지 디스플레이 캠페인으로부터의 항-ENTPD2 Ab는 생화학적 인간 ENTPD2 분석에서 기능적 활성에 대해 분류하였다. 항-ENTPD2 Ab의 대표적인 활성 및 이들의 IC50은 도 15 및 표 28에 예시되어 있다. 다양한 활성들이 다수의 Ab에 대해 관찰되었으며, 이때 일부는 상기 분석에서 매우 강력한 활성을 나타내거나(나노몰 미만의 IC50 및 완전한 표적 억제), 또는 다른 것들은 훨씬 더 약한 활성 및 단지 부분적인 효소 억제를 보여주었다(데이터는 예시되어 있지 않음).
[표 28]
세포 기반 인간 및 시노 ENTPD2 기능 분석에서의 항-ENTPD2 Ab의 활성
생화학적 ENPTD2 분석에서의 Ab의 초기 프로파일링에서 ENTPD2의 재조합 세포외 도메인에 대해 강력한 억제 활성을 가진 다수의 강력한 히트가 확인되었지만, 생화학적 기능 분석과 세포 기반 기능 분석 사이에서 Ab의 서브세트에 대해 차별적인 활성 프로파일이 관찰되었는데, 이는 정제된 재조합 단백질과 천연 세포 기반 ㅂ배좌 사이에 배좌 차이가 존재할 수 있음을 시사한다(데이터는 예시되어 있지 않음). 천연 ENTPD2에 대한 Ab의 강력한 활성을 확인하기 위해, 인간 또는 시노-ENTPD2 조작 NIH/3T3 세포 또는 내인성 ENTPD2 발현을 갖는 RKO 세포주를 사용하여 억제 활성에 대해 항-ENTPD2 Ab를 프로파일링하였다. 인간 또는 시노 ENTPD2 NIH/3T3 또는 RKO 세포 기반 분석 전체에 걸친 항-ENTPD2 Ab 활성 프로파일의 요약은 표 29에서 포착된다. 항-ENTPD2 Ab의 서브세트에 대한 3가지 기능 분석 모두에 걸친 강력한 활성을 도시한 대표적인 그래프가 도 16에 예시되어 있다.
[표 29]
실시예 14. 구조 가이드된 조작에 의해 더 강력한 대리 항-마우스 ENTPD2 Ab를 확인하였다
항-ENTPD2 mAb13은 인간 또는 시노 ENTPD2에 결합하지 않는 마우스 ENTPD2 선택적 Ab FACS EC50 3~4 nM)로 확인되었다. 항-ENTPD2 mAb13의 활성은 NIH3T3-마우스 ENTPD2 조작 세포주를 사용하여 평가하였으며, 여기서 항-ENTPD2 mAb13은 부분 효소 억제제로서의 활성을 나타냈고, 이때 IC50은 2.8 nM이고 표적 억제율은 최대 44%였다. 항-ENTPD2 mAb13 Fab/mENTPD2 복합 결정 구조 및 mENTPD2 활성 부위 내에서의 PDB 코드 3CJA rENTPD2로부터의 ATP 기질 유사체의 중첩을 조사한 결과, 항-ENTPD2 mAb13 HC의 CDR1에서의 T30이 최적 부위인 것으로 나타났으며, 여기서, 더 큰 아미노산의 치환은 ATP 결합을 입체적으로 차단할 것으로 예상된다. 항-ENTPD2 mAb14 및 mAb15를 포함하여, 항-ENTPD2 mAb13 CDR1의 T30 위치에 치환을 갖는 구축물의 서브세트를 조작하였다. 마우스 ENTPD2 NIH/3T3 세포 기반 기능 분석에서 항-ENTPD2 mAb14 및 mAb15의 조작된 변이체의 평가는 모 항-ENTPD2 mAb13과 비교하여 현저하게 개선된 표적 억제를 보여주었으며, 이는 약 76~79%의 마우스 ENTPD2 억제에 도달하였다(IC50: 5~6 nM)(표 30, 도 17).
[표 30]
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야에 친숙한 전문가가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.
달리 나타내지 않는 한, 상세히 구체적으로 기재되지 않은 모든 방법, 단계, 기술 및 조작이 수행될 수 있고, 그 자체 공지된 방식으로 수행되어 왔으며, 이는 당업자에게 명확한 바와 같다. 예를 들어 표준 핸드북 및 본원에 언급된 일반적인 배경기술, 및 그 안에 인용된 추가의 참고문헌을 또한 참조한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 인용된 참고문헌 각각은 그 전체가 참고로 포함된다.
본 발명의 청구범위는 비제한적이고 하기에 제공된다.
특정 양태 및 청구범위가 본원에서 상세히 개시되어 있긴 하지만, 이는 예시만을 목적으로 예로서 주어진 것이고, 첨부된 청구범위의 범주, 또는 임의의 상응하는 향후 출원의 청구범위의 요지의 범주에 관해 제한하려는 것이 아니다. 특히, 본 발명자들은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서, 본 발명에 대하여 다양한 치환, 변경, 및 변형이 이루어질 수 있음을 고려한다. 핵산 출발 물질, 관심 클론, 또는 라이브러리 유형의 선택은 본원에서 기재된 양태의 지식을 가진 당업자에게는 통상적인 사항인 것으로 여겨진다. 다른 양태, 장점 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 당업자는 통상적인 실험 범위를 넘지 않고 이를 사용하여 본원에서 기재된 발명의 구체적 양태의 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다. 다양한 국가의 특허법에 의한 제한으로 인하여 이후 출원되는 상응하는 출원의 청구범위가 고쳐질 수 있으며, 이것은 청구범위의 요지를 포기하는 것으로 해석해서는 안 된다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> ENTPD2 ANTIBODIES, COMBINATION THERAPIES, AND METHODS OF USING THE ANTIBODIES AND COMBINATION THERAPIES <130> PAT058145-WO-PCT <140> <141> <150> 62/677,850 <151> 2018-05-30 <160> 1015 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Asp Tyr Asn Met Asp 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe Asp Val 1 5 10 15 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 5 Asn Pro Lys Tyr Asp Ile 1 5 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 6 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn Met Asp 1 5 10 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 7 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 8 Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser 1 5 <210> 9 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 9 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Val <210> 10 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 10 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 11 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 11 gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgaagatc 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gcgacagatg 120 cccggcaagg gcctggaatg gatgggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180 aaccagcagt tcaagggcca agtgaccatc tccgccgaca agtccatccg gaccgcctac 240 ctgcagtggt cctccctgaa ggcctctgac accgccatgt actactgcgc cagacggggc 300 ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctc 360 gtgacagtgt catct 375 <210> 12 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 12 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 13 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 13 gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgaagatc 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gcgacagatg 120 cccggcaagg gcctggaatg gatgggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180 aaccagcagt tcaagggcca agtgaccatc tccgccgaca agtccatccg gaccgcctac 240 ctgcagtggt cctccctgaa ggcctctgac accgccatgt actactgcgc cagacggggc 300 ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctc 360 gtgacagtgt catctgctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420 aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600 ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720 gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780 atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840 gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900 gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960 tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020 gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080 cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140 taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200 accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260 gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320 cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 14 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His 1 5 10 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 15 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 16 His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 17 Ser Ser Ser Val Ser Tyr 1 5 <210> 18 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 18 Ser Thr Ser 1 <210> 19 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 19 Trp Ser Ser Tyr Pro Trp 1 5 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 20 Ser Ser Val Ser Tyr 1 5 <210> 21 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 21 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 22 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 22 gatatccagc tgacccagtc cccttccagc ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgaca 60 attacctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggttccagca gaagcccggc 120 aaggccccca agctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcgt gccctctaga 180 ttctccggct ctggctctgg cacctttttt accctgacca tctccagcct gcagcccgag 240 gacttcgcca cctacttttg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt tggccagggc 300 accaaggtgg aaatcaag 318 <210> 23 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 23 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 24 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 24 gatatccagc tgacccagtc cccttccagc ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgaca 60 attacctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggttccagca gaagcccggc 120 aaggccccca agctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcgt gccctctaga 180 ttctccggct ctggctctgg cacctttttt accctgacca tctccagcct gcagcccgag 240 gacttcgcca cctacttttg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt tggccagggc 300 accaaggtgg aaatcaagcg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360 gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639 <210> 25 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 25 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 26 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 26 caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtggtgaaac ctggcgcctc cgtgaagatc 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gaaacaggcc 120 cctggccagc ggctggaatg gatcggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180 aaccagcagt tcaagggcaa ggccaccatc accgtggaca agtccgcctc caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagacggggc 300 ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt cctcc 375 <210> 27 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 27 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 28 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 28 caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtggtgaaac ctggcgcctc cgtgaagatc 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gaaacaggcc 120 cctggccagc ggctggaatg gatcggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180 aaccagcagt tcaagggcaa ggccaccatc accgtggaca agtccgcctc caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagacggggc 300 ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt cctccgctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420 aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600 ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720 gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780 atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840 gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900 gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960 tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020 gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080 cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140 taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200 accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260 gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320 cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365 <210> 29 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 29 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ile Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 30 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 30 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctgcca gccctggcga gcggatcacc 60 ctgtcctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggtatcagca gaagcccggc 120 caggcccctc ggctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcat ccctgccaga 180 ttctccggct ctggctccgg caccttttac accctgacca tctccagcgt ggaacccgag 240 gacgccgccg tgtactactg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt cggcggaggc 300 accaagctgg aaatcaag 318 <210> 31 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 31 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ile Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 32 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 32 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctgcca gccctggcga gcggatcacc 60 ctgtcctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggtatcagca gaagcccggc 120 caggcccctc ggctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcat ccctgccaga 180 ttctccggct ctggctccgg caccttttac accctgacca tctccagcgt ggaacccgag 240 gacgccgccg tgtactactg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt cggcggaggc 300 accaagctgg aaatcaagcg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360 gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639 <210> 33 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 33 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 34 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 34 caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtggtgaaac ctggcgcctc cgtgaagatc 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gaaacaggcc 120 cctggccagc ggctggaatg gatcggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180 aaccagcagt tcaagggcaa ggccaccatc accgtggaca cctccgcctc caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagacggggc 300 ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt cctcc 375 <210> 35 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 35 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 36 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 36 caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtggtgaaac ctggcgcctc cgtgaagatc 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gaaacaggcc 120 cctggccagc ggctggaatg gatcggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180 aaccagcagt tcaagggcaa ggccaccatc accgtggaca cctccgcctc caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagacggggc 300 ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt cctccgctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420 aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600 ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720 gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780 atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840 gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900 gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960 tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020 gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080 cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140 taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200 accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260 gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320 cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365 <210> 37 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 37 Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn 1 5 <210> 38 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 38 Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn 1 5 10 15 <210> 39 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 39 Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Arg Gly Ser Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Val Met Asp Tyr 20 <210> 40 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 40 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr 1 5 <210> 41 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 41 Ser Tyr Asp Ala Asp 1 5 <210> 42 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 42 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn 1 5 10 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 43 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr 1 5 <210> 44 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 44 Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn 1 5 <210> 45 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 45 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Arg Gly Ser Tyr 1 5 10 15 Tyr Tyr Val Met Asp Tyr 20 <210> 46 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 46 Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Arg Gly Ser Tyr 100 105 110 Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 47 <211> 387 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 47 cagatccagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtgaaac cctcccagac cctgtccctg 60 acctgcaccg tgtccggcta ctccatcacc tccggctact actggaactg gatccggcag 120 caccccggca agggcctgga atggatcggc tacatctcct acgacgctga caacaactac 180 aaccccagcc tgaagaacag agtgaccatc tcccgggaca cctccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctgt cctccgtgac cgccgctgac accgccgtgt actactgcgc tggcggctac 300 tacagatacg gcctgggctc ctaccggggc tcctactact acgtgatgga ctactggggc 360 cagggcacca ccgtgaccgt gtcctct 387 <210> 48 <211> 459 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 48 Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Arg Gly Ser Tyr 100 105 110 Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 130 135 140 Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 145 150 155 160 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 165 170 175 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 180 185 190 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 195 200 205 Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 210 215 220 Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 225 230 235 240 Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 355 360 365 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 49 <211> 1377 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 49 cagatccagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtgaaac cctcccagac cctgtccctg 60 acctgcaccg tgtccggcta ctccatcacc tccggctact actggaactg gatccggcag 120 caccccggca agggcctgga atggatcggc tacatctcct acgacgctga caacaactac 180 aaccccagcc tgaagaacag agtgaccatc tcccgggaca cctccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctgt cctccgtgac cgccgctgac accgccgtgt actactgcgc tggcggctac 300 tacagatacg gcctgggctc ctaccggggc tcctactact acgtgatgga ctactggggc 360 cagggcacca ccgtgaccgt gtcctctgct agcaccaagg gcccaagtgt gtttcccctg 420 gcccccagca gcaagtctac ttccggcgga actgctgccc tgggttgcct ggtgaaggac 480 tacttccccg agcccgtgac agtgtcctgg aactctgggg ctctgacttc cggcgtgcac 540 accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgacagtg 600 ccctccagct ctctgggaac ccagacctat atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac 660 accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag agctgcgaca agacccacac ctgccccccc 720 tgcccagctc cagaactgct gggagggcct tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag 780 gacaccctga tgatcagcag gacccccgag gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccac 840 gaggacccag aggtgaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag 900 accaagccca gagaggagca gtacaacagc acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg 960 ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagaa tacaagtgca aagtctccaa caaggccctg 1020 ccagccccaa tcgaaaagac aatcagcaag gccaagggcc agccacggga gccccaggtg 1080 tacaccctgc cccccagccg ggaggagatg accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg 1140 gtgaagggct tctaccccag cgatatcgcc gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag 1200 aacaactaca agaccacccc cccagtgctg gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc 1260 aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg 1320 cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctga gcctgagccc cggcaag 1377 <210> 50 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 50 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly His Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 51 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 51 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 52 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Pro Thr 1 5 <210> 53 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 53 Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly His Ser Tyr 1 5 10 <210> 54 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 54 Ala Ala Ser 1 <210> 55 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 55 Ser Asn Glu Asp Pro Pro 1 5 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 56 Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly His Ser Tyr 1 5 10 <210> 57 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 57 Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly His Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Val Glu Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 58 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 58 gagacagtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtccgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 atcagctgca aggcctccca gtccgtggac tacgaaggcc attcctacat gaactggtat 120 cagcagaagc ccggccaggc ccctcggctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180 ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240 agcgtggaac ccgaggacgc cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300 accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aag 333 <210> 59 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 59 Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly His Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Val Glu Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 60 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 60 gagacagtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtccgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 atcagctgca aggcctccca gtccgtggac tacgaaggcc attcctacat gaactggtat 120 cagcagaagc ccggccaggc ccctcggctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180 ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240 agcgtggaac ccgaggacgc cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300 accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360 atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420 aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480 ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540 agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600 acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654 <210> 61 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 61 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asn Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 62 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 62 Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asn Ser Tyr 1 5 10 <210> 63 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 63 Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asn Ser Tyr 1 5 10 <210> 64 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 64 Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Val Glu Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 65 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 65 gagacagtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtccgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 atcagctgca aggcctccca gtccgtggac tacgacggca actcctacat gaactggtat 120 cagcagaagc ccggccaggc ccctcggctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180 ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240 agcgtggaac ccgaggacgc cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300 accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aag 333 <210> 66 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 66 Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Val Glu Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 67 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 67 gagacagtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtccgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 atcagctgca aggcctccca gtccgtggac tacgacggca actcctacat gaactggtat 120 cagcagaagc ccggccaggc ccctcggctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180 ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240 agcgtggaac ccgaggacgc cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300 accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360 atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420 aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480 ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540 agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600 acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654 <210> 68 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 68 Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Val Met Asp Tyr 20 <210> 69 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 69 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr 1 5 10 15 Tyr Tyr Val Met Asp Tyr 20 <210> 70 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 70 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr 100 105 110 Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 71 <211> 387 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 71 caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtgaaac cctcccagac cctgtccctg 60 acctgcaccg tgtccggcta ctccatcacc tccggctact actggaactg gatccggcag 120 caccccggca agggcctgga atggatgggc tacatctcct acgacgctga caacaactac 180 aaccccagcc tgaagaacag aatcaccatc tcccgggaca cctccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctgt cctccgtgac cgccgctgac accgccgtgt actactgcgc tggcggctac 300 tacagatacg gcctgggctc ctactccggc tcctactact acgtgatgga ctactggggc 360 cagggcacca ccgtgaccgt gtcctct 387 <210> 72 <211> 459 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 72 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr 100 105 110 Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 130 135 140 Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 145 150 155 160 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 165 170 175 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 180 185 190 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 195 200 205 Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 210 215 220 Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 225 230 235 240 Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 355 360 365 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 73 <211> 1377 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 73 caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtgaaac cctcccagac cctgtccctg 60 acctgcaccg tgtccggcta ctccatcacc tccggctact actggaactg gatccggcag 120 caccccggca agggcctgga atggatgggc tacatctcct acgacgctga caacaactac 180 aaccccagcc tgaagaacag aatcaccatc tcccgggaca cctccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctgt cctccgtgac cgccgctgac accgccgtgt actactgcgc tggcggctac 300 tacagatacg gcctgggctc ctactccggc tcctactact acgtgatgga ctactggggc 360 cagggcacca ccgtgaccgt gtcctctgct agcaccaagg gcccaagtgt gtttcccctg 420 gcccccagca gcaagtctac ttccggcgga actgctgccc tgggttgcct ggtgaaggac 480 tacttccccg agcccgtgac agtgtcctgg aactctgggg ctctgacttc cggcgtgcac 540 accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgacagtg 600 ccctccagct ctctgggaac ccagacctat atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac 660 accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag agctgcgaca agacccacac ctgccccccc 720 tgcccagctc cagaactgct gggagggcct tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag 780 gacaccctga tgatcagcag gacccccgag gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccac 840 gaggacccag aggtgaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag 900 accaagccca gagaggagca gtacaacagc acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg 960 ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagaa tacaagtgca aagtctccaa caaggccctg 1020 ccagccccaa tcgaaaagac aatcagcaag gccaagggcc agccacggga gccccaggtg 1080 tacaccctgc cccccagccg ggaggagatg accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg 1140 gtgaagggct tctaccccag cgatatcgcc gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag 1200 aacaactaca agaccacccc cccagtgctg gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc 1260 aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg 1320 cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctga gcctgagccc cggcaag 1377 <210> 74 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 74 Asp Thr Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly His Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 75 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 75 gacacccaga tgacccagtc cccctcctcc ctgtccgtgt ccgtgggcga cagagccacc 60 atcacatgca aggcctccca gtccgtggac tacgaaggcc attcctacat gaactggtat 120 cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180 ggcgtgccct ccagattctc cggctccggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240 agcgtgcagc ccgaggactt cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300 accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aag 333 <210> 76 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 76 Asp Thr Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly His Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 77 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 77 gacacccaga tgacccagtc cccctcctcc ctgtccgtgt ccgtgggcga cagagccacc 60 atcacatgca aggcctccca gtccgtggac tacgaaggcc attcctacat gaactggtat 120 cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180 ggcgtgccct ccagattctc cggctccggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240 agcgtgcagc ccgaggactt cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300 accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360 atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420 aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480 ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540 agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600 acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654 <210> 78 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 78 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 79 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 79 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctgcca gccctggcga ggagatcacc 60 ctgtcctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggtatcagca gaagcccggc 120 caggcccctc ggctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcat ccctgccaga 180 ttctccggct ctggctccgg caccttttac accctgacca tctccagcgt ggaacccgag 240 gacgccgccg tgtactactg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt cggcggaggc 300 accaagctgg aaatcaag 318 <210> 80 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 80 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 81 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 81 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctgcca gccctggcga ggagatcacc 60 ctgtcctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggtatcagca gaagcccggc 120 caggcccctc ggctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcat ccctgccaga 180 ttctccggct ctggctccgg caccttttac accctgacca tctccagcgt ggaacccgag 240 gacgccgccg tgtactactg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt cggcggaggc 300 accaagctgg aaatcaagcg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360 gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639 <210> 82 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 82 Ser Ser Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 83 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 83 Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 84 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 84 Gly Ser Tyr Val Thr Ser Ser Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 85 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 85 Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Ser Ala 1 5 <210> 86 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 86 Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr 1 5 <210> 87 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 87 Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 10 <210> 88 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 88 Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Ser Ala Ala 1 5 10 <210> 89 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 89 Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn 1 5 <210> 90 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 90 Ala Arg Gly Ser Tyr Val Thr Ser Ser Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 91 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 91 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Val Thr Ser Ser Tyr Glu Gly Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 92 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 92 caggtgcaat tgcagcagag cggtccgggc ctggtgaaac cgagccagac cctgagcctg 60 acctgcgcga tttccggaga tagcgtgagc tctagctctg ctgcttggaa ctggattcgt 120 cagagcccga gccgtggcct cgagtggctg ggccgtatct actaccgtag caaatggtac 180 aacgactatg ccgtgagcgt gaaaagccgc attaccatta acccggatac ttcgaaaaac 240 cagtttagcc tgcaactgaa cagcgtgacc ccggaagata cggccgtgta ttattgcgcg 300 cgtggttctt acgttacttc ttcttacgaa ggtttcgatt actggggcca aggcaccctg 360 gtgactgtta gctca 375 <210> 93 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 93 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Val Thr Ser Ser Tyr Glu Gly Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 94 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 94 caggtgcaat tgcagcagag cggtccgggc ctggtgaaac cgagccagac cctgagcctg 60 acctgcgcga tttccggaga tagcgtgagc tctagctctg ctgcttggaa ctggattcgt 120 cagagcccga gccgtggcct cgagtggctg ggccgtatct actaccgtag caaatggtac 180 aacgactatg ccgtgagcgt gaaaagccgc attaccatta acccggatac ttcgaaaaac 240 cagtttagcc tgcaactgaa cagcgtgacc ccggaagata cggccgtgta ttattgcgcg 300 cgtggttctt acgttacttc ttcttacgaa ggtttcgatt actggggcca aggcaccctg 360 gtgactgtta gctcagcctc caccaagggt ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720 gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgggtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1365 <210> 95 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 95 Ser Gly Asp Asn Leu Pro Glu Lys Tyr Ala Tyr 1 5 10 <210> 96 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 96 Asp Asp Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 97 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 97 Gln Ser Tyr Gly Lys Trp Gly Trp Thr Trp Val 1 5 10 <210> 98 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 98 Asp Asn Leu Pro Glu Lys Tyr 1 5 <210> 99 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 99 Asp Asp Asn 1 <210> 100 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 100 Tyr Gly Lys Trp Gly Trp Thr Trp 1 5 <210> 101 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 101 Asn Leu Pro Glu Lys Tyr 1 5 <210> 102 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 102 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Leu Pro Glu Lys Tyr Ala 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asp Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Gly Lys Trp Gly Trp Thr 85 90 95 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 103 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 103 agctacgaac tgacccagcc gctgtccgtg agcgtggctc tgggccagac cgcgcggatt 60 acctgtagcg gcgataacct gccggaaaaa tacgcttact ggtaccagca gaaaccgggc 120 caggcgccgg tgctggtgat ctacgacgac aacaaacgtc cgagcggcat cccggaacgt 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagccgcgc ccaggcggga 240 gacgaagcgg attattactg ccagtcttac ggtaaatggg gttggacttg ggtgtttggc 300 ggcggcacga agttaaccgt ccta 324 <210> 104 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 104 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Leu Pro Glu Lys Tyr Ala 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asp Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Gly Lys Trp Gly Trp Thr 85 90 95 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125 Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140 Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly 145 150 155 160 Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 165 170 175 Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190 Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205 Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 105 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 105 agctacgaac tgacccagcc gctgtccgtg agcgtggctc tgggccagac cgcgcggatt 60 acctgtagcg gcgataacct gccggaaaaa tacgcttact ggtaccagca gaaaccgggc 120 caggcgccgg tgctggtgat ctacgacgac aacaaacgtc cgagcggcat cccggaacgt 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagccgcgc ccaggcggga 240 gacgaagcgg attattactg ccagtcttac ggtaaatggg gttggacttg ggtgtttggc 300 ggcggcacga agttaaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420 ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggcagata gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540 agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642 <210> 106 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 106 Ser Tyr Ala Val Ser 1 5 <210> 107 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 107 Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly His Thr Gln Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 108 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 108 Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val 1 5 10 <210> 109 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 109 Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr 1 5 <210> 110 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 110 Val Pro Trp Leu Gly His 1 5 <210> 111 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 111 Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr Ala Val Ser 1 5 10 <210> 112 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 112 Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr Ala 1 5 <210> 113 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 113 Ile Val Pro Trp Leu Gly His Thr 1 5 <210> 114 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 114 Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val 1 5 10 <210> 115 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 115 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr 20 25 30 Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly His Thr Gln Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val Trp Asp Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 116 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 116 caggtgcaat tggtgcagag cggtgccgaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtt 60 agctgcaaag catccggagg gacgtttgac tcttacgctg tttcttgggt gcgccaggcc 120 ccgggccagg gcctcgagtg gatgggccgt atcgttccgt ggctgggcca tactcagtac 180 gcccagaaat ttcagggccg ggtgaccatt accgccgatg aaagcaccag caccgcctat 240 atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaatct 300 ccgggttacc gttactcttt cgatgtttgg gaccaaggca ccctggtgac tgttagctca 360 <210> 117 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 117 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr 20 25 30 Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly His Thr Gln Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val Trp Asp Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 118 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 118 caggtgcaat tggtgcagag cggtgccgaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtt 60 agctgcaaag catccggagg gacgtttgac tcttacgctg tttcttgggt gcgccaggcc 120 ccgggccagg gcctcgagtg gatgggccgt atcgttccgt ggctgggcca tactcagtac 180 gcccagaaat ttcagggccg ggtgaccatt accgccgatg aaagcaccag caccgcctat 240 atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaatct 300 ccgggttacc gttactcttt cgatgtttgg gaccaaggca ccctggtgac tgttagctca 360 gcctccacca agggtccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 119 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 119 Ser Gly Asp Ala Ile Gly Glu Lys Tyr Val Tyr 1 5 10 <210> 120 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 120 Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 121 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 121 Ala Ser Tyr Asp Leu Gln Gln Ala Arg Trp Val 1 5 10 <210> 122 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 122 Asp Ala Ile Gly Glu Lys Tyr 1 5 <210> 123 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 123 Tyr Asp Leu Gln Gln Ala Arg Trp 1 5 <210> 124 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 124 Ala Ile Gly Glu Lys Tyr 1 5 <210> 125 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 125 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Ile Gly Glu Lys Tyr Val 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Leu Gln Gln Ala Arg 85 90 95 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 126 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 126 agctacgaac tgacccagcc gctgtccgtg agcgtggctc tgggccagac cgcgcggatt 60 acctgtagcg gcgatgctat cggtgaaaaa tacgtttact ggtaccagca gaaaccgggc 120 caggcgccgg tgctggtgat ctacgacgac aacaaccgtc cgagcggcat cccggaacgt 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagccgcgc ccaggcggga 240 gacgaagcgg attattactg cgcttcttac gacctgcagc aggctcgttg ggtgtttggc 300 ggcggcacga agttaaccgt ccta 324 <210> 127 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 127 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Ile Gly Glu Lys Tyr Val 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Leu Gln Gln Ala Arg 85 90 95 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125 Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140 Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly 145 150 155 160 Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 165 170 175 Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190 Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205 Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 128 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 128 agctacgaac tgacccagcc gctgtccgtg agcgtggctc tgggccagac cgcgcggatt 60 acctgtagcg gcgatgctat cggtgaaaaa tacgtttact ggtaccagca gaaaccgggc 120 caggcgccgg tgctggtgat ctacgacgac aacaaccgtc cgagcggcat cccggaacgt 180 tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagccgcgc ccaggcggga 240 gacgaagcgg attattactg cgcttcttac gacctgcagc aggctcgttg ggtgtttggc 300 ggcggcacga agttaaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420 ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggcagata gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540 agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642 <210> 129 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 129 Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 130 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 130 Val Pro Trp Leu Gly Phe 1 5 <210> 131 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 131 Ile Val Pro Trp Leu Gly Phe Thr 1 5 <210> 132 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 132 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr 20 25 30 Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val Trp Asp Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 133 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 133 caggtgcaat tggtgcagag cggtgccgaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtt 60 agctgcaaag catccggagg gacgtttgac tcttacgctg tttcttgggt gcgccaggcc 120 ccgggccagg gcctcgagtg gatgggccgt atcgttccgt ggctgggctt cactcgttac 180 gcccagaaat ttcagggccg ggtgaccatt accgccgatg aaagcaccag caccgcctat 240 atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaatct 300 ccgggttacc gttactcttt cgatgtttgg gaccaaggca ccctggtgac tgttagctca 360 <210> 134 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 134 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr 20 25 30 Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val Trp Asp Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 135 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 135 caggtgcaat tggtgcagag cggtgccgaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtt 60 agctgcaaag catccggagg gacgtttgac tcttacgctg tttcttgggt gcgccaggcc 120 ccgggccagg gcctcgagtg gatgggccgt atcgttccgt ggctgggctt cactcgttac 180 gcccagaaat ttcagggccg ggtgaccatt accgccgatg aaagcaccag caccgcctat 240 atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaatct 300 ccgggttacc gttactcttt cgatgtttgg gaccaaggca ccctggtgac tgttagctca 360 gcctccacca agggtccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 136 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 136 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 137 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 137 Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 138 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 138 Gly Asp Asp Tyr Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 139 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 139 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 140 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 140 Ser Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 <210> 141 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 141 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 142 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 142 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 143 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 143 Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 144 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 144 Ala Arg Gly Asp Asp Tyr Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 145 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 145 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Asp Tyr Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 146 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 146 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagt ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagaggggat 300 gactacggtg acgactacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 147 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 147 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Asp Tyr Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 355 360 365 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 405 410 415 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 420 425 430 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 148 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 148 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagt ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagaggggat 300 gactacggtg acgactacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct cagctagcac caagggccca agtgtgtttc ccctggcccc cagcagcaag 420 tctacttccg gcggaactgc tgccctgggt tgcctggtga aggactactt ccccgagccc 480 gtgacagtgt cctggaactc tggggctctg acttccggcg tgcacacctt ccccgccgtg 540 ctgcagagca gcggcctgta cagcctgagc agcgtggtga cagtgccctc cagctctctg 600 ggaacccaga cctatatctg caacgtgaac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 agagtggagc ccaagagctg cgacaagacc cacacctgcc ccccctgccc agctccagaa 720 ctgctgggag ggccttccgt gttcctgttc ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc 780 agcaggaccc ccgaggtgac ctgcgtggtg gtggacgtgt cccacgagga cccagaggtg 840 aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag 900 gagcagtaca acagcaccta cagggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg 960 ctgaacggca aagaatacaa gtgcaaagtc tccaacaagg ccctgccagc cccaatcgaa 1020 aagacaatca gcaaggccaa gggccagcca cgggagcccc aggtgtacac cctgcccccc 1080 agccgggagg agatgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac 1140 cccagcgata tcgccgtgga gtgggagagc aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc 1200 acccccccag tgctggacag cgacggcagc ttcttcctgt acagcaagct gaccgtggac 1260 aagtccaggt ggcagcaggg caacgtgttc agctgcagcg tgatgcacga ggccctgcac 1320 aaccactaca cccagaagtc cctgagcctg agccccggca ag 1362 <210> 149 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 149 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly Asn Arg Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 150 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 150 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 151 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 151 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 152 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 152 Ser Gln Ser Leu Leu His Gly Asn Arg Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 153 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 153 Leu Gly Ser 1 <210> 154 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 154 Ala Leu Gln Thr Pro Pro 1 5 <210> 155 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 155 Gln Ser Leu Leu His Gly Asn Arg Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 156 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 156 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly 20 25 30 Asn Arg Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 157 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 157 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catggtaatc gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ccgacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336 <210> 158 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 158 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly 20 25 30 Asn Arg Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 159 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 159 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catggtaatc gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ccgacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgaa ctgtggctgc accaagcgtg 360 ttcatcttcc cccccagcga cgagcagctg aagagtggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtcaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc ataaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagagct tcaacagggg cgagtgc 657 <210> 160 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 160 Ser Cys Ser Met Asn 1 5 <210> 161 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 161 Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 162 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 162 Asp Gln Gly Asn Trp Asn Tyr Asp Asp Tyr Tyr Asn Gly Leu Asp Val 1 5 10 15 <210> 163 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 163 Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys 1 5 <210> 164 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 164 Ser Ser Ser Ser Ser Thr 1 5 <210> 165 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 165 Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys Ser Met Asn 1 5 10 <210> 166 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 166 Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys Ser 1 5 <210> 167 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 167 Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile 1 5 <210> 168 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 168 Ala Arg Asp Gln Gly Asn Trp Asn Tyr Asp Asp Tyr Tyr Asn Gly Leu 1 5 10 15 Asp Val <210> 169 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 169 Glu Val Leu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Gly Asn Trp Asn Tyr Asp Asp Tyr Tyr Asn Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 170 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 170 gaggtgctgc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccttcaat agctgtagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtagtagtac catttactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgaa agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300 ggtaactgga actacgacga ctactacaac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 171 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 171 Glu Val Leu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Gly Asn Trp Asn Tyr Asp Asp Tyr Tyr Asn Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 172 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 172 gaggtgctgc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccttcaat agctgtagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtagtagtac catttactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgaa agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300 ggtaactgga actacgacga ctactacaac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420 aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600 ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720 gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780 atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840 gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900 gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960 tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020 gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080 cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140 taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200 accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260 gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320 cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365 <210> 173 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 173 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 174 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 174 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 175 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 175 Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 176 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 176 Ala Leu Gln Thr Pro Leu 1 5 <210> 177 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 177 Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 178 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 178 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 179 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 179 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca ctcctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 180 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 180 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 181 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 181 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca ctcctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggccgc tcccagcgtg 360 ttcatcttcc cccccagcga cgagcagctg aagagtggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtcaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc ataaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagagct tcaacagggg cgagtgc 657 <210> 182 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 182 His Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 183 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 183 Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 184 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 184 Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser 1 5 10 <210> 185 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 185 Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr 1 5 <210> 186 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 186 Asn Thr Asp Thr Gly Asn 1 5 <210> 187 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 187 Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 188 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 188 Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr Gly 1 5 <210> 189 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 189 Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro 1 5 <210> 190 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 190 Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser 1 5 10 15 <210> 191 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 191 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 192 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 192 caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60 tcctgcaagg cttcagggta caccttcaca cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120 ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180 gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240 ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300 accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 193 <211> 453 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 193 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala 115 120 125 Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser 130 135 140 Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr 180 185 190 Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala 195 200 205 His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly 210 215 220 Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu 225 230 235 240 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val 245 250 255 Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val 275 280 285 Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser 290 295 300 Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met 305 310 315 320 Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala 325 330 335 Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln 355 360 365 Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr 370 375 380 Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr 385 390 395 400 Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu 405 410 415 Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser 420 425 430 Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser 435 440 445 Arg Thr Pro Gly Lys 450 <210> 194 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 194 caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60 tcctgcaagg cttcagggta caccttcaca cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120 ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180 gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240 ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300 accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360 gtctcctcag ccaagaccac cgcccccagc gtgtaccccc tggcccccgt gtgcggcgat 420 accaccggca gcagcgtgac cctgggctgc ctggtgaagg gctacttccc cgagcccgtg 480 accctgacct ggaacagcgg ctccctgagc agcggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 540 cagagcgacc tgtacaccct gtccagctcc gtgaccgtga caagcagcac ctggcccagc 600 cagagcatca cctgcaacgt ggcccacccc gccagcagca ccaaggtgga caagaagatc 660 gagcccaggg gccccaccat caagccctgc cccccctgca agtgcccagc ccccaacctg 720 ctgggcggac ccagcgtgtt catcttcccc cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 780 ctgagcccca tcgtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcg aggacgaccc cgacgtgcag 840 atcagctggt tcgtgaacaa cgtggaggtg cacaccgccc agacccagac ccaccgggag 900 gactacaaca gcaccctgcg cgtcgtgtcc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 960 agcggcaaag aattcaagtg caaggtgaac aacaaggacc tgcctgcccc catcgagcgg 1020 accatcagca agcccaaggg cagcgtgaga gccccccagg tgtacgtgct gccccctccc 1080 gaggaagaga tgaccaagaa acaggtgaca ctgacctgca tggtgaccga cttcatgccc 1140 gaggacatct acgtggagtg gaccaacaac ggcaagaccg agctgaacta caagaacacc 1200 gagcctgtgc tggacagcga cggcagctac ttcatgtaca gcaagctgcg ggtggagaag 1260 aaaaactggg tggagcggaa cagctacagc tgcagcgtgg tgcacgaggg cctgcacaac 1320 caccacacca ccaagagctt cagccggacc cccggcaag 1359 <210> 195 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 195 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Asn Thr Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Asn <210> 196 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 196 Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr 1 5 <210> 197 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 197 Gln Gln Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 198 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 198 Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Asn Thr Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 199 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 199 Tyr Ala Ser 1 <210> 200 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 200 Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp 1 5 <210> 201 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 201 Gln Ser Leu Phe Asn Ser Asn Thr Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 202 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 202 Asp Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser 20 25 30 Asn Thr Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Thr Ser Val Gln Asp Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 203 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 203 gacatcatga tgacccagtc tccatcatcc ctgagtgtgt cagcaggaga gaaagccact 60 atcacctgca agtccagtca gagtcttttc aacagtaaca ccaacaagaa ctacttgaac 120 tggtacctgc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctgt tctattatgc atccactagg 180 catactgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaccagtg tccaggatga agacctggca gattattact gtcagcagtg gtatagctac 300 ccgtggacgt tcggacctgg caccaagctg gaaatcaaa 339 <210> 204 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 204 Asp Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser 20 25 30 Asn Thr Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Thr Ser Val Gln Asp Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125 Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu 145 150 155 160 Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr 180 185 190 Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr 195 200 205 Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 210 215 220 <210> 205 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 205 gacatcatga tgacccagtc tccatcatcc ctgagtgtgt cagcaggaga gaaagccact 60 atcacctgca agtccagtca gagtcttttc aacagtaaca ccaacaagaa ctacttgaac 120 tggtacctgc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctgt tctattatgc atccactagg 180 catactgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaccagtg tccaggatga agacctggca gattattact gtcagcagtg gtatagctac 300 ccgtggacgt tcggacctgg caccaagctg gaaatcaaac gcgctgatgc cgcccctacc 360 gtgagcatct tcccccccag cagcgagcag ctgaccagcg gcggagccag cgtggtgtgc 420 ttcctgaaca acttctaccc caaggacatc aacgtgaagt ggaagatcga cggcagcgag 480 cggcagaacg gcgtgctgaa cagctggacc gaccaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 atgagcagca ccctgaccct gaccaaggac gagtacgagc ggcacaacag ctacacctgc 600 gaggccaccc acaagaccag caccagcccc atcgtgaaga gcttcaaccg gaacgagtgc 660 <210> 206 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 206 Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr 1 5 <210> 207 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 207 Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 208 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 208 Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr Gly 1 5 <210> 209 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 209 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 210 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 210 caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60 tcctgcaagg cttcagggta caccttctgg cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120 ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180 gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240 ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300 accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 211 <211> 453 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 211 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala 115 120 125 Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser 130 135 140 Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr 180 185 190 Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala 195 200 205 His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly 210 215 220 Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu 225 230 235 240 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val 245 250 255 Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val 275 280 285 Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser 290 295 300 Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met 305 310 315 320 Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala 325 330 335 Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln 355 360 365 Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr 370 375 380 Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr 385 390 395 400 Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu 405 410 415 Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser 420 425 430 Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser 435 440 445 Arg Thr Pro Gly Lys 450 <210> 212 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 212 caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60 tcctgcaagg cttcagggta caccttctgg cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120 ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180 gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240 ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300 accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360 gtctcctcag ccaagaccac cgcccccagc gtgtaccccc tggcccccgt gtgcggcgat 420 accaccggca gcagcgtgac cctgggctgc ctggtgaagg gctacttccc cgagcccgtg 480 accctgacct ggaacagcgg ctccctgagc agcggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 540 cagagcgacc tgtacaccct gtccagctcc gtgaccgtga caagcagcac ctggcccagc 600 cagagcatca cctgcaacgt ggcccacccc gccagcagca ccaaggtgga caagaagatc 660 gagcccaggg gccccaccat caagccctgc cccccctgca agtgcccagc ccccaacctg 720 ctgggcggac ccagcgtgtt catcttcccc cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 780 ctgagcccca tcgtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcg aggacgaccc cgacgtgcag 840 atcagctggt tcgtgaacaa cgtggaggtg cacaccgccc agacccagac ccaccgggag 900 gactacaaca gcaccctgcg cgtcgtgtcc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 960 agcggcaaag aattcaagtg caaggtgaac aacaaggacc tgcctgcccc catcgagcgg 1020 accatcagca agcccaaggg cagcgtgaga gccccccagg tgtacgtgct gccccctccc 1080 gaggaagaga tgaccaagaa acaggtgaca ctgacctgca tggtgaccga cttcatgccc 1140 gaggacatct acgtggagtg gaccaacaac ggcaagaccg agctgaacta caagaacacc 1200 gagcctgtgc tggacagcga cggcagctac ttcatgtaca gcaagctgcg ggtggagaag 1260 aaaaactggg tggagcggaa cagctacagc tgcagcgtgg tgcacgaggg cctgcacaac 1320 caccacacca ccaagagctt cagccggacc cccggcaag 1359 <210> 213 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 213 Gly Tyr Thr Phe His His Tyr 1 5 <210> 214 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 214 Gly Tyr Thr Phe His His Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 215 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 215 Gly Tyr Thr Phe His His Tyr Gly 1 5 <210> 216 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 216 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe His His Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 217 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 217 caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60 tcctgcaagg cttcagggta caccttccac cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120 ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180 gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240 ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300 accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 218 <211> 453 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 218 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe His His Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala 115 120 125 Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser 130 135 140 Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr 180 185 190 Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala 195 200 205 His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly 210 215 220 Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu 225 230 235 240 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val 245 250 255 Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val 275 280 285 Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser 290 295 300 Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met 305 310 315 320 Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala 325 330 335 Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln 355 360 365 Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr 370 375 380 Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr 385 390 395 400 Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu 405 410 415 Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser 420 425 430 Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser 435 440 445 Arg Thr Pro Gly Lys 450 <210> 219 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 219 caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60 tcctgcaagg cttcagggta caccttccac cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120 ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180 gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240 ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300 accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360 gtctcctcag ccaagaccac cgcccccagc gtgtaccccc tggcccccgt gtgcggcgat 420 accaccggca gcagcgtgac cctgggctgc ctggtgaagg gctacttccc cgagcccgtg 480 accctgacct ggaacagcgg ctccctgagc agcggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 540 cagagcgacc tgtacaccct gtccagctcc gtgaccgtga caagcagcac ctggcccagc 600 cagagcatca cctgcaacgt ggcccacccc gccagcagca ccaaggtgga caagaagatc 660 gagcccaggg gccccaccat caagccctgc cccccctgca agtgcccagc ccccaacctg 720 ctgggcggac ccagcgtgtt catcttcccc cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 780 ctgagcccca tcgtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcg aggacgaccc cgacgtgcag 840 atcagctggt tcgtgaacaa cgtggaggtg cacaccgccc agacccagac ccaccgggag 900 gactacaaca gcaccctgcg cgtcgtgtcc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 960 agcggcaaag aattcaagtg caaggtgaac aacaaggacc tgcctgcccc catcgagcgg 1020 accatcagca agcccaaggg cagcgtgaga gccccccagg tgtacgtgct gccccctccc 1080 gaggaagaga tgaccaagaa acaggtgaca ctgacctgca tggtgaccga cttcatgccc 1140 gaggacatct acgtggagtg gaccaacaac ggcaagaccg agctgaacta caagaacacc 1200 gagcctgtgc tggacagcga cggcagctac ttcatgtaca gcaagctgcg ggtggagaag 1260 aaaaactggg tggagcggaa cagctacagc tgcagcgtgg tgcacgaggg cctgcacaac 1320 caccacacca ccaagagctt cagccggacc cccggcaag 1359 <210> 220 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 220 Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn 1 5 10 15 <210> 221 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 221 Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 222 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 222 Ser Tyr Asp Gly Asp 1 5 <210> 223 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 223 Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn 1 5 <210> 224 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 224 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 225 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 225 Asp Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 226 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 226 gatatacagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60 acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacataagct acgacggtga caataactac 180 aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240 ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300 tataggtacg gcctgtcgta ttactatgtt atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 227 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 227 Asp Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 355 360 365 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 405 410 415 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 420 425 430 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 228 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 228 gatatacagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60 acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacataagct acgacggtga caataactac 180 aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240 ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300 tataggtacg gcctgtcgta ttactatgtt atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360 accgtctcct cagctagcac caagggccca agtgtgtttc ccctggcccc cagcagcaag 420 tctacttccg gcggaactgc tgccctgggt tgcctggtga aggactactt ccccgagccc 480 gtgacagtgt cctggaactc tggggctctg acttccggcg tgcacacctt ccccgccgtg 540 ctgcagagca gcggcctgta cagcctgagc agcgtggtga cagtgccctc cagctctctg 600 ggaacccaga cctatatctg caacgtgaac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 agagtggagc ccaagagctg cgacaagacc cacacctgcc ccccctgccc agctccagaa 720 ctgctgggag ggccttccgt gttcctgttc ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc 780 agcaggaccc ccgaggtgac ctgcgtggtg gtggacgtgt cccacgagga cccagaggtg 840 aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag 900 gagcagtaca acagcaccta cagggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg 960 ctgaacggca aagaatacaa gtgcaaagtc tccaacaagg ccctgccagc cccaatcgaa 1020 aagacaatca gcaaggccaa gggccagcca cgggagcccc aggtgtacac cctgcccccc 1080 agccgggagg agatgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac 1140 cccagcgata tcgccgtgga gtgggagagc aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc 1200 acccccccag tgctggacag cgacggcagc ttcttcctgt acagcaagct gaccgtggac 1260 aagtccaggt ggcagcaggg caacgtgttc agctgcagcg tgatgcacga ggccctgcac 1320 aaccactaca cccagaagtc cctgagcctg agccccggca ag 1362 <210> 229 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 229 Asp Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 230 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 230 gacactgtgc tgacccaatc tccagcctct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta atagttatat gaactggtac 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180 gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctccg 300 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 333 <210> 231 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 231 Asp Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 232 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 232 gacactgtgc tgacccaatc tccagcctct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta atagttatat gaactggtac 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180 gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctccg 300 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360 atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420 aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480 ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540 agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600 acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654 <210> 233 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 233 Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 234 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 234 gaggtccaac tgcaacagtt tggagctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta agtatgatat ttctacctac 180 aatcagcaat tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attattgtgc aagaagaggc 300 ttttttcttt actacggtat taactactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 235 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 235 Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 236 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 236 gaggtccaac tgcaacagtt tggagctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta agtatgatat ttctacctac 180 aatcagcaat tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attattgtgc aagaagaggc 300 ttttttcttt actacggtat taactactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420 aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600 ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720 gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780 atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840 gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900 gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960 tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020 gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080 cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140 taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200 accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260 gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320 cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365 <210> 237 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 237 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Thr Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 238 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 238 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60 ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatacact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acttctccca cactcttgat ttatagcaca tccaatctgg cttctggagt cccttctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240 gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc catggacgtt cggtggaggc 300 accaagctgg aaatcaaa 318 <210> 239 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 239 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Thr Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 240 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 240 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60 ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatacact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acttctccca cactcttgat ttatagcaca tccaatctgg cttctggagt cccttctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240 gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc catggacgtt cggtggaggc 300 accaagctgg aaatcaaacg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360 gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639 <210> 241 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 241 Asp Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr 100 105 110 Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 242 <211> 387 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 242 gatatacagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60 acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacataagct acgacggtga caataactac 180 aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240 ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300 tataggtacg gcctgggctc ctactccggc tcgtattact atgttatgga ctactggggt 360 caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 387 <210> 243 <211> 459 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 243 Asp Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr 100 105 110 Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 130 135 140 Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 145 150 155 160 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 165 170 175 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 180 185 190 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 195 200 205 Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 210 215 220 Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 225 230 235 240 Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260 265 270 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280 285 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295 300 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310 315 320 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325 330 335 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 340 345 350 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 355 360 365 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375 380 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 385 390 395 400 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405 410 415 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 420 425 430 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 435 440 445 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 244 <211> 1377 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 244 gatatacagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60 acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacataagct acgacggtga caataactac 180 aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240 ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300 tataggtacg gcctgggctc ctactccggc tcgtattact atgttatgga ctactggggt 360 caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct agcaccaagg gcccaagtgt gtttcccctg 420 gcccccagca gcaagtctac ttccggcgga actgctgccc tgggttgcct ggtgaaggac 480 tacttccccg agcccgtgac agtgtcctgg aactctgggg ctctgacttc cggcgtgcac 540 accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgacagtg 600 ccctccagct ctctgggaac ccagacctat atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac 660 accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag agctgcgaca agacccacac ctgccccccc 720 tgcccagctc cagaactgct gggagggcct tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag 780 gacaccctga tgatcagcag gacccccgag gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccac 840 gaggacccag aggtgaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag 900 accaagccca gagaggagca gtacaacagc acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg 960 ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagaa tacaagtgca aagtctccaa caaggccctg 1020 ccagccccaa tcgaaaagac aatcagcaag gccaagggcc agccacggga gccccaggtg 1080 tacaccctgc cccccagccg ggaggagatg accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg 1140 gtgaagggct tctaccccag cgatatcgcc gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag 1200 aacaactaca agaccacccc cccagtgctg gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc 1260 aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg 1320 cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctga gcctgagccc cggcaag 1377 <210> 245 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 245 Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Arg Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 246 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 246 Arg Gly Phe Phe Pro Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Phe Asp Val 1 5 10 15 <210> 247 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 247 Asn Pro Asn Tyr Asp Ile 1 5 <210> 248 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 248 Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr 1 5 <210> 249 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 249 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Pro Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Val <210> 250 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 250 Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Pro Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 251 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 251 gaggtccagc tgcaacagtt tggagctgag ctggtgaagc ctgggacttc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta actatgatat tactacctac 180 aaccagaggt tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagaagagga 300 ttttttcctt attacggtaa tagctactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 252 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 252 Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Pro Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 253 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 253 gaggtccagc tgcaacagtt tggagctgag ctggtgaagc ctgggacttc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta actatgatat tactacctac 180 aaccagaggt tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagaagagga 300 ttttttcctt attacggtaa tagctactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420 aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600 ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720 gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780 atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840 gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900 gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960 tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020 gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080 cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140 taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200 accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260 gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320 cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365 <210> 254 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 254 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 255 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 255 His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 256 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 256 Trp Ser Asn Tyr Pro Trp 1 5 <210> 257 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 257 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 258 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 258 caaattgttc tcacccagtc tccaacaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60 cttacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acttctccca aactcttgat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240 gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtaattatc catggacgtt cggtggaggc 300 accaagctgg aaatcaaa 318 <210> 259 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 259 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 260 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 260 caaattgttc tcacccagtc tccaacaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60 cttacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acttctccca aactcttgat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240 gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtaattatc catggacgtt cggtggaggc 300 accaagctgg aaatcaaacg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360 gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639 <210> 261 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 261 Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 262 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 262 Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Tyr Phe Asp Val 1 5 10 15 <210> 263 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 263 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Val <210> 264 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 264 Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 265 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 265 gaggtccagc tgcaacagtt tggagctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta actatgatat tactagctac 180 aaccagaagt tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagaagaggg 300 ttttttcttt actacggtag tagctactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 266 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 266 Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 267 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 267 gaggtccagc tgcaacagtt tggagctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta actatgatat tactagctac 180 aaccagaagt tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagaagaggg 300 ttttttcttt actacggtag tagctactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420 aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600 ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720 gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780 atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840 gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900 gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960 tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020 gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080 cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140 taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200 accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260 gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320 cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365 <210> 268 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 268 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 269 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 269 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60 ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acttctccca aactcttgat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240 gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc catggacgtt cggtggaggc 300 accaagctgg aaatcaaa 318 <210> 270 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 270 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 271 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 271 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60 ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120 acttctccca aactcttgat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240 gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc catggacgtt cggtggaggc 300 accaagctgg aaatcaaacg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360 gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639 <210> 272 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 272 Glu Tyr Thr Met His 1 5 <210> 273 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 273 Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 274 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 274 Arg Gly Phe Pro Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Tyr Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 275 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 275 Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 1 5 <210> 276 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 276 Asn Pro Asn Asn Gly Ile 1 5 <210> 277 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 277 Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met His 1 5 10 <210> 278 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 278 Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr 1 5 <210> 279 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 279 Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Thr 1 5 <210> 280 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 280 Ala Arg Arg Gly Phe Pro Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Tyr Tyr 1 5 10 15 Phe Asp Tyr <210> 281 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 281 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Pro Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Tyr Tyr 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 282 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 282 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60 tcctgcaaga cttctggata cacattcact gaatacacca tgcactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggaggt attaatccta acaatggtat tactacttac 180 aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggacctcc gcagcctgac atctgagggt tctgcagtct attactgtgc aagaagggga 300 ttccctattt attactacgg tactagcctc tactactttg actactgggg ccaaggcacc 360 actctcacag tctcctca 378 <210> 283 <211> 456 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 283 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Pro Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Tyr Tyr 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 130 135 140 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 145 150 155 160 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 165 170 175 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 180 185 190 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 195 200 205 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 210 215 220 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 225 230 235 240 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 340 345 350 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 355 360 365 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 420 425 430 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 284 <211> 1368 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 284 gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60 tcctgcaaga cttctggata cacattcact gaatacacca tgcactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggaggt attaatccta acaatggtat tactacttac 180 aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggacctcc gcagcctgac atctgagggt tctgcagtct attactgtgc aagaagggga 300 ttccctattt attactacgg tactagcctc tactactttg actactgggg ccaaggcacc 360 actctcacag tctcctcagc tagcaccaag ggcccaagtg tgtttcccct ggcccccagc 420 agcaagtcta cttccggcgg aactgctgcc ctgggttgcc tggtgaagga ctacttcccc 480 gagcccgtga cagtgtcctg gaactctggg gctctgactt ccggcgtgca caccttcccc 540 gccgtgctgc agagcagcgg cctgtacagc ctgagcagcg tggtgacagt gccctccagc 600 tctctgggaa cccagaccta tatctgcaac gtgaaccaca agcccagcaa caccaaggtg 660 gacaagagag tggagcccaa gagctgcgac aagacccaca cctgcccccc ctgcccagct 720 ccagaactgc tgggagggcc ttccgtgttc ctgttccccc ccaagcccaa ggacaccctg 780 atgatcagca ggacccccga ggtgacctgc gtggtggtgg acgtgtccca cgaggaccca 840 gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc 900 agagaggagc agtacaacag cacctacagg gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag 960 gactggctga acggcaaaga atacaagtgc aaagtctcca acaaggccct gccagcccca 1020 atcgaaaaga caatcagcaa ggccaagggc cagccacggg agccccaggt gtacaccctg 1080 ccccccagcc gggaggagat gaccaagaac caggtgtccc tgacctgtct ggtgaagggc 1140 ttctacccca gcgatatcgc cgtggagtgg gagagcaacg gccagcccga gaacaactac 1200 aagaccaccc ccccagtgct ggacagcgac ggcagcttct tcctgtacag caagctgacc 1260 gtggacaagt ccaggtggca gcagggcaac gtgttcagct gcagcgtgat gcacgaggcc 1320 ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg agcctgagcc ccggcaag 1368 <210> 285 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 285 Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 286 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 286 Thr Thr Ser 1 <210> 287 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 287 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Arg Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 288 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 288 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60 ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaggtcaggc 120 acttctccca aactcttgat ttataccaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240 gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc cgtggacgtt cggtggaggc 300 accaagctgg aaatcaaa 318 <210> 289 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 289 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Arg Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 290 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 290 caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60 ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaggtcaggc 120 acttctccca aactcttgat ttataccaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240 gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc cgtggacgtt cggtggaggc 300 accaagctgg aaatcaaacg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360 gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639 <210> 291 <211> 495 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 291 Met Ala Gly Lys Val Arg Ser Leu Leu Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala 1 5 10 15 Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Arg Asp Val 20 25 30 Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Ser His Thr Ser Met Phe Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn 50 55 60 Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Pro Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asp Asn Pro Ser Gly Ala Ser Gln Ser Leu 85 90 95 Val Gly Cys Leu Glu Gln Ala Leu Gln Asp Val Pro Lys Glu Arg His 100 105 110 Ala Gly Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu 115 120 125 Asn Leu Thr Asn Pro Glu Ala Ser Thr Ser Val Leu Met Ala Val Thr 130 135 140 His Thr Leu Thr Gln Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu 145 150 155 160 Ser Gly Gln Glu Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu 165 170 175 Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Phe Arg Pro 180 185 190 Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln 195 200 205 Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ala Glu Asp Arg Ala Ser Glu Val 210 215 220 Gln Leu His Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe 225 230 235 240 Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala 245 250 255 Leu Gln Thr His Gly Phe His Pro Cys Trp Pro Arg Gly Phe Ser Thr 260 265 270 Gln Val Leu Leu Gly Asp Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Ala Gln 275 280 285 Arg Pro Gln Asn Phe Asn Ser Ser Ala Arg Val Ser Leu Ser Gly Ser 290 295 300 Ser Asp Pro His Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Ser Phe 305 310 315 320 Ser Ser Cys Pro Phe Ser Arg Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro 325 330 335 Pro Val Ala Gly Asn Phe Val Ala Phe Ser Ala Phe Phe Tyr Thr Val 340 345 350 Asp Phe Leu Arg Thr Ser Met Gly Leu Pro Val Ala Thr Leu Gln Gln 355 360 365 Leu Glu Ala Ala Ala Val Asn Val Cys Asn Gln Thr Trp Ala Gln Leu 370 375 380 Gln Ala Arg Val Pro Gly Gln Arg Ala Arg Leu Ala Asp Tyr Cys Ala 385 390 395 400 Gly Ala Met Phe Val Gln Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Gly Phe Asp 405 410 415 Glu Arg Ala Phe Gly Gly Val Ile Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr 420 425 430 Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile 435 440 445 Pro Ala Asp Pro Pro Gly Leu Arg Lys Gly Thr Asp Phe Ser Ser Trp 450 455 460 Val Val Leu Leu Leu Leu Phe Ala Ser Ala Leu Leu Ala Ala Leu Val 465 470 475 480 Leu Leu Leu Arg Gln Val His Ser Ala Lys Leu Pro Ser Thr Ile 485 490 495 <210> 292 <211> 2156 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 292 ggctccccgc actctccggg tccacgcatc gtcctcccgc gcgcccgccc gcccatggcc 60 gggaaggtgc ggtcactgct gccgccgctg ctgctggccg ccgcgggcct cgccggcctc 120 ctactgctgt gcgtccccac ccgcgacgtc cgggagccgc ccgccctcaa gtatggcatc 180 gtcctggacg ctggttcttc acacacgtcc atgtttatct acaagtggcc ggcagacaag 240 gagaacgaca caggcattgt gggccagcac agctcctgtg atgttccagg tgggggcatc 300 tccagctatg cagacaaccc ttctggggcc agccagagtc ttgttggatg cctcgaacag 360 gcgcttcagg atgtgcccaa agagagacac gcgggcacac ccctctacct gggagccaca 420 gcgggtatgc gcctgctcaa cctgaccaat ccagaggcct cgaccagtgt gctcatggca 480 gtgactcaca cactgaccca gtaccccttt gacttccggg gtgcacgcat cctctcgggc 540 caggaagagg gggtgtttgg ctgggtgact gccaactacc tgctggagaa cttcatcaag 600 tacggctggg tgggccggtg gttccggcca cggaagggga cactgggggc catggacctg 660 gggggtgcct ctacccagat cacttttgag acaaccagtc cagctgagga cagagccagc 720 gaggtccagc tgcatctcta cggccagcac taccgagtct acacccacag cttcctctgc 780 tatggccgtg accaggtcct ccagaggctg ctggccagcg ccctccagac ccacggcttc 840 cacccctgct ggccgagggg cttttccacc caagtgctgc tcggggatgt gtaccagtca 900 ccatgcacca tggcccagcg gccccagaac ttcaacagca gtgccagggt cagcctgtca 960 gggagcagtg acccccacct ctgccgagat ctggtttctg ggctcttcag cttctcctcc 1020 tgccccttct cccgatgctc tttcaatggg gtcttccagc ccccagtggc tgggaacttt 1080 gtggccttct ctgccttctt ctacactgtg gactttttgc ggacttcgat ggggctgccc 1140 gtggccaccc tgcagcagct ggaggcagcc gcagtgaatg tctgcaacca gacctgggct 1200 cagctgcaag ctcgggtgcc agggcaacgg gcccgcctgg ccgactactg cgccggggcc 1260 atgttcgtgc agcagctgct gagtcgcggc tacggcttcg acgagcgcgc cttcggcggc 1320 gtgatcttcc agaagaaggc cgcggacact gcagtgggct gggcgctcgg ctacatgctg 1380 aacctgacca acctgatccc cgccgacccg ccggggctgc gcaagggcac agacttcagc 1440 tcctgggtcg tcctcctgct gctcttcgcc tccgcgctcc tggctgcgct tgtcctgctg 1500 ctgcgtcagg tgcactccgc caagctgcca agcaccattt aggggccgac gggggcagct 1560 gccccatccc tcccccaacc cctgtatccc caccccgtac tcccacccct cccacaaccc 1620 ctgtacctcc cacccctgta tccccacccc tccacccacc cctctcccaa cctctctccc 1680 cgcccctgta tcctgcattc ctccacccac cctctatccc ccaccgctcc accccaccac 1740 tgtcttctcc atccttccac cccaccctca gcgtctctgc ccctaaggca gcccaggaaa 1800 taggaactga gactctggta cccacaggag cctgggtggg caaagagcgc tcaatccagc 1860 tccttgaacc cctccagccc gcttcagcct gggcatcact gcaggccccg tgctcctcct 1920 cctcctcctc agggctgggt ctccagagag tggggccttg gtcctgagaa tcagccctta 1980 gaggctcctt ctgtgtagtc tgggtctgta ctggggaggg tcacagccca cgggctggca 2040 gccagcccag cacctacttg taaaaatttt gtaataaaaa gtttttccta gagacgtgaa 2100 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 2156 <210> 293 <211> 472 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 293 Met Ala Gly Lys Val Arg Ser Leu Leu Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala 1 5 10 15 Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Arg Asp Val 20 25 30 Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Ser His Thr Ser Met Phe Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn 50 55 60 Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Pro Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asp Asn Pro Ser Gly Ala Ser Gln Ser Leu 85 90 95 Val Gly Cys Leu Glu Gln Ala Leu Gln Asp Val Pro Lys Glu Arg His 100 105 110 Ala Gly Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu 115 120 125 Asn Leu Thr Asn Pro Glu Ala Ser Thr Ser Val Leu Met Ala Val Thr 130 135 140 His Thr Leu Thr Gln Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu 145 150 155 160 Ser Gly Gln Glu Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu 165 170 175 Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Phe Arg Pro 180 185 190 Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln 195 200 205 Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ala Glu Asp Arg Ala Ser Glu Val 210 215 220 Gln Leu His Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe 225 230 235 240 Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala 245 250 255 Leu Gln Thr His Gly Phe His Pro Cys Trp Pro Arg Gly Phe Ser Thr 260 265 270 Gln Val Leu Leu Gly Asp Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Ala Gln 275 280 285 Arg Pro Gln Asn Phe Asn Ser Ser Ala Arg Val Ser Leu Ser Gly Ser 290 295 300 Ser Asp Pro His Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Ser Phe 305 310 315 320 Ser Ser Cys Pro Phe Ser Arg Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro 325 330 335 Pro Val Ala Gly Asn Phe Val Ala Phe Ser Ala Phe Phe Tyr Thr Val 340 345 350 Asp Phe Leu Arg Thr Ser Met Gly Leu Pro Val Ala Thr Leu Gln Gln 355 360 365 Leu Glu Ala Ala Ala Val Asn Val Cys Asn Gln Thr Trp Ala Gln Gln 370 375 380 Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Gly Phe Asp Glu Arg Ala Phe Gly Gly Val 385 390 395 400 Ile Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly 405 410 415 Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile Pro Ala Asp Pro Pro Gly Leu 420 425 430 Arg Lys Gly Thr Asp Phe Ser Ser Trp Val Val Leu Leu Leu Leu Phe 435 440 445 Ala Ser Ala Leu Leu Ala Ala Leu Val Leu Leu Leu Arg Gln Val His 450 455 460 Ser Ala Lys Leu Pro Ser Thr Ile 465 470 <210> 294 <211> 2087 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 294 ggctccccgc actctccggg tccacgcatc gtcctcccgc gcgcccgccc gcccatggcc 60 gggaaggtgc ggtcactgct gccgccgctg ctgctggccg ccgcgggcct cgccggcctc 120 ctactgctgt gcgtccccac ccgcgacgtc cgggagccgc ccgccctcaa gtatggcatc 180 gtcctggacg ctggttcttc acacacgtcc atgtttatct acaagtggcc ggcagacaag 240 gagaacgaca caggcattgt gggccagcac agctcctgtg atgttccagg tgggggcatc 300 tccagctatg cagacaaccc ttctggggcc agccagagtc ttgttggatg cctcgaacag 360 gcgcttcagg atgtgcccaa agagagacac gcgggcacac ccctctacct gggagccaca 420 gcgggtatgc gcctgctcaa cctgaccaat ccagaggcct cgaccagtgt gctcatggca 480 gtgactcaca cactgaccca gtaccccttt gacttccggg gtgcacgcat cctctcgggc 540 caggaagagg gggtgtttgg ctgggtgact gccaactacc tgctggagaa cttcatcaag 600 tacggctggg tgggccggtg gttccggcca cggaagggga cactgggggc catggacctg 660 gggggtgcct ctacccagat cacttttgag acaaccagtc cagctgagga cagagccagc 720 gaggtccagc tgcatctcta cggccagcac taccgagtct acacccacag cttcctctgc 780 tatggccgtg accaggtcct ccagaggctg ctggccagcg ccctccagac ccacggcttc 840 cacccctgct ggccgagggg cttttccacc caagtgctgc tcggggatgt gtaccagtca 900 ccatgcacca tggcccagcg gccccagaac ttcaacagca gtgccagggt cagcctgtca 960 gggagcagtg acccccacct ctgccgagat ctggtttctg ggctcttcag cttctcctcc 1020 tgccccttct cccgatgctc tttcaatggg gtcttccagc ccccagtggc tgggaacttt 1080 gtggccttct ctgccttctt ctacactgtg gactttttgc ggacttcgat ggggctgccc 1140 gtggccaccc tgcagcagct ggaggcagcc gcagtgaatg tctgcaacca gacctgggct 1200 cagcagctgc tgagtcgcgg ctacggcttc gacgagcgcg ccttcggcgg cgtgatcttc 1260 cagaagaagg ccgcggacac tgcagtgggc tgggcgctcg gctacatgct gaacctgacc 1320 aacctgatcc ccgccgaccc gccggggctg cgcaagggca cagacttcag ctcctgggtc 1380 gtcctcctgc tgctcttcgc ctccgcgctc ctggctgcgc ttgtcctgct gctgcgtcag 1440 gtgcactccg ccaagctgcc aagcaccatt taggggccga cgggggcagc tgccccatcc 1500 ctcccccaac ccctgtatcc ccaccccgta ctcccacccc tcccacaacc cctgtacctc 1560 ccacccctgt atccccaccc ctccacccac ccctctccca acctctctcc ccgcccctgt 1620 atcctgcatt cctccaccca ccctctatcc cccaccgctc caccccacca ctgtcttctc 1680 catccttcca ccccaccctc agcgtctctg cccctaaggc agcccaggaa ataggaactg 1740 agactctggt acccacagga gcctgggtgg gcaaagagcg ctcaatccag ctccttgaac 1800 ccctccagcc cgcttcagcc tgggcatcac tgcaggcccc gtgctcctcc tcctcctcct 1860 cagggctggg tctccagaga gtggggcctt ggtcctgaga atcagccctt agaggctcct 1920 tctgtgtagt ctgggtctgt actggggagg gtcacagccc acgggctggc agccagccca 1980 gcacctactt gtaaaaattt tgtaataaaa agtttttcct agagacgtga aaaaaaaaaa 2040 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 2087 <210> 295 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 295 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Tyr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Tyr Gly Arg Val Asp Glu Trp Gly Arg Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 296 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 296 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Leu Ser Asn Ile Gly Arg Asn 20 25 30 Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Leu Asp Asn Leu Arg Leu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser His 85 90 95 Pro Gly Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 297 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 297 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 210 215 220 Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 298 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 298 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 299 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 299 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 300 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 300 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 301 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 301 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Pro Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp His Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 302 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 302 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 303 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 303 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Pro Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp His Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 304 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 304 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 305 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 305 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 306 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 306 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 307 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 307 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 308 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 308 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Ser Gly Ser Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Arg 115 120 <210> 309 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 309 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 310 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 310 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Leu Trp Glu Val Arg Ala Leu Pro Ser Val Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 311 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 311 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Ala Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Ser 35 40 45 Glu Asp Ile Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Ile Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Asp Ser Asp Gln 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 312 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 312 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu 20 25 30 Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr 50 55 60 Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro 65 70 75 80 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 100 105 110 Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 130 135 140 Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser 145 150 155 160 Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly 165 170 175 Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly 180 185 190 Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 195 200 205 Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys 210 215 220 Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys 225 230 235 240 His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 245 250 255 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 260 265 270 Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 275 280 285 Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 290 295 300 Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 305 310 315 320 Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 325 330 335 Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln 340 345 350 Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 355 360 365 Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 370 375 380 Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 385 390 395 400 Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 405 410 415 Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu 420 425 430 Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile 435 440 445 Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 450 455 460 Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 465 470 475 480 Gln Ala Leu Pro Pro Arg 485 <210> 313 <211> 465 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 313 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu 115 120 125 Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys 130 135 140 Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg 145 150 155 160 Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser 165 170 175 Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile 180 185 190 Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln 195 200 205 Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly 210 215 220 Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr 245 250 255 Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala 260 265 270 Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile 275 280 285 Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser 290 295 300 Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 305 310 315 320 Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu 325 330 335 Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 340 345 350 Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln 355 360 365 Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 370 375 380 Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 385 390 395 400 Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln 405 410 415 Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu 420 425 430 Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr 435 440 445 Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro 450 455 460 Arg 465 <210> 314 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 314 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 315 <211> 485 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 315 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro 115 120 125 Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 130 135 140 Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 145 150 155 160 Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 165 170 175 Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 180 185 190 Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly 210 215 220 Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 225 230 235 240 Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 260 265 270 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 275 280 285 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 290 295 300 Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 305 310 315 320 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 325 330 335 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 340 345 350 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 355 360 365 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 370 375 380 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 385 390 395 400 Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 405 410 415 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 420 425 430 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 435 440 445 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 450 455 460 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 465 470 475 480 Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 316 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 316 Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Thr 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 317 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 317 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly 100 105 110 Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 318 <211> 485 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 318 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro 115 120 125 Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly 130 135 140 Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 145 150 155 160 Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 165 170 175 Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 180 185 190 Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly 210 215 220 Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 225 230 235 240 Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 260 265 270 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 275 280 285 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 290 295 300 Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 305 310 315 320 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 325 330 335 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 340 345 350 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 355 360 365 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 370 375 380 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 385 390 395 400 Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 405 410 415 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 420 425 430 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 435 440 445 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 450 455 460 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 465 470 475 480 Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 319 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 319 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 320 <400> 320 000 <210> 321 <400> 321 000 <210> 322 <400> 322 000 <210> 323 <400> 323 000 <210> 324 <400> 324 000 <210> 325 <400> 325 000 <210> 326 <400> 326 000 <210> 327 <400> 327 000 <210> 328 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 328 Glu Val Lys Leu Glu Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Ser Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 329 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 329 gaagtgaagc tggagcagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60 acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgagc tacataagct acgacggtga caataactac 180 aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240 ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300 tataggtacg gcctgtcgta ttactatgtt atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360 acagtctccg ca 372 <210> 330 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 330 Glu Val Lys Leu Glu Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Ser Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys 225 <210> 331 <211> 681 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 331 gaagtgaagc tggagcagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60 acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga atggatgagc tacataagct acgacggtga caataactac 180 aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240 ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300 tataggtacg gcctgtcgta ttactatgtt atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360 acagtctccg cagctagcac caagggccca agtgtgtttc ccctggcccc cagcagcaag 420 tctacttccg gcggaactgc tgccctgggt tgcctggtga aggactactt ccccgagccc 480 gtgacagtgt cctggaactc tggggctctg acttccggcg tgcacacctt ccccgccgtg 540 ctgcagagca gcggcctgta cagcctgagc agcgtggtga cagtgccctc cagctctctg 600 ggaacccaga cctatatctg caacgtgaac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 agagtggagc ccaagagctg c 681 <210> 332 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 332 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 333 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 333 gatattaaga tgacccaatc tccagcctct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta atagttatat gaactggtac 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180 gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctccg 300 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaactc aaa 333 <210> 334 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 334 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 335 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 335 gatattaaga tgacccaatc tccagcctct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta atagttatat gaactggtac 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180 gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctccg 300 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaactc aaacgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360 atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420 aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480 ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540 agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600 acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654 <210> 336 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 336 Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys 225 <210> 337 <211> 684 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 337 gaggtccaac tgcaacagtt tggagctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta agtatgatat ttctacctac 180 aatcagcaat tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attattgtgc aagaagaggc 300 ttttttcttt actacggtat taactactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420 aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600 ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagtgg agcccaagag ctgc 684 <210> 338 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 338 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys 225 <210> 339 <211> 678 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 339 caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60 tcctgcaagg cttcagggta caccttcaca cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120 ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180 gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240 ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300 accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggcccaagt gtgtttcccc tggcccccag cagcaagtct 420 acttccggcg gaactgctgc cctgggttgc ctggtgaagg actacttccc cgagcccgtg 480 acagtgtcct ggaactctgg ggctctgact tccggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 540 cagagcagcg gcctgtacag cctgagcagc gtggtgacag tgccctccag ctctctggga 600 acccagacct atatctgcaa cgtgaaccac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gtggagccca agagctgc 678 <210> 340 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 340 Asp Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser 20 25 30 Asn Thr Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Thr Ser Val Gln Asp Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 341 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 341 gacatcatga tgacccagtc tccatcatcc ctgagtgtgt cagcaggaga gaaagccact 60 atcacctgca agtccagtca gagtcttttc aacagtaaca ccaacaagaa ctacttgaac 120 tggtacctgc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctgt tctattatgc atccactagg 180 catactgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaccagtg tccaggatga agacctggca gattattact gtcagcagtg gtatagctac 300 ccgtggacgt tcggacctgg caccaagctg gaaatcaaac gtacggtggc cgctcccagc 360 gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagtg gcaccgccag cgtggtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600 gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660 <210> 342 <211> 1485 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 342 atggccggga aggtgcggtc actgctgccg ccgctgctgc tggccgccgc gggcctcgcc 60 ggcctcctac tgctgtgcgt ccccacccgc gacgtccggg agccgcccgc cctcaagtat 120 ggcatcgtcc tggacgctgg ttcttcacac acgtccatgt ttatctacaa gtggccggca 180 gacaaggaga acgacacagg cattgtgggc cagcacagct cctgtgatgt tccaggtggg 240 ggcatctcca gctatgcaga caacccttct ggggccagcc agagtcttgt tggatgcctc 300 gaacaggcgc ttcaggatgt gcccaaagag agacacgcgg gcacacccct ctacctggga 360 gccacagcgg gtatgcgcct gctcaacctg accaatccag aggcctcgac cagtgtgctc 420 atggcagtga ctcacacact gacccagtac ccctttgact tccggggtgc acgcatcctc 480 tcgggccagg aagagggggt gtttggctgg gtgactgcca actacctgct ggagaacttc 540 atcaagtacg gctgggtggg ccggtggttc cggccacgga aggggacact gggggccatg 600 gacctggggg gtgcctctac ccagatcact tttgagacaa ccagtccagc tgaggacaga 660 gccagcgagg tccagctgca tctctacggc cagcactacc gagtctacac ccacagcttc 720 ctctgctatg gccgtgacca ggtcctccag aggctgctgg ccagcgccct ccagacccac 780 ggcttccacc cctgctggcc gaggggcttt tccacccaag tgctgctcgg ggatgtgtac 840 cagtcaccat gcaccatggc ccagcggccc cagaacttca acagcagtgc cagggtcagc 900 ctgtcaggga gcagtgaccc ccacctctgc cgagatctgg tttctgggct cttcagcttc 960 tcctcctgcc ccttctcccg atgctctttc aatggggtct tccagccccc agtggctggg 1020 aactttgtgg ccttctctgc cttcttctac actgtggact ttttgcggac ttcgatgggg 1080 ctgcccgtgg ccaccctgca gcagctggag gcagccgcag tgaatgtctg caaccagacc 1140 tgggctcagc tgcaagctcg ggtgccaggg caacgggccc gcctggccga ctactgcgcc 1200 ggggccatgt tcgtgcagca gctgctgagt cgcggctacg gcttcgacga gcgcgccttc 1260 ggcggcgtga tcttccagaa gaaggccgcg gacactgcag tgggctgggc gctcggctac 1320 atgctgaacc tgaccaacct gatccccgcc gacccgccgg ggctgcgcaa gggcacagac 1380 ttcagctcct gggtcgtcct cctgctgctc ttcgcctccg cgctcctggc tgcgcttgtc 1440 ctgctgctgc gtcaggtgca ctccgccaag ctgccaagca ccatt 1485 <210> 343 <211> 495 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 343 Met Ala Gly Lys Val Arg Ser Leu Leu Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala 1 5 10 15 Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Arg Asp Ile 20 25 30 Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Ser His Thr Ser Met Phe Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn 50 55 60 Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Pro Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asp Asn Pro Ser Gly Ala Gly Gln Ser Leu 85 90 95 Val Gly Cys Leu Glu Gln Ala Leu Arg Asp Val Pro Lys Glu Arg His 100 105 110 Ala Gly Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu 115 120 125 Asn Leu Thr Asn Pro Glu Ala Ser Thr Ser Val Leu Thr Ala Val Thr 130 135 140 His Thr Leu Thr Gln Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu 145 150 155 160 Ser Gly Gln Glu Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu 165 170 175 Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Phe Arg Pro 180 185 190 Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln 195 200 205 Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ala Glu Asp Arg Ala Ser Glu Val 210 215 220 Gln Leu Arg Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe 225 230 235 240 Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala 245 250 255 Leu Gln Thr His Ser Phe His Pro Cys Trp Pro Arg Gly Phe Ser Thr 260 265 270 His Val Leu Leu Gly Asp Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Val Ala Gln 275 280 285 Arg Pro Gln Thr Phe Asn Ser Ser Ala Arg Val Ser Leu Ser Gly Ser 290 295 300 Ser Asp Pro His Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Ser Phe 305 310 315 320 Ser Ser Cys Pro Phe Ser Arg Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro 325 330 335 Pro Val Ala Gly Asn Phe Ile Ala Phe Ser Ala Phe Phe Tyr Thr Val 340 345 350 Asn Phe Leu Arg Thr Ser Met Gly Leu Pro Val Ala Thr Leu Gln Gln 355 360 365 Leu Glu Ala Ala Ala Val Asn Val Cys Asn Gln Thr Trp Ala Gln Leu 370 375 380 Gln Ala Arg Val Pro Gly Gln Gln Ala His Leu Ala Asp Tyr Cys Ala 385 390 395 400 Gly Ala Met Phe Val Gln Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Gly Phe Asp 405 410 415 Glu Arg Ala Phe Gly Gly Val Ile Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr 420 425 430 Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile 435 440 445 Pro Ala Asp Pro Pro Gly Leu Arg Lys Gly Thr Asp Phe Ser Ser Trp 450 455 460 Val Val Leu Leu Leu Leu Phe Ala Ser Ala Leu Leu Ala Ala Leu Val 465 470 475 480 Leu Leu Leu His Gln Val His Ser Ala Lys Leu Pro Ser Thr Ile 485 490 495 <210> 344 <211> 1485 <212> DNA <213> Macaca fascicularis <400> 344 atggccggga aggtgcggtc actgctgccg ccgctgctgc tggccgccgc gggcctcgcc 60 ggcctcctac tgctgtgcgt gcccaccagg gacattaggg agcctcccgc tctgaaatac 120 ggcatcgtgc tggacgccgg aagcagccac acctccatgt tcatctacaa gtggcccgcc 180 gacaaggaga acgacacagg catcgtgggc cagcatagct cctgcgacgt gcctggaggc 240 ggcatctcca gctacgccga caatccttcc ggcgctggac agtccctggt gggatgtctg 300 gagcaggccc tgagggacgt gcctaaggag agacacgccg gcacccctct gtacctggga 360 gccacagccg gcatgagact cctgaatctg accaaccctg aggcctccac ctccgtcctg 420 acagccgtga cacataccct gacccagtac cccttcgatt tcaggggagc cagaatactg 480 agcggccagg aagaaggcgt gttcggatgg gtgaccgcca actacctcct ggagaacttc 540 atcaagtacg gctgggtggg caggtggttt agacccagga agggcaccct gggagctatg 600 gatctgggcg gagcttccac acagatcacc ttcgagacca cctcccccgc tgaggacaga 660 gcctccgagg tgcagctgag gctgtacggc cagcattaca gggtgtatac acacagcttc 720 ctgtgctacg gcagggacca ggtcctgcag agactgctcg cttccgccct gcagacccac 780 tccttccacc cttgctggcc taggggcttt agcacccatg tgctcctggg agatgtgtac 840 cagagcccct gcaccgtggc ccaaagaccc cagaccttta actcctccgc tagagtgagc 900 ctgagcggca gctccgatcc ccacctgtgt agggacctgg tcagcggact gttcagcttc 960 agcagctgcc ctttcagcag gtgcagcttc aatggcgtgt tccagcctcc cgtggccggc 1020 aacttcatcg ctttctccgc cttcttctac accgtcaact ttctgaggac aagcatggga 1080 ctgcccgtgg ctaccctcca acaactggag gccgccgccg tgaacgtgtg caaccagaca 1140 tgggcccaac tgcaggctag ggtgcccggc caacaggccc atctggctga ctactgtgcc 1200 ggcgccatgt tcgtgcagca gctgctgagc aggggctatg gattcgacga gagggccttc 1260 ggcggcgtca tcttccaaaa gaaggccgcc gatacagccg tgggctgggc tctgggctac 1320 atgctgaacc tgacaaacct gatccccgct gacccccccg gactgaggaa gggaaccgat 1380 ttcagcagct gggtcgtgct cctgctgctg tttgctagcg ccctgctcgc cgctctggtg 1440 ctgctgctgc accaggtgca ctccgccaag ctgcccagca ccatt 1485 <210> 345 <211> 495 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 345 Met Ala Gly Lys Leu Val Ser Leu Val Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala 1 5 10 15 Val Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Gln Asp Val 20 25 30 Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Ser His Thr Ser Met Phe Val Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn 50 55 60 Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Arg Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asn Asp Pro Ser Arg Ala Gly Gln Ser Leu 85 90 95 Val Glu Cys Leu Glu Gln Ala Leu Arg Asp Val Pro Lys Asp Arg Tyr 100 105 110 Ala Ser Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu 115 120 125 Asn Leu Thr Ser Pro Glu Ala Thr Ala Lys Val Leu Glu Ala Val Thr 130 135 140 Gln Thr Leu Thr Arg Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu 145 150 155 160 Ser Gly Gln Asp Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu 165 170 175 Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Ile Arg Pro 180 185 190 Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln 195 200 205 Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ser Glu Asp Pro Asp Asn Glu Val 210 215 220 His Leu Arg Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe 225 230 235 240 Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala 245 250 255 Leu Gln Ile His Arg Phe His Pro Cys Trp Pro Lys Gly Tyr Ser Thr 260 265 270 Gln Val Leu Leu Arg Glu Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Gly Gln 275 280 285 Arg Pro Gln Thr Phe Asn Ser Ser Ala Thr Val Ser Leu Ser Gly Thr 290 295 300 Ser Asn Ala Ala Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Asn Ile 305 310 315 320 Ser Ser Cys Pro Phe Ser Gln Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro 325 330 335 Pro Val Ala Gly Asn Phe Ile Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Tyr Thr Val 340 345 350 Asp Phe Leu Lys Thr Val Met Gly Leu Pro Val Gly Thr Leu Lys Gln 355 360 365 Leu Glu Asp Ala Thr Glu Thr Thr Cys Asn Gln Thr Trp Ala Glu Leu 370 375 380 Gln Ala Arg Val Pro Gly Gln Gln Thr Arg Leu Pro Asp Tyr Cys Ala 385 390 395 400 Val Ala Met Phe Ile His Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Arg Phe Asp 405 410 415 Glu Arg Ser Phe Arg Gly Val Val Phe Glu Lys Lys Ala Ala Asp Thr 420 425 430 Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile 435 440 445 Pro Ala Asp Leu Pro Gly Leu Arg Lys Gly Thr His Phe Ser Ser Trp 450 455 460 Val Ala Leu Leu Leu Leu Phe Thr Val Leu Ile Leu Ala Ala Leu Val 465 470 475 480 Leu Leu Leu Arg Gln Val Arg Ser Ala Lys Ser Pro Gly Ala Leu 485 490 495 <210> 346 <211> 1485 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 346 atggctggaa agttggtgtc actggtgcca cccctgctgc tggctgccgt gggcctcgcc 60 ggcctcctgc tactgtgcgt ccctacccaa gacgtccggg agccgcccgc cctcaagtat 120 ggcatcgttc tggatgctgg ctcttcacac acatccatgt ttgtctacaa gtggccagcg 180 gacaaggaaa atgacacagg tatcgtgggc cagcacagct cttgcgatgt tcgaggtggt 240 ggcatctcca gctacgcaaa tgacccttct agggcaggcc agagtctggt tgaatgtctt 300 gaacaggcac ttcgggatgt gcccaaagac agatatgcca gcactccact ctacctggga 360 gctacagcag gcatgcgcct actcaacctg accagcccag aggccacagc caaggtgctg 420 gaggcagtga cacagacgct cacacggtac ccctttgact tccgtggtgc ccgcatcctc 480 tcgggacagg atgaaggggt gtttggctgg gtgactgcca actacctgct ggagaacttc 540 atcaagtatg gctgggtagg ccggtggata cggccaagga agggaactct gggggccatg 600 gaccttgggg gtgcctcaac acagatcacc tttgagacaa ccagtccatc tgaagatcca 660 gataatgagg tccatttgcg gctctatggc cagcattacc gtgtctacac ccatagcttc 720 ctctgctatg gccgggacca ggttctccag aggcttctgg ccagtgccct ccagatccat 780 cgcttccacc cctgctggcc aaagggctac tccacccaag tgctgctccg ggaagtctac 840 cagtctccat gcactatggg tcagcgtccc cagaccttca acagcagtgc cactgtcagc 900 ctgtcaggga ccagcaacgc tgccctctgt cgtgacctcg tctctgggct cttcaatatc 960 tcctcctgtc ccttttccca atgctccttc aatggggttt tccagcctcc cgtggctggg 1020 aacttcatag ccttttctgc tttctactat actgtagact tcctgaagac agtgatgggg 1080 ctgcctgtgg gaaccctgaa gcagctggag gatgccacag agaccacctg caaccagacc 1140 tgggctgagc ttcaggcccg agtacccgga cagcagaccc gcctgcctga ctactgcgct 1200 gtagccatgt tcatacatca gctattgagc cgcggttatc gcttcgacga gcgctctttc 1260 cgtggagtgg tcttcgaaaa gaaggcggca gacacggctg tcggctgggc gctgggctac 1320 atgctgaatt tgaccaacct gattcccgct gacctcccgg gactacgtaa gggcacccac 1380 ttcagctcct gggttgctct cctgctgctc ttcacagtcc tgatcttggc ggctttggtc 1440 ctgctcttgc gccaggtgcg ctctgccaag tccccaggcg ccctc 1485 <210> 347 <211> 495 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 347 Met Ala Gly Lys Leu Val Ser Leu Val Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala 1 5 10 15 Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Gln Asp Val 20 25 30 Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Ser His Thr Ser Met Phe Val Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn 50 55 60 Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Gln Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asn Asp Pro Ser Lys Ala Gly Gln Ser Leu 85 90 95 Val Arg Cys Leu Glu Gln Ala Leu Arg Asp Val Pro Arg Asp Arg His 100 105 110 Ala Ser Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu 115 120 125 Asn Leu Thr Ser Pro Glu Ala Thr Ala Arg Val Leu Glu Ala Val Thr 130 135 140 Gln Thr Leu Thr Gln Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu 145 150 155 160 Ser Gly Gln Asp Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu 165 170 175 Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Ile Arg Pro 180 185 190 Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln 195 200 205 Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ser Glu Asp Pro Gly Asn Glu Val 210 215 220 His Leu Arg Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe 225 230 235 240 Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Ile Leu Leu Arg Leu Leu Ala Ser Ala 245 250 255 Leu Gln Ile His Arg Phe His Pro Cys Trp Pro Lys Gly Tyr Ser Thr 260 265 270 Gln Val Leu Leu Gln Glu Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Gly Gln 275 280 285 Arg Pro Arg Ala Phe Asn Gly Ser Ala Ile Val Ser Leu Ser Gly Thr 290 295 300 Ser Asn Ala Thr Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Arg Leu Phe Asn Ile 305 310 315 320 Ser Ser Cys Pro Phe Ser Gln Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro 325 330 335 Pro Val Thr Gly Asn Phe Ile Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Tyr Thr Val 340 345 350 Asp Phe Leu Thr Thr Val Met Gly Leu Pro Val Gly Thr Leu Lys Gln 355 360 365 Leu Glu Glu Ala Thr Glu Ile Thr Cys Asn Gln Thr Trp Thr Glu Leu 370 375 380 Gln Ala Arg Val Pro Gly Gln Lys Thr Arg Leu Ala Asp Tyr Cys Ala 385 390 395 400 Val Ala Met Phe Ile His Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr His Phe Asp 405 410 415 Glu Arg Ser Phe Arg Glu Val Val Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr 420 425 430 Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly Tyr Met Leu Asn Phe Thr Asn Leu Ile 435 440 445 Pro Ala Asp Leu Pro Gly Leu Arg Lys Gly Thr His Phe Ser Ser Trp 450 455 460 Val Ala Leu Leu Leu Leu Phe Thr Val Leu Ile Leu Ala Ala Leu Val 465 470 475 480 Leu Leu Leu Arg Gln Val Arg Ser Ala Lys Ser Pro Gly Ala Leu 485 490 495 <210> 348 <211> 1485 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 348 atggctggaa agttggtgtc actggtgcca cccctgctgc tggctgccgc gggcctcgcc 60 ggcctcctgc tactgtgcgt ccctacccaa gacgtccggg agccgcccgc cctcaagtat 120 ggcatcgttc tggatgctgg ctcttcacac acatccatgt ttgtctacaa gtggccagcg 180 gacaaggaaa atgacacagg tatcgtgggc cagcacagct cctgcgatgt gcagggcggc 240 ggcatttcca gctatgccaa cgacccctcc aaagccggac agtccctggt caggtgcctg 300 gagcaggccc tgagagacgt ccccagagac agacacgcga gcacccctct gtatctcggc 360 gccacagccg gcatgaggct gctgaacctg acctcccctg aggccacagc cagagtcctg 420 gaggctgtca cccagaccct gacacagtac cccttcgact ttaggggcgc cagaatactg 480 tccggccagg atgaaggcgt gttcggctgg gtgacagcca actacctgct ggagaacttt 540 attaagtacg gctgggtggg cagatggatc aggcccagga agggcaccct gggagccatg 600 gatctcggcg gagcctccac ccagatcacc tttgagacca ccagcccctc cgaagacccg 660 ggcaatgagg tccacctgag gctgtacggc cagcactata gagtctacac ccacagcttc 720 ctgtgctacg gcagagatca aatcctgctg agactgctcg cttccgccct gcagattcat 780 aggtttcacc cctgctggcc caaaggctac agcacccagg tgctgctcca agaggtgtac 840 cagagccctt gcaccatggg acagagaccc agggctttca acggaagcgc catcgtgtcc 900 ctcagcggca ccagcaacgc caccctgtgt agggacctcg tgagcagact gttcaacatc 960 tcctcctgcc ctttcagcca gtgttccttc aatggcgtgt ttcagccccc tgtgacaggc 1020 aacttcatcg ccttcagcgc tttctactac accgtggact ttctcacaac cgtcatgggc 1080 ctgcccgtgg gaaccctgaa gcaactggag gaagccaccg agatcacctg caaccagacc 1140 tggaccgaac tgcaagccag ggtgcccggc cagaagacca gactggccga ctactgtgct 1200 gtcgccatgt tcattcacca actgctgagc aggggctacc acttcgatga aaggagcttc 1260 agggaggtgg tgttccagaa gaaggccgcc gataccgctg tgggctgggc tctgggctac 1320 atgctcaact tcaccaacct gatccccgcc gatctccccg gactgaggaa gggaacccac 1380 ttcagctcct gggttgctct cctgctgctc ttcacagtcc tgatcttggc ggctttggtc 1440 ctgctcttgc gccaggtgcg ctctgccaag tccccaggcg ccctc 1485 <210> 349 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 349 Met Glu Asp Thr Lys Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn 1 5 10 15 Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu 20 25 30 Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys 35 40 45 Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile 50 55 60 Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln 65 70 75 80 Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln 85 90 95 Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala 100 105 110 Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu 115 120 125 Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu 130 135 140 Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro 145 150 155 160 Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala 165 170 175 Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys 180 185 190 Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr 195 200 205 Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val 210 215 220 Pro Gln Asn Gln Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg 225 230 235 240 Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr 245 250 255 Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val 260 265 270 Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys 275 280 285 Lys Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg 290 295 300 Phe Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly 305 310 315 320 Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser 325 330 335 Tyr Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro 340 345 350 Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys 355 360 365 Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu 370 375 380 Met Met Lys Lys Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser 385 390 395 400 Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly 405 410 415 Thr Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp 420 425 430 Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala 435 440 445 Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala 450 455 460 Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Phe Leu 465 470 475 480 Met Val Leu Phe Ser Leu Val Leu Phe Thr Val Ala Ile Ile Gly Leu 485 490 495 Leu Ile Phe His Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val 500 505 510 <210> 350 <211> 1530 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 350 atggaagata caaaggagtc taacgtgaag acattttgct ccaagaatat cctagccatc 60 cttggcttct cctctatcat agctgtgata gctttgcttg ctgtggggtt gacccagaac 120 aaagcattgc cagaaaacgt taagtatggg attgtgctgg atgcgggttc ttctcacaca 180 agtttataca tctataagtg gccagcagaa aaggagaatg acacaggcgt ggtgcatcaa 240 gtagaagaat gcagggttaa aggtcctgga atctcaaaat ttgttcagaa agtaaatgaa 300 ataggcattt acctgactga ttgcatggaa agagctaggg aagtgattcc aaggtcccag 360 caccaagaga cacccgttta cctgggagcc acggcaggca tgcggttgct caggatggaa 420 agtgaagagt tggcagacag ggttctggat gtggtggaga ggagcctcag caactacccc 480 tttgacttcc agggtgccag gatcattact ggccaagagg aaggtgccta tggctggatt 540 actatcaact atctgctggg caaattcagt cagaaaacaa ggtggttcag catagtccca 600 tatgaaacca ataatcagga aacctttgga gctttggacc ttgggggagc ctctacacaa 660 gtcacttttg taccccaaaa ccagactatc gagtccccag ataatgctct gcaatttcgc 720 ctctatggca aggactacaa tgtctacaca catagcttct tgtgctatgg gaaggatcag 780 gcactctggc agaaactggc caaggacatt caggttgcaa gtaatgaaat tctcagggac 840 ccatgctttc atcctggata taagaaggta gtgaacgtaa gtgaccttta caagaccccc 900 tgcaccaaga gatttgagat gactcttcca ttccagcagt ttgaaatcca gggtattgga 960 aactatcaac aatgccatca aagcatcctg gagctcttca acaccagtta ctgcccttac 1020 tcccagtgtg ccttcaatgg gattttcttg ccaccactcc agggggattt tggggcattt 1080 tcagcttttt actttgtgat gaagttttta aacttgacat cagagaaagt ctctcaggaa 1140 aaggtgactg agatgatgaa aaagttctgt gctcagcctt gggaggagat aaaaacatct 1200 tacgctggag taaaggagaa gtacctgagt gaatactgct tttctggtac ctacattctc 1260 tccctccttc tgcaaggcta tcatttcaca gctgattcct gggagcacat ccatttcatt 1320 ggcaagatcc agggcagcga cgccggctgg actttgggct acatgctgaa cctgaccaac 1380 atgatcccag ctgagcaacc attgtccaca cctctctccc actccaccta tgtcttcctc 1440 atggttctat tctccctggt ccttttcaca gtggccatca taggcttgct tatctttcac 1500 aagccttcat atttctggaa agatatggta 1530 <210> 351 <211> 510 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 351 Met Glu Asp Ile Lys Asp Ser Lys Val Lys Arg Phe Cys Ser Lys Asn 1 5 10 15 Ile Leu Ile Ile Leu Gly Phe Thr Ser Ile Leu Ala Val Ile Ala Leu 20 25 30 Ile Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Pro Leu Pro Glu Asn Val Lys 35 40 45 Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Asn Leu Tyr Ile 50 55 60 Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val Gln Gln 65 70 75 80 Leu Glu Glu Cys Gln Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Tyr Ala Gln 85 90 95 Lys Thr Asp Glu Ile Gly Ala Tyr Leu Ala Glu Cys Met Glu Leu Ser 100 105 110 Thr Glu Leu Ile Pro Thr Ser Lys His His Gln Thr Pro Val Tyr Leu 115 120 125 Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Gln Ser 130 135 140 Ala Asp Glu Val Leu Ala Ala Val Ser Thr Ser Leu Lys Ser Tyr Pro 145 150 155 160 Phe Asp Phe Gln Gly Ala Lys Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala 165 170 175 Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Arg Phe Thr Gln Glu 180 185 190 Gln Ser Trp Leu Ser Leu Ile Ser Asp Ser Gln Lys Gln Glu Thr Phe 195 200 205 Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Val Pro 210 215 220 Gln Asn Ser Thr Ile Glu Ser Pro Glu Asn Ser Leu Gln Phe Arg Leu 225 230 235 240 Tyr Gly Glu Asp Tyr Thr Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly 245 250 255 Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ser 260 265 270 Ser Gly Gly Val Leu Lys Asp Pro Cys Phe Asn Pro Gly Tyr Glu Lys 275 280 285 Val Val Asn Val Ser Glu Leu Tyr Gly Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe 290 295 300 Glu Lys Lys Leu Pro Phe Asp Gln Phe Arg Ile Gln Gly Thr Gly Asp 305 310 315 320 Tyr Glu Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Asn Ser His 325 330 335 Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Val Phe Leu Pro Pro Leu 340 345 350 His Gly Ser Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Asp Phe 355 360 365 Phe Lys Lys Val Ala Lys Asn Ser Val Ile Ser Gln Glu Lys Met Thr 370 375 380 Glu Ile Thr Lys Asn Phe Cys Ser Lys Ser Trp Glu Glu Thr Lys Thr 385 390 395 400 Ser Tyr Pro Ser Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser 405 410 415 Gly Ala Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Gln Gly Tyr Asn Phe Thr Asp Ser 420 425 430 Ser Trp Glu Gln Ile His Phe Met Gly Lys Ile Lys Asp Ser Asn Ala 435 440 445 Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala 450 455 460 Glu Gln Pro Leu Ser Pro Pro Leu Pro His Ser Thr Tyr Ile Gly Leu 465 470 475 480 Met Val Leu Phe Ser Leu Leu Leu Val Ala Val Ala Ile Thr Gly Leu 485 490 495 Phe Ile Tyr Ser Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Glu Ala Val 500 505 510 <210> 352 <211> 1530 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 352 atggaagata taaaggattc taaggtgaag agattttgct ccaaaaatat tctgatcatc 60 cttggtttca cctctatctt ggctgtgata gctttgattg ctgtgggact gacccagaac 120 aaacctttgc cagaaaatgt taagtatggg attgtgttgg atgcggggtc atctcacacc 180 aacctgtaca tctacaagtg gccggccgag aaggagaatg acacaggggt ggtgcagcag 240 ttagaggaat gccaagtgaa aggtcctgga atctcaaaat atgctcagaa aacagatgaa 300 atcggtgcgt acctggccga atgcatggaa ctgtccaccg aactgatacc aacatccaag 360 catcaccaga ctcctgtcta cctgggagcc acagcaggca tgcgcttgct tagaatggaa 420 agcgaacaat cggcagacga ggtcctggct gcagtgtcaa caagccttaa gagctacccc 480 tttgacttcc agggtgccaa gatcatcact ggacaagagg aaggtgccta tgggtggatt 540 actattaact atctgctggg cagattcact caggaacaga gttggctaag cctcatctca 600 gacagtcaga aacaggaaac ctttggcgct ttggatctcg gcggagcctc cacacagatc 660 accttcgtgc cccaaaacag cactatagag tccccagaaa actctctgca attccgtctc 720 tatggcgagg actatactgt gtacacacac agcttcctgt gctatgggaa ggatcaggct 780 ctctggcaga aactggccaa ggacattcag gtttcaagtg gtggcgtcct taaggaccca 840 tgctttaacc caggatacga gaaggttgtg aatgtaagtg agctctatgg cactccctgc 900 accaaaagat tcgaaaagaa gctaccattt gatcagtttc gaatccaggg cactggagac 960 tacgaacagt gccaccagag catccttgag ctcttcaaca acagccactg cccttactcc 1020 cagtgtgcct tcaatggcgt cttcctgcca cctctccatg ggagttttgg ggcgttttct 1080 gctttctact ttgtgatgga tttttttaag aaggtagcga aaaacagtgt catctctcag 1140 gagaaaatga ccgagataac aaaaaatttt tgctcaaaat cttgggaaga gacaaagaca 1200 tcttatcctt cagtaaagga gaagtacctg agtgagtact gcttctcggg cgcctacatc 1260 ctctctctcc tgcaaggcta taacttcaca gacagctcct gggaacagat tcattttatg 1320 ggcaagatca aagacagcaa cgcggggtgg actttgggct acatgctgaa cttgaccaac 1380 atgatcccag ctgaacagcc gttgtccccg cctctccctc actccaccta catcggcctc 1440 atggttctct tctccctgct cttggttgct gtggccatca caggcctgtt catctatagc 1500 aagccttcat atttctggaa agaggcagta 1530 <210> 353 <400> 353 000 <210> 354 <400> 354 000 <210> 355 <400> 355 000 <210> 356 <400> 356 000 <210> 357 <400> 357 000 <210> 358 <400> 358 000 <210> 359 <400> 359 000 <210> 360 <400> 360 000 <210> 361 <400> 361 000 <210> 362 <400> 362 000 <210> 363 <400> 363 000 <210> 364 <400> 364 000 <210> 365 <400> 365 000 <210> 366 <400> 366 000 <210> 367 <400> 367 000 <210> 368 <400> 368 000 <210> 369 <400> 369 000 <210> 370 <400> 370 000 <210> 371 <400> 371 000 <210> 372 <400> 372 000 <210> 373 <400> 373 000 <210> 374 <400> 374 000 <210> 375 <400> 375 000 <210> 376 <400> 376 000 <210> 377 <400> 377 000 <210> 378 <400> 378 000 <210> 379 <400> 379 000 <210> 380 <400> 380 000 <210> 381 <400> 381 000 <210> 382 <400> 382 000 <210> 383 <400> 383 000 <210> 384 <400> 384 000 <210> 385 <400> 385 000 <210> 386 <400> 386 000 <210> 387 <400> 387 000 <210> 388 <400> 388 000 <210> 389 <400> 389 000 <210> 390 <400> 390 000 <210> 391 <400> 391 000 <210> 392 <400> 392 000 <210> 393 <400> 393 000 <210> 394 <400> 394 000 <210> 395 <400> 395 000 <210> 396 <400> 396 000 <210> 397 <400> 397 000 <210> 398 <400> 398 000 <210> 399 <400> 399 000 <210> 400 <400> 400 000 <210> 401 <400> 401 000 <210> 402 <400> 402 000 <210> 403 <400> 403 000 <210> 404 <400> 404 000 <210> 405 <400> 405 000 <210> 406 <400> 406 000 <210> 407 <400> 407 000 <210> 408 <400> 408 000 <210> 409 <400> 409 000 <210> 410 <400> 410 000 <210> 411 <400> 411 000 <210> 412 <400> 412 000 <210> 413 <400> 413 000 <210> 414 <400> 414 000 <210> 415 <400> 415 000 <210> 416 <400> 416 000 <210> 417 <400> 417 000 <210> 418 <400> 418 000 <210> 419 <400> 419 000 <210> 420 <400> 420 000 <210> 421 <400> 421 000 <210> 422 <400> 422 000 <210> 423 <400> 423 000 <210> 424 <400> 424 000 <210> 425 <400> 425 000 <210> 426 <400> 426 000 <210> 427 <400> 427 000 <210> 428 <400> 428 000 <210> 429 <400> 429 000 <210> 430 <400> 430 000 <210> 431 <400> 431 000 <210> 432 <400> 432 000 <210> 433 <400> 433 000 <210> 434 <400> 434 000 <210> 435 <400> 435 000 <210> 436 <400> 436 000 <210> 437 <400> 437 000 <210> 438 <400> 438 000 <210> 439 <400> 439 000 <210> 440 <400> 440 000 <210> 441 <400> 441 000 <210> 442 <400> 442 000 <210> 443 <400> 443 000 <210> 444 <400> 444 000 <210> 445 <400> 445 000 <210> 446 <400> 446 000 <210> 447 <400> 447 000 <210> 448 <400> 448 000 <210> 449 <400> 449 000 <210> 450 <400> 450 000 <210> 451 <400> 451 000 <210> 452 <400> 452 000 <210> 453 <400> 453 000 <210> 454 <400> 454 000 <210> 455 <400> 455 000 <210> 456 <400> 456 000 <210> 457 <400> 457 000 <210> 458 <400> 458 000 <210> 459 <400> 459 000 <210> 460 <400> 460 000 <210> 461 <400> 461 000 <210> 462 <400> 462 000 <210> 463 <400> 463 000 <210> 464 <400> 464 000 <210> 465 <400> 465 000 <210> 466 <400> 466 000 <210> 467 <400> 467 000 <210> 468 <400> 468 000 <210> 469 <400> 469 000 <210> 470 <400> 470 000 <210> 471 <400> 471 000 <210> 472 <400> 472 000 <210> 473 <400> 473 000 <210> 474 <400> 474 000 <210> 475 <400> 475 000 <210> 476 <400> 476 000 <210> 477 <400> 477 000 <210> 478 <400> 478 000 <210> 479 <400> 479 000 <210> 480 <400> 480 000 <210> 481 <400> 481 000 <210> 482 <400> 482 000 <210> 483 <400> 483 000 <210> 484 <400> 484 000 <210> 485 <400> 485 000 <210> 486 <400> 486 000 <210> 487 <400> 487 000 <210> 488 <400> 488 000 <210> 489 <400> 489 000 <210> 490 <400> 490 000 <210> 491 <400> 491 000 <210> 492 <400> 492 000 <210> 493 <400> 493 000 <210> 494 <400> 494 000 <210> 495 <400> 495 000 <210> 496 <400> 496 000 <210> 497 <400> 497 000 <210> 498 <400> 498 000 <210> 499 <400> 499 000 <210> 500 <400> 500 000 <210> 501 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 501 Thr Tyr Trp Met His 1 5 <210> 502 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 502 Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 503 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 503 Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr 1 5 <210> 504 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 504 Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 1 5 <210> 505 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 505 Tyr Pro Gly Thr Gly Gly 1 5 <210> 506 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 506 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 507 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 507 gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60 agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120 accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180 gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240 atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300 accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c 351 <210> 508 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 508 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 <210> 509 <211> 1329 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 509 gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60 agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120 accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180 gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240 atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300 accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact 360 aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct 420 gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480 ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac 540 tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc 600 aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc 660 ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc 720 ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc 780 gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag 840 gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg 900 tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg 960 tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc 1020 cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agccaggaag aaatgactaa gaaccaagtc 1080 tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc 1140 aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc 1200 ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc 1260 agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc 1320 tccctggga 1329 <210> 510 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 510 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu 1 5 10 15 Thr <210> 511 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 511 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 512 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 512 Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 513 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 513 Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe 1 5 10 <210> 514 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 514 Trp Ala Ser 1 <210> 515 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 515 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr 1 5 <210> 516 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 516 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 35 40 45 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 517 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 517 gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60 ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180 gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240 atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300 ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339 <210> 518 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 518 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 35 40 45 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 519 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 519 gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60 ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180 gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240 atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300 ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360 gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600 gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660 <210> 520 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 520 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 521 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 521 gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60 ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180 gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240 atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300 ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339 <210> 522 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 522 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 523 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 523 gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60 ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120 tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180 gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240 atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300 ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360 gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600 gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660 <210> 524 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 524 acctactgga tgcac 15 <210> 525 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 525 aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t 51 <210> 526 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 526 tggactaccg gcacaggcgc ctac 24 <210> 527 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 527 ggctacacct tcactaccta c 21 <210> 528 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 528 taccccggca ccggcggc 18 <210> 529 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 529 aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c 51 <210> 530 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 530 tgggcctcta ctagagaatc a 21 <210> 531 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 531 cagaacgact atagctaccc ctacacc 27 <210> 532 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 532 agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc 39 <210> 533 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 533 tgggcctct 9 <210> 534 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 534 gactatagct acccctac 18 <210> 535 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 535 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 536 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 536 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 537 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 537 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 538 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 538 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 539 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 539 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe Cys 85 90 95 Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 540 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 540 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Cys Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 541 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 541 Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His 1 5 10 <210> 542 <400> 542 000 <210> 543 <400> 543 000 <210> 544 <400> 544 000 <210> 545 <400> 545 000 <210> 546 <400> 546 000 <210> 547 <400> 547 000 <210> 548 <400> 548 000 <210> 549 <400> 549 000 <210> 550 <400> 550 000 <210> 551 <400> 551 000 <210> 552 <400> 552 000 <210> 553 <400> 553 000 <210> 554 <400> 554 000 <210> 555 <400> 555 000 <210> 556 <400> 556 000 <210> 557 <400> 557 000 <210> 558 <400> 558 000 <210> 559 <400> 559 000 <210> 560 <400> 560 000 <210> 561 <400> 561 000 <210> 562 <400> 562 000 <210> 563 <400> 563 000 <210> 564 <400> 564 000 <210> 565 <400> 565 000 <210> 566 <400> 566 000 <210> 567 <400> 567 000 <210> 568 <400> 568 000 <210> 569 <400> 569 000 <210> 570 <400> 570 000 <210> 571 <400> 571 000 <210> 572 <400> 572 000 <210> 573 <400> 573 000 <210> 574 <400> 574 000 <210> 575 <400> 575 000 <210> 576 <400> 576 000 <210> 577 <400> 577 000 <210> 578 <400> 578 000 <210> 579 <400> 579 000 <210> 580 <400> 580 000 <210> 581 <400> 581 000 <210> 582 <400> 582 000 <210> 583 <400> 583 000 <210> 584 <400> 584 000 <210> 585 <400> 585 000 <210> 586 <400> 586 000 <210> 587 <400> 587 000 <210> 588 <400> 588 000 <210> 589 <400> 589 000 <210> 590 <400> 590 000 <210> 591 <400> 591 000 <210> 592 <400> 592 000 <210> 593 <400> 593 000 <210> 594 <400> 594 000 <210> 595 <400> 595 000 <210> 596 <400> 596 000 <210> 597 <400> 597 000 <210> 598 <400> 598 000 <210> 599 <400> 599 000 <210> 600 <400> 600 000 <210> 601 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 601 Ser Tyr Trp Met Tyr 1 5 <210> 602 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 602 Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 603 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 603 Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 604 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 604 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 1 5 <210> 605 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 605 Asp Pro Asn Ser Gly Ser 1 5 <210> 606 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 606 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 607 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 607 gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60 agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120 agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180 aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300 agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360 <210> 608 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 608 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 609 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 609 Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 610 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 610 Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 1 5 <210> 611 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 611 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 612 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 612 Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 1 5 <210> 613 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 613 Trp Ala Ser 1 <210> 614 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 614 Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 1 5 <210> 615 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 615 gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60 agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120 agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180 aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300 agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360 gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420 tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480 tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540 gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600 tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660 aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720 tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780 tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840 ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900 cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960 tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020 ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080 aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140 tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200 gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260 aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320 ctgtccctct ccctggga 1338 <210> 616 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 616 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 617 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 617 gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60 atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct 120 ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180 aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc 240 gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300 ggcactaagg tcgagattaa g 321 <210> 618 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 618 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 619 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 619 gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60 atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct 120 ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180 aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc 240 gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300 ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360 agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642 <210> 620 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 620 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 621 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 621 gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60 agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120 accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180 aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240 atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300 agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360 <210> 622 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 622 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 623 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 623 gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60 agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120 accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180 aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240 atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300 agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360 gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420 tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480 tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540 gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600 tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660 aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720 tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780 tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840 ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900 cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960 tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020 ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080 aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140 tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200 gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260 aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320 ctgtccctct ccctggga 1338 <210> 624 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 624 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 625 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 625 gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60 attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120 gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180 aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240 gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300 ggcactaagg tcgagattaa g 321 <210> 626 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 626 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 627 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 627 gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60 attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120 gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180 aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240 gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300 ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360 agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642 <210> 628 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 628 agctactgga tgtac 15 <210> 629 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 629 agaatcgacc ctaatagcgg ctctactaag tataacgaga agtttaagaa t 51 <210> 630 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 630 gactatagaa agggcctgta cgctatggac tac 33 <210> 631 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 631 ggctacacct tcactagcta c 21 <210> 632 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 632 gaccctaata gcggctct 18 <210> 633 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 633 aaagcctctc aggacgtggg caccgccgtg gcc 33 <210> 634 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 634 tgggcctcta ctagacacac c 21 <210> 635 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 635 cagcagtata atagctaccc cctgacc 27 <210> 636 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 636 tctcaggacg tgggcaccgc c 21 <210> 637 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 637 tgggcctct 9 <210> 638 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 638 tataatagct accccctg 18 <210> 639 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 639 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 640 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 640 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 641 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 641 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 642 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 642 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 643 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 643 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 644 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 644 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 645 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 645 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 646 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 646 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 647 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 647 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Tyr 1 5 10 <210> 648 <400> 648 000 <210> 649 <400> 649 000 <210> 650 <400> 650 000 <210> 651 <400> 651 000 <210> 652 <400> 652 000 <210> 653 <400> 653 000 <210> 654 <400> 654 000 <210> 655 <400> 655 000 <210> 656 <400> 656 000 <210> 657 <400> 657 000 <210> 658 <400> 658 000 <210> 659 <400> 659 000 <210> 660 <400> 660 000 <210> 661 <400> 661 000 <210> 662 <400> 662 000 <210> 663 <400> 663 000 <210> 664 <400> 664 000 <210> 665 <400> 665 000 <210> 666 <400> 666 000 <210> 667 <400> 667 000 <210> 668 <400> 668 000 <210> 669 <400> 669 000 <210> 670 <400> 670 000 <210> 671 <400> 671 000 <210> 672 <400> 672 000 <210> 673 <400> 673 000 <210> 674 <400> 674 000 <210> 675 <400> 675 000 <210> 676 <400> 676 000 <210> 677 <400> 677 000 <210> 678 <400> 678 000 <210> 679 <400> 679 000 <210> 680 <400> 680 000 <210> 681 <400> 681 000 <210> 682 <400> 682 000 <210> 683 <400> 683 000 <210> 684 <400> 684 000 <210> 685 <400> 685 000 <210> 686 <400> 686 000 <210> 687 <400> 687 000 <210> 688 <400> 688 000 <210> 689 <400> 689 000 <210> 690 <400> 690 000 <210> 691 <400> 691 000 <210> 692 <400> 692 000 <210> 693 <400> 693 000 <210> 694 <400> 694 000 <210> 695 <400> 695 000 <210> 696 <400> 696 000 <210> 697 <400> 697 000 <210> 698 <400> 698 000 <210> 699 <400> 699 000 <210> 700 <400> 700 000 <210> 701 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 701 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 702 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 702 Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 703 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 703 Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 704 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 704 Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 1 5 <210> 705 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 705 Asn Thr Asp Thr Gly Glu 1 5 <210> 706 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 706 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 707 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 707 caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg 60 tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc 120 cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac 180 gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac 240 ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg 300 ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact 360 gtgactgtgt ccagc 375 <210> 708 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 708 caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120 aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180 gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240 ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300 ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360 gtgaccgtgt cctct 375 <210> 709 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 709 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140 Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Gly 450 <210> 710 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 710 Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 711 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 711 Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu 1 5 <210> 712 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 712 Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 713 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 713 Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 714 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 714 Tyr Thr Ser 1 <210> 715 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 715 Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 1 5 <210> 716 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 716 caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg 60 tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc 120 cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac 180 gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac 240 ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg 300 ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact 360 gtgactgtgt ccagcgcgtc cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420 cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480 cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540 gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc 600 ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac 660 aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720 ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780 acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc 840 aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag 900 ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac 960 gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020 atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080 gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140 gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200 ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc 1260 agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac 1320 tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga 1353 <210> 717 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 717 caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120 aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180 gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240 ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300 ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360 gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420 agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc 600 ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg 720 ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga 780 acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900 tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960 ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc 1020 atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa 1080 gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200 ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc 1260 agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320 tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc 1353 <210> 718 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 718 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 719 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 719 gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60 atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc 120 ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct 180 aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240 gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300 ggcactaagg tcgagattaa g 321 <210> 720 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 720 gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120 ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180 agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240 gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300 ggcaccaagg tggaaatcaa g 321 <210> 721 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 721 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 722 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 722 gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60 atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc 120 ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct 180 aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240 gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300 ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360 agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642 <210> 723 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 723 gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120 ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180 agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240 gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300 ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca 360 agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420 cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642 <210> 724 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 724 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 725 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 725 caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60 agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120 ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac 180 gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac 240 ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc 300 ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc 360 gtgaccgtgt ctagc 375 <210> 726 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 726 caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120 cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180 gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240 ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300 ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360 gtgaccgtgt cctct 375 <210> 727 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 727 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140 Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Gly 450 <210> 728 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 728 caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60 agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120 ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac 180 gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac 240 ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc 300 ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc 360 gtgaccgtgt ctagcgctag cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420 cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480 cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540 gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc 600 ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac 660 aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720 ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780 acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc 840 aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag 900 ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac 960 gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020 atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080 gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140 gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200 ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc 1260 agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac 1320 tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga 1353 <210> 729 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 729 caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120 cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180 gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240 ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300 ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360 gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420 agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480 cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc 540 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc 600 ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg 720 ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga 780 acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900 tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960 ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc 1020 atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa 1080 gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200 ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc 1260 agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320 tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc 1353 <210> 730 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 730 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 731 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 731 gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60 atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc 120 ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct 180 aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca 240 gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300 ggcactaagg tcgagattaa g 321 <210> 732 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 732 gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct 180 agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc 240 gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300 ggcaccaagg tggaaatcaa g 321 <210> 733 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 733 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 734 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 734 gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60 atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc 120 ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct 180 aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca 240 gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300 ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360 agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642 <210> 735 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 735 gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct 180 agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc 240 gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300 ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca 360 agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420 cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642 <210> 736 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 736 aattacggga tgaac 15 <210> 737 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 737 aactacggca tgaac 15 <210> 738 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 738 tggattaaca ccgacaccgg ggagcctacc tacgcggacg atttcaaggg a 51 <210> 739 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 739 tggatcaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg acttcaaggg c 51 <210> 740 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 740 aacccgccct actactacgg aaccaacaac gccgaagcca tggactac 48 <210> 741 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 741 aacccccctt actactacgg caccaacaac gccgaggcca tggactat 48 <210> 742 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 742 ggattcaccc tcaccaatta c 21 <210> 743 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 743 ggcttcaccc tgaccaacta c 21 <210> 744 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 744 aacaccgaca ccggggag 18 <210> 745 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 745 aacaccgaca ccggcgag 18 <210> 746 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 746 agctctagtc aggatatctc taactacctg aac 33 <210> 747 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 747 tcctccagcc aggacatctc caactacctg aac 33 <210> 748 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 748 tacactagca ccctgcacct g 21 <210> 749 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 749 tacacctcca ccctgcacct g 21 <210> 750 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 750 cagcagtact ataacctgcc ctggacc 27 <210> 751 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 751 cagcagtact acaacctgcc ctggacc 27 <210> 752 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 752 agtcaggata tctctaacta c 21 <210> 753 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 753 agccaggaca tctccaacta c 21 <210> 754 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 754 tacactagc 9 <210> 755 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 755 tacacctcc 9 <210> 756 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 756 tactataacc tgccctgg 18 <210> 757 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 757 tactacaacc tgccctgg 18 <210> 758 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 758 aactacggga tgaac 15 <210> 759 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 759 tggattaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg actttaaggg c 51 <210> 760 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 760 aaccccccct actactacgg cactaacaac gccgaggcta tggactac 48 <210> 761 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 761 ggcttcaccc tgactaacta c 21 <210> 762 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 762 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 763 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 763 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 764 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 764 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala Tyr 20 25 30 Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Met Ile Trp Asp Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Asp Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 765 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 765 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Gly 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln 85 90 95 His Phe Gly Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 766 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 766 Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 767 <400> 767 000 <210> 768 <400> 768 000 <210> 769 <400> 769 000 <210> 770 <400> 770 000 <210> 771 <400> 771 000 <210> 772 <400> 772 000 <210> 773 <400> 773 000 <210> 774 <400> 774 000 <210> 775 <400> 775 000 <210> 776 <400> 776 000 <210> 777 <400> 777 000 <210> 778 <400> 778 000 <210> 779 <400> 779 000 <210> 780 <400> 780 000 <210> 781 <400> 781 000 <210> 782 <400> 782 000 <210> 783 <400> 783 000 <210> 784 <400> 784 000 <210> 785 <400> 785 000 <210> 786 <400> 786 000 <210> 787 <400> 787 000 <210> 788 <400> 788 000 <210> 789 <400> 789 000 <210> 790 <400> 790 000 <210> 791 <400> 791 000 <210> 792 <400> 792 000 <210> 793 <400> 793 000 <210> 794 <400> 794 000 <210> 795 <400> 795 000 <210> 796 <400> 796 000 <210> 797 <400> 797 000 <210> 798 <400> 798 000 <210> 799 <400> 799 000 <210> 800 <400> 800 000 <210> 801 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 801 Ser Tyr Asn Met His 1 5 <210> 802 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 802 Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 803 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 803 Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr 1 5 <210> 804 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 804 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 1 5 <210> 805 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 805 Tyr Pro Gly Asn Gly Asp 1 5 <210> 806 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 806 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 807 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 807 caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt 60 tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc 120 ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat 180 aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240 atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300 ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagc 354 <210> 808 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 808 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 <210> 809 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 809 caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt 60 tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc 120 ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat 180 aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240 atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300 ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagcgctagc 360 actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc 420 gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480 agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg 540 tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600 tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac 660 ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg 720 ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780 gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc 840 gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc 900 gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa 960 gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag 1020 ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa 1080 gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag 1140 tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga 1200 tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg 1260 ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc 1320 ctctccctgg ga 1332 <210> 810 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 810 Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gln 1 5 10 15 <210> 811 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 811 Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser 1 5 <210> 812 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 812 Gln Gln Ser Arg Lys Asp Pro Ser Thr 1 5 <210> 813 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 813 Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu 1 5 10 <210> 814 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 814 Ala Ala Ser 1 <210> 815 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 815 Ser Arg Lys Asp Pro Ser 1 5 <210> 816 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 816 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 817 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 817 gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60 atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120 cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180 ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct 240 agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300 accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag 333 <210> 818 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 818 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 819 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 819 gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60 atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120 cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180 ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct 240 agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300 accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360 atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420 aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480 ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540 agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600 acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654 <210> 820 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 820 Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 821 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 821 Tyr Pro Gly Gln Gly Asp 1 5 <210> 822 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 822 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 823 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 823 caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt 60 agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat 180 aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat 240 atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300 ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagc 354 <210> 824 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 824 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 <210> 825 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 825 caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt 60 agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat 180 aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat 240 atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300 ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagcgctagc 360 actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc 420 gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480 agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg 540 tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600 tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac 660 ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg 720 ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780 gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc 840 gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc 900 gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa 960 gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag 1020 ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa 1080 gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag 1140 tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga 1200 tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg 1260 ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc 1320 ctctccctgg ga 1332 <210> 826 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 826 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 827 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 827 gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact 60 attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120 cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180 ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt 240 agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300 accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag 333 <210> 828 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 828 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 829 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 829 gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact 60 attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120 cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180 ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt 240 agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300 accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360 atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420 aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480 ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540 agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600 acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654 <210> 830 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 830 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser 20 25 30 Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp 35 40 45 Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala <210> 831 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 831 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 832 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 832 Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Tyr Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser 20 25 30 Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Lys Lys Tyr Tyr Val Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 115 120 <210> 833 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 833 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ile Glu Val 100 105 110 Lys <210> 834 <400> 834 000 <210> 835 <400> 835 000 <210> 836 <400> 836 000 <210> 837 <400> 837 000 <210> 838 <400> 838 000 <210> 839 <400> 839 000 <210> 840 <400> 840 000 <210> 841 <400> 841 000 <210> 842 <400> 842 000 <210> 843 <400> 843 000 <210> 844 <400> 844 000 <210> 845 <400> 845 000 <210> 846 <400> 846 000 <210> 847 <400> 847 000 <210> 848 <400> 848 000 <210> 849 <400> 849 000 <210> 850 <400> 850 000 <210> 851 <400> 851 000 <210> 852 <400> 852 000 <210> 853 <400> 853 000 <210> 854 <400> 854 000 <210> 855 <400> 855 000 <210> 856 <400> 856 000 <210> 857 <400> 857 000 <210> 858 <400> 858 000 <210> 859 <400> 859 000 <210> 860 <400> 860 000 <210> 861 <400> 861 000 <210> 862 <400> 862 000 <210> 863 <400> 863 000 <210> 864 <400> 864 000 <210> 865 <400> 865 000 <210> 866 <400> 866 000 <210> 867 <400> 867 000 <210> 868 <400> 868 000 <210> 869 <400> 869 000 <210> 870 <400> 870 000 <210> 871 <400> 871 000 <210> 872 <400> 872 000 <210> 873 <400> 873 000 <210> 874 <400> 874 000 <210> 875 <400> 875 000 <210> 876 <400> 876 000 <210> 877 <400> 877 000 <210> 878 <400> 878 000 <210> 879 <400> 879 000 <210> 880 <400> 880 000 <210> 881 <400> 881 000 <210> 882 <400> 882 000 <210> 883 <400> 883 000 <210> 884 <400> 884 000 <210> 885 <400> 885 000 <210> 886 <400> 886 000 <210> 887 <400> 887 000 <210> 888 <400> 888 000 <210> 889 <400> 889 000 <210> 890 <400> 890 000 <210> 891 <400> 891 000 <210> 892 <400> 892 000 <210> 893 <400> 893 000 <210> 894 <400> 894 000 <210> 895 <400> 895 000 <210> 896 <400> 896 000 <210> 897 <400> 897 000 <210> 898 <400> 898 000 <210> 899 <400> 899 000 <210> 900 <400> 900 000 <210> 901 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 901 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 902 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 902 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 903 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 903 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 904 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 904 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 905 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 905 gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120 cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180 tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240 cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300 ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360 tcc 363 <210> 906 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 906 gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120 ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180 agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240 gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 907 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 907 gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120 cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180 tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240 cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300 ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360 tccgctagca ccaagggccc aagtgtgttt cccctggccc ccagcagcaa gtctacttcc 420 ggcggaactg ctgccctggg ttgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgacagtg 480 tcctggaact ctggggctct gacttccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg acagtgccct ccagctctct gggaacccag 600 acctatatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc cagctccaga actgctggga 720 gggccttccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggagcagtac 900 aacagcacct acagggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaagaataca agtgcaaagt ctccaacaag gccctgccag ccccaatcga aaagacaatc 1020 agcaaggcca agggccagcc acgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgat 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccca 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccgtgga caagtccagg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1353 <210> 908 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 908 gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120 ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180 agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240 gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360 agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642 <210> 909 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 909 Ser Tyr Gly Val Asp 1 5 <210> 910 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 910 Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 1 5 <210> 911 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 911 Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met Gly 1 5 10 15 <210> 912 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 912 Trp Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 913 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 913 His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 914 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 914 Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn Val Ala 1 5 10 <210> 915 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 915 Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn 1 5 <210> 916 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 916 Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 917 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 917 Gly Ala Ser 1 <210> 918 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 918 Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 919 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 919 Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe 1 5 <210> 920 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 920 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Met Val Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 921 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 921 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 922 <400> 922 000 <210> 923 <400> 923 000 <210> 924 <400> 924 000 <210> 925 <400> 925 000 <210> 926 <400> 926 000 <210> 927 <400> 927 000 <210> 928 <400> 928 000 <210> 929 <400> 929 000 <210> 930 <400> 930 000 <210> 931 <400> 931 000 <210> 932 <400> 932 000 <210> 933 <400> 933 000 <210> 934 <400> 934 000 <210> 935 <400> 935 000 <210> 936 <400> 936 000 <210> 937 <400> 937 000 <210> 938 <400> 938 000 <210> 939 <400> 939 000 <210> 940 <400> 940 000 <210> 941 <400> 941 000 <210> 942 <400> 942 000 <210> 943 <400> 943 000 <210> 944 <400> 944 000 <210> 945 <400> 945 000 <210> 946 <400> 946 000 <210> 947 <400> 947 000 <210> 948 <400> 948 000 <210> 949 <400> 949 000 <210> 950 <400> 950 000 <210> 951 <400> 951 000 <210> 952 <400> 952 000 <210> 953 <400> 953 000 <210> 954 <400> 954 000 <210> 955 <400> 955 000 <210> 956 <400> 956 000 <210> 957 <400> 957 000 <210> 958 <400> 958 000 <210> 959 <400> 959 000 <210> 960 <400> 960 000 <210> 961 <400> 961 000 <210> 962 <400> 962 000 <210> 963 <400> 963 000 <210> 964 <400> 964 000 <210> 965 <400> 965 000 <210> 966 <400> 966 000 <210> 967 <400> 967 000 <210> 968 <400> 968 000 <210> 969 <400> 969 000 <210> 970 <400> 970 000 <210> 971 <400> 971 000 <210> 972 <400> 972 000 <210> 973 <400> 973 000 <210> 974 <400> 974 000 <210> 975 <400> 975 000 <210> 976 <400> 976 000 <210> 977 <400> 977 000 <210> 978 <400> 978 000 <210> 979 <400> 979 000 <210> 980 <400> 980 000 <210> 981 <400> 981 000 <210> 982 <400> 982 000 <210> 983 <400> 983 000 <210> 984 <400> 984 000 <210> 985 <400> 985 000 <210> 986 <400> 986 000 <210> 987 <400> 987 000 <210> 988 <400> 988 000 <210> 989 <400> 989 000 <210> 990 <400> 990 000 <210> 991 <400> 991 000 <210> 992 <400> 992 000 <210> 993 <400> 993 000 <210> 994 <400> 994 000 <210> 995 <400> 995 000 <210> 996 <400> 996 000 <210> 997 <400> 997 000 <210> 998 <400> 998 000 <210> 999 <400> 999 000 <210> 1000 <400> 1000 000 <210> 1001 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1001 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 50 55 60 Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 65 70 75 80 Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 85 90 95 Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 100 105 110 Thr Ser <210> 1002 <211> 170 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1002 Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 1 5 10 15 Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 20 25 30 Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 35 40 45 Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 50 55 60 Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val 65 70 75 80 Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly 85 90 95 Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr 100 105 110 Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro 115 120 125 Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr 130 135 140 Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser 145 150 155 160 His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly 165 170 <210> 1003 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1003 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 50 55 60 Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 65 70 75 80 Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 85 90 95 Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 100 105 110 Thr Ser <210> 1004 <211> 297 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1004 Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 1 5 10 15 Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 20 25 30 Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 35 40 45 Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 50 55 60 Arg Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 65 70 75 80 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 85 90 95 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 100 105 110 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 115 120 125 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 130 135 140 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 145 150 155 160 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 165 170 175 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 180 185 190 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 195 200 205 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 210 215 220 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 225 230 235 240 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 245 250 255 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 260 265 270 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 275 280 285 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 290 295 <210> 1005 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (93)..(93) <223> /replace="Lys" <220> <221> SITE <222> (1)..(114) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 1005 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 50 55 60 Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 65 70 75 80 Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 85 90 95 Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 100 105 110 Thr Ser <210> 1006 <211> 77 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1006 Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 1 5 10 15 Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 20 25 30 Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 35 40 45 Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 50 55 60 Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro 65 70 75 <210> 1007 <211> 422 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1007 Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 1 5 10 15 His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp 20 25 30 Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp 35 40 45 Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu 50 55 60 Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr 65 70 75 80 Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly 85 90 95 Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys 100 105 110 Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe 115 120 125 Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 130 135 140 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Ile Thr 145 150 155 160 Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser 165 170 175 Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys 180 185 190 Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala 195 200 205 Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp 210 215 220 Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr 225 230 235 240 Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu 245 250 255 Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala 260 265 270 Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr 275 280 285 Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser 290 295 300 Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln 305 310 315 320 Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Val Ala Ile 325 330 335 Ser Thr Ser Thr Val Leu Leu Cys Gly Leu Ser Ala Val Ser Leu Leu 340 345 350 Ala Cys Tyr Leu Lys Ser Arg Gln Thr Pro Pro Leu Ala Ser Val Glu 355 360 365 Met Glu Ala Met Glu Ala Leu Pro Val Thr Trp Gly Thr Ser Ser Arg 370 375 380 Asp Glu Asp Leu Glu Asn Cys Ser His His Leu Ser Arg Met Asp Tyr 385 390 395 400 Lys Asp Asp Asp Asp Lys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Asp Tyr 405 410 415 Lys Asp Asp Asp Asp Lys 420 <210> 1008 <211> 209 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1008 Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser 1 5 10 15 Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys 20 25 30 Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala 35 40 45 Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp 50 55 60 Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly 65 70 75 80 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn 85 90 95 Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln 100 105 110 Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro 115 120 125 Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val 130 135 140 Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn 145 150 155 160 Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr 165 170 175 Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys 180 185 190 Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr 195 200 205 Ser <210> 1009 <211> 459 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1009 Ala Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys Gly Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 20 25 30 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 35 40 45 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 50 55 60 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 65 70 75 80 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 85 90 95 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 100 105 110 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 115 120 125 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 130 135 140 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 145 150 155 160 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 165 170 175 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 180 185 190 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 195 200 205 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 210 215 220 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 225 230 235 240 Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His 245 250 255 Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr 260 265 270 Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr 275 280 285 Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro 290 295 300 Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala 305 310 315 320 Pro Pro Ser Thr Val Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 325 330 335 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser 340 345 350 Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala 355 360 365 Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala 370 375 380 Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly 385 390 395 400 Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn 405 410 415 Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu 420 425 430 Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe 435 440 445 Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser 450 455 <210> 1010 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag" <400> 1010 His His His His His His 1 5 <210> 1011 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1011 Arg Gly Asp Ser 1 <210> 1012 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1012 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn 20 25 30 Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Val Ile Pro Ile Val Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Thr Leu Gly Leu Val Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 1013 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1013 Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ser Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 1014 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1014 Met Leu Leu Val Asn Gln Ser His Gln Gly Phe Asn Lys Glu His Thr 1 5 10 15 Ser Lys Met Val Ser Ala Ile Val Leu Tyr Val Leu Leu Ala Ala Ala 20 25 30 Ala His Ser Ala Phe Ala Thr Arg Asp Val Arg Glu Pro Pro Ala Leu 35 40 45 Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Met Phe 50 55 60 Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn Asp Thr Gly Ile Val Gly 65 70 75 80 Gln His Ser Ser Cys Asp Val Pro Gly Gly Gly Ile Ser Ser Tyr Ala 85 90 95 Asp Asn Pro Ser Gly Ala Ser Gln Ser Leu Val Gly Cys Leu Glu Gln 100 105 110 Ala Leu Gln Asp Val Pro Lys Glu Arg His Ala Gly Thr Pro Leu Tyr 115 120 125 Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Asn Leu Thr Asn Pro Glu 130 135 140 Ala Ser Thr Ser Val Leu Met Ala Val Thr His Thr Leu Thr Gln Tyr 145 150 155 160 Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu Ser Gly Gln Glu Glu Gly 165 170 175 Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu Leu Glu Asn Phe Ile Lys 180 185 190 Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Phe Arg Pro Arg Lys Gly Thr Leu Gly 195 200 205 Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Glu Thr Thr 210 215 220 Ser Pro Ala Glu Asp Arg Ala Ser Glu Val Gln Leu His Leu Tyr Gly 225 230 235 240 Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Arg Asp 245 250 255 Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala Leu Gln Thr His Gly Phe 260 265 270 His Pro Cys Trp Pro Arg Gly Phe Ser Thr Gln Val Leu Leu Gly Asp 275 280 285 Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Ala Gln Arg Pro Gln Asn Phe Asn 290 295 300 Ser Ser Ala Arg Val Ser Leu Ser Gly Ser Ser Asp Pro His Leu Cys 305 310 315 320 Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Ser Phe Ser Ser Cys Pro Phe Ser 325 330 335 Arg Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro Pro Val Ala Gly Asn Phe 340 345 350 Val Ala Phe Ser Ala Phe Phe Ala Thr Val Asp Phe Leu Arg Thr Ser 355 360 365 Met Gly Leu Pro Val Ala Thr Leu Gln Gln Leu Glu Ala Ala Ala Val 370 375 380 Asn Val Cys Asn Gln Thr Trp Ala Gln Leu Gln Ala Arg Val Pro Gly 385 390 395 400 Gln Arg Ala Arg Leu Ala Asp Tyr Cys Ala Gly Ala Met Phe Val Gln 405 410 415 Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Gly Phe Asp Glu Arg Ala Phe Gly Gly 420 425 430 Val Ile Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr Ala Val Gly Trp Ala Leu 435 440 445 Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile Pro Ala Asp Pro Pro Gly 450 455 460 Leu Arg Lys Gly Thr Asp Phe Ser His His His His His His 465 470 475 <210> 1015 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1015 Met Leu Leu Val Asn Gln Ser His Gln Gly Phe Asn Lys Glu His Thr 1 5 10 15 Ser Lys Met Val Ser Ala Ile Val Leu Tyr Val Leu Leu Ala Ala Ala 20 25 30 Ala His Ser Ala Phe Ala Thr Gln Asp Val Arg Glu Pro Pro Ala Leu 35 40 45 Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Met Phe 50 55 60 Val Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn Asp Thr Gly Ile Val Gly 65 70 75 80 Gln His Ser Ser Cys Asp Val Arg Gly Gly Gly Ile Ser Ser Tyr Ala 85 90 95 Asn Asp Pro Ser Arg Ala Gly Gln Ser Leu Val Glu Cys Leu Glu Gln 100 105 110 Ala Leu Arg Asp Val Pro Lys Asp Arg Tyr Ala Ser Thr Pro Leu Tyr 115 120 125 Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Asn Leu Thr Ser Pro Glu 130 135 140 Ala Thr Ala Lys Val Leu Glu Ala Val Thr Gln Thr Leu Thr Arg Tyr 145 150 155 160 Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu Ser Gly Gln Asp Glu Gly 165 170 175 Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu Leu Glu Asn Phe Ile Lys 180 185 190 Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Ile Arg Pro Arg Lys Gly Thr Leu Gly 195 200 205 Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Glu Thr Thr 210 215 220 Ser Pro Ser Glu Asp Pro Asp Asn Glu Val His Leu Arg Leu Tyr Gly 225 230 235 240 Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Arg Asp 245 250 255 Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala Leu Gln Ile His Arg Phe 260 265 270 His Pro Cys Trp Pro Lys Gly Tyr Ser Thr Gln Val Leu Leu Arg Glu 275 280 285 Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Gly Gln Arg Pro Gln Thr Phe Asn 290 295 300 Ser Ser Ala Thr Val Ser Leu Ser Gly Thr Ser Asn Ala Ala Leu Cys 305 310 315 320 Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Asn Ile Ser Ser Cys Pro Phe Ser 325 330 335 Gln Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro Pro Val Ala Gly Asn Phe 340 345 350 Ile Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Tyr Thr Val Asp Phe Leu Lys Thr Val 355 360 365 Met Gly Leu Pro Val Gly Thr Leu Lys Gln Leu Glu Asp Ala Thr Glu 370 375 380 Thr Thr Cys Asn Gln Thr Trp Ala Glu Leu Gln Ala Arg Val Pro Gly 385 390 395 400 Gln Gln Thr Arg Leu Pro Asp Tyr Cys Ala Val Ala Met Phe Ile His 405 410 415 Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Arg Phe Asp Glu Arg Ser Phe Arg Gly 420 425 430 Val Val Phe Glu Lys Lys Ala Ala Asp Thr Ala Val Gly Trp Ala Leu 435 440 445 Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile Pro Ala Asp Leu Pro Gly 450 455 460 Leu Arg Lys Gly Thr His Phe Ser His His His His His His 465 470 475

Claims (82)

  1. 인간 ENTPD2 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HCDR2), 중쇄 상보성 결정 영역 3(HCDR3), 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LCDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함하고, 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
    1) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
    서열 번호 1을 포함하는 HCDR1 서열,
    서열 번호 2를 포함하는 HCDR2 서열,
    서열 번호 3을 포함하는 HCDR3 서열,
    서열 번호 14를 포함하는 LCDR1 서열,
    서열 번호 15를 포함하는 LCDR2 서열, 및
    서열 번호 16을 포함하는 LCDR3 서열;
    2) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
    서열 번호 4를 포함하는 HCDR1 서열,
    서열 번호 5를 포함하는 HCDR2 서열,
    서열 번호 3을 포함하는 HCDR3 서열,
    서열 번호 17을 포함하는 LCDR1 서열,
    서열 번호 18을 포함하는 LCDR2 서열, 및
    서열 번호 19를 포함하는 LCDR3 서열; 또는
    3) 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
    서열 번호 7을 포함하는 HCDR1 서열,
    서열 번호 8을 포함하는 HCDR2 서열,
    서열 번호 9를 포함하는 HCDR3 서열,
    서열 번호 20을 포함하는 LCDR1 서열,
    서열 번호 18을 포함하는 LCDR2 서열, 및
    서열 번호 16을 포함하는 LCDR3 서열.
  2. 제1항에 있어서, 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
    1) 서열 번호 10의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 21의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    2) 서열 번호 25의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 29의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    3) 서열 번호 33의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 29의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    4) 서열 번호 25의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 78의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는
    5) 서열 번호 233의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VH, 및 서열 번호 237의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
    1) 서열 번호 12의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 23의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
    2) 서열 번호 27의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 31의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
    3) 서열 번호 35의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 31의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
    4) 서열 번호 27의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 80의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
    5) 서열 번호 235의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 239의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; 또는
    6) 서열 번호 336의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 239의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 서열 번호 10의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 21의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 서열 번호 12의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열, 및 서열 번호 23의 서열 또는 이와 적어도 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 ENTPD2의 에피토프에 결합하고, 여기서, 에피토프는 다음 잔기 중 적어도 하나를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편: His50, Asp76, Pro78, Gly79, Gly80, Tyr85, Asp87, Asn88, Gly91, Gln94, Ser95, Gly98, Glu101, Gln102, Gln105, Asp106, Arg245, Thr272, Gln273, Leu275, Asp278, Arg298, Ala347, Ala350, Thr351, Arg392, Ala393, Arg394, 또는 Tyr398.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Biacore로 측정하는 경우 10 nM, 5 nM 또는 3 nM 미만의 해리 상수(KD)로 인간 ENTPD2 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 ENTPD2 효소 활성을 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, ENTPD2가 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 가수분해하는 능력을 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, ENTPD2의 촉매 도메인 내에서 ATP가 ENTPD2에 결합하는 것을 방해하거나 ATP를 포획하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소타입을 갖는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, IgG1 Fc 영역, IgG2 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, 또는 IgG2/IgG4 하이브리드 Fc 영역으로부터 선택되는 Fc 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 모 항체와 비교하여 감소된 항체-의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC) 활성을 갖는 변형 Fc 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 또는 인간화 항체 또는 이의 단편인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  15. 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 또는 핵산 세트.
  16. 제15항의 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터.
  17. 제16항에 있어서, DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 코스미드, 또는 바이러스 벡터로부터 선택되는 벡터.
  18. 제17항에 있어서, 하기 바이러스 중 어느 하나를 기반으로 하는 바이러스 벡터인 벡터: 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스(AAV), 단순 포진 바이러스(HSV), 파보바이러스, 레트로바이러스, 백시니아 바이러스, 신드비스 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 홍역 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 세네카 밸리 바이러스, 콕사키바이러스, 엔테로바이러스, 점액종 바이러스, 또는 마라바 바이러스.
  19. 제18항에 있어서, AAV 벡터 또는 렌티바이러스 벡터인 벡터.
  20. 제16항에 있어서, 프로모터 또는 검출가능 마커를 추가로 포함하는 벡터.
  21. 제15항의 핵산 또는 핵산 세트, 또는 상기 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터를 포함하는 세포.
  22. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법으로서, 제21항의 세포를 배양하는 단계 및 배양 배지로부터 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 수집하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 암의 치료를 위한, 제1항 또는 제2항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 또는 핵산 세트, 상기 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터, 또는 상기 핵산 또는 핵산 세트 또는 상기 벡터를 포함하는 세포를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 암은 ENTPD2+ 암인 제약 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 암은 결장직장암(CRC), 위암, 위 선암종, 위암종, 식도암, 식도 편평 세포 암종(ESCC), 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 유방 선암종, 또는 난소암인 제약 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터, 세포, 또는 제약 조성물은 정맥내, 종양내 또는 피하 경로를 통해 대상체에게 투여되는 제약 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 항체 분자는 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 치료적 시술과 조합되어 투여되는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 치료적 시술은 화학요법, 표적화된 항암 요법, 종양용해 약물, 세포독성제, 면역-기반 요법, 사이토카인, 외과 시술, 방사선 시술, 공동자극 분자의 활성화제, 억제 분자의 억제제, 백신, 또는 세포 요법 중 하나 이상으로부터 선택되는 제약 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 PD-1 억제제, 또는 PD-L1 억제제인 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 피딜리주맙(Pidilizumab), MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, 또는 AMP-224로부터 선택되며, PD-L1 억제제는 FAZ053, 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 두르발루맙(Durvalumab), 또는 BMS-936559로부터 선택되는 제약 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 A2AR 길항제이며, A2AR 길항제는 다음으로부터 선택되는 제약 조성물:
    i. 항-CD73 항체 분자, 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 선택적으로, 항-CD73 항체는 다음으로부터 선택되는, 항-CD73 항체 분자, 또는 이의 항원 결합 단편:
    a. 서열 번호 295의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 296의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 295 또는 296과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    b. 서열 번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 299 또는 300과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    c. 서열 번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 302 또는 303과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    d. 서열 번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 304 또는 305와 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    e. 서열 번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 306 또는 307과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자; 또는
    f. 서열 번호 308의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 308 또는 309와 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    ii. PBF509/NIR178, CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트(Vipadenant), GBV-2034, AB928, 테오필린(Theophylline), 이스트라데필린(Istradefylline), 토자데난트(Tozadenant)/SYN-115, KW-6356, ST-4206, 및 프렐라데난트(Preladenant)/SCH 420814; 또는
    iii. 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; (R)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  32. 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 다음으로부터 선택되는 제약 조성물:
    i. CTLA-4 억제제로서, 선택적으로 이필리무맙 또는 트레멜리무맙으로부터 선택되는 CTLA-4 억제제;
    ii. TIM-3 억제제로서, 선택적으로 MBG453, TSR-022, 또는 Ly3321367로부터 선택되는 TIM-3 억제제;
    iii. LAG-3 억제제로서, 선택적으로 LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280 또는 REGN3767로부터 선택되는 LAG-3 억제제;
    iv. GITR 작용제로서, 선택적으로 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228, 또는 INBRX-110으로부터 선택되는 GITR 작용제;
    v. 항-CD3 다중특이성 항체 분자로서, 선택적으로 항-CD3 x 항-CD123 이중특이성 항체 분자 또는 항-CD3 x 항-CD20 이중특이성 항체 분자인 항-CD3 다중특이성 항체 분자;
    vi. 사이토카인 분자로서, 선택적으로 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)의 가용성 형태와 복합체화된 IL-15인 사이토카인 분자;
    vii. 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF) 억제제로서, 선택적으로 MCS110인 M-CSF 억제제;
    viii. CSF-1R 억제제로서, 선택적으로 BLZ945인 CSF-1R 억제제;
    ix. 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제(TDO)의 억제제;
    x. TGF-β 억제제;
    xi. 종양용해 바이러스;
    xii. 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 요법.
  33. 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 다음으로부터 선택되는 제약 조성물: 1) 단백질 키나아제 C(PKC) 억제제; 2) 열 충격 단백질 90(HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적(mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제; 5) 철 킬레이팅제; 6) 아로마타아제 억제제; 7) p53의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관형성 억제제; 10) 알도스테론 신타아제 억제제; 11) SMO(smoothened) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2)/섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4) 억제제; 16) 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제; 18) VEGFR-2, PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나아제 C 중 하나 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나아제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제; 28) 티로신 키나아제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-히드록실라아제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나아제의 억제제; 35) Porcupine의 억제제; 36) BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나아제의 억제제.
  34. 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물로서, 암을 치료하기에 유효한 양의 제1항 또는 제2항의 항체 또는 항원 결합 단편, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 핵산 또는 핵산 세트, 상기 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터, 또는 상기 핵산 또는 핵산 세트 또는 상기 벡터를 포함하는 세포를 포함하고, 상기 항체 또는 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터, 또는 세포는 대상체에게 투여되는 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 대상체에게 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 치료적 시술이 추가로 투여되는 제약 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 치료적 시술은 화학요법, 표적화된 항암 요법, 종양용해 약물, 세포독성제, 면역-기반 요법, 사이토카인, 외과 시술, 방사선 시술, 공동자극 분자의 활성화제, 억제 분자의 억제제, 백신, 또는 세포 요법 중 하나 이상으로부터 선택되는 제약 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제인 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, PD-1 억제제는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317 또는 AMP-224로부터 선택되며, PD-L1 억제제는 FAZ053, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 또는 BMS-936559로부터 선택되는 제약 조성물.
  39. 제35항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 A2AR 길항제이며, A2AR 길항제는 다음으로부터 선택되는 제약 조성물:
    i. 항-CD73 항체 분자, 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 선택적으로, 항-CD73 항체는 다음으로부터 선택되는, 항-CD73 항체 분자, 또는 이의 항원 결합 단편:
    a. 서열 번호 295의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 296의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 295 또는 296과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    b. 서열 번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 299 또는 300과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    c. 서열 번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 302 또는 303과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    d. 서열 번호 304의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 305의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 304 또는 305와 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    e. 서열 번호 306의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 307의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 306 또는 307과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자; 또는
    f. 서열 번호 308의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 309의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 또는 서열 번호 308 또는 309와 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD73 항체 분자;
    ii. PBF509/NIR178, CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206, 및 프렐라데난트/SCH 420814; 또는
    iii. 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; (R)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  40. 제35항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 다음으로부터 선택되는 제약 조성물:
    i. CTLA-4 억제제로서, 선택적으로 이필리무맙 또는 트레멜리무맙으로부터 선택되는 CTLA-4 억제제;
    ii. TIM-3 억제제로서, 선택적으로 MBG453, TSR-022, 또는 Ly3321367로부터 선택되는 TIM-3 억제제;
    iii. LAG-3 억제제로서, 선택적으로 LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280 또는 REGN3767로부터 선택되는 LAG-3 억제제;
    iv. GITR 작용제로서, 선택적으로 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228, 또는 INBRX-110으로부터 선택되는 GITR 작용제;
    v. 항-CD3 다중특이성 항체 분자로서, 선택적으로 항-CD3 x 항-CD123 이중특이성 항체 분자 또는 항-CD3 x 항-CD20 이중특이성 항체 분자인 항-CD3 다중특이성 항체 분자;
    vi. 사이토카인 분자로서, 선택적으로 IL-15 수용체 알파(IL-15Ra)의 가용성 형태와 복합체화된 IL-15인 사이토카인 분자;
    vii. 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF) 억제제로서, 선택적으로 MCS110인 M-CSF 억제제;
    viii. CSF-1R 억제제로서, 선택적으로 BLZ945인 CSF-1R 억제제;
    ix. 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제(TDO)의 억제제;
    x. TGF-β 억제제;
    xi. 종양용해 바이러스;
    xii. 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 요법.
  41. 제35항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 치료제는 다음으로부터 선택되는 제약 조성물: 1) 단백질 키나아제 C(PKC) 억제제; 2) 열 충격 단백질 90(HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적(mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제; 5) 철 킬레이팅제; 6) 아로마타아제 억제제; 7) p53의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관형성 억제제; 10) 알도스테론 신타아제 억제제; 11) SMO(smoothened) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체(PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2)/섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4) 억제제; 16) 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 또는 PKC 중 하나 이상의 억제제; 18) VEGFR-2, PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나아제 C 중 하나 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 작용제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나아제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제; 28) 티로신 키나아제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-히드록실라아제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나아제의 억제제; 35) Porcupine의 억제제; 36) BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나아제의 억제제.
  42. 제35항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터 또는 세포는 상기 적어도 하나의 추가의 치료제와 동시에, 상기 치료제 전에, 또는 상기 치료제 후에 투여되는 제약 조성물.
  43. 제34항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산 또는 핵산 세트, 벡터, 또는 세포의 투여는 하기 효과 중 하나 이상을 갖는 제약 조성물:
    (a) 대상체에서 종양 또는 병변 부위에서 증가된 수의 CD45+ CD4- CD8+ CD69+ CD25+ 세포;
    (b) 대상체에서 종양 또는 병변 부위에서 증가된 수의 CD45+ CD8- CD4+ FOXP3- CD69+ CD25+ 세포;
    (c) 대상체에서 감소된 혈장 MCP1 또는 IL-1β 수준; 또는
    (d) 대상체에서 종양 또는 병변 부위에서 증가된 MCP1 수준.
  44. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물로서, 치료적 유효량의 제1항 또는 제2항의 항체 또는 항원 결합 단편이 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제로부터 선택되는 제2 치료제와 조합된 것을 포함하는 제약 조성물.
  45. 대상체에서 암의 치료에서 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제로부터 선택되는 제2 치료제와 조합하여 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 조성물.
  46. 제44항에 있어서, 제2 치료제는 PD-1 억제제인 제약 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 제2 치료제는 PD-1 억제제인 조성물.
  48. 제46항에 있어서, PD-1 억제제는 PD-1 항체이거나, 또는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317 또는 AMP-224로부터 선택되는 제약 조성물.
  49. 제47항에 있어서, PD-1 억제제는 PD-1 항체이거나, 또는 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317 또는 AMP-224로부터 선택되는 조성물.
  50. 제44항에 있어서, 제2 치료제는 PD-L1 억제제인 제약 조성물.
  51. 제45항에 있어서, 제2 치료제는 PD-L1 억제제인 조성물.
  52. 제50항에 있어서, PD-L1 억제제는 PD-L1 항체이거나, 또는 FAZ053, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 또는 BMS-936559로부터 선택되는 제약 조성물.
  53. 제51항에 있어서, PD-L1 억제제는 PD-L1 항체이거나, 또는 FAZ053, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 또는 BMS-936559로부터 선택되는 조성물.
  54. 제44항에 있어서, 암은 ENTPD2+ 암인 제약 조성물.
  55. 제44항에 있어서, 암은 결장직장암(CRC), 위암, 위 선암종, 위암종, 식도암, 식도 편평 세포 암종(ESCC), 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 유방 선암종, 또는 난소암인 제약 조성물.
  56. 제45항에 있어서, 암은 ENTPD2+ 암인 조성물.
  57. 제45항에 있어서, 암은 결장직장암(CRC), 위암, 위 선암종, 위암종, 식도암, 식도 편평 세포 암종(ESCC), 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 유방 선암종, 또는 난소암인 조성물.
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
KR1020207037322A 2018-05-30 2019-05-29 Entpd2 항체, 병용 요법, 및 항체 및 병용 요법의 사용 방법 KR102578668B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862677850P 2018-05-30 2018-05-30
US62/677,850 2018-05-30
PCT/IB2019/054422 WO2019229658A1 (en) 2018-05-30 2019-05-29 Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210014668A KR20210014668A (ko) 2021-02-09
KR102578668B1 true KR102578668B1 (ko) 2023-09-15

Family

ID=67297206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207037322A KR102578668B1 (ko) 2018-05-30 2019-05-29 Entpd2 항체, 병용 요법, 및 항체 및 병용 요법의 사용 방법

Country Status (25)

Country Link
US (1) US11939397B2 (ko)
EP (1) EP3801616A1 (ko)
JP (2) JP2021525510A (ko)
KR (1) KR102578668B1 (ko)
CN (1) CN112218656A (ko)
AR (1) AR126019A1 (ko)
AU (1) AU2019277817B2 (ko)
BR (1) BR112020024240A2 (ko)
CA (1) CA3099223A1 (ko)
CL (1) CL2020003096A1 (ko)
CO (1) CO2020014773A2 (ko)
CR (1) CR20200579A (ko)
CU (1) CU20200090A7 (ko)
EA (1) EA202092933A1 (ko)
EC (1) ECSP20076683A (ko)
IL (1) IL278920A (ko)
JO (1) JOP20200305A1 (ko)
MA (1) MA52781A (ko)
MX (1) MX2020012639A (ko)
PE (1) PE20210916A1 (ko)
PH (1) PH12020552018A1 (ko)
SG (1) SG11202010893WA (ko)
TW (1) TW202015726A (ko)
UY (1) UY38247A (ko)
WO (1) WO2019229658A1 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019312692A1 (en) 2018-08-02 2021-03-11 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
US12018087B2 (en) 2018-08-02 2024-06-25 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle-targeting complexes comprising an anti-transferrin receptor antibody linked to an oligonucleotide and methods of delivering oligonucleotide to a subject
AU2019316103A1 (en) 2018-08-02 2021-03-11 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
US11911484B2 (en) 2018-08-02 2024-02-27 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
JP7137696B2 (ja) 2019-05-14 2022-09-14 プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド １型糖尿病を予防するための方法および組成物
JP2022548881A (ja) * 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
TW202124446A (zh) * 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
WO2021252917A2 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
WO2021257124A1 (en) * 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
EP4185315A1 (en) * 2020-07-23 2023-05-31 Dyne Therapeutics, Inc. Anti-transferrin receptor (tfr) antibody and uses thereof
US20230272065A1 (en) * 2020-07-23 2023-08-31 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
MX2023000984A (es) * 2020-07-23 2023-05-03 Dyne Therapeutics Inc Complejos dirigidos al musculo y usos de los mismos para el tratamiento de distrofinopatias.
CN116194470A (zh) * 2020-07-23 2023-05-30 达因疗法公司 肌肉靶向复合物及其用途
WO2022162569A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
KR20220111793A (ko) 2021-02-02 2022-08-10 주식회사 만도 조향 제어 장치 및 방법
US11648318B2 (en) 2021-07-09 2023-05-16 Dyne Therapeutics, Inc. Anti-transferrin receptor (TFR) antibody and uses thereof
US11969475B2 (en) 2021-07-09 2024-04-30 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
US11771776B2 (en) 2021-07-09 2023-10-03 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
US11638761B2 (en) 2021-07-09 2023-05-02 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating Facioscapulohumeral muscular dystrophy
CN114236125A (zh) * 2021-11-23 2022-03-25 中山大学附属第六医院 一种结肠癌生物标志物及其应用
US11931421B2 (en) 2022-04-15 2024-03-19 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and formulations for treating myotonic dystrophy
CN115433260A (zh) * 2022-11-09 2022-12-06 南京硼高生物科技有限公司 一种靶向ALK融合蛋白的放射性多肽68Ga-DOTA-PG01及其制备方法与应用

Family Cites Families (298)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4708871A (en) 1983-03-08 1987-11-24 Commonwealth Serum Laboratories Commission Antigenically active amino acid sequences
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
JPS61122292A (ja) 1984-11-16 1986-06-10 Teijin Ltd 新規カルバサイクリン中間体の製法
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4978672A (en) 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
EP0623679B1 (en) 1987-05-21 2003-06-25 Micromet AG Targeted multifunctional proteins
ES2059558T3 (es) 1987-06-17 1994-11-16 Sandoz Ag Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos.
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5336603A (en) 1987-10-02 1994-08-09 Genentech, Inc. CD4 adheson variants
US4975369A (en) 1988-04-21 1990-12-04 Eli Lilly And Company Recombinant and chimeric KS1/4 antibodies directed against a human adenocarcinoma antigen
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
EP1892296A1 (en) 1988-09-02 2008-02-27 Dyax Corporation Generation and selection of recombinant varied binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
KR900005995A (ko) 1988-10-31 1990-05-07 우메모또 요시마사 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
CA2006596C (en) 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
FR2650598B1 (fr) 1989-08-03 1994-06-03 Rhone Poulenc Sante Derives de l'albumine a fonction therapeutique
WO1991006570A1 (en) 1989-10-25 1991-05-16 The University Of Melbourne HYBRID Fc RECEPTOR MOLECULES
DE69133566T2 (de) 1990-01-12 2007-12-06 Amgen Fremont Inc. Bildung von xenogenen Antikörpern
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5349053A (en) 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DK0585287T3 (da) 1990-07-10 2000-04-17 Cambridge Antibody Tech Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
DE69123241T2 (de) 1990-12-14 1997-04-17 Cell Genesys Inc Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen
ES2330052T3 (es) 1991-03-01 2009-12-03 Dyax Corporation Proteina quimerica que comprende micro-proteinas que tienen dos o mas puentes disulfuro y relaizaciones de las mismas.
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
DE69233750D1 (de) 1991-04-10 2009-01-02 Scripps Research Inst Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
ES2341666T3 (es) 1991-12-02 2010-06-24 Medimmune Limited Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos.
CA2124967C (en) 1991-12-17 2008-04-08 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
FR2686899B1 (fr) 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2686901A1 (fr) 1992-01-31 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides antithrombotiques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5447851B1 (en) 1992-04-02 1999-07-06 Univ Texas System Board Of Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells
EP0640094A1 (en) 1992-04-24 1995-03-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
WO1994004678A1 (en) 1992-08-21 1994-03-03 Casterman Cecile Immunoglobulins devoid of light chains
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
HU221343B1 (en) 1992-10-28 2002-09-28 Genentech Inc Use of anti-vegf antibodies for the treatment of cancer
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
SE9400088D0 (sv) 1994-01-14 1994-01-14 Kabi Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
US5605793A (en) 1994-02-17 1997-02-25 Affymax Technologies N.V. Methods for in vitro recombination
US5834252A (en) 1995-04-18 1998-11-10 Glaxo Group Limited End-complementary polymerase reaction
US5837458A (en) 1994-02-17 1998-11-17 Maxygen, Inc. Methods and compositions for cellular and metabolic engineering
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
CN1117155C (zh) 1994-07-29 2003-08-06 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 新型化合物
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
CA2249195A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
US5928906A (en) 1996-05-09 1999-07-27 Sequenom, Inc. Process for direct sequencing during template amplification
TW533205B (en) 1996-06-25 2003-05-21 Novartis Ag Substituted 3,5-diphenyl-l,2,4-triazoles and their pharmaceutical composition
US20030215422A1 (en) 1996-09-11 2003-11-20 John A. Chiorini Aav4 vector and uses thereof
WO1998023289A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The General Hospital Corporation MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
ES2273415T3 (es) 1997-04-07 2007-05-01 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-vegf.
DE69842174D1 (de) 1997-04-07 2011-04-21 Genentech Inc Verfahren zur Herstellung humanisierter Antikörper durch randomisierte Mutagenese
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
JP2002512624A (ja) 1997-05-21 2002-04-23 バイオベーション リミテッド 非免疫原性タンパク質の製造方法
AU736707B2 (en) 1997-06-11 2001-08-02 Anaphore, Inc. Trimerising module
US6156303A (en) 1997-06-11 2000-12-05 University Of Washington Adeno-associated virus (AAV) isolates and AAV vectors derived therefrom
US6673901B2 (en) 1997-06-12 2004-01-06 Research Corporation Technologies, Inc. Artificial antibody polypeptides
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
DE19742706B4 (de) 1997-09-26 2013-07-25 Pieris Proteolab Ag Lipocalinmuteine
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ATE458007T1 (de) 1998-04-20 2010-03-15 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
JP4060531B2 (ja) 1998-05-28 2008-03-12 アメリカ合衆国 Ａａｖ５ベクターおよびその使用
CA2349838C (en) 1998-11-05 2011-06-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
US6818418B1 (en) 1998-12-10 2004-11-16 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
US7109003B2 (en) 1998-12-23 2006-09-19 Abgenix, Inc. Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4
ES2694002T3 (es) 1999-01-15 2018-12-17 Genentech, Inc. Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante
IL129299A0 (en) 1999-03-31 2000-02-17 Mor Research Applic Ltd Monoclonal antibodies antigens and diagnosis of malignant diseases
CA2704600C (en) 1999-04-09 2016-10-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A method for producing antibodies with increased adcc activity
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
DE19932688B4 (de) 1999-07-13 2009-10-08 Scil Proteins Gmbh Design von Beta-Faltblatt-Proteinen des gamma-II-kristallins antikörperähnlichen
EP1792991A1 (en) 1999-08-24 2007-06-06 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CA3016482A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US20070042392A1 (en) 2000-02-03 2007-02-22 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
DK1257632T3 (da) 2000-02-24 2008-01-28 Xcyte Therapies Inc Samtidig stimulering og opkoncentrering af celler
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
AU2001259063A1 (en) 2000-04-12 2001-10-30 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
EP1328626B1 (en) 2000-05-26 2013-04-17 National Research Council Of Canada Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies
US7041870B2 (en) 2000-11-30 2006-05-09 Medarex, Inc. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20040175756A1 (en) 2001-04-26 2004-09-09 Avidia Research Institute Methods for using combinatorial libraries of monomer domains
US20050048512A1 (en) 2001-04-26 2005-03-03 Avidia Research Institute Combinatorial libraries of monomer domains
US20050053973A1 (en) 2001-04-26 2005-03-10 Avidia Research Institute Novel proteins with targeted binding
EP1421203A4 (en) 2001-05-17 2005-06-01 Diversa Corp NEW ANTIGEN-BINDING MOLECULES FOR THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, PROPHYLACTIC, ENZYMATIC, INDUSTRIAL AND AGRICULTURAL APPLICATIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND SCREENING THEREOF
HUP0600342A3 (en) 2001-10-25 2011-03-28 Genentech Inc Glycoprotein compositions
ATE335490T1 (de) 2001-10-30 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Staurosporin-derivate als hemmer der flt3- rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
CA2472341C (en) 2002-02-01 2011-06-21 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing compounds & uses thereof
US7335478B2 (en) 2002-04-18 2008-02-26 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Reactivation-based molecular interaction sensors
US20030157579A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Kalobios, Inc. Molecular sensors activated by disinhibition
WO2003074679A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Xencor Antibody optimization
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
ES2654064T3 (es) 2002-07-03 2024-03-13 Ono Pharmaceutical Co Composiciones inmunopotenciadoras que comprenden anticuerpos anti-PD-L1
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1572106B1 (en) 2002-11-15 2010-05-05 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
WO2004072266A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Kalobios Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
WO2004079013A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Ecto-5’-nucleotidase (cd73) used in the diagnosis and the treatment of pancreatic cancer
DE10324447A1 (de) 2003-05-28 2004-12-30 Scil Proteins Gmbh Generierung künstlicher Bindungsproteine auf der Grundlage von Ubiquitin
CA2526085A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Genentech, Inc. Treatment with anti-vegf antibodies
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US7473531B1 (en) 2003-08-08 2009-01-06 Colora Corporation Pancreatic cancer targets and uses thereof
DK3211085T3 (da) 2003-09-30 2021-06-21 Univ Pennsylvania Klader af adeno-associeret virus (aav), sekvenser, vektorer indeholdende disse og anvendelser deraf
US20070142401A1 (en) 2003-10-27 2007-06-21 Novartis Ag Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation
PT2311873T (pt) 2004-01-07 2018-11-20 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc Anticorpo monoclonal específico para m-csf e respetivos usos
JP4782700B2 (ja) 2004-01-20 2011-09-28 カロバイオス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 最低限必須な結合決定基を用いた抗体特異性の移入
CA2553433A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
US7684505B2 (en) 2004-04-26 2010-03-23 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for encoding interleaving and mapping data to facilitate GBPS data rates in wireless systems
ES2605792T3 (es) 2004-05-13 2017-03-16 Icos Corporation Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana
US20060008844A1 (en) 2004-06-17 2006-01-12 Avidia Research Institute c-Met kinase binding proteins
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US20060009360A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Robert Pifer New adjuvant composition
HUE042689T2 (hu) 2005-02-08 2019-07-29 Genzyme Corp TGFbéta elleni antitestek
PT1866339E (pt) 2005-03-25 2013-09-03 Gitr Inc Moléculas de ligação a gitr e suas utilizações
CN101213297B (zh) 2005-05-09 2013-02-13 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
EP1901091B1 (en) 2005-07-04 2013-08-21 Nikon Vision Co., Ltd. Distance measuring apparatus
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
CN103214483B (zh) 2005-12-13 2014-12-17 因塞特公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2，3-b]吡啶和吡咯并[2，3-b]嘧啶
NZ596494A (en) 2006-01-13 2013-07-26 Us Gov Nat Inst Health Codon optimized il-15 and il-15r-alpha genes for expression in mammalian cells
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
KR101464385B1 (ko) 2006-04-19 2014-11-21 노파르티스 아게 ６-ｏ-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 ｃｓｆ-１ｒ 신호전달의 억제 방법
MX2008015524A (es) 2006-06-12 2009-01-13 Trubion Pharmaceuticals Inc Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora.
PE20080951A1 (es) 2006-08-02 2008-09-11 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
EP2059535B1 (en) 2006-08-18 2013-11-06 Novartis AG Prlr-specific antibody and uses thereof
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
AU2007333394C1 (en) 2006-12-08 2011-08-18 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US9244059B2 (en) 2007-04-30 2016-01-26 Immutep Parc Club Orsay Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
PT2160401E (pt) 2007-05-11 2014-10-30 Altor Bioscience Corp Moléculas de fusão e variantes de il-15
KR101586617B1 (ko) 2007-06-18 2016-01-20 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
WO2009103538A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Baxter International Inc. Procedure for the generation of a high producer cell line for the expression of a recombinant anti-cd34 antibody
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
MY187131A (en) 2008-05-21 2021-09-02 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
UA103478C2 (ru) 2008-05-23 2013-10-25 Новартіс Аг Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
KR101353857B1 (ko) 2008-08-22 2014-01-21 노파르티스 아게 Ｃｄｋ 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물
NZ591130A (en) 2008-08-25 2012-09-28 Amplimmune Inc Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof
CN102203125A (zh) 2008-08-25 2011-09-28 安普利穆尼股份有限公司 Pd-1拮抗剂及其使用方法
RS54506B1 (en) 2008-09-02 2016-06-30 Novartis Ag PICOLINAMIDE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
US8927697B2 (en) 2008-09-12 2015-01-06 Isis Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
MX349463B (es) 2008-09-26 2017-07-31 Univ Emory Anticuerpos anti-pd-1, pd-l1 y pd-l2 humanos y usos de los mismos.
PE20120341A1 (es) 2008-12-09 2012-04-24 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t
EP2210891A1 (en) 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
PL2408775T3 (pl) 2009-03-20 2015-10-30 Alfasigma Spa Utlenione pochodne triazolilopurynowe użyteczne jako ligandy receptora adenozynowego a2a i ich zastosowanie jako leków
FR2945538B1 (fr) 2009-05-12 2014-12-26 Sanofi Aventis Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide.
KR101360725B1 (ko) 2009-06-26 2014-02-07 노파르티스 아게 Ｃｙｐ17의 억제제로서의 1,3-이치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체
WO2011028683A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Schering Corporation Anti-gitr antibodies
IT1395574B1 (it) 2009-09-14 2012-10-16 Guala Dispensing Spa Dispositivo di erogazione
MX343747B (es) 2009-11-24 2016-11-22 Medimmune Ltd Agentes de union diana contra b7-h1.
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CN102822150B (zh) 2010-02-05 2014-12-03 赫普泰雅治疗有限公司 1,2,4-三嗪-4-胺衍生物
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
EP2545078A1 (en) 2010-03-11 2013-01-16 UCB Pharma, S.A. Pd-1 antibody
ES2365960B1 (es) 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
TWI629483B (zh) 2010-06-11 2018-07-11 協和醱酵麒麟有限公司 anti-TIM-3 antibody
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
ME02637B (me) 2010-08-20 2017-06-20 Novartis Ag Antitela za receptor 3 faktora rasta epiderma (her3)
BR122021026169B1 (pt) 2010-12-09 2023-12-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Uso de uma célula
CA2830254C (en) 2011-03-16 2019-09-10 Amgen Inc. Fc variants
SI2699264T1 (en) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune Llc Antibodies and other molecules that bind B7-H1 and PD-1
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
WO2013006490A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to tim3
RU2604814C2 (ru) 2011-07-24 2016-12-10 Кьюртек Лтд. Варианты гуманизированных иммуномодулирующих моноклональных антител
RS61033B1 (sr) 2011-11-28 2020-12-31 Merck Patent Gmbh Antitela na pd-l1 i njihova upotreba
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
AU2013261128B2 (en) 2012-05-15 2015-11-12 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
BR112014027584B1 (pt) 2012-05-15 2023-01-24 Novartis Ag Uso de inibidores da atividade de abl1, abl2 e bcr-abl1, e composição farmacêutica
WO2013171642A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
SI2861579T1 (en) 2012-05-15 2018-05-31 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
EP3553086A1 (en) 2012-05-31 2019-10-16 Sorrento Therapeutics Inc. Antigen binding proteins that bind pd-l1
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US9845356B2 (en) 2012-08-03 2017-12-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Single agent anti-PD-L1 and PD-L2 dual binding antibodies and methods of use
CA3139031A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
EP2911684B1 (en) 2012-10-24 2019-06-19 Novartis Ag Il-15r alpha forms, cells expressing il-15r alpha forms, and therapeutic uses of il-15r alpha and il-15/il-15r alpha complexes
US20150283136A1 (en) 2012-11-08 2015-10-08 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising a b-raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
AP2015008707A0 (en) 2013-03-14 2015-09-30 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
JP6224739B2 (ja) 2013-03-15 2017-11-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 抗ｌａｇ−３結合タンパク質
US9090697B2 (en) 2013-03-15 2015-07-28 Bayer Healthcare Llc Methods for treating bleeding disorders
LT2992017T (lt) 2013-05-02 2021-02-25 Anaptysbio, Inc. Antikūnai nukreipti prieš programuotos žūties baltymą-1 (pd-1)
KR102095700B1 (ko) 2013-05-14 2020-04-01 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 가공된 키메라 항원 수용체 (ｃａｒ) ｔ-세포의 인간 적용
US9676853B2 (en) 2013-05-31 2017-06-13 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-1
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
FR3008408B1 (fr) 2013-07-11 2018-03-09 Mc Saf Nouveaux conjugues anticorps-medicament et leur utilisation en therapie
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
CA2926856A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
LT3081576T (lt) 2013-12-12 2019-10-25 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antikūnas, antigeną surišantis jo fragmentas ir jų medicininis pritaikomumas
CA2935599A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Il-15 heterodimeric protein and uses thereof
HUE057917T2 (hu) 2014-01-15 2022-06-28 Kadmon Corp Llc Immunmodulátor szerek
EP3096782A4 (en) 2014-01-21 2017-07-26 Medlmmune, LLC Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CA2937503A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lag-3 antibodies to treat hematological malignancies
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
US20150259420A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
HUE054588T2 (hu) 2014-04-07 2021-09-28 Novartis Ag Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával
PL3148579T3 (pl) 2014-05-28 2021-07-19 Agenus Inc. Przeciwciała anty-gitr i sposoby ich zastosowania
JP6666905B2 (ja) 2014-05-29 2020-03-18 スプリング バイオサイエンス コーポレーション Ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
WO2015195163A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
MY181834A (en) 2014-07-21 2021-01-08 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
RU2017115315A (ru) 2014-10-03 2018-11-08 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Антитела к рецептору глюкокортикоид-индуцированного фактора некроза опухоли (gitr) и способы их применения
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CA2957813A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Innate Pharma Cd73 blockade
BR112017007379A2 (pt) 2014-10-14 2017-12-19 Dana Farber Cancer Inst Inc moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas
KR102011205B1 (ko) 2014-11-06 2019-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-tim3 항체 및 사용 방법
JP6755866B2 (ja) 2014-11-10 2020-09-16 メディミューン リミテッド Ｃｄ７３特異的結合分子及びその使用
GB2538120A (en) 2014-11-11 2016-11-09 Medimmune Ltd Therapeutic combinations comprising anti-CD73 antibodies and uses thereof
HUE050596T2 (hu) 2014-11-21 2020-12-28 Bristol Myers Squibb Co Antitestek CD73 ellen és azok felhasználásai
KR20170084326A (ko) 2014-11-26 2017-07-19 젠코어 인코포레이티드 Ｃｄ3 및 종양 항원과 결합하는 이종이량체 항체
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
SI3235830T1 (sl) 2014-12-19 2020-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Proteinski kompleks interlevkina 15 in njegove uporabe
IL253149B2 (en) 2014-12-29 2023-11-01 Novartis Ag Methods for preparing cells expressing a chimeric receptor antigen
US20160200815A1 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
MX2017011406A (es) 2015-03-06 2018-06-19 Sorrento Therapeutics Inc Terapeuticos de anticuerpo que se unen a tim3.
WO2016146818A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Universität Stuttgart Single-chain tnf ligand family molecules and fusion proteins and derivatives thereof
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
EP4059514A1 (en) 2015-05-08 2022-09-21 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
CN112574316A (zh) 2015-07-02 2021-03-30 博际生物医药科技(杭州)有限公司 用于肿瘤靶向治疗的白细胞介素-15融合蛋白
JP6913682B2 (ja) 2015-07-23 2021-08-04 インヒブリックス， インコーポレイテッド 多価および多重特異性ｇｉｔｒ結合融合タンパク質
CA2994918C (en) 2015-08-11 2024-03-19 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer
BR112018002039A2 (pt) 2015-08-12 2018-09-18 Medimmune Ltd proteínas de fusão gitrl e usos das mesmas
US20190153113A1 (en) 2015-11-23 2019-05-23 Innate Pharma Cd39 vascular isoform targeting agents
PE20191034A1 (es) 2016-10-14 2019-08-05 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas biespecificas que contienen proteinas de fusion fc il-15/il-15r y fragmentos de anticuerpo pd-1

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chiu D.K-C. et al, NATURE COMMUNICATIONS 8(1):pp.1~12 (2017.12. 1.)*
Häusler S. et al, Am J Transl Res 6(2):129-139 (2014)

Also Published As

Publication number Publication date
JOP20200305A1 (ar) 2020-11-26
JP2024073424A (ja) 2024-05-29
PE20210916A1 (es) 2021-05-19
MX2020012639A (es) 2021-01-29
AU2019277817A1 (en) 2020-11-26
CA3099223A1 (en) 2019-12-05
ECSP20076683A (es) 2021-01-29
CN112218656A (zh) 2021-01-12
BR112020024240A2 (pt) 2021-03-02
CU20200090A7 (es) 2021-07-02
US11939397B2 (en) 2024-03-26
CR20200579A (es) 2021-01-18
CO2020014773A2 (es) 2020-12-21
IL278920A (en) 2021-01-31
SG11202010893WA (en) 2020-12-30
US20210155713A1 (en) 2021-05-27
EP3801616A1 (en) 2021-04-14
MA52781A (fr) 2021-04-14
WO2019229658A1 (en) 2019-12-05
CL2020003096A1 (es) 2021-06-11
UY38247A (es) 2019-12-31
AR126019A1 (es) 2023-09-06
EA202092933A1 (ru) 2021-03-01
AU2019277817B2 (en) 2023-10-05
PH12020552018A1 (en) 2021-06-28
JP2021525510A (ja) 2021-09-27
KR20210014668A (ko) 2021-02-09
TW202015726A (zh) 2020-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102578668B1 (ko) Entpd2 항체, 병용 요법, 및 항체 및 병용 요법의 사용 방법
AU2020227017B2 (en) Antibody molecules to TIM-3 and uses thereof
AU2020256466B2 (en) Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof
US11312783B2 (en) Antibody molecules to CD73 and uses thereof
KR102513870B1 (ko) Pd-l1에 대한 항체 분자 및 그의 용도
KR102357621B1 (ko) Pd-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도
WO2019232244A2 (en) Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN112638942A (zh) 抗pd-l1抗体的给药方案及其用途
US20220340685A1 (en) Combination therapy with entpd2 and cd73 antibodies
RU2790991C2 (ru) Антитела к entpd2, виды комбинированной терапии и способы применения антител и видов комбинированной терапии
US20220348651A1 (en) Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
RU2791192C2 (ru) Молекулы антител к cd73 и пути их применения
KR20240110004A (ko) Lag-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant