JP2024073424A - Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法、並びに抗体及び組合せ療法の使用方法 - Google Patents

Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法、並びに抗体及び組合せ療法の使用方法 Download PDF

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Didonato Michael
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GALKIN Anna
マーティン グレーザー，スコット
Martin GLASER Scott
フェリックス ハートレップ，クラウス
Felix Hartlepp Klaus
ジア，ヨン
Yong Jia
クラウス，アレクサンドラ
Kraus Alexandra
チョファ リー，クリスティアン
Cho-Hua Lee Christian
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Michelle Rue Sarah
シ，ジアン
Jian Shi
カロラ ウェズラー，ゼニア
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Abstract

【課題】ＥＮＴＰＤ２活性を調節する新たな組成物及び方法、並びに関連する治療薬を提供する。【解決手段】ＥＮＴＰＤ２（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、例えば、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片、及びこの抗体又は抗原結合断片の使用方法が本明細書に提供される。本発明はまた、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片と、少なくとも１つの追加の治療薬とを含む組合せ療法、及びこの組合せ療法の使用方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願に対する相互参照
本願は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年５月３０日出願の米
国仮特許出願第６２／６７７，８５０号による利益を主張する。
本発明は、エクト酵素エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰ
Ｄ２）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、例えば、モノクローナル抗体又は
その抗原結合断片、及びこれらの抗体又は抗原結合断片の使用方法を提供する。
本発明はまた、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片と、少なくとも１つの追
加の治療薬とを含む組合せ療法に関する。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的手段により提出された配列表を含み、その全体が参
照により本明細書に組み込まれる。２０１９年４月５日に作成された前記ＡＳＣＩＩの複
製は、ＰＡＴ０５８１４５－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズが６３５，
８７３バイトである。
細胞ストレス及びアポトーシスはＡＴＰの細胞外空間への放出を誘発する。ＡＴＰ濃度
の上昇は急速な炎症を促進し、その結果Ｔ細胞シグナル伝達が増幅され、制御性Ｔ細胞（
Ｔｒｅｇ）が阻害され、樹状細胞及びマクロファージにおけるインフラマソームの活性化
が促進される。エクト酵素エクトヌクレオシ三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰ
Ｄ２）は、５’－三リン酸塩を加水分解するエクト－ヌクレオシダーゼのファミリーの一
部であり、プリン作動性シグナル伝達に関与する不可欠な膜タンパク質である。ＥＮＴＰ
Ｄ２は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）及びアデノシ
ン一リン酸（ＡＭＰ）への変換を触媒する。次に、ＡＭＰは、エクト－５’－ヌクレオチ
ダーゼ（ｅｃｔｏ－５’ＮＴ）としても知られる表面抗原分類７３（ＣＤ７３）によって
アデノシンに触媒される。分子ＡＭＰは、アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３受容
体を含むいくつかの受容体と相互作用する。Ａ２Ａ受容体は、免疫細胞におけるその広範
な発現のために特別な関心が持たれてきた。ＡＭＰは、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ
細胞（Ｔｒｅｇ）の増殖、インターフェロン（ＩＦＮ）－γにより媒介されるエフェクタ
ーＴ細胞（Ｔｅｆｆ）応答の阻害及び骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の増殖を
含む多面的な作用を有する。例えば、Ａｌｌａｒｄ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐ
ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ２９：７－１６（２０１６）及びＡｌｌａｒｄ Ｄ，ｅｔ
ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ８：１４５－１６３（２０１６）を参照されたい
。
肝細胞癌のマウスモデルにおいて、ＥＮＴＰＤ２は細胞外ＡＴＰをＡＭＰに変換し、単
球性骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の樹状細胞への分化を妨げることから、インビトロ及
びインビボでＭＤＳＣの維持を促進することが示された（Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａ
ｔ Ｃｏｍｍｕｎ．８：５１７－２８（２０１７）。
ＥＮＴＰＤ２は、本明細書に記載されるように癌細胞上に発現する。ＥＮＴＰＤ２活性
を調節する新たな組成物及び方法、並びに関連する治療薬が高く所望されている。
エクト酵素エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）に特
異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、例えば、モノクローナル抗体又はその抗原結
合断片が本明細書に提供される。ＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片は、ＥＮＴＰＤ
２関連疾患、例えば癌の処置に有用である。
一態様では、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断
片が本明細書に提供され、抗体又はその抗原結合断片は、表１に提供される任意の抗体又
は抗原結合断片の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤ
Ｒ２）、重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む
。いくつかの実施形態では、そのような抗体又は抗原結合断片のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２
、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、表１に提供されるＨＣＤＲ
１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列から選択さ
れる。いくつかの実施形態では、そのような抗体又は抗原結合断片は、表１に提供される
重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。いくつかの実施形態では、そのような抗体又は抗原結合断
片は、表１に提供される軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
別の態様では、以下の任意の１つ：
１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号５を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列；
３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号３８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４４を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号４５を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５６を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号３８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６１を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４４を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号４５を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
１０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号３８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
１１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
１２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４４を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５６を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
１３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号８２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号８３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号８４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号９５を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９６を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号９７を含むＬＣＤＲ３配列；
１４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号８５を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号８６を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号８４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号９８を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１００を含むＬＣＤＲ３配列；
１５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号８８を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号８９を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号９０を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１０１を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号９７を含むＬＣＤＲ３配列；
１６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１０６を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１０７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１１９を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１２０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
１７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１０９を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１１０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１２２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２３を含むＬＣＤＲ３配列；
１８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１１２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１１３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１１４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１２４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
１９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１０６を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１２９を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１１９を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１２０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
２０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１０９を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１３０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１２２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２３を含むＬＣＤＲ３配列；
２１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１１２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１３１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１１４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１２４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
２２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１３６を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１３７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１３８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１４９を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１５１を含むＬＣＤＲ３配列；
２３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１３９を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１４０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１３８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１５２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１５４を含むＬＣＤＲ３配列；
２４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１４２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１４３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１４４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１５５を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１５１を含むＬＣＤＲ３配列；
２５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１６０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１６１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１６２を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１７４を含むＬＣＤＲ３配列；
２６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１６３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１６４を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１６２を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７５を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１７６を含むＬＣＤＲ３配列；
２７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１６６を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１６７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１７４を含むＬＣＤＲ３配列；
２８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２２１を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６１を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
２９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２２を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２２１を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
３０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２２４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
３１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６１を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
３２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２２を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
３３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
３４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４５を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２４６を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２５４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号２５５を含むＬＣＤＲ３配列；
３５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２４６を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号２５６を含むＬＣＤＲ３配列；
３６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２４９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号２５５を含むＬＣＤＲ３配列；
３７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２６１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２６２を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２５４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
３８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２６２を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列；
３９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２６３を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
４０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号２７２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２７３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２７４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２５４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号２８５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
４１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号２７５を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２７６を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２７４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号２８６を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列；
４２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号２７８を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２７９を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２８０を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号２８６を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列
から選択される抗体又は抗原結合断片が本明細書に提供される。
別の態様では、以下の任意の１つ：
１）配列番号１０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
番号２１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
原結合断片；
２）配列番号２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
番号２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
原結合断片；
３）配列番号３３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
番号２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
原結合断片；
４）配列番号４６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
番号５７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
原結合断片；
５）配列番号４６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
番号６４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
原結合断片；
６）配列番号７０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
番号７４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
原結合断片；
７）配列番号２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
番号７８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
原結合断片；
８）配列番号９１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
番号１０２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその
抗原結合断片；
９）配列番号１１５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配
列番号１２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はそ
の抗原結合断片；
１０）配列番号１３２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
配列番号１２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
その抗原結合断片；
１１）配列番号１４５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
配列番号１５６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
その抗原結合断片；
１２）配列番号１６９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
配列番号１７８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
その抗原結合断片；
１３）配列番号２２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
配列番号２２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
その抗原結合断片；
１４）配列番号２３３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
配列番号２３７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
その抗原結合断片；
１５）配列番号２４１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
配列番号２２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
その抗原結合断片；
１６）配列番号２５０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
配列番号２５７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
その抗原結合断片；
１７）配列番号２６４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
配列番号２６８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
その抗原結合断片；又は
１８）配列番号２８１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
配列番号２８７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
その抗原結合断片
から選択される抗体又は抗原結合断片が本明細書に提供される。
別の態様では、以下の任意の１つ：
１）配列番号１２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
番号２３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
２）配列番号２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
番号３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
３）配列番号３５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
番号３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
４）配列番号４８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
番号５９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
５）配列番号４８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
番号６６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
６）配列番号７２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
番号７６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
７）配列番号２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
番号８０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
８）配列番号９３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
番号１０４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
９）配列番号１１７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配
列番号１２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１０）配列番号１３４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
配列番号１２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１１）配列番号１４７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
配列番号１５８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１２）配列番号１７１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
配列番号１８０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１３）配列番号２２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
配列番号２３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１４）配列番号２３５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
配列番号２３９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１５）配列番号２４３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
配列番号２３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１６）配列番号２５２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
配列番号２５９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１７）配列番号２６６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
配列番号２７０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；又
は
１８）配列番号２８３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
配列番号２８９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体
から選択される抗体又は抗原結合断片が本明細書に提供される。
ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も
本明細書に提供され、エピトープは、以下の残基：Ｈｉｓ５０、Ａｓｐ７６、Ｐｒｏ７８
、Ｇｌｙ７９、Ｇｌｙ８０、Ｔｙｒ８５、Ａｓｐ８７、Ａｓｎ８８、Ｇｌｙ９１、Ｇｌｎ
９４、Ｓｅｒ９５、Ｇｌｙ９８、Ｇｌｕ１０１、Ｇｌｎ１０２、Ｇｌｎ１０５、Ａｓｐ１
０６、Ａｒｇ２４５、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒ
ｇ２９８、Ａｌａ３４７、Ａｌａ３５０、Ｔｈｒ３５１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、
Ａｒｇ３９４、又はＴｙｒ３９８の少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくと
も３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくと
も８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少
なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも２０個）を含む。
ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も
本明細書に提供され、エピトープは、以下の残基：Ｇｌｙ７９、Ｇｌｎ２５０、Ｌｅｕ２
５３、Ｔｒｐ２６６、Ａｒｇ２６８、Ｇｌｙ２６９、Ｐｈｅ２７０、Ｓｅｒ２７１、Ｔｈ
ｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｖａｌ２７４、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、
Ｓｅｒ３００、Ｓｅｒ３０２、Ｇｌｙ３０３、Ｔｈｒ３８０、Ｔｒｐ３８１、Ａｌａ３８
２、Ｇｌｙ３９０、Ｇｌｎ３９１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４、又はＡ
ｓｐ３９７の少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４
つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９
つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少な
くとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも２０個）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ
１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、
本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。い
くつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１
Ｆｃ領域、ＩｇＧ２ Ｆｃ領域、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域、又はＩｇＧ２／ＩｇＧ４ハイブリ
ッドＦｃ領域から選択されるＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載
される抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域から選択されるＦｃ領域を含む
。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片は、改変さ
れたＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原
結合断片は、親抗体と比較して低下された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）又は補体依存
性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を有する改変されたＦｃ領域を含む。
別の態様では、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質への結合について、表１に提供される任意
の抗体又は抗原結合断片と競合する抗体又はその抗原結合断片が本明細書に提供される。
別の態様では、表１に提供される任意の抗体又は抗原結合断片と本質的に同じＥＮＴＰ
Ｄ２エピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片は、例えば
Ｂｉａｃｏｒｅにより測定して、１０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）、例えば、５ｎＭ未満
のＫＤ、又は３ｎＭ未満のＫＤで、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する。いくつかの
実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に対する本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断
片の解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅにより２５℃で測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＥ
ＮＴＰＤ２酵素活性を少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なく
とも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％阻害する。いくつかの実施形態で
は、ＥＮＴＰＤ２の酵素活性は、組換えＥＮＴＰＤ２又は細胞の表面に発現したＥＮＴＰ
Ｄ２のいずれかによる、ＡＤＰへのＡＴＰの加水分解を測定する、インビトロＦＲＥＴア
ッセイを用いて測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原
結合断片は、アデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）の加水分解のＥＮＴＰＤ２の能力を阻害す
る。いくつかの実施形態では、ＡＴＰの加水分解のＥＮＴＰＤ２の能力は、組換えＥＮＴ
ＰＤ２又は細胞の表面上に発現したＥＮＴＰＤ２のいずれかによるＡＴＰのＡＤＰへの加
水分解を測定するインビトロＦＲＥＴアッセイを用いて測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原
結合断片は、ＥＮＴＰＤ２へのＡＴＰの結合を妨害し、又はＥＮＴＰＤ２の触媒ドメイン
内にＡＴＰを捕捉する。いくつかの実施形態では、ＡＴＰの加水分解のＥＮＴＰＤ２の能
力は、組換えＥＮＴＰＤ２又は細胞の表面上に発現したＥＮＴＰＤ２のいずれかによる、
ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解を測定するインビトロＦＲＥＴアッセイを用いて測定される
。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片は、ヒト又
はヒト化抗体又はその断片である。
別の態様では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片を
コードする核酸が本明細書に提供される。そのような核酸は、本明細書に記載されるＥＮ
ＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片のセグメント又はドメインを含むポリペプチドをコー
ドし得る。
本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片をコードするその
ような核酸を含むベクターも提供される。いくつかの実施形態では、ベクターは、ＤＮＡ
ベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、コスミド、又はウイルスベクターから選択され
る。いくつかの実施形態では、ベクターは、以下のウイルス：レンチウイルス、アデノウ
イルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、パルボウイ
ルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、シンビス（Ｓｉｎｂｉｓ）ウイルス、イン
フルエンザウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、はしかウイ
ルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、ポリオウイルス、ポックスウイルス、セネカバ
レー（Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ）ウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイル
ス、粘液腫ウイルス、又はマラバウイルスのうちの任意の１つに基づくウイルスベクター
である。いくつかの実施形態では、ベクターは、ＡＡＶベクターである。いくつかの実施
形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベク
ターは、プロモーター、例えば、組織特異的プロモーターをさらに含む。いくつかの実施
形態では、ベクターは、検出可能マーカーをさらに含む。
本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸
若しくは核酸のセット、又はそのような核酸若しくは核酸のセットを含むベクターを含む
細胞も本明細書に提供される。
別の態様では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片、
そのような抗体又は抗原結合断片をコードする核酸、そのような核酸若しくは核酸のセッ
トを含むベクター、又は本明細書に記載される核酸若しくは核酸のセット若しくはベクタ
ーを含む細胞、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
別の態様では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸若しく
は核酸のセット、又はそのような核酸若しくは核酸のセットを含むベクターを含む細胞を
培養し、抗体又はその抗原結合断片を培養培地から収集することによる、抗ヒトＥＮＴＰ
Ｄ２抗体又はその抗原結合断片を産生する方法が本明細書に提供される。
別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結
合断片、そのような抗体又は抗原結合断片をコードする核酸又は核酸のセット、そのよう
な抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を含むベクター、そのような核酸若しくは核酸
のセット若しくはベクターを含む細胞、又はそのような抗体若しくは抗原結合断片、核酸
若しくは核酸のセット、ベクター若しくは細胞を含む医薬組成物を対象に投与することに
よって、処置を必要とする対象における癌を処置する方法が本明細書に提供される。いく
つかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片、核酸又は核酸のセット、ベクター、細
胞、又は医薬組成物は、静脈内、腫瘍内又は皮下経路を介して対象に投与される。
別の態様では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片、その
ような抗体又は抗原結合断片をコードする核酸又は核酸のセット、そのような抗体又は抗
原結合断片をコードする核酸を含むベクター、そのような核酸若しくは核酸のセット若し
くはベクターを含む細胞、又はそのような抗体若しくは抗原結合断片、核酸若しくは核酸
のセット、ベクター若しくは細胞を含む医薬組成物を、免疫応答を刺激するのに有効な量
で、対象に投与することによる、対象における免疫応答の刺激方法が本明細書に提供され
る。
いくつかの実施形態では、そのような方法は、少なくとも１つの追加の治療薬を対象に
投与することをさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、そのような方法は、少なくとも２つの追加の治療薬を対象に
投与することをさらに含み得る。
別の態様では、医薬として使用するための、本明細書に記載される抗体又はその抗原結
合断片、そのような抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸又は核酸のセット、その
ような核酸若しくは核酸のセットを含むベクター若しくは細胞、又はそのような抗体若し
くはその抗原結合断片、核酸若しくは核酸のセット、ベクター、若しくは細胞を含む医薬
組成物が本明細書に提供される。
別の態様では、癌の処置における使用のための、本明細書に記載される抗体又はその抗
原結合断片、そのような抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸、そのような核酸又
は核酸のセットを含むベクター又は細胞、又はそのような抗体若しくはその抗原結合断片
、核酸若しくは核酸のセット、ベクター、若しくは細胞を含む医薬組成物が本明細書に提
供される。
別の態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片、及び少なくとも１つ
の追加の治療薬又は手順を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬又は手順は、化学療法、標的
化抗癌療法、腫瘍溶解性薬物、細胞毒性剤、免疫ベースの治療法、サイトカイン、外科手
技、放射線療法、共刺激分子の活性化因子、阻害分子の阻害剤、ワクチン、又は細胞療法
のうちの１つ以上から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、例えば
ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボ
ルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、Ｔ
ＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、又はＡＭＰ－２２４から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例え
ば、ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５
３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３６５５９から選択
される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、Ａ２ＡＲアンタゴニスト
である。いくつかの実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下から選択される：
ｉ．抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片であって、場合により抗ＣＤ７３抗
体は、以下：
ａ．配列番号２９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２９６のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９５又は２９６と少なくとも８５％、９０
％、９５％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｂ．配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３００のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９９又は３００と少なくとも８５％、９０
％、９５％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｃ．配列番号３０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０３のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０２又は３０３と少なくとも８５％、９０
％、９５％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｄ．配列番号３０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０５のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０４又は３０５と少なくとも８５％、９０
％、９５％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｅ．配列番号３０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０７のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０６又は３０７と少なくとも８５％、９０
％、９５％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；又は
ｆ．配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０９のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０８又は３０９と少なくとも８５％、９０
％、９５％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
から選択される抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片、
又は
ｉｉ．ＰＢＦ５０９／ＮＩＲ１７８、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／
ＨＴＬ－１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ－２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イス
トラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ－１１５、ＫＷ－６３５６、ＳＴ－４２０６、及
びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４；又は
ｉｉｉ．５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－
アミン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）
－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－
イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミ
ン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３
－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル
）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、
又はそのラセミ体、又はその薬学的に許容される塩；７－（５－メチルフラン－２－イル
）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２
－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－ア
ミン、又はその薬学的に許容される塩；及び６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４
－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、又は
その薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、以下：
ｉ．ＣＴＬＡ－４阻害剤、場合によりＣＴＬＡ－４阻害剤はイピリムマブ又はトレメリ
ムマブから選択される；
ｉｉ．ＴＩＭ－３阻害剤、場合によりＴＩＭ－３阻害剤はＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２
２、又はＬＹ３３２１３６７から選択される；
ｉｉｉ．ＬＡＧ－３阻害剤、場合によりＬＡＧ－３阻害剤はＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９
８６０１６、ＴＳＲ－０３３、ＭＫ－４２８０又はＲＥＧＮ３７６７から選択される；
ｉｖ．ＧＩＴＲ作動薬、場合によりＧＩＴＲ作動薬はＧＷＮ３２３、ＢＭＳ－９８６１
５６、ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ
２２８、又はＩＮＢＲＸ－１１０から選択される；
ｖ．抗ＣＤ３多重特異性抗体分子、場合により抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、抗ＣＤ
３ｘ抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１４０４５）、又は抗ＣＤ３ｘ
抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１３６７６）である；
ｖｉ．サイトカイン分子、場合によりサイトカイン分子は、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ
－１５Ｒａ）の可溶型と複合体化されたＩＬ－１５である；
ｖｉｉ．マクロファージコロニー－刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）阻害剤、場合によりＭ－Ｃ
ＳＦ阻害剤は、ＭＣＳ１１０である；
ｖｉｉｉ．ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、場合によりＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＬＺ９４５であ
る；
ｉｘ．インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファ
ン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤；
ｘ．ＴＧＦ－β阻害剤；
ｘｉ．腫瘍溶解性ウイルス；
ｘｉｉ．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法
から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は：１）タンパク質キナーゼ
Ｃ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホ
イノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／又はラパマイシン（ｍＴＯＲ）の標的の阻害
剤；４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤又は１７α－ヒドロキ
シラーゼ／Ｃ１７－２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート化剤；６）アロマターゼ阻害
剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシ
ス誘発剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロン合成酵素阻害剤；１１）スムーズ
ンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗ
ｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体
２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロフ
ァージコロニー－刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤；１７）ｃ－ＫＩＴ、ヒスタミン放出
、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣのうちの１つ以上の阻害剤；１８
）ＶＥＧＦＲ－２（例えば、ＦＬＫ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲβ、ｃ－ＫＩＴ又はＲａ
ｆキナーゼＣのうちの１つ以上の阻害剤；１９）ソマトスタチン作動薬及び／又は成長ホ
ルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫 キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリ
ン様の増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ－糖タンパク質１阻害剤；２
３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害
剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例
えば、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ
－ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β－ヒド
ロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）
ポーキュパインの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又は野生型Ｂ
ＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；３９）脂質キナーゼ
の阻害剤；又は表１６に提供される１つ以上の薬剤から選択される。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片、核酸又は核酸のセット、ベクター、
細胞、又は医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬と同時に、その前に、又はその
後に投与される。
いくつかの実施形態では、核酸又は核酸のセット、ベクター、細胞、又は医薬組成物の
抗体又は抗原結合断片の投与は、以下の効果の１つ以上を有する：
（ａ）対象における腫瘍又は病変部位のＣＤ４５＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ６９＋ＣＤ２５
＋細胞の数の増加；
（ｂ）対象における腫瘍又は病変部位のＣＤ４５＋ＣＤ８－ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３－ＣＤ６
９＋ＣＤ２５＋細胞の数の増加；
（ｃ）対象における血漿ＭＣＰ１又はＩＬ－１βレベルの減少；又は
（ｄ）対象における腫瘍又は病変部位のＭＣＰ１レベルの増加。
別の態様では、癌の処置のための医薬の製造における、本明細書に記載される抗体又は
その抗原結合断片、抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸、そのような核酸を含む
ベクター若しくは細胞、又はそのような抗体若しくは細その抗原結合断片、核酸、ベクタ
ー、若しくは細胞を含む医薬組成物の使用が本明細書に提供される。
別の態様では、処置を必要とする対象における癌の処置方法であって、そのような方法
は、治療有効量の本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片を、Ｐ
Ｄ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治療薬と組み合わせて、対象に
投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
別の態様では、対象における免疫応答の刺激方法であって、そのような方法は、治療有
効量の本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害
剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治療薬と組み合わせて、対象に投与するこ
とを含む、方法が本明細書に提供される。
別の態様では、対象の癌の処置における、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗
体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治療
薬と組み合わせて含む組成物の使用が本明細書に提供される。
別の態様では、対象の癌の処置における使用のための、本明細書に記載される抗ヒトＥ
ＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択され
る第２の治療薬と組み合わせて含む組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態
では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマ
ブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、
又はＡＭＰ－２２４から選択される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施
形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバ
ルマブ、又はＢＭＳ－９３６５５９から選択される。
いくつかの実施形態では、癌はＥＮＴＰＤ２＋癌である。いくつかの実施形態では、癌
は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌（例えば、胃腺癌、胃癌腫）、食道癌（例えば、食道扁
平上皮癌（ＥＳＣＣ））、膵癌、胆管癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、乳癌（例えば、
乳腺癌）、又は卵巣癌である。
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、及び受入番号は、あたかもそれぞれの個々
の刊行物又は特許が、参照により組み込まれることを具体的に及び個別に示されるように
、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
図１：図１Ａは、フローサイトメトリーによって決定された、代表的な癌細胞株にわたるＥＮＴＰＤ２発現を示す。図１Ｂは、代表的な癌細胞株にわたるＥＮＴＰＤ２受容体密度を示す表（表２０）である。 （上記の通り。） 図２は、ホルマリン固定パラフィン包埋原発性結腸直腸、食道及び卵巣腫瘍組織におけるＥＮＴＰＤ２の代表的なＩＨＣ染色画像を示す。 図３：図３Ａは、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２重鎖（配列番号３３０）及び軽鎖（配列番号３３４）のアミノ酸配列を示し、ＣＤＲに下線が引かれ（Ｋａｂａｔによって定義される）、各Ｆａｂについて抗体－抗原界面に位置する残基を（＊）として標識する。図３Ｂは、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３重鎖（配列番号３３６）及び軽鎖（配列番号２３９）のアミノ酸配列を示し、ＣＤＲに下線が引かれ（Ｋａｂａｔによって定義される）、抗体－抗原界面に位置する残基を（＊）で標識する。図３Ｃは、抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４重鎖（配列番号３３８）及び軽鎖（配列番号３４０）のアミノ酸配列を示し、ＣＤＲに下線が引かれ（Ｋａｂａｔによって定義される）、抗体－抗原界面に位置する残基を（＊）で標識する。 （上記の通り。） （上記の通り。） 図４：図４Ａは、結晶学的研究において使用される組換えヒトＥＮＴＰＤ２（残基２９～４６２、Ｙ３５０Ａ変異体）のアミノ酸配列を示し（配列番号１０１４）、二次構造要素はアミノ酸配列の下に示される。バーはαへリックス、矢印はβ鎖を表す。配列フォーマットの中断からの非標識矢印及びバーは、直前の標識構造要素に隣接している。構造化されていない領域はマークされていない。ヒトＥＮＴＰＤ２の可溶性細胞外ドメインは、残基２９～４６２に及ぶ。この構築物は、最後の残基の後にシグナルペプチド切断部位を有するＮ末端ＧＰ６７分泌シグナルペプチド（灰色で強調された最初の３８残基）、及び精製を容易にするためのＣ末端ヘキサヒスチジン（配列番号１０１０）金属親和性タグを利用する。Ａｓｎ１２９、Ａｓｎ２９４、Ａｓｎ３７８及びＡｓｎ４４３は、結晶構造においてグリコシル化が観察され、イタリック体で示される予測されるＮ結合グリコシル化部位である。Ａｓｎ６４はまた、これらの結晶構造において観察されない予測されるＮ結合グリコシル化部位である。ＦＡｂ２２及びＦＡｂ２３複合体の抗原－Ｆａｂ界面に位置する残基は、アミノ酸配列の下にそれぞれ（＊）及び（：）記号で示される。図４Ｂは、結晶学的研究において使用される組換えマウスＥＮＴＰＤ２（残基２９～４６２）のアミノ酸配列を示し（配列番号１０１５）、二次構造要素はアミノ酸配列の下に示される。バーはαへリックス、矢印はβ鎖を示す。標識されていない矢印及び破線からのバーは、標識された先行する構造要素に隣接している。構造化されていない領域はマークされていない。成熟マウスＥＮＴＰＤ２はＴｈｒ２９から始まる。この構築物は、Ｎ末端ＧＰ６７分泌シグナルペプチド（残基１～３８）、残基３８の後のシグナルペプチド切断部位、及びＣ末端ヘキサヒスチジン（配列番号１０１０）金属親和性タグを利用して、精製を容易にする。Ａｓｎ１２９、Ａｓｎ２９４、Ａｓｎ３７８及びＡｓｎ４４３は、イタリック体で示す潜在的なＮ結合グリコシル化部位である。抗原－ＦＡｂ２４界面に位置する残基は、アミノ酸配列の下に（＃）記号によって示される。 （上記の通り。） 図５：図５Ａは、残基３３～４５３を示すヒトＥＮＴＰＤ２外部ドメインアポ結晶構造の漫画描写を示す。２つのビューは９０度回転される。連続する二次構造要素は、標識されている。ジスルフィドはスティックとして示されている。アミノ及びカルボキシ末端は、それぞれ、ＮＴ及びＣＴと標識される。膜近位葉は、Ｎ末端及びＣ末端の両方を含み（サブドメイン１：Ｐｒｏ３６－Ｓｅｒ１６１及びＬｙｓ４２７－Ｐｈｅ４６１）、膜遠位葉（サブドメイン２：Ｇｌｙ１６２－Ｇｌｎ４２６）よりも暗く陰影付けされている。基質ＡＴＰは葉間の裂け目の深部に結合する。ＡＴＰ結合部位の位置を図５Ｂに示す。ラットＥＮＴＰＤ２共構造（ＰＤＢ ３ＣＪＡ）由来のヒトＥＮＴＰＤ２活性部位に重ね合わせたＡＴＰ類似体ＡＭＰ－ＰＮＰを示す。 （上記の通り。） 図６は、ヒトＥＮＴＰＤ２との複合体における抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２の概要を示す。２つのビューが９０度離れて示されている。ＡＭＰ－ＰＮＰは、ラットＥＮＴＰＤ２共構造ＰＤＢ ３ＣＪＡとの重ね合わせに基づいて、ＥＮＴＰＤ２活性部位においてモデル化される。Ｆａｂの重鎖は、より暗く影付けされている。 図７は、ヒトＥＮＴＰＤ２との複合体における抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３の概要を示す。２つのビューが９０度離れて示されている。ＡＭＰ－ＰＮＰは、ラットＥＮＴＰＤ２共構造ＰＤＢ ３ＣＪＡとの重ね合わせに基づいて、ＥＮＴＰＤ２活性部位においてモデル化される。Ｆａｂの重鎖は、より暗く影付けされている。 図８は、マウスＥＮＴＰＤ２と複合体における抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４の概要を示す。ＡＭＰ－ＰＮＰは、ラットＥＮＴＰＤ２共構造ＰＤＢ ３ＣＪＡとの重ね合わせに基づいて、ＥＮＴＰＤ２活性部位においてモデル化される。Ｆａｂの重鎖は、より暗く影付けされている。 図９は、同系Ｂ１６ＬＭ３腫瘍モデルにおける抗ＰＤ－１ Ａｂと組み合わせた抗マウスＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３による長期有効性を示すプロットである。 図１０：図１０Ａ～１０Ｃは、同系のＢ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおける抗ＰＤ－１ Ａｂと組み合わせた抗マウスＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３による有効性を示すグラフであり、処置後８日目の腫瘍部位における活性化ＣＤ８及びＣＤ４ Ｔヘルパー細胞の流入の増加と関連している。 （上記の通り。） （上記の通り。） 図１１：図１１Ａ～１１Ｂは、ヒトＥＮＴＰＤ２操作モデルＢ１６ＬＭ３クローンＢ５の特徴付けを示し、インビトロでのＦＡＣＳによるヒトＥＮＴＰＤ２の発現、及びＮｏｖｕｓ抗ヒトＣＤ３９Ｌ１ Ａｂ（１：４０希釈）を用いたＩＨＣによるインビボでの腫瘍におけるヒトＥＮＴＰＤ２発現の持続性を示す。 （上記の通り。） 図１２：図１２Ａ～１２Ｂは、ヒトＥＮＴＰＤ２操作Ｂ１６ＬＭ３クローンＢ５モデルにおける抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１及びｍＡｂ６の用量反応有効性を示すグラフである。 （上記の通り。） 図１３：図１３Ａ～１３Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるヒトＥＮＴＰＤ２操作Ｂ１６ＬＭ３クローンＢ５異種移植モデルにおいて、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１又はアイソタイプ対照で処置した後の血漿ＩＬ－１ｂ（図１３Ａ）及びＭＣＰ－１（図１３Ｂ）レベルを示すドットプロットである。図１３Ｃ～１３Ｄは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるヒトＥＮＴＰＤ２操作Ｂ１６ＬＭ３クローンＢ５異種移植モデルにおいて、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１又はアイソタイプ対照で処置した後の腫瘍におけるＩＬ－１β（図１３Ｃ）及びＭＣＰ－１（図１３Ｄ）レベルを示すドットプロットである。 （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） 図１４は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるヒトＥＮＴＰＤ２操作Ｂ１６ＬＭ３異種移植モデルにおける、Ａ２ＡＲアンタゴニストＮＩＲ１７８と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１のインビボ効力を示すグラフである。 図１５は、生化学的ヒトＥＮＴＰＤ２機能アッセイにおける抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂの代表的な活性を示すグラフである。抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１、ｍＡｂ１７、ｍＡｂ１９、及びｍＡｂ２１は、組換えヒトＥＮＴＰＤ２の触媒活性を強力に阻害する。 図１６：図１６Ａ～１６Ｂは、ヒト又はカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＥＮＴＰＤ２ ＮＩＨ／３Ｔ３又はＲＫＯ細胞ベースの機能アッセイにおける抗ヒトＥＮＴＰＤ２ Ａｂの代表的な活性を示す。 （上記の通り。） 図１７は、マウスＥＮＴＰＤ２ ＮＩＨ／３Ｔ３細胞ベースの機能アッセイにおける抗マウスＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３、ｍＡｂ１４、ｍＡｂ１５のインビトロ機能活性を示すグラフを示す。
エクト酵素エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（例えば、ヒトＥＮＴ
ＰＤ２タンパク質）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、例えば、モノクロー
ナル抗体又はその抗原結合断片が本明細書に提供される。ＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原
結合断片は、ＥＮＴＰＤ２関連疾患、例えば癌の処置に有用である。
定義
明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」
は、文脈上明確に別段の指示がない限り、複数の参照を含む。例えば、「１つの（ａ）細
胞」という用語は、それらの混合物を含む複数の細胞を含む。
文脈上別段の要求がない限り、本明細書及び後続の特許請求の範囲全体を通して、「含
む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む
こと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、特に断らない限り、本明細書ではそれら
のオープンエンド及び非限定的な意味で使用される。
本明細書で使用される場合、「からなること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、態
様、実施形態、及び／又は特許請求の範囲の要素において特定されていない任意の要素、
ステップ、又は成分を除外する。本明細書で使用される場合、「から本質的になること（
ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、態様、実施形態、及び／
又は特許請求の範囲の基本的且つ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステッ
プを除外しない。
本明細書の各場合において、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的に
なること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、及び「からなる
こと（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語のいずれも、他の２つの用語のいずれ
かと置き換えることができる。
全ての数値表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度及び分子量（範囲を含む）は、０．
１の増分によって変化する（＋）又は（－）の近似値である。必ずしも明示的に述べられ
ているわけではないが、全ての数字表示には、「約」という用語が先行することを理解す
るべきである。また、必ずしも明示的に述べられているわけではないが、本明細書に記載
されている試薬は、単なる例であり、そのような試薬の等価物は、当技術分野で知られて
いることも理解するべきである。
本明細書で使用される場合、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（Ｅ
ＮＴＰＤ２）（ＣＤ３９抗原様１、ＣＤ３９様１、ＣＤ３９Ｌ１、エクト－ＡＴＰジホス
ホヒドロラーゼ２、エクト－ＡＴＰアーゼ、エクト－ＡＴＰアーゼ２、エクト－ＡＴＰＤ
アーゼ２、ＮＴＰＤアーゼ－２、ＮＴＰＤアーゼ２としても知られる）は、５’－三リン
酸を加水分解するエクトヌクレオシダーゼのファミリーであるエクトヌクレオシド三リン
酸ジホスホヒドロラーゼファミリー（Ｅ－ＮＴＰＤａｓｅ）のタイプ２酵素を指す。ＥＮ
ＴＰＤ２酵素は、ＥＮＴＰＤ２という遺伝子によってコードされている。ヒトのＥＮＴＰ
Ｄ２ゲノムは、９ｑ３４．３の染色体位置にマッピングされ、ヒトのＥＮＴＰＤ２ゲノム
配列は、ＮＣ＿０００００９．１２のＧｅｎＢａｎｋに見出すことができる。ＥＮＴＰＤ
２ヒト転写物変異体のｍＲＮＡ及びタンパク質配列は、以下の受入番号を有するＧｅｎＢ
ａｎｋに見出すことができる：
アイソフォーム１：ＮＭ＿２０３４６８．２（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿９８２２９３．１（
４９５ ａａのタンパク質）；
アイソフォーム２：ＮＭ＿００１２４６．３（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１２３７．１（
４７２ ａａのタンパク質）；
エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２アイソフォーム１［ホモサピエン
ス、ＮＰ＿９８２２９３．１］
Figure 2024073424000001
ホモサピエンスエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）
、転写物変異体１、ｍＲＮＡ［ＮＭ＿２０３４６８．２］
Figure 2024073424000002
エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２アイソフォーム２［ホモサピエン
ス、ＮＰ＿００１２３７．１］
Figure 2024073424000003
ホモサピエンスエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）
、転写物変異体２、ｍＲＮＡ［ｎＭ＿００１２４６．３］
Figure 2024073424000004
本明細書で使用される場合、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質はまた、その全長にわたって
、ＥＮＴＰＤ２アイソフォームの任意の１つと少なくとも約７０％、７１％、７２％、７
３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８
３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％配列同一性を有す
るタンパク質を包含する。マウス、カニクイザル、及び他の動物のＥＮＴＰＤ２タンパク
質の配列は、当技術分野で既知である。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、抗原に特異的に結合する免疫グロブリン
分子に由来するタンパク質又はポリペプチド配列を指す。抗体は、ポリクローナル又はモ
ノクローナル、多重又は一本鎖、又は無傷の免疫グロブリンであり得、天然供給源又は組
換え供給源に由来し得る。例えば、天然に存在するＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合によ
って相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク
質であり得る。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＶＨと略す）及び重鎖定常領域
から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成
される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＶＬと略す）及び軽鎖定常領域からな
る。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬを含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、相補性決定領域
（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができ、フレームワーク領域
（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順序で
アミノ末端からカルボキシル末端に配列された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され
る：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の
可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々
な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含む宿
主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。抗体は、モノクロー
ナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、又はキメラ抗体であり得る。抗体は、
任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、
クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又
はサブクラスであり得る。
用語「抗体断片」又は「抗原結合断片」は、抗原のエピトープと特異的に相互作用する
（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布によって）能力を保持する抗体
の少なくとも一部を指す。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ
断片、ｓｃＦｖ抗体断片、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＨ及びＣＨ１ドメイ
ンからなるＦｄ断片、線状抗体、ｓｄＡｂ（ＶＬ又はＶＨのいずれか）などの単一ドメイ
ン抗体、ラクダＶＨＨドメイン、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合された２つ
のＦａｂ断片を含む二価断片などの抗体断片から形成された多重特異性抗体、及び抗体の
単離されたＣＤＲ又は他のエピトープ結合断片が含まれるが、これらに限定されない。抗
原結合断片はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、イント
ラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖ
に組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６，２００５を参照されたい）
。抗原結合断片はまた、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）のようなポリペプチドに基
づく足場に移植され得る（フィブロネクチンポリペプチドミニボディを記載する米国特許
第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）。用語「ｓｃＦｖ」は、軽鎖の可変領域
を含む少なくとも１つの抗体断片と、重鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体断片と
を含む融合タンパク質を指し、軽鎖及び重鎖可変領域は、例えば、合成リンカー、例えば
、短い可撓性ポリペプチドリンカーを介して連続的に連結され、一本鎖ポリペプチドとし
て発現することができ、ｓｃＦｖは、それが由来する無傷の抗体の特異性を保持する。本
明細書で使用する場合、明記されていない限り、ｓｃＦｖは、例えば、ポリペプチドのＮ
末端及びＣ末端に関して、いずれかの順序でＶＬ及びＶＨ可変領域を有していてもよく、
ｓｃＦｖは、ＶＬ－リンカー－ＶＨを含んでいてもよく、又はＶＨ－リンカー－ＶＬを含
んでいてもよい。
「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原特
異性及び結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。例えば、一般に
、各重鎖可変領域（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）中に３つのＣＤ
Ｒ、及び各軽鎖可変領域（例えば、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）中に３つ
のＣＤＲが存在する。所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａ
ｌ．（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ
Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅ
ｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ
ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナ
ンバリングスキーム）、又はそれらの組合せ、及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧ
Ｔ）ナンバリング（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，
７，１３２－１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．
Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５－７７（２００３）（「ＩＭＧＴ」ナンバリン
グスキーム）を含む、多くの周知のスキームの任意の１つを使用して決定され得る。所与
のＣＤＲ領域（例えば、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤ
Ｒ１、ＬＣ ＣＤＬ２、又はＬＣ ＣＤＲ３）についてのＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａと
を組み合わせたナンバリングスキームにおいて、いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃ
ｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基とともに、Ｋａｂａｔ ＣＤ
Ｒの一部として定義されるアミノ酸残基に対応する。本明細書で使用される場合、「Ｃｈ
ｏｔｈｉａ」ナンバースキームに従って定義されるＣＤＲは、時に「超可変ループ」とも
呼ばれる。
例えば、Ｋａｂａｔの下では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は３
１～３５（ＨＣＤＲ１）（例えば、３５位後の挿入）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び
９５～１０２（ＨＣＤＲ３）とナンバリングされ；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲ
アミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）（例えば、２７位後の挿入）、５０～５６（
ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）とナンバリングされる。別の例として、Ｃ
ｈｏｔｈｉａの下では、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）（例えば
、３１位後の挿入）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）とナ
ンバリングされ；ＶＬ中のアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）（例えば、３０位
後の挿入）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）とナンバリング
される。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることによって
、ＣＤＲは、例えば、ヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～
６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）、並びにヒトＶＬにおけるアミノ
酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤ
Ｒ３）を含むか、又はそれらからなる。ＩＭＧＴ下では、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸残
基は、約２６～３５（ＣＤＲ１）、５１～５７（ＣＤＲ２）及び９３～１０２（ＣＤＲ３
）とナンバリングされ、ＶＬにおけるＣＤＲアミノ酸残基は、約２７～３２（ＣＤＲ１）
、５０～５２（ＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＣＤＲ３）とナンバリングされる（「Ｋａ
ｂａｔ」によるナンバリング）。ＩＭＧＴ下で、抗体のＣＤＲ領域は、プログラムＩＭＧ
Ｔ／ＤｏｍａｉｎＧａｐ Ａｌｉｇｎを使用して決定され得る。一般に、特に示されない
限り、抗体分子は、１つ以上のＫａｂａｔ ＣＤＲ及び／又はＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの
任意の組合せを含み得る。
「エピトープ」という用語は、免疫グロブリンに特異的に結合することができるか、又
は分子と相互作用することができる任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は
、一般に、アミノ酸、炭水化物、又は糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面グループか
らなり、特異的な三次元構造特性、及び特異的な電荷特性を有することができる。エピト
ープは、「線状」又は「コンホメーショナル」であり得る。コンホメーショナル及び線状
エピトープは、前者への結合が変性溶媒の存在下で失われるが後者への結合は失われない
という点で区別される。
本明細書で使用される用語「一価抗体」は、標的分子上の単一のエピトープに結合する
抗体を指す。
「二価抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも２つの同一の標的
分子上の２つのエピトープに結合する抗体を指す。二価抗体はまた、標的分子を互いに架
橋し得る。「二価抗体」は、少なくとも２つの同一の標的分子上の２つの異なるエピトー
プに結合する抗体も指す。
用語「多価抗体」は、２つ以上の結合価を有する単一の結合分子を指し、ここで「結合
価」は、抗体構築物の分子当たりに存在する抗原結合部分の数として記載される。従って
、単一の結合分子は、標的分子上の２つ以上の結合部位に結合することができる。多価抗
体の例としては、二価抗体、三価抗体、四価抗体、五価抗体など、並びに二重特異性抗体
及びバイパラトピック抗体が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＥＮＴＰＤ
２については、多価抗体（例えば、ＥＮＴＰＤ２バイパラトピック抗体）は、それぞれＥ
ＮＴＰＤ２の２つのドメインに対する結合部分を有する。
用語「多価抗体」は、２つの別々の標的分子に対して２つ以上の抗原結合部分を有する
単一の結合分子をも指す。例えば、ＥＮＴＰＤ２（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質
）に結合する抗体及びＥＮＴＰＤ２ではない第２の標的分子。一実施形態では、多価抗体
が４つのエピトープ結合ドメインを有する四価抗体である。四価分子は、その標的分子上
の各結合部位に対して二重特異性及び二価であり得る。
「二重特異性抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、２つ以上の異なるエピ
トープに結合する抗体を指す。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２つの異な
る標的に結合する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、単一の標的分子上の２
つの異なるエピトープに結合する。単一の標的分子上の２つの異なるエピトープに結合す
る抗体は、「バイパラトピック抗体」としても知られている
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」とい
う語句は、実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、又は同じ遺伝子源に由来する、抗体
、二重特異性抗体などを含むポリペプチドを指す。この用語はまた、単一分子組成の抗体
分子の調製物を含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結
合特異性及び親和性を示す。
本明細書で使用する「ヒト抗体」という語句は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域の
両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域
を含む場合、定常領域も、そのようなヒト配列、例えば、ヒト生殖系列配列、又はヒト生
殖系列配列の変異バージョン、又は、例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，（２００
０．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７－８６）に記載されるように、ヒトフレームワ
ーク配列分析に由来するコンセンサスフレームワーク配列を含む抗体に由来する。免疫グ
ロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、周知のナンバリングスキーム、
例えば、Ｋａｂａｔナンバリングスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキーム、又は
ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの組合せ、及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）ナ
ンバリングを使用して規定され得る（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１），ｅ
ｄｓ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．；Ａｌ Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７
）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７ ９４８）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９
９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．
９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍ
ａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂ
ｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔ
ｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７
）Ｊ．Ｍａｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８ ａｎｄ Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ
．，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２－１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａ
ｎｃ，Ｍ．－Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５－７
７（２００３）を参照されたい）。
本発明のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビ
トロでの無作為若しくは部位特異的変異誘発によって、又はインビボでの体細胞変異によ
って導入される変異、又は安定性若しくは製造を促進するための保存的置換）を含み得る
。しかしながら、本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物
種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含む
ことを意図しない。
本明細書で使用する「組換えヒト抗体」という語句は、ヒト免疫グロブリン遺伝子につ
いてトランスジェニック又はトランスクロモソームである動物（例えば、マウス）から単
離された抗体、又はそれから調製されたハイブリドーマ、ヒト抗体を発現するように形質
転換された宿主細胞、例えば、トランスフェクトマから単離された抗体、組換え、コンビ
ナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、及びヒト免疫グロブリン遺伝子の
全部又は一部の配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって
調製、発現、作製又は単離された抗体などの組換え手段によって調製、発現、作製又は単
離された全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、フレームワーク及びＣＤ
Ｒ領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、
特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又はヒトＩｇ
配列のための動物トランスジェニックが使用される場合、インビボ体細胞変異誘発）に供
され得、従って、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及
びＶＬ配列に由来し、関連するが、インビボではヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然
に存在し得ない配列である。
用語「Ｆｃ領域」は、本明細書で使用される場合、ＣＨ３、ＣＨ２、及び抗体の定常ド
メインのヒンジ領域の少なくとも一部を含むポリペプチドを指す。場合により、Ｆｃ領域
は、いくつかの抗体クラスに存在するＣＨ４ドメインを含むことができる。Ｆｃ領域は、
抗体の定常ドメインのヒンジ領域全体を含み得る。一実施形態では、本発明は、抗体のＦ
ｃ領域及びＣＨ１領域を含む。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域ＣＨ３領域を
含む。別の実施形態では、本発明は、抗体の定常ドメイン由来のＦｃ領域、ＣＨ１領域、
及びＣκ／λ領域を含む。一実施形態では、本発明の結合分子は、定常領域（例えば、重
鎖定常領域）を含む。一実施形態では、このような定常領域は、野生型定常領域と比較し
て改変される。すなわち、本明細書に開示される本発明のポリペプチドは、３つの重鎖定
常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の１つ以上及び／又は軽鎖定常領域ドメイン（
ＣＬ）に対する変更又は改変を含み得る。改変の例には、１つ以上のドメインにおける１
つ以上のアミノ酸の付加、欠失又は置換が含まれる。このような変化は、エフェクター機
能、半減期などを最適化するために含まれ得る。
本明細書で使用される場合、用語「親和性」は、単一の抗原部位における抗体と抗原と
の間の相互作用の強さを指す。それぞれの抗原部位において、抗体「アーム」の可変領域
は、多数の部位において抗原と弱い非共有結合力を介して相互作用する；相互作用が多い
ほど、親和性が強くなる。本明細書で使用される場合、ＩｇＧ抗体又はその断片（例えば
、Ｆａｂ断片）についての用語「高親和性」は、標的抗原について、１０－８Ｍ以下、１
０－９Ｍ以下、１０－１０Ｍ以下、１０－１１Ｍ以下、１０－１２Ｍ以下、又は１０－１
３Ｍ以下のノックダウンを有する抗体を指す。しかしながら、高親和性結合は、他の抗体
アイソタイプについて変化し得る。例えば、ＩｇＭアイソタイプに対する高親和性結合は
、１０－７Ｍ以下、又は１０－８Ｍ以下のノックダウンを有する抗体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「結合活性」は、抗体－抗原複合体の全体的な安定性
又は強度の有益な尺度を指す。これは、３つの主要な因子：抗体エピトープ親和性；抗原
及び抗体の両方の結合価；並びに相互作用部分の構造配置によって制御される。最終的に
、これらの因子は、抗体の特異性、すなわち、特定の抗体が正確な抗原エピトープに結合
している可能性を規定する。
本明細書で使用される「結合特異性」という用語は、個々の抗体結合部位が異なる抗原
決定基と反応するのではなく、１つの抗原決定基と反応する能力を指す。抗体の結合部位
は、分子のＦａｂ部分に位置し、重鎖及び軽鎖の超可変領域から構築される。抗体の結合
親和性は、単一の抗原決定基と抗体上の単一の結合部位との間の反応の強さである。それ
は、抗原決定基と抗体の結合部位との間で作用する引力と斥力との合計である。
用語「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ
）若しくは予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）手順の両方を意味し、対象が望ましくない生
理学的変化又は障害を予防又は減速することである。本発明の目的のために、有益又は所
望の臨床結果は、検出可能であるか不可能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度
の減少、病状の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は緩徐化、病状の
軽減又は緩和、及び寛解（部分的か完全かを問わない）を含むが、これらに限定されない
。「処置」はまた、処置を受けていない場合の期待される生存期間と比較した生存期間の
延長も意味し得る。他の実施形態では、用語「処置する」、「処置」及び「処置すること
」は、物理的に、例えば識別可能な症状の安定化、生理学的に、例えば物理的パラメータ
ーの安定化、又は両方により、増殖性障害の進行を阻害することを指す。他の実施形態で
は、用語「処置する」、「処置」及び「処置すること」は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の
減少又は安定化を指す。
「対象」という用語は、本発明の方法による処置が提供される動物、ヒト又は非ヒトを
指す。獣医学的及び非獣医学的適用が意図される。この用語には、哺乳動物、例えばヒト
、他の霊長類、ブタ、齧歯類、例えばマウス及びラット、ウサギ、モルモット、ハムスタ
ー、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジ及びヤギが含まれるが、これらに限定されない。典
型的な対象には、ヒト、農場動物、並びにネコ及びイヌなどの家庭用ペットが含まれる。
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
「有効量」は、有益又は所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。例えば、治療量は
、所望の治療効果を達成する量である。この量は、疾患又は疾患症状の発症を予防するの
に必要な量である予防有効量と同じであっても異なっていてもよい。有効量は、１回以上
の投与、適用又は用量で投与することができる。治療化合物の「治療有効量」（すなわち
、有効用量）は、選択された治療化合物に依存する。組成物は、１日当たり１回以上から
週当たり１回以上投与することができる。当業者は、疾患又は障害の重症度、以前の処置
、対象の一般的な健康及び／又は年齢、並びに存在する他の疾患を含むが、これらに限定
されない、特定の因子が、対象を効果的に処置するために必要とされる投与量及びタイミ
ングに影響を及ぼし得ることを認識するであろう。さらに、本明細書に記載される治療化
合物の治療有効量による対象の処置は、単一の処置又は一連の処置を含むことができる。
「核酸」又は「ポリヌクレオチド」という用語は、一本鎖又は二本鎖形態のデオキシリ
ボ核酸（ＤＮＡ）又はリボ核酸（ＲＮＡ）及びそれらのポリマーを指す。「核酸のセット
」という用語は、例えば、抗体の軽鎖及び重鎖、又は二重特異性若しくは多重特異性抗体
のドメインをコードする別個の単離された核酸を含み得る。特に限定されない限り、この
用語は、参照核酸と同様の結合特性を有し、天然に存在するヌクレオチドと同様の様式で
代謝される天然ヌクレオチドの既知の類似体を含む核酸を包含する。他に示さない限り、
特定の核酸配列はまた、その保存的に改変されたバリアント（例えば、縮重コドン置換）
、対立遺伝子、オルソログ、ＳＮＰ、及び相補的配列、並びに明示的に示される配列を暗
黙に包含する。具体的には、縮重コドン置換は、１つ以上の選択された（又は全ての）コ
ドンの第３の位置が混合塩基及び／又はデオキシイノシン残基で置換されている配列を生
成することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃ
ｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５－２６０８（１９８５）；及びＲｏｓｓｏｌｉｎｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１－９８（１９９４））。
用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」は、互換的に使用され、ペ
プチド結合によって共有結合されたアミノ酸残基からなる化合物を指す。タンパク質又は
ペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含まなければならず、タンパク質又はペプチド
の配列を含むことができるアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、ペプチド結
合によって互いに連結された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を
含む。本明細書で使用される場合、この用語は、当技術分野で一般的に、例えばペプチド
、オリゴペプチド及びオリゴマーとも称される短鎖、及び当技術分野で一般的にタンパク
質と称される長鎖の両方を指し、多様な種類がある。「ポリペプチド」には、とりわけ、
例えば、生物学的に活性な断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二
量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドのバリアント、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、
融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドは、天然ペプチド、組換えペプチド、又はそれ
らの組合せを含む。
用語「保存的配列改変」は、アミノ酸配列を含む抗体又は抗体断片の結合特性に有意な
影響を与えないか、又はそれを変化させないアミノ酸改変を指す。このような保存的改変
には、アミノ酸置換、付加及び欠失が含まれる。改変は、部位特異的変異誘発及びＰＣＲ
媒介変異誘発など、当技術分野で知られている標準的な技法によって、本発明の抗体又は
抗体断片に導入することができる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を
有するアミノ酸残基で置換されたものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミ
リーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、
リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸
）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニ
ン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン
、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β分岐側鎖（
例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェ
ニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。
「相同」又は「同一性」という用語は、２つのポリマー分子間、例えば、２つのＤＮＡ
分子又は２つのＲＮＡ分子などの２つの核酸分子間、又は２つのポリペプチド分子間のサ
ブユニット配列同一性を指す。２つの分子の両方のサブユニット位置が同じ単量体サブユ
ニットによって占有される場合、例えば、２つのＤＮＡ分子のそれぞれの位置がアデニン
によって占有される場合、それらは、その位置で相同又は同一である。２つの配列間の相
同性は、一致又は相同位置の数の直接関数である；例えば、２つの配列中の位置の半分（
例えば、長さ１０サブユニットのポリマー中の５つの位置）が相同である場合、２つの配
列は、５０％相同であり；位置の９０％（例えば、１０のうちの９）が一致又は相同であ
る場合、２つの配列は、９０％相同である。「配列同一性」のパーセンテージは、比較ウ
ィンドウにわたって２つの最適に整列された配列を比較することによって決定することが
でき、比較ウィンドウ中のアミノ酸配列の断片は、２つの配列の最適な整列のための参照
配列（付加又は欠失を含まない）と比較して、付加又は欠失（例えば、ギャップ又はオー
バーハング）を含み得る。パーセンテージは、一致した位置の数を生じるために両方の配
列において同一のアミノ酸残基が存在する位置の数を決定し、一致した位置の数を比較ウ
ィンドウにおける位置の総数で割り、配列同一性のパーセンテージを生じるために結果に
１００を掛けることによって計算され得る。出力は、照会配列に関する対象配列のパーセ
ント同一性である。
「単離された」という用語は、天然状態から改変又は除去されたことを意味する。例え
ば、生きている動物に天然に存在する核酸又はペプチドは、「単離されていない」が、そ
の天然状態の共存物質から部分的又は完全に分離された同じ核酸又はペプチドは、「単離
されている」。単離された核酸又はタンパク質は、実質的に精製された形態で存在するこ
とができ、又は例えば、宿主細胞などの非天然環境内に存在することができる。単離され
た抗体は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない（例えば、ＥＮＴＰＤ
２に特異的に結合する単離された抗体は、ＥＮＴＰＤ２以外の抗原に特異的に結合する抗
体を実質的に含まない）。しかしながら、標的分子に特異的に結合する単離された抗体は
、他の種由来の同じ抗原に対して交差反応性を有し得る（例えば、ＥＮＴＰＤ２に特異的
に結合する単離された抗体は、他の種由来のＥＮＴＰＤ２分子に結合し得る）。さらに、
単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明
が関係する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載さ
れるものと類似又は同等の方法及び材料を使用して本発明を実施することができるが、適
切な方法及び材料を以下に記載する。全ての出版物、特許出願、特許、並びに本明細書に
言及されている他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が
ある場合、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法、及び実施例は、あく
まで例示であり、限定するものではない。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面及び以下の記載に示されている。本
発明の他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明及び図面並びに特許請求の範囲から明ら
かである。
ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片
一態様では、ＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、
例えばモノクローナル抗体又はその抗原結合断片（「ＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片
」又は「抗ＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片」）が本明細書に提供される。いくつかの
実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断
片、例えばモノクローナル抗体又はその抗原結合断片（「ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原
結合断片」又は「抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片」）が本明細書に提供される
。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗ＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合
断片（例えば、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片）は、重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ
１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）、並びに軽鎖ＣＤＲ１
（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む
。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗ＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片
（例えば、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片）は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣ
ＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びにＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む軽
鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗ＥＮＴＰ
Ｄ２抗体又は抗原結合断片（例えば、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片）は、全
長重鎖配列（ＨＣ）及び全長軽鎖配列（ＬＣ）を含む。
表１は、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する例示的なＥＮＴＰＤ２抗体又
は抗原結合断片の配列を列挙する。
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いくつかの実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断
片）は、表１に記載される任意のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含
む。他の適切な抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、変異
されているが、ＶＨドメインにおいて、表１に記載される配列に示されるＶＨ領域と少な
くとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９パーセント同一性を有する
アミノ酸を含み得る。特定の実施形態における本開示は、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結
合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）も提供し、抗体又は抗体断片（例えば
、抗原結合断片）は、表１に列挙したＶＨ ＣＤＲの任意の１つのアミノ酸配列を有する
ＶＨ ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、本発明は、表１に列挙したＶＨ ＣＤＲの任
意の１つのアミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれを超えるＶＨ
ＣＤＲを含む（或いは、それからなる）、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は
抗体断片（例えば、抗原結合断片）を提供する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断
片）は、表１に記載される任意のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含
む。他の適切な抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、変異
されているが、ＶＬドメインにおいて、表１に記載される配列に示されるＶＬ領域と少な
くとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９パーセント同一性を有する
アミノ酸を含み得る。本開示は、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は抗体断片
（例えば、抗原結合断片）も提供し、抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、表
１に列挙したＶＬ ＣＤＲの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む。特
に、本発明は、表１に列挙したＶＬ ＣＤＲの任意の１つのアミノ酸配列を有する１つ、
２つ、３つ、又はそれを超えるＶＬ ＣＤＲを含む（或いは、それからなる）、ヒトＥＮ
ＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を提供する。
本明細書に開示される他の抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断
片は、変異されているが、ＣＤＲ領域において、表１に記載される配列に示されるＣＤＲ
領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９パーセント同一
性を有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、それは、表１に記載される配列に
示されるＣＤＲ領域と比較した場合、ＣＤＲ領域において１、２、３、４又は５以下のア
ミノ酸が変異されている変異アミノ酸配列を含む。
ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片のＶＨ、ＶＬ、全長重
鎖、及び全長軽鎖をコードする核酸配列、例えば、表１の核酸配列も本明細書に提供され
る。そのような核酸配列は、哺乳動物細胞における発現のために最適化され得る。
本明細書に開示される他の抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、アミノ酸又はアミノ酸をコード
する核酸が、変異されているが、表１に記載される配列に示される配列に対して少なくと
も８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９パーセント同一性を有するもの
を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、実質的に同じ治療活性
を保持するが、表１に記載される配列に示される可変領域と比較した場合、可変領域にお
いて１、２、３、４又は５以下のアミノ酸が変異されている変異アミノ酸配列を含む。
提供される各抗体はヒトＥＮＴＰＤ２に結合するので、ＶＨ、ＶＬ、全長軽鎖、及び全
長重鎖配列（アミノ酸配列及びヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列）は、
「混合及び一致」されて、本明細書に開示される他のＥＮＴＰＤ２結合抗体を作製し得る
。そのような「混合及び一致」されたＥＮＴＰＤ２結合抗体は、当技術分野で既知の結合
アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、例示に記載されているアッセイ）を用いて試験すること
ができる。鎖が混合及び一致された場合、特定のＶＨ／ＶＬ対合に由来するＶＨ配列は、
構造的に類似するＶＨ配列と置き換わる筈である。特定の全長重鎖／全長軽鎖対合に由来
する全長重鎖配列は、構造的に類似する全長重鎖配列と置き換わる筈である。特定のＶＨ
／ＶＬ対合に由来するＶＬ配列は、構造的に類似するＶＬ配列と置き換わる筈である。特
定の長重鎖／全長軽鎖対合に由来する全長軽鎖配列は、構造的に類似する全長軽鎖配列と
置き換わる筈である。
従って、一実施形態では、本発明は、配列番号１０、２５、３３、４６、７０、９１、
１１５、１３２、１４５、１６９、２２５、２３３、２４１、２５０、２６４、２８１、
３２８の任意の１つから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び配列
番号２１、２９、５７、６４、７４、７８、１０２、１２５、１５６、１７８、２２９、
２３７、２５７、２６８、２８７、３３２の任意の１つから選択されるアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を有する単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片で
あって；抗体はヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する、モノクローナル抗体又はその抗原
結合断片を提供する。
別の実施形態では、本発明は：（ｉ）配列番号１２、２７、３５、４８、７２、９３、
１１７、１３４、１４７、１７１、２２７、２３５、２４３、２５２、２６６、２８３、
３３０の任意の１つから選択されるアミノ酸を含む全長重鎖（ＨＣ）；及び配列番号２３
、３１、５９、６６、７６、８０、１０４、１２７、１５８、１８０、２３１、２３９、
２５９、２７０、２８９、３３４の任意の１つから選択されるアミノ酸を含む全長軽鎖（
ＬＣ）；又は（ｉｉ）その抗原結合断片を含む機能的タンパク質を有する単離されたモノ
クローナル抗体を提供する。
別の実施形態では、本開示は、表１に記載される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３
並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せを含むヒトＥＮＴＰＤ
２結合抗体又はその抗体断片を提供する。抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列
番号１、４、６、７、３７、４０、４２、４３、８２、８５、８７、８８、１０６、１０
９、１１１、１１２、１３６、１３９、１４１、１４２、１６０、１６３、１６５、１６
６、１８５、１８７、１８８、２０６、２０７、２０８、２１３、２１４、２１５、２７
２、２７５、２７７に示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号２、
５、８、３８、４１、４４、８３、８６、８９、１０７、１１０、１１３、１２９、１３
０、１３１、１３７、１４０、１４３、１６１、１６４、１６７、１８６、１８９、２２
０、２２２、２２３、２４５、２４７、２４８、２６１、２７３、２７６、２７９に示さ
れる。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号３、３９、６８、８４、１０８
、１３８、１６２、２２１、２４６、２６２、２７７、２７４、９、４５、６９、９０、
１１４、１４４、１６８、１９０、２２４、２４９、２６３、２７４、２８０に示される
。抗体のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１４、１７、２０、５０、５３、５
６、６１、６２、６３、９５、９８、１０１、１１９、１２２、１２４、１４９、１５２
、１５５、１７３、１７５、１７７、１９８、２０１、２５４に示される。抗体のＶＬ
ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号１５、１８、５１、５４、９６、９９、１２０、１
５０、１５３、１９９、２８５、２８６に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配
列は、配列番号１６、１９、５２、５５、９７、１００、１２１、１２３、１５１、１５
４、１７４、１７６、２００、２５５、２５６に示される。
抗体のそれぞれがヒトＥＮＴＰＤ２に結合し、抗原結合特異性が、主としてＣＤＲ１、
ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列により提供され
ると仮定すると、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、「混合及び一致」され
得る（すなわち、異なる抗体由来のＣＤＲは、混合及び一致され得る）が、各抗体は、本
明細書に開示される他のヒトＥＮＴＰＤ２結合抗体を作製するために、ＶＨ ＣＤＲ１、
ＣＤＲ２及びＣＤＲ３及びＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む必要がある。そ
のような「混合及び一致」されたＥＮＴＰＤ２結合抗体は、当技術分野で既知の及び実施
例に記載される結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を用いて試験することができる。Ｖ
Ｈ ＣＤＲ配列が混合及び一致された場合、特定のＶＨ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及
び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似するＣＤＲ配列と置き換わる筈である。同様に、
ＶＬ ＣＤＲ配列が混合及び一致された場合、特定のＶＬ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２
及び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似するＣＤＲ配列と置き換わる筈である。新規な
ＶＨ及びＶＬ配列は、１つ以上のＶＨ及び／又はＶＬ ＣＤＲ領域配列を、本開示のモノ
クローナル抗体について本明細書に示されるＣＤＲ配列由来の構造的に類似する配列と置
換することにより作製できることが当業者には容易に明らかとなる。
従って、本開示は、配列番号１、４、６、７、３７、４０、４２、４３、８２、８５、
８７、８８、１０６、１０９、１１１、１１２、１３６、１３９、１４１、１４２、１６
０、１６３、１６５、１６６、１８２、１８７、１８８、２０６、２０７、２０８、２１
３、２１４、２１５、２７２、２７５、２７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を
含む重鎖ＣＤＲ１；配列番号２、５、８、３８、４１、４４、８３、８６、８９、１０７
、１１０、１１３、１２９、１３０、１３１、１３７、１４０、１４３、１６１、１６４
、１６７、１８３、１８９、２２０、２２２、２２３、２４５、２４７、２４８、２６１
、２７３、２７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；配列番号
３、３９、６８、８４、１０８、１３８、１６２、２２１、２４６、２６２、２７７、２
７４、９、４５、６９、９０、１１４、１４４、１６８、１９０、２２４、２４９、２６
３、２７４、２８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３；配列番
号１４、１７、２０、５０、５３、５６、６１、６２、６３、９５、９８、１０１、１１
９、１２２、１２４、１４９、１５２、１５５、１７３、１７５、１７７、１９５、２０
１、２５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１５、
１８、５１、５４、９６、９９、１２０、１５０、１５３、１９６、２８５、２８６から
なる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号１６、１９、５２
、５５、９７、１００、１２１、１２３、１５１、１５４、１７４、１７６、１９７、２
５５、２５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む単離され
たモノクローナル抗体又はその抗原結合領域を提供し；抗体は、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異
的に結合する。
特定の実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、表１に記載される
抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）である。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１、４、６又は７のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤ
Ｒ１）；配列番号２、５又は８のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２
）；配列番号３又は９のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；配列
番号１４、１７、又は２０軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号１５又は１８
のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び配列番号１６又は１９
のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を含む
ＨＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４のアミノ酸配列
を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号１６の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を含む
ＨＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７のアミノ酸配列
を含むＬＣＤＲ１；配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号１９の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を含む
ＨＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４のアミノ酸配列
を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号１６の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号８のアミノ酸配列を含む
ＨＣＤＲ２；配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２０のアミノ酸配列
を含むＬＣＤＲ１；配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号１６の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７、４０、４２又は４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号
３８、４１、又は４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号３９又は４５のアミノ
酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５０、５３又は５６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１
；配列番号５１又は５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号５２又は５５の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５０のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５３のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５０のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５６のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７、４０、４２又は４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号
３８、４１、又は４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号３９又は４５のアミノ
酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１、６２、又は６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ
１；配列番号５１又は５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号５２又は５５
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６２のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６３のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７、４０、４２又は４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号
３８、４１、又は４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号６８又は６９のアミノ
酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５０、５３又は５６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１
；配列番号５１又は５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号５２又は５５の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５０のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４１のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５３のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号３８のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５０のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号５６のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号８２、８５、８７、又は８８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番
号８３、８６、又は８９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号８４又は９０のアミ
ノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号９５、９８、又は１０１のアミノ酸配列を含むＬＣ
ＤＲ１；配列番号９６又は９９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号９７又は
１００のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号８３のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号８６のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号９８のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
１００のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号８３のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号９５のアミノ
酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号８９のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１０１のアミ
ノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番
号９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１０６、１０９、１１１、又は１１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１
；配列番号１０７、１１０、又は１１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０
８又は１１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１９、１２２、又は１２４の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９９又は１２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ
２；及び配列番号１２１又は１２３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０７のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１９
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１１０のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１２２
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１０７のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１２０
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１１３のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１２４
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１０６、１０９、１１１、又は１１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１
；配列番号１２９、１３０、又は１３１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０
８又は１１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１９、１２２、又は１２４の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９９又は１２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ
２；及び配列番号１２１又は１２３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１２９のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１９
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１３０のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１２２
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１２９のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１１９
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１３１のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１２４
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１３６、１３９、１４１、又は１４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１
；配列番号１３７、１４０、又は１４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１３
８又は１４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４９、１５２、又は１５５の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５０又は１５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤ
Ｒ２；及び配列番号１５１又は１５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１３７のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４９
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１４０のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１５２
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１３７のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４９
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１４３のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１５５
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１６０、１６３、１６５、又は１６６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１
；配列番号１６１、１６４、又は１６７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１６
２又は１６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７３、１７５、又は１７７の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５０又は１５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤ
Ｒ２；及び配列番号１７４又は１７６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１６１のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７３
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１６４のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７５
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１６１のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７３
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１６７のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７７
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７、４０、４２、又は４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番
号２２０、２２２、又は２２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２２１又は２
２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１、６２、又は６３のアミノ酸配列を
含むＬＣＤＲ１；配列番号５１又は５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号
５２又は５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２２０のアミノ酸配列
を含むＨＣＤＲ２；配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１のア
ミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列
番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２２２のアミノ酸配列
を含むＨＣＤＲ２；配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６２のア
ミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列
番号５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２２０のアミノ酸配列
を含むＨＣＤＲ２；配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１のア
ミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列
番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２２３のアミノ酸配列
を含むＨＣＤＲ２；配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６３のア
ミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列
番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７、４０、４２又は４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号
２２０、２２２、又は２２３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号６８又は６９の
アミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１、６２、又は６３のアミノ酸配列を含むＬ
ＣＤＲ１；配列番号５１又は５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号５２又
は５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２２０のアミノ酸配列
を含むＨＣＤＲ２；配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１のアミ
ノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番
号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２２２のアミノ酸配列
を含むＨＣＤＲ２；配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６２のアミ
ノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番
号５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２２０のアミノ酸配列
を含むＨＣＤＲ２；配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６１のアミ
ノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番
号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２２３のアミノ酸配列
を含むＨＣＤＲ２；配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号６３のアミ
ノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番
号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１、４、６、又は７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２４５
、２４７、又は２４８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２４６又は２４９のア
ミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７、２０、又は２５４のアミノ酸配列を含むＬ
ＣＤＲ１；配列番号１５又は１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号２５５
又は２５６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２４５のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２５４のア
ミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列
番号２５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２４７のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７のアミ
ノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番
号２５６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２５４のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２５４のア
ミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列
番号２５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２４８のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２０のアミ
ノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番
号２５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１、４、６、又は７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２４７
、２４８、又は２６１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２６２又は２６３のア
ミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７、２０、又は２５４のアミノ酸配列を含むＬ
ＣＤＲ１；配列番号１５又は１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号１６又
は１９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２６１のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２５４のア
ミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列
番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２４７のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７のアミ
ノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番
号１９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２６１のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２５４のア
ミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列
番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２４８のアミノ酸配列を
含むＨＣＤＲ２；配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２０のアミ
ノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番
号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２７２、２７５、又は２７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番
号２７３、２７６、又は２７９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２７４、２７
７、又は２８０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７、２０、又は２５４のア
ミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５又は２８６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ
２；及び配列番号１６又は１９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２７３のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２５４
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２７６のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１７の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２７３のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２５４
のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及
び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２７９のアミノ酸配
列を含むＨＣＤＲ２；配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号２０の
アミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１０（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超え
て同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有
する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２１（又はそれと
少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、
３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２５（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超え
て同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有
する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２９（又はそれと
少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、
３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号３３（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超え
て同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有
する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２９（又はそれと
少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、
３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４６（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超え
て同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有
する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５７（又はそれと
少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、
３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号４６（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超え
て同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有
する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４（又はそれと
少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、
３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号７０（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超え
て同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有
する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号７４（又はそれと
少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、
３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２５（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超え
て同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有
する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号７８（又はそれと
少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、
３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号９１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超え
て同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有
する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１０２（又はそれ
と少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ
、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１１５（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１２５（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１３２（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１２５（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１４５（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１５６（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号１６９（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１７８（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２２５（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２２９（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２３３（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２３７（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２４１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２２９（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２５０（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２５７（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２６４（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２６８（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合
領域は、配列番号２８１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超
えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を
有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２８７（又はそ
れと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２
つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号１２
（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は
１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸
配列を含む重鎖、及び配列番号２３（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又
はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失
又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２７
（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は
１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸
配列を含む重鎖、及び配列番号３１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又
はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失
又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号３５
（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は
１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸
配列を含む重鎖、及び配列番号３１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又
はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失
又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号４８
（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は
１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸
配列を含む重鎖、及び配列番号５９（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又
はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失
又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号４８
（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は
１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸
配列を含む重鎖、及び配列番号６６（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又
はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失
又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号７２
（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は
１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸
配列を含む重鎖、及び配列番号７６（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又
はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失
又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２７
（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は
１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸
配列を含む重鎖、及び配列番号８０（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又
はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失
又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号９３
（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又は
１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸
配列を含む重鎖、及び配列番号１０４（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％
又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠
失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号１１
７（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号１２７（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号１３
４（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号１２７（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号１４
７（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５８（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号１７
１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号１８０（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２２
７（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号２３１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２３
５（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号２３９（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２４
３（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号２３１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２５
２（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号２５９（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２６
６（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号２７０（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２８
３（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の、及び／又
は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ
酸配列を含む重鎖、及び配列番号２８９（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９
％又はそれを超えて同一の、及び／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、
欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、１０ｎＭ
未満の解離定数（ＫＤ）、例えば、９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、
５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満のＫＤでヒトＥＮＴＰＤ
２タンパク質に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態では
、本明細書に提供される体又は抗原結合断片は、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、
５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する。いくつかの実
施形態では、本明細書に提供される体又は抗原結合断片は、例えばＢｉａｃｏｒｅにより
測定して、３ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する。い
くつかの実施形態では、本明細書に提供される体又は抗原結合断片は例えばＢｉａｃｏｒ
ｅにより測定して、１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合
する。いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に対する、本明細書に記載される抗体
又はその抗原結合断片の解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅにより２５℃で測定される。
ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も
本明細書に提供され、エピトープは、以下の残基：Ｈｉｓ５０、Ａｓｐ７６、Ｐｒｏ７８
、Ｇｌｙ７９、Ｇｌｙ８０、Ｔｙｒ８５、Ａｓｐ８７、Ａｓｎ８８、Ｇｌｙ９１、Ｇｌｎ
９４、Ｓｅｒ９５、Ｇｌｙ９８、Ｇｌｕ１０１、Ｇｌｎ１０２、Ｇｌｎ１０５、Ａｓｐ１
０６、Ａｒｇ２４５、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒ
ｇ２９８、Ａｌａ３４７、Ａｌａ３５０、Ｔｈｒ３５１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、
Ａｒｇ３９４、又はＴｙｒ３９８の少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくと
も３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくと
も８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少
なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも２０個）を含む。い
くつかの実施形態では、そのような抗体又は抗原結合断片は、表１に開示されるＭＡｂ１
、ＭＡｂ２、ＭＡｂ３、ＭＡｂ７、ＭＡｂ１７、ＭＡｂ１９、ＭＡｂ２０、ＭＡｂ２１、
及びＦａｂ２３を含むがこれらに限定されない。
ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も
本明細書に提供され、エピトープは、以下の残基：Ｇｌｙ７９、Ｇｌｎ２５０、Ｌｅｕ２
５３、Ｔｒｐ２６６、Ａｒｇ２６８、Ｇｌｙ２６９、Ｐｈｅ２７０、Ｓｅｒ２７１、Ｔｈ
ｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｖａｌ２７４、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、
Ｓｅｒ３００、Ｓｅｒ３０２、Ｇｌｙ３０３、Ｔｈｒ３８０、Ｔｒｐ３８１、Ａｌａ３８
２、Ｇｌｙ３９０、Ｇｌｎ３９１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４、又はＡ
ｓｐ３９７の少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４
つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９
つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少な
くとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも２０個）を含む。いくつかの実施形態では
、そのような抗体又は抗原結合断片は、表１に開示されるＭＡｂ４、ＭＡｂ５、ＭＡｂ６
、ＭＡｂ１６、ＭＡｂ１８、及びＦａｂ２２を含むがこれらに限定されない。
抗原上の所望のエピトープが決定されたら、例えば、本発明に記載される技術を用いて
そのエピトープに対する抗体を生成することが可能となる。或いは、発見プロセス中に、
抗体の生成及び特徴付けが所望のエピトープに関する情報を解明し得る。次いで、この情
報から、同じエピトープへの結合について抗体を競合的にスクリーニングすることが可能
となる。これを達成するためのアプローチは、互いに競合的に結合する抗体、例えば、抗
原に対する結合について競合する抗体を見出す交差競合試験を行うことである。それらの
交差競合に基づく「ビニング」抗体のためのハイスループットプロセスは、国際特許出願
国際公開第２００３／４８７３１号パンフレットに記載されている。当業者が認識するよ
うに、実際には、抗体が特異的に結合し得るいずれもがエピトープであり得る。エピトー
プは、抗体が結合する残基を含み得る。
一般に、特定の標的抗原に特異的な抗体は、タンパク質及び／又は巨大分子の複合混合
物中の標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。
エピトープを含む所与のポリペプチドの領域は、当技術分野で周知の任意の数のエピト
ープマッピング技術を用いて同定することができる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐ
ｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６（Ｇｌｅｎｎ Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．，１９９６，Ｈｕｍ
ａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ）を参照されたい。例えば、線状エピトープ
は、例えば、多数のペプチド（タンパク質分子の部分に対応するペプチド）を固体支持体
上に同時に合成し、ペプチドが支持体になお結合している間に、抗体をペプチドと反応さ
せることによって決定され得る。そのような技術は、当技術分野で既知であり、例えば、
米国特許第４，７０８，８７１号明細書；Ｇｅｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８：３９９８－４００２；Ｇｅｙｓｅｎ
ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：
７８－１８２；Ｇｅｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２
３：７０９－７１５に記載されている。同様に、コンホメーショナルエピトープは、例え
ば、Ｘ線結晶構造解析及び２次元核磁気共鳴などによって、アミノ酸の空間コンホメーシ
ョンを決定することによって容易に同定される。例えば、上記のエピトープマッピングプ
ロトコルを参照されたい。タンパク質の抗原領域はまた、標準的な抗原性及び疎水性プロ
ット、例えば、例えばＯｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒｏｕｐから入手可能なＯ
ｍｉｇａバージョン１．０ソフトウェアプログラムを使用して計算されたものなどを用い
て同定することができる。このコンピュータプログラムは、抗原性プロファイルの決定に
ついてはＨｏｐｐ／Ｗｏｏｄｓ ｍｅｔｈｏｄ，Ｈｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，（１９８１）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８：３８２４－３８２８；及び疎水
性プロットについてはＫｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，Ｋｙｔｅ
ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５－１３２；を使用す
る。
抗体分子は、ポリクローナル又はモノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体
は、ハイブリドーマ技術、又はハイブリドーマ技術を用いない方法（例えば、組換え方法
）により、作製することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、組換え的に産生さ
れ、例えば、ファージディスプレイにより、又はコンビナトリアル方法により産生され得
る。
抗体を生成するためのファージディスプレイ及びコンビナトリアル方法は、当技術分野
で既知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，２２３，４０９号明
細書；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／１８６１９号パンフレット；Ｄｏｗｅｒ
ｅｔ ａｌ．国際公開第９１／１７２７１号パンフレット；Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ
．国際公開第９２／２０７９１号パンフレット；Ｍａｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．国際公
開第９２／１５６７９号パンフレット；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．国際公開第９
３／０１２８８号パンフレット；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／
０１０４７号パンフレット；Ｇａｒｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／０９６９０
号パンフレット；Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開第９０／０２８０９号パンフレッ
ト；Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７
０－１３７２；Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉ
ｄｏｍａｓ ３：８１－８５；Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２
４６：１２７５－１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ
１２：７２５－７３４；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉ
ｏｌ ２２６：８８９－８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕ
ｒｅ ３５２：６２４－６２８；Ｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＰＮＡＳ ８９：
３５７６－３５８０；Ｇａｒｒａｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ ９：１３７３－１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎ
ｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３－４１３７；及びＢａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．
（１９９１）ＰＮＡＳ ８８：７９７８－７９８２に記載されるように）。
一実施形態では、抗体は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を
産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製された抗体）、又は非ヒト抗体（例
えば、齧歯類（マウス又はラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体）であ
る。
抗体は、可変領域又はその一部、例えばＣＤＲが、非ヒト生物、例えば、ラット又はマ
ウスにおいて生成されるものであり得る。キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、及びヒト化抗体
は、本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えばラット又はマウスにおいて生成され、次
いで、ヒトにおける抗原性を減少させるために、例えば、可変フレームワーク又は定常領
域において改変された抗体は、本発明の範囲内である。
キメラ及び／又はヒト化抗体は、非ヒト対象において産生されるか、又は非ヒト抗体遺
伝子の発現に由来する抗体に対するヒト患者による免疫応答を最小限にするように操作さ
れ得る。キメラ抗体は、非ヒト動物抗体可変領域及びヒト抗体定常領域を含む。このよう
な抗体は、元のモノクローナル抗体のエピトープ結合特異性を保持するが、ヒトに投与さ
れる場合、免疫原性がより低く、従って、患者によって耐えられる可能性がより高い。例
えば、マウス抗体（例えば、マウスモノクローナル抗体）の軽鎖の可変領域の１つ又は全
て（例えば、１つ、２つ、又は３つ）、及び／又は重鎖の可変領域の１つ又は全て（例え
ば、１つ、２つ、又は３つ）は、それぞれ、ヒト定常領域、例えば、非限定的にＩｇＧ１
ヒト定常領域に連結され得るが。キメラモノクローナル抗体は、当技術分野で既知の組換
えＤＮＡ技術によって産生され得る。例えば、非ヒト抗体分子の定常領域をコードする遺
伝子は、ヒト定常領域をコードする遺伝子で置換され得る（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．、ＰＣＴ特許公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号明細書；Ａｋｉｒａ、 ｅｔ ａ
ｌ．、欧州特許出願第１８４，１８７号明細書；又はＴａｎｉｇｕｃｈｉ、Ｍ．．、欧州
特許出願第１７１，４９６号明細書を参照されたい）。加えて、キメラ抗体を生成するた
めに使用され得る他の適切な技術は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；
同第４，９７８，７７５号明細書；同第４，９７５，３６９号明細書；及び同第４，８１
６，３９７号明細書に記載されている。
キメラ抗体は、抗原結合に関与しない可変領域の部分を、ヒト可変領域由来の等価な部
分で置き換えることによって、さらに「ヒト化」され得る。ヒト化抗体は、重鎖及び／又
は軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラット、又はハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）
とともに、可変領域中に１つ以上のヒトフレームワーク領域を含む。いくつかの実施形態
では、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域を除いて完全にヒトである配列を含む。ヒト化抗体は、
典型的には、非ヒト化抗体と比較して、ヒトに対して免疫原性が低く、従って、特定の状
況において治療上の利点を提供する。ヒト化ＥＮＴＰＤ２抗体は、当技術分野で既知の方
法を使用して生成され得る。例えば、Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６
：３５，２００５；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：１００２９－１００３３，１９８９；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－２５，１９８６；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７，１９８８；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－３６，１９８８；Ｏｒｌａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：３８３３－３８３７，１９
８９；米国特許第５，２２５，５３９号明細書；同第５，５３０，１０１号明細書；同第
５，５８５，０８９号明細書；同第５，６９３，７６１号明細書；同第５，６９３，７６
２号明細書；及び同第６，１８０，３７０号明細書；並びに国際公開第９０／０７８６１
号パンフレットを参照されたい。
ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、当技術分野で既知の方法を用いて生成され得る。例えば、ヒ
ト化（ｈｕｍａｎｅｅｒｉｎｇ）技術は、非ヒト抗体を操作されたヒト抗体に変換するた
めに使用された。米国特許出願公開第２００５０００８６２５号明細書は、非ヒト抗体の
可変領域を抗体中のヒト可変領域で置き換える一方で、非ヒト抗体のそれと同じ結合特性
を維持するか、又は非ヒト抗体のそれと比較してより良好な結合特性を提供するためのイ
ンビボ方法を記載する。この方法は、非ヒト参照抗体の可変領域を完全ヒト抗体でエピト
ープ誘導置換することに依存する。得られるヒト抗体は、一般に、参照非ヒト抗体と構造
的に無関係であるが、参照抗体と同じ抗原上の同じエピトープに結合する。簡潔には、連
続エピトープ誘導相補性置換アプローチが、試験抗体の抗原への結合に応答するレポータ
ー系の存在下で、限られた量の抗原に結合するための、「競合体」と参照抗体の多様なハ
イブリッドのライブラリー（「試験抗体」）との間の細胞における競合を設定することに
よって可能になる。競合体は、参照抗体又はその誘導体、例えば一本鎖Ｆｖ断片であり得
る。競合体はまた、参照抗体と同じエピトープに結合する抗原の天然又は人工のリガンド
であり得る。競合体の唯一の要件は、それが参照抗体と同じエピトープに結合すること、
及びそれが抗原結合について参照抗体と競合することである。試験抗体は、非ヒト参照抗
体からの共通の１つの抗原結合Ｖ領域と、ヒト抗体のレパートリーライブラリーなどの多
様な供給源から無作為に選択された他のＶ領域とを有する。参照抗体からの共通のＶ領域
はガイドとして機能し、試験抗体を抗原上の同じエピトープ上に同じ向きで配置するため
、選択は、参照抗体に対して最も高い抗原結合忠実度に偏る。
多くのタイプのレポーター系を用いて、試験抗体と抗原との間の所望の相互作用を検出
することができる。例えば、相補的なレポーター断片をそれぞれ抗原及び試験抗体に結合
させることにより、試験抗体が抗原に結合した場合にのみ、断片相補によるレポーター活
性化が起こるようにすることができる。試験抗体及び抗原－レポーター断片融合体が競合
体と共発現される場合、レポーター活性化は、試験抗体の抗原に対する親和性に比例する
、競合体と競合する試験抗体の能力に依存するようになる。使用できる他のレポーター系
には、米国特許出願第１０／２０８，７３０号明細書（公開第２００３０１９８９７１号
明細書）に開示されているような自己阻害レポーター再活性化系（ＲＡＩＲ）の再活性化
因子、又は米国特許出願第１０／０７６，８４５号明細書（公開第２００３０１５７５７
９号明細書）に開示されている競合活性化系が含まれる。
連続エピトープ誘導相補性置換系を用いて、選択を行って、競合体、抗原、及びレポー
ター成分とともに単一の試験抗体を発現する細胞を同定する。これらの細胞において、各
試験抗体は、限られた量の抗原への結合について競合体と１対１で競合する。レポーター
の活性は、試験抗体に結合した抗原の量に比例し、次いで、これは、抗原に対する試験抗
体の親和性及び試験抗体の安定性に比例する。試験抗体は、試験抗体として発現された場
合、最初は、参照抗体の活性に対するそれらの活性に基づいて選択される。選択の第１ラ
ウンドの結果は、「ハイブリッド」抗体のセットであり、そのそれぞれは、参照抗体から
の同じ非ヒトＶ領域とライブラリーからのヒトＶ領域から構成され、そのそれぞれは、参
照抗体と同じ抗原上のエピトープに結合する。第１ラウンドで選択されたハイブリッド抗
体のうちの１つ以上は、参照抗体の親和性に匹敵するか、又はそれより高い抗原に対する
親和性を有する。
第２のＶ領域置換ステップでは、第１のステップで選択されたヒトＶ領域を、同族ヒト
Ｖ領域の多様なライブラリーを有する残りの非ヒト参照抗体Ｖ領域についてのヒト置換の
選択のためのガイドとして使用する。第１ラウンドで選択されたハイブリッド抗体はまた
、選択の第２ラウンドのための競合体として使用され得る。選択の第２ラウンドの結果は
、参照抗体と構造的に異なるが、同じ抗原への結合について参照抗体と競合する完全ヒト
抗体のセットである。選択されたヒト抗体のいくつかは、参照抗体と同じ抗原上の同じエ
ピトープに結合する。これらの選択されたヒト抗体の中で、１つ以上が、参照抗体の親和
性に匹敵するか又はそれより高い親和性で同じエピトープに結合する。
マウス又はキメラＥＮＴＰＤ２抗体を用いて、同じ結合特異性及び同じ又はより良好な
結合親和性でヒトＥＮＴＰＤ２に結合するヒト抗体を生成することができる。加えて、こ
のようなヒトＥＮＴＰＤ２抗体はまた、ヒト抗体を慣例的に産生する会社、例えばＫａｌ
ｏＢｉｏｓ，Ｉｎｃ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）から商業的に入手され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合し、１つ以上
のＥＮＴＰＤ２活性／機能を調節する（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２の酵素活性を、例えば
、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なく
とも８０％、又は少なくとも９０％阻害する）抗体又はその抗原結合断片を提供する。い
くつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２の酵素活性は、組換えＥＮＴＰＤ２又は細胞表
面上で発現されたＥＮＴＰＤ２のいずれかによるＡＴＰのＡＤＰへの加水分解を測定する
インビトロＦＲＥＴアッセイを用いて測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原
結合断片は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のＥＮＴＰＤ２の加水分解能を阻害する。い
くつかの実施形態では、ＡＴＰのＥＮＴＰＤ２の加水分解能は、組換えＥＮＴＰＤ２又は
細胞表面上で発現されたＥＮＴＰＤ２のいずれかによるＡＴＰのＡＤＰへの加水分解を測
定するインビトロＦＲＥＴアッセイを用いて測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原
結合断片は、ＥＮＴＰＤ２へのＡＴＰ結合を妨害するか、又はＥＮＴＰＤ２の触媒ドメイ
ン内でＡＴＰを捕捉する。いくつかの実施形態では、ＥＮＴＰＤ２へのＡＴＰ結合の妨害
、又はＥＮＴＰＤ２の触媒ドメイン内のＡＴＰの捕捉は、組換えＥＮＴＰＤ２又は細胞表
面上で発現されたＥＮＴＰＤ２のいずれかによるＡＴＰのＡＤＰへの加水分解を測定する
インビトロＦＲＥＴアッセイを用いて測定される。
マウスＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片
マウスＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、例えば
、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片もまた、本明細書に提供される。表２６は、
マウスＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する例示的なＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結
合断片の配列を列挙する。
Figure 2024073424000067
Figure 2024073424000068
Figure 2024073424000069
Figure 2024073424000070
Figure 2024073424000071
Figure 2024073424000072
Figure 2024073424000073
Figure 2024073424000074
Figure 2024073424000075
Figure 2024073424000076
Figure 2024073424000077
Figure 2024073424000078
Figure 2024073424000079
Figure 2024073424000080
Figure 2024073424000081
Figure 2024073424000082
いくつかの実施形態では、抗マウスＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合
断片）は、表２６に記載される任意のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨドメイン
を含む。他の適切な抗マウスＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は
、変異されているが、ＶＨドメインにおいて、表２６に記載される配列に示されるＶＨ領
域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９パーセントの同一
性を有するアミノ酸を含み得る。特定の実施形態における本開示はまた、マウスＥＮＴＰ
Ｄ２に特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を提供し、抗体又は
抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、表２６に列挙されるＶＨ ＣＤＲの任意の１つの
アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、本発明は、表２６に列
挙されるＶＨ ＣＤＲの任意の１つのアミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ、４つ、５
つ、又はそれを超えるＶＨ ＣＤＲを含む（又は代わりに、それからなる）、マウスＥＮ
ＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を提供する。
いくつかの実施形態では、抗マウスＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合
断片）は、表２６に記載される任意のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメイン
を含む。他の適切な抗マウスＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は
、変異されているが、ＶＬドメインにおいて、表２６に記載される配列に示されるＶＬ領
域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９パーセントの同一
性を有するアミノ酸を含み得る。本開示はまた、マウスＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する
抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を提供し、抗体又は抗体断片（例えば、抗原
結合断片）は、表２６に列挙されるＶＬ ＣＤＲの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶ
Ｌ ＣＤＲを含む。特に、本発明は、表２６に列挙されるＶＬ ＣＤＲの任意の１つのア
ミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ又はそれを超えるＶＬ ＣＤＲを含む（又は代わり
に、それからなる）、マウスＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば
、抗原結合断片）を提供する。
本明細書に開示される他の抗マウスＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合
断片）は、変異されているが、ＣＤＲ領域において、表２６に記載される配列に示される
ＣＤＲ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、又は９９パーセン
トの同一性を有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、それは、表２６に記載さ
れる配列に示されるＣＤＲ領域と比較した場合、ＣＤＲ領域において１、２、３、４、又
は５以下のアミノ酸が変異されている変異アミノ酸配列を含む。
マウスＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片のＶＨ、ＶＬ、全長
重鎖、及び全長軽鎖をコードする核酸配列、例えば、表２６の核酸配列も本明細書に提供
される。そのような核酸配列は、哺乳動物細胞における発現のために最適化され得る。
マウスＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片
も本明細書に提供され、エピトープは、以下の残基の少なくとも１つ（例えば、少なくと
も２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくと
も７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少な
くとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも２
０個）を含む：Ｓｅｒ７４、Ｃｙｓ７５、Ａｓｐ７６、Ｔｙｒ３４９、Ｔｙｒ３５０、Ａ
ｓｐ３５３、Ｐｈｅ３５４、Ｔｈｒ３５７、Ｖａｌ３５８、Ｇｌｙ３６０、Ｇｌｎ３８５
、Ａｌａ３８６、Ａｒｇ３８７、Ｖａｌ３８８、Ｐｒｏ３８９、Ｇｌｙ３９０、Ｇｌｎ３
９１、Ｔｈｒ３９３、Ａｒｇ３９４、又はＴｙｒ３９８。
フレームワーク及び操作又は改変された抗体
本発明の抗体はさらに、改変抗体を操作するために、出発物質としてＶＨ及び／又はＶ
Ｌ配列の１つ以上を有する抗体を使用して調製され得、この改変抗体は、出発抗体から変
化した特性を有し得る。抗体は１つ又は両方の可変領域（すなわち、ＶＨ及び／又はＶＬ
）内、例えば、１つ以上のＣＤＲ領域内及び／又は１つ以上のフレームワーク領域内の１
つ以上の残基を改変することによって操作することができる。加えて又はその代わりに、
抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能を変化させるために、定常領域内の残基を改変
することによって操作することができる。
実施することができる可変領域操作の１つのタイプは、ＣＤＲ移植である。抗体は、６
つの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）に位置するアミノ酸残基を主に介して標的抗
原と相互作用する。この理由のために、ＣＤＲ内のアミノ酸配列は、ＣＤＲの外側の配列
よりも個々の抗体間でより多様である。ＣＤＲ配列はほとんどの抗体－抗原相互作用に関
与するので、異なる特性を有する異なる抗体からのフレームワーク配列上に移植された特
異的天然抗体からのＣＤＲ配列を含む発現ベクターを構築することによって、特異的天然
抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることが可能である（例えば、Ｒｉｅｃｈｍ
ａｎｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７；Ｊｏｎ
ｅｓ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，１９８６ Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５；Ｑｕｅｅ
ｎ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，１９８９ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．８６
：１００２９－１００３３；Ｗｉｎｔｅｒへの米国特許第５，２２５，５３９号明細書、
並びにＱｕｅｅｎらへの米国特許第５，５３０，１０１号明細書；同第５，５８５，０８
９号明細書；同第５，６９３，７６２号明細書及び同第６，１８０，３７０号明細書参照
。）
このようなフレームワーク配列は、生殖系列抗体遺伝子配列又は再構成抗体配列を含む
公的ＤＮＡデータベース又は公表された参照から得ることができる。例えば、ヒト重鎖及
び軽鎖可変領域遺伝子の生殖系列ＤＮＡ配列は、「ＶＢａｓｅ」ヒト生殖系列配列データ
ベース（ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｖｂａｓｅでインターネット上
で、並びにＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，１９９１ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔ
ｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈ
ｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２
；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９２ Ｊ．ｆｏｌ．Ｂｉｏｌ．２
２７：７７６－７９８；及びＣｏｘ，Ｊ．Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，１９９４ Ｅｕｒ．Ｊ
Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７－８３６）にて入手可能である。；例えば、ヒト重鎖及
び軽鎖可変領域遺伝子の生殖系列ＤＮＡ配列及び再配列抗体配列は、「ＩＭＧＴ」データ
ベース（ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇでインターネット上で入手可能；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ
．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２７：２０９－
２１２を参照されたい）に見出すことができる。
本発明の抗体及びその抗原結合断片において使用するためのフレームワーク配列の例は
、本発明の選択された抗体及びその抗原結合断片によって使用されるフレームワーク配列
、例えば、本発明のモノクローナル抗体によって使用されるコンセンサス配列及び／又は
フレームワーク配列に構造的に類似するものである。ＶＨ ＣＤＲ１、２及び３配列、並
びにＶＬ ＣＤＲ１、２及び３配列は、フレームワーク配列が由来する生殖系列免疫グロ
ブリン遺伝子に見出される配列と同一の配列を有するフレームワーク領域上に移植され得
るか、又はＣＤＲ配列は生殖系列配列と比較して１つ以上の変異を含むフレームワーク領
域上に移植され得る。例えば、ある場合には、フレームワーク領域内の残基を変異させて
抗体の抗原結合能を維持又は増強することが有益であることが見出されている（例えば、
Ｑｕｅｅｎらへの米国特許第５，５３０，１０１号明細書；同第５，５８５，０８９号明
細書；同第５，６９３，７６２号明細書及び同第６，１８０，３７０号明細書参照）。
別のタイプの可変領域改変は、ＶＨ及び／又はＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣ
ＤＲ３領域内のアミノ酸残基を変異させ、それによって、「親和性成熟」として知られる
、目的の抗体の１つ以上の結合特性（例えば、親和性）を改善することである。部位特異
的変異誘発又はＰＣＲ媒介変異誘発は、変異を導入するために実施することができ、抗体
結合に対する効果、又は目的の他の機能的特性は、本明細書に記載され、実施例に提供さ
れるように、インビトロ又はインビボアッセイで評価することができる。保存的改変（上
記のような）を導入することができる。変異は、アミノ酸置換、付加又は欠失であり得る
。さらに、典型的には、ＣＤＲ領域内の１つ、２つ、３つ、４つ又は５つ以下の残基が変
更される。
得られるポリペプチドがＥＮＴＰＤ２（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）に特異
的に結合する少なくとも１つの結合領域を含む限り、多種多様な抗体／免疫グロブリンフ
レームワーク又は足場を使用することができる。このようなフレームワーク又は足場は、
ヒト免疫グロブリンの５つの主要なイディオタイプ、その抗原結合断片を含み、好ましく
はヒト化された局面を有する他の動物種の免疫グロブリンを含む。ラクダ科動物で同定さ
れたような単一重鎖抗体は、この点で特に興味深い。新規なフレームワーク、足場及び断
片は、当業者によって発見及び開発され続けている。
一態様では、本発明は、本発明のＣＤＲを移植することができる非免疫グロブリン足場
を使用して非免疫グロブリンベースの抗体を生成する方法に関する。標的ＥＮＴＰＤ２タ
ンパク質に特異的な結合領域を含む限り、既知又は将来の非免疫グロブリンフレームワー
ク及び足場を使用することができる。既知の非免疫グロブリンフレームワーク又は足場に
は、フィブロネクチン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｗａ
ｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓ．）、アンキリン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｒｔｎｅｒｓ ＡＧ
、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ドメイン抗体（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｌｔｄ
．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．、及びＡｂｌｙｎｘ ｎｖ、Ｚｗｉｊｎａａｒｄｅ
、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、リポカリン（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｒｏｔｅｏｌａｂ ＡＧ、Ｆｒｅｉ
ｓｉｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、小型モジュラー免疫医薬（Ｔｒｕｂｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｓｅａｔｔｌｅ、Ｗａｓｈ．）、マキシボディ（Ａｖｉ
ｄｉａ，Ｉｎｃ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．）、タンパク質Ａ（Ａｆ
ｆｉｂｏｄｙ ＡＧ、Ｓｗｅｄｅｎ）、及びアフィリン（γクリスタリン又はユビキチン
）（ＳｃｉＩ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＧｍｂＨ、Ｈａｌｌｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる
が、これらに限定されない。
フィブロネクチン足場は、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（例えば、フィブロネク
チンＩＩＩ型（１０ Ｆｎ３ドメイン）の第１０モジュール）に基づく。フィブロネクチ
ンＩＩＩ型ドメインは、２つのβシートの間に分布する７又は８のβ鎖を有し、これらは
、それら自体が互いに詰まってタンパク質のコアを形成し、さらに、β鎖を互いに連結し
、溶媒に暴露されるループ（ＣＤＲに類似）を含む。βシートサンドイッチの各縁には少
なくとも３つのこのようなループがあり、ここで縁はβ鎖の方向に垂直なタンパク質の境
界である（米国特許第６，８１８，４１８号明細書参照）。これらのフィブロネクチンベ
ースの足場は免疫グロブリンではないが、全体の折り畳みは、ラクダ及びラマＩｇＧにお
ける全体の抗原認識単位を含む、最小の機能的抗体断片、重鎖の可変領域の折り畳みと密
接に関連している。この構造のために、非免疫グロブリン抗体は、抗体の性質及び親和性
が類似している抗原結合特性を模倣する。これらの足場は、インビボでの抗体の親和性成
熟のプロセスに類似するインビトロでのループ無作為化及びシャッフリング戦略において
使用され得る。これらのフィブロネクチンベースの分子は、分子のループ領域が標準的な
クローニング技術を使用して本発明のＣＤＲで置換され得る足場として使用され得る。
アンキリン技術は、アンキリン由来の反復モジュールを有するタンパク質を、異なる標
的への結合のために使用され得る可変領域を支持するための足場として使用することに基
づく。アンキリン反復モジュールは、２つの逆平行αヘリックス及びβターンからなる３
３アミノ酸ポリペプチドである。可変領域の結合は主に、リボソームディスプレイを使用
することによって最適化される。
アビマーは、ＬＲＰ－１のような天然のＡドメイン含有タンパク質から誘導される。こ
れらのドメインは本来、タンパク質－タンパク質相互作用のために使用され、ヒトにおい
て、２５０を超えるタンパク質はＡドメインに構造的に基づく。アビマーは、アミノ酸リ
ンカーを介して連結された多数の異なる「Ａドメイン」単量体（２～１０）からなる。ア
ビマーは、例えば、米国特許出願公開第２００４０１７５７５６号明細書；同第２００５
００５３９７３号明細書；同第２００５００４８５１２号明細書；及び同第２００６００
０８８４４号明細書に記載される方法論を使用して、標的抗原に結合し得るように作製さ
れ得る。
アフィボディ親和性リガンドは、タンパク質ＡのＩｇＧ結合ドメインの１つの足場に基
づく３ヘリックス束からなる小さな単純タンパク質である。タンパク質Ａは、黄色ブドウ
球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）由来の表面タンパク質である。こ
の足場ドメインは５８個のアミノ酸からなり、そのうちの１３個は多数のリガンドバリア
ントを有するアフィボディライブラリーを生成するために無作為化される（例えば、米国
特許第５，８３１，０１２号明細書参照）。アフィボディ分子は抗体を模倣し、それらは
、１５０ｋＤａである抗体の分子量と比較して、６ｋＤａの分子量を有する。その小さい
サイズにもかかわらず、アフィボディ分子の結合部位は、抗体の結合部位と類似している
。
アンチカリンは、Ｐｉｅｒｉｓ ＰｒｏｔｅｏＬａｂ ＡＧ社によって開発された製品
である。それらは、化学的に感受性又は不溶性の化合物の生理学的輸送又は貯蔵に通常関
与する、小型で堅牢なタンパク質の広範な群であるリポカリンに由来する。いくつかの天
然リポカリンは、ヒト組織又は体液中に存在する。タンパク質構造は、硬いフレームワー
クの上に超可変ループを有する免疫グロブリンを思い出させる。しかしながら、抗体又は
その組換え断片とは対照的に、リポカリンは、１６０～１８０アミノ酸残基を有する単一
のポリペプチド鎖から構成され、単一の免疫グロブリンドメインよりもほんのわずかに大
きい。結合ポケットを構成する４つのループのセットは顕著な構造可塑性を示し、種々の
側鎖を許容する。従って、結合部位は、高い親和性及び特異性を有する異なる形状の規定
された標的分子を認識するために、独自のプロセスにおいて再形成され得る。リポカリン
ファミリーの１つのタンパク質、Ｐｉｅｒｉｓ Ｂｒａｓｓｉｃａｅのビリン結合タンパ
ク質（ＢＢＰ）は、４つのループのセットの変異誘発によりアンチカリンを開発するため
に使用されている。アンチカリンを記載する特許出願の一例は、ＰＣＴ公開国際公開第１
９９９１６８７３号パンフレットにある。
アフィリン分子は、タンパク質及び小分子に対する特異的親和性のために設計された小
非免疫グロブリンタンパク質である。新規なアフィリン分子は２つのライブラリーから非
常に迅速に選択され得、そのそれぞれは異なるヒト由来の足場タンパク質に基づく。アフ
ィリン分子は、免疫グロブリンタンパク質と構造的な相同性を示さない。現在、２つのア
フィリン足場が使用されており、そのうちの１つはγ結晶性、ヒト構造眼レンズタンパク
質、及び他方は「ユビキチン」スーパーファミリータンパク質である。両方のヒト足場は
非常に小さく、高温安定性を示し、ｐＨ変化及び変性剤にほとんど抵抗性である。この高
い安定性は主にタンパク質の拡大したβシート構造による。ガンマ結晶性由来タンパク質
の例は国際公開第２００１０４１４４号パンフレットに記載されており、「ユビキチン様
」タンパク質の例は国際公開第２００４１０６３６８号パンフレットに記載されている。
タンパク質エピトープ模倣物（ＰＥＭ）は、タンパク質－タンパク質相互作用に関与す
る主要な二次構造であるタンパク質のβ－ヘアピン二次構造を模倣する中サイズの環状ペ
プチド様分子（ＭＷ１～２ｋＤａ）である。
本発明の操作された抗体及びその抗原結合断片には、例えば、抗体の特性を改善するた
めに、ＶＨ及び／又はＶＬ内のフレームワーク残基に改変が行われたものが含まれる。典
型的には、このようなフレームワーク改変は、抗体の免疫原性を減少させるために行われ
る。例えば、１つのアプローチは、１つ以上のフレームワーク残基を対応する生殖系列の
配列に「復帰変異」させることである。より具体的には、体細胞変異を起こした抗体は、
抗体が由来する生殖系列の配列とは異なるフレームワーク残基を含み得る。抗体フレーム
ワーク配列を抗体が由来する生殖系列の配列と比較することにより、そのような残基を同
定することができる。フレームワーク領域の配列を生殖系列の構成に戻すために、体細胞
変異は、例えば部位特異的変異誘発により生殖系列の配列に「復帰変異」させることがで
きる。このような「復帰変異」抗体も発明に包含されることが意図される。
別のタイプのフレームワーク改変は、Ｔ細胞エピトープを除去し、それによって抗体の
潜在的免疫原性を低下させるために、フレームワーク領域内、又は１つ以上のＣＤＲ領域
内でさえ、１つ以上の残基を変異させることを含む。このアプローチは「脱免疫化」とも
呼ばれ、Ｃａｒｒらによる米国特許出願公開第２００３０１５３０４３号明細書にさらに
詳細に記載されている。
フレームワーク又はＣＤＲ領域内で行われる改変に加えて、又はその代わりに、本発明
の抗体は、典型的には、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、及び／又は抗原依存性
細胞傷害性などの抗体の１つ以上の機能的特性を変更するために、Ｆｃ領域内の改変を含
むように操作され得る。さらに、本発明の抗体は化学的に改変されてもよく（例えば、１
つ以上の化学的部分が抗体に結合されてもよい）、又はそのグリコシル化を変更するよう
に改変されてもよく、再び抗体の１つ以上の機能特性を変更する。これらの実施形態のそ
れぞれは、以下でさらに詳細に説明される。Ｆｃ領域における残基のナンバリングは、Ｋ
ａｂａｔのＥＵインデックスのナンバリングである。
一実施形態では、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域におけるシステイン残基の数が変
更する（例えば、増加又は減少する）ように改変される。このアプローチは、Ｂｏｄｍｅ
ｒらによる米国特許第５，６７７，４２５号明細書にさらに記載されている。ＣＨ１のヒ
ンジ領域におけるシステイン残基の数は、例えば、軽鎖及び重鎖のアセンブリを容易にす
るために、又は抗体の安定性を増加若しくは減少させるために変更される。
別の実施形態では、抗体のＦｃヒンジ領域は、抗体の生物学的半減期を減少させるため
に変異される。より具体的には、抗体が天然のＦｃ－ヒンジドメインＳｐＡ結合と比較し
てブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌ）タンパク質Ａ（ＳｐＡ）結合を損なうよ
うに、１つ以上のアミノ酸変異をＦｃ－ヒンジ断片のＣＨ２－ＣＨ３ドメイン界面領域に
導入する。このアプローチは、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６５，７４５号明細書
にさらに詳細に記載されている。
別の実施形態では、抗体は、その生物学的半減期を増加させるように改変される。様々
なアプローチが可能である。例えば、Ｗａｒｄへの米国特許第６，２７７，３７５号明細
書に記載されるように、以下の変異の１つ以上が導入され得る：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ
、Ｔ２５６Ｆ。或いは、生物学的半減期を増加させるために、Ｐｒｅｓｔａらによる米国
特許第５，８６９，０４６号明細書及び同第６，１２１，０２２号明細書に記載されるよ
うに、抗体はＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ
受容体結合エピトープを含むように、ＣＨ１又はＣＬ領域内で改変され得る。
一実施形態では、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクター機能を変化させるために、少なくと
も１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換することによって改変される。例えば
、１つ以上のアミノ酸は、抗体がエフェクターリガンドに対して改変された親和性を有す
るが、親抗体の抗原結合能を保持するように、異なるアミノ酸残基で置換することができ
る。親和性が改変されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体又は補体のＣ１成
分であり得る。このアプローチは、両方ともＷｉｎｔｅｒらによる米国特許第５，６２４
，８２１号明細書及び同第５，６４８，２６０号明細書にさらに詳細に記載されている。
別の実施形態では、アミノ酸残基から選択される１つ以上のアミノ酸は、抗体がＣ１ｑ
結合を変化させ、及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を減少又は消失させるよう
に、異なるアミノ酸残基で置換され得る。このアプローチは、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる
米国特許第６，１９４，５５１号明細書にさらに詳細に記載されている。
別の実施形態では、１つ以上のアミノ酸残基は、改変され、それによって、補体を固定
する抗体の能力が改変される。このアプローチは、ＢｏｄｍｅｒらによるＰＣＴ公開国際
公開第９４／２９３５１号パンフレットにさらに記載されている。
いくつかの実施形態では、ＥＮＴＰＤ２結合抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ
１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む
。
いくつかの実施形態では、ＥＮＴＰＤ２結合抗体又はその抗原結合断片のＦｃ領域は、
抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の減少又は無を
媒介する１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１定常領域のアミノ酸
残基Ｌ２３４及びＬ２３５は、Ａ２３４及びＡ２３５に置換される。いくつかの実施形態
では、ＩｇＧ１定常領域のアミノ酸残基Ｎ２６７は、Ａ２６７に置換される。いくつかの
実施形態では、ＩｇＧ１定常領域のアミノ酸残基Ｄ２６５及びＰ３２９は、Ａ２６５及び
Ａ３２９に置換される。特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、場合により、Ｄ２６５Ａ、Ｐ
３２９Ａ、Ｐ３２９Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ／Ｐ３２９Ａ、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ
、Ｌ２３４／Ｌ２３５Ａ、Ｐ３２９Ａ／Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ／Ｌ２
３４Ａ／Ｌ２３５Ａのうちの任意の１つから選択される、エフェクター機能の低下を付与
する変異又は変異の組合せを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｄ２６５Ａ、
Ｐ３２９Ａ、Ｐ３２９Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ／Ｐ３２９Ａ、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７
Ａ、Ｌ２３４／Ｌ２３５Ａ、Ｐ３２９Ａ／Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ／Ｌ
２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（全てＥＵナンバリングによる位置）のうちの任意の１つから選択
される、エフェクター機能の低下を付与する変異又は変異の組合せを含む。
さらに別の実施形態では、Ｆｃ領域は、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する
抗体の能力を増加させるように、及び／又は１つ以上のアミノ酸を改変することによって
Ｆｃ－γ受容体に対する抗体の親和性を増加させるように改変される。このアプローチは
、ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公開国際公開第００／４２０７２号パンフレットにさらに記
載されている。さらに、Ｆｃ－γＲＩ、Ｆｃ－γＲＩＩ、Ｆｃ－γＲＩＩＩ及びＦｃＲｎ
に対するヒトＩｇＧ１上の結合部位がマッピングされ、改善された結合を有するバリアン
トが記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｎ．２７６：６５９１－６６０４を参照されたい）。例えば、Ｆｃ領域は、Ｓ２
３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ａ３３０Ｌ、Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、Ｅ３３３Ｓ、Ｋ３３４Ａ、
Ｋ２３６Ａ、Ｋ２３６Ｗ、Ｆ２４３Ｌ、Ｐ２４７Ｉ、Ｄ２８０Ｈ、Ｋ２９０Ｓ、Ｒ２９２
Ｐ、Ｓ２９８Ｄ、Ｓ２９８Ｖ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ａ３３９Ｄ、Ａ３３９Ｑ、Ａ３
３９Ｔ、Ｐ３９６Ｌ（全てＥＵナンバリングによる位置）の任意の１つから選択される、
エフェクター機能の増加を付与する変異又は変異の組合せを含み得る。
さらに別の実施形態では、抗体のグリコシル化が改変される。例えば、非グリコシル化
抗体を作製することができる（すなわち、抗体はグリコシル化を欠く）。グリコシル化を
変化させて、例えば、抗原に対する抗体の親和性を増大させることができる。このような
炭水化物改変は、例えば、抗体配列内のグリコシル化の１つ以上の部位を変化させること
によって達成され得る。例えば、１つ以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位の
除去をもたらし、それによってその部位でのグリコシル化を排除する、１つ以上のアミノ
酸置換を行うことができる。このような非グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を
増加させ得る。このようなアプローチは、Ｃｏらによる米国特許第５，７１４，３５０号
明細書及び同第６，３５０，８６１号明細書にさらに詳細に記載されている。
加えて、又は代わりに、減少した量のフコシル残基を有する低フコシル化抗体、又は増
加した二等分ＧｌｃＮａｃ構造を有する抗体のような、変化したタイプのグリコシル化を
有する抗体を作製することができる。このような変化したグリコシル化パターンは、抗体
のＡＤＣＣ能力を増加させることが実証されている。このような炭水化物改変は、例えば
、変更されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることによって
達成され得る。変更されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野で記載されてお
り、本発明の組換え抗体を発現し、それによって変更されたグリコシル化を有する抗体を
産生する宿主細胞として使用され得る。例えば、Ｈａｎｇらによる欧州特許第１，１７６
，１９５号明細書は、機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株を記載し、これ
はフコシルトランスフェラーゼをコードし、そのような細胞株において発現される抗体は
低フコシル化を示す。ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公開国際公開第０３／０３５８３５号パ
ンフレットは、Ａｓｎ（２９７）結合炭水化物にフコースを付着させる能力が低下し、ま
た、その宿主細胞において発現される抗体の低フコシル化をもたらす、変異ＣＨＯ細胞株
ＬｅｃＩ３細胞を記載している（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－２６７４０も参照されたい）。Ｕｍａｎａ
らによるＰＣＴ公開国際公開第９９／５４３４２号パンフレットは、糖タンパク質改変グ
リコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）－Ｎアセチルグルコサミニルトラン
スフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように操作された細胞株を記載し、そ
の結果、操作された細胞株において発現された抗体は、増加した二等分ＧｌｃＮａｃ構造
を示し、これは抗体の増加したＡＤＣＣ活性を生じる（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，１９
９９ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６－１８０も参照されたい）。
いくつかの実施形態では、ＥＮＴＰＤ２抗体は、（例えば、同じアイソタイプの野生型
Ｆｃ領域と比較して）１つ以上の変異を有するＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつか
の実施形態では、１つ以上の変異は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ（ＢｏｌｔＳ ｅｔ ａｌ
．（１９９３）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ、Ｌ
２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ
，１０９：１１８５－１１９２）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅ
ｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ２３８Ｓ（Ｄ
ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３４：２２０４－２２
１０）、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）
Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ
３２９Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ ＲＬ．ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ Ｂｉｏｉ Ｃｈｅｒ
ｎ．２７６（９）：６５９１－６０４）、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（Ｈｅｚ
ａｒｅｈ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ Ｖｉｒａｌ ７５，１２１６１－１２１６８
；Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００８）．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇ
ｒａｐｈｉｃａ ６４，７００－７０４、Ｐ３３１Ｓ（Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ
．，（２００８）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ ６４，７００－７０
４）、Ｔ３９４Ｄ（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＭＡｂｓ ５（３）
：４０６－４１７）、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／又はＴ２５６Ｅ（こ
こで、アミノ酸位置はＥＵ又はＫａｂａｔナンバリング規則に従う）から選択される。特
定の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵ又はＫａｂａｔナンバリング規則に従って、グリシ
ン２３６に対応する位置にアミノ酸欠失をさらに含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵ又はＫａｂａｔナンバリング規則に従ってＣ２
２０Ｓ変異を含む重鎖定常領域を有するＩｇＧ１アイソタイプを有する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵ又はＫａｂａｔナンバリング規則に従って
、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｄ２６５Ａ、及び／又はＮ２９７Ｑから選択さ
れる１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵ又はＫａｂａｔ
ナンバリング規則に従って、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｐ３２９Ａ、Ｎ２９
７Ａ、Ｎ２９７Ｑから選択される１つ以上の変異を含む。
特定の実施形態では、抗体はＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では
、抗体はヒトＩｇＧ２定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域
はＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は１つ以上の改変を含む。例えば
、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域
と比較して）１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異はＶ２３
４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｅ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ
２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ
、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／又はＴ２５６Ｅから選択され、ここで、アミノ酸位置
はＥＵ又はＫａｂａｔナンバリング規則に従う。
特定の実施形態では、抗体はＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では
、抗体はヒトＩｇＧ４定常領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域
はＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は１つ以上の改変を含む。例えば
、いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域
と比較して）１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ｅ２
３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ（Ｈｕｔｃｈｉ
ｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａ ｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９
２：１１９８０－１１９８４）、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ（Ｒ
ｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５－１９３
３；Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１
０５－８；米国特許第８６１４２９９ Ｂ２号明細書）、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２
５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、及び／又はＮ２９７Ｑ（ここで、アミノ酸位置は、Ｅ
Ｕ又はＫａｂａｔナンバリング規則に従う）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／又はＴ２５６
Ｅから選択される１つ以上の追加の変異をさらに含み、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵ又
はＫａｂａｔナンバリング規則に従う。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩｇＧ１バリアントの１つ以上を、補
体活性化を排除するために、Ａ３３０Ｌ変異（Ｌａｚａｒｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｐ
ｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０）、又はＬ
２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／又はＰ３３１Ｓ変異の１つ以上（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ
ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５：２０
１６７－２０１７２）と組み合わせてもよく、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵ又はＫａｂ
ａｔナンバリング規則に従う。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＩｇＧバ
リアントは、ヒト血清中の抗体半減期を増強するために１つ以上の変異と組み合わされて
もよい（例えば、ＥＵ又はＫａｂａｔナンバリング規則によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、
Ｔ２５６ｅ変異）（Ｄａｌｌ’ Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｊ Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｒｎ，２８１：２３５１４－２３５２４；及びＳｔｒｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，（
２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０
：６８５－６９１）。
いくつかの実施形態では、本開示のＩｇＧ４変異体は、抗体の安定化を増強するために
、ＥＵ又はＫａｂａｔナンバリング規則（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏ
ｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３０：１０５－１０８）に従うＳ２２８Ｐ変異、及び／又はＰｅｔ
ｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｒｎ．１３；２８７（２９）
：２４５２５－３３に記載される１つ以上の変異と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２ Ｆｃ領域、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域、又はＩ
ｇＧ２／ＩｇＧ４ハイブリッドＦｃ領域から選択されるＦｃ領域を有する。
ラクダ科抗体
ラクダ及びヒトコブラクダ（フタコブラクダ（Ｃａｍｅｌｕｓ ｂａｃｔｒｉａｎｕｓ
）及びヒトコブラクダ（Ｃａｌｅｌｕｓ ｄｒｏｍａｄｅｒｉｕｓ））ファミリーのメン
バーから得られた、ラマ種（アルパカ（Ｌａｍａ ｐａｃｃｏｓ）、リャマ（Ｌａｍａ
ｇｌａｍａ）及びビクーニャ属（Ｌａｍａ ｖｉｃｕｇｎａ））のような新しい世界メン
バーを含む抗体タンパク質は、ヒト対象について、サイズ、構造的複雑性及び抗原性に関
して特徴付けられている。天然に見出されるこの哺乳動物のファミリー由来の特定のＩｇ
Ｇ抗体は、軽鎖を欠いており、従って、他の動物由来の抗体では２つの重鎖及び２つの軽
鎖を有する典型的な４鎖四次構造とは構造的に異なる。ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２２１４（
１９９４年３月３日に公開された国際公開第９４／０４６７８号パンフレット）を参照さ
れたい。
ＶＨＨとして同定される小さな単一可変ドメインであるラクダ科動物抗体の領域は、遺
伝子操作によって得られ、標的に対して高い親和性を有する小さなタンパク質を産生し、
その結果、「ラクダ科動物ナノボディ」として知られる低分子量抗体由来タンパク質を生
じる。１９９８年６月２日に発行された米国特許第５，７５９，８０８号明細書参照、Ｓ
ｔｉｊｌｅｍａｎｓ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７９：
１２５６－１２６１；Ｄｕｍｏｕｌｉｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｎａｔｕｒｅ
４２４：７８３－７８８；Ｐｌｅｓｃｈｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｉ
ｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ １４：４４０－４４８；Ｃｏｒｔｅｚ－Ｒｅｔａｍｏ
ｚｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．２００２ Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８９：４５６－６２；及
びＬａｕｗｅｒｅｙｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．１９９８ ＥＭＢＯ Ｊ １７：３５１２－３
５２０も参照されたい。ラクダ抗体及び抗体断片の操作されたライブラリーは、例えば、
Ａｂｌｙｎｘ、Ｇｈｅｎｔ、Ｂｅｌｇｉｕｍから市販されている。非ヒト起源の他の抗体
及びその抗原結合断片と同様に、ラクダ科動物抗体のアミノ酸配列を組換え的に改変して
、ヒト配列により密接に類似する配列を得ることができ、すなわち、ナノボディを「ヒト
化」することができる。従って、ヒトに対するラクダ科動物抗体の天然の低抗原性をさら
に低下させることができる。
ラクダ科動物のナノボディは、ヒトＩｇＧ分子の約１０分の１の分子量を有し、タンパ
ク質は、ほんの数ナノメートルの物理的直径を有する。小さなサイズの１つの結果は、ラ
クダ科動物ナノボディがより大きな抗体タンパク質に機能的に不可視である抗原部位に結
合する能力であり、すなわち、ラクダ科動物ナノボディは、古典的な免疫学的技術を使用
して、及び可能な治療薬を使用して、さもなければ潜在的である抗原を検出する試薬とし
て有用である。従って、小さなサイズのさらに別の結果は、ラクダ科動物ナノボディが標
的タンパク質の溝又は狭い裂け目における特異的部位への結合の結果として阻害すること
ができ、従って、古典的な抗体のものよりも古典的な低分子量薬物の機能により密接に類
似する能力において役立つことができることである。
低分子量及びコンパクトなサイズはさらに、ラクダ科動物ナノボディが極めて熱安定性
であり、極端なｐＨ及びタンパク質分解消化に対して安定であり、抗原性に乏しいことを
もたらす。別の結果として、ラクダ科動物ナノボディは循環系から組織へ容易に移動し、
血液脳関門を通過することさえあり、神経組織に影響を及ぼす障害を処置することができ
る。ナノボディは、血液脳関門を通過する薬物輸送をさらに促進することができる。２０
０４年８月１９日に公開された米国特許出願公開第２００４０１６１７３８号明細書を参
照されたい。これらの特徴は、ヒトに対する低い抗原性と組み合わされて、大きな治療可
能性を示している。さらに、これらの分子は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のような原核細胞
において完全に発現され得、バクテリオファージとの融合タンパク質として発現され、機
能的である。
従って、本発明の特徴は、ＥＮＴＰＤ２に対して高い親和性を有するラクダ科動物抗体
又はナノボディである。本明細書の一実施形態では、ラクダ科動物において、ラクダ科抗
体又はナノボディは天然に産生され、すなわち、他の抗体について本明細書に記載される
技術を使用して、ＥＮＴＰＤ２又はそのペプチド断片での免疫化の後にラクダ科動物によ
って産生される。或いは、ＥＮＴＰＤ２結合ラクダ科動物ナノボディが操作され、すなわ
ち、例えば、本明細書の実施例に記載されるように、標的としてＥＮＴＰＤ２を用いるパ
ニング手順を使用して、適切に変異誘発されたラクダ科動物ナノボディタンパク質を提示
するファージのライブラリーからの選択によって産生される。操作されたナノボディは、
レシピエント対象において４５分～２週間の半減期を有するように、遺伝子操作によって
さらにカスタマイズされ得る。特定の実施形態では、ラクダ科動物抗体又はナノボディは
、例えばＰＣＴ／ＥＰ９３／０２２１４に記載されているように、本発明のヒト抗体の重
鎖又は軽鎖のＣＤＲ配列をナノボディ又は単一ドメイン抗体フレームワーク配列にグラフ
トすることによって得られる。
二重特異性分子と多価抗体
別の態様では、本発明は、本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体又はその断片を含む二重特異
性又は多重特異性分子を特徴とする。本発明の抗体、又はその抗原結合領域は、少なくと
も２つの異なる結合部位又は標的分子に結合する二重特異性分子を生成するために、別の
機能的分子、例えば、別のペプチド又はタンパク質（例えば、受容体に対する別の抗体又
はリガンド）に誘導体化又は連結され得る。本発明の抗体は、実際には２つを超える異な
る結合部位及び／又は標的分子に結合する多重特異性分子を生成するために、２つ以上の
他の機能的分子に誘導体化又は連結され得る；このような多重特異性分子はまた、本明細
書で使用されるような用語「二重特異性分子」によって包含されることが意図される。本
発明の二重特異性分子を生成するために、本発明の抗体は、二重特異性分子が生じるよう
に、１つ以上の他の結合分子、例えば別の抗体、抗体断片、ペプチド又は結合模倣物に機
能的に連結され得る（例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合又は他の方
法によって）。
従って、本発明は、ＥＮＴＰＤ２に対する少なくとも１つの第１の結合特異性及び第２
の標的エピトープに対する第２の結合特異性を含む二重特異性分子を含む。例えば、第２
の標的エピトープは、第１の標的エピトープとは異なるＥＮＴＰＤ２の別のエピトープで
ある。
加えて、二重特異性分子が多重特異性である本発明については、分子は第１及び第２の
標的エピトープに加えて、第３の結合特異性をさらに含むことができる。
一実施形態では、本発明の二重特異性分子は、結合特異性として、少なくとも１つの抗
体、又はその抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は一本鎖
Ｆｖを含む）を含む。抗体はまた、軽鎖若しくは重鎖二量体、又はその最小断片、例えば
、Ｆｖ、又はＬａｄｎｅｒらの米国特許第４，９４６，７７８号明細書に記載されている
ような一本鎖構築物であってもよい。
ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上で発現され、同じ鎖
上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーによって連結された二価
の二重特異性分子である。ＶＨ及びＶＬドメインは別の鎖の相補的ドメインと対合し、そ
れによって２つの抗原結合部位を作製する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，
１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８
；Ｐｏｉｊａｋ ｅｔ ａｌ．，１９９４ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－１１２
３を参照されたい）。ダイアボディは、ＶＨＡ－ＶＬＢ及びＶＨＢ－ＶＬＡ（ＶＨ－ＶＬ
構造）、又はＶＬＡ－ＶＨＢ及びＶＬＢ－ＶＨＡ（ＶＬ－ＶＨ構造）のいずれかを有する
２つのポリペプチド鎖を同一細胞内で発現させることによって産生され得る。それらの大
部分は、細菌中で可溶型で発現させることができる。一本鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂ）は
、２つのダイアボディ形成ポリペプチド鎖を、約１５アミノ酸残基のリンカーと連結する
ことによって産生される（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，１９９７ Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，４５（３－４）：１２８－３０；Ｗ
ｕ ｅｔ ａｌ．，１９９６ Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２（１）：２１－３
６を参照されたい）。ｓｃＤｂは、可溶性の活性単量体形態で細菌において発現され得る
（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，１９９７ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ
．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，４５（３４）：１２８－３０；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９９
６ Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２（１）：２１－３６；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ
ａｎｄ Ｐａｃｋ，１９９７ Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３（２）：８３－１
０５；Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，９（７）
：６１７－２１を参照されたい）。ダイアボディをＦｃに融合させて「ジ－ダイアボディ
」を生成することができる（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
，２７９（４）：２８５６－６５を参照されたい）。
本発明の二重特異性分子において使用することができる他の抗体は、マウス、キメラ及
びヒト化モノクローナル抗体である。
本発明の二重特異性分子は、当技術分野で既知の方法を使用して、構成要素の結合特異
性をコンジュゲートすることによって調製することができる。例えば、二重特異性分子の
各結合特異性を別々に生成し、次いで互いに結合させることができる。結合特異性がタン
パク質又はペプチドである場合、様々なカップリング剤又は架橋剤を共有結合に使用する
ことができる。架橋剤の例には、タンパク質Ａ、カルボジイミド、Ｎ－スクシンイミジル
－５－アセチル－チオアセテート（ＳＡＴＡ）、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息
香酸）（ＤＴＮＢ）、ｏ－フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）、Ｎ－スクシンイミジル
－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、及びスルホスクシンイミジ
ル４（Ｎ－マレイミドメチル）シクロハキサン（ｃｙｃｌｏｈａｘａｎｅ）－１－カルボ
キシレート（スルホ－ＳＭＣＣ）が含まれる（例えば、Ｋａｒｐｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ
．，１９８４ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：１６８６；Ｌｉｕ，Ｍ Ａ ｅｔ ａｌ．
，１９８５ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：８６４８を参照さ
れたい）。他の方法には、Ｐａｕｌｕｓ，１９８５ Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓ．Ｍｉｔｔ
．Ｎｏ．７８，１１８－１３２；Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ２２９：８１－８３）、及びＧｌｅｎｎｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９８７ Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．１３９：２３６７－２３７５）に記載されているものが含まれる。共役剤は
、ＳＡＴＡ及びスルホ－ＳＭＣＣであり、両方ともＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．）から入手可能である。
結合特異性が抗体である場合、それらは、２つの重鎖のＣ末端ヒンジ領域のスルフヒド
リル結合によってコンジュゲートされ得る。特定の実施形態では、ヒンジ領域は、コンジ
ュゲート前に奇数個のスルフヒドリル残基、例えば１個を含むように改変される。
或いは、両方の結合特異性が同じベクター中にコードされ得、同じ宿主細胞中で発現さ
れ、アセンブルされ得る。この方法は、二重特異性分子がｍＡｂ Ｘ ｍＡｂ、ｍＡｂ
Ｘ Ｆａｂ、Ｆａｂ Ｘ Ｆ（ａｂ’）２又はリガンドＸ Ｆａｂ融合タンパク質である
場合に特に有用である。本発明の二重特異性分子は、１つの一本鎖抗体及び結合決定基を
含む一本鎖分子、又は２つの結合決定基を含む一本鎖二重特異性分子であり得る。二重特
異性分子は、少なくとも２つの一本鎖分子を含み得る。二重特異性分子を調製する方法は
、例えば、米国特許第５，２６０，２０３号明細書；米国特許第５，４５５，０３０号明
細書；米国特許第４，８８１，１７５号明細書；米国特許第５，１３２，４０５号明細書
；米国特許第５，０９１，５１３号明細書；米国特許第５，４７６，７８６号明細書；米
国特許第５，０１３，６５３号明細書；米国特許第５，２５８，４９８号明細書；及び米
国特許第５，４８２，８５８号明細書に記載されている。
二重特異性分子のそれらの特異的標的への結合は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ
（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＥＡ）、ＦＡＣＳ分析、バイオアッセイ（例
えば、増殖阻害）、又はウェスタンブロットアッセイによって確認され得る。これらのア
ッセイのそれぞれは、一般に、目的の複合体に特異的な標識試薬（例えば、抗体）を使用
することによって、特に目的のタンパク質－抗体複合体の存在を検出する。
別の態様では、本発明は、ＥＮＴＰＤ２に結合する本発明の抗体及びその抗原結合断片
の少なくとも２つの同一又は異なる抗原結合部分を含む多価化合物を提供する。抗原結合
部分は、タンパク質融合又は共有結合若しくは非共有結合を介して一緒に連結され得る。
或いは、結合の方法は、二重特異性分子について記載されている。四価化合物は、例えば
、本発明の抗体及びその抗原結合断片を、本発明の抗体及びその抗原結合断片の定常領域
（例えば、Ｆｃ又はヒンジ領域）に結合する抗体又は抗原結合断片と架橋することによっ
て得られ得る。
三量体化ドメインは、例えば、Ｂｏｒｅａｎの欧州特許第１ ０１２ ２８０Ｂ１号明
細書に記載されている。五量体化モジュールは、例えばＰＣＴ／欧州特許第９７／０５８
９７号明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、ＥＮＴＰＤ２結合抗体又はその抗原結合断片は、第１の抗原
及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、第１の抗原
は、ヒトＥＮＴＰＤ２又はその天然に存在する変異体である。いくつかの実施形態では、
第２の抗原は、１つ以上の腫瘍細胞上で発現されるタンパク質、脂質、多糖、又は糖脂質
であり得る。
延長された半減期を有する抗体
本発明は、ＥＮＴＰＤ２（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）に特異的に結合し、
インビボで延長された半減期を有する抗体を提供する。
多くの因子が、インビボでのタンパク質の半減期に影響を及ぼし得る。例えば、腎臓濾
過、肝臓における代謝、タンパク質分解酵素（プロテアーゼ）による分解、及び免疫原性
応答（例えば、抗体によるタンパク質中和、並びにマクロファージ及び樹状細胞による取
り込み）。本発明の抗体及びその抗原結合断片の半減期を延長するために、種々の戦略を
使用することができる。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ｒｅＣＯＤＥ Ｐ
ＥＧ、抗体足場、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アル
ブミン結合リガンド、及び炭水化物シールドへの化学結合による；アルブミン、ＩｇＧ、
ＦｃＲｎなどの血清タンパク質に結合するタンパク質への遺伝子融合による；ナノボディ
、Ｆａｂ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アフィボディ、及びアンチカリンなどの血清タンパ
ク質に結合する他の結合部分への（遺伝的又は化学的）結合による；ｒＰＥＧ、アルブミ
ン、アルブミンのドメイン、アルブミン結合タンパク質、及びＦｃへの遺伝的融合による
；又はナノ担体、徐放性製剤、又は医療デバイスへの組み込みによる。
インビボでの抗体の血清循環を延長するために、高分子量ＰＥＧなどの不活性ポリマー
分子を、抗体のＮ末端又はＣ末端へのＰＥＧの部位特異的結合を介して、又はリジン残基
上に存在するε－アミノ基を介して、多機能リンカーを用いて、又は用いずに、抗体又は
その断片に付着させることができる。抗体をペグ化するために、抗体、その抗原結合断片
を、典型的には、１つ以上のＰＥＧ基が抗体又は抗体断片に付着するようになる条件下で
、ＰＥＧの反応性エステル又はアルデヒド誘導体のようなポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）と反応させる。ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（又は類似の反応性水溶性ポリマー）と
のアシル化反応又はアルキル化反応によって行うことができる。本明細書で使用される場
合、「ポリエチレングリコール」という用語は、モノ（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシ－又は
アリールオキシ－ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコール－マレイミドなど
の他のタンパク質を誘導体化するために使用されてきたＰＥＧの形態の任意の１つを包含
することが意図される。一実施形態では、ペグ化される抗体は、アグリコシル化抗体であ
る。生物学的活性の損失を最小限にする線状又は分岐ポリマー誘導体化が使用される。コ
ンジュゲーションの程度は、抗体へのＰＥＧ分子の適切なコンジュゲーションを確実にす
るために、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及び質量分析によって密接にモニターされ得る。未反応ＰＥ
Ｇは、サイズ排除又はイオン交換クロマトグラフィーによって抗体－ＰＥＧコンジュゲー
トから分離することができる。ＰＥＧ誘導体化抗体は、結合活性及びインビボ効力につい
て、当業者に周知の方法を使用して、例えば、本明細書に記載されるイムノアッセイによ
って試験され得る。タンパク質をペグ化する方法は、当技術分野で既知であり、本発明の
抗体及びその抗原結合断片に適用することができる。例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａらによ
る欧州特許第０１５４３１６号明細書及びＩｓｈｉｋａｗａらによる欧州特許第０４０１
３８４号明細書を参照されたい。
他の修正されたペグ化技術は、ｔＲＮＡシンテターゼ及びｔＲＮＡを含む再構成された
系を介して化学的に特定された側鎖を生合成タンパク質に組み込む、再構成化学的直交操
作技術（ＲｅＣＯＤＥ ＰＥＧ）を含む。この技術により、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、酵
母、哺乳類細胞内の生合成タンパク質に３０を超える新しいアミノ酸を組み込むことがで
きる。ｔＲＮＡはアンバーコドンが位置する任意の場所に標準アミノ酸を組み込み、アン
バーを終止コドンから化学的に特定されたアミノ酸の組み込みを知らせるものに変換する
。
組換えペグ化技術（ｒＰＥＧ）も、血清半減期延長のために使用され得る。この技術は
、３００～６００アミノ酸の非構造化タンパク質尾部を既存の医薬タンパク質に遺伝的に
融合することを含む。このような構造化されていないタンパク質鎖の見かけの分子量はそ
の実際の分子量よりも約１５倍大きいので、タンパク質の血清半減期は大幅に増加する。
化学的結合及び再精製を必要とする従来のＰＥＧ化とは対照的に、製造プロセスは大幅に
単純化され、製品は均一である。
ポリシアリル化は、天然ポリマーポリシアル酸（ＰＳＡ）を使用して、活性寿命を延長
し、治療用ペプチド及びタンパク質の安定性を改善する別の技術である。ＰＳＡは、シア
ル酸（糖）のポリマーである。タンパク質及び治療用ペプチド薬物送達のために使用され
る場合、ポリシアル酸は、結合に対する保護微小環境を提供する。これにより、循環中の
治療用タンパク質の活性寿命が増大し、免疫系に認識されなくなる。ＰＳＡポリマーは、
人体に天然に見出される。それは、何百万年にもわたって進化した特定の細菌によって、
それらの壁をそれで被覆するために採用された。次いで、これらの天然にポリシアリル化
された細菌は、分子模倣によって、身体の防御系をフォイルすることができた。ＰＳＡは
、このような細菌から大量に、且つ所定の物理的特性で容易に産生することができる。細
菌ＰＳＡは、ヒトの体内のＰＳＡと化学的に同一であるので、タンパク質に結合された場
合でさえ、完全に非免疫原性である。
別の技術は、抗体に連結されたヒドロキシエチルデンプン（「ＨＥＳ」）誘導体の使用
を含む。ＨＥＳは蝋質トウモロコシデンプンに由来する改変天然ポリマーであり、身体の
酵素によって代謝され得る。ＨＥＳ溶液は通常、欠乏した血液容量を置換し、血液のレオ
ロジー特性を改善するために投与される。抗体をヘシル化することにより、分子の安定性
を高めるとともに、腎クリアランスを低下させることにより、循環半減期の延長が可能と
なり、生物学的活性が増大する。ＨＥＳの分子量のような異なるパラメーターを変化させ
ることによって、広範囲のＨＥＳ抗体コンジュゲートをカスタマイズすることができる。
インビボでの半減期が増加した抗体はまた、ＩｇＧ定常ドメイン又はそのＦｃＲｎ結合
断片（好ましくは、Ｆｃ又はヒンジＦｃドメイン断片）に１つ以上のアミノ酸改変（すな
わち、置換、挿入又は欠失）を導入して生成され得る。例えば、国際公開第９８／２３２
８９号パンフレット；国際公開第９７／３４６３１号パンフレット；及び米国特許第６，
２７７，３７５号明細書を参照されたい。
さらに、抗体又は抗体断片をインビボでより安定にするために、又はインビボでより長
い半減期を有するために、抗体をアルブミンにコンジュゲートすることができる。これら
の技術は当技術分野で周知であり、例えば、国際公開第９３／１５１９９号パンフレット
、国際公開第９３／１５２００号パンフレット、及び国際公開第０１／７７１３７号パン
フレット；並びに欧州特許第４１３，６２２号明細書を参照されたい。
半減期を増加させるための戦略は、ナノボディ、フィブロネクチンベースのバインダー
、及びインビボ半減期の増加が望まれる他の抗体又はタンパク質において特に有用である
。
抗体コンジュゲート
本発明は、ＥＮＴＰＤ２（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）の細胞外ドメインに
特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供し、この抗体又は抗原結合断片は異種
タンパク質又はポリペプチド（又はその抗原結合断片、好ましくは少なくとも１０、少な
くとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少な
くとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０又は少なくとも１００アミノ酸のポリペプ
チド）に組換え的に融合されるか又は化学的にコンジュゲートされて（共有結合及び非共
有結合の両方を含む）、融合タンパク質を生成する。特に、本発明は、本明細書に記載の
抗体の抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ）２断片、Ｖ
Ｈドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメイン又はＶＬ ＣＤＲ）及び異種タンパク質、ポリ
ペプチド又はペプチドを含む融合タンパク質を提供する。タンパク質、ポリペプチド、又
はペプチドを抗体又は抗体断片に融合又はコンジュゲートするための方法は、当技術分野
で既知である。例えば、米国特許第５，３３６，６０３号明細書、同第５，６２２，９２
９号明細書、同第５，３５９，０４６号明細書、同第５，３４９，０５３号明細書、同第
５，４４７，８５１号明細書、及び同第５，１１２，９４６号明細書；欧州特許第３０７
，４３４号明細書及び欧州特許第３６７，１６６号明細書；国際公開第９６／０４３８８
号パンフレット及び国際公開第９１／０６５７０号パンフレット；Ａｓｈｋｅｎａｚｉ
ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：１０
５３５－１０５３９；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５
４：５５９０－５６００；及びＶｉｌ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１１３３７－１１３４１を参照されたい。
さらなる融合タンパク質は、遺伝子－シャッフリング、モチーフ－シャッフリング、エ
キソン－シャッフリング、及び／又はコドン－シャッフリング（集合的に「ＤＮＡシャッ
フリング」と称される）の技術を介して生成され得る。ＤＮＡシャッフリングは、本発明
の抗体及びその抗原結合断片の活性を改変するために使用され得る（例えば、より高い親
和性及びより低い解離速度を有する抗体及びその抗原結合断片）。一般的には米国特許第
５，６０５，７９３号明細書、同第５，８１１，２３８号明細書、同第５，８３０，７２
１号明細書、同第５，８３４，２５２号明細書、及び同第５，８３７，４５８号明細書；
Ｐａｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌ．８：７２４－３３；Ｈａｒａｙａｍａ，１９９８，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌ．１６（２）：７６－８２；Ｈａｎｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．２８７：２６５－７６；及びＬｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｂｌａｓｃｏ，１
９９８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２４（２）：３０８－３１３）を参照されたい。
抗体及びその抗原結合断片、又はコードされた抗体及びその抗原結合断片は、組換えの前
に、エラープローンＰＣＲ、無作為ヌクレオチド挿入又は他の方法によって無作為変異誘
発に供されることによって改変され得る。ＥＮＴＰＤ２（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タン
パク質）に特異的に結合するその抗体抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドは、１
つ以上の異種分子の１つ以上の成分、モチーフ、切片、部分、ドメイン、断片などと組換
えられ得る。
さらに、抗体及びその抗原結合断片は、精製を容易にするために、マーカー配列（例え
ば、ペプチド）に融合され得る。一実施形態では、マーカーアミノ酸配列は、とりわけ、
ヘキサヒスチジンペプチド（配列番号１０１０）、例えばｐＱＥベクター（ＱＩＡＧＥＮ
，Ｉｎｃ．、９２５９ Ｅｔｏｎ Ａｖｅｎｕｅ、Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ、Ｃａｌｉｆ．
、９１３１１）において提供されるタグであり、他の多くは、商業的に入手可能である。
Ｇｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８６：８２１－８２４に記載されているように、例えば、ヘキサヒスチジン（配列番号
１０１０）は、融合タンパク質の簡便な精製を提供する。精製に有用な他のペプチドタグ
としては、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質由来のエピトープに対応する赤血球凝
集素（「ＨＡ」）タグ（Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｃｅｌｌ ３７：７６
７）、及び「ＦＬＡＧ」タグが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の抗体及びその抗原結合断片は、診断剤又は検出可能な薬剤に
コンジュゲートされる。そのような抗体は、特定の治療法の有効性を決定するような、臨
床検査手順の一部として、疾患又は障害の発症、発生、進行及び／又は重症度をモニタリ
ング又は予知するために有用であり得る。そのような診断及び検出は、限定されないが、
西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、又はア
セチルコリンエステラーゼなどの様々な酵素；限定されないが、ストレプトアビジン／ビ
オチン及びアビジン／ビオチンなどの補欠分子族；限定されないが、ウムベリフェロン、
フルオレセイン、フルオレセインイソチオシネート、ローダミン、ジクロロトリアジニル
アミンフルオレセイン、塩化ダンシル、又はフィコエリトリンなどの蛍光物質；限定され
ないが、ルミノールなどの発光物質；限定されないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、
及びエクオリンなどの生物発光物質；限定されないが、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１
２３Ｉ、及び１２１Ｉ）炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジ
ウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、及び１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９Ｔ
ｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３
Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３
Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９
０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇ
ｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４
Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ、及び１１７Ｔｉｎなどの放射性物質；及び種々の陽電子放
出断層撮影法を用いた陽電子放出金属、及び非放射性常磁性金属イオンを含む検出可能な
物質に抗体を結合させることによって達成することができる。
さらに、その抗体抗原結合断片は、治療的部分又は薬物部分にコンジュゲートされ得る
。治療的部分又は薬物部分は、古典的な化学治療薬に限定されると解釈されるべきではな
い。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を有するタンパク質、ペプチド、又はポリ
ペプチドであり得る。そのようなタンパク質としては、例えば、アブリン、リシンＡ、シ
ュードモナス外毒素、コレラ毒素、又はジフテリア毒素などの毒素；腫瘍壊死因子、α－
インターフェロン、β－インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プ
ラスミノーゲンアクチベーター、アポトーシス剤、抗血管新生剤などのタンパク質；又は
例えばリンホカインなどの生物学的応答調整剤を挙げることができる。
さらに、放射性金属イオン、例えば２１３Ｂｉなどのαエミッタ、又は１３１Ｉｎ、１
３１ＬＵ、１３１Ｙ、１３１Ｈｏ、１３１Ｓｍを含むがこれらに限定されない放射性金属
イオンをポリペプチドにコンジュゲートするために有用な大環状キレート剤のような治療
的部分に、抗体をコンジュゲートすることができる。一実施形態では、大環状キレート剤
は、リンカー分子を介して抗体に結合され得る１，４，７，１０－テトラアザシクロドデ
カン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’”－四酢酸（ＤＯＴＡ）である。このようなリンカー分子は
当技術分野で一般に既知であり、Ｄｅｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４（１０）：２４８３－９０；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．
，１９９９，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１０（４）：５５３－７；及びＺｉｍｍｅ
ｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２６（８）：９４３
－５０（それぞれ、その全体が参照により組み込まれる）に記載されている。
治療的部分を抗体にコンジュゲートするための技術は周知であり、例えば、Ａｍｏｎ
ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ
ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，” ｉ
ｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａ
ｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．２４３－５６（Ａｌａｎ
Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂ
ｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄ
ｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２ｎｄ Ｅｄ．），Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄ
ｓ．），ｐｐ．６２３－５３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈ
ｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅ
ｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”，ｉｎ Ｍｏｎｏｃ
ｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐ
ｐ．４７５－５０６（１９８５）；“Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ Ｆｕ
ｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ
Ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａ
ｐｙ”，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ
．），ｐｐ．３０３－１６（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９８５），ａｎｄ Ｔｈ
ｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９－５８を参
照されたい。
抗体はまた、標的抗原のイムノアッセイ又は精製に特に有用である固体支持体に結合さ
れ得る。このような固体支持体としては、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナ
イロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル又はポリプロピレンが挙げられるが、これらに限
定されない。
抗体をコードする核酸、ベクター及び宿主細胞
本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸もまた、本明細書に
提供される。このような核酸は、上記のＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片のセグメ
ント又はドメインを含むポリペプチドをコードし得る。このような核酸又はポリヌクレオ
チドは、本明細書に記載されるＥＮＴＰＤ２抗体の重鎖又は軽鎖由来の少なくとも１つの
ＣＤＲ領域、通常は３つのＣＤＲ領域全てをコードし得る。このような核酸又はポリヌク
レオチドはまた、本明細書に記載されるＥＮＴＰＤ２抗体の重鎖及び／又は軽鎖の可変領
域配列の全て又は実質的に全てをコードし得る。このような核酸又はポリヌクレオチドは
また、抗体の可変領域及び定常領域の両方をコードし得る。コードの縮重のために、種々
の核酸配列が、免疫グロブリンアミノ酸配列のそれぞれをコードする。例えば、本発明は
、本明細書に開示される抗体分子のうちの１つ以上から選択される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗
体分子の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をそれぞれコードする第１及び第２の核酸を特徴
とする。核酸は、表１に示されるヌクレオチド配列、又はそれと実質的に同一の配列（例
えば、それに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を有
する配列、又は表１に示される配列と３、６、１５、３０、又は４５ヌクレオチド以下異
なる配列）を含み得る。
特定の実施形態では、核酸は、表１に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域からの少
なくとも１つ、２つ若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配
列、又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５
％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ以上の置換、例えば保存され
る置換を有する配列）を含むことができる。他の実施形態では、核酸は、表１に示すアミ
ノ酸配列を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ若しくは３つのＣＤＲ又は超
可変ループをコードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それ
と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／
又は１つ以上の置換、例えば保存される置換を有する配列）を含むことができる。さらに
別の実施形態では、核酸は、表１に示すアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖可変領域から
の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つのＣＤＲ又は超可変ループをコ
ードするヌクレオチド配列又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約
８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列及び／又は１つ以上の
置換、例えば保存される置換を有する配列）を含むことができる。
特定の実施形態では、核酸は、表１に示すヌクレオチド配列を有する重鎖可変領域から
の少なくとも１つ、２つ、若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオ
チド配列、又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％
、９５％、若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むことができる。別の実施形
態では、核酸は、表１に示すヌクレオチド配列を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１
つ、２つ、若しくは３つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌクレオチド配列、又は
それと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、若し
くは９９％の配列同一性を有する配列）を含むことができる。さらに別の実施形態では、
核酸は、表１に示すヌクレオチド配列を有する重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１
つ、２つ、３つ、４つ、５つ、若しくは６つのＣＤＲ又は超可変ループをコードするヌク
レオチド配列、又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９
０％、９５％、若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むことができる。
ポリヌクレオチド配列は、デノボ固相ＤＮＡ合成によって、又はＥＮＴＰＤ２結合抗体
又はその結合断片をコードする既存の配列のＰＣＲ変異誘発によって産生することができ
る。核酸の直接化学合成は、Ｎａｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ
ｙｍｏｌ．６８：９０；ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ
Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：１０９，１９７９、；Ｂ
ｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，２２：１８５９，１９８１の
ジエチルホスホルアミダイト法；及び米国特許第４，４５８，０６６号明細書の固体支持
体方法などの当技術分野で既知の方法によって達成することができる。ＰＣＲによるポリ
ヌクレオチド配列への変異の導入は、例えば、ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＤＮＡ Ａｍｐｌｉｆｉｃ
ａｔｉｏｎ，Ｈ．Ａ．Ｅｒｌｉｃｈ（Ｅｄ．），Ｆｒｅｅｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，Ｎ
．Ｙ．，１９９２；ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ．），Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９０；Ｍａｔｔｉｌ
ａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９：９６７，１９９１；及
びＥｃｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＲ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎｓ １：１７，１９９１に記載されているように行うことができる。
本明細書に記載されるＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片のセグメント又はドメイ
ンを含むポリペプチドをコードする核酸を含むベクター（例えば、発現ベクター）もまた
、本明細書に提供される。そのようなベクターは、ＥＮＴＰＤ２結合抗体又はその抗原結
合断片を発現及び／又は産生するために使用され得る。用語「発現ベクター」は、所望の
コード配列がそれが発現され得る細胞への導入のために挿入され得る担体核酸分子を指す
。ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、コスミド、又はウイルス
ベクター、又は人工染色体であり得る（例えば、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １５：３４５，１９９７を参照されたい）。例えば、哺乳動物（例
えば、ヒト）細胞におけるＥＮＴＰＤ２結合抗体又はその抗原結合断片の発現に有用な非
ウイルスベクターには、ｐＴｈｉｏＨｉｓ Ａ、Ｂ及びＣ、ｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｉｓ、
ｐＥＢＶＨｉｓ Ａ、Ｂ及びＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉ
ｆ．）、ＭＰＳＶベクター、並びにタンパク質を発現するための当技術分野で既知の多数
の他のベクターが含まれる。例えば、１つのクラスのベクターは、ウシ乳頭腫ウイルス、
ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロ
ウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ又はＭＯＭＬＶ）又はＳＶ４０ウイルスなどの
動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、セムリ
キ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス及びフラビウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来
するＲＮＡエレメントを利用する。
有用なウイルスベクターとしては、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス
、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ））
、ＳＶ４０に基づくベクター、乳頭腫ウイルス、ＨＢＰエプスタインバーウイルス、ワク
シニアウイルス、シンビスウイルス、インフルエンザウイルス、レオウイルス、ニューカ
ッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、パルボ
ウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウ
イルス、エンテロウイルス、粘液腫ウイルス、マラバウイルス又はセムリキフォレストウ
イルス（ＳＦＶ）が挙げられる。Ｂｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，前出；Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｎ
ｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４９：８０７，１９９５；及びＲｏｓｅｎｆｅｌｄ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ６８：１４３，１９９２を参照されたい。
いくつかの実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。レンチウイル
スのようなレトロウイルスに由来するベクターは、導入遺伝子の長期にわたる安定した組
み込みと娘細胞での増殖を可能にするので、長期的な遺伝子導入を達成するのに適したツ
ールである。レンチウイルスベクターは、マウス白血病ウイルスなどのオンコレトロウイ
ルス由来のベクターよりも、肝細胞などの非増殖細胞を形質導入できるという点で、付加
的な利点を有する。それらはまた、低い免疫原性という追加の利点を有する。レトロウイ
ルスベクターはまた、例えば、ガンマレトロウイルスベクターであり得る。ガンマレトロ
ウイルスベクターは、例えば、プロモーター、パッケージングシグナル（Ψ）、プライマ
ー結合部位（ＰＢＳ）、１つ以上の（例えば、２つの）長末端反復（ＬＴＲ）、及び目的
の導入遺伝子、例えばＣＡＲをコードする遺伝子を含み得る。ガンマレトロウイルスベク
ターは、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖなどのウイルス構造遺伝子を欠くことがある。例示的な
ガンマレトロウイルスベクターには、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、脾臓病巣形成ウ
イルス（ＳＦＦＶ）、及び骨髄増殖性肉腫ウイルス（ＭＰＳＶ）、並びにそれらに由来す
るベクターが含まれる。他のガンマレトロウイルスベクターは、例えば、Ｔｏｂｉａｓ
Ｍａｅｔｚｉｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ：
Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ” Ｖｉｒｕ
ｓｅｓ．２０１１ Ｊｕｎ；３（６）：６７７－７１３に記載されている。
いくつかの実施形態では、ベクターは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、例え
ば組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）ベクターである。「ＡＡＶ」は、アデノ随伴ウイルスの略語
であり、ウイルス自体又はその誘導体を指すように使用され得る。この用語は、別に要求
される場合を除き、天然に存在する形態及び組換え形態の両方を包含する。略語「ｒＡＡ
Ｖ」は、組換えＡＡＶベクター（又は「ｒＡＡＶベクター」）とも呼ばれる組換えアデノ
随伴ウイルスを指す。「ＡＡＶ」という用語は、例えば、ＡＡＶ１型（ＡＡＶ１）、ＡＡ
Ｖ２型（ＡＡＶ２）、ＡＡＶ３型（ＡＡＶ３）、ＡＡＶ４型（ＡＡＶ４）、ＡＡＶ５型（
ＡＡＶ５）、ＡＡＶ６型（ＡＡＶ６）、ＡＡＶ７型（ＡＡＶ７）、ＡＡＶ８型（ＡＡＶ８
）、ＡＡＶ９型（ＡＡＶ９）、ＡＡＶ１０型（ＡＡＶ１０、ＡＡＶｒｈ１０を含む）、Ａ
ＡＶ１２型（ＡＡＶ１２）、トリＡＡＶ、ウシＡＡＶ、イヌＡＡＶ、ウマＡＡＶ、霊長類
ＡＡＶ、非霊長類ＡＡＶ、及びヒツジＡＡＶを含む。「霊長類ＡＡＶ」は、霊長類に感染
するＡＡＶを指し、「非霊長類ＡＡＶ」は、非霊長類哺乳動物に感染するＡＡＶを指し、
「ウシＡＡＶ」は、ウシ哺乳動物に感染するＡＡＶを指すなどである。
ＡＡＶの様々な血清型のゲノム配列、並びに天然の逆方向末端反復（ＩＴＲ）、Ｒｅｐ
タンパク質、及びカプシドサブユニットの配列は、当技術分野で既知である。このような
配列は、文献又はＧｅｎＢａｎｋのような公的データベースにおいて見出され得る。例え
ば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＣ－００２０７７（ＡＡＶ１）、ＡＦ０６３４９７（ＡＡ
Ｖ１）、ＮＣ－００１４０１（ＡＡＶ２）、ＡＦ０４３３０３（ＡＡＶ２）、ＮＣ－００
１７２９（ＡＡＶ３）、ＮＣ－００１８２９（ＡＡＶ４）、Ｕ８９７９０（ＡＡＶ４）、
ＮＣ－００６１５２（ＡＡＶ５）、ＡＦ５１３８５１（ＡＡＶ７），ＡＦ５１３８５２（
ＡＡＶ８）、及びＮＣ－００６２６１（ＡＡＶ８）；又は国際公開第２００５０３３３２
１号パンフレット（ＡＡＶ１－９）などの刊行物（これらの開示は、参照により本明細書
に組み込まれる）を参照されたい。例えば、Ｓｒｉｖｉｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．（１９
８３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ４５：５５５；Ｃｈｉｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９
８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７１：６８２３；Ｃｈｉｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９
９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７３：１３０９；Ｂａｎｔｅｌ－Ｓｃｈａａｌ ｅｔ ａｌ
．（１９９９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７３：９３９；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．（１９９
９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７３：３９９４；Ｍｕｒａｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．（１９
９６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２２１：２０８；Ｓｈａｄｅ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｊ
．Ｖｉｒｏｌ．５８：９２１；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：１１８５４；Ｍｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｖ
ｉｒｏｌｏｇｙ ３３：３７５－３８３；国際公開第００／２８０６１号パンフレット、
国際公開第９９／６１６０１号パンフレット、国際公開第９８／１１２４４号パンフレッ
ト；及び米国特許第６，１５６，３０３号明細書も参照されたい。
本明細書で使用される「ｒＡＡＶベクター」は、ＡＡＶ起源ではないポリヌクレオチド
配列（すなわち、ＡＡＶに異種のポリヌクレオチド）、典型的には、細胞の遺伝子形質転
換のための目的の配列を含むＡＡＶベクターを指す。いくつかの実施形態では、異種ポリ
ヌクレオチドは、少なくとも１つ、時には２つのＡＡＶ逆方向末端反復（ＩＴＲ）配列が
隣接していてもよい。用語ｒＡＡＶベクターは、ｒＡＡＶベクター粒子及びｒＡＡＶベク
タープラスミドの両方を包含する。ｒＡＡＶベクターは、一本鎖（ｓｓＡＡＶ）又は自己
相補的（ｓｃＡＡＶ）のいずれかであってもよい。「ＡＡＶウイルス」又は「ｒＡＡＶウ
イルス粒子」又は「ｒＡＡＶベクター粒子」は、少なくとも１つのＡＡＶカプシドタンパ
ク質（典型的には、野生型ＡＡＶのキャプシドタンパク質の全てによって）及びカプシド
化ポリヌクレオチドｒＡＡＶベクターからなるウイルス粒子を指す。粒子が異種ポリヌク
レオチド（すなわち、哺乳動物細胞に送達される導入遺伝子などの野生型ＡＡＶゲノム以
外のポリヌクレオチド）を含む場合、典型的には、「ｒＡＡＶベクター粒子」又は単に「
ｒＡＡＶベクター」と呼ばれる。従って、ｒＡＡＶ粒子の産生は、そのようなベクターが
ｒＡＡＶ粒子内に含まれるため、必然的に、ｒＡＡＶベクターの産生を含む。
いくつかの実施形態では、ベクターは、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する抗体を
コードする核酸を含む組換えＤＮＡ分子であり得る。本明細書で使用される「組換え」は
、ベクター、ポリヌクレオチド、ポリペプチド又は細胞がクローニング、制限又はライゲ
ーションステップ（例えば、その中に含まれるポリヌクレオチド又はポリペプチドに関連
する）、及び／又は天然に見出される産物とは異なる構築物を生じる他の手順の様々な組
合せの産物であることを意味する。組換えウイルス又はベクターは、組換えポリヌクレオ
チドを含むウイルス粒子である。この用語は、それぞれ、元のポリヌクレオチド構築物の
複製及び元のウイルス構築物の子孫を含む。
組換えベクターは、典型的には、発現されるべき核酸配列に作動可能に連結された１つ
以上の調節配列を含む。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサー、及び他の発
現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含む。調節配列は、ヌクレオチ
ド配列の構成的発現、並びに組織特異的調節配列及び／又は誘導配列を指示するものを含
む。発現ベクターには、宿主細胞におけるメッセンジャーＲＮＡの安定性及び翻訳能を最
適化するように設計されたエレメント、並びに／又はヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合
する抗体を発現する永久的で安定な細胞クローンを確立するための薬物選択マーカーも含
まれ得る。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の
発現レベルなどのような因子に依存し得る。このような組換え発現ベクターを生成するた
めの一般的な方法は、とりわけ、当技術分野で知られているＳａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ
Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｄｓ．（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ａ
ｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．（２００７ ｗｉｔｈ ｕｐｄａｔｅｄ ｔｈｒｏ
ｕｇｈ ２０１０）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙに見出すことができる。
「プロモーター」は、転写の開始及び速度が制御される核酸配列の領域である制御配列
である。これは、ＲＮＡポリメラーゼ及び他の転写因子のような調節タンパク質及び分子
が結合する可能性のある遺伝的要素を含み得る。「操作的に配置された」、「操作的に連
結された」、「制御下にある」、及び「転写制御下にある」という語句は、プロモーター
がその配列の転写開始及び／又は発現を制御する核酸配列に関連して正確な機能的位置及
び／又は配向にあることを意味する。プロモーターは、核酸配列の転写活性化に関与する
シス作用性調節配列を指す「エンハンサー」とともに使用され得又はされ得ない。
プロモーターは、コードセグメント及び／又はエキソンの上流に位置する５’非コード
配列を単離することによって得られるように、遺伝子又は配列と天然に関連するものであ
ってもよい。このようなプロモーターは、「内因性」と呼ぶことができる。同様に、エン
ハンサーは、その配列の下流又は上流のいずれかに位置する、核酸配列に天然に関連する
ものであり得る。或いは、コード核酸セグメントを、その天然環境において核酸配列に通
常関連しないプロモーターを指す組換えプロモーター又は異種プロモーターの制御下に置
くことによって、ある利点が得られる。組換え又は異種エンハンサーはまた、その天然環
境において核酸配列と通常関連しないエンハンサーを指す。このようなプロモーター又は
エンハンサーは、他の遺伝子のプロモーター又はエンハンサー、及び任意の他の原核細胞
、ウイルス細胞、又は真核細胞から単離されたプロモーター又はエンハンサー、並びに「
天然に存在しない」プロモーター又はエンハンサー（すなわち、発現を変化させる異なる
転写調節領域及び／又は変異の異なるエレメントを含む）を含み得る。プロモーター及び
エンハンサーの核酸配列を合成的に産生することに加えて、配列は、組換えクローニング
及び／又は核酸増幅技術（例えば、本明細書に開示される組成物に関連するＰＣＲ）を使
用して産生され得る（米国特許第４６８３２０２号明細書、米国特許第５９２８９０６号
明細書を参照されたい）。さらに、ミトコンドリア、葉緑体などの非核オルガネラ内の配
列の転写及び／又は発現を指示する制御配列もまた使用され得ることが意図される。
使用されるプロモーターは、構成的、誘導性、合成、組織特異的、若しくは細胞特異的
であり得、並びに／又は組換えタンパク質及び／若しくはペプチドの大規模産生において
有利であるような、導入されたＤＮＡセグメントの高レベル発現を指向するための適切な
条件下で有用であり得る。加えて、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する抗体をコード
する核酸の発現を改善するために、他の調節エレメント（例えば、エンハンサー、リボソ
ーム結合部位、転写終結配列など）もまた組み込まれ得る。
いくつかの実施形態では、構成的プロモーターは、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体の定常発現
を提供するために使用される。構成的プロモーターの例としては、前初期サイトメガロウ
イルス（ＣＭＶ）プロモーター、サルウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、マウ
ス乳房腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーター、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）長末端
反復（ＬＴＲ）プロモーター、ＭｏＭｕＬＶプロモーター、トリ白血病ウイルスプロモー
ター、エプスタイン－バーウイルス前初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモータ
ー、並びに、限定されないが、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、伸長因子
－１αプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、及びクレアチンキナーゼプロモーター
などのヒト遺伝子プロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。
誘導性プロモーターもまた、本開示の一部として意図される。誘導性プロモーターの使
用は、発現が所望される場合、それが作動可能に連結されるポリヌクレオチド配列の発現
をオンにし、又は発現が所望されない場合、発現をオフにすることができる分子スイッチ
を提供する。誘導性プロモーターの例としては、メタロチオニンプロモーター、グルココ
ルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター、及びテトラサイクリンプロモー
ターが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組織特異的又は細胞特異的プロモーターは、特定の組織又は
細胞においてのみ、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体の発現を提供するために使用される。組織特
異的プロモーター又は細胞特異的プロモーター又はエレメントの同一性、並びにそれらの
活性を特徴付けるアッセイは、当業者に周知である。例としては、ヒトＬＩＭＫ２遺伝子
（Ｎｏｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．１９９９，Ｇｅｎｅ，２３６（２）：２５９－２７１）、
ソマトスタチン受容体２遺伝子（Ｋｒａｕｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８，ＦＥＥＳ Ｌｅ
ｔｔ．，４２８（３）：１６５－１７０）、マウス精巣上体レチノイン酸結合遺伝子（Ｌ
ａｒｅｙｒｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４（１２）：
８２８２－８２９０）、ヒトＣＤ４（Ｚｈａｏ－Ｅｍｏｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８
，Ｂｉｏｃｈｉｒｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４４２（２－３）：１０９－１１９
）、マウスα２（ＸＩ）コラーゲン（Ｔｓｕｍａｋｉ，ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（３６）：２２８６１－２２８６４）、Ｄ１Ａドーパミン受
容体遺伝子（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｎｅｒｖ．Ｓｙｓｔ．
，７４（２－３）：８６－９０）、インスリン様成長因子ＩＩ（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１
９９７，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３３（１）：２
２１－２２６）、ヒト血小板内皮細胞接着分子－１（Ａｌｍｅｎｄｒｏ ｅｔ ａｌ．，
１９９６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５７（１２）：５４１１－５４２１）、筋クレアチ
ンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２
００８ Ｎｏｖ；１５（２２）：１４８９－９９）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、合成プロモーターは、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体の発現を提供
するために使用される。合成プロモーターは、天然プロモーターの転写能力を大幅に超え
ることができる。例えば、内因性の細胞機構又は因子によって活性が遮断又は低下しない
合成プロモーターを選択することができる。転写効率を改善するために、トランス作用性
因子結合部位及びエンハンサーを含む他のエレメントを合成プロモーターに挿入してもよ
い。合成プロモーターを合理的に設計し、化学的に合成して、合成及び生物学的プロモー
ターの両方の最良の特徴を組み合わせることができる。合成オリゴをアニーリングし、い
くつかのプロセスを通してライゲーションして、完全長の化学合成プロモーターを生成す
る。合成プロモーターは、誘導性又は細胞型特異的プロモーターであり得る。
特定の開始シグナルはまた、コード配列の効率的な翻訳のために必要とされ得る。これ
らのシグナルには、ＡＴＧ開始コドン又は隣接する配列が含まれる。ＡＴＧ開始コドンを
含む外因性翻訳制御シグナルを提供する必要があるかもしれない。当業者は、これを容易
に決定し、必要なシグナルを提供することができるであろう。開始コドンは、挿入物全体
の翻訳を確実にするために、所望のコード配列のリーディングフレームと「インフレーム
」でなければならないことは周知である。外因性翻訳制御シグナル及び開始コドンは、天
然又は合成のいずれかであり得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメントを
含むことによって増強され得る。
発現は、当技術分野で既知の任意の適切な宿主細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞、細菌
宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞などを使用し得る。原核生物及び真核生物の両方
の発現系が広く利用可能である。いくつかの実施形態では、発現系はＣＨＯ細胞発現系な
どの哺乳動物細胞発現である。いくつかの実施形態では、核酸は、所望の宿主細胞におけ
る発現を容易にするためにコドン最適化され得る。発現のために選択された細胞型、オル
ガネラ、及び生物体におけるＤＮＡセグメントの発現を効果的に指示するプロモーター及
び／又はエンハンサーを使用することは重要であろう。分子生物学の当業者は、一般に、
タンパク質発現のためのプロモーター、エンハンサー、及び細胞型の組合せの使用を知っ
ている（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（２００１）を参照されたい）。
転写された真核生物のＲＮＡ分子のほとんどは、ＲＮＡスプライシングを受けて、一次
転写物からイントロンを除去する。ゲノム真核生物配列を含むベクターは、タンパク質発
現のための転写物の適切なプロセシングを確実にするために、ドナー及び／又はアクセプ
タースプライシング部位を必要とし得る（Ｃｈａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４（８）：３５９６－６０１を参照
されたい）。
本開示のベクター又は構築物は、一般に、少なくとも１つの終結シグナルを含む。「終
結シグナル」又は「ターミネーター」は、ＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡ転写物の特異
的終結に関与するＤＮＡ配列から構成される。従って、特定の実施形態では、ＲＮＡ転写
物の産生を終結させる終結シグナルが意図される。ターミネーターは、望ましいメッセー
ジレベルを達成するためにインビボで必要であり得る。真核生物系において、ターミネー
ター領域はまた、ポリアデニル化部位を露出させるために、新規転写物の部位特異的切断
を可能にする特異的ＤＮＡ配列を含み得る。これは、転写物の３’末端に約２００ Ａ残
基（ポリＡ）のストレッチを付加するように、特殊な内因性ポリメラーゼにシグナルを送
る。このポリＡテールで修飾されたＲＮＡ分子は、より安定であり、より効率的に翻訳さ
れるようである。従って、真核生物を含む他の実施形態では、ターミネーターがＲＮＡの
切断のためのシグナルを含むことが好ましく、ターミネーターシグナルがメッセージのポ
リアデニル化を促進することがより好ましい。ターミネーター及び／又はポリアデニル化
部位エレメントは、メッセージレベルを増強するため、及び／又はカセットから他の配列
への読み取りを最小限にするために役立ち得る。本開示での使用が意図されるターミネー
ターは、本明細書に記載されるか、又は当業者に既知の転写の任意の既知のターミネータ
ーを含み、例えば、限定されるものではないが、例えば、ウシ成長ホルモンターミネータ
ーのような遺伝子の終結配列、又は例えばＳＶ４０ターミネーターのようなウイルス終結
配列を含む。特定の実施形態では、終結シグナルは、例えば配列切断による転写可能又は
翻訳可能な配列の欠如であってもよい。
発現、特に真核生物発現において、転写物の適切なポリアデニル化をもたらすために、
典型的には、ポリアデニル化シグナルを含む。ポリアデニル化シグナルの性質は、本開示
の成功裏の実施に重要であるとは考えられず、及び／又は任意のこのような配列が使用さ
れ得る。好ましい実施形態は、ＳＶ４０ポリアデニル化シグナル及び／又はウシ成長ホル
モンポリアデニル化シグナルを含み、便利であり、且つ／又は種々の標的細胞においてよ
く機能することが知られている。ポリアデニル化は、転写物の安定性を増加させ得るか、
又は細胞質輸送を促進し得る。
宿主細胞内でベクターを増殖させるために、複製が開始される特定の核酸配列である１
つ以上の複製起点（しばしば「ｏｒｉ」と呼ばれる）を含むことがある。或いは宿主細胞
が酵母である場合、自己複製配列（ＡＲＳ）を使用することができる。
本開示の特定の実施形態では、本開示の核酸構築物を含む細胞は、発現ベクターにマー
カーを含めることによって、インビトロ又はインビボで同定され得る。このようなマーカ
ーは、細胞に同定可能な変化を与え、発現ベクターを含む細胞の容易な同定を可能にする
。一般に、選択マーカーは、選択を可能にする特性を付与するものである。正の選択マー
カーは、マーカーの存在がその選択を可能にするものであり、一方、負の選択マーカーは
、その存在がその選択を妨げるものである。陽性選択マーカーの例は、薬物耐性マーカー
である。
通常、薬物選択マーカーの包含は、形質転換体のクローニング及び同定に役立ち、例え
ば、ネオマイシン、ピューロマイシン、ヒグロマイシン、ＤＨＦＲ、ＧＰＴ、ゼオシン及
びヒスチジノールに対する耐性を付与する遺伝子は、有用な選択マーカーである。条件の
実施に基づく形質転換体の識別を可能にする表現型を付与するマーカーに加えて、その基
礎が比色分析でＧＦＰなどのスクリーニング可能なマーカーを含む他のタイプのマーカー
も意図される。或いは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ－ｔｋ）又はク
ロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）などのスクリーニング可能な
酵素を利用してもよい。当業者はまた、おそらくＦＡＣＳ分析と組み合わせて、免疫学的
マーカーをどのように使用するかを知っている。使用されるマーカーは、それが遺伝子産
物をコードする核酸と同時に発現され得る限り、重要であるとは考えられない。選択マー
カー及びスクリーニング可能なマーカーのさらなる例は、当業者に周知である。
発現ベクターはまた、挿入されたＥＮＴＰＤ２結合抗体配列によってコードされるポリ
ペプチドと融合タンパク質を形成するための分泌シグナル配列位置を提供し得る。より多
くの場合、挿入されたＥＮＴＰＤ２結合抗体配列は、ベクターに含める前にシグナル配列
に連結される。ＥＮＴＰＤ２結合抗体軽鎖及び重鎖可変ドメインをコードする配列を受容
するために使用されるベクターは、定常領域又はその一部をコードすることもある。この
ようなベクターは、定常領域との融合タンパク質としての可変領域の発現を可能にし、そ
れによって、インタクトな抗体及びその抗原結合断片の産生を導く。典型的には、このよ
うな定常領域は、ヒトである。
発現ベクターの生成は、複数の制限酵素部位を含む核酸領域である複数のクローニング
部位（ＭＣＳ）を含むベクターを利用することができ、その任意の１つを標準的な組換え
技術と組み合わせて用いてベクターを消化することができる。Ｃａｒｂｏｎｅｌｌｉ ｅ
ｔ ａｌ．，１９９９，Ｌｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８，ａｎｄ Ｃｏｃｅ
ａ，１９９７を参照されたい。「制限酵素消化」は、核酸分子中の特定の位置でのみ機能
する酵素による核酸分子の触媒切断を指す。これらの制限酵素の多くは、市販されている
。このような酵素の使用は、当業者に広く理解されている。しばしば、ベクターは、ＭＣ
Ｓ内で切断して外因性配列をベクターに連結できるようにする制限酵素を用いて線状化又
は断片化される。「連結」は、２つの核酸断片間にホスホジエステル結合を形成する過程
を指し、これは、互いに隣接していてもいなくてもよい。制限酵素及びライゲーション反
応を含む技術は、組換え技術の当業者に周知である。
目的のポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを導入するための方法は、細胞宿主の
型に応じて変化する。例えば、塩化カルシウムトランスフェクションは、原核細胞に一般
的に利用され、一方、リン酸カルシウム処理又はエレクトロポレーションは、他の細胞宿
主に使用され得る（一般に、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、上記を参照されたい）。他の方法とし
ては、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム処理、リポソーム媒介形質転
換、注射及びマイクロインジェクション、弾道法／遺伝子銃、ビロソーム、イムノリポソ
ーム、ポリカチオン：核酸コンジュゲート、裸のＤＮＡ、人工ビリオン、ヘルペスウイル
ス構造タンパク質ＶＰ２２への融合、ＤＮＡの薬剤増強取り込み、エクスビボ形質導入、
プロトプラスト融合、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、脂質ベ
ースのトランスフェクション又は他の従来技術が挙げられる。プロトプラスト融合の場合
、細胞を培地中で増殖させ、適切な活性についてスクリーニングする。組換えタンパク質
の長期間の高収率産生のために、安定な発現がしばしば所望される。例えば、ポリペプチ
ドを安定に発現する細胞株は、ウイルスの複製起点又は内因性発現エレメント及び選択マ
ーカー遺伝子を含む発現ベクターを用いて調製することができる。ベクターの導入後、細
胞を選択培地に切り替える前に、濃縮培地中で１～２日間増殖させてもよい。選択マーカ
ーの目的は、選択に対する耐性を付与することであり、その存在により、選択培地中で導
入された配列をうまく発現する細胞の増殖が可能になる。耐性の、安定にトランスフェク
トされた細胞は、細胞型に適切な組織培養技術を使用して増殖され得る。得られたトラン
スフェクトされた細胞を培養し、産生された抗体分子を回収するための方法及び条件は、
当業者に既知であり、本明細書に基づいて、使用される特定の発現ベクター及び哺乳動物
宿主細胞に応じて変化又は最適化され得る。
本明細書に記載される発現ベクターの任意の１つを含む細胞もまた、本明細書に提供さ
れる。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の核酸分子を含む宿主細胞を
特徴とする。このような細胞は、宿主細胞又は治療細胞であり得る。用語「宿主細胞」及
び「組換え宿主細胞」は、本明細書で交換可能に使用され、これらは、特定の対象細胞だ
けでなく、このような細胞の子孫又は潜在的子孫を指す。変異又は環境の影響のいずれか
のために、ある種の修飾が次の世代で起こり得るので、このような子孫は、実際には、親
細胞と同一ではないかもしれないが、それでもなお、本明細書で使用される用語の範囲内
に含まれる。
一実施形態では、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作され
る。一実施形態では、宿主細胞は、発現カセットを使用することによって遺伝子操作され
る。用語「発現カセット」は、ヌクレオチド配列を指し、このような配列に適合する宿主
における遺伝子の効果的発現が可能である。このようなカセットは、プロモーター、イン
トロンを伴うか又は伴わないオープンリーディングフレーム、及び終結シグナルを含み得
る。発現を達成するのに必要又は有用な追加の因子、例えば、誘導性プロモーターを使用
してもよい。
ＥＮＴＰＤ２結合抗体鎖を保有し、且つ発現するための宿主細胞は、真核細胞、又は細
菌細胞、昆虫細胞、又はヒト細胞のような原核細胞であり得るが、これらに限定されない
。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、本発明のポリヌクレオチドのクローニング及び発現に有用
な１つの原核生物宿主である。使用に適したその他の微生物宿主には、枯草菌（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）といったような桿菌、並びに、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎ
ｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）及び様々なシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ）種といったようなその他の腸内細菌種が含まれる。これらの原核生物宿主にお
いて、典型的には、宿主細胞と適合性の発現制御配列（例えば、複製起点）を含む発現ベ
クターを作製することもできる。さらに、ラクトースプロモータ系、トリプトファン（ｔ
ｒｐ）プロモーター系、βラクタマーゼプロモータ系又はファージλからのプロモーター
系などの、任意の数の様々な周知のプロモーターが存在する。これらのプロモーターは、
典型的には、場合により、オペレーター配列を用いて発現を制御し、転写及び翻訳を開始
し、完了するためのリボソーム結合部位配列などを有する。酵母のような他の微生物もま
た、本発明のＥＮＴＰＤ２結合ポリペプチドを発現するために使用され得る。バキュロウ
イルスベクターと組み合わせた昆虫細胞も使用できる。適切な昆虫細胞としては、Ｓｆ９
細胞が挙げられるが、これに限定されない。
一実施形態では、哺乳動物宿主細胞は、本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体を発現及び産生
するために使用される。例えば、それらは、内因性免疫グロブリン遺伝子を発現するハイ
ブリドーマ細胞株（例えば、１Ｄ６．Ｃ９骨髄腫ハイブリドーマ細胞）又は外因性発現ベ
クターを有する哺乳動物細胞株（例えば、ＳＰ２／０骨髄腫細胞）のいずれかであり得る
。これらには、任意の正常な死亡又は正常若しくは異常な不死動物又はヒト細胞が含まれ
る。例えば、ＣＨＯ細胞株、種々のＣｏｓ細胞株、ＨｅＬａ細胞、骨髄腫細胞株、形質転
換Ｂ細胞及びハイブリドーマを含む、無傷の免疫グロブリンを分泌し得る多数の適切な宿
主細胞株が開発されている。ポリペプチドを発現するための哺乳動物組織細胞培養物の使
用は、一般に、例えば、Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅ
ｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８７において議論される
。哺乳動物宿主細胞のための発現ベクターは、複製起点、プロモーター、及びエンハンサ
ー（例えば、Ｑｕｅｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．８９：４９－６８，
１９８６参照）などの発現制御配列、及びリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、
ポリアデニル化部位、及び転写ターミネーター配列などの必要なプロセシング情報処理部
位を含み得る。これらの発現ベクターは、通常、哺乳動物遺伝子由来又は哺乳動物ウイル
ス由来のプロモーターを含む。適切なプロモーターは、構成的、細胞型特異的、段階特異
的、及び／又は改変可能若しくは調節可能であり得る。有用なプロモーターには、メタロ
チオネインプロモーター、構成的アデノウイルス主要後期プロモーター、デキサメタゾン
誘導性ＭＭＴＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＭＲＰ ｐｏｌ ＩＩＩプロモー
ター、構成的ＭＰＳＶプロモーター、テトラサイクリン誘導性ＣＭＶプロモーター（ヒト
前初期ＣＭＶプロモーターなど）、構成的ＣＭＶプロモーター、及び当技術分野で既知の
プロモーター－エンハンサーの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
宿主細胞は、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する抗体を産生又は発現するために使
用され得る。従って、本開示はまた、宿主細胞を用いてヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結
合する抗体を産生するための方法を特徴とする。一実施形態では、本方法は、ヒトＥＮＴ
ＰＤ２タンパク質に結合する抗体が産生されるように、宿主細胞（抗体をコードする組換
え発現ベクターが導入されている）を適切な培地中で培養することを含む。別の実施形態
では、方法は、培地又は宿主細胞から抗体を単離することをさらに含む。適切な真核細胞
としては、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、
ＢＨＫ細胞及びＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
モノクローナル抗体の産生
モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、従来のモノクローナル抗体方法論、例えば、Ｋｏｈ
ｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，１９７５ Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５の標準的
な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む、種々の技術によって産生され得る。モノク
ローナル抗体を産生するための多くの技術（例えば、Ｂリンパ球のウイルス性又は発癌性
の形質転換）が使用され得る。
ハイブリドーマを調製するための動物系は、マウス系である。マウスにおけるハイブリ
ドーマ産生は、十分に確立された手順である。融合のための免疫化脾細胞の単離のための
免疫化プロトコール及び技術は、当技術分野で既知である。融合パートナー（例えば、マ
ウス骨髄腫細胞）及び融合手順もまた既知である。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。本発明
のキメラ又はヒト化抗体及びその抗原結合断片は、上記のように調製されたマウスモノク
ローナル抗体の配列に基づいて調製され得る。重鎖及び軽鎖免疫グロブリンをコードする
ＤＮＡは、目的のマウスハイブリドーマから得られ得、標準的な分子生物学技術を使用し
て、非マウス（例えば、ヒト）免疫グロブリン配列を含むように操作され得る。例えば、
キメラ抗体を作製するために、マウス可変領域は、当技術分野で既知の方法を使用してヒ
ト定常領域に連結され得る（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙらへの米国特許第４，８１６，５６
７号明細書を参照されたい）。ヒト化抗体を作製するために、マウスＣＤＲ領域を、当技
術分野で既知の方法を用いてヒトフレームワークに挿入することができる。例えば、Ｗｉ
ｎｔｅｒへの米国特許第５，２２５，５３９号明細書、並びにＱｕｅｅｎらへの米国特許
第５，５３０，１０１号明細書；第５，５８５，０８９号明細書；第５，６９３，７６２
号明細書及び第６１８０３７０号明細書を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。ＥＮＴＰ
Ｄ２に対するこのようなヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫系の一部
を保有するトランスジェニック又はトランスクロモソミックマウスを使用して生成され得
る。これらのトランスジェニックマウス及びトランスクロモソミックマウスは、本明細書
でそれぞれＨｕＭＡｂマウス及びＫＭマウスと呼ばれるマウスを含み、本明細書で集合的
に「ヒトＩｇマウス」と呼ばれる。
ＨｕＭＡｂ Ｍｏｕｓｅ（登録商標）（Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｉｎｃ．）は、未再配列ヒト
重鎖（μ及びγ）及びκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子
ミニ遺伝子座を、内因性μ及びκ鎖遺伝子座を不活性化する標的変異とともに含む（例え
ば、Ｌｏｎｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８（６４７４）：８
５６－８５９を参照されたい）。従って、マウスは、マウスＩｇＭ又はＫの減少した発現
を示し、免疫化に応答して、導入されたヒト重鎖及び軽鎖導入遺伝子は、クラススイッチ
ング及び体細胞変異を受けて、高親和性ヒトＩｇＧ－κモノクローナルを生成する（Ｌｏ
ｎｂｅｒｇ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，１９９４ ｓｕｐｒａ；ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｌｏ
ｎｂｅｒｇ，Ｎ．，１９９４ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１３：４９－１０１；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ａｎｄ Ｈｕｓ
ｚａｒ，Ｄ．，１９９５ Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３、
及びＨａｒｄｉｎｇ，Ｆ．ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．，１９９５ Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６）。ＨｕＭＡｂマウスの調製及び使用、並び
にこのようなマウスによって担持されるゲノム改変は、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．
，１９９２ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０：６２８７－６２９
５；Ｃｈｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，１９９３ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ ５：６４７－６５６；Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３ Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：３７２０－３７２４；Ｃｈｏｉ ｅｔ
ａｌ．，１９９３ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４：１１７－１２３；Ｃｈｅｎ
，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，１９９３ ＥＭＢＯ Ｊ．１２：８２１－８３０；Ｔｕａｉｌｌｏ
ｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：２９１２－２９２０；Ｔａ
ｙｌｏｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，１９９４ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｙ ５７９－５９１；及びＦｉｓｈｗｉｌｄ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，１９９６ Ｎａｔ
ｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５－８５１にさらに記載されている。
さらに、全てＬｏｎｂｅｒｇ及びＫａｙへの米国特許第５，５４５，８０６号明細書；第
５，５６９，８２５号明細書；第５，６２５，１２６号明細書；第５，６３３，４２５号
明細書；第５，７８９，６５０号明細書；第５，８７７，３９７号明細書；第５，６６１
，０１６号明細書；第５，８１４，３１８号明細書；第５，８７４，２９９号明細書；第
５，７７０，４２９号明細書；Ｓｕｒａｎｉらへの米国特許第５，５４５，８０７号明細
書；全てＬｏｎｂｅｒｇ及びＫａｙへのＰＣＴ公開国際公開第９２１０３９１８号パンフ
レット、国際公開第９３／１２２２７号パンフレット、国際公開第９４／２５５８５号パ
ンフレット、国際公開第９７１１３８５２号パンフレット、国際公開第９８／２４８８４
号パンフレット及び国際公開第９９／４５９６２号パンフレット；並びにＫｏｒｍａｎら
へのＰＣＴ公開国際公開第０１／１４４２４号パンフレットを参照されたい。
いくつかの実施形態では、ヒト抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子及びヒト軽鎖トランスクロ
モソームを有するマウスのような、導入遺伝子及びトランスホモソーム上にヒト免疫グロ
ブリン配列を有するマウスを使用して惹起され得る。本明細書で「ＫＭマウス」と呼ばれ
るこのようなマウスは、ＩｓｈｉｄａらへのＰＣＴ公開国際公開第０２／４３４７８号パ
ンフレットに詳細に記載される。
またさらに、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替的なトランスジェニック動物系
は、当技術分野で利用可能であり、ＥＮＴＰＤ２結合抗体及びその抗原結合断片を惹起す
るために使用され得る。例えば、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ、Ｉｎｃ．）と呼
ばれる別のトランスジェニック系を使用することができる。そのようなマウスは、例えば
、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉらへの米国特許第５，９３９，５９８号明細書；第６，０７
５，１８１号明細書；第６，１１４，５９８号明細書；第６，１５０，５８４及び第６，
１６２，９６３号明細書に記載されている。
さらに、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替的なトランスクロモソーム動物系は
、当技術分野で利用可能であり、本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体を惹起するために使用さ
れ得る。例えば、「ＴＣマウス」と呼ばれる、ヒト重鎖トランスクロモソーム及びヒト軽
鎖トランスクロモソームの両方を保有するマウスを使用することができる；このようなマ
ウスは、Ｔｏｍｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：７２２－７２７に記載されている。さらに、ヒト重鎖及び軽鎖ト
ランスクロモソームを保有するウシは、当技術分野において記載されており（Ｋｕｒｏｉ
ｗａ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０：８
８９－８９４）、本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体を惹起するために使用され得る。
ヒトモノクローナル抗体はまた、ヒト免疫グロブリン遺伝子のライブラリーをスクリー
ニングするためのファージディスプレイ法を使用して調製され得る。ヒト抗体を単離する
ためのこのようなファージディスプレイ法は、当技術分野で確立されているか、又は以下
の実施例に記載されている。例えば、Ｌａｄｎｅｒらへの米国特許第５，２２３，４０９
号明細書；第５，４０３，４８４号明細書；及び第５，５７１，６９８号明細書；Ｄｏｗ
ｅｒらへの米国特許第５，４２７，９０８号明細書；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙらへの米国特
許第５，５８０，７１７号明細書、第５，９６９，１０８号明細書及び第６，１７２，１
９７号明細書；並びにＧｒｉｆｆｉｔｈｓらへの米国特許第５，８８５，７９３号明細書
；第６，５２１，４０４号明細書；第６，５４４，７３１号明細書；第６，５５５，３１
３号明細書；第６，５８２，９１５号明細書及び第６，５９３，０８１号明細書を参照さ
れたい。
本発明のヒトモノクローナル抗体はまた、ヒト免疫細胞が再構成されたＳＣＩＤマウス
を使用して調製され得、その結果、ヒト抗体応答が、免疫化の際に生成され得る。このよ
うなマウスは、例えば、Ｗｉｌｓｏｎらへの米国特許第５，４７６，９９６号明細書及び
第５，６９８，７６７号明細書に記載されている。
改変抗体の操作方法
上記のように、本明細書に示されるＶＨ及びＶＬ配列又は全長重鎖及び軽鎖配列を有す
るＥＮＴＰＤ２結合抗体は、全長重鎖及び／又は軽鎖配列、ＶＨ及び／又はＶＬ配列、又
はそれに付着した定常領域を改変することによって、新規ＥＮＴＰＤ２結合抗体を作製す
るために使用され得る。従って、本発明の別の態様では、本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体
の構造的特徴は、本発明の抗体及びその抗原結合断片の少なくとも１つの機能的特性（例
えば、ヒトＥＮＴＰＤ２への結合及びヒトＥＮＴＰＤ２の阻害）を保持する、構造的に関
連するＥＮＴＰＤ２結合抗体を作製するために使用される。
例えば、本発明の抗体及びその抗原結合断片の１つ以上のＣＤＲ領域、又はその変異は
、上記のように、既知のフレームワーク領域及び／又は他のＣＤＲと組換え的に組み合わ
されて、さらなる組換え的に操作された、本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体及びその抗原結
合断片を作製し得る。他のタイプの改変には、前のセクションに記載されたものが含まれ
る。操作方法のための出発物質は、本明細書に提供されるＶＨ及び／又はＶＬ配列の１つ
以上、又はその１つ以上のＣＤＲ領域である。操作された抗体を作製するために、本明細
書に提供されるＶＨ及び／又はＶＬ配列の１つ以上、又はその１つ以上のＣＤＲ領域を有
する抗体を実際に調製する（すなわち、タンパク質として発現させる）必要はない。むし
ろ、配列に含まれる情報を出発物質として使用して、元の配列に由来する「第２世代」配
列を作製し、次いで「第２世代」配列を調製し、タンパク質として発現させる。
改変された抗体配列はまた、米国特許出願公開第２００５０２５５５５２号明細書に記
載されるような固定ＣＤＲ３配列又は最小必須結合決定基、並びにＣＤＲ１及びＣＤＲ２
配列上の多様性を有する抗体ライブラリーをスクリーニングすることによって調製され得
る。スクリーニングは、ファージディスプレイ技術などの、抗体ライブラリーから抗体を
スクリーニングするのに適切な任意のスクリーニング技術に従って行うことができる。
標準的な分子生物学技術を使用して、改変された抗体配列を調製し、発現し得る。改変
された抗体配列によってコードされる抗体は、本明細書に記載されるＥＮＴＰＤ２結合抗
体の機能的特性の１つ、いくつか、又は全てを保持するものであり、その機能的特性は、
ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合し、安定化することを含むが、これらに限定
されない。
改変された抗体の機能的特性は、当技術分野で利用可能な、及び／又は本明細書に記載
される標準的なアッセイ、例えば、実施例に示されるもの（例えば、ＥＬＩＳＡ）を用い
て評価することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体及びその抗原結合断片を操作する方法では、変
異を、ＥＮＴＰＤ２結合抗体コード配列の全部又は一部に沿って無作為に又は選択的に導
入することができ、得られた改変ＥＮＴＰＤ２結合抗体を、本明細書に記載の結合活性及
び／又は他の機能特性についてスクリーニングすることができる。変異方法は、当技術分
野で記載されている。例えば、ＰＣＴ公開国際公開第０２／０９２７８０号パンフレット
は、飽和変異誘発、合成ライゲーションアセンブリ、又はそれらの組合せを使用して、抗
体変異を作製及びスクリーニングするための方法を記載する。或いは、ＰＣＴ公開国際公
開第０３／０７４６７９号パンフレットは、抗体の生理化学的特性を最適化するために計
算スクリーニング法を使用する方法を記載する。
抗体の特徴付け
本発明の抗体及びその抗原結合断片は、種々の機能的アッセイによって特徴付けること
ができる。例えば、それらは、ＥＮＴＰＤ２タンパク質（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タン
パク質）に結合するそれらの能力によって特徴付けることができる。
ＥＮＴＰＤ２（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）に結合する抗体の能力は、目的
の抗体を直接標識することによって検出され得るか、又は抗体は、非標識であり得、結合
は、当技術分野で既知の種々のサンドイッチアッセイフォーマットを使用して間接的に検
出され得る。
いくつかの実施形態では、本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体及びその抗原結合断片は、参
照ＥＮＴＰＤ２結合抗体のＥＮＴＰＤ２タンパク質（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク
質）への結合をブロックするか、又はそれと競合する。これらは、上記の完全ヒト又はヒ
ト化ＥＮＴＰＤ２結合抗体であり得る。それらはまた、参照抗体と同じエピトープに結合
する他のヒト、マウス、キメラ又はヒト化ＥＮＴＰＤ２結合抗体であり得る。参照抗体結
合をブロック又は競合する能力は、試験下のＥＮＴＰＤ２結合抗体が参照抗体により規定
されるものと同じ又は類似のエピトープ、又は参照ＥＮＴＰＤ２結合抗体と結合するエピ
トープに十分に近いエピトープに結合することを示す。このような抗体は、特に、参照抗
体について同定された有利な特性を共有するようである。参照抗体をブロック又は競合す
る能力は、例えば、競合結合アッセイによって決定され得る。競合結合アッセイを用いて
、試験下の抗体を、ＥＮＴＰＤ２タンパク質（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）の
ような共通抗原に対する参照抗体の特異的結合を阻害する能力について試験する。過剰の
試験抗体が参照抗体の結合を実質的に阻害する場合、試験抗体は、抗原への特異的結合に
ついて参照抗体と競合する。実質的な阻害とは、試験抗体が参照抗体の特異的結合を、通
常、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、又は９０％減少させることを意味する
。
特定のタンパク質（この場合、ＥＮＴＰＤ２（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）
）への結合について、参照抗体との抗体の競合を評価するために使用され得る、多数の既
知の競合結合アッセイが存在する。これらには、例えば、固相直接又は間接ラジオイムノ
アッセイ（ＲＩＡ）、固相直接若しくは間接酵素免疫分析（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合
アッセイ（Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ
９：２４２－２５３，１９８３参照）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（Ｋｉｒｋ
ｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９，１９８６
参照）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌ
ａｎｅ、前出参照）、Ｉ－１２５標識を用いる固相直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｒｅｌ ｅｔ
ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５，１９８８参照）；固相直接ビオ
チン－アビジンＥＩＡ（Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４
６－５５２，１９９０）；及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．
，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２，１９９０）が含まれる。典型的
には、このようなアッセイは、固体表面又はこれらのいずれかを有する細胞、非標識試験
ＥＮＴＰＤ２結合抗体及び標識参照抗体に結合した精製抗原の使用を含む。競合阻害は、
試験抗体の存在下で固体表面又は細胞に結合した標識の量を決定することによって測定さ
れる。通常、試験抗体は、過剰に存在する。競合アッセイによって同定される抗体（競合
抗体）は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体、及び立体障害が生じるために参照
抗体によって結合されるエピトープに十分に近い隣接エピトープに結合する抗体を含む。
選択されたＥＮＴＰＤ２結合モノクローナル抗体が固有のエピトープに結合するかどう
かを決定するために、各抗体は、市販の試薬（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ
，Ｉｌｌからの試薬）を使用してビオチン化され得る。非標識モノクローナル抗体及びビ
オチン化モノクローナル抗体を用いる競合研究は、ＥＮＴＰＤ２タンパク質コートＥＬＩ
ＳＡプレートを用いて行うことができる。ビオチン化ＭＡｂ結合は、ストレプトアビジン
－アルカリホスファターゼプローブを用いて検出することができる。精製ＥＮＴＰＤ２結
合抗体のアイソタイプを決定するために、アイソタイプＥＬＩＳＡを行うことができる。
例えば、マイクロタイタープレートのウェルを、４℃で一晩、１μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇ
Ｇで被覆することができる。１％ ＢＳＡでブロックした後、プレートを、周囲温度で１
～２時間、１μｇ／ｍｌ以下のモノクローナルＥＮＴＰＤ２結合抗体又は精製アイソタイ
プ対照と反応させる。次いで、ウェルを、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＭ特異的アルカリホ
スファターゼ結合プローブのいずれかと反応させることができる。次いで、プレートを展
開し、分析して、精製された抗体のアイソタイプを決定し得る。
ＥＮＴＰＤ２タンパク質（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）を発現する生細胞へ
のモノクローナルＥＮＴＰＤ２結合抗体の結合を実証するために、フローサイトメトリー
を使用することができる。簡潔には、ＥＮＴＰＤ２を発現する細胞株（標準的な増殖条件
下で増殖させた）を、０．１％ ＢＳＡ及び１０％ウシ胎仔血清を含有するＰＢＳ中の種
々の濃度のＥＮＴＰＤ２結合抗体と混合し、３７℃で１時間インキュベートすることがで
きる。洗浄後、細胞を、一次抗体染色と同じ条件下でフルオレセイン標識抗ヒトＩｇＧ抗
体と反応させる。サンプルを、光及び側方散乱特性を用いてＦＡＣＳｃａｎ装置によって
分析して、単一細胞をゲートオンすることができる。フローサイトメトリーアッセイ（に
加えて、又はその代わりに）、蛍光顕微鏡法を使用する代替アッセイを使用してもよい。
細胞は、上記のように正確に染色され得、蛍光顕微鏡によって試験され得る。この方法は
、個々の細胞の可視化を可能にするが、抗原の密度に依存して減少した感度を有し得る。
本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体及びその抗原結合断片は、ＥＮＴＰＤ２タンパク質（例
えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）又は抗原性断片との反応性について、ウェスタンブ
ロッティングによってさらに試験され得る。簡潔には、精製されたＥＮＴＰＤ２タンパク
質（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質）又は融合タンパク質、又はＥＮＴＰＤ２を発
現する細胞からの細胞抽出物を調製し、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル
電気泳動に供することができる。電気泳動後、分離した抗原をニトロセルロース膜に移し
、１０％ウシ胎仔血清でブロックし、試験すべきモノクローナル抗体でプローブする。ヒ
トＩｇＧ結合は、抗ヒトＩｇＧアルカリホスファターゼを使用して検出され得、ＢＣＩＰ
／ＮＢＴ基質錠剤（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を用い
て展開され得る。
本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体及びその抗原結合断片は、１つ以上のＥＮＴＰＤ２活性
／機能を調節するそれらの能力についてさらに試験され得る。
本発明のＥＮＴＰＤ２結合抗体及びその抗原結合断片はまた、実施例に記載される任意
の方法又はアッセイを使用して試験され得る。
処置方法及び治療的使用
本発明の抗体は、ＥＮＴＰＤ２依存性病態生理学を伴う障害の診断及び処置を含む、多
数のインビトロ及びインビボの診断及び治療的有用性を有する。例えば、これらの分子は
、培養物中の細胞に、インビトロ又はエクスビボで、又はヒト対象に、例えば、インビボ
で投与して、ＥＮＴＰＤ２依存性病態生理を有する様々な障害を処置、予防及び診断する
ことができる。従って、本明細書に提供される一態様では、治療有効量の本明細書に記載
の抗体又はその抗原結合断片、このような抗体又は抗原結合断片をコードする核酸、この
ような抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を含むベクター、このような核酸又はベク
ターを含む細胞、又はこのような抗体又は抗原結合断片、核酸、ベクター又は細胞を含む
医薬組成物を対象に投与することによって、処置を必要とする対象における癌を処置する
方法が提供される。一態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に開示される抗ヒトＥ
ＮＴＰＤ２抗体を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害又は減
少させる方法を提供する。
別の態様では、対象における過剰増殖性の状態又は障害（例えば、癌）、例えば、固形
腫瘍、血液癌、軟組織腫瘍、又は転移性病変を処置、例えば、減少又は改善する方法が提
供される。
従って、一実施形態では、本発明は、治療有効量の、本明細書に記載されるような１つ
以上の抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子又はその機能的断片を、単独で、又は他の薬剤、例え
ば、治療薬、又は治療様式と組み合わせて、対象に投与することを含む、対象における腫
瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、このような方法は、対象から得られたサンプル、例えば、対
象の組織生検中のＥＮＴＰＤ２の発現レベルをアッセイするステップをさらに含むことが
できる。
用語癌は、病理組織学的種類又は侵襲性の段階に関わらず、全ての種類の癌性増殖又は
発癌プロセス、転移性組織又は悪性に形質転換した細胞、組織若しくは臓器を含むものと
する。癌性障害の例としては、固形腫瘍、軟部組織腫瘍及び転移巣が挙げられるが、これ
らに限定されない。固形腫瘍の例としては、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸管系（例え
ば、結腸）、尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮細胞）、前立腺及び咽頭を冒すものなど
の、様々な臓器系の悪性腫瘍、例えば肉腫、腺癌及び癌腫が挙げられる。腺癌には、大部
分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌（ウイルス感染を伴う又は伴わない肝癌、例えば
進行肝癌、例えば慢性ウイルス性肝炎）、肺の非小細胞癌、小腸の癌及び食道の癌などの
悪性腫瘍が含まれる。扁平上皮がんには、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、
肛門、及び子宮頸部における悪性腫瘍が含まれる。
前述の癌の転移性病変も、本発明の方法及び組成物を用いて処置又は予防することがで
きる。
本明細書に開示される抗体分子を用いて増殖を阻害することができる例示的な癌には、
典型的には、免疫療法に応答する癌が含まれる。処置のための好ましい癌の非限定的な例
は、胃腸管癌（例えば、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、結腸直腸癌
（ＣＲＣ））及び食道の癌（例えば、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））膵癌、及び胆管癌を
含む。さらに、難治性又は再発性の悪性腫瘍は、本明細書に記載される抗体分子を使用し
て処置され得る。
処置可能な他の癌の例としては、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮及び
／又は非扁平上皮組織を有するＮＳＣＬＣ、又はＮＳＣＬＣ腺癌）、黒色腫（例えば、進
行黒色腫）、腎癌（例えば、腎細胞癌、例えば、腎明細胞癌）、肝臓癌、骨髄腫（例えば
、多発性骨髄腫）、前立腺癌、乳癌（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容
体、又はＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つ又は全てを発現しない乳癌、例えば、トリプルネ
ガティブ乳癌）、膵癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、肛門癌、
胃食道癌、甲状腺癌、子宮頸癌、リンパ増殖性疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）
又は血液癌、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は白血病（例えば、骨髄性白血病
）、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣
癌、直腸癌、肛門癌、胃食道癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌
、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）
、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、
陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性
白血病、小児の固形癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌（例えば、腎癌、腎細胞癌
（ＲＣＣ）（例えば、転移性ＲＣＣ又は明細胞腎細胞癌など））、尿管癌、腎盂癌、中枢
神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グ
リオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベス
トによって誘発される癌を含む環境誘発癌、及び前記癌の組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書の療法を使用して、感染、例えばウイルス性又は細
菌感染と関連する癌を有する（又は有すると診断された）患者を治療することができる。
例示的な癌としては、子宮頸癌、肛門癌、ＨＰＶ関連頭頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連食道
性パピローマ、ＨＨＶ６関連リンパ腫、ＥＢＶ関連リンパ腫（バーキットリンパ腫を含む
）、胃のＭＡＬＴリンパ腫、他の感染関連ＭＡＬＴリンパ腫、ＨＣＣ及びカポジ肉腫が挙
げられる。
他の実施形態では、癌は、白血病又はリンパ腫を含むが、これらに限定されない血液悪
性腫瘍又は癌である。例えば、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子又はその抗原結合フラグメン
トのみ若しくは治療薬等の他の薬剤との組み合わせを使用して、例えばＢ細胞急性リンパ
性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性
白血病（ＡＬＬ）を含むが、これらに限定されない、例えば急性白血病；例えば、慢性骨
髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むが、これらに限定されない
１つ以上の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫
瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー
細胞白血病、小細胞又は大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、ＭＡＬＴリン
パ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常及び骨髄異
形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワル
デンストレーム高ガンマグロブリン血症及び骨髄血液細胞の無効な産生（又は形成異常）
によってまとめられる血液学的病態の多様な集合体である「前白血病」などを含むが、こ
れらに限定されない、さらなる血液癌又は血液病態を含むが、これらに限定されない癌及
び悪性腫瘍を治療することができる。
一実施形態では、癌は、結腸癌（例えば結腸直腸癌（ＣＲＣ）又は結腸直腸腺癌）、胃
癌（例えば胃腺癌、胃癌種）、食道癌（例えば食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））、膵癌、胆
管癌、肺癌（例えば小細胞肺癌）、乳癌（例えば乳腺癌）又は卵巣癌から選択される。
一実施形態では、癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）又は結腸直腸腺癌である。
別の実施形態では、癌は、胃癌である。
さらに別の実施形態では、癌は、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である。
さらに別の実施形態では、癌は、ＥＮＴＰＤ２＋ＣＲＣ、ＥＮＴＰＤ２＋胃癌（例えば
、ＥＮＴＰＤ２胃癌）、ＥＮＴＰＤ２＋食道扁平上皮癌（ＥＮＴＰＤ２＋ＥＳＣＣ）など
のＥＮＴＰＤ２（ＥＮＴＰＤ２陽性／ＥＮＴＰＤ２＋）を過剰発現している。
本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片、そのような抗体又は抗原結合断片を
コードする核酸、又はそのような抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を含むベクター
又は細胞、又はそのような抗体又は抗原結合断片、核酸、ベクター、又は細胞を含む医薬
組成物は、静脈内、腫瘍内又は皮下経路を介して対象に投与され得る。いくつかの実施形
態では、このような抗体又はその断片、核酸、ベクター、細胞、又は医薬組成物は、静脈
内に投与される。
また、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片、そのような抗体又は抗原結合
断片を含む医薬組成物、そのような抗体又は抗原結合断片をコードする核酸、又はそのよ
うな抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を含むベクターも提供され、癌の処置に使用
される。
本開示はまた、癌の処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載される抗体又は
その抗原結合断片、そのような抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物、そのような抗体
又は抗原結合断片をコードする核酸、又はそのような抗体又は抗原結合断片をコードする
核酸を含むベクターの使用を含む。
組合せ療法
上記の様々な処置は、別の処置と組み合わせることができる。本開示はまた、本明細書
に記載される開示による組合せを、特に、癌の処置におけるそれらの同時、別々、又は連
続的な使用（特に、共同で活性であるための）のための説明書とともに含む医薬組成物に
関する。例えば、本明細書に記載されるＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片は、以下
に記載されるように、１つ以上の標準的な治療（例えば、癌について）、別の抗体分子、
免疫モジュレーター（例えば、共刺激分子のアクチベーター又は共阻害分子の阻害剤）；
ワクチン（例えば、治療的癌ワクチン）；又は他の形態の細胞治療と組み合わせられ得る
。
従って、本明細書に記載される癌を処置する方法は、処置を必要とする対象に少なくと
も１つの追加の治療薬を投与することをさらに含むことができる。処置を必要とする対象
に少なくとも２つの追加の治療薬を投与することを含む、癌を処置する方法もまた本明細
書に提供される。
用語「組合せ」は、１つの単位剤形における固定された組合せ、又は、本発明の化合物
と少なくとも１つの組合せパートナー（例えば、以下に説明するような少なくとも１つの
他の薬物、「治療薬」又は「補助薬剤」とも呼ばれる）とが、独立して同時に、又は時間
隔内で別々に投与されてもよく、特にこれらの時間隔が組合せパートナーが協同的、例え
ば相乗効果を示すことを可能にする、組み合わされた投与のいずれかを指す。単一の成分
は、キットに又は別々に包装されてもよい。成分の一方又は両方（例えば、粉末又は液体
）は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈されてもよい。用語「同時投与」又は「組み
合わされた投与」などは、本明細書で使用される場合、選択された組合せパートナーの、
それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への投与を包含することを意味し、薬剤が
必ずしも同じ投与経路によって又は同時に投与されるわけではない処置レジメンを意図す
る。本明細書で使用される「医薬組合せ」という用語は、２つ以上の治療薬の混合又は組
合せから生じる製品を意味し、治療薬の固定された組合せ及び固定されていない組合せの
両方を含む。「固定された組合せ」という用語は、治療薬、例えば、本発明の化合物及び
組合せパートナーの両方が単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを
意味する。「固定されていない組合せ」という用語は、治療薬、例えば、本発明の化合物
及び少なくとも１つの組合せパートナーが別々の実体として、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎ
ｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は特定の時間限界なしに連続
して、患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内で少なくとも２つ
の化合物の治療的に有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ
以上の治療薬の投与にも適用される。
本明細書で使用される用語「医薬組合せ」は、１つの単位剤形における固定された組合
せ、又は非固定の組合せ、又は組合せ投与のための部分のキットのいずれかを指し、ここ
で、２つ以上の治療薬は、独立して同時に、又は時間隔内で別々に、投与されてもよく、
特に、これらの時間隔は、組合せパートナーが協同的、例えば相乗効果を示すことを可能
にする。
「組合せ療法」という用語は、本開示に記載される治療的状態又は障害を処置するため
の２つ以上の治療薬の投与を指す。このような投与は、固定された比率の活性成分を有す
る単一のカプセルにおけるような実質的に同時の様式でのこれらの治療薬の同時投与を包
含する。或いは、このような投与は、各活性成分について、複数の、又は別個の容器（例
えば、錠剤、カプセル、粉末、及び液体）中での同時投与を包含する。粉末及び／又は液
体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈され得る。加えて、このような投与はまた、
ほぼ同時に又は異なる時点のいずれかで、連続的な様式での各型の治療薬の使用を包含す
る。いずれの場合も、処置レジメンは、本明細書に記載の状態又は障害を処置する際に、
薬物組合せの有益な効果を提供する。
抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、他の療法と組み合わせて使用され得る。例えば、組合
せ療法は、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤、細胞傷害性薬剤又は細胞
分裂阻害剤、ホルモン治療、ワクチン及び／又は他の免疫療法と同時に製剤化され、且つ
／又は同時投与される本発明の組成物を含み得る。他の実施形態では、抗体分子は、外科
手術、放射線照射、凍結手術及び／又は温熱療法を含む他の療法の治療モダリティと組み
合わせて投与される。このような組合せ療法は、より少ない投与量の投与される治療薬を
有利に利用し、それにより様々な単剤療法と関連した起こり得る毒性又は合併症を回避し
得る。
「～と組み合わせて」は、療法又は治療薬が同時に投与される必要があり、且つ／又は
送達のために合わせて製剤化される必要があることを意味することを意図するものではな
いが、これらの送達方法は、本明細書に記載される範囲内にある。
抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、少なくとも１つ以上の他の追加の療法又は治療薬と同
時に、その前に又はその後に投与され得る。抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子及び他の少なく
とも１つの薬剤又は治療プロトコルは、任意の順序で施され得る。一般に、各薬剤は、そ
の薬剤のために決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与されることになる。こ
の組合せにおいて利用される少なくとも１つの追加の治療薬は、単一の組成物中において
合わせて投与され得るか、又は異なる組成物中において別々に投与され得ることがさらに
理解されるであろう。一般に、組合せにおいて利用される追加の治療薬は、それらが個別
に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形
態では、組合せに利用されるレベルは、個別に利用されるものより低くなるであろう。
従って、とりわけ本開示は、同時の、別々の又は連続した使用のための組合せ産生物、
例えば組合せ製剤又は医薬的な固定された組合せ、又はそのような製剤及び組合せの組合
せに関する。
例示的なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２分子は、少なくとも１
つのアデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。特
定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２分子は、少なくとも２つア
デノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。例示的な
Ａ２ＡＲアンタゴニストには、例えば、ＰＢＦ５０９／ＮＩＲ１７８（Ｐａｌｏｂｉｏｆ
ａｒｍａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４（Ｃｏｒｖｕｓ／Ｇｅｎｅ
ｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｈｅｐｔ
ａｒｅｓ）、ビパデナント（Ｒｅｄｏｘ／Ｊｕｎｏ）、ＧＢＶ－２０３４（Ｇｌｏｂａｖ
ｉｒ）、ＡＢ９２８（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テオフィリン、イストラ
デフィリン（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）、トザデナント／ＳＹＮ－１１５（
Ａｃｏｒｄａ）、ＫＷ－６３５６（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）、ＳＴ－４２
０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びプレラデナント／ＳＣＨ ４
２０８１４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅ環）が含まれるがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９／ＮＩＲ１７８である
。ＰＢＦ５０９／ＮＩＲ１７８及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、米国特許第８，７９
６，２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０２５９１８号パンフレットに開示されて
いる（それらの全体は参照により組み込まれる）。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタ
ゴニストは、５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４
－アミン、又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタ
ゴニストは、以下の構造：
Figure 2024073424000083
、又はその薬学的に許容される塩を有する。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４である
。ＣＰＩ－４４４及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み
込まれる国際公開第２００９／１５６７３７号パンフレットに開示される。特定の実施形
態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３
－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル
）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、
又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは
、（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラ
ン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］
トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン若しくはそのラセミ体又はその薬学的
に許容される塩である。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、７－（５－メ
チルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）
メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ
］ピリミジン－５－アミン、又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では
、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
Figure 2024073424000084
、又はその薬学的に許容される塩を有する。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１
である。Ａ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開
第２０１１／０９５６２５号パンフレットに開示される。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲ
アンタゴニストは、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フ
ルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、又はその薬学的に許容される
塩である。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
Figure 2024073424000085
、又はその薬学的に許容される塩を有する。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、
全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１３３，１９７号明細書におい
て記載される。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
Figure 2024073424000086
、又はその薬学的に許容される塩を有する。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込
まれる米国特許第８１１４８４５号明細書、米国特許第９０２９３９３号明細書、米国特
許出願公開第２０１７００１５７５８号明細書又は米国特許出願公開第２０１６０１２９
１０８号明細書において記載されるＡ２ＡＲアンタゴニストである。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、イストラデフィリン（ＣＡＳ登録番
号：１５５２７０－９９－８）である。イストラデフィリンは、ＫＷ－６００２又は８－
［（Ｅ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）ビニル］－１，３－ジエチル－７－メチ
ル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンとしても知られる。イストラデフ
ィリンは、例えば、ＬｅＷｉｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎａｌｓｏｆ Ｎｅｕ
ｒｏｌｏｇｙ ６３（３）：２９５－３０２）に開示される。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、トザデナント（Ｂｉｏｔｉｅ）であ
る。トザデナントは、ＳＹＮ１１５又は４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシ－７－モル
ホリン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１
－カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、Ａ２ａ受容体で内在性アデノシン
の作用を遮断して、Ｄ２受容体でのドーパミンの作用の増強及びｍＧｌｕＲ５受容体での
グルタミン酸塩の作用の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニ
ストは、プレラデナント（ＣＡＳ登録番号：３７７７２７－８７－２）である。プレラデ
ナントは、ＳＣＨ４２０８１４又は２－（２－フラニル）－７－［２－［４－［４－（２
－メトキシエトキシ）フェニル］－１－ピペラジニル］エチル］７Ｈ－ピラゾロ［４，３
－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンとしても知られ
る。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体で強力且つ選択的なアンタゴニストとし
て作用する薬物として開発された。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ビパデナンである。ビパデナンは、
ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６又は３－［（４－アミノ－３－メチルフェニル）メチル］－
７－（フラン－２－イル）トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンとしても知
られる。
他の例示的なＡ２ａＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ－４４４、ＭＳＸ－３
、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＶＥＲ－６
６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ＣＧＳ－１５９４３又はＺＭ－２４１，
３８５が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、Ａ２ａＲ経路アンタゴニスト、
例えば、ＣＤ－７３阻害剤、例えば抗ＣＤ７３抗体である。ＣＤ７３によるアデノシンの
細胞外産生を標的化することにより、アデノシンの免疫抑制性の作用が低減され得る。抗
ＣＤ７３抗体は、例えば、ＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、ＡＭＰ媒介性リ
ンパ球抑制からの解放及び同系の腫瘍増殖の阻害などのある範囲の活性を有する。抗ＣＤ
７３抗体は、腫瘍微小環境内の骨髄性及びリンパ系の浸潤性白血球集団の両方において変
化を促進し得る。これらの変化としては、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞及び活性マク
ロファージの増加並びに骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）及び制御性Ｔリンパ球の
割合における減少が挙げられる。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、完全抗体分子
又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表２に
列挙される抗体分子のいずれかから選択される。他の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子
は、表２に開示されている重鎖可変ドメイン配列、軽鎖可変ドメイン配列、又は両方を含
む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＤ７３タンパク質に結合し、ＣＤ７
３、例えばヒトＣＤ７３の活性を低下させ、例えば阻害又は拮抗する。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る国際公開第２０１６／０７５０９９号パンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば国際公開第２０１６／０７５０９
９号パンフレットに開示されているＭＥＤＩ ９４４７である。ＭＥＤＩ ９４４７の代
替的な名称は、クローン１０．３又は７３ｃｏｍｂｏ３を含む。ＭＥＤＩ ９４４７は、
例えば、ＣＤ７３の活性を阻害する、例えば拮抗するＩｇＧ１抗体である。ＭＥＤＩ ９
４４７及び他の抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０７５１７６号パンフレッ
ト及び米国特許第２０１６／０１２９１０８号明細書にも開示され、その全容は、その全
体が参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＭＥＤＩ ９４７７の重鎖可変ドメイン、軽
鎖可変ドメイン、又は両方を含む。ＭＥＤＩ ９４７７の重鎖可変ドメインのアミノ酸配
列は、配列番号２９５として開示されている（表２参照）。ＭＥＤＩ ９４７７の軽鎖可
変ドメインのアミノ酸配列は、配列番号２９６として開示されている（表２参照）。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る国際公開第２０１６／０８１７４８号パンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、国際公開第２０１６／０８１７
４８号パンフレットに開示されている１１Ｆ１１である。１１Ｆ１１は、ＣＤ７３の活性
を阻害する、例えば拮抗する、ＩｇＧ２抗体である。１１Ｆ１１由来の抗体、例えば、Ｃ
Ｄ７３．４、及びＣＤ７３．１０；１１Ｆ１１のクローン、例えば、１１Ｆ１１－１及び
１１Ｆ１１－２；並びに他の抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０８１７４８
号パンフレット及び米国特許第９，６０５，０８０号明細書に開示され、その全容は、そ
の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、１１Ｆ１１－１又は１１Ｆ１１－２の重鎖可
変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又は両方を含む。１１Ｆ１１－１の重鎖可変ドメインの
アミノ酸配列は、配列番号３０２として開示されている（表２参照）。１１Ｆ１１－１の
軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、配列番号３０３として開示されている（表２参照）
。１１Ｆ１１－２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、配列番号２９９として開示され
ている（表２参照）。１１Ｆ１１－２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、配列番号３
００として開示されている（表２参照）。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、１１
Ｆ１１－１又は１１Ｆ１１－２の重鎖、軽鎖、又は両方を含む。１１Ｆ１１－１の重鎖及
び軽鎖アミノ酸配列は、それぞれ、配列番号２９７及び配列番号３０１として開示されて
いる（表２参照）。１１Ｆ１１－２の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列は、それぞれ、配列番号
２９４及び配列番号２９８として開示されている（表２参照）。
一実施形態では、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９
，６０５，０８０号明細書に開示されている抗ＣＤ７３抗体である。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，６０５，０８０号明
細書に開示されているＣＤ７３．４である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｃ
Ｄ７３．４の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又は両方を含む。ＣＤ７３．４の重
鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、配列番号３０４として開示されている（表２参照）。
１１Ｆ１１－２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、配列番号３０５として開示されて
いる（表２参照）。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，６０５，０８０号明
細書に開示されているＣＤ７３．１０である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、
ＣＤ７３．１０の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又は両方を含む。ＣＤ７３．１
０の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、配列番号３０６として開示されている（表２参
照）。ＣＤ７３．１０の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、配列番号３０７として開示
されている（表２参照）。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る国際公開第２００９／０２０３５３８号パンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体
である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、国際公開第２００９／０２０
３５３８号パンフレットに開示されている０６７－２１３である。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、０６７－２１３の重鎖可変ドメイン、軽鎖可
変ドメイン、又は両方を含む。０６７－２１３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、配
列番号３０８（表２参照）として開示されている。０６７－２１３の軽鎖可変ドメインの
アミノ酸配列は、配列番号３０９（表２参照）として開示されている。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る米国特許第９，０９０，６９７号明細書に開示されている抗ＣＤ７３抗体である。一実
施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，０９０，６９７号明細書に
開示されているＴＹ／２３である。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＴＹ／２３
の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又は両方を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る国際公開第２０１６／０５５６０９号パンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０５５６０９号パ
ンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又
は両方を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る国際公開第２０１６／１４６８１８号パンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／１４６８１８号パ
ンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又
は両方を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る国際公開第２００４／０７９０１３号パンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００４／０７９０１３号パ
ンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又
は両方を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る国際公開第２０１２／１２５８５０号パンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１２／１２５８５０号パ
ンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又
は両方を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る国際公開第２０１５／００４４００号パンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１５／００４４００号パ
ンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又
は両方を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る国際公開第２００７／１４６９６８号パンフレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体で
ある。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００７１４６９６８号パン
フレットに開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又は
両方を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る米国特許第２００７／００４２３９２号明細書に開示されている抗ＣＤ７３抗体である
。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許第２００７／００４２３９２号明細
書に開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又は両方を
含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る米国特許第２００９／０１３８９７７号明細書に開示されている抗ＣＤ７３抗体である
。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許第２００９／０１３８９７７号明細
書に開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又は両方を
含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
るＦｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９２ Ｊｕｎ；
５８（１）：６２－７０に開示されている抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態では、抗Ｃ
Ｄ７３抗体分子は、Ｆｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１
９９２ Ｊｕｎ；５８（１）：６２－７０に開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ド
メイン、軽鎖可変ドメイン、又は両方を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
るＳｔａｇｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．２０１０ Ｊａｎ １０７（４）：１５４７－
１５５２に開示されている抗ＣＤ７３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３
抗体分子は、Ｓｔａｇｇらに開示されているＴＹ／２３又はＴＹ１１．８である。一実施
形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｓｔａｇｇらに開示されている抗ＣＤ７３抗体の重鎖
可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン、又は両方を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、例えば本明細書に
記載される抗ＣＤ７３抗体分子、及び、場合によりＰＢＦ５０９／ＮＩＲ１７８、ＣＰＩ
４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ－２
０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ－１１
５、ＫＷ－６３５６、ＳＴ－４２０６、及びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４から
なる群から選択されるＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される。
Figure 2024073424000087
Figure 2024073424000088
Figure 2024073424000089
本明細書に開示される組合せ療法に使用される抗ＣＤ７３抗体分子は、表２に開示され
るＶＨ／ＶＬ配列のいずれか、又はそれと実質的に同一の（例えば、それと少なくとも８
０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の）アミノ酸配列を含み得
る。ＣＤ７３抗体についての例示的な配列は、以下を含む：
（ｉ）ＭＥＤＩ ９４４７のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列、それぞれ、配列番号２９５－
２９６、又はそれと実質的に同一の（例えば、配列番号２９５－２９６と少なくとも８０
％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の）アミノ酸配列；
（ｉｉ）１１Ｆ１１－２のＨＣ及びＬＣアミノ酸配列、それぞれ、配列番号２９７－２
９８、又はそれと実質的に同一の（例えば、配列番号２９７－２９８と少なくとも８０％
、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の）アミノ酸配列；
（ｉｉｉ）１１Ｆ１１－２のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列、それぞれ、配列番号２９９－
３００、又はそれと実質的に同一の（例えば、配列番号２９９－３００と少なくとも８０
％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の）アミノ酸配列；
（ｉｖ）１１Ｆ１１－１のＨＣ及びＬＣアミノ酸配列、それぞれ、配列番号２９７及び
３０１、又はそれと実質的に同一の（例えば、配列番号２９７及び３０１と少なくとも８
０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の）アミノ酸配列；
（ｖ）１１Ｆ１１－１のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列、それぞれ、配列番号３０２－３０
３、又はそれと実質的に同一の（例えば、配列番号３０２－３０３と少なくとも８０％、
８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の）アミノ酸配列；
（ｖｉ）ＣＤ７３．４のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列、それぞれ、配列番号３０４－３０
５、又はそれと実質的に同一の（例えば、配列番号３０４－３０５と少なくとも８０％、
８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の）アミノ酸配列；
（ｖｉｉ）ＣＤ７３．１０のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列、それぞれ、配列番号３０６－
３０７、又はそれと実質的に同一の（例えば、配列番号３０６－３０７と少なくとも８０
％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の）アミノ酸配列；又は
（ｖｉｉｉ）０６７－２１３のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列、それぞれ、配列番号３０８
－３０９、又はそれと実質的に同一の（例えば、配列番号３０８－３０９と少なくとも８
０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の）アミノ酸配列。
本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、共阻害分子の阻害剤（例えば、ＰＤ
－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１
抗体分子）、ＰＤ－Ｌ２阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体分子）、ＬＡＧ－３阻害剤（
例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子）、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）
）、共刺激分子の活性化因子（例えば、ＧＩＴＲ作動薬（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体分子）
）、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶型と複合体化
されたＩＬ－１５）、又は任意のそれらの組合せと組み合わされ得る。
ＰＤ－１阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載されるＥＮＴＰＤ２抗体は、ＰＤ－１阻害剤と組
み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎ
ｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブ
ロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６
８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４
２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂ
ｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙ
ｔｅ）又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
例示的なＰＤ－１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態では、Ｐ
Ｄ－１阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ
ｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年７月
３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載
されるとおりの抗ＰＤ－１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、表３に示されるか（例えば、表３に開示され
るＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又はＢＡＰ０４９－クローン－Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域
配列）又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重
鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補
性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、
ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表３に記載されるとおり）。いくつかの実施
形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表３に記載されるとおり）。
いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わさ
れたＣＤＲ定義に従う（例えば、表３に記載されるとおり）。一実施形態では、ＶＨＣＤ
Ｒ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組み合わせは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴ
ＴＹＷＭＨ（配列番号５４１）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括し
て全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例え
ば表３に示されるか、又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ
酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、それぞれ表３に開示される配列番号５０１の
ＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５
０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５１０の
ＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５
１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表３に開示される配列番号５２４のヌクレオチ
ド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列によって
コードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号５２６のヌクレオチド配列によってコードされる
ＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５２９のヌクレオチド配列によってコードされ
るＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２
及び配列番号５３１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを
含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列又は配列番号
５０６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミ
ノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２０の
アミノ酸配列又は配列番号５２０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％
同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体
分子は、配列番号５１６のアミノ酸配列又は配列番号５１６と少なくとも約８５％、９０
％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施
形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番
号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配
列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを
含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列又は配列番号５０７
と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチ
ド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５２１
若しくは５１７のヌクレオチド配列又は配列番号５２１若しくは５１７と少なくとも約８
５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコ
ードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配
列によってコードされるＶＨ及び配列番号５２１又は５１７のヌクレオチド配列によって
コードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列又は配列番号
５０８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミ
ノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２２の
アミノ酸配列又は配列番号５２２と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％
以上同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１
抗体分子は、配列番号５１８のアミノ酸配列又は配列番号５１８と少なくとも約８５％、
９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一
実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配
列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は
、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽
鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列又は配列番号５０９
と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチ
ド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５２３
若しくは５１９のヌクレオチド配列又は配列番号５２３若しくは５１９と少なくとも約８
５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコ
ードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配
列によってコード重鎖及び配列番号５２３又は５１９のヌクレオチド配列によってコード
される軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第
２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作
製され得る。
Figure 2024073424000090
Figure 2024073424000091
Figure 2024073424000092
Figure 2024073424000093
Figure 2024073424000094
Figure 2024073424000095
Figure 2024073424000096
他の例示的なＰＤ－１阻害剤
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４
、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知ら
れるニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（ク
ローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ－１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第８
，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示
される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（
又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は、例えば、表４に開
示されている重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０
３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られる
ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。ペムブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗
体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，
５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示され、そ
れらの全体は参照により組み込まれる。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ペムブ
ロリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可
変領域配列、又は、例えば、表４に開示されている重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＴ－０１１としても知られるピディリズマ
ブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）である。ピディリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｒｏｓｅｎ
ｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５
）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５
８２号明細書、及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書、に開示されており、それら
の全体は参照により組み込まれる。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ピディリズ
マブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域
配列、又は、例えば、表４に開示されている重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られるＭＥＤＩ０
６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米
国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレ
ットに開示され、それらの全体は参照により組み込まれる。一実施形態では、抗ＰＤ－１
抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部
）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）で
ある。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列の１つ以
上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配
列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）で
ある。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列の
１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は
軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８（Ｂｅ
ｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢ
ＧＢ－１０８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖
可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１２１
０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗
ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤ
Ｒ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ－０４
２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２の
ＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、
又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ－１抗体は、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号パン
フレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０
８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公
開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パン
フレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，
５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９
７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２
７号明細書（それらの全体は参照により組み込まれる）に開示されているものを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の１つと結
合に関して競合し、及び／又は本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の１つと同じＰＤ－
１上のエピトープに結合する抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、その全体が参照により組み込まれる米国
特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるように、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻
害するペプチドである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば
、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－
Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。一実施形態では、Ｐ
Ｄ－１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公
開第２０１１／０６６３４２号パンフレット（それらの全体は参照により組み込まれる）
に開示されているＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）である。
Figure 2024073424000097
一実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、本明細書に記載さ
れる少なくとも１つのＰＤ１阻害剤及び本明細書に記載される少なくとも１つのＡ２Ａ受
容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
ＰＤ－Ｌ１阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、ＰＤ－Ｌ１阻
害剤と組み合わせて投与される。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗体、その抗原結合断片、イムノ
アドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では
、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録
商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）としても知られるアテゾリズマブ、Ｂａｖｅ
ｎｃｉｏ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）としても知られる
アベルマブ、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃ
ａ）としても知られるデュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍ
ｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される。
例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では
、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、「ＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子及びその使用（Ａｎｔｉｂｏｄｙ
Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ）」と題
された、２０１６年４月２１日公開の米国特許第２０１６／０１０８１２３号明細書（そ
の全体が参照により組み込まれる）に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表５に示すアミノ酸配列を含む重鎖及び軽
鎖可変領域からの（例えば、表５に開示したＢＡＰ０５８－クローン Ｏ又はＢＡＰ０５
８－クローン Ｎの重鎖及び軽鎖可変領域配列からの）、又は表５に示すヌクレオチド配
列によりコードされる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領
域（ＣＤＲ）（又は集合的に、ＣＤＲの全部）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ
は、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表５に示すような）に従う。いくつかの実施形態では、Ｃ
ＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表５に示すような）に従う。いくつかの実施形態
では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わされたＣＤＲ定義（例
えば、表５に示すような）に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣ
ｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号６４７
）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は集合的に、ＣＤＲの全部）は、表５
に示すアミノ酸配列、又は表５に示すヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列に対
して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば、アミノ酸置
換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５に開示されている、配列番号
６０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び
配列番号６０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番
号６０９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及
び配列番号６１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５に開示されている、配列番号
６２８のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号６２９のヌクレオ
チド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号６３０のヌクレオチド配列によ
りコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号６３３のヌクレオチド配列によ
りコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号６３４のヌクレオチド配列によりコードされるＶ
ＬＣＤＲ２、及び配列番号６３５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を
含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列、又は配列
番号６０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のア
ミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１
６のアミノ酸配列、又は配列番号６１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９
％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ
１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列、又は配列番号６２０と少なくとも８５％
、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２４のアミノ酸配列、又は配列番
号６２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のアミ
ノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６
のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施
形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列
番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列、又は配列番号６０
７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のヌクレオチ
ド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１７の
ヌクレオチド配列、又は配列番号６１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９
％又はそれを超えて同一のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態
では、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列、又は配列番号６２１と少なくと
も８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のヌクレオチド配列により
コードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２５のヌクレオチド
配列、又は配列番号６２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを
超えて同一のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分
子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬ及び配列番号６１７の
ヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番
号６２１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨ及び配列番号６２５のヌクレオチド
配列によりコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列、又は配列
番号６０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のア
ミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１
８のアミノ酸配列、又は配列番号６１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９
％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ
１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列、又は配列番号６２２と少なくとも８５％
、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２６のアミノ酸配列、又は配列番
号６２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８
のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施
形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列
番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列、又は配列番号６１
５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のヌクレオチ
ド配列によりコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１９の
ヌクレオチド配列、又は配列番号６１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９
％又はそれを超えて同一のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態
では、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列、又は配列番号６２３と少なくと
も８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを超えて同一のヌクレオチド配列により
コードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２７のヌクレオチド
配列、又は配列番号６２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれを
超えて同一のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分
子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖及び配列番号６１９の
ヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番
号６２３のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖及び配列番号６２７のヌクレオチド
配列によりコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、その全体が参照により組み込まれる米国特許第２０
１６／０１０８１２３号明細書に記載されている、ベクター、宿主細胞、及び方法により
作製され得る。
Figure 2024073424000098
Figure 2024073424000099
Figure 2024073424000100
Figure 2024073424000101
Figure 2024073424000102
Figure 2024073424000103
他の例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ
５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）としても
知られるアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。アテゾリズマブ及
び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、その全体が参照により組み込まれる米国特許第８，２１７，
１４９号明細書に開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、
表６に開示されるように、アテゾリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ
配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ又はＢａｖｅｎｃ
ｉｏ（登録商標）としても知られるアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚ
ｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、その全体が参照により組み込ま
れる国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。一実施形態で
は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示されるように、アベルマブのＣＤＲ配
列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖
又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６又はＩｍｆｉｎｚｉ（登
録商標）としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃ
ａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、その全体が参照により組み込
まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示されている。一実施形態では、抗Ｐ
Ｄ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示されるように、デュルバルマブのＣＤＲ配列の
１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は
軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４としても知
られるＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。Ｂ
ＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特
許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレット
に開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示されると
おりのＢＭＳ－９３６５５９のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤ
Ｒ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際
公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パ
ンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／
０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際
公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パ
ンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／
１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際
公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書
、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及
び米国特許第９，１７５，０８２号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１つ
と同じＰＤ－Ｌ１上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体
である。
Figure 2024073424000104
一実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、本明細書に記載さ
れる少なくとも１つのＰＤ－Ｌ１阻害剤、及び本明細書に記載される少なくとも１つのＡ
２Ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
ＬＡＧ－３阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、ＬＡＧ－３阻
害剤と組み合わせて投与される。ＬＡＧ－３阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント
、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形
態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１
６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）、
ＭＫ－４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）又はＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）から
選択される。
例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では
、ＬＡＧ－３阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃ
ｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１
５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書にお
いて開示されるとおりの抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表７に示されるか（例えば、表７に開示さ
れるＢＡＰ０５０－クローンＩ又はＢＡＰ０５０－クローンＪの重鎖及び軽鎖可変領域配
列）又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖
及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性
決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ
ＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表７に記載されるとおり）。いくつかの実施形
態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表７に記載されるとおり）。い
くつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わされ
たＣＤＲ定義に従う（例えば、表７に記載されるとおり）。一実施形態では、ＶＨ ＣＤ
Ｒ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹ
ＧＭＮ（配列番号７６６）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全
てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表
７に示されるか、又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配
列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７に開示される配列番号７０１
のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号
７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号７１０
のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号
７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７に開示される配列番号７３６
又は７３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８又は
７３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号７４０又は７
４１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号
７４６又は７４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４
８又は７４９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号７５０
又は７５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一
実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７に開示される配列番号７５８又は
７３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９又は７３
９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号７６０又は７４１
のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号７４
６又は７４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８又
は７４９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号７５０又は
７５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列又は配列番
号７０６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるア
ミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７１
８のアミノ酸配列又は配列番号７１８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９
９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－
３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列又は配列番号７２４と少なくとも約８５％
、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列又は配列番号
７３０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミ
ノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６
のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施
形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列
番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７０７若しくは７０８のヌクレオチド配列又は
配列番号７０７若しくは７０８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同
一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では
、抗体分子は、配列番号７１９若しくは７２０のヌクレオチド配列又は配列番号７１９若
しくは７２０と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超え
るヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配
列番号７２５若しくは７２６のヌクレオチド配列又は配列番号７２５若しくは７２６と少
なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配
列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７３１若し
くは７３２のヌクレオチド配列又は配列番号７３１若しくは７３２と少なくとも約８５％
、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコード
されるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７０７又は７０８のヌクレオ
チド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７１９又は７２０のヌクレオチド配列に
よってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２５又は７２
６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７３１又は７３２のヌクレ
オチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列又は配列番
号７０９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるア
ミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２
１のアミノ酸配列又は配列番号７２１と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９
９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－
３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列又は配列番号７２７と少なくとも約８５％
、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列又は配列番号
７３３と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミ
ノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９
のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施
形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列
番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７１６又は７１７のヌクレオチド配列又は配列
番号７１６又は７１７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそ
れを超えるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分
子は、配列番号７２２又は７２３のヌクレオチド配列又は配列番号７２２又は７２３と少
なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配
列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７２８又は
７２９のヌクレオチド配列又は配列番号７２８又は７２９と少なくとも約８５％、９０％
、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコードされる重
鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７３４又は７３５のヌクレオチド配列
又は配列番号７３４又は７３５と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同
一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では
、抗体分子は、配列番号７１６又は７１７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖
及び配列番号７２２又は７２３のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一
実施形態では、抗体分子は、配列番号７２８又は７２９のヌクレオチド配列によってコー
ドされる重鎖及び配列番号７３４又は７３５のヌクレオチド配列によってコードされる軽
鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第
２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作
製され得る。
Figure 2024073424000105
Figure 2024073424000106
Figure 2024073424000107
Figure 2024073424000108
Figure 2024073424000109
Figure 2024073424000110
Figure 2024073424000111
Figure 2024073424000112
Figure 2024073424000113
Figure 2024073424000114
Figure 2024073424000115
Figure 2024073424000116
他の例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭ
Ｓ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８
６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１
５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示され
る。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表８において開示されるとおり
のＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重
鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列の１つ以上（又
は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配
列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＭＫ－４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）であ
る。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＭＫ－４２８０のＣＤＲ配列の１つ以上
（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽
鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）
である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＲＥＧＮ３７６７のＣＤＲ配列の１
つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若し
くは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（
ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体
は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及
び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３
抗体分子は、例えば、表８において開示されるとおりのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列の１つ
以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しく
は軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１の
ＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配
列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ
）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列の１つ
以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しく
は軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、全体が参照により組み込まれる国
際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号
パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５
／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国
際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細
書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体の１つ
と同じＬＡＧ－３上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体
である。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、全体が参照により組み込まれる国際
公開第２００９／０４４２７３号パンフレットに開示されるとおりの可溶性ＬＡＧ－３タ
ンパク質、例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
Figure 2024073424000117
ＴＩＭ－３阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、ＴＩＭ－３阻
害剤と組み合わせて投与される。ＴＩＭ－３阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント
、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形
態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＳＲ－０２２（Ｔ
ｅｓａｒｏ）又はＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）から選択される。
例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態では
、ＴＩＭ－３阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃ
ｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１
５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書におい
て開示されるとおりの抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表９に示されるか（例えば、表９に開示さ
れるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配
列）又は表９に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖
及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性
決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ
ＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表９に記載されるとおり）。いくつかの実施形
態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表９に記載されるとおり）。一
実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、
４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表９に示されるか、又は表９に示される
ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保
存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表９に開示される配列番号８０１
のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号
８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８１０
のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号
８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では
、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表９に開示される配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１ア
ミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８０３のＶＨＣＤ
Ｒ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１ア
ミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８１２のＶＬＣＤ
Ｒ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列又は配列番
号８０６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるア
ミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１
６のアミノ酸配列又は配列番号８１６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９
９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－
３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列又は配列番号８２２と少なくとも約８５％
、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列又は配列番号
８２６と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミ
ノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６
のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施
形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列
番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列又は配列番号８０７
と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチ
ド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１７
のヌクレオチド配列又は配列番号８１７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは
９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施
形態では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列又は配列番号８２３と少なく
とも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配列に
よってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレ
オチド配列又は配列番号８２７と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同
一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では
、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番
号８１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分
子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８２７
のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列又は配列番
号８０８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるア
ミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１
８のアミノ酸配列又は配列番号８１８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９
９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－
３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列又は配列番号８２４と少なくとも約８５％
、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列又は配列番号
８２８と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるアミ
ノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８
のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施
形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列
番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列又は配列番号８０９
と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチ
ド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１９
のヌクレオチド配列又は配列番号８１９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは
９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施
形態では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列又は配列番号８２５と少なく
とも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同一又はそれを超えるヌクレオチド配列に
よってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレ
オチド配列又は配列番号８２９と少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％同
一又はそれを超えるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では
、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番
号８１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分
子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８２９
のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第
２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作
製され得る。
Figure 2024073424000118
Figure 2024073424000119
Figure 2024073424000120
Figure 2024073424000121
Figure 2024073424000122
他の例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／
Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣ
ＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列
又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、
表１０において開示されるとおりのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列の１
つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若し
くは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、全
体が参照により組み込まれる国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示さ
れる。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ
）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ３３２１３６７のＣＤＲ配列
の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖
若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実
施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一
括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を
含む。
さらなる既知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、全体が参照により組み込まれる国
際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号
パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５
２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書及び米国特許第９，１６３
，０８７号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体の１つ
と同じＴＩＭ－３上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体
である。
Figure 2024073424000123
ＣＴＬＡ－４阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、ＣＴＬＡ
－４阻害剤と組み合わせて投与される。ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗体、その抗原結合フラ
グメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつか
の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂ
ｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）又はトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）である
。抗体イピリムマブ及び他の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、参照により本明細書に組み込まれる
米国特許第６，９８４，７２０号明細書に開示される。抗体トレメリムマブ及び他の抗Ｃ
ＴＬＡ－４抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，４１１，０５７号
明細書に開示される。
ＧＩＴＲアゴニスト
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、ＧＩＴＲ
アゴニストと組み合わせて投与される。ＧＩＴＲアゴニストは、抗体、その抗原結合フラ
グメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつか
の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－
９８６１５６（ＢＭＳ）、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５
１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／
Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ
）である。
例示的な抗ＧＩＴＲ抗体分子
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では
、ＧＩＴＲアゴニストは、全体が参照により組み込まれる「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ
ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」という名称で２０１６年４
月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載さ
れるとおりの抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表１１に示されるか（例えば、表１１に開示
されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列）又は表１１に示されるヌクレオチド配列に
よってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ
、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣ
ＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表
１１に記載されるとおり）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に
従う（例えば、表１１に記載されるとおり）。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は
一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化
、例えば表１１に示されるか、又は表１１に示されるヌクレオチド配列によってコードさ
れるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有す
る。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表１１に開示される配列番号９０９
のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号
９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号９１４
のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号
９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列又は配列番号
９０１と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のアミノ酸配列を含むＶ
Ｈを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０２のアミノ酸配列又は
配列番号９０２と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のアミノ酸配列
を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸
配列を含むＶＨ及び配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列又は配列番号９０５
と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のヌクレオチド配列によってコ
ードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０６のヌクレオチド配
列又は配列番号９０６と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のヌクレ
オチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９
０５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号９０６のヌクレオチド配
列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列又は配列番号
９０３と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のアミノ酸配列を含む重
鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０４のアミノ酸配列又は
配列番号９０４と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のアミノ酸配列
を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸
配列を含む重鎖及び配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列又は配列番号９０７
と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のヌクレオチド配列によってコ
ードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９０８のヌクレオチド配
列又は配列番号９０８と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一のヌクレ
オチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号９
０７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号９０８のヌクレオチド配
列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１６
／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製さ
れ得る。
Figure 2024073424000124
Figure 2024073424000125
Figure 2024073424000126
他の例示的な抗ＧＩＴＲ抗体及びアゴニスト
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５
６としても知られるＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ
）である。ＢＭＳ－９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により
組み込まれる米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７
９２号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表
１２において開示されるとおりのＢＭＳ－９８６１５６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一
括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を
含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒ
ｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全
体が参照により組み込まれる米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１
１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット及
びＭａｈｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８－
１１１８に開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭ
Ｋ－１２４８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは
軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により
組み込まれる米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号
明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号
パンフレット及びＰｏｎｔｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６に開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は
、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しく
は軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇ
ｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参
照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公
開第２０１５／１８４０９９号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ
抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ
配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭ
Ｇ ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許
第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットに
開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８のＣＤＲ配列の１
つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若し
くは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）であ
る。ＩＮＢＲＸ－１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により組み込ま
れる米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０
１５６２３号パンフレットに開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮ
ＢＲＸ－１１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しく
は軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７
３としても知られるＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ １８
７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、全体が参照により組み込まれる米国特許出
願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パン
フレット及びＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；７６（１４ Ｓ
ｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ５６１に開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲ
アゴニストは、ＭＥＤＩ １８７３のＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能性多量体化ドメイン及
びグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結合ドメイン
の１つ以上を含む。
さらなる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、全
体が参照により組み込まれる国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットに記載さ
れるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体の１つと同
じＧＩＴＲ上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体である
。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプ
チドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリ
ン配列のＦｃ領域）に融合されたイムノアドヘシン結合フラグメント（例えば、ＧＩＴＲ
Ｌの細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント）である
。
Figure 2024073424000127
例示的な抗ＣＤ３多重特異性抗体分子
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、抗ＣＤ３
多重特異性抗体分子（例えば、抗ＣＤ３二重特異性抗体分子）と組み合わせて投与される
。一実施形態では、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、ＣＤ３及び標的腫瘍抗原（ＴＴＡ）
に結合する。一実施形態では、ＴＴＡは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３８又はＣＤ１２３
から選択される。一実施形態では、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、全体が参照により本
明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットの図１Ａ、１Ｂ
、１Ｃ及び１２５に開示される形式である。
一実施形態では、抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、抗ＣＤ３×抗ＣＤ１２３二重特異性
抗体分子、例えばＸＥＮＰ１４０４５（例えば、表１５において記載されるとおり）又は
全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレ
ット又は国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに開示される抗ＣＤ３×抗Ｃ
Ｄ１２３二重特異性抗体分子である。一実施形態では、抗ＣＤ３×抗ＣＤ１２３二重特異
性抗体分子は、ＸＥＮＰ１４０４５のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ
配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列又はそれと実質的に同
一のアミノ酸配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性
を有する配列）を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ３多重特異性抗体は、抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０二重特異性抗体分
子、例えばＸＥＮＰ１３６７６（例えば、表１３において記載されるとおり）又は全体が
参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット又
は国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに開示される抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０
二重特異性抗体分子である。一実施形態では、抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子
は、ＸＥＮＰ１３６７６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重
鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列又はそれと実質的に同一のアミノ
酸配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する配
列）を含む。
Figure 2024073424000128
Figure 2024073424000129
ＩＬ１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
特定の実施形態では、本明細書に記載されるヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、ＩＬ－１５／Ｉ
Ｌ－１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５／
ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔ
ｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ヒトＩＬ－１５Ｒａの可溶性
形態と複合体を形成したヒトＩＬ－１５を含む。複合体は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態
に共有結合的又は非共有結合的に結合されたＩＬ－１５を含み得る。特定の実施形態では
、ヒトＩＬ－１５は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態に非共有結合的に結合される。特定の
実施形態では、組成物のヒトＩＬ－１５は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２
０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるとおり、表１４における配列番号１０
０１のアミノ酸配列を含み、且つヒトＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態は、表１４における配
列番号１００２のアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により
組み込まれる国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、
宿主細胞及び方法によって作製され得る。
Figure 2024073424000130
他の例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－１５
／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆ
ｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、全体が参照により本明細書に組み込まれる
国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットに開示される。一実施形態では、ＩＬ
－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質は、表１５に開示されるとおりの配列を含
む。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａ（ＣＹＰ０１
５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５を含む。ＩＬ－１５
Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチド後の１番目のシステイ
ン残基で始まり、前記シグナルペプチド後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを
指す。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５の複合体は、全体が
参照により組み込まれる国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第
２０１２／１７５２２２号パンフレットに開示される。一実施形態では、ＩＬ－１５／Ｉ
Ｌ－１５Ｒａ ｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表１５に開示されるとおりの配列を含む。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５及びＩＬ－１５Ｒ
ａの融合タンパク質を含み、これはさらに、その全体が参照により組み込まれる国際公開
第２０１４／１８６４６９号パンフレット（Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ、Ｕｎｉ
ｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｓｙｓｔｅｍ）に開示されるように、ＩＬ－１５と
ＩＬ－１５Ｒａを接続するリンカー、特にグリシン－セリンリンカーを含み得る。一実施
形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ融合タンパク質は、表１５に開示される配列を含
む。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、その全体が参照により組み込
まれる国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット（Ｋａｄｍｏｎ Ｃｏｒｐ．）
に開示されているように、グリシン－セリンリンカーにより結合したＩＬ－１５Ｒａ及び
ＩＬ－１５のスシドメインの融合タンパク質を含む。一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ
－１５Ｒａ融合タンパク質は、表１５に開示されている配列を含む。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、その全体が参照により組み込
まれる国際公開第２０１７／０００９１３号パンフレット（Ｎｕｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されているように、好ましくはＲＧＤポリペプチド－Ｆ
ｃドメイン－ＩＬ－１５ポリペプチド－ＩＬ－１５Ｒａポリペプチドとして構成された、
ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒａ、Ｆｃドメイン及びＲＧＤペプチドの融合タンパク質を含む
。一実施形態では、ＲＧＤ－Ｆｃ－ＩＬ－１５－ＩＬ－１５Ｒａ融合タンパク質は、表１
５に開示されている配列を含む。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、第１のＦｃドメインに結合し
たＩＬ－１５、及び第２のＦｃドメインに結合したＩＬ－１５Ｒａを含むヘテロ二量体タ
ンパク質を含む。ＩＬ－１５は、ヒトＩＬ－１５の成熟形態であり、ＩＬ－１５Ｒａは、
ヒトＩＬ－１５Ｒａの細胞外ドメイン、又はその切断変異体、例えばＩＬ－１５Ｒａ－ス
シである。２つのＦｃドメインは、変異を含んで、「Ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－Ｈｏｌｅ」相
互作用を介したヘテロ二量体形成を可能にし得、例示的な構築物は、その全体が参照によ
り組み込まれる国際公開第２０１５／１０３９２８号パンフレット（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈ
ｅｎｄｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ）に開示されている。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ポリペプチド間の分子内ジス
ルフィド結合の形成を促進するように、ｃｙｓアミノ酸変異を含むＩＬ－１５と、ｃｙｓ
変異を含むＩＬ－１５Ｒａ（その細胞外又はスシドメイン）との組合せを含む。変異の組
合せを有するＩＬ－１５及びＩＬ－１５Ｒａの配列は、その全体が参照により組み込まれ
る国際公開第２０１６／０９５６４２号パンフレット（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｄｒｕｉ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ）に開示されている。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、第１のＦｃドメインに結合し
たＩＬ－１５、及び第２のＦｃドメインに結合したＩＬ－１５Ｒａを含むヘテロ二量体タ
ンパク質を含む。第１及び第２のＦｃドメインは：ＥＵナンバリングに従うＳ２６７Ｋ／
Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ２６７Ｋ／ＬＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５
７Ｑ：Ｌ３６ＨＤ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６ＨＤ／Ｋ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６ＨＥ／Ｋ
３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ
／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ及びＫ３７０Ｓ；Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑに列挙
されるアミノ酸置換のセットを有し得、加えて、その全体が参照により組み込まれる国際
公開第２０１８／０７１９１９号パンフレット（Ｘｅｎｃｏｒ、Ｉｎｃ．）に開示されて
いるように、アミノ酸置換及びＦｃγ受容体結合を弱めるための置換をさらに含み得る。
Figure 2024073424000131
Figure 2024073424000132
例示的なＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、ＣＳＦ－
１／１Ｒ結合剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因
子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤である。Ｍ－ＣＳＦは、ＣＳＦ－１として知られる場合もある
。
別の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤
、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［
ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又は
ＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３２２４号パンフレットに開示される化合物である
。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、Ｍ－ＣＳＦ阻害剤、化合物Ａ３
３又はＲＸ１若しくは５Ｈ４（例えば、Ｍ－ＣＳＦに対する抗体分子又はＦａｂフラグメ
ント）を含むＰＣＴ公開国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレット又はＰＣＴ公
開国際公開第２００５／０６８５０３号パンフレットに開示されるＣＳＦ－１に対する結
合剤である。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤又は４－（２
－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イ
ルオキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミドである。４－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒド
ロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イルオキシ）－Ｎ－メチルピコリ
ンアミドは、ＰＣＴ公開国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレットの１１７頁の
実施例１５７として開示される。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ペキシダルチニブ（ＣＡＳ登録
番号１０２９０４４－１６－３）である。ペキシダルチニブは、ＰＬＸ３３９７又は５－
（（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（（
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－アミンとして
も知られる。ペキシダルチニブは、ＫＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３の小分子受容体チロ
シンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、エマクツヅマブである。エマク
ツヅマブは、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られる。エマクツヅマブは
、ＣＳＦ１Ｒを標的化するヒト化ＩｇＧ１ ｍＡｂである。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＦＰＡ００８である。ＦＰＡ０
０８は、ＣＳＦ１Ｒを阻害するヒト化ｍＡｂである。
例示的なＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、インドー
ルアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキ
シゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、（４Ｅ）－４－［（３－クロロ－
４－フルオロアニリノ）－ニトロソメチリデン］－１，２，５－オキサジアゾール－３－
アミン（ＩＮＣＢ２４３６０又はエパカドスタットとしても知られる；ＣＡＳ登録番号：
１２０４６６９－５８－８（Ｉｎｃｙｔｅ））、インドキシモド（１－メチル－Ｄ－トリ
プトファン）、α－シクロヘキシル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５
－エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られる）又はＢＭＳ－９８６２０５（Ｆ００１２
８７又はＯＮＯ－７７０１としても知られる）から選択される。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、エパカドスタットである。これは
、１０ｎＭのＩＣ５０を有する強力且つ選択的なインドールアミン２，３－ジオキシゲナ
ーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤である。エパカドスタットは他の関連酵素、例えばＩＤＯ２又は
トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）と比較して高く選択的である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、インドキシモド（Ｎｅｗ Ｌｉｎ
ｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。インドキシモド、１－メチル－トリプトファンのＤ異性
体は、腫瘍が免疫媒介性の破壊を回避する機構を妨害する、経口投与される小分子インド
ールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤である。ＮＬＧ９１９は、無
細胞アッセイにおいて、それぞれ、７ｎＭ／７５ｎＭのＫｉ／ＥＣ５０を有する、強力な
ＩＤＯ経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、ＢＭＳ－９８６２０５（Ｆ００１
２８７又はＯＮＯ－７７０１としても知られる）（Ｆｌｅｘｕｓ／ＢＭＳ）である。ＢＭ
Ｓ－９８６２０５は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）の小分
子阻害剤である。
例示的なＴＧＦ－β阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、トランス
フォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）阻害剤と組み合わせて投与される。ＴＧＦ－β阻
害剤は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプ
チドであり得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－β阻害剤は、フレソリムマブ及びＸ
ＯＭＡ ０８９（Ｘｏｍａ）から選択される。
ＴＧＦ－βは、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、増殖及び分化因子、アクチビン
及びインヒビンを含む構造的に関連するサイトカインの大きいファミリーに属する。いく
つかの実施形態では、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤は、ＴＧＦ－βの１つ以上
のアイソフォーム（例えば、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２又はＴＧＦ－β３の１つ、２つ
又は全て）に結合することができ、且つ／又は阻害することができる。
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－β阻害剤は、フレソリムマブ（ＣＡＳ登録番号：９
４８５６４－７３－６）である。フレソリムマブは、ＧＣ１００８としても知られる。フ
レソリムマブは、ＴＧＦ－ベータアイソフォーム１、２及び３に結合し且つ阻害するヒト
モノクローナル抗体である。フレソリムマブは例えば、国際公開第２００６／０８６４６
９号パンフレット、米国特許第８，３８３，７８０号明細書及び同第８，５９１，９０１
号明細書に記載されている。
フレソリムマブの重鎖は：
Figure 2024073424000133
のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブの軽鎖は：
Figure 2024073424000134
のアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９である。ＸＯＭＡ
０８９は、ＸＰＡ．４２．０８９としても知られる。ＸＯＭＡ ０８９は、ＴＧＦ－β
３を温存しながら、ＴＧＦ－β １及び２リガンドに結合及び中和する完全ヒトモノクロ
ーナル抗体である。
ＸＯＭＡ ０８９の重鎖可変領域は：
Figure 2024073424000135
のアミノ酸配列を有する（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号
６として開示されている）。
ＸＯＭＡ ０８９の軽鎖可変領域は：
Figure 2024073424000136
のアミノ酸配列を有する（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号
８として開示されている）。
例示的なＶＥＧＦＲ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、血管内皮
増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲの１つ以上（例えば、ＶＥＧＦ
Ｒ－１、ＶＥＧＦＲ－２又はＶＥＧＦＲ－３）又はＶＥＧＦの阻害剤）と組み合わせて投
与される。
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７
）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示される化合物である。
いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ＶＥＧＦＲ－２、ＰＤＧＦＲベータ、
ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤、１－メチル－５－（（２－（５－（ト
リフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－
Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－
アミン（化合物Ａ３７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレッ
トに開示される化合物である。
本明細書で開示される組合せにおいて使用され得る他の例示的なＶＥＧＦＲ経路阻害剤
としては、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮ
ＬＹＴＡ（登録商標））；ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ－５８２６６４、（Ｓ）－（
（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）
－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパ
ン－２－イル）２－アミノプロパノアート）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標
））；パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＴＥ
ＮＴ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ ２８８３８３－２０－１
）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；フォレチニブ
（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２
－４０－５）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ ８１１８０３－０５－１）；イマ
チニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ ９４３
３１９－７０－８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；レ
ゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；バタラニブ
二塩酸化合物（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；ブリバニブ（ＢＭＳ
－５４０２１５、ＣＡＳ ６４９７３５－４６－６）；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ
（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８
５７８７６－３０－３、ＰＣＴ公開国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットにおい
て記載されるＮ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル
）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド；リニファ
ニブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ ７９６９６７－１６－３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４
、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ １１１３５８－８８
－４）；Ｎ－［５－［［［５－（１，１－ジメチルエチル）－２－オキサゾリル］メチル
］チオ］－２－チアゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡ
Ｓ ３４５６２７－８０－７）；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メ
トキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）
メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；Ｎ－（３，４－ジクロロ－２
－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒド
ロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロロ－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミ
ン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；４－メチル－３－［［１－メチル
－６－（３－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミ
ノ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡ
Ｓ ９４０３１０－８５－０）；アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））及びエン
ドスタチン（ＥＮＤＯＳＴＡＲ（登録商標））が挙げられる。
本明細書で開示される組合せにおいて使用され得る例示的な抗ＶＥＧＦ抗体としては、
例えば、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ １０７０９によって産生されるモノクローナル
抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体；Ｐｒｅｓ
ｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９に従
って作製される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が挙げられる。一実施形態で
は、抗ＶＥＧＦ抗体は、ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ又はＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）として
も知られるベバシズマブ（ＢＶ）である。それは、ヒトＶＥＧＦのその受容体への結合を
遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１に由来する変異されたヒ
トＩｇＧ１フレームワーク領域及び抗原結合相補性決定領域を含む。ベバシズマブ及び他
のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に交付された米国特許第６，８８４，
８７９号明細書においてさらに記載される。さらなる抗体としては、ＰＣＴ公開国際公開
第２００５／０１２３５９号パンフレット、ＰＣＴ公開国際公開第２００５／０４４８５
３号パンフレットに記載されるとおりのＧ６又はＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６－３
１、Ｂ２０－４．１）が挙げられる。さらなる抗体に関しては、米国特許第７，０６０，
２６９号明細書、同第６，５８２，９５９号明細書、同第６，７０３，０２０号明細書、
同第６，０５４，２９７号明細書、国際公開第９８／４５３３２号パンフレット、国際公
開第９６／３００４６号パンフレット、国際公開第９４／１０２０２号パンフレット、欧
州特許第０６６６８６８Ｂ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／００９３６０号明
細書、同第２００５／０１８６２０８号明細書、同第２００３／０２０６８９９号明細書
、同第２００３／０１９０３１７号明細書、同第２００３／０２０３４０９号明細書及び
同第２００５／０１１２１２６号明細書；並びにＰｏｐｋｏｖ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８８：１４９－１６４（
２００４）を参照されたい。他の抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、
Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３及びＣ１０４を含むか、又は代わりに残基
Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３及びＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ上の機
能的エピトープに結合するものが挙げられる。
例示的なＥＧＦＲ阻害剤
いくつかの実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子、例えば、本明細書に記載され
る抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナー
ゼ（ＲＴＫ）阻害剤）と組み合わせて使用される。例示的なチロシンキナーゼ阻害剤とし
ては、上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻
害剤）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子受容体（
ＶＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲ－１阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２阻害剤、ＶＥＧＦ
Ｒ－３阻害剤））、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）経路阻害剤（例えば、血小板由来増
殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＰＤＧＦＲ－β阻害剤））、ＲＡＦ－１阻
害剤、キット阻害剤及びＲＥＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実
施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、上皮成長因子受容体
（ＥＧＦＲ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（
１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又
はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示されている化合物
である。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商
標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（
登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒ
ｔｒａｚｚａ（登録商標））、ダコミチニブ、ニモツズマブ、イムガツズマブ、アファチ
ニブ、又はオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）のうちの１つ以上から選択される。
他の抗癌剤、例えば、本明細書に開示した組合せにおいて使用され得るチロシンキナー
ゼ阻害剤経路阻害剤としては、が挙げられるがこれらに限定されない。選択されたチロシ
ンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、又はソラフェニブ（Ｎ
ｅｘａｖａｒ（登録商標））から選択される。
いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤と組み合わせて使用される抗癌剤は：ア
キシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、セジラニブ（ＲＥＣ
ＥＮＴＩＮ（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、Ｂ
ＭＳ－３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（
ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１
４８Ｂ、ＳＴＩ－５７１）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ
－２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（セマキサニブ
、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラ
ニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、
ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲ
ＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシ
マブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、
パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登
録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡ
Ｒ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾ
ガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、ＥＮＭＤ－２０７６、ＰＣＩ－３２７６
５、ＡＣ２２０、ＢＩＢＷ ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ－０
４２１７９０３、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－２９９８０４、ＢＭＳ－７７７６０７
、ＡＢＴ－８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））
、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ－２０３６、Ｂ
ＭＳ－６９０１５４、ＣＥＰ－１１９８１、ｔｉｖｏｚａｎｉｂ（ＡＶ－９５１）、ＯＳ
Ｉ－９３０、ＭＭ－１２１、ＸＬ－１８４、ＸＬ－６４７、ＸＬ２２８、ＡＥＥ７８８、
ＡＧ－４９０、ＡＳＴ－６、ＢＭＳ－５９９６２６、ＣＵＤＣ－１０１、ＰＤ１５３０３
５、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、バンデタニブ（ｚａｃｔｉｍａ）、ＷＺ３１４６、
ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＡＢＴ－８６９（リニファニブ）、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２
４５３４（ポナチニブ）、ＡＶ－９５１（チボサニブ）、アキシチニブ、ＢＡＹ ７３－
４５０６（レゴラフェニブ）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ－５８２６６４）、ブリ
バニブ（ＢＭＳ－５４０２１５）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、ＣＰ ６７３４５１
、ＣＹＣ１１６、Ｅ７０８０、Ｋｉ８７５１、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ－
２６５、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ－７０６）、ＭＰ－４７０、ＯＳＩ－９３０、パ
ゾパニブ塩酸塩、ＰＤ１７３０７４、ソラフェニブトシル酸（Ｂａｙ ４３－９００６）
、ＳＵ ５４０２ＳＵ ５４０２、ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８）、バタラニブ、ＸＬ８
８０（ＧＳＫ１３６３０８９、ＥＸＥＬ－２８８０）からなる群から選択される。
例示的なｃ－ＭＥＴ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、ｃ－ＭＥ
Ｔの阻害剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、化合物Ａ１７又は米国特許第７，７６
７，６７５号明細書及び同第８，４２０，６４５号明細書に記載されている化合物である
）。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、ＪＮＪ－３８８７７６０５である。Ｊ
ＮＪ－３８８７７６０５は、経口で利用可能なｃ－Ｍｅｔの小分子阻害剤である。ＪＮＪ
－３８８７７６０５は、ｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによってｃ－ＭＥＴリン酸化
を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、ＡＭＧ ２０８である。ＡＭＧ ２０
８は、ｃ－ＭＥＴの選択的な小分子阻害剤である。ＡＭＧ ２０８は、ｃ－ＭＥＴのリガ
ンド依存性及びリガンド非依存性活性化を阻害し、チロシンキナーゼ活性を阻害し、ｃ－
Ｍｅｔを過剰発現する腫瘍における細胞成長阻害をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、ＡＭＧ ３３７である。ＡＭＧ ３３
７は、経口により生体利用可能なｃ－Ｍｅｔの阻害剤である。ＡＭＧ ３３７は、ｃ－Ｍ
ＥＴに選択的に結合し、それによってｃ－ＭＥＴシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、ＬＹ２８０１６５３である。ＬＹ２８
０１６５３は、経口により利用可能なｃ－Ｍｅｔの小分子阻害剤である。ＬＹ２８０１６
５３は、ｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによってｃ－ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ－
Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊである。ＭＳ
Ｃ２１５６１１９Ｊは、経口により生体利用可能なｃ－Ｍｅｔの阻害剤である。ＭＳＣ２
１５６１１９Ｊは、ｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによってｃ－ＭＥＴリン酸化を阻
害し、ｃ－Ｍｅｔ－媒介シグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブである。カプマチニブは
、ＩＮＣＢ０２８０６０としても知られる。カプマチニブは、経口により生体利用可能な
ｃ－ＭＥＴの阻害剤である。カプマチニブは、ｃ－Ｍｅｔに選択的に結合し、それによっ
てｃ－Ｍｅｔリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、クリゾチニブである。クリゾチニブは
、ＰＦ－０２３４１０６６としても知られる。クリゾチニブは、経口的に利用可能な、受
容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ－Ｍｅｔ／肝細胞成長因
子受容体（ＨＧＦＲ）のアミノピリジンベースの阻害剤である。クリゾチニブは、ＡＴＰ
と競合的な様式において、ＡＬＫキナーゼ及びＡＬＫ融合タンパク質に結合及び阻害する
。加えて、クリゾチニブは、ｃ－Ｍｅｔキナーゼを阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路
を破壊する。まとめると、この薬剤は、腫瘍細胞成長を阻害する。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、ゴルバチニブである。ゴルバチニブは
、潜在的な抗悪性腫瘍活性を有する、経口により生体利用可能な、ｃ－ＭＥＴ及びＶＥＧ
ＦＲ－２の二重キナーゼ阻害剤である。ゴルバチニブは、ｃ－ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ－２
の両方の活性を阻害し、これらの受容体チロシンキナーゼを過剰発現する腫瘍細胞の腫瘍
細胞成長及び生存を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、チバンチニブである。チバンチニブは
、ＡＲＱ １９７としても知られる。チバンチニブは、経口により生体利用可能なｃ－Ｍ
ＥＴの小分子阻害剤である。チバンチニブは、ｃ－ＭＥＴタンパク質に結合し、ｃ－Ｍｅ
ｔシグナル伝達経路を破壊し、これはｃ－ＭＥＴタンパク質を過剰発現する、又は構成的
に活性化されたｃ－Ｍｅｔタンパク質を発現する腫瘍細胞における細胞死を誘導し得る。
例示的なＩＡＰ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、アポトー
シスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロヘキシ
ル－２－（（Ｓ）－２－（４－（４－フルオロベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロ
リジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（化合
物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，００３号明細書に開示されている化合物である。
例示的なｍＴＯＲ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、ラパマイ
シン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的の阻害剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、８－（６－メトキシ－ピリジン－３－イ
ル）－３－メチル－１－（４－ピペラジン－１－イル－３－トリフルオロメチル－フェニ
ル）－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（化合物Ａ４１）
である。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（ＲＡＤ００１又はＡＦＩ
ＮＩＴＯＲ（登録商標）としても知られる；化合物Ａ３６）又はＰＣＴ公開国際公開第９
４／０９０１０号パンフレットで最初に開示された化合物である。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録
商標））、ＰＦ－４６９１５０２、ＧＤＣ０９８０、ＯＳＩ－０２７、ＧＳＫ１０５９６
１５、ＫＵ－００６３７９４、ＷＹＥ－３５４、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９（Ｐ５２９）、
ＰＦ－０４６９１５０２、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＫＩ－５８７）、
リダフォロリムス（正式にはデフェロリムス、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても
知られる及びＰＣＴ公開国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，
１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）
－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３、２９，
３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ
－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２
６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチル
ホスフィネート）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、シロリムス（登録商標））；シマピ
モド（ｓｉｍａｐｉｍｏｄ）（ＣＡＳ登録番号：１６４３０１－５１－３）；（５－｛２
，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミ
ジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ
－８－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メ
トキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）
－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ登録番号：１０１３１０１－３６－４）；Ｎ２－
［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラ
ン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシ
ル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ登録番号：９３６
４８７－６７－１）（配列番号１０１１）、又はＸＬ７６５（ＳＡＲ２４５４０９）のう
ちの１つ以上から選択される。
例示的なＰＩ３Ｋ－γ、－δ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、ホスファ
チジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、例えば、ホ
スファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼγ及び／又はδ（Ｐ
Ｉ３Ｋ－γ、δ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのδ及びγアイソフォームの阻
害剤である。組み合わせて使用され得る例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、国際公開第
２０１０／０３６３８０号パンフレット、国際公開第２０１０／００６０８６号パンフレ
ット、国際公開第０９／１１４８７０号パンフレット、国際公開第０５／１１３５５６号
パンフレットに記載されている。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＧＳＫ
２１２６４５８、ＧＤＣ－０９８０、ＧＤＣ－０９４１、Ｓａｎｏｆｉ ＸＬ１４７、Ｘ
Ｌ７５６、ＸＬ１４７、ＰＦ－４６９１５０３２、ＣＡＬ－１０１、ＣＡＬ ２６３、Ｓ
Ｆ１１２６、ＰＸ－８８６、及び二重ＰＩ３Ｋ阻害剤のうちの１つ以上から選択される。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－γ、δ阻害剤は、イデラリシブ（ＣＡＳ登録番号
：８７０２８１－８２－６）である。イデラリシブは、ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）、Ｇ
Ｓ－１１０１、ＣＡＬ－１０１、又は５－フルオロ－３－フェニル－２－［（１Ｓ）－１
－（７Ｈ－プリン－６－イルアミノ）プロピル］－４（３Ｈ）－キナゾリノンとしても知
られる。イデラリシブは、Ｐ１１０δ、Ｉ３Ｋのδアイソフォームを遮断する。イデラリ
シブは、例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏ
ｎｃｏｌｏｇｙ（２０１３）６：３６に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－γ、δ阻害剤は、８－（６－メトキシ－ピリジン
－３－イル）－３－メチル－１－（４－ピペラジン－１－イル－３－トリフルオロメチル
－フェニル）－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（化合物
Ａ４１）である。
組み合わせて使用され得る他の例示的なＰＩ３Ｋ－γ、δ阻害剤には、例えば、ピクチ
リシブ（ＧＤＣ－０９４１）、ＬＹ２９４００２、ピララリシブ（ＸＬ１４７）、ＰＩ－
３０６５、ＰＩ－１０３、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、デュベ
リシブ（ＩＰＩ－１４５、ＩＮＫ１１９７）、ＴＧ１００－１１５、ＣＡＹ１０５０５、
ＧＳＫ１０５９６１５、ＰＦ－０４６９１５０２、ＡＳ－６０５２４０、ボクスタリシブ
（ＳＡＲ２４５４０９、ＸＬ７６５）、ＩＣ－８７１１４、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２
６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＴＧ１００７１３、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４
、ＰＫＩ－５８７）、ＰＫＩ－４０２、ＸＬ１４７類似体、ＰＩＫ－９０、ＰＩＫ－２９
３、ＰＩＫ－２９４、３－メチルアデニン（３－ＭＡ）、ＡＳ－２５２４２４、ＡＳ－６
０４８５０、又はアピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０、ＲＧ７４２２）が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ８又はＰＣＴ公開国際公開第２
０１０／０２９０８２号パンフレットに開示されている化合物である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、パン－ＰＩ３Ｋ阻害剤、（４Ｓ，５Ｒ）
－３－（２’－アミノ－２－モルホリノ－４’－（トリフルオロメチル）－［４，５’－
ビピリミジン］－６－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルオキサゾリジン－
２－オン（化合物Ａ１３）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１２４８２６号パンフレ
ットに開示されている化合物である。
例示的なＰＩ３Ｋ－γ、－δ阻害剤には、デュベリシブ及びイデラリシブが含まれるが
これらに限定されない。イデラリシブ（ＧＳ－１１０１又はＣＡＬ－１０１とも呼ばれる
；Ｇｉｌｅａｄ）は、ＰＩ３Ｋのδアイソフォームを遮断する小分子である。イデラリシ
ブ（５－フルオロ－３－フェニル－２－［（１Ｓ）－１－（７Ｈ－プリン－６－イルアミ
ノ）プロピル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン）の構造を下記に示す。
Figure 2024073424000137
デュベリシブ（ＩＰＩ－１４５とも呼ばれる；Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌｓ及びＡｂｂｖｉｅ）は、ＰＩ３Ｋ－δ、γを遮断する小分子である。デュベ
リシブ（８－クロロ－２－フェニル－３－［（１Ｓ）－１－（９Ｈ－プリン－６－イルア
ミノ）エチル］－１（２Ｈ）－イソキノリノン）の構造を下記に示す。
Figure 2024073424000138
一実施形態では、阻害剤は、２－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエ
トキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリ
ド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０４６９１５０２）；Ｎ－［４
－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［
４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］
尿素（ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＫＩ－５８７）；アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０、
ＲＧ７４２２）；２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－
ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド（ＧＳＫ
２１２６４５８）；８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－
（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［
４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オンマレイン酸（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）；３－［
４－（４－モリホリニルピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－
２－イル］フェノール（ＰＩ－１０３）；５－（９－イソプロピル－８－メチル－２－モ
ルホリノ－９Ｈ－プリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（ＶＳ－５５８４、ＳＢ２
３４３）；又はＮ－［２－［（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ］キノキサリン－３
－イル］－４－［（４－メチル－３－メトキシフェニル）カルボニル］アミノフェニルス
ルホンアミド（ＸＬ７６５）から選択される二重ホスファチジルイノシトール３－キナー
ゼ（ＰＩ３Ｋ）及びｍＴＯＲ阻害剤である。
例示的なＪＡＫ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、ヤヌスキ
ナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、２－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（７－（
キノリン－６－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－２－イ
ル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）、又はそのニ塩酸塩、又はＰＣＴ公開国際公開第２０
０７／０７０５１４号パンフレットに開示されている化合物である。
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブリン酸塩（ＪＡＫＡＦＩと
しても知られる；化合物Ａ１８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パ
ンフレットに開示されている化合物である。
特定の実施形態では、本明細書に開示される組合せのいずれも、代替的に又は組み合わ
せて、表１６に記載される薬剤の１つ以上をさらに含む。
Figure 2024073424000139
Figure 2024073424000140
Figure 2024073424000141
Figure 2024073424000142
Figure 2024073424000143
Figure 2024073424000144
Figure 2024073424000145
Figure 2024073424000146
Figure 2024073424000147
Figure 2024073424000148
Figure 2024073424000149
Figure 2024073424000150
Figure 2024073424000151
Figure 2024073424000152
Figure 2024073424000153
Figure 2024073424000154
Figure 2024073424000155
本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、追加の治療薬と組み合わせて投
与され得る。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は：１）タンパク質キナーゼＣ（Ｐ
ＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシ
チド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、及び／又はラパマイシン（ｍＴＯＲ）の標的の阻害剤；
４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤又は１７α－ヒドロキシラ
ーゼ／Ｃ１７－２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート化剤；６）アロマターゼ阻害剤；
７）ｐ５３の阻害剤、例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘
発剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズン
ド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎ
ｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２
（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファ
ージコロニー－刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤；１７）ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例
えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣのうちの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ－
２（例えば、ＦＬＫ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲβ、ｃ－ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの
うちの１つ以上の阻害剤；１９）ソマトスタチン作動薬及び／又は成長ホルモン放出阻害
剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様の増殖因子１
受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ－糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖
因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦ
Ｒ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２－
ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ－ＭＥＴの阻害剤
；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β－ヒドロキシラーゼの阻
害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポーキュパインの
阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又は野生型ＢＲＡＦの阻害剤；
３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；又は３９）例えば、本明細書及び表１
に記載される脂質キナーゼの阻害剤のうちの１つ以上から選択される。
一実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子
を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＰＫＣ阻害
剤、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）、又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０３９５４
９号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。
一実施形態では、ＰＫＣ阻害剤は、ソトラスタウリン（化合物Ａ１）又はＰＣＴ公開国際
公開第２００５／０３９５４９号パンフレットに開示されている化合物である。
一実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子
を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＢＣＲ－Ａ
ＢＬ阻害剤、ニロチニブ（化合物Ａ２、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、又はＰＣＴ公開
国際公開第２００４／００５２８１号パンフレットに開示されている化合物を含むか又は
それと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤は、ニロチニブ
、又はＰＣＴ公開国際公開第２００４／００５２８１号パンフレットに開示されている化
合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害、例えば、癌を処置するため
に、ＨＳＰ９０阻害剤を含むか又はそれと組み合わせて使用される。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＰＩ３Ｋ
及び／又はｍＴＯＲの阻害剤、８－（６－メトキシ－ピリジン－３－イル）－３－メチル
－１－（４－ピペラジン－１－イル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－１，３－ジ
ヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（化合物Ａ４１）と組み合わせて使
用される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ阻害剤は、８－（６－メトキシ
－ピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－ピペラジン－１－イル－３－トリフル
オロメチル－フェニル）－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オ
ン（化合物Ａ４１）である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＦＧＦＲ
阻害剤、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－（（４－
（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－
メチル尿素（化合物Ａ５）又は米国特許第８，５５２，００２号明細書に開示されている
化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は
、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－（（４－（４－
エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－メチル
尿素（化合物Ａ５）又は米国特許第８，５５２，００２号明細書に開示されている化合物
である。化合物Ａ５は、以下の構造を有する：
Figure 2024073424000156
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＰＩ３Ｋ
阻害剤、ブパリシブ（化合物Ａ６）、又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０８４７８６
号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一
実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ（化合物Ａ６）又はＰＣＴ公開国際公開第
２００７／０８４７８６号パンフレットに開示されている化合物である。化合物Ａ６は、
以下の構造を有する：
ａ．
Figure 2024073424000157
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＦＧＦＲ
阻害剤、８－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（４－（（ジ
メチルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－５－カルボキ
サミド（化合物Ａ７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００９／１４１３８６号パンフレット
に開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、
ＦＧＦＲ阻害剤は、８－（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（
４－（（ジメチルアミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－５
－カルボキサミド（化合物Ａ７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００９／１４１３８６号パ
ンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＰＩ３Ｋ
阻害剤、（Ｓ）－Ｎ１－（４－メチル－５－（２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メ
チルプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１
，２－ジカルボキサミド（化合物Ａ８）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２９０８
２号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）－Ｎ１－（４－メチル－５－（２－（１，１
，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チアゾール
－２－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキサミド（化合物Ａ８）又はＰＣＴ公開国際
公開第２０１０／０２９０８２号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、チトクロ
ムＰ４５０（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）の阻害剤又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／
１４９７５５号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使
用される。一実施形態では、チトクロムＰ４５０阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤）は
、ＰＣＴ公開国際公開第２０１０／１４９７５５号パンフレット；米国特許第８，２６３
，６３５Ｂ２号明細書；又は欧州特許第２４４５９０３ Ｂ１号明細書に開示されている
化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＨＤＭ２
阻害剤、（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２
－（４－（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（４－メチル－３－ｏｘｏピペラジン－１－
イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－
３（４Ｈ）－オン（化合物Ａ１０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１１／０７６７８６号
パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実
施形態では、ＨＤＭ２阻害剤は、（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポ
キシ－６－メトキシ－２－（４－（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（４－メチル－３－
ｏｘｏピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）－１，２－
ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン（化合物Ａ１０）又はＰＣＴ公開国際公開第２
０１１／０７６７８６号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、鉄キレー
ト化剤、デフェラシロクス（ＥＸＪＡＤＥとしても知られる；化合物Ａ１１）、又はＰＣ
Ｔ公開国際公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示されている化合物を含む
か又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、鉄キレート化剤は、デフェラシ
ロクス又はＰＣＴ公開国際公開第１９９７／０４９３９５号パンフレットに開示されてい
る化合物である。一実施形態では、鉄キレート化剤は、デフェラシロクス（化合物Ａ１１
）である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、アロマタ
ーゼ阻害剤、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡとしても知られる；化合物Ａ１２）、又は米国
特許第４，９７８，６７２号明細書に開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わ
せて使用される。一実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール（化合物Ａ１２
）又は米国特許第４，９７８，６７２号明細書に開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＰＩ３Ｋ
阻害剤、例えば、パン－ＰＩ３Ｋ阻害剤、（４Ｓ，５Ｒ）－３－（２’－アミノ－２－モ
ルホリノ－４’－（トリフルオロメチル）－［４，５’－ビピリミジン］－６－イル）－
４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（化合物Ａ１３）又は
ＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１２４８２６号パンフレットに開示されている化合物を
含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（４Ｓ
，５Ｒ）－３－（２’－アミノ－２－モルホリノ－４’－（トリフルオロメチル）－［４
，５’－ビピリミジン］－６－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルオキサゾ
リジン－２－オン（化合物Ａ１３）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１２４８２６号
パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ｐ５３及
び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－
２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２
－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ
ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ１４）、又はＰＣＴ公
開国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示されている化合物を含むか又
はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ｐ５３及び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２
相互作用阻害剤は、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒ
ドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピ
リミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミ
ダゾール－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ１４）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１１
１１０５号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＣＳＦ－
１Ｒ チロシンキナーゼ阻害剤、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシク
ロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリ
ンアミド（化合物Ａ１５）、又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３２２４号パンフ
レットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態
では、ＣＳＦ－１Ｒ チロシンキナーゼ阻害剤は、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２
－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－
Ｎ－メチルピコリンアミド（化合物Ａ１５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００５／０７３
２２４号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、アポトー
シス誘発剤及び／又は血管新生阻害剤、例えばイマチニブ メシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ
（登録商標）としても知られる；化合物Ａ１６）又はＰＣＴ公開国際公開第１９９９／０
０３８５４号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用
される。一実施形態では、アポトーシス誘発剤及び／又は血管新生阻害剤は、イマチニブ
メシル酸塩（化合物Ａ１６）又はＰＣＴ公開国際公開第１９９９／００３８５４号パン
フレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＪＡＫ阻
害剤、２－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（７－（キノリン－６－イルメチル）イミダゾ［
１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンズアミド（化合物Ａ１７）、又
はその二塩酸塩 ｔｈｅｒｅｏｆ、又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号
パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実
施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、２－フルオロ－Ｎ－メチル－４－（７－（キノリン－６－
イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンズアミ
ド（化合物Ａ１７）、又はその二塩酸塩、又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５
１４号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＪＡＫ阻
害剤、ルキソリチニブリン酸塩（ＪＡＫＡＦＩとしても知られる；化合物Ａ１８）又はＰ
ＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに開示されている化合物を含
むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチ
ニブリン酸塩（化合物Ａ１８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０７０５１４号パン
フレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ｄｅａｃ
ｅｔｙｌａｓｅ（ＤＡＣ）阻害剤、パノビノスタット（化合物Ａ１９）、又はＰＣＴ公開
国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示されている化合物を含むか又は
それと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット（
化合物Ａ１９）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／０７２４９３号パンフレットに開示
されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、チトクロ
ムＰ４５０（例えば、１１Ｂ２）、アルドステロン又は血管新生のうちの１つ以上の阻害
剤、オシロドロスタット（化合物Ａ２０）、又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０２４
９４５号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用され
る。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＩＡＰ阻
害剤、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（４－フ
ルオロベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル
）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又は米国特許第８，５５２，
００３号明細書に開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一
実施形態では、ＩＡＰ阻害剤は、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（
Ｓ）－２－（４－（４－フルオロベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－
イル）－２－オキソエチル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａ２１）又
は米国特許第８，５５２，００３号明細書に開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、スムーズ
ンド（ＳＭＯ）阻害剤、（Ｒ）－２－（５－（４－（６－ベンジル－４，５－ジメチルピ
リダジン－３－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）プロパ
ン－２－オール（化合物Ａ２５）、又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００７１２０号
パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実
施形態では、ＳＭＯ阻害剤は、（Ｒ）－２－（５－（４－（６－ベンジル－４，５－ジメ
チルピリダジン－３－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）
プロパン－２－オール（化合物Ａ２５）、又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００７１
２０号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、セリチニ
ブ（ＺＹＫＡＤＩＡとしても知られるＡｌｋ阻害剤；化合物Ａ２３）を含むか又はそれと
組み合わせて使用される。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＪＡＫ及
び／又はＣＤＫ４／６阻害剤、７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピ
リミジン－６－カルボキサミド（化合物Ａ２４）、又は米国特許第８，４１５，３５５号
明細書又は米国特許第８，６８５，９８０号明細書に開示されている化合物を含むか又は
それと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＪＡＫ及び／又はＣＤＫ４／６阻害剤
は、７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピ
リジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサ
ミド（化合物Ａ２４）又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書又は米国特許第８，６
８５，９８０号明細書に開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、プロラク
チン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤、米国特許第７，８６７，４９３号明細書に開示されてい
るヒトモノクローナル抗体分子（化合物Ａ２６）を含むか又はそれと組み合わせて使用さ
れる。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＰＩＭキ
ナーゼ阻害剤、Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルシクロヘキ
シル）ピリジン－３－イル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－フルオロピコ
リンアミド（化合物Ａ２７）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２６１２４号パンフ
レットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態
では、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は、Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－
メチルシクロヘキシル）ピリジン－３－イル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－
５－フルオロピコリンアミド（化合物Ａ２７）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０２
６１２４号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、Ｗｎｔシ
グナル伝達阻害剤、２－（２’，３－ジメチル－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）
－Ｎ－（５－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（化合物Ａ２８
）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示されている化
合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、Ｗｎｔシグナル伝達
阻害剤は、２－（２’，３－ジメチル－［２，４’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（
５－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（化合物Ａ２８）又はＰ
ＣＴ公開国際公開第２０１０／１０１８４９号パンフレットに開示されている化合物であ
る。一実施形態では、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤は、２－（２’，３－ジメチル－［２，
４’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イ
ル）アセトアミド（化合物Ａ２８）である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害、例えば、癌を処置するため
に、ＢＲＡＦ阻害剤を含むか又はそれと組み合わせて使用される。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＣＤＫ４
／６阻害剤、７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（（１Ｒ，６Ｓ）－
９－メチル－４－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－３－イル）ピ
リジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサ
ミド（化合物Ａ３０）、又はＰＣＴ公開国際公開第２０１１／１０１４０９号パンフレッ
トに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では
、ＣＤＫ４／６阻害剤は、７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（（１
Ｒ，６Ｓ）－９－メチル－４－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－
３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６
－カルボキサミド（化合物Ａ３０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１１／１０１４０９号
パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＨＥＲ３
阻害剤、化合物Ａ３１、又はＰＣＴ公開国際公開第２０１２／０２２８１４号パンフレッ
トに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では
、ＨＥＲ３阻害剤は、化合物Ａ３１又はＰＣＴ公開国際公開第２０１２／０２２８１４号
パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＦＧＦＲ
２及び／又はＦＧＦＲ４阻害剤、化合物Ａ３２、又は公開物ＰＣＴ公開国際公開第２０１
４／１６０１６０号パンフレットに開示されている化合物（例えば、ＦＧＦＲ２及び／又
はＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、ｍＡｂ １２４２５）を含
むか又はそれと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ３２は、Ｆ
ＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、ｍＡｂ
１２４２５である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、Ｍ－ＣＳ
Ｆ阻害剤、化合物Ａ３３、又はＰＣＴ公開国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレ
ットに開示されている化合物（例えば、Ｍ－ＣＳＦに対する抗体分子又はＦａｂ断片）を
含むか又はそれと組み合わせて使用される。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、本明細書に記載される障害、例えば、癌を処置するために、ＭＥＫ阻
害剤を含むか又はそれと組み合わせて使用される。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ｃ－ＫＩ
Ｔ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣのうちの１つ
以上の阻害剤、ミドスタウリン（化合物Ａ３５）又はＰＣＴ公開国際公開第２００３／０
３７３４７号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用
される。一実施形態では、阻害剤は、ミドスタウリン（化合物Ａ３５）又はＰＣＴ公開国
際公開第２００３／０３７３４７号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＶＥＧＦ
Ｒ－２、ＰＤＧＦＲβ、キット又はＲａｆキナーゼＣの阻害剤のうちの１つ以上、１－メ
チル－５－（（２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピ
リジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（化合物Ａ３７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００
７／０３０３７７号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせ
て使用される。一実施形態では、ＶＥＧＦＲ－２、ＰＤＧＦＲβ、キット又はＲａｆキナ
ーゼＣのうちの１つ以上の阻害剤は、１－メチル－５－（（２－（５－（トリフルオロメ
チル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（
トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（化合
物Ａ３７）又はＰＣＴ公開国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレットに開示され
ている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ソマトス
タチン作動薬及び／又は成長ホルモン放出阻害剤、パシレオチド二アスパラギン酸塩（Ｓ
ＩＧＮＩＦＯＲとしても知られる；化合物Ａ３８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００２／
０１０１９２号パンフレット又は米国特許第７，４７３，７６１号明細書に開示されてい
る化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ソマトスタチン
作動薬及び／又は成長ホルモン放出阻害剤は、パシレオチド二アスパラギン酸塩（化合物
Ａ３８）又はＰＣＴ公開国際公開第２００２／０１０１９２号パンフレット又は米国特許
第７，４７３，７６１号明細書に開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、例えば、本明細書に記載される障害、例えば癌を処置するために、シ
グナル伝達モジュレーター及び／又は血管新生阻害剤を含むか又はそれと組み合わせて使
用される。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＥＧＦＲ
阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２
－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２
－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８
４７５７号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用さ
れる。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－
（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［
ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰ
ＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示されている化合物であ
る。一実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、障害、例えば癌を処置するために
、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノ
イル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチ
ルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）、又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７
５７号パンフレットに開示されている化合物と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１
－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ
［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）、又
はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示されている化合物
は、癌を処置するために、ＥＮＴＰＤ２（例えば、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子）の阻害
剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＡＬＫ阻
害剤、Ｎ６－（２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イ
ル）フェニル）－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ
［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物Ａ４２）又はＰＣＴ公開国際公開
第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示されている化合物を含むか又はそれと組
み合わせて使用される。一実施形態では、ＡＬＫ阻害剤は、Ｎ６－（２－イソプロポキシ
－５－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ４－（２－（イ
ソプロピルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６
－ジアミン（化合物Ａ４２）又はＰＣＴ公開国際公開第２００８／０７３６８７号パンフ
レットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＩＧＦ－
１Ｒ阻害剤、３－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－２－メチルフェ
ニル）ピペリジン－１－イル）チエタン１，１－ジオキシド（化合物Ａ４３）、５－クロ
ロ－Ｎ２－（２－フルオロ－５－メチル－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４
－イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－
３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物Ａ４４）、又は５－クロロ－Ｎ２－（
４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ４
－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物
Ａ４５）又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示されて
いる化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ
阻害剤は、３－（４－（４－（（５－クロロ－４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－
３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロ－２－メチルフェニ
ル）ピペリジン－１－イル）チエタン１，１－ジオキシド（化合物Ａ４３）、５－クロロ
－Ｎ２－（２－フルオロ－５－メチル－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－
イル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物Ａ４４）、５－クロロ－Ｎ２－（４－（
１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ４－（５
－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物Ａ４５
）、又はＰＣＴ公開国際公開第２０１０／００２６５５号パンフレットに開示されている
化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、Ｐ－糖タ
ンパク質１阻害剤、バルスポダール（ＡＭＤＲＡＹとしても知られる；化合物Ａ４６）又
は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示されている化合物を含むか又はそれと組み合わ
せて使用される。一実施形態では、Ｐ－糖タンパク質１阻害剤は、バルスポダール（化合
物Ａ４６）又は欧州特許第２９６１２２号明細書に開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＶＥＧＦ
Ｒ阻害剤、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）又は欧州特許第２９６１２２号明細書
に開示されている化合物を含むか又はそのうちの１つ以上と組み合わせて使用される。一
実施形態では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、バタラニブコハク酸塩（化合物Ａ４７）又は欧州特
許第２９６１２２号明細書に開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＩＤＨ阻
害剤又は国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示されている化合物を含
むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＩＤＨ阻害剤は、ＰＣＴ公開
国際公開第２０１４／１４１１０４号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ＢＣＬ－
ＡＢＬ阻害剤又はＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、国際公
開第２０１３／１７１６４０号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４１号パン
フレット、又は国際公開第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示されている化合
物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ＢＣＬ－ＡＢＬ阻害剤
は、ＰＣＴ公開国際公開第２０１３／１７１６３９号パンフレット、国際公開第２０１３
／１７１６４０号パンフレット、国際公開第２０１３／１７１６４１号パンフレット、又
は国際公開第２０１３／１７１６４２号パンフレットに開示されている化合物である。
別の実施形態では、組合せ、例えば、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子を含む組合せは、障害、例えば本明細書に記載される障害を処置するために、ｃ－ＲＡ
Ｆ阻害剤又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示されて
いる化合物を含むか又はそれと組み合わせて使用される。一実施形態では、ｃ－ＲＡＦ阻
害剤は、化合物Ａ５０又はＰＣＴ公開国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレット
に開示されている化合物である。いくつかの実施形態では、ｃ－ＲＡＦ阻害剤又は化合物
Ａ５０は、式（Ｉ）の化合物：
ｂ．
Figure 2024073424000158
ｃ．又はその薬学的に許容される塩であり、式中：
ｄ．Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳＯ２であり；
ｅ．Ｚ２は、Ｎ、Ｓ又はＣＲａであり、Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～
４ハロアルキルであり；
ｆ．Ｒ１は、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、又は、ハロ、Ｃ１～４アルコキシ
、ＣＮ、及びヒドロキシルから選択される１～３つの基で場合により置換されたＣ１～４
アルキルであり；
ｇ．環Ｂは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリ
ミドン、ピラジノン、ピリダジノン、及びチアゾールから選択され、これらのそれぞれは
、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキ
ル）、ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＳＯ２Ｒ
２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣＯ２Ｒ２、Ｃ３～６シクロアルキル、５
～６員のヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－（５～６員のヘテロア
リール）、Ｃ４～８ヘテロシクロアルキル、及び－Ｏ－（４～８員のヘテロシクロアルキ
ル）から選択される２つまでの基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキル及びヘテ
ロアリールのそれぞれは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３つまでのヘテロ原子を環員とし
て含み、
ｉ．ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、５～６
員のヘテロアリール、及び４～８員のヘテロシクロアルキルのそれぞれは、それぞれ、オ
キソ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコ
キシ、及び－（ＣＨ２）１～２Ｑから選択される３つまでの基で場合により置換され、こ
こでＱは、ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、
－ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ
２及びＲ３のそれぞれは、独立してＣ１～４アルキルであり；
ｉｉ．環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含む５～６員の芳香
族又は非芳香族環に場合により縮合され、５～６員の環は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ
１～４ハロアルキル、又はＣ１～４アルコキシで置換され得、縮合環が非芳香族の場合、
置換基の選択肢は、さらにオキソを含み得；
ｈ．各Ｙは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、オキソ、－（ＣＨ２
）ＰＯＲ４、－（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ４）２、－（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、－（ＣＨ
２）ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）、及びイミダゾールから独立して選択され、
ｉ．又は、環上の２つのＹ基は、場合により一緒になって、環Ａに縮合又は架橋する環を
形成し、前記縮合又は架橋環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環員として場
合により含み、且つＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、オキソ、－（
ＣＨ２）ｐＯＲ４、－（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ４）２、－（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、及
び－（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯ（Ｃ１～４アルキル）から選択される２つまでの基で場合に
より置換され；
ｊ．各Ｒ４は、独立してＨ又はＣ１～４アルキルであり；
ｋ．各ｐは、独立して０、１、又は２であり；
ｌ．ｑは、０、１又は２であり；
ｍ．Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５は、ＣＨ及びＮ及び場合によりＮＯから独立して選択され；
ｎ．Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４－［ＣＹ］又は－ＮＲ４－Ｃ（＝Ｏ）－［ＣＹ］であり
、［ＣＹ］は、ＬがＣＹのどの原子に結合しているかを示し；
ｏ．ＣＹは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チア
ゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、及びイソオキサゾールから選択さ
れる芳香族環であり、環は、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン、又はピロール環
に場合により縮合され；
ｐ．ＣＹは、ハロ、ＣＮ、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、－Ｓ（＝ＮＨ）（＝Ｏ）Ｒ５、Ｏ
Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、及び－Ｎ（Ｒ５）２から選択される２つまでの基で置換され、
ｉ．各Ｒ５は、独立してＣ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～６ヘテロシクリ
ル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３つまでのヘテロ原子を環員として含む５員のヘテロア
リール、又はＣ３～８シクロアルキルであり、及びＲ５は、オキソ、ハロ、ＣＮ、Ｒ６、
ＯＨ、ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣ
ＯＯＲ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ２ＯＲ７、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）２から選択される
４つまでの基で場合により置換され、それぞれ
ｑ．Ｒ６は、独立してＣ１～４アルキルであり、各Ｒ７は、独立してＨ又はＣ１～４アル
キルであり；
ｒ．同じ窒素原子上の２つのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７は、一緒になって、５～６員の
複素環式環を形成し得、これは追加のＮ、Ｏ又はＳを環員として場合により含み、且つＣ
１～４アルキル、オキソ、ハロ、ＯＨ、及びＣ１～４アルコキシから選択される２つまで
の基で場合により置換されている。
例示的な細胞療法
抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、細胞療法、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）療法、
Ｔ細胞療法、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞療法又は樹状細胞療法とも組み合わされ得る
。
ＣＡＲ療法との組合せ
本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、第２の治療、例えばキメラ抗原
受容体（ＣＡＲ）を含む細胞と組み合わせて投与され得る。ＣＡＲは、ｉ）細胞外抗原結
合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン、及びｉｉｉ）細胞内シグナル伝達ドメイン（一次シ
グナル伝達ドメイン及び共刺激ドメインの１つ又は両方を含み得る）を含み得る。ＣＡＲ
は、リーダー配列及び／又はヒンジ配列をさらに含み得る。特定の実施形態では、ＣＡＲ
コンストラクトは、ｓｃＦｖドメインを含み、ｓｃＦｖの前に任意のリーダー配列が先行
する場合があり、ｓｃＦｖ後に任意のヒンジ配列、膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ド
メイン（例えば、これらのドメインは、単一の融合タンパク質を形成する同じ読み枠と連
続し、且つその中にある）が続く。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲ分子は、本明細書に記載されるＣＤ１９ ＣＡＲ分子
、例えば米国特許出願公開第２０１５／０２８３１７８号明細書に記載されるＣＤ１９
ＣＡＲ分子、例えばＣＴＬ０１９を含む。実施形態において、ＣＤ１９ ＣＡＲは、全体
が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２８３１７８号明
細に示されるアミノ酸を含むか、又はヌクレオチド配列又はそれと実質的に同一の配列（
例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する配列）を有
する。
一実施形態では、ＣＤ１９に結合するＣＡＲ Ｔ細胞は、ＵＳＡＮ名称チサゲンレクロ
イセル－Ｔを有する。ＣＴＬ０１９は、ＥＦ－１アルファプロモーターの制御下でＣＴＬ
０１９導入遺伝子を含有する自己不活性化、複製欠損レンチウイルス（ＬＶ）ベクターに
よる形質導入を介した安定的な挿入により媒介されるＴ細胞の遺伝子改変によって作製さ
れる。ＣＴＬ０１９は、導入遺伝子陽性Ｔ細胞のパーセントに基づいて対象に送達される
導入遺伝子陽性及び陰性Ｔ細胞の混合物であり得る。
一実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲは、ＰＣＴ公開国際公開第２０１２／０７９０００
号パンフレットにおける配列番号１２として提供されるアミノ酸配列を含む。実施形態に
おいて、アミノ酸配列は、
Figure 2024073424000159
又は大文字で示されるシグナルペプチド配列を有するか又は有しない、それと実質的に同
一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する
配列）である。
一実施形態では、アミノ酸配列は、
Figure 2024073424000160
又はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％又は９５％
の配列同一性を有する配列）である。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の抗原結合ドメイン
抗原結合ドメインは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗
体、ヒト化抗体及びその機能性フラグメントを含むが、これらに限定されない抗原に結合
する任意のドメインであり得、単一ドメイン抗体、例えば重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、軽
鎖可変ドメイン（ＶＬ）及びラクダ科由来ナノボディの可変ドメイン（ＶＨＨ）並びに当
技術分野で抗原結合ドメインとして機能することが知られる代替の骨格、例えば組換えフ
ィブロネクチンドメイン、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）又はそのフラグメント、例えば単鎖Ｔ
ＣＲなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの例において、抗原結合ドメインは
、最終的にＣＡＲが使用されることになる同じ種に由来することが有利である。例えば、
ヒトにおける使用に関して、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、抗体又は抗体フラグメントの
抗原結合ドメインに関してヒト又はヒト化残基を含むことが有利であり得る。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、それが由来するｓｃＦｖのマ
ウス配列と比較してヒト化されているｓｃＦｖ抗体フラグメントである。
いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に記載される腫瘍抗原に結合
する。実施形態において、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；Ｃ
Ｄ１７１；ＣＳ－１（ＣＤ２サブセット１とも称される、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、Ｃ
Ｄ３１９及び１９Ａ２４）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬ１）；
ＣＤ３３；上皮増殖因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシド
Ｇ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２
－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリ
ーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａｌＮＡｃα－
Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；プロテアーゼ特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ
様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関
連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児抗原（ＣＥＡ）；
上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；イ
ンターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１
３Ａ２）；メソセリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立
腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスティシン又はＰＲＳＳ２１）
；血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由
来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）；ステージ特異的胎児抗原－４（ＳＳＥ
Ａ－４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ；受容体チロシン－タンパク質キナーゼＥＲＢ
Ｂ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮増殖因子受容体
（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファター
ゼ（ＰＡＰ）；変異した伸張因子２（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タ
ンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭
酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニッ
ト、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター
領域（ＢＣＲ）及びエーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（
ｂｃｒ－ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体
２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシ
ドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃ
ｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡ
Ａ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体ベータ；腫瘍
内皮細胞マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮細胞マーカー７－関連（ＴＥＭ
７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタ
ンパク質共役受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；染色体Ｘオープ
ンリーティングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リン
パ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグ
リコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）のヘキササッカリド部分；哺乳動物腺分化抗原（ＮＹ－Ｂ
Ｒ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１
）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタン
パク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、座位Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）
；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパ
ク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；癌／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳ
Ｏ－１）；癌／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；
染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座バリアント遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タン
パク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオ
ポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）；黒色腫癌精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－
１）；黒色腫癌精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質
ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロステイン；生存；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗
原－１（ＰＣＴＡ－１又はガレクチン８）、Ｔ細胞１によって認識される黒色腫抗原（Ｍ
ｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵
素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転移ブレークポイント；アポトーシスの黒色腫抑制分子（ＭＬ－
ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子
）；Ｎ－アセチルグルコサミニル－トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボック
スタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙ
ｃトリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；Ｒａｓホ
モログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２
）；チトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィン
ガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又はインプリントされた部位の制御因子の同類）、Ｔ細
胞によって認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐ
ａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）；リ
ンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４
（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物のため
の受容体（ＲＡＧＥ－１）；腎臓遍在性１（ＲＵ１）；腎臓遍在性２（ＲＵ２）；レグマ
イン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（Ｈ
ＰＶ Ｅ７）；腸管カルボキシルエステラーゼ；変異熱ショックタンパク質７０－２（ｍ
ｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリ
ン様受容体（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃフラグメント（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）
；白血病免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３
００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー
１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュ
ール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グ
リピカン－３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンラムダ
様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）から選択される。
一実施形態では、ＣＡＲ分子は、ＢＣＭＡ ＣＡＲ分子、例えば参照により本明細書に
組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／００４６７２４号明細書又は国際公開第２０
１６／０１４５６５号パンフレットにおいて記載されるＢＣＭＡ ＣＡＲを含む。実施形
態において、ＢＣＭＡ ＣＡＲは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開
第２０１６／００４６７２４号明細書又は国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレ
ットの表１若しくは１６、配列番号２７１若しくは配列番号２７３に従うアミノ酸配列を
含むか、又はＣＡＲ分子のヌクレオチド配列若しくは抗原結合ドメイン又は前述の配列の
いずれかと実質的に同一の（例えば、前述のＢＣＭＡ ＣＡＲ配列のいずれかと少なくと
も約８５％、９０％又は９５％の配列同一性を有する）配列を有する。アミノ酸配列並び
にＢＣＭＡ ＣＡＲ及び抗原結合ドメイン（例えば、Ｋａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａに従
う１つ、２つ、３つのＶＨ ＣＤＲ；及び１つ、２つ、３つのＶＬ ＣＤＲを含む）をコ
ードするヌクレオチド配列は、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットにおい
て特定される。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関して、様々な実施形態において、ＣＡＲは、ＣＡＲの細胞外ドメイ
ンに結合される膜貫通ドメインを含むように設計され得る。
膜貫通ドメインは、天然又は組換えの供給源のいずれかに由来し得る。供給源が天然で
ある場合、ドメインは、任意の膜結合型又は膜貫通型タンパク質に由来し得る。一態様で
は、膜貫通ドメインは、ＣＡＲが標的に結合している場合には常に細胞内ドメインにシグ
ナルを伝達することができる。膜貫通ドメインは、例えば、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベ
ータ又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５
、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、Ｃ
Ｄ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４の少なくとも膜貫通領域を含み得る。いく
つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、Ｃ
Ｄ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（
ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭ
Ｆ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、
ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ
４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴ
ＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、
ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２
、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡ
ＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ
１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１
００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭ
Ｆ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１
６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫＧ２Ｄ又はＮＫＧ２Ｃの少なくとも膜貫通領域
を含み得る。
いくつかの例では、膜貫通ドメインは、ヒンジ、例えばヒトタンパク質由来のヒンジを
介してＣＡＲの細胞外領域、例えばＣＡＲの抗原結合ドメインに結合され得る。例えば、
一実施形態では、ヒンジは、ヒトＩｇ（免疫グロブリン）ヒンジ（例えば、ＩｇＧ４ヒン
ジ、ＩｇＤヒンジ）、ＧＳリンカー（例えば、本明細書に記載されるＧＳリンカー）、Ｋ
ＩＲ２ＤＳ２ヒンジ又はＣＤ８ａヒンジであり得る。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の細胞内シグナル伝達ドメイン
ＣＡＲの細胞質内ドメイン又は領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シ
グナル伝達ドメインは、一般に、ＣＡＲが導入された免疫細胞の正常なエフェクター機能
の少なくとも１つの活性化に関与する。
ＣＡＲにおける使用のための細胞内シグナル伝達ドメインの例は、Ｔ細胞受容体（ＴＣ
Ｒ）及び抗原受容体結合後に協調してシグナル伝達を開始するために作用する共受容体の
細胞質内配列並びにこれらの配列の任意の誘導体又はバリアント並びに同じ機能上の能力
を有する任意の組換え配列を含む。
一次シグナル伝達ドメインは、刺激性の様式又は抑制性の様式いずれかにおいてＴＣＲ
複合体の一次の活性化を調節する。刺激性の様式において作用する一次細胞内シグナル伝
達ドメインは、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ又はＩＴＡＭとして知られるシグナ
ル伝達モチーフを含有し得る。
一次細胞内シグナル伝達ドメインを含有するＩＴＡＭの例としては、ＣＤ３ゼータ、通
常のＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＦｃＲベータ（Ｆｃイプシロ
ンＲ１ｂ）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ
、ＤＡＰ１０及びＤＡＰ１２のものが挙げられる。一実施形態では、ＣＡＲは、細胞内シ
グナル伝達ドメイン、例えばＣＤ３－ゼータの一次シグナル伝達ドメインを含む。
ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、それ自体にＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメ
インを含み得るか又は本発明のＣＡＲとの関係において有用な任意の他の所望の細胞内シ
グナル伝達ドメインと組み合わされ得る。例えば、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメイン
は、ＣＤ３ゼータ鎖部分及び共刺激シグナル伝達ドメインを含み得る。共刺激シグナル伝
達ドメインは、共刺激分子の細胞内ドメインを含むＣＡＲの部分を指す。共刺激分子は、
抗原受容体以外の細胞表面分子又は抗原に対するリンパ球の効率的な応答に必要なそのリ
ガンドである。このような分子の例としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１
３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－
１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３及びＣＤ８３
に結合するリガンドなどが挙げられる。例えば、ＣＤ２７共刺激は、インビトロでのヒト
ＣＡＲＴ細胞の増殖、エフェクター機能及び生存を増強し、且つインビボでのヒトＴ細胞
の持続及び抗腫瘍活性を増大させることが実証されている（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌ
ｏｏｄ．２０１２；１１９（３）：６９６－７０６）。このような共刺激分子のさらなる
例としては、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）
、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、Ｃ
Ｄ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２
Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４
、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧ
ＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、Ｉ
ＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、Ｉ
ＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡ
ＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＮＫＧ２Ｄ、
ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧ
Ｌ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８
）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）
、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／
Ｃｂｐ及びＣＤ１９ａが挙げられる。
免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）の活性化及び増殖
Ｔ細胞などの免疫エフェクター細胞は、通常、例えば参照により本明細書に組み込まれ
る米国特許第６，３５２，６９４号明細書；同第６，５３４，０５５号明細書；同第６，
９０５，６８０号明細書；同第６，６９２，９６４号明細書；同第５，８５８，３５８号
明細書；同第６，８８７，４６６号明細書；同第６，９０５，６８１号明細書；同第７，
１４４，５７５号明細書；同第７，０６７，３１８号明細書；同第７，１７２，８６９号
明細書；同第７，２３２，５６６号明細書；同第７，１７５，８４３号明細書；同第５，
８８３，２２３号明細書；同第６，９０５，８７４号明細書；同第６，７９７，５１４号
明細書；同第６，８６７，０４１号明細書；及び米国特許出願公開第２００６／０１２１
００５号明細書において記載される方法を用いて活性化及び増殖され得る。
免疫エフェクター細胞の例としては、Ｔ細胞、例えばアルファ／ベータＴ細胞及びガン
マ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫ
Ｔ）細胞、マスト細胞及び骨髄由来貪食細胞が挙げられる。
ＣＡＲ発現細胞を作製する方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公
開第２０１６／０１８５８６１号明細書において記載される。
例示的な癌ワクチン
抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、癌性細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、
ペプチド及び炭水化物分子を含む）、細胞及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子
でトランスフェクトされた細胞などの免疫原性薬剤と組み合わされ得る（Ｈｅ ｅｔ ａ
ｌ．（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：４９１９－２８）。使用され得る腫瘍ワ
クチンの非限定的な例としては、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴ１及
び／又はチロシナーゼ、サイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトさ
れた腫瘍細胞、ＤＮＡに基づくワクチン、ＲＮＡに基づくワクチン及びウイルスによる形
質導入に基づくワクチンなどの黒色腫抗原のペプチドが挙げられる。癌ワクチンは、予防
的又は治療的であり得る。
ＥＮＴＰＤ２遮断薬は、組換えタンパク質及び／又は腫瘍において発現されるペプチド
の収集物と、これらのタンパク質に対する免疫応答を起こすために組み合わせて使用され
得る。
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及び
ＨＣＶ）、カポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）及びエプスタイン・バーウイルス（
ＥＢＶ）のようなヒト癌に関係づけられるウイルスに由来するタンパク質を含み得る。Ｅ
ＮＴＰＤ２遮断薬と組み合わせて使用され得る腫瘍特異抗原の別の形態は、腫瘍組織自体
から単離された精製された熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショック
タンパク質は、腫瘍細胞に由来するタンパク質のフラグメントを含有し、且つこれらのＨ
ＳＰは、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞への送達において非常に効率的である（
Ｓｕｏｔ，Ｒ＆Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｐ（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９：１５８
５－１５８８；Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８：
１１７－１２０）。
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的応答を刺激するために使用され得る強力な抗原提示細
胞である。ＤＣは、エクスビボで作製され、且つ様々なタンパク質及びペプチド抗原並び
に腫瘍細胞抽出物を追加され得る（Ｎｅｓｔｌｅ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｎａｔ
ｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４：３２８－３３２）。ＤＣは、遺伝的な手段によって形質
導入されて、これらの腫瘍抗原も発現し得る。ＤＣは、免疫化のためにも腫瘍細胞に直接
的に融合されてきた（Ｋｕｇｌｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ ６：３３２－３３６）。ワクチン投与の方法として、ＤＣの免疫化は、Ｃ
Ｄ７３遮断薬と効果的に組み合わされて、より強力な抗腫瘍応答を活性化し得る。
例示的な腫瘍溶解性ウイルス
抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて使用され得る。実
施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、癌細胞において選択的に複製することができ、
且つ選択的に癌細胞の死を誘発するか、又は選択的に癌細胞の増殖を遅くすることができ
る。いくつかの場合、腫瘍溶解性ウイルスは、非癌細胞に対して影響を及ぼさないか又は
最小限の影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、この組合せは、癌、例えば本明細書に
記載される癌を治療するために使用される。腫瘍溶解性ウイルスとしては、腫瘍溶解性ア
デノウイルス、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性レトロウイルス、腫瘍溶解
性パルボウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性シンドビスウイルス、腫
瘍溶解性インフルエンザウイルス又は腫瘍溶解性ＲＮＡウイルス（例えば、腫瘍溶解性レ
オウイルス、腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、腫瘍溶解性麻疹ウイルス
、腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））が挙げられるが、これらに限定されない
。
例示的な腫瘍溶解性ウイルスとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定され
ない：
Ｂ群腫瘍溶解性アデノウイルス（ＣｏｌｏＡｄ１）（ＰｓｉＯｘｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０２０５３２２０を参照され
たい）；
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含むアデノウイルスであるＯ
ＮＣＯＳ－１０２（以前はＣＧＴＧ－１０２と呼ばれた）（Ｏｎｃｏｓ Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０１５９８１２９を参照されたい）；
ヒトＰＨ２０ヒアルロニダーゼをコードする遺伝的に改変された腫瘍溶解性ヒトアデノウ
イルスであるＶＣＮ－０１（ＶＣＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓ．Ｌ．）（例えば、臨
床試験識別番号：ＮＣＴ０２０４５６０２及びＮＣＴ０２０４５５８９を参照されたい）
；
調節解除された網膜芽細胞腫／Ｅ２Ｆ経路を有する癌細胞において選択的に複製するよう
に改変された野生型ヒトアデノウイルスセロタイプ５（Ｈａｄ５）に由来するウイルスで
ある条件的に複製されるアデノウイルスＩＣＯＶＩＲ－５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｃａｔａ
ｌａ ｄ’Ｏｎｃｏｌｏｇｉａ）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０１８６４７５９
を参照されたい）；
腫瘍溶解性アデノウイルスであるＩＣＯＶＩＲ５により感染された骨髄由来自己間葉系幹
細胞（ＭＳＣ）を含むＣｅｌｙｖｉｒ（Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｉｎｆａｎｔｉｌ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔａｒｉｏ Ｎｉｎｏ Ｊｅｓｕｓ，Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ／Ｒａｍｏｎ
Ａｌｅｍａｎｙ）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０１８４４６６１を参照されたい
）；
ヒトＥ２Ｆ－１プロモーターが必須のＥｌａウイルス遺伝子の発現を促進して、それによ
りウイルス複製及びＲｂ経路欠損腫瘍細胞に対する細胞傷害性を制限する条件的に複製す
る腫瘍溶解性セロタイプ５アデノウイルス（Ａｄ５）であるＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇ
ｅｎｅｓｙｓ，Ｉｎｃ．）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０２１４３８０４）；又
は
網膜芽細胞腫（Ｒｂ）経路欠損細胞において選択的に複製し、且つ特定のＲＧＤ結合イン
テグリンをより効率的に発現する細胞を感染させるように操作されたアデノウイルスであ
るＤＮＸ－２４０１（以前はＤｅｌｔａ－２４－ＲＧＤと命名された）（Ｃｌｉｎｉｃａ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ Ｎａｖａｒｒａ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ Ｎ
ａｖａｒｒａ／ＤＮＡｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．）（例えば、臨床試験識別番号：ＮＣＴ０１９
５６７３４を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される腫瘍溶解性ウイルスは、注射、例えば
皮下、動脈内、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内注射によって投与される。実施形態に
おいて、本明細書に記載される腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍内、経皮的、経粘膜的、経口
的、鼻腔内又は経肺投与を介して投与される。
追加の例示的な癌療法
抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子（単独又は他の刺激薬剤と組み合わせた）及び癌のための
標準治療の例示的な組合せとしては、少なくとも以下のものが挙げられる。特定の実施形
態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子、例えば本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２
抗体分子は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａ
ｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））
、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ
（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボ
ニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（
登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅ
ｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン
（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標
）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａ
ｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダ
カルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙ
ｃｉｎ Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録
商標））、ダウノルビシンクエン酸塩ポソーム注射（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））
、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩
酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖ
ｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸塩（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、
５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フ
ルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン（ｔｅｚａｃｉｔｉｂｉｎｅ）
、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録
商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ
（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナ
ーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅ
ｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、
メトトレキセート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎ
ｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニ
ックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプ
ラントを有するポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェン
クエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））
、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射
用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａ
ｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビノレルビン（
Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、イブルチニブ、イデラリシブ及びブレンツキシマブ
ベドチンを含むが、これらに限定されない、標準的な癌療法の化学療法剤と組み合わせて
使用される。
特定の実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子、例えば本明細書に記載される抗ヒ
トＥＮＴＰＤ２抗体分子は、アルキル化剤と組み合わせて使用され、例示的なアルキル化
剤としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート
、ニトロソウレア及びトリアゼン）：ウラシルマスタード（アミノウラシルマスタード（
登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐ
ａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍ
ｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ ｎｉｔｒｏｇｅｎ
ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏ
ｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登
録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（
Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、
Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商
標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒ
ａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン
（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（
Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標）
）、トリエチレンチオホスホロアミン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、
チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商
標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロム
スチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））
及びダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定さ
れない。さらなる例示的なアルキル化剤としては、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ
（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録
商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシン－Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）と
しても知られる）；メルファラン（Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン及びフェニルアラニン
マスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）としても知られる）；アルトレタミン（ヘキサ
メチルメラミン（ＨＭＭ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）としても知られる）；カルムス
チン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブ
スルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルボ
プラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵ、ＣｅｅＮＵ（
登録商標）としても知られる）；シスプラチン（ＣＤＤＰ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標
）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）－ＡＱとしても知られる）；クロラムブシル（Ｌｅ
ｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮ
ｅｏｓａｒ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキ
サミド、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標）としても知られる）；アルトレタミン（ヘキサ
メチルメラミン（ＨＭＭ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）としても知られる）；イホスフ
ァミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；プレドヌムスチン（Ｐｒｅｄｎｕｍｕｓｔｉｎｅ）；
プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマ
スタード、ムスチン及び塩酸メクロロエタミン、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）として
も知られる）；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホス
ホアミド、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）としても知られる）
；シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎ
ｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商
標））；及びベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
特定の実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子、例えば本明細書に記載される抗ヒ
トＥＮＴＰＤ２抗体分子は、アントラサイクリンと組み合わせて使用され、例示的なアン
トラサイクリンとしては、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）
及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダ
ウノルビシン（塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシン及び塩酸ルビドマイシン、Ｃｅｒｕ
ｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（クエン酸ダウノルビシンリポ
ソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎ
ｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（
Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイ
シンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビ
ドマイシン；及びデスアセチルラビドマイシンが挙げられる。抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分
子と組み合わせて使用され得る例示的なビンカアルカロイドとしては、酒石酸ビノレルビ
ン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）
）及びビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；ビンブラスチン（硫酸ビンブラ
スチン、ビンカロイコブラスチン及びＶＬＢ、Ａｌｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）及びＶ
ｅｌｂａｎ（登録商標）としても知られる）；並びにビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ
（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体と組み合わせて使用され得る例示的なプ
ロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カルフィ
ルゾミブ（ＰＸ－１７１－００７、（Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）
－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン
－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－（（Ｓ）
－２－（２－モルホリノアセトアミド）－４－フェニルブタンアミド）－ペンタンアミド
）；マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）；クエン酸イキサゾミブ（ＭＬＮ－９７０８）；デ
ランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）；及びＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾ
リル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－
メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリ
ンアミド（ＯＮＸ－０９１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、放射線療法と組み合わせて投与
される。放射線療法は、外照射療法、内部放射線療法、インプラント照射、定位放射線手
術、全身放射線療法、放射線療法及び永続性又は一過性組織内近接照射療法を含むが、こ
れらに限定されないいくつかの方法の１つ又は方法の組合せにより施され得る。用語「組
織内照射療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位に又はその近くに体内に入れられた
空間的に閉じ込められた放射性物質により送達される放射線療法を指す。本用語は、放射
性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、
Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２及びＬｕの放射性同位体）への暴
露を含むが、これらに限定されないものとする。本発明の細胞コンディショナーとして使
用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的例として、放射線
源は、Ｉ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、固体源としてのＩｒ－１９２、固体源と
してのＩ－１２５又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療的放射線を放射する
他の放射性核種などの放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、
例えばＩ－１２５又はＩ－１３１の溶液から作製された液体でもあり得、放射性液体は、
Ａｕ－１９８、Ｙ－９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する好適な液体のスラリー
を使用して作製され得る。
ＥＮＴＰＤ２遮断薬は、化学療法の方式とも効果的に組み合わされ得る。これらの例に
おいて、投与される化学療法剤の用量を減少させることが可能である場合がある。
抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子と組み合わせて投与され得る例示的な細胞傷害性薬剤とし
ては、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、アルキル
化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害でき
る薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテアソーム阻害剤及び放射線照射（例えば、
局所又は全身照射）が挙げられる。
サンプルの調製
本明細書に記載される方法において使用されるサンプルは、当技術分野において既知の
方法の任意の１つを使用して、例えば、生検又は手術によって、対象から得られ得る。サ
ンプルは、瞬間凍結され、後の使用のために－８０℃で保存されてもよい。サンプルはま
た、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、又は酢酸／エタノールなどの固定剤で固
定されてもよい。ＲＮＡ又はタンパク質は、分析のために、新鮮な、凍結された、又は固
定されたサンプルから抽出され得る。
医薬組成物、投与量、及び投与方法
ＥＮＴＰＤ２関連疾患、例えば、本明細書に記載される癌の処置において使用するため
の組成物、例えば医薬組成物もまた、本明細書に提供される。このような組成物は、本明
細書に記載される１つ以上の抗体又は抗原結合断片、このような抗体又は抗原結合断片を
コードする核酸、又はこのような抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を含むベクター
を含む。このような組成物は、別の薬剤、例えば、処置される疾患の現在の標準的な治療
をさらに含むことができる。
医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場
合、用語「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与に適合する、生理食塩水、溶媒、分
散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。医薬組
成物は、典型的には、その意図される投与経路と適合するように処方される。投与経路の
例としては、非経口（例えば、静脈内、動脈内、腹腔内）、頭蓋内、髄腔内、又は鼻腔内
（例えば、吸入）、皮内、皮下、又は腫瘍内投与が挙げられる。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な
毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の
組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、材料
、組成物、及び／又は剤形を指すために使用される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリ
ン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グ
リシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセ
リド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リ
ン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピ
レンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂肪を含む、１つ以上の薬学
的に許容される担体を含む。
適切な医薬組成物を処方する方法は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ
．２１ｓｔ ｅｄ．，２００５；及びシリーズＤｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｔｅｘｔｂｏｏｋｓ
ａｎｄ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ）の本を参照されたい。例えば、
非経口又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射
のための水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレング
リコール又は他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベン
のような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレ
ンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤
；及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような張性の調節のための薬剤。ｐＨは、塩
酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。調製物は、ガラス又
はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、又は複数用量バイアルに封入することが
できる。
注射用使用に適した医薬組成物は、無菌の注射用溶液又は分散液の即時調製のための、
無菌の水溶液（水溶性の場合）又は分散液及び無菌の粉末を含むことができる。静脈内投
与のために、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（
ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全て
の場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に
流動性でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細
菌及び真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、
水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体
ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適当な混合物を含む溶媒又は分散媒であって
よい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合は
必要な粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用を防止する
ことは、種々の抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロプタノール、フェノール、
アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合、組成物中に等張剤
、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムを含
むことが好ましい。注射用組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬
剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらされ
得る。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に列挙
した成分の１つ又は組合せとともに組み込み、続いて濾過無菌することによって調製する
ことができる。
一般に、分散液は、活性化合物を、塩基性分散媒及び上に列挙したものからの必要な他
の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製
のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、これは、
活性成分の粉末と、その以前に無菌濾過された溶液からの任意のさらなる所望の成分とを
生じる。
非経口製剤は、単回ボーラス用量、注入又は負荷ボーラス用量、続いて維持用量であり
得る。これらの組成物は、特定の固定又は可変間隔で、例えば、１日１回、又は「必要に
応じて」投与することができる。
注射のための適切な医薬組成物は、緩衝液（例えば、酢酸塩、リン酸塩又はクエン酸塩
緩衝液）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、場合により安定剤（例えば、ヒトア
ルブミン）などを含むことができる。末梢投与のための調製物には、無菌水性又は非水性
溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射
用有機エステルである。水性担体としては、例えば、水、アルコール／水溶液、エマルジ
ョン又は懸濁液（生理食塩水及び緩衝媒体を含む）が挙げられる。いくつかの実施形態で
は、医薬組成物は０．０１～０．１Ｍリン酸緩衝液又は０．８％生理食塩水を含む。他の
一般的な非経口ビヒクルには、リン酸ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキス
トロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、又は固定油が含まれる。静脈内ビヒクルに
は、流体及び栄養補充剤、リンゲルデキストロースに基づくものなどの電解質補充剤など
が含まれる。例えば、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、及び不活性ガスなどのような保
存剤及び他の添加剤も存在し得る。
一実施形態では、治療化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを
含む制御放出製剤などの、身体からの迅速な排除から治療化合物を保護する担体を用いて
調製される。
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、又はディスペンサーに含
めることができる。
治療化合物の投与量、毒性及び治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的
な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培
養物又は実験動物における標準的な医薬手順によって決定され得る。毒性及び治療効果の
用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療
指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用され得るが、非感染細胞
に対する潜在的な損傷を最小限にし、それによって副作用を減少させるために、そのよう
な化合物を罹患組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意が払われるべ
きである。
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための用量
の範囲を処方する際に使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、毒性が
ほとんど又は全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤
形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。本発明の方法において
使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定す
ることができる。用量は、細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症状
の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するため
に、動物モデルにおいて処方され得る。このような情報を、ヒトにおける有用な用量をさ
らに正確に決定するのに用いることができる。血漿中のレベルは、例えば高性能液体クロ
マトグラフィーによって測定できる。
キット
本明細書に提供される組成物の１つ以上及び使用説明書を含むキットもまた、本明細書
に提供される。使用説明書は、本明細書に記載されるように、ＥＮＴＰＤ２関連疾患、例
えば癌の診断又は処置のための説明書を含むことができる。本明細書に提供されるキット
は、本明細書に記載される方法の任意の１つに従って使用され得る。当業者は、本明細書
に提供されるキットについての他の適切な使用を知っており、このような使用のためのキ
ットを使用することができる。本明細書に提供されるキットはまた、分析のためにサンプ
ルを、例えば、実験室に戻すために使用され得る郵送業者（例えば、郵便料金支払い封筒
又は郵送パック）を含み得る。キットは、サンプルのための１つ以上の容器を含み得るか
、又はサンプルは、標準的な血液収集バイアル中にあり得る。キットはまた、インフォー
ムドコンセント形態、試験依頼形態、及び本明細書に記載の方法におけるキットの使用方
法に関する説明書のうちの１つ以上を含むことができる。このようなキットを使用するた
めの方法もまた、本明細書に含まれる。形態（例えば、試験要求形態）の１つ以上及びサ
ンプルを保持する容器は、例えば、サンプルを提供した対象を識別するためのバーコード
でコード化され得る。
当業者は、本発明の実践に使用することができる、本明細書に記載されたものと類似又
は等価な多くの方法及び材料を認識するであろう。実際には、本発明は、記載された方法
及び材料に如何様にも限定されない。
本発明の特定の実施形態を論じてきたが、上記の明細書は、例示的なものであり、限定
的なものではない。本発明の多くの変形は、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討す
ることにより、当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、そ
れらの均等物の全範囲、及び明細書、並びにそのような変形を参照することによって決定
されるべきである。本発明は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しない以
下の実施例においてさらに記載される。
実施例１：癌におけるＥＮＴＰＤ２の発現
エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２、ＮＴＰＤａｓｅ
２、ＮＴＰＤａｓｅ－２、Ｅｃｔｏ－ＡＴＰａｓｅ ２、エクト－ＡＴＰＤａｓｅ ２
、ＣＤ３９抗原様１、ＣＤ３９Ｌ１、エクト－ＡＴＰ－ジホスホヒドロラーゼ２とも呼ば
れる）は、プリン作動性シグナル伝達、特にＡＴＰ、ＵＴＰ、並びに細胞外空間のＡＤＰ
及びＵＤＰを調節する細胞外ＡＴＰヒドロラーゼのファミリーに属する（レビューは、Ｒ
ｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２：４０９－４
３０（２００６）参照）。ＡＴＰ／ＡＤＰ加水分解の最終産物５’ＡＭＰは、続いてエク
ト－５’－ヌクレオチダーゼ（エクト５’Ｎｔａｓｅ又はＣＤ７３としても知られる）に
よってアデノシンに脱リン酸化される。
癌におけるＥＮＴＰＤ２の機能的役割は、十分に記述されていない。初期の報告は、ラ
ット神経膠腫モデルにおけるＥＮＴＰＤ２過剰発現に焦点を当てており、これは、血小板
及び腫瘍微小環境のＡＤＰ媒介調節を介してインビボ腫瘍増殖の増強をもたらし、並びに
炎症状態増強腫瘍広がりを促進した（Ｂｒａｇａｎｈｏｌ ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ
Ｓｃｉ １００（８）：１４３４－４２（２００９）；Ｂｒａｇａｎｈｏｌ ｅｔ ａｌ
Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ Ｓｉｇｎａｌ ８（２）：２３５－４３（２０１２））。より
最近では、ＥＮＴＰＤ２の発現の上昇が肝細胞癌において報告され、そこでは、その発現
が増強された骨髄由来サプレッサー細胞蓄積／維持による悪い予後と関連していた（Ｃｈ
ｉｕ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ８（１）：５１７（
２０１７））。
癌におけるＥＮＴＰＤ２の機能的特徴付けは、パブリックドメインに限られているが、
細胞外空間に放出されるＡＴＰ及びアデノシンなどのプリン作動性メディエーターは、免
疫及び炎症において重要な役割を果たしていることが示されている。ストレスを受けた、
損傷を受けた、或いはアポトーシスを起こした細胞から放出されたＡＴＰは、免疫細胞の
動員を増強するＰ２ＲＸ受容体及びＰ２ＲＹ受容体の活性化を介して急速な炎症を引き起
こし、Ｔ細胞におけるＴＣＲシグナル伝達を増強し、樹状細胞及びマクロファージ細胞の
活性化を促進する。一方、アデノシンシグナル伝達は、エフェクターＴ細胞の阻害、及び
単核食細胞細胞の調節解除による免疫抑制ニッチをもたらす（総説については、Ｃｅｋｉ
ｃ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６：１７７
－１９２（２０１６），Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ Ｃａｎｃｅｒ １３：８４２－８５７（２０１３）を参照されたい）。前臨床におい
て、アデノシンシグナル伝達を遮断したり、腫瘍部位の細胞外ＡＴＰを回復させたりする
ことにより、リンパ球の動員及び抗腫瘍反応を誘導することが示されている（Ｍｉｃｈａ
ｕｄ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３４（６０６２）：１５７３－７（２０１１）；
Ａｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９
（２０）：５６２６－３５（２０１３））。
癌細胞におけるＥＮＴＰＤ２の発現上昇は、腫瘍微小環境におけるプリン作動性シグナ
ル伝達のバランスを劇的に変化させ、より免疫抑制状態にシフトさせる可能性がある。従
って、ＥＮＴＰＤ２触媒機能の標的化阻害はＡＴＰ駆動炎症促進性Ｔｈ－１様状態にバラ
ンスをシフトさせ、抗腫瘍免疫応答を増強する機会を提供することができる。
ＥＮＴＰＤ２の発現は、様々な腫瘍サブタイプにわたって慎重に検討されていない。抗
ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１を用いて、異なる適応症からの癌細胞株にわたるＥＮＴＰＤ
２発現を評価した。細胞を、氷上で４５分間、５μｇ／ｍｌの抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡ
ｂ１で染色し、続いて、ヤギ抗ヒトＩｇＧ、Ｆｃγ特異的、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６
４７又はＡＰＣ結合二次Ａｂ（１：４００希釈；Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅ
ａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）とインキュベート
した。全てのインキュベーション及び洗浄は、１ｘ ＨｙＣｌｏｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒ
ｇ、ＰＡ）、１％ ＨｙＣｌｏｎｅ Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（ＧＥ Ｈ
ｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）、２ｍＭ ＥＤＴＡ（ＴｈｅｒｍｏＦ
ｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）からなるＦＡＣＳ緩衝液中で行った。
ＥＮＴＰＤ２の発現上昇は、図１Ａに示すように、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、乳癌及
び肺癌適応症由来の代表的な癌細胞株において観察された。ＥＮＴＰＤ２受容体密度を、
製造業者の指示に従って、Ｂａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｆｉｓｈｅｒｓ、Ｉ
Ｎ）からのＱｕａｎｔｕｍ Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ
ＩｇＧを使用して定量した（表２０、図１Ｂ）。
原発性腫瘍組織におけるＥＮＴＰＤ２タンパク質発現を評価するために、対応する隣接
正常組織を有するホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織マイクロアレイをＣｕｒｅｌｉ
ｎｅ（Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡ）から得た。ＩＨＣ染色は、抗ＣＤ３９Ｌ１／ＥＮＴＰＤ
２ ＩＨＣ Ａｂ（ＮＢＰ１－８５７５２、Ｎｏｖｕｓ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＣＯ）を
用いて、９５℃での標準的な高ｐＨ ＣＣ１抗原回収を伴う自動化Ｖｅｎｔａｎａプロト
コールを用いて行い、続いて、Ｖｅｎｔａｎａ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（登録商標）Ｏｍｎ
ｉＭａｐ抗Ｒｂ ＨＲＰ二次Ａｂ及びＶｅｎｔａｎａ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（登録商標）
ＣｈｒｏｍｏＭａｐ ＤＡＢキット（Ｖｅｎｔａｎａ、Ｔｕｓｃｏｎ ＡＺ）とインキュ
ベートした。
細胞膜に局在するＥＮＴＰＤ２発現の上昇が、結腸直腸、食道及び卵巣腫瘍サンプルの
サブセットで観察された。ＥＮＴＰＤ２発現のバックグラウンドレベルは、一致した正常
組織切片において検出されなかったか、又は非常に低かった（図２）。
実施例２：ヒトＥＮＴＰＤ２に結合するヒト化モノクローナル抗体の生成
ヒト、ラット、マウス及びカニクイザルＥＮＴＰＤ２の発現構築物の生成
ヒト、カニクイザル（ｃｙｎｏ）、ラット及びマウスからの全長ＥＮＴＰＤ２並びにヒ
ト及びマウスからのＥＮＴＰＤ１（ＣＤ３９）をコードするヌクレオチド配列を、Ｇｅｎ
Ｂａｎｋ（登録商標）又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢデータベースからのアミノ酸配列に基づい
て合成した（表２４参照）。合成した全てのＤＮＡ断片を適切な発現ベクターにクローニ
ングした。
Figure 2024073424000161
Figure 2024073424000162
Figure 2024073424000163
Figure 2024073424000164
Figure 2024073424000165
Figure 2024073424000166
ＨＥＫ培養物からの組換えマウスＥＮＴＰＤ１並びにマウス及びラットＥＮＴＰＤ２の発
現と精製
組換え単量体マウス又はラットＥＮＴＰＤ２及びマウスＥＮＴＰＤ１を以下のように生
成した：ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（商標）２９３－Ｆ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をＧｉｂｃｏ（商標）ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（商標）２９３発現培地
中で培養し、ＣＭＶプロモーター、マウスＩｇＫシグナルペプチド、マウス又はラットＥ
ＮＴＰＤ２の残基２９～４６２（細胞外ドメイン）又はマウスＥＮＴＰＤ１の残基３８～
４７８、及びポリヒスチジン（Ｈｉｓ６）タグ（配列番号１０１０）を含むプラスミドで
一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションの４日後、１Ｌ培養物からの細胞
を２６００×ｇで１０分間ペレット化し、上清を０．２２μｍフィルターを通した濾過に
よって清澄化した。上清に２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ８．０及び２０ｍＭイミ
ダゾールを添加し、６ｍＬ Ｎｉ－ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）を予め充填したカ
ラムにロードした。カラムを１０カラム容量のＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ［２０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ（ｐＨ ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾール］で洗浄し、５カ
ラム容量のＥｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ８．０）、１５
０ｍＭ ＮａＣｌ、２５０ｍＭイミダゾール］で溶出した。ＰＤ－１０脱塩カラム（ＧＥ
Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてタンパク質をＴＢＳ ｐＨ ７．４に緩衝液交換し、
保存のために凍結した。
昆虫細胞からのヒトＥＮＴＰＤ１とヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＥＮＴＰＤ２の発
現と精製
Ｂａｃ－ｔｏ－Ｂａｃ（登録商標）バキュロウイルス発現系（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈ
ｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、組換えヒトＥＮＴＰＤ１並びにヒト及びカニク
イザル（ｃｙｎｏ）ＥＮＴＰＤ２タンパク質を発現させた。ヒトＥＮＴＰＤ１の残基３８
～４７８又はヒト若しくはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＥＮＴＰＤ２の残基２９～４６２を
、ＧＰ６７シグナルペプチド及びＣ末端Ａｖｉ－Ｈｉｓ６標識（配列番号１０１０）を用
いて発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（商標）１（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ）にクローニングした。クローニングしたベクターをＤＨ１０Ｂａｃ（商標
）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ）コンピテント細胞に形質転換して、組換えバクミドを作製した。次いで
、組換えバクミドを、ＰｕｒｅＬｉｎｋ（登録商標）ＨｉＰｕｒｅプラスミドミニプレッ
プキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して抽出し、Ｆ
ｕＧｅｎｅ（登録商標）ＨＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＳｆ９（ツマジロクサヨトウ
（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ））細胞にトランスフェクトして、組換
えバキュロウイルス（ＢＶ）を生成した。１回の増幅の後、得られたＢＶを用いて、２×
１０６細胞／ｍｌの密度及び１０の多重感染（ＭＯＩ）で、１Ｌ懸濁培養中の高Ｈｉｇｈ
Ｆｉｖｅ（商標）（イラクサギンウワバ（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ））細胞（
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に感染させた。感染後７２時間で
、細胞を、２６００×ｇで１０分間の遠心分離によってペレット化し、分泌された、グリ
コシル化された組換えタンパク質を含む培地を収集した。次いで、上清に５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ（ｐＨ ８．０）、１ｍＭ ＮｉＣｌ２、５ｍＭ ＣａＣｌ２を補充し、次いで２６
００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を０．２２μｍフィルターを通して濾過し、６ｍ
ＬのＮｉ－ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）を充填したカラムにロードした。カラムを
上記の１０カラム容量の洗浄緩衝液で洗浄し、溶出緩衝液（上にも記載）で溶出した。タ
ンパク質を、ＰＤ－１０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用してＴＢＳ（２０
ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）に緩衝液交換し、保存のために
凍結した。
ＥＮＴＰＤ１又はＥＮＴＰＤ２を安定に発現する細胞株の生成
レトロウイルス形質導入を用いて、安定なＥＮＴＰＤ１又はＥＮＴＰ２発現細胞株を生
成した。レトロウイルスを作製するために、２９３Ｔ細胞を、製造業者の推奨に従って、
ＦｕＧｅｎｅ（登録商標）６トランスフェクション試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｃａｔ＃ Ｅ
２６９２）を使用して、ＥＮＴＰＤ１又はＥＮＴＰＤ２を発現するレトロウイルス発現ベ
クター及びｐＣＬ－Ｅｃｏ又はｐＣＬ－１０Ａ１パッケージングベクター（Ｎｏｖｕｓ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ｃａｔ＃ＮＢＰ２－２９５４０又はＮＢＰ２－２９５２）で同
時トランスフェクトした。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２の加湿インキュベーター中で維
持し、ウイルス含有細胞上清をトランスフェクションの４８時間後に回収した。ＮＩＨ／
３Ｔ３及び３００．１９細胞（ＡＴＣＣ（登録商標））を、６ウェルプレート中でほぼコ
ンフルエンスまで増殖させた。増殖培地を細胞から除去し、ウイルス上清を８ｕｇポリブ
レン／ｍｌ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ｃａｔ＃ＴＲ－１００３－Ｇ）の存在下で添
加した。３７℃で３～６時間インキュベートした後、新鮮な培地を添加した。次いで、細
胞を適切な選択条件下で培養して、安定なＥＮＴＰＤ１又はＥＮＴＰＤ２発現細胞株を産
生した。
ウイルス様粒子（ＶＬＰ）の生成、発現及び精製
３００．１９細胞を、１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で維持した。ＶＬＰを作製する
ために、細胞を４％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭに交換し、次いで、ヒトＥＮＴＰＤ２発現プ
ラスミド及びレトロウイルスＧａｇ発現プラスミドを３：２のμｇ比で同時トランスフェ
クトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞上清を回収し、ベンチトップ遠心分
離機で２５００×ｇで５分間遠心分離することによって清澄化し、氷上に保持した。ＶＬ
Ｐを、Ｓｏｒｖａｌｌ（商標）ＲＣ ６ Ｐｌｕｓ超遠心機中のＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕ
ｌｔｅｒ（登録商標）ＳＷ ３２ Ｔｉローター中のＵｌｔｒａ－Ｃｌｅａｒ（商標）３
８．５ｍｌ遠心管（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標）、ｃａｔ＃３４４０５
８）中の２０％スクロースクッションを通して１００，０００×ｇの超遠心分離により精
製した。得られたペレットを３００μｌの冷無菌ＰＢＳに再懸濁し、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣ
Ａアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ＃２３２２５
）を用いて定量した。
ハイブリドーマ生成
Ｂｃｌ－２トランスジェニックマウス［Ｃ５７ＢＬ／６－Ｔｇｎ（ｂｃｌ－２）２２
ＷＥＨＩ株］を、多重部位での反復免疫化（ＲＩＭＭＳ）を必要とする手順を用いて抗原
で免疫化した（Ｋ．Ｅ．Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １９
９７）。簡潔には、マウスに、末梢リンパ節（ＰＬＮ）に近接する８つの特異的部位に、
２２．５μｇのＨｉｓ６標識ヒトＥＮＴＰＤ２ ２９－４６２ ＥＣＤタンパク質（「Ｈ
ｉｓ６」、配列番号１０１０として開示）を注射した。この手順を２０日間にわたって８
回繰り返した。１８日目に、試験出血を収集し、血清抗体力価をＦＡＣＳ及びＥＬＩＳＡ
によって分析した。いくつかの例では、ＢＡＬＢ／ｃマウスを、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ Ｃｏ
ｍｐｌｅｔｅ、Ｓｉｇｍａ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、又はＦｒｅ
ｕｎｄ’ｓ Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ中のＨｉｓ６標識ヒトＥＮＴＰＤ
２ ２９－４６２ ＥＣＤ（「Ｈｉｓ６」、配列番号１０１０として開示）タンパク質５
０μｇ、ＰＢＳ中のヒトＥＮＴＰＤ２発現ＶＬＰ５０μｇ、又はＰＢＳ中のヒトＥＮＴＰ
Ｄ２（配列番号２９１）を安定に過剰発現する５ｘ１０ｅ６ ３００．１９細胞で免疫化
した。動物に２週間隔で皮下又は腹腔内に２回注射し、次いで約２週間後に、ＰＢＳ中の
ヒトＥＮＴＰＤ２発現ＶＬＰ又はＨｉｓ６標識ヒトＥＮＴＰＤ２ ２９－４６２ ＥＣＤ
タンパク質（「Ｈｉｓ６」配列番号１０１０として開示）５０μｇを静脈内追加免疫した
。２回目の免疫化の１０日後、試験出血を収集し、血清抗体力価をＦＡＣＳ及びＥＬＩＳ
Ａによって分析した。脾臓とプールした末梢リンパ節（ＰＬＮ）を高力価マウスから摘出
した。リンパ球を採取するために、脾臓及びＰＬＮをＰＢＳ中で１回洗浄し、次いで７０
ミクロンスクリーン（Ｆａｌｃｏｎ ＃３５２３５０）に通すことによって解離させた。
得られたリンパ球を、Ｃｙｔｏｆｕｓｉｏｎ（登録商標）培地（ＢＴＸｐｒｅｓｓ Ｃｙ
ｔｏｆｕｓｉｏｎ（登録商標）Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ ｃａｔ
＃ ４７００１）中で融合する前にさらに２回洗浄した。
融合のために、Ｆ０骨髄腫細胞をリンパ球と１：４の比で混合した。細胞混合物を遠心
分離し、Ｃｙｔｏｆｕｓｉｏｎ（登録商標）培地中に懸濁し、続いて電気融合チャンバー
（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏａｘｉａｌチャンバー９ＭＬ Ｐａｒｔ
＃４７００２０）に添加した。電気融合は、ＣＥＥＦ－５０Ｂ Ｈｙｂｒｉｍｕｎｅ／Ｈ
ｙｂｒｉｄｏｍａシステム（Ｃｙｔｏ Ｐｕｌｓｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）を使
用して、製造業者の説明書に従って実施した。融合細胞をチャンバー内で５分間回復させ
、ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミジン（ＨＡＴ）を含まない培地［ＤＭＥＭ＋２
０％ ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＰＳＧ）、１×非必
須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、０．５×ハイブリドーマ融合及びクローニングサプリメント（
Ｒｏｃｈｅ；ＨＦＣＳ）］中で１：１０に希釈し、３７℃及び５％ ＣＯ２に１時間置い
た。次に、４×ＨＡＴ培地（ＤＭＥＭ＋２０％ ＦＢＳ、１％ ＰＳＧ、１×ＮＥＡＡ、
４×ＨＡＴ、０．５×ＨＦＣＳ）を添加して、ＨＡＴの濃度を１×にし、密度を６６，０
００細胞／ｍｌに調整した。細胞を３８４ウェルプレートに６０ｕｌ／ウェルでプレーテ
ィングした。
ＦＡＣＳスクリーニング
融合の１０日後、ハイブリドーマプレートを、フローサイトメトリーを用いてＥＮＴＰ
Ｄ２特異的抗体の存在についてスクリーニングして、親ＮＩＨ／３Ｔ３細胞、ヒトＥＮＴ
ＰＤ２を安定に過剰発現するＮＩＨ／３Ｔ３細胞、及び内因性ヒトＥＮＴＰＤ２を発現す
るＲＫＯ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標））の３つの細胞株を用いて、細胞表面発現ヒトＥＮ
ＴＰＤ２に対する候補抗体の特異的結合を確認した。細胞をＰＢＳで十分にリンスし、Ａ
ｃｃｕｔａｓｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃ＳＣＲ００５）で処理して増殖プレートから取
り出し、冷ＰＢＳに再懸濁した。細胞をビオチン化し、製造業者の説明書（ＦｌｕｏＲｅ
ｐｏｒｔｅｒ（商標）Ｃｅｌｌ－Ｓｕｒｆａｃｅ Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ
、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ＃ Ｆ－２０６５０；Ｐ
Ｅ－Ｃｙ７ Ｓｔｅｐｔａｖｉｄｉｎ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃ Ｃａｔ＃ ＳＡ１０１２）に従って蛍光色素で標識した。細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液
（２％ ＦＢＳ＋０．１％ ＮａＮ３を含むＰＢＳ）中、約１×１０６細胞／ｍｌで再懸
濁した。３８４ウェルプレートに、２０μＬのハイブリドーマ上清を予め播種し、２０μ
Ｌの細胞懸濁液を添加した。細胞を４℃で１時間インキュベートし、冷ＦＡＣＳ緩衝液で
２回洗浄し、１：４００希釈で２次抗体を含むＦＡＣＳ緩衝液２０μＬに再懸濁した（ア
ロフィコシアニン結合Ｆ（ａｂ’）２ヤギ抗マウスＩｇＧ、Ｆｃγ特異的；Ｊａｃｋｓｏ
ｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、ｃａｔ＃ １１５－１３６－０７１）。４℃で４５
分間追加インキュベートした後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、２μｇ／ｍｌヨウ
化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ＃ Ｐ４８６４）を含むＦＡＣＳ
緩衝液２０μＬ中に再懸濁した。幾何平均蛍光強度を、ＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェ
アを用いて生きた単一細胞について計算した。
この一次細胞ベースのフローサイトメトリースクリーンからのヒットを、二次フローサ
イトメトリースクリーンで確認した。ＮＩＨ／３Ｔ３－ｈＥＮＴＰＤ２及びＲＫＯ細胞の
両方に結合した抗体を発現するハイブリドーマを、ＣｅｌｌＳｔａｒ（登録商標）Ａｕｔ
ｏｆｌａｓｋｓ（商標）（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）中のＨＴ培地補充物（５０
×）Ｈｙｂｒｉ－Ｍａｘ（商標）（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｈ０１３７）を含むハイブリ
ドーマ無血清培地中の４５ｍｌのタンパク質産生培養物中に増殖させた。培養物を３７℃
及び５％ ＣＯ２の振盪インキュベーター中で約８日間維持し、次いで細胞をペレット化
し、タンパク質Ｇ樹脂上での精製を通して上清を採取した。その後、タンパク質をＮＡＰ
－１０（商標）カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＰＢＳに緩衝液交換した
。
組換え抗体産生
ハイブリドーマ由来ｍＡｂを、ＥＮＴＰＤ２によるＡＴＰ加水分解の阻害について、細
胞ベースのアッセイにおいてスクリーニングした。このアッセイで２つのリード阻害ｍＡ
ｂを同定した：ｍＡｂ１７及びｍＡｂ１６。
マウス可変領域及びヒト定常領域からなるキメラ抗体を調製した。クローニング及び抗
体最適化（ヒト化、潜在的な翻訳後修飾の除去など）のために、ハイブリドーマの可変領
域（ＶＨ及びＶＬ）ＤＮＡ配列を得た。マウスモノクローナル抗体由来の可変領域ＤＮＡ
を、標準的な方法を使用して、選択された各ハイブリドーマ細胞株から得られたＲＮＡか
ら５’ ＲＡＣＥによって増幅した。マウス可変重／軽鎖のそれぞれについてのポリペプ
チド配列を、それぞれｍＡｂ１７及びｍＡｂ１６について表１に示す。ハイブリドーマの
それぞれについての対応する可変重／軽ヌクレオチド配列は、配列番号２３４／配列番号
２３８、及び配列番号２２６／配列番号２３０に示される。キメラ抗体の調製のために、
５’ ＲＡＣＥ－ＰＣＲによって増幅されたハイブリドーマＶＬ及びＶＨをコードするＤ
ＮＡ配列を、それぞれのヒト野生型重鎖及びヒト軽鎖定常領域配列（ＩｇＧ１、κ）を含
有する発現ベクターにクローニングした。これらのベクターを、ＱＩＡｐｒｅｐ Ｓｐｉ
ｎ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ、ｃａｔ＃ ２７１０６）を使用してミニ
プレップし、Ａｍａｘａ（商標）４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）（Ｌｏｎｚａ
）を使用して、独自のＣＨＯ細胞株にヌクレオフェクトした。トランスフェクトした細胞
を、安定なプール生成のために選択培地に入れ、得られたプールを１４日間の流加タンパ
ク質産生プロセスに供した。タンパク質含有細胞上清を、３０００×ｇで１５分間の遠心
分離及び０．２２μｍフィルターでの濾過によって清澄化した。タンパク質を、ＡｅＫＴ
Ａ（商標）Ｐｕｒｅ又はＡｅＫＴＡ（商標）Ｐｕｒｉｆｉｅｒ上のＭａｂＳｅｌｅｃｔ
ＳｕＲｅ（商標）樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して精製し、Ｐｉｅｒｃｅ
（商標）ＩｇＧ溶出緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃
２１００４）を使用して溶出し、次いで透析により又はＨｉＰｒｅｐ脱塩カラム（ＧＥ
Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用してＰＢＳに緩衝液交換した。得られたタンパク質が、Ｓ
ｕｐｅｒｄｅｘ（登録商標）２００ Ｉｎｃｒｅａｓｅを使用する分析サイズ排除クロマ
トグラフィー（ＡｎＳＥＣ）によって＜９５％二量体であった場合、タンパク質を、移動
相としてＰＢＳを使用するＨｉＬｏａｄ（登録商標）Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（登録商標）２０
０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用する分取ＳＥＣに供した。
ヒト化
可変領域構築物はまた、内部ソフトウェアプログラムを使用して、配列のヒト化及び最
適化（例えば、潜在的な翻訳後修飾部位の除去）のために設計された。親和性及び所望の
機能的活性を維持するために、Ｖｅｒｎｉｅｒ Ｚｏｎｅｓ（Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉ
ｎｔｅｒ １９９２，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ；２
２４（２）：４８７－４９９）において復帰変異を有する１つ以上のヒトフレームワーク
を各マウスＶＨ及びＶＬについて選択した。また、ｍＡｂ１７及びｍＡｂ１６の両方を、
三次元結晶構造ベースの設計を用いてヒト化した。簡潔には、結晶構造を、Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＭＯＥ（商標））（Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ＵＬＣ）にロードし、Ａｍｂｅｒ１０ＥＨＴ
力場を用いた標準構造調製方法論を使用して調製した。次いで、Ｆａｂを、「ｃｄｒ＿ｇ
ｒａｆｔｅｒ ＳＶＬ」と呼ばれるカスタムスクリプトを使用して、ヒト化Ｆａｂの社内
ライブラリーと構造的に比較した。スクリプトは、入力されたマウスＦａｂ構造を内部デ
ータベース中のヒトＦａｂ構造と構造的に比較し、マウス（ドナー）Ｆａｂとヒト（アク
セプター）Ｆａｂとの間の構造的類似性に関する詳細なパラメーターを列挙する。これら
のパラメーターには、フレームワーク及びステム領域ＲＭＳＤ並びにＣＤＲ長比較が含ま
れる。これらのパラメーターに基づいて、ｍＡｂ１７からドナーＣＤＲを移植するために
４つの候補アクセプターＦａｂを選択し、ｍＡｂ１６からドナーＣＤＲを移植するために
４つの候補アクセプターＦａｂを選択した。ｍＡｂ１７のヒト化は、ｍＡｂ１、ｍＡｂ２
、ｍＡｂ３、及びｍＡｂ７の生成をもたらした。ｍＡｂ１６のヒト化及び最適化は、ｍＡ
ｂ４、ｍＡｂ５、及びｍＡｂ６の生成をもたらした。
両方のヒト化戦略からの設計されたヒト化ＶＬ及びＶＨドメインをコードするＤＮＡ配
列を、チャイニーズハムスター（Ｃｒｉｃｅｔｕｌｕｓ ｇｒｉｓｅｕｓ）のためのコド
ン最適化とともにＧｅｎｅＡｒｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．Ｒｅ
ｇｅｎｓｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から注文した。これらの可変領域を、標準的な方法
を用いて、それぞれのヒト野生型重鎖及びヒト軽鎖定常領域配列（ＩｇＧ１、κ）を含む
発現ベクターにサブクローニングした。
組換え抗体を、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（商標）２９３－Ｆ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈ
ｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）への重鎖及び軽鎖をコードするベクターの同時トランスフ
ェクションによって産生した。トランスフェクトした細胞を、３７℃及び５％ ＣＯ２の
振盪インキュベーター中に収容したＣｅｌｌＳｔａｒ（登録商標）Ａｕｔｏｆｌａｓｋｓ
（商標）（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）中のＧｉｂｃｏ（登録商標）ＦｒｅｅＳｔ
ｙｌｅ（商標）２９３発現培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
＃１２３３８０１８）中で約５日間維持し、次いで細胞をペレット化し、タンパク質含有
上清をＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ（商標）樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上で
の精製を通して採取した。その後、タンパク質をＮＡＰ－１０（商標）カラム（ＧＥ Ｈ
ｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＰＢＳに緩衝液交換した。
実施例３．ファージディスプレイを用いたヒト抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体及びそのＦａｂ断
片の生成
ヒトＥＮＴＰＤ２（配列番号２９１）に特異的に結合するＦａｂを、ＭｏｒｐｈｏＳｙ
ｓ ＨｕＣＡＬ ＰＬＡＴＩＮＵＭ（登録商標）ファージディスプレイ技術を用いて生成
した。ファージミドライブラリーは、ＨｕＣＡＬ（登録商標）概念（Ｋｎａｐｐｉｋ ｅ
ｔ ａｌ．，２０００，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７－８６）に基づき、ファー
ジ表面上にＦａｂをディスプレイするためにＣｙｓＤｉｓｐｌａｙ（商標）技術を使用す
る（Ｌｏｈｎｉｎｇ、国際公開第２００１／０５９５０号パンフレット）。
４つのタイプのパニングを行った：直接被覆組換えヒトＥＮＴＰＤ２（ｈＥＮＴＰＤ２
）に対する固相パニング、ＥＮＴＰＤ２に対する溶液パニング、全細胞パニング、及び親
和性成熟パニング。
ビーズベースのパニング
ビーズベースのパニングの前に、抗原を磁性カルボン酸被覆ビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄ
ｓ（商標）Ｍ－２７０カルボン酸、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｃａｔ＃ １４３０６Ｄ）上に固定化した。ファージプールあたり、１×１０７の抗原
で被覆されたビーズを１×ＣｈｅｍｉＢｌｏｃｋｅｒ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で
ブロックした。並行して、５０％ヒト血清／０．３３ｘ ｃｈｅｍｉｂｌｏｃｋｅｒ／０
．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０で、適切な量のファージ抗体をブロックした。ビーズ結合ファ
ージの選択を防止するために、ブロックされたファージ粒子を、固定化された無関係なタ
ンパク質を有するビーズを用いてプレインキュベートした。ブロックされた抗原で被覆さ
れたビーズを、予め吸着され、ブロックされたファージ粒子に添加し、ファージ抗体を抗
原で被覆されたビーズに結合させた。抗原被覆ビーズに結合したファージ粒子を、磁気分
離によって収集した。いくつかの洗浄ステップにより、非特異的に結合したファージを除
去した。最後に、特異的に結合したファージを抗原被覆ビーズから溶出した。溶出液を１
４ｍｌの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴＧ１培養物に移し、ファージ感染のためにインキュベ
ートした。
遠心分離に際して、感染した細菌をペレット化し、２×ＹＴ媒体に再懸濁し、ＬＢ／ク
ロラムフェニコール寒天プレート上にプレートし、一晩インキュベートした。コロニーを
プレートから掻き取り、ファージレスキュー、選択されたクローンのポリクローナル増幅
、及びファージ産生に使用した。精製ファージを用いて、次のパニングラウンドを開始し
た。第２及び第３ラウンドの固相パニングを、より少ない抗原及びよりストリンジェント
な洗浄条件を使用したことを除いて、第１ラウンドと同じプロトコールを使用して行った
。
溶液パニング
適切な量のストレプトアビジンビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（商標）Ｍ－２８０ Ｓｔ
ｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ＃
１１２０６Ｄ）をブロックした。並行して、適切な量のファージ抗体をブロックした。
ストレプトアビジン又はビーズ結合ファージの除去のために、ビオチン化無関係タンパク
質で被覆されたブロックトストレプトアビジンビーズを用いて、ブロックされたファージ
粒子の前吸着を行った。次いで、ビオチン化ＥＮＴＰＤ２を、前吸着され、ブロックされ
たファージ粒子に添加し、ファージ抗体を溶液中の抗原に結合させた。ブロックされたス
トレプトアビジンビーズを用いてファージ－抗原複合体を捕捉し、ストレプトアビジンビ
ーズに結合したファージ粒子を磁気分離器で収集した。非特異的に結合したファージを、
いくつかの洗浄ステップによって洗い流した。特異的に結合したファージをストレプトア
ビジンビーズから溶出した。溶出液を１４ｍｌの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴＧ１培養物に
移し、ファージ感染のためにインキュベートした。その後、ビーズベースのパニングプロ
トコルに従ってファージ感染及びファージ産生を行い、次のパニングラウンドを開始した
。ビーズベースの溶液パニングの第２ラウンド及び第３ラウンドは、ストリンジェンシー
を増加させた洗浄条件を適用したことを除いて、第１のパニングラウンドと同じプロトコ
ールを用いて行った。
全細胞パニング
各パニングについて、適切な量のファージ抗体をブロックした。並行して、ＥＮＴＰＤ
２を発現している適切な量の標的細胞及び抗原ＥＮＴＰＤ２を発現していない適切な量の
吸着細胞を、各ファージプールについてブロックした。ブロックされた標的細胞をスピン
ダウンし、予めブロックされたファージ粒子に再懸濁し、ファージ抗体を細胞上に提示さ
れた抗原に結合させた。ファージ－細胞複合体を数回洗浄した。特異的に結合したファー
ジを標的細胞から溶出した。遠心分離後、上清（溶出液）を抗原陰性吸着細胞に適用して
、標的抗原以外の細胞表面分子に結合するファージを除去した（吸着後）。最終上清を、
ファージ感染のために大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴＧ１培養物に移した。全細胞パニングの
第２及び第３ラウンドは、第１のパニングラウンドと同じプロトコールを用いて行った。
親和性成熟パニング
ＨｕＣＡＬ ＰＬＡＴＩＮＵＭ（登録商標）成熟ライブラリーの生成
親和性成熟のために４つのＦａｂ候補を選択した。選択された抗体の親和性及び生物学
的活性を増加させるために、ＣＤＲ－Ｌ３及びＣＤＲ－Ｈ２領域を、トリヌクレオチド特
異的変異誘発を使用するカセット変異誘発によって最適化し、一方、フレームワーク領域
を一定に保った（Ｖｉｒｎｅｋａｅｓ ｅｔ ａｌ．１９９４，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２２（２５），ｐｐ．５６００－５６０７）。ＣＤＲ－Ｌ３最
適化のために、ＣＤＲ－Ｌ３、フレームワーク４、及び軽鎖の定常領域をコードする約４
００ｂｐのＤＮＡ断片を、制限消化によって親抗体をコードする配列から除去し、フレー
ムワーク４及び定常ドメインとともに、多様化されたＣＤＲ－Ｌ３領域をコードするＤＮ
Ａ断片のレパートリーで置き換えた。第２のライブラリーセットにおいて、ＣＤＲ－Ｈ２
をコードする配列を多様化し、一方、連結フレームワーク領域を一定に保った。親非多様
化配列のバックグラウンドを減少させるために、親ＣＤＲ－Ｈ２及びフレームワーク３配
列を含有する約１５０ｂｐのＤＮＡ断片を、制限消化及びライゲーションを介して約５９
０ｂｐのダミー配列で置き換え、その後、多様化ＣＤＲ－Ｈ２カセット（フレームワーク
３を含む）を、同じく制限消化及びライゲーションを介して挿入した。ＭＣ１０６１Ｆ’
細胞におけるライゲーション混合物の電気穿孔は、＞５ｘ１０６の独立コロニーにおいて
、約１０８～１０９を生じた。ライブラリーの増幅は、以前に記載されたように行った（
Ｒａｕｃｈｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．２００３，Ｊ ｂｉｏｌ ｃｈｅｍ ２７８
（４０），ｐｐ．３８１９４－３８２０５）。品質管理のために、ライブラリー当たり約
１０～２０の単一クローンを無作為に採取し、配列決定した。
親和性が改善された候補の選択のために、成熟ライブラリー由来のファージを２～３ラ
ウンドの成熟パニングに供した。パニングストリンジェンシーは、各パニングラウンドに
おいて抗原濃度を低下させることによって増加させた（Ｌｏｗ ｅｔ ａｌ．１９９６，
Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６０，ｐｐ．３５９－３６８）。抗原減少に加えて、オフレー
ト選択を行った（Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．１９９２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２
６（３），ｐｐ．８８９－８９６）。これらの戦略を、長期の洗浄ステップと組み合わせ
た。
発現
ディスプレイベクターから大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のＦａｂ発現ベクターへのサブクロー
ニング
可溶性Ｆａｂの迅速な発現を促進するために、選択されたＨｕＣＡＬ ＰＬＡＴＩＮＵ
Ｍ（登録商標）ファージのＦａｂコードインサートを、ｐＭＯＲＰＨ（登録商標）３０デ
ィスプレイベクターからｐＭＯＲＰＨ（登録商標）ｘ１１発現ベクターｐＭＯＲＰＨ（登
録商標）ｘ１１＿ＦＨにサブクローニングした。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の形質転換後、
ＴＧ１ Ｆ単一クローン発現及びＨｕＣＡＬ（登録商標）－Ｆａｂ断片を含むペリプラズ
ム抽出物の調製を、以前に記載されたように行った（Ｒａｕｃｈｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ
ａｌ．，２００３，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：３８１９４－３８２０５）。
Ｈｉｓ標識Ｆａｂ断片のミクロスケール産生
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴＧ１ Ｆ細胞における細菌発現ベクターによってコードされ
るＦａｂ断片の発現を、０．１％グルコース、３４μｇ／ｍＬクロラムフェニコール及び
１ｍＭ ＩＰＴＧ（イソプロピル－β－Ｄ－チオガラクトピラノシド）を補充した２５ｍ
Ｌの２×ＹＴ培地を使用して、５０ｍＬファルコンチューブ中で行った。培養物を３０℃
で１８時間振盪した。細胞を回収し、リゾチーム及びＢｕｇ Ｂｕｓｔｅｒ（登録商標）
タンパク質抽出試薬（Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の組合せを用いて破壊した。Ｈｉｓ
６標識Ｆａｂ断片（「Ｈｉｓ６」、配列番号１０１０として開示）を、ＩＭＡＣ（ＧＥ
Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を介して単離し、イミダゾールを用いて溶出し
た。１Ｘ ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（ｐＨ ７．２）への緩衝液交換を、「ＰＤ Ｍｕ
ｌｔｉＴｒａｐ（商標）Ｇ－２５」プレート（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）を使用して行った。タンパク質濃度は、ＵＶ分光光度法によって測定した。代表的
に選択されたサンプルの純度を、変性、非還元１５％ ＳＤＳ－ＰＡＧＥで分析した。
ＩｇＧ及びＦａｂＣｙｓ発現ベクターへのサブクローニング並びにＨＫＢ１１細胞におけ
る発現
ＨＫＢ１１細胞における全長ＩｇＧ発現のために、選択された候補又は候補プールを、
ｐＭＯＲＰＨ（登録商標）４＿ＩｇＧ１ｆベクターにクローニングした。サブクローニン
グは、多数の配列特異的ＦａｂクローンのＩｇＧフォーマットへの簡便且つ効率的な変換
のための２段階法として実施した。
真核生物ＨＫＢ１１細胞に、ＩｇＧの重鎖及び軽鎖の両方をコードする哺乳動物発現ベ
クターＤＮＡをトランスフェクトした。細胞培養上清を、トランスフェクション後３又は
６日目に回収し、標準的なタンパク質Ａ親和性クロマトグラフィー（ＭａｂＳｅｌｅｃｔ
（商標）ＳｕＲｅ（商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に供した。特に明記しない限
り、緩衝液交換を１×ＤｕｌｂｃｅｃｃｏのＰＢＳ（ｐＨ ７．２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅ
ｎ）に対して行い、サンプルを無菌濾過した（０．２μｍ孔径）。
タンパク質濃度をＵＶ分光光度法によって測定し、ＩｇＧの純度を、ＣＥ－ＳＤＳ（Ｌ
ａｂＣｈｉｐ ＧＸＩＩ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）を使用して、変性、還元
及び非還元条件下で分析した。ＨＰ－ＳＥＣを行って、天然状態のＩｇＧ調製を分析した
。
抗体のまとめ
表１は、マウスハイブリドーマ及びファージディスプレイに由来する抗ヒトＥＮＴＰＤ
２抗体の配列情報を示す。
実施例４．抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体の生化学的特徴付け
抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体を以下のアッセイで評価した。
ＦＡＣＳスクリーニング：内因的に発現されたＥＮＴＰＤ２への候補抗体の特異的結合
を、フローサイトメトリーによって評価した。細胞を１×ＰＢＳで十分にリンスし、Ａｃ
ｃｕｔａｓｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃ＳＣＲ００５）で処理して増殖プレートから持ち
上げ、１×ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ中の２％ ＦＢＳ＋０．１％ ＮａＮ３）中に約１×
１０５細胞／９０μＬで再懸濁した。９６ウェルＵ底プレートに、ＦＡＣＳ緩衝液中１０
μＬの１０ｘ抗体溶液を予め播種し、９０μＬの細胞懸濁液を添加した。細胞を４℃で３
０分間インキュベートし、冷ＰＢＳで１回洗浄し、１００μＬの１：５００二次抗体１ｘ
ＦＡＣＳ緩衝液（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ結合Ｆ（ａｂ’）２ヤギ抗ヒトＩｇ
Ｇ、Ｆｃγ特異的；Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｃａｔ＃１０９－
１３６－０９８）に再懸濁した。４℃で１５分間さらにインキュベートした後、細胞をＰ
ＢＳで２回洗浄し、４μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウム（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ、Ｃａｔ＃ Ｐ３５６６）を含む１００μＬの１×ＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。幾
何平均蛍光強度を、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて生きた単一細胞について計算した
。
直接被覆した抗原上でのＥＬＩＳＡスクリーニング：Ｍａｘｉｓｏｒｐ（商標）３８４
ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｕｎｃ）を、ＰＢＳ中に希釈した２μｇ／ｍｌの組換
えＥＮＴＰＤ２で被覆した。ＰＢＳ中の２％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で室温で１
時間ブロックした後、プレートをＴＢＳＴ（ＴＢＳ中０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｓ
ｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｔ９０３９）で３回洗浄し、ＴＢＳＴ中の一次抗体及び２％ ＢＳ
Ａを連続希釈で添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを再び洗浄し、結合
した抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ；Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅ
ｓｅａｒｃｈ、Ｃａｔ＃ １１５－０３５－０９８、１×ＴＢＳＴ＋２％ ＢＳＡ中で１
：５０００に希釈）にコンジュゲートした抗ｈＦｃγと室温で１時間インキュベートし、
続いてＴＢＳＴで洗浄し、その後ＳｕｒｅＢｌｕｅペルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ、＃５
２－００－０３）基質を添加することによって検出した。１５分後、６５０ｎＭでの吸光
度を記録し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６で分析した。
Ｂｉａｃｏｒｅスクリーニング：親和性は、Ｔ２００感度アップグレード機器（Ｂｉａ
ｃｏｒｅ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００又はＴ１０
０上で表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて速度定数を決定することによって測定した
。抗体を、表面に結合したマウス抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカ
タログ＃ ０５－４２００）アミンを用いて調製したＣＭ５センサチップ（Ｂｉａｃｏｒ
ｅ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に捕捉した。２５℃でのヒト及びカニクイザル（ｃ
ｙｎｏ）ＥＮＴＰＤ２ ＥＣＤの結合は、抗体の親和性に依存して０．７８ｎＭ～５００
ｎＭの範囲の濃度で検出された。ＥＮＴＰＤ２分析物を、３０μＬ／分の流速で、抗体の
オフレートに依存して、１８０秒間会合させ、１８００秒まで解離させた。泳動緩衝液は
、ＰＢＳ ｐＨ ７．２（Ｃｏｒｎｉｎｇ １０Ｘストック、ｃａｔ＃ ４６－０１３－
ＣＭから調製）＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０であった。再生は、３又は４Ｍ ＭｇＣ
ｌ２の３０回の注射で達成され、表面から全ての捕捉された抗体及び残りの複合体を除去
し、その後、新鮮な抗体を捕捉した。生データを、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ Ｅｖａｌ
ｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン１．０を使用して分析し、１：１結合モデル
に適合させ、ＲＩを除いて全てのパラメーターを全体的に適合させるように設定し、これ
を局所的に適合させるように設定した。
ｍＡｂ１－ｍＡｂ１０に関する抗体特異性が確認された。全てのクローンは、ヒトＥＮ
ＴＰＤ２への有意なｎＭ～サブｎＭ結合を示した。抗体ｍＡｂ８、ｍＡｂ９、及びｍＡｂ
１０は、マウスＥＮＴＰＤ２に対して弱い親和性を示す。選択された抗体のいずれもラッ
トＥＮＴＰＤ２に結合しない。表２１及び表２２を参照されたい。
Figure 2024073424000167
Figure 2024073424000168
交差反応性 ＮＩＨ／３Ｔ３細胞を発現するヒトＥＮＴＰＤ１（ＮＰ＿００１７６７）
を、レトロウイルス形質導入アプローチを用いて生成した。形質導入の７２時間後、操作
した細胞を抗ヒトＣＤ３９／ＥＮＴＰＤ１ ＡＰＣ結合抗体（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、
Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）で染色し、ヒトＥＮＴＰＤ１を発現する生細胞を、蛍光
活性化細胞選別によって集団の残りから分離した。ＥＮＴＰＤ１の安定な発現を、上記の
抗ヒトＣＤ３９／ＥＮＴＰＤ１ ＡＰＣ結合抗体（１：１００）を用いたＦＡＣＳによっ
て定期的に再確認した。
Ｈ５２０細胞を、ＴａｑｍａｎによるＥＮＴＰＤ３（Ｃｔ ２５）及びＥＮＴＰＤ８（
Ｃｔ ２６）発現を有する癌細胞株として同定し、選択性スクリーニングに使用した。
試験した抗ヒトＥＮＴＰＤ２ Ａｂのいずれについても、対照細胞株のいずれにも有意
な結合は観察されなかった（表２５）。
Figure 2024073424000169
Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６システムを使用したエピトープビニング
抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体のエピトープビニングを、生物層干渉法（ＢＬＩ）を測定する
Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、ＵＳＡ）を用いて行った。ヒトＥ
ＮＴＰＤ２－Ａｖｉ－Ｈｉｓ６タンパク質（「Ｈｉｓ６」、配列番号１０１０として開示
）を、製造業者の推奨に従って（Ａｖｉｄｉｔｙ、ＬＬＣ、ＵＳＡ ｃａｔ＃ ＢｉｒＡ
５００）、ＢｉｒＡビオチンリガーゼを用いてＡｖｉＴａｇ（商標）を介してビオチン化
した。ビオチン化免疫原足場を、予め平衡化したストレプトアビジンセンサー（Ｆｏｒｔ
ｅＢｉｏ、ＵＳＡ）上に０．５μｇ／ｍＬでロードした。次いで、センサーを、１×動力
学緩衝液（ＦｏｒｔｅＢｉｏ、ＵＳＡ）中の１００ｎＭ抗体Ａを含む溶液に移した。セン
サーを１×動力学緩衝液中で短時間洗浄し、１００ｎＭの競合抗体を含む第２の溶液に移
した。Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ９６システム分析ソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０、Ｆ
ｏｒｔｅＢｉｏ、ＵＳＡ）を使用して、生データから結合動態を決定した。ｈＥＮＴＰＤ
２に結合した第１の（ブロッキング）抗体及び第２の（競合物）抗体の両方として、抗体
を全ての対の組合せで試験した。全ての抗体は、このアッセイにおいて有意なクロスブロ
ッキングを示し、ｍＡｂ１－１０が類似のエピトープを有し得ることを示した。
実施例５．抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２の結晶学及びエピトープマッピング
この実施例では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２をヒトＥＮＴＰＤ２（Ｙ３５０Ａ変
異体）外部ドメインとの複合体中で結晶化させ、対応する構造を決定した。Ｘ線データに
基づくヒトＥＮＴＰＤ２への抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２結合の分析は、明らかにさ
れた抗原結合の分子的詳細とＦａｂパラトープ及び抗原エピトープに対する洞察とを提供
した。
材料及び方法
Ｆａｂ断片の発現及び精製
同定されたＶＨ及びＶＬドメインをコードするＤＮＡ配列を、それぞれヒト野生型ＣＨ
１及びヒトκ軽鎖定常領域配列を含む哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。組
換えヒトＦａｂは、トランスフェクション試薬を用いてベクターを細胞に一過性同時トラ
ンスフェクションすることによって産生した。トランスフェクション後、細胞を５～６日
間培養し、抗体の精製を行った。細胞を遠心分離（２６００×ｇ、１０分間）によってペ
レット化し、抗体含有細胞上清を０．２２ ｍフィルターを通した濾過によって清澄化し
た。Ｆａｂをタンパク質Ｇ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
）カラムで精製し、酸性溶出緩衝液条件を用いて溶出した。
ヒトＥＮＴＰＤ２及び抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２複合体の調製
ＥＮＴＰＤ２－ＦＡｂ２２複合体を調製するために、１．３倍モル過剰のＦＡｂ２２を
、１５０ｍＭ ＮａＣｌを含む２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５中のｈＥＮＴＰＤ２
Ｙ３５０Ａと組み合わせて、５．６５ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得た。複合体サンプルを氷
上で２時間インキュベートし、結晶化スクリーンセットアップに供した。
結晶化及びＸ線データ収集
滴下蒸気拡散を静置することにより、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－
Ｏｎｅ Ｃｒｙｓｔａｌｑｕｉｃｋ Ｐｌｕｓプレート）中で結晶を成長させた。詳細に
は、０．２μｌのタンパク質ストックを０．２μｌのリザーバ溶液と混合し、液滴を２０
℃で５０μｌの同じリザーバ溶液に対して平衡化した。実験は、Ｐｈｏｅｎｉｘロボット
システム（Ａｒｔ Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて設定し、社内の
カスタムエンジニアリングクリスタルイメージャー及びガントリー（Ｎｏｖａｒｔｉｓ
ＧＮＦ内部システム）に保存した。
Ｘ線データ収集のために、単結晶をクライオループに直接取り付け、液体窒素中にフラ
ッシュ冷却した。Ｘ線データは、０．９７６５ÅのＸ線放射を用いて、Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｌｉｇｈｔ Ｓｏｕｒｃｅ、ＢＬ５．０３、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｑ３１５ ＣＣＤ検出器
で収集した。それぞれ１．０°振動の１８０画像を結晶－検出器間距離３５０ｍｍで記録
し、ＨＫＬ２０００で処理した（Ｚ．Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｎｏｒ，
“Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄａｔａ Ｃｏ
ｌｌｅｃｔｅｄ ｉｎ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅ”，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２７６：Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙ
ｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，ｐａｒｔ Ａ，ｐ．３０７－３２６，１９９７，Ｃ．Ｗ．Ｃ
ａｒｔｅｒ，Ｊｒ．＆Ｒ．Ｍ．Ｓｗｅｅｔ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
構造決定及び分析
ＦＡｂ２２－ＥＮＴＰＤ２複合体の構造は、独立した検索モデルとして、以前に社内で
決定されたヒトＥＮＴＰＤ２の洗練された構造及び抗ＲＳＶ Ｆａｂ Ｂ２１ｍ（ＰＤＢ
コード３ＱＲＧ）のコーディネートを使用して、プログラムＰｈａｓｅｒ（ＭｃＣｏｙ
ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ａｐｐｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ４０：６５８－６７
４）による分子置換によって決定した。モデル構築の反復サイクルを用いて構造を洗練さ
せ、続いてプログラムＣｏｏｔ ０．８．０（Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ｏｂ
ｊｅｃｔ－Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｔｏｏｌｋｉｔ；Ｅｍｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０
，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｄ：Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇ
ｒ；６６：４８６－５０１）及びＡｕｔｏｂｕｓｔｅｒ ２．１１．５（Ｂｒｉｃｏｇｎ
ｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＢＵＳＴＥＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１１．２．Ｃａｍｂ
ｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ：Ｇｌｏｂａｌ Ｐｈａｓｉｎｇ Ｌｔｄ．
）を用いる自動結晶学的洗練を行った。
結晶構造の目視検査は、プログラムＣｏｏｔ（Ｅｍｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０
，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｄ：Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇ
ｒ；６６：４８６－５０１）及びＰｙＭＯＬ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒａｐｈｉｃｓ
Ｓｙｓｔｅｍ；ＤｅＬａｎｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ：Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用
いて行った。最終洗練モデルの品質は、プログラムＣｏｏｔ及びＰＲＯＣＨＥＣＫ ｖ３
．３（Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ Ａｐｐｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌ
ｏｇｒ；２６：２８３－２９１）を用いて評価した。抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２の
結合時に溶媒に接近しにくくなるヒトＥＮＴＰＤ２の残基は、ＣＣＰ４プログラムスイー
トのプログラムＡＲＥＡＩＭＯＬ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏ
ｎａｌ Ｐｒｏｊｅｃｔ、Ｎｕｍｂｅｒ ４、１９９４）によって同定された。４．０Å
のカットオフ距離を用いて分子間接触を定義し、ＣＣＰ４プログラムＮＣＯＮＴで同定し
た。
結果
ヒトＥＮＴＰＤ２との複合体における抗ｈＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２の結晶構造
ヒトＥＮＴＰＤ２ Ｙ３５０Ａ変異体と複合体化した抗ｈＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２を
、２０℃で、静置滴下での蒸気拡散法により９６ウェルプレート中で結晶化させた。結晶
は、０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、２０％ポリエチレングリコール３３５０、０
．２Ｍ塩化マグネシウム中で成長した。結晶は、約６週間後に現れ、数日以内にフルサイ
ズに成長した。
ＦＡｂ２２－ＥＮＴＰＤ２複合体の結晶は、単斜晶系空間群Ｃ２にあり、非対称単位当
たり１複合体であった。完全な回折データセットを、２．７５オングストロームの分解能
まで複合体について収集した。
分子置換による構造決定は、以前に決定されたヒトＥＮＴＰＤ２コーディネート及びＰ
ＤＢコード３ＱＲＧからのＦａｂコーディネートを用いて行った。ＡｕｔｏＢｕｓｔｅｒ
による洗練は、良好な洗練された統計及び全体的な幾何学的形状をもたらした。２つのＦ
Ａｂ２２残基、Ａｌａ５５Ｌ及びＴｙｒ３３Ｈ、並びに４つのＥＮＴＰＤ２残基、Ｇｌｙ
１２０、Ｔｈｒ１２２、Ｔｙｒ２２９、及びＡｌａ４３０は、ＦＡｂ２２－ＥＮＴＰＤ２
複合体の構造におけるＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎ外れ値であった。ＥＮＴＰＤ２残基Ｇｌ
ｙ１２０及びＴｈｒ１２２は、Ｆａｂ残基Ａｌａ５５Ｌ及びＴｙｒ３３Ｈに加えて、電子
密度において明確に定義され、真の幾何学的外れ値である可能性が高い。注目すべきこと
に、Ｔｙｒ３３Ｈは、以下に記載されるように、ＥＮＴＰＤ２結合に関与するＣＤＲ残基
である。ＥＮＴＰＤ２残基Ｔｙｒ２２９及びＡｌａ４３０は、電子密度において緩くモデ
ル化された。
抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を図３Ａに提供し、ＣＤ
Ｒに下線を引き（Ｋａｂａｔ，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ
ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉ
ｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２によって定義される）、Ｆａｂ－抗原界面に位置する残基を
＊で標識した。抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２２／ＥＮＴＰＤ２ Ｙ３５０Ａ複合体の三
次元構造の全体図を図６に示す。
この実施例で使用した組換えヒトＥＮＴＰＤ２のアミノ酸配列（配列番号２９１）を図
４Ａに示す。ヒトＥＮＴＰＤ２の可溶性細胞外ドメインは、残基２９～４６２に及ぶ。Ｙ
３５０Ａの操作された変異が構築物中に存在し、灰色イタリック体で強調された。ここで
使用した構築物は、Ｎ末端ＧＰ６７分泌シグナルペプチド（最初の３８残基）及びＣ末端
６ｘヒスチジンタグ（配列番号１０１０）を利用した。Ａｓｎ６４、Ａｓｎ１２９、Ａｓ
ｎ２９４、Ａｓｎ３７８、及びＡｓｎ４４３は、灰色イタリック体で強調された結晶構造
においてグリコシル化が観察された部位のみについて予測されたＮ結合グリコシル化部位
である。二次構造要素をアミノ酸配列の下に示し、バーはαヘリックスを表し、矢印は、
鎖を表す。二次構造要素が標識されていない残基は、非構造化ループ及びターンセグメ
ントを表す。
ヒトＥＮＴＰＤ２アミノ酸配列は、齧歯類種及び他の哺乳動物と高い配列相同性を有し
、その構造は、ラットＥＮＴＰＤ２について記載されたものとほぼ同一の全体的な折り畳
みを有する（すなわち、ＰＤＢコード３ＣＪＡ、Ｚｅｂｉｓｃｈ，Ｍ．，Ｓｔｒａｔｅｒ
，Ｎ．（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕｓａ １０５：６８８２
－６８８７）。Ｃｙｓ７５／Ｃｙｓ９９、Ｃｙｓ２４２／Ｃｙｓ２８４、Ｃｙｓ２６５／
Ｃｙｓ３１０、Ｃｙｓ３２３／Ｃｙｓ３２８及びＣｙｓ３７７／Ｃｙｓ３９９について、
不変及び保存されたジスルフィド対が観察される。ヒトＥＮＴＰＤ２構造とラットＥＮＴ
ＰＤ２構造との間の３８８個のＣ－α炭素にわたるＲＭＳＤ（二乗平均平方根偏差）は、
約０．３６５Åである。
ＦＡｂ２２／ＥＮＴＰＤ２複合体の最終モデルは、ＥＮＴＰＤ２の残基３７～４４８を
含んでいた。ＡＴＰ加水分解の活性部位は、２つのサブドメインの間に存在する（サブド
メイン１：Ｐｒｏ３６－Ｓｅｒ１６１とＬｙｓ４２７－Ｐｈｅ４６１；サブドメイン２：
Ｇｌｙ１６２－Ｇｌｎ４２６）。最終モデルから省略されたＥＮＴＰＤ２残基は、Ｎ末端
の残基２９～３６及び鎖β２及びβ３を連結するループ残基に対応する６０～６５、膜相
互作用ループ（ＭＩＬ）に対応する残基１７９～１９３、並びにＩｌｅ４４８を超えるＣ
末端残基を含む。末端システイン（Ｃｙｓ２２８重鎖／Ｃｙｓ２１８軽鎖）を除いて、全
ての重鎖及び軽鎖Ｆａｂ残基を最終洗練モデルに含めた。
ＦＡｂ２２は、ＥＮＴＰＤ２抗原に、主に、重鎖及び軽鎖可変ドメインの６つ全てのＣ
ＤＲを含む相互作用を介して、予測される膜遠位葉の結合を介して結合する。ＦＡｂ２２
ＣＤＲ残基は、ＡＴＰ基質結合に影響を及ぼすためにＥＮＴＰＤ２活性部位の裂け目に
感知できるほど浸透するようには見えない。重鎖ＣＤＲ３及びＣＤＲ２残基は、鎖β１０
／β１１からなる逆平行２鎖βシートを含み及び隣接する残基を隔離する。末端重鎖ＣＤ
Ｒ３残基は、ヘリックスα１４のＮ末端の残基、並びにα８及びα１３ヘリックスとのさ
らなる結合接触を形成する。ＥＮＴＰＤ２との軽鎖可変ドメイン結合相互作用には、主に
ヘリックスα１４のＮ末端に結合するＣＤＲ１及びＣＤＲ３残基が大きく関与する。ＦＡ
ｂ２２／ＥＮＴＰＤ２複合体の形成は、重鎖及び軽鎖Ｆａｂ鎖からのほぼ等しい寄与を伴
って、合計の組合せた溶媒接近可能な表面の約１６７００Å２を埋め込む。４．０Åの距
離カットオフ内で計算した直接分子間接触に関与するエピトープ及びパラトープ残基を表
１７に列挙し、図３Ａ及び４Ａに標識する。合計２５個のＦａｂ残基及び２６個のＥＮＴ
ＰＤ２残基が直接分子間接触に関与し、重鎖ＣＤＲは、軽鎖ＣＤＲよりも多くの結合残基
に寄与する。これらのＦａｂパラトープ残基のうち、ＣＤＲチロシンは、関与する１４個
のＣＤＲ Ｔｙｒ残基のうち１０個との多数のＥＮＴＰＤ２接触に寄与する。分子間接触
における重鎖ＣＤＲ残基には、ＣＤＲ１残基Ｓｅｒ３１、Ｇｌｙ３２、Ｔｙｒ３３、及び
Ｔｙｒ３４；ＣＤＲ２残基Ｔｙｒ５４、Ａｓｐ５５、Ａｓｐ５７；及びＣＤＲ３残基Ｔｙ
ｒ１００、Ｔｙｒ１０１、Ａｒｇ１０２、Ｔｙｒ１０３、Ｓｅｒ１０６、Ｔｙｒ１０７、
Ａｓｐ１１２、Ｔｙｒ１１３が含まれる。重鎖ＦＲ１のＴｙｒ２７もＥＮＴＰＤ２抗原と
接触する。ＥＮＴＰＤ２結合に関与する軽鎖ＣＤＲ１残基には、Ｔｙｒ３１、Ａｓｐ３２
、Ｇｌｙ３３、及びＴｙｒ３６、並びにＣＤＲ２軽鎖残基Ｇｌｕ５９、Ｓｅｒ６０、及び
ＣＤＲ３残基Ｓｅｒ９５、Ａｓｎ９６、及びＡｓｐ９８が含まれる。側鎖が無秩序であり
、ＦＲ３のＧｌｙ６１に加えて複合体構造でモデル化されていないＧｌｕ１は、ＥＮＴＰ
Ｄ２抗原のＡｓｎ２９４について観察され、図３Ａにおいて強調されているＮ結合グリコ
シル化の接触距離内にある。
Figure 2024073424000170
Figure 2024073424000171
実施例６．抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３の結晶学及びエピトープマッピング
この実施例では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３をヒトＥＮＴＰＤ２（Ｙ３５０Ａ変
異体）外部ドメインとの複合体中で結晶化させ、対応する構造を決定した。Ｘ線データに
基づくヒトＥＮＴＰＤ２への抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３結合の分析は、明らかにさ
れた抗原結合の分子的詳細とＦａｂパラトープ及び抗原エピトープに対する洞察とを提供
した。
材料及び方法
ヒトＥＮＴＰＤ２及び抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３複合体の調製
ＥＮＴＰＤ２－ＦＡｂ２３複合体を調製するために、１．６倍モル過剰のＥＮＴＰＤ２
を、１００ｍＭ ＮａＣｌを含む２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）中のＦＡｂ２３と
合わせ、限外濾過によって９．０８ｍｇ／ｍＬに濃縮し、氷上で１０分間インキュベート
し、結晶化試験の設定に供した。
結晶化及びＸ線データ収集
ヒトＥＮＴＰＤ２ Ｙ３５０Ａ変異体と複合体化した抗ｈＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３を
、２０℃で、静置滴下での蒸気拡散法により９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉ
ｏ－Ｏｎｅ）中で結晶化させた。詳細には、０．２μｌのタンパク質ストックを０．２μ
ｌのリザーバ溶液と混合し、液滴を２０℃で５０μｌの同じリザーバ溶液に対して平衡化
した。実験は、Ｐｈｏｅｎｉｘロボットシステム（Ａｒｔ Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ）を用いて設定し、社内のカスタムエンジニアリングクリスタルイメージャ
ー及びガントリー（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＧＮＦ内部システム）に保存した。
Ｘ線データ収集のために、１つの結晶をクライオループに直接取り付け、液体窒素中に
フラッシュ冷却した。Ｘ線データセットは、０．９７６５ÅのＸ線放射を用いて、Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ Ｌｉｇｈｔ Ｓｏｕｒｃｅ、ＢＬ５．０３において、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｑ３
１５ｒ ＣＣＤ検出器で収集した。それぞれ１．０°振動の１４０画像を結晶－検出器間
距離３００ｍｍで記録し、ＨＫＬ２０００で処理した（Ｚ．Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ ａｎ
ｄ Ｗ．Ｍｉｎｏｒ，“Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉ
ｏｎ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｉｎ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅ ”，
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２７６：Ｍａｃｒｏｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，ｐａｒｔ Ａ，ｐ．３０７－３２６
，１９９７，Ｃ．Ｗ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｊｒ．＆Ｒ．Ｍ．Ｓｗｅｅｔ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
構造決定及び分析
ＦＡｂ２３－ＥＮＴＰＤ２複合体の構造は、独立した検索モデルとして、以前に社内で
決定されたヒトＥＮＴＰＤ２の洗練されたコーディネートと、ＩＣＳＭ １８－抗ＰＲＰ
（ＰＤＢコード４Ｗ９Ｄ）のＦａｂ断片と高い配列類似性を示したＭＯＥソフトウェア（
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＭＯＥ），２０１
３．０８；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ＵＬＣ，１０１０ Ｓ
ｈｅｒｂｏｏｋｅ Ｓｔ．Ｗｅｓｔ，Ｓｕｉｔｅ ＃９１０，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，ＱＣ，
Ｃａｎａｄａ，Ｈ３Ａ ２Ｒ７，２０１８）における抗体モデラーツールで生成されたＦ
Ａｂ２３の相同モデルを使用した、プログラムＰｈａｓｅｒ（ＭｃＣｏｙ ｅｔ ａｌ．
，２００７，Ｊ Ａｐｐｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ４０：６５８－６７４）による分
子置換により決定した。モデル構築の反復サイクルを用いて構造を洗練させ、続いてプロ
グラムＣｏｏｔ ０．８．０（Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ｏｂｊｅｃｔ－Ｏｒ
ｉｅｎｔｅｄ Ｔｏｏｌｋｉｔ；Ｅｍｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｃｔａ Ｃ
ｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｄ：Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ；６６：４８
６－５０１）及びＡｕｔｏｂｕｓｔｅｒ ２．１１．５（Ｂｒｉｃｏｇｎｅ ｅｔ ａｌ
．，２０１１，ＢＵＳＴＥＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１１．２，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕ
ｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ：Ｇｌｏｂａｌ Ｐｈａｓｉｎｇ Ｌｔｄ．）を用いる自動
結晶学的洗練を行った。
結晶構造の目視検査は、プログラムＣｏｏｔ（Ｅｍｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０
，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｄ：Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇ
ｒ；６６：４８６－５０１）及びＰｙＭＯＬ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒａｐｈｉｃｓ
Ｓｙｓｔｅｍ；ＤｅＬａｎｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ：Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用
いて行った。最終洗練モデルの品質を、プログラムＣｏｏｔ及びＰＲＯＣＨＥＣＫ ｖ３
．３（Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ Ａｐｐｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌ
ｏｇｒ；２６：２８３－２９１）を用いて評価した。抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＭＡＢ１７
Ｆａｂの結合時に溶媒に接近しにくくなるヒトＥＮＴＰＤ２の残基を、ＣＣＰ４プログラ
ムスイートのプログラムＡＲＥＡＩＭＯＬ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｔ
ａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｊｅｃｔ、Ｎｕｍｂｅｒ ４、１９９４）によって同定した。４
．０Åのカットオフ距離を用いて分子間接触を定義し、ＣＣＰ４プログラムＮＣＯＮＴで
同定した。
結果
抗ｈＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３／ＥＮＴＰＤ２複合体の結晶構造
ヒトＥＮＴＰＤ２ Ｙ３５０Ａ変異体と複合体化した抗ｈＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３を
、２０℃で、静置滴下での蒸気拡散法により９６ウェルプレート中で結晶化させた。結晶
は、０．０８Ｍビス－Ｔｒｉｓプロパン（ｐＨ ８．８）、０．０２Ｍクエン酸、１６％
ＰＥＧ３３５０中で成長した。結晶は、約６週間後に現れ、数日以内にフルサイズに成
長した。
ＦＡｂ２３－ＥＮＴＰＤ２複合体の結晶は、単斜晶系空間群Ｐ２１にあり、非対称単位
当たり１複合体であった。完全な回折データセットを、複合体について２．０オングスト
ロームの分解能まで収集した。ＥＮＴＰＤ２と複合体化したＦＡｂ２３の最終モデルをＡ
ｕｔｏＢｕｓｔｅｒで洗練させ、良好な洗練された統計及び全体的な幾何学的形状を得た
。ＦＡｂ２３軽鎖由来の２つの残基（Ｓｅｒ３９及びＴｈｒ５０）及びＥＮＴＰＤ２由来
の２つ（Ｔｈｒ１２２及びＡｌａ４３０）を有する合計４つのＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎ
外れ値が最終モデルに存在した。電子密度は、Ｆａｂ軽鎖のＳｅｒ３９については低く、
仮にモデル化した。全ての他の残基は、電子密度において十分に定義され、真のＲａｍａ
ｃｈａｎｄｒａｎ外れ値である可能性が高い。最終モデルから省略されたＥＮＴＰＤ２残
基は、Ｎ末端の残基２９～３４及びＣ末端の４４８を超える残基を含む。ＦＡｂ２３鎖定
常領域の残基１３９～１４４及び末端システイン（Ｃｙｓ２２７）も最終モデルから省略
した。ＦＡｂ２３軽鎖の最後の２つの残基（Ｇｌｕ２１２及びＣｙｓ２１３）もまた、無
秩序のために最終モデルには存在しなかった。
抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２３重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を図３Ｂに提供し、ＣＤ
Ｒに下線を引き（Ｋａｂａｔ，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ
ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉ
ｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２によって定義される）、Ｆａｂ－抗原界面に位置する残基を
＊で標識した。ＦＡｂ２３／ＥＮＴＰＤ２ Ｙ３５０Ａ複合体の三次元構造の全体図を図
７に示す。
ＦＡｂ２２とは対照的に、ＦＡｂ２３のＥＮＴＰＤ２への結合は、重鎖及び軽鎖可変ド
メインの両方による膜近位葉及び遠位葉の両方の有意な結合を含む。重鎖可変領域ループ
ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、ＣＤＲ１からの寄与なしに、ＥＮＴＰＤ２結合に関与する。軽
鎖可変領域からの３つ全てのＣＤＲからの残基は、ＥＮＴＰＤ２結合に関与する。ＥＮＴ
ＰＤ２膜遠位葉との接触は、主に、α１３とα１４との間のＥＮＴＰＤ２ループ領域残基
に結合する重鎖ＣＤＲ３、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＦＲ３残基からの残基、並びに逆平行
鎖β１０／β１１及びヘリックスα９とのＦＲ３相互作用によって付与される。ＣＤＲ３
軽鎖及びＣＤＲ２重鎖残基は、ＥＮＴＰＤ２の膜近位葉のβ３及びα１を連結するα２ヘ
リックス及びループ残基への広範な結合を付与する。重鎖ＣＤＲ３は、末端残基Ｔｙｒ１
０４、Ｔｙｒ１０５、及びＧｌｙ１０６を、膜遠位葉のヘリックスα８、α１１、及びα
１４のＮ末端間のＥＮＴＰＤ２活性部位裂け目に投影する。結合したラットＥＮＴＰＤ２
結晶構造ＰＤＢ ３ＣＪＡからのＡＴＰ類似体ＡＭＰ－ＰＮＰの重ね合わせは、Ｔｙｒ１
０５がＡＴＰのアデニン環が結合すると予測され、潜在的に基質結合を立体障害する位置
にあることを示唆する。重鎖ＣＤＲ３末端のＴｙｒ１０５及びＴｙｒ１０４はまた、基質
ＡＴＰのアデニン環とのπ－π及びカチオン－πスタッキング相互作用に必要なＴｙｒ３
５０及びＡｒｇ３９４を含むＥＮＴＰＤ２活性部位残基を混乱させ得る。ＦＡｂ２３のＥ
ＮＴＰＤ２への結合は、約１７５００Å２の組み合わされた溶媒接近可能な表面を埋める
。４．０Åの距離カットオフ内で計算された直接分子間接触に関与するエピトープ及びパ
ラトープ残基を表１８に列挙し、図３Ｂ及び４Ａに標識する。２５個のＦａｂ残基及び２
９個のＥＮＴＰＤ２残基が、直接分子間接触に関与していた。ＣＤＲ２の重鎖残基Ｔｙｒ
５５、Ｉｌｅ５７、Ｔｈｒ５９、Ｇｌｎ６２、及びＣＤＲ３のＰｈｅ１０２、Ｔｙｒ１０
５、Ｉｌｅ１０７、Ｔｙｒ１１０は、ＣＤＲ１残基からの寄与なしにＥＮＴＰＤ２結合に
寄与する。ＥＮＴＰＤ２結合に寄与する軽鎖残基には、ＣＤＲ１からのＳｅｒ２７及びＴ
ｙｒ３１、ＣＤＲ２からのＳｅｒ４９及びＡｓｎ５２、並びにＣＤＲ３のＴｒｐ９０、Ｓ
ｅｒ９１、Ｓｅｒ９２、Ｔｙｒ９３及びＴｒｐ９５が含まれる。ＥＮＴＰＤ２結合に寄与
する非ＣＤＲ軽鎖残基には、結晶構造においてピログルタメートとして観察されモデル化
されるＧｌｕ１、ＦＲ１のＴｈｒ２２、及びＦＲ３のＳｅｒ６４、Ｇｌｙ６５、Ｓｅｒ６
６、Ｇｌｙ６７、Ｔｈｒ６８、及びＰｈｅ６９が含まれる。
Figure 2024073424000172
Figure 2024073424000173
実施例７．抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４の結晶学とエピトープマッピング
この実施例では、抗マウスＥＮＴＰＤ２ Ｆａｂ ＭＡＢ１３をマウスＥＮＴＰＤ２外
部ドメインとの複合体中で結晶化させ、対応する構造を決定した。Ｘ線データに基づくマ
ウスＥＮＴＰＤ２への抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４結合の分析は、明らかにされた
抗原結合の分子的詳細及びＦａｂパラトープ及び抗原エピトープに対する洞察を提供した
。
材料及び方法
マウスＥＮＴＰＤ２及び抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４複合体の調製
マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４複合体を調製するために、１００ｍＭ ＮａＣｌを含
む２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５中の精製マウスＥＮＴＰＤ２及びＦＡｂ２４を１：
１のモル比で合わせ、氷上で４℃で一晩インキュベートした。翌朝、サンプルを限外濾過
により９．８８ｍｇ／ｍＬに濃縮し、結晶化試験の設定に供した。
結晶化及びＸ線データ収集
ＥＮＴＰＤ２ Ｙ３５０Ａ変異体と複合体化した抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４を
、２０℃で、静置滴下での蒸気拡散法により９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉ
ｏ－Ｏｎｅ）中で結晶化した。詳細には、０．２μｌのタンパク質ストックを０．２μｌ
のリザーバ溶液と混合し、液滴を２０℃で５０μｌの同じリザーバ溶液に対して平衡化し
た。実験は、Ｐｈｏｅｎｉｘロボットシステム（Ａｒｔ Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ）を用いて設定し、社内のカスタムエンジニアリングクリスタルイメージャー
及びガントリー（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＧＮＦ内部システム）に保存した。
Ｘ線データ収集のために、１つの結晶をクライオループに直接取り付け、液体窒素中に
フラッシュ冷却した。ＡＤＳＣ Ｑｕａｎｔｕｍ ３１５ｒ ＣＣＤ検出器を備えた１．
１８０８ÅのＸ線放射を用いて、ＳＳＲＬ、ビームライン７－１でＸ線データセットを収
集した。それぞれ０．５°振動の３４０画像を結晶－検出器間距離４００ｍｍで記録し、
ＨＫＬ２０００で処理した（Ｚ．Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｎｏｒ，“Ｐ
ｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌ
ｅｃｔｅｄ ｉｎ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅ”，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎ
ｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２７６：Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔ
ａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，ｐａｒｔ Ａ，ｐ．３０７－３２６，１９９７，Ｃ．Ｗ．Ｃａｒ
ｔｅｒ，Ｊｒ．＆Ｒ．Ｍ．Ｓｗｅｅｔ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ）。
構造決定及び分析
ＦＡｂ２４－マウスＥＮＴＰＤ２複合体構造は、独立した検索モデルとして以前に社内
で決定されたマウスＥＮＴＰＤ２及びＦＡｂ２４の精緻化された構造を使用して、プログ
ラムＰｈａｓｅｒ（ＭｃＣｏｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ａｐｐｌ Ｃｒｙｓｔａ
ｌｌｏｇｒ ４０：６５８－６７４）による分子置換によって決定された。モデル構築の
反復サイクルを用いて構造を洗練させ、続いてプログラムＣｏｏｔ ０．８．０（Ｃｒｙ
ｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ｏｂｊｅｃｔ－Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｔｏｏｌｋｉｔ；Ｅｍ
ｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｄ
：Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ；６６：４８６－５０１）及びＡｕｔｏｂｕｓｔｅ
ｒ ２．１１．５（Ｂｒｉｃｏｇｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＢＵＳＴＥＲ ｖｅｒ
ｓｉｏｎ ２．１１．２．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ：Ｇｌｏ
ｂａｌ Ｐｈａｓｉｎｇ Ｌｔｄ．）を用いる自動結晶学的洗練を行った。
結晶構造の目視検査は、Ｃｏｏｔ（Ｅｍｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｃｔａ
Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｄ：Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ；６６：
４８６－５０１）及びＰｙＭＯＬ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｓｙｓｔｅ
ｍ；ＤｅＬａｎｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ：Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）のプログラムを
用いて行った。最終洗練モデルの品質は、プログラムＣｏｏｔ及びＰＲＯＣＨＥＣＫ ｖ
３．３（Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ Ａｐｐｌ Ｃｒｙｓｔａｌ
ｌｏｇｒ；２６：２８３－２９１）を用いて評価した。抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２
４の結合時に溶媒に接近しにくくなるマウスＥＮＴＰＤ２の残基は、ＣＣＰ４プログラム
スイートのプログラムＡＲＥＡＩＭＯＬ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｔａ
ｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｍｂｅｒ ４，１９９４）によって同定された。４
．０Åのカットオフ距離を用いて分子間接触を定義し、ＣＣＰ４プログラムＮＣＯＮＴで
同定した。
ＦＡｂ２４－マウスＥＮＴＰＤ２複合体構造は、独立した検索モデルとして以前に社内
で決定されたマウスＥＮＴＰＤ２及びＦＡｂ２４の精緻化された構造を使用して、プログ
ラムＰｈａｓｅｒ（ＭｃＣｏｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ Ａｐｐｌ Ｃｒｙｓｔａ
ｌｌｏｇｒ ４０：６５８－６７４）による分子置換によって決定された。モデル構築の
反復サイクルを用いて構造を洗練させ、続いてプログラムＣｏｏｔ ０．８．０（Ｃｒｙ
ｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ｏｂｊｅｃｔ－Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｔｏｏｌｋｉｔ；Ｅｍ
ｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｄ
：Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ；６６：４８６－５０１）及びＡｕｔｏｂｕｓｔｅ
ｒ ２．１１．５（Ｂｒｉｃｏｇｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＢＵＳＴＥＲ ｖｅｒ
ｓｉｏｎ ２．１１．２．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ：Ｇｌｏ
ｂａｌ Ｐｈａｓｉｎｇ Ｌｔｄ．）を用いる自動結晶学的洗練を行った。
結果
抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４／マウスＥＮＴＰＤ２複合体の結晶構造
マウスＥＮＴＰＤ２と複合体化した抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４を、２０℃で、
静置滴下での蒸気拡散法により９６ウェルプレート中で結晶化した。結晶は、０．２Ｍク
エン酸三アンモニウムｐＨ ７．０、２０％ ＰＥＧ３３５０中で成長した。結晶は、約
１ヶ月後に現れ、数日以内にフルサイズに成長した。
ＦＡｂ２４－マウスＥＮＴＰＤ２複合体結晶は、単斜晶系空間群Ｐ２１に存在し、非対
称単位当たり１個の複合体を有していた。完全な回折データセットを、３．０オングスト
ロームの分解能まで複合体について収集した。マウスＥＮＴＰＤ２と複合体化したＦＡｂ
２４の最終モデルをＡｕｔｏＢｕｓｔｅｒで精緻化し、良好な精緻化統計及び全体的な幾
何学的形状を得た。マウスＥＮＴＰＤ２の２つのＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎ外れ値Ｔｈｒ
１２２及びＦＡｂ２４のＡｌａ５７が最終モデルに存在し、これらはいずれも電子密度に
おいて明確に定義されていた。Ａｓｎ１２９及びＡｓｎ３７８は、Ｎ結合グリコシル化が
観察された残基のみであった。ＦＡｂ２４重鎖のＧｌｕ１が観察され、ピログルタメート
としてモデル化された。最終モデルから省略されたマウスＥＮＴＰＤ２残基は、Ｎ末端の
残基２９～３５、鎖β２及びβ３を連結するループ残基に対応する６１～６６、膜相互作
用ループ（ＭＩＬ）に対応する残基１８２～１９４、α９とβ１１との間のループ残基２
９０～２９３、及びＡｌａ４５０を超えるＣ末端残基を含む。ＦＡｂ２４の全ての重鎖及
び軽鎖残基は、重鎖Ｃｙｓ２２５の末端システインを除いて、最終洗練モデルに含まれた
。
抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を図３Ｃに提供し、Ｃ
ＤＲに下線を引き（Ｋａｂａｔ，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔ
ｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２により定義される）、Ｆａｂ－抗原界面に位置する残基を
＊で標識した。ＦＡｂ２４／ｍＥＮＴＰＤ２複合体の三次元構造の全体図を図８に示す。
抗マウスＥＮＴＰＤ２ ＦＡｂ２４は、ＥＮＴＰＤ２抗原の推定膜遠位葉（残基Ｇ１６
２～Ｅ４２６）に主に結合する。ＥＮＴＰＤ２結合への等しい寄与が、重鎖及び軽鎖可変
ドメインのＣＤＲ残基について観察される。
ヒトＥＮＴＰＤ２に結合するＦＡｂ２２及びＦＡｂ２３と比較して、ＦＡｂ２４は、ｈ
ＥＮＴＰＤ２とのＦＡｂ２２及びＦＡｂ２３複合体において観察される方向に直交する全
く異なる方向からマウスＥＮＴＰＤ２と結合する。ＦＡｂ２４は、広範な重鎖ＣＤＲ相互
作用及び比較的少ない軽鎖ＣＤＲ相互作用を介して、マウスＥＮＴＰＤ２膜遠位葉に主に
結合する。重鎖ＣＤＲ１及びＣＤＲ３残基は、軽鎖ＣＤＲ１及びＣＤＲ２残基とともに、
ｍＥＮＴＰＤ２のヘリックスα１１及びα１３に結合する。重鎖ＣＤＲ２の残基は、α１
３とα１４との間の相互連結ループ残基と相互作用する。ＣＤＲ３重鎖ＣＤＲ３は、それ
がほぼ９０度曲げられ、その末端で短いβターンモチーフをとるコンホメーションで観察
される。ＦＲ３重鎖の２残基は、５鎖逆平行シートのβ３との相互作用を介して、マウス
ＥＮＴＰＤ２近位葉にのみ接触する。ＭＡＢ１３ ＣＤＲは、基質結合部位の直接的な閉
塞を介してＡＴＰ加水分解活性に影響を及ぼすのに十分なほどマウスＥＮＴＰＤ２部位に
広がることは観察されていない。マウスＥＮＴＰＤ２へのＦＡｂ２４の結合は、約１６３
００Å２の合計の溶媒接近可能な表面を埋める。４．０Åの距離カットオフ内で計算され
た直接分子間接触に関与するエピトープ及びパラトープ残基を表１９に列挙し、図３Ｃ及
び４Ｂに標識する。２２ Ｆａｂ残基及び１８マウスＥＮＴＰＤ２残基は、直接分子間接
触に関与し、Ｆａｂ／ＥＮＴＰＤ２結合において観察されたパラトープ及びエピトープを
含む。重鎖ＣＤＲ残基は、ＣＤＲ１ Ｔｈｒ２８、Ｔｈｒ３０、Ｈｉｓ３１、Ｔｙｒ３２
、及びＧｌｙ３３；ＣＤＲ２ Ｔｒｐ５０、Ａｓｎ５２、Ｔｈｒ５３、及びＡｓｐ５４、
Ｔｈｒ５５；ＣＤＲ３ Ｔｙｒ９９、Ｇｌｙ１００、Ｔｈｒ１０１、Ｌｅｕ１０２、Ｔｙ
ｒ１０３、及びＰｈｅ１１０を含む。重鎖からの２つのＦＲ３残基Ｔｈｒ７４及びＳｅｒ
７５も結合に寄与する。結合に寄与する軽鎖ＣＤＲ残基には、ＣＤＲ１からのＴｈｒ３４
及びＬｙｓ３６、ＣＤＲ２からのＴｙｒ５６、及びＣＤＲ３からのＴｒｐ９７が含まれる
。
Figure 2024073424000174
Figure 2024073424000175
実施例８．同系Ｂ１６ＬＭ３腫瘍モデルにおける抗ＰＤ－１ Ａｂと組み合わせた抗ＥＮ
ＴＰＤ２ ＭＡＢ１３による腫瘍増殖の阻害
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに０．５×１０６細胞をそれぞれのマウスの右側腹部に皮下注
射することにより、Ｂ１６ＬＭ３モデルを確立した。インプラントの翌日、マウスを処置
群（各群ｎ＝１０）に無作為化した。マウスは、抗マウスＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３又は
非特異的ｍＩｇＧ２ａアイソタイプ対照（クローンＭＯＰＣ－１７３、ＢｉｏＬｅｇｅｎ
ｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のいずれかの処置を、１、５、８、１２、１５日目に最
終用量１５ｍｇ／ｋｇで受けた。
抗ＰＤ－１ Ａｂ（クローンＲＭＰ１－１４ Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ、Ｗｅｓｔ Ｌｅ
ｂａｎｏｎ、ＮＨ）又は非特異的ｒＩｇＧ２ａアイソタイプ対照（クローンＲＴＫ２７５
８、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、１、５、８、１２、１５日目
に１０ｍｇ／ｋｇの最終用量で腹腔内送達した。全ての用量を、個々のマウス体重に調整
した。
全試験薬は試験についての忍容性が認められ、処置群のいずれにおいても明らかな毒性
の臨床症状や体重減少は認められなかった。抗マウスＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３と抗ＰＤ
－１ Ａｂ処理の組合せは、処置なし（ｐ＜０．００５）、アイソタイプ対照（ｐ＜０．
０５）又は抗ＰＤ－１ Ａｂ（ｐ＜０．０１）（生存曲線が有意に異なるかどうかを決定
するためにＬｏｇ－ｒａｎｋ（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）検定を用いた）と比較してマウス
の生存を有意に延長した（図９）。
実施例９．同系Ｂ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおける抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３と抗ＰＤ－
１ Ａｂの組合せ処置は、活性化Ｔ細胞の腫瘍流入を誘導する
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに０．５×１０６細胞をそれぞれのマウスの右側腹部に皮下注
射することにより、Ｂ１６Ｆ１０モデルを確立した。７日目に、腫瘍が約３０ｍｍ３に達
したら、マウスを腫瘍体積に従って処置群に無作為化した（１群あたりｎ＝１０）。マウ
スは、最終用量１５ｍｇ／ｋｇの抗マウスＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３、最終用量１０ｍｇ
／ｋｇの抗ＰＤ－１ Ａｂ（クローンＲＭＰ１－１４ Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ、Ｗｅｓｔ
Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）ｉ．ｐ、又は両方の処置の組合せのいずれかの処置を１、５、
及び８日目に受けた。全ての用量を、個々のマウス体重に調整した。
抗マウスＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３又は抗ＰＤ－１ Ａｂ単独での処理後に有意な抗腫
瘍効果は観察されなかったが、抗マウスＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３と抗ＰＤ－１ Ａｂの
組合せアームにおいて、処置なし対照と比較して腫瘍増殖の有意な減少が観察された（ｐ
＜０．０５ 一元配置分散分析／Ｔｕｋｅｙの多重比較検定）（図１０Ａ～１０Ｂ）。
腫瘍微小環境に対する処置の影響を理解するために、８日目にマウスを安楽死させ、Ｈ
ｙＣｌｏｎｅ ＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒ
ｇ、ＰＡ）中で、ｇｅｎｔｌｅＭａｃｓ Ｏｃｔｏ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ（Ｍｉｌｔ
ｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ａｕｂｕｒｎ、ＣＡ）上のｇｅｎｔｌｅＭａｃｓ Ｃ－チュー
ブ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ａｕｂｕｒｎ、ＣＡ）を使用して腫瘍を解離させ
た。約２×１０６の解離した腫瘍細胞をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２ Ａｂ（Ｂｉ
ｏｌｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）でブロックして、非特異的ＦｃｙＲＩＩＩ
／ＩＩ結合を減少させ、続いて、製造業者の推奨希釈の以下のＡｂのカクテルで染色した
：ラット抗マウスＣＤ４５－ＢＵＶ３９５（クローン３０－Ｆ１１）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）、ラット抗マウスＣＤ８ａ－ＢＵＶ７３７（ク
ローン５３－６．７）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）、ラ
ット抗マウスＣＤ４－ＢＶ５１０（クローンＲＭ４－５）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ
、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ ＣＡ）、抗マウスＣＤ６９－ＰｅｒｃＰＣｙ５．５（クローンＨ１
－２Ｆ３）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及びラット抗マウスＣＤ
２５－ｅＦｌｕｏｒ４５０（クローンｅＢｉｏ３Ｃ７）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａ
ｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。全てのインキュベーション及び洗浄は、１ｘ ＨｙＣｌｏｎｅ
リン酸緩衝生理食塩水（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）、１
％ ＨｙＣｌｏｎｅウシ胎仔血清（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、
ＰＡ）、２ｍＭ ＥＤＴＡ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）からな
るＦＡＣＳ緩衝液中で行った。細胞表面抗原抗体カクテルで染色した後、解離した腫瘍細
胞をＦＡＣＳ緩衝液中で洗浄し、固定し、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３／転写因
子染色緩衝液キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）を用いて透過
処理して、マウス抗マウスＦＯＸＰ３－ｅＦｌｕｏｒ６６０（クローン１５０Ｄ／Ｅ４）
（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）での細胞内染色を可能にした。
活性化ＣＤ４ Ｔ－ヘルパー細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ８－ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３－ＣＤ６９
＋ＣＤ２５＋として定義）（処置なしに対して７．０倍の増加、ｐ＜０．０００１ 一元
配置分散分析／Ｔｕｋｅｙの多重比較検定）及びＣＤ８ Ｔ細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ４－Ｃ
Ｄ８＋ＣＤ６９＋ＣＤ２５＋として定義）（処置なしに対して５．８倍の変化、ｐ＜０．
０５ 一元配置分散分析／Ｔｕｋｅｙの多重比較検定）の有意な流入が、抗マウスＥＮＴ
ＰＤ２ ｍＡｂ１３及び抗ＰＤ－１ Ａｂ組合せ処置群で他の全ての処置群と比較して観
察された（図１０Ｃ）。
実施例１０．Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるヒトＥＮＴＰＤ２操作Ｂ１６ＬＭ３異種移植
モデルにおける抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１及びｍＡｂ６と抗ＰＤ－１ Ａｂの組合せ
の用量依存的なインビボ有効性
インビボでの抗ヒトＥＮＴＰＤ２ Ａｂの標的抗腫瘍活性を実証するために、ヒトＥＮ
ＴＰＤ２操作モデル、Ｂ１６ＬＭ３クローン５を開発した。このモデルは、マウスＥＮＴ
ＰＤ２に対するＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ配列を有するＣＡＳ９タンパク質の一時的エレ
クトロポレーションを介して内在性マウスＥＮＴＰＤ２発現をノックアウトしたＢ１６Ｌ
Ｍ３黒色腫モデルに由来し、ヒトＥＮＴＰＤ２をレトロウイルス形質導入アプローチを用
いて過剰発現させた。モデルにおけるヒトＥＮＴＰＤ２発現を、ヒトＥＮＴＰＤ２選択的
抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１７を用いたＦＡＣＳによってインビトロで確認した。マウ
スＥＮＴＰＤ２選択的抗マウスＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３を用いて、内因性マウスＥＮＴ
ＰＤ２の完全なノックアウトを実証した（図１１Ａ）。Ｂ１６ＬＭ３クローンＢ５は、親
株と同等の増殖動態を示し、同系宿主でヒトＥＮＴＰＤ２発現を維持した（図１１Ｂ）。
ヒトＥＮＴＰＤ２操作Ｂ１６ＬＭ３クローンＢ５モデルを、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに
おいて、それぞれのマウスの右側腹部に０．５×１０６細胞を皮下注射することにより確
立した。腫瘍が約３５～５０ｍｍ３に達したら、マウスを腫瘍体積に従って処置群に無作
為化した（１群あたりｎ＝８）。マウスは、試験１日目に、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ
１又はｍＡｂ６のいずれかの静脈内処置を、０．１、１又は１０ｍｇ／ｋｇの最終用量で
、又は非特異的ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照を１０ｍｇ／ｋｇで受けた。抗ＰＤ－１
Ａｂ（クローンＲＭＰ１－１４ Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ、Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ、Ｎ
Ｈ）を、Ｄ１及びＤ５に１０ｍｇ／ｋｇの最終用量で腹腔内投与した。全ての用量を、個
々のマウス体重に調整した。いずれの処置群においても、全試験薬は忍容性が確認され、
明らかな毒性の臨床症状及び体重減少は認められなかった（表２３）。
抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１又はｍＡｂ６を単剤で、又は非特異的アイソタイプ対照
及び抗ＰＤ－１抗体の組合せで処置した後に有意な抗腫瘍効果は認められなかった。抗ヒ
トＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１と抗ＰＤ－１抗体（１０ｍｇ／ｋｇの固定用量）の組合せレジ
メンは、用量依存的な抗腫瘍効果を示し、ΔＴ／ΔＣ値は、１８．４％（１０ｍｇ／ｋｇ
）、３５．７％（１ｍｇ／ｋｇ）及び３３．４％（０．１ｍｇ／ｋｇ）であった。同様に
、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ６ と抗ＰＤ－１ Ａｂ（１０ｍｇ／ｋｇの固定用量）と
の組合せレジメンにおいても、用量依存的な抗腫瘍効果が認められ、ΔＴ／ΔＣ値は、２
９．２％（１０ｍｇ／ｋｇ）、２７．３％（１ｍｇ／ｋｇ）及び４１．０％（０．１ｍｇ
／ｋｇ）であった（表２３及び図１２Ａ～１２Ｂ）。
Figure 2024073424000176
実施例１１．Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるヒトＥＮＴＰＤ２操作Ｂ１６ＬＭ３クローン
Ｂ５異種移植モデルにおける抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ活性
免疫経路関与の観点からＥＮＴＰＤ２遮断の即時の影響を理解するために、血漿及びＢ
１６ＬＭ３クローンＢ５腫瘍（平均腫瘍体積約１７０ｍｍ３）を、抗ヒトＥＮＴＰＤ２
ｍＡｂ１又は１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照での処置の２４時間後にＣ５７ＢＬ／６
マウスから収集した。抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１は、マウスＥＮＴＰＤ２交差反応性
ではないため、末梢におけるサイトカイン調節は、腫瘍微小環境の変化を反映していると
考えられる。
簡潔には、１０００～２０００×ｇで１０分間スピンダウンしたＭｉｃｒｏｖｅｔｔｅ
ＭＶ－Ｈ－３００ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｐｌａｓｍａ Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｈｅｐａｒ
ｉｎ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎチューブ（Ｓａｉ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌａｋｅ Ｖｉｌｌａ、ＩＬ）に血液を採取して血漿を単離した。
血漿サンプルは、使用するまで－８０℃で保存した。腫瘍サンプルを外科的に切除し、直
ちに液体窒素中で凍結した。次いで、腫瘍組織を、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ（Ｑｉａｇｅ
ｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）機器を使用して、Ｔ－ＰＥＲ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ
ｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍ
Ａ）中でホモジナイズした。腫瘍溶解物サンプルを１１，０００ｒｐｍで１５分間スピン
ダウンし、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ
Ｆｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いたタンパク質濃度分析のために上清を回収
した。２００μｇのタンパク質又は２５μｌの未希釈血漿を、Ｖ－ＰＬＥＸ Ｍｏｕｓｅ
Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２９－Ｐｌｅｘ Ｋｉｔ（ＭＳＤ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を
製造業者の推奨に従って使用して、サイトカイン分析に使用した。
抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１処置（図１３Ｂ及び１３Ｄ）により、腫瘍部位における
ＭＣＰ１の約２倍の増加を伴う、血漿ＭＣＰ１の有意な減少（ｐ＜０．０５ 対応のない
Ｔ検定）が観察され、骨髄細胞の腫瘍部位への結合及び動員を潜在的に反映していた。加
えて、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１処置動物の血漿中では、ＩＬ－１βの約２倍の減少
が認められ（ｐ＝０．０５ 対応のないＴ検定）、腫瘍部位での並行した減少を示唆する
傾向が認められた（図１３Ａ及び１３Ｃ）。
実施例１２．Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるヒトＥＮＴＰＤ２操作Ｂ１６ＬＭ３クローン
Ｂ５異種移植モデルにおけるＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせた抗ヒトＥＮＴＰＤ２
ｍＡｂ活性
ヒトＥＮＴＰＤ２操作Ｂ１６ＬＭ３クローンＢ５を、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて
、それぞれのマウスの右側腹部に０．５×１０６細胞を皮下注射することによって確立し
た。腫瘍が約５０ｍｍ３に達したら、マウスを腫瘍体積に従って処置群に無作為化した（
１群あたりｎ＝８）。マウスは、研究の１日目に１０／ｍｇ／ｋｇの最終用量での抗ＥＮ
ＴＰＤ２ ｍＡｂ１又は非特異的ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照１０ｍｇ／ｋｇのいずれ
かの静脈内（ｉ．ｖ．）処置を受けた。ＮＩＲ１７８を、５０ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ
／ｋｇのいずれかで研究の開始時に開始して、オンの４日間及びオフの３日間、経口（ｐ
．ｏ．）で投与した。全ての用量を、個々のマウス体重に調整した。試験は、処置開始後
１３日間実施し、有効性を評価するために腫瘍体積を隔日で評価した。いずれの処置群に
おいても、全試験薬は試験についての忍容性が確認され、明らかな毒性の臨床症状及び体
重減少は認められなかった（表２７）。
Figure 2024073424000177
非特異的アイソタイプ対照及びＡ２ＡＲアンタゴニスト、ＮＩＲ１７８の組合せで５０
又は２００ｍｇ／ｋｇのいずれかでの処置後に、有意な抗腫瘍効力は観察されなかった。
抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１（１０ｍｇ／ｋｇ）とＮＩＲ１７８（５０ｍｇ／ｋｇ）との組
合せレジメンは、６１．６％のＴ／ΔＣ値で抗腫瘍作用を示した（表２７及び図１４）。
これらのデータは、アデノシン経路の複数のノードを遮断する場合、抗腫瘍効果の増強が
あることを示唆している。
実施例１３．生化学的及び細胞ベースの機能アッセイにおける抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂの評
価
ＥＮＴＰＤ２の精製細胞外ドメイン（残基２９～４６２）に対する抗ＥＮＴＰＤ２ Ａ
ｂの機能的影響、及び天然の細胞ベースのコンホメーションの文脈における完全に無傷の
タンパク質に対する抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂの機能的影響を理解するために、生化学的及び
細胞ベースの機能的アッセイが自社で開発された。ＥＮＴＰＤ２は、ＡＴＰをＡＤＰに加
水分解し、その後、ＨＴＲＦ Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ２ ＴＲ－ＦＲＥＴ
Ｒｅｄ Ａｓｓａｙ（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて
検出することができ、ここでＥＮＴＰＤ２産生ＡＤＰは、ＡＤＰトレーサーと競合して抗
ＡＤＰ－Ｔｂ抗体に結合する。得られるシグナルは、サンプル中のＡＤＰの濃度に反比例
する。
ＥＮＴＰＤ２生化学アッセイにおける抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂの活性を評価するために、
抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂ及び組換えＥＮＴＰＤ２（残基２９～４６２）を、反応緩衝液（５
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．１、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＢＳＡ）中で
所望の濃度に希釈した。ウェルあたり４μＬのＥＮＴＰＤ２溶液及びウェルあたり２μＬ
の抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂ溶液をＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌ
ｔｈａｍ、ＭＡ）に移し、室温で３０分間インキュベートした。次いで、２μｌのＡＴＰ
（最終アッセイ濃度１μＭ）の添加によって反応を開始させ、サンプルを室温で２５分間
インキュベートした。反応を２００ｍＭ ＥＤＴＡ／２００ｍＭ ＥＧＴＡ（ウェルあた
り５μＬ）でクエンチし、検出試薬をウェルに添加し（ウェルあたり５μＬ）、最終濃度
はウェル中４ｎＭ ＡＤＰ２抗体及び４ｎＭ ＡＤＰトレーサー（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋｓ
Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）であった。次いで、プレートを室温で６０分間イン
キュベートした後、ＨＴＲＦシグナルを測定した。
細胞ベースの機能アッセイを確立するために、内因性ＥＮＴＰＤ２発現を有するヒト／
カニクイザル（ｃｙｎｏ）／マウスＥＮＴＰ２操作ＮＩＨ／３Ｔ３細胞又はＲＫＯ（ＡＴ
ＣＣ、Ｍａｎａｓｓａ ＶＡ）結腸直腸癌細胞を、ウェルあたり３０μｌ（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で、ＮＩＨ／３Ｔ３マウス、カニクイザル（ｃｙ
ｎｏ）及びヒトＥＮＴＰＤ２株について、それぞれウェルあたり１５０、２００及び２５
０細胞、又はＲＫＯについて３８４ウェル組織培養プレート中のウェルあたり１０００細
胞で一晩プレーティングした。翌日、細胞を、３７゜Ｃ、５％ ＣＯ２（ウェルあたり１
０μｌの５×抗体用量）で６０分間、用量反応において抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂとプレイン
キュベートし、続いて、室温で２０分間、１０μＭ ＡＴＰ（Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｈｏｌｌ
ｉｓｔｅｒ、ＣＡ）の最終濃度で刺激した（ウェルあたり１０μｌの５×（５０μＭ）Ａ
ＴＰ）。反応を４０ｍＭ ＥＤＴＡ／４０ｍＭ ＥＧＴＡ、ウェルあたり２５μｌでクエ
ンチし、１５μｌのクエンチした培地を、ＡＤＰ検出のために低容量Ｐｒｏｘｉｐｌａｔ
ｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に移した。ＡＤＰ産生を、Ｔｒａ
ｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ２ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｒｅｄ Ａｓｓａｙ（ＢｅｌｌＢｒｏ
ｏｋ Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、ウェル中の最終濃度４ｎＭのＡＤＰ
２抗体及び１３．４ｎＭのＡＤＰ Ｔｒａｃｅｒを用いて検出した（４×溶液を調製し、
５μＬの「検出試薬混合物」を、クエンチした条件培地に添加した）。プレートを、ＨＴ
ＲＦモードでプレートを読み取る前に、室温で１時間、検出試薬とともにインキュベート
した。
ＨＴＲＦシグナル（６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの発光）を、ＨＴＲＦモード（Ｐｅｒ
ｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）でＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使
用する両方のアッセイにおいて評価した。ＨＴＲＦ比は、次の式を用いて求めた：ＨＴＲ
Ｆ比＝Ｒ＝６６５ｎｍでの発光／６２０ｎｍでの発光×１０，０００。続いて、％残留活
性及び％阻害を以下のように決定した。
Figure 2024073424000178
ここで、Ｒ０％は、陰性対照のＨＴＲＦ比（０％酵素活性）であり、Ｒ１００％は、陽
性対照のＨＴＲＦ比（１００％酵素活性）である。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃ
ｅｌで分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ’ｓ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウェアを用いてグラフ
化し、非線形回帰、対数（アゴニスト）対応答変数勾配（４つのパラメーター）分析を用
いてＩＣ５０値を得た。
生化学的ヒトＥＮＴＰＤ２機能アッセイにおける抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂの代表的な活性
ハイブリドーマ及びファージディスプレイキャンペーンからの抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂを
、生化学的ヒトＥＮＴＰＤ２アッセイにおける機能的活性についてトリアージした。抗Ｅ
ＮＴＰＤ２ Ａｂの代表的な活性及びそれらのＩＣ５０を図１５及び表２８に示す。多数
のＡｂについて一連の活性が観察され、いくつかはナノモル以下のＩＣ５０及び完全な標
的阻害を伴う非常に強力な活性を示し、その他は、はるかに弱い活性及び部分的な阻害の
みを示した（データは示さず）。
Figure 2024073424000179
細胞ベースのヒト及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＥＮＴＰＤ２機能アッセイにおける抗Ｅ
ＮＴＰＤ２ Ａｂの活性
生化学的ＥＮＰＴＤ２アッセイにおけるＡｂの初期プロファイリングでは、ＥＮＴＰＤ
２の組換え細胞外ドメインに対して強い阻害活性を有する多数の強力なヒットが同定され
たが、生化学的及び細胞ベースの機能的アッセイ間でＡｂのサブセットについて異なる挙
動プロファイルが観察されたことから、精製組換えタンパク質と天然細胞ベースのコンホ
メーションとの間にコンホメーションの違いが存在する可能性が示唆された（データは示
していない）。天然ＥＮＴＰＤ２に対するＡｂの強力な活性を確認するために、抗ＥＮＴ
ＰＤ２ Ａｂを、ヒト又はカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＥＮＴＰＤ２で操作したＮＩＨ／３
Ｔ３細胞又は内因性ＥＮＴＰＤ２発現を有するＲＫＯ細胞株を用いて阻害活性についてプ
ロファイリングした。ヒト又はカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＥＮＴＰＤ２ ＮＩＨ／３Ｔ３
又はＲＫＯ細胞ベースのアッセイにおける抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂ活性プロファイルの要約
を表２９に示す。抗ＥＮＴＰＤ２ Ａｂのサブセットについての３つの機能アッセイ全て
にわたる強力な活性を示す代表的なグラフを図１６に示す。
Figure 2024073424000180
実施例１４．構造誘導操作により、より強力な代理抗マウスＥＮＴＰＤ２抗体が同定され
た
抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３は、ヒト又はカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＥＮＴＰＤ２に結
合しないマウスＥＮＴＰＤ２選択的Ａｂ（ＦＡＣＳ ＥＣ５０ ３～４ｎＭ）として同定
された。抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３の活性を、ＮＩＨ３Ｔ３－マウスＥＮＴＰＤ２操作
細胞株を用いて評価し、ここで、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３は、２．８ｎＭのＩＣ５０
及び最高４４％の標的阻害を有する部分酵素阻害剤としての活性を示した。抗ＥＮＴＰＤ
２ ｍＡｂ１３ Ｆａｂ／ｍＥＮＴＰＤ２複合結晶構造とｍＥＮＴＰＤ２活性部位内のＰ
ＤＢコード３ＣＪＡ ｒＥＮＴＰＤ２からのＡＴＰ－基質類似体の重ね合わせを調べたと
ころ、より大きなアミノ酸の置換がＡＴＰ結合を立体的に遮断すると予測される最適部位
として抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３ ＨＣのＣＤＲ１にＴ３０があることが明らかになっ
た。抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３ ＣＤＲ１のＴ３０位に置換を有する構築物のサブセッ
ト（抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１４及びｍＡｂ１５を含む）を操作した。マウスＥＮＴＰＤ
２ ＮＩＨ／３Ｔ３細胞ベースの機能アッセイにおける抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１４及び
ｍＡｂ１５の操作バリアントの評価は、親の抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１３と比較して有意
に改善された標的阻害を示し、５～６ｎＭのＩＣ５０で約７６～７９％のマウスＥＮＴＰ
Ｄ２阻害に達した（表３０、図１７）。
Figure 2024073424000181
他に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本開示が属す
る分野に精通する専門家によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
他に指示がない限り、詳細に具体的に説明されていない全ての方法、ステップ、技法、
及び操作は、当業者には明らかであるように、それ自体既知の方法で実行することができ
、実行されている。例えば、本明細書で言及される標準的なハンドブック及び一般的な背
景技術、並びにそこで引用されるさらなる参考文献が再び参照される。特に指示がない限
り、本明細書で引用される参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が組み込まれる。
本発明の請求項は、非限定的であり、以下に提供される。
特定の態様及び特許請求の範囲が本明細書で詳細に開示されてきたが、これは例示のみ
を目的として例として行われたものであり、添付の特許請求の範囲、又は任意の対応する
将来の出願の特許請求の範囲の主題の範囲に関して限定することを意図するものではない
。特に、本発明者らは、特許請求の範囲によって定義される本開示の趣旨及び範囲から逸
脱することなく、本開示に対して様々な置換、変更、及び修正を行うことができることを
意図している。核酸出発物質、目的のクローン、又はライブラリー型の選択は、本明細書
に記載される態様の知識を有する当業者にとって日常的な問題であると考えられる。他の
態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲内にあると考えられる。当業者は、日常
的な実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の態様の多くの等価物を認識
するか、又は確認することができる。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に包含
されるものとする。後に提出される対応する出願におけるクレームの範囲の再作成は、様
々な国の特許法による制限に起因する場合があり、クレームの主題を放棄するものと解釈
されるべきではない。
特定の態様及び特許請求の範囲が本明細書で詳細に開示されてきたが、これは例示のみを目的として例として行われたものであり、添付の特許請求の範囲、又は任意の対応する将来の出願の特許請求の範囲の主題の範囲に関して限定することを意図するものではない。特に、本発明者らは、特許請求の範囲によって定義される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本開示に対して様々な置換、変更、及び修正を行うことができることを意図している。核酸出発物質、目的のクローン、又はライブラリー型の選択は、本明細書に記載される態様の知識を有する当業者にとって日常的な問題であると考えられる。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲内にあると考えられる。当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の態様の多くの等価物を認識するか、又は確認することができる。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。後に提出される対応する出願におけるクレームの範囲の再作成は、様々な国の特許法による制限に起因する場合があり、クレームの主題を放棄するものと解釈されるべきではない。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又はその抗原結合断片が、表１に提供される任意の抗体又は抗原結合断片の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、抗体又はその抗原結合断片。
［２］
前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、表１に提供されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列から選択される、［１］に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［３］
前記抗体又はその抗原結合断片が、表１に提供される重鎖可変領域を含む、［１］又は［２］に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［４］
前記抗体又はその抗原結合断片が、表１に提供される軽鎖可変領域を含む、［１］～［３］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［５］
前記抗体又はその抗原結合断片が、以下の任意の１つ：
１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号５を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列；
３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号３８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４４を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号４５を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５６を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号３８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６１を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４４を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号４５を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
１０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号３８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
１１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
１２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号４４を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号５６を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
１３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号８２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号８３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号８４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号９５を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９６を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号９７を含むＬＣＤＲ３配列；
１４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号８５を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号８６を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号８４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号９８を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１００を含むＬＣＤＲ３配列；
１５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号８８を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号８９を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号９０を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１０１を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号９７を含むＬＣＤＲ３配列；
１６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１０６を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１０７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１１９を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１２０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
１７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１０９を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１１０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１２２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２３を含むＬＣＤＲ３配列；
１８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１１２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１１３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１１４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１２４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
１９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１０６を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１２９を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１１９を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１２０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
２０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１０９を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１３０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１２２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２３を含むＬＣＤＲ３配列；
２１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１１２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１３１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１１４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１２４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
２２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１３６を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１３７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１３８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１４９を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１５１を含むＬＣＤＲ３配列；
２３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１３９を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１４０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１３８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１５２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１５４を含むＬＣＤＲ３配列；
２４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１４２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１４３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１４４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１５５を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１５１を含むＬＣＤＲ３配列；
２５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１６０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１６１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１６２を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１７４を含むＬＣＤＲ３配列；
２６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１６３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１６４を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１６２を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７５を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１７６を含むＬＣＤＲ３配列；
２７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１６６を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号１６７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号１６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１７４を含むＬＣＤＲ３配列；
２８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２２１を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６１を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
２９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２２を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２２１を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
３０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２２４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
３１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２０を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６１を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
３２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２２を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６２を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
３３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２２３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号６９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号６３を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
３４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４５を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２４６を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２５４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号２５５を含むＬＣＤＲ３配列；
３５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２４６を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号２５６を含むＬＣＤＲ３配列；
３６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２４９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号２５５を含むＬＣＤＲ３配列；
３７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２６１を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２６２を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２５４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
３８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４７を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２６２を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列；
３９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２４８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２６３を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
４０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号２７２を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２７３を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２７４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２５４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号２８５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
４１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号２７５を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２７６を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２７４を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号２８６を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列；
４２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
配列番号２７８を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２７９を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号２８０を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号２８６を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列
から選択される、［１］又は［２］に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［６］
前記抗体又はその抗原結合断片が、以下の任意の１つ：
１）配列番号１０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体又はその抗原結合断片；
２）配列番号２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
３）配列番号３３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
４）配列番号４６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号５７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
５）配列番号４６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号６４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
６）配列番号７０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号７４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
７）配列番号２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号７８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
８）配列番号９１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１０２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
９）配列番号１１５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
１０）配列番号１３２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
１１）配列番号１４５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１５６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
１２）配列番号１６９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号１７８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
１３）配列番号２２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
１４）配列番号２３３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２３７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
１５）配列番号２４１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
１６）配列番号２５０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２５７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；
１７）配列番号２６４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２６８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片；又は
１８）配列番号２８１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列番号２８７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗原結合断片
から選択される、［１］～［５］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［７］
抗体又はその抗原結合断片が、以下の任意の１つ：
１）配列番号１２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号２３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
２）配列番号２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
３）配列番号３５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
４）配列番号４８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号５９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
５）配列番号４８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号６６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
６）配列番号７２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号７６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
７）配列番号２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号８０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
８）配列番号９３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号１０４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
９）配列番号１１７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号１２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１０）配列番号１３４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号１２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１１）配列番号１４７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号１５８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１２）配列番号１７１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号１８０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１３）配列番号２２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号２３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１４）配列番号２３５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号２３９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１５）配列番号２４３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号２３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１６）配列番号２５２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号２５９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
１７）配列番号２６６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号２７０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；又は
１８）配列番号２８３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列番号２８９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体
から選択される、［１］～［６］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［８］
前記抗体又はその抗原結合断片が：
配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号２を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１４を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列
を含む、［１］～［７］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［９］
前記抗体又はその抗原結合断片が：
配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号５を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列
を含む、［１］～［７］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［１０］
前記抗体又はその抗原結合断片が：
配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
配列番号８を含むＨＣＤＲ２配列、
配列番号９を含むＨＣＤＲ３配列、
配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列
を含む、［１］～［７］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［１１］
前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、［１］～［７］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［１２］
前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列、及び配列番号２３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む、［１］～［７］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［１３］
前記抗体又はその抗原結合断片が、ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに結合し、前記エピトープが、以下の残基：Ｈｉｓ５０、Ａｓｐ７６、Ｐｒｏ７８、Ｇｌｙ７９、Ｇｌｙ８０、Ｔｙｒ８５、Ａｓｐ８７、Ａｓｎ８８、Ｇｌｙ９１、Ｇｌｎ９４、Ｓｅｒ９５、Ｇｌｙ９８、Ｇｌｕ１０１、Ｇｌｎ１０２、Ｇｌｎ１０５、Ａｓｐ１０６、Ａｒｇ２４５、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、Ａｌａ３４７、Ａｌａ３５０、Ｔｈｒ３５１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４、又はＴｙｒ３９８の少なくとも１つを含む、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［１４］
前記抗体又はその抗原結合断片が、ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに結合し、前記エピトープが、以下の残基：Ｇｌｙ７９、Ｇｌｎ２５０、Ｌｅｕ２５３、Ｔｒｐ２６６、Ａｒｇ２６８、Ｇｌｙ２６９、Ｐｈｅ２７０、Ｓｅｒ２７１、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｖａｌ２７４、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、Ｓｅｒ３００、Ｓｅｒ３０２、Ｇｌｙ３０３、Ｔｈｒ３８０、Ｔｒｐ３８１、Ａｌａ３８２、Ｇｌｙ３９０、Ｇｌｎ３９１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４、又はＡｓｐ３９７の少なくとも１つを含む、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［１５］
ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記エピトープが、以下の残基：Ｈｉｓ５０、Ａｓｐ７６、Ｐｒｏ７８、Ｇｌｙ７９、Ｇｌｙ８０、Ｔｙｒ８５、Ａｓｐ８７、Ａｓｎ８８、Ｇｌｙ９１、Ｇｌｎ９４、Ｓｅｒ９５、Ｇｌｙ９８、Ｇｌｕ１０１、Ｇｌｎ１０２、Ｇｌｎ１０５、Ａｓｐ１０６、Ａｒｇ２４５、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、Ａｌａ３４７、Ａｌａ３５０、Ｔｈｒ３５１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４、又はＴｙｒ３９８の少なくとも１つを含む、抗体又はその抗原結合断片。
［１６］
ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記エピトープが、以下の残基：Ｇｌｙ７９、Ｇｌｎ２５０、Ｌｅｕ２５３、Ｔｒｐ２６６、Ａｒｇ２６８、Ｇｌｙ２６９、Ｐｈｅ２７０、Ｓｅｒ２７１、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｖａｌ２７４、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、Ｓｅｒ３００、Ｓｅｒ３０２、Ｇｌｙ３０３、Ｔｈｒ３８０、Ｔｒｐ３８１、Ａｌａ３８２、Ｇｌｙ３９０、Ｇｌｎ３９１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４、又はＡｓｐ３９７の少なくとも１つを含む、抗体又はその抗原結合断片。
［１７］
ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に対する結合について、表１に提供される任意の抗体又は抗原結合断片と競合する、抗体又はその抗原結合断片。
［１８］
表１に提供される任意の抗体又は抗原結合断片のいずれかのエピトープと同じエピトープ、実質的に同じエピトープ、それと重複するエピトープ、それと実質的に重複するエピトープに結合する、抗体又はその抗原結合断片。
［１９］
前記抗体又はその抗原結合断片が、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、１０ｎＭ未満の解離定数（Ｋ Ｄ ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する、［１］～［１８］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２０］
前記抗体又はその抗原結合断片が、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、５ｎＭ未満の解離定数（Ｋ Ｄ ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する、［１］～［１８］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２１］
前記抗体又はその抗原結合断片が、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、３ｎＭ未満の解離定数（Ｋ Ｄ ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する、［１］～［１８］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２２］
前記抗体又はその抗原結合断片が、ヒトＥＮＴＰＤ２酵素活性を少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％阻害する、［１］～［２１］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２３］
前記抗体又はその抗原結合断片が、アデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）の加水分解のＥＮＴＰＤ２の能力を阻害する、［１］～［２２］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２４］
前記抗体又はその抗原結合断片が、ＥＮＴＰＤ２へのＡＴＰの結合を妨害し、又はＥＮＴＰＤ２の触媒ドメイン内にＡＴＰを捕捉する、［１］～［２３］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２５］
前記抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプを有する、［１］～［２４］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２６］
前記抗体又はその抗原結合断片が、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域、ＩｇＧ２ Ｆｃ領域、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域、又はＩｇＧ２／ＩｇＧ４ハイブリッドＦｃ領域から選択されるＦｃ領域を含む、［１］～［２５］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２７］
前記抗体又はその抗原結合断片が、前記親抗体と比較して低下した抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を有する改変されたＦｃ領域を含む、［１］～［２６］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２８］
前記抗体又はその抗原結合断片が、ヒト又はヒト化抗体又はその断片である、［１］～［２７］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
［２９］
［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸又は核酸のセット。
［３０］
［２９］に記載の核酸又は核酸のセットを含むベクター。
［３１］
前記ベクターが、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、コスミド、又はウイルスベクターから選択される、［３０］に記載のベクター。
［３２］
前記ベクターが、以下のウイルス：レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、パルボウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、シンビス（Ｓｉｎｂｉｓ）ウイルス、インフルエンザウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、はしかウイルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、ポリオウイルス、ポックスウイルス、セネカバレー（Ｓｅｎｅｃａ Ｖａｌｌｅｙ）ウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、粘液腫ウイルス、又はマラバウイルスの任意の１つに基づくウイルスベクターである、［３１］に記載のベクター。
［３３］
前記ベクターがＡＡＶベクターである、［３２］に記載のベクター。
［３４］
前記ベクターがレンチウイルスベクターである、［３１］に記載のベクター。
［３５］
プロモーターをさらに含む、［３０］～［３４］のいずれか一項に記載のベクター。
［３６］
検出可能マーカーをさらに含む、［３０］～［３５］のいずれか一項に記載のベクター。
［３７］
２９に記載の核酸若しくは核酸のセット又は［３０］～［３６］のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞。
［３８］
［３７］に記載の細胞を培養し、前記抗体又はその抗原結合断片を培養培地から収集することを含む、抗体又はその抗原結合断片の産生方法。
［３９］
［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、［２９］に記載の核酸又は核酸のセット、［３０］～［３６］のいずれか一項に記載のベクター、又は［３７］に記載の細胞、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［４０］
医薬としての使用のための、［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、［２９］に記載の核酸又は核酸のセット、［３０］～［３６］のいずれか一項に記載のベクター、［３７］に記載の細胞、又は［３９］に記載の医薬組成物。
［４１］
癌の処置における使用のための、［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、［２９］に記載の核酸、［３０］～［３６］のいずれか一項に記載のベクター、［３７］に記載の細胞、又は［３９］に記載の医薬組成物。
［４２］
癌の処置のための医薬の製造における、［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、［２９］に記載の核酸、［３０］～［３６］のいずれか一項に記載のベクター、［３７］に記載の細胞、又は［３９］に記載の医薬組成物の使用。
［４３］
前記癌が、ＥＮＴＰＤ２＋癌である、［４１］に記載の使用のための抗体、又は［４２］に記載の使用。
［４４］
前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌（例えば、胃腺癌、胃癌腫）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））、膵癌、胆管癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、乳癌（例えば、乳腺癌）、又は卵巣癌である、［４１］に記載の使用のための抗体、又は［４２］に記載の使用。
［４５］
前記抗体又はその抗原結合断片、前記核酸又は核酸のセット、前記ベクター、前記細胞、又は前記医薬組成物が、静脈内、腫瘍内又は皮下経路を介して前記対象に投与される、［４１］に記載の使用のための抗体、又は［４２］に記載の使用。
［４６］
前記抗体分子が、少なくとも１つの追加の治療薬又は手順と組み合わせて投与される、［４１］に記載の使用のための抗体、又は［４２］に記載の使用。
［４７］
前記少なくとも１つの追加の治療薬又は手順が、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬物、細胞毒性剤、免疫ベースの治療法、サイトカイン、外科手技、放射線療法、共刺激分子の活性化因子、阻害分子の阻害剤、ワクチン、又は細胞療法の１つ以上から選択される、［４６］に記載の使用のための抗体、又は［４６］に記載の使用。
［４８］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤ－１抗体である、［４６］に記載の使用のための抗体又は［４６］に記載の使用。
［４９］
前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、又はＡＭＰ－２２４から選択される、［４８］に記載の使用のための抗体、又は［４８］に記載の使用。
［５０］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１抗体である、［４６］に記載の使用のための抗体、又は［４６］に記載の使用。
［５１］
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３６５５９から選択される、［５０］に記載の使用のための抗体、又は［５０］に記載の使用。
［５２］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、Ａ２ＡＲアンタゴニストであり、前記Ａ２ＡＲアンタゴニストが：
ｉ．抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片であって、場合により前記抗ＣＤ７３抗体は、以下：
ａ．配列番号２９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９５又は２９６と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｂ．配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９９又は３００と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｃ．配列番号３０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０２又は３０３と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｄ．配列番号３０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０４又は３０５と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｅ．配列番号３０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０６又は３０７と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；又は
ｆ．配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０８又は３０９と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
から選択される抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片、
又は
ｉｉ．ＰＢＦ５０９／ＮＩＲ１７８、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ－２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ－１１５、ＫＷ－６３５６、ＳＴ－４２０６、及びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４；又は
ｉｉｉ．５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、又はそのラセミ体、又はその薬学的に許容される塩；７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、又はその薬学的に許容される塩；及び６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、又はその薬学的に許容される塩
から選択される、［４６］～［５１］のいずれか一項に記載の使用のための抗体、又は［４６］～［５１］のいずれか一項に記載の使用。
［５３］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が：
ｉ．ＣＴＬＡ－４阻害剤、場合により前記ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ又はトレメリムマブから選択される；
ｉｉ．ＴＩＭ－３阻害剤、場合により前記ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２、又はＬＹ３３２１３６７から選択される；
ｉｉｉ．ＬＡＧ－３阻害剤、場合により前記ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６、ＴＳＲ－０３３、ＭＫ－４２８０又はＲＥＧＮ３７６７から選択される；
ｉｖ．ＧＩＴＲ作動薬、場合により前記ＧＩＴＲ作動薬は、ＧＷＮ３２３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ ２２８、又はＩＮＢＲＸ－１１０から選択される；
ｖ．抗ＣＤ３多重特異性抗体分子、場合により前記抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、抗ＣＤ３ｘ抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１４０４５）、又は抗ＣＤ３ｘ抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１３６７６）である；
ｖｉ．サイトカイン分子、場合により前記サイトカイン分子は、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶型と複合体化されたＩＬ－１５である；
ｖｉｉ．マクロファージコロニー－刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）阻害剤、場合により前記Ｍ－ＣＳＦ阻害剤は、ＭＣＳ１１０である；
ｖｉｉｉ．ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、場合により前記ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＬＺ９４５である；
ｉｘ．インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤；
ｘ．ＴＧＦ－β阻害剤；
ｘｉ．腫瘍溶解性ウイルス；
ｘｉｉ．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法
から選択される、［４６］に記載の使用のための抗体、又は［４６］に記載の使用。
［５４］
前記少なくとも１つの追加の治療薬は、１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／又はラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤又は１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７－２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート化剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘発剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）阻害剤；１７）ｃ－ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ－２（例えば、ＦＬＫ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲβ、ｃ－ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤；１９）ソマトスタチン作動薬及び／又は成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ－糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えば前記ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ－ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β－ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポーキュパインの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又は野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；又は３９）脂質キナーゼの阻害剤；又は表１６に提供される１つ以上の薬剤から選択される、［４６］に記載の使用のための抗体、又は［４６］に記載の使用。
［５５］
処置を必要とする対象における癌の処置方法であって、前記方法は、治療有効量の［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片、［２９］に記載の核酸、［３０］～［３６］のいずれか一項に記載のベクター、［３７］に記載の細胞、又は［３９］に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
［５６］
前記癌が、ＥＮＴＰＤ２＋癌である、［５５］に記載の方法。
［５７］
前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌（例えば、胃腺癌、胃癌腫）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））、膵癌、胆管癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、乳癌（例えば、乳腺癌）、又は卵巣癌である、［５５］に記載の方法。
［５８］
前記抗体又はその抗原結合断片、前記核酸又は核酸のセット、前記ベクター、前記細胞、又は前記医薬組成物が、静脈内、腫瘍内又は皮下経路を介して前記対象に投与される、［５５］～［５７］のいずれか一項に記載の方法。
［５９］
対象における免疫応答の刺激方法であって、前記方法は、［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片、［２９］に記載の核酸又は核酸のセット、［３０］～［３６］のいずれか一項に記載のベクター、［３７］に記載の細胞、又は［３９］に記載の医薬組成物を、前記免疫応答を刺激するのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
［６０］
少なくとも１つの追加の治療薬又は手順を前記対象に投与することをさらに含む、［５５］～［５９］のいずれか一項に記載の方法。
［６１］
前記１つ以上の追加のの治療薬又は処置は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬物、細胞傷害性薬剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、外科的処置、放射線処置、共刺激分子の活性化剤、阻害分子の阻害剤、ワクチン又は細胞療法の１つ以上から選択される、［６０］に記載の方法。
［６２］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤ－１抗体である、［６０］に記載の方法。
［６３］
前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、又はＡＭＰ－２２４から選択される、６２に記載の方法。
［６４］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１抗体である、６０に記載の方法。
［６５］
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３６５５９から選択される、６４に記載の方法。
［６６］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、Ａ２ＡＲアンタゴニストであり、前記Ａ２ＡＲアンタゴニストが：
ｉ．抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片であって、場合により前記抗ＣＤ７３抗体は、以下：
ａ．配列番号２９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９５又は２９６と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｂ．配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９９又は３００と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｃ．配列番号３０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０２又は３０３と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｄ．配列番号３０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０４又は３０５と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
ｅ．配列番号３０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０６又は３０７と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；又は
ｆ．配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０８又は３０９と少なくとも８５％、９０％、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
から選択される抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片、
又は
ｉｉ．ＰＢＦ５０９／ＮＩＲ１７８、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ－２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ－１１５、ＫＷ－６３５６、ＳＴ－４２０６、及びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４；又は
ｉｉｉ．５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、又はそのラセミ体、又はその薬学的に許容される塩；７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、又はその薬学的に許容される塩；及び６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、又はその薬学的に許容される塩
から選択される、［６０］に記載の方法。
［６７］
前記少なくとも１つの追加の治療薬が：
ｉ．ＣＴＬＡ－４阻害剤、場合により前記ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ又はトレメリムマブから選択される；
ｉｉ．ＴＩＭ－３阻害剤、場合により前記ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２、又はＬＹ３３２１３６７から選択される；
ｉｉｉ．ＬＡＧ－３阻害剤、場合により前記ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６、ＴＳＲ－０３３、ＭＫ－４２８０又はＲＥＧＮ３７６７から選択される；
ｉｖ．ＧＩＴＲ作動薬、場合により前記ＧＩＴＲ作動薬は、ＧＷＮ３２３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ ２２８、又はＩＮＢＲＸ－１１０から選択される；
ｖ．抗ＣＤ３多重特異性抗体分子、場合により前記抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、抗ＣＤ３ｘ抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１４０４５）、又は抗ＣＤ３ｘ抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１３６７６）である；
ｖｉ．サイトカイン分子、場合により前記サイトカイン分子は、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶型と複合体化されたＩＬ－１５である；
ｖｉｉ．マクロファージコロニー－刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）阻害剤、場合により前記Ｍ－ＣＳＦ阻害剤は、ＭＣＳ１１０である；
ｖｉｉｉ．ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、場合により前記ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＬＺ９４５である；
ｉｘ．インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤；
ｘ．ＴＧＦ－β阻害剤；
ｘｉ．腫瘍溶解性ウイルス；
ｘｉｉ．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法
から選択される、［６０］に記載の方法。
［６８］
前記少なくとも１つの追加の治療薬は、１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／又はラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤又は１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７－２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート化剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘発剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）阻害剤；１７）ｃ－ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ－２（例えば、ＦＬＫ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲβ、ｃ－ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤；１９）ソマトスタチン作動薬及び／又は成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ－糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えば前記ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ－ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β－ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポーキュパインの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又は野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；３９）脂質キナーゼの阻害剤；又は表１６に提供される１つ以上の薬剤から選択される、［６０］に記載の方法。
［６９］
［１］～［２４］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片、［２５］に記載の核酸又は核酸のセット、［２６］～［３２］のいずれか一項に記載のベクター、［３３］に記載の細胞、又は［３５］に記載の医薬組成物が、前記少なくとも１つの追加の治療薬と同時に、その前に、又はその後に投与される、［６０］に記載の方法。
［７０］
前記抗体又はその抗原結合断片、前記核酸又は核酸のセット、前記ベクター、前記細胞、又は前記医薬組成物の投与は、以下の効果：
（ａ）前記対象における腫瘍又は病変部位中の増大した数のＣＤ４５＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ６９＋ＣＤ２５＋細胞；
（ｂ）前記対象における腫瘍又は病変部位中の増大した数のＣＤ４５＋ＣＤ８－ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３－ＣＤ６９＋ＣＤ２５＋細胞；
（ｃ）前記対象における低下した血漿ＭＣＰ１又はＩＬ－１βレベル；又は
（ｄ）前記対象における腫瘍又は病変部位中の増大したＭＣＰ１レベル
の１つ以上を有する、［５５］～［６９］のいずれか一項に記載の方法。
［７１］
処置を必要とする対象における癌の処置方法であって、前記方法は、治療有効量の［１］～［２８］のいずれか一項に記載の前記抗体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治療薬と組み合わせて前記対象に投与することを含む、方法。
［７２］
対象における癌の免疫応答の刺激方法であって、前記方法は、［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治療薬と組み合わせて前記対象に投与することを含む、方法。
［７３］
対象における癌の処置における使用のための、［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治療薬と組み合わせて含む組成物。
［７４］
対象における癌の処置における使用のための組成物であって、前記組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｓｔｉｏｎ）は、前記［１］～［２８］のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治療薬と組み合わせて含む、組成物。
［７５］
前記第２の治療薬がＰＤ－１阻害剤である、［７１］若しくは［７２］に記載の方法、又は［７３］若しくは［７４］に記載の組成物。
［７６］
前記ＰＤ－１阻害剤がＰＤ－１抗体である、［７１］若しくは［７２］に記載の方法、又は［７３］若しくは［７４］に記載の組成物。
［７７］
前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、又はＡＭＰ－２２４から選択される、［７１］若しくは［７２］に記載の方法、又は［７３］若しくは［７４］に記載の組成物。
［７８］
前記第２の治療薬がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、［７１］若しくは［７２］に記載の方法、又は［７３］若しくは［７４］に記載の組成物。
［７９］
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤がＰＤ－Ｌ１抗体である、［７１］若しくは［７２］に記載の方法、又は［７３］若しくは［７４］に記載の組成物。
［８０］
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３６５５９から選択される、［７１］若しくは［７２］に記載の方法、又は［７３］若しくは［７４］に記載の組成物。
［８１］
前記癌がＥＮＴＰＤ２＋癌である、［７１］に記載の方法又は［７３］若しくは［７４］に記載の組成物。
［８２］
前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌（例えば、胃腺癌、胃癌腫）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））、膵癌、胆管癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、乳癌（例えば、乳腺癌）、又は卵巣癌である、［７１］に記載の方法又は［７３］若しくは［７４］に記載の組成物。

Claims (82)

  1. ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、
    前記抗体又はその抗原結合断片が、表１に提供される任意の抗体又は抗原結合断片の重鎖
    相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、重鎖相補性決
    定領域３（ＨＣＤＲ３）、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２
    （ＬＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、抗体又はその抗原結
    合断片。
  2. 前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３
    が、表１に提供されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、
    及びＬＣＤＲ３配列から選択される、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  3. 前記抗体又はその抗原結合断片が、表１に提供される重鎖可変領域を含む、請求項１又
    は請求項２に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  4. 前記抗体又はその抗原結合断片が、表１に提供される軽鎖可変領域を含む、請求項１～
    ３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  5. 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下の任意の１つ：
    １）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１４を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号５を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号８を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号９を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
    ４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号３８を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号５０を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    ５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号４１を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号５３を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
    ６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号４４を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号４５を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号５６を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    ７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号３８を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号６１を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    ８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号４１を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号３９を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号６２を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
    ９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号４４を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号４５を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号６３を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    １０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号３８を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号５０を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    １１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号４１を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号５３を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
    １２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号４４を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号６９を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号５６を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    １３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号８２を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号８３を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号８４を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号９５を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号９６を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号９７を含むＬＣＤＲ３配列；
    １４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号８５を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号８６を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号８４を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号９８を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１００を含むＬＣＤＲ３配列；
    １５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号８８を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号８９を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号９０を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１０１を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号９７を含むＬＣＤＲ３配列；
    １６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１０６を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１０７を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１１９を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１２０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
    １７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１０９を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１１０を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１２２を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１２３を含むＬＣＤＲ３配列；
    １８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１１２を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１１３を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１１４を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１２４を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
    １９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１０６を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１２９を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１１９を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１２０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１０９を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１３０を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１０８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１２２を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１２３を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１１２を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１３１を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１１４を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１２４を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号９９を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１２１を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１３６を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１３７を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１３８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１４９を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１５１を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１３９を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１４０を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１３８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１５２を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１５４を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１４２を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１４３を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１４４を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１５５を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１５１を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１６０を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１６１を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１６２を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１７３を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５０を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１７４を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１６３を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１６４を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１６２を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１７５を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１７６を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１６６を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号１６７を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号１６８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１７７を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５３を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１７４を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２２０を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２２１を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号６１を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    ２９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２２２を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２２１を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号６２を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２２３を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２２４を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号６３を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号３７を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２２０を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号６１を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５１を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４０を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２２２を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号６８を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号６２を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５５を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３３）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４３を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２２３を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号６９を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号６３を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号５４を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号５２を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３４）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２４５を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２４６を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号２５４を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号２５５を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３５）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２４７を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２４６を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号２５６を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３６）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２４８を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２４９を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号２５５を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３７）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２６１を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２６２を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号２５４を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３８）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２４７を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２６２を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列；
    ３９）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２４８を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２６３を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
    ４０）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号２７２を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２７３を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２７４を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号２５４を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号２８５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列；
    ４１）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号２７５を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２７６を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２７４を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号２８６を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列；
    ４２）以下を含む抗体又はその抗原結合断片：
    配列番号２７８を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２７９を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号２８０を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号２８６を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列
    から選択される、請求項１又は請求項２に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  6. 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下の任意の１つ：
    １）配列番号１０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖可変領域（
    ＶＨ）、及び配列番号２１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖可変
    領域（ＶＬ）を含む抗体又はその抗原結合断片；
    ２）配列番号２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
    番号２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
    原結合断片；
    ３）配列番号３３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
    番号２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
    原結合断片；
    ４）配列番号４６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
    番号５７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
    原結合断片；
    ５）配列番号４６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
    番号６４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
    原結合断片；
    ６）配列番号７０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
    番号７４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
    原結合断片；
    ７）配列番号２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
    番号７８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその抗
    原結合断片；
    ８）配列番号９１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配列
    番号１０２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はその
    抗原結合断片；
    ９）配列番号１１５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び配
    列番号１２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又はそ
    の抗原結合断片；
    １０）配列番号１３２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
    配列番号１２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
    その抗原結合断片；
    １１）配列番号１４５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
    配列番号１５６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
    その抗原結合断片；
    １２）配列番号１６９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
    配列番号１７８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
    その抗原結合断片；
    １３）配列番号２２５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
    配列番号２２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
    その抗原結合断片；
    １４）配列番号２３３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
    配列番号２３７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
    その抗原結合断片；
    １５）配列番号２４１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
    配列番号２２９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
    その抗原結合断片；
    １６）配列番号２５０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
    配列番号２５７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
    その抗原結合断片；
    １７）配列番号２６４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
    配列番号２６８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
    その抗原結合断片；又は
    １８）配列番号２８１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＨ、及び
    配列番号２８７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含むＶＬを含む抗体又は
    その抗原結合断片
    から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  7. 抗体又はその抗原結合断片が、以下の任意の１つ：
    １）配列番号１２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
    番号２３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ２）配列番号２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
    番号３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ３）配列番号３５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
    番号３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ４）配列番号４８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
    番号５９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ５）配列番号４８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
    番号６６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ６）配列番号７２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
    番号７６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ７）配列番号２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
    番号８０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ８）配列番号９３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配列
    番号１０４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    ９）配列番号１１７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び配
    列番号１２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    １０）配列番号１３４又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
    配列番号１２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    １１）配列番号１４７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
    配列番号１５８又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    １２）配列番号１７１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
    配列番号１８０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    １３）配列番号２２７又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
    配列番号２３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    １４）配列番号２３５又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
    配列番号２３９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    １５）配列番号２４３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
    配列番号２３１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    １６）配列番号２５２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
    配列番号２５９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；
    １７）配列番号２６６又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
    配列番号２７０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体；又
    は
    １８）配列番号２８３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖、及び
    配列番号２８９又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む抗体
    から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  8. 前記抗体又はその抗原結合断片が：
    配列番号１を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号２を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１４を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１５を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  9. 前記抗体又はその抗原結合断片が：
    配列番号４を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号５を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号３を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号１７を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１９を含むＬＣＤＲ３配列
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  10. 前記抗体又はその抗原結合断片が：
    配列番号７を含むＨＣＤＲ１配列、
    配列番号８を含むＨＣＤＲ２配列、
    配列番号９を含むＨＣＤＲ３配列、
    配列番号２０を含むＬＣＤＲ１配列、
    配列番号１８を含むＬＣＤＲ２配列、及び
    配列番号１６を含むＬＣＤＲ３配列
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  11. 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１０又はそれと少なくとも約９５％以上同
    一の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２１又はそれと少なくとも約９５％
    以上同一の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載
    の抗体又はその抗原結合断片。
  12. 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１２又はそれと少なくとも約９５％以上同
    一の配列、及び配列番号２３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を
    含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  13. 前記抗体又はその抗原結合断片が、ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに結合し、前
    記エピトープが、以下の残基：Ｈｉｓ５０、Ａｓｐ７６、Ｐｒｏ７８、Ｇｌｙ７９、Ｇｌ
    ｙ８０、Ｔｙｒ８５、Ａｓｐ８７、Ａｓｎ８８、Ｇｌｙ９１、Ｇｌｎ９４、Ｓｅｒ９５、
    Ｇｌｙ９８、Ｇｌｕ１０１、Ｇｌｎ１０２、Ｇｌｎ１０５、Ａｓｐ１０６、Ａｒｇ２４５
    、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、Ａｌａ３
    ４７、Ａｌａ３５０、Ｔｈｒ３５１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４、又は
    Ｔｙｒ３９８の少なくとも１つを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体又は
    その抗原結合断片。
  14. 前記抗体又はその抗原結合断片が、ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに結合し、前
    記エピトープが、以下の残基：Ｇｌｙ７９、Ｇｌｎ２５０、Ｌｅｕ２５３、Ｔｒｐ２６６
    、Ａｒｇ２６８、Ｇｌｙ２６９、Ｐｈｅ２７０、Ｓｅｒ２７１、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２
    ７３、Ｖａｌ２７４、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、Ｓｅｒ３００、Ｓｅ
    ｒ３０２、Ｇｌｙ３０３、Ｔｈｒ３８０、Ｔｒｐ３８１、Ａｌａ３８２、Ｇｌｙ３９０、
    Ｇｌｎ３９１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４、又はＡｓｐ３９７の少なく
    とも１つを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  15. ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片で
    あって、前記エピトープが、以下の残基：Ｈｉｓ５０、Ａｓｐ７６、Ｐｒｏ７８、Ｇｌｙ
    ７９、Ｇｌｙ８０、Ｔｙｒ８５、Ａｓｐ８７、Ａｓｎ８８、Ｇｌｙ９１、Ｇｌｎ９４、Ｓ
    ｅｒ９５、Ｇｌｙ９８、Ｇｌｕ１０１、Ｇｌｎ１０２、Ｇｌｎ１０５、Ａｓｐ１０６、Ａ
    ｒｇ２４５、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８
    、Ａｌａ３４７、Ａｌａ３５０、Ｔｈｒ３５１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３
    ９４、又はＴｙｒ３９８の少なくとも１つを含む、抗体又はその抗原結合断片。
  16. ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片で
    あって、前記エピトープが、以下の残基：Ｇｌｙ７９、Ｇｌｎ２５０、Ｌｅｕ２５３、Ｔ
    ｒｐ２６６、Ａｒｇ２６８、Ｇｌｙ２６９、Ｐｈｅ２７０、Ｓｅｒ２７１、Ｔｈｒ２７２
    、Ｇｌｎ２７３、Ｖａｌ２７４、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、Ｓｅｒ３
    ００、Ｓｅｒ３０２、Ｇｌｙ３０３、Ｔｈｒ３８０、Ｔｒｐ３８１、Ａｌａ３８２、Ｇｌ
    ｙ３９０、Ｇｌｎ３９１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４、又はＡｓｐ３９
    ７の少なくとも１つを含む、抗体又はその抗原結合断片。
  17. ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に対する結合について、表１に提供される任意の抗体又は
    抗原結合断片と競合する、抗体又はその抗原結合断片。
  18. 表１に提供される任意の抗体又は抗原結合断片のいずれかのエピトープと同じエピトー
    プ、実質的に同じエピトープ、それと重複するエピトープ、それと実質的に重複するエピ
    トープに結合する、抗体又はその抗原結合断片。
  19. 前記抗体又はその抗原結合断片が、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、１０ｎＭ未
    満の解離定数（ＫＤ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する、請求項１～１８のいず
    れか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  20. 前記抗体又はその抗原結合断片が、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、５ｎＭ未満
    の解離定数（ＫＤ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する、請求項１～１８のいずれ
    か一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  21. 前記抗体又はその抗原結合断片が、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、３ｎＭ未満
    の解離定数（ＫＤ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する、請求項１～１８のいずれ
    か一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  22. 前記抗体又はその抗原結合断片が、ヒトＥＮＴＰＤ２酵素活性を少なくとも４０％、少
    なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なく
    とも９０％阻害する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片
    。
  23. 前記抗体又はその抗原結合断片が、アデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）の加水分解のＥＮ
    ＴＰＤ２の能力を阻害する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結
    合断片。
  24. 前記抗体又はその抗原結合断片が、ＥＮＴＰＤ２へのＡＴＰの結合を妨害し、又はＥＮ
    ＴＰＤ２の触媒ドメイン内にＡＴＰを捕捉する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の
    抗体又はその抗原結合断片。
  25. 前記抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求
    項１～２４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  26. 前記抗体又はその抗原結合断片が、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域、ＩｇＧ２ Ｆｃ領域、ＩｇＧ
    ４ Ｆｃ領域、又はＩｇＧ２／ＩｇＧ４ハイブリッドＦｃ領域から選択されるＦｃ領域を
    含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  27. 前記抗体又はその抗原結合断片が、前記親抗体と比較して低下した抗体依存性細胞傷害
    （ＡＤＣＣ）又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を有する改変されたＦｃ領域を含む
    、請求項１～２６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  28. 前記抗体又はその抗原結合断片が、ヒト又はヒト化抗体又はその断片である、請求項１
    ～２７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  29. 請求項１～２８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸又
    は核酸のセット。
  30. 請求項２９に記載の核酸又は核酸のセットを含むベクター。
  31. 前記ベクターが、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、コスミド、又はウイ
    ルスベクターから選択される、請求項３０に記載のベクター。
  32. 前記ベクターが、以下のウイルス：レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイ
    ルス（ＡＡＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、パルボウイルス、レトロウイルス、
    ワクシニアウイルス、シンビス（Ｓｉｎｂｉｓ）ウイルス、インフルエンザウイルス、レ
    オウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、はしかウイルス、水疱性口内炎ウイ
    ルス（ＶＳＶ）、ポリオウイルス、ポックスウイルス、セネカバレー（Ｓｅｎｅｃａ Ｖ
    ａｌｌｅｙ）ウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、粘液腫ウイルス、又
    はマラバウイルスの任意の１つに基づくウイルスベクターである、請求項３１に記載のベ
    クター。
  33. 前記ベクターがＡＡＶベクターである、請求項３２に記載のベクター。
  34. 前記ベクターがレンチウイルスベクターである、請求項３１に記載のベクター。
  35. プロモーターをさらに含む、請求項３０～３４のいずれか一項に記載のベクター。
  36. 検出可能マーカーをさらに含む、請求項３０～３５のいずれか一項に記載のベクター。
  37. 請求項２９に記載の核酸若しくは核酸のセット又は請求項３０～３６のいずれか一項に
    記載のベクターを含む細胞。
  38. 請求項３７に記載の細胞を培養し、前記抗体又はその抗原結合断片を培養培地から収集
    することを含む、抗体又はその抗原結合断片の産生方法。
  39. 請求項１～２８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項２９に記載
    の核酸又は核酸のセット、請求項３０～３６のいずれか一項に記載のベクター、又は請求
    項３７に記載の細胞、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  40. 医薬としての使用のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原
    結合断片、請求項２９に記載の核酸又は核酸のセット、請求項３０～３６のいずれか一項
    に記載のベクター、請求項３７に記載の細胞、又は請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 癌の処置における使用のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の抗体又はその
    抗原結合断片、請求項２９に記載の核酸、請求項３０～３６のいずれか一項に記載のベク
    ター、請求項３７に記載の細胞、又は請求項３９に記載の医薬組成物。
  42. 癌の処置のための医薬の製造における、請求項１～２８のいずれか一項に記載の抗体又
    はその抗原結合断片、請求項２９に記載の核酸、請求項３０～３６のいずれか一項に記載
    のベクター、請求項３７に記載の細胞、又は請求項３９に記載の医薬組成物の使用。
  43. 前記癌が、ＥＮＴＰＤ２＋癌である、請求項４１に記載の使用のための抗体、又は請求
    項４２に記載の使用。
  44. 前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌（例えば、胃腺癌、胃癌腫）、食道癌（例えば
    、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））、膵癌、胆管癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、乳癌（
    例えば、乳腺癌）、又は卵巣癌である、請求項４１に記載の使用のための抗体、又は請求
    項４２に記載の使用。
  45. 前記抗体又はその抗原結合断片、前記核酸又は核酸のセット、前記ベクター、前記細胞
    、又は前記医薬組成物が、静脈内、腫瘍内又は皮下経路を介して前記対象に投与される、
    請求項４１に記載の使用のための抗体、又は請求項４２に記載の使用。
  46. 前記抗体分子が、少なくとも１つの追加の治療薬又は手順と組み合わせて投与される、
    請求項４１に記載の使用のための抗体、又は請求項４２に記載の使用。
  47. 前記少なくとも１つの追加の治療薬又は手順が、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解
    性薬物、細胞毒性剤、免疫ベースの治療法、サイトカイン、外科手技、放射線療法、共刺
    激分子の活性化因子、阻害分子の阻害剤、ワクチン、又は細胞療法の１つ以上から選択さ
    れる、請求項４６に記載の使用のための抗体、又は請求項４６に記載の使用。
  48. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤ－１抗体である、
    請求項４６に記載の使用のための抗体又は請求項４６に記載の使用。
  49. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマ
    ブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、
    又はＡＭＰ－２２４から選択される、請求項４８に記載の使用のための抗体、又は請求項
    ４８に記載の使用。
  50. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１抗体で
    ある、請求項４６に記載の使用のための抗体、又は請求項４６に記載の使用。
  51. 前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマ
    ブ、又はＢＭＳ－９３６５５９から選択される、請求項５０に記載の使用のための抗体、
    又は請求項５０に記載の使用。
  52. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が、Ａ２ＡＲアンタゴニストであり、前記Ａ２ＡＲ
    アンタゴニストが：
    ｉ．抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片であって、場合により前記抗ＣＤ７
    ３抗体は、以下：
    ａ．配列番号２９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９５又は２９６と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    ｂ．配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９９又は３００と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    ｃ．配列番号３０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０２又は３０３と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    ｄ．配列番号３０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０４又は３０５と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    ｅ．配列番号３０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０６又は３０７と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；又は
    ｆ．配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０８又は３０９と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    から選択される抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片、
    又は
    ｉｉ．ＰＢＦ５０９／ＮＩＲ１７８、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／
    ＨＴＬ－１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ－２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イス
    トラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ－１１５、ＫＷ－６３５６、ＳＴ－４２０６、及
    びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４；又は
    ｉｉｉ．５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－
    アミン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）
    －３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－
    イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミ
    ン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３
    －（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル
    ）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、
    又はそのラセミ体、又はその薬学的に許容される塩；７－（５－メチルフラン－２－イル
    ）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２
    －イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－ア
    ミン、又はその薬学的に許容される塩；及び６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４
    －イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、又は
    その薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の使用のための抗体、又は請求
    項４６～５１のいずれか一項に記載の使用。
  53. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が：
    ｉ．ＣＴＬＡ－４阻害剤、場合により前記ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ又はト
    レメリムマブから選択される；
    ｉｉ．ＴＩＭ－３阻害剤、場合により前記ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ
    －０２２、又はＬＹ３３２１３６７から選択される；
    ｉｉｉ．ＬＡＧ－３阻害剤、場合により前記ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭ
    Ｓ－９８６０１６、ＴＳＲ－０３３、ＭＫ－４２８０又はＲＥＧＮ３７６７から選択され
    る；
    ｉｖ．ＧＩＴＲ作動薬、場合により前記ＧＩＴＲ作動薬は、ＧＷＮ３２３、ＢＭＳ－９
    ８６１５６、ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、
    ＡＭＧ ２２８、又はＩＮＢＲＸ－１１０から選択される；
    ｖ．抗ＣＤ３多重特異性抗体分子、場合により前記抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、抗
    ＣＤ３ｘ抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１４０４５）、又は抗ＣＤ
    ３ｘ抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１３６７６）である；
    ｖｉ．サイトカイン分子、場合により前記サイトカイン分子は、ＩＬ－１５受容体α（
    ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶型と複合体化されたＩＬ－１５である；
    ｖｉｉ．マクロファージコロニー－刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）阻害剤、場合により前記Ｍ
    －ＣＳＦ阻害剤は、ＭＣＳ１１０である；
    ｖｉｉｉ．ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、場合により前記ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＬＺ９４５
    である；
    ｉｘ．インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファ
    ン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤；
    ｘ．ＴＧＦ－β阻害剤；
    ｘｉ．腫瘍溶解性ウイルス；
    ｘｉｉ．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法
    から選択される、請求項４６に記載の使用のための抗体、又は請求項４６に記載の使用。
  54. 前記少なくとも１つの追加の治療薬は、１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；
    ２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３－キナー
    ゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／又はラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロムＰ
    ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤又は１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７－２
    ０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート化剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害
    剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘発剤；９）血管新生
    阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体
    阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害
    剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線
    維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因
    子（Ｍ－ＣＳＦ）阻害剤；１７）ｃ－ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬ
    Ｋ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ－２（例えば、ＦＬ
    Ｋ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲβ、ｃ－ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤
    ；１９）ソマトスタチン作動薬及び／又は成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ
    腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻
    害剤；２２）Ｐ－糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）
    阻害剤；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１
    １Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えば前記ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の阻害剤
    ；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ－ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤
    ；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β－ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻
    害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポーキュパインの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ
    、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又は野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；
    ３８）ＭＥＫの阻害剤；又は３９）脂質キナーゼの阻害剤；又は表１６に提供される１つ
    以上の薬剤から選択される、請求項４６に記載の使用のための抗体、又は請求項４６に記
    載の使用。
  55. 処置を必要とする対象における癌の処置方法であって、前記方法は、治療有効量の請求
    項１～２８のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片、請求項２９に記載の核酸、請
    求項３０～３６のいずれか一項に記載のベクター、請求項３７に記載の細胞、又は請求項
    ３９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  56. 前記癌が、ＥＮＴＰＤ２＋癌である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌（例えば、胃腺癌、胃癌腫）、食道癌（例えば
    、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））、膵癌、胆管癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、乳癌（
    例えば、乳腺癌）、又は卵巣癌である、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記抗体又はその抗原結合断片、前記核酸又は核酸のセット、前記ベクター、前記細胞
    、又は前記医薬組成物が、静脈内、腫瘍内又は皮下経路を介して前記対象に投与される、
    請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 対象における免疫応答の刺激方法であって、前記方法は、請求項１～２８のいずれか一
    項に記載の抗体又は抗原結合断片、請求項２９に記載の核酸又は核酸のセット、請求項３
    ０～３６のいずれか一項に記載のベクター、請求項３７に記載の細胞、又は請求項３９に
    記載の医薬組成物を、前記免疫応答を刺激するのに有効な量で前記対象に投与することを
    含む、方法。
  60. 少なくとも１つの追加の治療薬又は手順を前記対象に投与することをさらに含む、請求
    項５５～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記１つ以上の追加のの治療薬又は処置は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬
    物、細胞傷害性薬剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、外科的処置、放射線処置、共刺
    激分子の活性化剤、阻害分子の阻害剤、ワクチン又は細胞療法の１つ以上から選択される
    、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤ－１抗体である、
    請求項６０に記載の方法。
  63. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマ
    ブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、
    又はＡＭＰ－２２４から選択される、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、ＰＤ－Ｌ１抗体で
    ある、請求項６０に記載の方法。
  65. 前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマ
    ブ、又はＢＭＳ－９３６５５９から選択される、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が、Ａ２ＡＲアンタゴニストであり、前記Ａ２ＡＲ
    アンタゴニストが：
    ｉ．抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片であって、場合により前記抗ＣＤ７
    ３抗体は、以下：
    ａ．配列番号２９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９５又は２９６と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    ｂ．配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号２９９又は３００と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    ｃ．配列番号３０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０２又は３０３と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    ｄ．配列番号３０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０４又は３０５と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    ｅ．配列番号３０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０６又は３０７と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；又は
    ｆ．配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９のアミノ
    酸配列を含む軽鎖可変領域、又は配列番号３０８又は３０９と少なくとも８５％、９０％
    、９５％又はそれを超えて同一のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７３抗体分子；
    から選択される抗ＣＤ７３抗体分子若しくはその抗原結合断片、
    又は
    ｉｉ．ＰＢＦ５０９／ＮＩＲ１７８、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４、ＡＺＤ４６３５／
    ＨＴＬ－１０７１、ビパデナント、ＧＢＶ－２０３４、ＡＢ９２８、テオフィリン、イス
    トラデフィリン、トザデナント／ＳＹＮ－１１５、ＫＷ－６３５６、ＳＴ－４２０６、及
    びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４；又は
    ｉｉｉ．５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－
    アミン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）
    －３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－
    イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミ
    ン、又はその薬学的に許容される塩；（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３
    －（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル
    ）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、
    又はそのラセミ体、又はその薬学的に許容される塩；７－（５－メチルフラン－２－イル
    ）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２
    －イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－ア
    ミン、又はその薬学的に許容される塩；及び６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４
    －イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、又は
    その薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項６０に記載の方法。
  67. 前記少なくとも１つの追加の治療薬が：
    ｉ．ＣＴＬＡ－４阻害剤、場合により前記ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ又はト
    レメリムマブから選択される；
    ｉｉ．ＴＩＭ－３阻害剤、場合により前記ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ
    －０２２、又はＬＹ３３２１３６７から選択される；
    ｉｉｉ．ＬＡＧ－３阻害剤、場合により前記ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭ
    Ｓ－９８６０１６、ＴＳＲ－０３３、ＭＫ－４２８０又はＲＥＧＮ３７６７から選択され
    る；
    ｉｖ．ＧＩＴＲ作動薬、場合により前記ＧＩＴＲ作動薬は、ＧＷＮ３２３、ＢＭＳ－９
    ８６１５６、ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、
    ＡＭＧ ２２８、又はＩＮＢＲＸ－１１０から選択される；
    ｖ．抗ＣＤ３多重特異性抗体分子、場合により前記抗ＣＤ３多重特異性抗体分子は、抗
    ＣＤ３ｘ抗ＣＤ１２３二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１４０４５）、又は抗ＣＤ
    ３ｘ抗ＣＤ２０二重特異性抗体分子（例えば、ＸＥＮＰ１３６７６）である；
    ｖｉ．サイトカイン分子、場合により前記サイトカイン分子は、ＩＬ－１５受容体α（
    ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶型と複合体化されたＩＬ－１５である；
    ｖｉｉ．マクロファージコロニー－刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）阻害剤、場合により前記Ｍ
    －ＣＳＦ阻害剤は、ＭＣＳ１１０である；
    ｖｉｉｉ．ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、場合により前記ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＬＺ９４５
    である；
    ｉｘ．インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファ
    ン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤；
    ｘ．ＴＧＦ－β阻害剤；
    ｘｉ．腫瘍溶解性ウイルス；
    ｘｉｉ．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法
    から選択される、請求項６０に記載の方法。
  68. 前記少なくとも１つの追加の治療薬は、１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；
    ２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３－キナー
    ゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／又はラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロムＰ
    ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤又は１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７－２
    ０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート化剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害
    剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘発剤；９）血管新生
    阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体
    阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害
    剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線
    維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因
    子（Ｍ－ＣＳＦ）阻害剤；１７）ｃ－ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬ
    Ｋ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ－２（例えば、ＦＬ
    Ｋ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲβ、ｃ－ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤
    ；１９）ソマトスタチン作動薬及び／又は成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ
    腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻
    害剤；２２）Ｐ－糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）
    阻害剤；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１
    １Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えば前記ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の阻害剤
    ；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ－ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤
    ；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β－ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻
    害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポーキュパインの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ
    、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又は野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤
    ；３８）ＭＥＫの阻害剤；３９）脂質キナーゼの阻害剤；又は表１６に提供される１つ以
    上の薬剤から選択される、請求項６０に記載の方法。
  69. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片、請求項２５に記載の核
    酸又は核酸のセット、請求項２６～３２のいずれか一項に記載のベクター、請求項３３に
    記載の細胞、又は請求項３５に記載の医薬組成物が、前記少なくとも１つの追加の治療薬
    と同時に、その前に、又はその後に投与される、請求項６０に記載の方法。
  70. 前記抗体又はその抗原結合断片、前記核酸又は核酸のセット、前記ベクター、前記細胞
    、又は前記医薬組成物の投与は、以下の効果：
    （ａ）前記対象における腫瘍又は病変部位中の増大した数のＣＤ４５＋ＣＤ４－ＣＤ８＋
    ＣＤ６９＋ＣＤ２５＋細胞；
    （ｂ）前記対象における腫瘍又は病変部位中の増大した数のＣＤ４５＋ＣＤ８－ＣＤ４＋
    ＦＯＸＰ３－ＣＤ６９＋ＣＤ２５＋細胞；
    （ｃ）前記対象における低下した血漿ＭＣＰ１又はＩＬ－１βレベル；又は
    （ｄ）前記対象における腫瘍又は病変部位中の増大したＭＣＰ１レベル
    の１つ以上を有する、請求項５５～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 処置を必要とする対象における癌の処置方法であって、前記方法は、治療有効量の請求
    項１～２８のいずれか一項に記載の前記抗体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害剤又はＰ
    Ｄ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治療薬と組み合わせて前記対象に投与することを含
    む、方法。
  72. 対象における癌の免疫応答の刺激方法であって、前記方法は、請求項１～２８のいずれ
    か一項に記載の抗体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択
    される第２の治療薬と組み合わせて前記対象に投与することを含む、方法。
  73. 対象における癌の処置における使用のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の
    抗体又は抗原結合断片を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治
    療薬と組み合わせて含む組成物。
  74. 対象における癌の処置における使用のための組成物であって、前記組成物（ｃｏｍｐｏ
    ｓｉｓｔｉｏｎ）は、前記請求項１～２８のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片
    を、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される第２の治療薬と組み合わせて含
    む、組成物。
  75. 前記第２の治療薬がＰＤ－１阻害剤である、請求項７１若しくは７２に記載の方法、又
    は請求項７３若しくは７４に記載の組成物。
  76. 前記ＰＤ－１阻害剤がＰＤ－１抗体である、請求項７１若しくは７２に記載の方法、又
    は請求項７３若しくは７４に記載の組成物。
  77. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマ
    ブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、
    又はＡＭＰ－２２４から選択される、請求項７１若しくは７２に記載の方法、又は請求項
    ７３若しくは７４に記載の組成物。
  78. 前記第２の治療薬がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項７１若しくは７２に記載の方法、
    又は請求項７３若しくは７４に記載の組成物。
  79. 前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤がＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項７１若しくは７２に記載の方法
    、又は請求項７３若しくは７４に記載の組成物。
  80. 前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマ
    ブ、又はＢＭＳ－９３６５５９から選択される、請求項７１若しくは７２に記載の方法、
    又は請求項７３若しくは７４に記載の組成物。
  81. 前記癌がＥＮＴＰＤ２＋癌である、請求項７１に記載の方法又は請求項７３若しくは７
    ４に記載の組成物。
  82. 前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌（例えば、胃腺癌、胃癌腫）、食道癌（例えば
    、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））、膵癌、胆管癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、乳癌（
    例えば、乳腺癌）、又は卵巣癌である、請求項７１に記載の方法又は請求項７３若しくは
    ７４に記載の組成物。
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