RU2790991C2

RU2790991C2 - Антитела к entpd2, виды комбинированной терапии и способы применения антител и видов комбинированной терапии

Info

Publication number: RU2790991C2
Application number: RU2020143231A
Authority: RU
Inventors: Майкл Дидонато; Кристоф Эркель; Анна Галкин; Скотт Мартин Глэйзер; Клаус Феликс Хартлепп; Юн Цзя; Александра Краус; Кристиан Чо-Хуа Ли; Сара Мишель Руэ; Цзянь Ши; Ксения Карола Вецлер
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2018-05-30
Filing date: 2019-05-29
Publication date: 2023-03-01

Abstract

Изобретение относится к биотехнологии. Предложены антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с белком эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазой 2 (ENTPD2) человека. Также предложены нуклеиновая кислота, кодирующая указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, вектор экспрессии, содержащий указанную нуклеиновую кислоту, клетка, содержащая нуклеиновую кислоту или вектор экспрессии. Также предложена фармацевтическая композиция для лечения рака, характеризующегося сверхэкспрессией ENTPD2, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту, вектор или клетку. Также предложены способ лечения рака, характеризующегося сверхэкспрессией ENTPD2, у субъекта и способ стимуляции иммунного ответа у субъекта, предусматривающие введение субъекту указанных антитела или антигенсвязывающего фрагмента, нуклеиновой кислоты, вектора, клетки или фармацевтической композиции. Изобретение может быть использовано в терапии рака, характеризующегося сверхэкспрессией ENTPD2. 12 н. и 27 з.п. ф-лы, 17 ил., 30 табл., 14 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает преимущество по предварительной заявке на патент США № 62/677850, поданной 30 мая 2018 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В настоящем изобретении предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, например, моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с эктоферментом эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазой 2 (ENTPD2), и способы применения этих антител или антигенсвязывающих фрагментов.

Настоящее изобретение также относится к видам комбинированной терапии, предусматривающим антитело к ENTPD2 человека или его антигенсвязывающий фрагмент и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная копия в формате ASCII, созданная 5 апреля 2019 г., имеет название PAT058145-WO-PCT_SL.txt, и ее размер составляет 635873 байта.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Клеточный стресс и апоптоз инициируют высвобождение ATP во внеклеточное пространство. Увеличение концентрации ATP содействует быстрому развитию воспаления, что приводит к усилению передачи сигнала в T-клетках, ингибированию регуляторных T-клеток (Treg) и содействию активации инфламмасом в дендритных клетках и макрофагах. Эктофермент эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 2 (ENTPD2) является членом семейства эктонуклеозидаз, которые гидролизуют 5'-трифосфаты, и представляет собой интегральный мембранный белок, который участвует в пуринергической передаче сигнала. ENTPD2 катализирует превращение аденозинтрифосфата (ATP) в аденозиндифосфат (ADP) и аденозинмонофосфат (AMP). В свою очередь, превращение AMP в аденозин катализируется кластером дифференцировки 73 (CD73), также известным как экто-5'-нуклеотидаза (экто-5'-NT). Молекула AMP взаимодействует с несколькими рецепторами, в том числе аденозиновыми рецепторами A1, A2A, A2B и A3. Рецептор A2A получил особое внимание ввиду его обширной экспрессии на иммунных клетках. AMP характеризуется плейотропными эффектами в микроокружении опухоли, включающими размножение регуляторных Т-клеток (Treg), ингибирование ответов с участием эффекторных Т-клеток (Teff), опосредованных интерфероном (IFN)-γ, и размножение супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC). См., например, Allard B, et al., Curr Opin Pharmacol 29:7-16 (2016) и Allard D, et al., Immunotherapy 8:145-163 (2016).

В мышиной модели гепатоцеллюлярной карциномы было показано, что ENTPD2 обеспечивает превращение внеклеточного ATP в AMP, который предотвращает дифференцировку моноцитарных супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) в дендритные клетки, содействуя таким образом поддержанию численности MDSC in vitro и in vivo (Chiu et al., Nat Commun. 8:517-28 (2017).

ENTPD2 экспрессируется на раковых клетках, как описано в данном документе. Новые композиции и способы для регуляции активности ENTPD2 и соответствующие терапевтические средства являются весьма желательными.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, например, моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с эктоферментом эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазой 2 (ENTPD2). Антитела к ENTPD2 или их антигенсвязывающие фрагменты применимы для лечения заболеваний, ассоциированных с ENTPD2, таких как рак.

В одном аспекте в данном документе предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с белком ENTPD2 человека, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR1), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR2), область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR3), область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR1), область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR2) и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR3) из любого антитела или антигенсвязывающего фрагмента, приведенных в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 из таких антител или антигенсвязывающих фрагментов выбраны из последовательностей HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3, приведенных в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления такие антитела или антигенсвязывающие фрагменты содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), приведенную в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления такие антитела или антигенсвязывающие фрагменты содержат вариабельную область легкой цепи (VL), приведенную в таблице 1.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены антитела или антигенсвязывающие фрагменты, выбранные из любого из следующих:

1) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 1,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 2,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 3,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 14,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 15, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

2) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 4,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 5,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 3,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 17,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 18, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 19;

3) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 7,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 8,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 9,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 20,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

4) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 38,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 39,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 50,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 51, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

5) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 41,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 39,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 53,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 54, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

6) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 44,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 45,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 56,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

7) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 38,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 39,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 61,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

8) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 41,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 39,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 62,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

9) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 44,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 45,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 63,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

10) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 38,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 68,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 50,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

11) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 41,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 68,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 53,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

12) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 44,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 69,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 56,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

13) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 82,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 83,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 84,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 95,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 96, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 97;

14) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 85,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 86,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 84,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 98,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 99, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 100;

15) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 88,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 89,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 90,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 101,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 97;

16) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 106,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 107,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 108,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 119,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 120, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 121;

17) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 109,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 110,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 122,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 123;

18) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 112,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 113,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 114,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 124,

19) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 129,

20) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 130,

21) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 131,

22) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 136,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 137,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 138,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 149,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 150, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 151;

23) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 139,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 140,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 152,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 153, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 154;

24) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 142,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 143,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 144,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 155,

25) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 160,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 161,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 162,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 173,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 174;

26) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 163,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 164,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 175,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 176;

27) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 166,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 167,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 168,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 177,

28) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 220,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 221,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 61,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

29) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 222,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 62,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

30) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 223,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 224,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 63,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

31) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 68,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 61,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

32) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 68,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 62,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

33) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 69,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 63,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

34) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 1,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 245,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 246,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 254,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 255;

35) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 4,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 247,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 17,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 256;

36) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 7,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 248,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 249,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 20,

37) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 1,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 261,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 262,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

38) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 4,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 17,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 19;

39) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 7,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 263,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 20,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

40) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 272,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 273,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 274,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 285, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

41) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 275,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 276,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 17,

последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 286, и

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 19;

42) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 278,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 279,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 280,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 20,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16.

1) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 10 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 21 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

2) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 25 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 29 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

3) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 33 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 29 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

4) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 46 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 57 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

5) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 46 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 64 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

6) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 70 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 74 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

7) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 25 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 78 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

8) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 91 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 102 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

9) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 115 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 125 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

10) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 132 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 125 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

11) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 145 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 156 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

12) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 169 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 178 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

13) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 225 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 229 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

14) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 233 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 237 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

15) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 241 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 229 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

16) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 250 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 257 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

17) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 264 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 268 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей; или

18) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих VH, содержащую SEQ ID NO: 281 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и VL, содержащую SEQ ID NO: 287 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей.

1) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 12 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 23 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

2) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 27 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 31 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

3) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 35 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 31 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

4) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 48 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 59 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

5) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 48 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 66 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

6) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 72 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 76 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

7) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 27 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 80 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

8) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 93 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 104 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

9) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 117 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 127 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

10) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 134 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 127 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

11) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 147 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 158 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

12) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 171 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 180 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

13) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 227 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 231 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

14) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 235 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 239 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

15) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 243 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 231 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

16) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 252 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 259 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

17) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 266 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 270 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей; или

18) антитела, содержащего тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 283 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 289 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей.

В данном документе также предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с эпитопом в ENTPD2 человека, где эпитоп содержит по меньшей мере один (например, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь, по меньшей мере восемь, по меньшей мере девять, по меньшей мере десять, по меньшей мере одиннадцать, по меньшей мере двенадцать, по меньшей мере тринадцать, по меньшей мере четырнадцать, по меньшей мере пятнадцать, по меньшей мере двадцать) из следующих остатков: His50, Asp76, Pro78, Gly79, Gly80, Tyr85, Asp87, Asn88, Gly91, Gln94, Ser95, Gly98, Glu101, Gln102, Gln105, Asp106, Arg245, Thr272, Gln273, Leu275, Asp278, Arg298, Ala347, Ala350, Thr351, Arg392, Ala393, Arg394 или Tyr398.

В данном документе также предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с эпитопом в ENTPD2 человека, где эпитоп содержит по меньшей мере один (например, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь, по меньшей мере восемь, по меньшей мере девять, по меньшей мере десять, по меньшей мере одиннадцать, по меньшей мере двенадцать, по меньшей мере тринадцать, по меньшей мере четырнадцать, по меньшей мере пятнадцать, по меньшей мере двадцать) из следующих остатков: Gly79, Gln250, Leu253, Trp266, Arg268, Gly269, Phe270, Ser271, Thr272, Gln273, Val274, Leu275, Asp278, Arg298, Ser300, Ser302, Gly303, Thr380, Trp381, Ala382, Gly390, Gln391, Arg392, Ala393, Arg394 или Asp397.

В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, относятся к изотипу IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4. В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, относятся к изотипу IgG1. В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, содержат Fc-область, выбранную из Fc-области IgG1, Fc-области IgG2, Fc-области IgG4 или гибридной Fc-области IgG2/IgG4 . В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, содержат Fc-область, выбранную из Fc-области IgG1. В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, содержат модифицированную Fc-область. В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, содержат модифицированную Fc-область, характеризующуюся сниженной активностью антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) или комплементзависимой цитотоксичности (CDC) по сравнению с исходным антителом.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые конкурируют с любым антителом или антигенсвязывающим фрагментом, приведенными в таблице 1, за связывание с белком ENTPD2 человека.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются по сути с тем же эпитопом ENTPD2, что и любое антитело или антигенсвязывающий фрагмент, приведенные в таблице 1.

В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, связываются с белком ENTPD2 человека с константой диссоциации (KD), составляющей менее 10 нМ, например, с KD, составляющей менее 5 нМ, или с KD, составляющей менее 3 нМ, например, согласно измерению с помощью Biacore. В некоторых вариантах осуществления константу диссоциации антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, для ENTPD2 человека измеряют с помощью Biacore при 25ºC.

В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, ингибируют ферментативную активность ENTPD2 человека на по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90%. В некоторых вариантах осуществления ферментативную активность ENTPD2 человека измеряют с помощью анализа FRET in vitro, в котором измеряется гидролиз ATP до ADP под действием рекомбинантного ENTPD2 либо ENTPD2, экспрессирующегося на поверхности клеток.

В некоторых вариантах осуществления антитела к ENTPD2 человека или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, ингибируют способность ENTPD2 к гидролизу аденозинтрифосфата (ATP). В некоторых вариантах осуществления способность ENTPD2 к гидролизу ATP измеряют с помощью анализа FRET in vitro, в котором измеряется гидролиз ATP до ADP под действием рекомбинантного ENTPD2 либо ENTPD2, экспрессирующегося на поверхности клеток.

В некоторых вариантах осуществления антитела к ENTPD2 человека или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, препятствуют связыванию ATP с ENTPD2 или удерживают ATP в каталитическом домене ENTPD2. В некоторых вариантах осуществления способность ENTPD2 к гидролизу ATP измеряют с помощью анализа FRET in vitro, в котором измеряется гидролиз ATP до ADP под действием рекомбинантного ENTPD2 либо ENTPD2, экспрессирующегося на поверхности клеток.

В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, представляют собой человеческие или гуманизированные антитела или их фрагменты.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены нуклеиновые кислоты, кодирующие антитело к ENTPD2 человека или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе. Такие нуклеиновые кислоты могут кодировать полипептиды, содержащие сегменты или домены антител к ENTPD2 или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе.

Также предусмотрены векторы, содержащие такие нуклеиновые кислоты, кодирующие антитело к ENTPD2 человека или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе. В некоторых вариантах осуществления вектор выбран из ДНК-вектора, РНК-вектора, плазмиды, космиды или вирусного вектора. В некоторых вариантах осуществления вектор представляет собой вирусный вектор на основе любого из следующих вирусов: лентивируса, аденовируса, аденоассоциированного вируса (AAV), вируса простого герпеса (HSV), парвовируса, ретровируса, вируса осповакцины, вируса Синдбис, вируса гриппа, реовируса, вируса ньюкаслской болезни (NDV), вируса кори, вируса везикулярного стоматита (VSV), полиовируса, поксвируса, вируса Сенека-Валли, вируса Коксаки, энтеровируса, вируса миксомы или вируса Мараба. В некоторых вариантах осуществления вектор представляет собой вектор на основе AAV. В некоторых вариантах осуществления вектор представляет собой лентивирусный вектор. В некоторых вариантах осуществления вектор дополнительно содержит промотор, например, тканеспецифичный промотор. В некоторых вариантах осуществления вектор дополнительно содержит выявляемый маркер.

Также в данном документе предусмотрены клетки, содержащие нуклеиновую кислоту или набор нуклеиновых кислот, кодирующие антитело к ENTPD2 человека или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, или вектор, содержащий такие нуклеиновую кислоту или набор нуклеиновых кислот.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие антитело к ENTPD2 человека или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, нуклеиновую кислоту, кодирующую такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, вектор, содержащий такие нуклеиновую кислоту или набор нуклеиновых кислот, или клетку, содержащую нуклеиновую кислоту или наборы нуклеиновых кислот или вектор, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены способы получения антитела к ENTPD2 человека или его антигенсвязывающего фрагмента путем культивирования клетки, содержащей нуклеиновую кислоту или наборы нуклеиновых кислот, кодирующие антитело к ENTPD2 человека или его антигенсвязывающий фрагмент, или вектор, содержащий такие нуклеиновую кислоту или наборы нуклеиновых кислот, и сбор антитела или его антигенсвязывающего фрагмента из культуральной среды.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены способы лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества антитела к ENTPD2 человека или антигенсвязывающего фрагмента, описанного в данном документе, нуклеиновой кислоты или наборов нуклеиновых кислот, кодирующих такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, вектора, содержащего нуклеиновую кислоту, кодирующую такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, клетки, содержащей такие нуклеиновую кислоту или наборы нуклеиновых кислот или вектор, или фармацевтической композиции, содержащей такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту или наборы нуклеиновых кислот, вектор или клетку. В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту или наборы нуклеиновых кислот, вектор, клетку или фармацевтическую композицию вводят субъекту посредством внутривенного, внутриопухолевого или подкожного путей.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены способы стимуляции иммунного ответа у субъекта путем введения субъекту антитела к ENTPD2 человека или антигенсвязывающего фрагмента, описанного в данном документе, нуклеиновой кислоты или наборов нуклеиновых кислот, кодирующих такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, вектора, содержащего нуклеиновую кислоту, кодирующую такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, клетки, содержащей такие нуклеиновую кислоту или наборы нуклеиновых кислот или вектор, или фармацевтической композиции, содержащей такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту или наборы нуклеиновых кислот, вектор или клетку, в количестве, эффективном для стимуляции иммунного ответа.

В некоторых вариантах осуществления такие способы могут дополнительно включать введение субъекту по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.

В некоторых вариантах осуществления такие способы могут дополнительно включать введение субъекту по меньшей мере двух дополнительных терапевтических средств.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, нуклеиновая кислота или набор нуклеиновых кислот, кодирующие такие антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, вектор или клетка, содержащие такие нуклеиновую кислоту или набор нуклеиновых кислот, или фармацевтическая композиция, содержащая такие антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту или набор нуклеиновых кислот, вектор или клетку, для применения в качестве лекарственного препарата.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, нуклеиновая кислота, кодирующая такие антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, вектор или клетка, содержащие такие нуклеиновую кислоту или набор нуклеиновых кислот, или фармацевтическая композиция, содержащая такие антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту или набор нуклеиновых кислот, вектор или клетку, для применения в лечении рака.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство или процедура.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство или процедура выбраны из одного или нескольких из химиотерапии, таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, иммунотерапии, цитокина, хирургической процедуры, процедуры облучения, активатора костимулирующей молекулы, ингибитора ингибирующей молекулы, вакцины или клеточной терапии.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство является ингибитором PD-1, например, антителом к PD-1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из PDR001, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 или AMP-224.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство является ингибитором PD-L1, например, антителом к PD-L1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из FAZ053, атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба или BMS-936559.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство является антагонистом A2AR. В некоторых вариантах осуществления антагонист A2AR выбран из:

i. молекулы антитела к CD73 или ее антигенсвязывающего фрагмента, где антитело к CD73 необязательно выбрано из:

a. молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 295, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 296, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 295 или 296;

b. молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 299, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 300, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 299 или 300;

c. молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 303, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 302 или 303;

d. молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 304, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 305, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 304 или 305;

e. молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 306, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 307, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 306 или 307; или

f. молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 308, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 309, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 308 или 309; или

ii. PBF509/NIR178, CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, випаденанта, GBV-2034, AB928, теофиллина, истрадефиллина, тозаденанта/SYN-115, KW-6356, ST-4206 и преладенанта/SCH-420814; или

iii. 5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли; (S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина или его фармацевтически приемлемой соли; (R)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина, или его рацемата, или его фармацевтически приемлемой соли; 7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбрано из:

i. ингибитора CTLA-4, где ингибитор CTLA-4 необязательно выбран из ипилимумаба или тремелимумаба;

ii. ингибитора TIM-3, где ингибитор TIM-3 необязательно выбран из MBG453, TSR-022 или LY3321367;

iii. ингибитора LAG-3, где ингибитор LAG-3 необязательно выбран из LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280 или REGN3767;

iv. агониста GITR, где агонист GITR необязательно выбран из GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 или INBRX-110;

v. молекулы полиспецифического антитела к CD3, где молекула полиспецифического антитела к CD3 необязательно представляет собой молекулу биспецифического антитела к CD3 и CD123 (например, XENP14045) или молекулу биспецифического антитела к CD3 и CD20 (например, XENP13676);

vi. молекулы цитокина, где молекула цитокина необязательно представляет собой IL-15 в комплексе с растворимой формой альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Ra);

vii. ингибитора макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), где ингибитор M-CSF необязательно представляет собой MCS110;

viii. ингибитора CSF-1R, где ингибитор CSF-1R необязательно представляет собой BLZ945;

ix. ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO);

x. ингибитора TGF-β;

xi. онколитического вируса;

xii. средства терапии на основе T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR).

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбрано из: 1) ингибитора протеинкиназы C (PKC); 2) ингибитора белка теплового шока 90 (HSP90); 3) ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и/или мишени рапамицина (mTOR); 4) ингибитора цитохрома P450 (например, ингибитора CYP17 или ингибитора 17-альфа-гидроксилазы/C17-20-лиазы); 5) железохелатирующего средства; 6) ингибитора ароматазы; 7) ингибитора р53, например, ингибитора взаимодействия р53/Mdm2; 8) индуктора апоптоза; 9) ингибитора ангиогенеза; 10) ингибитора альдостеронсинтазы; 11) ингибитора рецептора Smoothened (SMO); 12) ингибитора рецептора пролактина (PRLR); 13) ингибитора сигнального пути Wnt; 14) ингибитора CDK4/6; 15) ингибитора рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2)/рецептора 4 фактора роста фибробластов (FGFR4); 16) ингибитора макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF); 17) ингибитора одного или нескольких из c-KIT, высвобождения гистамина, Flt3 (например, FLK2/STK1) или PKC; 18) ингибитора одного или нескольких из VEGFR-2 (например, FLK-1/KDR), PDGFR-бета, c-KIT или Raf-киназы C; 19) агониста соматостатина и/или ингибитора высвобождения гормона роста; 20) ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK); 21) ингибитора рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R); 22) ингибитора P-гликопротеина 1; 23) ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR); 24) ингибитора киназы BCR-ABL; 25) ингибитора FGFR; 26) ингибитора CYP11B2; 27) ингибитора HDM2, например, ингибитора взаимодействия HDM2-p53; 28) ингибитора тирозинкиназы; 29) ингибитора c-MET; 30) ингибитора JAK; 31) ингибитора DAC; 32) ингибитора 11β-гидроксилазы; 33) ингибитора IAP; 34) ингибитора PIM-киназы; 35) ингибитора поркупина; 36) ингибитора BRAF, например, BRAF V600E или BRAF дикого типа; 37) ингибитора HER3; 38) ингибитора MEK; 39) ингибитора липидкиназы или одного или нескольких средств, приведенных в таблице 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту или набор нуклеиновых кислот, вектор, клетку или фармацевтическую композицию вводят параллельно с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, до него или после него.

В некоторых вариантах осуществления введение антитела или антигенсвязывающего фрагмента, нуклеиновой кислоты или набора нуклеиновых кислот, вектора, клетки или фармацевтической композиции обеспечивает один или несколько из следующих эффектов:

(a) увеличение количества CD45+ CD4- CD8+ CD69+ CD25+ клеток в очаге опухоли или поражения у субъекта;

(b) увеличение количества CD45+ CD8- CD4+ FOXP3- CD69+ CD25+ клеток в очаге опухоли или поражения у субъекта;

(c) уменьшение уровня MCP1 или IL-1β в плазме крови субъекта или

(d) увеличение уровня MCP1 в очаге опухоли или поражения у субъекта.

В другом аспекте в данном документе предусмотрено применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, описанных в данном документе, нуклеиновой кислоты, кодирующей такие антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, вектора или клетки, содержащих такую нуклеиновую кислоту, или фармацевтической композиции, содержащей такие антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту, вектор или клетку, в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены способы лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом такой способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к ENTPD2 человека или антигенсвязывающего фрагмента, описанных в данном документе, в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из ингибитора PD-1 или ингибитора PD-L1.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены способы стимуляции иммунного ответа у субъекта, при этом такой способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к ENTPD2 человека или антигенсвязывающего фрагмента, описанных в данном документе, в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из ингибитора PD-1 или ингибитора PD-L1.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены композиции, содержащие антитело к ENTPD2 человека или антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, для применения в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из ингибитора PD-1 или ингибитора PD-L1, в лечении рака у субъекта.

В другом аспекте в данном документе предусмотрены композиции, содержащие антитело к ENTPD2 человека или антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из ингибитора PD-1 или ингибитора PD-L1, для применения в лечении рака у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 представляет собой антитело к PD-1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из PDR001, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 или AMP-224.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из FAZ053, атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба или BMS-936559.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой ENTPD2+ рак. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак ободочной и прямой кишки (CRC), рак желудка (например, аденокарциному желудка, карциному желудка), рак пищевода (например, плоскоклеточную карциному пищевода (ESCC)), рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы (например, аденокарциному молочной железы) или рак яичника.

Все публикации, патенты и номера доступа, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и отдельно указаны как включенные посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1A изображена экспрессия ENTPD2 в иллюстративных линиях раковых клеток, определенная с помощью проточной цитометрии. Фиг. 1B представляет собой таблицу (таблицу 20), в которой показана плотность рецепторов ENTPD2 в иллюстративных линиях раковых клеток.

На фиг. 2 изображены иллюстративные изображения IHC-окрашивания на ENTPD2 в фиксированных в формалине и залитых в парафин тканях первичных опухолей ободочной и прямой кишки, пищевода и яичника.

На фиг. 3A показаны аминокислотные последовательности тяжелой цепи (SEQ ID NO: 330) и легкой цепи (SEQ ID NO: 334) FAb22 антитела к ENTPD2 человека, при этом CDR подчеркнуты (согласно определению по Kabat), и остатки, расположенные в области контакта антитела и антигена, отмечены в каждом Fab как (*). На фиг. 3B показаны аминокислотные последовательности тяжелой цепи (SEQ ID NO: 336) и легкой цепи (SEQ ID NO: 239) FAb23 антитела к ENTPD2 человека, при этом CDR подчеркнуты (согласно определению по Kabat), и остатки, расположенные в области контакта антитела и антигена, отмечены как (*). На фиг. 3C показаны аминокислотные последовательности тяжелой цепи (SEQ ID NO: 338) и легкой цепи (SEQ ID NO: 340) FAb24 антитела к ENTPD2 мыши, при этом CDR подчеркнуты (согласно определению по Kabat), и остатки, расположенные в области контакта антитела и антигена, отмечены как (*).

На фиг. 4A показана аминокислотная последовательность рекомбинантного ENTPD2 человека (остатки 29-462, с мутацией Y350A), используемого в кристаллографических исследованиях (SEQ ID NO: 1014), при этом элементы вторичной структуры показаны ниже аминокислотной последовательности. Прямоугольниками представлены α-спирали, а стрелками представлены β-тяжи. Неотмеченные стрелки и прямоугольники, соответствующие разрывам при форматировании последовательности, являются смежными с предшествующими отмеченными структурными элементами. Неструктурированные области не указаны. Растворимый внеклеточный домен ENTPD2 человека охватывает остатки 29-462. В конструкции используются N-концевой пептид GP67, являющийся сигналом секреции (первые 38 остатков выделены серым цветом), с сайтом отщепления сигнального пептида после последнего остатка и C-концевая гексагистидиновая (SEQ ID NO: 1010) металлоаффинная метка для облегчения очистки. Asn129, Asn294, Asn378 и Asn443 представляют собой предсказанные сайты N-связанного гликозилирования, для которых наблюдается гликозилирование в кристаллических структурах и которые показаны курсивом. Asn64 также представляет собой предсказанный сайт N-связанного гликозилирования, не наблюдаемый в этих кристаллических структурах. Остатки, расположенные в области контакта антигена и Fab в комплексах FAb22 и FAb23, указаны соответственно символами (*) и (:) ниже аминокислотной последовательности. На фиг. 4B показана аминокислотная последовательность рекомбинантного ENTPD2 мыши (остатки 29-462), используемого в кристаллографических исследованиях (SEQ ID NO: 1015), при этом элементы вторичной структуры показаны ниже аминокислотной последовательности. Прямоугольниками представлены α-спирали, а стрелками представлены β-тяжи. Неотмеченные стрелки и прямоугольники, соответствующие разрывам строки, являются смежными с предшествующими отмеченными структурными элементами. Неструктурированные области не указаны. Зрелый ENTPD2 мыши начинается с Thr29. В конструкции используются N-концевой пептид GP67, являющийся сигналом секреции (остатки 1-38), с сайтом отщепления сигнального пептида после остатка 38 и C-концевая гексагистидиновая (SEQ ID NO: 1010) металлоаффинная метка для облегчения очистки. Asn129, Asn294, Asn378 и Asn443 представляют собой потенциальные сайты N-связанного гликозилирования, показанные курсивом. Остатки, расположенные в области контакта антигена и FAb24, указаны символом (#) под аминокислотной последовательностью.

На фиг. 5A показано графическое изображение кристаллической структуры апо-формы эктодомена ENTPD2 человека с показанными остатками 33-453. Две проекции повернуты друг к другу под углом в 90 градусов. Отмечены последовательные элементы вторичной структуры. Дисульфидные связи показаны квадратными скобками. Амино- и карбокси-концы отмечены как NT и CT соответственно. Мембранопроксимальная доля содержит как N-, так и C-конец (субдомен 1: Pro36-Ser161 и Lys427-Phe461) и заштрихована более темным цветом, чем мембранодистальная доля (субдомен 2: Gly162-Gln426). ATP-субстрат прочно связывается в междолевой щели. Местоположение ATP-связывающего участка проиллюстрировано на фиг. 5B. Показан аналог ATP AMP-PNP, наложенный на активный центр ENTPD2 человека, из коструктуры ENTPD2 крысы (PDB 3CJA).

На фиг. 6 проиллюстрирован общий вид FAb22 антитела к ENTPD2 человека в комплексе с ENTPD2 человека. Две проекции показаны на расстоянии в 90 градусов друг от друга. AMP-PNP смоделирован в активном центре ENTPD2 на основе наложения из коструктуры ENTPD2 крысы PDB 3CJA. Тяжелая цепь Fab заштрихована более темным цветом.

На фиг. 7 проиллюстрирован общий вид FAb23 антитела к ENTPD2 человека в комплексе с ENTPD2 человека. Две проекции показаны на расстоянии в 90 градусов друг от друга. AMP-PNP смоделирован в активном центре ENTPD2 на основе наложения из коструктуры ENTPD2 крысы PDB 3CJA. Тяжелая цепь Fab заштрихована более темным цветом.

На фиг. 8 проиллюстрирован общий вид FAb24 антитела к ENTPD2 мыши в комплексе с ENTPD2 мыши. AMP-PNP смоделирован в активном центре ENTPD2 на основе наложения из коструктуры ENTPD2 крысы PDB 3CJA. Тяжелая цепь Fab заштрихована более темным цветом.

Фиг. 9 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую долговременную эффективность антитела mAb13 к ENTPD2 мыши в комбинации с Ab к PD-1 в сингенной модели опухоли из клеток B16LM3.

Фиг. 10A-10C представляют собой графики, иллюстрирующие эффективность антитела mAb13 к ENTPD2 мыши в комбинации с Ab к PD-1 в сингенной модели опухоли B16F10, связанную с увеличенным притоком активированных CD8+ и CD4+ T-клеток-хелперов в очаг опухоли в день 8 после обработки.

На фиг. 11A-11B изображено определение характеристик модели из клеток B16LM3 клона B5, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека, в которой иллюстрируется экспрессия ENTPD2 человека с помощью FACS in vitro и устойчивость экспрессии ENTPD2 человека в опухолях in vivo с помощью IHC с использованием Ab к CD39L1 человека от Novus (в разведении 1:40).

Фиг. 12A-12B представляют собой графики, иллюстрирующие дозозависимую эффективность антител mAb1 и mAb6 к ENTPD2 человека в комбинации с Ab к PD-1 в модели из клеток B16LM3 клона B5, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека.

Фиг. 13A-13B представляют собой точечные диаграммы, на которых показаны уровни IL-1b (фиг. 13A) и MCP-1 (фиг. 13B) в плазме крови после обработки с помощью антитела mAb1 к ENTPD2 человека или изотипического контроля в ксенотрансплантатной модели из клеток B16LM3 клона B5, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека, на мышах C57BL/6. Фиг. 13C-13D представляют собой точечные диаграммы, на которых показаны уровни IL-1β (фиг. 13C) и MCP-1 (фиг. 13D) в опухоли после обработки с помощью антитела mAb1 к ENTPD2 человека или изотипического контроля в ксенотрансплантатной модели из клеток B16LM3 клона B5, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека, на мышах C57BL/6.

Фиг. 14 представляет собой график, на котором показана эффективность антитела mAb1 к ENTPD2 в комбинации с антагонистом A2AR NIR178 in vivo в ксенотрансплантатной модели из клеток B16LM3, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека, на мышах C57BL/6.

Фиг. 15 представляет собой график, на котором показана иллюстративная активность Ab к ENTPD2 в биохимическом функциональном анализе ENTPD2 человека. Антитела mAb1, mAb17, mAb19 и mAb21 к ENTPD2 человека сильно ингибируют каталитическую активность рекомбинантного ENTPD2 человека.

На фиг. 16A-16B изображена иллюстративная активность Ab к ENTPD2 человека в функциональном анализе с использованием клеток NIH/3T3 или RKO, экспрессирующих ENTPD2 человека или макака-крабоеда.

На фиг. 17 изображен график, иллюстрирующий функциональную активность антител mAb13, mAb14, mAb15 к ENTPD2 мыши in vitro в функциональном анализе с использованием клеток NIH/3T3, экспрессирующих ENTPD2 мыши.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, например, моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с эктоферментом эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазой 2 (например, белком ENTPD2 человека). Антитела к ENTPD2 или их антигенсвязывающие фрагменты применимы для лечения заболеваний, ассоциированных с ENTPD2, таких как рак.

Определения

Используемая в описании и формуле изобретения форма единственного числа включает ссылки на форму множественного числа, если контекст явно не указывает на иное. Например, термин "клетка" включает множество клеток, в том числе их смеси.

Во всем данном описании и нижеследующей формуле изобретения, если контекст не требует иного, слово "содержать" и его варианты, такие как "содержит" и "содержащий", используются в данном документе в их открытом и неограничивающем смысле, если не указано иное.

При использовании в данном документе "состоящий из" исключает любые элемент, стадию или ингредиент, не указанные в аспекте, варианте осуществления и/или элементе формулы изобретения. При использовании в данном документе "состоящий по сути из" не исключает материалы или стадии, которые существенно не влияют на основные и новые характеристики аспекта, варианта осуществления и/или пункта формулы изобретения.

В каждом случае в данном документе любой из терминов "содержащий", "состоящий по сути из" и "состоящий из" может быть заменен любым из других двух терминов.

Все числовые обозначения, например, pH, температура, время, концентрация и молекулярная масса, в том числе диапазоны, являются приближенными значениями, которые варьируются в сторону (+) или (-) с шагом 0,1. Следует понимать, хотя это не всегда указано в явной форме, что всем числовым обозначениям предшествует термин "приблизительно". Также следует понимать, хотя это не всегда указано в явной форме, что реагенты, описанные в данном документе, представляют собой лишь примеры и что соответствующие им эквиваленты известны из уровня техники.

Как используется в данном документе, эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 2 (ENTPD2) (также известная как белок 1, подобный антигену CD39, CD39-подобный белок 1, CD39L1, экто-ATP-дифосфогидролаза 2, экто-ATPаза, экто-ATPаза 2, экто-ATPDаза 2, NTPDаза-2, NTPDаза 2) относится к ферменту типа 2 из семейства эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаз (E-NTPDаз), которое представляет собой семейство эктонуклеозидаз, гидролизующих 5'-трифосфаты. Фермент ENTPD2 кодируется геном ENTPD2. Ген ENTPD2 человека картирован на хромосоме в местоположении 9q34.3, и геномную последовательность гена ENTPD2 человека можно найти в GenBank под номером NC_000009.12. Последовательности мРНК и белка для вариантов транскриптов ENTPD2 человека можно найти в GenBank под следующими №№ доступа:

Изоформа 1: NM_203468.2 (мРНК) → NP_982293.1 (белок с 495 аминокислотами)

Изоформа 2: NM_001246.3 (мРНК) → NP_001237.1 (белок с 472 аминокислотами)

Эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 2, изоформа 1 [Homo sapiens, NP_982293.1]

MAGKVRSLLPPLLLAAAGLAGLLLLCVPTRDVREPPALKYGIVLDAGSSH TSMFIYKWPADKENDTGIVGQHSSCDVPGGGISSYADNPSGASQSLVGCL EQALQDVPKERHAGTPLYLGATAGMRLLNLTNPEASTSVLMAVTHTLTQY PFDFRGARILSGQEEGVFGWVTANYLLENFIKYGWVGRWFRPRKGTLGAM DLGGASTQITFETTSPAEDRASEVQLHLYGQHYRVYTHSFLCYGRDQVLQ RLLASALQTHGFHPCWPRGFSTQVLLGDVYQSPCTMAQRPQNFNSSARVS LSGSSDPHLCRDLVSGLFSFSSCPFSRCSFNGVFQPPVAGNFVAFSAFFY TVDFLRTSMGLPVATLQQLEAAAVNVCNQTWAQLQARVPGQRARLADYCA GAMFVQQLLSRGYGFDERAFGGVIFQKKAADTAVGWALGYMLNLTNLIPA DPPGLRKGTDFSSWVVLLLLFASALLAALVLLLRQVHSAKLPSTI (SEQ ID NO: 291)

Эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 2 Homo sapiens (ENTPD2), вариант транскрипта 1, мРНК [NM_203468.2]

1 ggctccccgc actctccggg tccacgcatc gtcctcccgc gcgcccgccc gcccatggcc

61 gggaaggtgc ggtcactgct gccgccgctg ctgctggccg ccgcgggcct cgccggcctc

121 ctactgctgt gcgtccccac ccgcgacgtc cgggagccgc ccgccctcaa gtatggcatc

181 gtcctggacg ctggttcttc acacacgtcc atgtttatct acaagtggcc ggcagacaag

241 gagaacgaca caggcattgt gggccagcac agctcctgtg atgttccagg tgggggcatc

301 tccagctatg cagacaaccc ttctggggcc agccagagtc ttgttggatg cctcgaacag

361 gcgcttcagg atgtgcccaa agagagacac gcgggcacac ccctctacct gggagccaca

421 gcgggtatgc gcctgctcaa cctgaccaat ccagaggcct cgaccagtgt gctcatggca

481 gtgactcaca cactgaccca gtaccccttt gacttccggg gtgcacgcat cctctcgggc

541 caggaagagg gggtgtttgg ctgggtgact gccaactacc tgctggagaa cttcatcaag

601 tacggctggg tgggccggtg gttccggcca cggaagggga cactgggggc catggacctg

661 gggggtgcct ctacccagat cacttttgag acaaccagtc cagctgagga cagagccagc

721 gaggtccagc tgcatctcta cggccagcac taccgagtct acacccacag cttcctctgc

781 tatggccgtg accaggtcct ccagaggctg ctggccagcg ccctccagac ccacggcttc

841 cacccctgct ggccgagggg cttttccacc caagtgctgc tcggggatgt gtaccagtca

901 ccatgcacca tggcccagcg gccccagaac ttcaacagca gtgccagggt cagcctgtca

961 gggagcagtg acccccacct ctgccgagat ctggtttctg ggctcttcag cttctcctcc

1021 tgccccttct cccgatgctc tttcaatggg gtcttccagc ccccagtggc tgggaacttt

1081 gtggccttct ctgccttctt ctacactgtg gactttttgc ggacttcgat ggggctgccc

1141 gtggccaccc tgcagcagct ggaggcagcc gcagtgaatg tctgcaacca gacctgggct

1201 cagctgcaag ctcgggtgcc agggcaacgg gcccgcctgg ccgactactg cgccggggcc

1261 atgttcgtgc agcagctgct gagtcgcggc tacggcttcg acgagcgcgc cttcggcggc

1321 gtgatcttcc agaagaaggc cgcggacact gcagtgggct gggcgctcgg ctacatgctg

1381 aacctgacca acctgatccc cgccgacccg ccggggctgc gcaagggcac agacttcagc

1441 tcctgggtcg tcctcctgct gctcttcgcc tccgcgctcc tggctgcgct tgtcctgctg

1501 ctgcgtcagg tgcactccgc caagctgcca agcaccattt aggggccgac gggggcagct

1561 gccccatccc tcccccaacc cctgtatccc caccccgtac tcccacccct cccacaaccc

1621 ctgtacctcc cacccctgta tccccacccc tccacccacc cctctcccaa cctctctccc

1681 cgcccctgta tcctgcattc ctccacccac cctctatccc ccaccgctcc accccaccac

1741 tgtcttctcc atccttccac cccaccctca gcgtctctgc ccctaaggca gcccaggaaa

1801 taggaactga gactctggta cccacaggag cctgggtggg caaagagcgc tcaatccagc

1861 tccttgaacc cctccagccc gcttcagcct gggcatcact gcaggccccg tgctcctcct

1921 cctcctcctc agggctgggt ctccagagag tggggccttg gtcctgagaa tcagccctta

1981 gaggctcctt ctgtgtagtc tgggtctgta ctggggaggg tcacagccca cgggctggca

2041 gccagcccag cacctacttg taaaaatttt gtaataaaaa gtttttccta gagacgtgaa

2101 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa (SEQ ID NO: 292)

Эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 2, изоформа 2 [Homo sapiens, NP_001237.1]

MAGKVRSLLPPLLLAAAGLAGLLLLCVPTRDVREPPALKYGIVLDAGSSH TSMFIYKWPADKENDTGIVGQHSSCDVPGGGISSYADNPSGASQSLVGCL EQALQDVPKERHAGTPLYLGATAGMRLLNLTNPEASTSVLMAVTHTLTQY PFDFRGARILSGQEEGVFGWVTANYLLENFIKYGWVGRWFRPRKGTLGAM DLGGASTQITFETTSPAEDRASEVQLHLYGQHYRVYTHSFLCYGRDQVLQ RLLASALQTHGFHPCWPRGFSTQVLLGDVYQSPCTMAQRPQNFNSSARVS LSGSSDPHLCRDLVSGLFSFSSCPFSRCSFNGVFQPPVAGNFVAFSAFFY TVDFLRTSMGLPVATLQQLEAAAVNVCNQTWAQQLLSRGYGFDERAFGGV IFQKKAADTAVGWALGYMLNLTNLIPADPPGLRKGTDFSSWVVLLLLFAS ALLAALVLLLRQVHSAKLPSTI (SEQ ID NO: 293)

Эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 2 Homo sapiens (ENTPD2), вариант транскрипта 2, мРНК [NM_001246.3]

1 ggctccccgc actctccggg tccacgcatc gtcctcccgc gcgcccgccc gcccatggcc

61 gggaaggtgc ggtcactgct gccgccgctg ctgctggccg ccgcgggcct cgccggcctc

121 ctactgctgt gcgtccccac ccgcgacgtc cgggagccgc ccgccctcaa gtatggcatc

181 gtcctggacg ctggttcttc acacacgtcc atgtttatct acaagtggcc ggcagacaag

241 gagaacgaca caggcattgt gggccagcac agctcctgtg atgttccagg tgggggcatc

301 tccagctatg cagacaaccc ttctggggcc agccagagtc ttgttggatg cctcgaacag

361 gcgcttcagg atgtgcccaa agagagacac gcgggcacac ccctctacct gggagccaca

421 gcgggtatgc gcctgctcaa cctgaccaat ccagaggcct cgaccagtgt gctcatggca

481 gtgactcaca cactgaccca gtaccccttt gacttccggg gtgcacgcat cctctcgggc

541 caggaagagg gggtgtttgg ctgggtgact gccaactacc tgctggagaa cttcatcaag

601 tacggctggg tgggccggtg gttccggcca cggaagggga cactgggggc catggacctg

661 gggggtgcct ctacccagat cacttttgag acaaccagtc cagctgagga cagagccagc

721 gaggtccagc tgcatctcta cggccagcac taccgagtct acacccacag cttcctctgc

781 tatggccgtg accaggtcct ccagaggctg ctggccagcg ccctccagac ccacggcttc

841 cacccctgct ggccgagggg cttttccacc caagtgctgc tcggggatgt gtaccagtca

901 ccatgcacca tggcccagcg gccccagaac ttcaacagca gtgccagggt cagcctgtca

961 gggagcagtg acccccacct ctgccgagat ctggtttctg ggctcttcag cttctcctcc

1021 tgccccttct cccgatgctc tttcaatggg gtcttccagc ccccagtggc tgggaacttt

1081 gtggccttct ctgccttctt ctacactgtg gactttttgc ggacttcgat ggggctgccc

1141 gtggccaccc tgcagcagct ggaggcagcc gcagtgaatg tctgcaacca gacctgggct

1201 cagcagctgc tgagtcgcgg ctacggcttc gacgagcgcg ccttcggcgg cgtgatcttc

1261 cagaagaagg ccgcggacac tgcagtgggc tgggcgctcg gctacatgct gaacctgacc

1321 aacctgatcc ccgccgaccc gccggggctg cgcaagggca cagacttcag ctcctgggtc

1381 gtcctcctgc tgctcttcgc ctccgcgctc ctggctgcgc ttgtcctgct gctgcgtcag

1441 gtgcactccg ccaagctgcc aagcaccatt taggggccga cgggggcagc tgccccatcc

1501 ctcccccaac ccctgtatcc ccaccccgta ctcccacccc tcccacaacc cctgtacctc

1561 ccacccctgt atccccaccc ctccacccac ccctctccca acctctctcc ccgcccctgt

1621 atcctgcatt cctccaccca ccctctatcc cccaccgctc caccccacca ctgtcttctc

1681 catccttcca ccccaccctc agcgtctctg cccctaaggc agcccaggaa ataggaactg

1741 agactctggt acccacagga gcctgggtgg gcaaagagcg ctcaatccag ctccttgaac

1801 ccctccagcc cgcttcagcc tgggcatcac tgcaggcccc gtgctcctcc tcctcctcct

1861 cagggctggg tctccagaga gtggggcctt ggtcctgaga atcagccctt agaggctcct

1921 tctgtgtagt ctgggtctgt actggggagg gtcacagccc acgggctggc agccagccca

1981 gcacctactt gtaaaaattt tgtaataaaa agtttttcct agagacgtga aaaaaaaaaa

2041 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa (SEQ ID NO: 294)

Как используется в данном документе, белок ENTPD2 человека также охватывает белки, которые по всей своей длине характеризуются по меньшей мере приблизительно 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности с любой из изоформ ENTPD2. Последовательности белков ENTPD2 мыши, макака-крабоеда и других животных известны из уровня техники.

Используемый в данном документе термин "антитело" относится к последовательности белка или полипептида, полученной из молекулы иммуноглобулина, которая специфично связывается с антигеном. Антитела могут являться поликлональными или моноклональными, многоцепочечными или одноцепочечными или интактными иммуноглобулинами и могут быть получены из природных источников или из рекомбинантных источников. Например, встречающееся в природе антитело IgG может представлять собой гликопротеин, содержащий по меньшей мере две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные между собой посредством дисульфидных связей. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (сокращенно обозначаемой в данном документе как VH) и константной области тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов - CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно обозначаемой в данном документе как VL) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи состоит из одного домена - CL. VH- и VL-области могут быть дополнительно подразделены на области гипервариабельности, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), которые чередуются с более консервативными областями, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбоксильному концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, в том числе с различными клетками иммунной системы (например, эффекторными клетками) и первым компонентом (C1q) классического пути активации системы комплемента. Антитело может представлять собой моноклональное антитело, человеческое антитело, гуманизированное антитело, камелизированное антитело или химерное антитело. Антитела могут относиться к любому изотипу (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY), классу (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или подклассу.

Термин "фрагмент антитела" или "антигенсвязывающий фрагмент" относится к по меньшей мере одной части антитела, которая сохраняет способность специфично взаимодействовать (например, посредством связывания, стерического несоответствия, стабилизации/дестабилизации, пространственного распределения) с эпитопом антигена. Примеры фрагментов антител включают без ограничения Fab-, Fab'-, F(ab')2-, Fv-фрагменты, scFv-фрагменты антител, Fv, стабилизированные дисульфидными связями (sdFv), Fd-фрагмент, состоящий из VH- и CH1-доменов, линейные антитела, однодоменные антитела, такие как sdAb (либо VL, либо VH), VHH-домены верблюдовых, полиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител, таких как бивалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области, и выделенную CDR или другие эпитопсвязывающие фрагменты антитела. Антигенсвязывающий фрагмент также может быть включен в состав однодоменных антител, максиантител, миниантител, нанотел, интрател, диател, триател, тетрател, v-NAR и бис-scFv (см., например, Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005). Антигенсвязывающие фрагменты также могут быть привиты на остовы на основе полипептидов, таких как фибронектин III типа (Fn3) (см. патент США № 6703199, в котором описаны миниантитела на основе полипептида фибронектина). Термин "scFv" относится к слитому белку, который содержит по меньшей мере один фрагмент антитела, содержащий вариабельную область легкой цепи, и по меньшей мере один фрагмент антитела, содержащий вариабельную область тяжелой цепи, где вариабельные области легкой и тяжелой цепей непрерывно связаны друг с другом, например, посредством синтетического линкера, например, короткого гибкого полипептидного линкера, и способны экспрессироваться в виде одноцепочечного полипептида, и где scFv сохраняет специфичность интактного антитела, из которого он получен. Если не указано иное, то используемый в данном документе scFv может иметь вариабельные VL- и VH-области в любом порядке, например, относительно N-конца и С-конца полипептида scFv может содержать VL-линкер-VH или может содержать VH-линкер-VL.

Используемые в данном документе термины "область, определяющая комплементарность" или "CDR" относятся к последовательностям аминокислот в пределах вариабельных областей антитела, которые придают специфичность к антигену и аффинность связывания. Например, как правило, три CDR находятся в каждой вариабельной области тяжелой цепи (например, HCDR1, HCDR2 и HCDR3), и три CDR находятся в каждой вариабельной области легкой цепи (например, LCDR1, LCDR2 и LCDR3). Точные границы аминокислотной последовательности указанной CDR можно определить с помощью любой из ряда широко известных схем, в том числе описанных в Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (схема нумерации "по Kabat"), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948 (схема нумерации "по Chothia") или их комбинации и схемы нумерации ImMunoGenTics (IMGT) (Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M.-P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003) (схема нумерации "IMGT"). Согласно комбинированной схеме нумерации по Kabat и Chothia для указанной CDR-области (например, CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC, CDR1 LC, CDR2 LC или CDR3 LC) в некоторых вариантах осуществления CDR соответствуют аминокислотным остаткам, которые определены как часть CDR по Kabat, вместе с аминокислотными остатками, которые определены как часть CDR по Chothia. Как используется в данном документе, CDR, определенные в соответствии со схемой нумерации "по Chothia", также иногда называют "гипервариабельными петлями".

Например, согласно Kabat аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене тяжелой цепи (VH) нумеруются как 31-35 (HCDR1) (например, со вставкой(вставками) после положения 35), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); и аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене легкой цепи (VL) нумеруются как 24-34 (LCDR1) (например, со вставкой(вставками) после положения 27), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3). В качестве другого примера, согласно Chothia аминокислоты CDR в VH нумеруются как 26-32 (HCDR1) (например, со вставкой(вставками) после положения 31), 52-56 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); и аминокислотные остатки в VL нумеруются как 26-32 (LCDR1) (например, со вставкой(вставками) после положения 30), 50-52 (LCDR2) и 91-96 (LCDR3). При объединении определений CDR по Kabat и Chothia CDR содержат, например, аминокислотные остатки 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3) в человеческой VH и аминокислотные остатки 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3) в человеческой VL или состоят из них. Согласно IMGT аминокислотные остатки CDR в VH нумеруются как примерно 26-35 (CDR1), 51-57 (CDR2) и 93-102 (CDR3), и аминокислотные остатки CDR в VL нумеруются как примерно 27-32 (CDR1), 50-52 (CDR2) и 89-97 (CDR3) (нумерация "в соответствии с Kabat"). Согласно IMGT CDR-области антитела можно определять с помощью программы IMGT/DomainGap Align. Как правило, если конкретно не указано иное, молекулы антител могут содержать любую комбинацию из одной или нескольких CDR по Kabat и/или CDR по Chothia.

Термин "эпитоп" включает любую белковую детерминанту, способную специфично связываться с иммуноглобулином или иным образом взаимодействовать с молекулой. Эпитопные детерминанты обычно состоят из химически активных поверхностных групп молекул, таких как аминокислоты или углеводные или сахарные боковые цепи, и могут обладать специфическими характеристиками трехмерной структуры, а также специфическими характеристиками заряда. Эпитоп может быть "линейным" или "конформационным". Конформационные и линейные эпитопы отличаются тем, что связывание с первым, но не с последним, утрачивается в присутствии денатурирующих растворителей.

Термин "одновалентное антитело", используемый в данном документе, относится к антителу, которое связывается с одним эпитопом в молекуле-мишени.

Термин "двухвалентное антитело", используемый в данном документе, относится к антителу, которое связывается с двумя эпитопами в по меньшей мере двух идентичных молекулах-мишенях. Двухвалентное антитело может также перекрестно связывать молекулы-мишени друг с другом. "Двухвалентное антитело" также относится к антителу, которое связывается с двумя разными эпитопами в по меньшей мере двух идентичных молекулах-мишенях.

Термин "поливалентное антитело" относится к отдельной связывающей молекуле с "валентностью", превышающей единицу, где "валентность" описывается как количество антигенсвязывающих компонентов на молекулу конструкции антитела. Таким образом, отдельная связывающая молекула может связываться с более чем одним связывающим участком в молекуле-мишени. Примеры поливалентных антител включают без ограничения двухвалентные антитела, трехвалентные антитела, четырехвалентные антитела, пятивалентные антитела и т. п., равно как и биспецифические антитела и бипаратопные антитела. Например, в случае с ENTPD2 поливалентное антитело (например, бипаратопное антитело к ENTPD2) имеет связывающий компонент для двух доменов ENTPD2 соответственно.

Термин "поливалентное антитело" также относится к отдельной связывающей молекуле, которая имеет более одного антигенсвязывающего компонента для двух отдельных молекул-мишеней. Например, это относится к антителу, которое связывается с ENTPD2 (например, белком ENTPD2 человека) и второй молекулой-мишенью, отличной от ENTPD2. В одном варианте осуществления поливалентное антитело представляет собой четырехвалентное антитело, которое имеет четыре эпитопсвязывающих домена. Четырехвалентная молекула может быть биспецифической и двухвалентной для каждого связывающего участка в данной молекуле-мишени.

Термин "биспецифическое антитело", используемый в данном документе, относится к антителу, которое связывается с двумя или более разными эпитопами. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело связывается с двумя разными мишенями. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело связывается с двумя разными эпитопами в одной молекуле-мишени. Антитело, которое связывается с двумя разными эпитопами в одной молекуле-мишени, также известно как "бипаратопное антитело".

Фразы "моноклональное антитело" или "композиция на основе моноклональных антител", используемые в данном документе, относятся к полипептидам, в том числе антителам, биспецифическим антителам и т. д., которые имеют по существу идентичную аминокислотную последовательность или получены из одного и того же генетического источника. Данный термин также охватывает препараты на основе молекул антител одного молекулярного состава. Композиция на основе моноклональных антител проявляет один тип специфичности и аффинности связывания в отношении конкретного эпитопа.

Используемая в данном документе фраза "человеческое антитело" охватывает антитела, имеющие вариабельные области, в которых как каркасные области, так и CDR-области получены из последовательностей человеческого происхождения. Кроме того, если антитело содержит константную область, то константная область также получена из таких человеческих последовательностей, например, человеческих последовательностей зародышевого типа, или мутантных вариантов человеческих последовательностей зародышевого типа, или антитела, содержащего консенсусные последовательности каркасных областей, полученные в результате анализа последовательностей человеческих каркасных областей, например, как описано в Knappik, et al. (2000. J Mol Biol 296, 57-86). Структуры и местоположения вариабельных доменов иммуноглобулина, например, CDR, можно определить с помощью хорошо известных схем нумерации, например, схемы нумерации по Kabat, схемы нумерации по Chothia или комбинации схем нумерации по Kabat и Chothia и схемы нумерации ImMunoGenTics (IMGT) (см., например, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), eds. Kabat et al.; Al Lazikani et al., (1997) J. Mol. Bio. 273:927-948; Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services; Chothia et al., (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., (1989) Nature 342:877-883; Al-Lazikani et al., (1997) J. Mal. Biol. 273:927-948 и Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M.-P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003)).

Человеческие антитела по настоящему изобретению могут содержать аминокислотные остатки, которые не закодированы в человеческих последовательностях (например, мутации, введенные посредством случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или благодаря соматическим мутациям in vivo, или консервативную замену, которая содействует стабильности или изготовлению). Однако подразумевается, что используемый в данном документе термин "человеческое антитело" не включает антитела, в которых последовательности CDR, полученные из последовательностей зародышевого типа от другого вида млекопитающего, такого как мышь, были привиты на последовательности человеческих каркасных областей.

Фраза "рекомбинантное человеческое антитело", используемая в данном документе, включает все человеческие антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные посредством рекомбинантных способов, такие как антитела, выделенные из животного (например, мыши), которое является трансгенным или трансхромосомным по генам человеческих иммуноглобулинов, или гибридомы, полученной из него, антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансформированной для экспрессии человеческого антитела, например, из трансфектомы, антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки человеческих антител, и антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные с помощью любых других способов, которые включают сплайсинг всех последовательностей гена человеческого иммуноглобулина или их части с получением других последовательностей ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные области, в которых каркасные области и CDR-области получены из последовательностей человеческого иммуноглобулина зародышевого типа. Однако в определенных вариантах осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела могут быть подвергнуты мутагенезу in vitro (или, в случае использования животного, трансгенного по последовательностям человеческого Ig, соматическому мутагенезу in vivo), и, таким образом, аминокислотные последовательности VH- и VL-областей рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, хотя и получены из человеческих последовательностей VH и VL зародышевого типа и являются родственными им, могут не существовать в естественных условиях в репертуаре человеческих антител зародышевого типа in vivo.

Термин "Fc-область", используемый в данном документе, относится к полипептиду, содержащему CH3, CH2 и по меньшей мере часть шарнирной области константного домена антитела. Fc-область может необязательно содержать CH4-домен, присутствующий в некоторых классах антител. Fc-область может содержать всю шарнирную область константного домена антитела. В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены Fc-область и CH1-область антитела. В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрена CH3-область Fc-области антитела. В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены Fc-область, CH1-область и C-каппа/лямбда-область константного домена антитела. В одном варианте осуществления связывающая молекула по настоящему изобретению содержит константную область, например, константную область тяжелой цепи. В одном варианте осуществления такая константная область является модифицированной по сравнению с константной областью дикого типа. Иными словами, полипептиды по настоящему изобретению, раскрытые в данном документе, могут содержать изменения или модификации одного или нескольких из трех константных доменов тяжелой цепи (CH1, CH2 или CH3) и/или домена константной области легкой цепи (CL). Примеры модификаций включают добавления, делеции или замены одной или нескольких аминокислот в одном или нескольких доменах. Такие изменения могут быть включены с целью оптимизации эффекторной функции, периода полужизни и т. д.

Используемый в данном документе термин "аффинность" относится к силе взаимодействия между антителом и антигеном в отдельных антигенных сайтах. В пределах каждого антигенного сайта вариабельная область "плеча" антитела взаимодействует с антигеном посредством слабых сил нековалентного взаимодействия во многих сайтах; при этом чем больше взаимодействий, тем сильнее аффинность. Используемый в данном документе термин "высокая аффинность" в отношении антитела IgG или его фрагмента (например, Fab-фрагмента) относится к антителу, характеризующемуся нокдауном антигена-мишени, составляющим 10^-8 M или меньше, 10^-9 M или меньше, или 10^-10 M, или 10^-11 M или меньше, или 10^-12 M или меньше, или 10^-13 M или меньше. Однако, высокоаффинное связывание может варьироваться в случае с другими изотипами антител. Например, высокоаффинное связывание для изотипа IgM относится к антителу, которое характеризуется нокдауном, составляющим 10^-7 M или меньше или 10^-8 M или меньше.

Используемый в данном документе термин "авидность" относится к информативной мере общей стабильности или прочности комплекса антитело-антиген. Она контролируется тремя основными факторами: аффинностью антитела к эпитопу; валентностью как антигена, так и антитела; а также структурным расположением взаимодействующих частей. В конечном итоге данные факторы определяют специфичность антитела, другими словами, вероятность того, что конкретное антитело свяжется с определенным антигенным эпитопом.

Термин "специфичность связывания", используемый в данном документе, относится к способности отдельного антигенсвязывающего центра антитела вступать в реакцию с одной антигенной детерминантой, а не с другой антигенной детерминантой. Антигенсвязывающий центр антитела располагается в Fab-части молекулы и сформирован из гипервариабельных областей тяжелой и легкой цепей. Аффинность связывания антитела представляет собой силу реакции между одной антигенной детерминантой и одним антигенсвязывающим центром антитела. Она представляет собой сумму сил притяжения и отталкивания, действующих между антигенной детерминантой и антигенсвязывающим центром антитела.

Термин "лечить" или "лечение" относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам, где целью является предупреждение или замедление нежелательного физиологического изменения или нарушения. Для целей настоящего изобретения благоприятные или необходимые клинические результаты включают без ограничения выявляемое или невыявляемое ослабление симптомов, уменьшение степени выраженности заболевания, стабилизацию (т. е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или смягчение болезненного состояния и ремиссию (частичную либо полную). "Лечение" может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью при отсутствии получения лечения. В других вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к ингибированию прогрессирования пролиферативного нарушения физическим путем, например, посредством стабилизации различимого симптома, физиологическим путем, например, посредством стабилизации физического параметра, либо ими обоими. В других вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к снижению или стабилизации размера опухоли или количества раковых клеток.

Термин "субъект" относится к животному, являющемуся человеком или отличному от человека, для которого проводят лечение в соответствии со способами по настоящему изобретению. Предусматриваются ветеринарные и неветеринарные пути применения. Данный термин включает без ограничения млекопитающих, например, людей, других приматов, свиней, грызунов, таких как мыши и крысы, кроликов, морских свинок, хомяков, коров, лошадей, кошек, собак, овец и коз. Типичные субъекты включают людей, сельскохозяйственных животных и домашних питомцев, таких как кошки и собаки. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.

"Эффективное количество" относится к количеству, достаточному для достижения благоприятных или необходимых результатов. Например, терапевтическое количество представляет собой такое количество, при котором достигается необходимый терапевтический эффект. Данное количество может быть таким же, как и профилактически эффективное количество, которое представляет собой количество, необходимое для предупреждения начала проявления заболевания или симптомов заболевания, или отличным от него. Эффективное количество можно вводить посредством одного или нескольких введений, применений или доз. "Терапевтически эффективное количество" терапевтического соединения (т. е. эффективная доза) зависит от выбранных терапевтических соединений. Композиции можно вводить с частотой от одного или нескольких раз в день до одного или нескольких раз в неделю. Специалист в данной области поймет, что на дозу и временные рамки, требуемые для эффективного лечения субъекта, могут влиять определенные факторы, в том числе без ограничения тяжесть заболевания или нарушения, предыдущие виды лечения, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и наличие других заболеваний. Более того, лечение субъекта терапевтически эффективным количеством терапевтических соединений, описанных в данном документе, может включать одну процедуру лечения или курс лечения.

Термин "нуклеиновая кислота" или "полинуклеотид" относится к дезоксирибонуклеиновым кислотам (ДНК) или рибонуклеиновым кислотам (РНК) и их полимерам в однонитевой или двухнитевой форме. Термин "набор нуклеиновых кислот" может, например, включать отдельные выделенные нуклеиновые кислоты, кодирующие легкую цепь и тяжелую цепь антитела или домены биспецифического или полиспецифического антитела. Если конкретно не ограничено, термин охватывает нуклеиновые кислоты, содержащие известные аналоги природных нуклеотидов, которые имеют свойства связывания, подобные свойствам эталонной нуклеиновой кислоты, и метаболизируются способом, подобным способу для встречающихся в природе нуклеотидов. Если не указано иное, конкретная последовательность нуклеиновой кислоты также в неявной форме охватывает ее варианты с консервативными модификациями (например, с заменами кодонов вырожденными кодонами), аллели, ортологи, SNP и комплементарные последовательности, а также указанную в явной форме последовательность. В частности, замены вырожденными кодонами можно осуществлять посредством создания последовательностей, в которых в третьем положении одного или нескольких выбранных (или всех) кодонов произведена замена любым из канонических оснований и/или дезоксиинозиновыми остатками (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); и Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)).

Термины "пептид", "полипептид" и "белок" используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, состоящему из аминокислотных остатков, ковалентно связанных пептидными связями. Белок или пептид должен содержать по меньшей мере две аминокислоты, и не установлено ограничение на максимальное количество аминокислот, которые может содержать последовательность белка или пептида. Полипептиды включают любой пептид или белок, содержащий две или более аминокислоты, соединенные друг с другом пептидными связями. Используемый в данном документе термин относится как к коротким цепям, которые также, как правило, называются в данной области техники, например, пептидами, олигопептидами и олигомерами, так и к более длинным цепям, которые обычно называются в данной области техники белками, которых существует множество типов. "Полипептиды" включают, например, среди прочего, биологически активные фрагменты, по существу гомологичные полипептиды, олигопептиды, гомодимеры, гетеродимеры, варианты полипептидов, модифицированные полипептиды, производные, аналоги, слитые белки. Полипептид включает природный пептид, рекомбинантный пептид или их комбинацию.

Термин "консервативные модификации последовательности" относится к аминокислотным модификациям, которые не оказывают значительного влияния на характеристики связывания антитела или фрагмента антитела, содержащих данную аминокислотную последовательность, или значительно не изменяют их. Такие консервативные модификации включают аминокислотные замены, добавления и делеции. Модификации могут быть введены в антитело или фрагмент антитела по настоящему изобретению с помощью стандартных методик, известных из уровня техники, таких как сайт-направленный мутагенез и ПЦР-опосредованный мутагенез. Консервативные аминокислотные замены представляют собой замены, при которых аминокислотный остаток заменяется аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, были определены в уровне техники. Эти семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислыми боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин, триптофан), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин), бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин).

Термины "гомологичный" или "идентичность" относятся к идентичности последовательностей субъединиц двух полимерных молекул, например, двух молекул нуклеиновой кислоты, таких как две молекулы ДНК или две молекулы РНК, или двух молекул полипептидов. Если положение субъединицы в обеих из двух молекул занимает одна и та же мономерная субъединица, например, если положение в каждой из двух молекул ДНК занято аденином, то они являются гомологичными или идентичными по данному положению. Гомология между двумя последовательностями находится в прямой зависимости от количества совпадающих или гомологичных положений; например, если половина (например, пять положений в полимере длиной десять субъединиц) положений в двух последовательностях являются гомологичными, то эти две последовательности являются гомологичными на 50%; если 90% положений (например, 9 из 10) являются совпадающими или гомологичными, то эти две последовательности являются гомологичными на 90%. Процент "идентичности последовательностей" можно определить путем сравнения двух оптимально выровненных последовательностей в пределах окна сравнения, при этом для оптимального выравнивания этих двух последовательностей фрагмент аминокислотной последовательности в окне сравнения может содержать добавления или делеции (например, гэпы или выступы) по сравнению с эталонной последовательностью (которая не содержит добавлений или делеций). Процент можно рассчитать путем определения количества положений, в которых в обеих последовательностях встречается идентичный аминокислотный остаток, с получением количества совпадающих положений, деления количества совпадающих положений на общее количество положений в окне сравнения и умножения результата на 100 с получением процента идентичности последовательностей. Результатом является процент идентичности рассматриваемой последовательности относительно запрашиваемой последовательности.

Термин "выделенный" означает измененный относительно природного состояния или извлеченный из него. Например, нуклеиновая кислота или пептид, в естественных условиях присутствующие в живом животном, не являются "выделенными", однако те же нуклеиновая кислота или пептид, частично или полностью отделенные от материалов, сопутствующих им в их природном состоянии, являются "выделенными". Выделенные нуклеиновая кислота или белок могут находиться в по существу очищенной форме или могут находиться в ненативной среде, такой как, например, клетка-хозяин. Выделенное антитело по существу не содержит других антител, имеющих другие типы антигенной специфичности (например, выделенное антитело, которое специфично связывается с ENTPD2, по существу не содержит антител, которые специфично связываются с антигенами, отличными от ENTPD2). Выделенное антитело, которое специфично связывается с молекулой-мишенью, может, однако, характеризоваться перекрестной реактивностью с теми же антигенами из других видов, например, выделенное антитело, которое специфично связывается с ENTPD2, может связываться с молекулами ENTPD2 из других видов. Более того, выделенное антитело может по существу не содержать других клеточного материала и/или химических веществ.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту обычной квалификации в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при осуществлении на практике настоящего изобретения можно применять способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, ниже описаны подходящие способы и материалы. Все публикации, заявки на патент, патенты и другие литературные источники, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае противоречия настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предполагаются как ограничивающие.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в прилагаемых графических материалах и описании ниже. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.

Антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с ENTPD2 человека

В одном аспекте в данном документе предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, например, моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с белком ENTPD2 ("антитела к ENTPD2 или антигенсвязывающие фрагменты" или "антитела против ENTPD2 или антигенсвязывающие фрагменты"). В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, например, моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с белком ENTPD2 человека ("человеческие антитела к ENTPD2 или антигенсвязывающие фрагменты" или "антитела к ENTPD2 человека или антигенсвязывающие фрагменты").

В некоторых вариантах осуществления антитела к ENTPD2 или их антигенсвязывающие фрагменты (например, антитела к ENTPD2 человека или антигенсвязывающие фрагменты), предусмотренные в данном документе, содержат CDR1 тяжелой цепи (HCDR1), CDR2 тяжелой цепи (HCDR2), CDR3 тяжелой цепи (HCDR3), а также CDR1 легкой цепи (LCDR1), CDR2 легкой цепи (LCDR2) и CDR3 легкой цепи (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления антитела к ENTPD2 или антигенсвязывающие фрагменты (например, антитела к ENTPD2 человека или антигенсвязывающие фрагменты), предусмотренные в данном документе, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую CDR1, CDR2 и CDR3, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую CDR1, CDR2 и CDR3. В некоторых вариантах осуществления антитела к ENTPD2 или их антигенсвязывающие фрагменты (например, антитела к ENTPD2 человека или антигенсвязывающие фрагменты), предусмотренные в данном документе, содержат последовательность полноразмерной тяжелой цепи (HC) и последовательность полноразмерной легкой цепи (LC).

В таблице 1 перечислены последовательности иллюстративных антител к ENTPD2 или их антигенсвязывающих фрагментов, которые специфично связываются с белком ENTPD2 человека.

Таблица 1. Последовательности иллюстративных моноклональных антител (MAB) и фрагментов антител (FAB), которые связываются с ENTPD2 человека

Антитело MAB1 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 1	HCDR1 (KABAT)	DYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (KABAT)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (KABAT)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 4	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTDY
SEQ ID NO: 5	HCDR2 (CHOTHIA)	NPKYDI
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (CHOTHIA)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 6	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTDYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 7	HCDR1 (IMGT)	GYTFTDYN
SEQ ID NO: 8	HCDR2 (IMGT)	INPKYDIS
SEQ ID NO: 9	HCDR3 (IMGT)	ARRGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 10	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKASGYTFTDYNMDWVRQMPGKGLEWMGDINPKYDISTYNQQFKGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 11	ДНК, кодирующая VH	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGAAGATCTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGCGACAGATGCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCAACCCTAAGTACGACATCTCCACCTACAACCAGCAGTTCAAGGGCCAAGTGACCATCTCCGCCGACAAGTCCATCCGGACCGCCTACCTGCAGTGGTCCTCCCTGAAGGCCTCTGACACCGCCATGTACTACTGCGCCAGACGGGGCTTCTTCCTGTACTACGGCATCAACTACTACTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACAGTGTCATCT
SEQ ID NO: 12	HC	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKASGYTFTDYNMDWVRQMPGKGLEWMGDINPKYDISTYNQQFKGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 13	ДНК, кодирующая HC	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGAAGATCTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGCGACAGATGCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATGGGCGACATCAACCCTAAGTACGACATCTCCACCTACAACCAGCAGTTCAAGGGCCAAGTGACCATCTCCGCCGACAAGTCCATCCGGACCGCCTACCTGCAGTGGTCCTCCCTGAAGGCCTCTGACACCGCCATGTACTACTGCGCCAGACGGGGCTTCTTCCTGTACTACGGCATCAACTACTACTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACAGTGTCATCTGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (KABAT)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (KABAT)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (KABAT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 17	LCDR1 (CHOTHIA)	SSSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (CHOTHIA)	STS
SEQ ID NO: 19	LCDR3 (CHOTHIA)	WSSYPW
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 20	LCDR1 (IMGT)	SSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (IMGT)	STS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (IMGT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 21	VL	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYIHWFQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFFTLTISSLQPEDFATYFCHQWSSYPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 22	ДНК, кодирующая VL	GATATCCAGCTGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACAATTACCTGCTCCGCCTCCTCCTCCGTGTCCTACATCCACTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTCCACCTCCAACCTGGCCTCCGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCTTTTTTACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTTTTGCCACCAGTGGTCCAGCTACCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 23	LC	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYIHWFQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFFTLTISSLQPEDFATYFCHQWSSYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 24	ДНК, кодирующая LC	GATATCCAGCTGACCCAGTCCCCTTCCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACAATTACCTGCTCCGCCTCCTCCTCCGTGTCCTACATCCACTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTCCACCTCCAACCTGGCCTCCGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCTTTTTTACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTTTTGCCACCAGTGGTCCAGCTACCCCTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB2 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 1	HCDR1 (KABAT)	DYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (KABAT)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (KABAT)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 4	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTDY
SEQ ID NO: 5	HCDR2 (CHOTHIA)	NPKYDI
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (CHOTHIA)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 6	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTDYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 7	HCDR1 (IMGT)	GYTFTDYN
SEQ ID NO: 8	HCDR2 (IMGT)	INPKYDIS
SEQ ID NO: 9	HCDR3 (IMGT)	ARRGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 25	VH	QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQAPGQRLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 26	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAGGTGGTGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGATCTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAAACAGGCCCCTGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCGACATCAACCCTAAGTACGACATCTCCACCTACAACCAGCAGTTCAAGGGCAAGGCCACCATCACCGTGGACAAGTCCGCCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACGGGGCTTCTTCCTGTACTACGGCATCAACTACTACTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCC
SEQ ID NO: 27	HC	QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQAPGQRLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 28	ДНК, кодирующая HC	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAGGTGGTGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGATCTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAAACAGGCCCCTGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCGACATCAACCCTAAGTACGACATCTCCACCTACAACCAGCAGTTCAAGGGCAAGGCCACCATCACCGTGGACAAGTCCGCCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACGGGGCTTCTTCCTGTACTACGGCATCAACTACTACTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (KABAT)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (KABAT)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (KABAT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 17	LCDR1 (CHOTHIA)	SSSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (CHOTHIA)	STS
SEQ ID NO: 19	LCDR3 (CHOTHIA)	WSSYPW
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 20	LCDR1 (IMGT)	SSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (IMGT)	STS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (IMGT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 29	VL	EIVLTQSPATLSASPGERITLSCSASSSVSYIHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTFYTLTISSVEPEDAAVYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 30	ДНК, кодирующая VL	GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGCCAGCCCTGGCGAGCGGATCACCCTGTCCTGCTCCGCCTCCTCCTCCGTGTCCTACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACTCCACCTCCAACCTGGCCTCCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCTTTTACACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCGTGTACTACTGCCACCAGTGGTCCAGCTACCCCTGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 31	LC	EIVLTQSPATLSASPGERITLSCSASSSVSYIHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTFYTLTISSVEPEDAAVYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 32	ДНК, кодирующая LC	GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGCCAGCCCTGGCGAGCGGATCACCCTGTCCTGCTCCGCCTCCTCCTCCGTGTCCTACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACTCCACCTCCAACCTGGCCTCCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCTTTTACACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCGTGTACTACTGCCACCAGTGGTCCAGCTACCCCTGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB3 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 1	HCDR1 (KABAT)	DYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (KABAT)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (KABAT)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 4	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTDY
SEQ ID NO: 5	HCDR2 (CHOTHIA)	NPKYDI
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (CHOTHIA)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 6	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTDYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 7	HCDR1 (IMGT)	GYTFTDYN
SEQ ID NO: 8	HCDR2 (IMGT)	INPKYDIS
SEQ ID NO: 9	HCDR3 (IMGT)	ARRGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 33	VH	QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQAPGQRLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 34	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAGGTGGTGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGATCTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAAACAGGCCCCTGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCGACATCAACCCTAAGTACGACATCTCCACCTACAACCAGCAGTTCAAGGGCAAGGCCACCATCACCGTGGACACCTCCGCCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACGGGGCTTCTTCCTGTACTACGGCATCAACTACTACTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCC
SEQ ID NO: 35	HC	QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQAPGQRLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATITVDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 36	ДНК, кодирующая HC	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAGGTGGTGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGATCTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAAACAGGCCCCTGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCGACATCAACCCTAAGTACGACATCTCCACCTACAACCAGCAGTTCAAGGGCAAGGCCACCATCACCGTGGACACCTCCGCCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACGGGGCTTCTTCCTGTACTACGGCATCAACTACTACTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (KABAT)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (KABAT)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (KABAT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 17	LCDR1 (CHOTHIA)	SSSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (CHOTHIA)	STS
SEQ ID NO: 19	LCDR3 (CHOTHIA)	WSSYPW
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 20	LCDR1 (IMGT)	SSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (IMGT)	STS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (IMGT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 29	VL	EIVLTQSPATLSASPGERITLSCSASSSVSYIHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTFYTLTISSVEPEDAAVYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 30	ДНК, кодирующая VL	GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGCCAGCCCTGGCGAGCGGATCACCCTGTCCTGCTCCGCCTCCTCCTCCGTGTCCTACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACTCCACCTCCAACCTGGCCTCCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCTTTTACACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCGTGTACTACTGCCACCAGTGGTCCAGCTACCCCTGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 31	LC	EIVLTQSPATLSASPGERITLSCSASSSVSYIHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTFYTLTISSVEPEDAAVYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 32	ДНК, кодирующая LC	GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGCCAGCCCTGGCGAGCGGATCACCCTGTCCTGCTCCGCCTCCTCCTCCGTGTCCTACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACTCCACCTCCAACCTGGCCTCCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCTTTTACACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCGTGTACTACTGCCACCAGTGGTCCAGCTACCCCTGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB4 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 37	HCDR1 (KABAT)	SGYYWN
SEQ ID NO: 38	HCDR2 (KABAT)	YISYDADNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 39	HCDR3 (KABAT)	GYYRYGLGSYRGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 40	HCDR1 (CHOTHIA)	GYSITSGY
SEQ ID NO: 41	HCDR2 (CHOTHIA)	SYDAD
SEQ ID NO: 39	HCDR3 (CHOTHIA)	GYYRYGLGSYRGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 42	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYSITSGYYWN
SEQ ID NO: 38	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YISYDADNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 39	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	GYYRYGLGSYRGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 43	HCDR1 (IMGT)	GYSITSGYY
SEQ ID NO: 44	HCDR2 (IMGT)	ISYDADN
SEQ ID NO: 45	HCDR3 (IMGT)	AGGYYRYGLGSYRGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 46	VH	QIQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYSITSGYYWNWIRQHPGKGLEWIGYISYDADNNYNPSLKNRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGGYYRYGLGSYRGSYYYVMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 47	ДНК, кодирующая VH	CAGATCCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCTCCCAGACCCTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCTACTCCATCACCTCCGGCTACTACTGGAACTGGATCCGGCAGCACCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTCCTACGACGCTGACAACAACTACAACCCCAGCCTGAAGAACAGAGTGACCATCTCCCGGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTGGCGGCTACTACAGATACGGCCTGGGCTCCTACCGGGGCTCCTACTACTACGTGATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 48	HC	QIQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYSITSGYYWNWIRQHPGKGLEWIGYISYDADNNYNPSLKNRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGGYYRYGLGSYRGSYYYVMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 49	ДНК, кодирующая HC	CAGATCCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCTCCCAGACCCTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCTACTCCATCACCTCCGGCTACTACTGGAACTGGATCCGGCAGCACCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTCCTACGACGCTGACAACAACTACAACCCCAGCCTGAAGAACAGAGTGACCATCTCCCGGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTGGCGGCTACTACAGATACGGCCTGGGCTCCTACCGGGGCTCCTACTACTACGTGATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 50	LCDR1 (KABAT)	KASQSVDYEGHSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (KABAT)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (KABAT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 53	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSVDYEGHSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (CHOTHIA)	AAS
SEQ ID NO: 55	LCDR3 (CHOTHIA)	SNEDPP
SEQ ID NO: 50	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	KASQSVDYEGHSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 56	LCDR1 (IMGT)	QSVDYEGHSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (IMGT)	AAS
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (IMGT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 57	VL	ETVLTQSPATLSVSPGERATISCKASQSVDYEGHSYMNWYQQKPGQAPRLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSVEPEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 58	ДНК, кодирующая VL	GAGACAGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCCGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCATCAGCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGAAGGCCATTCCTACATGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACCTGGAATCCGGCATCCCTGCCCGGTTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTCCAACGAGGACCCCCCCACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 59	LC	ETVLTQSPATLSVSPGERATISCKASQSVDYEGHSYMNWYQQKPGQAPRLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSVEPEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 60	ДНК, кодирующая LC	GAGACAGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCCGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCATCAGCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGAAGGCCATTCCTACATGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACCTGGAATCCGGCATCCCTGCCCGGTTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTCCAACGAGGACCCCCCCACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB5 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 37	HCDR1 (KABAT)	SGYYWN
SEQ ID NO: 38	HCDR2 (KABAT)	YISYDADNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 39	HCDR3 (KABAT)	GYYRYGLGSYRGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 40	HCDR1 (CHOTHIA)	GYSITSGY
SEQ ID NO: 41	HCDR2 (CHOTHIA)	SYDAD
SEQ ID NO: 39	HCDR3 (CHOTHIA)	GYYRYGLGSYRGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 42	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYSITSGYYWN
SEQ ID NO: 38	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YISYDADNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 39	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	GYYRYGLGSYRGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 43	HCDR1 (IMGT)	GYSITSGYY
SEQ ID NO: 44	HCDR2 (IMGT)	ISYDADN
SEQ ID NO: 45	HCDR3 (IMGT)	AGGYYRYGLGSYRGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 46	VH	QIQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYSITSGYYWNWIRQHPGKGLEWIGYISYDADNNYNPSLKNRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGGYYRYGLGSYRGSYYYVMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 47	ДНК, кодирующая VH	CAGATCCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCTCCCAGACCCTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCTACTCCATCACCTCCGGCTACTACTGGAACTGGATCCGGCAGCACCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTCCTACGACGCTGACAACAACTACAACCCCAGCCTGAAGAACAGAGTGACCATCTCCCGGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTGGCGGCTACTACAGATACGGCCTGGGCTCCTACCGGGGCTCCTACTACTACGTGATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 48	HC	QIQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYSITSGYYWNWIRQHPGKGLEWIGYISYDADNNYNPSLKNRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGGYYRYGLGSYRGSYYYVMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 49	ДНК, кодирующая HC	CAGATCCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCTCCCAGACCCTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCTACTCCATCACCTCCGGCTACTACTGGAACTGGATCCGGCAGCACCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTCCTACGACGCTGACAACAACTACAACCCCAGCCTGAAGAACAGAGTGACCATCTCCCGGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTGGCGGCTACTACAGATACGGCCTGGGCTCCTACCGGGGCTCCTACTACTACGTGATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 61	LCDR1 (KABAT)	KASQSVDYDGNSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (KABAT)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (KABAT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 62	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSVDYDGNSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (CHOTHIA)	AAS
SEQ ID NO: 55	LCDR3 (CHOTHIA)	SNEDPP
SEQ ID NO: 61	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	KASQSVDYDGNSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 63	LCDR1 (IMGT)	QSVDYDGNSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (IMGT)	AAS
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (IMGT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 64	VL	ETVLTQSPATLSVSPGERATISCKASQSVDYDGNSYMNWYQQKPGQAPRLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSVEPEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 65	ДНК, кодирующая VL	GAGACAGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCCGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCATCAGCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCAACTCCTACATGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACCTGGAATCCGGCATCCCTGCCCGGTTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTCCAACGAGGACCCCCCCACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 66	LC	ETVLTQSPATLSVSPGERATISCKASQSVDYDGNSYMNWYQQKPGQAPRLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSVEPEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 67	ДНК, кодирующая LC	GAGACAGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCCGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCATCAGCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCAACTCCTACATGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACCTGGAATCCGGCATCCCTGCCCGGTTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTCCAACGAGGACCCCCCCACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB6 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 37	HCDR1 (KABAT)	SGYYWN
SEQ ID NO: 38	HCDR2 (KABAT)	YISYDADNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 68	HCDR3 (KABAT)	GYYRYGLGSYSGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 40	HCDR1 (CHOTHIA)	GYSITSGY
SEQ ID NO: 41	HCDR2 (CHOTHIA)	SYDAD
SEQ ID NO: 68	HCDR3 (CHOTHIA)	GYYRYGLGSYSGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 42	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYSITSGYYWN
SEQ ID NO: 38	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YISYDADNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 68	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	GYYRYGLGSYSGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 43	HCDR1 (IMGT)	GYSITSGYY
SEQ ID NO: 44	HCDR2 (IMGT)	ISYDADN
SEQ ID NO: 69	HCDR3 (IMGT)	AGGYYRYGLGSYSGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 70	VH	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYSITSGYYWNWIRQHPGKGLEWMGYISYDADNNYNPSLKNRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGGYYRYGLGSYSGSYYYVMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 71	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCTCCCAGACCCTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCTACTCCATCACCTCCGGCTACTACTGGAACTGGATCCGGCAGCACCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATGGGCTACATCTCCTACGACGCTGACAACAACTACAACCCCAGCCTGAAGAACAGAATCACCATCTCCCGGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTGGCGGCTACTACAGATACGGCCTGGGCTCCTACTCCGGCTCCTACTACTACGTGATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 72	HC	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYSITSGYYWNWIRQHPGKGLEWMGYISYDADNNYNPSLKNRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGGYYRYGLGSYSGSYYYVMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 73	ДНК, кодирующая HC	CAGGTGCAGCTGCAGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCTCCCAGACCCTGTCCCTGACCTGCACCGTGTCCGGCTACTCCATCACCTCCGGCTACTACTGGAACTGGATCCGGCAGCACCCCGGCAAGGGCCTGGAATGGATGGGCTACATCTCCTACGACGCTGACAACAACTACAACCCCAGCCTGAAGAACAGAATCACCATCTCCCGGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTGTACTACTGCGCTGGCGGCTACTACAGATACGGCCTGGGCTCCTACTCCGGCTCCTACTACTACGTGATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 50	LCDR1 (KABAT)	KASQSVDYEGHSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (KABAT)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (KABAT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 53	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSVDYEGHSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (CHOTHIA)	AAS
SEQ ID NO: 55	LCDR3 (CHOTHIA)	SNEDPP
SEQ ID NO: 50	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	KASQSVDYEGHSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 56	LCDR1 (IMGT)	QSVDYEGHSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (IMGT)	AAS
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (IMGT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 74	VL	DTQMTQSPSSLSVSVGDRATITCKASQSVDYEGHSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 75	ДНК, кодирующая VL	GACACCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCTCCCTGTCCGTGTCCGTGGGCGACAGAGCCACCATCACATGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGAAGGCCATTCCTACATGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACCTGGAATCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCGTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTCCAACGAGGACCCCCCCACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 76	LC	DTQMTQSPSSLSVSVGDRATITCKASQSVDYEGHSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 77	ДНК, кодирующая LC	GACACCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCTCCCTGTCCGTGTCCGTGGGCGACAGAGCCACCATCACATGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGAAGGCCATTCCTACATGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACCTGGAATCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCGTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTCCAACGAGGACCCCCCCACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB7 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 1	HCDR1 (KABAT)	DYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (KABAT)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (KABAT)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 4	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTDY
SEQ ID NO: 5	HCDR2 (CHOTHIA)	NPKYDI
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (CHOTHIA)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 6	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTDYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 7	HCDR1 (IMGT)	GYTFTDYN
SEQ ID NO: 8	HCDR2 (IMGT)	INPKYDIS
SEQ ID NO: 9	HCDR3 (IMGT)	ARRGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 25	VH	QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQAPGQRLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 26	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAGGTGGTGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGATCTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAAACAGGCCCCTGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCGACATCAACCCTAAGTACGACATCTCCACCTACAACCAGCAGTTCAAGGGCAAGGCCACCATCACCGTGGACAAGTCCGCCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACGGGGCTTCTTCCTGTACTACGGCATCAACTACTACTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCC
SEQ ID NO: 27	HC	QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQAPGQRLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATITVDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 28	ДНК, кодирующая HC	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAGGTGGTGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGATCTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAAACAGGCCCCTGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCGACATCAACCCTAAGTACGACATCTCCACCTACAACCAGCAGTTCAAGGGCAAGGCCACCATCACCGTGGACAAGTCCGCCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACGGGGCTTCTTCCTGTACTACGGCATCAACTACTACTACTTCGACGTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (KABAT)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (KABAT)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (KABAT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 17	LCDR1 (CHOTHIA)	SSSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (CHOTHIA)	STS
SEQ ID NO: 19	LCDR3 (CHOTHIA)	WSSYPW
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 20	LCDR1 (IMGT)	SSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (IMGT)	STS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (IMGT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 78	VL	EIVLTQSPATLSASPGEEITLSCSASSSVSYIHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTFYTLTISSVEPEDAAVYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 79	ДНК, кодирующая VL	GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGCCAGCCCTGGCGAGGAGATCACCCTGTCCTGCTCCGCCTCCTCCTCCGTGTCCTACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACTCCACCTCCAACCTGGCCTCCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCTTTTACACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCGTGTACTACTGCCACCAGTGGTCCAGCTACCCCTGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 80	LC	EIVLTQSPATLSASPGEEITLSCSASSSVSYIHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTFYTLTISSVEPEDAAVYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 81	ДНК, кодирующая LC	GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCTGCCAGCCCTGGCGAGGAGATCACCCTGTCCTGCTCCGCCTCCTCCTCCGTGTCCTACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACTCCACCTCCAACCTGGCCTCCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCTTTTACACCCTGACCATCTCCAGCGTGGAACCCGAGGACGCCGCCGTGTACTACTGCCACCAGTGGTCCAGCTACCCCTGGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB8 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 82	HCDR1 (KABAT)	SSSAAWN
SEQ ID NO: 83	HCDR2 (KABAT)	RIYYRSKWYNDYAVSVKS
SEQ ID NO: 84	HCDR3 (KABAT)	GSYVTSSYEGFDY
SEQ ID NO: 85	HCDR1 (CHOTHIA)	GDSVSSSSA
SEQ ID NO: 86	HCDR2 (CHOTHIA)	YYRSKWY
SEQ ID NO: 84	HCDR3 (CHOTHIA)	GSYVTSSYEGFDY
SEQ ID NO: 87	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GDSVSSSSAAWN
SEQ ID NO: 83	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	RIYYRSKWYNDYAVSVKS
SEQ ID NO: 84	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	GSYVTSSYEGFDY
SEQ ID NO: 88	HCDR1 (IMGT)	GDSVSSSSAA
SEQ ID NO: 89	HCDR2 (IMGT)	IYYRSKWYN
SEQ ID NO: 90	HCDR3 (IMGT)	ARGSYVTSSYEGFDY
SEQ ID NO: 91	VH	QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSSSAAWNWIRQSPSRGLEWLGRIYYRSKWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARGSYVTSSYEGFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 92	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAATTGCAGCAGAGCGGTCCGGGCCTGGTGAAACCGAGCCAGACCCTGAGCCTGACCTGCGCGATTTCCGGAGATAGCGTGAGCTCTAGCTCTGCTGCTTGGAACTGGATTCGTCAGAGCCCGAGCCGTGGCCTCGAGTGGCTGGGCCGTATCTACTACCGTAGCAAATGGTACAACGACTATGCCGTGAGCGTGAAAAGCCGCATTACCATTAACCCGGATACTTCGAAAAACCAGTTTAGCCTGCAACTGAACAGCGTGACCCCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGGTTCTTACGTTACTTCTTCTTACGAAGGTTTCGATTACTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCA
SEQ ID NO: 93	HC	QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSSSAAWNWIRQSPSRGLEWLGRIYYRSKWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARGSYVTSSYEGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 94	ДНК, кодирующая HC	CAGGTGCAATTGCAGCAGAGCGGTCCGGGCCTGGTGAAACCGAGCCAGACCCTGAGCCTGACCTGCGCGATTTCCGGAGATAGCGTGAGCTCTAGCTCTGCTGCTTGGAACTGGATTCGTCAGAGCCCGAGCCGTGGCCTCGAGTGGCTGGGCCGTATCTACTACCGTAGCAAATGGTACAACGACTATGCCGTGAGCGTGAAAAGCCGCATTACCATTAACCCGGATACTTCGAAAAACCAGTTTAGCCTGCAACTGAACAGCGTGACCCCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGGTTCTTACGTTACTTCTTCTTACGAAGGTTTCGATTACTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCAGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 95	LCDR1 (KABAT)	SGDNLPEKYAY
SEQ ID NO: 96	LCDR2 (KABAT)	DDNKRPS
SEQ ID NO: 97	LCDR3 (KABAT)	QSYGKWGWTWV
SEQ ID NO: 98	LCDR1 (CHOTHIA)	DNLPEKY
SEQ ID NO: 99	LCDR2 (CHOTHIA)	DDN
SEQ ID NO: 100	LCDR3 (CHOTHIA)	YGKWGWTW
SEQ ID NO: 95	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SGDNLPEKYAY
SEQ ID NO: 96	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DDNKRPS
SEQ ID NO: 97	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QSYGKWGWTWV
SEQ ID NO: 101	LCDR1 (IMGT)	NLPEKY
SEQ ID NO: 99	LCDR2 (IMGT)	DDN
SEQ ID NO: 97	LCDR3 (IMGT)	QSYGKWGWTWV
SEQ ID NO: 102	VL	SYELTQPLSVSVALGQTARITCSGDNLPEKYAYWYQQKPGQAPVLVIYDDNKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRAQAGDEADYYCQSYGKWGWTWVFGGGTKLTVL
SEQ ID NO: 103	ДНК, кодирующая VL	AGCTACGAACTGACCCAGCCGCTGTCCGTGAGCGTGGCTCTGGGCCAGACCGCGCGGATTACCTGTAGCGGCGATAACCTGCCGGAAAAATACGCTTACTGGTACCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGGTGCTGGTGATCTACGACGACAACAAACGTCCGAGCGGCATCCCGGAACGTTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCCGCGCCCAGGCGGGAGACGAAGCGGATTATTACTGCCAGTCTTACGGTAAATGGGGTTGGACTTGGGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTA
SEQ ID NO: 104	LC	SYELTQPLSVSVALGQTARITCSGDNLPEKYAYWYQQKPGQAPVLVIYDDNKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRAQAGDEADYYCQSYGKWGWTWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO: 105	ДНК, кодирующая LC	AGCTACGAACTGACCCAGCCGCTGTCCGTGAGCGTGGCTCTGGGCCAGACCGCGCGGATTACCTGTAGCGGCGATAACCTGCCGGAAAAATACGCTTACTGGTACCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGGTGCTGGTGATCTACGACGACAACAAACGTCCGAGCGGCATCCCGGAACGTTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCCGCGCCCAGGCGGGAGACGAAGCGGATTATTACTGCCAGTCTTACGGTAAATGGGGTTGGACTTGGGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
Антитело MAB9 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 106	HCDR1 (KABAT)	SYAVS
SEQ ID NO: 107	HCDR2 (KABAT)	RIVPWLGHTQYAQKFQG
SEQ ID NO: 108	HCDR3 (KABAT)	ESPGYRYSFDV
SEQ ID NO: 109	HCDR1 (CHOTHIA)	GGTFDSY
SEQ ID NO: 110	HCDR2 (CHOTHIA)	VPWLGH
SEQ ID NO: 108	HCDR3 (CHOTHIA)	ESPGYRYSFDV
SEQ ID NO: 111	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GGTFDSYAVS
SEQ ID NO: 107	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	RIVPWLGHTQYAQKFQG
SEQ ID NO: 108	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	ESPGYRYSFDV
SEQ ID NO: 112	HCDR1 (IMGT)	GGTFDSYA
SEQ ID NO: 113	HCDR2 (IMGT)	IVPWLGHT
SEQ ID NO: 114	HCDR3 (IMGT)	ARESPGYRYSFDV
SEQ ID NO: 115	VH	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFDSYAVSWVRQAPGQGLEWMGRIVPWLGHTQYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARESPGYRYSFDVWDQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 116	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAATTGGTGCAGAGCGGTGCCGAAGTGAAAAAACCGGGCAGCAGCGTGAAAGTTAGCTGCAAAGCATCCGGAGGGACGTTTGACTCTTACGCTGTTTCTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGCCAGGGCCTCGAGTGGATGGGCCGTATCGTTCCGTGGCTGGGCCATACTCAGTACGCCCAGAAATTTCAGGGCCGGGTGACCATTACCGCCGATGAAAGCACCAGCACCGCCTATATGGAACTGAGCAGCCTGCGCAGCGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGAATCTCCGGGTTACCGTTACTCTTTCGATGTTTGGGACCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCA
SEQ ID NO: 117	HC	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFDSYAVSWVRQAPGQGLEWMGRIVPWLGHTQYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARESPGYRYSFDVWDQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 118	ДНК, кодирующая HC	CAGGTGCAATTGGTGCAGAGCGGTGCCGAAGTGAAAAAACCGGGCAGCAGCGTGAAAGTTAGCTGCAAAGCATCCGGAGGGACGTTTGACTCTTACGCTGTTTCTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGCCAGGGCCTCGAGTGGATGGGCCGTATCGTTCCGTGGCTGGGCCATACTCAGTACGCCCAGAAATTTCAGGGCCGGGTGACCATTACCGCCGATGAAAGCACCAGCACCGCCTATATGGAACTGAGCAGCCTGCGCAGCGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGAATCTCCGGGTTACCGTTACTCTTTCGATGTTTGGGACCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCAGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 119	LCDR1 (KABAT)	SGDAIGEKYVY
SEQ ID NO: 120	LCDR2 (KABAT)	DDNNRPS
SEQ ID NO: 121	LCDR3 (KABAT)	ASYDLQQARWV
SEQ ID NO: 122	LCDR1 (CHOTHIA)	DAIGEKY
SEQ ID NO: 99	LCDR2 (CHOTHIA)	DDN
SEQ ID NO: 123	LCDR3 (CHOTHIA)	YDLQQARW
SEQ ID NO: 119	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SGDAIGEKYVY
SEQ ID NO: 120	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DDNNRPS
SEQ ID NO: 121	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	ASYDLQQARWV
SEQ ID NO: 124	LCDR1 (IMGT)	AIGEKY
SEQ ID NO: 99	LCDR2 (IMGT)	DDN
SEQ ID NO: 121	LCDR3 (IMGT)	ASYDLQQARWV
SEQ ID NO: 125	VL	SYELTQPLSVSVALGQTARITCSGDAIGEKYVYWYQQKPGQAPVLVIYDDNNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRAQAGDEADYYCASYDLQQARWVFGGGTKLTVL
SEQ ID NO: 126	ДНК, кодирующая VL	AGCTACGAACTGACCCAGCCGCTGTCCGTGAGCGTGGCTCTGGGCCAGACCGCGCGGATTACCTGTAGCGGCGATGCTATCGGTGAAAAATACGTTTACTGGTACCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGGTGCTGGTGATCTACGACGACAACAACCGTCCGAGCGGCATCCCGGAACGTTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCCGCGCCCAGGCGGGAGACGAAGCGGATTATTACTGCGCTTCTTACGACCTGCAGCAGGCTCGTTGGGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTA
SEQ ID NO: 127	LC	SYELTQPLSVSVALGQTARITCSGDAIGEKYVYWYQQKPGQAPVLVIYDDNNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRAQAGDEADYYCASYDLQQARWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO: 128	ДНК, кодирующая LC	AGCTACGAACTGACCCAGCCGCTGTCCGTGAGCGTGGCTCTGGGCCAGACCGCGCGGATTACCTGTAGCGGCGATGCTATCGGTGAAAAATACGTTTACTGGTACCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGGTGCTGGTGATCTACGACGACAACAACCGTCCGAGCGGCATCCCGGAACGTTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCCGCGCCCAGGCGGGAGACGAAGCGGATTATTACTGCGCTTCTTACGACCTGCAGCAGGCTCGTTGGGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
Антитело MAB10 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 106	HCDR1 (KABAT)	SYAVS
SEQ ID NO: 129	HCDR2 (KABAT)	RIVPWLGFTRYAQKFQG
SEQ ID NO: 108	HCDR3 (KABAT)	ESPGYRYSFDV
SEQ ID NO: 109	HCDR1 (CHOTHIA)	GGTFDSY
SEQ ID NO: 130	HCDR2 (CHOTHIA)	VPWLGF
SEQ ID NO: 108	HCDR3 (CHOTHIA)	ESPGYRYSFDV
SEQ ID NO: 111	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GGTFDSYAVS
SEQ ID NO: 129	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	RIVPWLGFTRYAQKFQG
SEQ ID NO: 108	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	ESPGYRYSFDV
SEQ ID NO: 112	HCDR1 (IMGT)	GGTFDSYA
SEQ ID NO: 131	HCDR2 (IMGT)	IVPWLGFT
SEQ ID NO: 114	HCDR3 (IMGT)	ARESPGYRYSFDV
SEQ ID NO: 132	VH	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFDSYAVSWVRQAPGQGLEWMGRIVPWLGFTRYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARESPGYRYSFDVWDQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 133	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAATTGGTGCAGAGCGGTGCCGAAGTGAAAAAACCGGGCAGCAGCGTGAAAGTTAGCTGCAAAGCATCCGGAGGGACGTTTGACTCTTACGCTGTTTCTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGCCAGGGCCTCGAGTGGATGGGCCGTATCGTTCCGTGGCTGGGCTTCACTCGTTACGCCCAGAAATTTCAGGGCCGGGTGACCATTACCGCCGATGAAAGCACCAGCACCGCCTATATGGAACTGAGCAGCCTGCGCAGCGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGAATCTCCGGGTTACCGTTACTCTTTCGATGTTTGGGACCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCA
SEQ ID NO: 134	HC	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFDSYAVSWVRQAPGQGLEWMGRIVPWLGFTRYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARESPGYRYSFDVWDQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 135	ДНК, кодирующая HC	CAGGTGCAATTGGTGCAGAGCGGTGCCGAAGTGAAAAAACCGGGCAGCAGCGTGAAAGTTAGCTGCAAAGCATCCGGAGGGACGTTTGACTCTTACGCTGTTTCTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGCCAGGGCCTCGAGTGGATGGGCCGTATCGTTCCGTGGCTGGGCTTCACTCGTTACGCCCAGAAATTTCAGGGCCGGGTGACCATTACCGCCGATGAAAGCACCAGCACCGCCTATATGGAACTGAGCAGCCTGCGCAGCGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGAATCTCCGGGTTACCGTTACTCTTTCGATGTTTGGGACCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCAGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 119	LCDR1 (KABAT)	SGDAIGEKYVY
SEQ ID NO: 120	LCDR2 (KABAT)	DDNNRPS
SEQ ID NO: 121	LCDR3 (KABAT)	ASYDLQQARWV
SEQ ID NO: 122	LCDR1 (CHOTHIA)	DAIGEKY
SEQ ID NO: 99	LCDR2 (CHOTHIA)	DDN
SEQ ID NO: 123	LCDR3 (CHOTHIA)	YDLQQARW
SEQ ID NO: 119	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SGDAIGEKYVY
SEQ ID NO: 120	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DDNNRPS
SEQ ID NO: 121	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	ASYDLQQARWV
SEQ ID NO: 124	LCDR1 (IMGT)	AIGEKY
SEQ ID NO: 99	LCDR2 (IMGT)	DDN
SEQ ID NO: 121	LCDR3 (IMGT)	ASYDLQQARWV
SEQ ID NO: 125	VL	SYELTQPLSVSVALGQTARITCSGDAIGEKYVYWYQQKPGQAPVLVIYDDNNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRAQAGDEADYYCASYDLQQARWVFGGGTKLTVL
SEQ ID NO: 126	ДНК, кодирующая VL	AGCTACGAACTGACCCAGCCGCTGTCCGTGAGCGTGGCTCTGGGCCAGACCGCGCGGATTACCTGTAGCGGCGATGCTATCGGTGAAAAATACGTTTACTGGTACCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGGTGCTGGTGATCTACGACGACAACAACCGTCCGAGCGGCATCCCGGAACGTTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCCGCGCCCAGGCGGGAGACGAAGCGGATTATTACTGCGCTTCTTACGACCTGCAGCAGGCTCGTTGGGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTA
SEQ ID NO: 127	LC	SYELTQPLSVSVALGQTARITCSGDAIGEKYVYWYQQKPGQAPVLVIYDDNNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRAQAGDEADYYCASYDLQQARWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO: 128	ДНК, кодирующая LC	AGCTACGAACTGACCCAGCCGCTGTCCGTGAGCGTGGCTCTGGGCCAGACCGCGCGGATTACCTGTAGCGGCGATGCTATCGGTGAAAAATACGTTTACTGGTACCAGCAGAAACCGGGCCAGGCGCCGGTGCTGGTGATCTACGACGACAACAACCGTCCGAGCGGCATCCCGGAACGTTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCCGCGCCCAGGCGGGAGACGAAGCGGATTATTACTGCGCTTCTTACGACCTGCAGCAGGCTCGTTGGGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA

Антитело MAB11 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 136	HCDR1 (KABAT)	SYAMS
SEQ ID NO: 137	HCDR2 (KABAT)	VISGSGGSTYYADSVKG
SEQ ID NO: 138	HCDR3 (KABAT)	GDDYGDDYYYYGMDV
SEQ ID NO: 139	HCDR1 (CHOTHIA)	GFTFSSY
SEQ ID NO: 140	HCDR2 (CHOTHIA)	SGSGGS
SEQ ID NO: 138	HCDR3 (CHOTHIA)	GDDYGDDYYYYGMDV
SEQ ID NO: 141	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GFTFSSYAMS
SEQ ID NO: 137	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	VISGSGGSTYYADSVKG
SEQ ID NO: 138	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	GDDYGDDYYYYGMDV
SEQ ID NO: 142	HCDR1 (IMGT)	GFTFSSYA
SEQ ID NO: 143	HCDR2 (IMGT)	ISGSGGST
SEQ ID NO: 144	HCDR3 (IMGT)	ARGDDYGDDYYYYGMDV
SEQ ID NO: 145	VH	EVQLLESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGDDYGDDYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 146	ДНК, кодирующая VH	GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGTCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGGGGATGACTACGGTGACGACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 147	HC	EVQLLESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGDDYGDDYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 148	ДНК, кодирующая HC	GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGTCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGGGGATGACTACGGTGACGACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 149	LCDR1 (KABAT)	RSSQSLLHGNRYNYLD
SEQ ID NO: 150	LCDR2 (KABAT)	LGSNRAS
SEQ ID NO: 151	LCDR3 (KABAT)	MQALQTPPT
SEQ ID NO: 152	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSLLHGNRYNY
SEQ ID NO: 153	LCDR2 (CHOTHIA)	LGS
SEQ ID NO: 154	LCDR3 (CHOTHIA)	ALQTPP
SEQ ID NO: 149	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	RSSQSLLHGNRYNYLD
SEQ ID NO: 150	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	LGSNRAS
SEQ ID NO: 151	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	MQALQTPPT
SEQ ID NO: 155	LCDR1 (IMGT)	QSLLHGNRYNY
SEQ ID NO: 153	LCDR2 (IMGT)	LGS
SEQ ID NO: 151	LCDR3 (IMGT)	MQALQTPPT
SEQ ID NO: 156	VL	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHGNRYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 157	ДНК, кодирующая VL	GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATGGTAATCGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCCGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 158	LC	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHGNRYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 159	ДНК, кодирующая LC	GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATGGTAATCGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCCGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCAAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB12 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 160	HCDR1 (KABAT)	SCSMN
SEQ ID NO: 161	HCDR2 (KABAT)	YISSSSSTIYYADSVKG
SEQ ID NO: 162	HCDR3 (KABAT)	DQGNWNYDDYYNGLDV
SEQ ID NO: 163	HCDR1 (CHOTHIA)	GFTFNSC
SEQ ID NO: 164	HCDR2 (CHOTHIA)	SSSSST
SEQ ID NO: 162	HCDR3 (CHOTHIA)	DQGNWNYDDYYNGLDV
SEQ ID NO: 165	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GFTFNSCSMN
SEQ ID NO: 161	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YISSSSSTIYYADSVKG
SEQ ID NO: 162	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	DQGNWNYDDYYNGLDV
SEQ ID NO: 166	HCDR1 (IMGT)	GFTFNSCS
SEQ ID NO: 167	HCDR2 (IMGT)	ISSSSSTI
SEQ ID NO: 168	HCDR3 (IMGT)	ARDQGNWNYDDYYNGLDV
SEQ ID NO: 169	VH	EVLLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNSCSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKDEDTAVYYCARDQGNWNYDDYYNGLDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 170	ДНК, кодирующая VH	GAGGTGCTGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGGTTCACCTTCAATAGCTGTAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTAGTAGTAGTACCATTTACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCAGGGTAACTGGAACTACGACGACTACTACAACGGTTTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 171	HC	EVLLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNSCSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKDEDTAVYYCARDQGNWNYDDYYNGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 172	ДНК, кодирующая HC	GAGGTGCTGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGGTTCACCTTCAATAGCTGTAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTAGTAGTAGTACCATTTACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCAGGGTAACTGGAACTACGACGACTACTACAACGGTTTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 173	LCDR1 (KABAT)	RSSQSLLHSNGYNYLD
SEQ ID NO: 150	LCDR2 (KABAT)	LGSNRAS
SEQ ID NO: 174	LCDR3 (KABAT)	MQALQTPLT
SEQ ID NO: 175	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSLLHSNGYNY
SEQ ID NO: 153	LCDR2 (CHOTHIA)	LGS
SEQ ID NO: 176	LCDR3 (CHOTHIA)	ALQTPL
SEQ ID NO: 173	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	RSSQSLLHSNGYNYLD
SEQ ID NO: 150	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	LGSNRAS
SEQ ID NO: 174	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	MQALQTPLT
SEQ ID NO: 177	LCDR1 (IMGT)	QSLLHSNGYNY
SEQ ID NO: 153	LCDR2 (IMGT)	LGS
SEQ ID NO: 174	LCDR3 (IMGT)	MQALQTPLT
SEQ ID NO: 178	VL	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 179	ДНК, кодирующая VL	GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACTCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
SEQ ID NO: 180	LC	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 181	ДНК, кодирующая LC	GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACTCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB16 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 37	HCDR1 (KABAT)	SGYYWN
SEQ ID NO: 220	HCDR2 (KABAT)	YISYDGDNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 221	HCDR3 (KABAT)	GYYRYGLSYYYVMDY
SEQ ID NO: 40	HCDR1 (CHOTHIA)	GYSITSGY
SEQ ID NO: 222	HCDR2 (CHOTHIA)	SYDGD
SEQ ID NO: 221	HCDR3 (CHOTHIA)	GYYRYGLSYYYVMDY
SEQ ID NO: 42	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYSITSGYYWN
SEQ ID NO: 220	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YISYDGDNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 221	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	GYYRYGLSYYYVMDY
SEQ ID NO: 43	HCDR1 (IMGT)	GYSITSGYY
SEQ ID NO: 223	HCDR2 (IMGT)	ISYDGDN
SEQ ID NO: 224	HCDR3 (IMGT)	AGGYYRYGLSYYYVMDY
SEQ ID NO: 225	VH	DIQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGDNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLSSVTTEDTATYYCAGGYYRYGLSYYYVMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO: 226	ДНК, кодирующая VH	GATATACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCTACGACGGTGACAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAGTTCTGTGACTACTGAGGACACAGCTACATATTACTGTGCAGGAGGCTACTATAGGTACGGCCTGTCGTATTACTATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 227	HC	DIQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGDNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLSSVTTEDTATYYCAGGYYRYGLSYYYVMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 228	ДНК, кодирующая HC	GATATACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCTACGACGGTGACAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAGTTCTGTGACTACTGAGGACACAGCTACATATTACTGTGCAGGAGGCTACTATAGGTACGGCCTGTCGTATTACTATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 61	LCDR1 (KABAT)	KASQSVDYDGNSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (KABAT)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (KABAT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 62	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSVDYDGNSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (CHOTHIA)	AAS
SEQ ID NO: 55	LCDR3 (CHOTHIA)	SNEDPP
SEQ ID NO: 61	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	KASQSVDYDGNSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 63	LCDR1 (IMGT)	QSVDYDGNSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (IMGT)	AAS
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (IMGT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 229	VL	DTVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGNSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 230	ДНК, кодирующая VL	GACACTGTGCTGACCCAATCTCCAGCCTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCAGCCAAAGTGTTGATTATGATGGTAATAGTTATATGAACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAATCTAGAATCTGGGATCCCAGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTAATGAGGATCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 231	LC	DTVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGNSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 232	ДНК, кодирующая LC	GACACTGTGCTGACCCAATCTCCAGCCTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCAGCCAAAGTGTTGATTATGATGGTAATAGTTATATGAACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAATCTAGAATCTGGGATCCCAGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTAATGAGGATCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB17 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 1	HCDR1 (KABAT)	DYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (KABAT)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (KABAT)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 4	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTDY
SEQ ID NO: 5	HCDR2 (CHOTHIA)	NPKYDI
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (CHOTHIA)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 6	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTDYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 7	HCDR1 (IMGT)	GYTFTDYN
SEQ ID NO: 8	HCDR2 (IMGT)	INPKYDIS
SEQ ID NO: 9	HCDR3 (IMGT)	ARRGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 233	VH	EVQLQQFGAELVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGAGTTVTVSS
SEQ ID NO: 234	ДНК, кодирующая VH	GAGGTCCAACTGCAACAGTTTGGAGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACTGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAAGTATGATATTTCTACCTACAATCAGCAATTCAAGGGAAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTATTGTGCAAGAAGAGGCTTTTTTCTTTACTACGGTATTAACTACTATTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 235	HC	EVQLQQFGAELVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 236	ДНК, кодирующая HC	GAGGTCCAACTGCAACAGTTTGGAGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACTGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAAGTATGATATTTCTACCTACAATCAGCAATTCAAGGGAAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTATTGTGCAAGAAGAGGCTTTTTTCTTTACTACGGTATTAACTACTATTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (KABAT)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (KABAT)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (KABAT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 17	LCDR1 (CHOTHIA)	SSSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (CHOTHIA)	STS
SEQ ID NO: 19	LCDR3 (CHOTHIA)	WSSYPW
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 20	LCDR1 (IMGT)	SSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (IMGT)	STS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (IMGT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 237	VL	QIVLTQSPAIMSASLGEEITLTCSASSSVSYIHWYQQKSGTSPTLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 238	ДНК, кодирующая VL	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTAACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATACACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCTCCCACACTCTTGATTTATAGCACATCCAATCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAGTTATCCATGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 239	LC	QIVLTQSPAIMSASLGEEITLTCSASSSVSYIHWYQQKSGTSPTLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 240	ДНК, кодирующая LC	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTAACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATACACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCTCCCACACTCTTGATTTATAGCACATCCAATCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAGTTATCCATGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB18 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 37	HCDR1 (KABAT)	SGYYWN
SEQ ID NO: 220	HCDR2 (KABAT)	YISYDGDNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 68	HCDR3 (KABAT)	GYYRYGLGSYSGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 40	HCDR1 (CHOTHIA)	GYSITSGY
SEQ ID NO: 222	HCDR2 (CHOTHIA)	SYDGD
SEQ ID NO: 68	HCDR3 (CHOTHIA)	GYYRYGLGSYSGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 42	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYSITSGYYWN
SEQ ID NO: 220	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YISYDGDNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 68	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	GYYRYGLGSYSGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 43	HCDR1 (IMGT)	GYSITSGYY
SEQ ID NO: 223	HCDR2 (IMGT)	ISYDGDN
SEQ ID NO: 69	HCDR3 (IMGT)	AGGYYRYGLGSYSGSYYYVMDY
SEQ ID NO: 241	VH	DIQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGDNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLSSVTTEDTATYYCAGGYYRYGLGSYSGSYYYVMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO: 242	ДНК, кодирующая VH	GATATACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCTACGACGGTGACAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAGTTCTGTGACTACTGAGGACACAGCTACATATTACTGTGCAGGAGGCTACTATAGGTACGGCCTGGGCTCCTACTCCGGCTCGTATTACTATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 243	HC	DIQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGDNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLSSVTTEDTATYYCAGGYYRYGLGSYSGSYYYVMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 244	ДНК, кодирующая HC	GATATACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCTACGACGGTGACAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAGTTCTGTGACTACTGAGGACACAGCTACATATTACTGTGCAGGAGGCTACTATAGGTACGGCCTGGGCTCCTACTCCGGCTCGTATTACTATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 61	LCDR1 (KABAT)	KASQSVDYDGNSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (KABAT)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (KABAT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 62	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSVDYDGNSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (CHOTHIA)	AAS
SEQ ID NO: 55	LCDR3 (CHOTHIA)	SNEDPP
SEQ ID NO: 61	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	KASQSVDYDGNSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 63	LCDR1 (IMGT)	QSVDYDGNSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (IMGT)	AAS
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (IMGT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 229	VL	DTVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGNSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 230	ДНК, кодирующая VL	GACACTGTGCTGACCCAATCTCCAGCCTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCAGCCAAAGTGTTGATTATGATGGTAATAGTTATATGAACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAATCTAGAATCTGGGATCCCAGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTAATGAGGATCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 231	LC	DTVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGNSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 232	ДНК, кодирующая LC	GACACTGTGCTGACCCAATCTCCAGCCTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCAGCCAAAGTGTTGATTATGATGGTAATAGTTATATGAACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAATCTAGAATCTGGGATCCCAGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTAATGAGGATCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB19 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 1	HCDR1 (KABAT)	DYNMD
SEQ ID NO: 245	HCDR2 (KABAT)	DINPNYDITTYNQRFKG
SEQ ID NO: 246	HCDR3 (KABAT)	RGFFPYYGNSYYYFDV
SEQ ID NO: 4	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTDY
SEQ ID NO: 247	HCDR2 (CHOTHIA)	NPNYDI
SEQ ID NO: 246	HCDR3 (CHOTHIA)	RGFFPYYGNSYYYFDV
SEQ ID NO: 6	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTDYNMD
SEQ ID NO: 245	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DINPNYDITTYNQRFKG
SEQ ID NO: 246	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	RGFFPYYGNSYYYFDV
SEQ ID NO: 7	HCDR1 (IMGT)	GYTFTDYN
SEQ ID NO: 248	HCDR2 (IMGT)	INPNYDIT
SEQ ID NO: 249	HCDR3 (IMGT)	ARRGFFPYYGNSYYYFDV
SEQ ID NO: 250	VH	EVQLQQFGAELVKPGTSVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNYDITTYNQRFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDTAVYYCARRGFFPYYGNSYYYFDVWGAGTTVTVSS
SEQ ID NO: 251	ДНК, кодирующая VH	GAGGTCCAGCTGCAACAGTTTGGAGCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGACTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACTGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAACTATGATATTACTACCTACAACCAGAGGTTCAAGGGAAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAAGAGGATTTTTTCCTTATTACGGTAATAGCTACTATTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 252	HC	EVQLQQFGAELVKPGTSVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNYDITTYNQRFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDTAVYYCARRGFFPYYGNSYYYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 253	ДНК, кодирующая HC	GAGGTCCAGCTGCAACAGTTTGGAGCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGACTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACTGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAACTATGATATTACTACCTACAACCAGAGGTTCAAGGGAAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAAGAGGATTTTTTCCTTATTACGGTAATAGCTACTATTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 254	LCDR1 (KABAT)	SASSSVSYMH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (KABAT)	STSNLAS
SEQ ID NO: 255	LCDR3 (KABAT)	HQWSNYPWT
SEQ ID NO: 17	LCDR1 (CHOTHIA)	SSSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (CHOTHIA)	STS
SEQ ID NO: 256	LCDR3 (CHOTHIA)	WSNYPW
SEQ ID NO: 254	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SASSSVSYMH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	STSNLAS
SEQ ID NO: 255	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	HQWSNYPWT
SEQ ID NO: 20	LCDR1 (IMGT)	SSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (IMGT)	STS
SEQ ID NO: 255	LCDR3 (IMGT)	HQWSNYPWT
SEQ ID NO: 257	VL	QIVLTQSPTIMSASLGEEITLTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSNYPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 258	ДНК, кодирующая VL	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAACAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTTACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCTCCCAAACTCTTGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAATTATCCATGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 259	LC	QIVLTQSPTIMSASLGEEITLTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSNYPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 260	ДНК, кодирующая LC	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAACAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTTACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCTCCCAAACTCTTGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAATTATCCATGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB20 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 1	HCDR1 (KABAT)	DYNMD
SEQ ID NO: 261	HCDR2 (KABAT)	DINPNYDITSYNQKFKG
SEQ ID NO: 262	HCDR3 (KABAT)	RGFFLYYGSSYYYFDV
SEQ ID NO: 4	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTDY
SEQ ID NO: 247	HCDR2 (CHOTHIA)	NPNYDI
SEQ ID NO: 262	HCDR3 (CHOTHIA)	RGFFLYYGSSYYYFDV
SEQ ID NO: 6	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTDYNMD
SEQ ID NO: 261	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DINPNYDITSYNQKFKG
SEQ ID NO: 262	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	RGFFLYYGSSYYYFDV
SEQ ID NO: 7	HCDR1 (IMGT)	GYTFTDYN
SEQ ID NO: 248	HCDR2 (IMGT)	INPNYDIT
SEQ ID NO: 263	HCDR3 (IMGT)	ARRGFFLYYGSSYYYFDV
SEQ ID NO: 264	VH	EVQLQQFGAELVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNYDITSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDTAVYYCARRGFFLYYGSSYYYFDVWGAGTTVTVSS
SEQ ID NO: 265	ДНК, кодирующая VH	GAGGTCCAGCTGCAACAGTTTGGAGCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACTGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAACTATGATATTACTAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGAAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAAGAGGGTTTTTTCTTTACTACGGTAGTAGCTACTATTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 266	HC	EVQLQQFGAELVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNYDITSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDTAVYYCARRGFFLYYGSSYYYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 267	ДНК, кодирующая HC	GAGGTCCAGCTGCAACAGTTTGGAGCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACTGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAACTATGATATTACTAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGAAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAAGAGGGTTTTTTCTTTACTACGGTAGTAGCTACTATTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 254	LCDR1 (KABAT)	SASSSVSYMH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (KABAT)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (KABAT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 17	LCDR1 (CHOTHIA)	SSSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (CHOTHIA)	STS
SEQ ID NO: 19	LCDR3 (CHOTHIA)	WSSYPW
SEQ ID NO: 254	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SASSSVSYMH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 20	LCDR1 (IMGT)	SSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (IMGT)	STS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (IMGT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 268	VL	QIVLTQSPAIMSASLGEEITLTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 269	ДНК, кодирующая VL	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTAACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCTCCCAAACTCTTGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAGTTATCCATGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 270	LC	QIVLTQSPAIMSASLGEEITLTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 271	ДНК, кодирующая LC	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTAACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCTCCCAAACTCTTGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAGTTATCCATGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
Антитело MAB21 к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 272	HCDR1 (KABAT)	EYTMH
SEQ ID NO: 273	HCDR2 (KABAT)	GINPNNGITTYNQKFKG
SEQ ID NO: 274	HCDR3 (KABAT)	RGFPIYYYGTSLYYFDY
SEQ ID NO: 275	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTEY
SEQ ID NO: 276	HCDR2 (CHOTHIA)	NPNNGI
SEQ ID NO: 274	HCDR3 (CHOTHIA)	RGFPIYYYGTSLYYFDY
SEQ ID NO: 277	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTEYTMH
SEQ ID NO: 273	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	GINPNNGITTYNQKFKG
SEQ ID NO: 274	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	RGFPIYYYGTSLYYFDY
SEQ ID NO: 278	HCDR1 (IMGT)	GYTFTEYT
SEQ ID NO: 279	HCDR2 (IMGT)	INPNNGIT
SEQ ID NO: 280	HCDR3 (IMGT)	ARRGFPIYYYGTSLYYFDY
SEQ ID NO: 281	VH	EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVKQSHGKSLEWIGGINPNNGITTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMDLRSLTSEGSAVYYCARRGFPIYYYGTSLYYFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO: 282	ДНК, кодирующая VH	GAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGACTTCTGGATACACATTCACTGAATACACCATGCACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGGTATTAATCCTAACAATGGTATTACTACTTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGACCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGGTTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAAGGGGATTCCCTATTTATTACTACGGTACTAGCCTCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 283	HC	EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVKQSHGKSLEWIGGINPNNGITTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMDLRSLTSEGSAVYYCARRGFPIYYYGTSLYYFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 284	ДНК, кодирующая HC	GAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGACTTCTGGATACACATTCACTGAATACACCATGCACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGGTATTAATCCTAACAATGGTATTACTACTTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGACCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGGTTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAAGGGGATTCCCTATTTATTACTACGGTACTAGCCTCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 254	LCDR1 (KABAT)	SASSSVSYMH
SEQ ID NO: 285	LCDR2 (KABAT)	TTSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (KABAT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 17	LCDR1 (CHOTHIA)	SSSVSY
SEQ ID NO: 286	LCDR2 (CHOTHIA)	TTS
SEQ ID NO: 19	LCDR3 (CHOTHIA)	WSSYPW
SEQ ID NO: 254	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SASSSVSYMH
SEQ ID NO: 285	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	TTSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 20	LCDR1 (IMGT)	SSVSY
SEQ ID NO: 286	LCDR2 (IMGT)	TTS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (IMGT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 287	VL	QIVLTQSPAIMSASLGEEITLTCSASSSVSYMHWYQQRSGTSPKLLIYTTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 288	ДНК, кодирующая VL	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTAACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAGGTCAGGCACTTCTCCCAAACTCTTGATTTATACCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAGTTATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 289	LC	QIVLTQSPAIMSASLGEEITLTCSASSSVSYMHWYQQRSGTSPKLLIYTTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 290	ДНК, кодирующая LC	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTAACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAGGTCAGGCACTTCTCCCAAACTCTTGATTTATACCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAGTTATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
FAB22 антитела к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 37	HCDR1 (Kabat)	SGYYWN
SEQ ID NO: 220	HCDR2 (Kabat)	YISYDGDNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 221	HCDR3 (Kabat)	GYYRYGLSYYYVMDY
SEQ ID NO: 40	HCDR1 (Chothia)	GYSITSGY
SEQ ID NO: 222	HCDR2 (Chothia)	SYDGD
SEQ ID NO: 221	HCDR3 (Chothia)	GYYRYGLSYYYVMDY
SEQ ID NO: 42	HCDR1 (комбинация)	GYSITSGYYWN
SEQ ID NO: 220	HCDR2 (комбинация)	YISYDGDNNYNPSLKN
SEQ ID NO: 221	HCDR3 (комбинация)	GYYRYGLSYYYVMDY
SEQ ID NO: 43	HCDR1 (IMGT)	GYSITSGYY
SEQ ID NO: 223	HCDR2 (IMGT)	ISYDGDN
SEQ ID NO: 224	HCDR3 (IMGT)	AGGYYRYGLSYYYVMDY
SEQ ID NO: 328	VH	EVKLEQSGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMSYISYDGDNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLSSVTTEDTATYYCAGGYYRYGLSYYYVMDYWGQGTSVTVSA
SEQ ID NO: 329	ДНК, кодирующая VH	GAAGTGAAGCTGGAGCAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGAGCTACATAAGCTACGACGGTGACAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAGTTCTGTGACTACTGAGGACACAGCTACATATTACTGTGCAGGAGGCTACTATAGGTACGGCCTGTCGTATTACTATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACAGTCTCCGCA
SEQ ID NO: 330	HC	EVKLEQSGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMSYISYDGDNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLSSVTTEDTATYYCAGGYYRYGLSYYYVMDYWGQGTSVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
SEQ ID NO: 331	ДНК, кодирующая HC	GAAGTGAAGCTGGAGCAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGAGCTACATAAGCTACGACGGTGACAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAGTTCTGTGACTACTGAGGACACAGCTACATATTACTGTGCAGGAGGCTACTATAGGTACGGCCTGTCGTATTACTATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACAGTCTCCGCAgctagcaccaagggcccaagtgtgtttcccctggcccccagcagcaagtctacttccggcggaactgctgccctgggttgcctggtgaaggactacttccccgagcccgtgacagtgtcctggaactctggggctctgacttccggcgtgcacaccttccccgccgtgctgcagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtggtgacagtgccctccagctctctgggaacccagacctatatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagtggagcccaagagctgc
SEQ ID NO: 61	LCDR1 (Kabat)	KASQSVDYDGNSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (Kabat)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (Kabat)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 62	LCDR1 (Chothia)	SQSVDYDGNSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (Chothia)	AAS
SEQ ID NO: 55	LCDR3 (Chothia)	SNEDPP
SEQ ID NO: 61	LCDR1 (комбинация)	KASQSVDYDGNSYMN
SEQ ID NO: 51	LCDR2 (комбинация)	AASNLES
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (комбинация)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 63	LCDR1 (IMGT)	QSVDYDGNSY
SEQ ID NO: 54	LCDR2 (IMGT)	AAS
SEQ ID NO: 52	LCDR3 (IMGT)	QQSNEDPPT
SEQ ID NO: 332	VL	DIKMTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGNSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLELK
SEQ ID NO: 333	ДНК, кодирующая VL	GATATTAAGATGACCCAATCTCCAGCCTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCAGCCAAAGTGTTGATTATGATGGTAATAGTTATATGAACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAATCTAGAATCTGGGATCCCAGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTAATGAGGATCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAACTCAAA
SEQ ID NO: 334	LC	DIKMTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGNSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPPTFGGGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 335	ДНК, кодирующая LC	GATATTAAGATGACCCAATCTCCAGCCTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCAGCCAAAGTGTTGATTATGATGGTAATAGTTATATGAACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAATCTAGAATCTGGGATCCCAGCCAGGTTTAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTAATGAGGATCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAACTCAAAcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagtggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
FAB23 антитела к ENTPD2 человека
SEQ ID NO: 1	HCDR1 (KABAT)	DYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (KABAT)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (KABAT)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 4	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTDY
SEQ ID NO: 5	HCDR2 (CHOTHIA)	NPKYDI
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (CHOTHIA)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 6	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTDYNMD
SEQ ID NO: 2	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	DINPKYDISTYNQQFKG
SEQ ID NO: 3	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	RGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 7	HCDR1 (IMGT)	GYTFTDYN
SEQ ID NO: 8	HCDR2 (IMGT)	INPKYDIS
SEQ ID NO: 9	HCDR3 (IMGT)	ARRGFFLYYGINYYYFDV
SEQ ID NO: 233	VH	EVQLQQFGAELVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGAGTTVTVSS
SEQ ID NO: 234	ДНК, кодирующая VH	GAGGTCCAACTGCAACAGTTTGGAGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACTGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAAGTATGATATTTCTACCTACAATCAGCAATTCAAGGGAAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTATTGTGCAAGAAGAGGCTTTTTTCTTTACTACGGTATTAACTACTATTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 336	HC	EVQLQQFGAELVKPGASVKISCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPKYDISTYNQQFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDTAVYYCARRGFFLYYGINYYYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
SEQ ID NO: 337	ДНК, кодирующая HC	GAGGTCCAACTGCAACAGTTTGGAGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACTGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAAGTATGATATTTCTACCTACAATCAGCAATTCAAGGGAAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCAGTCTATTATTGTGCAAGAAGAGGCTTTTTTCTTTACTACGGTATTAACTACTATTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAgctagcaccaagggcccaagtgtgtttcccctggcccccagcagcaagtctacttccggcggaactgctgccctgggttgcctggtgaaggactacttccccgagcccgtgacagtgtcctggaactctggggctctgacttccggcgtgcacaccttccccgccgtgctgcagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtggtgacagtgccctccagctctctgggaacccagacctatatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagtggagcccaagagctgc
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (KABAT)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (KABAT)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (KABAT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 17	LCDR1 (CHOTHIA)	SSSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (CHOTHIA)	STS
SEQ ID NO: 19	LCDR3 (CHOTHIA)	WSSYPW
SEQ ID NO: 14	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	SASSSVSYIH
SEQ ID NO: 15	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	STSNLAS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 20	LCDR1 (IMGT)	SSVSY
SEQ ID NO: 18	LCDR2 (IMGT)	STS
SEQ ID NO: 16	LCDR3 (IMGT)	HQWSSYPWT
SEQ ID NO: 237	VL	QIVLTQSPAIMSASLGEEITLTCSASSSVSYIHWYQQKSGTSPTLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 238	ДНК, кодирующая VL	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTAACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATACACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCTCCCACACTCTTGATTTATAGCACATCCAATCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAGTTATCCATGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 239	LC	QIVLTQSPAIMSASLGEEITLTCSASSSVSYIHWYQQKSGTSPTLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYSLTISSVEAEDAADYYCHQWSSYPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 240	ДНК, кодирующая LC	CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGGAGATCACCCTAACCTGCAGTGCCAGCTCGAGTGTAAGTTACATACACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCTCCCACACTCTTGATTTATAGCACATCCAATCTGGCTTCTGGAGTCCCTTCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTTTTATTCTCTCACAATCAGCAGTGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCGATTATTACTGCCATCAGTGGAGTAGTTATCCATGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC

В некоторых вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела (например, антигенсвязывающий фрагмент) к ENTPD2 человека содержат VH-домен, имеющий аминокислотную последовательность любого VH-домена, описанного в таблице 1. Другие подходящие антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты) к ENTPD2 человека могут содержать аминокислоты, которые были подвергнуты мутации, но при этом они характеризуются по меньшей мере 80-, 85-, 90-, 95-, 96-, 97-, 98- или 99-процентной идентичностью в VH-домене с VH-областями, показанными в последовательностях, описанных в таблице 1. В определенных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предусмотрены антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты), которые специфично связываются с ENTPD2 человека, где антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты) содержат CDR VH, имеющую аминокислотную последовательность любой из CDR VH, перечисленных в таблице 1. В конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты), которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержащие одну, две, три, четыре, пять или больше CDR VH, имеющих аминокислотную последовательность любой из CDR VH, перечисленных в таблице 1 (или, в качестве альтернативы, состоящие из них).

В некоторых вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела (например, антигенсвязывающий фрагмент) к ENTPD2 человека содержат VL-домен, имеющий аминокислотную последовательность любого VL-домена, описанного в таблице 1. Другие подходящие антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты) к ENTPD2 человека могут содержать аминокислоты, которые были подвергнуты мутации, но при этом они характеризуются по меньшей мере 80-, 85-, 90-, 95-, 96-, 97-, 98- или 99-процентной идентичностью в VL-домене с VL-областями, показанными в последовательностях, описанных в таблице 1. В настоящем изобретении также предусмотрены антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты), которые специфично связываются с ENTPD2 человека, при этом антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты) содержат CDR VL, имеющую аминокислотную последовательность любой из CDR VL, перечисленных в таблице 1. В частности, в настоящем изобретении предусмотрены антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты), которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержащие одну, две, три или больше CDR VL, имеющих аминокислотную последовательность любой из CDR VL, перечисленных в таблице 1 (или, в качестве альтернативы, состоящие из них).

Другие антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающий фрагмент) к ENTPD2 человека, раскрытые в данном документе, содержат аминокислоты, которые были подвергнуты мутации, но при этом они характеризуются по меньшей мере 80-, 85-, 90-, 95-, 96-, 97-, 98- или 99-процентной идентичностью в CDR-областях с CDR-областями, показанными в последовательностях, описанных в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления они содержат мутантные аминокислотные последовательности, в которых не более 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот были подвергнуты мутации в CDR-областях по сравнению с CDR-областями, показанными в последовательности, описанной в таблице 1.

В данном документе также предусмотрены последовательности нуклеиновых кислот, которые кодируют VH, VL, полноразмерную тяжелую цепь и полноразмерную легкую цепь антител и их антигенсвязывающих фрагментов, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, например, последовательности нуклеиновых кислот из таблицы 1. Такие последовательности нуклеиновых кислот могут быть оптимизированы для экспрессии в клетках млекопитающих.

Другие антитела к ENTPD2 человека, раскрытые в данном документе, включают антитела, в которых аминокислоты или нуклеиновые кислоты, кодирующие аминокислоты, были подвергнуты мутации, но при этом они характеризуются по меньшей мере 80-, 85-, 90-, 95-, 96-, 97-, 98- или 99-процентной идентичностью с последовательностями, описанными в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты содержат мутантные аминокислотные последовательности, где не более 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот были подвергнуты мутации в вариабельных областях по сравнению с вариабельными областями, показанными в последовательности, описанной в таблице 1, при этом они сохраняют по существу такую же терапевтическую активность.

Поскольку каждое предусмотренное антитело связывается с ENTPD2 человека, последовательности (аминокислотные последовательности и нуклеотидные последовательности, кодирующие аминокислотные последовательности) VH, VL, полноразмерной легкой цепи и полноразмерной тяжелой цепи можно подвергать "смешиванию и подбору" для создания других ENTPD2-связывающих антител, раскрытых в данном документе. Такие подвергнутые "смешиванию и подбору" ENTPD2-связывающие антитела можно тестировать с помощью анализов связывания, известных из уровня техники (например, разновидностей ELISA, анализов, описанных в иллюстративных примерах). В случае, когда цепи подвергают смешиванию и подбору, последовательность VH из конкретной пары VH/VL следует заменить структурно сходной последовательностью VH. Последовательность полноразмерной тяжелой цепи из конкретной пары полноразмерная тяжелая цепь/полноразмерная легкая цепь следует заменить структурно сходной последовательностью полноразмерной тяжелой цепи. Последовательность VL из конкретной пары VH/VL следует заменить структурно сходной последовательностью VL. Последовательность полноразмерной легкой цепи из конкретной пары полноразмерная тяжелая цепь/полноразмерная легкая цепь следует заменить структурно сходной последовательностью полноразмерной легкой цепи.

Соответственно, в одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, имеющие вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NOs: 10, 25, 33, 46, 70, 91, 115, 132, 145, 169, 225, 233, 241, 250, 264, 281, 328; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NOs: 21, 29, 57, 64, 74, 78, 102, 125, 156, 178, 229, 237, 257, 268, 287, 332; где антитело специфично связывается с ENTPD2 человека.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены (i) выделенное моноклональное антитело, имеющее полноразмерную тяжелую цепь (HC), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NOs: 12, 27, 35, 48, 72, 93, 117, 134, 147, 171, 227, 235, 243, 252, 266, 283, 330; и полноразмерную легкую цепь (LC), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NOs: 23, 31, 59, 66, 76, 80, 104, 127, 158, 180, 231, 239, 259, 270, 289, 334; или (ii) функциональный белок, содержащий его антигенсвязывающую часть.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены антитела, связывающиеся с ENTPD2 человека, или их фрагменты антител, которые содержат CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, описанные в таблице 1, или их комбинации. Аминокислотные последовательности CDR1 VH антител показаны под SEQ ID NOs: 1, 4, 6, 7, 37, 40, 42, 43, 82, 85, 87, 88, 106, 109, 111, 112, 136, 139, 141, 142, 160, 163, 165, 166, 185, 187, 188, 206, 207, 208, 213, 214, 215, 272, 275, 277. Аминокислотные последовательности CDR2 VH антител показаны под SEQ ID NOs: 2, 5, 8, 38, 41, 44, 83, 86, 89, 107, 110, 113, 129, 130, 131, 137, 140, 143, 161, 164, 167, 186, 189, 220, 222, 223, 245, 247, 248, 261, 273, 276, 279. Аминокислотные последовательности CDR3 VH антител показаны под SEQ ID NO: 3, 39, 68, 84, 108, 138, 162, 221, 246, 262, 277, 274, 9, 45, 69, 90, 114, 144, 168, 190, 224, 249, 263, 274, 280. Аминокислотные последовательности CDR1 VL антител показаны под SEQ ID NOs: 14, 17, 20, 50, 53, 56, 61, 62, 63, 95, 98, 101, 119, 122, 124, 149, 152, 155, 173, 175, 177, 198, 201, 254. Аминокислотные последовательности CDR2 VL антител показаны под SEQ ID NOs: 15, 18, 51, 54, 96, 99, 120, 150, 153, 199, 285, 286. Аминокислотные последовательности CDR3 VL антител показаны под SEQ ID NOs: 16, 19, 52, 55, 97, 100, 121, 123, 151, 154, 174, 176, 200, 255, 256.

С учетом того, что каждое из антител связывается с ENTPD2 человека и что специфичность связывания с антигеном обеспечивается преимущественно CDR1-, CDR2- и CDR3-областями, последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 VH и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 VL можно подвергнуть "смешиванию и подбору" (т. е. CDR из различных антител можно подвергнуть смешиванию и подбору), при том что каждое антитело должно содержать CDR1, CDR2 и CDR3 VH и CDR1, CDR2 и CDR3 VL, для создания других антител, связывающихся с ENTPD2 человека, раскрытых в данном документе. Такие "подвергнутые смешиванию и подбору" ENTPD2-связывающие антитела можно тестировать с помощью анализов связывания, известных из уровня техники и описанных в разделе "Примеры" (например, разновидностей ELISA). В случае, когда последовательности CDR VH подвергают смешиванию и подбору, последовательность CDR1, CDR2 и/или CDR3 из конкретной последовательности VH следует заменить структурно сходной(сходными) последовательностью(последовательностями) CDR. Аналогичным образом, в случае, когда последовательности CDR VL подвергают смешиванию и подбору, последовательность CDR1, CDR2 и/или CDR3 из конкретной последовательности VL следует заменить структурно сходной(сходными) последовательностью(последовательностями) CDR. Специалисту обычной квалификации в данной области будет совершенно очевидно, что новые последовательности VH и VL можно создавать путем замены одной или нескольких последовательностей CDR-областей VH и/или VL структурно сходными последовательностями из последовательностей CDR, показанных в данном документе для моноклональных антител по настоящему изобретению.

Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрены выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая область, содержащие CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 1, 4, 6, 7, 37, 40, 42, 43, 82, 85, 87, 88, 106, 109, 111, 112, 136, 139, 141, 142, 160, 163, 165, 166, 182, 187, 188, 206, 207, 208, 213, 214, 215, 272, 275, 277; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 2, 5, 8, 38, 41, 44, 83, 86, 89, 107, 110, 113, 129, 130, 131, 137, 140, 143, 161, 164, 167, 183, 189, 220, 222, 223, 245, 247, 248, 261, 273, 276; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 39, 68, 84, 108, 138, 162, 221, 246, 262, 277, 274, 9, 45, 69, 90, 114, 144, 168, 190, 224, 249, 263, 274, 280; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 14, 17, 20, 50, 53, 56, 61, 62, 63, 95, 98, 101, 119, 122, 124, 149, 152, 155, 173, 175, 177, 195, 201, 254; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 15, 18, 51, 54, 96, 99, 120, 150, 153, 196, 285, 286; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 16, 19, 52, 55, 97, 100, 121, 123, 151, 154, 174, 176, 197, 255, 256; где антитело специфично связывается с ENTPD2 человека.

В определенных вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, представляет собой антитело или фрагмент антитела (например, антигенсвязывающий фрагмент), которые описаны в таблице 1.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR1), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, 4, 6 или 7; область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR2), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2, 5 или 8; область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR3), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3 или 9; область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR1), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14, 17 или 20; область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR2), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15 или 18; и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR3), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16 или 19.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, 40, 42 или 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38, 41 или 44; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39 или 45; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50, 53 или 56; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52 или 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 53; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 45; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 56; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, 40, 42 или 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38, 41 или 44; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39 или 45; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61, 62 или 63; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52 или 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 62; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 45; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 63; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, 40, 42 или 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38, 41 или 44; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68 или 69; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50, 53 или 56; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52 или 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 53; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 38; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 69; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 56; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 82, 85, 87 или 88; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 83, 86 или 89; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84 или 90; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 95, 98 или 101; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 96 или 99; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 97 или 100.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 82; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 83; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 95; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 96; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 97.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 86; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 100.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 87; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 83; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 95; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 96; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 97.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 88; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 90; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 101; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 97.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 106, 109, 111 или 112; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 107, 110 или 113; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108 или 114; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 119, 122 или 124; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99 или 120; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121 или 123.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 106; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 107; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 119; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 120; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 109; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 110; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 123.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 111; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 107; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 119; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 120; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 112; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 106, 109, 111 или 112; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 129, 130 или 131; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108 или 114; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 119, 122 или 124; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99 или 120; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121 или 123.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 106; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 129; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 119; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 120; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 109; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 123.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 111; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 129; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 119; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 120; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 112; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 131; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136, 139, 141 или 142; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 137, 140 или 143; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138 или 144; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149, 152 или 155; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 150 или 153; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 151 или 154.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 137; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 150; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 151.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 139; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 140; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 152; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 153; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 141; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 137; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 150; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 151.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 142; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 143; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 144; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 155; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 153; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 151.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 160, 163, 165 или 166; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161, 164 или 167; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162 или 168; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 173, 175 или 177; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 150 или 153; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174 или 176.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 160; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 173; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 150; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 163; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 164; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 175; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 153; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 165; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 173; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 150; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 166; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 167; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 177; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 153; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, 40, 42 или 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220, 222 или 223; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 221 или 224; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61, 62 или 63; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52 или 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 221; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 222; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 221; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 62; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 221; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 223; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 224; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 63; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, 40, 42 или 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220, 222 или 223; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68 или 69; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61, 62 или 63; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52 или 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 222; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 62; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 223; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 69; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 63; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 54; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, 4, 6 или 7; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 245, 247 или 248; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246 или 249; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, 20 или 254; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15 или 18; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 255 или 256.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 245; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 254; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 255.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 247; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 256.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 254; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 254; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 255.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 248; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 249; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 255.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, 4, 6 или 7; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 247, 248 или 261; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 262 или 263; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, 20 или 254; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15 или 18; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16 или 19.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 261; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 262; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 254; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 247; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 262; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 261; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 262; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 254; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 248; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 263; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 272, 275 или 278; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 273, 276 или 279; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 274, 277 или 280; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, 20 или 254; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 285 или 286; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16 или 19.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 272; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 273; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 274; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 254; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 285; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 275; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 276; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 274; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 286; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 277; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 273; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 274; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 254; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 285; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 278; HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 279; HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 280; LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20; LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 286; и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 21 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 25 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 64 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 70 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 25 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 78 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 102 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 125 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 132 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 125 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 145 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 169 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 229 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 237 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 241 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 229 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 250 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 257 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 264 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 268 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающая область, которые специфично связываются с ENTPD2 человека, содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 281 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 287 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 31 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 35 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 31 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 59 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 72 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 76 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 80 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 93 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 104 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 117 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 127 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 134 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 127 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 158 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 171 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 180 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 227 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 231 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 239 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 243 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 231 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 252 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 259 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 266 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 270 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления антитело, которое специфично связывается с ENTPD2 человека, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 283 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации), и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 289 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замены, вставки, делеции или модификации).

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с белком ENTPD2 человека с константой диссоциации (K_D), составляющей менее 10 нМ, например, с K_D, составляющей менее 9 нМ, менее 8 нМ, менее 7 нМ, менее 6 нМ, менее 5 нМ, менее 4 нМ, менее 3 нМ, менее 2 нМ, менее 1 нМ, например, согласно измерению с помощью Biacore. В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, предусмотренные в данном документе, связываются с белком ENTPD2 человека с константой диссоциации (K_D), составляющей менее 5 нМ, например, согласно измерению с помощью Biacore. В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, предусмотренные в данном документе, связываются с белком ENTPD2 человека с константой диссоциации (K_D), составляющей менее 3 нМ, например, согласно измерению с помощью Biacore. В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, предусмотренные в данном документе, связываются с белком ENTPD2 человека с константой диссоциации (K_D), составляющей менее 1 нМ, например, согласно измерению с помощью Biacore. В некоторых вариантах осуществления константу диссоциации антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, для ENTPD2 человека измеряют с помощью Biacore при 25ºC.

В данном документе также предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с эпитопом в ENTPD2 человека, где эпитоп содержит по меньшей мере один (например, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь, по меньшей мере восемь, по меньшей мере девять, по меньшей мере десять, по меньшей мере одиннадцать, по меньшей мере двенадцать, по меньшей мере тринадцать, по меньшей мере четырнадцать, по меньшей мере пятнадцать, по меньшей мере двадцать) из следующих остатков: His50, Asp76, Pro78, Gly79, Gly80, Tyr85, Asp87, Asn88, Gly91, Gln94, Ser95, Gly98, Glu101, Gln102, Gln105, Asp106, Arg245, Thr272, Gln273, Leu275, Asp278, Arg298, Ala347, Ala350, Thr351, Arg392, Ala393, Arg394 или Tyr398. В некоторых вариантах осуществления такие антитела или антигенсвязывающие фрагменты включают без ограничения MAb1, MAb2, MAb3, MAb7, MAb17, MAb19, MAb20, MAb21 и Fab23, раскрытые в таблице 1.

В данном документе также предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с эпитопом в ENTPD2 человека, где эпитоп содержит по меньшей мере один (например, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь, по меньшей мере восемь, по меньшей мере девять, по меньшей мере десять, по меньшей мере одиннадцать, по меньшей мере двенадцать, по меньшей мере тринадцать, по меньшей мере четырнадцать, по меньшей мере пятнадцать, по меньшей мере двадцать) из следующих остатков: Gly79, Gln250, Leu253, Trp266, Arg268, Gly269, Phe270, Ser271, Thr272, Gln273, Val274, Leu275, Asp278, Arg298, Ser300, Ser302, Gly303, Thr380, Trp381, Ala382, Gly390, Gln391, Arg392, Ala393, Arg394 или Asp397. В некоторых вариантах осуществления такие антитела или антигенсвязывающие фрагменты включают без ограничения MAb4, MAb5, MAb6, MAb16, MAb18 и Fab22, раскрытые в таблице 1.

После определения необходимого эпитопа в антигене можно создавать антитела к этому эпитопу, например, с помощью методик, описанных в настоящем изобретении. В качестве альтернативы в ходе процесса разработки при создании антител и определения их характеристик может выясняться информация о необходимых эпитопах. На основании этой информации можно затем провести конкурентный скрининг антител в отношении связывания с одним и тем же эпитопом. Подход к достижению этого заключается в проведении исследований перекрестной конкуренции с целью обнаружения антител, которые конкурентно связываются друг с другом, например, антител, конкурирующих за связывание с антигеном. Высокопроизводительный способ "сортировки" антител на основании их перекрестной конкуренции описан в международной заявке на патент № WO 2003/48731. Как будет понятно специалисту в данной области, практически все, с чем может специфично связываться антитело, может представлять собой эпитоп. Эпитоп может содержать те остатки, с которыми связывается антитело.

В целом, антитела, специфичные в отношении конкретного антигена-мишени, будут преимущественно распознавать эпитоп в антигене-мишени в сложной смеси белков и/или макромолекул.

Области данного полипептида, которые содержат эпитоп, могут быть идентифицированы с помощью множества методик картирования эпитопов, хорошо известных из уровня техники. См., например, Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E. Morris, Ed., 1996, Humana Press, Totowa, N.J). Например, линейные эпитопы могут быть определены, например, посредством параллельного синтеза большого количества пептидов на твердых подложках, при этом пептиды соответствуют частям молекулы белка, и осуществления реакции пептидов с антителами, когда пептиды все еще прикреплены к подложкам. Такие методики известны из уровня техники и описаны, например, в патенте США. № 4708871; Geysen et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:3998-4002; Geysen et al., (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:78-182; Geysen et al., (1986) Mol. Immunol. 23:709-715. Аналогичным образом, конформационные эпитопы без труда идентифицируют путем определения пространственной конформации аминокислот, как, например, с помощью рентгеновской кристаллографии и двумерного ядерного магнитного резонанса. См., например, Epitope Mapping Protocols выше. Антигенные области белков также могут быть идентифицированы с помощью стандартных графиков антигенности и гидропатичности, таких как графики, построенные с помощью, например, программы из системы программного обеспечения Omiga версии 1.0, доступной от Oxford Molecular Group. В этой компьютерной программе используются способ Хоппа-Вудса, Hopp et al., (1981) Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:3824-3828; для определения профилей антигенности и методика Кайта-Дулиттла, Kyte et al., (1982) J. Mol. Biol. 157:105-132; для построения графиков гидропатичности.

Молекула антитела может представлять собой поликлональное или моноклональное антитело. Моноклональное антитело может быть получено с помощью гибридомной технологии или с помощью способов, в которых не используется гибридомная технология (например, рекомбинантных способов). В некоторых вариантах осуществления антитело может быть получено рекомбинантным путем, например, может быть получено с помощью фагового дисплея или с помощью комбинаторных способов.

Фаговый дисплей и комбинаторные способы для создания антител известны из уровня техники (как описано, например, в Ladner et al., патент США № 5223409; Kang et al., международная публикация № WO 92/18619; Dower et al., международная публикация № WO 91/17271; Winter et al., международная публикация WO 92/20791; Markland et al., международная публикация № WO 92/15679; Breitling et al., международная публикация WO 93/01288; McCafferty et al., международная публикация № WO 92/01047; Garrard et al., международная публикация № WO 92/09690; Ladner et al., международная публикация № WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffiths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrard et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137 и Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982).

В одном варианте осуществления антитело представляет собой полностью человеческое антитело (например, антитело, полученное в организме мыши, которая была модифицирована методами генной инженерии для продуцирования антитела из последовательности человеческого иммуноглобулина) или антитело, не являющееся человеческим, например, антитело грызуна (мыши или крысы), козы, примата (например, обезьяны), верблюда.

Антитело может представлять собой антитело, в котором вариабельная область или ее часть, например, CDR, получены в организме, отличном от человеческого, например, в организме крысы или мыши. Химерные антитела, антитела с привитыми CDR и гуманизированные антитела находятся в пределах объема настоящего изобретения. Антитела, полученные в организме, отличном от человеческого, например, в организме крысы или мыши, и затем подвергнутые модификации, например, в каркасной части вариабельной области или константной области, для уменьшения антигенности у человека, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Химерные и/или гуманизированные антитела могут быть сконструированы для минимизации иммунного ответа пациента-человека на антитела, продуцируемые у субъектов, отличных от человека, или полученные в результате экспрессии генов, кодирующих антитела, отличные от человеческих. Химерные антитела содержат вариабельную область антитела животного, отличного от человека, и константную область человеческого антитела. Такие антитела сохраняют специфичность связывания с эпитопом исходного моноклонального антитела, но могут быть менее иммуногенными при введении людям и, следовательно, с большей вероятностью будут переносимыми для пациента. Например, каждая из одной или всех (например, одной, двух или трех) вариабельных областей легкой(легких) цепи(цепей) и/или одной или всех (например, одной, двух или трех) вариабельных областей тяжелой(тяжелых) цепи(цепей) антитела мыши (например, моноклонального антитела мыши) могут быть соединены с человеческой константной областью, такой как без ограничения человеческая константная область IgG1. Химерные моноклональные антитела могут быть получены с помощью методик рекомбинантных ДНК, известных из уровня техники. Например, ген, кодирующий константную область молекулы антитела, отличного от человеческого, может быть заменен геном, кодирующим человеческую константную область (см. Robinson et al., PCT-публикация заявки на патент PCT/US86/02269; Akira, et al., заявка на европейский патент 184187; или Taniguchi, M., заявка на европейский патент 171496). Кроме того, другие подходящие методики, которые можно применять для получения химерных антител, описаны, например, в патентах США №№ 4816567; 4,978,775; 4975369 и 4816397.

Химерное антитело может быть дополнительно "гуманизировано" путем замены частей вариабельной области, не участвующих в связывании с антигеном, эквивалентными частями из человеческих вариабельных областей. Гуманизированные антитела содержат в вариабельной области тяжелой и/или легкой цепи одну или несколько человеческих каркасных областей вместе с областями, определяющими комплементарность (CDR), отличными от человеческих (например, из мыши, крысы или хомяка). В некоторых вариантах осуществления гуманизированное антитело содержит последовательности, являющиеся полностью человеческими, за исключением CDR-областей. Гуманизированные антитела, как правило, являются менее иммуногенными для людей по сравнению с негуманизированными антителами и, таким образом, обеспечивают благоприятные терапевтические эффекты в определенных ситуациях. Гуманизированные антитела к ENTPD2 могут быть получены с помощью способов, известных из уровня техники. См., например, Hwang et al., Methods 36:35, 2005; Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:10029-10033, 1989; Jones et al., Nature 321:522-25, 1986; Riechmann et al., Nature 332:323-27, 1988; Verhoeyen et al., Science 239:1534-36, 1988; Orlandi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:3833-3837, 1989; патенты США №№ 5225539; 5530101; 5585089; 5693761; 5693762 и 6180370; а также WO 90/07861.

Человеческие антитела к ENTPD2 могут быть получены с помощью способов, известных из уровня техники. Например, технологию "гуманиринга" применяют для превращения антител, отличных от человеческих, в сконструированные человеческие антитела. В публикации заявки на патент США № 20050008625 описан осуществляемый in vivo способ замены вариабельной области антитела, отличного от человеческого, человеческой вариабельной областью в антителе с сохранением тех же или обеспечением лучших характеристик связывания по сравнению с таковыми у антитела, отличного от человеческого. Способ основывается на определяемой эпитопом замене вариабельных областей эталонного антитела, отличного от человеческого, таковыми из полностью человеческого антитела. Полученное в результате человеческое антитело в целом является структурно неродственным эталонному антителу, отличному от человеческого, но связывается с тем же эпитопом в том же антигене, что и эталонное антитело. Вкратце, подход с последовательной определяемой эпитопом комплементарной заменой обеспечивается благодаря созданию в клетках конкуренции между "конкурентом" и библиотекой разнообразных гибридных форм эталонного антитела ("тестируемых антител") за связывание с антигеном, находящимся в ограниченных количествах, в присутствии репортерной системы, которая реагирует на связывание тестируемого антитела с антигеном. Конкурентом может быть эталонное антитело или его производное, такое как одноцепочечный Fv-фрагмент. Конкурентом также может быть природный или искусственный лиганд антигена, который связывается с тем же эпитопом, что и эталонное антитело. Единственные требования к конкуренту заключаются в том, чтобы он связывался с тем же эпитопом, что и эталонное антитело, и чтобы он конкурировал с эталонным антителом за связывание с антигеном. Тестируемые антитела имеют одну общую антигенсвязывающую V-область из эталонного антитела, отличного от человеческого, и другую V-область, отобранную случайным образом из иного источника, такого как репертуарная библиотека человеческих антител. Общая V-область из эталонного антитела служит в качестве указателя, располагая тестируемые антитела на одном и том же эпитопе в антигене и в одной и той же ориентации для того, чтобы отбор склонялся в сторону наиболее высокого качества связывания с антигеном относительно эталонного антитела.

Много типов репортерных систем можно применять для выявления необходимых взаимодействий между тестируемыми антителами и антигеном. Например, дополняющие друг друга репортерные фрагменты могут быть связаны соответственно с антигеном и тестируемым антителом для того, чтобы активация репортера при дополнении фрагментов происходила только тогда, когда тестируемое антитело связывается с антигеном. Если продукты слияния антитело-репортерный фрагмент и антиген-репортерный фрагмент экспрессируются совместно с конкурентом, то активация репортера становится зависимой от способности тестируемого антитела конкурировать с конкурентом, которая является пропорциональной аффинности тестируемого антитела в отношении антигена. Другие репортерные системы, которые можно применять, включают реактиватор самоингибируемой системы реактивации репортера (RAIR), раскрытый в заявке на патент США с регистрационным № 10/208730 (публикация № 20030198971), или систему конкурентной активации, раскрытую в заявке на патент США с регистрационным № 10/076845 (публикация № 20030157579).

При использовании системы последовательной определяемой эпитопом комплементарной замены проводят отбор для идентификации клеток, экспрессирующих одно тестируемое антитело вместе с конкурентом, антигеном и компонентами репортера. В этих клетках каждое тестируемое антитело конкурирует индивидуально с конкурентом за связывание с антигеном, находящимся в ограниченном количестве. Активность репортера является пропорциональной количеству антигена, связавшегося с тестируемым антителом, которое, в свою очередь, является пропорциональным аффинности тестируемого антитела в отношении антигена и стабильности тестируемого антитела. Тестируемые антитела изначально отбирают на основании их активности по сравнению с активностью эталонного антитела при экспрессии в качестве тестируемого антитела. Результатом первого цикла отбора является набор "гибридных" антител, каждое из которых состоит из одной и той же V-области, отличной от человеческой, из эталонного антитела и человеческой V-области из библиотеки, и каждое из которых связывается с тем же эпитопом в антигене, что и эталонное антитело. Одно или несколько гибридных антител, отобранных в первом цикле, будут характеризоваться аффинностью в отношении антигена, сравнимой с таковой у эталонного антитела или превышающей ее.

На второй стадии замены V-области человеческие V-области, отобранные на первой стадии, используют в качестве указателя для отбора человеческих заменяющих фрагментов для остальной части V-области эталонного антитела, отличного от человеческого, с использованием разнообразной библиотеки когнатных человеческих V-областей. Гибридные антитела, отобранные в первом цикле, также можно применять в качестве конкурентов для второго цикла отбора. Результатом второго цикла отбора является набор полностью человеческих антител, которые структурно отличаются от эталонного антитела, но которые конкурируют с эталонным антителом за связывание с одним и тем же антигеном. Некоторые из отобранных человеческих антител связываются с тем же эпитопом в том же антигене, что и эталонное антитело. Среди этих отобранных человеческих антител одно или несколько связываются с одним и тем же эпитопом с аффинностью, которая является сравнимой с таковой у эталонного антитела или превышает ее.

При использовании мышиного или химерного антитела к ENTPD2 можно получить человеческие антитела, которые связываются с ENTPD2 человека с такой же специфичностью связывания и такой же или лучшей аффинностью связывания. Кроме того, такие человеческие антитела к ENTPD2 также могут быть получены коммерческим путем от компаний, которые обычно производят человеческие антитела, например, KaloBios, Inc. (Маунтин-Вью, Калифорния).

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с белком ENTPD2 человека и модулируют одну или несколько форм активности/функций ENTPD2, например, ингибируют формы ферментативной активности ENTPD2 человека, например, на по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90%. В некоторых вариантах осуществления ферментативную активность ENTPD2 человека измеряют с помощью анализа FRET in vitro, в котором измеряется гидролиз ATP до ADP под действием рекомбинантного ENTPD2 либо ENTPD2, экспрессирующегося на поверхности клеток.

В некоторых вариантах осуществления антитела к ENTPD2 человека или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, препятствуют связыванию ATP с ENTPD2 или удерживают ATP в каталитическом домене ENTPD2. В некоторых вариантах осуществления препятствование связыванию ATP с ENTPD2 или удерживание ATP в каталитическом домене ENTPD2 измеряют с помощью анализа FRET in vitro, в котором измеряется гидролиз ATP до ADP под действием рекомбинантного ENTPD2 либо ENTPD2, экспрессирующегося на поверхности клеток.

Антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с ENTPD2 мыши

В данном документе также предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, например, моноклональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с белком ENTPD2 мыши. В таблице 26 перечислены последовательности иллюстративных антител к ENTPD2 или их антигенсвязывающих фрагментов, которые специфично связываются с белком ENTPD2 мыши.

Таблица 26. Последовательности иллюстративных моноклональных антител (MAB) и фрагментов антител (FAB), которые связываются с ENTPD2 мыши

Антитело MAB13 к ENTPD2 мыши
SEQ ID NO: 182	HCDR1 (KABAT)	HYGMN
SEQ ID NO: 183	HCDR2 (KABAT)	WINTDTGNPTYADDFKG
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (KABAT)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 185	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTHY
SEQ ID NO: 186	HCDR2 (CHOTHIA)	NTDTGN
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (CHOTHIA)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 187	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTHYGMN
SEQ ID NO: 183	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	WINTDTGNPTYADDFKG
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 188	HCDR1 (IMGT)	GYTFTHYG
SEQ ID NO: 189	HCDR2 (IMGT)	INTDTGNP
SEQ ID NO: 190	HCDR3 (IMGT)	VRYGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 191	VH	QVQLVQSGAELKQPGQSVKISCKASGYTFTHYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDTGNPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISNLKNEDTATYYCVRYGTLYSGYGFFFDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 192	ДНК, кодирующая VH	CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCTGAGCTGAAGCAGCCTGGACAGTCGGTGAAGATCTCCTGCAAGGCTTCAGGGTACACCTTCACACACTATGGGATGAACTGGGTGAAGCAGGCACCAGGACAGGGTCTAAAGTGGATGGGCTGGATCAACACTGACACTGGGAATCCAACATATGCTGATGACTTCAAAGGACGGTTTGTCTTCTCCTTGGACACCTCTGTCAGCACTGCATATCTGCAGATCAGCAACCTCAAGAATGAAGACACGGCCACGTATTACTGTGTGAGATATGGAACCCTATATAGCGGATATGGGTTTTTTTTTGATTCCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 193	HC	QVQLVQSGAELKQPGQSVKISCKASGYTFTHYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDTGNPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISNLKNEDTATYYCVRYGTLYSGYGFFFDSWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
SEQ ID NO: 194	ДНК, кодирующая HC	CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCTGAGCTGAAGCAGCCTGGACAGTCGGTGAAGATCTCCTGCAAGGCTTCAGGGTACACCTTCACACACTATGGGATGAACTGGGTGAAGCAGGCACCAGGACAGGGTCTAAAGTGGATGGGCTGGATCAACACTGACACTGGGAATCCAACATATGCTGATGACTTCAAAGGACGGTTTGTCTTCTCCTTGGACACCTCTGTCAGCACTGCATATCTGCAGATCAGCAACCTCAAGAATGAAGACACGGCCACGTATTACTGTGTGAGATATGGAACCCTATATAGCGGATATGGGTTTTTTTTTGATTCCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAGACCACCGCCCCCAGCGTGTACCCCCTGGCCCCCGTGTGCGGCGATACCACCGGCAGCAGCGTGACCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGGCTACTTCCCCGAGCCCGTGACCCTGACCTGGAACAGCGGCTCCCTGAGCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCGACCTGTACACCCTGTCCAGCTCCGTGACCGTGACAAGCAGCACCTGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGCAACGTGGCCCACCCCGCCAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAGATCGAGCCCAGGGGCCCCACCATCAAGCCCTGCCCCCCCTGCAAGTGCCCAGCCCCCAACCTGCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAAGATCAAGGACGTGCTGATGATCAGCCTGAGCCCCATCGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCGAGGACGACCCCGACGTGCAGATCAGCTGGTTCGTGAACAACGTGGAGGTGCACACCGCCCAGACCCAGACCCACCGGGAGGACTACAACAGCACCCTGCGCGTCGTGTCCGCCCTGCCCATCCAGCACCAGGACTGGATGAGCGGCAAAGAATTCAAGTGCAAGGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCCCCCATCGAGCGGACCATCAGCAAGCCCAAGGGCAGCGTGAGAGCCCCCCAGGTGTACGTGCTGCCCCCTCCCGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAGGTGACACTGACCTGCATGGTGACCGACTTCATGCCCGAGGACATCTACGTGGAGTGGACCAACAACGGCAAGACCGAGCTGAACTACAAGAACACCGAGCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGCGGGTGGAGAAGAAAAACTGGGTGGAGCGGAACAGCTACAGCTGCAGCGTGGTGCACGAGGGCCTGCACAACCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCCGGACCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 195	LCDR1 (KABAT)	KSSQSLFNSNTNKNYLN
SEQ ID NO: 196	LCDR2 (KABAT)	YASTRHT
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (KABAT)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 198	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSLFNSNTNKNY
SEQ ID NO: 199	LCDR2 (CHOTHIA)	YAS
SEQ ID NO: 200	LCDR3 (CHOTHIA)	WYSYPW
SEQ ID NO: 195	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	KSSQSLFNSNTNKNYLN
SEQ ID NO: 196	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YASTRHT
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 201	LCDR1 (IMGT)	QSLFNSNTNKNY
SEQ ID NO: 199	LCDR2 (IMGT)	YAS
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (IMGT)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 202	VL	DIMMTQSPSSLSVSAGEKATITCKSSQSLFNSNTNKNYLNWYLQKPGQSPKLLFYYASTRHTGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQDEDLADYYCQQWYSYPWTFGPGTKLEIK
SEQ ID NO: 203	ДНК, кодирующая VL	GACATCATGATGACCCAGTCTCCATCATCCCTGAGTGTGTCAGCAGGAGAGAAAGCCACTATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTTTTCAACAGTAACACCAACAAGAACTACTTGAACTGGTACCTGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGTTCTATTATGCATCCACTAGGCATACTGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTGTCCAGGATGAAGACCTGGCAGATTATTACTGTCAGCAGTGGTATAGCTACCCGTGGACGTTCGGACCTGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 204	LC	DIMMTQSPSSLSVSAGEKATITCKSSQSLFNSNTNKNYLNWYLQKPGQSPKLLFYYASTRHTGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQDEDLADYYCQQWYSYPWTFGPGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
SEQ ID NO: 205	ДНК, кодирующая LC	GACATCATGATGACCCAGTCTCCATCATCCCTGAGTGTGTCAGCAGGAGAGAAAGCCACTATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTTTTCAACAGTAACACCAACAAGAACTACTTGAACTGGTACCTGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGTTCTATTATGCATCCACTAGGCATACTGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTGTCCAGGATGAAGACCTGGCAGATTATTACTGTCAGCAGTGGTATAGCTACCCGTGGACGTTCGGACCTGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGCGCTGATGCCGCCCCTACCGTGAGCATCTTCCCCCCCAGCAGCGAGCAGCTGACCAGCGGCGGAGCCAGCGTGGTGTGCTTCCTGAACAACTTCTACCCCAAGGACATCAACGTGAAGTGGAAGATCGACGGCAGCGAGCGGCAGAACGGCGTGCTGAACAGCTGGACCGACCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTGACCCTGACCAAGGACGAGTACGAGCGGCACAACAGCTACACCTGCGAGGCCACCCACAAGACCAGCACCAGCCCCATCGTGAAGAGCTTCAACCGGAACGAGTGC
Антитело MAB14 к ENTPD2 мыши
SEQ ID NO: 182	HCDR1 (KABAT)	HYGMN
SEQ ID NO: 183	HCDR2 (KABAT)	WINTDTGNPTYADDFKG
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (KABAT)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 206	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFWHY
SEQ ID NO: 186	HCDR2 (CHOTHIA)	NTDTGN
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (CHOTHIA)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 207	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFWHYGMN
SEQ ID NO: 183	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	WINTDTGNPTYADDFKG
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 208	HCDR1 (IMGT)	GYTFWHYG
SEQ ID NO: 189	HCDR2 (IMGT)	INTDTGNP
SEQ ID NO: 190	HCDR3 (IMGT)	VRYGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 209	VH	QVQLVQSGAELKQPGQSVKISCKASGYTFWHYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDTGNPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISNLKNEDTATYYCVRYGTLYSGYGFFFDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 210	ДНК, кодирующая VH	CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCTGAGCTGAAGCAGCCTGGACAGTCGGTGAAGATCTCCTGCAAGGCTTCAGGGTACACCTTCTGGCACTATGGGATGAACTGGGTGAAGCAGGCACCAGGACAGGGTCTAAAGTGGATGGGCTGGATCAACACTGACACTGGGAATCCAACATATGCTGATGACTTCAAAGGACGGTTTGTCTTCTCCTTGGACACCTCTGTCAGCACTGCATATCTGCAGATCAGCAACCTCAAGAATGAAGACACGGCCACGTATTACTGTGTGAGATATGGAACCCTATATAGCGGATATGGGTTTTTTTTTGATTCCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 211	HC	QVQLVQSGAELKQPGQSVKISCKASGYTFWHYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDTGNPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISNLKNEDTATYYCVRYGTLYSGYGFFFDSWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
SEQ ID NO: 212	ДНК, кодирующая HC	CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCTGAGCTGAAGCAGCCTGGACAGTCGGTGAAGATCTCCTGCAAGGCTTCAGGGTACACCTTCTGGCACTATGGGATGAACTGGGTGAAGCAGGCACCAGGACAGGGTCTAAAGTGGATGGGCTGGATCAACACTGACACTGGGAATCCAACATATGCTGATGACTTCAAAGGACGGTTTGTCTTCTCCTTGGACACCTCTGTCAGCACTGCATATCTGCAGATCAGCAACCTCAAGAATGAAGACACGGCCACGTATTACTGTGTGAGATATGGAACCCTATATAGCGGATATGGGTTTTTTTTTGATTCCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAGACCACCGCCCCCAGCGTGTACCCCCTGGCCCCCGTGTGCGGCGATACCACCGGCAGCAGCGTGACCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGGCTACTTCCCCGAGCCCGTGACCCTGACCTGGAACAGCGGCTCCCTGAGCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCGACCTGTACACCCTGTCCAGCTCCGTGACCGTGACAAGCAGCACCTGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGCAACGTGGCCCACCCCGCCAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAGATCGAGCCCAGGGGCCCCACCATCAAGCCCTGCCCCCCCTGCAAGTGCCCAGCCCCCAACCTGCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAAGATCAAGGACGTGCTGATGATCAGCCTGAGCCCCATCGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCGAGGACGACCCCGACGTGCAGATCAGCTGGTTCGTGAACAACGTGGAGGTGCACACCGCCCAGACCCAGACCCACCGGGAGGACTACAACAGCACCCTGCGCGTCGTGTCCGCCCTGCCCATCCAGCACCAGGACTGGATGAGCGGCAAAGAATTCAAGTGCAAGGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCCCCCATCGAGCGGACCATCAGCAAGCCCAAGGGCAGCGTGAGAGCCCCCCAGGTGTACGTGCTGCCCCCTCCCGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAGGTGACACTGACCTGCATGGTGACCGACTTCATGCCCGAGGACATCTACGTGGAGTGGACCAACAACGGCAAGACCGAGCTGAACTACAAGAACACCGAGCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGCGGGTGGAGAAGAAAAACTGGGTGGAGCGGAACAGCTACAGCTGCAGCGTGGTGCACGAGGGCCTGCACAACCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCCGGACCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 195	LCDR1 (KABAT)	KSSQSLFNSNTNKNYLN
SEQ ID NO: 196	LCDR2 (KABAT)	YASTRHT
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (KABAT)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 198	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSLFNSNTNKNY
SEQ ID NO: 199	LCDR2 (CHOTHIA)	YAS
SEQ ID NO: 200	LCDR3 (CHOTHIA)	WYSYPW
SEQ ID NO: 195	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	KSSQSLFNSNTNKNYLN
SEQ ID NO: 196	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YASTRHT
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 201	LCDR1 (IMGT)	QSLFNSNTNKNY
SEQ ID NO: 199	LCDR2 (IMGT)	YAS
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (IMGT)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 202	VL	DIMMTQSPSSLSVSAGEKATITCKSSQSLFNSNTNKNYLNWYLQKPGQSPKLLFYYASTRHTGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQDEDLADYYCQQWYSYPWTFGPGTKLEIK
SEQ ID NO: 203	ДНК, кодирующая VL	GACATCATGATGACCCAGTCTCCATCATCCCTGAGTGTGTCAGCAGGAGAGAAAGCCACTATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTTTTCAACAGTAACACCAACAAGAACTACTTGAACTGGTACCTGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGTTCTATTATGCATCCACTAGGCATACTGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTGTCCAGGATGAAGACCTGGCAGATTATTACTGTCAGCAGTGGTATAGCTACCCGTGGACGTTCGGACCTGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 204	LC	DIMMTQSPSSLSVSAGEKATITCKSSQSLFNSNTNKNYLNWYLQKPGQSPKLLFYYASTRHTGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQDEDLADYYCQQWYSYPWTFGPGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
SEQ ID NO: 205	ДНК, кодирующая LC	GACATCATGATGACCCAGTCTCCATCATCCCTGAGTGTGTCAGCAGGAGAGAAAGCCACTATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTTTTCAACAGTAACACCAACAAGAACTACTTGAACTGGTACCTGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGTTCTATTATGCATCCACTAGGCATACTGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTGTCCAGGATGAAGACCTGGCAGATTATTACTGTCAGCAGTGGTATAGCTACCCGTGGACGTTCGGACCTGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGCGCTGATGCCGCCCCTACCGTGAGCATCTTCCCCCCCAGCAGCGAGCAGCTGACCAGCGGCGGAGCCAGCGTGGTGTGCTTCCTGAACAACTTCTACCCCAAGGACATCAACGTGAAGTGGAAGATCGACGGCAGCGAGCGGCAGAACGGCGTGCTGAACAGCTGGACCGACCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTGACCCTGACCAAGGACGAGTACGAGCGGCACAACAGCTACACCTGCGAGGCCACCCACAAGACCAGCACCAGCCCCATCGTGAAGAGCTTCAACCGGAACGAGTGC
Антитело MAB15 к ENTPD2 мыши
SEQ ID NO: 182	HCDR1 (KABAT)	HYGMN
SEQ ID NO: 183	HCDR2 (KABAT)	WINTDTGNPTYADDFKG
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (KABAT)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 213	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFHHY
SEQ ID NO: 186	HCDR2 (CHOTHIA)	NTDTGN
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (CHOTHIA)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 214	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFHHYGMN
SEQ ID NO: 183	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	WINTDTGNPTYADDFKG
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 215	HCDR1 (IMGT)	GYTFHHYG
SEQ ID NO: 189	HCDR2 (IMGT)	INTDTGNP
SEQ ID NO: 190	HCDR3 (IMGT)	VRYGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 216	VH	QVQLVQSGAELKQPGQSVKISCKASGYTFHHYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDTGNPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISNLKNEDTATYYCVRYGTLYSGYGFFFDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 217	ДНК, кодирующая VH	CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCTGAGCTGAAGCAGCCTGGACAGTCGGTGAAGATCTCCTGCAAGGCTTCAGGGTACACCTTCCACCACTATGGGATGAACTGGGTGAAGCAGGCACCAGGACAGGGTCTAAAGTGGATGGGCTGGATCAACACTGACACTGGGAATCCAACATATGCTGATGACTTCAAAGGACGGTTTGTCTTCTCCTTGGACACCTCTGTCAGCACTGCATATCTGCAGATCAGCAACCTCAAGAATGAAGACACGGCCACGTATTACTGTGTGAGATATGGAACCCTATATAGCGGATATGGGTTTTTTTTTGATTCCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 218	HC	QVQLVQSGAELKQPGQSVKISCKASGYTFHHYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDTGNPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISNLKNEDTATYYCVRYGTLYSGYGFFFDSWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
SEQ ID NO: 219	ДНК, кодирующая HC	CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCTGAGCTGAAGCAGCCTGGACAGTCGGTGAAGATCTCCTGCAAGGCTTCAGGGTACACCTTCCACCACTATGGGATGAACTGGGTGAAGCAGGCACCAGGACAGGGTCTAAAGTGGATGGGCTGGATCAACACTGACACTGGGAATCCAACATATGCTGATGACTTCAAAGGACGGTTTGTCTTCTCCTTGGACACCTCTGTCAGCACTGCATATCTGCAGATCAGCAACCTCAAGAATGAAGACACGGCCACGTATTACTGTGTGAGATATGGAACCCTATATAGCGGATATGGGTTTTTTTTTGATTCCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAGACCACCGCCCCCAGCGTGTACCCCCTGGCCCCCGTGTGCGGCGATACCACCGGCAGCAGCGTGACCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGGCTACTTCCCCGAGCCCGTGACCCTGACCTGGAACAGCGGCTCCCTGAGCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCGACCTGTACACCCTGTCCAGCTCCGTGACCGTGACAAGCAGCACCTGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGCAACGTGGCCCACCCCGCCAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAGATCGAGCCCAGGGGCCCCACCATCAAGCCCTGCCCCCCCTGCAAGTGCCCAGCCCCCAACCTGCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAAGATCAAGGACGTGCTGATGATCAGCCTGAGCCCCATCGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCGAGGACGACCCCGACGTGCAGATCAGCTGGTTCGTGAACAACGTGGAGGTGCACACCGCCCAGACCCAGACCCACCGGGAGGACTACAACAGCACCCTGCGCGTCGTGTCCGCCCTGCCCATCCAGCACCAGGACTGGATGAGCGGCAAAGAATTCAAGTGCAAGGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCCCCCATCGAGCGGACCATCAGCAAGCCCAAGGGCAGCGTGAGAGCCCCCCAGGTGTACGTGCTGCCCCCTCCCGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAGGTGACACTGACCTGCATGGTGACCGACTTCATGCCCGAGGACATCTACGTGGAGTGGACCAACAACGGCAAGACCGAGCTGAACTACAAGAACACCGAGCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGCGGGTGGAGAAGAAAAACTGGGTGGAGCGGAACAGCTACAGCTGCAGCGTGGTGCACGAGGGCCTGCACAACCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCCGGACCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 195	LCDR1 (KABAT)	KSSQSLFNSNTNKNYLN
SEQ ID NO: 196	LCDR2 (KABAT)	YASTRHT
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (KABAT)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 198	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSLFNSNTNKNY
SEQ ID NO: 199	LCDR2 (CHOTHIA)	YAS
SEQ ID NO: 200	LCDR3 (CHOTHIA)	WYSYPW
SEQ ID NO: 195	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	KSSQSLFNSNTNKNYLN
SEQ ID NO: 196	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YASTRHT
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 201	LCDR1 (IMGT)	QSLFNSNTNKNY
SEQ ID NO: 199	LCDR2 (IMGT)	YAS
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (IMGT)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 202	VL	DIMMTQSPSSLSVSAGEKATITCKSSQSLFNSNTNKNYLNWYLQKPGQSPKLLFYYASTRHTGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQDEDLADYYCQQWYSYPWTFGPGTKLEIK
SEQ ID NO: 203	ДНК, кодирующая VL	GACATCATGATGACCCAGTCTCCATCATCCCTGAGTGTGTCAGCAGGAGAGAAAGCCACTATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTTTTCAACAGTAACACCAACAAGAACTACTTGAACTGGTACCTGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGTTCTATTATGCATCCACTAGGCATACTGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTGTCCAGGATGAAGACCTGGCAGATTATTACTGTCAGCAGTGGTATAGCTACCCGTGGACGTTCGGACCTGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 204	LC	DIMMTQSPSSLSVSAGEKATITCKSSQSLFNSNTNKNYLNWYLQKPGQSPKLLFYYASTRHTGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQDEDLADYYCQQWYSYPWTFGPGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
SEQ ID NO: 205	ДНК, кодирующая LC	GACATCATGATGACCCAGTCTCCATCATCCCTGAGTGTGTCAGCAGGAGAGAAAGCCACTATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTTTTCAACAGTAACACCAACAAGAACTACTTGAACTGGTACCTGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGTTCTATTATGCATCCACTAGGCATACTGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTGTCCAGGATGAAGACCTGGCAGATTATTACTGTCAGCAGTGGTATAGCTACCCGTGGACGTTCGGACCTGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGCGCTGATGCCGCCCCTACCGTGAGCATCTTCCCCCCCAGCAGCGAGCAGCTGACCAGCGGCGGAGCCAGCGTGGTGTGCTTCCTGAACAACTTCTACCCCAAGGACATCAACGTGAAGTGGAAGATCGACGGCAGCGAGCGGCAGAACGGCGTGCTGAACAGCTGGACCGACCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTGACCCTGACCAAGGACGAGTACGAGCGGCACAACAGCTACACCTGCGAGGCCACCCACAAGACCAGCACCAGCCCCATCGTGAAGAGCTTCAACCGGAACGAGTGC
FAB24 антитела к ENTPD2 мыши
SEQ ID NO: 182	HCDR1 (KABAT)	HYGMN
SEQ ID NO: 183	HCDR2 (KABAT)	WINTDTGNPTYADDFKG
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (KABAT)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 185	HCDR1 (CHOTHIA)	GYTFTHY
SEQ ID NO: 186	HCDR2 (CHOTHIA)	NTDTGN
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (CHOTHIA)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 187	HCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	GYTFTHYGMN
SEQ ID NO: 183	HCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	WINTDTGNPTYADDFKG
SEQ ID NO: 184	HCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	YGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 188	HCDR1 (IMGT)	GYTFTHYG
SEQ ID NO: 189	HCDR2 (IMGT)	INTDTGNP
SEQ ID NO: 190	HCDR3 (IMGT)	VRYGTLYSGYGFFFDS
SEQ ID NO: 191	VH	QVQLVQSGAELKQPGQSVKISCKASGYTFTHYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDTGNPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISNLKNEDTATYYCVRYGTLYSGYGFFFDSWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 192	ДНК, кодирующая VH	CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCTGAGCTGAAGCAGCCTGGACAGTCGGTGAAGATCTCCTGCAAGGCTTCAGGGTACACCTTCACACACTATGGGATGAACTGGGTGAAGCAGGCACCAGGACAGGGTCTAAAGTGGATGGGCTGGATCAACACTGACACTGGGAATCCAACATATGCTGATGACTTCAAAGGACGGTTTGTCTTCTCCTTGGACACCTCTGTCAGCACTGCATATCTGCAGATCAGCAACCTCAAGAATGAAGACACGGCCACGTATTACTGTGTGAGATATGGAACCCTATATAGCGGATATGGGTTTTTTTTTGATTCCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 338	HC	QVQLVQSGAELKQPGQSVKISCKASGYTFTHYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTDTGNPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISNLKNEDTATYYCVRYGTLYSGYGFFFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
SEQ ID NO: 339	ДНК, кодирующая HC	CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCAGGAGCTGAGCTGAAGCAGCCTGGACAGTCGGTGAAGATCTCCTGCAAGGCTTCAGGGTACACCTTCACACACTATGGGATGAACTGGGTGAAGCAGGCACCAGGACAGGGTCTAAAGTGGATGGGCTGGATCAACACTGACACTGGGAATCCAACATATGCTGATGACTTCAAAGGACGGTTTGTCTTCTCCTTGGACACCTCTGTCAGCACTGCATATCTGCAGATCAGCAACCTCAAGAATGAAGACACGGCCACGTATTACTGTGTGAGATATGGAACCCTATATAGCGGATATGGGTTTTTTTTTGATTCCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCCTCAgctagcaccaagggcccaagtgtgtttcccctggcccccagcagcaagtctacttccggcggaactgctgccctgggttgcctggtgaaggactacttccccgagcccgtgacagtgtcctggaactctggggctctgacttccggcgtgcacaccttccccgccgtgctgcagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtggtgacagtgccctccagctctctgggaacccagacctatatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagtggagcccaagagctgc
SEQ ID NO: 195	LCDR1 (KABAT)	KSSQSLFNSNTNKNYLN
SEQ ID NO: 196	LCDR2 (KABAT)	YASTRHT
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (KABAT)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 198	LCDR1 (CHOTHIA)	SQSLFNSNTNKNY
SEQ ID NO: 199	LCDR2 (CHOTHIA)	YAS
SEQ ID NO: 200	LCDR3 (CHOTHIA)	WYSYPW
SEQ ID NO: 195	LCDR1 (КОМБИНАЦИЯ)	KSSQSLFNSNTNKNYLN
SEQ ID NO: 196	LCDR2 (КОМБИНАЦИЯ)	YASTRHT
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (КОМБИНАЦИЯ)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 201	LCDR1 (IMGT)	QSLFNSNTNKNY
SEQ ID NO: 199	LCDR2 (IMGT)	YAS
SEQ ID NO: 197	LCDR3 (IMGT)	QQWYSYPWT
SEQ ID NO: 202	VL	DIMMTQSPSSLSVSAGEKATITCKSSQSLFNSNTNKNYLNWYLQKPGQSPKLLFYYASTRHTGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQDEDLADYYCQQWYSYPWTFGPGTKLEIK
SEQ ID NO: 203	ДНК, кодирующая VL	GACATCATGATGACCCAGTCTCCATCATCCCTGAGTGTGTCAGCAGGAGAGAAAGCCACTATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTTTTCAACAGTAACACCAACAAGAACTACTTGAACTGGTACCTGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGTTCTATTATGCATCCACTAGGCATACTGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTGTCCAGGATGAAGACCTGGCAGATTATTACTGTCAGCAGTGGTATAGCTACCCGTGGACGTTCGGACCTGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO: 340	LC	DIMMTQSPSSLSVSAGEKATITCKSSQSLFNSNTNKNYLNWYLQKPGQSPKLLFYYASTRHTGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQDEDLADYYCQQWYSYPWTFGPGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 341	ДНК, кодирующая LC	GACATCATGATGACCCAGTCTCCATCATCCCTGAGTGTGTCAGCAGGAGAGAAAGCCACTATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTTTTCAACAGTAACACCAACAAGAACTACTTGAACTGGTACCTGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGTTCTATTATGCATCCACTAGGCATACTGGGGTCCCTGATCGCTTCATAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTGTCCAGGATGAAGACCTGGCAGATTATTACTGTCAGCAGTGGTATAGCTACCCGTGGACGTTCGGACCTGGCACCAAGCTGGAAATCAAAcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagtggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc

В некоторых вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела (например, антигенсвязывающий фрагмент) к ENTPD2 мыши содержат VH-домен, имеющий аминокислотную последовательность любого VH-домена, описанного в таблице 26. Другие подходящие антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты) к ENTPD2 мыши могут содержать аминокислоты, которые были подвергнуты мутации, но при этом они характеризуются по меньшей мере 80-, 85-, 90-, 95-, 96-, 97-, 98- или 99-процентной идентичностью в VH-домене с VH-областями, показанными в последовательностях, описанных в таблице 26. В определенных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предусмотрены антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты), которые специфично связываются с ENTPD2 мыши, где антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты) содержат CDR VH, имеющую аминокислотную последовательность любой из CDR VH, перечисленных в таблице 26. В конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрены антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты), которые специфично связываются с ENTPD2 мыши, содержащие одну, две, три, четыре, пять или больше CDR VH, имеющих аминокислотную последовательность любой из CDR VH, перечисленных в таблице 26 (или, в качестве альтернативы, состоящие из них).

В некоторых вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела (например, антигенсвязывающий фрагмент) к ENTPD2 мыши содержат VL-домен, имеющий аминокислотную последовательность любого VL-домена, описанного в таблице 26. Другие подходящие антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты) к ENTPD2 мыши могут содержать аминокислоты, которые были подвергнуты мутации, но при этом они характеризуются по меньшей мере 80-, 85-, 90-, 95-, 96-, 97-, 98- или 99-процентной идентичностью в VL-домене с VL-областями, показанными в последовательностях, описанных в таблице 26. В настоящем изобретении также предусмотрены антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты), которые специфично связываются с ENTPD2 мыши, при этом антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты) содержат CDR VL, имеющую аминокислотную последовательность любой из CDR VL, перечисленных в таблице 26. В частности, в настоящем изобретении предусмотрены антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающие фрагменты), которые специфично связываются с ENTPD2 мыши, содержащие одну, две, три или больше CDR VL, имеющих аминокислотную последовательность любой из CDR VL, перечисленных в таблице 26 (или, в качестве альтернативы, состоящие из них).

Другие антитела или фрагменты антител (например, антигенсвязывающий фрагмент) к ENTPD2 мыши, раскрытые в данном документе, содержат аминокислоты, которые были подвергнуты мутации, но при этом они характеризуются по меньшей мере 80-, 85-, 90-, 95-, 96-, 97-, 98- или 99-процентной идентичностью в CDR-областях с CDR-областями, показанными в последовательностях, описанных в таблице 26. В некоторых вариантах осуществления они содержат мутантные аминокислотные последовательности, в которых не более 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот были подвергнуты мутации в областях CDR при сравнении с областями CDR, показанными в последовательности, описанной в таблице 26.

В данном документе также предусмотрены последовательности нуклеиновых кислот, которые кодируют VH, VL, полноразмерную тяжелую цепь и полноразмерную легкую цепь антител и их антигенсвязывающих фрагментов, которые специфично связываются с ENTPD2 мыши, например, последовательности нуклеиновых кислот из таблицы 26. Такие последовательности нуклеиновых кислот могут быть оптимизированы для экспрессии в клетках млекопитающих.

В данном документе также предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с эпитопом в ENTPD2 мыши, где эпитоп содержит по меньшей мере один (например, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь, по меньшей мере восемь, по меньшей мере девять, по меньшей мере десять, по меньшей мере одиннадцать, по меньшей мере двенадцать, по меньшей мере тринадцать, по меньшей мере четырнадцать, по меньшей мере пятнадцать, по меньшей мере двадцать) из следующих остатков: Ser74, Cys75, Asp76, Tyr349, Tyr350, Asp353, Phe354, Thr357, Val358, Gly360, Gln385, Ala386, Arg387, Val388, Pro389, Gly390, Gln391, Thr393, Arg394 или Tyr398.

Каркасные области и сконструированные или модифицированные антитела

Антитело по настоящему изобретению также можно получить при использовании антитела, имеющего одну или несколько из последовательностей VH и/или VL, в качестве исходного материала для конструирования модифицированного антитела, при этом данное модифицированное антитело может иметь измененные свойства по сравнению с исходным антителом. Антитело может быть сконструировано посредством модификации одного или нескольких остатков в пределах одной или обеих вариабельных областей (т. е. VH и/или VL), например, в пределах одной или нескольких CDR-областей и/или в пределах одной или нескольких каркасных областей. Дополнительно или в качестве альтернативы, антитело может быть сконструировано посредством модификации остатков в пределах константной(константных) области(областей), например, для изменения эффекторной (эффекторных) функции (функций) антитела.

Один тип конструирования вариабельной области, который можно осуществлять, представляет собой прививание CDR. Антитела взаимодействуют с антигенами-мишенями преимущественно посредством аминокислотных остатков, которые расположены в шести областях, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой и легкой цепей. По этой причине аминокислотные последовательности в пределах CDR являются более разнообразными среди отдельных антител, чем последовательности за пределами CDR. Поскольку последовательности CDR отвечают за большинство взаимодействий антитело-антиген, можно экспрессировать рекомбинантные антитела, которые имитируют свойства конкретных встречающихся в природе антител, посредством конструирования векторов экспрессии, которые содержат последовательности CDR из конкретного встречающегося в природе антитела, привитые на последовательности каркасных областей из другого антитела с другими свойствами (см., например, Riechmann, L. et al., 1998 Nature 332:323-327; Jones, P. et al., 1986 Nature 321:522-525; Queen, C. et al., 1989 Proc. Natl. Acad., U.S.A. 86:10029-10033; патент США № 5225539 авторства Winter и патенты США №№ 5530101; 5585089; 5693762 и 6180370 авторства Queen et al.).

Такие последовательности каркасных областей можно получить из общедоступных баз данных ДНК или опубликованных литературных источников, которые содержат последовательности генов антител зародышевого типа или перегруппированные последовательности антител. Например, последовательности ДНК зародышевого типа для генов вариабельной области человеческих тяжелой и легкой цепей можно найти в базе данных человеческих последовательностей зародышевого типа "VBase" (доступной в Интернете по адресу www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase), а также в Kabat, E. A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al., 1992 J. Mol. Biol. 227:776-798; и Cox, J. P. L. et al., 1994 Eur. J Immunol. 24:827-836. Например, последовательности ДНК зародышевого типа для генов вариабельной области человеческих тяжелой и легкой цепей и перегруппированные последовательности антител можно найти в базе данных "IMGT" (доступной в Интернете по адресу www.imgt.org; см. Lefranc, M.P. et al., 1999 Nucleic Acids Res. 27:209-212).

Примером последовательностей каркасных областей для применения в антителах и их антигенсвязывающих фрагментах по настоящему изобретению являются последовательности, которые являются структурно сходными с последовательностями каркасных областей, применяемыми в отобранных антителах и их антигенсвязывающих фрагментах по настоящему изобретению, например, консенсусные последовательности и/или последовательности каркасных областей, применяемые в моноклональных антителах по настоящему изобретению. Последовательности CDR1, 2 и 3 VH и последовательности CDR1, 2 и 3 VL могут быть привиты на каркасные области, которые имеют последовательность, идентичную той, что обнаруживается в гене иммуноглобулина зародышевого типа, из которого получена последовательность каркасной области, или последовательности CDR могут быть привиты на каркасные области, которые содержат одну или несколько мутаций по сравнению с последовательностями зародышевого типа. Например, было обнаружено, что в определенных случаях благоприятной является мутация остатков в пределах каркасных областей для сохранения или повышения способности антитела к связыванию с антигеном (см., например, патенты США №№ 5530101; 5585089; 5693762 и 6180370 авторства Queen et al.).

Другой тип модификации вариабельной области заключается в мутации аминокислотных остатков в пределах CDR1-, CDR2- и/или CDR3-областей VH и/или VL с улучшением таким образом одного или нескольких свойств связывания (например, аффинности) антитела, представляющего интерес, что известно как "созревание аффинности". Для введения мутации(мутаций) можно осуществлять сайт-направленный мутагенез или ПЦР-опосредованный мутагенез, и эффект в отношении связывания антитела или другого функционального свойства, представляющего интерес, можно оценивать в анализах in vitro или in vivo, описанных в данном документе и приведенных в разделе "Примеры". Можно вводить консервативные модификации (которые обсуждались выше). Мутации могут представлять собой аминокислотные замены, добавления или делеции. Более того, как правило, изменяют не более одного, двух, трех, четырех или пяти остатков в пределах CDR-области.

Можно использовать широкий спектр каркасных структур или остовов антител/иммуноглобулинов при условии, что полученный в результате полипептид содержит по меньшей мере одну связывающую область, которая специфично связывается с ENTPD2 (например, белком ENTPD2 человека). Такие каркасные структуры или остовы включают 5 основных идиотипов человеческих иммуноглобулинов, их антигенсвязывающих фрагментов и включают иммуноглобулины других видов животных, предпочтительно имеющие гуманизированные составляющие. Антитела с одной тяжелой цепью, такие как идентифицированные у верблюдовых, представляют особый интерес в этом отношении. Специалисты в данной области продолжают обнаруживать и разрабатывать новые каркасные структуры, остовы и фрагменты.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения неиммуноглобулиновых антител с использованием неиммуноглобулиновых остовов, на которые можно привить CDR по настоящему изобретению. Можно использовать известные или будущие неиммуноглобулиновые каркасные структуры и остовы, при условии, что они содержат связывающую область, специфичную в отношении белка-мишени ENTPD2. Известные неиммуноглобулиновые каркасные структуры или остовы включают без ограничения фибронектин (Compound Therapeutics, Inc., Уолтем, Массачусетс), анкирин (Molecular Partners AG, Цюрих, Швейцария), доменные антитела (Domantis, Ltd., Кембридж, Массачусетс и Ablynx NV, Звейнарде, Бельгия), липокалин (Pieris Proteolab AG, Фрайзинг, Германия), небольшие модульные иммунофармацевтические средства (Trubion Pharmaceuticals Inc., Сиэтл, Вашингтон), максиантитела (Avidia, Inc., Маунтин-Вью, Калифорния), белок A (Affibody AG, Швеция) и аффилин (гамма-кристаллин или убиквитин) (Scil Proteins GmbH, Галле, Германия).

Фибронектиновые остовы имеют в своей основе домен фибронектина III типа (например, десятый модуль фибронектина III типа (10 домен Fn3)). Домен фибронектина III типа имеет 7 или 8 бета-тяжей, которые распределены между двумя бета-складчатыми слоями, которые сами упакованы внахлест друг с другом с образованием сердцевины белка и при этом дополнительно содержат петли (аналогичные CDR), которые соединяют бета-тяжи друг с другом и являются доступными для растворителя. По меньшей мере три такие петли присутствуют на каждом краю сэндвича из бета-складчатых слоев, где край представляет собой границу белка, перпендикулярную направлению бета-тяжей (см. патент США № 6818418). Эти остовы на основе фибронектина не относятся к иммуноглобулинам, хотя их общая укладка близко сходна с таковой у наименьшего функционального фрагмента антитела - вариабельной области тяжелой цепи, которая содержит полную антигенраспознающую единицу в IgG верблюда и ламы. Благодаря этой структуре неиммуноглобулиновое антитело имитирует свойства связывания с антигеном, которые являются сходными по своей природе и аффинности со свойствами антител. Эти остовы можно применять в стратегии случайного выбора и перетасовки петель in vitro, которая является сходной с процессом созревания аффинности антител in vivo. Эти молекулы на основе фибронектина можно применять в качестве остовов, при этом петлевые области молекулы могут быть заменены на CDR по настоящему изобретению с помощью стандартных методик клонирования.

Анкириновая технология основана на применении белков с модулями с анкириновыми повторами в качестве остовов для переноса вариабельных областей, которые можно применять для связывания с различными мишенями. Модуль с анкириновым повтором представляет собой полипептид из 33 аминокислот, состоящий из двух антипараллельных альфа-спиралей и бета-изгиба. Связывание вариабельных областей оптимизируют главным образом путем применения рибосомного дисплея.

Авимеры получают из природного белка, содержащего A-домен, такого как LRP-1. Эти домены используются по своей природе для белок-белковых взаимодействий, и у человека более 250 белков имеют в основе своей структуры A-домены. Авимеры состоят из ряда различных мономерных (2-10) "A-доменов", связанных посредством аминокислотных линкеров. Авимеры, которые могут связываться с антигеном-мишенью, можно создавать с помощью методики, описанной, например, в публикациях заявок на патент США №№ 20040175756; 20050053973; 20050048512 и 20060008844.

Аффинные лиганды-аффитела представляют собой небольшие простые белки, состоящие из трехспирального пучка на основе остова из одного из IgG-связывающих доменов белка A. Белок A представляет собой поверхностный белок бактерии Staphylococcus aureus. Этот доменный остов состоит из 58 аминокислот, 13 из которых выбраны случайным образом для создания библиотек аффител с большим количеством вариантов лигандов (см., например, патент США № 5831012). Молекулы аффител имитируют антитела, они имеют молекулярную массу 6 кДа в сравнении с молекулярной массой антител, которая составляет 150 кДа. Несмотря на свой небольшой размер, связывающий участок в молекулах аффител является сходным с таковым у антитела.

Антикалины представляют собой продукты, разработанные компанией Pieris ProteoLab AG. Их получают из липокалинов - широко распространенной группы небольших и устойчивых белков, которые обычно участвуют в физиологическом транспорте или запасании химически чувствительных или нерастворимых соединений. Несколько природных липокалинов встречаются в тканях или биологических жидкостях человека. Архитектура белков напоминает иммуноглобулины с гипервариабельными петлями поверх жесткого каркаса. Тем не менее, в противоположность антителам или их рекомбинантным фрагментам липокалины состоят из одной полипептидной цепи со 160-180 аминокислотными остатками, при этом они лишь незначительно превышают по размеру один домен иммуноглобулина. Набор из четырех петель, которые образуют связывающий карман, проявляет выраженную структурную пластичность и допускает наличие ряда боковых цепей. Таким образом, связывающий участок можно видоизменить с помощью фирменного способа для того, чтобы распознавать заданные молекулы-мишени различной формы с высокой аффинностью и специфичностью. Один белок из семейства липокалинов - билин-связывающий белок (BBP) из Pieris brassicae - применяли для разработки антикалинов посредством осуществления мутагенеза набора из четырех петель. Одним примером заявки на патент, в которой описываются антикалины, является PCT-публикация № WO 199916873.

Молекулы аффилинов представляют собой небольшие белки, отличные от иммуноглобулинов, которые разработаны с конкретными видами аффинности в отношении белков и малых молекул. Новые молекулы аффилинов можно очень быстро отобрать из двух библиотек, каждая из которых имеет в своей основе отличный от других каркасный белок человеческого происхождения. Молекулы аффилинов не проявляют какой-либо структурной гомологии с белками, представляющими собой иммуноглобулины. В настоящее время используется два аффилиновых остова, один из которых представляет собой гамма-кристаллин, являющийся структурным белком хрусталика глаза человека, а другой представляет собой белок из суперсемейства "убиквитинов". Оба человеческих остова являются весьма небольшими, проявляют стабильность при высоких температурах и являются наиболее устойчивыми к изменениям pH и денатурирующим средствам. Эта высокая стабильность в основном обусловлена развернутой бета-складчатой структурой белков. Примеры белков, полученных из гамма-кристаллина, описаны в WO 200104144, а примеры "убиквитиноподобных" белков описаны в WO 2004106368.

Миметики эпитопов белков (PEM) представляют собой циклические пептидоподобные молекулы среднего размера (MW 1-2 кДа), имитирующие бета-шпилечные вторичные структуры белков - основную вторичную структуру, участвующую в белок-белковых взаимодействиях.

Сконструированные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению включают те, в которых были осуществлены модификации в остатках каркасных областей в пределах VH и/или VL, например, для улучшения свойств антитела. Как правило, такие модификации каркасных областей осуществляют для уменьшения иммуногенности антитела. Например, один подход заключается в осуществлении "обратной мутации" одного или нескольких остатков каркасных областей с восстановлением соответствующей последовательности зародышевого типа. Более конкретно, антитело, которое подверглось соматической мутации, может содержать остатки каркасных областей, которые отличаются от последовательности зародышевого типа, из которой получено антитело. Такие остатки могут быть идентифицированы посредством сравнения последовательностей каркасных областей антитела с последовательностями зародышевого типа, из которых получено антитело. Для возвращения последовательностей каркасных областей к их конфигурации зародышевого типа можно осуществлять "обратные" соматические мутации с восстановлением последовательности зародышевого типа посредством, например, сайт-направленного мутагенеза. Также предполагается, что такие "подвергнутые обратной мутации" антитела охватываются настоящим изобретением.

Другой тип модификации каркасной области предусматривает мутацию одного или нескольких остатков в пределах каркасной области или даже в пределах одной или нескольких CDR-областей для удаления T-клеточных эпитопов со снижением таким образом потенциальной иммуногенности антитела. Данный подход также называется "деиммунизацией" и более подробно описан в публикации заявки на патент США № 20030153043 авторства Carr et al.

В качестве дополнения или альтернативы модификациям, осуществляемым в пределах каркасных или CDR-областей, антитела по настоящему изобретению можно конструировать таким образом, чтобы они содержали модификации в пределах Fc-области, как правило, для изменения одного или нескольких функциональных свойств антитела, таких как период полужизни в сыворотке крови, фиксация комплемента, связывание с Fc-рецептором и/или антигензависимая клеточная цитотоксичность. Кроме того, антитело по настоящему изобретению может быть химически модифицировано (например, к антителу могут быть присоединены один или несколько химических компонентов), или оно может быть модифицировано с изменением характера его гликозилирования, опять-таки для изменения одного или нескольких функциональных свойств антитела. Каждый из этих вариантов осуществления более подробно описан ниже. Нумерация остатков в Fc-области производится согласно EU-индексу по Kabat.

В одном варианте осуществления шарнирную область CH1 модифицируют таким образом, что изменяется число цистеиновых остатков в шарнирной области, например, увеличивается или уменьшается. Этот подход дополнительно описан в патенте США № 5677425 авторства Bodmer et al. Число цистеиновых остатков в шарнирной области CH1 изменяют, например, с целью облегчения сборки легких и тяжелых цепей или с целью увеличения или уменьшения стабильности антитела.

В другом варианте осуществления фрагмент Fc-шарнирная область антитела подвергают мутации для уменьшения биологического периода полужизни антитела. Более конкретно, одну или несколько аминокислотных мутаций вводят в область контакта между доменами CH2-CH3 фрагмента Fc-шарнирная область, вследствие чего антитело характеризуется нарушенным связыванием с белком A стафилококка (SpA) по сравнению со связыванием нативного домена Fc-шарнирная область с SpA. Этот подход описан более подробно в патенте США № 6165745 авторства Ward et al.

В другом варианте осуществления антитело модифицируют для увеличения его биологического периода полужизни. Возможны различные подходы. Например, можно вводить одну или несколько из следующих мутаций: T252L, T254S, T256F, как описано в патенте США № 6277375 авторства Ward. В качестве альтернативы для увеличения биологического периода полужизни антитело можно изменить в пределах CH1- или CL-области таким образом, чтобы оно содержало эпитоп связывания рецептора реутилизации, образованный двумя петлями CH2-домена Fc-области IgG, как описано в патентах США №№ 5869046 и 6121022 авторства Presta et al.

В одном варианте осуществления Fc-область изменяют посредством замены по меньшей мере одного аминокислотного остатка другим аминокислотным остатком с целью изменения эффекторных функций антитела. Например, одну или несколько аминокислот можно заменить другим аминокислотным остатком таким образом, чтобы антитело характеризовалось измененной аффинностью в отношении эффекторного лиганда, но сохраняло способность к связыванию с антигеном исходного антитела. Эффекторный лиганд, аффинность в отношении которого изменяют, может представлять собой, например, Fc-рецептор или компонент C1 системы комплемента. Этот подход описан более подробно в патентах США №№ 5624821 и 5648260, оба авторства Winter et al.

В другом варианте осуществления одну или несколько аминокислот, выбранных из аминокислотных остатков, можно заменить другим аминокислотным остатком таким образом, чтобы антитело характеризовалось измененным связыванием с C1q и/или сниженной или устраненной комплементзависимой цитотоксичностью (CDC). Этот подход описан более подробно в патенте США № 6194551 авторства Idusogie et al.

В другом варианте осуществления один или несколько аминокислотных остатков изменяют, чтобы таким образом изменить способность антитела к фиксации комплемента. Этот подход дополнительно описан в PCT-публикации WO 94/29351 авторства Bodmer et al.

В некоторых вариантах осуществления ENTPD2-связывающие антитела или их антигенсвязывающие фрагменты содержат константную область IgG1 человека. В некоторых вариантах осуществления константная область IgG1 человека включает в себя Fc-область.

В некоторых вариантах осуществления Fc-область ENTPD2-связывающих антител или их антигенсвязывающих фрагментов содержит одну или несколько мутаций, опосредующих сниженную или отсутствующую антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) или комплементзависимую цитотоксичность (CDC). В некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки L234 и L235 в константной области IgG1 заменены на A234 и A235. В некоторых вариантах осуществления аминокислотный остаток N267 в константной области IgG1 заменен на A267. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные остатки D265 и P329 в константной области IgG1 заменены на A265 и A329. В определенных вариантах осуществления Fc-область необязательно содержит мутацию или комбинацию мутаций, придающие сниженную эффекторную функцию, выбранные из любой из D265A, P329A, P329G, N297A, D265A/P329A, D265A/N297A, L234/L235A, P329A/L234A/L235A, и P329G/L234A/L235A. В некоторых вариантах осуществления Fc-область содержит мутацию или комбинацию мутаций, придающие сниженную эффекторную функцию, выбранные из любой из D265A, P329A, P329G, N297A, D265A/P329A, D265A/N297A, L234/L235A, P329A/L234A/L235A, и P329G/L234A/L235A (все положения указаны согласно нумерации EU).

В еще одном варианте осуществления Fc-область модифицируют для увеличения способности антитела опосредовать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и/или для увеличения аффинности антитела в отношении Fc-гамма-рецептора посредством модификации одной или нескольких аминокислот. Этот подход дополнительно описан в PCT-публикации WO 00/42072 авторства Presta. Более того, связывающие участки в IgG1 человека для Fc-гамма RI, Fc-гамма RII, Fc-гамма RIII и FcRn были картированы, и были описаны варианты с улучшенным связыванием (см. Shields, R. L. et al., 2001 J. Biol. Chem. 276:6591-6604). Например, Fc-область может содержать мутацию или комбинацию мутаций, придающие увеличенную эффекторную функцию, выбранные из любой из S239D, I332E, A330L, S298A, E333A, E333S, K334A, K236A, K236W, F243L, P247I, D280H, K290S, R292P, S298D, S298V, Y300L, V305I, A339D, A339Q, A339T, P396L (все положения указаны согласно нумерации EU).

В еще одном варианте осуществления модифицируют характер гликозилирования антитела. Например, может быть получено агликозилированное антитело (т. е. антитело без гликозилирования). Характер гликозилирования можно изменять, например, для увеличения аффинности антитела в отношении антигена. Такие модификации углеводов можно осуществлять, например, посредством изменения одного или нескольких сайтов гликозилирования в пределах последовательности антитела. Например, можно произвести одну или несколько аминокислотных замен, которые приводят к устранению одного или нескольких сайтов гликозилирования в каркасной части вариабельной области, устраняя таким образом гликозилирование в этом сайте. Такое агликозилирование может увеличивать аффинность антитела в отношении антигена. Такой подход описан более подробно в патентах США №№ 5714350 и 6350861 авторства Co et al.

Дополнительно или в качестве альтернативы может быть получено антитело, которое характеризуется измененным типом гликозилирования, как, например, гипофукозилированное антитело, имеющее уменьшенные количества фукозильных остатков, или антитело, имеющее увеличенное содержание структур с остатком GlcNAc в точке ветвления. Было продемонстрировано, что такие измененные паттерны гликозилирования увеличивают способность антител к ADCC. Такие модификации углеводов можно осуществлять, например, посредством экспрессии антитела в клетке-хозяине с измененным механизмом гликозилирования. Клетки с измененным механизмом гликозилирования были описаны в уровне техники, и их можно использовать в качестве клеток-хозяев, в которых экспрессируются рекомбинантные антитела по настоящему изобретению, с получением таким образом антитела с измененным характером гликозилирования. Например, в EP 1176195 авторства Hang et al. описывается линия клеток с функциональным нарушением гена FUT8, который кодирует фукозилтрансферазу, вследствие чего антитела, экспрессирующиеся в такой линии клеток, демонстрируют гипофукозилирование. В PCT-публикации WO 03/035835 авторства Presta описывается вариант линии клеток CHO - клетки Lecl3 с пониженной способностью к присоединению фукозы к углеводам, связанным с Asn(297), что также приводит к гипофукозилированию антител, экспрессирующихся в такой клетке-хозяине (см. также Shields, R. L. et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:26733-26740). В PCT-публикации WO 99/54342 авторства Umana et al. описываются линии клеток, сконструированные для экспрессии гликозилтрансфераз, модифицирующих гликопротеины (например, бета-(1,4)-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы III (GnTIII)), благодаря чему антитела, экспрессирующиеся в сконструированных линиях клеток, демонстрируют увеличенное содержание структур с остатком GlcNAc в точке ветвления, что приводит к увеличению активности ADCC у антител (см. также Umana et al., 1999 Nat. Biotech. 17:176-180).

В некоторых вариантах осуществления антитело к ENTPD2 относится к изотипу IgG1 с одной или несколькими мутациями (например, по сравнению с Fc-областью дикого типа того же изотипа). В некоторых вариантах осуществления одна или несколько мутаций выбраны из N297A, N297Q (Bolt S et al. (1993) Eur J Immunol 23:403-411), D265A, L234A, L235A (McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192), C226S, C229S (McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192), P238S (Davis et al., (2007) J Rheumatol, 34:2204-2210), E233P, L234V (McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192), P238A, A327Q, A327G, P329A (Shields RL. et al., (2001) J Biol Chem. 276(9):6591-604), K322A, L234F, L235E (Hezareh et al., (2001) J Viral 75, 12161-12168; Oganesyan et al., (2008). Acta Crystallographica 64, 700-704), P331S (Oganesyan et al., (2008) Acta Crystallographica 64, 700-704), T394D (Wilkinson et al. (2013) MAbs 5(3): 406-417), A330L, M252Y, S254T и/или T256E, где положение аминокислоты указано в соответствии с системой нумерации EU или Kabat. В определенных вариантах осуществления Fc-область дополнительно содержит аминокислотную делецию в положении, соответствующем глицину 236 в соответствии с системой нумерации EU или Kabat.

В некоторых вариантах осуществления антитело относится к изотипу IgG1 и имеет константную область тяжелой цепи, которая содержит мутацию C220S в соответствии с системой нумерации EU или Kabat.

В некоторых вариантах осуществления Fc-область содержит одну или несколько мутаций, выбранных из L234F, L235E, P331S, D265A и/или N297Q, в соответствии с системой нумерации EU или Kabat. В некоторых вариантах осуществления Fc-область содержит одну или несколько мутаций, выбранных из L234A, L235A, D265A, P329A, N297A, N297Q в соответствии с системой нумерации EU или Kabat.

В определенных вариантах осуществления антитело относится к изотипу IgG2. В некоторых вариантах осуществления антитело содержит константную область IgG2 человека. В некоторых вариантах осуществления константная область IgG2 человека включает в себя Fc-область. В некоторых вариантах осуществления Fc-область содержит одну или несколько модификаций. Например, в некоторых вариантах осуществления Fc-область содержит одну или несколько мутаций (например, по сравнению с Fc-областью дикого типа того же изотипа). В некоторых вариантах осуществления одна или несколько мутаций выбраны из V234A, G237A, P238S, H268A, H268E, H268Q, V309L, N297A, N297Q, V309L, A330S, P331S, C232S, C233S, M252Y, S254T, и/или T256E, где положение аминокислоты указано в соответствии с системой нумерации EU или Kabat.

В определенных вариантах осуществления антитело относится к изотипу IgG4. В некоторых вариантах осуществления антитело содержит константную область IgG4 человека. В некоторых вариантах осуществления константная область IgG4 человека включает в себя Fc-область. В некоторых вариантах осуществления Fc-область содержит одну или несколько модификаций. Например, в некоторых вариантах осуществления Fc-область содержит одну или несколько мутаций (например, по сравнению с Fc-областью дикого типа того же изотипа). В некоторых вариантах осуществления одна или несколько мутаций выбраны из E233P, F234V, L234A, L235A, G237A, E318A (Hutchins et al. (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92:11980-11984), S228P, L236E, S241P, L248E (Reddy et al., (2000) J Immunol,164:1925-1933; Angal et al., (1993) Mol Immunol. 30(1):105-8; US 8614299 B2), T394D, M252Y, S254T, T256E, N297A и/или N297Q, где положение аминокислоты указано в соответствии с системой нумерации EU или Kabat.

В некоторых вариантах осуществления Fc-область дополнительно содержит одну или несколько дополнительных мутаций, выбранных из M252Y, S254T и/или T256E, где положение аминокислоты указано в соответствии с системой нумерации EU или Kabat.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько вариантов IgG1, описанных в данном документе, можно использовать в комбинации с мутацией A330L (Lazar et al., (2006) Proc Natl Acad Sci USA, 103:4005-4010) или одной или несколькими из мутаций L234F, L235E и/или P331S (Sazinsky et al., (2008) Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167-20172), где положение аминокислоты указано в соответствии с системой нумерации EU или Kabat, для устранения активации комплемента. В некоторых вариантах осуществления варианты IgG, описанные в данном документе, можно использовать в комбинации с одной или несколькими мутациями для улучшения периода полужизни антитела в сыворотке крови человека (например, мутациями M252Y, S254T, T256E в соответствии с системой нумерации EU или Kabat) (Dall'Acqua et al., (2006) J Biol Chem, 281:23514-23524; и Strohl et al., (2009) Current Opinion in Biotechnology, 20:685-691).

В некоторых вариантах осуществления вариант IgG4 по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с мутацией S228P в соответствии с системой нумерации EU или Kabat (Angal et al., (1993) Mol Immunol, 30:105-108) и/или с одной или несколькими мутациями, описанными в Peters et al., (2012) J Biol Chem. 13;287(29):24525-33) для улучшения стабилизации антитела.

В некоторых вариантах осуществления антитело имеет Fc-область, выбранную из Fc-области IgG2, Fc-области IgG4 или гибридной Fc-области IgG2/IgG4.

Антитела верблюдовых

У белков, представляющих собой антитела, полученные из представителей семейства, к которому относятся двугорбые верблюды и одногорбые верблюды (Camelus bactrianus и Camelus dromaderius), в том числе представителей из Нового Света, таких как виды лам (Lama pacos, Lama glama и Lama vicugna), были определены характеристики размера, сложности структуры и антигенности у субъектов-людей. В определенных антителах IgG из этого семейства млекопитающих, которые обнаруживаются в природе, отсутствуют легкие цепи, и, следовательно, они по своей структуре отличаются от типичной четырехцепочечной четвертичной структуры, имеющей две тяжелые и две легкие цепи, в антителах от других животных. См. PCT/EP93/02214 (WO 94/04678, опубликованная 3 марта 1994 г.).

Область антитела верблюдовых, которая представляет собой небольшой отдельный вариабельный домен, идентифицированный как VHH, можно получить с помощью генной инженерии с получением небольшого белка, характеризующегося высокой аффинностью в отношении мишени, что дает в результате полученный из антитела низкомолекулярный белок, известный как "нанотело верблюдовых". См. патент США № 5759808, выданный 2 июня 1998 г.; см. также Stijlemans, B. et al., 2004 J Biol Chem 279: 1256-1261; Dumoulin, M. et al., 2003 Nature 424: 783-788; Pleschberger, M. et al. 2003 Bioconjugate Chem 14: 440-448; Cortez-Retamozo, V. et al. 2002 Int J Cancer 89: 456-62; и Lauwereys, M. et al. 1998 EMBO J 17: 3512-3520. Сконструированные библиотеки антител и фрагментов антител верблюдовых являются коммерчески доступными, например, от Ablynx, Гент, Бельгия. Как и в случае с другими антителами и их антигенсвязывающими фрагментами, происходящими из организма, отличного от человека, аминокислотную последовательность антитела верблюдовых можно изменить рекомбинантным путем с получением последовательности, которая более близко напоминает человеческую последовательность, т. е. нанотело можно "гуманизировать". Таким образом можно дополнительно снижать природную низкую антигенность антител верблюдовых у людей.

Нанотело верблюдовых имеет молекулярную массу, составляющую примерно одну десятую от массы молекулы IgG человека, и данный белок имеет физический диаметр, составляющий лишь несколько нанометров. Одним следствием небольшого размера является способность нанотел верблюдовых связываться с антигенными сайтами, которые являются функционально невидимыми для белков, представляющих собой антитела, большего размера, т. е. нанотела верблюдовых являются применимыми в качестве реагентов для выявления антигенов, которые в ином случае являются скрытыми при использовании классических иммунологических методик, и в качестве возможных терапевтических средств. Таким образом, еще одним следствием небольшого размера является то, что нанотело верблюдовых может осуществлять ингибирование в результате связывания с конкретным сайтом в бороздке или узкой щели белка-мишени и, следовательно, может служить в роли, которая более близко напоминает функцию классического низкомолекулярного лекарственного средства, чем таковую у классического антитела.

Низкая молекулярная масса и компактный размер дополнительно приводят к тому, что нанотела верблюдовых являются чрезвычайно термостабильными, стабильными к экстремальным значениям pH и к протеолитическому расщеплению и характеризуются слабой антигенностью. Другим следствием является то, что нанотела верблюдовых легко перемещаются из кровеносной системы в ткани и даже пересекают гематоэнцефалический барьер и могут обеспечивать лечение нарушений, которые поражают нервную ткань. Нанотела могут дополнительно способствовать транспорту лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер. См. заявку на патент США 20040161738, опубликованную 19 августа 2004 г. Эти признаки в сочетании с низкой антигенностью у людей указывают на большой терапевтический потенциал. Кроме того, эти молекулы могут полностью экспрессироваться в прокариотических клетках, таких как E. coli, и они экспрессируются в виде слитых белков с белками бактериофага и являются функциональными.

Соответственно, признаком настоящего изобретения является антитело или нанотело верблюдовых, характеризующееся высокой аффинностью в отношении ENTPD2. В одном варианте осуществления в данном документе антитело или нанотело верблюдовых продуцируется в естественных условиях у животного из семейства верблюдовых, т. е. оно продуцируется верблюдовыми после иммунизации с помощью ENTPD2 или его пептидного фрагмента с применением методик, описанных в данном документе для других антител. В качестве альтернативы ENTPD2-связывающее нанотело верблюдовых конструируют, т. е. получают посредством отбора, например, из фаговой библиотеки, в которой отображены подвергнутые соответствующему мутагенезу белки, представляющие собой нанотела верблюдовых, с применением процедур пэннинга с ENTPD2 в качестве мишени, как описано в примерах в данном документе. Сконструированные нанотела можно дополнительно адаптировать к конкретным требованиям с помощью генной инженерии так, чтобы они имели период полужизни у получающего их субъекта, составляющий от 45 минут до двух недель. В конкретном варианте осуществления антитело или нанотело верблюдовых получают посредством прививания последовательностей CDR тяжелой или легкой цепей человеческих антител по настоящему изобретению на последовательности каркасных областей нанотела или однодоменного антитела, как описано, например, в PCT/EP93/02214.

Биспецифические молекулы и поливалентные антитела

В другом аспекте настоящее изобретение относится к биспецифическим или полиспецифическим молекулам, содержащим ENTPD2-связывающее антитело или его фрагмент по настоящему изобретению. Антитело по настоящему изобретению или его антигенсвязывающие области можно дериватизировать или связать с другой функциональной молекулой, например, с другим пептидом или белком (например, другим антителом или лигандом рецептора) с получением биспецифической молекулы, которая связывается с по меньшей мере двумя различными связывающими участками или молекулами-мишенями. Антитело по настоящему изобретению фактически можно дериватизировать или связать с более чем одной другой функциональной молекулой с получением полиспецифических молекул, которые связываются с более чем двумя различными связывающими участками и/или молекулами-мишенями; также предполагается, что такие полиспецифические молекулы охватываются используемым в данном документе термином "биспецифическая молекула". Для создания биспецифической молекулы по настоящему изобретению антитело по настоящему изобретению можно функционально связать (например, посредством химического связывания, генетического слияния, нековалентной ассоциации или иным образом) с одной или несколькими другими связывающими молекулами, такими как другое антитело, фрагмент антитела, пептид или связывающий миметик, в результате чего получают биспецифическую молекулу.

Соответственно, настоящее изобретение включает биспецифические молекулы, содержащие по меньшей мере один первый элемент, обеспечивающий специфичность связывания с ENTPD2, и второй элемент, обеспечивающий специфичность связывания со вторым эпитопом-мишенью. Например, второй эпитоп-мишень представляет собой другой эпитоп ENTPD2, отличающийся от первого эпитопа-мишени.

Кроме того, в настоящем изобретении, в котором биспецифическая молекула является полиспецифической, молекула может дополнительно содержать третий элемент, обеспечивающий специфичность связывания, в дополнение к таковым для первого и второго эпитопов-мишеней.

В одном варианте осуществления биспецифические молекулы по настоящему изобретению содержат в качестве элемента, обеспечивающего специфичность связывания, по меньшей мере одно антитело или его фрагмент антитела, в том числе, например, Fab, Fab', F(ab')2, Fv или одноцепочечный Fv. Антитело также может представлять собой димер легких цепей или тяжелых цепей или любой их минимальный фрагмент, такой как Fv или одноцепочечная конструкция, которая описана в Ladner et al., патент США № 4946778.

Диатела представляют собой двухвалентные биспецифические молекулы, в которых VH- и VL-домены экспрессируются в одной полипептидной цепи и соединены линкером, который является слишком коротким, чтобы обеспечивать возможность спаривания между двумя доменами в одной и той же цепи. VH- и VL-домены спариваются с комплементарными доменами другой цепи, создавая таким образом два антигенсвязывающих участка (см., например, Holliger et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak et al., 1994 Structure 2:1121-1123). Диатела можно получать посредством экспрессии двух полипептидных цепей со структурой VHA-VLB и VHB-VLA (конфигурация VH-VL) либо VLA-VHB и VLB-VHA (конфигурация VL-VH) в одной и той же клетке. Большинство из них могут экспрессироваться в растворимой форме у бактерий. Одноцепочечные диатела (scDb) получают путем соединения двух полипептидных цепей, образующих диатело, с линкером размером примерно 15 аминокислотных остатков (см. Holliger and Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45 (3-4):128-30; Wu et al., 1996 Immunotechnology, 2 (1):21-36). scDb могут экспрессироваться у бактерий в растворимой активной мономерной форме (см. Holliger and Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45 (34): 128-30; Wu et al., 1996 Immunotechnology, 2 (1):21-36; Pluckthun and Pack, 1997 Immunotechnology, 3 (2): 83-105; Ridgway et al., 1996 Protein Eng., 9 (7):617-21). Диатело можно сливать с Fc с получением "дидиатела" (см. Lu et al., 2004 J. Biol. Chem., 279 (4):2856-65).

Другие антитела, которые могут использоваться в биспецифических молекулах по настоящему изобретению, представляют собой мышиные, химерные и гуманизированные моноклональные антитела.

Биспецифические молекулы по настоящему изобретению можно получить посредством конъюгирования составляющих элементов, обеспечивающих специфичность связывания, с помощью способов, известных из уровня техники. Например, каждый элемент, обеспечивающий специфичность связывания, в биспецифической молекуле можно получить отдельно, а затем конъюгировать с другими. Если элементы, обеспечивающие специфичность связывания, представляют собой белки или пептиды, то для ковалентного конъюгирования можно применять ряд связывающих или сшивающих средств. Примеры сшивающих средств включают белок A, карбодиимид, N-сукцинимидил-5-ацетилтиоацетат (SATA), 5,5'-дитиобис(2-нитробензойную кислоту) (DTNB), о-фенилендималеимид (oPDM), N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (SPDP) и сульфосукцинимидил-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (сульфо-SMCC) (см., например, Karpovsky et al., 1984 J. Exp. Med. 160:1686; Liu, M A et al., 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648). Другие способы включают способы, описанные в Paulus, 1985 Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al., 1985 Science 229:81-83, и Glennie et al., 1987 J. Immunol. 139: 2367-2375. Конъюгирующие средства представляют собой SATA и сульфо-SMCC, оба из которых доступны от Pierce Chemical Co. (Рокфорд, Иллинойс).

Если элементы, обеспечивающие специфичность связывания, представляют собой антитела, их можно конъюгировать посредством образования связей между сульфгидрильными группами C-концевых шарнирных областей двух тяжелых цепей. В конкретном варианте осуществления шарнирную область модифицируют таким образом, чтобы она содержала нечетное количество остатков с сульфгидрильной группой, например, один, перед конъюгированием.

В качестве альтернативы оба элемента, обеспечивающие специфичность связывания, могут быть закодированы в одном и том же векторе и могут экспрессироваться и собираться в одной и той же клетке-хозяине. Этот способ является особенно применимым в случае, когда биспецифическая молекула представляет собой слитый белок mAb X mAb, mAb X Fab, Fab X F(ab')2 или лиганд X Fab. Биспецифическая молекула по настоящему изобретению может представлять собой одноцепочечную молекулу, содержащую одно одноцепочечное антитело и детерминанту связывания, или одноцепочечную биспецифическую молекулу, содержащую две детерминанты связывания. Биспецифические молекулы могут содержать по меньшей мере две одноцепочечные молекулы. Способы получения биспецифических молекул описаны, например, в патенте США № 5260203; патенте США № 5455030; патенте США № 4881175; патенте США № 5132405; патенте США № 5091513; патенте США № 5476786; патенте США № 5013653; патенте США № 5258498 и патенте США № 5482858.

Связывание биспецифических молекул со своими специфическими мишенями можно подтвердить, например, с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), радиоиммунологического анализа (REA), FACS-анализа, биологического анализа (например, ингибирования роста) или вестерн-блот-анализа. В каждом из этих анализов обычно выявляют наличие комплексов белок-антитело, представляющих особый интерес, путем использования меченого реагента (например, антитела), специфичного в отношении комплекса, представляющего интерес.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены поливалентные соединения, содержащие по меньшей мере две идентичные или отличающиеся антигенсвязывающие части антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, связывающиеся с ENTPD2. Антигенсвязывающие части могут быть связаны друг с другом посредством слияния белков или ковалентной или нековалентной связи. В качестве альтернативы способы связывания были описаны для биспецифических молекул. Четырехвалентные соединения можно получить, например, путем сшивания антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению с антителом или антигенсвязывающим фрагментом, которые связываются с константными областями антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, например, Fc или шарнирной областью.

Тримеризующий домен описан, например, в патенте EP 1012280B1, принадлежащем Borean. Пентамеризующие модули описаны, например, в PCT/EP97/05897.

В некоторых вариантах осуществления ENTPD2-связывающие антитела или их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой биспецифические антитела, которые распознают первый антиген и второй антиген. В некоторых вариантах осуществления первый антиген представляет собой ENTPD2 человека или его встречающийся в природе вариант. В некоторых вариантах осуществления второй антиген может представлять собой белок, липид, полисахарид или гликолипид, экспрессирующийся на одной или нескольких опухолевых клетках.

Антитела с удлиненным периодом полужизни

В настоящем изобретении предусмотрены антитела, которые специфично связываются с ENTPD2 (например, белком ENTPD2 человека) и характеризуются удлиненным периодом полужизни in vivo.

Многие факторы могут влиять на период полужизни белка in vivo. Например, к ним относятся фильтрация в почках, метаболизм в печени, разрушение посредством протеолитических ферментов (протеаз) и иммунные ответы (например, нейтрализация белка посредством антител и поглощение макрофагами и дендритными клетками). Для продления периода полужизни антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению можно применять ряд стратегий. Например, это можно осуществлять посредством химического связывания с полиэтиленгликолем (PEG), PEG ReCODE, остовом антитела, полисиаловой кислотой (PSA), гидроксиэтилкрахмалом (HES), альбуминсвязывающими лигандами и углеводными защитными фрагментами; посредством генетического слияния с белками, связывающимися с белками сыворотки крови, такими как альбумин, IgG, FcRn и трансферрин; посредством связывания (генетического или химического) с другими связывающими компонентами, которые связываются с белками сыворотки крови, такими как нанотела, Fab, дарпины, авимеры, аффитела и антикалины; посредством генетического слияния с rPEG, альбумином, доменом альбумина, альбуминсвязывающими белками и Fc; или посредством включения в наноносители, составы с медленным высвобождением или медицинские устройства.

Для продления циркуляции антител в сыворотке крови in vivo молекулы инертного полимера, такого как высокомолекулярный PEG, могут быть присоединены к антителам или их фрагментам с использованием или без использования линкера с несколькими функциональными группами посредством сайт-специфического конъюгирования PEG с N- или С-концом антител либо посредством эпсилон-аминогрупп, присутствующих в лизиновых остатках. Для пегилирования антитела, как правило, осуществляют реакцию антитела, его антигенсвязывающего фрагмента с полиэтиленгликолем (PEG), таким как реакционноспособный сложный эфир или альдегидное производное PEG, в условиях, при которых одна или несколько групп PEG присоединяются к антителу или фрагменту антитела. Пегилирование можно осуществлять посредством реакции ацилирования или реакции алкилирования с реакционноспособной молекулой PEG (или аналогичным реакционноспособным водорастворимым полимером). Предполагается, что используемый в данном документе термин "полиэтиленгликоль" охватывает любую из форм PEG, которые применялись для дериватизации других белков, как, например, моно(C1-C10)алкокси- или арилоксиполиэтиленгликоль или полиэтиленгликоль-малеимид. В одном варианте осуществления антитело, которое должно быть пегилировано, представляет собой агликозилированное антитело. Будет применяться дериватизация с помощью линейного или разветвленного полимера, которая приводит к минимальной потере биологической активности. Степень конъюгирования можно тщательно контролировать посредством SDS-PAGE и масс-спектрометрии для обеспечения надлежащего конъюгирования молекул PEG с антителами. Непрореагировавший PEG можно отделить от конъюгатов антитело-PEG посредством эксклюзионной или ионообменной хроматографии. PEG-дериватизированные антитела можно тестировать в отношении активности связывания, а также в отношении эффективности in vivo с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области, например, посредством иммунологических анализов, описанных в данном документе. Способы пегилирования белков известны из уровня техники и могут применяться по отношению к антителам и их антигенсвязывающим фрагментам по настоящему изобретению. См., например, EP 0154316 авторства Nishimura et al. и EP 0401384 авторства Ishikawa et al.

Другие модифицированные технологии пегилирования включают преобразующую технологию химически ортогонального направленного конструирования (PEG ReCODE), при которой химически определенные боковые цепи включаются в состав биосинтетических белков посредством преобразующей системы, которая содержит тРНК-синтетазу и тРНК. Данная технология позволяет включать более чем 30 новых аминокислот в состав биосинтетических белков в клетках E. coli, дрожжей и млекопитающих. тРНК включает стандартную аминокислоту в любом месте, где расположен янтарный стоп-кодон, преобразовывая янтарный стоп-кодон в кодон, который сигнализирует о включении химически определенной аминокислоты.

Технология рекомбинантного пегилирования (rPEG) также может применяться для удлинения периода полужизни в сыворотке крови. Данная технология предусматривает генетическое слияние неструктурированного белкового хвоста из 300-600 аминокислот с существующим фармацевтическим белком. Поскольку кажущаяся молекулярная масса такой неструктурированной белковой цепи в приблизительно 15 раз превышает ее фактическую молекулярную массу, период полужизни белка в сыворотке крови значительно увеличивается. В отличие от традиционного пегилирования, для которого требуется химическое конъюгирование и повторная очистка, способ изготовления значительно упрощается, и продукт является однородным.

Полисиалирование представляет собой другую технологию, в которой используется природный полимер полисиаловая кислота (PSA) для продления периода активности и улучшения стабильности терапевтических пептидов и белков. PSA представляет собой полимер сиаловой кислоты (сахара). При применении для доставки лекарственных средств на основе белков и терапевтических пептидов полисиаловая кислота обеспечивает защитную микросреду при конъюгировании. Это увеличивает период активности терапевтического белка в кровотоке и предотвращает его распознавание иммунной системой. Полимер PSA в естественных условиях обнаруживается в организме человека. Его начали использовать некоторые бактерии, которые эволюционировали на протяжении миллионов лет, для покрытия им своих клеточных стенок. Эти полисиалированные в естественных условиях бактерии вследствие этого были способны благодаря молекулярной мимикрии противодействовать защитной системе организма. PSA можно с легкостью получить из таких бактерий в больших количествах и с заданными физическими характеристиками. Бактериальная PSA является полностью неиммуногенной, даже в случае, когда она связана с белками, так как она является химически идентичной PSA в организме человека.

Другая технология предусматривает применение производных гидроксиэтилкрахмала ("HES"), связанных с антителами. HES представляет собой модифицированный природный полимер, полученный из крахмала восковидной кукурузы, и может метаболизироваться посредством ферментов организма. Растворы HES обычно вводят для восполнения недостающего объема крови и улучшения реологических свойств крови. Модификация антитела с помощью HES позволяет продлить период полужизни в кровотоке благодаря увеличению стабильности молекулы, а также благодаря снижению почечного клиренса, что приводит к увеличению биологической активности. Изменяя различные параметры, такие как молекулярная масса HES, можно адаптировать к конкретным требованиям широкий спектр конъюгатов HES-антитело.

Антитела, характеризующиеся увеличенным периодом полужизни in vivo, также можно получать путем введения одной или нескольких аминокислотных модификаций (т. е. замен, вставок или делеций) в константный домен IgG или его FcRn-связывающий фрагмент (предпочтительно Fc или фрагмент домена шарнирная область-Fc). См., например, международную публикацию № WO 98/23289; международную публикацию № WO 97/34631 и патент США № 6277375.

Кроме того, антитела можно конъюгировать с альбумином, чтобы сделать антитело или фрагмент антитела более стабильными in vivo или чтобы они характеризовались более длительным периодом полужизни in vivo. Методики являются хорошо известными из уровня техники, см., например, международные публикации №№ WO 93/15199, WO 93/15200 и WO 01/77137 и европейский патент № EP 413622.

Стратегии по увеличению периода полужизни являются особенно применимыми для нанотел, связывающих средств на основе фибронектина и других антител или белков, для которых необходим увеличенный период полужизни in vivo.

Конъюгаты антител

В настоящем изобретении предусмотрены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфично связываются с внеклеточным доменом ENTPD2 (например, белка ENTPD2 человека), рекомбинантно слитые или химически конъюгированные (в том числе посредством как ковалентного, так и нековалентного конъюгирования) с гетерологичным белком или полипептидом (или его антигенсвязывающим фрагментом, предпочтительно с полипептидом размером по меньшей мере 10, по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или по меньшей мере 100 аминокислот) с получением слитых белков. В частности, в настоящем изобретении предусмотрены слитые белки, содержащие антигенсвязывающий фрагмент антитела, описанного в данном документе (например, Fab-фрагмент, Fd-фрагмент, Fv-фрагмент, F(ab)₂-фрагмент, VH-домен, CDR VH, VL-домен или CDR VL) и гетерологичный белок, полипептид или пептид. Способы слияния или конъюгирования белков, полипептидов или пептидов с антителом или фрагментом антитела известны из уровня техники. См., например, патенты США №№ 5336603, 5622929, 5359046, 5349053, 5447851 и 5112946; европейские патенты №№ EP 307434 и EP 367166; международные публикации №№ WO 96/04388 и WO 91/06570; Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539; Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154:5590-5600; и Vil et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341.

Дополнительные слитые белки можно получать посредством методик перетасовки генов, перетасовки мотивов, перетасовки экзонов и/или перетасовки кодонов (в совокупности называемых "перетасовкой ДНК"). Перетасовку ДНК можно использовать для изменения форм активности антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению (например, для получения антител и их антигенсвязывающих фрагментов с более высокими значениями аффинности и более низкими значениями скорости диссоциации). См. в целом патенты США №№ 5605793, 5811238, 5830721, 5834252 и 5837458; Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33; Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82; Hansson, et al., 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76; и Lorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308-313. Антитела и их антигенсвязывающие фрагменты или кодируемые антитела и их антигенсвязывающие фрагменты можно изменять посредством воздействия на них случайного мутагенеза с помощью ПЦР с внесением ошибок, случайной вставки нуклеотидов или других способов перед рекомбинацией. Полинуклеотид, кодирующий антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с ENTPD2 (например, белком ENTPD2 человека), может быть подвергнут рекомбинации с одним или несколькими компонентами, мотивами, секциями, частями, доменами, фрагментами и т. д. одной или нескольких гетерологичных молекул.

Более того, антитела и их антигенсвязывающие фрагменты можно слить с маркерными последовательностями, такими как пептид, для облегчения очистки. В одном варианте осуществления маркерная аминокислотная последовательность представляет собой гексагистидиновый пептид (SEQ ID NO: 1010), такой как метка, представленная в векторе pQE (QIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, Чатсворт, Калифорния, 91311), среди прочих, многие из которых являются коммерчески доступными. Например, как описано в Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824, гексагистидин (SEQ ID NO: 1010) обеспечивает удобную очистку слитого белка. Другие пептидные метки, применимые для очистки, включают без ограничения гемагглютининовую ("HA") метку, которая соответствует эпитопу, полученному из белка гемагглютинина вируса гриппа (Wilson et al., 1984, Cell 37:767), и "FLAG"-метку.

В одном варианте осуществления антитела и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению конъюгированы с диагностическим или выявляемым средством. Такие антитела могут быть применимыми для контроля или прогнозирования начала проявления, развития, прогрессирования и/или степени тяжести заболевания или нарушения в рамках процедуры клинического тестирования, такой как определение эффективности конкретной терапии. Такую диагностику и выявление можно осуществлять посредством связывания антитела с выявляемыми веществами, в том числе без ограничения с различными ферментами, такими как без ограничения пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза, бета-галактозидаза или ацетилхолинэстераза; простетическими группами, такими как без ограничения стрептавидин/биотин и авидин/биотин; флуоресцентными материалами, такими как без ограничения умбеллиферон, флуоресцеин, флуоресцеинизотиоцианат, родамин, дихлортриазиниламинофлуоресценин, дансилхлорид или фикоэритрин; люминесцентными материалами, такими как без ограничения люминол; биолюминесцентными материалами, такими как без ограничения люцифераза, люциферин и экворин; радиоактивными материалами, такими как без ограничения йод (131I, 125I, 123I и 121I), углерод (14C), сера (35S), тритий (3H), индий (115In, 113In, 112In и 111In), технеций (99Tc), таллий (201Ti), галлий (68Ga, 67Ga), палладий (103Pd), молибден (99Mo), ксенон (133Xe), фтор (18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn и олово-117; и позитронно-активными металлами, применяющимися в различных методах позитронно-эмиссионной томографии, а также ионами нерадиоактивных парамагнитных металлов.

Кроме того, антитело, его антигенсвязывающий фрагмент могут быть конъюгированы с терапевтическим компонентом или компонентом, представляющим собой лекарственное средство. Терапевтические компоненты или компоненты, представляющие собой лекарственные средства, не следует рассматривать как ограниченные классическими химическими терапевтическими средствами. Например, компонент, представляющий собой лекарственное средство, может представлять собой белок, пептид или полипептид, обладающие необходимой биологической активностью. Такие белки могут включать, например, токсин, такой как абрин, рицин A, экзотоксин синегнойной палочки, холерный токсин или дифтерийный токсин; белок, такой как фактор некроза опухоли, интерферон альфа, интерферон бета, фактор роста нервов, фактор роста тромбоцитов, тканевой активатор плазминогена, проапоптотическое средство, антиангиогенное средство или модификатор биологического ответа, такой как, например, лимфокин.

Более того, антитело можно конъюгировать с терапевтическими компонентами, такими как ион радиоактивного металла, как, например, излучатель альфа-частиц, такой как 213Bi, или с макроциклическими хелаторами, применимыми для конъюгирования ионов радиоактивных металлов, в том числе без ограничения 131In, 131Lu, 131Y, 131Ho, 131Sm, с полипептидами. В одном варианте осуществления макроциклический хелатор представляет собой 1,4,7,10-тетраазациклододекан-N, N',N'',N'''-тетрауксусную кислоту (DOTA), которая может быть присоединена к антителу посредством линкерной молекулы. Такие линкерные молекулы являются широко известными из уровня техники и описаны в Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4 (10):2483-90; Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10 (4):553-7; и Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26 (8):943-50, каждая из которых включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Методики конъюгирования терапевтических компонентов с антителами являются хорошо известными, см., например, Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", в Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", в Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", в Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", в Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), и Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58.

Антитела также могут быть прикреплены к твердым подложкам, которые являются особенно применимыми для иммунологических анализов или очистки антигена-мишени. Такие твердые подложки включают без ограничения стекло, целлюлозу, полиакриламид, нейлон, полистирол, поливинилхлорид или полипропилен.

Нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела, векторы и клетки-хозяева

Также в данном документе предусмотрены нуклеиновые кислоты, кодирующие антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе. Такие нуклеиновые кислоты могут кодировать полипептиды, содержащие сегменты или домены антител к ENTPD2 или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных выше. Такие нуклеиновые кислоты или полинуклеотиды могут кодировать по меньшей мере одну CDR-область и обычно все три CDR-области из тяжелой или легкой цепи антител к ENTPD2, описанных в данном документе. Такие нуклеиновые кислоты или полинуклеотиды также могут кодировать всю или по существу всю последовательность вариабельной области тяжелой цепи и/или легкой цепи антител к ENTPD2, описанных в данном документе. Такие нуклеиновые кислоты или полинуклеотиды также могут кодировать как вариабельную область, так и константную область антитела. Вследствие вырожденности генетического кода каждая из аминокислотных последовательностей иммуноглобулинов будет кодироваться рядом последовательностей нуклеиновых кислот. Например, настоящее изобретение относится к первой и второй нуклеиновым кислотам, кодирующим соответственно вариабельные области тяжелой и легкой цепей молекулы антитела к ENTPD2 человека, выбранной из одной или нескольких молекул антител, раскрытых в данном документе. Нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, представленную в таблице 1, или последовательность, по существу идентичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности по отношению к ней или которая отличается на не более чем 3, 6, 15, 30 или 45 нуклеотидов от последовательностей, показанных в таблице 1).

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, представленную в таблице 1, или последовательность, по существу гомологичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности по отношению к ней и/или которая имеет одну или несколько замен, например, консервативных замен). В других вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, представленную в таблице 1, или последовательность, по существу гомологичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности по отношению к ней и/или которая имеет одну или несколько замен, например, консервативных замен). В еще одном другом варианте осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR или гипервариабельных петель из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, имеющих аминокислотную последовательность, представленную в таблице 1, или последовательность, по существу гомологичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности по отношению к ней и/или которая имеет одну или несколько замен, например, консервативных замен).

В определенных вариантах осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области тяжелой цепи, имеющую нуклеотидную последовательность, представленную в таблице 1, или последовательность, по существу гомологичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности по отношению к ней). В другом варианте осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли из вариабельной области легкой цепи, имеющую нуклеотидную последовательность, представленную в таблице 1, или последовательность, по существу гомологичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности по отношению к ней). В еще одном варианте осуществления нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR или гипервариабельных петель из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, имеющую нуклеотидную последовательность, представленную в таблице 1, или последовательность, по существу гомологичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности по отношению к ней).

Полинуклеотидные последовательности можно получать с помощью твердофазного синтеза ДНК de novo или с помощью ПЦР-мутагенеза существующей последовательности, кодирующей ENTPD2-связывающее антитело или его связывающий фрагмент. Прямой химический синтез нуклеиновых кислот можно осуществлять с помощью способов, известных из уровня техники, таких как фосфотриэфирный способ из Narang et al., 1979, Meth. Enzymol. 68:90; фосфодиэфирный способ из Brown et al., Meth. Enzymol. 68:109, 1979; диэтилфосфорамидитный способ из Beaucage et al., Tetra Lett., 22:1859, 1981; и способ с использованием твердой подложки из патента США № 4458066. Введение мутаций в полинуклеотидную последовательность с помощью ПЦР можно осуществлять, как описано, например, в PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H. A. Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, N.Y., 1992; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis et al. (Ed.), Academic Press, San Diego, Calif., 1990; Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991; и Eckert et al., PCR Methods and Applications 1:17, 1991.

Также в данном документе предусмотрены векторы (например, векторы экспрессии), содержащие нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий сегмент или домен антител к ENTPD2 или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе. Такие векторы можно использовать для экспрессии и/или получения ENTPD2-связывающих антител или их антигенсвязывающих фрагментов. Термин "вектор экспрессии" относится к молекуле нуклеиновой кислоты-переносчика, в которую может быть вставлена необходимая кодирующая последовательность для введения в клетку, где она может экспрессироваться. Вектор может представлять собой ДНК-вектор, РНК-вектор, плазмиду, космиду, или вирусный вектор, или искусственные хромосомы (см., например, Harrington et al., Nat Genet 15:345, 1997). Например, невирусные векторы, применимые для экспрессии ENTPD2-связывающих антител или их антигенсвязывающих фрагментов в клетках млекопитающих (например, человека), включают pThioHis A, B и C, pcDNA3.1/His, pEBVHis A, B и C (Invitrogen, Сан-Диего, Калифорния), векторы на основе MPSV и многочисленные другие векторы, известные из уровня техники, для экспрессии белков. Например, в одном классе векторов используются ДНК-элементы, которые получены из вирусов животных, таких как, например, вирус папилломы крупного рогатого скота, вирус полиомы, аденовирус, вирус осповакцины, бакуловирус, ретровирусы (вирус саркомы Рауса, MMTV или MOMLV) или вирус SV40. В другом классе векторов используются РНК-элементы, полученные из РНК-содержащих вирусов, таких как вирус леса Семлики, вирус восточного энцефалита лошадей и флавивирусы.

Применимые вирусные векторы включают векторы на основе любых из следующих вирусов: ретровирусов, лентивирусов, аденовирусов, аденоассоциированных вирусов, вирусов герпеса (например, вируса простого герпеса (HSV)), векторов на основе SV40, вируса папилломы, вируса Эпштейна-Барр HBP, вируса осповакцины, вируса Синдбис, вируса гриппа, реовируса, вируса ньюкаслской болезни (NDV), вируса кори, вируса везикулярного стоматита (VSV), парвовируса, полиовируса, поксвируса, вируса Сенека-Валли, вируса Коксаки, энтеровируса, вируса миксомы, вируса Мараба или вируса леса Семлики (SFV). См. Brent et al., выше; Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995; и Rosenfeld et al., Cell 68:143, 1992.

В некоторых вариантах осуществления вектор представляет собой лентивирусный вектор. Векторы, полученные из ретровирусов, таких как лентивирус, являются подходящими инструментами для осуществления долговременного переноса генов, поскольку они обеспечивают долговременную стабильную интеграцию трансгена и его размножение в дочерних клетках. Лентивирусные векторы обладают дополнительным преимуществом по сравнению с векторами, полученными из онкоретровирусов, таких как вирусы лейкоза мышей, заключающимся в том, что ими можно трансдуцировать непролиферирующие клетки, такие как гепатоциты. Они также обладают дополнительным преимуществом, заключающимся в низкой иммуногенности. Ретровирусный вектор также может представлять собой, например, гамма-ретровирусный вектор. Гамма-ретровирусный вектор может содержать, например, промотор, сигнал упаковки (ψ), сайт связывания праймера (PBS), один или несколько (например, два) длинных концевых повторов (LTR) и трансген, представляющий интерес, например, ген, кодирующий CAR. В гамма-ретровирусном векторе могут отсутствовать структурные гены вирусов, такие как gag, pol и env. Иллюстративные гамма-ретровирусные векторы включают вирус лейкоза мышей (MLV), вирус некроза селезенки (SFFV) и вирус миелопролиферативной саркомы (MPSV), а также векторы, полученные из них. Другие гамма-ретровирусные векторы описаны, например, в Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677-713.

В некоторых вариантах осуществления вектор представляет собой вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV), например, вектор на основе рекомбинантного AAV (rAAV). "AAV" представляет собой аббревиатуру для аденоассоциированного вируса и может применяться в отношении самого вируса или его производных. Термин охватывает все подтипы как встречающихся в природе, так и рекомбинантных форм, за исключением случаев, когда требуется иное. Аббревиатура "rAAV" относится к рекомбинантному аденоассоциированному вирусу, также называемому вектором на основе рекомбинантного AAV (или "вектором на основе rAAV"). Термин "AAV" включает, например, AAV 1 типа (AAV1), AAV 2 типа (AAV2), AAV 3 типа (AAV3), AAV 4 типа (AAV4), AAV 5 типа (AAV5), AAV 6 типа (AAV6), AAV 7 типа (AAV7), AAV 8 типа (AAV8), AAV 9 типа (AAV9), AAV 10 типа (AAV10, в том числе AAVrh10), AAV 12 типа (AAV12), AAV птиц, AAV крупного рогатого скота, AAV собак, AAV лошадей, AAV приматов, AAV млекопитающих, отличных от приматов, и AAV овец. "AAV приматов" относится к AAV, который инфицирует приматов, "AAV млекопитающих, отличных от приматов" относится к AAV, который инфицирует млекопитающих, отличных от приматов, "AAV крупного рогатого скота" относится к AAV, который инфицирует млекопитающих, относящихся к крупному рогатому скоту, и т. д.

Геномные последовательности различных серотипов AAV, а также последовательности нативных инвертированных концевых повторов (ITR), белков Rep и субъединиц капсида известны из уровня техники. Такие последовательности можно найти в литературе или в общедоступных базах данных, таких как GenBank. См., например, №№ доступа в GenBank NC-002077 (AAV1), AF063497 (AAV1), NC-001401 (AAV2), AF043303 (AAV2), NC-001729 (AAV3), NC-001829 (AAV4), U89790 (AAV4), NC-006152 (AAV5), AF513851 (AAV7), AF513852 (AAV8) и NC-006261 (AAV8) или в публикациях, таких как WO2005033321 (AAV1-9), раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки. См. также, например, Srivastava et al. (1983) J. Virology 45:555; Chiorini et al. (1998) J. Virology 71:6823; Chiorini et al. (1999) J. Virology 73: 1309; Bantel-Schaal et al. (1999) J. Virology 73:939; Xiao et al. (1999) J. Virology 73:3994; Muramatsu et al. (1996) Virology 221:208; Shade et al. (1986) J. Virol. 58:921; Gao et al. (2002) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99: 11854; Moris et al. (2004) Virology 33:375-383; публикации международных заявок на патент WO 00/28061, WO 99/61601, WO 98/11244 и патент США № 6156303.

Используемый в данном документе термин "вектор на основе rAAV" относится к вектору на основе AAV, содержащему полинуклеотидную последовательность, происходящую не от AAV (т. е. полинуклеотид, гетерологичный по отношению к AAV), как правило, последовательность, представляющую интерес для генетической трансформации клетки. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полинуклеотид может быть фланкирован по меньшей мере одной и иногда двумя последовательностями инвертированных концевых повторов (ITR) AAV. Термин "вектор на основе rAAV" охватывает как векторные частицы на основе rAAV, так и векторные плазмиды на основе rAAV. Вектор на основе rAAV может быть однонитевым (ssAAV) либо самокомплементарным (scAAV). "Вирус AAV", или "вирусная частица AAV", или "векторная частица на основе rAAV" относится к вирусной частице, состоящей из по меньшей мере одного капсидного белка AAV (как правило, из всех капсидных белков AAV дикого типа) и заключенного в капсид полинуклеотидного вектора на основе rAAV. Если частица содержит гетерологичный полинуклеотид (т. е. полинуклеотид, отличный от генома AAV дикого типа, такой как трансген, который должен быть доставлен в клетку млекопитающего), она, как правило, называется "векторной частицей на основе rAAV" или просто "вектором на основе rAAV". Таким образом, получение частицы rAAV обязательно включает получение вектора на основе rAAV, такого как вектор, содержащийся в частице rAAV.

В некоторых вариантах осуществления вектор может представлять собой рекомбинантную молекулу ДНК, содержащую нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело, которое связывается с белком ENTPD2 человека. Используемый в данном документе термин "рекомбинантный" означает, что вектор, полинуклеотид, полипептид или клетка представляют собой продукт различных комбинаций стадий клонирования, рестрикции или лигирования (например, в отношении полинуклеотида или полипептида, содержащегося в них) и/или других процедур, которые приводят к получению конструкции, отличающейся от продукта, обнаруживаемого в природе. Рекомбинантный вирус или вектор представляет собой вирусную частицу, содержащую рекомбинантный полинуклеотид. Данные термины соответственно включают продукты репликации исходной полинуклеотидной конструкции и дочерние продукты исходной вирусной конструкции.

Рекомбинантный вектор, как правило, содержит одну или несколько регуляторных последовательностей, функционально связанных с последовательностью нуклеиновой кислоты, которая должна экспрессироваться. Термин "регуляторная последовательность" включает промоторы, энхансеры и другие элементы, контролирующие экспрессию (например, сигналы полиаденилирования). Регуляторные последовательности включают последовательности, которые управляют конститутивной экспрессией нуклеотидной последовательности, а также тканеспецифичные регуляторные и/или индуцируемые последовательности. Векторы экспрессии могут также содержать элементы, предназначенные для оптимизации стабильности матричной РНК и ее способности к трансляции в клетках-хозяевах, и/или маркеры для отбора по чувствительности к лекарственному средству для создания постоянных стабильных клеточных клонов, экспрессирующих антитело, которое связывается с белком ENTPD2 человека. Конструкция вектора экспрессии может зависеть от таких факторов, как выбор клетки-хозяина, которая должна быть трансформирована, необходимый уровень экспрессии белка и т. п. Общие способы создания таких рекомбинантных векторов экспрессии можно найти в Sambrook and Russell eds. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition; сериях Ausubel et al. eds. (2007 г., с дополнениями и исправлениями до 2010 г.) Current Protocols in Molecular Biology, среди других, известных из уровня техники.

"Промотор" представляет собой контролирующую последовательность, которая представляет собой область последовательности нуклеиновой кислоты, с помощью которой контролируются инициация и скорость транскрипции. Он может содержать генетические элементы, с которыми могут связываться регуляторные белки и молекулы, такие как РНК-полимераза, и другие факторы транскрипции. Фразы "функционально расположенный", "функционально связанный", "под контролем" и "под транскрипционным контролем" означают, что промотор находится в надлежащих функциональных местоположении и/или ориентации по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты для контроля инициации транскрипции и/или экспрессии этой последовательности. Промотор можно использовать или не использовать в сочетании с "энхансером", который относится к цис-действующей регуляторной последовательности, участвующей в активации транскрипции последовательности нуклеиновой кислоты.

Промотор может быть естественным образом связан с геном или последовательностью, а также может быть получен посредством выделения 5'-некодирующих последовательностей, расположенных выше кодирующего сегмента и/или экзона. Такой промотор может называться "эндогенным". Аналогичным образом, энхансер может быть естественным образом связан с последовательностью нуклеиновой кислоты и быть расположенным ниже или выше данной последовательности. В качестве альтернативы, определенные преимущества будут достигнуты посредством расположения кодирующего сегмента нуклеиновой кислоты под контролем рекомбинантного или гетерологичного промотора, который относится к промотору, обычно не связанному с последовательностью нуклеиновой кислоты в своей естественной среде. Рекомбинантный или гетерологичный энхансер также относится к энхансеру, обычно не связанному с последовательностью нуклеиновой кислоты в своей естественной среде. Такие промоторы или энхансеры могут включать промоторы или энхансеры из других генов, а также промоторы или энхансеры, выделенные из любой другой прокариотической клетки, вируса или эукариотической клетки, и промоторы или энхансеры, "не встречающиеся в природе", т. е. содержащие другие элементы других областей регуляции транскрипции и/или мутации, которые изменяют экспрессию. В дополнение к получению последовательностей нуклеиновых кислот промоторов и энхансеров синтетическим путем, последовательности можно получать с помощью технологии рекомбинантного клонирования и/или амплификации нуклеиновых кислот, например, ПЦР, совместно с композициями, раскрытыми в данном документе (см. US 4683202, US 5928906). Кроме того, предусматривается, что также можно использовать контролирующие последовательности, которые управляют транскрипцией и/или экспрессией последовательностей в неядерных органеллах, таких как митохондрии, хлоропласты и т. п.

Используемые промоторы могут быть конститутивными, индуцируемыми, синтетическими, ткане- или клеточноспецифичными и/или применимыми в подходящих условиях для управления экспрессией введенного сегмента ДНК на высоком уровне, что является преимущественным при крупномасштабном получении рекомбинантных белков и/или пептидов. Кроме того, также могут быть включены другие регуляторные элементы для улучшения экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело, которое связывается с белком ENTPD2 человека, например, энхансеры, сайт связывания рибосомы, последовательности терминации транскрипции и т. п.

В некоторых вариантах осуществления используется конститутивный промотор для обеспечения постоянной экспрессии антитела к ENTPD2 человека. Примеры конститутивного промотора включают без ограничения немедленно-ранний промотор цитомегаловируса (CMV), ранний промотор вируса обезьян 40 (SV40), промотор вируса опухоли молочной железы мышей (MMTV), промотор длинного концевого повтора (LTR) вируса иммунодефицита человека (HIV), промотор MoMuLV, промотор вируса лейкоза птиц, немедленно-ранний промотор вируса Эпштейна-Барр, промотор вируса саркомы Рауса, а также промоторы человеческих генов, такие как без ограничения промотор гена актина, промотор гена миозина, промотор гена фактора элонгации 1α, промотор гена гемоглобина и промотор гена креатинкиназы.

Индуцируемые промоторы также предусматриваются как часть настоящего изобретения. Использование индуцируемого промотора обеспечивает наличие молекулярного переключателя, способного включать экспрессию полинуклеотидной последовательности, с которой он функционально связан, если такая экспрессия требуется, или отключать экспрессию, если экспрессия не требуется. Примеры индуцируемых промоторов включают без ограничения металлотионеин-индуцируемый промотор, глюкокортикоид-индуцируемый промотор, прогестерон-индуцируемый промотор и тетрациклин-индуцируемый промотор.

В некоторых вариантах осуществления используется ткане- или клеточноспецифичный промотор для обеспечения экспрессии антитела к ENTPD2 человека только в конкретных тканях или клетках. Характерные особенности ткане- или клеточноспецифичных промоторов или элементов, а также анализы для определения характеристик их форм активности хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают промотор гена LIMK2 человека (Nomoto et al. 1999, Gene, 236(2):259-271), гена рецептора соматостатина 2 типа (Kraus et al., 1998, FEES Lett., 428(3): 165-170), гена эпидидимального белка, связывающего ретиноевую кислоту, мыши (Lareyre et al., 1999, J. Biol. Chem., 274(12):8282-8290), гена CD4 человека (Zhao-Emonet et al., 1998, Biochim. Biophys. Acta, 1442(2-3): 109-119), гена альфа-2-цепи коллагена (XI типа) мыши (Tsumaki, et al., 1998, J. Biol. Chem., 273(36):22861-22864), гена дофаминового рецептора D1A (Lee, et al., 1997, J. Auton. Nerv. Syst., 74(2-3):86-90), гена инсулиноподобного фактора роста II (Wu et al., 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun., 233(1):221-226), гена тромбоцитарно-эндотелиальной молекулы 1 клеточной адгезии человека (Almendro et al., 1996, J. Immunol., 157(12):5411-5421), гена мышечной креатинкиназы (MCK) (Wang et al., Gene Ther. 2008 Nov;15(22):1489-99).

В некоторых вариантах осуществления используется синтетический промотор для обеспечения экспрессии антитела к ENTPD2 человека. Синтетические промоторы могут значительно превосходить природные промоторы по активности транскрипции. Например, можно выбрать синтетические промоторы, активность которых не отключается или не снижается под действием эндогенных клеточных механизмов или факторов. Другие элементы, в том числе сайты связывания транс-действующих факторов и энхансеры, могут быть вставлены в синтетический промотор для улучшения эффективности транскрипции. Синтетические промоторы можно рационально разработать и синтезировать химическим путем с объединением лучших признаков как синтетических, так и биологических промоторов. Синтетические олигонуклеотиды отжигают и лигируют посредством нескольких способов для создания полноразмерного химически синтезированного промотора. Синтетические промоторы могут представлять собой индуцируемые промоторы или промоторы, специфичные для типа клеток.

Для эффективной трансляции кодирующих последовательностей также может требоваться специфический сигнал инициации. Такие сигналы включают инициирующий кодон ATG или смежные последовательности. Может быть необходимым обеспечение наличия экзогенных сигналов контроля трансляции, в том числе инициирующего кодона ATG. Специалист обычной квалификации в данной области легко сможет определить это и обеспечить наличие необходимых сигналов. Хорошо известно, что инициирующий кодон должен быть "внутрирамочным" по отношению к рамке считывания необходимой кодирующей последовательности для обеспечения трансляции всей вставки. Экзогенные сигналы контроля трансляции и инициирующие кодоны могут быть природными либо синтетическими. Эффективность экспрессии можно усилить посредством включения подходящих элементов, представляющих собой энхансеры транскрипции.

Для экспрессии можно использовать любые подходящие клетки-хозяева, известные из уровня техники, например, клетки-хозяева, являющиеся клетками млекопитающих, бактериальные клетки-хозяева, дрожжевые клетки-хозяева, клетки-хозяева, являющиеся клетками насекомых, и т. д. Как прокариотические, так и эукариотические системы экспрессии являются широко доступными. В некоторых вариантах осуществления система экспрессии представляет собой систему экспрессии в клетках млекопитающих, такую как система экспрессии в клетках CHO. В некоторых вариантах осуществления нуклеиновая кислота может быть кодон-оптимизированной для облегчения экспрессии в необходимой клетке-хозяине. Будет важно использовать промотор и/или энхансер, который эффективно управляет экспрессией сегмента ДНК в типе клеток, органелле и организме, выбранных для экспрессии. Специалисты в области молекулярной биологии обычно знают об использовании комбинаций промоторов, энхансеров и типов клеток для экспрессии белков, например, см. Sambrook et al. (2001).

Большинство транскрибируемых эукариотических молекул РНК будут подвергаться сплайсингу РНК для удаления интронов из первичных транскриптов. При использовании векторов, содержащих геномные эукариотические последовательности, могут требоваться донорные и/или акцепторные сайты сплайсинга для обеспечения надлежащего процессинга транскрипта для экспрессии белка (см. Chandler et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(8):3596-601).

Векторы или конструкции по настоящему изобретению обычно будут содержать по меньшей мере один сигнал терминации. "Сигнал терминации" или "терминатор" состоит из последовательностей ДНК, участвующих в специфической терминации РНК-транскрипта РНК-полимеразой. Таким образом, в определенных вариантах осуществления предусматривается сигнал терминации, который завершает продуцирование РНК-транскрипта. Терминатор может быть необходим in vivo для достижения необходимых уровней первичного транскрипта. В эукариотических системах терминаторная область может также содержать специфические последовательности ДНК, которые позволяют осуществлять сайт-специфическое расщепление нового транскрипта таким образом, чтобы сделать доступным сайт полиаденилирования. Данные сигналы необходимы специализированной эндогенной полимеразе для добавления фрагмента из приблизительно 200 остатков A (поли-A) к 3'-концу транскрипта. Молекулы РНК, модифицированные с помощью данного поли-A-хвоста, по-видимому, являются более стабильными и транслируются более эффективно. Таким образом, в других вариантах осуществления, предусматривающих эукариот, предпочтительно, чтобы терминатор содержал сигнал для расщепления РНК, и более предпочтительно, чтобы сигнал терминатора способствовал полиаденилированию первичного транскрипта. Элементы терминатора и/или сайта полиаденилирования могут служить для повышения уровней первичного транскрипта и/или для сведения к минимуму сквозного прочитывания с переходом от кассеты к другим последовательностям. Терминаторы, предусмотренные для применения в настоящем изобретении, включают любой известный терминатор транскрипции, описанный в данном документе или известный специалисту обычной квалификации в данной области, в том числе без ограничения, например, терминирующие последовательности генов, такие как, например, терминатор гена гормона роста крупного рогатого скота или вирусные терминирующие последовательности, такие как, например, терминатор SV40. В определенных вариантах осуществления сигналом терминации может являться отсутствие транскрибируемой или транслируемой последовательности, например, вследствие усечения последовательности.

При экспрессии, в частности при эукариотической экспрессии, как правило, будет включен сигнал полиаденилирования для осуществления надлежащего полиаденилирования транскрипта. Считается, что природа сигнала полиаденилирования не имеет решающего значения для успешного осуществления настоящего изобретения на практике, и/или можно использовать любую такую последовательность. Предпочтительные варианты осуществления включают сигнал полиаденилирования SV40 и/или сигнал полиаденилирования гена гормона роста крупного рогатого скота, удобные и/или известные как хорошо функционирующие в различных клетках-мишенях. Полиаденилирование может увеличивать стабильность транскрипта или может облегчать цитоплазматический транспорт.

Для размножения вектора в клетке-хозяине он может содержать одну или несколько точек начала репликации (часто называемых "ori"), которые представляют собой специфическую последовательность нуклеиновой кислоты, в которой инициируется репликация. В качестве альтернативы можно использовать автономно реплицирующуюся последовательность (ARS), если клетка-хозяин представляет собой дрожжевую клетку.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения клетки, содержащие конструкцию нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению, можно идентифицировать in vitro или in vivo посредством включения маркера в вектор экспрессии. Такие маркеры будут придавать клетке идентифицируемое изменение, позволяющее легко идентифицировать клетки, содержащие вектор экспрессии. Обычно селектируемый маркер представляет собой маркер, который придает свойство, которое обеспечивает возможность отбора. Положительный селектируемый маркер представляет собой такой маркер, при котором наличие маркера обеспечивает возможность его отбора, тогда как отрицательный селектируемый маркер представляет собой такой маркер, при котором его наличие предотвращает его отбор. Пример положительного селектируемого маркера представляет собой маркер устойчивости к лекарственному средству.

Обычно включение селектируемого маркера для отбора по чувствительности к лекарственному средству способствует клонированию и идентификации трансформантов, например, гены, которые придают устойчивость к неомицину, пуромицину, гигромицину, DHFR, GPT, зеоцину и гистидинолу, являются применимыми селектируемыми маркерами. В дополнение к маркерам, придающим фенотип, который обеспечивает возможность установления различий между трансформантами на основе реализации условий, также предусматриваются другие типы маркеров, в том числе маркеры для скрининга, такие как GFP, применение которых основано на колориметрическом анализе. В качестве альтернативы можно использовать ферменты для скрининга, такие как тимидинкиназа вируса простого герпеса (HSV-tk) или хлорамфениколацетилтрансфераза (CAT). Специалист в данной области также будет знать, как использовать иммунологические маркеры, возможно в сочетании с FACS-анализом. Считается, что используемый маркер не важен при условии, что он способен экспрессироваться одновременно с нуклеиновой кислотой, кодирующей продукт гена. Дополнительные примеры селектируемых маркеров и маркеров для скрининга хорошо известны специалисту в данной области.

В векторах экспрессии также может быть предусмотрено положение последовательности сигнала секреции для образования слитого белка с полипептидами, кодируемыми вставленными последовательностями ENTPD2-связывающего антитела. Вставляемые последовательности ENTPD2-связывающего антитела чаще связывают с сигнальными последовательностями до включения в вектор. Векторы, которые должны использоваться для получения последовательностей, кодирующих вариабельные домены легкой и тяжелой цепей ENTPD2-связывающего антитела, иногда также кодируют константные области или их части. Такие векторы обеспечивают возможность экспрессии вариабельных областей в виде слитых белков с константными областями, что таким образом приводит к продуцированию интактных антител и их антигенсвязывающих фрагментов. Как правило, такие константные области являются человеческими.

При создании вектора экспрессии можно использовать вектор, содержащий сайт множественного клонирования (MCS), который представляет собой область нуклеиновой кислоты, содержащую несколько сайтов для рестрикционных ферментов, любой из которых можно использовать в сочетании со стандартной рекомбинантной технологией для расщепления вектора. См. Carbonelli et al., 1999, Levenson et al., 1998, и Cocea, 1997. "Расщепление рестрикционным ферментом" относится к каталитическому расщеплению молекулы нуклеиновой кислоты с помощью фермента, который функционирует только в конкретных местоположениях молекулы нуклеиновой кислоты. Множество таких рестрикционных ферментов являются коммерчески доступными. Применение таких ферментов широко известно специалистам в данной области. Часто вектор линеаризуют или фрагментируют с помощью рестрикционного фермента, который производит разрез в пределах MCS, для обеспечения лигирования экзогенных последовательностей с вектором. "Лигирование" относится к способу образования фосфодиэфирных связей между двумя фрагментами нуклеиновой кислоты, которые могут быть или не быть смежными друг с другом. Методики, предусматривающие рестрикционные ферменты и реакции лигирования, хорошо известны специалистам в области рекомбинантной технологии.

Способы введения векторов экспрессии, содержащих полинуклеотидные последовательности, представляющие интерес, варьируются в зависимости от типа клетки-хозяина. Например, трансфекцию с использованием хлорида кальция обычно используют для прокариотических клеток, тогда как обработку фосфатом кальция или электропорацию можно применять для других клеток-хозяев (см. в общих чертах Sambrook et al., выше). Другие способы включают, например, электропорацию, обработку фосфатом кальция, трансформацию, опосредованную липосомами, инъекцию и микроинъекцию, баллистические способы/генную пушку, виросомы, иммунолипосомы, конъюгаты поликатион:нуклеиновая кислота, "голую" ДНК, искусственные вирионы, слияние со структурным белком VP22 вируса герпеса, усиленное средством поглощение ДНК, трансдукцию ex vivo, слияние протопластов, ретровирусную трансдукцию, вирусную трансфекцию, липидную трансфекцию или другие традиционные методики. В случае слияния протопластов клетки выращивают в среде и подвергают скринингу в отношении соответствующей активности. Для долговременного получения рекомбинантных белков с высоким выходом зачастую будет необходима стабильная экспрессия. Например, линии клеток, которые стабильно экспрессируют полипептиды, можно получать с помощью векторов экспрессии, которые содержат вирусные точки начала репликации или эндогенные экспрессионные элементы и ген селектируемого маркера. После введения вектора клеткам можно предоставлять возможность роста в течение 1-2 дней в обогащенной среде перед их переносом в селективную среду. Задачей селектируемого маркера является придание устойчивости к факторам отбора, и его присутствие обеспечивает возможность роста клеток, которые успешно экспрессируют введенные последовательности, в селективной среде. Пролиферацию устойчивых стабильно трансфицированных клеток можно обеспечивать с применением методик культивирования тканей, соответствующих типу клеток. Способы и условия культивирования полученных в результате трансфицированных клеток и извлечения полученной молекулы антитела известны специалистам в данной области и могут быть изменены или оптимизированы в зависимости от конкретных используемых вектора экспрессии и клетки-хозяина, являющейся клеткой млекопитающего, исходя из настоящего описания.

Также в данном документе предусмотрены клетки, которые содержат любой из векторов экспрессии, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к клетке-хозяину, которая содержит молекулу нуклеиновой кислоты, описанную в данном документе. Такие клетки могут представлять собой клетку-хозяина или терапевтическую клетку. Термины "клетка-хозяин" и "рекомбинантная клетка-хозяин" используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся не только к конкретной рассматриваемой клетке, но и к потомству или потенциальному потомству такой клетки. Поскольку в последующих поколениях могут происходить определенные модификации из-за мутаций либо из-за влияний окружающей среды, такое потомство может в действительности не быть идентичным родительской клетке, но по-прежнему включаться в объем термина, используемого в данном документе.

В одном варианте осуществления клетки-хозяева модифицированы методами генной инженерии таким образом, что они содержат нуклеиновые кислоты, кодирующие молекулу антитела. В одном варианте осуществления клетки-хозяева модифицированы методами генной инженерии путем применения кассеты экспрессии. Фраза "кассета экспрессии" относится к нуклеотидным последовательностям, которые способны осуществлять экспрессию гена у хозяев, совместимых с такими последовательностями. Такие кассеты могут содержать промотор, открытую рамку считывания с интронами или без них и сигнал терминации. Также можно применять дополнительные факторы, необходимые или полезные при осуществлении экспрессии, такие как, например, индуцируемый промотор.

Клетки-хозяева, которые должны нести и экспрессировать цепи ENTPD2-связывающего антитела, могут представлять собой без ограничения эукариотическую клетку или прокариотическую клетку, такую как бактериальная клетка, клетка насекомого или клетка человека. E. coli является одним прокариотическим хозяином, применимым для клонирования и экспрессии полинуклеотидов по настоящему изобретению. Другие подходящие для применения микробные хозяева включают бацилл, таких как Bacillus subtilis, и других энтеробактерий, таких как Salmonella, Serratia и различные виды Pseudomonas. Для этих прокариотических хозяев также можно создать векторы экспрессии, которые, как правило, содержат последовательности, контролирующие экспрессию, совместимые с клеткой-хозяином (например, точку начала репликации). Кроме того, будет присутствовать любое количество разнообразных хорошо известных промоторов, как, например, лактозная промоторная система, триптофановая (trp) промоторная система, бета-лактамазная промоторная система или промоторная система из фага лямбда. Как правило, промоторы контролируют экспрессию, необязательно с помощью операторной последовательности, и имеют последовательности сайта связывания рибосомы и т. п. для инициации и завершения транскрипции и трансляции. Для экспрессии ENTPD2-связывающих полипептидов по настоящему изобретению также можно использовать другие микроорганизмы, такие как дрожжи. Также можно использовать клетки насекомых в комбинации с бакуловирусными векторами. Подходящие клетки насекомых включают без ограничения клетки Sf9.

В одном варианте осуществления клетки-хозяева, являющиеся клетками млекопитающих, используют для экспрессии и получения ENTPD2-связывающих антител по настоящему изобретению. Например, они могут представлять собой гибридомную линию клеток, экспрессирующих эндогенные гены иммуноглобулинов (например, клетку гибридомы из миеломы 1D6.C9), либо линию клеток млекопитающих, несущих экзогенный вектор экспрессии (например, клетку миеломы SP2/0). Они включают любую нормальную мортальную или нормальную или аномальную иммортальную клетку животного или человека. Например, был разработан ряд подходящих линий клеток-хозяев, способных секретировать интактные иммуноглобулины, в том числе линии клеток CHO, различные линии клеток Cos, клетки HeLa, линии клеток миеломы, трансформированные B-клетки и гибридомы. Применение тканевой культуры клеток млекопитающих для экспрессии полипептидов в общих чертах обсуждается, например, в Winnacker, From Genes to Clones, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 1987. Векторы экспрессии для клеток-хозяев, являющихся клетками млекопитающих, могут содержать последовательности, контролирующие экспрессию, такие как точка начала репликации, промотор и энхансер (см., например, Queen, et al., Immunol. Rev. 89:49-68, 1986), а также необходимые сайты процессинга информации, такие как сайты связывания рибосомы, сайты сплайсинга РНК, сайты полиаденилирования и последовательности терминаторов транскрипции. Эти векторы экспрессии обычно содержат промоторы, полученные из генов млекопитающих или из вирусов млекопитающих. Подходящие промоторы могут быть конститутивными, специфичными для типа клеток, специфичными для стадии развития и/или модулируемыми или регулируемыми. Применимые промоторы включают без ограничения промотор гена металлотионеина, конститутивный большой поздний промотор аденовируса, дексаметазон-индуцируемый промотор MMTV, промотор SV40, промотор pol III MRP, конститутивный промотор MPSV, тетрациклин-индуцируемый промотор CMV (такой как немедленно-ранний промотор CMV человека), конститутивный промотор CMV и комбинации промотор-энхансер, известные из уровня техники.

Клетка-хозяин может использоваться для получения или экспрессии антитела, которое связывается с белком ENTPD2 человека. Соответственно, настоящее изобретение также относится к способам получения антитела, которое связывается с белком ENTPD2 человека, с помощью клетки-хозяина. В одном варианте осуществления способ включает культивирование клетки-хозяина (в которую был введен рекомбинантный вектор экспрессии, кодирующий антитело) в подходящей среде таким образом, чтобы продуцировалось антитело, которое связывается с белком ENTPD2 человека. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает выделение антитела из среды или клетки-хозяина. Подходящие эукариотические клетки включают без ограничения клетки Vero, клетки HeLa, клетки COS, клетки CHO, клетки HEK293, клетки BHK и клетки MDCKII.

Получение моноклональных антител

Моноклональные антитела (mAb) можно получать с помощью ряда методик, в том числе традиционного способа получения моноклональных антител, например, стандартной методики гибридизации соматических клеток по Kohler and Milstein, 1975 Nature 256: 495. Можно использовать множество методик получения моноклонального антитела, например, вирусную или онкогенную трансформацию B-лимфоцитов.

Животная система для получения гибридом представляет собой мышиную систему. Получение гибридомы в организме мыши является хорошо отработанной процедурой. Протоколы иммунизации и методики выделения иммунизированных спленоцитов для слияния известны из уровня техники. Партнеры по слиянию (например, клетки миеломы мыши) и процедуры слияния также являются известными.

В некоторых вариантах осуществления антитела по настоящему изобретению представляют собой гуманизированные моноклональные антитела. Химерные или гуманизированные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению можно получить, исходя из последовательности моноклонального антитела мыши, полученного согласно описанному выше. ДНК, кодирующую тяжелую и легкую цепи иммуноглобулинов, можно получить из мышиной гибридомы, представляющей интерес, и сконструировать таким образом, чтобы она содержала последовательности иммуноглобулинов, отличные от мышиных (например, человеческие), с применением стандартных методик молекулярной биологии. Например, для создания химерного антитела мышиные вариабельные области можно связать с человеческими константными областями с применением способов, известных из уровня техники (см., например, патент США № 4816567 авторства Cabilly et al.). Для создания гуманизированного антитела мышиные CDR-области мыши можно вставить в человеческую каркасную область с применением способов, известных из уровня техники. См., например, патент США № 5225539 авторства Winter и патенты США №№ 5530101; 5585089; 5693762 и 6180370 авторства Queen et al.

В некоторых вариантах осуществления антитела по настоящему изобретению представляют собой человеческие моноклональные антитела. Такие человеческие моноклональные антитела, направленные против ENTPD2, можно получать с использованием трансгенных или трансхромосомных мышей, несущих части человеческой иммунной системы вместо мышиной системы. Эти трансгенные и трансхромосомные мыши включают мышей, называемых в данном документе соответственно мышами HuMAb и мышами KM, и они в совокупности называются в данном документе "мышами с человеческим Ig".

Мышь HuMAb® (Medarex, Inc.) содержит минилокусы генов человеческих иммуноглобулинов, которые кодируют не подвергшиеся перегруппировке последовательности тяжелых цепей (мю и гамма) и каппа-легкой цепи иммуноглобулина человека, вместе с целенаправленными мутациями, которые инактивируют эндогенные локусы мю- и каппа-цепей (см., например, Lonberg, et al., 1994 Nature 368 (6474): 856-859). Соответственно, мыши проявляют сниженную экспрессию IgM или K мыши, и в ответ на иммунизацию введенные трансгены, кодирующие человеческие тяжелые и легкие цепи, подвергаются переключению класса и соматической мутации с получением высокоаффинного моноклонального IgG-каппа человека (Lonberg, N. et al., 1994, выше; обзор в Lonberg, N., 1994 Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. and Huszar, D., 1995 Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, и Harding, F. and Lonberg, N., 1995 Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546). Получение и использование мышей HuMAb, а также геномные модификации, которые несут такие мыши, дополнительно описываются в Taylor, L. et al., 1992 Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al., 1993 International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:3720-3724; Choi et al., 1993 Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. et al., 1993 EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon et al., 1994 J. Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. et al., 1994 International Immunology 579-591; и Fishwild, D. et al., 1996 Nature Biotechnology 14: 845-851. См. также патенты США №№ 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; 5789650; 5877397; 5661016; 5814318; 5874299 и 5770429; все авторства Lonberg и Kay; патент США № 5545807 авторства Surani et al.; PCT-публикации №№ WO 92103918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97113852, WO 98/24884 и WO 99/45962, все авторства Lonberg и Kay; и PCT-публикацию № WO 01/14424 авторства Korman et al.

В некоторых вариантах осуществления продуцирование человеческих антител по настоящему изобретению можно осуществлять с использованием мыши, которая несет последовательности человеческих иммуноглобулинов в трансгенах и трансхромосомах, как, например, мыши, которая несет трансген, кодирующий человеческую тяжелую цепь, и трансхромосому, кодирующую человеческую легкую цепь. Такие мыши, называемые в данном документе "мышами KM", подробно описаны в PCT-публикации WO 02/43478 авторства Ishida et al.

Более того, альтернативные трансгенные животные системы, экспрессирующие гены человеческих иммуноглобулинов, являются доступными из уровня техники, и их можно использовать для продуцирования ENTPD2-связывающих антител и их антигенсвязывающих фрагментов. Например, можно использовать альтернативную трансгенную систему, называемую Xenomouse (Abgenix, Inc.). Такие мыши описаны, например, в патентах США №№ 5939598; 6075181; 6114598; 6150584 и 6162963 авторства Kucherlapati et al.

Более того, альтернативные трансхромосомные животные системы, экспрессирующие гены человеческих иммуноглобулинов, являются доступными из уровня техники, и их можно использовать для продуцирования ENTPD2-связывающих антител по настоящему изобретению. Например, можно использовать мышей, несущих как трансхромосому, кодирующую человеческую тяжелую цепь, так и трансхромосому, кодирующую человеческую легкую цепь, называемых "мышами TC"; такие мыши описаны в Tomizuka et al., 2000 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727. Кроме того, в уровне техники были описаны коровы, несущие трансхромосомы, кодирующие человеческие тяжелые и легкие цепи (Kuroiwa et al., 2002 Nature Biotechnology 20:889-894), и их можно использовать для продуцирования ENTPD2-связывающих антител по настоящему изобретению.

Человеческие моноклональные антитела также можно получать с применением способов фагового дисплея для скрининга библиотек генов человеческих иммуноглобулинов. Такие способы фагового дисплея для выделения человеческих антител определены в уровне техники или описаны в примерах ниже. См., например, патенты США №№ 5223409; 5403484 и 5571698 авторства Ladner et al; патенты США №№ 5427908 и 5580717 авторства Dower et al; патенты США №№ 5969108 и 6172197 авторства McCafferty et al. и патенты США №№ 5885793; 6521404; 6544731; 6555313; 6582915 и 6593081 авторства Griffiths et al.

Человеческие моноклональные антитела по настоящему изобретению также можно получать с использованием мышей SCID, которым были перенесены человеческие иммунные клетки таким образом, что после иммунизации может формироваться ответ с образованием человеческих антител. Такие мыши описаны, например, в патентах США №№ 5476996 и 5698767 авторства Wilson et al.

Способы конструирования модифицированных антител

Как обсуждается выше, ENTPD2-связывающие антитела, имеющие последовательности VH и VL или последовательности полноразмерной тяжелой и легкой цепей, показанные в данном документе, можно использовать для создания новых ENTPD2-связывающих антител путем модификации последовательностей полноразмерной тяжелой цепи и/или легкой цепи, последовательностей VH и/или VL или константной(константных) области(областей), присоединенной(присоединенных) к ним. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения структурные признаки ENTPD2-связывающего антитела по настоящему изобретению используются для создания структурно родственных ENTPD2-связывающих антител, которые сохраняют по меньшей мере одно функциональное свойство антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, как, например, связывание с ENTPD2 человека и его ингибирование.

Например, одну или несколько CDR-областей антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению или их мутантных вариантов можно объединить рекомбинантным путем с известными каркасными областями и/или другими CDR с созданием дополнительных сконструированных рекомбинантным путем ENTPD2-связывающих антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, как обсуждается выше. Другие типы модификаций включают модификации, описанные в предыдущем разделе. Исходным материалом для способа конструирования является одна или несколько из последовательностей VH и/или VL, предусмотренных в данном документе, или одна или несколько их CDR-областей. Для создания сконструированного антитела не обязательно фактически получать (т. е. экспрессировать в виде белка) антитело, имеющее одну или несколько последовательностей VH и/или VL, предусмотренных в данном документе, или одну или несколько их CDR-областей. Вместо этого информацию, содержащуюся в последовательности(последовательностях), используют в качестве исходного материала для получения последовательности(последовательностей) "второго поколения", полученной(полученных) из исходной(исходных) последовательности(последовательностей), а затем последовательность(последовательности) "второго поколения" получают и экспрессируют в виде белка.

Измененную последовательность антитела также можно получить посредством скрининга библиотек антител, имеющих фиксированные последовательности CDR3 или минимальные необходимые детерминанты связывания, которые описаны в US20050255552, и разнообразные последовательности CDR1 и CDR2. Скрининг можно осуществлять согласно любой технологии скрининга, подходящей для скрининга антител из библиотек антител, как, например, технологии фагового дисплея.

Стандартные методики молекулярной биологии можно применять для получения и экспрессии измененной последовательности антитела. Антитело, кодируемое измененной(измененными) последовательностью(последовательностями) антитела, представляет собой антитело, которое сохраняет одно, некоторые или все из функциональных свойств ENTPD2-связывающих антител, описанных в данном документе, при этом данные функциональные свойства включают без ограничения специфичное связывание с белком ENTPD2 человека и его стабилизацию.

Функциональные свойства измененных антител можно оценить с помощью стандартных анализов, доступных из уровня техники и/или описанных в данном документе, таких как анализы, изложенные в разделе "Примеры" (например, разновидности ELISA).

В некоторых вариантах осуществления способов конструирования антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению мутации можно вводить произвольным или избирательным образом по всей последовательности, кодирующей ENTPD2-связывающее антитело, или ее части, и полученные модифицированные ENTPD2-связывающие антитела можно подвергнуть скринингу в отношении активности связывания и/или других функциональных свойств, описанных в данном документе. Способы введения мутаций были описаны в уровне техники. Например, в PCT-публикации WO 02/092780 описываются способы создания и скрининга мутантных вариантов антител с применением насыщающего мутагенеза, сборки с лигированием синтезированных фрагментов или их комбинации. В качестве альтернативы в PCT-публикации WO 03/074679 описываются способы применения способов вычислительного скрининга для оптимизации физико-химических свойств антител.

Определение характеристик антител

Характеристики антител и их антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению могут быть определены с помощью различных функциональных анализов. Например, их характеристики могут быть определены по их способности к связыванию с белком ENTPD2 (например, белком ENTPD2 человека).

Способность антитела к связыванию с ENTPD2 (например, белком ENTPD2 человека) можно выявить прямым способом посредством мечения антитела, представляющего интерес, или антитело может быть немеченым, и связывание выявляют непрямым способом с применением различных форматов сэндвич-анализов, известных из уровня техники.

В некоторых вариантах осуществления ENTPD2-связывающие антитела и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению блокируют связывание эталонного ENTPD2-связывающего антитела с белком ENTPD2 (например, белком ENTPD2 человека) или конкурируют с ним за это связывание. Они могут представлять собой полностью человеческие или гуманизированные ENTPD2-связывающие антитела, описанные выше. Они также могут представлять собой другие человеческие, мышиные, химерные или гуманизированные ENTPD2-связывающие антитела, которые связываются с тем же эпитопом, что и эталонное антитело. Способность к блокированию связывания эталонного антитела или конкуренции с ним за это связывание указывает на то, что тестируемое ENTPD2-связывающее антитело связывается с тем же или сходным эпитопом по сравнению с эпитопом, определяемым эталонным антителом, или с эпитопом, который расположен достаточно близко к эпитопу, с которым связывается эталонное ENTPD2-связывающее антитело. Особенно вероятно, что такие антитела обладают преимущественными свойствами, идентифицированными для эталонного антитела. Способность к блокированию эталонного антитела или конкуренции с ним можно определить, например, с помощью конкурентного анализа связывания. В конкурентном анализе связывания тестируемое антитело исследуют в отношении способности к ингибированию специфичного связывания эталонного антитела с общим антигеном, таким как белок ENTPD2 (например, белок ENTPD2 человека). Тестируемое антитело конкурирует с эталонным антителом за специфичное связывание с антигеном, если избыток тестируемого антитела осуществляет значительное ингибирование связывания эталонного антитела. Значительное ингибирование означает, что тестируемое антитело обычно снижает специфичное связывание эталонного антитела на по меньшей мере 10%, 25%, 50%, 75% или 90%.

Существует ряд известных конкурентных анализов связывания, которые можно применять для оценки конкуренции антитела с эталонным антителом за связывание с конкретным белком, в данном случае с ENTPD2 (например, белком ENTPD2 человека). Они включают, например, твердофазный прямой или непрямой радиоиммунологический анализ (RIA), твердофазный прямой или непрямой иммуноферментный анализ (EIA), конкурентный сэндвич-анализ (см. Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242-253, 1983); твердофазный прямой EIA с использованием комплекса биотин-авидин (см. Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614-3619, 1986); твердофазный анализ с прямым мечением, твердофазный сэндвич-анализ с прямым мечением (см. Harlow & Lane, выше); твердофазный RIA с прямым мечением с использованием метки I-125 (см. Morel et al., Molec. Immunol. 25:7-15, 1988); твердофазный прямой EIA с использованием комплекса биотин-авидин (Cheung et al., Virology 176:546-552, 1990) и RIA с прямым мечением (Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77-82, 1990). Как правило, такой анализ включает применение очищенного антигена, связанного с твердой поверхностью, или клеток, несущих любой из них, немеченого тестируемого ENTPD2-связывающего антитела и меченого эталонного антитела. Конкурентное ингибирование измеряют путем определения количества метки, связавшейся с твердой поверхностью или клетками в присутствии тестируемого антитела. Обычно тестируемое антитело присутствует в избытке. Антитела, идентифицируемые с помощью конкурентного анализа (конкурирующие антитела), включают в себя антитела, связывающиеся с тем же эпитопом, что и эталонное антитело, и антитела, связывающиеся со смежным эпитопом, который расположен достаточно близко к эпитопу, с которым связывается эталонное антитело, чтобы имело место стерическое несоответствие.

Для определения того, связываются ли выбранные ENTPD2-связывающие моноклональные антитела с уникальными эпитопами, каждое антитело можно биотинилировать с помощью коммерчески доступных реагентов (например, реагентов от Pierce, Рокфорд, Иллинойс). Конкурентные исследования с использованием немеченых моноклональных антител и биотинилированных моноклональных антител можно осуществлять с использованием планшетов для ELISA, покрытых белком ENTPD2. Связывание биотинилированного MAb можно выявить с помощью зонда на основе конъюгата стрептавидина и щелочной фосфатазы. Для определения изотипа очищенного ENTPD2-связывающего антитела можно выполнять ELISA с определением изотипа. Например, лунки титрационных микропланшетов можно покрывать 1 мкг/мл антитела к IgG человека в течение ночи при 4°C. После блокирования с помощью 1% BSA в планшетах осуществляют реакцию с моноклональным ENTPD2-связывающим антителом в концентрации 1 мкг/мл или меньше или очищенными изотипическими контролями при температуре окружающей среды в течение одного-двух часов. Затем содержимое лунок можно приводить в реакцию со специфическими в отношении IgG1 человека либо IgM человека зондами, конъюгированными со щелочной фосфатазой. Планшеты затем проявляют и анализируют таким образом, чтобы можно было определить изотип очищенного антитела.

Для демонстрации связывания моноклональных ENTPD2-связывающих антител с живыми клетками, экспрессирующими белок ENTPD2 (например, белок ENTPD2 человека), можно применять проточную цитометрию. Вкратце, линии клеток, экспрессирующих ENTPD2 (выращиваемые при стандартных условиях роста), можно смешивать с различными концентрациями ENTPD2-связывающего антитела в PBS, содержащем 0,1% BSA и 10% фетальную телячью сыворотку крови, и инкубировать при 37°C в течение 1 часа. После промывания осуществляют реакцию клеток с антителом к IgG человека, меченным флуоресцеином, при тех же самых условиях, что и при окрашивании первичным антителом. Образцы можно анализировать с помощью прибора FACScan с использованием свойств светорассеяния и бокового рассеяния в целях гейтирования по отдельным клеткам. Можно применять альтернативный анализ с использованием флуоресцентной микроскопии (в дополнение к анализу или вместо анализа) методом проточной цитометрии. Клетки можно окрашивать точно так же, как описано выше, и исследовать с помощью флуоресцентной микроскопии. Этот способ позволяет визуализировать отдельные клетки, однако может характеризоваться сниженной чувствительностью в зависимости от плотности антигена.

ENTPD2-связывающие антитела и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению можно дополнительно тестировать в отношении реактивности с белком ENTPD2 (например, белком ENTPD2 человека) или антигенным фрагментом с помощью вестерн-блоттинга. Вкратце, очищенный белок ENTPD2 (например, белок ENTPD2 человека) или слитые белки на его основе или клеточные экстракты из клеток, экспрессирующих ENTPD2, можно получить и подвергнуть электрофорезу в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия. После электрофореза разделенные антигены переносят на нитроцеллюлозные мембраны, блокированные 10% фетальной телячьей сывороткой крови, и зондируют с помощью моноклональных антител, подлежащих тестированию. Связывание с IgG человека можно выявить с помощью антитела к IgG человека, конъюгированного с щелочной фосфатазой, и проявить с помощью субстрата BCIP/NBT в виде таблеток (Sigma Chem. Co., Сент-Луис, Миссури).

ENTPD2-связывающие антитела и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению можно дополнительно тестировать в отношении их способностей к модулированию одной или нескольких форм активности/функций ENTPD2.

ENTPD2-связывающие антитела и их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению также можно тестировать с помощью любого из способов или анализов, описанных в разделе "Примеры".

Способы лечения и терапевтическое применение

Антитела по настоящему изобретению имеют многочисленные диагностические и терапевтические полезные свойства in vitro и in vivo, которые включают диагностику и лечение нарушений с ENTPD2-зависимыми патофизиологическими особенностями. Например, эти молекулы можно вводить в клетки в культуре in vitro или ex vivo или субъектам-людям, например, in vivo, для лечения, предупреждения и диагностики ряда нарушений с ENTPD2-зависимыми патофизиологическими особенностями. Соответственно, в одном аспекте в данном документе предусмотрены способы лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, описанного в данном документе, нуклеиновой кислоты, кодирующей такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, вектора, содержащего нуклеиновую кислоту, кодирующую такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, клетки, содержащей такие нуклеиновую кислоту или вектор, или фармацевтической композиции, содержащей такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту, вектор или клетку. В одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрен способ ингибирования или снижения интенсивности роста опухолевых клеток у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к ENTPD2 человека, раскрытого в данном документе.

В другом аспекте предусмотрен способ лечения субъекта, например, снижения интенсивности или облегчения гиперпролиферативного состояния или нарушения (например, рака), например, солидной опухоли, гематологического рака, опухоли мягких тканей или метастатического поражения у субъекта.

Соответственно, в одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или нескольких молекул антитела к ENTPD2 человека или их функциональных фрагментов, описанных в данном документе, в отдельности или в комбинации с другими средствами, например, терапевтическими средствами, или терапевтическими методами.

В некоторых вариантах осуществления такие способы могут дополнительно включать стадию анализа уровней экспрессии ENTPD2 в образце, полученном от субъекта, например, в биоптате ткани субъекта.

Термин "рак" подразумевается как включающий все типы раковых образований или онкогенных процессов, метастатических тканей или злокачественно трансформированных клеток, тканей или органов независимо от гистопатологического типа или стадии инвазивности. Примеры раковых нарушений включают без ограничения солидные опухоли, опухоли мягких тканей и метастатические поражения. Примеры солидных опухолей включают злокачественные новообразования, например, формы саркомы, формы аденокарциномы и формы карциномы различных систем органов, как, например, те, которые поражают печень, легкое, молочную железу, лимфоидную ткань, желудочно-кишечный тракт (например, толстую кишку), мочеполовой тракт (например, клетки почки, уротелиальные клетки), предстательную железу и глотку. Формы аденокарциномы включают такие злокачественные новообразования, как большинство форм рака толстой кишки, рак прямой кишки, почечноклеточную карциному, рак печени (гепатокарциному, например, гепатокарциному на поздней стадии при наличии или отсутствии вирусной инфекции, например, хронического вирусного гепатита), немелкоклеточную карциному легкого, рак тонкой кишки и рак пищевода. Формы плоскоклеточной карциномы включают злокачественные новообразования, например, в легком, пищеводе, коже, области головы и шеи, полости рта, заднем проходе и шейке матки.

Метастатические поражения при вышеупомянутых формах рака также можно лечить или предупреждать с помощью способов и композиций по настоящему изобретению.

Иллюстративные формы рака, рост которых можно ингибировать с помощью молекул антител, раскрытых в данном документе, включают формы рака, как правило, отвечающие на иммунотерапию. Неограничивающие примеры предпочтительных форм рака для лечения включают рак желудочно-кишечного тракта (например, рак желудка (желудочный рак), рак ободочной и прямой кишки (CRC)), рак пищевода (например, плоскоклеточную карциному пищевода (ESCC)), рак поджелудочной железы и холангиокарциному. Кроме того, рефрактерные или рецидивирующие злокачественные новообразования можно лечить с помощью молекул антител, описанных в данном документе.

Примеры других форм рака, которые можно лечить, включают рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) (например, NSCLC плоскоклеточного и/или неплоскоклеточного гистологического подтипа или NSCLC в форме аденокарциномы)), меланому (например, меланому на поздней стадии), рак почки (например, почечноклеточную карциному, например, светлоклеточную почечноклеточную карциному), рак печени, миелому (например, множественную миелому), рак предстательной железы, рак молочной железы (например, рак молочной железы, который не характеризуется экспрессией одного, двух или всех из эстрогенового рецептора, прогестеронового рецептора или Her2/neu, например, трижды негативный рак молочной железы), рак поджелудочной железы, рак головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC)), рак анального канала, рак желудка и пищевода, рак щитовидной железы, рак шейки матки, лимфопролиферативное заболевание (например, посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание) или гематологический рак, T-клеточную лимфому, неходжкинскую лимфому или лейкоз (например, миелоидный лейкоз), рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, злокачественную меланому кожи или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анального канала, рак желудка и пищевода, рак желудка, рак яичка, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, миелому (например, множественную миелому), рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, хронические или острые формы лейкоза, в том числе острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, солидные опухоли детского возраста, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки (например, почечный рак, например, почечноклеточную карциному (RCC) (например, метастатическую RCC или светлоклеточную почечноклеточную карциному)), рак мочеточника, карциному почечной лоханки, неоплазию центральной нервной системы (CNS), первичную лимфому CNS, ангиогенез в опухоли, опухоль оси позвоночника, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, T-клеточную лимфому, формы рака, индуцированные факторами окружающей среды, в том числе индуцированные асбестом, и комбинации указанных форм рака.

В некоторых вариантах осуществления средства терапии, представленные в данном документе, можно применять для лечения пациента, у которого имеется (или который идентифицирован как имеющий) рак, ассоциированный с инфекцией, например, вирусной или бактериальной инфекцией. Иллюстративные формы рака включают рак шейки матки, рак анального канала, HPV-ассоциированный плоскоклеточный рак головы и шеи, HPV-ассоциированные формы папилломы пищевода, HHV6-ассоциированные формы лимфомы, EBV-ассоциированные формы лимфомы (в том числе лимфома Беркитта), MALT-лимфому желудка, другие формы MALT-лимфомы, ассоциированные с инфекцией, HCC и саркому Капоши.

В других вариантах осуществления рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование или рак, включающий без ограничения лейкоз или лимфому. Например, молекулу антитела к ENTPD2 человека или ее антигенсвязывающий фрагмент в отдельности или в комбинации с другими средствами, например, терапевтическими средствами, можно применять для лечения форм рака и злокачественных новообразований, в том числе без ограничения, например, форм острого лейкоза, в том числе без ограничения, например, B-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("BALL"), T-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("TALL"), острого лимфоидного лейкоза (ALL); одной или нескольких форм хронического лейкоза, в том числе без ограничения, например, хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL); дополнительных форм гематологического рака или гематологических состояний, в том числе без ограничения, например, B-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластной плазмоцитоидной дендритноклеточной неоплазии, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, MALT-лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, плазмобластной лимфомы, плазмоцитоидной дендритноклеточной неоплазии, макроглобулинемии Вальденстрема и "предлейкоза", который представляет собой разнообразную группу гематологических состояний, объединенных неэффективным образованием (или дисплазией) миелоидных клеток крови, и т. п.

В одном варианте осуществления рак выбран из рака ободочной кишки (например, рака ободочной и прямой кишки (CRC) или аденокарциномы ободочной и прямой кишки), рака желудка (например, аденокарциномы желудка, карциномы желудка), рака пищевода (например, плоскоклеточной карциномы пищевода (ESCC)), рака легкого (например, мелкоклеточного рака легкого), рака молочной железы (например, аденокарциномы молочной железы) или рака яичника.

В одном варианте осуществления рак представляет собой рак ободочной и прямой кишки (CRC) или аденокарциному ободочной и прямой кишки.

В другом варианте осуществления рак представляет собой рак желудка.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой плоскоклеточную карциному пищевода (ESCC).

В еще одном варианте осуществления рак характеризуется сверхэкспрессией ENTPD2 (является ENTPD2-положительным/ENTPD2+), как, например, ENTPD2+ CRC, ENTPD2+ рак желудка (например, ENTPD2-положительный рак желудка), ENTPD2+ плоскоклеточная карцинома пищевода (ENTPD2+ ESCC).

Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, нуклеиновую кислоту, кодирующую такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, или вектор или клетку, содержащие нуклеиновую кислоту, кодирующую такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, или фармацевтическую композицию, содержащую такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту, вектор или клетку, можно вводить субъекту посредством внутривенного, внутриопухолевого или подкожного путей. В некоторых вариантах осуществления такие антитело или его фрагмент, нуклеиновую кислоту, вектор, клетку или фармацевтическую композицию вводят внутривенно.

Также предусмотрены антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, фармацевтическая композиция, содержащая такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновая кислота, кодирующая такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, или вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, для применения в лечении рака.

В настоящем изобретении также предусмотрены пути применения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, описанных в данном документе, фармацевтической композиции, содержащей такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновой кислоты, кодирующей такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, или вектора, содержащего нуклеиновую кислоту, кодирующую такие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.

Виды комбинированной терапии

Различные средства лечения, описанные выше, можно применять в комбинации с другим средством лечения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию в соответствии с настоящим изобретением, описанную в данном документе, в частности, вместе с инструкциями по одновременному, раздельному или последовательному ее применению (особенно в случае совместной активности) в лечении рака. Например, антитела к ENTPD2 или их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, можно применять в комбинации с одним или несколькими средствами лечения, представляющими собой стандарт оказания медицинской помощи (например, при раке), другой молекулой антитела, иммуномодулятором (например, активатором костимулирующей молекулы или ингибитором коингибирующей молекулы); вакциной, например, терапевтической противораковой вакциной; или другими формами клеточной терапии, описанными ниже.

Соответственно, способы лечения рака, описанные в данном документе, могут дополнительно включать введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства субъекту, нуждающемуся в лечении. Также в данном документе предусмотрены способы лечения рака, включающие введение по меньшей мере двух дополнительных терапевтических средств субъекту, нуждающемуся в лечении.

Термин "комбинация" относится к фиксированной комбинации в одной единичной лекарственной форме либо к комбинированному введению, где соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одного партнера по комбинации (например, по меньшей мере одно другое лекарственное средство, которое поясняется ниже, также называемое "терапевтическим(терапевтическими) средством(средствами)" или "совместно применяемым(применяемыми) средством(средствами)") можно вводить независимо в одно и то же время или по отдельности в пределах временных промежутков, особенно если эти временные промежутки обеспечивают партнерам по комбинации возможность проявления кооперативного, например, синергического, эффекта. Отдельные компоненты могут быть упакованы в набор или предоставлены по отдельности. Один или оба компонента (например, порошки или жидкости) могут быть восстановлены или разбавлены до необходимой дозы перед введением. Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или им подобные, используемые в данном документе, подразумеваются как охватывающие введение выбранного партнера по комбинации одному субъекту, нуждающемуся в этом (например, пациенту), и предполагают включение режимов лечения, в которых средства не обязательно вводят одним и тем же путем введения или в одно и то же время. Термин "фармацевтическая комбинация", используемый в данном документе, означает продукт, полученный в результате смешивания или комбинирования более чем одного терапевтического средства, который включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации терапевтических средств. Термин "фиксированная комбинация" означает, что оба терапевтические средства, например, соединение по настоящему изобретению и партнера по комбинации, вводят пациенту одновременно в виде единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что терапевтические средства, например, соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одного партнера по комбинации, вводят пациенту в виде отдельных объектов одновременно, параллельно либо последовательно без конкретных временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни по меньшей мере двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо в отношении "коктейльной терапии", например, при введении трех или более терапевтических средств.

Используемый в данном документе термин "фармацевтическая комбинация" относится к фиксированной комбинации в одной единичной лекарственной форме либо нефиксированной комбинации или набору из частей для комбинированного введения, где два или более терапевтических средства можно вводить независимо в одно и то же время или по отдельности в пределах временных промежутков, особенно если эти временные промежутки обеспечивают партнерам по комбинации возможность проявления кооперативного, например, синергического, эффекта.

Термин "комбинированная терапия" относится к введению двух или более терапевтических средств для лечения терапевтического состояния или нарушения, описанного в настоящем изобретении. Такое введение охватывает совместное введение данных терапевтических средств по существу одновременно, как, например, в одной капсуле, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов. В качестве альтернативы такое введение охватывает совместное введение в нескольких или в отдельных контейнерах (например, таблетках, капсулах, порошках и жидкостях) для каждого активного ингредиента. Порошки и/или жидкости могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением. Кроме того, такое введение также охватывает применение каждого типа терапевтического средства последовательно примерно в одно и то же время либо в разное время. В любом случае режим лечения будет обеспечивать благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств при лечении состояний или нарушений, описанных в данном документе.

Молекулы антител к ENTPD2 можно применять в комбинации с другими средствами терапии. Например, комбинированная терапия может включать композицию по настоящему изобретению, совместно составленную и/или вводимую вместе с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, например, одним или несколькими противораковыми средствами, цитотоксическими или цитостатическими средствами, гормональными средствами лечения, вакцинами и/или другими средствами иммунотерапии. В других вариантах осуществления молекулы антител вводят в комбинации с другими методами терапевтического лечения, включающими хирургическое вмешательство, облучение, криохирургию и/или термотерапию. В таких видах комбинированной терапии можно преимущественно использовать более низкие дозы вводимых терапевтических средств, избегая таким образом возможных токсических эффектов или осложнений, связанных с различными видами монотерапии.

Термин "в комбинации с" не предполагает обозначение того, что вид терапии или терапевтические средства должны вводиться в одно и то же время и/или быть составлены для совместной доставки, хотя данные способы доставки находятся в пределах объема, описанного в данном документе.

Молекулы антител к ENTPD2 человека можно вводить параллельно с по меньшей мере одним или несколькими дополнительными видами терапии или терапевтическими средствами, до них или после них. Молекулу антитела к ENTPD2 человека и другое по меньшей мере одно средство или терапевтический протокол можно применять в любом порядке. Как правило, каждое средство будет вводиться в дозе и/или по временному графику, которые определены для данного средства. Также следует понимать, что по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, используемое в данной комбинации, можно вводить совместно в одной композиции или вводить по отдельности в разных композициях. В целом, ожидается, что дополнительные терапевтические средства, используемые в комбинации, будут использоваться на уровнях, которые не превышают уровни, на которых они используются по отдельности. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже уровней при использовании по отдельности.

Настоящее изобретение, таким образом, помимо прочего, относится к комбинированному продукту для одновременного, раздельного или последовательного применения, такому как комбинированный препарат или фиксированная фармацевтическая комбинация, или к комбинации такого препарата и комбинации.

Иллюстративные антагонисты аденозинового рецептора A2A

В определенных вариантах осуществления молекулы антител к ENTPD2 человека, описанные в данном документе, вводят в комбинации с по меньшей мере одним антагонистом аденозинового рецептора A2A (A2AR). В определенных вариантах осуществления молекулы антител к ENTPD2 человека, описанные в данном документе, вводят в комбинации с по меньшей мере двумя антагонистами аденозинового рецептора A2A (A2AR). Иллюстративные антагонисты A2AR включают без ограничения, например, PBF509/NIR178 (Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444 (Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares), випаденант (Redox/Juno), GBV-2034 (Globavir), AB928 (Arcus Biosciences), теофиллин, истрадефиллин (Kyowa Hakko Kogyo), тозаденант/SYN-115 (Acorda), KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206 (Leadiant Biosciences) и преладенант/SCH 420814 (Merck/Schering).

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой PBF509/NIR178. PBF509/NIR178 и другие антагонисты A2AR раскрыты в US 8796284 и WO 2017/025918, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой 5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой CPI444/V81444. CPI-444 и другие антагонисты A2AR раскрыты в WO 2009/156737, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой (S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой (R)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин, или его рацемат, или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой 7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой AZD4635/HTL-1071. Антагонисты A2AR раскрыты в WO 2011/095625, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой ST-4206 (Leadiant Biosciences). В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR является антагонистом A2AR, описанным в US 9133197, включенном в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR является антагонистом A2AR, описанным в US8114845, US9029393, US20170015758 или US20160129108, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой истрадефиллин (регистрационный номер CAS: 155270-99-8). Истрадефиллин также известен как KW-6002 или 8-[(E)-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-1,3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион. Истрадефиллин раскрыт, например, в LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302.

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой тозаденант (Biotie). Тозаденант также известен как SYN115 или 4-гидрокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-1,3-бензотиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид. Тозаденант блокирует эффект эндогенного аденозина в отношении рецепторов А2А, что приводит к усилению эффекта дофамина в отношении рецептора D2 и ингибированию эффекта глутамата в отношении рецептора mGluR5. В некоторых вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой преладенант (регистрационный номер CAS: 377727-87-2). Преладенант также известен как SCH 420814 или 2-(2-фуранил)-7-[2-[4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-1-пиперазинил]этил]7H-пиразоло[4,3-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин. Преладенант был разработан как лекарственное средство, действующее в качестве сильного и избирательного антагониста аденозинового рецептора А2А.

В определенных вариантах осуществления антагонист A2AR представляет собой випаденант. Випаденант также известен как BIIB014, V2006 или 3-[(4-амино-3-метилфенил)метил]-7-(фуран-2-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амин.

Другие иллюстративные антагонисты A2AR включают, например, ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412348, SCH-442416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943 или ZM-241385.

В некоторых вариантах осуществления антагонист A2AR является антагонистом сигнального пути A2AR, например, ингибитором CD-73, например, антителом к CD73. Целенаправленное воздействие на внеклеточное продуцирование аденозина под действием CD73 может ослаблять иммуносупрессивные эффекты аденозина. Антитела к CD73 характеризуются рядом форм активности, например, ингибированием активности эктонуклеотидазы CD73, ослаблением АМР-опосредованной супрессии лимфоцитов и ингибированием роста сингенных опухолей. Антитела к CD73 могут управлять изменениями как в миелоидных, так и лимфоидных популяциях инфильтрирующих лейкоцитов в микроокружении опухоли. Эти изменения включают, например, увеличение количества CD8+ эффекторных клеток и активированных макрофагов, а также снижение доли супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) и регуляторных Т-лимфоцитов. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой полную молекулу антитела или ее антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 выбрана из любой из молекул антител, перечисленных в таблице 2. В других вариантах осуществления молекула антитела к CD73 содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, последовательность вариабельного домена легкой цепи или их обе, раскрытые в таблице 2. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к CD73 связывается с белком CD73 и снижает активность CD73, например, CD73 человека, например, ингибирует ее или оказывает на нее антагонистическое действие.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в WO 2016/075099, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой MEDI 9447, например, раскрытый в WO 2016/075099. Альтернативные названия MEDI 9447 включают клон 10.3 или 73combo3. MEDI 9447 представляет собой антитело IgG1, которое ингибирует активность CD73, например, оказывает на нее антагонистическое действие. MEDI 9447 и другие молекулы антител к CD73 также раскрыты в WO 2016/075176 и US2016/0129108, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из MEDI 9477. Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи MEDI 9477 раскрыта под SEQ ID NO: 295 (см. таблицу 2). Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи MEDI 9477 раскрыта под SEQ ID NO: 296 (см. таблицу 2).

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в WO 2016/081748, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой 11F11, например, раскрытый в WO 2016/081748. 11F11 представляет собой антитело IgG2, которое ингибирует активность CD73, например, оказывает на нее антагонистическое действие. Антитела, полученные из 11F11, например, CD73.4 и CD73.10; клоны 11F11, например, 11F11-1 и 11F11-2; и другие молекулы антител к CD73 раскрыты в WO 2016/081748 и US 9605080, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из 11F11-1 или 11F11-2. Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи 11F11-1 раскрыта под SEQ ID NO: 302 (см. таблицу 2). Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи 11F11-1 раскрыта под SEQ ID NO: 303 (см. таблицу 2). Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи 11F11-2 раскрыта под SEQ ID NO: 299 (см. таблицу 2). Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи 11F11-2 раскрыта под SEQ ID NO: 300 (см. таблицу 2). В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит тяжелую цепь, легкую цепь или их обе из 11F11-1 или 11F11-2. Аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей 11F11-1 раскрыты соответственно под SEQ ID NO: 297 и SEQ ID NO: 301 (см. таблицу 2). Аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей 11F11-2 раскрыты соответственно под SEQ ID NO: 294 и SEQ ID NO: 298 (см. таблицу 2).

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое, например, в US 9605080, включенном в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой CD73.4, например, раскрытый в US 9605080. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из CD73.4. Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи CD73.4 раскрыта под SEQ ID NO: 304 (см. таблицу 2). Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи 11F11-2 раскрыта под SEQ ID NO: 305 (см. таблицу 2).

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой CD73.10, например, раскрытый в US 9605080. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из CD73.10. Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи CD73.10 раскрыта под SEQ ID NO: 306 (см. таблицу 2). Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи CD73.10 раскрыта под SEQ ID NO: 307 (см. таблицу 2).

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в WO 2009/0203538, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой 067-213, например, раскрытый в WO 2009/0203538.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из 067-213. Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи 067-213 раскрыта под SEQ ID NO: 308 (см. таблицу 2). Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи 067-213 раскрыта под SEQ ID NO: 309 (см. таблицу 2).

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в US 9090697, включенном в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой TY/23, например, раскрытый в US 9090697. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из TY/23.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в WO 2016/055609, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого в WO 2016/055609.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в WO 2016/146818, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого в WO 2016/146818.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в WO 2004/079013, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого в WO 2004/079013.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в WO 2012/125850, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого в WO 2012/125850.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в WO 2015/004400, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого в WO 2015/004400.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в WO 2007/146968, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого в WO 2007146968.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в US2007/0042392, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого в US2007/0042392.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в US2009/0138977, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого в US2009/0138977.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое во Flocke et al., Eur J Cell Biol. 1992 Jun;58(1):62-70, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого во Flocke et al., Eur J Cell Biol. 1992 Jun;58(1):62-70.

В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой антитело к CD73, раскрытое в Stagg et al., PNAS. 2010 Jan 107(4): 1547-1552, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела к CD73 представляет собой TY/23 или TY11.8, раскрытый у Stagg et al. В одном варианте осуществления молекула антитела к CD73 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, вариабельный домен легкой цепи или их оба из антитела к CD73, раскрытого у Stagg et al.

В одном варианте осуществления антитело к ENTPD2 человека, описанное в данном документе, вводят в комбинации с молекулой антитела к CD73, например, описанной в данном документе, и антагонистом A2AR, необязательно выбранным из группы, содержащей PBF509/NIR178, CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, випаденант, GBV-2034, AB928, теофиллин, истрадефиллин, тозаденант/SYN-115, KW-6356, ST-4206 и преладенант/SCH 420814.

Таблица 2. Последовательности иллюстративных молекул антител к CD73

WO2016075099 MEDI 9447
SEQ ID NO: 295	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAYSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGYGRVDEWGRGTLVTVSS
SEQ ID NO: 296	VL	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSLSNIGRNPVNWYQQLPGTAPKLLIYLDNLRLSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSHPGWTFGGGTKLTVL
WO 2016/081748 11F11-2
SEQ ID NO: 297	HC	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCATSGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVILYDGSNKYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSSWYPDSFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 298	LC	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 299	VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCATSGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVILYDGSNKYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSSWYPDSFDIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO: 300	VL, каппа-цепь	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPLTFGGGTKVEIK
WO 2016/081748 11F11-1
SEQ ID NO: 297	HC	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCATSGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVILYDGSNKYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSSWYPDSFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 301	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQGVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGPGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWHLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 302	VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCATSGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVILYDGSNKYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSSWYPDSFDIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO: 303	VL, каппа-цепь	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQGVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGPGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWHLTFGGGTKVEIK
US9605080 CD73.4
SEQ ID NO: 304	VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVILYDGSNKYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSSWYPDSFDIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO: 305	VL, каппа-цепь	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPLTFGGGTKVEIK
US9605080 CD73.10
SEQ ID NO: 306	VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDESNKYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSSWYPDSFDIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO: 307	VL, каппа-цепь	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPLTFGGGTKVEIK
US9388249 067-213
SEQ ID NO: 308	VH	EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCVRSGSYNYYYYGMDVWGQGTTVTVSR
SEQ ID NO: 309	VL	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG

Молекулы антител к CD73, применяемые в видах комбинированной терапии, раскрытых в данном документе, могут содержать любую из последовательностей VH/VL, раскрытых в таблице 2, или аминокислотную последовательность, по существу идентичную ей (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей). Иллюстративные последовательности антител к CD73 включают:

(i) аминокислотные последовательности VH и VL из MEDI 9447, SEQ ID NO: 295-296 соответственно, или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 295-296);

(ii) аминокислотные последовательности HC и LC из 11F11-2, SEQ ID NO: 297-298 соответственно, или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 297-298);

(iii) аминокислотные последовательности VH и VL из 11F11-2, SEQ ID NO: 299-300 соответственно, или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 299-300);

(iv) аминокислотные последовательности HC и LC из 11F11-1, SEQ ID NO: 297 и 301 соответственно, или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 297 и 301);

(v) аминокислотные последовательности VH и VL из 11F11-1, SEQ ID NO: 302-303 соответственно, или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 302-303);

(vi) аминокислотные последовательности VH и VL из CD73.4, SEQ ID NO: 304-305 соответственно, или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 304-305);

(vii) аминокислотные последовательности VH и VL из CD73.10, SEQ ID NO: 306-307 соответственно, или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 306-307); или

(viii) аминокислотные последовательности VH и VL из 067-213, SEQ ID NO: 308-309 соответственно, или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 308-309).

Антитело к ENTPD2 человека, описанное в данном документе, можно применять в комбинации с ингибитором коингибирующей молекулы (например, ингибитором PD-1 (например, молекулой антитела к PD-1), ингибитором PD-L1 (например, молекулой антитела к PD-L1), ингибитором PD-L2 (например, молекулой антитела к PD-L2), ингибитором LAG-3 (например, молекулой антитела к LAG-3), ингибитором TIM-3 (например, молекулой антитела к TIM-3)), активатором костимулирующей молекулы (например, агонистом GITR (например, молекулой антитела к GITR)), цитокином (например, IL-15 в комплексе с растворимой формой альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Ra)) или любой их комбинацией.

Ингибиторы PD-1

В определенных вариантах осуществления антитело к ENTPD2, описанное в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором PD-1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из PDR001 (Novartis), ниволумаба (Bristol-Myers Squibb), пембролизумаба (Merck & Co), пидилизумаба (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte) или AMP-224 (Amplimmune).

Иллюстративные ингибиторы PD-1

В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1, описанную в US 2015/0210769, опубликованной 30 июля 2015 г. под названием "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof", включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть областей, определяющих комплементарность (CDR) (или в совокупности все CDR), из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 3 (например, из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей BAP049 клона E или BAP049 клона B, раскрытых в таблице 3), или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 3. В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Kabat (например, как изложено в таблице 3). В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Chothia (например, как изложено в таблице 3). В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно комбинации определений CDR как по Kabat, так и по Chothia (например, как изложено в таблице 3). В одном варианте осуществления CDR1 VH согласно комбинации определений CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 541). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен (например, консервативных аминокислотных замен) или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 3 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 3.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 501, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 502 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 503; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 510, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 511 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 512, каждая из которых раскрыта в таблице 3.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, содержащую VHCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 524, VHCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 525, и VHCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 526; и VL, содержащую VLCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 529, VLCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 530, и VLCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 531, каждая из которых раскрыта в таблице 3.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 506. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 520 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 520. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 516 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 516. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 520. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 516.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 507 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 507. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 521 или 517 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 521 или 517. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 507, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 521 или 517.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 508. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 522 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 522. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 518 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 518. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 522. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 518.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 509 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 509. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 523 или 519 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 523 или 519. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 509, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 523 или 519.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0210769, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Таблица 3. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антител к PD-1

HC BAP049 клона B
SEQ ID NO: 501 (Kabat)	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 502 (Kabat)	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 503 (Kabat)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 504 (Chothia)	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 505 (Chothia)	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 503 (Chothia)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 506	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 507	ДНК, кодирующая VH	Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc
SEQ ID NO: 508	Тяжелая цепь	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 509	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga
LC BAP049 клона B
SEQ ID NO: 510 (Kabat)	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 511 (Kabat)	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 512 (Kabat)	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 513 (Chothia)	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 514 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 515 (Chothia)	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 516	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 517	ДНК, кодирующая VL	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag
SEQ ID NO: 518	Легкая цепь	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 519	ДНК, кодирующая легкую цепь	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
HC BAP049 клона E
SEQ ID NO: 501 (Kabat)	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 502 (Kabat)	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 503 (Kabat)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 504 (Chothia)	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 505 (Chothia)	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 503 (Chothia)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 506	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 507	ДНК, кодирующая VH	Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc
SEQ ID NO: 508	Тяжелая цепь	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 509	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga
LC BAP049 клона E
SEQ ID NO: 510 (Kabat)	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 511 (Kabat)	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 512 (Kabat)	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 513 (Chothia)	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 514 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 515 (Chothia)	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 520	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 521	ДНК, кодирующая VL	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag
SEQ ID NO: 522	Легкая цепь	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 523	ДНК, кодирующая легкую цепь	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
HC BAP049 клона B
SEQ ID NO: 524 (Kabat)	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 525 (Kabat)	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 526 (Kabat)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 527 (Chothia)	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 528 (Chothia)	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 526 (Chothia)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
LC BAP049 клона B
SEQ ID NO: 529 (Kabat)	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 530 (Kabat)	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 531 (Kabat)	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 532 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 533 (Chothia)	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 534 (Chothia)	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC
HC BAP049 клона E
SEQ ID NO: 524 (Kabat)	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 525 (Kabat)	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 526 (Kabat)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 527 (Chothia)	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 528 (Chothia)	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 526 (Chothia)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
LC BAP049 клона E
SEQ ID NO: 529 (Kabat)	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 530 (Kabat)	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 531 (Kabat)	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 532 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 533 (Chothia)	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 534 (Chothia)	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC

Другие иллюстративные ингибиторы PD-1

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой ниволумаб (Bristol-Myers Squibb), также известный как MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 или OPDIVO®. Ниволумаб (клон 5C4) и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 8008449 и WO 2006/121168, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи ниволумаба, например, раскрытые в таблице 4.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пембролизумаб (Merck & Co), также известный как ламбролизумаб, MK-3475, MK03475, SCH-900475 или KEYTRUDA®. Пембролизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8354509 и WO 2009/114335, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пембролизумаба, например, раскрытые в таблице 4.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пидилизумаб (CureTech), также известный как CT-011. Пидилизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18, US 7695715, US 7332582 и US 8686119, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пидилизумаба, например, раскрытые в таблице 4.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой MEDI0680 (Medimmune), также известный как AMP-514. MEDI0680 и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 9205148 и WO 2012/145493, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MEDI0680.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой REGN2810 (Regeneron). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи REGN2810.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой PF-06801591 (Pfizer). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи PF-06801591.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой BGB-A317 или BGB-108 (Beigene). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BGB-A317 или BGB-108.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой INCSHR1210 (Incyte), также известный как INCSHR01210 или SHR-1210. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INCSHR1210.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой TSR-042 (Tesaro), также известный как ANB011. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-042.

Дополнительные известные антитела к PD-1 включают антитела, описанные, например, в WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8735553, US 7488802, US 8927697, US 8993731 и US 9102727, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к PD-1 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом в PD-1, что и одно из антител к PD-1, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой пептид, который ингибирует сигнальный путь PD-1, например, как описано в US 8907053, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой иммуноадгезин (например, иммуноадгезин, который содержит внеклеточную или PD-1-связывающую часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константной областью (например, Fc-областью последовательности иммуноглобулина)). В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), например, раскрытый в WO 2010/027827 и WO 2011/066342, включенных посредством ссылки во всей своей полноте).

Таблица 4. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антител к PD-1

Ниволумаб
SEQ ID NO: 535	Тяжелая цепь	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 536	Легкая цепь	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Пембролизумаб
SEQ ID NO: 537	Тяжелая цепь	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 538	Легкая цепь	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Пидилизумаб
SEQ ID NO: 539	Тяжелая цепь	QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 540	Легкая цепь	EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

В одном варианте осуществления антитело к ENTPD2 человека, описанное в данном документе, вводят в комбинации с по меньшей мере одним ингибитором PD-1, описанным в данном документе, и по меньшей мере одним антагонистом рецептора A2A, описанным в данном документе.

Ингибиторы PD-L1

В определенных вариантах осуществления антитело к ENTPD2 человека, описанное в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором PD-L1. Ингибитор PD-L1 может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из FAZ053 (Novartis), атезолизумаба, также известного как Tecentriq® (Genentech/Roche), авелумаба, также известного как Bavencio® (Merck Serono и Pfizer), дурвалумаба, также известного как Imfinzi® (MedImmune/AstraZeneca) или BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb).

Иллюстративные ингибиторы PD-L1

В одном варианте осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой молекулу антитела к PD-L1. В одном варианте осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой молекулу антитела к PD-L1, раскрытую в US 2016/0108123, опубликованной 21 апреля 2016 г. под названием "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof", включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть областей, определяющих комплементарность (CDR) (или в совокупности все CDR), из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 5 (например, из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей BAP058 клона O или BAP058 клона N, раскрытых в таблице 5), или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 5. В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Kabat (например, как изложено в таблице 5). В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Chothia (например, как изложено в таблице 5). В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно комбинации определений CDR как по Kabat, так и по Chothia (например, как изложено в таблице 5). В одном варианте осуществления CDR1 VH согласно комбинации определений CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 647). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен (например, консервативных аминокислотных замен) или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 5 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 5.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 601, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 602 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 603; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 609, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 610 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 611, каждая из которых раскрыта в таблице 5.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую VHCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 628, VHCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 629, и VHCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 630; и VL, содержащую VLCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 633, VLCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 634, и VLCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 635, каждая из которых раскрыта в таблице 5.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 606 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 606. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 616 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 616. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 620 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 620. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 624 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 624. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 606, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 616. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 620, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 624.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 607 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 607. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 617 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 617. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 621 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 621. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 625 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 625. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 607, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 617. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 621, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 625.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 608 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 608. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 618 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 618. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 622 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 622. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 626 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 626. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 608, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 618. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 622, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 626.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 615 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 615. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 619 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 619. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 623 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 623. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 627 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 627. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 615, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 619. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 623, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 627.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2016/0108123, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Таблица 5. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антител к PD-L1

HC BAP058 клона O
SEQ ID NO: 601 (Kabat)	HCDR1	SYWMY
SEQ ID NO: 602 (Kabat)	HCDR2	RIDPNSGSTKYNEKFKN
SEQ ID NO: 603 (Kabat)	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 604 (Chothia)	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 605 (Chothia)	HCDR2	DPNSGS
SEQ ID NO: 603 (Chothia)	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 606	VH	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 607	ДНК, кодирующая VH	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA
SEQ ID NO: 608	Тяжелая цепь	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 615	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
LC BAP058 клона O
SEQ ID NO: 609 (Kabat)	LCDR1	KASQDVGTAVA
SEQ ID NO: 610 (Kabat)	LCDR2	WASTRHT
SEQ ID NO: 611(Kabat)	LCDR3	QQYNSYPLT
SEQ ID NO: 612 (Chothia)	LCDR1	SQDVGTA
SEQ ID NO: 613 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 614 (Chothia)	LCDR3	YNSYPL
SEQ ID NO: 616	VL	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 617	ДНК, кодирующая VL	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 618	Легкая цепь	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 619	ДНК, кодирующая легкую цепь	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
HC BAP058 клона N
SEQ ID NO: 601 (Kabat)	HCDR1	SYWMY
SEQ ID NO: 602 (Kabat)	HCDR2	RIDPNSGSTKYNEKFKN
SEQ ID NO: 603 (Kabat)	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 604 (Chothia)	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 605 (Chothia)	HCDR2	DPNSGS
SEQ ID NO: 603 (Chothia)	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 620	VH	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 621	ДНК, кодирующая VH	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA
SEQ ID NO: 622	Тяжелая цепь	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 623	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
LC BAP058 клона N
SEQ ID NO: 609 (Kabat)	LCDR1	KASQDVGTAVA
SEQ ID NO: 610 (Kabat)	LCDR2	WASTRHT
SEQ ID NO: 611(Kabat)	LCDR3	QQYNSYPLT
SEQ ID NO: 612 (Chothia)	LCDR1	SQDVGTA
SEQ ID NO: 613 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 614 (Chothia)	LCDR3	YNSYPL
SEQ ID NO: 624	VL	DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 625	ДНК, кодирующая VL	GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 626	Легкая цепь	DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 627	ДНК, кодирующая легкую цепь	GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
HC BAP058 клона O
SEQ ID NO: 628 (Kabat)	HCDR1	agctactggatgtac
SEQ ID NO: 629 (Kabat)	HCDR2	agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat
SEQ ID NO: 630 (Kabat)	HCDR3	gactatagaaagggcctgtacgctatggactac
SEQ ID NO: 631 (Chothia)	HCDR1	ggctacaccttcactagctac
SEQ ID NO: 632 (Chothia)	HCDR2	gaccctaatagcggctct
SEQ ID NO: 630 (Chothia)	HCDR3	gactatagaaagggcctgtacgctatggactac
LC BAP058 клона O
SEQ ID NO: 633 (Kabat)	LCDR1	aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc
SEQ ID NO: 634 (Kabat)	LCDR2	tgggcctctactagacacacc
SEQ ID NO: 635 (Kabat)	LCDR3	cagcagtataatagctaccccctgacc
SEQ ID NO: 636 (Chothia)	LCDR1	tctcaggacgtgggcaccgcc
SEQ ID NO: 637 (Chothia)	LCDR2	tgggcctct
SEQ ID NO: 638 (Chothia)	LCDR3	tataatagctaccccctg
HC BAP058 клона N
SEQ ID NO: 628 (Kabat)	HCDR1	agctactggatgtac
SEQ ID NO: 629 (Kabat)	HCDR2	agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgagaagtttaagaat
SEQ ID NO: 630 (Kabat)	HCDR3	gactatagaaagggcctgtacgctatggactac
SEQ ID NO: 631 (Chothia)	HCDR1	ggctacaccttcactagctac
SEQ ID NO: 632 (Chothia)	HCDR2	gaccctaatagcggctct
SEQ ID NO: 630 (Chothia)	HCDR3	gactatagaaagggcctgtacgctatggactac
LC BAP058 клона N
SEQ ID NO: 633 (Kabat)	LCDR1	aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc
SEQ ID NO: 634 (Kabat)	LCDR2	tgggcctctactagacacacc
SEQ ID NO: 635 (Kabat)	LCDR3	cagcagtataatagctaccccctgacc
SEQ ID NO: 636 (Chothia)	LCDR1	tctcaggacgtgggcaccgcc
SEQ ID NO: 637 (Chothia)	LCDR2	tgggcctct
SEQ ID NO: 638 (Chothia)	LCDR3	tataatagctaccccctg

Другие иллюстративные ингибиторы PD-L1

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой атезолизумаб (Genentech/Roche), также известный как MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70 или TECENTRIQ™. Атезолизумаб и другие антитела к PD-L1 раскрыты в US 8217149, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи атезолизумаба, например, раскрытые в таблице 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой авелумаб (Merck Serono и Pfizer), также известный как MSB0010718C или Bavencio®. Авелумаб и другие антитела к PD-L1 раскрыты в WO 2013/079174, включенной посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи авелумаба, например, раскрытые в таблице 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой дурвалумаб (MedImmune/AstraZeneca), также известный как MEDI4736 или Imfinzi®. Дурвалумаб и другие антитела к PD-L1 раскрыты в US 8779108, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи дурвалумаба, например, раскрытые в таблице 6.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), также известный как MDX-1105 или 12A4. BMS-936559 и другие антитела к PD-L1 раскрыты в US 7943743 и WO 2015/081158, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BMS-936559, например, раскрытые в таблице 6.

Дополнительные известные антитела к PD-L1 включают антитела, описанные, например, в WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8168179, US 8552154, US 8460927 и US 9175082, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к PD-L1 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом в PD-L1, что и одно из антител к PD-L1, описанных в данном документе.

Таблица 6. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антител к PD-L1

Атезолизумаб
SEQ ID NO: 639	Тяжелая цепь	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 640	Легкая цепь	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Авелумаб
SEQ ID NO: 641	Тяжелая цепь	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 642	Легкая цепь	QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
Дурвалумаб
SEQ ID NO: 643	Тяжелая цепь	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 644	Легкая цепь	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
BMS-936559
SEQ ID NO: 645	VH	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 646	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK

В одном варианте осуществления антитело к ENTPD2 человека, описанное в данном документе, вводят в комбинации с по меньшей мере одним ингибитором PD-L1, описанным в данном документе, и по меньшей мере одним антагонистом рецептора A2A, описанным в данном документе.

Ингибиторы LAG-3

В определенных вариантах осуществления антитело к ENTPD2 человека, описанное в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором LAG-3. Ингибитор LAG-3 может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор LAG-3 выбран из LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), TSR-033 (Tesaro), MK-4280 (Merck & Co) или REGN3767 (Regeneron).

Иллюстративные ингибиторы LAG-3

В одном варианте осуществления ингибитор LAG-3 представляет собой молекулу антитела к LAG-3. В одном варианте осуществления ингибитор LAG-3 представляет собой молекулу антитела к LAG-3, раскрытую в US 2015/0259420, опубликованной 17 сентября 2015 г. под названием "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof", включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть областей, определяющих комплементарность (CDR) (или в совокупности все CDR), из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 7 (например, из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей BAP050 клона I или BAP050 клона J, раскрытых в таблице 7), или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 7. В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Kabat (например, как изложено в таблице 7). В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Chothia (например, как изложено в таблице 7). В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно комбинации определений CDR как по Kabat, так и по Chothia (например, как изложено в таблице 7). В одном варианте осуществления CDR1 VH согласно комбинированной схеме нумерации CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 766). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен (например, консервативных аминокислотных замен) или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 7 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 7.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 701, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 702 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 703; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 710, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 711 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 712, каждая из которых раскрыта в таблице 7.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую VHCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 736 или 737, VHCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 738 или 739, и VHCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 740 или 741; и VL, содержащую VLCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 746 или 747, VLCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 748 или 749, и VLCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 750 или 751, каждая из которых раскрыта в таблице 7. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую VHCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 758 или 737, VHCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 759 или 739, и VHCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 760 или 741; и VL, содержащую VLCDR1, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 746 или 747, VLCDR2, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 748 или 749, и VLCDR3, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 750 или 751, каждая из которых раскрыта в таблице 7.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 706 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 706. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 718 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 718. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 724 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 724. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 730 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 730. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 706, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 718. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 724, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 730.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 707 или 708 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 707 или 708. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 719 или 720 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 719 или 720. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 725 или 726 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 725 или 726. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 731 или 732 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 731 или 732. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 707 или 708, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 719 или 720. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 725 или 726, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 731 или 732.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 709 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 709. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 721 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 721. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 727 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 727. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 733 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 733. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 709, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 721. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 727, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 733.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 716 или 717 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 716 или 717. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 722 или 723 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 722 или 723. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 728 или 729 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 728 или 729. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 734 или 735 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 734 или 735. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 716 или 717, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 722 или 723. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 728 или 729, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 734 или 735.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0259420, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Таблица 7. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антител к LAG-3

HC BAP050 клона I
SEQ ID NO: 701 (Kabat)	HCDR1	NYGMN
SEQ ID NO: 702 (Kabat)	HCDR2	WINTDTGEPTYADDFKG
SEQ ID NO: 703 (Kabat)	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 704 (Chothia)	HCDR1	GFTLTNY
SEQ ID NO: 705 (Chothia)	HCDR2	NTDTGE
SEQ ID NO: 703 (Chothia)	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO:706	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 707	ДНК, кодирующая VH	Caagtgcagctggtgcagtcgggagccgaagtgaagaagcctggagcctcggtgaaggtgtcgtgcaaggcatccggattcaccctcaccaattacgggatgaactgggtcagacaggcccggggtcaacggctggagtggatcggatggattaacaccgacaccggggagcctacctacgcggacgatttcaagggacggttcgtgttctccctcgacacctccgtgtccaccgcctacctccaaatctcctcactgaaagcggaggacaccgccgtgtactattgcgcgaggaacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactactggggccagggcaccactgtgactgtgtccagc
SEQ ID NO: 708	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 709	Тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 716	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	caagtgcagctggtgcagtcgggagccgaagtgaagaagcctggagcctcggtgaaggtgtcgtgcaaggcatccggattcaccctcaccaattacgggatgaactgggtcagacaggcccggggtcaacggctggagtggatcggatggattaacaccgacaccggggagcctacctacgcggacgatttcaagggacggttcgtgttctccctcgacacctccgtgtccaccgcctacctccaaatctcctcactgaaagcggaggacaccgccgtgtactattgcgcgaggaacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactactggggccagggcaccactgtgactgtgtccagcgcgtccactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga
SEQ ID NO: 717	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC
LC BAP050 клона I
SEQ ID NO: 710 (Kabat)	LCDR1	SSSQDISNYLN
SEQ ID NO: 711 (Kabat)	LCDR2	YTSTLHL
SEQ ID NO: 712 (Kabat)	LCDR3	QQYYNLPWT
SEQ ID NO: 713 (Chothia)	LCDR1	SQDISNY
SEQ ID NO: 714 (Chothia)	LCDR2	YTS
SEQ ID NO: 715 (Chothia)	LCDR3	YYNLPW
SEQ ID NO: 718	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 719	ДНК, кодирующая VL	Gatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatctgcagaagcccggtcaatcacctcagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgagttcaccctgactatctctagcctgcagcccgacgacttcgctacctactactgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag
SEQ ID NO: 720	ДНК, кодирующая VL	GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 721	Легкая цепь	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 722	ДНК, кодирующая легкую цепь	Gatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatctgcagaagcccggtcaatcacctcagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgagttcaccctgactatctctagcctgcagcccgacgacttcgctacctactactgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
SEQ ID NO: 723	ДНК, кодирующая легкую цепь	GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
HC BAP050 клона J
SEQ ID NO: 701 (Kabat)	HCDR1	NYGMN
SEQ ID NO: 702 (Kabat)	HCDR2	WINTDTGEPTYADDFKG
SEQ ID NO: 703 (Kabat)	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 704 (Chothia)	HCDR1	GFTLTNY
SEQ ID NO: 705 (Chothia)	HCDR2	NTDTGE
SEQ ID NO: 703 (Chothia)	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 724	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 725	ДНК, кодирующая VH	Caggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaaacccggcgctagtgtgaaagtcagctgtaaagctagtggcttcaccctgactaactacgggatgaactgggtccgccaggccccaggtcaaggcctcgagtggatgggctggattaacaccgacaccggcgagcctacctacgccgacgactttaagggcagattcgtgtttagcctggacactagtgtgtctaccgcctacctgcagatctctagcctgaaggccgaggacaccgccgtctactactgcgctagaaaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc
SEQ ID NO: 726	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 727	Тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 728	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	caggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaaacccggcgctagtgtgaaagtcagctgtaaagctagtggcttcaccctgactaactacgggatgaactgggtccgccaggccccaggtcaaggcctcgagtggatgggctggattaacaccgacaccggcgagcctacctacgccgacgactttaagggcagattcgtgtttagcctggacactagtgtgtctaccgcctacctgcagatctctagcctgaaggccgaggacaccgccgtctactactgcgctagaaaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga
SEQ ID NO: 729	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC
LC BAP050 клона J
SEQ ID NO: 710 (Kabat)	LCDR1	SSSQDISNYLN
SEQ ID NO: 711 (Kabat)	LCDR2	YTSTLHL
SEQ ID NO: 712 (Kabat)	LCDR3	QQYYNLPWT
SEQ ID NO: 713 (Chothia)	LCDR1	SQDISNY
SEQ ID NO: 714 (Chothia)	LCDR2	YTS
SEQ ID NO: 715 (Chothia)	LCDR3	YYNLPW
SEQ ID NO: 730	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 731	ДНК, кодирующая VL	Gatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggaatcccccctaggtttagcggtagcggctacggcaccgacttcaccctgactattaacaatatcgagtcagaggacgccgcctactacttctgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag
SEQ ID NO: 732	ДНК, кодирующая VL	GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 733	Легкая цепь	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 734	ДНК, кодирующая легкую цепь	Gatattcagatgactcagtcacctagtagcctgagcgctagtgtgggcgatagagtgactatcacctgtagctctagtcaggatatctctaactacctgaactggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactacactagcaccctgcacctgggaatcccccctaggtttagcggtagcggctacggcaccgacttcaccctgactattaacaatatcgagtcagaggacgccgcctactacttctgtcagcagtactataacctgccctggaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
SEQ ID NO: 735	ДНК, кодирующая легкую цепь	GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
HC BAP050 клона I
SEQ ID NO: 736 (Kabat)	HCDR1	aattacgggatgaac
SEQ ID NO: 737 (Kabat)	HCDR1	AACTACGGCATGAAC
SEQ ID NO: 738 (Kabat)	HCDR2	tggattaacaccgacaccggggagcctacctacgcggacgatttcaaggga
SEQ ID NO: 739 (Kabat)	HCDR2	TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC
SEQ ID NO: 740 (Kabat)	HCDR3	aacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactac
SEQ ID NO: 741 (Kabat)	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
SEQ ID NO: 742 (Chothia)	HCDR1	ggattcaccctcaccaattac
SEQ ID NO: 743 (Chothia)	HCDR1	GGCTTCACCCTGACCAACTAC
SEQ ID NO: 744 (Chothia)	HCDR2	aacaccgacaccggggag
SEQ ID NO: 745 (Chothia)	HCDR2	AACACCGACACCGGCGAG
SEQ ID NO: 740 (Chothia)	HCDR3	aacccgccctactactacggaaccaacaacgccgaagccatggactac
SEQ ID NO: 741 (Chothia)	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
LC BAP050 клона I
SEQ ID NO: 746 (Kabat)	LCDR1	agctctagtcaggatatctctaactacctgaac
SEQ ID NO: 747 (Kabat)	LCDR1	TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 748 (Kabat)	LCDR2	tacactagcaccctgcacctg
SEQ ID NO: 749 (Kabat)	LCDR2	TACACCTCCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 750 (Kabat)	LCDR3	cagcagtactataacctgccctggacc
SEQ ID NO: 751 (Kabat)	LCDR3	CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 752 (Chothia)	LCDR1	agtcaggatatctctaactac
SEQ ID NO: 753 (Chothia)	LCDR1	AGCCAGGACATCTCCAACTAC
SEQ ID NO: 754 (Chothia)	LCDR2	tacactagc
SEQ ID NO: 755 (Chothia)	LCDR2	TACACCTCC
SEQ ID NO: 756 (Chothia)	LCDR3	tactataacctgccctgg
SEQ ID NO: 757 (Chothia)	LCDR3	TACTACAACCTGCCCTGG
HC BAP050 клона J
SEQ ID NO: 758 (Kabat)	HCDR1	aactacgggatgaac
SEQ ID NO: 737 (Kabat)	HCDR1	AACTACGGCATGAAC
SEQ ID NO: 759 (Kabat)	HCDR2	tggattaacaccgacaccggcgagcctacctacgccgacgactttaagggc
SEQ ID NO: 739 (Kabat)	HCDR2	TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC
SEQ ID NO: 760 (Kabat)	HCDR3	aaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactac
SEQ ID NO: 741 (Kabat)	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
SEQ ID NO: 761 (Chothia)	HCDR1	ggcttcaccctgactaactac
SEQ ID NO: 743 (Chothia)	HCDR1	GGCTTCACCCTGACCAACTAC
SEQ ID NO: 744 (Chothia)	HCDR2	aacaccgacaccggggag
SEQ ID NO: 745 (Chothia)	HCDR2	AACACCGACACCGGCGAG
SEQ ID NO: 760 (Chothia)	HCDR3	aaccccccctactactacggcactaacaacgccgaggctatggactac
SEQ ID NO: 741 (Chothia)	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
LC BAP050 клона J
SEQ ID NO: 746 (Kabat)	LCDR1	agctctagtcaggatatctctaactacctgaac
SEQ ID NO: 747 (Kabat)	LCDR1	TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 748 (Kabat)	LCDR2	TACACTAGCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 749 (Kabat)	LCDR2	TACACCTCCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 750 (Kabat)	LCDR3	cagcagtactataacctgccctggacc
SEQ ID NO: 751 (Kabat)	LCDR3	CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 752 (Chothia)	LCDR1	agtcaggatatctctaactac
SEQ ID NO: 753 (Chothia)	LCDR1	AGCCAGGACATCTCCAACTAC
SEQ ID NO: 754 (Chothia)	LCDR2	TACACTAGC
SEQ ID NO: 755 (Chothia)	LCDR2	TACACCTCC
SEQ ID NO: 756 (Chothia)	LCDR3	tactataacctgccctgg
SEQ ID NO: 757 (Chothia)	LCDR3	TACTACAACCTGCCCTGG

Другие иллюстративные ингибиторы LAG-3

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), также известный как BMS986016. BMS-986016 и другие антитела к LAG-3 раскрыты в WO 2015/116539 и US 9505839, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BMS-986016, например, раскрытые в таблице 8.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой TSR-033 (Tesaro). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-033.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой MK-4280 (Merck & Co). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MK-4280.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой REGN3767 (Regeneron). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи REGN3767.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой IMP731 или GSK2831781 (GSK и Prima BioMed). IMP731 и другие антитела к LAG-3 раскрыты в WO 2008/132601 и US 9244059, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи IMP731, например, раскрытые в таблице 8. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи GSK2831781.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой IMP761 (Prima BioMed). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи IMP761.

Дополнительные известные антитела к LAG-3 включают антитела, описанные, например, в WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9244059, US 9505839, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к LAG-3 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом в LAG-3, что и одно из антител к LAG-3, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления ингибитор LAG-3 представляет собой растворимый белок LAG-3, например, IMP321 (Prima BioMed), например, раскрытый в WO 2009/044273, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Таблица 8. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антител к LAG-3

BMS-986016
SEQ ID NO: 762	Тяжелая цепь	QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 763	Легкая цепь	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
IMP731
SEQ ID NO: 764	Тяжелая цепь	QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTAYGVNWVRQPPGKGLEWLGMIWDDGSTDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCAREGDVAFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 765	Легкая цепь	DIVMTQSPSSLAVSVGQKVTMSCKSSQSLLNGSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRDSGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCLQHFGTPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Ингибиторы TIM-3

В определенных вариантах осуществления антитело к ENTPD2 человека, описанное в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором TIM-3. Ингибитор TIM-3 может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TIM-3 выбран из MBG453 (Novartis), TSR-022 (Tesaro) или LY3321367 (Eli Lilly).

Иллюстративные ингибиторы TIM-3

В одном варианте осуществления ингибитор TIM-3 представляет собой молекулу антитела к TIM-3. В одном варианте осуществления ингибитор TIM-3 представляет собой молекулу антитела к TIM-3, раскрытую в US 2015/0218274, опубликованной 6 августа 2015 г. под названием "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof", включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть областей, определяющих комплементарность (CDR) (или в совокупности все CDR), из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 9 (например, из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей ABTIM3-hum11 или ABTIM3-hum03, раскрытых в таблице 9), или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 9. В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Kabat (например, как изложено в таблице 9). В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Chothia (например, как изложено в таблице 9). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен (например, консервативных аминокислотных замен) или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 9 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 9.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 801, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 802 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 803; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 810, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 811 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 812, каждая из которых раскрыта в таблице 9. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 801, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 820 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 803; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 810, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 811 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 812, каждая из которых раскрыта в таблице 9.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 806 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 806. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 816 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 816. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 822 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 822. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 826 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 826. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 806, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 816. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 822, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 826.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 807 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 807. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 817 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 817. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 823 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 823. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 827 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 827. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 807, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 817. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 823, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 827.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 808 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 808. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 818 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 818. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 824 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 824. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 828 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 828. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 808, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 818. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 824, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 828.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 809 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 809. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 819 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 819. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 825 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 825. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 829 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 829. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 809, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 819. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 825, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 829.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0218274, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Таблица 9. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антител к TIM-3

ABTIM3-hum11
SEQ ID NO: 801 (Kabat)	HCDR1	SYNMH
SEQ ID NO: 802 (Kabat)	HCDR2	DIYPGNGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 803 (Kabat)	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 804 (Chothia)	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 805 (Chothia)	HCDR2	YPGNGD
SEQ ID NO: 803 (Chothia)	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 806	VH	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 807	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 808	Тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 809	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 810 (Kabat)	LCDR1	RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 811 (Kabat)	LCDR2	AASNVES
SEQ ID NO: 812 (Kabat)	LCDR3	QQSRKDPST
SEQ ID NO: 813 (Chothia)	LCDR1	SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 814 (Chothia)	LCDR2	AAS
SEQ ID NO: 815 (Chothia)	LCDR3	SRKDPS
SEQ ID NO: 816	VL	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 817	ДНК, кодирующая VL	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 818	Легкая цепь	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 819	ДНК, кодирующая легкую цепь	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
ABTIM3-hum03
SEQ ID NO: 801 (Kabat)	HCDR1	SYNMH
SEQ ID NO: 820 (Kabat)	HCDR2	DIYPGQGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 803 (Kabat)	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 804 (Chothia)	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 821 (Chothia)	HCDR2	YPGQGD
SEQ ID NO: 803 (Chothia)	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 822	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 823	ДНК, кодирующая VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 824	Тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 825	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 810 (Kabat)	LCDR1	RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 811 (Kabat)	LCDR2	AASNVES
SEQ ID NO: 812 (Kabat)	LCDR3	QQSRKDPST
SEQ ID NO: 813 (Chothia)	LCDR1	SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 814 (Chothia)	LCDR2	AAS
SEQ ID NO: 815 (Chothia)	LCDR3	SRKDPS
SEQ ID NO: 826	VL	DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 827	ДНК, кодирующая VL	GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 828	Легкая цепь	DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 829	ДНК, кодирующая легкую цепь	GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC

Другие иллюстративные ингибиторы TIM-3

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 представляет собой TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-022. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи APE5137 или APE5121, например, раскрытые в таблице 10. APE5137, APE5121 и другие антитела к TIM-3 раскрыты в WO 2016/161270, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 представляет собой LY3321367 (Eli Lilly). В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи LY3321367.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 представляет собой антитело клона F38-2E2. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи F38-2E2.

Дополнительные известные антитела к TIM-3 включают антитела, описанные, например, в WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8552156, US 8841418 и US 9163087, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к TIM-3 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом в TIM-3, что и одно из антител к TIM-3, описанных в данном документе.

Таблица 10. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антител к TIM-3

APE5137
SEQ ID NO: 830	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA
SEQ ID NO: 831	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR
APE5121
SEQ ID NO: 832	VH	EVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKKYYVGPADYWGQGTLVTVSSG
SEQ ID NO: 833	VL	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKIEVK

Ингибиторы CTLA-4

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором CTLA-4. Ингибитор CTLA-4 может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CTLA-4 представляет собой ипилимумаб (Yervoy^®, Bristol-Myers Squibb) или тремелимумаб (Pfizer). Антитело ипилимумаб и другие антитела к CTLA-4 раскрыты в US 6984720, включенном в данный документ посредством ссылки. Антитело тремелимумаб и другие антитела к CTLA-4 раскрыты в US 7411057, включенном в данный документ посредством ссылки.

Агонисты GITR

В определенных вариантах осуществления антитело к ENTPD2 человека, описанное в данном документе, вводят в комбинации с агонистом GITR. Агонист GITR может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления агонист GITR представляет собой GWN323 (Novartis), BMS-986156 (BMS), MK-4166 или MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) или INBRX-110 (Inhibrx).

Иллюстративные молекулы антител к GITR

В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой молекулу антитела к GITR. В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой молекулу антитела к GITR, описанную в WO 2016/057846, опубликованной 14 апреля 2016 г. под названием "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy", включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть областей, определяющих комплементарность (CDR) (или в совокупности все CDR), из вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 11 (например, из последовательностей вариабельной области тяжелой и легкой цепей MAB7, раскрытых в таблице 11), или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 11. В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Kabat (например, как изложено в таблице 11). В некоторых вариантах осуществления CDR указаны согласно определению по Chothia (например, как изложено в таблице 11). В одном варианте осуществления одна или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен (например, консервативных аминокислотных замен) или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 11 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 11.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 909, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 911 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 913; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 914, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 916 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 918, каждая из которых раскрыта в таблице 11.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 901 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 901. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 902 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 902. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 901, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 902.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 905 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 905. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 906 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 906. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 905, и VL, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 906.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 903 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 903. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 904 или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 904. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 903, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 904.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 907 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 907. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 908 или нуклеотидной последовательностью, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше идентичной по отношению к SEQ ID NO: 908. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 907, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 908.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в WO 2016/057846, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Таблица 11. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративной молекулы антитела к GITR

MAB7
SEQ ID NO: 901	VH	EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 902	VL	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 903	Тяжелая цепь	EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 904	Легкая цепь	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 905	ДНК, кодирующая VH	GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCC
SEQ ID NO: 906	ДНК, кодирующая VL	GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 907	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 908	ДНК, кодирующая легкую цепь	GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
SEQ ID NO: 909 (KABAT)	HCDR1	SYGVD
SEQ ID NO: 910 (CHOTHIA)	HCDR1	GFSLSSY
SEQ ID NO: 911 (KABAT)	HCDR2	VIWGGGGTYYASSLMG
SEQ ID NO: 912 (CHOTHIA)	HCDR2	WGGGG
SEQ ID NO: 913 (KABAT)	HCDR3	HAYGHDGGFAMDY
SEQ ID NO: 913 (CHOTHIA)	HCDR3	HAYGHDGGFAMDY
SEQ ID NO: 914 (KABAT)	LCDR1	RASESVSSNVA
SEQ ID NO: 915 (CHOTHIA)	LCDR1	SESVSSN
SEQ ID NO: 916 (KABAT)	LCDR2	GASNRAT
SEQ ID NO: 917 (CHOTHIA)	LCDR2	GAS
SEQ ID NO: 918 (KABAT)	LCDR3	GQSYSYPFT
SEQ ID NO: 919 (CHOTHIA)	LCDR3	SYSYPF

Другие иллюстративные антитела к GITR и агонисты GITR

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), также известный как BMS 986156 или BMS986156. BMS-986156 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 9228016 и WO 2016/196792, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BMS-986156, например, раскрытые в таблице 12.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой MK-4166 или MK-1248 (Merck). MK-4166, MK-1248 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 8709424, WO 2011/028683, WO 2015/026684 и Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MK-4166 или MK-1248.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой TRX518 (Leap Therapeutics). TRX518 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 7812135, US 8388967, US 9028823, WO 2006/105021 и Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TRX518.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 2015/0368349 и WO 2015/184099, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INCAGN1876.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой AMG 228 (Amgen). AMG 228 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 9464139 и WO 2015/031667, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи AMG 228.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 2017/0022284 и WO 2017/015623, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления агонист GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INBRX-110.

В одном варианте осуществления агонист GITR (например, слитый белок) представляет собой MEDI 1873 (MedImmune), также известный как MEDI1873. MEDI 1873 и другие агонисты GITR раскрыты, например, в US 2017/0073386, WO 2017/025610 и Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract № 561, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления агонист GITR содержит один или несколько из Fc-домена IgG, функционального мультимеризационного домена и рецепторсвязывающего домена лиганда глюкокортикоид-индуцируемого рецептора TNF (GITRL) в MEDI 1873.

Дополнительные известные агонисты GITR (например, антитела к GITR) включают агонисты, описанные, например, в WO 2016/054638, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к GITR представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом в GITR, что и одно из антител к GITR, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой пептид, который активирует сигнальный путь GITR. В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой связывающий фрагмент иммуноадгезина (например, связывающий фрагмент иммуноадгезина, содержащий внеклеточную или GITR-связывающую часть GITRL), слитый с константной областью (например, Fc-областью последовательности иммуноглобулина).

Таблица 12. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антител к GITR

BMS-986156
SEQ ID NO: 920	VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 921	VL	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK

Иллюстративные молекулы полиспецифических антител к CD3

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с молекулой полиспецифического антитела к CD3 (например, молекулой биспецифического антитела к CD3). В одном варианте осуществления молекула полиспецифического антитела к CD3 связывается с CD3 и опухолевым антигеном-мишенью (TTA). В одном варианте осуществления TTA выбран из CD19, CD20, CD38 или CD123. В одном варианте осуществления молекула полиспецифического антитела к CD3 представлена в формате, раскрытом на фиг. 1А, 1В, 1С и 125 в WO 2016/182751, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула полиспецифического антитела к CD3 представляет собой молекулу биспецифического антитела к CD3 x CD123, например, XENP14045 (например, как изложено в таблице 15), или молекулу биспецифического антитела к CD3 x CD123, раскрытую в WO 2016/086189 или WO 2016/182751, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула биспецифического антитела к CD3 x CD123 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи XENP14045 или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности по отношению к ним).

В одном варианте осуществления полиспецифическое антитело к CD3 представляет собой молекулу биспецифического антитела к CD3 x CD20, например, XENP13676 (например, как изложено в таблице 13) или молекулу биспецифического антитела к CD3 x CD20, раскрытую в WO 2016/086189 или WO 2016/182751, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула биспецифического антитела к CD3 x CD20 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи XENP13676 или аминокислотную последовательность, по существу идентичную им (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности по отношению к ним).

Таблица 13. Аминокислотные последовательности иллюстративных молекул биспецифических антител к CD3

XENP14045 (Fab-scFv-Fc антитела к CD123 x CD3)
SEQ ID NO: 314	Тяжелая цепь 1 (Fab-Fc антитела к CD123)	QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEWMGDIIPSNGATFYNQKFKGKATLTVDRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHLLRASWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 315	Тяжелая цепь 2 (scFv-Fc антитела к CD3)	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 316	Легкая цепь	DFVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNTGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
XENP13676 (Fab-scFv-Fc антитела к CD20 x CD3)
SEQ ID NO: 317	Тяжелая цепь 1 (Fab-Fc)	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFQGRVTITADKSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 318	Тяжелая цепь 2 (scFv-Fc)	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 319	Легкая цепь	QIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYIHWFQQKPGKSPKPLIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Комплексы IL15/IL-15Ra

В определенных вариантах осуществления антитело к ENTPD2 человека, описанное в данном документе, вводят в комбинации с комплексом IL-15/IL-15Ra. В некоторых вариантах осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra выбран из NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) или CYP0150 (Cytune).

Иллюстративные комплексы IL-15/IL-15Ra

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит IL-15 человека в комплексе с растворимой формой IL-15Ra человека. Комплекс может содержать IL-15, ковалентно или нековалентно связанный с растворимой формой IL-15Ra. В конкретном варианте осуществления IL-15 человека нековалентно связан с растворимой формой IL-15Ra. В конкретном варианте осуществления IL-15 человека в композиции содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1001 из таблицы 14, а растворимая форма IL-15Ra человека содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1002 из таблицы 14, описанные в WO 2014/066527, включенной посредством ссылки во всей своей полноте. Молекулы, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в WO 2007/084342, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Таблица 14. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных комплексов IL-15/IL-15Ra

NIZ985
SEQ ID NO: 1001	IL-15 человека	NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
SEQ ID NO: 1002	Растворимый IL-15Ra человека	ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQG

Другие иллюстративные комплексы IL-15/IL-15Ra

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra представляет собой ALT-803 - слитый белок на основе IL-15/IL-15Ra и Fc (растворимый комплекс IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc). ALT-803 раскрыт в WO 2008/143794, включенной посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления слитый белок на основе IL-15/IL-15Ra и Fc содержит последовательности, раскрытые в таблице 15.

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит IL-15, слитый с доменом Sushi IL-15Ra (CYP0150, Cytune). Домен Sushi IL-15Ra относится к домену, начинающемуся с первого цистеинового остатка после сигнального пептида IL-15Ra и заканчивающемуся четвертым цистеиновым остатком после указанного сигнального пептида. Комплекс IL-15, слитого с доменом Sushi IL-15Ra, раскрыт в WO 2007/04606 и WO 2012/175222, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления слитый белок IL-15/домен Sushi IL-15Ra содержит последовательности, раскрытые в таблице 15.

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит слитый белок на основе IL-15 и IL-15Ra, который может дополнительно содержать линкер, в частности глицин-сериновый линкер, соединяющий IL-15 и IL-15Ra, как раскрыто в WO 2014/186469 (Попечительский совет Системы университетов штата Техас), включенной посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления слитый белок IL-15/IL-15Ra содержит последовательности, раскрытые в таблице 15.

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит слитый белок на основе домена Sushi IL-15Ra и IL-15, связанных глицин-сериновым линкером, как раскрыто в WO 2015/109124 (Kadmon Corp.), включенной посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления слитый белок IL-15/IL-15Ra содержит последовательности, раскрытые в таблице 15.

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит слитый белок на основе IL-15, IL-15Ra, Fc-домена и RGD-пептида, предпочтительно в конфигурации полипептид RGD/Fc-домен/полипептид IL-15/полипептид IL-15Ra, как раскрыто в WO 2017/000913 (Numab Biopharmaceuticals), включенной посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления слитый белок RGD/Fc/IL-15/IL-15Ra содержит последовательность, раскрытую в таблице 15.

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит гетеродимерный белок, содержащий IL-15, связанный с первым Fc-доменом, и IL-15Ra, связанный со вторым Fc-доменом. IL-15 представляет собой зрелую форму IL-15 человека, а IL-15Ra представляет собой внеклеточный домен IL-15Ra человека или его усеченный вариант, такой как IL-15Ra-Sushi. Два Fc-домена могут содержать мутации, обеспечивающие образование гетеродимера посредством взаимодействий по типу "выступ во впадину", и иллюстративные конструкции раскрыты в WO 2015/103928 (Jiangsu Hendrui Medicine Co), включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит комбинацию из IL-15, содержащего аминокислотную мутацию по типу замены на Cys, и IL-15Ra (его внеклеточный домен или домен Sushi), содержащего мутацию по типу замены на Cys, способствующую образованию внутримолекулярных дисульфидных связей между полипептидами. Последовательности IL-15 и IL-15Ra с комбинациями мутаций раскрыты в WO 2016/095642 (Jiangsu Hendrui Medicine Co), включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит гетеродимерный белок, содержащий IL-15, связанный с первым Fc-доменом, и IL-15Ra, связанный со вторым Fc-доменом. Первый и второй Fc-домены могут иметь набор перечисленных аминокислотных замен: S267K/L368D/K370S: S267K/LS364K/E357Q; S364K/E357Q: L36HD/K370S; L36HD/K370S; S364K; L36HE/K370S: S364K; T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K370S: S364K/E357Q в соответствии с нумерацией EU и, кроме того, могут содержать дополнительные аминокислотные замены и замены для устранения связывания с Fc-гамма-рецептором, как раскрыто в WO 2018/071919 (Xencor, Inc.), включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Таблица 15. Аминокислотные последовательности других иллюстративных комплексов IL-15/IL-15Ra

ALT-803 (Altor)
SEQ ID NO: 1003	IL-15N72D	NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
SEQ ID NO: 1004	IL-15RaSu/Fc	ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Слитый белок IL-15/домен Sushi IL-15Ra (Cytune)
SEQ ID NO:1005	IL-15 человека	NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEXKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS Где X представляет собой E или K
SEQ ID NO:1006	Домен Sushi и шарнирный домен IL-15Ra человека	ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP
Слитый белок IL-15/IL-15Ra (Техасский университет)
SEQ ID NO: 1007	Слитый белок IL-15/IL-15Ra с линкером Gly-Ser	MDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTVAISTSTVLLCGLSAVSLLACYLKSRQTPPLASVEMEAMEALPVTWGTSSRDEDLENCSHHLSRMDYKDDDDKDYKDDDDKDYKDDDDK
Слитый белок IL-15Ra/IL-15 (Kadmon Corp.)
SEQ ID NO: 1008	Слитый белок Sushi-IL-15Ra/IL-15 с линкером Gly-Ser	CPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSGGSGGGGSGGGSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
Слитый белок RGD/Fc/IL-15/IL-15Ra (Numab Biopharmaceuticals)
SEQ ID NO: 1009	RGD/Fc/IL-15/IL-15Ra	ACDCRGDCFCGGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVSGGSGGGGSGGGSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS

Иллюстративные средства, связывающие CSF-1/1R

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации со средством, связывающим CSF-1/1R.

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, является ингибитором макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF). M-CSF также иногда известен как CSF-1.

В другом варианте осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой 4-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамид (соединение A15) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2005/073224, которые являются ингибиторами тирозинкиназы CSF-1R. В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой соединение A33 или средство, связывающее CSF-1, раскрытое в PCT-публикации № WO 2004/045532 или PCT-публикации № WO 2005/068503, в том числе RX1 или 5H4, которые являются ингибиторами M-CSF (например, молекулу или Fab-фрагмент антитела к M-CSF).

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, является ингибитором CSF1R или 4-(2-((1R,2R)-2-гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси)-N-метилпиколинамидом. 4-(2-((1R,2R)-2-гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси)-N-метилпиколинамид раскрыт как пример 157 на странице 117 РСТ-публикации № WO 2007/121484.

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой пексидартиниб (регистрационный номер CAS 1029044-16-3). Пексидартиниб также известен как PLX3397 или 5-((5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)-N-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиридин-2-амин. Пексидартиниб является низкомолекулярным ингибитором рецепторных тирозинкиназ (RTK) KIT, CSF1R и FLT3.

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой эмактузумаб. Эмактузумаб также известен как RG7155 или RO5509554. Эмактузумаб представляет собой гуманизированное антитело mAb IgG1, нацеливающееся на CSF1R.

В некоторых вариантах осуществления средство, связывающее CSF-1/1R, представляет собой FPA008. FPA008 представляет собой гуманизированное антитело mAb, которое ингибирует CSF1R.

Иллюстративные ингибиторы IDO/TDO

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO/TDO выбран из (4E)-4-[(3-хлор-4-фторанилино)-нитрозометилиден]-1,2,5-оксадиазол-3-амина (также известного как INCB24360 или эпакадостат; регистрационный номер CAS: 1204669-58-8 (Incyte)), индоксимода (1-метил-D-триптофана), α-циклогексил-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-этанола (также известного как NLG919) или BMS-986205 (также известного как F001287 или ONO-7701).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO/TDO представляет собой эпакадостат. Он является сильным и избирательным ингибитором индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO1) с IC₅₀, составляющей 10 нМ. Эпакадостат является высокоизбирательным по сравнению с другими родственными ферментами, такими как IDO2 или триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO/TDO представляет собой индоксимод (NewLink Genetics). Индоксимод, который представляет собой D-изомер 1-метилтриптофана, является перорально вводимым низкомолекулярным ингибитором метаболического пути индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), который нарушает механизмы, благодаря которым опухоли избегают иммуноопосредованного разрушения. NLG919 является сильным ингибитором метаболического пути IDO с Ki/EC₅₀, составляющей соответственно 7 нМ/75 нМ в бесклеточных анализах.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO/TDO представляет собой BMS-986205 (также известный как F001287 или ONO-7701) (Flexus/BMS). BMS-986205 является низкомолекулярным ингибитором индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1).

Иллюстративные ингибиторы TGF-β

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Ингибитор TGF-β может представлять собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, иммуноадгезин, слитый белок или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TGF-β выбран из фрезолимумаба и XOMA 089 (Xoma).

TGF-β принадлежит к большому семейству структурно родственных цитокинов, включающему, например, костные морфогенетические белки (BMP), факторы роста и дифференцировки, активины и ингибины. В некоторых вариантах осуществления ингибиторы TGF-β, описанные в данном документе, могут связывать и/или ингибировать одну или несколько изоформ TGF-β (например, одну, две или все из TGF-β1, TGF-β2 или TGF-β3).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор TGF-β представляет собой фрезолимумаб (регистрационный номер CAS: 948564-73-6). Фрезолимумаб также известен как GC1008. Фрезолимумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое связывается с изоформами 1, 2 и 3 TGF-бета и ингибирует их. Фрезолимумаб раскрыт, например, в WO 2006/086469, US 8383780 и US 8591901.

Тяжелая цепь фрезолимумаба имеет следующую аминокислотную последовательность: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 1012).

Легкая цепь фрезолимумаба имеет следующую аминокислотную последовательность: ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 1013).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор TGF-β представляет собой XOMA 089. XOMA 089 также известен как XPA.42.089. XOMA 089 представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывает и нейтрализует лиганды TGF-бета 1 и 2, не взаимодействуя при этом с TGF-бета 3.

Вариабельная область тяжелой цепи XOMA 089 имеет следующую аминокислотную последовательность: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 310) (раскрытую под SEQ ID NO: 6 в WO 2012/167143).

Вариабельная область легкой цепи XOMA 089 имеет следующую аминокислотную последовательность: SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 311) (раскрытую под SEQ ID NO: 8 в WO 2012/167143).

Иллюстративные ингибиторы VEGFR

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (например, ингибитором одного или нескольких из VEGFR (например, VEGFR-1, VEGFR-2 или VEGFR-3) или VEGF).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR представляет собой сукцинат ваталаниба (соединение A47) или соединение, раскрытое в EP 296122.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор VEGFR представляет собой 1-метил-5-((2-(5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (соединение A37) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/030377, которые являются ингибиторами одного или нескольких из VEGFR-2, PDGFR-бета, KIT или Raf-киназы C.

Другие иллюстративные ингибиторы сигнального пути VEGFR, которые можно применять в комбинациях, раскрытых в данном документе, включают, например, бевацизумаб (AVASTIN®), акситиниб (INLYTA®); аланинат бриваниба (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат); сорафениб (NEXAVAR®); пазопаниб (VOTRIENT®); малат сунитиниба (SUTENT®); цедираниб (AZD2171, CAS 288383-20-1); варгатеф (BIBF1120, CAS 928326-83-4); форетиниб (GSK1363089); телатиниб (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); апатиниб (YN968D1, CAS 811803-05-1); иматиниб (GLEEVEC®); понатиниб (AP24534, CAS 943319-70-8); тивозаниб (AV951, CAS 475108-18-0); регорафениб (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); дигидрохлорид ваталаниба (PTK787, CAS 212141-51-0); бриваниб (BMS-540215, CAS 649735-46-6); вандетаниб (CAPRELSA® или AZD6474); мотезаниба дифосфат (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-дигидро-3,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-2-[(4-пиридинилметил)амино]-3-пиридинкарбоксамид, описанный в РСТ-публикации № WO 02/066470; линфаниб (ABT869, CAS 796967-16-3); кабозантиниб (XL184, CAS 849217-68-1); лестауртиниб (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-диметилэтил)-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-амино-1-((4-((3-метоксифенил)амино)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол (BMS690514); N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-6-метокси-7-[[(3aα,5β,6aα)-октагидро-2-метилциклопента[c]пиррол-5-ил]метокси]-4-хиназолинамин (XL647, CAS 781613-23-8); 4-метил-3-[[1-метил-6-(3-пиридинил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]-N-[3-(трифторметил)фенил]-бензамид (BHG712, CAS 940310-85-0); афлиберцепт (EYLEA®) и эндостатин (ENDOSTAR®).

Иллюстративные антитела к VEGF, которые можно применять в комбинациях, раскрытых в данном документе, включают, например, моноклональное антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и моноклональное антитело A4.6.1 к VEGF, полученное из гибридомы ATCC HB 10709; рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к VEGF, полученное в соответствии с Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599. В одном варианте осуществления антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб (BV), также известный как rhuMAb-VEGF или AVASTIN®. Он содержит мутантные каркасные области IgG1 человека и антигенсвязывающие области, определяющие комплементарность, из мышиного моноклонального антитела A.4.6.1 к hVEGF, которое блокирует связывание VEGF человека с его рецепторами. Бевацизумаб и другие гуманизированные антитела к VEGF дополнительно описаны в патенте США № 6884879, выданном 26 февраля 2005 г. Дополнительные антитела включают антитела серии G6 или B20 (например, G6-31, B20-4.1), описанные в PCT-публикации № WO 2005/012359, PCT-публикации № WO 2005/044853. В отношении дополнительных антител см. патенты США №№ 7060269, 6582959, 6703020, 6054297, WO98/45332, WO 96/30046, WO94/10202, EP 0666868B1, публикации заявок на патент США №№ 2006/009360, 2005/0186208, 2003/0206899, 2003/0190317, 2003/0203409 и 2005/0112126; а также Popkov et al, Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004). Другие антитела включают антитела, которые связываются с функциональным эпитопом в VEGF человека, содержащим остатки F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103 и C104 или, в качестве альтернативы, содержащим остатки F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 и Q89.

Иллюстративные ингибиторы EGFR

В некоторых вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, например, молекулу антитела к ENTPD2, описанную в данном документе, применяют в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (например, ингибитором рецепторной тирозинкиназы (RTK)). Иллюстративные ингибиторы тирозинкиназ включают без ограничения ингибитор сигнального пути эпидермального фактора роста (EGF) (например, ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)), ингибитор сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (например, ингибитор рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (например, ингибитор VEGFR-1, ингибитор VEGFR-2, ингибитор VEGFR-3)), ингибитор сигнального пути фактора роста тромбоцитов (PDGF) (например, ингибитор рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR) (например, ингибитор PDGFR-β)), ингибитор RAF-1, ингибитор KIT и ингибитор RET. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор EGFR представляет собой (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение A40) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2013/184757.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор EGFR выбран из одного или нескольких из эрлотиниба (Tarceva®), гефитиниба (Iressa®), цетуксимаба (Erbitux®), панитумумаба (Vectibix®), нецитумумаба (Portrazza®), дакомитиниба, нимотузумаба, имгатузумаба, афатиниба или осимертиниба (Tagrisso).

Другие противораковые средства, например, ингибиторы сигнальных путей тирозинкиназ, которые можно применять в комбинациях, раскрытых в данном документе, включают без ограничения выбранные ингибиторы тирозинкиназ, выбранные из сунитиниба (Sutent®) или сорафениба (Nexavar®).

В некоторых вариантах осуществления противораковое средство, применяемое в комбинации с ингибитором Hedgehog, выбрано из группы, состоящей из акситиниба (AG013736), босутиниба (SKI-606), цедираниба (RECENTIN^TM, AZD2171), дазатиниба (SPRYCEL®, BMS-354825), эрлотиниба (TARCEVA®), гефитиниба (IRESSA®), иматиниба (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), лестауртиниба (CEP-701), нератиниба (HKI-272), нилотиниба (TASIGNA®), семаксаниба (семаксиниба, SU5416), сунитиниба (SUTENT®, SU11248), тоцераниба (PALLADIA®), вандетаниба (ZACTIMA®, ZD6474), ваталаниба (PTK787, PTK/ZK), трастузумаба (HERCEPTIN®), бевацизумаба (AVASTIN®), ритуксимаба (RITUXAN®), цетуксимаба (ERBITUX®), панитумумаба (VECTIBIX®), ранибизумаба (Lucentis®), нилотиниба (TASIGNA®), сорафениба (NEXAVAR®), алемтузумаба (CAMPATH®), конъюгата гемтузумаб-озогамицин (MYLOTARG®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, BIBW 2992 (TOVOK^TM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, тивозаниба (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, пелитиниба (EKB-569), вандетаниба (Zactima), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869 (линифаниба), AEE788, AP24534 (понатиниба), AV-951 (тивозаниба), акситиниба, BAY 73-4506 (регорафениба), аланината бриваниба (BMS-582664), бриваниба (BMS-540215), цедираниба (AZD2171), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, маситиниба (AB1010), MGCD-265, дифосфата мотезаниба (AMG-706), MP-470, OSI-930, гидрохлорида пазопаниба, PD173074, тозилата сорафениба (Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68 (SU6668), ваталаниба, XL880 (GSK1363089, EXEL-2880).

Иллюстративные ингибиторы c-MET

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором c-MET.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой соединение A17 или соединение, описанное в патентах США №№ 7767675 и 8420645.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой JNJ-38877605. JNJ-38877605 является низкомолекулярным ингибитором c-MET, характеризующимся доступностью при пероральном применении. JNJ-38877605 избирательно связывается с c-MET, таким образом ингибируя фосфорилирование c-MET и нарушая пути передачи сигнала, опосредованной c-MET.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой AMG 208. AMG 208 является избирательным низкомолекулярным ингибитором c-MET. AMG 208 ингибирует лигандзависимую и лиганднезависимую активацию c-MET, ингибируя его тирозинкиназную активность, что может приводить к ингибированию роста клеток в опухолях, которые сверхэкспрессируют c-MET.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой AMG 337. AMG 337 является ингибитором c-MET, характеризующимся биодоступностью при пероральном применении. AMG 337 избирательно связывается с c-MET, таким образом нарушая пути передачи сигнала, опосредованной c-MET.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой LY2801653. LY2801653 является низкомолекулярным ингибитором c-MET, характеризующимся доступностью при пероральном применении. LY2801653 избирательно связывается с c-MET, таким образом ингибируя фосфорилирование c-MET и нарушая пути передачи сигнала, опосредованной c-MET.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой MSC2156119J. MSC2156119J является ингибитором c-MET, характеризующимся биодоступностью при пероральном применении. MSC2156119J избирательно связывается с c-MET, в результате чего происходит ингибирование фосфорилирования c-MET и нарушение путей передачи сигнала, опосредованной c-MET.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой капматиниб. Капматиниб также известен как INCB028060. Капматиниб является ингибитором c-MET, характеризующимся биодоступностью при пероральном применении. Капматиниб избирательно связывается с c-MET, таким образом ингибируя фосфорилирование c-MET и нарушая пути передачи сигнала, опосредованной c-MET.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой кризотиниб. Кризотиниб также известен как PF-02341066. Кризотиниб является аминопиридиновым ингибитором рецепторной тирозинкиназы, являющейся киназой анапластической лимфомы (ALK), и c-MET/рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR), характеризующимся доступностью при пероральном применении. Кризотиниб ATP-конкурентным образом связывается с ALK-киназой и слитыми белками на основе ALK и ингибирует их. Кроме того, кризотиниб ингибирует киназу c-MET и нарушает сигнальный путь c-MET. В целом это средство подавляет рост опухолевых клеток.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой голватиниб. Голватиниб является двойным ингибитором киназ c-MET и VEGFR-2 с потенциальной противоопухолевой активностью, характеризующимся биодоступностью при пероральном применении. Голватиниб связывается как с c-MET, так и с VEGFR-2 и ингибирует их активность, в результате чего может ингибироваться рост опухолевых клеток и выживание опухолевых клеток, которые сверхэкспрессируют эти рецепторные тирозинкиназы.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-MET представляет собой тивантиниб. Тивантиниб также известен как ARQ 197. Тивантиниб является низкомолекулярным ингибитором c-MET, характеризующимся биодоступностью при пероральном применении. Тивантиниб связывается с белком c-MET и нарушает пути передачи сигнала, опосредованной c-MET, что может индуцировать клеточную гибель опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих белок c-MET или экспрессирующих конститутивно активированный белок c-MET.

Иллюстративные ингибиторы IAP

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором ингибитора белка апоптоза (IAP).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор IAP представляет собой (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид (соединение A21) или соединение, раскрытое в патенте США № 8552003.

Иллюстративные ингибиторы mTOR

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор mTOR представляет собой 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (соединение А41).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор mTOR представляет собой эверолимус (также известный как RAD001 или AFINITOR®; соединение A36) или соединение, впервые раскрытое в РСТ-публикации № WO 94/09010.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор mTOR выбран из одного или нескольких из темсиролимуса (TORISEL®), PF-4691502, GDC0980, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, паломида 529 (P529), PF-04691502, гедатолисиба (PF-05212384, PKI-587), ридафоролимуса (официально известного как деферолимус, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-дигидрокси-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-2,3,10,14,20-пентаоксо-11,36-диокса-4-азатрицикло[30.3.1.04,9]гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-12-ил]пропил]-2-метоксициклогексилдиметилфосфинат, также известного как AP23573 и MK8669 и описанного в РСТ-публикации № WO 03/064383); рапамицина (AY22989, SIROLIMUS®); симапимода (регистрационный номер CAS: 164301-51-3); (5-{2,4-бис[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола (AZD8055); 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8Н)-она (PF04691502, регистрационный номер CAS: 1013101-36-4); N2-[1,4-диоксо-4-[[4-(4-оксо-8-фенил-4H-1-бензoпиран-2-ил)морфолиний-4-ил]метокси]бутил]-L-аргинилглицил-L-α-аспартил-L-серина в форме внутренней соли (SF1126, регистрационный номер CAS: 936487-67-1) (SEQ ID NO: 1011) или XL765 (SAR245409).

Иллюстративные ингибиторы PI3K-γ, -δ

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3K), например, гамма- и/или дельта-изоформы фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3K-γ,δ).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K является ингибитором дельта- и гамма-изоформ PI3K. Иллюстративные ингибиторы PI3K, которые можно применять в комбинации, описаны, например, в WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K выбран из одного или нескольких из GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756, XL147, PF-46915032, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886 и двойного ингибитора PI3K.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K-γ,δ представляет собой иделалисиб (регистрационный номер CAS: 870281-82-6). Иделалисиб также известен как ZYDELIG®, GS-1101, CAL-101 или 5-фтор-3-фенил-2-[(1S)-1-(7H-пурин-6-иламино)пропил]-4(3H)-хиназолинон. Иделалисиб блокирует P110δ, дельта-изоформу PI3K. Иделалисиб раскрыт, например, в Wu et al. Journal of Hematology & Oncology (2013) 6: 36.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K-γ,δ представляет собой 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (соединение А41).

Другие иллюстративные ингибиторы PI3K-γ,δ, которые можно применять в комбинации, включают, например, пиктилисиб (GDC-0941), LY294002, пиларалисиб (XL147), PI-3065, PI-103, VS-5584 (SB2343), CZC24832, дувелисиб (IPI-145, INK1197), TG100-115, CAY10505, GSK1059615, PF-04691502, AS-605240, воксталисиб (SAR245409, XL765), IC-87114, омипалисиб (GSK2126458, GSK458), TG100713, гедатолисиб (PF-05212384, PKI-587), аналог PKI-402, XL147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-метиладенин (3-MA), AS-252424, AS-604850 или апитолисиб (GDC-0980, RG7422).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение A8 или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/029082.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K представляет собой (4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-он (соединение A13) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2013/124826, которые являются панспецифичными ингибиторами PI3K.

Иллюстративные ингибиторы PI3K-γ,-δ включают без ограничения дувелисиб и иделалисиб. Иделалисиб (также называемый GS-1101 или CAL-101; Gilead) представляет собой малую молекулу, которая блокирует дельта-изоформу PI3K. Структура иделалисиба (5-фтор-3-фенил-2-[(1S)-1-(7H-пурин-6-иламино)пропил]-4(3H)-хиназолинона) показана ниже.

Дувелисиб (также называемый IPI-145; Infinity Pharmaceuticals и AbbVie) представляет собой малую молекулу, которая блокирует PI3K-δ,γ. Структура дувелисиба (8-хлор-2-фенил-3-[(1S)-1-(9H-пурин-6-иламино)этил]-1(2H)-изохинолинона) показана ниже.

В одном варианте осуществления ингибитор является двойным ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и mTOR, выбранным из 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (PF-04691502); N-[4-[[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]карбонил]фенил]-N'-[4-(4,6-ди-4-морфолинил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины (PF-05212384, PKI-587); апитолисиба (GDC-0980, RG7422); 2,4-дифтор-N-{2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинил}бензолсульфонамида (GSK2126458); 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-(пиперазин-1-ил)-3-(трифтометил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-она в форме соли малеиновой кислоты (NVP-BGT226); 3-[4-(4-морфолинилпиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)]фенола (PI-103); 5-(9-изопропил-8-метил-2-морфолино-9H-пурин-6-ил)пиримидин-2-амина (VS-5584, SB2343) или N-[2-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-3-ил]-4-[(4-метил-3-метоксифенил)карбонил]аминофенилсульфонамида (XL765).

Иллюстративные ингибиторы JAK

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором янус-киназ (JAK).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор JAK представляет собой 2-фтор-N-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (соединение A17) или его дигидрохлоридную соль или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/070514.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор JAK представляет собой фосфат руксолитиниба (также известный как JAKAFI; соединение A18) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/070514.

В определенных вариантах осуществления любая из комбинаций, раскрытых в данном документе, в качестве альтернативы или в комбинации дополнительно включает в себя одно или несколько из средств, описанных в таблице 16.

Таблица 16. Выбранные терапевтические средства, которые можно вводить в комбинации с молекулами антител к ENTPD2 человека, например, в качестве средства монотерапии или в комбинации с другими иммуномодуляторами, описанными в данном документе. Каждая публикация, перечисленная в этой таблице, включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, включая все структурные формулы в ней.

Обозначение соединения	Непатентованное наименование Торговое наименование	Структура соединения	Патенты/публикации заявок на патент
A1	Сотрастаурин		EP 1682103 US 2007/142401 WO 2005/039549
A2	Моногидрат нилотиниба-HCl TASIGNA®	HCl • H₂0	WO 2004/005281 US 7169791
A3			WO 2011/023773
A4			WO 2012/149413
A7			WO 2009/141386 US 2010/0105667
A8			WO 2010/029082
A10			WO 2011/076786
A11	Деферазирокс EXJADE®		WO 1997/049395
A12	Летрозол FEMARA®		US 4978672
A13			WO 2013/124826 US 2013/0225574
A14			WO 2013/111105
A15			WO 2007/121484
A16	Мезилат иматиниба GLEEVEC®	Мезилат	WO 1999/003854
A17		Дигидрохлоридная соль	EP 2099447 US 7767675 US 8420645
A18	Фосфат руксолитиниба JAKAFI®	H₃PO₄	WO 2007/070514 EP 2474545 US 7598257 WO 2014/018632
A19	Панобиностат		WO 2014/072493 WO 2002/022577 EP 1870399
A20	Осилодростат		WO 2007/024945
A21			WO 2008/016893 EP 2051990 US 8546336
A23	Церитиниб ZYKADIA™		WO 2008/073687 US 8039479
A24	Рибоциклиб KISQALI®		US 8415355 US 8685980
A25			WO 2010/007120
A26		Человеческое моноклональное антитело к PRLR	US 7867493
A27			WO 2010/026124 EP 2344474 US 2010/0056576 WO 2008/106692
A28			WO 2010/101849
A30			WO 2011/101409
A31		Человеческое моноклональное антитело к HER3	WO 2012/022814 EP 2606070 US 8735551
A32		Конъюгат антитела и лекарственного средства (ADC)	WO 2014/160160 Ab: 12425 (см. таблицу 1, абзац [00191]) Линкер: SMCC (см. абзац [00117]) Полезная нагрузка: DM1 (см. абзац [00111]) См. также пункт 29 формулы изобретения
A33		Моноклональное антитело или Fab, направленные против M-CSF	WO 2004/045532
A35	Мидостаурин		WO 2003/037347 EP 1441737 US 2012/252785
A36	Эверолимус AFINITOR®		WO 1994/009010 WO 2014/085318
A37			WO 2007/030377 EP 2051990 US 7482367
A38	Диаспартат пасиреотида SIGNIFOR®		WO 2002/010192 US 7473761
A40			WO 2013/184757
A41			WO 2006/122806
A42			WO 2008/073687 US 8372858
A43			WO 2010/002655 US 8519129
A44			WO 2010/002655 US 8519129
A45			WO 2010/002655
A46	Валсподар AMDRAY™		EP 296122
A47	Сукцинат ваталаниба	сукцинат	WO 98/35958
A48		Ингибитор IDH	WO 2014/141104
A49	Асциминиб	Ингибитор BCR-ABL	WO 2013/171639 WO 2013/171640 WO 2013/171641 WO 2013/171642
A50		Ингибитор c-RAF	WO 2014/151616
A51		ATP-конкурентный ингибитор ERK1/2	WO 2015/066188
A52		или его холиновая соль	WO 2010/015613 WO 2013030803 US 7989497
A53			WO 2015/107493
A54			WO 2015/022662
A55			US 9512084 WO 2015/079417
A56			WO 2014/130310
A57	Траметиниб		WO 2005/121142 US 7378423
A58	Дабрафениб		WO 2009/137391 US 7994185
A59			WO 2011/049677
A60			WO 2016/103155 US 9580437 EP 3237418
A61	Октреотид		US 4395403 EP 0029579

Молекулы антител к ENTPD2 человека, описанные в данном документе, можно вводить в комбинации с дополнительным терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство выбрано из одного или нескольких из: 1) ингибитора протеинкиназы C (PKC); 2) ингибитора белка теплового шока 90 (HSP90); 3) ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и/или мишени рапамицина (mTOR); 4) ингибитора цитохрома P450 (например, ингибитора CYP17 или ингибитора 17-альфа-гидроксилазы/C17-20-лиазы); 5) железохелатирующего средства; 6) ингибитора ароматазы; 7) ингибитора р53, например, ингибитора взаимодействия р53/Mdm2; 8) индуктора апоптоза; 9) ингибитора ангиогенеза; 10) ингибитора альдостеронсинтазы; 11) ингибитора рецептора Smoothened (SMO); 12) ингибитора рецептора пролактина (PRLR); 13) ингибитора сигнального пути Wnt; 14) ингибитора CDK4/6; 15) ингибитора рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2)/рецептора 4 фактора роста фибробластов (FGFR4); 16) ингибитора макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF); 17) ингибитора одного или нескольких из высвобождения гистамина, Flt3 (например, FLK2/STK1) или PKC; 18) ингибитора одного или нескольких из VEGFR-2 (например, FLK-1/KDR), PDGFR-бета, c-KIT или Raf-киназы C; 19) агониста соматостатина и/или ингибитора высвобождения гормона роста; 20) ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK); 21) ингибитора рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R); 22) ингибитора P-гликопротеина 1; 23) ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR); 24) ингибитора киназы BCR-ABL; 25) ингибитора FGFR; 26) ингибитора CYP11B2; 27) ингибитора HDM2, например, ингибитора взаимодействия HDM2-p53; 28) ингибитора тирозинкиназы; 29) ингибитора c-MET; 30) ингибитора JAK; 31) ингибитора DAC; 32) ингибитора 11β-гидроксилазы; 33) ингибитора IAP; 34) ингибитора PIM-киназы; 35) ингибитора поркупина; 36) ингибитора BRAF, например, BRAF V600E или BRAF дикого типа; 37) ингибитора HER3; 38) ингибитора MEK или 39) ингибитора липидкиназы, например, описанного в данном документе и в таблице 1.

В одном варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя сотрастаурин (соединение A1) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2005/039549, которые являются ингибиторами PKC, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PKC представляет собой сотрастаурин (соединение A1) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2005/039549.

В одном варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя нилотиниб (соединение A2, Tasigna®) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2004/005281, которые являются ингибиторами BCR-ABL, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор BCR-ABL представляет собой нилотиниб или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2004/005281.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя ингибитор HSP90 или применяется в комбинации с ним для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе, например, рака.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, применяется в комбинации с 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-оном (соединением A41), который является ингибитором PI3K и/или mTOR, для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K и/или mTOR представляет собой 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-пиперазин-1-ил-3-трифторметилфенил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-2-он (соединение А41).

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(6-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метилмочевину (соединение A5) или соединение, раскрытое в патенте США № 8552002, которые являются ингибиторами FGFR, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-(6-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1-метилмочевину (соединение А5) или соединение, раскрытое в патенте США № 8552002. Соединение А5 имеет следующую структуру:

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя бупарлизиб (соединение A6) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/084786, которые являются ингибиторами PI3K, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой бупарлизиб (соединение A6) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/084786. Соединение А6 имеет следующую структуру:

a.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-N-(4-((диметиламино)метил)-1Н-имидазол-2-ил)хиноксалин-5-карбоксамид (соединение А7) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2009/141386, которые являются ингибиторами FGFR, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой 8-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-N-(4-((диметиламино)метил)-1H-имидазол-2-ил)хиноксалин-5-карбоксамид (соединение A7) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2009/141386.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя (S)-N1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксамид (соединение A8) или соединение, раскрытое в PCT-публикации № WO 2010/029082, которые являются ингибиторами PI3K, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой (S)-N1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксамид (соединение A8) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/029082.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя ингибитор цитохрома P450 (например, ингибитор CYP17) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/149755, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор цитохрома P450 (например, ингибитор CYP17) представляет собой соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/149755, US 8263635 B2 или EP 2445903 B1.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя (S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-(метил(((1r,4S)-4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)циклогексил)метил)амино)фенил)-1,2-дигидроизохинолин-3(4H)-он (соединение A10) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2011/076786, которые являются ингибиторами HDM2, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор HDM2 представляет собой (S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-(метил(((1r,4S)-4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)циклогексил)метил)амино)фенил)-1,2-дигидроизохинолин-3(4H)-он (соединение A10) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2011/076786.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя деферазирокс (также известный как EXJADE; соединение A11) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 1997/049395, которые являются железохелатирующими средствами, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления железохелатирующее средство представляет собой деферазирокс или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 1997/049395. В одном варианте осуществления железохелатирующее средство представляет собой деферазирокс (соединение A11).

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя летрозол (также известный как FEMARA; соединение A12) или соединение, раскрытое в US 4978672, которые являются ингибиторами ароматазы, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор ароматазы представляет собой летрозол (соединение A12) или соединение, раскрытое в патенте США 4978672.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя (4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-он (соединение A13) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2013/124826, которые являются ингибиторами PI3K, например, панспецифичными ингибиторами PI3K, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой (4S,5R)-3-(2'-амино-2-морфолино-4'-(трифторметил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-4-(гидроксиметил)-5-метилоксазолидин-2-он (соединение A13) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2013/124826.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя (S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-4(1H)-он (соединение A14) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2013/111105, которые являются ингибиторами p53 и/или взаимодействия p53/Mdm2, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор p53 и/или взаимодействия p53/Mdm2 представляет собой (S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-4(1H)-он (соединение A14) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2013/111105.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя 4-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамид (соединение А15) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2005/073224, которые являются ингибиторами тирозинкиназы CSF-1R, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор тирозинкиназы CSF-1R представляет собой 4-((2-(((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)-N-метилпиколинамид (соединение A15) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2005/073224.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя индуктор апоптоза и/или ингибитор ангиогенеза, такой как мезилат иматиниба (также известный как GLEEVEC®; соединение А16) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 1999/003854, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, описанного нарушения. В одном варианте осуществления индуктор апоптоза и/или ингибитор ангиогенеза представляет собой мезилат иматиниба (соединение A16) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 1999/003854.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя 2-фтор-N-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (соединение A17) или его дигидрохлоридную соль или соединение, раскрытое в PCT-публикации № WO 2007/070514, которые являются ингибиторами JAK, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор JAK представляет собой 2-фтор-N-метил-4-(7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид (соединение A17) или его дигидрохлоридную соль или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/070514.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя фосфат руксолитиниба (также известный как JAKAFI; соединение A18) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/070514, которые являются ингибиторами JAK, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор JAK представляет собой фосфат руксолитиниба (соединение A18) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/070514.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя панобиностат (соединение A19) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2014/072493, которые являются ингибиторами деацетилаз (DAC), или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор DAC представляет собой панобиностат (соединение A19) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2014/072493.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя осилодростат (соединение A20) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/024945, которые являются ингибиторами одного или нескольких из цитохрома P450 (например, 11B2), альдостерона или ангиогенеза, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид (соединение A21) или соединение, раскрытое в US 8552003, которые являются ингибиторами IAP, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор IAP представляет собой (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-2-(4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид (соединение A21) или соединение, раскрытое в патенте США 8552003.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя (R)-2-(5-(4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)пропан-2-ол (соединение A25) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/007120, которые являются ингибиторами Smoothened (SMO), или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор SMO представляет собой (R)-2-(5-(4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)пропан-2-ол (соединение A25) или соединение, раскрытое в PCT-публикации № WO 2010/007120.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя церитиниб (также известный как ZYKADIA; соединение A23), который является ингибитором ALK, или применяется в комбинации с ним для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (соединение A24) или соединение, раскрытое в патенте США 8415355 или патенте США 8685980, которые являются ингибиторами JAK и/или CDK4/6, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор JAK и/или CDK4/6 представляет собой 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (соединение A24) или соединение, раскрытое в патенте США 8415355 или патенте США 8685980.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя молекулу человеческого моноклонального антитела (соединение A26), раскрытую в патенте США № 7867493, которая является ингибитором рецептора пролактина (PRLR), или применяется в комбинации с ней для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя N-(4-((1R,3S,5S)-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид (соединение A27) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/026124, которые являются ингибиторами PIM-киназ, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор PIM-киназ представляет собой N-(4-((1R,3S,5S)-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид (соединение A27) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/026124.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (соединение А28) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/101849, которые являются ингибиторами сигнального пути Wnt, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор сигнального пути Wnt представляет собой 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (соединение A28) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/101849. В одном варианте осуществления ингибитор сигнального пути Wnt представляет собой 2-(2',3-диметил-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (соединение A28).

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя ингибитор BRAF или применяется в комбинации с ним для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе, например, рака.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-((1R,6S)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (соединение A30) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2011/101409, которые являются ингибиторами CDK4/6, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор CDK4/6 представляет собой 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-((1R,6S)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (соединение A30) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2011/101409.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя соединение A31 или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2012/022814, которые являются ингибиторами HER3, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор HER3 представляет собой соединение A31 или соединение, раскрытое в РСТ-публикации WO 2012/022814.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя соединение A32 или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2014/160160, которые являются ингибиторами FGFR2 и/или FGFR4 (например, конъюгат молекулы антитела к FGFR2 и/или FGFR4 и лекарственного средства, например, mAb 12425), или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления соединение A32 представляет собой конъюгат молекулы антитела к FGFR2 и/или FGFR4 и лекарственного средства, например, mAb 12425.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя соединение A33 или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2004/045532, которые являются ингибиторами M-CSF (например, молекулу или Fab-фрагмент антитела к M-CSF), или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя ингибитор MEK или применяется в комбинации с ним для лечения нарушения, например, рака, описанного в данном документе.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя мидостаурин (соединение А35) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2003/037347, которые являются ингибиторами одного или нескольких из c-KIT, высвобождения гистамина, Flt3 (например, FLK2/STK1) или PKC, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор представляет собой мидостаурин (соединение A35) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2003/037347.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя 1-метил-5-((2-(5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (соединение A37) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/030377, которые являются ингибиторами одного или нескольких из VEGFR-2, PDGFR-бета, KIT или Raf-киназы C, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор одного или нескольких из VEGFR-2, PDGFR-бета, KIT или Raf-киназы C представляет собой 1-метил-5-((2-(5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (соединение A37) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2007/030377.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя диаспартат пасиреотида (также известный как SIGNIFOR; соединение A38), или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2002/010192 или патенте США № 7473761, которые являются агонистами соматостатина и/или ингибиторами высвобождения гормона роста, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления агонист соматостатина и/или ингибитор высвобождения гормона роста представляет собой диаспартат пасиреотида (соединение A38) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2002/010192 или патенте США № 7473761.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя модулятор передачи сигнала и/или ингибитор ангиогенеза или применяется в комбинации с ними, например, для лечения нарушения, такого как рак, описанный в данном документе.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение A40) или соединение, раскрытое в PCT-публикации № WO 2013/184757, которые являются ингибиторами EGFR, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор EGFR представляет собой (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение A40) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2013/184757. В одном варианте осуществления молекула антитела к ENTPD2 человека применяется в комбинации с (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамидом (соединением A40) или соединением, раскрытым в РСТ-публикации № WO 2013/184757, для лечения нарушения, такого как рак.

В некоторых вариантах осуществления (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид (соединение A40) или соединение, раскрытое в PCT-публикации № WO 2013/184757, которые являются ингибиторами EGFR, вводят в комбинации с ингибитором ENTPD2 (например, молекулой антитела к ENTPD2 человека) для лечения рака.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя N⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (соединение A42) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2008/073687, которые являются ингибиторами ALK, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор ALK представляет собой N⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (соединение A42) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2008/073687.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя 3-(4-(4-((5-хлор-4-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)тиетан-1,1-диоксид (соединение A43), 5-хлор-N²-(2-фтор-5-метил-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (соединение A44), или 5-хлор-N2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (соединение A45), или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/002655, которые являются ингибиторами IGF-1R, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, описанного нарушения. В одном варианте осуществления ингибитор IGF-1R представляет собой 3-(4-(4-((5-хлор-4-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-5-фтор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)тиетан-1,1-диоксид (соединение A43), 5-хлор-N²-(2-фтор-5-метил-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (соединение A44), 5-хлор-N2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метилфенил)-N⁴-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин (соединение A45) или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2010/002655.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя валсподар (также известный как AMDRAY; соединение A46) или соединение, раскрытое в EP 296122, которые являются ингибиторами P-гликопротеина 1, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор P-гликопротеина 1 представляет собой валсподар (соединение A46) или соединение, раскрытое в EP 296122.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя одно или несколько из сукцината ваталаниба (соединения A47) или соединения, раскрытого в EP 296122, которые являются ингибиторами VEGFR, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор VEGFR представляет собой сукцинат ваталаниба (соединение A47) или соединение, раскрытое в EP 296122.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя ингибитор IDH или соединение, раскрытое в WO 2014/141104, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор IDH представляет собой соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2014/141104.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя ингибитор BCL-ABL или соединение, раскрытое в РСТ-публикациях №№ WO 2013/171639, WO 2013/171640, WO 2013/171641 или WO 2013/171642, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор BCL-ABL представляет собой соединение, раскрытое в РСТ-публикациях №№ WO 2013/171639, WO 2013/171640, WO 2013/171641 или WO 2013/171642.

В другом варианте осуществления комбинация, например, комбинация, содержащая молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, включает в себя ингибитор c-RAF или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2014/151616, или применяется в комбинации с ними для лечения нарушения, например, нарушения, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор c-RAF представляет собой соединение A50 или соединение, раскрытое в РСТ-публикации № WO 2014/151616. В некоторых вариантах осуществления ингибитор c-RAF или соединение A50 представляет собой соединение формулы (I):

b.

c. или его фармацевтически приемлемую соль, где:

d. Z¹ представляет собой O, S, S(=O) или SO₂;

e. Z² представляет собой N, S или CR^a, где R^a представляет собой H, галоген, C_1-4-алкил или C_1-4-галогеналкил;

f. R¹ представляет собой CN, галоген, OH, C_1-4-алкокси или C_1-4-алкил, который необязательно замещен группами в количестве от одной до трех, выбранными из галогена, C_1-4-алкокси, CN и гидроксила;

g. кольцо B выбрано из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиридона, пиримидона, пиразинона, пиридазинона и тиазола, каждый из которых необязательно замещен группами в количестве до двух, выбранными из галогена, OH, CN, C_1-4-алкила, C_2-4-алкенила, -O-(C_1-4-алкила), NH₂, NH-(C_1-4-алкила), -N(C_1-4-алкил)₂, -SO₂R², NHSO₂R², NHC(O)R², NHCO₂R², C₃-₆-циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -O-C₃-₆-циклоалкила, -O-(5-6-членный гетероарил), C_4-8-гетероциклоалкила и -O-(4-8-членный гетероциклоалкил), где каждый гетероциклоалкил и гетероарил содержит гетероатомы в количестве до трех, выбранные из N, O и S, в качестве членов кольца,

i. где каждый C_1-4-алкил, C_2-4-алкенил, C_3-6-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил и 4-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен группами в количестве до трех, выбранными из оксо, гидроксила, галогена, C_1-4-алкила, C_1-4-галогеналкила, C_1-4-алкокси и -(CH₂)_1-2Q, где Q представляет собой OH, C_1-4-алкокси, -CN, NH₂, -NHR³, -N(R³)₂, -SO₂R³, NHSO₂R³, NHC(O)OR³ или NHC(O)R³; при этом каждый R² и R³ независимо представляет собой C_1-4-алкил; и

ii. кольцо B необязательно конденсировано с 5-6-членным ароматическим или неароматическим кольцом, содержащим гетероатомы в количестве до двух, выбранные из N, O и S, при этом 5-6-членное кольцо может быть замещено галогеном, C_1-4-алкилом, C_1-4-галогеналкилом или C_1-4-алкокси, и в случае, если конденсированное кольцо не является ароматическим, варианты заместителя могут дополнительно включать оксо;

h. каждый Y независимо выбран из C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, CN, галогена, оксо, -(CH₂)_POR⁴, -(CH₂)pN(R⁴)₂, -(CH₂)pNHC(O)R⁴, -(CH₂)_pNHCOO(C_1-4-алкила) и имидазола,

i. или две группы Y в кольце A необязательно взяты вместе с образованием кольца, конденсированного или соединенного мостиком с кольцом А, где указанное конденсированное или соединенное мостиком кольцо необязательно содержит гетероатом, выбранный из N, O и S, в качестве члена кольца, и необязательно замещено группами в количестве до двух, выбранными из C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, CN, галогена, оксо, -(CH₂)_pOR⁴, -(CH₂)_PN(R⁴)₂, -(CH₂)_pNHC(O)R⁴ и -(CH₂)_pNHCOO(C_1-4-алкил);

j. каждый R⁴ независимо представляет собой H или C_1-4-алкил;

k. каждое p независимо равняется 0, 1 или 2;

l. q равняется 0, 1 или 2;

m. Z³, Z⁴ и Z⁵ независимо выбраны из CH и N и необязательно NO;

n. L представляет собой -C(=O)-NR⁴-[CY] или -NR⁴-C(=O)-[CY], где [CY] указывает на то, какой атом L присоединен к CY; и

o. CY представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиридона, тиазола, изотиазола, оксазола, пиразола и изоксазола, при этом кольцо необязательно конденсировано с тиофеновым, имидазольным, оксазолоновым или пиррольным кольцом;

p. и CY замещен группами в количестве до двух, выбранными из галогена, CN, R⁵, OR⁵, SO₂R⁵, -S(=NH)(=O)R⁵, OH, NH₂, NHR⁵ и -N(R⁵)₂,

i. где каждый R⁵ независимо представляет собой C_1-4-алкил, C_2-4-алкенил, C_2-6-гетероциклил, 5-членный гетероарил, содержащий гетероатомы в количестве до трех, выбранные из N, O и S, в качестве членов кольца, или C_3-8-циклоалкил, и R⁵ необязательно замещен группами в количестве до четырех, выбранными из оксо, галогена, CN, R⁶, OH, OR⁶, SO₂R⁶, NH₂, NHR⁶, N(R⁶)₂, NHSO₂R⁶, NHCOOR⁶, NHC(=O)R⁶, -CH₂OR⁷, -CH₂N(R⁷)₂, где каждый

q. R⁶ независимо представляет собой C_1-4-алкил, и каждый R⁷ независимо представляет собой H или C_1-4-алкил;

r. и два R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷ при одном и том же атоме азота могут быть взяты вместе с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный N, O или S в качестве члена кольца и необязательно замещенного группами в количестве до двух, выбранными из C_1-4-алкила, оксо, галогена, ОН и C_1-4-алкокси.

Иллюстративные средства клеточной терапии

Молекулы антител к ENTPD2 человека также можно применять в комбинации со средством клеточной терапии, например, средством терапии с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR), средством терапии на основе T-клеток, средством терапии на основе естественных клеток-киллеров (NK) или средством терапии на основе дендритных клеток.

Комбинации со средствами CAR-терапии

Молекулы антител к ENTPD2 человека, описанные в данном документе, можно вводить в комбинации со вторым терапевтическим средством, например, клеткой, содержащей химерный антигенный рецептор (CAR). CAR может содержать i) внеклеточный антигенсвязывающий домен, ii) трансмембранный домен и iii) внутриклеточный сигнальный домен (который может содержать один или оба из первичного сигнального домена и костимулирующего домена). CAR может дополнительно содержать лидерную последовательность и/или последовательность шарнирной области. В конкретных вариантах осуществления CAR-конструкция содержит scFv-домен, где перед scFv может располагаться необязательная лидерная последовательность, а за ним могут располагаться необязательная последовательность шарнирной области, трансмембранная область и внутриклеточный сигнальный домен, например, где домены являются смежными и находятся в одной и той же рамке считывания с образованием единого слитого белка.

В некоторых вариантах осуществления молекула CAR предусматривает молекулу CAR для CD19, описанную в данном документе, например, молекулу CAR для CD19, описанную в US 2015/0283178, например, CTL019. В вариантах осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность, показанную в US 2015/0283178, включенном в данный документ посредством ссылки во все своей полноте, или последовательность, по существу идентичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности по отношению к ней).

В одном варианте осуществления CAR-Т-клетка, которая связывается с CD19, имеет обозначение согласно USAN тисагенлеклейсел-T. CTL019 получают посредством генной модификации T-клеток, опосредованной стабильной вставкой путем трансдукции с помощью самоинактивирующегося лентивирусного (LV) вектора, дефектного по репликации, содержащего трансген CTL019 под контролем промотора гена EF-1-альфа. CTL019 может представлять собой смесь положительных и отрицательных по трансгену Т-клеток, которые доставляются субъекту из расчета процентного количества положительных по трансгену Т-клеток.

В одном варианте осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 12 в PCT-публикации WO 2012/079000. В варианте осуществления аминокислотная последовательность представляет собой

MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO: 312),

или последовательность, по существу идентичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности по отношению к ней), с последовательностью сигнального пептида, которая указана заглавными буквами, или без нее.

В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность представляет собой

diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (SEQ ID NO: 313),

или последовательность, по существу гомологичную ей (например, последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности по отношению к ней).

Антигенсвязывающий домен химерного антигенного рецептора (CAR)

Антигенсвязывающий домен может представлять собой любой домен, который связывается с антигеном, в том числе без ограничения моноклональное антитело, поликлональное антитело, рекомбинантное антитело, человеческое антитело, гуманизированное антитело и их функциональный фрагмент, в том числе без ограничения однодоменное антитело, такое как вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен (VHH) нанотела верблюдовых, а также альтернативный остов, который, как известно из уровня техники, функционирует в качестве антигенсвязывающего домена, такой как рекомбинантный домен фибронектина, T-клеточный рецептор (TCR) или его фрагмент, например, одноцепочечный TCR, и т. п. В некоторых случаях целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен был получен от того же вида, у которого в конечном итоге будут применять CAR. Например, для применения у человека может быть целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен CAR содержал в антигенсвязывающем домене антитела или фрагмента антитела человеческие или гуманизированные остатки.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен CAR представляет собой scFv-фрагмент антитела, который является гуманизированным по сравнению с мышиной последовательностью scFv, из которого он получен.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен связывается с опухолевым антигеном, описанным в данном документе. В вариантах осуществления опухолевый антиген выбран из CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (также называемого белком 1 подгруппы CD2, CRACC, SLAMF7, CD319 и 19A24); молекулы 1, подобной лектинам С-типа (CLL-1 или CLECL1); CD33; варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII); ганглиозида G2 (GD2); ганглиозида GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); антигена созревания В-клеток (BCMA), являющегося представителем семейства рецепторов TNF; Tn-антигена ((Ag Tn) или (GalNAcα-Ser/Thr)); простатического специфического мембранного антигена (PSMA); орфанного рецептора 1, подобного рецепторной тирозинкиназе (ROR1); Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3); опухолеассоциированного гликопротеина 72 (TAG72); CD38; CD44v6; раково-эмбрионального антигена (СЕА); молекулы адгезии эпителиальных клеток (ЕРСАМ); В7Н3 (CD276); KIT (CD117); альфа-2-субъединицы рецептора интерлейкина-13 (IL-13Ra2 или CD213A2); мезотелина; альфа-субъединицы рецептора интерлейкина 11 (IL-11Ra); антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA); сериновой протеазы 21 (тестизина или PRSS21); рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2); антигена системы Льюис (Y); CD24; рецептора фактора роста тромбоцитов бета-типа (PDGFR-бета); стадиеспецифического эмбрионального антигена 4 (SSEA-4); CD20; рецептора фолиевой кислоты альфа; рецепторной тирозинпротеинкиназы ERBB2 (Her2/neu); муцина 1, ассоциированного с клеточной поверхностью (MUC1); рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); молекулы адгезии нервных клеток (NCAM); простазы; простатической кислой фосфатазы (РАР); мутантного фактора элонгации 2 (ELF2M); эфрина В2; белка активации фибробластов альфа (FAP); рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (рецептора IGF-I), карбоангидразы IX (CAIX); субъединицы бета-типа 9 протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) (LMP2); гликопротеина 100 (gp100); онкогенного слитого белка, состоящего из кластерного региона точечных разрывов (BCR) и гомолога 1 онкогена вируса лейкоза мышей Абельсона (Abl) (bcr-abl); тирозиназы; рецептора 2 эфрина А-типа (EphA2); фукозил-GM1; молекулы адгезии, представляющей собой сиалилированный антиген системы Льюис (sLe); ганглиозида GM3 (aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); трансглутаминазы 5 (TGS5); высокомолекулярного антигена, ассоциированного с меланомой (HMWMAA); ганглиозида о-ацетил-GD2 (OAcGD2); рецептора фолиевой кислоты бета; опухолевого эндотелиального маркера 1 (TEM1/CD248); белка, родственного опухолевому эндотелиальному маркеру 7 (TEM7R); клаудина 6 (CLDN6); рецептора тиреотропного гормона (TSHR); представителя D группы 5 класса С рецепторов, сопряженных с G-белками (GPRC5D); белка, кодируемого открытой рамкой считывания 61 X-хромосомы (CXORF61); CD97; CD179a; киназы анапластической лимфомы (ALK); полисиаловой кислоты; плацентоспецифического белка 1 (PLAC1); гексасахаридной части гликоцерамида globoH (GloboH); дифференцировочного антигена молочной железы (NY-BR-1); уроплакина 2 (UPK2); клеточного рецептора 1 вируса гепатита A (HAVCR1); бета-3-адренорецептора (ADRB3); паннексина 3 (PANX3); рецептора 20, сопряженного с G-белком (GPR20); антигена локуса K9 комплекса лимфоцитарных антигенов 6 (LY6K); обонятельного рецептора 51Е2 (OR51E2); белка, кодируемого альтернативной рамкой считывания гена TCR-гамма (TARP); белка опухоли Вильмса (WT1); раково-тестикулярного антигена 1 (NY-ESO-1); раково-тестикулярного антигена 2 (LAGE-1a); антигена 1, ассоциированного с меланомой (MAGE-A1); белка, кодируемого транслокационным вариантом 6 гена ETS, локализованным в р-плече 12 хромосомы (ETV6-AML); белка сперматозоидов 17 (SPA17); представителя 1А семейства X-антигенов (XAGE1); ангиопоэтин-связывающего рецептора клеточной поверхности 2 (TIE-2); раково-тестикулярного антигена меланомы 1 (MAD-CT-1); раково-тестикулярного антигена меланомы 2 (MAD-CT-2); Fos-родственного антигена 1; опухолевого белка р53 (р53); мутантного р53; простеина; сурвивина; теломеразы; опухолевого антигена 1 карциномы предстательной железы (РСТА-1 или галектина 8), антигена меланомы 1, распознаваемого Т-клетками (MelanA или MART1); мутантного антигена саркомы крыс (Ras); теломеразной обратной транскриптазы человека (hTERT); антигена саркомы с точечными разрывами при транслокации; меланомного ингибитора апоптоза (ML-IAP); ERG (продукта слитого гена трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2) и ETS); N-ацетилглюкозаминилтрансферазы V (NA17); белка с парным box-доменом Рах-3 (РАХ3); андрогенового рецептора; циклина В1; нейробластомного гомолога онкогена вируса миелоцитоматоза птиц v-myc (MYCN); представителя С семейства гомологов Ras (RhoC); белка 2, родственного тирозиназе (TRP-2); цитохрома Р450 1В1 (CYP1B1); белка, подобного CCCTC-связывающему фактору (белку с "цинковыми пальцами") (BORIS или "брата регулятора импринтированных сайтов"), антигена плоскоклеточной карциномы 3, распознаваемого Т-клетками (SART3); белка с парным box-доменом Рах-5 (РАХ5); проакрозин-связывающего белка sp32 (OY-TES1); лимфоцитоспецифической протеинтирозинкиназы (LCK); якорного белка 4 киназы A (AKAP-4); антигена 2 синовиальной саркомы с точечным разрывом в X-хромосоме (SSX2); рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE-1); почечного убиквитарного белка 1 (RU1); почечного убиквитарного белка 2 (RU2); легумаина; Е6 вируса папилломы человека (Е6 HPV); Е7 вируса папилломы человека (Е7 HPV); кишечной карбоксилэстеразы; мутантного белка теплового шока 70-2 (mut-hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; иммуноглобулиноподобного рецептора 1, ассоциированного с лейкоцитами (LAIR1); рецептора Fc-фрагмента IgA (FCAR или CD89); представителя 2 подсемейства А лейкоцитарных иммуноглобулиноподобных рецепторов (LILRA2); представителя f семейства белков, подобных молекулам CD300 (CD300LF); представителя А семейства 12 лектиновых доменов С-типа (CLEC12A); антигена 2 стромальных клеток костного мозга (BST2); белка 2, подобного муциноподобному рецептору гормона, содержащему EGF-подобный модуль (EMR2); лимфоцитарного антигена 75 (LY75); глипикана-3 (GPC3); антигена 5, подобного Fc-рецептору (FCRL5); и полипептида 1, подобного иммуноглобулину лямбда (IGLL1).

В одном варианте осуществления молекула CAR предусматривает молекулу CAR для BCMA, например, CAR для BCMA, описанную в US 2016/0046724 или WO 2016/014565, включенных в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления CAR для BCMA содержит аминокислотную или имеет нуклеотидную последовательность молекулы CAR или антигенсвязывающего домена в соответствии с US 2016/0046724 или таблицей 1 или 16, SEQ ID NO: 271 или SEQ ID NO: 273 из WO 2016/014565, включенной в данный документ посредством ссылки, или последовательность, по существу идентичную любой из вышеупомянутых последовательностей (например, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности по отношению к любой из вышеупомянутых последовательностей CAR для BCMA). Аминокислотные последовательности молекул CAR для BCMA и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL согласно Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указаны в WO 2016/014565.

Трансмембранный домен химерного антигенного рецептора (CAR)

Что касается трансмембранного домена, в различных вариантах осуществления CAR можно разработать так, чтобы он содержал трансмембранный домен, присоединенный к внеклеточному домену CAR.

Трансмембранный домен может быть получен из природного либо из рекомбинантного источника. Если источник является природным, то домен может быть получен из любого мембраносвязанного или трансмембранного белка. В одном аспекте трансмембранный домен способен передавать сигнал внутриклеточному(внутриклеточным) домену(доменам) всякий раз, когда CAR связался с мишенью. Трансмембранный домен может содержать по меньшей мере трансмембранную(трансмембранные) область(области), например, альфа-, бета- или дзета-цепи T-клеточного рецептора, CD28, CD27, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. В некоторых вариантах осуществления трансмембранный домен может содержать по меньшей мере трансмембранную(трансмембранные) область(области), например, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, или NKG2C.

В некоторых случаях трансмембранный домен может быть присоединен к внеклеточной области CAR, например, антигенсвязывающему домену CAR, посредством шарнирной области, например, шарнирной области из человеческого белка. Например, в одном варианте осуществления шарнирная область может представлять собой шарнирную область человеческого Ig (иммуноглобулина) (например, шарнирную область IgG4, шарнирную область IgD), линкер GS (например, линкер GS, описанный в данном документе), шарнирную область KIR2DS2 или шарнирную область CD8a.

Внутриклеточный сигнальный домен химерного антигенного рецептора (CAR)

Цитоплазматические домен или область CAR содержат внутриклеточный сигнальный домен. Внутриклеточный сигнальный домен обычно отвечает за активацию по меньшей мере одной из нормальных эффекторных функций иммунной клетки, в которую был введен CAR.

Примеры внутриклеточных сигнальных доменов для применения в CAR включают цитоплазматические последовательности Т-клеточного рецептора (TCR) и корецепторов, которые действуют совместно, инициируя передачу сигнала после вступления в контакт с антигенным рецептором, а также любое производное или вариант этих последовательностей и любую рекомбинантную последовательность, которая обладает такими же функциональными возможностями.

Первичный сигнальный домен регулирует первичную активацию комплекса TCR стимулирующим образом либо ингибирующим образом. Первичные внутриклеточные сигнальные домены, которые действуют стимулирующим образом, могут содержать сигнальные мотивы, известные как иммунорецепторные тирозиновые активирующие мотивы или ITAM.

Примеры первичных внутриклеточных сигнальных доменов, содержащих ITAM, включают домены CD3-дзета, общей гамма-цепи FcR (FCER1G), Fc-гамма RIIa, FcR-бета (Fc-эпсилон R1b), CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, CD79a, CD79b, DAP10 и DAP12. В одном варианте осуществления CAR содержит внутриклеточный сигнальный домен, например, первичный сигнальный домен CD3-дзета.

Внутриклеточный сигнальный домен CAR может содержать сигнальный домен CD3-дзета в отдельности или в комбинации с любым(любыми) другим(другими) необходимым(необходимыми) внутриклеточным(внутриклеточными) сигнальным(сигнальными) доменом(доменами), применимым(применимыми) в качестве составной части CAR по настоящему изобретению. Например, внутриклеточный сигнальный домен CAR может содержать часть дзета-цепи CD3 и костимулирующий сигнальный домен. Костимулирующий сигнальный домен относится к части CAR, содержащей внутриклеточный домен костимулирующей молекулы. Костимулирующая молекула представляет собой молекулу клеточной поверхности, отличную от антигенного рецептора или его лигандов, которая требуется для эффективного ответа лимфоцитов на антиген. Примеры таких молекул включают CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, лимфоцитарный функционально-ассоциированный антиген 1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 и лиганд, который связывается с CD83, и т. п. Например, было продемонстрировано, что костимуляция с помощью CD27 усиливает размножение, эффекторную функцию и выживание человеческих CART-клеток in vitro и увеличивает персистенцию и противоопухолевую активность человеческих T-клеток in vivo (Song et al. Blood. 2012; 119(3):696-706). Дополнительные примеры таких костимулирующих молекул включают CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), NKG2D, CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, и CD19a.

Активация и размножение иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток)

Иммунные эффекторные клетки, такие как Т-клетки, можно активировать и размножать, как правило, с применением способов, описанных, например, в патентах США 6352694; 6534055; 6905680; 6692964; 5858358; 6887466; 6905681; 7144575; 7067318; 7172869; 7232566; 7175843; 5883223; 6905874; 6797514; 6867041 и публикации заявки на патент США № 2006/0121005, включенных в данный документ посредством ссылки.

Примеры иммунных эффекторных клеток включают Т-клетки, например, альфа/бета-Т-клетки и гамма/дельта-Т-клетки, В-клетки, естественные клетки-киллеры (NK), естественные T-клетки-киллеры (NKT), тучные клетки и фагоциты миелоидного происхождения.

Способы получения клеток, экспрессирующих CAR, описаны, например, в US 2016/0185861, включенном в данный документ посредством ссылки.

Иллюстративные противораковые вакцины

Молекулы антител к ENTPD2 человека можно применять в комбинации с иммуногенным средством, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (в том числе рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов), клетки и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Неограничивающие примеры противоопухолевых вакцин, которые можно применять, включают пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды gp100, антигены MAGE, Trp-2, MART1 и/или тирозиназу, опухолевые клетки, трансфицированные для экспрессии цитокина GM-CSF, вакцины на основе ДНК, вакцины на основе РНК и вакцины на основе трансдуцирующих вирусов. Противораковая вакцина может быть профилактической или терапевтической.

Блокаду ENTPD2 можно применять в сочетании с совокупностью рекомбинантных белков и/или пептидов, экспрессирующихся в опухоли, для выработки иммунного ответа на эти белки.

Другие противоопухолевые вакцины могут содержать белки из вирусов, участвующих в развитии форм рака человека, таких как вирусы папилломы человека (HPV), вирусы гепатита (HBV и HCV), вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (KHSV), и вирус Эпштейна-Барр (EBV). Другой формой опухолеспецифичного антигена, который можно применять в сочетании с блокадой ENTPD2, являются очищенные белки теплового шока (HSP), выделенные из самой опухолевой ткани. Такие белки теплового шока содержат фрагменты белков из опухолевых клеток, и эти HSP являются весьма эффективными при доставке в антигенпрезентирующие клетки для вызывания противоопухолевого иммунитета (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).

Дендритные клетки (DC) являются активными антигенпрезентирующими клетками, которые можно применять для инициирования антигенспецифических ответов. DC могут быть получены ex vivo и нагружены различными белковыми и пептидными антигенами, а также экстрактами опухолевых клеток (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC также могут быть трансдуцированы генетическим путем, чтобы они также экспрессировали эти опухолевые антигены. Также проводили прямое слияние DC с опухолевыми клетками в целях иммунизации (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). В качестве способа вакцинации иммунизацию с помощью DC можно эффективно применять в комбинации с блокадой CD73 для активации более сильных противоопухолевых ответов.

Иллюстративные онколитические вирусы

Молекулы антител к ENTPD2 человека можно вводить в комбинации с онколитическими вирусами. В ряде вариантов осуществления онколитические вирусы способны избирательно реплицироваться в раковой клетке и запускать ее гибель или замедлять ее рост. В некоторых случаях онколитические вирусы не обеспечивают эффект или обеспечивают минимальный эффект в отношении нераковых клеток. В некоторых вариантах осуществления комбинацию применяют для лечения рака, например, рака, описанного в данном документе. Онколитический вирус включает без ограничения онколитический аденовирус, онколитические вирусы простого герпеса, онколитический ретровирус, онколитический парвовирус, онколитический вирус осповакцины, онколитический вирус Синдбис, онколитический вирус гриппа или онколитический РНК-содержащий вирус (например, онколитический реовирус, онколитический вирус ньюкаслской болезни (NDV), онколитический вирус кори или онколитический вирус везикулярного стоматита (VSV)).

Иллюстративные онколитические вирусы включают без ограничения следующие:

онколитический аденовирус группы B (ColoAd1) (PsiOxus Therapeutics Ltd.) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT02053220);

ONCOS-102 (ранее называемый CGTG-102), который представляет собой аденовирус, содержащий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) (Oncos Therapeutics) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT01598129);

VCN-01, который представляет собой генетически модифицированный онколитический аденовирус человека, кодирующий гиалуронидазу PH20 человека (VCN Biosciences, S.L.) (см., например, клинические испытания с идентификационными номерами NCT02045602 и NCT02045589);

условно-репликативный аденовирус ICOVIR-5, который представляет собой вирус, полученный из аденовируса человека дикого типа серотипа 5 (Had5), который был модифицирован для избирательной репликации в раковых клетках с нарушенной регуляцией сигнального пути белок ретинобластомы/E2F (Каталонский институт онкологии) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT01864759);

Celyvir, который содержит аутологичные мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга (MSC), инфицированные онколитическим аденовирусом ICOVIR5 (Университетская детская больница Ниньо Хесус, Мадрид, Испания/Ramon Alemany) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT01844661);

CG0070, который представляет собой условно-репликативный онколитический аденовирус серотипа 5 (Ad5), в котором промотор E2F-1 человека управляет экспрессией существенно важных генов вируса E1a, за счет чего обеспечивается ограничение вирусной репликации и цитотоксичности опухолевыми клетками, дефектными по сигнальному пути Rb (Cold Genesys, Inc.) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT02143804); или

DNX-2401 (ранее называемый Delta-24-RGD), который представляет собой аденовирус, который был сконструирован для избирательной репликации в клетках, дефектных по сигнальному пути белка ретинобластомы (Rb), и для более эффективного инфицирования клеток, которые экспрессируют определенные интегрины, связывающиеся с RGD (Клиника Наваррского университета, Наваррский университет/DNAtrix, Inc.) (см., например, клиническое испытание с идентификационным номером NCT01956734).

В некоторых вариантах осуществления онколитический вирус, описанный в данном документе, вводят с помощью инъекции, например, подкожной, внутриартериальной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или внутрибрюшинной инъекции. В ряде вариантов осуществления онколитический вирус, описанный в данном документе, вводят внутриопухолевым, чрескожным, чресслизистым, пероральным, интраназальным путем или посредством легочного введения.

Дополнительные иллюстративные виды терапии рака

Иллюстративные комбинации молекул антител к ENTPD2 человека (по отдельности или в комбинации с другими стимулирующими средствами) и стандарта оказания медицинской помощи при раке включают по меньшей мере следующее. В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, например, молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, применяют в комбинации с химиотерапевтическим средством, представляющим собой стандарт оказания медицинской помощи при раке, включающим без ограничения анастрозол (Arimidex^®), бикалутамид (Casodex^®), сульфат блеомицина (Blenoxane^®), бусульфан (Myleran^®), бусульфан для инъекций (Busulfex^®), капецитабин (Xeloda^®), N4-пентоксикарбонил-5-дезокси-5-фторцитидин, карбоплатин (Paraplatin^®), кармустин (BiCNU^®), хлорамбуцил (Leukeran^®), цисплатин (Platinol^®), кладрибин (Leustatin^®), циклофосфамид (Cytoxan^® или Neosar^®), цитарабин, арабинозид цитозина (Cytosar-U^®), липосомальный цитарабин для инъекций (DepoCyt^®), дакарбазин (DTIC-Dome^®), дактиномицин (актиномицин D, Cosmegan), гидрохлорид даунорубицина (Cerubidine^®), липосомальный цитрат даунорубицина для инъекций (DaunoXome^®), дексаметазон, доцетаксел (Taxotere^®), гидрохлорид доксорубицина (Adriamycin^®, Rubex^®), этопозид (Vepesid^®), фосфат флударабина (Fludara^®), 5-фторурацил (Adrucil^®, Efudex^®), флутамид (Eulexin^®), тезацитибин, гемцитабин (дифтордезоксицитидин), гидроксимочевину (Hydrea^®), идарубицин (Idamycin^®), ифосфамид (IFEX^®), иринотекан (Camptosar^®), L-аспарагиназу (ELSPAR^®), лейковорин кальция, мелфалан (Alkeran^®), 6-меркаптопурин (Purinethol^®), метотрексат (Folex^®), митоксантрон (Novantrone^®), милотарг, паклитаксел (Taxol^®), феникс (иттрий-90/MX-DTPA), пентостатин, имплантат с полифепрозаном 20 и кармустином (Gliadel^®), цитрат тамоксифена (Nolvadex^®), тенипозид (Vumon^®), 6-тиогуанин, тиотепу, тирапазамин (Tirazone^®), гидрохлорид топотекана для инъекций (Hycamptin^®), винбластин (Velban^®), винкристин (Oncovin^®), винорелбин (Navelbine^®), ибрутиниб, иделализиб и конъюгат брентуксимаб-ведотин.

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, например, молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, применяют в комбинации с алкилирующим средством, включающим без ограничения азотистые иприты, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; урациловый иприт (Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Demethyldopan®, Desmethyldopan®, Haemanthamine®, Nordopan®, Uracil nitrogen mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®), хлорметин (Mustargen®), циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, Revimmune^TM), ифосфамид (Mitoxana®), мелфалан (Alkeran®), хлорамбуцил (Leukeran®), пипоброман (Amedel®, Vercyte®), триэтиленмеламин (Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), триэтилентиофосфорамин, темозоломид (Temodar®), тиотепу (Thioplex®), бусульфан (Busilvex®, Myleran®), кармустин (BiCNU®), ломустин (CeeNU®), стрептозоцин (Zanosar®) и дакарбазин (DTIC-Dome®). Дополнительные иллюстративные алкилирующие средства включают без ограничения оксалиплатин (Eloxatin®); темозоломид (Temodar® и Temodal®); дактиномицин (также известный как актиномицин-D, Cosmegen®); мелфалан (также известный как L-PAM, L-сарколизин и фенилаланиновый иприт, Alkeran®); алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), Hexalen®); кармустин (BiCNU®); бендамустин (Treanda®); бусульфан (Busulfex® и Myleran®); карбоплатин (Paraplatin®); ломустин (также известный как CCNU, CeeNU®); цисплатин (также известный как CDDP, Platinol® и Platinol®-AQ); хлорамбуцил (Leukeran®); циклофосфамид (Cytoxan® и Neosar®); дакарбазин (также известный как DTIC, DIC и имидазолкарбоксамид, DTIC-Dome®); алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), Hexalen®); ифосфамид (Ifex®); преднумустин; прокарбазин (Matulane®); мехлорэтамин (также известный как азотистый иприт, мустин и гидрохлорид мехлорэтамина, Mustargen®); стрептозоцин (Zanosar®); тиотепу (также известную как тиофосфамид, TESPA и TSPA, Thioplex®); циклофосфамид (Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®) и бендамустин-HCl (Treanda®).

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека, например, молекулу антитела к ENTPD2 человека, описанную в данном документе, применяют в комбинации с антрациклинами, включающими без ограничения, например, доксорубицин (Adriamycin® и Rubex®); блеомицин (Lenoxane®); даунорубицин (гидрохлорид даунорубицина, дауномицин и гидрохлорид рубидомицина, Cerubidine®); липосомальный даунорубицин (липосомальный цитрат даунорубицина, DaunoXome®); митоксантрон (DHAD, Novantrone®); эпирубицин (Ellence™); идарубицин (Idamycin®, Idamycin PFS®); митомицин C (Mutamycin®); гелданамицин; гербимицин; равидомицин и дезацетилравидомицин. Иллюстративные алкалоиды барвинка, которые можно применять в комбинации с молекулами антител к ENTPD2 человека, включают без ограничения тартрат винорелбина (Navelbine®), винкристин (Oncovin®) и виндезин (Eldisine®); винбластин (также известный как сульфат винбластина, винкалейкобластин и VLB, Alkaban-AQ® и Velban®) и винорелбин (Navelbine®).

Иллюстративные ингибиторы протеасом, которые можно применять в комбинации с антителом к ENTPD2 человека, описанным в данном документе, включают без ограничения бортезомиб (Velcade®); карфилзомиб (PX-171-007, (S)-4-метил-N-((S)-1-(((S)-4-метил-1-((R)-2-метилоксиран-2-ил)-1-оксопентан-2-ил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-2-((S)-2-(2-морфолиноацетамидо)-4-фенилбутанамидо)-пентанамид; маризомиб (NPI-0052); цитрат иксазомиба (MLN-9708); деланзомиб (CEP-18770) и O-метил-N-[(2-метил-5-тиазолил)карбонил]-L-серил-O-метил-N-[(1S)-2-[(2R)-2-метил-2-оксиранил]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-L-серинамид (ONX-0912).

В определенных вариантах осуществления молекулу антитела к ENTPD2 человека вводят в комбинации с лучевой терапией. Лучевую терапию можно осуществлять с помощью одного из нескольких способов или комбинации способов, в том числе без ограничения дистанционной лучевой терапии, внутренней лучевой терапии, имплантации источника излучения, стереотаксической радиохирургии, системной лучевой терапии, радиотерапии и постоянной или временной интерстициальной брахитерапии. Термин "брахитерапия" относится к лучевой терапии, осуществляемой с помощью пространственно ограниченного радиоактивного материала, введенного в организм в очаг опухоли или в другой очаг пролиферативного заболевания ткани или рядом с ним. Данный термин предполагает без ограничения включение воздействия радиоактивных изотопов (например, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 и радиоактивных изотопов Lu). Подходящие источники излучения для применения в качестве средства для кондиционирования клеток по настоящему изобретению включают как твердые вещества, так и жидкости. В качестве неограничивающего примера, источник излучения может представлять собой радионуклид, такой как I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 в качестве твердого источника, I-125 в качестве твердого источника или другие радионуклиды, которые испускают фотоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие терапевтические лучи. Радиоактивный материал также может представлять собой жидкость, полученную из любого раствора радионуклида(радионуклидов), например, раствора I-125 или I-131, или радиоактивную жидкость можно получить с использованием взвеси в подходящей жидкости, содержащей мелкие частицы твердых радионуклидов, таких как Au-198, Y-90.

Блокаду ENTPD2 также можно эффективно применять в комбинации с химиотерапевтическими режимами. В этих случаях возможно снизить дозу вводимого химиотерапевтического реагента.

Иллюстративные цитотоксические средства, которые можно вводить в комбинации с молекулой антитела к ENTPD2 человека, включают средства, ингибирующие образование микротрубочек, ингибиторы топоизомераз, антиметаболиты, ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антрациклины, алкалоиды барвинка, интеркалирующие средства, средства, способные препятствовать пути передачи сигнала, средства, которые стимулируют апоптоз, ингибиторы протеасом и излучение (например, при местном или общем облучении тела).

Получение образцов

Образцы, используемые в способах, описанных в данном документе, можно получать от субъекта с применением любого из способов, известных из уровня техники, например, с помощью биопсии или хирургического вмешательства. Образец можно подвергнуть мгновенной заморозке и хранить при -80°C для последующего применения. Образец также можно фиксировать с помощью фиксирующего средства, такого как формальдегид, параформальдегид или смесь уксусная кислота/этанол. РНК или белок можно экстрагировать из свежего, замороженного или фиксированного образца для анализа.

Фармацевтические композиции, дозы и способы введения

Также в данном документе предусмотрены композиции, например, фармацевтические композиции, для применения в лечении ENTPD2-ассоциированного заболевания, например, рака, описанного в данном документе. Такие композиции содержат одно или несколько антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, нуклеиновых кислот, кодирующих такие антитела или антигенсвязывающие фрагменты, или векторов, содержащих нуклеиновую кислоту, кодирующую такие антитела или антигенсвязывающие фрагменты. Такие композиции могут дополнительно содержать другое средство, например, современный стандарт оказания медицинской помощи при заболевании, которое подлежит лечению.

Фармацевтические композиции, как правило, содержат фармацевтически приемлемый носитель. Используемая в данном документе формулировка "фармацевтически приемлемый носитель" включает солевой раствор, растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства, замедляющие всасывание, и т. п., совместимые с фармацевтическим введением. Фармацевтические композиции, как правило составляют таким образом, чтобы они были совместимы с предполагаемым путем их введения. Примеры путей введения включают парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное), внутричерепное, интратекальное или интраназальное (например, ингаляционное), внутрикожное, подкожное или внутриопухолевое введение.

Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в данном документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с разумным соотношением польза/риск.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, включающих, например, ионообменные материалы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

Способы составления подходящих фармацевтических композиций известны из уровня техники, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21st ed., 2005; и книги серии Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY). Например, растворы или суспензии, используемые для парентерального или подкожного применения, могут содержать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Значение pH можно корректировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Препарат может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или многодозовые флаконы, изготовленные из стекла или пластика.

Фармацевтические композиции, подходящие для инъекционного применения, могут включать стерильные водные растворы (в случае растворимости в воде) или дисперсии и стерильные порошки для получения стерильных инъекционных растворов или дисперсии для немедленного приема. Подходящие носители для внутривенного введения включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Парсиппани, Нью-Джерси) или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна быть текучей до такой степени, чтобы ее можно было легко вводить через шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т. п.) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, посредством применения покрытия, такого как лецитин, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и посредством применения поверхностно-активных веществ. Предотвращения действия микроорганизмов можно достичь с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т. п. Во многих случаях предпочтительным будет включение в композицию изотонических средств, например, сахаров, полиспиртов, таких как маннит, сорбит, или хлорида натрия. Длительное всасывание инъекционных композиций можно обеспечить посредством включения в композицию средства, которое замедляет всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные инъекционные растворы можно получать посредством включения активного соединения в требуемом количестве в подходящий растворитель с одним ингредиентом или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости с последующей стерилизующей фильтрацией.

Обычно дисперсии получают посредством включения активного соединения в стерильную среду-носитель, которая содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из тех, которые перечислены выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и сублимационная сушка, которые позволяют получить порошкообразный активный ингредиент с любым дополнительным необходимым ингредиентом из их раствора, предварительно подвергнутого стерилизующей фильтрации.

Составы для парентерального введения могут представлять собой однократную болюсную дозу, инфузионную форму или нагрузочную болюсную дозу с последующей поддерживающей дозой. Такие композиции можно вводить с определенными фиксированными или варьирующимися промежутками, например, один раз в день или "при необходимости".

Подходящие фармацевтические композиции для инъекций могут содержать буфер (например, ацетатный, фосфатный или цитратный буфер), поверхностно-активное вещество (например, полисорбат), необязательно стабилизирующее средство (например, человеческий альбумин) и т. д. Препараты для периферического введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают, например, воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, в том числе солевой раствор и буферные среды. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 0,01-0,1 M фосфатный буфер или 0,8% солевой раствор. Другие распространенные среды-носители для парентерального введения включают растворы фосфата натрия, раствор Рингера с декстрозой, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом или нелетучие масла. Среды-носители для внутривенного введения включают средства для восполнения жидкости и питательных веществ, средства для восполнения электролитов, такие как средства на основе раствора Рингера с декстрозой, и т. п. Также могут присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, противомикробные средства, антиоксиданты, хелатирующие средства и инертные газы и т. п.

В одном варианте осуществления терапевтические соединения получают с носителями, которые будут защищать терапевтические соединения от быстрого выведения из организма, как, например, в составе с контролируемым высвобождением, в том числе в имплантатах и микроинкапсулированных системах доставки.

Фармацевтические композиции можно включать в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по введению.

Дозу, токсичность и терапевтическую эффективность терапевтических соединений можно определять с помощью стандартных фармацевтических процедур в культурах клеток или у экспериментальных животных, например, для определения LD50 (дозы, смертельной для 50% особей в популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% особей в популяции). Соотношение доз между токсичным и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение LD50/ED50. Соединения, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Хотя соединения, которые демонстрируют токсичные побочные эффекты, можно применять, но следует позаботиться о разработке системы доставки, которая направляет такие соединения в очаг поражения ткани, с целью сведения к минимуму потенциального повреждения неинфицированных клеток и снижения таким образом побочных эффектов.

Данные, полученные из анализов культур клеток и исследований на животных, можно использовать для составления диапазона доз для применения у людей. Доза таких соединений предпочтительно находится в пределах диапазона циркулирующих концентраций, который включает ED50 с небольшой или отсутствующей токсичностью. Доза может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Для любого соединения, применяемого в способе по настоящему изобретению, терапевтически эффективную дозу можно вначале оценить с помощью анализов культур клеток. Дозу можно составлять в животных моделях с достижением диапазона циркулирующих концентраций в плазме крови, который включает IC50 (т. е. концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование симптомов), определенную в культуре клеток. Такую информацию можно использовать для более точного определения применимых доз у людей. Уровни в плазме крови можно измерить, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Наборы

Также в данном документе предусмотрены наборы, содержащие одно или несколько из композиций, предусмотренных в данном документе, и инструкций по применению. Инструкции по применению могут включать инструкции по диагностике или лечению ENTPD2-ассоциированного заболевания, например, рака, описанного в данном документе. Наборы, предусмотренные в данном документе, можно применять в соответствии с любым из способов, описанных в данном документе. Специалистам в данной области будут известны другие подходящие пути применения наборов, предусмотренных в данном документе, и они смогут использовать эти наборы для таких путей применения. Наборы, предусмотренные в данном документе, также могут содержать оболочку почтового отправления (например, конверт с предварительно оплаченным почтовым сбором или почтовую упаковку), которая может использоваться для возвращения образца для анализа, например, в лабораторию. Набор может содержать один или несколько контейнеров для образца, или образец может находиться в стандартном флаконе для сбора крови. Набор также может содержать одно или несколько из формы информированного согласия, формы заявки на тестирование и инструкций по применению набора в способе, описанном в данном документе. Способы применения таких наборов также включены в данный документ. Одна или несколько из форм (например, форма заявки на тестирование) и контейнер, содержащий образец, могут быть закодированы, например, штрих-кодом для идентификации субъекта, который предоставил образец.

Специалисту в данной области будут понятны многие способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, которые можно применять при осуществлении на практике настоящего изобретения. Следует отметить, что настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами.

ПРИМЕРЫ

Хотя были обсуждены конкретные варианты осуществления рассматриваемого изобретения, приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие видоизменения настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области после ознакомления с настоящим описанием и нижеприведенной формулой изобретения. Полный объем настоящего изобретения должен определяться посредством ссылки на пункты формулы изобретения наряду с полным объемом их эквивалентов, а также на описание наряду с такими видоизменениями. Настоящее изобретение дополнительно описано в следующих примерах, которые не ограничивают объем настоящего изобретения, описанный в формуле изобретения.

Пример 1. Экспрессия ENTPD2 при раке

Эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 2 (также называемая ENTPD2, NTPDазой 2, NTPDазой-2, экто-ATPазой 2, экто-ATPDазой 2, белком 1, подобным антигену CD39, CD39L1, экто-ATP-дифосфогидролазой 2) принадлежит к семейству внеклеточных ATP-гидролаз, которые регулируют пуринергическую передачу сигнала, в частности, опосредованную ATP, UTP, а также ADP и UDP, во внеклеточном пространстве (в отношении обзора см. Robson et al Purinergic Signaling 2:409-430 (2006)). 5'-AMP, являющийся конечным продуктом гидролиза ATP/ADP, затем дефосфорилируется до аденозина под действием экто-5'-нуклеотидазы (также известной как экто-5'NTаза или CD73).

Функциональная роль ENTPD2 при раке не была хорошо описана. В ранних сообщениях внимание было сосредоточено на сверхэкспрессии ENTPD2 в крысиной модели глиомы, которая приводила к усиленному росту опухоли in vivo посредством ADP-опосредованного модулирования тромбоцитов и микроокружения опухоли, а также способствовала воспалительному состоянию, усиливающему распространение опухоли (Braganhol et al Cancer Sci 100(8): 1434-42 (2009); Braganhol et al Purinergic Signal 8(2):235-43 (2012)). В последнее время сообщалось о повышенной экспрессии ENTPD2 в гепатоцеллюлярной карциноме, где его экспрессия была ассоциирована с неблагоприятным прогнозом ввиду повышенного накопления/поддержания супрессорных клеток миелоидного происхождения (Chiu et al Nature Communications 8(1): 517 (2017)).

Хотя находящиеся в открытом доступе данные об определении функциональных характеристик ENTPD2 при раке ограничены, было показано, что медиаторы пуринергической передачи сигнала, высвобождающиеся во внеклеточное пространство, такие как ATP и аденозин, играют важную роль в иммунитете и воспалении. ATP, высвобождающийся из подвергнутых стрессу, поврежденных или апоптотических клеток, запускает быстрое воспаление посредством активации рецепторов P2RX и P2RY, которые повышают привлечение иммунных клеток, усиливают передачу сигнала от TCR в T-клетках и способствуют активации дендритных клеток и макрофагов. С другой стороны, передача сигнала, опосредованная аденозином, приводит к образованию иммуносупрессивной ниши посредством ингибирования эффекторных T-клеток, а также нарушения регуляции функции мононуклеарных клеток-фагоцитов (в отношении обзора см. Cekic et al Nature Reviews Immunology 16: 177-192 (2016), Antonioli et al Nature Reviews Cancer 13: 842-857 (2013)). В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что блокада передачи сигнала, опосредованной аденозином, или восстановление уровней внеклеточного ATP в очаге опухоли индуцирует привлечение лимфоцитов и противоопухолевые ответы (Michaud et al Science 334(6062): 1573-7 (2011); Allard et al Clinical Cancer Research 19(20): 5626-35 (2013)).

Повышенная экспрессия ENTPD2 в раковых клетках потенциально может привести к существенному изменению баланса пуринергической передачи сигналов в микроокружении опухоли, смещая его в сторону более иммуносупрессивного состояния. Целенаправленное ингибирование каталитической функции ENTPD2 может, следовательно, обеспечивать возможность сдвига баланса в сторону ATP-управляемого провоспалительного состояния Th-1-подобного типа, усиливая противоопухолевый иммунный ответ.

Экспрессия ENTPD2 в различных подтипах опухолей тщательно не изучалась. Антитело mAb1 к ENTPD2 человека применяли для оценки экспрессии ENTPD2 в разных линиях раковых клеток при различных показаниях. Клетки окрашивали с помощью антитела mAb1 к ENTPD2 человека при 5 мкг/мл в течение 45 мин. на льду с последующим инкубированием с Fcγ-специфичным вторичным Ab козы к IgG человека, конъюгированным с Alexa Fluor 647 или APC (разведение 1:400; Jackson ImmunoResearch Laboratories, Вест-Гроув, Пенсильвания). Все процедуры инкубирования и промывания проводили в буфере для FACS, состоящем из 1x фосфатно-солевого буферного раствора HyClone (GE Healthcare, Питтсбург, Пенсильвания), 1% фетальной бычьей сыворотки крови HyClone (GE Healthcare, Питтсбург, Пенсильвания), 2 мМ EDTA (ThermoFisher, Уолтем, Массачусетс).

Повышенная экспрессия ENTPD2 наблюдалась в иллюстративных линиях раковых клеток при показаниях рака ободочной и прямой кишки, пищевода, желудка, молочной железы и легкого, как показано на фиг. 1A. Плотность рецепторов ENTPD2 определяли количественно с помощью Quantum Simply Cellular с антителом к IgG человека от Bangs Laboratories (Фишерс, Индиана) согласно указаниям производителя (таблица 20, фиг. 1B).

Таблица 20. Плотность экспрессии ENTPD2 в различных иллюстративных линиях раковых клеток.

Линия клеток	Источник	Показание	Плотность рецепторов
CAL-148	DSMZ (Германия)	Аденокарцинома молочной железы	111726
COR-L88	ECACC (Великобритания)	Мелкоклеточный рак легкого	90000
RKO	ATCC (Манассас, Виргиния)	Рак ободочной и прямой кишки	51203
LS-180	ATCC (Манассас, Виргиния)	Рак ободочной и прямой кишки	44708
SW948	ATCC(Манассас, Виргиния)	Рак ободочной и прямой кишки	41576
HT29	ATCC(Манассас, Виргиния)	Рак ободочной и прямой кишки	28337
KYSE-270	DSMZ (Германия)	Рак пищевода	28273
SNU-620	KCLB (Южная Корея)	Аденокарцинома желудка	19646
HCT 116	ATCC(Манассас, Виргиния)	Рак ободочной и прямой кишки	18697
SNU-16	ATCC(Манассас, Виргиния)	Карцинома желудка	12763

С целью оценки экспрессии белка ENTPD2 в тканях первичных опухолей фиксированные в формалине и залитые в парафин микроматрицы опухолевых тканей с соответствующими соседними нормальными тканями получали от Cureline (Брисбен, Калифорния). IHC-окрашивание проводили с помощью Ab к CD39L1/ENTPD2 для IHC (NBP1-85752, Novus, Литлтон, Колорадо) с использованием автоматизированного протокола Ventana со стандартным методом демаскирования антигена CC1 при высоком pH и 95°C и с последующими инкубированиями с конъюгированным с HRP вторичным Ab к Rb Ventana DISCOVERY® OmniMap и набором на основе DAB Ventana DISCOVERY® ChromoMap (Ventana, Тусон, Аризона).

Повышенная экспрессия ENTPD2, локализованного на клеточной мембране, наблюдалась в подгруппах образцов опухолей ободочной и прямой кишки, пищевода и яичника. В срезах соответствующих нормальных тканей не были выявлены или были выявлены очень низкие фоновые уровни экспрессии ENTPD2 (фиг. 2).

Пример 2. Получение гуманизированных моноклональных антител, которые связываются с ENTPD2 человека

Получение конструкций для экспрессии ENTPD2 человека, крысы, мыши и макака-крабоеда

Нуклеотидные последовательности, кодирующие полноразмерный ENTPD2 человека, макака-крабоеда (Cyno), крысы и мыши, а также ENTPD1 (CD39) человека и мыши, синтезировали на основе информации об аминокислотных последовательностях из баз данных GenBank^®или UniProtKB (см. таблицу 24). Все синтезированные фрагменты ДНК клонировали в соответствующие векторы экспрессии.

Таблица 24. Последовательности реагентов, используемых для получения антитела к ENTPD2

ENTPD2 человека: NP_982293
SEQ ID NO: 291	MAGKVRSLLPPLLLAAAGLAGLLLLCVPTRDVREPPALKYGIVLDAGSSHTSMFIYKWPADKENDTGIVGQHSSCDVPGGGISSYADNPSGASQSLVGCLEQALQDVPKERHAGTPLYLGATAGMRLLNLTNPEASTSVLMAVTHTLTQYPFDFRGARILSGQEEGVFGWVTANYLLENFIKYGWVGRWFRPRKGTLGAMDLGGASTQITFETTSPAEDRASEVQLHLYGQHYRVYTHSFLCYGRDQVLQRLLASALQTHGFHPCWPRGFSTQVLLGDVYQSPCTMAQRPQNFNSSARVSLSGSSDPHLCRDLVSGLFSFSSCPFSRCSFNGVFQPPVAGNFVAFSAFFYTVDFLRTSMGLPVATLQQLEAAAVNVCNQTWAQLQARVPGQRARLADYCAGAMFVQQLLSRGYGFDERAFGGVIFQKKAADTAVGWALGYMLNLTNLIPADPPGLRKGTDFSSWVVLLLLFASALLAALVLLLRQVHSAKLPSTI
SEQ ID NO: 342	ATGGCCGGGAAGGTGCGGTCACTGCTGCCGCCGCTGCTGCTGGCCGCCGCGGGCCTCGCCGGCCTCCTACTGCTGTGCGTCCCCACCCGCGACGTCCGGGAGCCGCCCGCCCTCAAGTATGGCATCGTCCTGGACGCTGGTTCTTCACACACGTCCATGTTTATCTACAAGTGGCCGGCAGACAAGGAGAACGACACAGGCATTGTGGGCCAGCACAGCTCCTGTGATGTTCCAGGTGGGGGCATCTCCAGCTATGCAGACAACCCTTCTGGGGCCAGCCAGAGTCTTGTTGGATGCCTCGAACAGGCGCTTCAGGATGTGCCCAAAGAGAGACACGCGGGCACACCCCTCTACCTGGGAGCCACAGCGGGTATGCGCCTGCTCAACCTGACCAATCCAGAGGCCTCGACCAGTGTGCTCATGGCAGTGACTCACACACTGACCCAGTACCCCTTTGACTTCCGGGGTGCACGCATCCTCTCGGGCCAGGAAGAGGGGGTGTTTGGCTGGGTGACTGCCAACTACCTGCTGGAGAACTTCATCAAGTACGGCTGGGTGGGCCGGTGGTTCCGGCCACGGAAGGGGACACTGGGGGCCATGGACCTGGGGGGTGCCTCTACCCAGATCACTTTTGAGACAACCAGTCCAGCTGAGGACAGAGCCAGCGAGGTCCAGCTGCATCTCTACGGCCAGCACTACCGAGTCTACACCCACAGCTTCCTCTGCTATGGCCGTGACCAGGTCCTCCAGAGGCTGCTGGCCAGCGCCCTCCAGACCCACGGCTTCCACCCCTGCTGGCCGAGGGGCTTTTCCACCCAAGTGCTGCTCGGGGATGTGTACCAGTCACCATGCACCATGGCCCAGCGGCCCCAGAACTTCAACAGCAGTGCCAGGGTCAGCCTGTCAGGGAGCAGTGACCCCCACCTCTGCCGAGATCTGGTTTCTGGGCTCTTCAGCTTCTCCTCCTGCCCCTTCTCCCGATGCTCTTTCAATGGGGTCTTCCAGCCCCCAGTGGCTGGGAACTTTGTGGCCTTCTCTGCCTTCTTCTACACTGTGGACTTTTTGCGGACTTCGATGGGGCTGCCCGTGGCCACCCTGCAGCAGCTGGAGGCAGCCGCAGTGAATGTCTGCAACCAGACCTGGGCTCAGCTGCAAGCTCGGGTGCCAGGGCAACGGGCCCGCCTGGCCGACTACTGCGCCGGGGCCATGTTCGTGCAGCAGCTGCTGAGTCGCGGCTACGGCTTCGACGAGCGCGCCTTCGGCGGCGTGATCTTCCAGAAGAAGGCCGCGGACACTGCAGTGGGCTGGGCGCTCGGCTACATGCTGAACCTGACCAACCTGATCCCCGCCGACCCGCCGGGGCTGCGCAAGGGCACAGACTTCAGCTCCTGGGTCGTCCTCCTGCTGCTCTTCGCCTCCGCGCTCCTGGCTGCGCTTGTCCTGCTGCTGCGTCAGGTGCACTCCGCCAAGCTGCCAAGCACCATT
ENTPD2 макака-крабоеда: XP_005580409
SEQ ID NO: 343	MAGKVRSLLPPLLLAAAGLAGLLLLCVPTRDIREPPALKYGIVLDAGSSHTSMFIYKWPADKENDTGIVGQHSSCDVPGGGISSYADNPSGAGQSLVGCLEQALRDVPKERHAGTPLYLGATAGMRLLNLTNPEASTSVLTAVTHTLTQYPFDFRGARILSGQEEGVFGWVTANYLLENFIKYGWVGRWFRPRKGTLGAMDLGGASTQITFETTSPAEDRASEVQLRLYGQHYRVYTHSFLCYGRDQVLQRLLASALQTHSFHPCWPRGFSTHVLLGDVYQSPCTVAQRPQTFNSSARVSLSGSSDPHLCRDLVSGLFSFSSCPFSRCSFNGVFQPPVAGNFIAFSAFFYTVNFLRTSMGLPVATLQQLEAAAVNVCNQTWAQLQARVPGQQAHLADYCAGAMFVQQLLSRGYGFDERAFGGVIFQKKAADTAVGWALGYMLNLTNLIPADPPGLRKGTDFSSWVVLLLLFASALLAALVLLLHQVHSAKLPSTI
SEQ ID NO: 344	ATGGCCGGGAAGGTGCGGTCACTGCTGCCGCCGCTGCTGCTGGCCGCCGCGGGCCTCGCCGGCCTCCTACTGCTGTGCGTGCCCACCAGGGACATTAGGGAGCCTCCCGCTCTGAAATACGGCATCGTGCTGGACGCCGGAAGCAGCCACACCTCCATGTTCATCTACAAGTGGCCCGCCGACAAGGAGAACGACACAGGCATCGTGGGCCAGCATAGCTCCTGCGACGTGCCTGGAGGCGGCATCTCCAGCTACGCCGACAATCCTTCCGGCGCTGGACAGTCCCTGGTGGGATGTCTGGAGCAGGCCCTGAGGGACGTGCCTAAGGAGAGACACGCCGGCACCCCTCTGTACCTGGGAGCCACAGCCGGCATGAGACTCCTGAATCTGACCAACCCTGAGGCCTCCACCTCCGTCCTGACAGCCGTGACACATACCCTGACCCAGTACCCCTTCGATTTCAGGGGAGCCAGAATACTGAGCGGCCAGGAAGAAGGCGTGTTCGGATGGGTGACCGCCAACTACCTCCTGGAGAACTTCATCAAGTACGGCTGGGTGGGCAGGTGGTTTAGACCCAGGAAGGGCACCCTGGGAGCTATGGATCTGGGCGGAGCTTCCACACAGATCACCTTCGAGACCACCTCCCCCGCTGAGGACAGAGCCTCCGAGGTGCAGCTGAGGCTGTACGGCCAGCATTACAGGGTGTATACACACAGCTTCCTGTGCTACGGCAGGGACCAGGTCCTGCAGAGACTGCTCGCTTCCGCCCTGCAGACCCACTCCTTCCACCCTTGCTGGCCTAGGGGCTTTAGCACCCATGTGCTCCTGGGAGATGTGTACCAGAGCCCCTGCACCGTGGCCCAAAGACCCCAGACCTTTAACTCCTCCGCTAGAGTGAGCCTGAGCGGCAGCTCCGATCCCCACCTGTGTAGGGACCTGGTCAGCGGACTGTTCAGCTTCAGCAGCTGCCCTTTCAGCAGGTGCAGCTTCAATGGCGTGTTCCAGCCTCCCGTGGCCGGCAACTTCATCGCTTTCTCCGCCTTCTTCTACACCGTCaACTTTCTGAGGACAAGCATGGGACTGCCCGTGGCTACCCTCCAACAACTGGAGGCCGCCGCCGTGAACGTGTGCAACCAGACATGGGCCCAACTGCAGGCTAGGGTGCCCGGCCAACAGGCCCATCTGGCTGACTACTGTGCCGGCGCCATGTTCGTGCAGCAGCTGCTGAGCAGGGGCTATGGATTCGACGAGAGGGCCTTCGGCGGCGTCATCTTCCAAAAGAAGGCCGCCGATACAGCCGTGGGCTGGGCTCTGGGCTACATGCTGAACCTGACAAACCTGATCCCCGCTGACCCCCCCGGACTGAGGAAGGGAACCGATTTCAGCAGCTGGGTCGTGCTCCTGCTGCTGTTTGCTAGCGCCCTGCTCGCCGCTCTGGTGCTGCTGCTGCACCAGGTGCACTCCGCCAAGCTGCCCAGCACCATT
ENTPD2 мыши: NP_033979
SEQ ID NO: 345	MAGKLVSLVPPLLLAAVGLAGLLLLCVPTQDVREPPALKYGIVLDAGSSHTSMFVYKWPADKENDTGIVGQHSSCDVRGGGISSYANDPSRAGQSLVECLEQALRDVPKDRYASTPLYLGATAGMRLLNLTSPEATAKVLEAVTQTLTRYPFDFRGARILSGQDEGVFGWVTANYLLENFIKYGWVGRWIRPRKGTLGAMDLGGASTQITFETTSPSEDPDNEVHLRLYGQHYRVYTHSFLCYGRDQVLQRLLASALQIHRFHPCWPKGYSTQVLLREVYQSPCTMGQRPQTFNSSATVSLSGTSNAALCRDLVSGLFNISSCPFSQCSFNGVFQPPVAGNFIAFSAFYYTVDFLKTVMGLPVGTLKQLEDATETTCNQTWAELQARVPGQQTRLPDYCAVAMFIHQLLSRGYRFDERSFRGVVFEKKAADTAVGWALGYMLNLTNLIPADLPGLRKGTHFSSWVALLLLFTVLILAALVLLLRQVRSAKSPGAL
SEQ ID NO: 346	ATGGCTGGAAAGTTGGTGTCACTGGTGCCACCCCTGCTGCTGGCTGCCGTGGGCCTCGCCGGCCTCCTGCTACTGTGCGTCCCTACCCAAGACGTCCGGGAGCCGCCCGCCCTCAAGTATGGCATCGTTCTGGATGCTGGCTCTTCACACACATCCATGTTTGTCTACAAGTGGCCAGCGGACAAGGAAAATGACACAGGTATCGTGGGCCAGCACAGCTCTTGCGATGTTCGAGGTGGTGGCATCTCCAGCTACGCAAATGACCCTTCTAGGGCAGGCCAGAGTCTGGTTGAATGTCTTGAACAGGCACTTCGGGATGTGCCCAAAGACAGATATGCCAGCACTCCACTCTACCTGGGAGCTACAGCAGGCATGCGCCTACTCAACCTGACCAGCCCAGAGGCCACAGCCAAGGTGCTGGAGGCAGTGACACAGACGCTCACACGGTACCCCTTTGACTTCCGTGGTGCCCGCATCCTCTCGGGACAGGATGAAGGGGTGTTTGGCTGGGTGACTGCCAACTACCTGCTGGAGAACTTCATCAAGTATGGCTGGGTAGGCCGGTGGATACGGCCAAGGAAGGGAACTCTGGGGGCCATGGACCTTGGGGGTGCCTCAACACAGATCACCTTTGAGACAACCAGTCCATCTGAAGATCCAGATAATGAGGTCCATTTGCGGCTCTATGGCCAGCATTACCGTGTCTACACCCATAGCTTCCTCTGCTATGGCCGGGACCAGGTTCTCCAGAGGCTTCTGGCCAGTGCCCTCCAGATCCATCGCTTCCACCCCTGCTGGCCAAAGGGCTACTCCACCCAAGTGCTGCTCCGGGAAGTCTACCAGTCTCCATGCACTATGGGTCAGCGTCCCCAGACCTTCAACAGCAGTGCCACTGTCAGCCTGTCAGGGACCAGCAACGCTGCCCTCTGTCGTGACCTCGTCTCTGGGCTCTTCAATATCTCCTCCTGTCCCTTTTCCCAATGCTCCTTCAATGGGGTTTTCCAGCCTCCCGTGGCTGGGAACTTCATAGCCTTTTCTGCTTTCTACTATACTGTAGACTTCCTGAAGACAGTGATGGGGCTGCCTGTGGGAACCCTGAAGCAGCTGGAGGATGCCACAGAGACCACCTGCAACCAGACCTGGGCTGAGCTTCAGGCCCGAGTACCCGGACAGCAGACCCGCCTGCCTGACTACTGCGCTGTAGCCATGTTCATACATCAGCTATTGAGCCGCGGTTATCGCTTCGACGAGCGCTCTTTCCGTGGAGTGGTCTTCGAAAAGAAGGCGGCAGACACGGCTGTCGGCTGGGCGCTGGGCTACATGCTGAATTTGACCAACCTGATTCCCgctgacctcccgggactacgtaagggcacccacTTCAGCTCCTGGGTTGCTCTCCTGCTGCTCTTCACAGTCCTGATCTTGGCGGCTTTGGTCCTGCTCTTGCGCCAGGTGCGCTCTGCCAAGTCCCCAGGCGCCCTC
ENTPD2 крысы: NP_742027
SEQ ID NO: 347	MAGKLVSLVPPLLLAAAGLAGLLLLCVPTQDVREPPALKYGIVLDAGSSHTSMFVYKWPADKENDTGIVGQHSSCDVQGGGISSYANDPSKAGQSLVRCLEQALRDVPRDRHASTPLYLGATAGMRLLNLTSPEATARVLEAVTQTLTQYPFDFRGARILSGQDEGVFGWVTANYLLENFIKYGWVGRWIRPRKGTLGAMDLGGASTQITFETTSPSEDPGNEVHLRLYGQHYRVYTHSFLCYGRDQILLRLLASALQIHRFHPCWPKGYSTQVLLQEVYQSPCTMGQRPRAFNGSAIVSLSGTSNATLCRDLVSRLFNISSCPFSQCSFNGVFQPPVTGNFIAFSAFYYTVDFLTTVMGLPVGTLKQLEEATEITCNQTWTELQARVPGQKTRLADYCAVAMFIHQLLSRGYHFDERSFREVVFQKKAADTAVGWALGYMLNFTNLIPADLPGLRKGTHFSSWVALLLLFTVLILAALVLLLRQVRSAKSPGAL
SEQ ID NO: 348	ATGGCTGGAAAGTTGGTGTCACTGGTGCCACCCCTGCTGCTGGCTGCCGcGGGCCTCGCCGGCCTCCTGCTACTGTGCGTCCCTACCCAAGACGTCCGGGAGCCGCCCGCCCTCAAGTATGGCATCGTTCTGGATGCTGGCTCTTCACACACATCCATGTTTGTCTACAAGTGGCCAGCGGACAAGGAAAATGACACAGGTATCGTGGGCCAGCACAGCTCCTGCGATGTGCAGGGCGGCGGCATTTCCAGCTATGCCAACGACCCCTCCAAAGCCGGACAGTCCCTGGTCAGGTGCCTGGAGCAGGCCCTGAGAGACGTCCCCAGAGACAGACACGCGAGCACCCCTCTGTATCTCGGCGCCACAGCCGGCATGAGGCTGCTGAACCTGACCTCCCCTGAGGCCACAGCCAGAGTCCTGGAGGCTGTCACCCAGACCCTGACACAGTACCCCTTCGACTTTAGGGGCGCCAGAATACTGTCCGGCCAGGATGAAGGCGTGTTCGGCTGGGTGACAGCCAACTACCTGCTGGAGAACTTTATTAAGTACGGCTGGGTGGGCAGATGGATCAGGCCCAGGAAGGGCACCCTGGGAGCCATGGATCTCGGCGGAGCCTCCACCCAGATCACCTTTGAGACCACCAGCCCCTCCGAAGACCCGGGCAATGAGGTCCACCTGAGGCTGTACGGCCAGCACTATAGAGTCTACACCCACAGCTTCCTGTGCTACGGCAGAGATCAAATCCTGCTGAGACTGCTCGCTTCCGCCCTGCAGATTCATAGGTTTCACCCCTGCTGGCCCAAAGGCTACAGCACCCAGGTGCTGCTCCAAGAGGTGTACCAGAGCCCTTGCACCATGGGACAGAGACCCAGGGCTTTCAACGGAAGCGCCATCGTGTCCCTCAGCGGCACCAGCAACGCCACCCTGTGTAGGGACCTCGTGAGCAGACTGTTCAACATCTCCTCCTGCCCTTTCAGCCAGTGTTCCTTCAATGGCGTGTTTCAGCCCCCTGTGACAGGCAACTTCATCGCCTTCAGCGCTTTCTACTACACCGTGGACTTTCTCACAACCGTCATGGGCCTGCCCGTGGGAACCCTGAAGCAACTGGAGGAAGCCACCGAGATCACCTGCAACCAGACCTGGACCGAACTGCAAGCCAGGGTGCCCGGCCAGAAGACCAGACTGGCCGACTACTGTGCTGTCGCCATGTTCATTCACCAACTGCTGAGCAGGGGCTACCACTTCGATGAAAGGAGCTTCAGGGAGGTGGTGTTCCAGAAGAAGGCCGCCGATACCGCTGTGGGCTGGGCTCTGGGCTACATGCTCAACTTCACCAACCTGATCCCCgccgatctccccggactgaggaagggaacccacTTCAGCTCCTGGGTTGCTCTCCTGCTGCTCTTCACAGTCCTGATCTTGGCGGCTTTGGTCCTGCTCTTGCGCCAGGTGCGCTCTGCCAAGTCCCCAGGCGCCCTC
ENTPD1 человека: NP_001767
SEQ ID NO: 349	MEDTKESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHSTYVFLMVLFSLVLFTVAIIGLLIFHKPSYFWKDMV
SEQ ID NO: 350	ATGGAAGATACAAAGGAGTCTAACGTGAAGACATTTTGCTCCAAGAATATCCTAGCCATCCTTGGCTTCTCCTCTATCATAGCTGTGATAGCTTTGCTTGCTGTGGGGTTGACCCAGAACAAAGCATTGCCAGAAAACGTTAAGTATGGGATTGTGCTGGATGCGGGTTCTTCTCACACAAGTTTATACATCTATAAGTGGCCAGCAGAAAAGGAGAATGACACAGGCGTGGTGCATCAAGTAGAAGAATGCAGGGTTAAAGGTCCTGGAATCTCAAAATTTGTTCAGAAAGTAAATGAAATAGGCATTTACCTGACTGATTGCATGGAAAGAGCTAGGGAAGTGATTCCAAGGTCCCAGCACCAAGAGACACCCGTTTACCTGGGAGCCACGGCAGGCATGCGGTTGCTCAGGATGGAAAGTGAAGAGTTGGCAGACAGGGTTCTGGATGTGGTGGAGAGGAGCCTCAGCAACTACCCCTTTGACTTCCAGGGTGCCAGGATCATTACTGGCCAAGAGGAAGGTGCCTATGGCTGGATTACTATCAACTATCTGCTGGGCAAATTCAGTCAGAAAACAAGGTGGTTCAGCATAGTCCCATATGAAACCAATAATCAGGAAACCTTTGGAGCTTTGGACCTTGGGGGAGCCTCTACACAAGTCACTTTTGTACCCCAAAACCAGACTATCGAGTCCCCAGATAATGCTCTGCAATTTCGCCTCTATGGCAAGGACTACAATGTCTACACACATAGCTTCTTGTGCTATGGGAAGGATCAGGCACTCTGGCAGAAACTGGCCAAGGACATTCAGGTTGCAAGTAATGAAATTCTCAGGGACCCATGCTTTCATCCTGGATATAAGAAGGTAGTGAACGTAAGTGACCTTTACAAGACCCCCTGCACCAAGAGATTTGAGATGACTCTTCCATTCCAGCAGTTTGAAATCCAGGGTATTGGAAACTATCAACAATGCCATCAAAGCATCCTGGAGCTCTTCAACACCAGTTACTGCCCTTACTCCCAGTGTGCCTTCAATGGGATTTTCTTGCCACCACTCCAGGGGGATTTTGGGGCATTTTCAGCTTTTTACTTTGTGATGAAGTTTTTAAACTTGACATCAGAGAAAGTCTCTCAGGAAAAGGTGACTGAGATGATGAAAAAGTTCTGTGCTCAGCCTTGGGAGGAGATAAAAACATCTTACGCTGGAGTAAAGGAGAAGTACCTGAGTGAATACTGCTTTTCTGGTACCTACATTCTCTCCCTCCTTCTGCAAGGCTATCATTTCACAGCTGATTCCTGGGAGCACATCCATTTCATTGGCAAGATCCAGGGCAGCGACGCCGGCTGGACTTTGGGCTACATGCTGAACCTGACCAACATGATCCCAGCTGAGCAACCATTGTCCACACCTCTCTCCCACTCCACCTATGTCTTCCTCATGGTTCTATTCTCCCTGGTCCTTTTCACAGTGGCCATCATAGGCTTGCTTATCTTTCACAAGCCTTCATATTTCTGGAAAGATATGGTA
ENTPD1 мыши: NP_033978
SEQ ID NO: 351	MEDIKDSKVKRFCSKNILIILGFTSILAVIALIAVGLTQNKPLPENVKYGIVLDAGSSHTNLYIYKWPAEKENDTGVVQQLEECQVKGPGISKYAQKTDEIGAYLAECMELSTELIPTSKHHQTPVYLGATAGMRLLRMESEQSADEVLAAVSTSLKSYPFDFQGAKIITGQEEGAYGWITINYLLGRFTQEQSWLSLISDSQKQETFGALDLGGASTQITFVPQNSTIESPENSLQFRLYGEDYTVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVSSGGVLKDPCFNPGYEKVVNVSELYGTPCTKRFEKKLPFDQFRIQGTGDYEQCHQSILELFNNSHCPYSQCAFNGVFLPPLHGSFGAFSAFYFVMDFFKKVAKNSVISQEKMTEITKNFCSKSWEETKTSYPSVKEKYLSEYCFSGAYILSLLQGYNFTDSSWEQIHFMGKIKDSNAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSPPLPHSTYIGLMVLFSLLLVAVAITGLFIYSKPSYFWKEAV
SEQ ID NO: 352	ATGGAAGATATAAAGGATTCTAAGGTGAAGAGATTTTGCTCCAAAAATATTCTGATCATCCTTGGTTTCACCTCTATCTTGGCTGTGATAGCTTTGATTGCTGTGGGACTGACCCAGAACAAACCTTTGCCAGAAAATGTTAAGTATGGGATTGTGTTGGATGCGGGGTCATCTCACACCAACCTGTACATCTACAAGTGGCCGGCCGAGAAGGAGAATGACACAGGGGTGGTGCAGCAGTTAGAGGAATGCCAAGTGAAAGGTCCTGGAATCTCAAAATATGCTCAGAAAACAGATGAAATCGGTGCGTACCTGGCCGAATGCATGGAACTGTCCACCGAACTGATACCAACATCCAAGCATCACCAGACTCCTGTCTACCTGGGAGCCACAGCAGGCATGCGCTTGCTTAGAATGGAAAGCGAACAATCGGCAGACGAGGTCCTGGCTGCAGTGTCAACAAGCCTTAAGAGCTACCCCTTTGACTTCCAGGGTGCCAAGATCATCACTGGACAAGAGGAAGGTGCCTATGGGTGGATTACTATTAACTATCTGCTGGGCAGATTCACTCAGGAACAGAGTTGGCTAAGCCTCATCTCAGACAGTCAGAAACAGGAAACCTTTGGCGCTTTGGATCTCGGCGGAGCCTCCACACAGATCACCTTCGTGCCCCAAAACAGCACTATAGAGTCCCCAGAAAACTCTCTGCAATTCCGTCTCTATGGCGAGGACTATACTGTGTACACACACAGCTTCCTGTGCTATGGGAAGGATCAGGCTCTCTGGCAGAAACTGGCCAAGGACATTCAGGTTTCAAGTGGTGGCGTCCTTAAGGACCCATGCTTTAACCCAGGATACGAGAAGGTTGTGAATGTAAGTGAGCTCTATGGCACTCCCTGCACCAAAAGATTCGAAAAGAAGCTACCATTTGATCAGTTTCGAATCCAGGGCACTGGAGACTACGAACAGTGCCACCAGAGCATCCTTGAGCTCTTCAACAACAGCCACTGCCCTTACTCCCAGTGTGCCTTCAATGGCGTCTTCCTGCCACCTCTCCATGGGAGTTTTGGGGCGTTTTCTGCTTTCTACTTTGTGATGGATTTTTTTAAGAAGGTAGCGAAAAACAGTGTCATCTCTCAGGAGAAAATGACCGAGATAACAAAAAATTTTTGCTCAAAATCTTGGGAAGAGACAAAGACATCTTATCCTTCAGTAAAGGAGAAGTACCTGAGTGAGTACTGCTTCTCGGGCGCCTACATCCTCTCTCTCCTGCAAGGCTATAACTTCACAGACAGCTCCTGGGAACAGATTCATTTTATGGGCAAGATCAAAGACAGCAACGCGGGGTGGACTTTGGGCTACATGCTGAACTTGACCAACATGATCCCAGCTGAACAGCCGTTGTCCCCGCCTCTCCCTCACTCCACCTACATCGGCCTCATGGTTCTCTTCTCCCTGCTCTTGGTTGCTGTGGCCATCACAGGCCTGTTCATCTATAGCAAGCCTTCATATTTCTGGAAAGAGGCAGTA

Экспрессия и очистка рекомбинантных ENTPD1 мыши и ENTPD2 мыши и крысы из культур HEK

Рекомбинантные мономерные ENTPD2 мыши или крысы, а также ENTPD1 мыши получали следующим образом. Клетки FreeStyle™ 293-F (Thermo Fisher Scientific) культивировали в среде для экспрессии Gibco™ FreeStyle™ 293 и транзиентно трансфицировали плазмидой, содержащей промотор CMV, сигнальный пептид IgK мыши, остатки 29-462 (внеклеточный домен) ENTPD2 мыши или крысы или остатки 38-478 ENTPD1 мыши и полигистидиновую (His₆)метку (SEQ ID NO: 1010). Через четыре дня после трансфекции клетки из культуры объемом 1 л осаждали при 2600 × g в течение 10 минут, и надосадочную жидкость осветляли путем фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Надосадочную жидкость дополняли с помощью 20 мМ Трис-HCl, pH 8,0, и 20 мМ имидазола и загружали в колонку, предварительно упакованную с помощью 6 мл агарозы Ni-NTA (Qiagen). Колонку промывали 10 объемами колонки промывочного буфера [20 мМ Трис (pH 8,0), 150 мМ NaCl, 20 мМ имидазола] и элюировали 5 объемами колонки элюирующего буфера [20 мМ Трис (pH 8,0), 150 мМ NaCl, 250 мМ имидазола]. Белок подвергали замене буфера на TBS, pH 7,4, с использованием колонки для обессоливания PD-10 (GE Healthcare) и замораживали для хранения.

Экспрессия и очистка ENTPD1 человека и ENTPD2 человека и макака-крабоеда из клеток насекомых

Бакуловирусную систему экспрессии Bac-to-Bac^® (Thermo Fisher Scientific) использовали для экспрессии рекомбинантных белков ENTPD1 человека и ENTPD2 человека и макака-крабоеда. Остатки 38-478 ENTPD1 человека или остатки 29-462 ENTPD2 человека или макака-крабоеда клонировали в вектор экспрессии pFastBac™1 (Thermo Fisher Scientific) с сигнальным пептидом GP67 и C-концевой меткой Avi-His₆ (SEQ ID NO: 1010). Клонированные векторы вводили путем трансформации в компетентные клетки DH10Bac™ Escherichia coli (Thermo Fisher Scientific) с получением рекомбинантных бакмид. Рекомбинантные бакмиды затем экстрагировали с помощью набора PureLink^® HiPure Plasmid Miniprep (Thermo Fisher Scientific) и вводили путем трансфекции в клетки Sf9 (Spodoptera frugiperda) с помощью FuGene^® HD (Promega) с получением рекомбинантного бакуловируса (BV). После одного цикла амплификации полученный в результате BV использовали для инфицирования клеток High Five™ (Trichoplusia ni) (Thermo Fisher Scientific) в 1 л суспензионной культуры при плотности 2 × 10⁶клеток/мл и при множественности инфицирования (MOI), составляющей 10. Через 72 ч. после инфицирования клетки осаждали путем центрифугирования при 2600 × g в течение 10 мин., и собирали среду, содержащую секретированный гликозилированный рекомбинантный белок. Надосадочную жидкость затем дополняли с помощью 50 мМ Трис, pH 8,0, 1 мМ NiCl₂, 5 мМ CaCl₂, а затем центрифугировали при 2600 × g в течение 30 мин. Надосадочную жидкость подвергали фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм и загружали в колонку, упакованную с помощью 6 мл агарозы Ni-NTA (Qiagen). Колонку промывали 10 объемами колонки промывочного буфера, описанного выше, и элюировали элюирующим буфером (также описанным выше). Белок подвергали замене буфера на TBS (20 мМ Трис, pH 7,4, 150 мМ NaCl) с использованием колонки для обессоливания PD-10 (GE Healthcare) и замораживали для хранения.

Получение линий клеток, стабильно экспрессирующих ENTPD1 или ENTPD2

Стабильные линии клеток, экспрессирующих ENTPD1 или ENTPD2, получали с помощью ретровирусной трансдукции. Для получения ретровируса клетки 293T совместно трансфицировали ретровирусным вектором экспрессии, экспрессирующим ENTPD1 или ENTPD2, и пакующим вектором pCL-Eco или pCL-10A1 (Novus Biologicals, № по кат. NBP2-29540 или NBP2-2952) с использованием реагента для трансфекции FuGene^® 6 (Promega, № по кат. E2692) согласно рекомендациям производителя. Клетки поддерживали в инкубаторе с увлажнением при 37^oC и 5% CO₂, и образцы надосадочной жидкости культуры клеток, содержащие вирус, собирали через 48 часов после трансфекции. Клетки NIH/3T3 и 300.19 (ATCC^®) выращивали до почти полной конфлюэнтности в 6-луночном планшете. Среду для выращивания удаляли от клеток, и добавляли надосадочную жидкость, содержащую вирус, в присутствии 8 мкг/мл полибрена (конечная концентрация) (EMD Millipore, № по кат. TR-1003-G). После инкубирования в течение 3-6 часов при 37^oC добавляли свежую среду. Затем клетки культивировали в соответствующих условиях отбора с получением стабильных линий клеток, экспрессирующих ENTPD1 или ENTPD2.

Получение, экспрессия и очистка вирусоподобных частиц (VLP)

Клетки 300.19 поддерживали в DMEM с 10% FBS. Для получения VLP клетки подвергали замене среды на DMEM с 4% FBS, затем совместно трансфицировали плазмидой для экспрессии ENTPD2 человека и плазмидой для экспрессии ретровирусного Gag при соотношении 3:2 в мкг. Через сорок восемь часов после трансфекции надосадочную жидкость культуры клеток собирали и осветляли путем центрифугирования при 2500 × g в течение 5 мин. в настольной центрифуге и выдерживали на льду. VLP очищали путем ультрацентрифугирования при 100000 × g через 20% сахарозную подушку в центрифужных пробирках Ultra-Clear™ объемом 38,5 мл (Beckman Coulter^®,№ по каталогу 344058) на роторе Beckman Coulter^®SW 32 Ti в ультрацентрифуге Sorvall™ RC 6 Plus. Полученные осадки ресуспендировали в 300 мкл холодного стерильного PBS и подвергали количественной оценке с помощью анализа с BCA Pierce (Thermo Fisher Scientific, № по каталогу 23225).

Получение гибридом

Мышей, трансгенных по Bcl-2 (линии C57BL/6-Tgn(bcl-2)22WEHI), иммунизировали антигеном с помощью процедуры, называемой "повторной иммунизацией в нескольких участках" (RIMMS) (K.E. Kilpatrick et al. Hybridoma 1997). Вкратце, мышам инъецировали 22,5 мкг His₆-меченного ECD 29-462 белка ENTPD2 человека ("His6" раскрыт под SEQ ID NO: 1010) в 8 конкретных участков вблизи периферических лимфатических узлов (PLN). Данную процедуру повторяли 8 раз в течение 20-дневного периода. В день 18 собирали тестируемые образцы крови, и титр сывороточных антител анализировали с помощью FACS и ELISA. В некоторых случаях мышей BALB/c иммунизировали с помощью 50 мкг His₆-меченного ECD 29-462 белка ENTPD2 человека ("His6" раскрыт под SEQ ID NO: 1010) в полном адъюванте Фрейнда от Sigma Adjuvant System^® или неполном адъюванте Фрейнда, 50 мкг VLP, экспрессирующих ENTPD2 человека, в PBS или 5 × 10e6 клеток 300.19, стабильно сверхэкспрессирующих ENTPD2 человека (SEQ ID NO: 291), в PBS. Животным дважды делали подкожную или внутрибрюшинную инъекцию с интервалом в две недели с последующей внутривенной бустерной инъекцией примерно две недели спустя, вводя им 50 мкг VLP, экспрессирующих ENTPD2 человека, или His₆-меченного ECD 29-462 белка ENTPD2 человека в PBS ("His6" раскрыт под SEQ ID NO: 1010). Через десять дней после второй иммунизации собирали тестируемые образцы крови, и титр сывороточных антител анализировали с помощью FACS и ELISA. У мышей с высоким титром удаляли селезенки и объединенные периферические лимфатические узлы (PLN). Для сбора лимфоцитов селезенки и PLN промывали один раз с помощью PBS, а затем диссоциировали путем пропускания через сито с размером ячеек 70 микрон (Falcon, № 352350). Полученные лимфоциты промывали еще 2 раза перед проведением слияния в среде Cytofusion^® (среда для электропорации BTXpress Cytofusion^®, № по кат. 47001).

Для проведения слияния клетки миеломы F0 смешивали с лимфоцитами в соотношении 1:4. Смесь клеток центрифугировали, суспендировали в среде Cytofusion^® и затем вносили в камеру для электрослияния (камера с коаксиальными электродами 9ML от Harvard Apparatus, № 470020). Электрослияние осуществляли в соответствии с инструкциями производителя с использованием системы для получения гибридом Hybrimune CEEF-50B (Cyto Pulse Sciences, Inc). Слитым клеткам предоставляли возможность восстановления в течение 5 минут в камере, их разбавляли 1:10 в среде без гипоксантина, аминоптерина и тимидина (HAT) [DMEM+20% FBS, 1% смесь пенициллин/стрептомицин/глутамин (PSG), 1X заменимые аминокислоты (NEAA), 0,5X добавка для слияния и клонирования гибридом (Roche; HFCS)] и оставляли при 37^oC и 5% CO₂ на один час. Затем добавляли 4X среду HAT (DMEM+20% FBS, 1% PSG, 1X NEAA, 4X HAT, 0,5X HFCS) для доведения концентрации HAT до 1X, и плотность корректировали, доводя до 66000 клеток/мл. Клетки высевали в 384-луночные планшеты из расчета 60 мкл/лунка.

FACS-скрининг

Через десять дней после слияния планшеты с гибридомами подвергали скринингу на наличие ENTPD2-специфичных антител с помощью проточной цитометрии для подтверждения специфичного связывания антител-кандидатов с ENTPD2 человека, экспрессирующимся на клеточной поверхности, с использованием трех линий клеток: исходных клеток NIH/3T3, клеток NIH/3T3, стабильно сверхэкспрессирующих ENTPD2 человека, и клеток RKO (ATCC^®), которые экспрессируют эндогенный ENTPD2 человека. Клетки тщательно ополаскивали с помощью PBS, обрабатывали аккутазой (Millipore, № SCR005) для отделения их от планшетов для выращивания и ресуспендировали в холодном PBS. Клетки биотинилировали и метили флуоресцентным красителем согласно инструкциям производителя (набор для биотинилирования белков клеточной поверхности FluoReporter™, Thermo Fisher Scientific, № по кат. F-20650; PE-Cy7-стрептавидин, ThermoFisher Scientific, № по кат. SA1012). Клетки ресуспендировали из расчета примерно 1 × 10⁶ клеток/мл в буфере для FACS (PBS с 2% FBS+0,1% NaN₃). В 384-луночный планшет предварительно вносили 20 мкл надосадочной жидкости гибридомы и добавляли 20 мкл суспензии клеток. Клетки инкубировали в течение 1 часа при 4^oC, дважды промывали с помощью холодного буфера для FACS и ресуспендировали в 20 мкл буфера для FACS, содержащего вторичное антитело в разведении 1:400 (Fcγ-специфичный F(ab')2 антитела козы к IgG мыши, конъюгированный с аллофикоцианином; Jackson ImmunoResearch, № по кат. 115-136-071). После дополнительного инкубирования в течение 45 мин. при 4^oC клетки дважды промывали с помощью буфера для FACS и ресуспендировали в 20 мкл буфера для FACS с 2 мкг/мл йодида пропидия (Sigma Aldrich, № по кат. P4864). Среднее геометрическое значение интенсивности флуоресценции рассчитывали в отдельных живых клетках с помощью программного обеспечения FlowJo™.

Хиты из этого первичного проточно-цитометрического скрининга с использованием клеток подтверждали при вторичном проточно-цитометрическом скрининге. Гибридомы, экспрессирующие антитела, которые связывались как с клетками NIH/3T3-hENTPD2, так и с клетками RKO, размножали до получения 45 мл культур, продуцирующих белок, в бессывороточной среде для культивирования гибридом с добавкой для среды HT (50×) Hybri-Max™ (Sigma, № по кат. H0137) в колбах CellStar^®Autoflask™ (Greiner Bio-One). Культуры поддерживали во встряхивателе-инкубаторе при 37°C и 5% CO2 в течение примерно 8 дней, а затем клетки осаждали, и образцы надосадочной жидкости отбирали посредством очистки на смоле с белком G. Белки затем подвергали замене буфера на PBS с использованием колонок NAP-10™ (GE Healthcare).

Получение рекомбинантных антител

mAb, полученные из гибридом, подвергали скринингу в клеточном анализе на ингибирование гидролиза ATP под действием ENTPD2. В этом анализе идентифицировали два лидерных ингибирующих mAb: mAb17 и mAb16.

Получали химерные антитела, состоящие из мышиных вариабельных областей и человеческих константных областей. Из гибридом получали последовательности ДНК вариабельных областей (VH и VL) для клонирования и оптимизации антител (гуманизации, удаления потенциальных посттрансляционных модификаций и т. д.). ДНК вариабельной области из мышиных моноклональных антител амплифицировали с помощью 5'-RACE из РНК, полученной из каждой отобранной гибридомной линии клеток, с применением стандартных способов. Полипептидные последовательности каждой из мышиных вариабельных областей тяжелой/легкой цепи показаны в таблице 1 для mAb17 и mAb16 соответственно. Соответствующие нуклеотидные последовательности вариабельных областей тяжелой/легкой цепей для каждой из гибридом показаны под SEQ ID NO: 234/SEQ ID NO: 238 и SEQ ID NO: 226/SEQ ID NO: 230. Для получения химерных антител последовательности ДНК, кодирующие VL и VH из гибридомы, амплифицированные с помощью 5'-RACE-PCR, клонировали в векторы экспрессии, содержащие соответствующие последовательности константных областей человеческой тяжелой цепи дикого типа и человеческой легкой цепи (IgG1, каппа-цепь). Эти векторы выделяли в минимальном количестве с помощью набора QIAprep Spin Miniprep (QIAGEN, № по кат. 27106) и вводили путем нуклеофекции в фирменную линию клеток CHO с помощью Amaxa™ 4D-Nucleofector™ (Lonza). Трансфицированные клетки помещали в селективную среду для получения стабильных пулов, и полученные в результате пулы подвергали 14-дневному процессу получения белка с периодической подпиткой. Образцы надосадочной жидкости культуры клеток, содержащие белок, осветляли путем центрифугирования при 3000 × g в течение 15 минут и фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Белки очищали с помощью смолы MabSelect SuRe™ (GE Healthcare) на очистительном устройстве ÄKTA™ Pure или ÄKTA™ и элюировали с помощью элюирующего буфера для IgG Pierce™ (Thermo Fisher Scientific, № 21004), затем подвергали замене буфера на PBS путем диализа или с использованием колонки для обессоливания HiPrep (GE Healthcare). В случаях, когда полученный в результате белок был на < 95% димерным согласно данным аналитической эксклюзионной хроматографии (AnSEC) с использованием Superdex^® 200 Increase, белок подвергали препаративной SEC с использованием колонки HiLoad^® Superdex^® 200 (GE Healthcare) с использованием PBS в качестве подвижной фазы.

Гуманизация

Конструкции вариабельных областей также разрабатывали для гуманизации и оптимизации последовательностей (например, удаления потенциальных сайтов посттрансляционных модификаций) с помощью программы из системы программного обеспечения для внутреннего пользования. Для каждой мышиной VH и VL были выбраны одна или несколько человеческих каркасных областей с обратными мутациями в "верньерных" зонах (Foote and Winter 1992, Journal of Molecular Biology; 224 (2):487-499) для поддержания аффинности и необходимой функциональной активности. Как mAb17, так и mAb16 также гуманизировали с использованием разработки на основе трехмерной кристаллической структуры. Вкратце, кристаллическую структуру загружали в Molecular Operating Environment (MOE™) (Chemical Computing Group ULC) и получали с помощью стандартной методики получения структур с использованием силового поля Amber10EHT. Fab затем сравнивали по структуре с библиотекой гуманизированных Fab собственной разработки с помощью специально созданного скрипта под названием "cdr_grafter SVL". Скрипт сравнивает по структуре вводимую структуру мышиного Fab со структурами человеческих Fab в базе данных для внутреннего пользования и выводит перечень детализированных параметров, касающихся структурных сходств между мышиными (донорными) и человеческими (акцепторными) Fab. Эти параметры включают сравнение величин RMSD для каркасных и "стволовых" областей и длины для CDR. На основании этих параметров были отобраны четыре акцепторных Fab-кандидата для прививания донорных CDR из mAb17 и были отобраны три акцепторных Fab-кандидата для прививания донорных CDR из mAb16. Гуманизация mAb17 приводила к получению mAb1, mAb2, mAb3 и mAb7. Гуманизация и оптимизация mAb16 приводила к получению mAb4, mAb5 и mAb6.

Последовательности ДНК, кодирующие разработанные гуманизированные домены VL и VH в обеих стратегиях гуманизации, заказывали в GeneArt (Life Technologies Inc., Регенсбург, Германия) с оптимизацией кодонов для Cricetulus griseus. Эти вариабельные области субклонировали в векторы экспрессии, содержащие соответствующие последовательности константных областей человеческой тяжелой цепи дикого типа и человеческой легкой цепи (IgG1, каппа-цепь), с применением стандартных способов.

Рекомбинантные антитела получали посредством введения векторов, кодирующих тяжелую и легкую цепи, в клетки FreeStyle™ 293-F (Thermo Fisher Scientific) путем совместной трансфекции. Трансфицированные клетки поддерживали в среде для экспрессии Gibco^® FreeStyle™ 293 (Thermo Fisher Scientific, № 12338018) в колбах CellStar^® Autoflask™ (Greiner Bio-One), помещенных во встряхиватель-инкубатор, при 37°C и 5% CO₂ в течение примерно 5 дней, и затем клетки осаждали, а образцы надосадочной жидкости, содержащие белок, отбирали посредством очистки на смоле MabSelect SuRe™ (GE Healthcare). Белки затем подвергали замене буфера на PBS с использованием колонок NAP-10™ (GE Healthcare).

Пример 3. Получение человеческих антител к ENTPD2 человека и их Fab-фрагментов с помощью фагового дисплея

Fab, которые специфично связываются с ENTPD2 человека (SEQ ID NO: 291), получали с помощью технологии фагового дисплея HuCAL PLATINUM^® от MorphoSys. Фагмидная библиотека основана на концепции HuCAL^® (Knappik et al., 2000, J Mol Biol 296, 57-86), и в ней используется технология CysDisplayTM для отображения Fab на поверхности фага (Lohning, WO 2001/05950).

Проводили четыре типа пэннинга: твердофазный пэннинг против непосредственно нанесенного в качестве покрытия рекомбинантного ENTPD2 человека (hENTPD2), пэннинг в растворе против ENTPD2, пэннинг с использованием цельных клеток и пэннинг для созревания аффинности.

Пэннинг с использованием гранул

Перед пэннингом с использованием гранул антиген иммобилизировали на магнитных гранулах, покрытых карбоновой кислотой (Dynabeads™ M-270 с карбоновой кислотой, Thermo Fisher Scientific, № по кат. 14306D). 1 × 10⁷ гранул, покрытых антигеном, на пул фагов блокировали с помощью 1x ChemiBlocker (EMD Millipore). Параллельно с этим соответствующее количество антител на фаге блокировали с помощью 50% человеческой сыворотки крови/0,33x ChemiBlocker/0,05% Tween 20. Для предотвращения отбора фага, связывающегося с гранулами, блокированные фаговые частицы предварительно инкубировали с использованием гранул с иммобилизованным нерелевантным белком. Блокированные гранулы, покрытые антигеном, добавляли к предварительно адсорбированным и блокированным фаговым частицам, и антителам на фаге предоставляли возможность связывания с гранулами, покрытыми антигеном. Фаговые частицы, связавшиеся с гранулами, покрытыми антигеном, собирали путем магнитной сепарации. Несколько стадий промывания обеспечивали удаление неспецифично связавшегося фага. Наконец, специфично связавшийся фаг элюировали с гранул, покрытых антигеном. Элюат переносили в 14 мл культуры E. coli TG1 и инкубировали для инфицирования фагом.

После центрифугирования инфицированные бактерии осаждали и ресуспендировали в 2x среде YT, высевали на чашки с агаром LB/хлорамфениколом и инкубировали в течение ночи. Колонии соскабливали с чашек и использовали для "спасения" фага, поликлональной амплификации отобранных клонов и получения фага. При наличии очищенного фага начинали следующий цикл пэннинга. Второй и третий циклы твердофазного пэннинга проводили с использованием того же протокола, что и для первого цикла, за исключением того, что использовали меньшее количество антигена и более жесткие условия промывания.

Пэннинг в растворе

Блокировали подходящее количество гранул со стрептавидином (Dynabeads™ M-280 со стрептавидином, Thermo Fisher Scientific, № по кат. 11206D). Параллельно с этим блокировали подходящее количество антител на фаге. Для удаления фага, связывающегося со стрептавидином или гранулами, проводили предварительную адсорбцию блокированных фаговых частиц с использованием блокированных гранул со стрептавидином, покрытых нерелевантным биотинилированным белком. Затем биотинилированный ENTPD2 добавляли к предварительно адсорбированным и блокированным фаговым частицам, и антителам на фаге предоставляли возможность связывания с антигеном в растворе. Комплексы фаг-антиген захватывали с помощью блокированных гранул со стрептавидином, и фаговые частицы, связавшиеся с гранулами со стрептавидином, собирали с помощью магнитного сепаратора. Неспецифично связавшийся фаг смывали с помощью нескольких стадий промывания. Специфично связавшийся фаг элюировали с гранул со стрептавидином. Элюат переносили в 14 мл культуры E. coli TG1 и инкубировали для инфицирования фагом. Последующее инфицирование фагом и получение фага проводили в соответствии с протоколом пэннинга с использованием гранул, и начинали следующий цикл пэннинга. Второй и третий циклы пэннинга с использованием гранул в растворе проводили с использованием того же протокола, что и для первого цикла пэннинга, за исключением того, что применяли условия промывания повышенной жесткости.

Пэннинг с использованием цельных клеток

Для каждой процедуры пэннинга блокировали подходящее количество антител на фаге. Параллельно с этим для каждого пула фагов блокировали подходящее количество клеток-мишеней, экспрессирующих ENTPD2, и подходящее количество адсорбированных клеток без экспрессии антигена ENTPD2. Блокированные клетки-мишени осаждали путем центрифугирования, ресуспендировали в растворе предварительно блокированных фаговых частиц, и антителам на фаге предоставляли возможность связывания с антигеном, представленным на клетке. Комплексы фаг-клетка промывали несколько раз. Специфично связавшийся фаг элюировали с клеток-мишеней. После центрифугирования надосадочную жидкость (элюат) наносили на антиген-отрицательные адсорбированные клетки для удаления фага, связывающегося с молекулами клеточной поверхности, отличными от антигена-мишени (после адсорбции). Конечную надосадочную жидкость переносили в культуру E. coli TG1 для инфицирования фагом. Второй и третий цикл пэннинга с использованием цельных клеток проводили с использованием того же протокола, что и для первого цикла пэннинга.

Пэннинг для созревания аффинности

Создание библиотек для созревания аффинности HuCAL PLATINUM^®

Для созревания аффинности были отобраны четыре Fab-кандидата. Для увеличения аффинности и биологической активности отобранных антител области CDR-L3 и CDR-H2 оптимизировали путем кассетного мутагенеза с применением тринуклеотид-направленного мутагенеза, оставляя при этом неизменными каркасные области (Virnekäs et al. 1994, Nucleic Acids Research 22 (25), pp. 5600-5607). Для оптимизации CDR-L3 фрагмент ДНК размером ~ 400 п. о., кодирующий CDR-L3, каркасную область 4, а также константную область легкой цепи, удаляли из последовательности, кодирующей исходные антитела, путем рестрикционного расщепления и заменяли репертуаром фрагментов ДНК, кодирующих диверсифицированные области CDR-L3 вместе с каркасной областью 4 и константным доменом. Во втором библиотечном наборе была диверсифицирована последовательность, кодирующая CDR-H2, при этом соединительные каркасные области оставались неизменными. С целью снижения влияния генетического окружения исходной недиверсифицированной последовательности фрагмент ДНК размером ~ 150 п. о., содержащий исходные последовательности CDR-H2 и каркасной области 3, заменяли имитационной последовательностью размером ~ 590 п. о. посредством рестрикционного расщепления и лигирования перед тем, как диверсифицированную кассету CDR-H2 (включая каркасную область 3) вставляли также посредством рестрикционного расщепления и лигирования. Электропорацию смесей для лигирования проводили в клетках MC1061F´ с получением примерно 10⁸-10⁹ в > 5 × 10⁶ независимых колоний. Амплификацию библиотеки проводили, как описано ранее (Rauchenberger et al. 2003, J Biol Chem 278 (40), pp. 38194-38205). Для контроля качества примерно 10-20 отдельных клонов на библиотеку произвольным образом отбирали и секвенировали.

Для отбора кандидатов с улучшенной аффинностью фаги, полученные из библиотек для созревания аффинности, подвергали двум-трем циклам пэннинга для созревания аффинности. Жесткость пэннинга повышали путем снижения концентрации антигена в каждом цикле пэннинга (Low et al. 1996, J.Mol.Biol. 260, pp. 359-368). В дополнение к снижению количества антигена проводили отбор по скорости диссоциации (Hawkins et al. 1992, J.Mol.Biol. 226 (3), pp. 889-896). Эти стратегии использовали в комбинации с длительными стадиями промывания.

Экспрессия

Субклонирование из дисплейного вектора в вектор для экспрессии Fab у E. coli

Для обеспечения быстрой экспрессии растворимого Fab вставки, кодирующие Fab, в отобранном фаге HuCAL PLATINUM^® субклонировали из дисплейного вектора pMORPH^®30 в вектор экспрессии pMORPH^®x11, представляющий собой pMORPH^®x11_FH. После трансформации E. coli TG1 F- экспрессию отдельных клонов и получение периплазматических экстрактов, содержащих Fab-фрагменты HuCAL^®, проводили, как описано ранее (Rauchenberger et al., 2003, J Biol Chem 278: 38194-38205).

Микромасштабное получение His-меченных Fab-фрагментов

Экспрессию Fab-фрагментов, кодируемых бактериальным вектором экспрессии, в клетках E. coli TG1 F- осуществляли в пробирках Falcon объемом 50 мл с использованием 25 мл 2x среды YT, дополненной 0,1% глюкозой, 34 мкг/мл хлорамфеникола и 1 мМ IPTG (изопропил-ß-D-тиогалактопиранозида). Культуры встряхивали при 30°C в течение 18 ч. Клетки собирали и разрушали с помощью комбинации лизоцима и реагента для экстракции белков BugBuster^® (Merck, Германия). His6-меченные Fab-фрагменты ("His6" раскрыт под SEQ ID NO: 1010) выделяли посредством IMAC (GE Healthcare, Германия) и элюировали с помощью имидазола. Замену буфера на 1X PBS Дульбекко (pH 7,2) проводили с использованием планшетов "PD MultiTrap™ G-25" (GE Healthcare, Германия). Концентрации белков определяли с помощью UV-спектрофотометрии. Чистоту иллюстративных отобранных образцов анализировали в 15% геле для SDS-PAGE в денатурирующих невосстанавливающих условиях.

Субклонирование в вектор для экспрессии IgG и FabCys и экспрессия в клетках HKB11

Для экспрессии полноразмерного IgG в клетках HKB11 отобранные кандидаты или пулы кандидатов клонировали в вектор pMORPH^®4_IgG1f. Субклонирование проводили в качестве двухстадийного способа для удобного и эффективного преобразования большого количества клонов Fab с уникальными последовательностями в формат IgG.

Эукариотические клетки HKB11 трансфицировали ДНК-вектором экспрессии в клетках млекопитающих, кодирующим как тяжелую, так и легкую цепи IgG. Образцы надосадочной жидкости культуры клеток собирали в день 3 или 6 после трансфекции и подвергали стандартной аффинной хроматографии с белком A (MabSelect™ SuRe™, GE Healthcare). Если не указано иное, проводили замену буфера на 1x PBS Дульбекко (pH 7,2, Invitrogen), и образцы подвергали стерилизующей фильтрации (размер пор 0,2 мкм).

Концентрации белков определяли с помощью UV-спектрофотометрии, и показатели чистоты IgG анализировали в денатурирующих, восстанавливающих и невосстанавливающих условиях с использованием CE-SDS (LabChip GXII, Perkin Elmer, США). Для анализа препаратов IgG в нативном состоянии проводили HP-SEC.

Сводные данные об антителах

В таблице 1 представлена информация о последовательностях антител к ENTPD2 человека, полученных из мышиных гибридом и фагового дисплея.

Пример 4. Определение биохимических характеристик антител к ENTPD2 человека

Антитела к ENTPD2 человека оценивали в следующих анализах.

FACS-скрининг. Специфичное связывание антител-кандидатов с эндогенно экспрессирующимся ENTPD2 оценивали с помощью проточной цитометрии. Клетки тщательно ополаскивали с помощью 1x PBS и обрабатывали аккутазой (Millipore, № SCR005) для отделения от планшетов для выращивания и ресуспендировали из расчета примерно 1 × 10⁵ клеток/90 мкл в 1x буфере для FACS (2% FBS+0,1% NaN3 в PBS). В 96-луночный планшет с U-образным дном предварительно вносили 10 мкл 10x раствора антитела в буфере для FACS и добавляли 90 мкл суспензии клеток. Клетки инкубировали в течение 30 минут при 4^oC, промывали 1x с помощью холодного PBS и ресуспендировали в 100 мкл вторичного антитела, разведенного 1:500 в 1x буфере для FACS (Fcγ-специфичный F(ab')2 антитела козы к IgG человека, конъюгированный с аллофикоцианином; Jackson ImmunoResearch, № по кат. 109-136-098). После дополнительного инкубирования в течение 15 мин. при 4^oC клетки дважды промывали с помощью PBS и ресуспендировали в 100 мкл 1x буфера для FACS с 4 мкг/мл йодида пропидия (Life Technologies, № по кат. P3566). Среднее геометрическое значение интенсивности флуоресценции рассчитывали в отдельных живых клетках с помощью программного обеспечения FlowJo.

ELISA-скрининг на антигене, непосредственно нанесенном в качестве покрытия. 384-луночные планшеты MaxiSorp™ (Thermo Nunc) покрывали с помощью 2 мкг/мл рекомбинантного ENTPD2, разведенного в PBS. После блокирования с помощью 2% BSA (бычьего сывороточного альбумина) в PBS в течение 1 ч. при комнатной температуре, 3-кратного промывания планшетов с помощью TBST (0,05% Tween 20 в TBS, Sigma, № по кат. T9039) добавляли первичные антитела в TBST и 2% BSA в серийном разведении и инкубировали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Планшеты промывали вновь, и связавшиеся антитела выявляли путем инкубирования с антителом к hFc-гамма, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP; Jackson ImmunoResearch, № по кат. 115-035-098, в разведении 1:5000 в 1x TBST+2% BSA), в течение 1 ч. при комнатной температуре с последующим промыванием с помощью TBST и добавлением после этого субстрата пероксидазы SureBlue (KPL, № 52-00-03). Спустя 15 мин регистрировали поглощение при 650 нм и анализировали в GraphPad Prism6.

Скрининг на Biacore. Аффинность измеряли путем определения кинетических констант скоростей с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR) на приборе Biacore T200 или T100 с комплектом для повышения чувствительности T200 (Biacore, GE Healthcare). Антитела захватывали на сенсорных чипах CM5 (Biacore, GE Healthcare), полученных с использованием антитела мыши к Fc-домену IgG человека (ThermoFisher, № по каталогу 05-4200), связанного с поверхностью посредством аминогруппы. Связывание с ECD ENTPD2 человека и макака-крабоеда (Cyno) при 25°C выявляли при концентрациях в диапазоне от 0,78 нМ до 500 нМ в зависимости от аффинности антитела. Аналитам ENTPD2 предоставляли возможность ассоциации в течение 180 с и диссоциации в течение не более 1800 с в зависимости от скорости диссоциации антитела при скорости потока 30 мкл/мин. Подвижный буфер представлял собой PBS, pH 7,2 (полученный из 10X исходного раствора Corning, № по кат. 46-013-CM) + 0,05% Tween 20. Регенерацию осуществляли посредством 30-секундных операций введения 3 M или 4 M MgCl2 для полного удаления захваченного антитела и оставшегося комплекса с поверхности, после чего захватывали новое антитело. Необработанные данные анализировали с помощью программного обеспечения для оценки Biacore T200 версии 1.0 и аппроксимировали моделью связывания 1:1, при этом все параметры были установлены для глобальной аппроксимации, за исключением RI, который был установлен для локальной аппроксимации.

Для mAb1 - mAb10 подтверждали специфичность антитела. Все клоны демонстрировали значительное связывание с ENTPD2 человека в диапазоне от наномолярного до субнаномолярного. Антитела mAb8, mAb9 и mAb10 демонстрировали слабую аффинность в отношении ENTPD2 мыши. Ни одно из отобранных антител не связывается с ENTPD2 крысы. См. таблицу 21 и таблицу 22.

Таблица 21. Константы диссоциации (K_D) для отдельных антител к ENTPD2 человека

	ENTPD2 человека			ENTPD2 макака-крабоеда			ENTPD2 мыши
	BIACore, K_D (нМ)	k_a (1/M⋅с)	k_d (1/с)	BIACore, K_D (нМ)	k_a (1/M⋅с)	k_d (1/с)	BIACore, K_D (нМ)
MAB1	1,7	1,1E+05	1,9E-04	3,4	3,6E+05	1,2E-03	Отсутствие связывания
MAB2	1,7	1,1E+05	1,8E-04	2,8	4,3E+05	1,2E-03	Отсутствие связывания
MAB3	1,3	1,3E+05	1,6E-04	2,2	4,5E+05	9,8E-04	Отсутствие связывания
MAB4	0,7	3,0E+05	2,2E-04	42,1	1,4E+05	5,7E-03	Отсутствие связывания
MAB5	0,6	2,7E+05	1,6E-04	10,7	2,9E+05	3,0E-03	Отсутствие связывания
MAB6	0,7	3,5E+05	2,6E-04	35,6	2,9E+05	1,0E-02	Отсутствие связывания
MAB7	0,9	2,1E+05	1,9E-04	1,1	1,2E+06	1,2E-03	Отсутствие связывания
MAB8	3,3	2,9E+05	9,4E-04	81,1	3,0E+05	2,4E-02	Слабое связывание
MAB9	0,9	3,8E+05	3,0E-04	20,9	9,9E+05	2,1E-02	750
MAB10	0,8	3,4E+05	2,4E-04	15,2	1,2E+06	1,8E-02	Слабое связывание

Таблица 22. Связывание отдельных антител к ENTPD2 человека с клетками, экспрессирующими ENTPD2

	Кажущаяся аффинность, определенная с помощью FACS; EC50 (нМ)
Антитело	NIH3T3, ENTPD2 человека	NIH3T3, ENTPD2 макака-крабоеда	RKO
Антитело MAB1 к ENTPD2 человека	1,5	3,3	0,9
Антитело MAB2 к ENTPD2 человека	2,1	4,2	1,3
Антитело MAB3 к ENTPD2 человека	2,8	5,4	2,1
Антитело MAB4 к ENTPD2 человека	0,9	6,1	0,5
Антитело MAB5 к ENTPD2 человека	0,9	5,2	0,4
Антитело MAB6 к ENTPD2 человека	0,9	7,0	0,4
Антитело MAB7 к ENTPD2 человека	0,5	0,8	0,4
Антитело MAB8 к ENTPD2 человека	0,6	2,1	0,3
Антитело MAB9 к ENTPD2 человека	0,6	1,3	0,5
Антитело MAB10 к ENTPD2 человека	0,8	1,7	0,6

Перекрестная реактивность. Клетки NIH/3T3, экспрессирующие ENTPD1 человека (NP_001767), получали с использованием подхода ретровирусной трансдукции. Через 72 ч. после трансдукции сконструированные клетки окрашивали с помощью антитела к CD39/ENTPD1 человека, конъюгированного с APC (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота), и живые клетки, экспрессирующие ENTPD1 человека, отделяли от остальной части популяции посредством сортировки клеток с активированной флуоресценцией. Стабильную экспрессию ENTPD1 периодически повторно подтверждали с помощью FACS с использованием вышеописанного антитела к CD39/ENTPD1 человека, конъюгированного с APC (1:100).

Клетки H520 идентифицировали в качестве линии раковых клеток, экспрессирующих ENTPD3 (Ct 25) и ENTPD8 (Ct 26), с помощью Taqman и использовали для скрининга на избирательность.

При использовании любого из тестируемых Ab к ENTPD2 человека не наблюдалось значительное связывание с какой-либо из контрольных линий клеток (таблица 25).

Таблица 25. Перекрестная реактивность mAb к ENTPD2 человека

	Кажущееся связывание, определенное с помощью FACS, при 50 нМ
Антитело	Клетки NIH/3T3	NIH/3T3 - ENTPD1	Клетки H520
Антитело MAB1 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
Антитело MAB2 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
Антитело MAB3 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
Антитело MAB4 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
Антитело MAB5 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
Антитело MAB6 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
Антитело MAB7 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
Антитело MAB8 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	> 100 нМ	Отсутствие связывания
Антитело MAB9 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
Антитело MAB10 к ENTPD2 человека	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания

Эпитоп-специфическая сортировка с помощью системы Octet Red96

Эпитоп-специфическую сортировку антител к ENTPD2 человека проводили с помощью системы Octet Red96 (ForteBio, США), которая проводит измерения методом биослойной интерферометрии (BLI). Белок ENTPD2 человека-Avi-His₆("His6" раскрыт под SEQ ID NO: 1010) биотинилировали с помощью AviTag™ с использованием биотинлигазы BirA согласно рекомендациям производителя (Avidity LLC, США, № по кат. BirA500). Биотинилированный иммуногенный остов загружали из расчета 0,5 мкг/мл на предварительно уравновешенные стрептавидиновые сенсоры (ForteBio, США). Затем сенсоры переносили в раствор, содержащий 100 нМ антитела A в 1X буфере для кинетического анализа (ForteBio, США). Сенсоры быстро промывали в 1X буфере для кинетического анализа и переносили во второй раствор, содержащий 100 нМ конкурирующего антитела. Кинетические характеристики связывания определяли на основании необработанных данных с помощью аналитического программного обеспечения для системы Octet Red96 (версия 9.0, ForteBio, США). Антитела тестировали во всех парных комбинациях в качестве как первого (блокирующего) антитела, связывающегося с hENTPD2, так и второго (конкурирующего) антитела. Все антитела демонстрировали значительное перекрестное блокирование в этом анализе, что указывает на то, что антитела mAb1-10 могут иметь сходные эпитопы.

Пример 5. Кристаллографическое исследование и картирование эпитопов для FAb22 антитела к ENTPD2 человека

В этом примере FAb22 антитела к ENTPD2 человека кристаллизовали в комплексе с эктодоменом ENTPD2 человека (с мутацией Y350A), и определяли соответствующую структуру. Анализ связывания FAb22 антитела к ENTPD2 человека с ENTPD2 человека на основе рентгенографических данных позволяет получить подробную информацию о вступлении в контакт с антигеном на молекулярном уровне и понять природу выявленных паратопов Fab и антигенных эпитопов.

Материалы и способы

Экспрессия и очистка Fab-фрагментов

Последовательности ДНК, кодирующие идентифицированные VH- и VL-домены, субклонировали в векторы экспрессии в клетках млекопитающих, содержащие соответствующие последовательности человеческого CH1 дикого типа и человеческой константной области легкой каппа-цепи. Рекомбинантные человеческие Fab получали посредством введения векторов в клетки путем транзиентной совместной трансфекции с использованием реагента для трансфекции. После трансфекции клетки культивировали в течение 5-6 дней, и осуществляли очистку антител. Клетки осаждали путем центрифугирования (2600 × g в течение 10 минут), и образцы надосадочной жидкости культуры клеток, содержащие антитело, осветляли путем фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Fab очищали на колонках с белком G (GE Healthcare Life Sciences) и элюировали с использованием кислых условий элюирующего буфера.

Получение комплекса ENTPD2 человека и FAb22 антитела к ENTPD2 человека

Для получения комплекса ENTPD2-FAb22 1,3-кратный молярный избыток FAb22 объединяли с hENTPD2 Y350A в 20 мМ Трис, pH 7,5, со 150 мМ NaCl с получением конечной концентрации 5,65 мг/мл. Образец комплекса инкубировали на льду в течение 2 часов и передавали для постановки скрининга кристаллизации.

Кристаллизация и сбор рентгенографических данных

Кристаллы выращивали в 96-луночных планшетах (планшетах Crystalquick Plus от Greiner Bio-One) методом диффузии паров в сидячей капле. Подробно, 0,2 мкл исходного раствора белка смешивали с 0,2 мкл резервуарного раствора, и каплю уравновешивали против 50 мкл того же резервуарного раствора при 20°C. Эксперименты ставили с использованием роботизированной системы Phoenix (Art Robbins Instruments), и образцы хранили в специально сконструированном устройстве для визуализации кристаллов на опорной раме собственной разработки (Novartis GNF, системы для внутреннего пользования).

Для сбора рентгенографических данных один кристалл устанавливали непосредственно на криопетлю и подвергали мгновенному охлаждению в жидком азоте. Рентгенографические данные собирали в Advanced Light Source, BL5.03, с помощью CCD-детектора Quantum Q315 с использованием рентгеновского излучения с длиной волны 0,9765 Å. 180 изображений с углом поворота в 1,0° для каждого регистрировали на расстоянии от кристалла до детектора, составляющем 350 мм, и обрабатывали с помощью HKL2000 (Z. Otwinowski and W. Minor, "Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode", Methods in Enzymology, Volume 276: Macromolecular Crystallography, part A, p.307-326, 1997, C.W. Carter, Jr. & R. M. Sweet, Eds., Academic Press (New York).

Определение и анализ структуры

Структуру комплекса FAb22-ENTPD2 определяли посредством молекулярного замещения с помощью программы Phaser (McCoy et al., 2007, J Appl Crystallogr 40:658-674) с использованием уточненных структур ENTPD2 человека, ранее определенных в собственной лаборатории, и координат Fab антитела к RSV клона B21m (код PDB 3QRG) в качестве независимых поисковых моделей. Структуру уточняли с помощью итерационных циклов построения модели с последующим автоматическим кристаллографическим уточнением с помощью программ Coot 0.8.0 ("набор кристаллографических объектно-ориентированных инструментов"; Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501) и AutoBuster 2.11.5 (Bricogne et al., 2011, BUSTER версии 2.11.2. Кембридж, Великобритания: Global Phasing Ltd.).

Визуальный осмотр кристаллических структур осуществляли с помощью программ Coot (Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501) и PyMOL (молекулярно-графическая система; DeLano Scientific: Пало-Альто, Калифорния). Качество конечных уточненных моделей оценивали с помощью программ Coot и PROCHECK v3.3 (Laskowski et al., 1992, J Appl Crystallogr; 26:283-291). Остатки ENTPD2 человека, которые становятся менее доступными для растворителя при связывании с FAb22 антитела к ENTPD2 человека, идентифицировали с помощью программы AREAIMOL из пакета программ CCP4 ("совместный вычислительный проект номер 4", 1994). Межмолекулярные контакты определяли с использованием расстояния отсечения 4,0 Å и идентифицировали с помощью программы NCONT CCP4.

Результаты

Кристаллическая структура FAb22 антитела к hENTPD2 в комплексе с ENTPD2 человека

FAb22 антитела к hENTPD2 в комплексе с ENTPD2 человека с мутацией Y350A кристаллизовали в 96-луночных планшетах с помощью способа диффузии паров в сидячих каплях при 20°C. Кристаллы выращивали в 0,1 M HEPES, pH 7,5, 20% полиэтиленгликоле 3350, 0,2 M хлорида магния. Кристаллы появлялись спустя примерно 6 недель и вырастали до полного размера в течение нескольких дней.

Кристалл комплекса FAb22-ENTPD2 находился в пространственной группе C2 моноклинной сингонии с одним комплексом на асимметричную единицу. Полный набор дифракционных данных собирали для комплекса с разрешением до 2,75 ангстрема.

Определение структуры посредством молекулярного замещения проводили с использованием ранее определенных координат ENTPD2 человека и координат Fab согласно коду PDB 3QRG. Уточнение с помощью AutoBuster приводило к хорошим статистическим показателям уточнения и общим геометрическим параметрам. Два остатка FAb22 Ala55L и Tyr33H, а также четыре остатка ENTPD2 Gly120, Thr122, Tyr229 и Ala430 были полными маргинальными остатками по карте Рамачандрана в структуре комплекса FAb22-ENTPD2. Остатки ENTPD2 Gly120 и Thr122 в дополнение к остаткам Fab Ala55L и Tyr33H четко определены с точки зрения электронной плотности и по всей вероятности являются подлинными полными маргинальными остатками по геометрическому критерию. Примечательно, что Tyr33H представляет собой остаток CDR, участвующий в связывании с ENTPD2, как описано ниже. Остатки ENTPD2 Tyr229 и Ala430 неточно моделировались с точки зрения электронной плотности.

Аминокислотные последовательности тяжелой цепи и легкой цепи FAb22 антитела к ENTPD2 человека приведены на фиг. 3A с подчеркнутыми CDR (согласно определению по Kabat, 1991, Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No. 91-3242) и остатками, расположенными в области контакта Fab и антигена, отмеченными как *. Общий вид трехмерной структуры комплекса FAb22 антитела к ENTPD2 человека/ENTPD2 Y350A изображен на фиг. 6.

Аминокислотная последовательность рекомбинантного ENTPD2 человека, применяемого в данном примере (SEQ ID NO: 291), приведена на фиг. 4A. Растворимый внеклеточный домен ENTPD2 человека охватывает остатки 29-462. Сконструированная мутация Y350A присутствовала в конструкции и выделена серым цветом и курсивом. В конструкции, применяемой в данном случае, использовались N-концевой пептид GP67, являющийся сигналом секреции (первые 38 остатков), и C-концевая 6x-гистидиновая метка (SEQ ID NO: 1010). Asn64, Asn129, Asn294, Asn378 и Asn443 представляют собой предсказанные сайты N-связанного гликозилирования, из которых только те, в которых наблюдалось гликозилирование в кристаллической структуре, выделены серым цветом и курсивом. Элементы вторичной структуры показаны ниже аминокислотной последовательности, при этом прямоугольниками представлены α-спирали, а стрелками представлены β-тяжи. Остатки, для которых не отмечены элементы вторичной структуры, представляют неструктурированные сегменты, являющиеся петлями и изгибами.

Аминокислотная последовательность ENTPD2 человека обладает высокой гомологией последовательности с соответствующими последовательностями из видов грызунов и других млекопитающих, а структура характеризуется общей укладкой, практически идентичной по отношению к описанной для ENTPD2 крысы (т. е. с кодом PDB 3CJA, Zebisch, M., Strater, N. (2008) Proc.Natl.Acad.Sci.Usa 105: 6882-6887). Инвариантные и консервативные спаривания с помощью дисульфидных связей наблюдаются для Cys75/Cys99, Cys242/Cys284, Cys265/Cys310, Cys323/Cys328 и Cys377/Cys399. RMSD (среднеквадратическое отклонение) для 388 α-атомов углерода C между структурами ENTPD2 человека и крысы составляет примерно 0,365 Å.

Конечная модель комплекса FAb22/ENTPD2 содержала остатки 37-448 ENTPD2. Активный центр для гидролиза ATP находится между двумя субдоменами (субдомен 1: Pro36-Ser161 и Lys427-Phe461; субдомен 2: Gly162-Gln426). Остатки ENTPD2, не включенные в конечную модель, включают в себя остатки 29-36 на N-конце и остатки 60-65, соответствующие остаткам петли, соединяющей тяжи β2 и β3, остатки 179-193, соответствующие петле, взаимодействующей с мембраной (MIL), и C-концевые остатки после Ile448. В конечную уточненную модель были включены все остатки тяжелой и легкой цепей Fab, за исключением концевых цистеиновых остатков (Cys228 в тяжелой цепи/Cys218 в легкой цепи).

FAb22 связывается с антигеном ENTPD2 преимущественно благодаря вступлению в контакт с предсказанной мембранодистальной долей посредством взаимодействий, в которых участвуют все 6 CDR вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей. Остатки CDR FAb22, по-видимому, в значительной степени не проникают в щель активного центра ENTPD2 и не влияют на связывание с ATP-субстратом. Остатки CDR3 и CDR2 тяжелой цепи секвестрируют остатки, включающие в себя и фланкирующие антипараллельный 2-тяжевой β-складчатый слой, состоящий из тяжей β10/β11. Концевые остатки CDR3 тяжелой цепи вступают в дополнительные связывающие контакты с остатками на N-конце спирали α14, а также спиралей α8 и α13. В связывающих взаимодействиях вариабельного домена легкой цепи с ENTPD2 участвуют главным образом остатки CDR1 и CDR3, которые преимущественно связываются с N-концом спирали α14. При образовании комплекса FAb22/ENTPD2 вглубь погружается примерно 16700 Å2 общей совокупной поверхности, доступной для растворителя, при практически равных вкладах тяжелой и легкой цепей Fab. Остатки эпитопа и паратопа, участвующие в непосредственных межмолекулярных контактах, рассчитанных в пределах расстояния отсечения 4,0 Å, перечислены в таблице 17 и отмечены на фиг. 3A и 4A. В непосредственных межмолекулярных контактах участвуют в общей сложности 25 остатков Fab и 26 остатков ENTPD2, при этом CDR тяжелой цепи предоставляют больше связывающихся остатков, чем CDR легкой цепи. Среди этих остатков паратопа Fab тирозиновые остатки CDR вносят вклад в большое количество контактов с ENTPD2, в которых участвуют 10 из 14 остатков Tyr CDR. Остатки CDR тяжелой цепи, участвующие в межмолекулярных контактах, включают в себя остатки CDR1 Ser31, Gly32, Tyr33 и Tyr34; остатки CDR2 Tyr54, Asp55, Asp57; а также остатки CDR3 Tyr100, Tyr101, Arg102, Tyr103, Ser106, Tyr107, Asp112, Tyr113. Tyr27 из FR1 тяжелой цепи также вступает в контакт с антигеном ENTPD2. В связывании с ENTPD2 участвуют остатки CDR1 легкой цепи, включающие в себя Tyr31, Asp32, Gly33 и Tyr36, а также остатки CDR2 легкой цепи Glu59, Ser60 и остатки CDR3 Ser95, Asn96 и Asp98. Glu1, боковая цепь которого является неупорядоченной и не смоделирована в структуре комплекса, в дополнение к Gly61 в FR3 находятся в пределах расстояния контакта от сайта N-связанного гликозилирования, наблюдаемого для Asn294 в антигене ENTPD2 и выделенного на фиг. 3A.

Таблица 17. Остатки эпитопа и паратопа в FAb22/hENTPD2

Эпитоп ENTPD2 человека		Паратоп FAb22 антитела к ENTPD2 человека
Структурный элемент	Контактирующие остатки	Контактирующие остатки	Структурный элемент
Петля β3-α1	Gly79	Asp32L, Gly33L	L-CDR1
α8	Gln250	Tyr103H	H-CDR3
α8	Leu253	Tyr103H	H-CDR3
Петля α8-β10	Trp266	Tyr107H	H-CDR3
	Arg268	Tyr54H, Asp55H, Asp57H	H-CDR2
	Gly269	Tyr34H Tyr54H, Asp55H	H-CDR1 H-CDR2
	Phe270	Tyr34H, Tyr54H Tyr101H, Tyr107H	H-CDR1, H-CDR2 H-CDR3
β10	Ser271	Gly32H, Tyr33H, Tyr34H Tyr54H, Tyr101H	H-CDR1 H-CDR2, H-CDR3
	Thr272	Tyr101H	H-CDR3
	Gln273	Tyr33H, Tyr103H Tyr100H, Tyr101H, Tyr113H	H-CDR1, H-CDR3 H-CDR3
	Val274	Tyr103H	H-CDR3
Петля β10-α9	Leu275	Arg102H	H-CDR3
α9	Asp278	Tyr103H	H-CDR3
β11	Arg298	Asp112H, Tyr113H Glu59L, Ser60L	H-CDR3 L-CDR2
	Ser300	Tyr27H, Tyr33H	H-FR1, H-CDR1
	Ser302	Ser31H, Gly32H Tyr54H	H-CDR1 H-CDR2
Петля β11-α10	Gly303	Tyr54H	H-CDR2
Петля α12-α13	Thr380	Asp57H	H-CDR2
α13	Trp381	Tyr34H, Tyr101H	H-CDR1, H-CDR3
α13	Ala382	Asp57H	H-CDR2
Петля α13-α14	Gly390	Tyr31L	L-CDR1
Петля α13-α14	Gln391	Tyr31L	L-CDR1
α14	Arg392	Tyr101H Ser95L, Asn96L, Asp98L	H-CDR3 L-CDR3
	Ala393	Ser106H Tyr31L, Tyr36L	H-CDR3 L-CDR1
	Arg394	Tyr31L, Asp32L	L-CDR1
	Asp397	Tyr107H	H-CDR3
Перечни непосредственно контактирующих остатков эпитопа и паратопа были получены на основании конечных уточненных координат из программы NCONT CCP4 с использованием расстояния отсечения 4,0 Å.

Пример 6. Кристаллографическое исследование и картирование эпитопов для FAb23 антитела к ENTPD2 человека

В этом примере FAb23 антитела к ENTPD2 человека кристаллизовали в комплексе с эктодоменом ENTPD2 человека (с мутацией Y350A), и определяли соответствующую структуру. Анализ связывания FAb23 антитела к ENTPD2 человека с ENTPD2 человека на основе рентгенографических данных позволяет получить подробную информацию о вступлении в контакт с антигеном на молекулярном уровне и понять природу выявленных паратопов Fab и антигенных эпитопов.

Материалы и способы

Получение комплекса ENTPD2 человека и FAb23 антитела к ENTPD2 человека

Для получения комплекса ENTPD2-FAb23 1,6-кратный молярный избыток ENTPD2 объединяли с FAb23 в 20 мМ Трис, pH 7,5, со 100 мМ NaCl и концентрировали до 9,08 мг/мл путем ультрафильтрации, инкубировали на льду в течение 10 минут и передавали для постановки испытаний по кристаллизации.

FAb23 антитела к hENTPD2 в комплексе с ENTPD2 человека с мутацией Y350A кристаллизовали в 96-луночных планшетах (Greiner Bio-One) с помощью способа диффузии паров в сидячих каплях при 20°C. Подробно, 0,2 мкл исходного раствора белка смешивали с 0,2 мкл резервуарного раствора, и каплю уравновешивали против 50 мкл того же резервуарного раствора при 20°C. Эксперименты ставили с использованием роботизированной системы Phoenix (Art Robbins Instruments), и образцы хранили в специально сконструированном устройстве для визуализации кристаллов на опорной раме собственной разработки (Novartis GNF, системы для внутреннего пользования).

Для сбора рентгенографических данных один кристалл устанавливали непосредственно на криопетлю и подвергали мгновенному охлаждению в жидком азоте. Наборы рентгенографических данных собирали в Advanced Light Source, BL5.03, с помощью CCD-детектора Quantum Q315r с использованием рентгеновского излучения с длиной волны 0,9765 Å. 140 изображений с углом поворота в 1,0° для каждого регистрировали на расстоянии от кристалла до детектора, составляющем 300 мм, и обрабатывали с помощью HKL2000 (Z. Otwinowski and W. Minor, "Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode", Methods in Enzymology, Volume 276: Macromolecular Crystallography, part A, p.307-326, 1997, C.W. Carter, Jr. & R. M. Sweet, Eds., Academic Press (New York).

Определение и анализ структуры

Структуру комплекса FAb23-ENTPD2 определяли посредством молекулярного замещения с помощью программы Phaser (McCoy et al., 2007, J Appl Crystallogr 40:658-674) с использованием уточненных координат ENTPD2 человека, ранее определенных в собственной лаборатории, и гомологичной модели FAb23, созданной с помощью инструмента для моделирования антител в программном обеспечении MOE (Molecular Operating Environment (MOE), 2013.08; Chemical Computing Group ULC, 1010 Sherbooke St. West, Suite № 910, Монреаль, Квебек, Канада, H3A 2R7, 2018), которая продемонстрировала высокое сходство последовательности с Fab-фрагментом ICSM 18, представляющего собой антитело к PRP (код PDB 4W9D), в качестве независимых поисковых моделей. Структуру уточняли с помощью итерационных циклов построения модели с последующим автоматическим кристаллографическим уточнением с помощью программ Coot 0.8.0 ("набор кристаллографических объектно-ориентированных инструментов"; Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501) и AutoBuster 2.11.5 (Bricogne et al., 2011, BUSTER версии 2.11.2. Кембридж, Великобритания: Global Phasing Ltd.).

Визуальный осмотр кристаллической структуры осуществляли с помощью программ Coot (Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501) и PyMOL (молекулярно-графическая система; DeLano Scientific: Пало-Альто, Калифорния). Качество конечных уточненных моделей оценивали с помощью программ Coot и PROCHECK v3.3 (Laskowski et al., 1992, J Appl Crystallogr; 26:283-291). Остатки ENTPD2 человека, которые становятся менее доступными для растворителя при связывании с Fab MAB17 антитела к ENTPD2 человека, идентифицировали с помощью программы AREAIMOL из пакета программ CCP4 ("совместный вычислительный проект номер 4", 1994). Межмолекулярные контакты определяли с использованием расстояния отсечения 4,0 Å и идентифицировали с помощью программы NCONT CCP4.

Результаты

Кристаллическая структура комплекса FAb23 антитела к hENTPD2/ENTPD2

FAb23 антитела к hENTPD2 в комплексе с ENTPD2 человека с мутацией Y350A кристаллизовали в 96-луночных планшетах с помощью способа диффузии паров в сидячих каплях при 20°C. Кристаллы выращивали в 0,08 M Бис-Трис-пропана, pH 8,8, 0,02 M лимонной кислоты, 16% PEG 3350. Кристаллы появлялись спустя примерно 6 недель и вырастали до полного размера в течение нескольких дней.

Кристалл комплекса FAb23-ENTPD2 находился в пространственной группе P21 моноклинной сингонии с одним комплексом на асимметричную единицу. Полный набор дифракционных данных собирали для комплекса с разрешением до 2,0 ангстрема. Конечную модель FAb23 в комплексе с ENTPD2 уточняли с помощью AutoBuster с хорошими статистическими показателями уточнения и общими геометрическими параметрами. В конечной модели присутствовали в общей сложности четыре полных маргинальных остатка по карте Рамачандрана, при этом два остатка были из легкой цепи FAb23 (Ser39 и Thr50) и два из ENTPD2 (Thr122 и Ala430). Для Ser39 в легкой цепи Fab электронная плотность была недостаточной, и его моделировали по приблизительным расчетам. Все другие остатки были надлежащим образом определены с точки зрения электронной плотности и по всей вероятности являются подлинными полными маргинальными остатками по карте Рамачандрана. Остатки ENTPD2, не включенные в конечную модель, включают в себя остатки 29-34 на N-конце и остатки после 448 на C-конце. Остатки 139-144 в константной области цепи FAb23 и концевой цистеин (Cys227) также не были включены в конечную модель. Последние два остатка в легкой цепи FAb23 (Glu212 и Cys213) также отсутствовали в конечной модели ввиду неупорядоченности.

Аминокислотные последовательности тяжелой цепи и легкой цепи FAb23 антитела к ENTPD2 человека приведены на фиг. 3B с подчеркнутыми CDR (согласно определению по Kabat, 1991, Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No. 91-3242) и остатками, расположенными в области контакта Fab и антигена, отмеченными как *. Общий вид трехмерной структуры комплекса FAb23/ENTPD2 Y350A изображен на фиг. 7.

В отличие от FAb22, связывание FAb23 с ENTPD2 предусматривает значительный контакт вариабельных доменов как тяжелой, так и легкой цепей как с мембранопроксимальной, так и с мембранодистальной долями. Вариабельная область тяжелой цепи образует CDR2- и CDR3-петли, участвующие в связывании с ENTPD2, при отсутствии вклада со стороны CDR1. В связывании с ENTPD2 участвуют остатки из всех трех 3 CDR вариабельной области легкой цепи. Контакты с мембранодистальной долей ENTPD2 обеспечиваются главным образом остатками из CDR3 тяжелой цепи, CDR2 легкой цепи и остатками из FR3 легкой цепи, связывающимися с остатками из петлевой области ENTPD2 между α13 и α14, а также взаимодействиями FR3 с антипараллельными тяжами β10/β11 и спиралью α9. Остатки CDR3 легкой цепи и CDR2 тяжелой цепи обеспечивают обширное связывание со спиралью α2 и остатками петли, соединяющей β3 и α1 мембранопроксимальной доли ENTPD2. Концевые остатки CDR3 тяжелой цепи Tyr104, Tyr105 и Gly106 выступают в щель активного центра ENTPD2 между N-концами спиралей α8, α11 и α14 мембранодистальной доли. Наложение аналога ATP AMP-PNP из связанной кристаллической структуры ENTPD2 крысы PDB 3CJA позволяет предположить, что Tyr105 располагается там, где согласно предсказанию будет связываться адениновое кольцо ATP, что потенциально обуславливает стерическое затруднение связывания с субстратом. Tyr105 и Tyr104 на конце CDR3 тяжелой цепи также могут вносить возмущение в остатки активного центра ENTPD2, в том числе Tyr350 и Arg394, необходимые для π-π- и катион-π-стэкинг-взаимодействий с адениновым кольцом ATP-субстрата. При связывании FAb23 с ENTPD2 вглубь погружается примерно 17500 Å2 совокупной поверхности, доступной для растворителя. Остатки эпитопа и паратопа, участвующие в непосредственных межмолекулярных контактах, рассчитанных в пределах расстояния отсечения 4,0 Å, перечислены в таблице 18 и отмечены на фиг. 3B и 4A. В непосредственных межмолекулярных контактах участвуют 25 остатков Fab и 29 остатков ENTPD2. Остатки тяжелой цепи Tyr55, Ile57, Thr59, Gln62 из CDR2, а также Phe102, Tyr105, Ile107, Tyr110 из CDR3 вносят вклад в связывание с ENTPD2 при отсутствии вклада со стороны остатков из CDR1. Остатки легкой цепи, которые вносят вклад в связывание с ENTPD2, включают в себя Ser27 и Tyr31 из CDR1, Ser49 и Asn52 из CDR2, а также Trp90, Ser91, Ser92, Tyr93 и Trp95 из CDR3. Остатки легкой цепи, не относящиеся к CDR, которые вносят вклад в связывание с ENTPD2, включают в себя Glu1, который наблюдается и моделируется в кристаллической структуре как пироглутамат, Thr22 из FR1, а также Ser64, Gly65, Ser66, Gly67, Thr68 и Phe69 из FR3.

Таблица 18. Остатки эпитопа и паратопа в FAb23/ENTPD2 человека

Эпитоп ENTPD2 человека		Паратоп FAb23 антитела к ENTPD2 человека
Структурный элемент	Контактирующие остатки	Контактирующие остатки	Структурный элемент
Петля β1-β2	His50	Ile107H	H-CDR3
β3	Asp76	Ile107H	H-CDR3
Петля β3-α1	Pro78	Tyr110H, Trp95L	H-CDR3, L-CDR3
	Gly79	Trp90L, Ser91L	L-CDR3
	Gly80	Ser91L	L-CDR3
α1	Tyr85	Ser91L, Ser92L, Tyr93L	L-CDR3
Петля α1-α2	Asp87	Ser27L	L-CDR1
Петля α1-α2	Asn88	Glu1L, Tyr93L	L-FR1, L-CDR3
α2	Gly91	Tyr93L	L-CDR3
	Gln94	Gln62H, Tyr93L	H-CDR2, L-CDR3
	Ser95	Tyr93L	L-CDR3
	Gly98	Ile57H, Thr59H	H-CDR2
	Glu101	Ile57H	H-CDR2
	Gln102	Tyr55H, Ile57H	H-CDR2
	Gln105	Tyr55H, Ile57H	H-CDR2
	Asp106	Tyr55H	H-CDR2
α8	Arg245	Tyr104H, Tyr105H	H-CDR3
β10	Thr272	Ser64L, Gly65L	L-FR3
	Gln273	Phe69L	L-FR3
	Leu275	Thr68L, Phe69L	L-FR3
α9	Asp278	Ser66L, Gly67L, Thr68L, Phe69L	L-FR3
β11	Arg298	Thr22L, Phe69L	L-FR1, L-FR3
Петля β12-α11	Ala347	Tyr105H	H-CDR3
α11	Ala350	Tyr105H	H-CDR3
α11	Thr351	Tyr105H	H-CDR3
Петля α13-α14	Arg392	Asn52L	L-CDR2
	Ala393	Phe102H, Tyr104H, Ser49L	H-CDR3, L-CDR2
	Arg394	Tyr104H, Tyr31L	H-CDR3, L-CDR1
α14	Tyr398	Tyr104H, Tyr105H	H-CDR3
Перечни непосредственно контактирующих остатков эпитопа и паратопа были получены на основании конечных уточненных координат из программы NCONT CCP4 с использованием расстояния отсечения 4,0 Å.

Пример 7. Кристаллографическое исследование и картирование эпитопов для FAb24 антитела к ENTPD2 мыши

В этом примере Fab антитела MAB13 к ENTPD2 мыши кристаллизовали в комплексе с эктодоменом ENTPD2 мыши, и определяли соответствующую структуру. Анализ связывания FAb24 антитела к ENTPD2 мыши с ENTPD2 мыши на основе рентгенографических данных позволяет получить подробную информацию о вступлении в контакт с антигеном на молекулярном уровне и понять природу выявленных паратопов Fab и антигенных эпитопов.

Материалы и способы

Получение комплекса ENTPD2 мыши и FAb24 антитела к ENTPD2 мыши

Для получения комплекса ENTPD2 мыши и FAb24 очищенный ENTPD2 мыши и FAb24 в 20 мМ Трис, pH 7,5, со 100 мМ NaCl объединяли в молярном соотношении 1:1, инкубировали на льду при 4 градусах Цельсия в течение ночи. На следующее утро образец концентрировали до 9,88 мг/мл путем ультрафильтрации и передавали для постановки испытаний по кристаллизации.

FAb24 антитела к ENTPD2 мыши в комплексе с ENTPD2 с мутацией Y350A кристаллизовали в 96-луночных планшетах (Greiner Bio-One) с помощью способа диффузии паров в сидячих каплях при 20°C. Подробно, 0,2 мкл исходного раствора белка смешивали с 0,2 мкл резервуарного раствора, и каплю уравновешивали против 50 мкл того же резервуарного раствора при 20°C. Эксперименты ставили с использованием роботизированной системы Phoenix (Art Robbins Instruments), и образцы хранили в специально сконструированном устройстве для визуализации кристаллов на опорной раме собственной разработки (Novartis GNF, системы для внутреннего пользования).

Для сбора рентгенографических данных один кристалл устанавливали непосредственно на криопетлю и подвергали мгновенному охлаждению в жидком азоте. Наборы рентгенографических данных собирали в SSRL в канале синхротронного излучения 7-1, оснащенном CCD-детектором ADSC Quantum 315r, с использованием рентгеновского излучения с длиной волны 1,1808 Å. 340 изображений с углом поворота в 0,5° для каждого регистрировали на расстоянии от кристалла до детектора, составляющем 400 мм, и обрабатывали с помощью HKL2000 (Z. Otwinowski and W. Minor, "Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode", Methods in Enzymology, Volume 276: Macromolecular Crystallography, part A, p.307-326, 1997, C.W. Carter, Jr. & R. M. Sweet, Eds., Academic Press (New York).

Определение и анализ структуры

Структуру комплекса FAb24-ENTPD2 мыши определяли посредством молекулярного замещения с помощью программы Phaser (McCoy et al., 2007, J Appl Crystallogr 40:658-674) с использованием уточненных структур ENTPD2 мыши и FAb24, ранее определенных в собственной лаборатории, в качестве независимых поисковых моделей. Структуру уточняли с помощью итерационных циклов построения модели с последующим автоматическим кристаллографическим уточнением с помощью программ Coot 0.8.0 ("набор кристаллографических объектно-ориентированных инструментов"; Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501) и AutoBuster 2.11.5 (Bricogne et al., 2011, BUSTER версии 2.11.2. Кембридж, Великобритания: Global Phasing Ltd.).

Визуальный осмотр кристаллической структуры осуществляли с помощью программ Coot (Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501) и PyMOL (молекулярно-графическая система; DeLano Scientific: Пало-Альто, Калифорния). Качество конечных уточненных моделей оценивали с помощью программ Coot и PROCHECK v3.3 (Laskowski et al., 1992, J Appl Crystallogr; 26:283-291). Остатки ENTPD2 мыши, которые становятся менее доступными для растворителя при связывании с FAb24 антитела к ENTPD2 мыши, идентифицировали с помощью программы AREAIMOL из пакета программ CCP4 ("совместный вычислительный проект номер 4", 1994). Межмолекулярные контакты определяли с использованием расстояния отсечения 4,0 Å и идентифицировали с помощью программы NCONT CCP4.

Результаты

Кристаллическая структура комплекса FAb24 антитела к ENTPD2 мыши/ENTPD2 мыши

FAb24 антитела к ENTPD2 мыши в комплексе с ENTPD2 мыши кристаллизовали в 96-луночных планшетах с помощью способа диффузии паров в сидячих каплях при 20°C. Кристаллы выращивали в 0,2 M цитрата триаммония, pH 7,0, 20% PEG 3350. Кристаллы появлялись спустя примерно 1 месяц и вырастали до полного размера в течение нескольких дней.

Кристалл комплекса FAb24-ENTPD2 мыши находился в пространственной группе P21 моноклинной сингонии с одним комплексом на асимметричную единицу. Полный набор дифракционных данных собирали для комплекса с разрешением до 3,0 ангстрема. Конечную модель FAb24 в комплексе с ENTPD2 мыши уточняли с помощью AutoBuster с хорошими статистическими показателями уточнения и общими геометрическими параметрами. В конечной модели присутствовали два полных маргинальных остатка по карте Рамачандрана - Thr122 в ENTPD2 мыши и Ala57 в FAb24, оба из которых были четко определены с точки зрения электронной плотности. Asn129 и Asn378 были единственными остатками, в которых наблюдалось N-связанное гликозилирование. Glu1 в тяжелой цепи FAb24 наблюдался и моделировался как пироглутамат. Остатки ENTPD2 мыши, не включенные в конечную модель, включают в себя остатки 29-35 на N-конце, остатки 61-66, соответствующие остаткам петли, соединяющей тяжи β2 и β3, остатки 182-194, соответствующие петле, взаимодействующей с мембраной (MIL), остатки петли 290-293 между α9 и β11 и C-концевые остатки после Ala450. В конечную уточненную модель были включены все остатки тяжелой и легкой цепей FAb24, за исключением концевого цистеина Cys225 в тяжелой цепи.

Аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей FAb24 антитела к ENTPD2 мыши приведены на фиг. 3C с подчеркнутыми CDR (согласно определению по Kabat, 1991, Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No. 91-3242) и остатками, расположенными в области контакта Fab и антигена, отмеченными как *. Общий вид трехмерной структуры комплекса FAb24/mENTPD2 изображен на фиг. 8.

FAb24 антитела к ENTPD2 мыши вступает в контакт преимущественно с предполагаемой мембранодистальной долей (остатками G162-E426) антигена ENTPD2. Для остатков CDR вариабельных доменов тяжелой цепи и легкой цепи наблюдается равный вклад в связывание с ENTPD2.

По сравнению с FAb22 и FAb23, связывающимися с ENTPD2 человека, FAb24 вступает в контакт с ENTPD2 мыши в совершенно другом направлении, перпендикулярном наблюдаемому в комплексах FAb22 и FAb23 с hENTPD2. FAb24 связывается преимущественно с мембранодистальной долей ENTPD2 мыши посредством обширных взаимодействий CDR тяжелой цепи и относительно немногочисленных взаимодействий CDR легкой цепи. Остатки CDR1 и CDR3 тяжелой цепи совместно с остатками CDR1 и CDR2 легкой цепи связываются со спиралями α11 и α13 в mENTPD2. Остатки CDR2 тяжелой цепи вступают во взаимодействия с остатками взаимосоединяющей петли между α13 и α14. CDR3 тяжелой цепи наблюдается в конформации, при которой она изогнута под углом почти в 90 градусов и содержит короткий мотив в виде β-изгиба на своем конце. В единственные контакты с проксимальной долей ENTPD2 мыши вступают два остатка FR3 тяжелой цепи посредством взаимодействий с β3 5-тяжевого антипараллельного складчатого слоя. В антителе MAB13 не наблюдаются CDR, проходящие в активный центр ENTPD2 достаточно далеко, чтобы влиять на активность гидролиза ATP посредством прямого затруднения функции субстратсвязывающего центра. При связывании FAb24 с ENTPD2 мыши вглубь погружается примерно 16300 Å2 общей совокупной поверхности, доступной для растворителя. Остатки эпитопа и паратопа, участвующие в непосредственных межмолекулярных контактах, рассчитанных в пределах расстояния отсечения 4,0 Å, перечислены в таблице 19 и отмечены на фиг. 3C и 4B. В непосредственных межмолекулярных контактах участвуют 22 остатка Fab и 18 остатков ENTPD2 мыши, которые образуют паратоп и эпитоп, наблюдаемые при вступлении в контакт Fab и ENTPD2. Остатки CDR тяжелой цепи включают в себя Thr28, Thr30, His31, Tyr32 и Gly33 в CDR1; Trp50, Asn52, Thr53, а также Asp54, Thr55 в CDR2; Tyr99, Gly100, Thr101, Leu102, Tyr103 и Phe110 в CDR3. Два остатка Thr74 и Ser75 из FR3 тяжелой цепи также вносят вклад в связывание. Остатки CDR легкой цепи, которые вносят вклад в связывание, включают в себя Thr34 и Lys36 из CDR1, Tyr56 из CDR2, а также Trp97 из CDR3.

Таблица 19. Остатки эпитопа и паратопа в FAB24/ENTPD2 мыши

Эпитоп ENTPD2 мыши		Паратоп FAb24 антитела к ENTPD2 мыши
Структурный элемент	Контактирующие остатки	Контактирующие остатки	Структурный элемент
β3	Ser74	Ser75H	H-FR3
	Cys75	Ser75H	H-FR3
	Asp76	Thr74H, Ser75H	H-FR3
α11	Tyr349	Thr28H	H-CDR1
	Tyr350	Thr28H, His31H	H-CDR1
	Asp353	Thr28H, His31H	H-CDR1
	Phe354	His31H	H-CDR1
	Thr357	Tyr32H Thr101H, Leu102H, Tyr103H	H-CDR1 H-CDR3
	Val358	Tyr32H Thr101H, Tyr103H	H-CDR1 H-CDR3
Петля α11-α12	Gly360	Tyr103H	H-CDR3
α13	Gln385	Thr34L	L-CDR1
	Ala386	Phe110H Lys36L Tyr56L	H-CDR3 L-CDR1 L-CDR2
	Arg387	Gly100H, Thr101H	H-CDR3
Петля α13-α14	Val388	His31H	H-CDR1
	Pro389	Tyr99H, Gly100H, Phe110H Trp97L	H-CDR3 L-CDR3
	Gly390	Trp50H	H-CDR2
	Gln391	Thr30H, Tyr32H, Gly33H Trp50H, Asn52H, Thr53H, Asp54H	H-CDR1 H-CDR2
	Thr393	Asp54H, Thr55H	H-CDR2
	Arg394	Asp54H	H-CDR2
α14	Tyr398	His31H	H-CDR1
Перечни непосредственно контактирующих остатков эпитопа и паратопа были получены на основании конечных уточненных координат из программы NCONT CCP4 с использованием расстояния отсечения 4,0 Å.

Пример 8. Ингибирование роста опухоли с помощью антитела MAB13 к ENTPD2 в комбинации с Ab к PD-1 в сингенной модели опухоли из клеток B16LM3

Модель из клеток B16LM3 формировали у самок мышей C57BL/6 посредством подкожной инъекции 0,5 × 10⁶клеток в правый бок каждой мыши. Через день после имплантации мышей рандомизировали в группы обработки (n=10 на группу). Мыши получали обработку с помощью антитела mAb13 к ENTPD2 мыши либо неспецифичного изотипического контроля mIgG2a (клон MOPC-173, BioLegend, Сан-Диего, Калифорния) в конечной дозе 15 мг/кг в дни 1, 5, 8, 12, 15.

Ab к PD-1 (клон RMP1-14, Bio X Cell, Вест-Лебанон, Нью-Гэмпшир) или неспецифичный изотипический контроль rIgG2a (клон RTK2758, BioLegend, Сан-Диего, Калифорния) доставлялся i.p. в конечной дозе 10 мг/кг в дни 1, 5, 8, 12, 15. Все дозы корректировали в соответствии с индивидуальной массой тела мышей.

Все тестируемые средства хорошо переносились на протяжении исследования, и выраженные клинические симптомы токсичности или потери массы тела не наблюдались ни в одной из групп обработки. Комбинация обработки с помощью антитела mAb13 к ENTPD2 мыши и Ab к PD-1 значимо продлевала выживаемость мышей по сравнению с отсутствием обработки (p < 0,005), изотипическим контролем (p < 0,05) или Ab к PD-1 (p < 0,01) (для определения того, значимо ли различались кривые выживаемости, использовали логарифмический ранговый критерий (Кокса-Мантеля)) (фиг. 9).

Пример 9. Комбинированная обработка с помощью антитела mAb13 к ENTPD2 и Ab к PD-1 в сингенной модели опухоли B16F10 индуцирует приток активированных T-клеток в опухоль

Модель B16F10 формировали у самок мышей C57BL/6 посредством подкожной инъекции 0,5 × 10⁶клеток в правый бок каждой мыши. В день 7, после того как опухоли достигали примерно 30 мм³, мышей рандомизировали в соответствии с объемом опухоли в группы обработки (n=10 на группу). Мыши получали обработку с помощью антитела mAb13 к ENTPD2 мыши в конечной дозе 15 мг/кг, Ab к PD-1 (клон RMP1-14, Bio X Cell, Вест-Лебанон, Нью-Гэмпшир) i.p. в конечной дозе 10 мг/кг либо комбинацию обоих видов обработки в дни 1, 5 и 8. Все дозы корректировали в соответствии с индивидуальной массой тела мышей.

После обработки с помощью антитела mAb13 к ENTPD2 мыши или Ab к PD-1 в отдельности не наблюдалась значимая противоопухолевая эффективность, однако в группе, получавшей комбинацию антитела mAb13 к ENTPD2 мыши и Ab к PD-1, наблюдалось значимое снижение интенсивности роста опухоли по сравнению с контролем без обработки (p < 0,05, однофакторный ANOVA/критерий Тьюки для множественных сравнений) (фиг. 10A-10B).

Для того, чтобы понять влияние видов обработки на микроокружение опухоли, мышей подвергали эвтаназии в день 8, и опухоли диссоциировали в среде HyClone RPMI1640 (GE Healthcare, Питтсбург, Пенсильвания) с использованием пробирок gentleMACS C (Miltenyi Biotec, Оберн, Калифорния) на диссоциаторе gentleMACS Octo (Miltenyi Biotec, Оберн, Калифорния). Примерно 2 × 10⁶диссоциированных опухолевых клеток блокировали с помощью Ab крысы к CD16/CD32 мыши (Biolegend, Сан-Диего, Калифорния) для снижения неспецифичного связывания с FcγRIII/II и затем окрашивали с помощью следующего коктейля Ab: антитело крысы к CD45 мыши, конъюгированное с BUV395 (клон 30-F11) (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния), антитело крысы к CD8a мыши, конъюгированное с BUV737 (клон 53-6.7) (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния), антитело крысы к CD4 мыши, конъюгированное с BV510 (клон RM4-5) (BD Bioscience, Сан-Хосе, Калифорния), антитело к CD69 мыши, конъюгированное с PercPCy5.5 (клон H1-2F3) (Biolegend, Сан-Диего, Калифорния), и антитело крысы к CD25 мыши, конъюгированное с eFluor450 (клон eBio3C7) (eBioscience, Сан-Диего, Калифорния), в разведениях согласно рекомендациям производителя. Все процедуры инкубирования и промывания проводили в буфере для FACS, состоящем из 1x фосфатно-солевого буферного раствора HyClone (GE Healthcare, Питтсбург, Пенсильвания), 1% фетальной бычьей сыворотки крови HyClone (GE Healthcare, Питтсбург, Пенсильвания), 2 мМ EDTA (ThermoFisher, Уолтем, Массачусетс). После окрашивания с помощью коктейля антител к антигенам клеточной поверхности диссоциированные опухолевые клетки промывали в буфере для FACS, фиксировали и пермеабилизировали с помощью набора буферов для окрашивания Foxp3/факторов транскрипции eBioscience (ThermoFisher, Уолтем, Массачусетс) для обеспечения возможности внутриклеточного окрашивания с помощью антитела мыши к FOXP3 мыши, конъюгированного с eFluor660 (клон 150D/E4) (eBioscience, Сан-Диего, Калифорния).

При использовании комбинированной обработки с помощью антитела mAb13 к ENTPD2 мыши и Ab к PD-1 наблюдался значительный приток активированных CD4+ T-клеток-хелперов (определенных как CD45+ CD8- CD4+ FOXP3- CD69+ CD25+) (7,0-кратное увеличение по сравнению с отсутствием обработки, p < 0,0001, однофакторный ANOVA/критерий Тьюки для множественных сравнений) и CD8+ T-клеток (определенных как CD45+ CD4- CD8+ CD69+ CD25+) (5,8-кратное изменение по сравнению с отсутствием обработки, p < 0,05, однофакторный ANOVA/критерий Тьюки для множественных сравнений) по сравнению со всеми другими группами обработки (фиг. 10C).

Пример 10. Дозозависимая эффективность антител mAb1 и mAb6 к ENTPD2 человека в комбинации с Ab к PD-1 in vivo в ксенотрансплантатной модели из клеток B16LM3, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека, на мышах C57BL/6

Чтобы продемонстрировать целенаправленную противоопухолевую активность Ab к ENTPD2 человека in vivo, была разработана модель из клеток B16LM3 клона 5, сконструированная для экспрессии ENTPD2 человека. Эта модель была получена из модели меланомы из клеток B16LM3, где был осуществлен нокаут эндогенной экспрессии ENTPD2 мыши посредством введения белка CAS9 с последовательностями направляющей РНК CRISPR, направленных на ENTPD2 мыши, путем транзиентной электропорации, а сверхэкспрессия белка ENTPD2 человека обеспечивалась с помощью подхода ретровирусной трансдукции. Экспрессию ENTPD2 человека в модели подтверждали in vitro с помощью FACS с использованием антитела mAb17 к ENTPD2 человека, избирательно воздействующего на ENTPD2 человека. Для демонстрации полного нокаута эндогенного ENTPD2 мыши использовали антитело mAb13 к ENTPD2 мыши, избирательно воздействующее на ENTPD2 мыши (фиг. 11A). Модель из клеток B16LM3 клона B5 демонстрировала кинетические характеристики роста, сравнимые с исходной линией, и устойчивую экспрессию ENTPD2 человека у сингенного хозяина (фиг. 11B).

Модель из клеток B16LM3 клона B5, сконструированную для экспрессии ENTPD2 человека, формировали у самок мышей C57BL/6 посредством подкожной инъекции 0,5 × 10⁶клеток в правый бок каждой мыши. После того как опухоли достигали примерно 35-50 мм³, мышей рандомизировали в соответствии с объемом опухоли в группы обработки (n=8 на группу). Мыши получали обработку путем i.v. введения антитела mAb1 или mAb6 к ENTPD2 человека в конечной дозе 0,1, 1 или 10 мг/кг либо неспецифичного изотипического контроля IgG1 человека из расчета 10 мг/кг в день 1 исследования. Дозы Ab к PD-1 (клон RMP1-14, Bio X Cell, Вест-Лебанон, Нью-Гэмпшир) вводили i.p. при конечной дозе 10 мг/кг в D1 и D5. Все дозы корректировали в соответствии с индивидуальной массой тела мышей. Все тестируемые средства хорошо переносились на протяжении исследования, и выраженные клинические симптомы токсичности или потери массы тела не наблюдались ни в одной из групп обработки (таблица 23).

После обработки с помощью антитела mAb1 или mAb6 к ENTPD2 человека в качестве средств монотерапии или комбинации неспецифичного изотипического контроля и Ab к PD-1 не наблюдалась значимая противоопухолевая эффективность. Комбинированный режим применения антитела mAb1 к ENTPD2 человека и Ab к PD-1 (в фиксированной дозе 10 мг/кг) демонстрировал дозозависимый противоопухолевый эффект со значением ∆T/∆C, составляющим 18,4% (10 мг/кг), 35,7% (1 мг/кг) и 33,4% (0,1 мг/кг). Аналогичным образом, комбинированный режим применения антитела mAb6 к ENTPD2 человека и Ab к PD-1 (в фиксированной дозе 10 мг/кг) также демонстрировал дозозависимый противоопухолевый эффект со значением ∆T/∆C, составляющим 29,2% (10 мг/кг), 27,3% (1 мг/кг) и 41,0% (0,1 мг/кг) (таблица 23 и фиг. 12A-12B).

Таблица 23. Дозозависимая эффективность Ab к ENTPD2 человека в ксенотрансплантатной модели из клеток B16LM3 клона B5, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека, в день 7 обработки

	mAb к ENTPD2 человека	Ab к PD-1	Ответ опухоли	Ответ хозяина
Обработка	Доза, схема введения	Доза, схема введения	∆T/∆C (%)	∆ массы тела (%)	Выживаемость (живые/общее количество)
Без обработки	Отсутствует	Отсутствует		0,1	8/8
Изотипический контроль+Ab к PD-1	10 мг/кг при введении дозы в D1	10 мг/кг при введении дозы в D1 и D5	61,2	0,0	8/8
Антитело mAb1 к ENTPD2 человека+Ab к PD-1	10 мг/кг при введении дозы в D1	10 мг/кг при введении дозы в D1 и D5	18,4**	-1,2	8/8
Антитело mAb1 к ENTPD2 человека+Ab к PD-1	1 мг/кг при введении дозы в D1	10 мг/кг при введении дозы в D1 и D5	35,7*	-2,9	8/8
Антитело mAb1 к ENTPD2 человека+Ab к PD-1	0,1 мг/кг при введении дозы в D1	10 мг/кг при введении дозы в D1 и D5	33,4*	-0,3	8/8
Антитело mAb6 к ENTPD2 человека+Ab к PD-1	10 мг/кг при введении дозы в D1	10 мг/кг при введении дозы в D1 и D5	29,2*	-1,9	8/8
Антитело mAb6 к ENTPD2 человека+Ab к PD-1	1 мг/кг при введении дозы в D1	10 мг/кг при введении дозы в D1 и D5	27,3*	-1,6	8/8
Антитело mAb6 к ENTPD2 человека+Ab к PD-1	0,1 мг/кг при введении дозы в D1	10 мг/кг при введении дозы в D1 и D5	41,0	0,2	8/8
Антитело mAb1 к ENTPD2 человека	10 мг/кг при введении дозы в D1	Отсутствует	71,7	-0,2	8/8
Антитело mAb6 к ENTPD2 человека	10 мг/кг при введении дозы в D1	Отсутствует	60,0	-0,1	8/8
Эксперимент оценивали в день 7 обработки, * p < 0,05, ** p < 0,005 по сравнению с контрольной группой без обработки (однофакторный ANOVA/критерий Тьюки для множественных сравнений). % ∆T/∆C=100 ∆T/∆C, где: ∆T=средний объем опухоли в группе, получавшей обработку лекарственным средством, в D7 исследования - средний объем опухоли в группе, получавшей обработку лекарственным средством, в начальный день введения доз; ∆C=средний объем опухоли в контрольной группе в D7 исследования - средний объем опухоли в контрольной группе в начальный день введения доз D1. ∆ массы тела (%) = (средняя масса тела в D28 - средняя масса тела в D1)*100/средняя масса тела в D1 обработки.

Пример 11. Активность mAb к ENTPD2 человека в ксенотрансплантатной модели из клеток B16LM3 клона B5, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека, на мышах C57BL/6

Для того, чтобы понять непосредственное влияние блокады ENTPD2 с точки зрения задействования иммунных путей, у мышей C57BL/6 собирали плазму крови и опухоли из клеток B16LM3 клона B5 (средний объем опухоли ~ 170 мм³) через 24 ч. после обработки с помощью антитела mAb1 к ENTPD2 человека или изотипического контроля из расчета 10 мг/кг. Антитело mAb1 к ENTPD2 человека не характеризуется перекрестной реактивностью с ENTPD2 мыши, поэтому любое модулирование уровней цитокинов в периферических отделах будет отражать изменения в микроокружении опухоли.

Вкратце, плазму крови выделяли посредством сбора крови в пробирку с литий-гепарином для сбора крови и получения плазмы крови Microvette MV-H-300 (SAI Infusion Technologies, Лейк-Вилла, Иллинойс) и ее осаждения путем центрифугирования при 1000-2000 × g в течение 10 мин. Образцы плазмы крови хранили при -80°C до применения. Образцы опухолей иссекали хирургическим путем и подвергали мгновенной заморозке в жидком азоте. Опухолевую ткань затем гомогенизировали в реагенте для экстракции белков из тканей T-PER (ThermoFisher, Уолтем, Массачусетс) с помощью прибора TissueLyser (Qiagen, Германия). Образцы лизатов опухолей осаждали путем центрифугирования при 11000 об./мин в течение 15 мин, и образцы надосадочной жидкости собирали для анализа концентрации белков с помощью набора для анализа белков с BCA Pierce (ThermoFisher, Уолтем, Массачусетс). 200 мкг белка или 25 мкл неразбавленной плазмы крови использовали для анализа цитокинов с помощью набора для 29-плексного анализа мышиных цитокинов V-PLEX (MSD, Роквилл, Мэриленд) согласно рекомендациям производителя.

При использовании обработки с помощью антитела mAb1 к ENTPD2 человека наблюдалось значительное уменьшение уровня MCP1 в плазме крови (p < 0,05, непарный t-критерий), сопровождающееся примерно 2-кратным увеличением уровня MCP1 в очаге опухоли (фиг. 13B и 13D), что потенциально отражает задействование миелоидных клеток и привлечение их в очаг опухоли. Кроме того, наблюдались примерно 2-кратное уменьшение уровня IL-1β в плазме крови от животных, обработанных антителом mAb1 к ENTPD2 человека (p=0,05, непарный t-критерий) и тенденция, позволяющая предположить параллельное снижение в очаге опухоли (фиг. 13A и 13C).

Пример 12. Активность mAb к ENTPD2 человека в комбинации с антагонистом A2AR в ксенотрансплантатной модели из клеток B16LM3 клона B5, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека, на мышах C57BL/6

Модель из клеток B16LM3 клона B5, сконструированную для экспрессии ENTPD2 человека, формировали у самок мышей C57BL/6 посредством подкожной инъекции 0,5 × 10⁶клеток в правый бок каждой мыши. После того как опухоли достигали примерно 50 мм³, мышей рандомизировали в соответствии с объемом опухоли в группы обработки (n=8 на группу). Мыши получали обработку путем внутривенного (i.v.) введения антитела mAb1 к ENTPD2 в конечной дозе 10 мг/кг либо неспецифичного изотипического контроля IgG1 человека из расчета 10 мг/кг в день 1 исследования. NIR178 вводили перорально (p.o.) с 4 днями приема и 3 днями без приема, начиная в начале исследования из расчета 50 мг/кг либо 200 мг/кг. Все дозы корректировали в соответствии с индивидуальной массой тела мышей. Исследование осуществляли в течение тринадцати дней после начала лечения, и объемы опухолей оценивали один раз в два дня для оценки эффективности. Все тестируемые средства хорошо переносились на протяжении исследования, и выраженные клинические симптомы токсичности или потери массы тела не наблюдались ни в одной из групп обработки (таблица 27).

Таблица 27. Эффективность Ab к ENTPD2 человека и антагониста A2AR in vivo в ксенотрансплантатной модели из клеток B16LM3 клона B5, сконструированной для экспрессии ENTPD2 человека, в день 13 обработки

	Антитело к ENTPD2 человека или mAb изотипического контроля	NIR178 или среда-носитель	Ответ опухоли	Ответ хозяина
Обработка	Доза, схема введения	Доза, схема введения	∆T/∆C (%)	∆ массы тела (%)	Выживаемость (живые/общее количество)
Без обработки	Отсутствует	Отсутствует		-2,2	6/8
Среда-носитель+изотипический контроль hIgG1	10 мг/кг при введении дозы в D1	4 дня приема/3 дня без приема	96,9	-2,0	6/8
NIR178+изотипический контроль hIgG1	10 мг/кг при введении дозы в D1	50 мг/кг, 4 дня приема/3 дня без приема	123,6	-1,4	7/8
NIR178+изотипический контроль hIgG1	10 мг/кг при введении дозы в D1	200 мг/кг, 4 дня приема/3 дня без приема	93,3	-2,5	6/8
NIR178+антитело mAb1 к ENTPD2 человека	10 мг/кг при введении дозы в D1	50 мг/кг, 4 дня приема/3 дня без приема	61,6	1,3	8/8
Эксперимент оценивали в день 13 после обработки. % ∆T/∆C=100 ∆T/∆C, где: ∆T=средний объем опухоли в группе, получавшей обработку лекарственным средством, в D13 исследования - средний объем опухоли в группе, получавшей обработку лекарственным средством, в начальный день введения доз; ∆C=средний объем опухоли в контрольной группе в D13 исследования - средний объем опухоли в контрольной группе в начальный день введения доз D1. ∆ массы тела (%) = (средняя масса тела в D28 - средняя масса тела в D1)*100/средняя масса тела в D1 обработки.

После обработки с помощью комбинации неспецифичного изотипического контроля и антагониста A2AR NIR178 из расчета 50 либо 200 мг/кг не наблюдалась значимая противоопухолевая эффективность. Комбинированный режим применения антитела mAb1 к ENTPD2 (10 мг/кг) и NIR178 (50 мг/кг) демонстрировал противоопухолевый эффект со значением ∆T/∆C, составляющим 61,6% (таблица 27 и фиг. 14). Эти данные позволяют предположить, что при блокировании нескольких узлов аденозинового сигнального пути имеет место повышенная противоопухолевая эффективность.

Пример 13. Оценка Ab к ENTPD2 в биохимических и клеточных функциональных анализах

Биохимические и клеточные функциональные анализы разрабатывали в собственной лаборатории, чтобы понять функциональное влияние Ab к ENTPD2, направленного на очищенный внеклеточный домен ENTPD2 (остатки 29-462), а также на полностью интактный белок в случае с нативной клеточной конформацией. ENTPD2 гидролизует ATP до ADP, который затем можно выявить с помощью анализа ADP2 Transcreener методом TR-FRET HTRF в красной области спектра (BellBrook Labs, Мэдисон, Висконсин), где ADP, продуцируемый под действием ENTPD2, будет конкурировать с ADP, меченным радиоактивным изотопом, за связывание с антителом к ADP, конъюгированным с Tb. Образующийся в результате сигнал обратно пропорционален концентрации ADP в образце.

Для оценивания активности Ab к ENTPD2 в биохимическом анализе ENTPD2 Ab к ENTPD2 и рекомбинантный ENTPD2 (остатки 29-462) разбавляли в реакционном буфере (50 мМ HEPES, pH 7,1, 10 мМ MgCl₂, 0,01% BSA) до необходимой концентрации. 4 мкл на лунку раствора ENTPD2 и 2 мкл на лунку раствора Ab к ENTPD2 переносили в ProxiPlate (PerkinElmer, Уолтем, Массачусетс) и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем инициировали реакцию посредством добавления 2 мкл ATP (конечная концентрация в анализе 1 мкМ), и образец инкубировали в течение 25 мин при комнатной температуре. Реакцию гасили с помощью 200 мМ EDTA/200 мМ EGTA (5 мкл на лунку), и в лунки добавляли реагенты для выявления (5 мкл на лунку) при конечной концентрации 4 нМ антитела ADP2 и 4 нМ ADP, меченного радиоактивным изотопом, в лунке (BellBrook Labs, Мэдисон, Висконсин). Планшет затем инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин перед измерением сигнала HTRF.

Для осуществления клеточных функциональных анализов клетки NIH/3T3, сконструированные для экспрессии ENTPD2 человека/макака-крабоеда/мыши, или раковые клетки ободочной и прямой кишки RKO (ATCC, Манассас, Виргиния) с эндогенной экспрессией ENTPD2 высевали в течение ночи из расчета 150, 200 и 250 клеток на лунку для линий NIH/3T3, экспрессирующих соответственно ENTPD2 мыши, макака-крабоеда и человека, или 1000 клеток на лунку для RKO в 384-луночный планшет для культивирования тканей в 30 мкл на лунку (Perkin Elmer, Уолтем, Массачусетс). На следующий день клетки предварительно инкубировали с Ab к ENTPD2 дозозависимым образом в течение 60 мин при 37ºC, 5% CO₂(10 мкл 5X дозы антитела на лунку) и затем стимулировали с помощью ATP в конечной концентрации 10 мкМ (Teknova, Холлистер, Калифорния) в течение 20 минут при комнатной температуре (10 мкл 5X (50 мкМ) ATP на лунку). Реакции гасили с помощью 40 мМ EDTA/40 мМ EGTA по 25 мкл на лунку, и 15 мкл погашенной среды переносили в малообъемные планшеты ProxiPlate (PerkinElmer, Уолтем, Массачусетс) для выявления ADP. Продуцирование ADP выявляли с помощью анализа ADP2 Transcreener методом TR-FRET в красной области спектра (BellBrook Labs, Мэдисон, Висконсин) при конечной концентрации 4 нМ антитела ADP2 и 13,4 нМ ADP, меченного радиоактивным изотопом, в лунках (получали 4X раствор, и к погашенной кондиционированной среде добавляли 5 мкл "смеси реагентов для выявления"). Планшеты инкубировали с реагентами для выявления в течение 1 часа при комнатной температуре перед прочитыванием планшетов в режиме HTRF.

Сигнал HTRF (испускание при 620 нм и 665 нм) оценивали в обоих анализах с использованием планшет-ридера Envision в режиме HTRF (Perkin Elmer, Уолтем, Массачусетс). Коэффициент HTRF определяли с помощью следующей формулы: Коэффициент HTRF=R=испускание при 665 нм/испускание при 620 нм × 10000. Затем определяли % остаточной активности и % ингибирования следующим образом:

.

При этом R_0% представляет собой коэффициент HTRF для отрицательного контроля (0% активность фермента), а R_100% представляет собой коэффициент HTRF для положительного контроля (100% активность фермента). Данные анализировали в Microsoft Excel и представляли на графике с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 7.0, и значения IC₅₀ получали с помощью (четырехпараметрического) анализа зависимости ответа от log (концентрации агониста) методом нелинейной регрессии с переменным угловым коэффициентом.

Иллюстративная активность Ab к ENTPD2 в биохимическом функциональном анализе ENTPD2 человека

Ab к ENTPD2, полученные в рамках мероприятий по гибридомной и фаг-дисплейной технологии, сортировали по функциональной активности в биохимическом анализе ENTPD2 человека. Иллюстративная активность Ab к ENTPD2 и их IC₅₀ показаны на фиг. 15 и в таблице 28. Для ряда Ab наблюдался определенный спектр форм активности, при этом некоторые из них проявляли весьма сильную активность в анализе с субнаномолярной IC₅₀ и полное ингибирование мишени, хотя другие при этом демонстрировали намного более слабую активность и лишь частичное ингибирование фермента (данные не показаны).

Таблица 28. Профили активности Ab к ENTPD2 в биохимическом функциональном анализе ENTPD2 человека in vitro

Антитело	Биохимический анализ ENTPD2 при 1 мкМ ATP, IC₅₀ (нМ)
Антитело mAb1 к ENTPD2	0,52
Антитело mAb16 к ENTPD2	77,33
Антитело mAb17 к ENTPD2	0,27
Антитело mAb19 к ENTPD2	4,09
Антитело mAb20 к ENTPD2	17,49
Антитело mAb21 к ENTPD2	0,87

Активность Ab к ENTPD2 в клеточных функциональных анализах ENTPD2 человека и макака-крабоеда

При первоначальном профилировании Ab в биохимическом анализе ENPTD2 был идентифицирован ряд активных хитов с сильной ингибирующей активностью в отношении рекомбинантного внеклеточного домена ENTPD2, однако для подгруппы Ab наблюдались неодинаковые профили поведения в биохимических и клеточных функциональных анализах, что позволяет предположить, что между очищенным рекомбинантным белком и нативной клеточной конформацией могут существовать конформационные отличия (данные не показаны). С целью подтверждения сильной активности Ab в отношении нативного ENTPD2 Ab к ENTPD2 профилировали по ингибирующей активности с использованием клеток NIH/3T3, сконструированных для экспрессии ENTPD2 человека или макака-крабоеда, или линии клеток RKO с эндогенной экспрессией ENTPD2. Сводные данные профилей активности Ab к ENTPD2 в различных анализах с использованием клеток NIH/3T3, экспрессирующих ENTPD2 человека или макака-крабоеда, или клеток RKO зафиксированы в таблице 29. Иллюстративные графики, на которых изображена сильная активность для подгруппы Ab к ENTPD2 во всех трех функциональных анализах, показаны на фиг. 16.

Таблица 29. Профили активности Ab, избирательно воздействующих на ENTPD2, в анализах с использованием клеток NIH/3T3, экспрессирующих ENTPD2 человека или макака-крабоеда, или клеток RKO in vitro

	ENTPD2 человека, анализ в NIH/3T3		Анализ в RKO		ENTPD2 макака-крабоеда, анализ в NIH/3T3
Антитело	IC₅₀ (нМ)	% ингибирования	IC₅₀ (нМ)	% ингибирования	IC₅₀ (нМ)	% ингибирования
Антитело mAb1 к ENTPD2	1,1	92	0,8	97	4,1	91
Антитело mAb2 к ENTPD2	1,4	98	0,8	86	2,7	84
Антитело mAb3 к ENTPD2	1,8	91	1,6	95	5,8	84
Антитело mAb4 к ENTPD2	0,2	87	0,2	74	2,2	75
Антитело mAb5 к ENTPD2	0,3	95	0,2	80	1,5	80
Антитело mAb6 к ENTPD2	0,3	95	0,2	90	3,3	73
Антитело mAb7 к ENTPD2	0,8	95	0,6	92	2,7	82
Антитело mAb8 к ENTPD2	0,1	97	0,2	95	0,9	96
Антитело mAb9 к ENTPD2	0,3	92	0,1	70	0,3	71
Антитело mAb10 к ENTPD2	0,4	88	0,2	77	0,5	86
Антитело mAb11 к ENTPD2	1,5	55
Антитело mAb12 к ENTPD2	26,6	68
Антитело mAb16 к ENTPD2	>133	30			>133	5
Антитело mAb17 к ENTPD2	0,6	98	0,5	96	1,0	91
Антитело mAb18 к ENTPD2	0,4	88			20	68

Пример 14. Структурно-управляемая инженерия позволила идентифицировать более активные суррогатные Ab к ENTPD2 мыши

Антитело mAb13 к ENTPD2 идентифицировали в качестве Ab, избирательно воздействующего на ENTPD2 мыши (EC₅₀ составляет 3-4 нМ согласно FACS) при отсутствии связывания с ENTPD2 человека или макака-крабоеда. Активность антитела mAb13 к ENTPD2 оценивали с использованием линии клеток NIH3T3, сконструированной для экспрессии ENTPD2 мыши, где антитело mAb13 к ENTPD2 проявляло активность в качестве частичного ингибитора фермента с IC₅₀, составляющей 2,8 нМ, и максимальным ингибированием мишени, составляющим 44%. При изучении кристаллической структуры комплекса Fab антитела mAb13 к ENTPD2/mENTPD2 и наложения аналога ATP-субстрата из rENTPD2 с кодом PDB 3CJA в активном центре mENTPD2 был выявлен T30 в CDR1 HC антитела mAb13 к ENTPD2 в качестве оптимального сайта, в котором согласно предсказанию замена более крупной аминокислотой будет приводить к стерическому блокированию связывания с ATP. Была сконструирована подгруппа конструкций с заменами в положении T30 CDR1 антитела mAb13 к ENTPD2, включающая антитела mAb14 и mAb15 к ENTPD2. Оценивание сконструированных вариантов антител mAb14 и mAb15 к ENTPD2 в функциональном анализе ENTPD2 мыши с использованием клеток NIH/3T3 продемонстрировало значительное улучшение ингибирования мишени по сравнению с исходным антителом mAb13 к ENTPD2 с достижением примерно 76-79% ингибирования ENTPD2 мыши при IC50, составляющей 5-6 нМ (таблица 30, фиг. 17).

Таблица 30. Профили активности Ab, избирательно воздействующих на ENTPD2 мыши, в клеточном функциональном анализе ENTPD2 мыши in vitro

Антитело	IC₅₀ (нМ) в функциональном анализе ENTPD2	% ингибирования при 100 нМ (± среднеквадратическая ошибка)
Антитело mAb13 к ENTPD2	2,8	44 ± 7,3
Антитело mAb14 к ENTPD2	4,6	79 ± 2,2
Антитело mAb15 к ENTPD2	5,9	76 ± 3,4

Если не указано иное, то технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту, хорошо знакомому с областью техники, к которой относится настоящее изобретение.

Если не указано иное, все способы, стадии, методики и манипуляции, которые конкретно не описаны подробно, могут выполняться и выполняются широко известным способом, как будет ясно специалисту в данной области. Например, вновь делается ссылка на стандартные руководства и общий уровень техники, упоминаемый в данном документе, и на дополнительные литературные источники, цитируемые в данном документе. Если не указано иное, каждый из литературных источников, цитируемых в данном документе, включен во всей своей полноте посредством ссылки.

Пункты формулы изобретения являются неограничивающими и приведены ниже.

Хотя конкретные аспекты и пункты формулы изобретения были подробно раскрыты в данном документе, это было выполнено в качестве примера лишь в целях иллюстрации и не предназначено для ограничений с точки зрения объема прилагаемой формулы изобретения или объема объекта формулы изобретения с любым соответствующим будущим применением. В частности, авторами настоящего изобретения предполагается, что различные замены, изменения и модификации могут быть выполнены по отношению к настоящему изобретению без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, определенного формулой изобретения. Считается, что выбор исходного материала в виде нуклеиновой кислоты, клона, представляющего интерес, или типа библиотеки является привычным вопросом для специалиста обычной квалификации в данной области со знанием аспектов, описанных в данном документе. Считается, что другие аспекты, преимущества и модификации находятся в пределах объема нижеследующей формулы изобретения. Специалистам в данной области будут понятны многие эквиваленты конкретных аспектов настоящего изобретения, описанного в данном документе, или с помощью проведения только лишь обычных экспериментов они будут способны установить такие эквиваленты. Предполагается, что такие эквиваленты охватываются нижеследующей формулой изобретения. Изменение формулировки объема пункта формулы изобретения в позднее поданных соответствующих заявках может быть связано с ограничениями патентных законов различных стран и не должно пониматься как отказ от объекта формулы изобретения.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> NOVARTIS AG

<120> АНТИТЕЛА К ENTPD2, ВИДЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

АНТИТЕЛ И ВИДОВ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

<130> PAT058145-WO-PCT

<140>

<141>

<150> 62/677,850

<151> 2018-05-30

<160> 1015

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 1

Asp Tyr Asn Met Asp

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 2

Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 3

Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe Asp Val

1 5 10 15

<210> 4

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 4

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

1 5

<210> 5

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 5

Asn Pro Lys Tyr Asp Ile

1 5

<210> 6

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 6

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn Met Asp

1 5 10

<210> 7

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 7

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn

1 5

<210> 8

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 8

Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser

1 5

<210> 9

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 9

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

1 5 10 15

Asp Val

<210> 10

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 10

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 11

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 11

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgaagatc 60

tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gcgacagatg 120

cccggcaagg gcctggaatg gatgggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180

aaccagcagt tcaagggcca agtgaccatc tccgccgaca agtccatccg gaccgcctac 240

ctgcagtggt cctccctgaa ggcctctgac accgccatgt actactgcgc cagacggggc 300

ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctc 360

gtgacagtgt catct 375

<210> 12

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 12

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 13

<211> 1365

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 13

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgaagatc 60

tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gcgacagatg 120

cccggcaagg gcctggaatg gatgggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180

aaccagcagt tcaagggcca agtgaccatc tccgccgaca agtccatccg gaccgcctac 240

ctgcagtggt cctccctgaa ggcctctgac accgccatgt actactgcgc cagacggggc 300

ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctc 360

gtgacagtgt catctgctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420

aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600

ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720

gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780

atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840

gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900

gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960

tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020

gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080

cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140

taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200

accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260

gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320

cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365

<210> 14

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 14

Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His

1 5 10

<210> 15

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 15

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 16

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 16

His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

1 5

<210> 17

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 17

Ser Ser Ser Val Ser Tyr

1 5

<210> 18

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 18

Ser Thr Ser

1

<210> 19

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 19

Trp Ser Ser Tyr Pro Trp

1 5

<210> 20

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 20

Ser Ser Val Ser Tyr

1 5

<210> 21

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 21

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 22

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 22

gatatccagc tgacccagtc cccttccagc ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgaca 60

attacctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggttccagca gaagcccggc 120

aaggccccca agctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcgt gccctctaga 180

ttctccggct ctggctctgg cacctttttt accctgacca tctccagcct gcagcccgag 240

gacttcgcca cctacttttg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt tggccagggc 300

accaaggtgg aaatcaag 318

<210> 23

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 23

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 24

<211> 639

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 24

gatatccagc tgacccagtc cccttccagc ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgaca 60

attacctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggttccagca gaagcccggc 120

aaggccccca agctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcgt gccctctaga 180

ttctccggct ctggctctgg cacctttttt accctgacca tctccagcct gcagcccgag 240

gacttcgcca cctacttttg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt tggccagggc 300

accaaggtgg aaatcaagcg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360

gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420

cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480

agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540

agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600

tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639

<210> 25

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 25

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 26

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 26

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtggtgaaac ctggcgcctc cgtgaagatc 60

tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gaaacaggcc 120

cctggccagc ggctggaatg gatcggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180

aaccagcagt tcaagggcaa ggccaccatc accgtggaca agtccgcctc caccgcctac 240

atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagacggggc 300

ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctg 360

gtgacagtgt cctcc 375

<210> 27

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 27

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 28

<211> 1365

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 28

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtggtgaaac ctggcgcctc cgtgaagatc 60

tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gaaacaggcc 120

cctggccagc ggctggaatg gatcggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180

aaccagcagt tcaagggcaa ggccaccatc accgtggaca agtccgcctc caccgcctac 240

atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagacggggc 300

ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctg 360

gtgacagtgt cctccgctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420

aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600

ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720

gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780

atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840

gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900

gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960

tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020

gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080

cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140

taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200

accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260

gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320

cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365

<210> 29

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 29

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ile Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 30

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 30

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctgcca gccctggcga gcggatcacc 60

ctgtcctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggtatcagca gaagcccggc 120

caggcccctc ggctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcat ccctgccaga 180

ttctccggct ctggctccgg caccttttac accctgacca tctccagcgt ggaacccgag 240

gacgccgccg tgtactactg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt cggcggaggc 300

accaagctgg aaatcaag 318

<210> 31

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 31

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ile Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 32

<211> 639

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 32

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctgcca gccctggcga gcggatcacc 60

ctgtcctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggtatcagca gaagcccggc 120

caggcccctc ggctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcat ccctgccaga 180

ttctccggct ctggctccgg caccttttac accctgacca tctccagcgt ggaacccgag 240

gacgccgccg tgtactactg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt cggcggaggc 300

accaagctgg aaatcaagcg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360

gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420

cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480

agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540

agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600

tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639

<210> 33

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 33

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 34

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 34

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtggtgaaac ctggcgcctc cgtgaagatc 60

tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gaaacaggcc 120

cctggccagc ggctggaatg gatcggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180

aaccagcagt tcaagggcaa ggccaccatc accgtggaca cctccgcctc caccgcctac 240

atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagacggggc 300

ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctg 360

gtgacagtgt cctcc 375

<210> 35

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 35

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 36

<211> 1365

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 36

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtggtgaaac ctggcgcctc cgtgaagatc 60

tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc gactacaaca tggactgggt gaaacaggcc 120

cctggccagc ggctggaatg gatcggcgac atcaacccta agtacgacat ctccacctac 180

aaccagcagt tcaagggcaa ggccaccatc accgtggaca cctccgcctc caccgcctac 240

atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagacggggc 300

ttcttcctgt actacggcat caactactac tacttcgacg tgtggggcca gggcaccctg 360

gtgacagtgt cctccgctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420

aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600

ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720

gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780

atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840

gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900

gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960

tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020

gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080

cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140

taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200

accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260

gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320

cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365

<210> 37

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 37

Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn

1 5

<210> 38

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 38

Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn

1 5 10 15

<210> 39

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 39

Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Arg Gly Ser Tyr Tyr Tyr

1 5 10 15

Val Met Asp Tyr

20

<210> 40

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 40

Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr

1 5

<210> 41

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 41

Ser Tyr Asp Ala Asp

1 5

<210> 42

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 42

Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn

1 5 10

<210> 43

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 43

Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr

1 5

<210> 44

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 44

Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn

1 5

<210> 45

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 45

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Arg Gly Ser Tyr

1 5 10 15

Tyr Tyr Val Met Asp Tyr

20

<210> 46

<211> 129

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 46

Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Arg Gly Ser Tyr

100 105 110

Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser

<210> 47

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 47

cagatccagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtgaaac cctcccagac cctgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcta ctccatcacc tccggctact actggaactg gatccggcag 120

caccccggca agggcctgga atggatcggc tacatctcct acgacgctga caacaactac 180

aaccccagcc tgaagaacag agtgaccatc tcccgggaca cctccaagaa ccagttctcc 240

ctgaagctgt cctccgtgac cgccgctgac accgccgtgt actactgcgc tggcggctac 300

tacagatacg gcctgggctc ctaccggggc tcctactact acgtgatgga ctactggggc 360

cagggcacca ccgtgaccgt gtcctct 387

<210> 48

<211> 459

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 48

Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Arg Gly Ser Tyr

100 105 110

Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser

130 135 140

Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

145 150 155 160

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

165 170 175

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

180 185 190

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln

195 200 205

Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

210 215 220

Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

225 230 235 240

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

245 250 255

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

260 265 270

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

275 280 285

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

290 295 300

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

305 310 315 320

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

325 330 335

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

340 345 350

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

355 360 365

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

370 375 380

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

385 390 395 400

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

405 410 415

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

420 425 430

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

435 440 445

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 49

<211> 1377

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 49

cagatccagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtgaaac cctcccagac cctgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcta ctccatcacc tccggctact actggaactg gatccggcag 120

caccccggca agggcctgga atggatcggc tacatctcct acgacgctga caacaactac 180

aaccccagcc tgaagaacag agtgaccatc tcccgggaca cctccaagaa ccagttctcc 240

ctgaagctgt cctccgtgac cgccgctgac accgccgtgt actactgcgc tggcggctac 300

tacagatacg gcctgggctc ctaccggggc tcctactact acgtgatgga ctactggggc 360

cagggcacca ccgtgaccgt gtcctctgct agcaccaagg gcccaagtgt gtttcccctg 420

gcccccagca gcaagtctac ttccggcgga actgctgccc tgggttgcct ggtgaaggac 480

tacttccccg agcccgtgac agtgtcctgg aactctgggg ctctgacttc cggcgtgcac 540

accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgacagtg 600

ccctccagct ctctgggaac ccagacctat atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac 660

accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag agctgcgaca agacccacac ctgccccccc 720

tgcccagctc cagaactgct gggagggcct tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag 780

gacaccctga tgatcagcag gacccccgag gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccac 840

gaggacccag aggtgaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag 900

accaagccca gagaggagca gtacaacagc acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg 960

ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagaa tacaagtgca aagtctccaa caaggccctg 1020

ccagccccaa tcgaaaagac aatcagcaag gccaagggcc agccacggga gccccaggtg 1080

tacaccctgc cccccagccg ggaggagatg accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg 1140

gtgaagggct tctaccccag cgatatcgcc gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag 1200

aacaactaca agaccacccc cccagtgctg gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc 1260

aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg 1320

cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctga gcctgagccc cggcaag 1377

<210> 50

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 50

Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly His Ser Tyr Met Asn

1 5 10 15

<210> 51

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 51

Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 52

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 52

Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Pro Thr

1 5

<210> 53

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 53

Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly His Ser Tyr

1 5 10

<210> 54

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 54

Ala Ala Ser

1

<210> 55

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 55

Ser Asn Glu Asp Pro Pro

1 5

<210> 56

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 56

Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly His Ser Tyr

1 5 10

<210> 57

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 57

Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu

20 25 30

Gly His Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Val Glu Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 58

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 58

gagacagtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtccgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

atcagctgca aggcctccca gtccgtggac tacgaaggcc attcctacat gaactggtat 120

cagcagaagc ccggccaggc ccctcggctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180

ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240

agcgtggaac ccgaggacgc cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300

accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aag 333

<210> 59

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 59

Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu

20 25 30

Gly His Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Val Glu Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 60

<211> 654

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 60

gagacagtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtccgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

atcagctgca aggcctccca gtccgtggac tacgaaggcc attcctacat gaactggtat 120

cagcagaagc ccggccaggc ccctcggctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180

ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240

agcgtggaac ccgaggacgc cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300

accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360

atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480

ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540

agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600

acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654

<210> 61

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 61

Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asn Ser Tyr Met Asn

1 5 10 15

<210> 62

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 62

Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asn Ser Tyr

1 5 10

<210> 63

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 63

Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asn Ser Tyr

1 5 10

<210> 64

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 64

Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp

20 25 30

Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Val Glu Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 65

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 65

gagacagtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtccgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

atcagctgca aggcctccca gtccgtggac tacgacggca actcctacat gaactggtat 120

cagcagaagc ccggccaggc ccctcggctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180

ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240

agcgtggaac ccgaggacgc cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300

accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aag 333

<210> 66

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 66

Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp

20 25 30

Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Val Glu Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 67

<211> 654

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 67

gagacagtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtccgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

atcagctgca aggcctccca gtccgtggac tacgacggca actcctacat gaactggtat 120

cagcagaagc ccggccaggc ccctcggctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180

ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240

agcgtggaac ccgaggacgc cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300

accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360

atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480

ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540

agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600

acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654

<210> 68

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 68

Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr

1 5 10 15

Val Met Asp Tyr

20

<210> 69

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 69

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr

1 5 10 15

Tyr Tyr Val Met Asp Tyr

20

<210> 70

<211> 129

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 70

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr

100 105 110

Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser

<210> 71

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 71

caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtgaaac cctcccagac cctgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcta ctccatcacc tccggctact actggaactg gatccggcag 120

caccccggca agggcctgga atggatgggc tacatctcct acgacgctga caacaactac 180

aaccccagcc tgaagaacag aatcaccatc tcccgggaca cctccaagaa ccagttctcc 240

ctgaagctgt cctccgtgac cgccgctgac accgccgtgt actactgcgc tggcggctac 300

tacagatacg gcctgggctc ctactccggc tcctactact acgtgatgga ctactggggc 360

cagggcacca ccgtgaccgt gtcctct 387

<210> 72

<211> 459

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 72

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Ala Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr

100 105 110

Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser

130 135 140

Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

145 150 155 160

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

165 170 175

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

180 185 190

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln

195 200 205

Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

210 215 220

Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

225 230 235 240

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

245 250 255

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

260 265 270

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

275 280 285

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

290 295 300

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

305 310 315 320

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

325 330 335

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

340 345 350

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

355 360 365

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

370 375 380

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

385 390 395 400

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

405 410 415

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

420 425 430

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

435 440 445

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 73

<211> 1377

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 73

caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctggtgaaac cctcccagac cctgtccctg 60

acctgcaccg tgtccggcta ctccatcacc tccggctact actggaactg gatccggcag 120

caccccggca agggcctgga atggatgggc tacatctcct acgacgctga caacaactac 180

aaccccagcc tgaagaacag aatcaccatc tcccgggaca cctccaagaa ccagttctcc 240

ctgaagctgt cctccgtgac cgccgctgac accgccgtgt actactgcgc tggcggctac 300

tacagatacg gcctgggctc ctactccggc tcctactact acgtgatgga ctactggggc 360

cagggcacca ccgtgaccgt gtcctctgct agcaccaagg gcccaagtgt gtttcccctg 420

gcccccagca gcaagtctac ttccggcgga actgctgccc tgggttgcct ggtgaaggac 480

tacttccccg agcccgtgac agtgtcctgg aactctgggg ctctgacttc cggcgtgcac 540

accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgacagtg 600

ccctccagct ctctgggaac ccagacctat atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac 660

accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag agctgcgaca agacccacac ctgccccccc 720

tgcccagctc cagaactgct gggagggcct tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag 780

gacaccctga tgatcagcag gacccccgag gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccac 840

gaggacccag aggtgaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag 900

accaagccca gagaggagca gtacaacagc acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg 960

ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagaa tacaagtgca aagtctccaa caaggccctg 1020

ccagccccaa tcgaaaagac aatcagcaag gccaagggcc agccacggga gccccaggtg 1080

tacaccctgc cccccagccg ggaggagatg accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg 1140

gtgaagggct tctaccccag cgatatcgcc gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag 1200

aacaactaca agaccacccc cccagtgctg gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc 1260

aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg 1320

cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctga gcctgagccc cggcaag 1377

<210> 74

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 74

Asp Thr Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu

20 25 30

Gly His Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 75

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 75

gacacccaga tgacccagtc cccctcctcc ctgtccgtgt ccgtgggcga cagagccacc 60

atcacatgca aggcctccca gtccgtggac tacgaaggcc attcctacat gaactggtat 120

cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180

ggcgtgccct ccagattctc cggctccggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240

agcgtgcagc ccgaggactt cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300

accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aag 333

<210> 76

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 76

Asp Thr Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu

20 25 30

Gly His Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 77

<211> 654

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 77

gacacccaga tgacccagtc cccctcctcc ctgtccgtgt ccgtgggcga cagagccacc 60

atcacatgca aggcctccca gtccgtggac tacgaaggcc attcctacat gaactggtat 120

cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagctg ctgatctacg ccgcctccaa cctggaatcc 180

ggcgtgccct ccagattctc cggctccggc tctggcaccg acttcaccct gaccatctcc 240

agcgtgcagc ccgaggactt cgccacctac tactgccagc agtccaacga ggaccccccc 300

accttcggcg gaggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360

atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480

ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540

agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600

acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654

<210> 78

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 78

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 79

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 79

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctgcca gccctggcga ggagatcacc 60

ctgtcctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggtatcagca gaagcccggc 120

caggcccctc ggctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcat ccctgccaga 180

ttctccggct ctggctccgg caccttttac accctgacca tctccagcgt ggaacccgag 240

gacgccgccg tgtactactg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt cggcggaggc 300

accaagctgg aaatcaag 318

<210> 80

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 80

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 81

<211> 639

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 81

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctgcca gccctggcga ggagatcacc 60

ctgtcctgct ccgcctcctc ctccgtgtcc tacatccact ggtatcagca gaagcccggc 120

caggcccctc ggctgctgat ctactccacc tccaacctgg cctccggcat ccctgccaga 180

ttctccggct ctggctccgg caccttttac accctgacca tctccagcgt ggaacccgag 240

gacgccgccg tgtactactg ccaccagtgg tccagctacc cctggacctt cggcggaggc 300

accaagctgg aaatcaagcg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360

gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420

cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480

agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540

agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600

tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639

<210> 82

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 82

Ser Ser Ser Ala Ala Trp Asn

1 5

<210> 83

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 83

Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val

1 5 10 15

Lys Ser

<210> 84

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 84

Gly Ser Tyr Val Thr Ser Ser Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 85

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 85

Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Ser Ala

1 5

<210> 86

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 86

Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr

1 5

<210> 87

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 87

Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Ser Ala Ala Trp Asn

1 5 10

<210> 88

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 88

Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser Ser Ala Ala

1 5 10

<210> 89

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 89

Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn

1 5

<210> 90

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 90

Ala Arg Gly Ser Tyr Val Thr Ser Ser Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 91

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 91

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala

50 55 60

Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Val Thr Ser Ser Tyr Glu Gly Phe

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 92

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 92

caggtgcaat tgcagcagag cggtccgggc ctggtgaaac cgagccagac cctgagcctg 60

acctgcgcga tttccggaga tagcgtgagc tctagctctg ctgcttggaa ctggattcgt 120

cagagcccga gccgtggcct cgagtggctg ggccgtatct actaccgtag caaatggtac 180

aacgactatg ccgtgagcgt gaaaagccgc attaccatta acccggatac ttcgaaaaac 240

cagtttagcc tgcaactgaa cagcgtgacc ccggaagata cggccgtgta ttattgcgcg 300

cgtggttctt acgttacttc ttcttacgaa ggtttcgatt actggggcca aggcaccctg 360

gtgactgtta gctca 375

<210> 93

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 93

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala

50 55 60

Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Tyr Val Thr Ser Ser Tyr Glu Gly Phe

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 94

<211> 1365

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 94

caggtgcaat tgcagcagag cggtccgggc ctggtgaaac cgagccagac cctgagcctg 60

acctgcgcga tttccggaga tagcgtgagc tctagctctg ctgcttggaa ctggattcgt 120

cagagcccga gccgtggcct cgagtggctg ggccgtatct actaccgtag caaatggtac 180

aacgactatg ccgtgagcgt gaaaagccgc attaccatta acccggatac ttcgaaaaac 240

cagtttagcc tgcaactgaa cagcgtgacc ccggaagata cggccgtgta ttattgcgcg 300

cgtggttctt acgttacttc ttcttacgaa ggtttcgatt actggggcca aggcaccctg 360

gtgactgtta gctcagcctc caccaagggt ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420

aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480

ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540

gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600

ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720

gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780

atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840

gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900

gaggagcagt acaacagcac gtaccgggtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960

tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020

gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080

ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140

tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200

accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260

gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320

cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1365

<210> 95

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 95

Ser Gly Asp Asn Leu Pro Glu Lys Tyr Ala Tyr

1 5 10

<210> 96

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 96

Asp Asp Asn Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 97

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 97

Gln Ser Tyr Gly Lys Trp Gly Trp Thr Trp Val

1 5 10

<210> 98

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 98

Asp Asn Leu Pro Glu Lys Tyr

1 5

<210> 99

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 99

Asp Asp Asn

1

<210> 100

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 100

Tyr Gly Lys Trp Gly Trp Thr Trp

1 5

<210> 101

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 101

Asn Leu Pro Glu Lys Tyr

1 5

<210> 102

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 102

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Leu Pro Glu Lys Tyr Ala

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Asp Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Gly Lys Trp Gly Trp Thr

85 90 95

Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 103

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 103

agctacgaac tgacccagcc gctgtccgtg agcgtggctc tgggccagac cgcgcggatt 60

acctgtagcg gcgataacct gccggaaaaa tacgcttact ggtaccagca gaaaccgggc 120

caggcgccgg tgctggtgat ctacgacgac aacaaacgtc cgagcggcat cccggaacgt 180

tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagccgcgc ccaggcggga 240

gacgaagcgg attattactg ccagtcttac ggtaaatggg gttggacttg ggtgtttggc 300

ggcggcacga agttaaccgt ccta 324

<210> 104

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 104

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Leu Pro Glu Lys Tyr Ala

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Asp Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Gly Lys Trp Gly Trp Thr

85 90 95

Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln

115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly

145 150 155 160

Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser

180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val

195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 105

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 105

agctacgaac tgacccagcc gctgtccgtg agcgtggctc tgggccagac cgcgcggatt 60

acctgtagcg gcgataacct gccggaaaaa tacgcttact ggtaccagca gaaaccgggc 120

caggcgccgg tgctggtgat ctacgacgac aacaaacgtc cgagcggcat cccggaacgt 180

tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagccgcgc ccaggcggga 240

gacgaagcgg attattactg ccagtcttac ggtaaatggg gttggacttg ggtgtttggc 300

ggcggcacga agttaaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc 360

ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420

ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggcagata gcagccccgt caaggcggga 480

gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540

agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600

gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642

<210> 106

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 106

Ser Tyr Ala Val Ser

1 5

<210> 107

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 107

Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly His Thr Gln Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 108

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 108

Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val

1 5 10

<210> 109

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 109

Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr

1 5

<210> 110

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 110

Val Pro Trp Leu Gly His

1 5

<210> 111

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 111

Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr Ala Val Ser

1 5 10

<210> 112

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 112

Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr Ala

1 5

<210> 113

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 113

Ile Val Pro Trp Leu Gly His Thr

1 5

<210> 114

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 114

Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val

1 5 10

<210> 115

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 115

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr

20 25 30

Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly His Thr Gln Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val Trp Asp Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 116

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 116

caggtgcaat tggtgcagag cggtgccgaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtt 60

agctgcaaag catccggagg gacgtttgac tcttacgctg tttcttgggt gcgccaggcc 120

ccgggccagg gcctcgagtg gatgggccgt atcgttccgt ggctgggcca tactcagtac 180

gcccagaaat ttcagggccg ggtgaccatt accgccgatg aaagcaccag caccgcctat 240

atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaatct 300

ccgggttacc gttactcttt cgatgtttgg gaccaaggca ccctggtgac tgttagctca 360

<210> 117

<211> 450

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 117

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr

20 25 30

Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly His Thr Gln Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val Trp Asp Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 118

<211> 1350

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 118

caggtgcaat tggtgcagag cggtgccgaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtt 60

agctgcaaag catccggagg gacgtttgac tcttacgctg tttcttgggt gcgccaggcc 120

ccgggccagg gcctcgagtg gatgggccgt atcgttccgt ggctgggcca tactcagtac 180

gcccagaaat ttcagggccg ggtgaccatt accgccgatg aaagcaccag caccgcctat 240

atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaatct 300

ccgggttacc gttactcttt cgatgtttgg gaccaaggca ccctggtgac tgttagctca 360

gcctccacca agggtccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900

agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 119

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 119

Ser Gly Asp Ala Ile Gly Glu Lys Tyr Val Tyr

1 5 10

<210> 120

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 120

Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser

1 5

<210> 121

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 121

Ala Ser Tyr Asp Leu Gln Gln Ala Arg Trp Val

1 5 10

<210> 122

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 122

Asp Ala Ile Gly Glu Lys Tyr

1 5

<210> 123

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 123

Tyr Asp Leu Gln Gln Ala Arg Trp

1 5

<210> 124

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 124

Ala Ile Gly Glu Lys Tyr

1 5

<210> 125

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 125

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Ile Gly Glu Lys Tyr Val

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Leu Gln Gln Ala Arg

85 90 95

Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 126

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 126

agctacgaac tgacccagcc gctgtccgtg agcgtggctc tgggccagac cgcgcggatt 60

acctgtagcg gcgatgctat cggtgaaaaa tacgtttact ggtaccagca gaaaccgggc 120

caggcgccgg tgctggtgat ctacgacgac aacaaccgtc cgagcggcat cccggaacgt 180

tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagccgcgc ccaggcggga 240

gacgaagcgg attattactg cgcttcttac gacctgcagc aggctcgttg ggtgtttggc 300

ggcggcacga agttaaccgt ccta 324

<210> 127

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 127

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Ile Gly Glu Lys Tyr Val

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Leu Gln Gln Ala Arg

85 90 95

Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln

115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly

145 150 155 160

Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser

180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val

195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 128

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 128

agctacgaac tgacccagcc gctgtccgtg agcgtggctc tgggccagac cgcgcggatt 60

acctgtagcg gcgatgctat cggtgaaaaa tacgtttact ggtaccagca gaaaccgggc 120

caggcgccgg tgctggtgat ctacgacgac aacaaccgtc cgagcggcat cccggaacgt 180

tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagccgcgc ccaggcggga 240

gacgaagcgg attattactg cgcttcttac gacctgcagc aggctcgttg ggtgtttggc 300

ggcggcacga agttaaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc 360

ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420

ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggcagata gcagccccgt caaggcggga 480

gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540

agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600

gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642

<210> 129

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 129

Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 130

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 130

Val Pro Trp Leu Gly Phe

1 5

<210> 131

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 131

Ile Val Pro Trp Leu Gly Phe Thr

1 5

<210> 132

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 132

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr

20 25 30

Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val Trp Asp Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 133

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 133

caggtgcaat tggtgcagag cggtgccgaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtt 60

agctgcaaag catccggagg gacgtttgac tcttacgctg tttcttgggt gcgccaggcc 120

ccgggccagg gcctcgagtg gatgggccgt atcgttccgt ggctgggctt cactcgttac 180

gcccagaaat ttcagggccg ggtgaccatt accgccgatg aaagcaccag caccgcctat 240

atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaatct 300

ccgggttacc gttactcttt cgatgtttgg gaccaaggca ccctggtgac tgttagctca 360

<210> 134

<211> 450

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 134

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asp Ser Tyr

20 25 30

Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Val Pro Trp Leu Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Pro Gly Tyr Arg Tyr Ser Phe Asp Val Trp Asp Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 135

<211> 1350

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 135

caggtgcaat tggtgcagag cggtgccgaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtt 60

agctgcaaag catccggagg gacgtttgac tcttacgctg tttcttgggt gcgccaggcc 120

ccgggccagg gcctcgagtg gatgggccgt atcgttccgt ggctgggctt cactcgttac 180

gcccagaaat ttcagggccg ggtgaccatt accgccgatg aaagcaccag caccgcctat 240

atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaatct 300

ccgggttacc gttactcttt cgatgtttgg gaccaaggca ccctggtgac tgttagctca 360

gcctccacca agggtccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900

agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 136

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 136

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 137

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 137

Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 138

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 138

Gly Asp Asp Tyr Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10 15

<210> 139

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 139

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 140

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 140

Ser Gly Ser Gly Gly Ser

1 5

<210> 141

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 141

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser

1 5 10

<210> 142

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 142

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala

1 5

<210> 143

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 143

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr

1 5

<210> 144

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 144

Ala Arg Gly Asp Asp Tyr Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

1 5 10 15

Val

<210> 145

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 145

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Asp Tyr Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 146

<211> 372

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 146

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagt ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtggta gtggtggtag cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagaggggat 300

gactacggtg acgactacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 147

<211> 454

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 147

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Asp Tyr Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 148

<211> 1362

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 148

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagt ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt attagtggta gtggtggtag cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagaggggat 300

gactacggtg acgactacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct cagctagcac caagggccca agtgtgtttc ccctggcccc cagcagcaag 420

tctacttccg gcggaactgc tgccctgggt tgcctggtga aggactactt ccccgagccc 480

gtgacagtgt cctggaactc tggggctctg acttccggcg tgcacacctt ccccgccgtg 540

ctgcagagca gcggcctgta cagcctgagc agcgtggtga cagtgccctc cagctctctg 600

ggaacccaga cctatatctg caacgtgaac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660

agagtggagc ccaagagctg cgacaagacc cacacctgcc ccccctgccc agctccagaa 720

ctgctgggag ggccttccgt gttcctgttc ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

agcaggaccc ccgaggtgac ctgcgtggtg gtggacgtgt cccacgagga cccagaggtg 840

aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag 900

gagcagtaca acagcaccta cagggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg 960

ctgaacggca aagaatacaa gtgcaaagtc tccaacaagg ccctgccagc cccaatcgaa 1020

aagacaatca gcaaggccaa gggccagcca cgggagcccc aggtgtacac cctgcccccc 1080

agccgggagg agatgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac 1140

cccagcgata tcgccgtgga gtgggagagc aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc 1200

acccccccag tgctggacag cgacggcagc ttcttcctgt acagcaagct gaccgtggac 1260

aagtccaggt ggcagcaggg caacgtgttc agctgcagcg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgagcctg agccccggca ag 1362

<210> 149

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 149

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly Asn Arg Tyr Asn Tyr Leu Asp

1 5 10 15

<210> 150

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 150

Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 151

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 151

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Pro Thr

1 5

<210> 152

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 152

Ser Gln Ser Leu Leu His Gly Asn Arg Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 153

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 153

Leu Gly Ser

1

<210> 154

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 154

Ala Leu Gln Thr Pro Pro

1 5

<210> 155

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 155

Gln Ser Leu Leu His Gly Asn Arg Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 156

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 156

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly

20 25 30

Asn Arg Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 157

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 157

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catggtaatc gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300

ccgacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336

<210> 158

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 158

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Gly

20 25 30

Asn Arg Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 159

<211> 657

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 159

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catggtaatc gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300

ccgacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgaa ctgtggctgc accaagcgtg 360

ttcatcttcc cccccagcga cgagcagctg aagagtggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

agcggcaaca gccaggagag cgtcaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540

agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc ataaggtgta cgcctgcgag 600

gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagagct tcaacagggg cgagtgc 657

<210> 160

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 160

Ser Cys Ser Met Asn

1 5

<210> 161

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 161

Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 162

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 162

Asp Gln Gly Asn Trp Asn Tyr Asp Asp Tyr Tyr Asn Gly Leu Asp Val

1 5 10 15

<210> 163

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 163

Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys

1 5

<210> 164

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 164

Ser Ser Ser Ser Ser Thr

1 5

<210> 165

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 165

Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys Ser Met Asn

1 5 10

<210> 166

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 166

Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys Ser

1 5

<210> 167

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 167

Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile

1 5

<210> 168

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 168

Ala Arg Asp Gln Gly Asn Trp Asn Tyr Asp Asp Tyr Tyr Asn Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 169

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 169

Glu Val Leu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gln Gly Asn Trp Asn Tyr Asp Asp Tyr Tyr Asn Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 170

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 170

gaggtgctgc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctgggtt caccttcaat agctgtagca tgaactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtagtagtac catttactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgaa agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300

ggtaactgga actacgacga ctactacaac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360

gtcaccgtct cctca 375

<210> 171

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 171

Glu Val Leu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Cys

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gln Gly Asn Trp Asn Tyr Asp Asp Tyr Tyr Asn Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 172

<211> 1365

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 172

gaggtgctgc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctgggtt caccttcaat agctgtagca tgaactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtagtagtac catttactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgaa agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300

ggtaactgga actacgacga ctactacaac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360

gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420

aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600

ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720

gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780

atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840

gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900

gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960

tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020

gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080

cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140

taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200

accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260

gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320

cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365

<210> 173

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 173

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

1 5 10 15

<210> 174

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 174

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr

1 5

<210> 175

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 175

Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 176

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 176

Ala Leu Gln Thr Pro Leu

1 5

<210> 177

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 177

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 178

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 178

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 179

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 179

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca ctcctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300

ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336

<210> 180

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 180

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 181

<211> 657

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 181

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca ctcctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300

ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggccgc tcccagcgtg 360

ttcatcttcc cccccagcga cgagcagctg aagagtggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

agcggcaaca gccaggagag cgtcaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540

agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc ataaggtgta cgcctgcgag 600

gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagagct tcaacagggg cgagtgc 657

<210> 182

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 182

His Tyr Gly Met Asn

1 5

<210> 183

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 183

Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 184

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 184

Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser

1 5 10

<210> 185

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 185

Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr

1 5

<210> 186

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 186

Asn Thr Asp Thr Gly Asn

1 5

<210> 187

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 187

Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr Gly Met Asn

1 5 10

<210> 188

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 188

Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr Gly

1 5

<210> 189

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 189

Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro

1 5

<210> 190

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 190

Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser

1 5 10 15

<210> 191

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 191

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 192

<211> 369

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 192

caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60

tcctgcaagg cttcagggta caccttcaca cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120

ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180

gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240

ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300

accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360

gtctcctca 369

<210> 193

<211> 453

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 193

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala

115 120 125

Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser

130 135 140

Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr

180 185 190

Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala

195 200 205

His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly

210 215 220

Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val

245 250 255

Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val

275 280 285

Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met

305 310 315 320

Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln

355 360 365

Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr

370 375 380

Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr

385 390 395 400

Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser

420 425 430

Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser

435 440 445

Arg Thr Pro Gly Lys

450

<210> 194

<211> 1359

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 194

caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60

tcctgcaagg cttcagggta caccttcaca cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120

ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180

gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240

ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300

accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360

gtctcctcag ccaagaccac cgcccccagc gtgtaccccc tggcccccgt gtgcggcgat 420

accaccggca gcagcgtgac cctgggctgc ctggtgaagg gctacttccc cgagcccgtg 480

accctgacct ggaacagcgg ctccctgagc agcggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 540

cagagcgacc tgtacaccct gtccagctcc gtgaccgtga caagcagcac ctggcccagc 600

cagagcatca cctgcaacgt ggcccacccc gccagcagca ccaaggtgga caagaagatc 660

gagcccaggg gccccaccat caagccctgc cccccctgca agtgcccagc ccccaacctg 720

ctgggcggac ccagcgtgtt catcttcccc cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 780

ctgagcccca tcgtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcg aggacgaccc cgacgtgcag 840

atcagctggt tcgtgaacaa cgtggaggtg cacaccgccc agacccagac ccaccgggag 900

gactacaaca gcaccctgcg cgtcgtgtcc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 960

agcggcaaag aattcaagtg caaggtgaac aacaaggacc tgcctgcccc catcgagcgg 1020

accatcagca agcccaaggg cagcgtgaga gccccccagg tgtacgtgct gccccctccc 1080

gaggaagaga tgaccaagaa acaggtgaca ctgacctgca tggtgaccga cttcatgccc 1140

gaggacatct acgtggagtg gaccaacaac ggcaagaccg agctgaacta caagaacacc 1200

gagcctgtgc tggacagcga cggcagctac ttcatgtaca gcaagctgcg ggtggagaag 1260

aaaaactggg tggagcggaa cagctacagc tgcagcgtgg tgcacgaggg cctgcacaac 1320

caccacacca ccaagagctt cagccggacc cccggcaag 1359

<210> 195

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 195

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Asn Thr Asn Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Asn

<210> 196

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 196

Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr

1 5

<210> 197

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 197

Gln Gln Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr

1 5

<210> 198

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 198

Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Asn Thr Asn Lys Asn Tyr

1 5 10

<210> 199

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 199

Tyr Ala Ser

1

<210> 200

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 200

Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp

1 5

<210> 201

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 201

Gln Ser Leu Phe Asn Ser Asn Thr Asn Lys Asn Tyr

1 5 10

<210> 202

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 202

Asp Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser

20 25 30

Asn Thr Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Thr Ser Val Gln Asp Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 203

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 203

gacatcatga tgacccagtc tccatcatcc ctgagtgtgt cagcaggaga gaaagccact 60

atcacctgca agtccagtca gagtcttttc aacagtaaca ccaacaagaa ctacttgaac 120

tggtacctgc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctgt tctattatgc atccactagg 180

catactgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 240

atcaccagtg tccaggatga agacctggca gattattact gtcagcagtg gtatagctac 300

ccgtggacgt tcggacctgg caccaagctg gaaatcaaa 339

<210> 204

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 204

Asp Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser

20 25 30

Asn Thr Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Thr Ser Val Gln Asp Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser

115 120 125

Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu

145 150 155 160

Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr

180 185 190

Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr

195 200 205

Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

210 215 220

<210> 205

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 205

gacatcatga tgacccagtc tccatcatcc ctgagtgtgt cagcaggaga gaaagccact 60

atcacctgca agtccagtca gagtcttttc aacagtaaca ccaacaagaa ctacttgaac 120

tggtacctgc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctgt tctattatgc atccactagg 180

catactgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 240

atcaccagtg tccaggatga agacctggca gattattact gtcagcagtg gtatagctac 300

ccgtggacgt tcggacctgg caccaagctg gaaatcaaac gcgctgatgc cgcccctacc 360

gtgagcatct tcccccccag cagcgagcag ctgaccagcg gcggagccag cgtggtgtgc 420

ttcctgaaca acttctaccc caaggacatc aacgtgaagt ggaagatcga cggcagcgag 480

cggcagaacg gcgtgctgaa cagctggacc gaccaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

atgagcagca ccctgaccct gaccaaggac gagtacgagc ggcacaacag ctacacctgc 600

gaggccaccc acaagaccag caccagcccc atcgtgaaga gcttcaaccg gaacgagtgc 660

<210> 206

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 206

Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr

1 5

<210> 207

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 207

Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr Gly Met Asn

1 5 10

<210> 208

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 208

Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr Gly

1 5

<210> 209

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 209

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 210

<211> 369

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 210

caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60

tcctgcaagg cttcagggta caccttctgg cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120

ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180

gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240

ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300

accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360

gtctcctca 369

<210> 211

<211> 453

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 211

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Trp His Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala

115 120 125

Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser

130 135 140

Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr

180 185 190

Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala

195 200 205

His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly

210 215 220

Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val

245 250 255

Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val

275 280 285

Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met

305 310 315 320

Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln

355 360 365

Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr

370 375 380

Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr

385 390 395 400

Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser

420 425 430

Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser

435 440 445

Arg Thr Pro Gly Lys

450

<210> 212

<211> 1359

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 212

caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60

tcctgcaagg cttcagggta caccttctgg cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120

ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180

gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240

ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300

accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360

gtctcctcag ccaagaccac cgcccccagc gtgtaccccc tggcccccgt gtgcggcgat 420

accaccggca gcagcgtgac cctgggctgc ctggtgaagg gctacttccc cgagcccgtg 480

accctgacct ggaacagcgg ctccctgagc agcggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 540

cagagcgacc tgtacaccct gtccagctcc gtgaccgtga caagcagcac ctggcccagc 600

cagagcatca cctgcaacgt ggcccacccc gccagcagca ccaaggtgga caagaagatc 660

gagcccaggg gccccaccat caagccctgc cccccctgca agtgcccagc ccccaacctg 720

ctgggcggac ccagcgtgtt catcttcccc cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 780

ctgagcccca tcgtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcg aggacgaccc cgacgtgcag 840

atcagctggt tcgtgaacaa cgtggaggtg cacaccgccc agacccagac ccaccgggag 900

gactacaaca gcaccctgcg cgtcgtgtcc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 960

agcggcaaag aattcaagtg caaggtgaac aacaaggacc tgcctgcccc catcgagcgg 1020

accatcagca agcccaaggg cagcgtgaga gccccccagg tgtacgtgct gccccctccc 1080

gaggaagaga tgaccaagaa acaggtgaca ctgacctgca tggtgaccga cttcatgccc 1140

gaggacatct acgtggagtg gaccaacaac ggcaagaccg agctgaacta caagaacacc 1200

gagcctgtgc tggacagcga cggcagctac ttcatgtaca gcaagctgcg ggtggagaag 1260

aaaaactggg tggagcggaa cagctacagc tgcagcgtgg tgcacgaggg cctgcacaac 1320

caccacacca ccaagagctt cagccggacc cccggcaag 1359

<210> 213

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 213

Gly Tyr Thr Phe His His Tyr

1 5

<210> 214

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 214

Gly Tyr Thr Phe His His Tyr Gly Met Asn

1 5 10

<210> 215

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 215

Gly Tyr Thr Phe His His Tyr Gly

1 5

<210> 216

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 216

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe His His Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 217

<211> 369

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 217

caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60

tcctgcaagg cttcagggta caccttccac cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120

ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180

gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240

ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300

accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360

gtctcctca 369

<210> 218

<211> 453

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 218

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe His His Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala

115 120 125

Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser

130 135 140

Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr

180 185 190

Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala

195 200 205

His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly

210 215 220

Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val

245 250 255

Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val

275 280 285

Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met

305 310 315 320

Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln

355 360 365

Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr

370 375 380

Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr

385 390 395 400

Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser

420 425 430

Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser

435 440 445

Arg Thr Pro Gly Lys

450

<210> 219

<211> 1359

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 219

caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60

tcctgcaagg cttcagggta caccttccac cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120

ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180

gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240

ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300

accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360

gtctcctcag ccaagaccac cgcccccagc gtgtaccccc tggcccccgt gtgcggcgat 420

accaccggca gcagcgtgac cctgggctgc ctggtgaagg gctacttccc cgagcccgtg 480

accctgacct ggaacagcgg ctccctgagc agcggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 540

cagagcgacc tgtacaccct gtccagctcc gtgaccgtga caagcagcac ctggcccagc 600

cagagcatca cctgcaacgt ggcccacccc gccagcagca ccaaggtgga caagaagatc 660

gagcccaggg gccccaccat caagccctgc cccccctgca agtgcccagc ccccaacctg 720

ctgggcggac ccagcgtgtt catcttcccc cccaagatca aggacgtgct gatgatcagc 780

ctgagcccca tcgtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcg aggacgaccc cgacgtgcag 840

atcagctggt tcgtgaacaa cgtggaggtg cacaccgccc agacccagac ccaccgggag 900

gactacaaca gcaccctgcg cgtcgtgtcc gccctgccca tccagcacca ggactggatg 960

agcggcaaag aattcaagtg caaggtgaac aacaaggacc tgcctgcccc catcgagcgg 1020

accatcagca agcccaaggg cagcgtgaga gccccccagg tgtacgtgct gccccctccc 1080

gaggaagaga tgaccaagaa acaggtgaca ctgacctgca tggtgaccga cttcatgccc 1140

gaggacatct acgtggagtg gaccaacaac ggcaagaccg agctgaacta caagaacacc 1200

gagcctgtgc tggacagcga cggcagctac ttcatgtaca gcaagctgcg ggtggagaag 1260

aaaaactggg tggagcggaa cagctacagc tgcagcgtgg tgcacgaggg cctgcacaac 1320

caccacacca ccaagagctt cagccggacc cccggcaag 1359

<210> 220

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 220

Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn

1 5 10 15

<210> 221

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 221

Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 222

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 222

Ser Tyr Asp Gly Asp

1 5

<210> 223

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 223

Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn

1 5

<210> 224

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 224

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp

1 5 10 15

Tyr

<210> 225

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 225

Asp Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 226

<211> 372

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 226

gatatacagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60

acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120

tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacataagct acgacggtga caataactac 180

aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240

ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300

tataggtacg gcctgtcgta ttactatgtt atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 227

<211> 454

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 227

Asp Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 228

<211> 1362

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 228

gatatacagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60

acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120

tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacataagct acgacggtga caataactac 180

aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240

ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300

tataggtacg gcctgtcgta ttactatgtt atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360

accgtctcct cagctagcac caagggccca agtgtgtttc ccctggcccc cagcagcaag 420

tctacttccg gcggaactgc tgccctgggt tgcctggtga aggactactt ccccgagccc 480

gtgacagtgt cctggaactc tggggctctg acttccggcg tgcacacctt ccccgccgtg 540

ctgcagagca gcggcctgta cagcctgagc agcgtggtga cagtgccctc cagctctctg 600

ggaacccaga cctatatctg caacgtgaac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660

agagtggagc ccaagagctg cgacaagacc cacacctgcc ccccctgccc agctccagaa 720

ctgctgggag ggccttccgt gttcctgttc ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

agcaggaccc ccgaggtgac ctgcgtggtg gtggacgtgt cccacgagga cccagaggtg 840

aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag 900

gagcagtaca acagcaccta cagggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg 960

ctgaacggca aagaatacaa gtgcaaagtc tccaacaagg ccctgccagc cccaatcgaa 1020

aagacaatca gcaaggccaa gggccagcca cgggagcccc aggtgtacac cctgcccccc 1080

agccgggagg agatgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac 1140

cccagcgata tcgccgtgga gtgggagagc aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc 1200

acccccccag tgctggacag cgacggcagc ttcttcctgt acagcaagct gaccgtggac 1260

aagtccaggt ggcagcaggg caacgtgttc agctgcagcg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgagcctg agccccggca ag 1362

<210> 229

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 229

Asp Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp

20 25 30

Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 230

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 230

gacactgtgc tgacccaatc tccagcctct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta atagttatat gaactggtac 120

caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180

gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240

cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctccg 300

acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 333

<210> 231

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 231

Asp Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp

20 25 30

Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 232

<211> 654

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 232

gacactgtgc tgacccaatc tccagcctct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta atagttatat gaactggtac 120

caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180

gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240

cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctccg 300

acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360

atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480

ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540

agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600

acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654

<210> 233

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 233

Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 234

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 234

gaggtccaac tgcaacagtt tggagctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta agtatgatat ttctacctac 180

aatcagcaat tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attattgtgc aagaagaggc 300

ttttttcttt actacggtat taactactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360

gtcaccgtct cctca 375

<210> 235

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 235

Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 236

<211> 1365

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 236

gaggtccaac tgcaacagtt tggagctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta agtatgatat ttctacctac 180

aatcagcaat tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attattgtgc aagaagaggc 300

ttttttcttt actacggtat taactactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360

gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420

aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600

ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720

gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780

atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840

gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900

gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960

tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020

gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080

cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140

taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200

accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260

gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320

cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365

<210> 237

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 237

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Thr Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 238

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 238

caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60

ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatacact ggtaccagca gaagtcaggc 120

acttctccca cactcttgat ttatagcaca tccaatctgg cttctggagt cccttctcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240

gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc catggacgtt cggtggaggc 300

accaagctgg aaatcaaa 318

<210> 239

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 239

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Thr Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 240

<211> 639

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 240

caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60

ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatacact ggtaccagca gaagtcaggc 120

acttctccca cactcttgat ttatagcaca tccaatctgg cttctggagt cccttctcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240

gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc catggacgtt cggtggaggc 300

accaagctgg aaatcaaacg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360

gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420

cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480

agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540

agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600

tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639

<210> 241

<211> 129

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 241

Asp Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr

100 105 110

Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser

<210> 242

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 242

gatatacagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60

acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120

tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacataagct acgacggtga caataactac 180

aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240

ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300

tataggtacg gcctgggctc ctactccggc tcgtattact atgttatgga ctactggggt 360

caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 387

<210> 243

<211> 459

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 243

Asp Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Gly Ser Tyr Ser Gly Ser Tyr

100 105 110

Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser

130 135 140

Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

145 150 155 160

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

165 170 175

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

180 185 190

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln

195 200 205

Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

210 215 220

Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

225 230 235 240

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

245 250 255

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

260 265 270

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

275 280 285

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

290 295 300

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

305 310 315 320

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

325 330 335

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

340 345 350

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

355 360 365

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

370 375 380

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

385 390 395 400

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

405 410 415

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

420 425 430

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

435 440 445

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 244

<211> 1377

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 244

gatatacagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60

acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120

tttccaggaa acaaactgga atggatgggc tacataagct acgacggtga caataactac 180

aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240

ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300

tataggtacg gcctgggctc ctactccggc tcgtattact atgttatgga ctactggggt 360

caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct agcaccaagg gcccaagtgt gtttcccctg 420

gcccccagca gcaagtctac ttccggcgga actgctgccc tgggttgcct ggtgaaggac 480

tacttccccg agcccgtgac agtgtcctgg aactctgggg ctctgacttc cggcgtgcac 540

accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgacagtg 600

ccctccagct ctctgggaac ccagacctat atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac 660

accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag agctgcgaca agacccacac ctgccccccc 720

tgcccagctc cagaactgct gggagggcct tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag 780

gacaccctga tgatcagcag gacccccgag gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccac 840

gaggacccag aggtgaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag 900

accaagccca gagaggagca gtacaacagc acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg 960

ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagaa tacaagtgca aagtctccaa caaggccctg 1020

ccagccccaa tcgaaaagac aatcagcaag gccaagggcc agccacggga gccccaggtg 1080

tacaccctgc cccccagccg ggaggagatg accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg 1140

gtgaagggct tctaccccag cgatatcgcc gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag 1200

aacaactaca agaccacccc cccagtgctg gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc 1260

aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg 1320

cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctga gcctgagccc cggcaag 1377

<210> 245

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 245

Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Arg Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 246

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 246

Arg Gly Phe Phe Pro Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Phe Asp Val

1 5 10 15

<210> 247

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 247

Asn Pro Asn Tyr Asp Ile

1 5

<210> 248

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 248

Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr

1 5

<210> 249

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 249

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Pro Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Phe

1 5 10 15

Asp Val

<210> 250

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 250

Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Pro Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 251

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 251

gaggtccagc tgcaacagtt tggagctgag ctggtgaagc ctgggacttc agtgaagata 60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta actatgatat tactacctac 180

aaccagaggt tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagaagagga 300

ttttttcctt attacggtaa tagctactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360

gtcaccgtct cctca 375

<210> 252

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 252

Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Pro Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 253

<211> 1365

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 253

gaggtccagc tgcaacagtt tggagctgag ctggtgaagc ctgggacttc agtgaagata 60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta actatgatat tactacctac 180

aaccagaggt tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagaagagga 300

ttttttcctt attacggtaa tagctactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360

gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420

aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600

ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720

gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780

atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840

gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900

gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960

tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020

gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080

cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140

taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200

accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260

gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320

cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365

<210> 254

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 254

Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His

1 5 10

<210> 255

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 255

His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Trp Thr

1 5

<210> 256

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 256

Trp Ser Asn Tyr Pro Trp

1 5

<210> 257

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 257

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 258

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 258

caaattgttc tcacccagtc tccaacaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60

cttacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120

acttctccca aactcttgat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240

gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtaattatc catggacgtt cggtggaggc 300

accaagctgg aaatcaaa 318

<210> 259

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 259

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 260

<211> 639

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 260

caaattgttc tcacccagtc tccaacaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60

cttacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120

acttctccca aactcttgat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240

gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtaattatc catggacgtt cggtggaggc 300

accaagctgg aaatcaaacg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360

gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420

cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480

agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540

agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600

tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639

<210> 261

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 261

Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 262

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 262

Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Tyr Phe Asp Val

1 5 10 15

<210> 263

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 263

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Tyr Phe

1 5 10 15

Asp Val

<210> 264

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 264

Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 265

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 265

gaggtccagc tgcaacagtt tggagctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta actatgatat tactagctac 180

aaccagaagt tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagaagaggg 300

ttttttcttt actacggtag tagctactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360

gtcaccgtct cctca 375

<210> 266

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 266

Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 267

<211> 1365

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 267

gaggtccagc tgcaacagtt tggagctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta actatgatat tactagctac 180

aaccagaagt tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagaagaggg 300

ttttttcttt actacggtag tagctactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360

gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420

aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600

ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg cccagctcca 720

gaactgctgg gagggccttc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780

atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgtcccacga ggacccagag 840

gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900

gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960

tggctgaacg gcaaagaata caagtgcaaa gtctccaaca aggccctgcc agccccaatc 1020

gaaaagacaa tcagcaaggc caagggccag ccacgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080

cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140

taccccagcg atatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200

accacccccc cagtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260

gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320

cacaaccact acacccagaa gtccctgagc ctgagccccg gcaag 1365

<210> 268

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 268

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 269

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 269

caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60

ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120

acttctccca aactcttgat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240

gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc catggacgtt cggtggaggc 300

accaagctgg aaatcaaa 318

<210> 270

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 270

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 271

<211> 639

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 271

caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60

ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaagtcaggc 120

acttctccca aactcttgat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240

gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc catggacgtt cggtggaggc 300

accaagctgg aaatcaaacg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360

gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420

cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480

agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540

agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600

tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639

<210> 272

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 272

Glu Tyr Thr Met His

1 5

<210> 273

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 273

Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 274

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 274

Arg Gly Phe Pro Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Tyr Tyr Phe Asp

1 5 10 15

Tyr

<210> 275

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 275

Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr

1 5

<210> 276

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 276

Asn Pro Asn Asn Gly Ile

1 5

<210> 277

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 277

Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met His

1 5 10

<210> 278

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 278

Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr

1 5

<210> 279

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 279

Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Thr

1 5

<210> 280

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 280

Ala Arg Arg Gly Phe Pro Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Tyr Tyr

1 5 10 15

Phe Asp Tyr

<210> 281

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 281

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr

20 25 30

Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Pro Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Tyr Tyr

100 105 110

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 282

<211> 378

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 282

gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60

tcctgcaaga cttctggata cacattcact gaatacacca tgcactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggaggt attaatccta acaatggtat tactacttac 180

aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggacctcc gcagcctgac atctgagggt tctgcagtct attactgtgc aagaagggga 300

ttccctattt attactacgg tactagcctc tactactttg actactgggg ccaaggcacc 360

actctcacag tctcctca 378

<210> 283

<211> 456

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 283

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr

20 25 30

Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Pro Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Tyr Tyr

100 105 110

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser

115 120 125

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr

130 135 140

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

145 150 155 160

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

165 170 175

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

180 185 190

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile

195 200 205

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

210 215 220

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

225 230 235 240

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

245 250 255

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

260 265 270

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

275 280 285

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

290 295 300

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

305 310 315 320

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

325 330 335

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

340 345 350

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

355 360 365

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

370 375 380

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

385 390 395 400

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

405 410 415

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

420 425 430

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

435 440 445

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 284

<211> 1368

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 284

gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60

tcctgcaaga cttctggata cacattcact gaatacacca tgcactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggaggt attaatccta acaatggtat tactacttac 180

aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggacctcc gcagcctgac atctgagggt tctgcagtct attactgtgc aagaagggga 300

ttccctattt attactacgg tactagcctc tactactttg actactgggg ccaaggcacc 360

actctcacag tctcctcagc tagcaccaag ggcccaagtg tgtttcccct ggcccccagc 420

agcaagtcta cttccggcgg aactgctgcc ctgggttgcc tggtgaagga ctacttcccc 480

gagcccgtga cagtgtcctg gaactctggg gctctgactt ccggcgtgca caccttcccc 540

gccgtgctgc agagcagcgg cctgtacagc ctgagcagcg tggtgacagt gccctccagc 600

tctctgggaa cccagaccta tatctgcaac gtgaaccaca agcccagcaa caccaaggtg 660

gacaagagag tggagcccaa gagctgcgac aagacccaca cctgcccccc ctgcccagct 720

ccagaactgc tgggagggcc ttccgtgttc ctgttccccc ccaagcccaa ggacaccctg 780

atgatcagca ggacccccga ggtgacctgc gtggtggtgg acgtgtccca cgaggaccca 840

gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc 900

agagaggagc agtacaacag cacctacagg gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag 960

gactggctga acggcaaaga atacaagtgc aaagtctcca acaaggccct gccagcccca 1020

atcgaaaaga caatcagcaa ggccaagggc cagccacggg agccccaggt gtacaccctg 1080

ccccccagcc gggaggagat gaccaagaac caggtgtccc tgacctgtct ggtgaagggc 1140

ttctacccca gcgatatcgc cgtggagtgg gagagcaacg gccagcccga gaacaactac 1200

aagaccaccc ccccagtgct ggacagcgac ggcagcttct tcctgtacag caagctgacc 1260

gtggacaagt ccaggtggca gcagggcaac gtgttcagct gcagcgtgat gcacgaggcc 1320

ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg agcctgagcc ccggcaag 1368

<210> 285

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 285

Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 286

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 286

Thr Thr Ser

1

<210> 287

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 287

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Arg Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 288

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 288

caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60

ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaggtcaggc 120

acttctccca aactcttgat ttataccaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240

gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc cgtggacgtt cggtggaggc 300

accaagctgg aaatcaaa 318

<210> 289

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 289

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Arg Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Trp Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 290

<211> 639

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 290

caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga ggagatcacc 60

ctaacctgca gtgccagctc gagtgtaagt tacatgcact ggtaccagca gaggtcaggc 120

acttctccca aactcttgat ttataccaca tccaacctgg cttctggagt cccttctcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gaccttttat tctctcacaa tcagcagtgt ggaggctgaa 240

gatgctgccg attattactg ccatcagtgg agtagttatc cgtggacgtt cggtggaggc 300

accaagctgg aaatcaaacg tacggtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccccccagc 360

gacgagcagc tgaagagtgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420

cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480

agcgtcaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctgaccctg 540

agcaaggccg actacgagaa gcataaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600

tccagccccg tgaccaagag cttcaacagg ggcgagtgc 639

<210> 291

<211> 495

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 291

Met Ala Gly Lys Val Arg Ser Leu Leu Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala

1 5 10 15

Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Arg Asp Val

20 25 30

Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Ser His Thr Ser Met Phe Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn

50 55 60

Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Pro Gly Gly

65 70 75 80

Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asp Asn Pro Ser Gly Ala Ser Gln Ser Leu

85 90 95

Val Gly Cys Leu Glu Gln Ala Leu Gln Asp Val Pro Lys Glu Arg His

100 105 110

Ala Gly Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu

115 120 125

Asn Leu Thr Asn Pro Glu Ala Ser Thr Ser Val Leu Met Ala Val Thr

130 135 140

His Thr Leu Thr Gln Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu

145 150 155 160

Ser Gly Gln Glu Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu

165 170 175

Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Phe Arg Pro

180 185 190

Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln

195 200 205

Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ala Glu Asp Arg Ala Ser Glu Val

210 215 220

Gln Leu His Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe

225 230 235 240

Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala

245 250 255

Leu Gln Thr His Gly Phe His Pro Cys Trp Pro Arg Gly Phe Ser Thr

260 265 270

Gln Val Leu Leu Gly Asp Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Ala Gln

275 280 285

Arg Pro Gln Asn Phe Asn Ser Ser Ala Arg Val Ser Leu Ser Gly Ser

290 295 300

Ser Asp Pro His Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Ser Phe

305 310 315 320

Ser Ser Cys Pro Phe Ser Arg Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro

325 330 335

Pro Val Ala Gly Asn Phe Val Ala Phe Ser Ala Phe Phe Tyr Thr Val

340 345 350

Asp Phe Leu Arg Thr Ser Met Gly Leu Pro Val Ala Thr Leu Gln Gln

355 360 365

Leu Glu Ala Ala Ala Val Asn Val Cys Asn Gln Thr Trp Ala Gln Leu

370 375 380

Gln Ala Arg Val Pro Gly Gln Arg Ala Arg Leu Ala Asp Tyr Cys Ala

385 390 395 400

Gly Ala Met Phe Val Gln Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Gly Phe Asp

405 410 415

Glu Arg Ala Phe Gly Gly Val Ile Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr

420 425 430

Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile

435 440 445

Pro Ala Asp Pro Pro Gly Leu Arg Lys Gly Thr Asp Phe Ser Ser Trp

450 455 460

Val Val Leu Leu Leu Leu Phe Ala Ser Ala Leu Leu Ala Ala Leu Val

465 470 475 480

Leu Leu Leu Arg Gln Val His Ser Ala Lys Leu Pro Ser Thr Ile

485 490 495

<210> 292

<211> 2156

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 292

ggctccccgc actctccggg tccacgcatc gtcctcccgc gcgcccgccc gcccatggcc 60

gggaaggtgc ggtcactgct gccgccgctg ctgctggccg ccgcgggcct cgccggcctc 120

ctactgctgt gcgtccccac ccgcgacgtc cgggagccgc ccgccctcaa gtatggcatc 180

gtcctggacg ctggttcttc acacacgtcc atgtttatct acaagtggcc ggcagacaag 240

gagaacgaca caggcattgt gggccagcac agctcctgtg atgttccagg tgggggcatc 300

tccagctatg cagacaaccc ttctggggcc agccagagtc ttgttggatg cctcgaacag 360

gcgcttcagg atgtgcccaa agagagacac gcgggcacac ccctctacct gggagccaca 420

gcgggtatgc gcctgctcaa cctgaccaat ccagaggcct cgaccagtgt gctcatggca 480

gtgactcaca cactgaccca gtaccccttt gacttccggg gtgcacgcat cctctcgggc 540

caggaagagg gggtgtttgg ctgggtgact gccaactacc tgctggagaa cttcatcaag 600

tacggctggg tgggccggtg gttccggcca cggaagggga cactgggggc catggacctg 660

gggggtgcct ctacccagat cacttttgag acaaccagtc cagctgagga cagagccagc 720

gaggtccagc tgcatctcta cggccagcac taccgagtct acacccacag cttcctctgc 780

tatggccgtg accaggtcct ccagaggctg ctggccagcg ccctccagac ccacggcttc 840

cacccctgct ggccgagggg cttttccacc caagtgctgc tcggggatgt gtaccagtca 900

ccatgcacca tggcccagcg gccccagaac ttcaacagca gtgccagggt cagcctgtca 960

gggagcagtg acccccacct ctgccgagat ctggtttctg ggctcttcag cttctcctcc 1020

tgccccttct cccgatgctc tttcaatggg gtcttccagc ccccagtggc tgggaacttt 1080

gtggccttct ctgccttctt ctacactgtg gactttttgc ggacttcgat ggggctgccc 1140

gtggccaccc tgcagcagct ggaggcagcc gcagtgaatg tctgcaacca gacctgggct 1200

cagctgcaag ctcgggtgcc agggcaacgg gcccgcctgg ccgactactg cgccggggcc 1260

atgttcgtgc agcagctgct gagtcgcggc tacggcttcg acgagcgcgc cttcggcggc 1320

gtgatcttcc agaagaaggc cgcggacact gcagtgggct gggcgctcgg ctacatgctg 1380

aacctgacca acctgatccc cgccgacccg ccggggctgc gcaagggcac agacttcagc 1440

tcctgggtcg tcctcctgct gctcttcgcc tccgcgctcc tggctgcgct tgtcctgctg 1500

ctgcgtcagg tgcactccgc caagctgcca agcaccattt aggggccgac gggggcagct 1560

gccccatccc tcccccaacc cctgtatccc caccccgtac tcccacccct cccacaaccc 1620

ctgtacctcc cacccctgta tccccacccc tccacccacc cctctcccaa cctctctccc 1680

cgcccctgta tcctgcattc ctccacccac cctctatccc ccaccgctcc accccaccac 1740

tgtcttctcc atccttccac cccaccctca gcgtctctgc ccctaaggca gcccaggaaa 1800

taggaactga gactctggta cccacaggag cctgggtggg caaagagcgc tcaatccagc 1860

tccttgaacc cctccagccc gcttcagcct gggcatcact gcaggccccg tgctcctcct 1920

cctcctcctc agggctgggt ctccagagag tggggccttg gtcctgagaa tcagccctta 1980

gaggctcctt ctgtgtagtc tgggtctgta ctggggaggg tcacagccca cgggctggca 2040

gccagcccag cacctacttg taaaaatttt gtaataaaaa gtttttccta gagacgtgaa 2100

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 2156

<210> 293

<211> 472

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 293

Met Ala Gly Lys Val Arg Ser Leu Leu Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala

1 5 10 15

Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Arg Asp Val

20 25 30

Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Ser His Thr Ser Met Phe Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn

50 55 60

Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Pro Gly Gly

65 70 75 80

Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asp Asn Pro Ser Gly Ala Ser Gln Ser Leu

85 90 95

Val Gly Cys Leu Glu Gln Ala Leu Gln Asp Val Pro Lys Glu Arg His

100 105 110

Ala Gly Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu

115 120 125

Asn Leu Thr Asn Pro Glu Ala Ser Thr Ser Val Leu Met Ala Val Thr

130 135 140

His Thr Leu Thr Gln Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu

145 150 155 160

Ser Gly Gln Glu Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu

165 170 175

Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Phe Arg Pro

180 185 190

Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln

195 200 205

Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ala Glu Asp Arg Ala Ser Glu Val

210 215 220

Gln Leu His Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe

225 230 235 240

Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala

245 250 255

Leu Gln Thr His Gly Phe His Pro Cys Trp Pro Arg Gly Phe Ser Thr

260 265 270

Gln Val Leu Leu Gly Asp Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Ala Gln

275 280 285

Arg Pro Gln Asn Phe Asn Ser Ser Ala Arg Val Ser Leu Ser Gly Ser

290 295 300

Ser Asp Pro His Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Ser Phe

305 310 315 320

Ser Ser Cys Pro Phe Ser Arg Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro

325 330 335

Pro Val Ala Gly Asn Phe Val Ala Phe Ser Ala Phe Phe Tyr Thr Val

340 345 350

Asp Phe Leu Arg Thr Ser Met Gly Leu Pro Val Ala Thr Leu Gln Gln

355 360 365

Leu Glu Ala Ala Ala Val Asn Val Cys Asn Gln Thr Trp Ala Gln Gln

370 375 380

Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Gly Phe Asp Glu Arg Ala Phe Gly Gly Val

385 390 395 400

Ile Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly

405 410 415

Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile Pro Ala Asp Pro Pro Gly Leu

420 425 430

Arg Lys Gly Thr Asp Phe Ser Ser Trp Val Val Leu Leu Leu Leu Phe

435 440 445

Ala Ser Ala Leu Leu Ala Ala Leu Val Leu Leu Leu Arg Gln Val His

450 455 460

Ser Ala Lys Leu Pro Ser Thr Ile

465 470

<210> 294

<211> 2087

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 294

ggctccccgc actctccggg tccacgcatc gtcctcccgc gcgcccgccc gcccatggcc 60

gggaaggtgc ggtcactgct gccgccgctg ctgctggccg ccgcgggcct cgccggcctc 120

ctactgctgt gcgtccccac ccgcgacgtc cgggagccgc ccgccctcaa gtatggcatc 180

gtcctggacg ctggttcttc acacacgtcc atgtttatct acaagtggcc ggcagacaag 240

gagaacgaca caggcattgt gggccagcac agctcctgtg atgttccagg tgggggcatc 300

tccagctatg cagacaaccc ttctggggcc agccagagtc ttgttggatg cctcgaacag 360

gcgcttcagg atgtgcccaa agagagacac gcgggcacac ccctctacct gggagccaca 420

gcgggtatgc gcctgctcaa cctgaccaat ccagaggcct cgaccagtgt gctcatggca 480

gtgactcaca cactgaccca gtaccccttt gacttccggg gtgcacgcat cctctcgggc 540

caggaagagg gggtgtttgg ctgggtgact gccaactacc tgctggagaa cttcatcaag 600

tacggctggg tgggccggtg gttccggcca cggaagggga cactgggggc catggacctg 660

gggggtgcct ctacccagat cacttttgag acaaccagtc cagctgagga cagagccagc 720

gaggtccagc tgcatctcta cggccagcac taccgagtct acacccacag cttcctctgc 780

tatggccgtg accaggtcct ccagaggctg ctggccagcg ccctccagac ccacggcttc 840

cacccctgct ggccgagggg cttttccacc caagtgctgc tcggggatgt gtaccagtca 900

ccatgcacca tggcccagcg gccccagaac ttcaacagca gtgccagggt cagcctgtca 960

gggagcagtg acccccacct ctgccgagat ctggtttctg ggctcttcag cttctcctcc 1020

tgccccttct cccgatgctc tttcaatggg gtcttccagc ccccagtggc tgggaacttt 1080

gtggccttct ctgccttctt ctacactgtg gactttttgc ggacttcgat ggggctgccc 1140

gtggccaccc tgcagcagct ggaggcagcc gcagtgaatg tctgcaacca gacctgggct 1200

cagcagctgc tgagtcgcgg ctacggcttc gacgagcgcg ccttcggcgg cgtgatcttc 1260

cagaagaagg ccgcggacac tgcagtgggc tgggcgctcg gctacatgct gaacctgacc 1320

aacctgatcc ccgccgaccc gccggggctg cgcaagggca cagacttcag ctcctgggtc 1380

gtcctcctgc tgctcttcgc ctccgcgctc ctggctgcgc ttgtcctgct gctgcgtcag 1440

gtgcactccg ccaagctgcc aagcaccatt taggggccga cgggggcagc tgccccatcc 1500

ctcccccaac ccctgtatcc ccaccccgta ctcccacccc tcccacaacc cctgtacctc 1560

ccacccctgt atccccaccc ctccacccac ccctctccca acctctctcc ccgcccctgt 1620

atcctgcatt cctccaccca ccctctatcc cccaccgctc caccccacca ctgtcttctc 1680

catccttcca ccccaccctc agcgtctctg cccctaaggc agcccaggaa ataggaactg 1740

agactctggt acccacagga gcctgggtgg gcaaagagcg ctcaatccag ctccttgaac 1800

ccctccagcc cgcttcagcc tgggcatcac tgcaggcccc gtgctcctcc tcctcctcct 1860

cagggctggg tctccagaga gtggggcctt ggtcctgaga atcagccctt agaggctcct 1920

tctgtgtagt ctgggtctgt actggggagg gtcacagccc acgggctggc agccagccca 1980

gcacctactt gtaaaaattt tgtaataaaa agtttttcct agagacgtga aaaaaaaaaa 2040

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 2087

<210> 295

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 295

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Tyr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Gly Tyr Gly Arg Val Asp Glu Trp Gly Arg Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 296

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 296

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Leu Ser Asn Ile Gly Arg Asn

20 25 30

Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Leu Asp Asn Leu Arg Leu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser His

85 90 95

Pro Gly Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 297

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 297

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys

210 215 220

Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 298

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 298

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 299

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 299

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 300

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 300

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 301

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 301

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Pro Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp His Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 302

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 302

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 303

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 303

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Pro Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp His Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 304

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 304

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 305

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 305

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 306

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 306

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 307

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 307

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 308

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 308

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Ser Gly Ser Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Arg

115 120

<210> 309

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 309

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn

20 25 30

Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

<210> 310

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 310

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Leu Trp Glu Val Arg Ala Leu Pro Ser Val Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 311

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 311

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Ala Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Ser

35 40 45

Glu Asp Ile Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Ile Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Asp Ser Asp Gln

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly

100 105

<210> 312

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 312

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr

50 55 60

Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

130 135 140

Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys

210 215 220

Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 313

<211> 465

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 313

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln

195 200 205

Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

245 250 255

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

260 265 270

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

275 280 285

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

290 295 300

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

305 310 315 320

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

325 330 335

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

340 345 350

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln

355 360 365

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

370 375 380

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

385 390 395 400

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

405 410 415

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

420 425 430

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

435 440 445

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

450 455 460

Arg

465

<210> 314

<211> 449

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 314

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 315

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 315

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe

100 105 110

Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro

115 120 125

Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly

130 135 140

Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly

145 150 155 160

Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr

165 170 175

Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg

180 185 190

Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg

195 200 205

Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly

210 215 220

Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser

225 230 235 240

Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro

245 250 255

Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro

260 265 270

Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

275 280 285

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

290 295 300

Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

305 310 315 320

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

325 330 335

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

340 345 350

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

355 360 365

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

370 375 380

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln

385 390 395 400

Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

405 410 415

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

420 425 430

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

435 440 445

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

450 455 460

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

465 470 475 480

Leu Ser Pro Gly Lys

485

<210> 316

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 316

Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Thr

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 317

<211> 450

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 317

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly

100 105 110

Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 318

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 318

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe

100 105 110

Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro

115 120 125

Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly

130 135 140

Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly

145 150 155 160

Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr

165 170 175

Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg

180 185 190

Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg

195 200 205

Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly

210 215 220

Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser

225 230 235 240

Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro

245 250 255

Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro

260 265 270

Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

275 280 285

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

290 295 300

Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

305 310 315 320

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

325 330 335

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

340 345 350

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

355 360 365

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

370 375 380

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln

385 390 395 400

Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

405 410 415

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

420 425 430

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

435 440 445

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

450 455 460

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

465 470 475 480

Leu Ser Pro Gly Lys

485

<210> 319

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 319

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 320

<400> 320

000

<210> 321

<400> 321

000

<210> 322

<400> 322

000

<210> 323

<400> 323

000

<210> 324

<400> 324

000

<210> 325

<400> 325

000

<210> 326

<400> 326

000

<210> 327

<400> 327

000

<210> 328

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 328

Glu Val Lys Leu Glu Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Ser Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ala

115 120

<210> 329

<211> 372

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 329

gaagtgaagc tggagcagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60

acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120

tttccaggaa acaaactgga atggatgagc tacataagct acgacggtga caataactac 180

aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240

ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300

tataggtacg gcctgtcgta ttactatgtt atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360

acagtctccg ca 372

<210> 330

<211> 227

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 330

Glu Val Lys Leu Glu Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Ser Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asp Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Leu Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys

225

<210> 331

<211> 681

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 331

gaagtgaagc tggagcagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60

acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120

tttccaggaa acaaactgga atggatgagc tacataagct acgacggtga caataactac 180

aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240

ctgaagttga gttctgtgac tactgaggac acagctacat attactgtgc aggaggctac 300

tataggtacg gcctgtcgta ttactatgtt atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360

acagtctccg cagctagcac caagggccca agtgtgtttc ccctggcccc cagcagcaag 420

tctacttccg gcggaactgc tgccctgggt tgcctggtga aggactactt ccccgagccc 480

gtgacagtgt cctggaactc tggggctctg acttccggcg tgcacacctt ccccgccgtg 540

ctgcagagca gcggcctgta cagcctgagc agcgtggtga cagtgccctc cagctctctg 600

ggaacccaga cctatatctg caacgtgaac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660

agagtggagc ccaagagctg c 681

<210> 332

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 332

Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp

20 25 30

Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105 110

<210> 333

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 333

gatattaaga tgacccaatc tccagcctct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta atagttatat gaactggtac 120

caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180

gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240

cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctccg 300

acgttcggtg gaggcaccaa gctggaactc aaa 333

<210> 334

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 334

Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp

20 25 30

Gly Asn Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 335

<211> 654

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 335

gatattaaga tgacccaatc tccagcctct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggta atagttatat gaactggtac 120

caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa tctagaatct 180

gggatcccag ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240

cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctccg 300

acgttcggtg gaggcaccaa gctggaactc aaacgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360

atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agtggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480

ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540

agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600

acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654

<210> 336

<211> 228

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 336

Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Pro Lys Tyr Asp Ile Ser Thr Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Phe Phe Leu Tyr Tyr Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Phe

100 105 110

Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys

225

<210> 337

<211> 684

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 337

gaggtccaac tgcaacagtt tggagctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120

catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta agtatgatat ttctacctac 180

aatcagcaat tcaagggaaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240

atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attattgtgc aagaagaggc 300

ttttttcttt actacggtat taactactat tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360

gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccaagtgtgt ttcccctggc ccccagcagc 420

aagtctactt ccggcggaac tgctgccctg ggttgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgacag tgtcctggaa ctctggggct ctgacttccg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagctct 600

ctgggaaccc agacctatat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagtgg agcccaagag ctgc 684

<210> 338

<211> 226

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 338

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Gln Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Tyr Gly Thr Leu Tyr Ser Gly Tyr Gly Phe Phe Phe Asp Ser

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys

225

<210> 339

<211> 678

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 339

caggtccagc tggtgcagtc aggagctgag ctgaagcagc ctggacagtc ggtgaagatc 60

tcctgcaagg cttcagggta caccttcaca cactatggga tgaactgggt gaagcaggca 120

ccaggacagg gtctaaagtg gatgggctgg atcaacactg acactgggaa tccaacatat 180

gctgatgact tcaaaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cactgcatat 240

ctgcagatca gcaacctcaa gaatgaagac acggccacgt attactgtgt gagatatgga 300

accctatata gcggatatgg gttttttttt gattcctggg gccaagggac cctggtcacc 360

gtctcctcag ctagcaccaa gggcccaagt gtgtttcccc tggcccccag cagcaagtct 420

acttccggcg gaactgctgc cctgggttgc ctggtgaagg actacttccc cgagcccgtg 480

acagtgtcct ggaactctgg ggctctgact tccggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 540

cagagcagcg gcctgtacag cctgagcagc gtggtgacag tgccctccag ctctctggga 600

acccagacct atatctgcaa cgtgaaccac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660

gtggagccca agagctgc 678

<210> 340

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 340

Asp Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Ala Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser

20 25 30

Asn Thr Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Thr Ser Val Gln Asp Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Trp Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 341

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 341

gacatcatga tgacccagtc tccatcatcc ctgagtgtgt cagcaggaga gaaagccact 60

atcacctgca agtccagtca gagtcttttc aacagtaaca ccaacaagaa ctacttgaac 120

tggtacctgc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctgt tctattatgc atccactagg 180

catactgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 240

atcaccagtg tccaggatga agacctggca gattattact gtcagcagtg gtatagctac 300

ccgtggacgt tcggacctgg caccaagctg gaaatcaaac gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagtg gcaccgccag cgtggtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 342

<211> 1485

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 342

atggccggga aggtgcggtc actgctgccg ccgctgctgc tggccgccgc gggcctcgcc 60

ggcctcctac tgctgtgcgt ccccacccgc gacgtccggg agccgcccgc cctcaagtat 120

ggcatcgtcc tggacgctgg ttcttcacac acgtccatgt ttatctacaa gtggccggca 180

gacaaggaga acgacacagg cattgtgggc cagcacagct cctgtgatgt tccaggtggg 240

ggcatctcca gctatgcaga caacccttct ggggccagcc agagtcttgt tggatgcctc 300

gaacaggcgc ttcaggatgt gcccaaagag agacacgcgg gcacacccct ctacctggga 360

gccacagcgg gtatgcgcct gctcaacctg accaatccag aggcctcgac cagtgtgctc 420

atggcagtga ctcacacact gacccagtac ccctttgact tccggggtgc acgcatcctc 480

tcgggccagg aagagggggt gtttggctgg gtgactgcca actacctgct ggagaacttc 540

atcaagtacg gctgggtggg ccggtggttc cggccacgga aggggacact gggggccatg 600

gacctggggg gtgcctctac ccagatcact tttgagacaa ccagtccagc tgaggacaga 660

gccagcgagg tccagctgca tctctacggc cagcactacc gagtctacac ccacagcttc 720

ctctgctatg gccgtgacca ggtcctccag aggctgctgg ccagcgccct ccagacccac 780

ggcttccacc cctgctggcc gaggggcttt tccacccaag tgctgctcgg ggatgtgtac 840

cagtcaccat gcaccatggc ccagcggccc cagaacttca acagcagtgc cagggtcagc 900

ctgtcaggga gcagtgaccc ccacctctgc cgagatctgg tttctgggct cttcagcttc 960

tcctcctgcc ccttctcccg atgctctttc aatggggtct tccagccccc agtggctggg 1020

aactttgtgg ccttctctgc cttcttctac actgtggact ttttgcggac ttcgatgggg 1080

ctgcccgtgg ccaccctgca gcagctggag gcagccgcag tgaatgtctg caaccagacc 1140

tgggctcagc tgcaagctcg ggtgccaggg caacgggccc gcctggccga ctactgcgcc 1200

ggggccatgt tcgtgcagca gctgctgagt cgcggctacg gcttcgacga gcgcgccttc 1260

ggcggcgtga tcttccagaa gaaggccgcg gacactgcag tgggctgggc gctcggctac 1320

atgctgaacc tgaccaacct gatccccgcc gacccgccgg ggctgcgcaa gggcacagac 1380

ttcagctcct gggtcgtcct cctgctgctc ttcgcctccg cgctcctggc tgcgcttgtc 1440

ctgctgctgc gtcaggtgca ctccgccaag ctgccaagca ccatt 1485

<210> 343

<211> 495

<212> БЕЛОК

<213> Macaca fascicularis

<400> 343

Met Ala Gly Lys Val Arg Ser Leu Leu Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala

1 5 10 15

Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Arg Asp Ile

20 25 30

Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Ser His Thr Ser Met Phe Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn

50 55 60

Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Pro Gly Gly

65 70 75 80

Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asp Asn Pro Ser Gly Ala Gly Gln Ser Leu

85 90 95

Val Gly Cys Leu Glu Gln Ala Leu Arg Asp Val Pro Lys Glu Arg His

100 105 110

Ala Gly Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu

115 120 125

Asn Leu Thr Asn Pro Glu Ala Ser Thr Ser Val Leu Thr Ala Val Thr

130 135 140

His Thr Leu Thr Gln Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu

145 150 155 160

Ser Gly Gln Glu Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu

165 170 175

Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Phe Arg Pro

180 185 190

Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln

195 200 205

Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ala Glu Asp Arg Ala Ser Glu Val

210 215 220

Gln Leu Arg Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe

225 230 235 240

Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala

245 250 255

Leu Gln Thr His Ser Phe His Pro Cys Trp Pro Arg Gly Phe Ser Thr

260 265 270

His Val Leu Leu Gly Asp Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Val Ala Gln

275 280 285

Arg Pro Gln Thr Phe Asn Ser Ser Ala Arg Val Ser Leu Ser Gly Ser

290 295 300

Ser Asp Pro His Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Ser Phe

305 310 315 320

Ser Ser Cys Pro Phe Ser Arg Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro

325 330 335

Pro Val Ala Gly Asn Phe Ile Ala Phe Ser Ala Phe Phe Tyr Thr Val

340 345 350

Asn Phe Leu Arg Thr Ser Met Gly Leu Pro Val Ala Thr Leu Gln Gln

355 360 365

Leu Glu Ala Ala Ala Val Asn Val Cys Asn Gln Thr Trp Ala Gln Leu

370 375 380

Gln Ala Arg Val Pro Gly Gln Gln Ala His Leu Ala Asp Tyr Cys Ala

385 390 395 400

Gly Ala Met Phe Val Gln Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Gly Phe Asp

405 410 415

Glu Arg Ala Phe Gly Gly Val Ile Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr

420 425 430

Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile

435 440 445

Pro Ala Asp Pro Pro Gly Leu Arg Lys Gly Thr Asp Phe Ser Ser Trp

450 455 460

Val Val Leu Leu Leu Leu Phe Ala Ser Ala Leu Leu Ala Ala Leu Val

465 470 475 480

Leu Leu Leu His Gln Val His Ser Ala Lys Leu Pro Ser Thr Ile

485 490 495

<210> 344

<211> 1485

<212> ДНК

<213> Macaca fascicularis

<400> 344

atggccggga aggtgcggtc actgctgccg ccgctgctgc tggccgccgc gggcctcgcc 60

ggcctcctac tgctgtgcgt gcccaccagg gacattaggg agcctcccgc tctgaaatac 120

ggcatcgtgc tggacgccgg aagcagccac acctccatgt tcatctacaa gtggcccgcc 180

gacaaggaga acgacacagg catcgtgggc cagcatagct cctgcgacgt gcctggaggc 240

ggcatctcca gctacgccga caatccttcc ggcgctggac agtccctggt gggatgtctg 300

gagcaggccc tgagggacgt gcctaaggag agacacgccg gcacccctct gtacctggga 360

gccacagccg gcatgagact cctgaatctg accaaccctg aggcctccac ctccgtcctg 420

acagccgtga cacataccct gacccagtac cccttcgatt tcaggggagc cagaatactg 480

agcggccagg aagaaggcgt gttcggatgg gtgaccgcca actacctcct ggagaacttc 540

atcaagtacg gctgggtggg caggtggttt agacccagga agggcaccct gggagctatg 600

gatctgggcg gagcttccac acagatcacc ttcgagacca cctcccccgc tgaggacaga 660

gcctccgagg tgcagctgag gctgtacggc cagcattaca gggtgtatac acacagcttc 720

ctgtgctacg gcagggacca ggtcctgcag agactgctcg cttccgccct gcagacccac 780

tccttccacc cttgctggcc taggggcttt agcacccatg tgctcctggg agatgtgtac 840

cagagcccct gcaccgtggc ccaaagaccc cagaccttta actcctccgc tagagtgagc 900

ctgagcggca gctccgatcc ccacctgtgt agggacctgg tcagcggact gttcagcttc 960

agcagctgcc ctttcagcag gtgcagcttc aatggcgtgt tccagcctcc cgtggccggc 1020

aacttcatcg ctttctccgc cttcttctac accgtcaact ttctgaggac aagcatggga 1080

ctgcccgtgg ctaccctcca acaactggag gccgccgccg tgaacgtgtg caaccagaca 1140

tgggcccaac tgcaggctag ggtgcccggc caacaggccc atctggctga ctactgtgcc 1200

ggcgccatgt tcgtgcagca gctgctgagc aggggctatg gattcgacga gagggccttc 1260

ggcggcgtca tcttccaaaa gaaggccgcc gatacagccg tgggctgggc tctgggctac 1320

atgctgaacc tgacaaacct gatccccgct gacccccccg gactgaggaa gggaaccgat 1380

ttcagcagct gggtcgtgct cctgctgctg tttgctagcg ccctgctcgc cgctctggtg 1440

ctgctgctgc accaggtgca ctccgccaag ctgcccagca ccatt 1485

<210> 345

<211> 495

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 345

Met Ala Gly Lys Leu Val Ser Leu Val Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala

1 5 10 15

Val Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Gln Asp Val

20 25 30

Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Ser His Thr Ser Met Phe Val Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn

50 55 60

Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Arg Gly Gly

65 70 75 80

Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asn Asp Pro Ser Arg Ala Gly Gln Ser Leu

85 90 95

Val Glu Cys Leu Glu Gln Ala Leu Arg Asp Val Pro Lys Asp Arg Tyr

100 105 110

Ala Ser Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu

115 120 125

Asn Leu Thr Ser Pro Glu Ala Thr Ala Lys Val Leu Glu Ala Val Thr

130 135 140

Gln Thr Leu Thr Arg Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu

145 150 155 160

Ser Gly Gln Asp Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu

165 170 175

Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Ile Arg Pro

180 185 190

Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln

195 200 205

Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ser Glu Asp Pro Asp Asn Glu Val

210 215 220

His Leu Arg Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe

225 230 235 240

Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala

245 250 255

Leu Gln Ile His Arg Phe His Pro Cys Trp Pro Lys Gly Tyr Ser Thr

260 265 270

Gln Val Leu Leu Arg Glu Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Gly Gln

275 280 285

Arg Pro Gln Thr Phe Asn Ser Ser Ala Thr Val Ser Leu Ser Gly Thr

290 295 300

Ser Asn Ala Ala Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Asn Ile

305 310 315 320

Ser Ser Cys Pro Phe Ser Gln Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro

325 330 335

Pro Val Ala Gly Asn Phe Ile Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Tyr Thr Val

340 345 350

Asp Phe Leu Lys Thr Val Met Gly Leu Pro Val Gly Thr Leu Lys Gln

355 360 365

Leu Glu Asp Ala Thr Glu Thr Thr Cys Asn Gln Thr Trp Ala Glu Leu

370 375 380

Gln Ala Arg Val Pro Gly Gln Gln Thr Arg Leu Pro Asp Tyr Cys Ala

385 390 395 400

Val Ala Met Phe Ile His Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Arg Phe Asp

405 410 415

Glu Arg Ser Phe Arg Gly Val Val Phe Glu Lys Lys Ala Ala Asp Thr

420 425 430

Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile

435 440 445

Pro Ala Asp Leu Pro Gly Leu Arg Lys Gly Thr His Phe Ser Ser Trp

450 455 460

Val Ala Leu Leu Leu Leu Phe Thr Val Leu Ile Leu Ala Ala Leu Val

465 470 475 480

Leu Leu Leu Arg Gln Val Arg Ser Ala Lys Ser Pro Gly Ala Leu

485 490 495

<210> 346

<211> 1485

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 346

atggctggaa agttggtgtc actggtgcca cccctgctgc tggctgccgt gggcctcgcc 60

ggcctcctgc tactgtgcgt ccctacccaa gacgtccggg agccgcccgc cctcaagtat 120

ggcatcgttc tggatgctgg ctcttcacac acatccatgt ttgtctacaa gtggccagcg 180

gacaaggaaa atgacacagg tatcgtgggc cagcacagct cttgcgatgt tcgaggtggt 240

ggcatctcca gctacgcaaa tgacccttct agggcaggcc agagtctggt tgaatgtctt 300

gaacaggcac ttcgggatgt gcccaaagac agatatgcca gcactccact ctacctggga 360

gctacagcag gcatgcgcct actcaacctg accagcccag aggccacagc caaggtgctg 420

gaggcagtga cacagacgct cacacggtac ccctttgact tccgtggtgc ccgcatcctc 480

tcgggacagg atgaaggggt gtttggctgg gtgactgcca actacctgct ggagaacttc 540

atcaagtatg gctgggtagg ccggtggata cggccaagga agggaactct gggggccatg 600

gaccttgggg gtgcctcaac acagatcacc tttgagacaa ccagtccatc tgaagatcca 660

gataatgagg tccatttgcg gctctatggc cagcattacc gtgtctacac ccatagcttc 720

ctctgctatg gccgggacca ggttctccag aggcttctgg ccagtgccct ccagatccat 780

cgcttccacc cctgctggcc aaagggctac tccacccaag tgctgctccg ggaagtctac 840

cagtctccat gcactatggg tcagcgtccc cagaccttca acagcagtgc cactgtcagc 900

ctgtcaggga ccagcaacgc tgccctctgt cgtgacctcg tctctgggct cttcaatatc 960

tcctcctgtc ccttttccca atgctccttc aatggggttt tccagcctcc cgtggctggg 1020

aacttcatag ccttttctgc tttctactat actgtagact tcctgaagac agtgatgggg 1080

ctgcctgtgg gaaccctgaa gcagctggag gatgccacag agaccacctg caaccagacc 1140

tgggctgagc ttcaggcccg agtacccgga cagcagaccc gcctgcctga ctactgcgct 1200

gtagccatgt tcatacatca gctattgagc cgcggttatc gcttcgacga gcgctctttc 1260

cgtggagtgg tcttcgaaaa gaaggcggca gacacggctg tcggctgggc gctgggctac 1320

atgctgaatt tgaccaacct gattcccgct gacctcccgg gactacgtaa gggcacccac 1380

ttcagctcct gggttgctct cctgctgctc ttcacagtcc tgatcttggc ggctttggtc 1440

ctgctcttgc gccaggtgcg ctctgccaag tccccaggcg ccctc 1485

<210> 347

<211> 495

<212> БЕЛОК

<213> Rattus norvegicus

<400> 347

Met Ala Gly Lys Leu Val Ser Leu Val Pro Pro Leu Leu Leu Ala Ala

1 5 10 15

Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Leu Leu Cys Val Pro Thr Gln Asp Val

20 25 30

Arg Glu Pro Pro Ala Leu Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Ser His Thr Ser Met Phe Val Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn

50 55 60

Asp Thr Gly Ile Val Gly Gln His Ser Ser Cys Asp Val Gln Gly Gly

65 70 75 80

Gly Ile Ser Ser Tyr Ala Asn Asp Pro Ser Lys Ala Gly Gln Ser Leu

85 90 95

Val Arg Cys Leu Glu Gln Ala Leu Arg Asp Val Pro Arg Asp Arg His

100 105 110

Ala Ser Thr Pro Leu Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu

115 120 125

Asn Leu Thr Ser Pro Glu Ala Thr Ala Arg Val Leu Glu Ala Val Thr

130 135 140

Gln Thr Leu Thr Gln Tyr Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu

145 150 155 160

Ser Gly Gln Asp Glu Gly Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu

165 170 175

Leu Glu Asn Phe Ile Lys Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Ile Arg Pro

180 185 190

Arg Lys Gly Thr Leu Gly Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln

195 200 205

Ile Thr Phe Glu Thr Thr Ser Pro Ser Glu Asp Pro Gly Asn Glu Val

210 215 220

His Leu Arg Leu Tyr Gly Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe

225 230 235 240

Leu Cys Tyr Gly Arg Asp Gln Ile Leu Leu Arg Leu Leu Ala Ser Ala

245 250 255

Leu Gln Ile His Arg Phe His Pro Cys Trp Pro Lys Gly Tyr Ser Thr

260 265 270

Gln Val Leu Leu Gln Glu Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Gly Gln

275 280 285

Arg Pro Arg Ala Phe Asn Gly Ser Ala Ile Val Ser Leu Ser Gly Thr

290 295 300

Ser Asn Ala Thr Leu Cys Arg Asp Leu Val Ser Arg Leu Phe Asn Ile

305 310 315 320

Ser Ser Cys Pro Phe Ser Gln Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro

325 330 335

Pro Val Thr Gly Asn Phe Ile Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Tyr Thr Val

340 345 350

Asp Phe Leu Thr Thr Val Met Gly Leu Pro Val Gly Thr Leu Lys Gln

355 360 365

Leu Glu Glu Ala Thr Glu Ile Thr Cys Asn Gln Thr Trp Thr Glu Leu

370 375 380

Gln Ala Arg Val Pro Gly Gln Lys Thr Arg Leu Ala Asp Tyr Cys Ala

385 390 395 400

Val Ala Met Phe Ile His Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr His Phe Asp

405 410 415

Glu Arg Ser Phe Arg Glu Val Val Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr

420 425 430

Ala Val Gly Trp Ala Leu Gly Tyr Met Leu Asn Phe Thr Asn Leu Ile

435 440 445

Pro Ala Asp Leu Pro Gly Leu Arg Lys Gly Thr His Phe Ser Ser Trp

450 455 460

Val Ala Leu Leu Leu Leu Phe Thr Val Leu Ile Leu Ala Ala Leu Val

465 470 475 480

Leu Leu Leu Arg Gln Val Arg Ser Ala Lys Ser Pro Gly Ala Leu

485 490 495

<210> 348

<211> 1485

<212> ДНК

<213> Rattus norvegicus

<400> 348

atggctggaa agttggtgtc actggtgcca cccctgctgc tggctgccgc gggcctcgcc 60

ggcctcctgc tactgtgcgt ccctacccaa gacgtccggg agccgcccgc cctcaagtat 120

ggcatcgttc tggatgctgg ctcttcacac acatccatgt ttgtctacaa gtggccagcg 180

gacaaggaaa atgacacagg tatcgtgggc cagcacagct cctgcgatgt gcagggcggc 240

ggcatttcca gctatgccaa cgacccctcc aaagccggac agtccctggt caggtgcctg 300

gagcaggccc tgagagacgt ccccagagac agacacgcga gcacccctct gtatctcggc 360

gccacagccg gcatgaggct gctgaacctg acctcccctg aggccacagc cagagtcctg 420

gaggctgtca cccagaccct gacacagtac cccttcgact ttaggggcgc cagaatactg 480

tccggccagg atgaaggcgt gttcggctgg gtgacagcca actacctgct ggagaacttt 540

attaagtacg gctgggtggg cagatggatc aggcccagga agggcaccct gggagccatg 600

gatctcggcg gagcctccac ccagatcacc tttgagacca ccagcccctc cgaagacccg 660

ggcaatgagg tccacctgag gctgtacggc cagcactata gagtctacac ccacagcttc 720

ctgtgctacg gcagagatca aatcctgctg agactgctcg cttccgccct gcagattcat 780

aggtttcacc cctgctggcc caaaggctac agcacccagg tgctgctcca agaggtgtac 840

cagagccctt gcaccatggg acagagaccc agggctttca acggaagcgc catcgtgtcc 900

ctcagcggca ccagcaacgc caccctgtgt agggacctcg tgagcagact gttcaacatc 960

tcctcctgcc ctttcagcca gtgttccttc aatggcgtgt ttcagccccc tgtgacaggc 1020

aacttcatcg ccttcagcgc tttctactac accgtggact ttctcacaac cgtcatgggc 1080

ctgcccgtgg gaaccctgaa gcaactggag gaagccaccg agatcacctg caaccagacc 1140

tggaccgaac tgcaagccag ggtgcccggc cagaagacca gactggccga ctactgtgct 1200

gtcgccatgt tcattcacca actgctgagc aggggctacc acttcgatga aaggagcttc 1260

agggaggtgg tgttccagaa gaaggccgcc gataccgctg tgggctgggc tctgggctac 1320

atgctcaact tcaccaacct gatccccgcc gatctccccg gactgaggaa gggaacccac 1380

ttcagctcct gggttgctct cctgctgctc ttcacagtcc tgatcttggc ggctttggtc 1440

ctgctcttgc gccaggtgcg ctctgccaag tccccaggcg ccctc 1485

<210> 349

<211> 510

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 349

Met Glu Asp Thr Lys Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn

1 5 10 15

Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu

20 25 30

Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys

35 40 45

Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile

50 55 60

Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln

65 70 75 80

Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln

85 90 95

Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala

100 105 110

Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu

115 120 125

Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu

130 135 140

Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro

145 150 155 160

Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala

165 170 175

Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys

180 185 190

Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr

195 200 205

Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val

210 215 220

Pro Gln Asn Gln Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg

225 230 235 240

Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr

245 250 255

Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val

260 265 270

Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys

275 280 285

Lys Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg

290 295 300

Phe Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly

305 310 315 320

Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser

325 330 335

Tyr Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro

340 345 350

Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys

355 360 365

Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu

370 375 380

Met Met Lys Lys Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser

385 390 395 400

Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly

405 410 415

Thr Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp

420 425 430

Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala

435 440 445

Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala

450 455 460

Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Phe Leu

465 470 475 480

Met Val Leu Phe Ser Leu Val Leu Phe Thr Val Ala Ile Ile Gly Leu

485 490 495

Leu Ile Phe His Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val

500 505 510

<210> 350

<211> 1530

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 350

atggaagata caaaggagtc taacgtgaag acattttgct ccaagaatat cctagccatc 60

cttggcttct cctctatcat agctgtgata gctttgcttg ctgtggggtt gacccagaac 120

aaagcattgc cagaaaacgt taagtatggg attgtgctgg atgcgggttc ttctcacaca 180

agtttataca tctataagtg gccagcagaa aaggagaatg acacaggcgt ggtgcatcaa 240

gtagaagaat gcagggttaa aggtcctgga atctcaaaat ttgttcagaa agtaaatgaa 300

ataggcattt acctgactga ttgcatggaa agagctaggg aagtgattcc aaggtcccag 360

caccaagaga cacccgttta cctgggagcc acggcaggca tgcggttgct caggatggaa 420

agtgaagagt tggcagacag ggttctggat gtggtggaga ggagcctcag caactacccc 480

tttgacttcc agggtgccag gatcattact ggccaagagg aaggtgccta tggctggatt 540

actatcaact atctgctggg caaattcagt cagaaaacaa ggtggttcag catagtccca 600

tatgaaacca ataatcagga aacctttgga gctttggacc ttgggggagc ctctacacaa 660

gtcacttttg taccccaaaa ccagactatc gagtccccag ataatgctct gcaatttcgc 720

ctctatggca aggactacaa tgtctacaca catagcttct tgtgctatgg gaaggatcag 780

gcactctggc agaaactggc caaggacatt caggttgcaa gtaatgaaat tctcagggac 840

ccatgctttc atcctggata taagaaggta gtgaacgtaa gtgaccttta caagaccccc 900

tgcaccaaga gatttgagat gactcttcca ttccagcagt ttgaaatcca gggtattgga 960

aactatcaac aatgccatca aagcatcctg gagctcttca acaccagtta ctgcccttac 1020

tcccagtgtg ccttcaatgg gattttcttg ccaccactcc agggggattt tggggcattt 1080

tcagcttttt actttgtgat gaagttttta aacttgacat cagagaaagt ctctcaggaa 1140

aaggtgactg agatgatgaa aaagttctgt gctcagcctt gggaggagat aaaaacatct 1200

tacgctggag taaaggagaa gtacctgagt gaatactgct tttctggtac ctacattctc 1260

tccctccttc tgcaaggcta tcatttcaca gctgattcct gggagcacat ccatttcatt 1320

ggcaagatcc agggcagcga cgccggctgg actttgggct acatgctgaa cctgaccaac 1380

atgatcccag ctgagcaacc attgtccaca cctctctccc actccaccta tgtcttcctc 1440

atggttctat tctccctggt ccttttcaca gtggccatca taggcttgct tatctttcac 1500

aagccttcat atttctggaa agatatggta 1530

<210> 351

<211> 510

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 351

Met Glu Asp Ile Lys Asp Ser Lys Val Lys Arg Phe Cys Ser Lys Asn

1 5 10 15

Ile Leu Ile Ile Leu Gly Phe Thr Ser Ile Leu Ala Val Ile Ala Leu

20 25 30

Ile Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Pro Leu Pro Glu Asn Val Lys

35 40 45

Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Asn Leu Tyr Ile

50 55 60

Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val Gln Gln

65 70 75 80

Leu Glu Glu Cys Gln Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Tyr Ala Gln

85 90 95

Lys Thr Asp Glu Ile Gly Ala Tyr Leu Ala Glu Cys Met Glu Leu Ser

100 105 110

Thr Glu Leu Ile Pro Thr Ser Lys His His Gln Thr Pro Val Tyr Leu

115 120 125

Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Gln Ser

130 135 140

Ala Asp Glu Val Leu Ala Ala Val Ser Thr Ser Leu Lys Ser Tyr Pro

145 150 155 160

Phe Asp Phe Gln Gly Ala Lys Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala

165 170 175

Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Arg Phe Thr Gln Glu

180 185 190

Gln Ser Trp Leu Ser Leu Ile Ser Asp Ser Gln Lys Gln Glu Thr Phe

195 200 205

Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Val Pro

210 215 220

Gln Asn Ser Thr Ile Glu Ser Pro Glu Asn Ser Leu Gln Phe Arg Leu

225 230 235 240

Tyr Gly Glu Asp Tyr Thr Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly

245 250 255

Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ser

260 265 270

Ser Gly Gly Val Leu Lys Asp Pro Cys Phe Asn Pro Gly Tyr Glu Lys

275 280 285

Val Val Asn Val Ser Glu Leu Tyr Gly Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe

290 295 300

Glu Lys Lys Leu Pro Phe Asp Gln Phe Arg Ile Gln Gly Thr Gly Asp

305 310 315 320

Tyr Glu Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Asn Ser His

325 330 335

Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Val Phe Leu Pro Pro Leu

340 345 350

His Gly Ser Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Asp Phe

355 360 365

Phe Lys Lys Val Ala Lys Asn Ser Val Ile Ser Gln Glu Lys Met Thr

370 375 380

Glu Ile Thr Lys Asn Phe Cys Ser Lys Ser Trp Glu Glu Thr Lys Thr

385 390 395 400

Ser Tyr Pro Ser Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser

405 410 415

Gly Ala Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Gln Gly Tyr Asn Phe Thr Asp Ser

420 425 430

Ser Trp Glu Gln Ile His Phe Met Gly Lys Ile Lys Asp Ser Asn Ala

435 440 445

Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala

450 455 460

Glu Gln Pro Leu Ser Pro Pro Leu Pro His Ser Thr Tyr Ile Gly Leu

465 470 475 480

Met Val Leu Phe Ser Leu Leu Leu Val Ala Val Ala Ile Thr Gly Leu

485 490 495

Phe Ile Tyr Ser Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Glu Ala Val

500 505 510

<210> 352

<211> 1530

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 352

atggaagata taaaggattc taaggtgaag agattttgct ccaaaaatat tctgatcatc 60

cttggtttca cctctatctt ggctgtgata gctttgattg ctgtgggact gacccagaac 120

aaacctttgc cagaaaatgt taagtatggg attgtgttgg atgcggggtc atctcacacc 180

aacctgtaca tctacaagtg gccggccgag aaggagaatg acacaggggt ggtgcagcag 240

ttagaggaat gccaagtgaa aggtcctgga atctcaaaat atgctcagaa aacagatgaa 300

atcggtgcgt acctggccga atgcatggaa ctgtccaccg aactgatacc aacatccaag 360

catcaccaga ctcctgtcta cctgggagcc acagcaggca tgcgcttgct tagaatggaa 420

agcgaacaat cggcagacga ggtcctggct gcagtgtcaa caagccttaa gagctacccc 480

tttgacttcc agggtgccaa gatcatcact ggacaagagg aaggtgccta tgggtggatt 540

actattaact atctgctggg cagattcact caggaacaga gttggctaag cctcatctca 600

gacagtcaga aacaggaaac ctttggcgct ttggatctcg gcggagcctc cacacagatc 660

accttcgtgc cccaaaacag cactatagag tccccagaaa actctctgca attccgtctc 720

tatggcgagg actatactgt gtacacacac agcttcctgt gctatgggaa ggatcaggct 780

ctctggcaga aactggccaa ggacattcag gtttcaagtg gtggcgtcct taaggaccca 840

tgctttaacc caggatacga gaaggttgtg aatgtaagtg agctctatgg cactccctgc 900

accaaaagat tcgaaaagaa gctaccattt gatcagtttc gaatccaggg cactggagac 960

tacgaacagt gccaccagag catccttgag ctcttcaaca acagccactg cccttactcc 1020

cagtgtgcct tcaatggcgt cttcctgcca cctctccatg ggagttttgg ggcgttttct 1080

gctttctact ttgtgatgga tttttttaag aaggtagcga aaaacagtgt catctctcag 1140

gagaaaatga ccgagataac aaaaaatttt tgctcaaaat cttgggaaga gacaaagaca 1200

tcttatcctt cagtaaagga gaagtacctg agtgagtact gcttctcggg cgcctacatc 1260

ctctctctcc tgcaaggcta taacttcaca gacagctcct gggaacagat tcattttatg 1320

ggcaagatca aagacagcaa cgcggggtgg actttgggct acatgctgaa cttgaccaac 1380

atgatcccag ctgaacagcc gttgtccccg cctctccctc actccaccta catcggcctc 1440

atggttctct tctccctgct cttggttgct gtggccatca caggcctgtt catctatagc 1500

aagccttcat atttctggaa agaggcagta 1530

<210> 353

<400> 353

000

<210> 354

<400> 354

000

<210> 355

<400> 355

000

<210> 356

<400> 356

000

<210> 357

<400> 357

000

<210> 358

<400> 358

000

<210> 359

<400> 359

000

<210> 360

<400> 360

000

<210> 361

<400> 361

000

<210> 362

<400> 362

000

<210> 363

<400> 363

000

<210> 364

<400> 364

000

<210> 365

<400> 365

000

<210> 366

<400> 366

000

<210> 367

<400> 367

000

<210> 368

<400> 368

000

<210> 369

<400> 369

000

<210> 370

<400> 370

000

<210> 371

<400> 371

000

<210> 372

<400> 372

000

<210> 373

<400> 373

000

<210> 374

<400> 374

000

<210> 375

<400> 375

000

<210> 376

<400> 376

000

<210> 377

<400> 377

000

<210> 378

<400> 378

000

<210> 379

<400> 379

000

<210> 380

<400> 380

000

<210> 381

<400> 381

000

<210> 382

<400> 382

000

<210> 383

<400> 383

000

<210> 384

<400> 384

000

<210> 385

<400> 385

000

<210> 386

<400> 386

000

<210> 387

<400> 387

000

<210> 388

<400> 388

000

<210> 389

<400> 389

000

<210> 390

<400> 390

000

<210> 391

<400> 391

000

<210> 392

<400> 392

000

<210> 393

<400> 393

000

<210> 394

<400> 394

000

<210> 395

<400> 395

000

<210> 396

<400> 396

000

<210> 397

<400> 397

000

<210> 398

<400> 398

000

<210> 399

<400> 399

000

<210> 400

<400> 400

000

<210> 401

<400> 401

000

<210> 402

<400> 402

000

<210> 403

<400> 403

000

<210> 404

<400> 404

000

<210> 405

<400> 405

000

<210> 406

<400> 406

000

<210> 407

<400> 407

000

<210> 408

<400> 408

000

<210> 409

<400> 409

000

<210> 410

<400> 410

000

<210> 411

<400> 411

000

<210> 412

<400> 412

000

<210> 413

<400> 413

000

<210> 414

<400> 414

000

<210> 415

<400> 415

000

<210> 416

<400> 416

000

<210> 417

<400> 417

000

<210> 418

<400> 418

000

<210> 419

<400> 419

000

<210> 420

<400> 420

000

<210> 421

<400> 421

000

<210> 422

<400> 422

000

<210> 423

<400> 423

000

<210> 424

<400> 424

000

<210> 425

<400> 425

000

<210> 426

<400> 426

000

<210> 427

<400> 427

000

<210> 428

<400> 428

000

<210> 429

<400> 429

000

<210> 430

<400> 430

000

<210> 431

<400> 431

000

<210> 432

<400> 432

000

<210> 433

<400> 433

000

<210> 434

<400> 434

000

<210> 435

<400> 435

000

<210> 436

<400> 436

000

<210> 437

<400> 437

000

<210> 438

<400> 438

000

<210> 439

<400> 439

000

<210> 440

<400> 440

000

<210> 441

<400> 441

000

<210> 442

<400> 442

000

<210> 443

<400> 443

000

<210> 444

<400> 444

000

<210> 445

<400> 445

000

<210> 446

<400> 446

000

<210> 447

<400> 447

000

<210> 448

<400> 448

000

<210> 449

<400> 449

000

<210> 450

<400> 450

000

<210> 451

<400> 451

000

<210> 452

<400> 452

000

<210> 453

<400> 453

000

<210> 454

<400> 454

000

<210> 455

<400> 455

000

<210> 456

<400> 456

000

<210> 457

<400> 457

000

<210> 458

<400> 458

000

<210> 459

<400> 459

000

<210> 460

<400> 460

000

<210> 461

<400> 461

000

<210> 462

<400> 462

000

<210> 463

<400> 463

000

<210> 464

<400> 464

000

<210> 465

<400> 465

000

<210> 466

<400> 466

000

<210> 467

<400> 467

000

<210> 468

<400> 468

000

<210> 469

<400> 469

000

<210> 470

<400> 470

000

<210> 471

<400> 471

000

<210> 472

<400> 472

000

<210> 473

<400> 473

000

<210> 474

<400> 474

000

<210> 475

<400> 475

000

<210> 476

<400> 476

000

<210> 477

<400> 477

000

<210> 478

<400> 478

000

<210> 479

<400> 479

000

<210> 480

<400> 480

000

<210> 481

<400> 481

000

<210> 482

<400> 482

000

<210> 483

<400> 483

000

<210> 484

<400> 484

000

<210> 485

<400> 485

000

<210> 486

<400> 486

000

<210> 487

<400> 487

000

<210> 488

<400> 488

000

<210> 489

<400> 489

000

<210> 490

<400> 490

000

<210> 491

<400> 491

000

<210> 492

<400> 492

000

<210> 493

<400> 493

000

<210> 494

<400> 494

000

<210> 495

<400> 495

000

<210> 496

<400> 496

000

<210> 497

<400> 497

000

<210> 498

<400> 498

000

<210> 499

<400> 499

000

<210> 500

<400> 500

000

<210> 501

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 501

Thr Tyr Trp Met His

1 5

<210> 502

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 502

Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asn

<210> 503

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 503

Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr

1 5

<210> 504

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 504

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

1 5

<210> 505

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 505

Tyr Pro Gly Thr Gly Gly

1 5

<210> 506

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 506

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 507

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 507

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60

agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120

accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180

gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300

accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c 351

<210> 508

<211> 443

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 508

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 509

<211> 1329

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 509

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60

agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120

accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180

gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300

accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact 360

aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct 420

gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480

ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac 540

tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc 600

aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc 660

ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc 720

ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc 780

gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag 840

gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg 900

tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg 960

tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc 1020

cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agccaggaag aaatgactaa gaaccaagtc 1080

tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc 1140

aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc 1200

ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc 1260

agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc 1320

tccctggga 1329

<210> 510

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 510

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 511

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 511

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 512

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 512

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 513

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 513

Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe

1 5 10

<210> 514

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 514

Trp Ala Ser

1

<210> 515

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 515

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr

1 5

<210> 516

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 516

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 517

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 517

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339

<210> 518

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 518

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 519

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 519

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 520

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 520

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 521

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 521

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339

<210> 522

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 522

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 523

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 523

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 524

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 524

acctactgga tgcac 15

<210> 525

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 525

aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t 51

<210> 526

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 526

tggactaccg gcacaggcgc ctac 24

<210> 527

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 527

ggctacacct tcactaccta c 21

<210> 528

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 528

taccccggca ccggcggc 18

<210> 529

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 529

aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c 51

<210> 530

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 530

tgggcctcta ctagagaatc a 21

<210> 531

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 531

cagaacgact atagctaccc ctacacc 27

<210> 532

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 532

agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc 39

<210> 533

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 533

tgggcctct 9

<210> 534

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 534

gactatagct acccctac 18

<210> 535

<211> 440

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 535

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

115 120 125

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

130 135 140

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

145 150 155 160

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys

180 185 190

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

195 200 205

Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala

210 215 220

Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

225 230 235 240

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

245 250 255

Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val

260 265 270

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

275 280 285

Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

290 295 300

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly

305 310 315 320

Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

325 330 335

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr

340 345 350

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

355 360 365

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

370 375 380

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

385 390 395 400

Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe

405 410 415

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

420 425 430

Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 536

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 536

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 537

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 537

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 538

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 538

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg

85 90 95

Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 539

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 539

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe Cys

85 90 95

Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 540

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 540

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr

35 40 45

Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Cys Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 541

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 541

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His

1 5 10

<210> 542

<400> 542

000

<210> 543

<400> 543

000

<210> 544

<400> 544

000

<210> 545

<400> 545

000

<210> 546

<400> 546

000

<210> 547

<400> 547

000

<210> 548

<400> 548

000

<210> 549

<400> 549

000

<210> 550

<400> 550

000

<210> 551

<400> 551

000

<210> 552

<400> 552

000

<210> 553

<400> 553

000

<210> 554

<400> 554

000

<210> 555

<400> 555

000

<210> 556

<400> 556

000

<210> 557

<400> 557

000

<210> 558

<400> 558

000

<210> 559

<400> 559

000

<210> 560

<400> 560

000

<210> 561

<400> 561

000

<210> 562

<400> 562

000

<210> 563

<400> 563

000

<210> 564

<400> 564

000

<210> 565

<400> 565

000

<210> 566

<400> 566

000

<210> 567

<400> 567

000

<210> 568

<400> 568

000

<210> 569

<400> 569

000

<210> 570

<400> 570

000

<210> 571

<400> 571

000

<210> 572

<400> 572

000

<210> 573

<400> 573

000

<210> 574

<400> 574

000

<210> 575

<400> 575

000

<210> 576

<400> 576

000

<210> 577

<400> 577

000

<210> 578

<400> 578

000

<210> 579

<400> 579

000

<210> 580

<400> 580

000

<210> 581

<400> 581

000

<210> 582

<400> 582

000

<210> 583

<400> 583

000

<210> 584

<400> 584

000

<210> 585

<400> 585

000

<210> 586

<400> 586

000

<210> 587

<400> 587

000

<210> 588

<400> 588

000

<210> 589

<400> 589

000

<210> 590

<400> 590

000

<210> 591

<400> 591

000

<210> 592

<400> 592

000

<210> 593

<400> 593

000

<210> 594

<400> 594

000

<210> 595

<400> 595

000

<210> 596

<400> 596

000

<210> 597

<400> 597

000

<210> 598

<400> 598

000

<210> 599

<400> 599

000

<210> 600

<400> 600

000

<210> 601

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 601

Ser Tyr Trp Met Tyr

1 5

<210> 602

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 602

Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asn

<210> 603

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 603

Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 604

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 604

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1 5

<210> 605

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 605

Asp Pro Asn Ser Gly Ser

1 5

<210> 606

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 606

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 607

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 607

gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60

agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120

agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180

aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300

agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360

<210> 608

<211> 446

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 608

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 609

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 609

Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 610

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 610

Trp Ala Ser Thr Arg His Thr

1 5

<210> 611

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 611

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 612

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 612

Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

1 5

<210> 613

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 613

Trp Ala Ser

1

<210> 614

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 614

Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

1 5

<210> 615

<211> 1338

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 615

gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60

agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120

agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180

aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300

agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360

gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420

tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480

tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540

gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600

tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660

aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720

tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780

tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840

ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900

cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960

tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020

ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080

aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140

tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200

gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260

aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320

ctgtccctct ccctggga 1338

<210> 616

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 616

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 617

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 617

gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct 120

ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc 240

gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa g 321

<210> 618

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 618

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 619

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 619

gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct 120

ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc 240

gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 620

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 620

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 621

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 621

gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60

agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120

accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180

aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300

agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360

<210> 622

<211> 446

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 622

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 623

<211> 1338

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 623

gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60

agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120

accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180

aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300

agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360

gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420

tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480

tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540

gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600

tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660

aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720

tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780

tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840

ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900

cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960

tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020

ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080

aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140

tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200

gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260

aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320

ctgtccctct ccctggga 1338

<210> 624

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 624

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 625

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 625

gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60

attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120

gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240

gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa g 321

<210> 626

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 626

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 627

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 627

gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60

attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca 120

gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240

gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 628

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 628

agctactgga tgtac 15

<210> 629

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 629

agaatcgacc ctaatagcgg ctctactaag tataacgaga agtttaagaa t 51

<210> 630

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 630

gactatagaa agggcctgta cgctatggac tac 33

<210> 631

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 631

ggctacacct tcactagcta c 21

<210> 632

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 632

gaccctaata gcggctct 18

<210> 633

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 633

aaagcctctc aggacgtggg caccgccgtg gcc 33

<210> 634

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 634

tgggcctcta ctagacacac c 21

<210> 635

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 635

cagcagtata atagctaccc cctgacc 27

<210> 636

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 636

tctcaggacg tgggcaccgc c 21

<210> 637

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 637

tgggcctct 9

<210> 638

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 638

tataatagct accccctg 18

<210> 639

<211> 448

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 639

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 640

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 640

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 641

<211> 450

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 641

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 642

<211> 216

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 642

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys

145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 643

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 643

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 644

<211> 215

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 644

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro

85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 645

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 645

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 646

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 646

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 647

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 647

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Tyr

1 5 10

<210> 648

<400> 648

000

<210> 649

<400> 649

000

<210> 650

<400> 650

000

<210> 651

<400> 651

000

<210> 652

<400> 652

000

<210> 653

<400> 653

000

<210> 654

<400> 654

000

<210> 655

<400> 655

000

<210> 656

<400> 656

000

<210> 657

<400> 657

000

<210> 658

<400> 658

000

<210> 659

<400> 659

000

<210> 660

<400> 660

000

<210> 661

<400> 661

000

<210> 662

<400> 662

000

<210> 663

<400> 663

000

<210> 664

<400> 664

000

<210> 665

<400> 665

000

<210> 666

<400> 666

000

<210> 667

<400> 667

000

<210> 668

<400> 668

000

<210> 669

<400> 669

000

<210> 670

<400> 670

000

<210> 671

<400> 671

000

<210> 672

<400> 672

000

<210> 673

<400> 673

000

<210> 674

<400> 674

000

<210> 675

<400> 675

000

<210> 676

<400> 676

000

<210> 677

<400> 677

000

<210> 678

<400> 678

000

<210> 679

<400> 679

000

<210> 680

<400> 680

000

<210> 681

<400> 681

000

<210> 682

<400> 682

000

<210> 683

<400> 683

000

<210> 684

<400> 684

000

<210> 685

<400> 685

000

<210> 686

<400> 686

000

<210> 687

<400> 687

000

<210> 688

<400> 688

000

<210> 689

<400> 689

000

<210> 690

<400> 690

000

<210> 691

<400> 691

000

<210> 692

<400> 692

000

<210> 693

<400> 693

000

<210> 694

<400> 694

000

<210> 695

<400> 695

000

<210> 696

<400> 696

000

<210> 697

<400> 697

000

<210> 698

<400> 698

000

<210> 699

<400> 699

000

<210> 700

<400> 700

000

<210> 701

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 701

Asn Tyr Gly Met Asn

1 5

<210> 702

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 702

Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 703

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 703

Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 704

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 704

Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

1 5

<210> 705

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 705

Asn Thr Asp Thr Gly Glu

1 5

<210> 706

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 706

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 707

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 707

caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg 60

tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc 120

cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac 180

gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg 300

ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact 360

gtgactgtgt ccagc 375

<210> 708

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 708

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120

aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300

ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360

gtgaccgtgt cctct 375

<210> 709

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 709

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly

450

<210> 710

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 710

Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 711

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 711

Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu

1 5

<210> 712

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 712

Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp Thr

1 5

<210> 713

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 713

Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

1 5

<210> 714

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 714

Tyr Thr Ser

1

<210> 715

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 715

Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp

1 5

<210> 716

<211> 1353

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 716

caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg 60

tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc 120

cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac 180

gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg 300

ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact 360

gtgactgtgt ccagcgcgtc cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420

cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480

cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540

gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc 600

ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac 660

aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720

ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780

acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc 840

aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag 900

ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac 960

gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020

atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080

gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140

gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200

ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc 1260

agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac 1320

tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga 1353

<210> 717

<211> 1353

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 717

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120

aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300

ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360

gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420

agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc 600

ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg 720

ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga 780

acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc 840

aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900

tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960

ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc 1020

atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa 1080

gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc 1140

gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200

ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc 1260

agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320

tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc 1353

<210> 718

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 718

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 719

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 719

gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc 120

ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240

gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa g 321

<210> 720

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 720

gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120

ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180

agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240

gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300

ggcaccaagg tggaaatcaa g 321

<210> 721

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 721

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 722

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 722

gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc 120

ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct 180

aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240

gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 723

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 723

gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120

ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180

agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240

gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300

ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420

cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 724

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 724

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 725

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 725

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60

agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120

ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac 240

ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc 300

ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc 360

gtgaccgtgt ctagc 375

<210> 726

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 726

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120

cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300

ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360

gtgaccgtgt cctct 375

<210> 727

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 727

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly

450

<210> 728

<211> 1353

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 728

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60

agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc 120

ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac 240

ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc 300

ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc 360

gtgaccgtgt ctagcgctag cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc 420

cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag 480

cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct 540

gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc 600

ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac 660

aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc 720

ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc 780

acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc 840

aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag 900

ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac 960

gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc 1020

atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag 1080

gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg 1140

gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct 1200

ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc 1260

agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac 1320

tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga 1353

<210> 729

<211> 1353

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 729

caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60

tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120

cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180

gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240

ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300

ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360

gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc 420

agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag 480

cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc 540

gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc 600

ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg 720

ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga 780

acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc 840

aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900

tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960

ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc 1020

atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa 1080

gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc 1140

gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200

ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc 1260

agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320

tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc 1353

<210> 730

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 730

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 731

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 731

gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct 180

aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca 240

gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa g 321

<210> 732

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 732

gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct 180

agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc 240

gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300

ggcaccaagg tggaaatcaa g 321

<210> 733

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 733

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 734

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 734

gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct 180

aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca 240

gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300

ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 735

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 735

gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct 180

agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc 240

gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag 300

ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420

cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 736

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 736

aattacggga tgaac 15

<210> 737

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 737

aactacggca tgaac 15

<210> 738

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 738

tggattaaca ccgacaccgg ggagcctacc tacgcggacg atttcaaggg a 51

<210> 739

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 739

tggatcaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg acttcaaggg c 51

<210> 740

<211> 48

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 740

aacccgccct actactacgg aaccaacaac gccgaagcca tggactac 48

<210> 741

<211> 48

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 741

aacccccctt actactacgg caccaacaac gccgaggcca tggactat 48

<210> 742

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 742

ggattcaccc tcaccaatta c 21

<210> 743

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 743

ggcttcaccc tgaccaacta c 21

<210> 744

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 744

aacaccgaca ccggggag 18

<210> 745

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 745

aacaccgaca ccggcgag 18

<210> 746

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 746

agctctagtc aggatatctc taactacctg aac 33

<210> 747

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 747

tcctccagcc aggacatctc caactacctg aac 33

<210> 748

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 748

tacactagca ccctgcacct g 21

<210> 749

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 749

tacacctcca ccctgcacct g 21

<210> 750

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 750

cagcagtact ataacctgcc ctggacc 27

<210> 751

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 751

cagcagtact acaacctgcc ctggacc 27

<210> 752

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 752

agtcaggata tctctaacta c 21

<210> 753

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 753

agccaggaca tctccaacta c 21

<210> 754

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 754

tacactagc 9

<210> 755

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 755

tacacctcc 9

<210> 756

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 756

tactataacc tgccctgg 18

<210> 757

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 757

tactacaacc tgccctgg 18

<210> 758

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 758

aactacggga tgaac 15

<210> 759

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 759

tggattaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg actttaaggg c 51

<210> 760

<211> 48

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 760

aaccccccct actactacgg cactaacaac gccgaggcta tggactac 48

<210> 761

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 761

ggcttcaccc tgactaacta c 21

<210> 762

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 762

Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 763

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 763

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 764

<211> 446

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 764

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala Tyr

20 25 30

Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Met Ile Trp Asp Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Glu Gly Asp Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 765

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 765

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly

1 5 10 15

Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Gly

20 25 30

Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Lys Leu Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln

85 90 95

His Phe Gly Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 766

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 766

Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr Gly Met Asn

1 5 10

<210> 767

<400> 767

000

<210> 768

<400> 768

000

<210> 769

<400> 769

000

<210> 770

<400> 770

000

<210> 771

<400> 771

000

<210> 772

<400> 772

000

<210> 773

<400> 773

000

<210> 774

<400> 774

000

<210> 775

<400> 775

000

<210> 776

<400> 776

000

<210> 777

<400> 777

000

<210> 778

<400> 778

000

<210> 779

<400> 779

000

<210> 780

<400> 780

000

<210> 781

<400> 781

000

<210> 782

<400> 782

000

<210> 783

<400> 783

000

<210> 784

<400> 784

000

<210> 785

<400> 785

000

<210> 786

<400> 786

000

<210> 787

<400> 787

000

<210> 788

<400> 788

000

<210> 789

<400> 789

000

<210> 790

<400> 790

000

<210> 791

<400> 791

000

<210> 792

<400> 792

000

<210> 793

<400> 793

000

<210> 794

<400> 794

000

<210> 795

<400> 795

000

<210> 796

<400> 796

000

<210> 797

<400> 797

000

<210> 798

<400> 798

000

<210> 799

<400> 799

000

<210> 800

<400> 800

000

<210> 801

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 801

Ser Tyr Asn Met His

1 5

<210> 802

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 802

Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 803

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 803

Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr

1 5

<210> 804

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 804

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1 5

<210> 805

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 805

Tyr Pro Gly Asn Gly Asp

1 5

<210> 806

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 806

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 807

<211> 354

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 807

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt 60

tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc 120

ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat 180

aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240

atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300

ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagc 354

<210> 808

<211> 444

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 808

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 809

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 809

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt 60

tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc 120

ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat 180

aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240

atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300

ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagcgctagc 360

actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc 420

gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480

agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg 540

tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600

tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac 660

ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg 720

ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780

gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc 840

gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc 900

gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa 960

gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag 1020

ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa 1080

gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag 1140

tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga 1200

tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg 1260

ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc 1320

ctctccctgg ga 1332

<210> 810

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 810

Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gln

1 5 10 15

<210> 811

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 811

Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser

1 5

<210> 812

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 812

Gln Gln Ser Arg Lys Asp Pro Ser Thr

1 5

<210> 813

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 813

Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu

1 5 10

<210> 814

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 814

Ala Ala Ser

1

<210> 815

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 815

Ser Arg Lys Asp Pro Ser

1 5

<210> 816

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 816

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 30

Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 95

Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 817

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 817

gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120

cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180

ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct 240

agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300

accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag 333

<210> 818

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 818

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 30

Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 95

Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 819

<211> 654

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 819

gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60

atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120

cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180

ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct 240

agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300

accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360

atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480

ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540

agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600

acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654

<210> 820

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 820

Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 821

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 821

Tyr Pro Gly Gln Gly Asp

1 5

<210> 822

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 822

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 823

<211> 354

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 823

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt 60

agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc 120

ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat 180

aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat 240

atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300

ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagc 354

<210> 824

<211> 444

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 824

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 825

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 825

caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt 60

agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc 120

ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat 180

aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat 240

atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300

ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagcgctagc 360

actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc 420

gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480

agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg 540

tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600

tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac 660

ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg 720

ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780

gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc 840

gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc 900

gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa 960

gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag 1020

ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa 1080

gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag 1140

tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga 1200

tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg 1260

ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc 1320

ctctccctgg ga 1332

<210> 826

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 826

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 30

Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 95

Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 827

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 827

gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact 60

attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120

cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180

ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt 240

agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300

accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag 333

<210> 828

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 828

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr

20 25 30

Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg

85 90 95

Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 829

<211> 654

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 829

gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact 60

attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120

cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca 180

ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt 240

agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300

accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360

atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480

ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540

agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg 600

acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc 654

<210> 830

<211> 114

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 830

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser

20 25 30

Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp

35 40 45

Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser

50 55 60

Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

65 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser Ala

<210> 831

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 831

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 832

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 832

Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Tyr Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser

20 25 30

Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

50 55 60

Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

65 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Lys Lys Tyr Tyr Val Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

115 120

<210> 833

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 833

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ile Glu Val

100 105 110

Lys

<210> 834

<400> 834

000

<210> 835

<400> 835

000

<210> 836

<400> 836

000

<210> 837

<400> 837

000

<210> 838

<400> 838

000

<210> 839

<400> 839

000

<210> 840

<400> 840

000

<210> 841

<400> 841

000

<210> 842

<400> 842

000

<210> 843

<400> 843

000

<210> 844

<400> 844

000

<210> 845

<400> 845

000

<210> 846

<400> 846

000

<210> 847

<400> 847

000

<210> 848

<400> 848

000

<210> 849

<400> 849

000

<210> 850

<400> 850

000

<210> 851

<400> 851

000

<210> 852

<400> 852

000

<210> 853

<400> 853

000

<210> 854

<400> 854

000

<210> 855

<400> 855

000

<210> 856

<400> 856

000

<210> 857

<400> 857

000

<210> 858

<400> 858

000

<210> 859

<400> 859

000

<210> 860

<400> 860

000

<210> 861

<400> 861

000

<210> 862

<400> 862

000

<210> 863

<400> 863

000

<210> 864

<400> 864

000

<210> 865

<400> 865

000

<210> 866

<400> 866

000

<210> 867

<400> 867

000

<210> 868

<400> 868

000

<210> 869

<400> 869

000

<210> 870

<400> 870

000

<210> 871

<400> 871

000

<210> 872

<400> 872

000

<210> 873

<400> 873

000

<210> 874

<400> 874

000

<210> 875

<400> 875

000

<210> 876

<400> 876

000

<210> 877

<400> 877

000

<210> 878

<400> 878

000

<210> 879

<400> 879

000

<210> 880

<400> 880

000

<210> 881

<400> 881

000

<210> 882

<400> 882

000

<210> 883

<400> 883

000

<210> 884

<400> 884

000

<210> 885

<400> 885

000

<210> 886

<400> 886

000

<210> 887

<400> 887

000

<210> 888

<400> 888

000

<210> 889

<400> 889

000

<210> 890

<400> 890

000

<210> 891

<400> 891

000

<210> 892

<400> 892

000

<210> 893

<400> 893

000

<210> 894

<400> 894

000

<210> 895

<400> 895

000

<210> 896

<400> 896

000

<210> 897

<400> 897

000

<210> 898

<400> 898

000

<210> 899

<400> 899

000

<210> 900

<400> 900

000

<210> 901

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 901

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 902

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 902

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 903

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 903

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 904

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 904

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 905

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 905

gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg 60

tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180

tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240

cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300

ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360

tcc 363

<210> 906

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 906

gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120

ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180

agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240

gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300

ggcaccaagc tggaaatcaa g 321

<210> 907

<211> 1353

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 907

gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg 60

tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc 180

tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240

cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac 300

ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360

tccgctagca ccaagggccc aagtgtgttt cccctggccc ccagcagcaa gtctacttcc 420

ggcggaactg ctgccctggg ttgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgacagtg 480

tcctggaact ctggggctct gacttccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540

agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg acagtgccct ccagctctct gggaacccag 600

acctatatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagtggag 660

cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc cagctccaga actgctggga 720

gggccttccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780

cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac 840

tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggagcagtac 900

aacagcacct acagggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960

aaagaataca agtgcaaagt ctccaacaag gccctgccag ccccaatcga aaagacaatc 1020

agcaaggcca agggccagcc acgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080

gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgat 1140

atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccca 1200

gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccgtgga caagtccagg 1260

tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320

acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1353

<210> 908

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 908

gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60

ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120

ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc 180

agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc 240

gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag 300

ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642

<210> 909

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 909

Ser Tyr Gly Val Asp

1 5

<210> 910

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 910

Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

1 5

<210> 911

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 911

Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met Gly

1 5 10 15

<210> 912

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 912

Trp Gly Gly Gly Gly

1 5

<210> 913

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 913

His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 914

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 914

Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn Val Ala

1 5 10

<210> 915

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 915

Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn

1 5

<210> 916

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 916

Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1 5

<210> 917

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 917

Gly Ala Ser

1

<210> 918

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 918

Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr

1 5

<210> 919

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 919

Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe

1 5

<210> 920

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 920

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ser Met Val Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 921

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 921

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 922

<400> 922

000

<210> 923

<400> 923

000

<210> 924

<400> 924

000

<210> 925

<400> 925

000

<210> 926

<400> 926

000

<210> 927

<400> 927

000

<210> 928

<400> 928

000

<210> 929

<400> 929

000

<210> 930

<400> 930

000

<210> 931

<400> 931

000

<210> 932

<400> 932

000

<210> 933

<400> 933

000

<210> 934

<400> 934

000

<210> 935

<400> 935

000

<210> 936

<400> 936

000

<210> 937

<400> 937

000

<210> 938

<400> 938

000

<210> 939

<400> 939

000

<210> 940

<400> 940

000

<210> 941

<400> 941

000

<210> 942

<400> 942

000

<210> 943

<400> 943

000

<210> 944

<400> 944

000

<210> 945

<400> 945

000

<210> 946

<400> 946

000

<210> 947

<400> 947

000

<210> 948

<400> 948

000

<210> 949

<400> 949

000

<210> 950

<400> 950

000

<210> 951

<400> 951

000

<210> 952

<400> 952

000

<210> 953

<400> 953

000

<210> 954

<400> 954

000

<210> 955

<400> 955

000

<210> 956

<400> 956

000

<210> 957

<400> 957

000

<210> 958

<400> 958

000

<210> 959

<400> 959

000

<210> 960

<400> 960

000

<210> 961

<400> 961

000

<210> 962

<400> 962

000

<210> 963

<400> 963

000

<210> 964

<400> 964

000

<210> 965

<400> 965

000

<210> 966

<400> 966

000

<210> 967

<400> 967

000

<210> 968

<400> 968

000

<210> 969

<400> 969

000

<210> 970

<400> 970

000

<210> 971

<400> 971

000

<210> 972

<400> 972

000

<210> 973

<400> 973

000

<210> 974

<400> 974

000

<210> 975

<400> 975

000

<210> 976

<400> 976

000

<210> 977

<400> 977

000

<210> 978

<400> 978

000

<210> 979

<400> 979

000

<210> 980

<400> 980

000

<210> 981

<400> 981

000

<210> 982

<400> 982

000

<210> 983

<400> 983

000

<210> 984

<400> 984

000

<210> 985

<400> 985

000

<210> 986

<400> 986

000

<210> 987

<400> 987

000

<210> 988

<400> 988

000

<210> 989

<400> 989

000

<210> 990

<400> 990

000

<210> 991

<400> 991

000

<210> 992

<400> 992

000

<210> 993

<400> 993

000

<210> 994

<400> 994

000

<210> 995

<400> 995

000

<210> 996

<400> 996

000

<210> 997

<400> 997

000

<210> 998

<400> 998

000

<210> 999

<400> 999

000

<210> 1000

<400> 1000

000

<210> 1001

<211> 114

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 1001

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser

<210> 1002

<211> 170

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 1002

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

35 40 45

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

50 55 60

Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val

65 70 75 80

Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly

85 90 95

Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr

100 105 110

Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro

115 120 125

Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr

130 135 140

Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser

145 150 155 160

His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly

165 170

<210> 1003

<211> 114

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1003

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser

<210> 1004

<211> 297

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1004

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

35 40 45

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

50 55 60

Arg Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

65 70 75 80

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

85 90 95

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

100 105 110

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

115 120 125

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

130 135 140

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

145 150 155 160

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

165 170 175

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

180 185 190

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu

195 200 205

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

210 215 220

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

225 230 235 240

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

245 250 255

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

260 265 270

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

275 280 285

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

290 295

<210> 1005

<211> 114

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (93)..(93)

<223> /замена="Lys"

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(114)

<223> /примечание="Остатки вариантов, приведенные в последовательности,

не имеют предпочтения по отношению к тем, которые указаны в аннотациях

для положений вариантов"

<400> 1005

Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile

1 5 10 15

Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His

20 25 30

Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln

35 40 45

Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu

50 55 60

Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val

65 70 75 80

Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile

85 90 95

Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn

100 105 110

Thr Ser

<210> 1006

<211> 77

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1006

Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val

1 5 10 15

Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly

20 25 30

Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn

35 40 45

Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile

50 55 60

Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro

65 70 75

<210> 1007

<211> 422

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1007

Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val

1 5 10 15

His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp

20 25 30

Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp

35 40 45

Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu

50 55 60

Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr

65 70 75 80

Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly

85 90 95

Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys

100 105 110

Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe

115 120 125

Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Ile Thr

145 150 155 160

Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser

165 170 175

Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys

180 185 190

Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala

195 200 205

Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp

210 215 220

Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr

225 230 235 240

Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu

245 250 255

Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala

260 265 270

Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr

275 280 285

Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser

290 295 300

Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln

305 310 315 320

Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Val Ala Ile

325 330 335

Ser Thr Ser Thr Val Leu Leu Cys Gly Leu Ser Ala Val Ser Leu Leu

340 345 350

Ala Cys Tyr Leu Lys Ser Arg Gln Thr Pro Pro Leu Ala Ser Val Glu

355 360 365

Met Glu Ala Met Glu Ala Leu Pro Val Thr Trp Gly Thr Ser Ser Arg

370 375 380

Asp Glu Asp Leu Glu Asn Cys Ser His His Leu Ser Arg Met Asp Tyr

385 390 395 400

Lys Asp Asp Asp Asp Lys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Asp Tyr

405 410 415

Lys Asp Asp Asp Asp Lys

420

<210> 1008

<211> 209

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1008

Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser

1 5 10 15

Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys

20 25 30

Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala

35 40 45

Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp

50 55 60

Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Gly Gly Ser Gly

65 70 75 80

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn

85 90 95

Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln

100 105 110

Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro

115 120 125

Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val

130 135 140

Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn

145 150 155 160

Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr

165 170 175

Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys

180 185 190

Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr

195 200 205

Ser

<210> 1009

<211> 459

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1009

Ala Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys Gly Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

20 25 30

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

35 40 45

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

50 55 60

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

65 70 75 80

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

85 90 95

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

100 105 110

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

115 120 125

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

130 135 140

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

145 150 155 160

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

165 170 175

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

180 185 190

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

195 200 205

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

210 215 220

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

225 230 235 240

Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His

245 250 255

Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr

260 265 270

Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr

275 280 285

Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro

290 295 300

Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala

305 310 315 320

Pro Pro Ser Thr Val Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

325 330 335

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Asn Trp Val Asn Val Ile Ser

340 345 350

Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala

355 360 365

Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala

370 375 380

Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly

385 390 395 400

Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn

405 410 415

Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu

420 425 430

Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe

435 440 445

Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser

450 455

<210> 1010

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетическая 6xHis метка"

<400> 1010

His His His His His His

1 5

<210> 1011

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1011

Arg Gly Asp Ser

1

<210> 1012

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1012

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn

20 25 30

Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Val Ile Pro Ile Val Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Thr Leu Gly Leu Val Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 1013

<211> 215

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1013

Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ser Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 1014

<211> 478

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1014

Met Leu Leu Val Asn Gln Ser His Gln Gly Phe Asn Lys Glu His Thr

1 5 10 15

Ser Lys Met Val Ser Ala Ile Val Leu Tyr Val Leu Leu Ala Ala Ala

20 25 30

Ala His Ser Ala Phe Ala Thr Arg Asp Val Arg Glu Pro Pro Ala Leu

35 40 45

Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Met Phe

50 55 60

Ile Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn Asp Thr Gly Ile Val Gly

65 70 75 80

Gln His Ser Ser Cys Asp Val Pro Gly Gly Gly Ile Ser Ser Tyr Ala

85 90 95

Asp Asn Pro Ser Gly Ala Ser Gln Ser Leu Val Gly Cys Leu Glu Gln

100 105 110

Ala Leu Gln Asp Val Pro Lys Glu Arg His Ala Gly Thr Pro Leu Tyr

115 120 125

Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Asn Leu Thr Asn Pro Glu

130 135 140

Ala Ser Thr Ser Val Leu Met Ala Val Thr His Thr Leu Thr Gln Tyr

145 150 155 160

Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu Ser Gly Gln Glu Glu Gly

165 170 175

Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu Leu Glu Asn Phe Ile Lys

180 185 190

Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Phe Arg Pro Arg Lys Gly Thr Leu Gly

195 200 205

Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Glu Thr Thr

210 215 220

Ser Pro Ala Glu Asp Arg Ala Ser Glu Val Gln Leu His Leu Tyr Gly

225 230 235 240

Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Arg Asp

245 250 255

Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala Leu Gln Thr His Gly Phe

260 265 270

His Pro Cys Trp Pro Arg Gly Phe Ser Thr Gln Val Leu Leu Gly Asp

275 280 285

Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Ala Gln Arg Pro Gln Asn Phe Asn

290 295 300

Ser Ser Ala Arg Val Ser Leu Ser Gly Ser Ser Asp Pro His Leu Cys

305 310 315 320

Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Ser Phe Ser Ser Cys Pro Phe Ser

325 330 335

Arg Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro Pro Val Ala Gly Asn Phe

340 345 350

Val Ala Phe Ser Ala Phe Phe Ala Thr Val Asp Phe Leu Arg Thr Ser

355 360 365

Met Gly Leu Pro Val Ala Thr Leu Gln Gln Leu Glu Ala Ala Ala Val

370 375 380

Asn Val Cys Asn Gln Thr Trp Ala Gln Leu Gln Ala Arg Val Pro Gly

385 390 395 400

Gln Arg Ala Arg Leu Ala Asp Tyr Cys Ala Gly Ala Met Phe Val Gln

405 410 415

Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Gly Phe Asp Glu Arg Ala Phe Gly Gly

420 425 430

Val Ile Phe Gln Lys Lys Ala Ala Asp Thr Ala Val Gly Trp Ala Leu

435 440 445

Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile Pro Ala Asp Pro Pro Gly

450 455 460

Leu Arg Lys Gly Thr Asp Phe Ser His His His His His His

465 470 475

<210> 1015

<211> 478

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1015

Met Leu Leu Val Asn Gln Ser His Gln Gly Phe Asn Lys Glu His Thr

1 5 10 15

Ser Lys Met Val Ser Ala Ile Val Leu Tyr Val Leu Leu Ala Ala Ala

20 25 30

Ala His Ser Ala Phe Ala Thr Gln Asp Val Arg Glu Pro Pro Ala Leu

35 40 45

Lys Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Met Phe

50 55 60

Val Tyr Lys Trp Pro Ala Asp Lys Glu Asn Asp Thr Gly Ile Val Gly

65 70 75 80

Gln His Ser Ser Cys Asp Val Arg Gly Gly Gly Ile Ser Ser Tyr Ala

85 90 95

Asn Asp Pro Ser Arg Ala Gly Gln Ser Leu Val Glu Cys Leu Glu Gln

100 105 110

Ala Leu Arg Asp Val Pro Lys Asp Arg Tyr Ala Ser Thr Pro Leu Tyr

115 120 125

Leu Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Asn Leu Thr Ser Pro Glu

130 135 140

Ala Thr Ala Lys Val Leu Glu Ala Val Thr Gln Thr Leu Thr Arg Tyr

145 150 155 160

Pro Phe Asp Phe Arg Gly Ala Arg Ile Leu Ser Gly Gln Asp Glu Gly

165 170 175

Val Phe Gly Trp Val Thr Ala Asn Tyr Leu Leu Glu Asn Phe Ile Lys

180 185 190

Tyr Gly Trp Val Gly Arg Trp Ile Arg Pro Arg Lys Gly Thr Leu Gly

195 200 205

Ala Met Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Thr Phe Glu Thr Thr

210 215 220

Ser Pro Ser Glu Asp Pro Asp Asn Glu Val His Leu Arg Leu Tyr Gly

225 230 235 240

Gln His Tyr Arg Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly Arg Asp

245 250 255

Gln Val Leu Gln Arg Leu Leu Ala Ser Ala Leu Gln Ile His Arg Phe

260 265 270

His Pro Cys Trp Pro Lys Gly Tyr Ser Thr Gln Val Leu Leu Arg Glu

275 280 285

Val Tyr Gln Ser Pro Cys Thr Met Gly Gln Arg Pro Gln Thr Phe Asn

290 295 300

Ser Ser Ala Thr Val Ser Leu Ser Gly Thr Ser Asn Ala Ala Leu Cys

305 310 315 320

Arg Asp Leu Val Ser Gly Leu Phe Asn Ile Ser Ser Cys Pro Phe Ser

325 330 335

Gln Cys Ser Phe Asn Gly Val Phe Gln Pro Pro Val Ala Gly Asn Phe

340 345 350

Ile Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Tyr Thr Val Asp Phe Leu Lys Thr Val

355 360 365

Met Gly Leu Pro Val Gly Thr Leu Lys Gln Leu Glu Asp Ala Thr Glu

370 375 380

Thr Thr Cys Asn Gln Thr Trp Ala Glu Leu Gln Ala Arg Val Pro Gly

385 390 395 400

Gln Gln Thr Arg Leu Pro Asp Tyr Cys Ala Val Ala Met Phe Ile His

405 410 415

Gln Leu Leu Ser Arg Gly Tyr Arg Phe Asp Glu Arg Ser Phe Arg Gly

420 425 430

Val Val Phe Glu Lys Lys Ala Ala Asp Thr Ala Val Gly Trp Ala Leu

435 440 445

Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Leu Ile Pro Ala Asp Leu Pro Gly

450 455 460

Leu Arg Lys Gly Thr His Phe Ser His His His His His His

465 470 475

<---

Claims

1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с белком эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазой 2 (ENTPD2) человека, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR1), область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR2), область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR3), область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR1), область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR2) и область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR3), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из любого из следующих:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 1,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 2,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 3,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 14,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 4,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 5,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 3,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 17,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 19;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 7,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 8,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 9,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 20,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 38,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 39,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 50,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 41,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 39,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 53,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 44,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 45,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 56,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 38,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 39,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 61,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 41,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 39,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 62,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 44,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 45,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 63,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 38,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 68,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 50,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 41,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 68,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 53,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 44,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 69,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 56,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 82,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 83,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 84,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 95,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 97;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 85,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 86,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 84,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 98,

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 88,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 89,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 90,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 97;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 61,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 62,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 63,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 37,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 68,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 61,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 40,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 68,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 62,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 55;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 43,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 69,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 63,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 52;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 1,

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 4,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 17,

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 7,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 20,

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 1,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 4,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 17,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 19;

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 7,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 20,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 17,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 19;

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 20,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16.

2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из любого из следующих:

1) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую SEQ ID NO: 10 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую SEQ ID NO: 21 или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 95% или больше идентичную ей;

3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1 или 2, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из любого из следующих:

4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-3, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают:

1) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 1,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 2,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 3,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 14,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16;

2) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 4,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 5,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 3,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 17,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 19; или

3) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие:

последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 7,

последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 8,

последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 9,

последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 20,

последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 16.

5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую SEQ ID NO: 10 или последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95% или более идентичную ей, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую SEQ ID NO: 21 или последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95% или более идентичную ей.

6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-5, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат SEQ ID NO: 12 или последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95% или более идентичную ей, и легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 23 или последовательность, по меньшей мере приблизительно на 95% или более идентичную ей.

7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-6, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с белком ENTPD2 человека с константой диссоциации (KD), составляющей менее 10 нМ или менее 3 нМ согласно измерению с помощью Biacore.

8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-7, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент ингибируют ферментативную активность ENTPD2 человека на по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90%.

9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-8, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент ингибируют способность ENTPD2 к гидролизу аденозинтрифосфата (ATP).

10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-9, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент препятствуют связыванию ATP с ENTPD2 или удерживают ATP в каталитическом домене ENTPD2.

11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-10, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляют собой человеческое или гуманизированное антитело или его фрагмент.

12. Нуклеиновая кислота, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11.

13. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 12.

14. Вектор экспрессии по п. 13, где вектор выбран из ДНК-вектора, РНК-вектора, плазмиды, космиды или вирусного вектора.

15. Вектор экспрессии по п. 14, где вектор представляет собой вирусный вектор на основе любого из следующих вирусов: лентивируса, аденовируса, аденоассоциированного вируса (AAV), вируса простого герпеса (HSV), парвовируса, ретровируса, вируса осповакцины, вируса Синдбис, вируса гриппа, реовируса, вируса ньюкаслской болезни (NDV), вируса кори, вируса везикулярного стоматита (VSV), полиовируса, поксвируса, вируса Сенека-Валли, вируса Коксаки, энтеровируса, вируса миксомы или вируса Мараба.

16. Вектор экспрессии по любому из пп. 13-15, дополнительно содержащий промотор или выявляемый маркер.

17. Клетка для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-11, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 12 или вектор экспрессии по любому из пп. 13-16.

18. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, при этом способ включает культивирование клетки по п. 17 и сбор антитела или его антигенсвязывающего фрагмента из культуральной среды.

19. Фармацевтическая композиция для лечения рака, характеризующегося сверхэкспрессией ENTPD2, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11, нуклеиновую кислоту по п. 12, вектор по любому из пп. 13-16 или клетку по п. 17 и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-11, нуклеиновой кислоты по п. 12, вектора по любому из пп. 13-16, клетки по п. 17 или фармацевтической композиции по п. 18 в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака, характеризующегося сверхэкспрессией ENTPD2.

21. Применение по п.20, где рак представляет собой рак ободочной и прямой кишки (CRC), рак желудка (необязательно, аденокарциному желудка, карциному желудка), рак пищевода (необязательно, плоскоклеточную карциному пищевода (ESCC)), рак легкого (необязательно, мелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы (необязательно, аденокарциному молочной железы) или рак яичника.

22. Способ лечения рака, характеризующегося сверхэкспрессией ENTPD2, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-11, нуклеиновой кислоты по п. 12, вектора по любому из пп. 13-16, клетки по п. 17 или фармацевтической композиции по п. 18.

23. Способ по п. 22, где рак представляет собой рак ободочной и прямой кишки (CRC), рак желудка (необязательно, аденокарциному желудка, карциному желудка), рак пищевода (необязательно, плоскоклеточную карциному пищевода (ESCC)), рак легкого (необязательно, мелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы (необязательно, аденокарциному молочной железы) или рак яичника.

24. Способ по любому из пп. 22, 23, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту, вектор экспрессии, клетку или фармацевтическую композицию вводят субъекту посредством внутривенного, внутриопухолевого или подкожного путей.

25. Способ стимуляции иммунного ответа у субъекта, при этом способ включает введение субъекту антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-11, нуклеиновой кислоты по п. 12, вектора по любому из пп. 13-16, клетки по п. 17 или фармацевтической композиции по п. 18 в количестве, эффективном для стимуляции иммунного ответа.

26. Способ по любому из пп. 22-25, дополнительно включающий применение в отношении субъекта по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства или процедуры.

27. Способ по п. 26, где по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство или процедура выбраны из одного или нескольких из химиотерапии, таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, иммунотерапии, цитокина, хирургической процедуры, процедуры облучения, активатора костимулирующей молекулы, ингибитора ингибирующей молекулы, вакцины или клеточной терапии.

28. Способ по п. 27, где по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство является ингибитором PD-1, необязательно, где ингибитор PD-1 выбран из PDR001, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 или AMP-224.

29. Способ по п. 27, где по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство является ингибитором PD-L1, необязательно, где ингибитор PD-L1 выбран из FAZ053, атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба или BMS-936559.

30. Способ по п. 27, где по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство является антагонистом A2AR, где антагонист A2AR выбран из:

(i) молекулы антитела к CD73 или ее антигенсвязывающего фрагмента, где антитело к CD73 необязательно выбрано из:

a) молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 295, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 296, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 295 или 296;

b) молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 299, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 300, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 299 или 300;

c) молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 303, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 302 или 303;

d) молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 304, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 305, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 304 или 305;

e) молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 306, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 307, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 306 или 307; или

f) молекулы антитела к CD73, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 308, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 309, или аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную по отношению к SEQ ID NO: 308 или 309; или

(ii) PBF509/NIR178, CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, випаденанта, GBV-2034, AB928, теофиллина, истрадефиллина, тозаденанта/SYN-115, KW-6356, ST-4206 и преладенанта/SCH-420814; или

(iii) 5-бром-2,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли; (S)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина или его фармацевтически приемлемой соли; (R)-7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина, или его рацемата, или его фармацевтически приемлемой соли; 7-(5-метилфуран-2-ил)-3-((6-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-5-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина или его фармацевтически приемлемой соли.

31. Способ по п. 27, где по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбрано из:

i) ингибитора CTLA-4, где ингибитор CTLA-4 необязательно выбран из ипилимумаба или тремелимумаба;

ii) ингибитора TIM-3, где ингибитор TIM-3 необязательно выбран из MBG453, TSR-022 или LY3321367;

iii) ингибитора LAG-3, где ингибитор LAG-3 необязательно выбран из LAG525, BMS-986016, TSR-033, MK-4280 или REGN3767;

iv) агониста GITR, где агонист GITR необязательно выбран из GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 или INBRX-110;

v) молекулы полиспецифического антитела к CD3, где молекула полиспецифического антитела к CD3 необязательно представляет собой молекулу биспецифического антитела к CD3 и CD123 (необязательно, XENP14045) или молекулу биспецифического антитела к CD3 и CD20 (необязательно, XENP13676);

vi) молекулы цитокина, где молекула цитокина необязательно представляет собой IL-15 в комплексе с растворимой формой альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Ra);

vii) ингибитора макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), где ингибитор M-CSF необязательно представляет собой MCS110;

viii) ингибитора CSF-1R, где ингибитор CSF-1R необязательно представляет собой BLZ945;

ix) ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO);

x) ингибитора TGF-β;

xi) онколитического вируса;

xii) средства терапии на основе T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR).

32. Способ по п. 27, где по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбрано из: 1) ингибитора протеинкиназы C (PKC); 2) ингибитора белка теплового шока 90 (HSP90); 3) ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и/или мишени рапамицина (mTOR); 4) ингибитора цитохрома P450 (например, ингибитора CYP17 или ингибитора 17-альфа-гидроксилазы/C17-20-лиазы); 5) железохелатирующего средства; 6) ингибитора ароматазы; 7) ингибитора р53, необязательно, ингибитора взаимодействия р53/Mdm2; 8) индуктора апоптоза; 9) ингибитора ангиогенеза; 10) ингибитора альдостеронсинтазы; 11) ингибитора рецептора Smoothened (SMO); 12) ингибитора рецептора пролактина (PRLR); 13) ингибитора сигнального пути Wnt; 14) ингибитора CDK4/6; 15) ингибитора рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2)/рецептора 4 фактора роста фибробластов (FGFR4); 16) ингибитора макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF); 17) ингибитора одного или нескольких из c-KIT, высвобождения гистамина, Flt3 (необязательно, FLK2/STK1) или PKC; 18) ингибитора одного или нескольких из VEGFR-2 (необязательно, FLK-1/KDR), PDGFR-бета, c-KIT или Raf-киназы C; 19) агониста соматостатина и/или ингибитора высвобождения гормона роста; 20) ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK); 21) ингибитора рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R); 22) ингибитора P-гликопротеина 1; 23) ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR); 24) ингибитора киназы BCR-ABL; 25) ингибитора FGFR; 26) ингибитора CYP11B2; 27) ингибитора HDM2, например, ингибитора взаимодействия HDM2-p53; 28) ингибитора тирозинкиназы; 29) ингибитора c-MET; 30) ингибитора JAK; 31) ингибитора DAC; 32) ингибитора 11β-гидроксилазы; 33) ингибитора IAP; 34) ингибитора PIM-киназы; 35) ингибитора поркупина; 36) ингибитора BRAF, необязательно, BRAF V600E или BRAF дикого типа; 37) ингибитора HER3; 38) ингибитора MEK; 39) ингибитора липидкиназы или 40) одного или нескольких соединений, обозначенных А1-А6.

33. Способ по п. 27, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11, нуклеиновую кислоту по п. 12, вектор экспрессии по любому из пп. 13-16, клетку по п. 17 или фармацевтическую композицию по п. 18 вводят параллельно с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, до него или после него.

34. Способ лечения рака, характеризующегося сверхэкспрессией ENTPD2, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-11 в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из ингибитора PD-1 или ингибитора PD-L1.

35. Способ стимуляции иммунного ответа у субъекта, при этом способ включает введение субъекту антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-11 в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из ингибитора PD-1 или ингибитора PD-L1.

36. Применение композиции, содержащей антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11, в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из ингибитора PD-1 или ингибитора PD-L1, в лечении рака, характеризующегося сверхэкспрессией ENTPD2, у субъекта.

37. Способ по п. 34 или 35 или применение по п. 36, где ингибитор PD-1 выбран из PDR001, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591 или AMP-224.

38. Способ по п. 34 или 35 или применение по п. 36, где ингибитор PD-L1 выбран из FAZ053, атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба или BMS-936559.

39. Способ по п. 34 или применение по п. 36, где рак представляет собой рак ободочной и прямой кишки (CRC), рак желудка (необязательно, аденокарциному желудка, карциному желудка), рак пищевода (необязательно, плоскоклеточную карциному пищевода (ESCC)), рак легкого (необязательно, мелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы (необязательно, аденокарциному молочной железы) или рак яичника.