JP6877339B2 - Pd−l1に対する抗体分子およびその使用 - Google Patents
Pd−l1に対する抗体分子およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2014年10月14日付けで出願された米国特許仮出願第62/063,852号、2014年12月19日付けで出願された米国特許仮出願第62/094,847号、2015年7月29日付けで出願された米国特許仮出願第62/198,545号および2015年9月1日付けで出願された米国特許仮出願第62/213,076号の利益を主張するものであり、これにより上述の出願の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、これによりその全体が参照により本明細書に組み入れられる。2015年10月13日に作成された前記ASCIIのコピーは、C2160-7003WO_SL.txtという名称であり、サイズは310,216バイトである。
(i)高い親和性で、例えば、少なくとも約107M−1、典型的には約108M−1、より典型的には約109M−1〜1010M−1もしくはより強い親和性定数で、PD−L1、例えば、ヒトPD−L1に結合する;
(ii)CD28、CTLA−4、ICOSもしくはBTLAには実質的に結合しない;
(iii)受容体、例えば、PD−1もしくはCD80(B7−1)、もしくはその両方へのPD−L1の結合を阻害もしくは低下させる;
(iv)PD−L1におけるエピトープ、例えば、マウスモノクローナル抗体BAP058もしくはキメラ抗体BAP058、例えば、BAP058−chiによって認識されるエピトープと同じもしくは同様のエピトープに特異的に結合する;
(v)BAP058−hum01、BAP058−hum02、BAP058−hum03、BAP058−hum04、BAP058−hum05、BAP058−hum06、BAP058−hum07、BAP058−hum08、BAP058−hum09、BAP058−hum10、BAP058−hum11、BAP058−hum12、BAP058−hum13、BAP058−hum14、BAP058−hum15、BAP058−hum16、BAP058−hum17、BAP058−クローン−K、BAP058−クローン−L、BAP058−クローン−M、BAP058−クローン−N、またはBAP058−クローン−Oのいずれかと同じもしくは同様の結合親和性もしくは特異性、もしくはその両方を示す;
(vi)表1に記載されている抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じもしくは同様の結合親和性もしくは特異性、もしくはその両方を示す;
(vii)表1に示すアミノ酸配列を有する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じもしくは同様の結合親和性もしくは特異性、もしくはその両方を示す;
(viii)表1に示すヌクレオチド配列によってコードされる抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じもしくは同様の結合親和性もしくは特異性、もしくはその両方を示す;
(ix)PD−L1への第2の抗体分子の結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、この第2の抗体分子は、本明細書に記載されている抗体分子、例えば、BAP058−hum01、BAP058−hum02、BAP058−hum03、BAP058−hum04、BAP058−hum05、BAP058−hum06、BAP058−hum07、BAP058−hum08、BAP058−hum09、BAP058−hum10、BAP058−hum11、BAP058−hum12、BAP058−hum13、BAP058−hum14、BAP058−hum15、BAP058−hum16、BAP058−hum17、BAP058−クローン−K、BAP058−クローン−L、BAP058−クローン−M、BAP058−クローン−N、またはBAP058−クローン−Oのいずれかから例えば選択される抗体分子である;
(xi)PD−L1に対する第2の抗体分子と結合に関して競合する、および/またはそれと同じエピトープに結合し、この第2の抗体分子は、本明細書に記載されている抗体分子、例えば、BAP058−hum01、BAP058−hum02、BAP058−hum03、BAP058−hum04、BAP058−hum05、BAP058−hum06、BAP058−hum07、BAP058−hum08、BAP058−hum09、BAP058−hum10、BAP058−hum11、BAP058−hum12、BAP058−hum13、BAP058−hum14、BAP058−hum15、BAP058−hum16、BAP058−hum17、BAP058−クローン−K、BAP058−クローン−L、BAP058−クローン−M、BAP058−クローン−N、またはBAP058−クローン−Oのいずれかから例えば選択される抗体分子である;
(xii)本明細書に記載されている抗体分子、例えば、BAP058−hum01、BAP058−hum02、BAP058−hum03、BAP058−hum04、BAP058−hum05、BAP058−hum06、BAP058−hum07、BAP058−hum08、BAP058−hum09、BAP058−hum10、BAP058−hum11、BAP058−hum12、BAP058−hum13、BAP058−hum14、BAP058−hum15、BAP058−hum16、BAP058−hum17、BAP058−クローン−K、BAP058−クローン−L、BAP058−クローン−M、BAP058−クローン−N、またはBAP058−クローン−Oのいずれかから例えば選択される抗体分子の1種もしくは複数の生物学的特性を有する;
(xiii)本明細書に記載されている抗体分子、例えば、BAP058−hum01、BAP058−hum02、BAP058−hum03、BAP058−hum04、BAP058−hum05、BAP058−hum06、BAP058−hum07、BAP058−hum08、BAP058−hum09、BAP058−hum10、BAP058−hum11、BAP058−hum12、BAP058−hum13、BAP058−hum14、BAP058−hum15、BAP058−hum16、BAP058−hum17、BAP058−クローン−K、BAP058−クローン−L、BAP058−クローン−M、BAP058−クローン−N、またはBAP058−クローン−Oのいずれかから例えば選択される抗体分子のうち1種もしくは複数の薬物動態学的特性を有する;
(xiv)PD−L1の1種もしくは複数の活性を阻害する、例えば、次のうち1種もしくは複数をもたらす:腫瘍浸潤性リンパ球の増加、T細胞受容体媒介性増殖の増加、もしくはがん性細胞による免疫回避の減少;または
(xv)ヒトPD−L1に結合し、カニクイザルPD−L1と交差反応性である。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号195から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号9のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号10のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号11のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号195から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
ある態様では、抗PD−L1抗体分子は、ヒト化抗体分子である。
したがって、別の面では、対象における免疫応答をモジュレートする方法が提供される。本方法は、対象における免疫応答がモジュレートされるように、本明細書に開示されている抗PD−L1抗体分子(例えば、治療有効量の抗PD−L1抗体分子)を単独で、または1種もしくは複数の薬剤もしくは手技と組み合わせて対象に投与することを含む。ある態様では、抗体分子は、対象における免疫応答を増強、刺激または増加させる。対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは、高等霊長類、例えば、ヒト(例えば、本明細書に記載されている障害を有するまたはそれを有するリスクがある患者)となることができる。ある態様では、対象は、免疫応答の増強を必要としている。ある態様では、対象は、本明細書に記載されている障害、例えば、本明細書に記載されているがんまたは感染性障害を有するまたはそれを有するリスクがある。ある特定の態様では、対象は、免疫低下されているまたはそうなるリスクがある。例えば、対象は、化学療法処置および/または放射線療法を受けているまたはそれを受けた。それに代えてまたはそれと組み合わせて、対象は、感染の結果として免疫低下されているまたはそうなるリスクがある。
ある態様では、がんは、白血病、例えば、慢性骨髄性白血病である。
ある態様では、がんは、骨髄異形成症候群である。
ある態様では、がんは、結腸がんである。
また別の態様では、がんは、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
本明細書に記載されている方法および組成物は、他の薬剤または治療モダリティと組み合わせて使用することができる。ある態様では、本明細書に記載されている方法は、薬剤または治療手技もしくはモダリティと組み合わせた、本明細書に記載されている抗PD−L1抗体分子を、障害の処置または予防に有効な量で対象に投与することを含む。抗PD−L1抗体分子および薬剤または治療手技もしくはモダリティは、同時に、またはいずれかの順序で逐次に投与することができる。抗PD−L1抗体分子および他の治療剤、手技またはモダリティ(例えば、本明細書に記載されている)のいかなる組合せおよび順番を使用してもよい。抗体分子および/または他の治療剤、手技もしくはモダリティは、活動性障害の期間において、または寛解もしくは活動性の低い疾患の期間において投与することができる。抗体分子は、他の処置の前に、処置と同時発生的に、処置後に、または障害の寛解において投与することができる。
本明細書に記載されている方法および組成物(例えば、PD−L1抗体およびこれを使用する方法)は、他の薬剤または治療モダリティ、例えば、表6に収載されている薬剤のうち1種または複数から選択される第2の治療剤と組み合わせて使用することができる。ある態様では、本明細書に記載されている方法は、本明細書に記載されている抗PD−L1抗体分子[PD−1、LAG−3、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)またはCTLA−4)のうち1種または複数の阻害剤と組み合わせてもよい]を対象に投与することを含み、表6に収載されている薬剤のうち1種または複数から選択される第2の治療剤の投与を、障害、例えば、本明細書に記載されている障害、例えば、がんの処置または予防に有効な量でさらに含む。組み合わせて投与される場合、抗PD−L1抗体分子、追加的な薬剤(例えば、第2または第3の薬剤)またはその全ては、個々に、例えば、単独療法として使用される各薬剤の量または投薬量よりも多い、少ないまたは同じ量または用量で投与することができる。ある特定の態様では、抗PD−L1抗体、追加的な薬剤(例えば、第2または第3の薬剤)またはその全ての投与される量または投薬量は、個々に、例えば、単独療法として使用される各薬剤の量または投薬量よりも少ない(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%)。他の態様では、所望の効果(例えば、がんの処置)をもたらす抗PD−L1抗体、追加的な薬剤(例えば、第2または第3の薬剤)またはその全ての量または投薬量は、より少ない(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%少ない)。
それに代えて、または、本明細書に開示されている方法と組み合わせて、本発明は、対象における障害、例えば、過剰増殖状態または障害(例えば、がん)を処置(例えば、阻害、低下、緩解または予防)する方法を特色とする。本方法は、次のカテゴリー(i)〜(iii)のうち1種、2種または全種から選択される2または3種以上の治療剤の組合せを対象に投与することを含む:(i)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する薬剤;(ii)エフェクター細胞応答(例えば、B細胞および/またはT細胞活性化および/または動員)を増強する薬剤;または(iii)腫瘍免疫抑制を減少させ、これにより、障害、例えば、過剰増殖状態または障害(例えば、がん)を処置する薬剤。ある態様では、この組合せは、PD−L1阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗PD−L1抗体分子)を含む。処置されるがんは、例えば、肺がん(扁平上皮)、肺がん(腺癌)、頭頸部がん、子宮頸部がん(扁平上皮)、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、鼻咽頭がんまたは乳がん等、本明細書に記載されているがんとなることができる。
(i)STINGアゴニスト、TLRアゴニスト(例えば、TLR7アゴニスト)またはTIM−3モジュレーター(例えば、TIM−3阻害剤)のうち1種、2種もしくは全種から選択される抗原提示組合せの1種もしくは複数の治療剤;
(ii)GITRモジュレーター(例えば、GITRアゴニスト)、PD−L1阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗PD−L1抗体分子)またはPD−1阻害剤のうち1種、2種もしくは全種から選択されるエフェクター細胞組合せの1種もしくは複数の治療剤;
(iii)CSF−1/1R阻害剤(例えば、M−CSF阻害剤)、IL−17阻害剤またはIL−1ベータ阻害剤のうち1種、2種もしくは全種から選択される抗腫瘍免疫抑制組合せの1種もしくは複数の治療剤:
(iv)(i)および(ii)の組合せ;
(v)(i)および(iii)の組合せ;
(vi)(ii)および(iii)の組合せ;または
(vii)(i)、(ii)および(iii)の組合せ。
別の面では、本発明は、試料における、例えば、インビトロまたはインビボにおける(例えば、生物学的試料、例えば、血清、精液もしくは尿、または例えば、過剰増殖もしくはがん性病変に由来する組織生検)PD−L1の存在を検出するための方法を特色とする。対象方法を使用して、評価する(例えば、対象における本明細書に記載されている障害、例えば、過剰増殖またはがん性障害の処置もしくは進行をモニター、これを診断および/またはステージ決定する)ことができる。本方法は、(i)相互作用が起こる条件下で、本明細書に記載されている抗体分子と試料(および適宜、参照、例えば、対照試料)とを接触させること、またはこれを対象に投与することと、(ii)抗体分子および試料(および適宜、参照、例えば、対照試料)の間の複合体の形成を検出することとを含む。複合体の形成は、PD−L1の存在を示し、本明細書に記載されている処置の適合性または必要を示すことができる。ある態様では、PD−L1は、処置前に、例えば、初期処置前に、または処置間隔後の処置前に検出される。検出は、免疫組織化学的検査、免疫細胞化学的検査、FACS、抗体分子と複合体形成した磁気ビーズ、ELISAアッセイ、PCR技法(例えば、RT−PCR)またはインビボイメージング技法が関与し得る。典型的には、インビボおよびインビトロ検出方法において使用される抗体分子は、検出可能物質で直接的にまたは間接的に標識されて、結合したまたは結合していない結合薬剤の検出を容易にする。適した検出可能物質は、様々な生物学的に活性を有する酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、常磁性(例えば、核磁気共鳴活性)材料および放射性材料を含む。他の態様では、抗体分子は、インビボで、例えば、本明細書に記載されているインビボイメージング技法(例えば、PETイメージング)を使用して検出される。
表1は、マウス、キメラおよびヒト化抗PD−L1抗体分子についてのアミノ酸およびヌクレオチド配列の概要である。抗体分子には、マウスmAb BAP058、キメラmAb BAP058−chi、ならびにヒト化mAb BAP058−hum01からBAP058−hum17およびBAP058−クローン−KからBAP058−クローン−Oが含まれる。重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸およびヌクレオチド配列、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列、ならびに重鎖および軽鎖のアミノ酸およびヌクレオチド配列を、この表に示す。
本明細書において、単数表現は、この冠詞の文法上の目的語の1個または2個以上(例えば、少なくとも1個)を指す。
ある態様では、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒトPD−L1に結合する。例えば、抗体分子は、PD−L1におけるエピトープ、例えば、直鎖状または立体構造エピトープ(例えば、本明細書に記載されているエピトープ)に特異的に結合する。
ある特定の態様では、抗PD−L1抗体分子は、
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号195から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号9のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号10のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号11のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4または配列番号195から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号96のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号197のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号48のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号247のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号260のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号82のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
別の面では、本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に記載されている抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書において、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性のありとあらゆる溶媒、分散媒、等張性および吸収遅延剤その他を含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口的、直腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または注入による)に適することができる。
本明細書に開示されている抗PD−L1抗体分子は、インビトロおよびインビボ診断、ならびに治療および予防的有用性を有する。例えば、このような分子は、がんおよび感染性障害等、種々の障害を処置、予防および/または診断するために、培養中の細胞に、インビトロもしくはエクスビボで、または対象、例えば、ヒト対象に投与することができる。
抗体によるPD−L1の遮断は、患者におけるがん性細胞に対する免疫応答を増強することができる。PD−L1は、典型的には、正常ヒト細胞において発現されないが、種々のヒトのがんにおいては豊富である[Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9]。PD−1およびPD−L1の間の相互作用は、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、T細胞受容体媒介性増殖の減少およびがん性細胞による免疫回避をもたらす[Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol Immunother. 54:307-14); Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100]。免疫抑制は、PD−1に対するPD−L1の局所的相互作用を阻害することにより反転することができ、PD−1に対するPD−L2の相互作用も遮断される場合、効果は相加的である[Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66]。抗PD−L1抗体を単独で使用して、がん性腫瘍の成長を阻害することができる。あるいは、抗PD−L1抗体は、本明細書に記載されている通り、他の免疫原性薬剤、標準がん処置または他の抗体と併せて使用することができる。よって、PD−L1の阻害は、免疫応答を増大することができる。
別の面では、対象を処置する、例えば、対象における過剰増殖状態または障害(例えば、がん)、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍または転移性病変を低下または緩解する方法が提供される。本方法は、1種または複数の本明細書に記載されている抗PD−L1抗体分子を単独で、または他の薬剤もしくは治療モダリティと組み合わせて対象に投与することを含む。
別の態様では、がんは、肝細胞癌、例えば、ウイルス感染、例えば、慢性ウイルス肝炎によるまたはよらない進行性肝細胞癌である。
また別の態様では、がんは、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
PD−L1に対する抗体分子は、がん性細胞、精製された腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞[He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28]等の免疫原性薬剤と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定例は、gp100、MAGE抗原、Trp−2、MART1および/またはチロシナーゼのペプチド等のメラノーマ抗原のペプチド、またはサイトカインGM−CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞を含む。DNAに基づくワクチン、RNAに基づくワクチンおよびウイルス形質導入に基づくワクチン。がんワクチンは、予防用または治療用となることができる。
免疫抑制は、免疫系の活性化または有効性を低下させる行為が関与する。免疫系それ自体のある部分は、免疫系の他の箇所に免疫抑制効果を有し、免疫抑制は、他の状態の処置に対する有害反応として生じ得る。
抗PD−L1抗体分子は、他の治療法と組み合わせて使用することができる。例えば、併用療法は、1種または複数の追加的な治療剤、例えば、1種または複数の抗がん剤、細胞傷害性または細胞分裂停止薬剤、ホルモン処置、ワクチンおよび/または他の免疫療法と同時製剤化および/または同時投与される、本発明の組成物を含むことができる。他の態様では、抗体分子は、外科手術、放射線照射、冷凍外科療法および/または温熱療法を含む他の治療的処置モダリティと組み合わせて投与される。かかる併用療法は、投与される治療剤のより低い投薬量を有利に利用することができ、これにより、様々な単独療法に伴う可能性のある毒性または合併症を回避する。
ある特定の態様では、抗PD−L1抗体分子と組み合わせて使用されるまたは本明細書に開示されている組合せにおける(例えば、抗原提示組合せから選択される治療剤と組み合わせた)免疫調節薬は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。ある態様では、免疫調節薬は、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、LAG−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、−3および/または−5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4および/またはTGFRベータの阻害剤である。ある態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、−3および/または−5)、CTLA−4またはこれらのいずれかの組合せを阻害する。
抗PD−L1抗体分子(単独でのまたは他の刺激性薬剤と組み合わせた)およびがんの標準治療の例示的な組合せは、少なくとも次に挙げるものを含む。ある特定の態様では、抗PD−L1抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗PD−L1抗体分子は、標準がん治療用化学療法剤と組み合わせて使用され、そのような標準がん治療用化学療法剤として、アナストロゾール[Arimidex(登録商標)]、ビカルタミド[Casodex(登録商標)]、ブレオマイシン硫酸塩[Blenoxane(登録商標)]、ブスルファン[Myleran(登録商標)]、ブスルファン注射[Busulfex(登録商標)]、カペシタビン[Xeloda(登録商標)]、N4−ペントキシカルボニル−5−デオキシ−5−フルオロシチジン、カルボプラチン[Paraplatin(登録商標)]、カルムスチン[BiCNU(登録商標)]、クロラムブシル[Leukeran(登録商標)]、シスプラチン[Platinol(登録商標)]、クラドリビン[Leustatin(登録商標)]、シクロホスファミド[Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標)]、シタラビン、シトシンアラビノシド[Cytosar−U(登録商標)]、シタラビンリポソーム注射[DepoCyt(登録商標)]、ダカルバジン[DTIC−Dome(登録商標)]、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegan)、ダウノルビシン塩酸塩[Cerubidine(登録商標)]、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射[DaunoXome(登録商標)]、デキサメタゾン、ドセタキセル[Taxotere(登録商標)]、ドキソルビシン塩酸塩[Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標)]、エトポシド[Vepesid(登録商標)]、フルダラビンリン酸塩[Fludara(登録商標)]、5−フルオロウラシル[Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標)]、フルタミド[Eulexin(登録商標)]、テザシチビン(tezacitibine)、ゲムシタビン[ジフルオロデオキシシチジン(citidine)]、ヒドロキシウレア[Hydrea(登録商標)]、イダルビシン[Idamycin(登録商標)]、イホスファミド[IFEX(登録商標)]、イリノテカン[Camptosar(登録商標)]、L−アスパラギナーゼ[ELSPAR(登録商標)]、ロイコボリンカルシウム、メルファラン[Alkeran(登録商標)]、6−メルカプトプリン[Purinethol(登録商標)]、メトトレキセート[Folex(登録商標)]、ミトキサントロン[Novantrone(登録商標)]、マイロターグ(mylotarg)、パクリタキセル[Taxol(登録商標)]、フェニックス(イットリウム90/MX−DTPA)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントによるポリフェプロザン(polifeprosan)20[Gliadel(登録商標)]、タモキシフェンクエン酸塩[Nolvadex(登録商標)]、テニポシド[Vumon(登録商標)]、6−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン[Tirazone(登録商標)]、注射用トポテカン塩酸塩[Hycamptin(登録商標)]、ビンブラスチン[Velban(登録商標)]、ビンクリスチン[Oncovin(登録商標)]、ビノレルビン[Navelbine(登録商標)]、イブルチニブ、イデラリシブおよびブレンツキシマブベドチンが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の他の方法を使用して、特定の毒素または病原体に曝露された患者を処置する。したがって、本発明の別の面は、対象の感染性疾患が処置されるように、抗PD−L1抗体分子を対象に投与することを含む、対象における感染性疾患を処置する方法を提供する。
ウイルス原因に起因する感染のため、抗PD−L1抗体分子は、ウイルス感染を処置するための標準治療法の適用と同時の、それに先立つまたはその後の適用によって組み合わせることができる。かかる標準治療法は、ウイルスの種類に応じて変動するが、ほぼ全ての事例において、ウイルスに特異的な抗体(例えば、IgA、IgG)を含有するヒト血清の投与が有効となり得る。
本発明の方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性細菌の一部の例として、梅毒、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌および淋菌(conococci)、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症ならびにライム病細菌が挙げられる。抗PD−L1抗体分子は、前述の感染の現存する処置モダリティと組み合わせて使用することができる。例えば、梅毒の処置は、ペニシリン(例えば、ペニシリンG)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンを含む。
本発明の方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性真菌の一部の例として、Candida(albicans、krusei、glabrata、tropicalis等)、Cryptococcus neoformans、Aspergillus(fumigatus、niger等)、Mucorales属(mucor、absidia、rhizophus)、Sporothrix schenkii、Blastomyces dermatitidis、Paracoccidioides brasiliensis、Coccidioides immitisおよびHistoplasma capsulatumが挙げられる。
1種または複数の第2の治療薬と抗PD−L1抗体分子との組合せが、本明細書に提供される。本セクションにおける組合せの多くは、がんの処置において有用であるが、他の徴候についても記載されている。本セクションは、1種または複数の免疫調節薬(例えば、抗TIM−3抗体分子、抗LAG−3抗体分子または抗PD−L1抗体分子)や、表6に記載されている薬剤のうち1種または複数と組み合わせてもよい、抗PD−L1抗体分子の組合せに焦点を合わせる。本明細書に後述する組合せにおいて、ある態様では、抗PD−1抗体分子は、(i)配列番号1、配列番号4または配列番号195から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2または配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに(ii)配列番号9または配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号10または配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号11または配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
混合リンパ球反応(MLR)は、別の個体(刺激因子)由来のリンパ球に対するある個体(応答者)由来のリンパ球の増殖性応答を測定する機能アッセイである。同種異系間MLRを行うために、3名のドナー由来の末梢血単核細胞(PBMC)を未知のHLA型のバフィーコートから単離した(Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, Switzerland)。RPMI 1640 GlutaMAX(商標)と10%ウシ胎仔血清(FCS)、100Uペニシリン/100μgストレプトマイシン、50μM 2−メルカプトエタノールを含有する培養培地0.2mLにおいて、2.105になるよう細胞を調製した。2名の異なるドナー由来のPBMCを1:1比で混合することにより、個々の二方向(2-way)反応を準備し、平底の96ウェル組織培養プレートにおいて、6日間、37℃、5%CO2にて、8ポイント濃度範囲の被験化合物の存在または非存在下で、共培養を3回複製して行った。細胞に、3H−TdR(1μCi/0.2mL)を培養の最後の16時間パルスし、取り込まれた放射能を細胞増殖の尺度として使用した。最大huMLR応答の50%を阻害した濃度(IC50)を化合物毎に計算した。huMLR阻害の陽性対照としてシクロスポリンを使用した。
Ficoll-Paque密度勾配により、ヒト血液からPBMCを新鮮に単離し、負のB細胞単離に付した。平底96ウェル培養プレートにおいてウェル当たり9.104の濃度となるように、培養培地[RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸]にB細胞を再懸濁した。ヒト抗IgM抗体分子(30ug/mL)およびIL−4(75ng/mL)によりまたはCD40リガンド(3ug/mL)およびIL−4(75ng/mL)により、7ポイント濃度範囲の被験化合物の存在下または非存在下でB細胞刺激を行った。37℃、10%CO2における培養72時間後に、細胞に、3H−TdR(1μCi/ウェル)を培養の最後の6時間パルスした。次に、B細胞を収集し、シンチレーションカウンターを使用してチミジンの取込みを測定した。各2回複製処理のうち、平均を計算し、これらのデータをXLfit 4においてプロットして、それぞれのIC50値を決定した。
Ficoll-Paque密度勾配により、ヒト血液からPBMCを新鮮に単離し、T細胞の負の単離に付した。平底96ウェル培養プレートにおいてウェル当たり8.104の濃度となるように、培養培地[RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸]においてT細胞を調製した。ヒト抗CD3抗体分子(10ug/mL)によりまたはヒト抗CD3抗体分子(5μg/mL)および抗CD28抗体分子(1μg/mL)により、7ポイント濃度範囲の被験化合物の存在下または非存在下でT細胞刺激を行った。37℃、10%CO2における培養72時間後に、細胞に、3H−TdR(1μCi/ウェル)を培養の最後の6時間パルスした。チミジンの取込みにより細胞増殖を測定し、被験化合物毎にIC50を決定した。
抗原提示カテゴリー(A)、エフェクター細胞カテゴリー(B)および抗腫瘍免疫抑制カテゴリー(C)の2種以上由来の治療剤の例示的な組合せが、本明細書に提供される。
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8C13、A9B8C14、A9B8C15、A9B8C16、A9B8C17、A9B8C18、A9B8C19、A9B8C20、A9B8C21、A9B9C1、A9B9C2、A9B9C3、A9B9C4、A9B9C5、A9B9C6、A9B9C7、A9B9C8、A9B9C9、A9B9C10、A9B9C11、A9B9C12、A9B9C13、A9B9C14、A9B9C15、A9B9C16、A9B9C17、A9B9C18、A9B9C19、A9B9C20、A9B9C21、A9B10C1、A9B10C2、A9B10C3、A9B10C4、A9B10C5、A9B10C6、A9B10C7、A9B10C8、A9B10C9、A9B10C10、A9B10C11、A9B10C12、A9B10C13、A9B10C14、A9B10C15、A9B10C16、A9B10C17、A9B10C18、A9B10C19、A9B10C20、A9B10C21、A9B11C1、A9B11C2、A9B11C3、A9B11C4、A9B11C5、A9B11C6、A9B11C7、A9B11C8、A9B11C9、A9B11C10、A9B11C11、A9B11C12、A9B11C13、A9B11C14、A9B11C15、A9B11C16、A9B11C17、A9B11C18、A9B11C19、A9B11C20、A9B11C21、A9B12C1、A9B12C2、A9B12C3、A9B12C4、A9B12C5、A9B12C6、A9B12C7、A9B12C8、A9B12C9、A9B12C10、A9B12C11、A9B12C12、A9B12C13、A9B12C14、A9B12C15、A9B12C16、A9B12C17、A9B12C18、A9B12C19、A9B12C20、A9B12C21、A10B1C1、A10B1C2、A10B1C3、A10B1C4、A10B1C5、A10B1C6、A10B1C7、A10B1C8、A10B1C9、A10B1C10、A10B1C11、A10B1C12、A10B1C13、A10B1C14、A10B1C15、A10B1C16、A10B1C17、A10B1C18、A10B1C19、A10B1C20、A10B1C21、A10B2C1、A10B2C2、A10B2C3、A10B2C4、A10B2C5、A10B2C6、A10B2C7、A10B2C8、A10B2C9、A10B2C10、A10B2C11、A10B2C12、A10B2C13、A10B2C14、A10B2C15、A10B2C16、A10B2C17、A10B2C18、A10B2C19、A10B2C20、A10B2C21、A10B3C1、A10B3C2、A10B3C3、A10B3C4、A10B3C5、A10B3C6、A10B3C7、A10B3C8、A10B3C9、A10B3C10、A10B3C11、A10B3C12、A10B3C13、A10B3C14、A10B3C15、A10B3C16、A10B3C17、A10B3C18、A10B3C19、A10B3C20、A10B3C21、A10B4C1、A10B4C2、A10B4C3、A10B4C4、A10B4C5、A10B4C6、A10B4C7、A10B4C8、A10B4C9、A10B4C10、A10B4C11、A10B4C12、A10B4C13、A10B4C14、A10B4C15、A10B4C16、A10B4C17、A10B4C18、A10B4C19、A10B4C20、A10B4C21、A10B5C1、A10B5C2、A10B5C3、A10B5C4、A10B5C5、A10B5C6、A10B5C7、A10B5C8、A10B5C9、A10B5C10、A10B5C11、A10B5C12、A10B5C13、A10B5C14、A10B5C15、A10B5C16、A10B5C17、A10B5C18、A10B5C19、A10B5C20、A10B5C21、A10B6C1、A10B6C2、A10B6C3、A10B6C4、A10B6C5、A10B6C6、A10B6C7、A10B6C8、A10B6C9、A10B6C10、A10B6C11、A10B6C12、A10B6C13、A10B6C14、A10B6C15、A10B6C16、A10B6C17、A10B6C18、A10B6C19、A10B6C20、A10B6C21、A10B7C1、A10B7C2、A10B7C3、A10B7C4、A10B7C5、A10B7C6、A10B7C7、A10B7C8、A10B7C9、A10B7C10、A10B7C11、A10B7C12、A10B7C13、A10B7C14、A10B7C15、A10B7C16、A10B7C17、A10B7C18、A10B7C19、A10B7C20、A10B7C21、A10B8C1、A10B8C2、A10B8C3、A10B8C4、A10B8C5、A10B8C6、A10B8C7、A10B8C8、A10B8C9、A10B8C10、A10B8C11、A10B8C12、A10B8C13、A10B8C14、A10B8C15、A10B8C16、A10B8C17、A10B8C18、A10B8C19、A10B8C20、A10B8C21、A10B9C1、A10B9C2、A10B9C3、A10B9C4、A10B9C5、A10B9C6、A10B9C7、A10B9C8、A10B9C9、A10B9C10、A10B9C11、A10B9C12、A10B9C13、A10B9C14、A10B9C15、A10B9C16、A10B9C17、A10B9C18、A10B9C19、A10B9C20、A10B9C21、A10B10C1、A10B10C2、A10B10C3、A10B10C4、A10B10C5、A10B10C6、A10B10C7、A10B10C8、A10B10C9、A10B10C10、A10B10C11、A10B10C12、A10B10C13、A10B10C14、A10B10C15、A10B10C16、A10B10C17、A10B10C18、A10B10C19、A10B10C20、A10B10C21、A10B11C1、A10B11C2、A10B11C3、A10B11C4、A10B11C5、A10B11C6、A10B11C7、A10B11C8、A10B11C9、A10B11C10、A10B11C11、A10B11C12、A10B11C13、A10B11C14、A10B11C15、A10B11C16、A10B11C17、A10B11C18、A10B11C19、A10B11C20、A10B11C21、A10B12C1、A10B12C2、A10B12C3、A10B12C4、A10B12C5、A10B12C6、A10B12C7、A10B12C8、A10B12C9、A10B12C10、A10B12C11、A10B12C12、A10B12C13、A10B12C14、A10B12C15、A10B12C16、A10B12C17、A10B12C18、A10B12C19、A10B12C20、A10B12C21、A11B1C1、A11B1C2、A11B1C3、A11B1C4、A11B1C5、A11B1C6、A11B1C7、A11B1C8、A11B1C9、A11B1C10、A11B1C11、A11B1C12、A11B1C13、A11B1C14、A11B1C15、A11B1C16、A11B1C17、A11B1C18、A11B1C19、A11B1C20、A11B1C21、A11B2C1、A11B2C2、A11B2C3、A11B2C4、A11B2C5、A11B2C6、A11B2C7、A11B2C8、A11B2C9、A11B2C10、A11B2C11、A11B2C12、A11B2C13、A11B2C14、A11B2C15、A11B2C16、A11B2C17、A11B2C18、A11B2C19、A11B2C20、A11B2C21、A11B3C1、A11B3C2、A11B3C3、A11B3C4、A11B3C5、A11B3C6、A11B3C7、A11B3C8、A11B3C9、A11B3C10、A11B3C11、A11B3C12、A11B3C13、A11B3C14、A11B3C15、A11B3C16、A11B3C17、A11B3C18、A11B3C19、A11B3C20、A11B3C21、A11B4C1、A11B4C2、A11B4C3、A11B4C4、A11B4C5、A11B4C6、A11B4C7、A11B4C8、A11B4C9、A11B4C10、A11B4C11、A11B4C12、A11B4C13、A11B4C14、A11B4C15、A11B4C16、A11B4C17、A11B4C18、A11B4C19、A11B4C20、A11B4C21、A11B5C1、A11B5C2、A11B5C3、A11B5C4、A11B5C5、A11B5C6、A11B5C7、A11B5C8、A11B5C9、A11B5C10、A11B5C11、A11B5C12、A11B5C13、A11B5C14、A11B5C15、A11B5C16、A11B5C17、A11B5C18、A11B5C19、A11B5C20、A11B5C21、A11B6C1、A11B6C2、A11B6C3、A11B6C4、A11B6C5、A11B6C6、A11B6C7、A11B6C8、A11B6C9、A11B6C10、A11B6C11、A11B6C12、A11B6C13、A11B6C14、A11B6C15、A11B6C16、A11B6C17、A11B6C18、A11B6C19、A11B6C20、A11B6C21、A11B7C1、A11B7C2、A11B7C3、A11B7C4、A11B7C5、A11B7C6、A11B7C7、A11B7C8、A11B7C9、A11B7C10、A11B7C11、A11B7C12、A11B7C13、A11B7C14、A11B7C15、A11B7C16、A11B7C17、A11B7C18、A11B7C19、A11B7C20、A11B7C21、A11B8C1、A11B8C2、A11B8C3、A11B8C4、A11B8C5、A11B8C6、A11B8C7、A11B8C8、A11B8C9、A11B8C10、A11B8C11、A11B8C12、A11B8C13、A11B8C14、A11B8C15、A11B8C16、A11B8C17、A11B8C18、A11B8C19、A11B8C20、A11B8C21、A11B9C1、A11B9C2、A11B9C3、A11B9C4、A11B9C5、A11B9C6、A11B9C7、A11B9C8、A11B9C9、A11B9C10、A11B9C11、A11B9C12、A11B9C13、A11B9C14、A11B9C15、A11B9C16、A11B9C17、A11B9C18、A11B9C19、A11B9C20、A11B9C21、A11B10C1、A11B10C2、A11B10C3、A11B10C4、A11B10C5、A11B10C6、A11B10C7、A11B10C8、A11B10C9、A11B10C10、A11B10C11、A11B10C12、A11B10C13、A11B10C14、A11B10C15、A11B10C16、A11B10C17、A11B10C18、A11B10C19、A11B10C20、A11B10C21、A11B11C1、A11B11C2、A11B11C3、A11B11C4、A11B11C5、A11B11C6、A11B11C7、A11B11C8、A11B11C9、A11B11C10、A11B11C11、A11B11C12、A11B11C13、A11B11C14、A11B11C15、A11B11C16、A11B11C17、A11B11C18、A11B11C19、A11B11C20、A11B11C21、A11B12C1、A11B12C2、A11B12C3、A11B12C4、A11B12C5、A11B12C6、A11B12C7、A11B12C8、A11B12C9、A11B12C10、A11B12C11、A11B12C
12、A11B12C13、A11B12C14、A11B12C15、A11B12C16、A11B12C17、A11B12C18、A11B12C19、A11B12C20、またはA11B12C21。
本明細書において、(i)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強させる薬剤、(ii)エフェクター細胞応答(例えば、B細胞および/もしくはT細胞活性化および/もしくは可動化)を増強させる薬剤、または(iii)腫瘍免疫抑制を低下させ、それにより障害、例えば過剰増殖状態または障害(例えば、がん)を処置する薬剤のうちの1つまたは2つ以上の組合せを含む方法および組成物が記載される。
ある態様では、組合せは、STINGアゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、乳がん、扁平上皮癌、メラノーマ、卵巣がん、卵管癌、腹膜癌、軟部組織肉腫、メラノーマ、乳がん、食道がん、頭頸部がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、または基底細胞癌)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病[例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)]、またはリンパ腫(例えば、辺縁帯B細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫)]を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、Toll様受容体(TLR)アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、乳がん、扁平上皮癌、メラノーマ、卵巣がん、卵管癌、腹膜癌、軟部組織肉腫、メラノーマ、乳がん、食道がん、頭頸部がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、または基底細胞癌)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病[例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)]、またはリンパ腫(例えば、辺縁帯B細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫)]を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体阻害剤[例えば、VEGFR(例えば、VEGFR−1、VEGFR−2、VEGFR−3)の1つもしくは複数またはVEGFの阻害剤]を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、メラノーマ、乳がん、結腸がん、食道がん、消化管間質腫瘍(GIST)、腎臓がん(例えば、腎細胞がん)、肝臓がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、または胃がん]、例えば、血液悪性疾患(例えば、リンパ腫)を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、c−METの阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、非小細胞肺がん、膵臓がん、肝臓がん、甲状腺がん、脳腫瘍(例えば、神経膠芽腫)、腎臓がん(例えば、腎細胞癌)、頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮癌)を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF−β)阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、脳がん(例えば、神経膠腫)、メラノーマ、腎臓がん(例えば、腎細胞癌)、悪性胸膜中皮腫(例えば、再発性悪性胸膜中皮腫)、または乳がん(例えば、転移性乳がん)]を処置するために使用される。
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
のアミノ酸配列を有する。フレソリムマブの軽鎖は、(配列番号301)
ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
のアミノ酸配列を有する。
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(WO2012/167143に配列番号6として開示)。XOMA089の軽鎖可変領域は、(配列番号303)
SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG
のアミノ酸配列を有する(WO2012/167143に配列番号8として開示)。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)および/またはトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、メラノーマ、非小細胞肺がん、結腸がん、扁平上皮頭頸部がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、乳がん(例えば、転移性またはHER2−ネガティブ乳がん)]、例えば、血液悪性疾患[例えば、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫[例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)]]を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合は、アデノシンA2a受容体(A2aR)アンタゴニスト(例えば、A2aR経路の阻害剤、例えばアデノシン阻害剤、例えばA2aRまたはCD−73の阻害剤)を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがんを処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、腫瘍溶解性ウイルスを含む。いくつかの態様では、腫瘍溶解性ウイルスは、選択的に複製することができ、がん細胞の細胞死を引き起こすまたは増殖を遅延させることができる。一部の場合では、腫瘍溶解性ウイルスは、非がん細胞に対して影響しないまたは最小の影響を有する。腫瘍溶解性ウイルスとしては、限定されないが、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性レトロウイルス、腫瘍溶解性パルボウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性シンドビスウイルス、腫瘍溶解性インフルエンザウイルス、または腫瘍溶解性RNAウイルス[例えば、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶解性ニューキャッスル疾患ウイルス(NDV)、腫瘍溶解性麻疹ウイルス、または腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルス(VSV)]が挙げられる。
群B腫瘍溶解性アデノウイルス(ColoAd1)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(例えば、臨床試験識別子:NCT02053220参照)、
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を含むアデノウイルスである、ONCOS−102(旧称:CGTG−102)(Oncos Therapeutics)(例えば、臨床試験識別子:NCT01598129を参照)、
ヒトPH20ヒアルロニダーゼをコードする、遺伝子修飾された腫瘍溶解性ヒトアデノウイルスであるVCN−01(VCN Biosciences, S.L.)(例えば、臨床試験識別子:NCT02045602およびNCT02045589を参照)、
網膜芽細胞腫/E2F経路が調節異常であるがん細胞において選択的に複製されるように改変された、野生型ヒトアデノウイルス血清型5(Had5)に由来するウイルスである、条件付き複製型アデノウイルスであるICOVIR−5(Institut Catala d'Oncologia)(例えば、臨床試験識別子:NCT01864759を参照)、
腫瘍溶解性アデノウイルスICOVIR5を感染させた骨髄由来自家間葉系幹細胞(MSC)を含むCelyvir(Hospital Infantil Universitario Nino Jesus, Madrid, Spain/ Ramon Alemany)(例えば、臨床試験識別子:NCT01844661を参照)、
ヒトE2F−1プロモーターが必須E1aウイルス遺伝子の発現を駆動し、それによりウイルス複製および細胞傷害性をRb経路欠損腫瘍細胞に制限する、条件付き複製腫瘍溶解性血清型5アデノウイルス(Ad5)である、CG0070(Cold Genesys, Inc.)(例えば、臨床試験識別子:NCT02143804を参照)、または
網膜芽細胞腫(Rb)経路欠損細胞において選択的に複製され、インテグリンに結合するある特定のRGDを発現する細胞により効率的に感染するように操作されたアデノウイルスである、DNX−2401(旧称:デルタ−24−RGD)(Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/DNAtrix, Inc.)(例えば、臨床試験識別子:NCT01956734参照)。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ワクチン、例えば、スキャフォールドワクチンを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがんを処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、二重特異性T細胞係合因子を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、胃腸がん、メラノーマ、もしくは肺がん)または血液悪性疾患[例えば、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病)]を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、GITRアゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に開示の組合せは、PD−1阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗PD−1抗体を含む。ある態様では、PD−1阻害剤の組合せは、PD−L1阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗PD−L1抗体分子を含む。諸態様では、抗PD−1抗体と抗PD−L1抗体との組合せは、別々の抗体として存在する。他の態様では、抗PD−1抗体と抗PD−L1抗体とは、同じ抗体分子で、例えば、二重特異性または多重特異性抗体分子として存在する。
(a)GYTFTTY(配列番号261)のVH CDR1アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号4)、YPGTGG(配列番号262)のVH CDR2アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号5)およびWTTGTGAY(配列番号263)のVH CDR3アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号3)を含む重鎖可変領域(VH)、ならびにSQSLLDSGNQKNF(配列番号264)のVL CDR1アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号13)、WAS(配列番号265)のVL CDR2アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号14)、およびDYSYPY(配列番号266)のVL CDR3アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号33)を含む軽鎖可変領域(VL)、
(b)TYWMH(配列番号267)から選択されるVH CDR1アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号1)、NIYPGTGGSNFDEKFKN(配列番号268)のVH CDR2アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号2)および配列番号263のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびにKSSQSLLDSGNQKNFLT(配列番号269)のVL CDR1アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号10)、WASTRES(配列番号270)のVL CDR2アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号11)およびQNDYSYPYT(配列番号271)のVL CDR3アミノ酸配列(US2015/0210769の表1に開示の配列番号32)を含むVL、
(c)GYTFTTYWMH(配列番号272)のVH CDR1アミノ酸配列(US2015/0210769に開示の配列番号224)、配列番号262のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号263のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号264のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号265のVL CDR2アミノ酸配列、および配列番号266のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL、または、
(d)配列番号272のVH CDR1アミノ酸配列、配列番号268のVH CDR2アミノ酸配列、および配列番号263のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号269のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号270のVL CDR2アミノ酸配列、および配列番号271のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
重鎖(配列番号304)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
軽鎖(配列番号305)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鎖(配列番号306)
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200
YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447
軽鎖(配列番号307)
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC 218
ある態様では、PD−L1阻害剤は、抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗PD−L1抗体分子である。ある態様では、抗PD−L1抗体分子は、本明細書に開示の概要のセクションおよび「例示的な抗PD−L1抗体分子」と題されたセクションに列挙された抗体分子から選択される。
重鎖(配列番号308)(WO2013/079174に開示の配列番号24)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS
軽鎖(配列番号309)(WO2013/079174に開示の配列番号25)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSN RPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL
を含む。
ある態様では、本明細書に開示の組合せは、LAG−3阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗LAG−3抗体を含む。ある態様では、LAG−3阻害剤の組合せは、PD−L1阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗PD−L1抗体分子を含む。ある態様では、抗LAG−3抗体と抗PD−L1抗体との組合せは、別々の抗体として存在する。他の態様では、抗LAG−3抗体と抗PD−L1抗体とは、同じ抗体分子で、例えば、二重特異性または多重特異性抗体分として存在する。
(a)GFTLTNY(配列番号274)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号4)のVH CDR1アミノ酸配列、NTDTGE(配列番号281)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号5)のVH CDR2アミノ酸配列およびNPPYYYGTNNAEAMDY(配列番号277)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号3)のVH CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびにSQDISNY(配列番号282)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号13)のVL CDR1アミノ酸配列、YTS(配列番号283)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号14)のVL CDR2アミノ酸配列、およびYYNLPW(配列番号284)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号15)のVL CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
(b)NYGMN(配列番号273)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号1)のVH CDR1アミノ酸配列、WINTDTGEPTYADDFKG(配列番号276)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号2)のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号277のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびにSSSQDISNYLN(配列番号278)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号10)のVL CDR1アミノ酸配列、YTSTLHL(配列番号279)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号11)のVL CDR2アミノ酸配列およびQQYYNLPWT(配列番号280)(US2015/0259420の表1に開示の配列番号12)のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL、
(c)GFTLTNYGMN(配列番号275)(US2015/0259420に開示の配列番号286)のVH CDR1アミノ酸配列、配列番号281のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号277のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号282のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号283のVL CDR2アミノ酸配列および配列番号284のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL、または、
(d)配列番号275のVH CDR1アミノ酸配列、配列番号276のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号277のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号278のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号279のVL CDR2アミノ酸配列、および配列番号280のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
(i)配列番号273、配列番号274または配列番号275から選択されるVH CDR1アミノ酸配列、配列番号276のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号277のVH CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号278のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号279のVL CDR2アミノ酸配列および配列番号280のVL CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
(i)配列番号273、配列番号274または配列番号275から選択されるVH CDR1アミノ酸配列、配列番号281のVH CDR2アミノ酸配列、および配列番号277のVH CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに
(ii)配列番号282のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号283のVL CDR2アミノ酸配列、および配列番号284のVL CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む。
ある態様では、本明細書に開示の組合せは、TIM−3阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗TIM−3抗体を含む。ある態様では、TIM−3阻害剤の組合せは、PD−L1阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗PD−L1抗体分子を含む。諸態様では、抗TIM−3抗体と抗PD−L1抗体との組合せは、別々の抗体として存在する。他の態様では、抗TIM−3抗体と抗PD−L1抗体とは、同じ抗体分子で、例えば、二重特異性または多重特異性抗体分子として存在する。
(a)GYTFTSY(配列番号285)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号9)から選択されるVH CDR1アミノ酸配列、YPGNGD(配列番号286)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号10)のVH CDR2アミノ酸配列、およびVGGAFPMDY(配列番号287)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号5)のVH CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびにSESVEYYGTSL(配列番号288)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号12)のVL CDR1アミノ酸配列、AAS(配列番号289)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号13)のVL CDR2アミノ酸配列、およびSRKDPS(配列番号290)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号14)のVL CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
(b)SYNMH(配列番号291)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号3)のVH CDR1アミノ酸配列、DIYPGNGDTSYNQKFKG(配列番号292)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号4)のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号287のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびにRASESVEYYGTSLMQ(配列番号293)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号6)のVL CDR1アミノ酸配列、AASNVES(配列番号294)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号7)のVL CDR2アミノ酸配列、およびQQSRKDPST(配列番号295)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号8)のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL、
(c)配列番号285から選択されるVH CDR1アミノ酸配列、YPGSGD(配列番号296)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号25)のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号287のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号288のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号289のVL CDR2アミノ酸配列、および配列番号290のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL、
(d)配列番号291から選択されるVH CDR1アミノ酸配列、DIYPGSGDTSYNQKFKG(配列番号297)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号24)のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号287のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号293のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号294のVL CDR2アミノ酸配列および配列番号295のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL、
(e)配列番号285から選択されるVH CDR1アミノ酸配列、YPGQGD(配列番号298)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号31)のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号287のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号288のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号289のVL CDR2アミノ酸配列および配列番号290のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL、または
(f)配列番号291から選択されるVH CDR1アミノ酸配列、DIYPGQGDTSYNQKFKG(配列番号299)(US2015/0218274の表1〜4に開示の配列番号30)のVH CDR2アミノ酸配列および配列番号287のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号293のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号294のVL CDR2アミノ酸配列および配列番号295のVL CDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、CTLA−4阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、アポトーシスタンパク質(IAP)の阻害剤の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば固形腫瘍(例えば、乳がん、卵巣がん、または膵臓がん)、例えば、血液悪性疾患(例えば、多発性骨髄腫)を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、上皮増殖因子受容体(EGFR)の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、膵臓がん、乳がん、または結腸がん]を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ラパマイシン(mTOR)の標的の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、前立腺がん、乳がん、脳がん、膀胱がん、膵臓がん、腎がん、または肝臓がん、肺がん(例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん)、気道/胸部がん、肉腫、骨がん、非小細胞肺がん、内分泌がん、星状細胞腫、子宮頸部がん、神経系がん、胃がん、またはメラノーマ]、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病(例えば、リンパ球性白血病)、例えば、リンパ腫、または例えば、多発性骨髄腫]を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、インターロイキン−15(IL−15)アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、不応性固形腫瘍)[例えば、メラノーマ(例えば、転移性または進行性メラノーマ)、腎臓がん(例えば、腎細胞がん)、非小細胞肺がん、扁平上皮頭頸部がん、または膀胱がん(例えば、非筋層浸潤性膀胱がん)]、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病(例えば、不応性もしくは再発性急性骨髄性白血病)、例えば、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、再発性/不応性低悪性度B細胞非ホジキンリンパ腫)、例えば、または多発性骨髄腫(例えば、再発性または不応性多発性骨髄腫)]を処置するために使用される。
MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGDYKDDDDKIEGRITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSGGSGGGGSGGGSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号310)
のアミノ酸配列(WO2007/046006に配列番号60として開示)または
MDSKGSSQKAGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVSTTRDYKDDDDKIEGRNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号311)
のアミノ酸配列(WO2007/046006に配列番号62として開示)を有する。
ある態様では、組合せは、CD40アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、肺がん、食道癌、メラノーマ、または腎細胞癌)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病[例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)]、例えば、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、例えば、または多発性骨髄腫]を処置するために使用される。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSGIGSYGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYVNFGMDYWGQGTLVTVSS(配列番号312)
のアミノ酸配列を有する(WO2015/091853に配列番号65として開示)。1132/1133の軽鎖可変領域は、
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGRNPPTFGQGTKLEIK(配列番号313)
のアミノ酸配列を有する(WO2015/091853に配列番号66として開示)。1132/1133の重鎖CDR1は、アミノ酸配列GFTFSSYA(配列番号314)(WO2015/091853に配列番号13として開示)を有する。1132/1133の重鎖CDR2は、アミノ酸配列IGSYGGGT(配列番号315)(WO2015/091853に配列番号14として開示)を有する。1132/1133の重鎖CDR3は、アミノ酸配列ARYVNFGMDY(配列番号316)(WO2015/091853に配列番号15として開示)を有する。1132/1133の軽鎖CDR1は、アミノ酸配列QSISSY(配列番号317)(WO2015/091853に配列番号16として開示)を有する。1132/1133の軽鎖CDR2は、アミノ酸配列AAS(配列番号289)(WO2015/091853に配列番号17として開示)を有する。1132/1133の軽鎖CDR3は、アミノ酸配列QQYGRNPPT(配列番号318)(WO2015/091853に配列番号18として開示)を有する。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRVWGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号319)
のアミノ酸配列を有する(WO2015/091853に配列番号79として開示)。1107/1108の軽鎖可変領域は、(配列番号320)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGVYPFTFGQGTKLEIK
のアミノ酸配列を有する(WO2015/091853に配列番号80として開示)。1107/1108の重鎖CDR1は、GFTFSSYAのアミノ酸配列(配列番号314)(WO2015/091853に配列番号55として開示)を有する。1107/1108の重鎖CDR2は、ISGSGGSTのアミノ酸配列(配列番号321)(WO2015/091853に配列番号56として開示)を有する。1107/1108の重鎖CDR3は、アミノ酸配列ARRVWGFDY(配列番号322)(WO2015/091853に配列番号57として開示)を有する。1107/1108の軽鎖CDR1は、アミノ酸配列QSISSY(配列番号317)(WO2015/091853に配列番号58として開示)を有する。1107/1108の軽鎖CDR2は、アミノ酸配列AAS(配列番号289)(WO2015/091853に配列番号59として開示)を有する。1107/1108の軽鎖CDR3は、アミノ酸配列QQYGVYPFT(配列番号323)(WO2015/091853に配列番号60として開示)を有する。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、OX40アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、乳がん、メラノーマ、頭頸部がん、または前立腺がん)、例えば、血液悪性疾患[例えば、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫)]を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、CD27アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、メラノーマ、腎細胞癌、ホルモン不応性前立腺腺癌、卵巣がん、乳がん、結腸直腸腺癌、または非小細胞肺がん)、例えば、血液悪性疾患[例えば、リンパ腫(例えばホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性リンパ腫、または辺縁帯B細胞リンパ腫)、または白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)]を処置するために使用される。
EVRLQQSGADLVKPGASVKLSCASGFIIKATYMHWVRQRPEQGLEWIGRIDPANGE KY DPKFQVKAITADTSSSTAYLQLNSLTSDDTAVYYCARYAWYFDVWGAGTTVTVSSAKTTPPXVYPXXPGS(配列番号324)
のアミノ酸配列を有する(WO2012/004367に配列番号3として開示)。hCD27.15の軽鎖可変領域は、
DIQMTQSPASLSASVGDTVTITCRASENIYSFLAWYHQKQGRSPQLLVYHAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQAEDFGSYYCQHYYGSPLTFGAGTKLEVKRADAAPTVSIFPPSSEELSL(配列番号325)
のアミノ酸配列を有する(WO2012/004367に配列番号4として開示)。hCD27.15の重鎖CDR1は、GFIIKATYMH(配列番号326)(WO2012/004367に配列番号5として開示)のアミノ酸配列を有する。hCD27.15の重鎖CDR2は、RIDPANGETKYDPKFQV(配列番号327)(WO2012/004367に配列番号6として開示)のアミノ酸配列を有する。hCD27.15の重鎖CDR3は、YAWYFDV(配列番号328)(WO2012/004367に配列番号7として開示)のアミノ酸配列を有する。hCD27.15の軽鎖CDR1は、RASENIYSFLA(配列番号329)(WO2012/004367に配列番号8として開示)のアミノ酸配列を有する。hCD27.15の軽鎖CDR2は、HAKTLAE(配列番号330)(WO2012/004367に配列番号9として開示)のアミノ酸配列を有する。hCD27.15の軽鎖CDR3は、QHYYGSPLT(配列番号331)(WO2012/004367に配列番号10として開示)のアミノ酸配列を有する。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、CSF−1/1R結合剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、前立腺がん、乳がん、または色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS)]を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、インターロイキン−17(IL−17)阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍、例えば、乳がん、肺がん、または結腸がんを処置するために使用される。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAAINQDGSEKYYVGSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTAVYYCVRDYYDILTDYYIHYWYFDLWGRGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(WO2006/013107に配列番号8として開示)。セクキヌマブの軽鎖可変領域は、(配列番号333)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAAINQDGSEKYYVGSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTAVYYCVRDYYDILTDYYIHYWYFDLWGRGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(WO2006/013107に配列番号10として開示)。セクキヌマブの重鎖CDR1は、NYWMN(配列番号334)のアミノ酸配列を有する(WO2006/013107に配列番号1として開示)。セクキヌマブの重鎖CDR2は、AINQDGSEKYYVGSVKG(配列番号335)のアミノ酸配列を有する(WO2006/013107に配列番号2として開示)。セクキヌマブの重鎖CDR3は、DYYDILTDYYIHYWYFDL(配列番号336)のアミノ酸配列を有する(WO2006/013107に配列番号3として開示)。セクキヌマブの軽鎖CDR1は、RASQSVSSSYLA(配列番号337)のアミノ酸配列を有する(WO2006/013107に配列番号4として開示)。セクキヌマブの軽鎖CDR2は、GASSRAT(配列番号338)のアミノ酸配列を有する(WO2006/013107に配列番号5として開示)。セクキヌマブの軽鎖CDR3は、QQYGSSPCT(配列番号361)のアミノ酸配列を有する(WO2006/013107に配列番号6として開示)。
EVQLVESGGDLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGSLYYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
のアミノ酸配列を有する(WO2014/122613に配列番号14として開示)。CJM112の軽鎖は、(配列番号340)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRPSQGINWELAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLEQGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
のアミノ酸配列を有する(WO2014/122613に配列番号44として開示)。
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFTDYHIHWVRQAPGQGLEWMGVINPMYGTTDYNQRFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDYFTGTGVYWGQGTLVTVSS
(配列番号341)のアミノ酸配列を有する(WO2007/070750に配列番号118として開示)。イキセキズマブの軽鎖可変領域は、DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSRGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFIGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHLPFTFGQGTKLEIK(配列番号342)のアミノ酸配列を有する(WO2007/070750に配列番号241として開示)。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、インターロイキン−1ベータ(IL−1β)阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、血液悪性疾患(例えば、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫)、白血病(例えば、急性または慢性白血病)、または多発性骨髄腫)を処置するために使用される。
MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(US7,446,175に配列番号1として開示)。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、(配列番号350)
MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK
のアミノ酸配列を有する(US7,446,175に配列番号2として開示)。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体2(CXCR2)阻害剤の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍、例えば、乳がん、転移性肉腫、膵臓がん、メラノーマ、腎細胞癌(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、または小児腫瘍(例えば、横紋筋肉腫)を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤、例えば、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート3−キナーゼガンマおよび/またはデルタ(PI3K−γ,δ)を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、前立腺がん、乳がん、脳がん、膀胱がん、膵臓がん、腎がん、固形腫瘍、肝臓がん、非小細胞肺がん、内分泌がん、卵巣がん、メラノーマ、女性生殖系がん、消化系/胃腸がん、多形神経膠芽腫、頭頸部がん、または結腸がん)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病[例えば、リンパ球性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)(例えば、再発性CLL)]、例えば、リンパ腫[例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、再発性濾胞性B−細胞非ホジキンリンパ腫(FL)または再発性小リンパ球性リンパ腫(SLL)]、または例えば、多発性骨髄腫)を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、B細胞活性化因子受容体(BAFF−R)阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、血液悪性疾患、例えば、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、例えば、再発性または不応性慢性リンパ性白血病)を処置するために使用される。
QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWGWIRQSPGRGLEWLGRIYYRSKWYNSYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARYDWVPKIGVFDSWGQGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(US8,106,163に配列番号52として開示)。VAY736の軽鎖可変領域は、(配列番号357)DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQFISSSYLSWYQQKPGQAPRLLIYGSSSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQLYSSPMTFGQGTKVEIKRTのアミノ酸配列を有する(US8,106,163に配列番号45として開示)。VAY736の重鎖は、(配列番号358)
QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWGWIRQSPGRGLEWLGRIYYRSKWYNSYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARYDWVPKIGVFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
のアミノ酸配列を有する(US8,106,163に配列番号75として開示)。VAY736の軽鎖可変領域は、(配列番号359)
DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQFISSSYLSWYQQKPGQAPRLLIYGSSSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQLYSSPMTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
のアミノ酸配列を有する(US8,106,163に配列番号71として開示)。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、MALT−1および/またはBTKの阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがんを処置するために使用される。
(I)
R1は、水素、またはヒドロキシで適宜置換されたC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはハロゲンであり、
または、R4およびR5は、互いに結合して、単結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、または−CH2−CH2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルで適宜置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで適宜置換されたC3〜C6シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R、R’、R10およびR11は、互いに独立して、HもしくはC1〜C6アルコキシで適宜置換されたC1〜C6アルキルを表し、またはR8、R9、R、R’、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員飽和炭素環式環を形成してもよく、
R12は、水素、ハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシで適宜置換されたC1〜C6アルキルであり、
または、R12とR8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つとは、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシで適宜置換された4、5、6もしくは7員アザ環式環を形成してもよく、
nは、0または1であり、および
R13は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシもしくはN,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノで適宜置換されたC2〜C6アルケニル、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシで適宜置換されたC2〜C6アルキニル、またはC1〜C6アルキルで適宜置換されたC2〜C6アルキレニルオキシドである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、Janusキナーゼ(JAK)の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、結腸がん、前立腺がん、肺がん、乳がん、または膵臓がん)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病(例えば、骨髄性白血病またはリンパ球性白血病)、例えば、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、または例えば、多発性骨髄腫]を処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、Tヘルパー2細胞(CRTH2)に相同な走化性因子受容体の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがんを処置するために使用される。
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−ビホスファターゼ3(PFKFB3)の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、進行性固形腫瘍)を処置するために使用される。
代替的態様では、本明細書に開示の抗PD−L1抗体分子は、B7−H1またはPD−1の抗イディオタイプペプチドもしくは抗体(Wallmann, J. et al. (2010) “Anti-Ids in Allergy: Timeliness of a Classic Concept,” World Allergy Organiz. J. 3(6):195-201、Nardi, M. et al. (2000) “Antiidiotype Antibody Against Platelet Anti-Gpiiia Contributes To The Regulation Of Thrombocytopenia In HIV-1-ITP Patients,” J. Exp. Med. 191(12):2093-2100)、または模倣物(Zang, Y. C. et al. (2003)“Human Anti-Idiotypic T Cells Induced By TCR Peptides Corresponding To A Common CDR3Sequence Motif In Myelin Basic Protein-Reactive T Cells,” Int. Immunol. 15(9):1073-1080、Loiarro, M. et al. (Epub 2010 Apr. 8) “Targeting TLR/IL-1R Signalling In Human Diseases,” Mediators Inflamm. 2010:674363)を作製するために使用される。
ある面では、本発明は、PD−L1タンパク質の存在をインビトロで(例えば、がん性組織由来の生物学的試料、例えば組織生検)またはインビボで(例えば、対象のインビボイメージング)検出するための診断上の方法を提供する。方法は、(i)試料を本明細書に記載の抗体分子と接触させること、または対象に抗体分子を投与すること(適宜)、(ii)参照試料、例えば、対照試料(例えば、対照生物学的試料、例えば血漿、組織、生検)または対照対象、を接触させること、および(iii)抗体分子と試料もしくは対象または対照試料もしくは対象との間の複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照試料もしくは対象との比較による試料もしくは対象の複合体の形成における変化、例えば統計学的に有意な変化は、試料中のPD−L1の存在の指標である。抗体分子は、結合または非結合抗体の検出を容易にするために検出可能な物質で直接的にまたは間接的に標識化してもよい。適切な検出可能物質としては、上記および以下でより詳細に記載の様々な酵素、補欠基、蛍光材料、発光材料、および放射活性材料が挙げられる。
本発明は、本明細書に記載の抗PD−L1抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域ならびにCDRまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特色とする。例えば、本発明は、本明細書に開示の抗体分子の1つまたは複数から選択される抗PD−L1抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれコードする第1および第2の核酸を特色とする。核酸は、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列、または本明細書の表に示される配列と実質的に同一の配列(例えば、本明細書の表に示される配列と少なくとも約85%、90%、95%、99%以上同一の配列、または本明細書の表に示される配列と3、6、15、30、または45ヌクレオチド以下で異なる配列)を含み得る。
さらに本明細書において、本明細書に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターが提供される。ある態様では、ベクターは、本明細書に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む。ある態様では、ベクターは、本明細書に記載のヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、限定されないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体(YAC)が挙げられる。
本発明は、本明細書に記載の抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
表5.実施例参照。
マウス抗PD−L1モノクローナル抗体BAP058をヒト化した。固有の可変領域配列を有する17個のヒト化BAP058クローンの配列および試験試料を取得した。これらのクローンを、生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンドブロッキング)、構造的特徴、およびCHO細胞における一過性発現についてさらに分析した。
BAP058のヒト化を、ヒト生殖系列可変領域フレームワーク(FW)のコンビナトリアルライブラリを使用して実施した。技術は、ヒト生殖系列FW1、FW2およびFW3配列をランダムに組み合わせて構築されたヒト可変領域(VR)のライブラリに、マウスCDRをインフレームで移行することを伴う。重鎖(HC)についてWGQGTTVTVSS(配列番号154)(KabatヒトHCサブグループI、番号21)および軽鎖(LC)についてFGQGTKVEIK(配列番号186)(KabatヒトκサブグループI、番号5)である1つのFW4配列のみを使用した。VR配列のライブラリを、ヒト定常領域(CR)配列、HCのヒトIgG4(S228P)およびLCのヒトκCRに融合させ、得られた全IgG mAbのライブラリを、スクリーニングのためにCHO細胞で発現させた。スクリーニングは、組織培養上清を用いて、全細胞ELISAフォーマットまたはFACSで、抗原発現細胞に対する結合アビディティを測定することによって実施した。
ヒト化プロセスは、ヒト化クローンのスクリーニングのための比較因子として役立ち得る適切なキメラmAb[マウスVR、IgG4(S228P)、ヒトκ]の構築および発現で開始して、段階的様式で実施した。ヒトIgG4(S228P)重鎖およびヒトカッパ軽鎖についての定常領域アミノ酸配列を表3に示す。
LCおよびHCのVRのヒト化を、2つの独立した工程で実施した。ヒト化LC(huLC)のライブラリをキメラHC[マウスVR、IgG4(S228P)]と対にし、得られた「半ヒト化」mAbを、結合活性についてELISAによりスクリーニングした。十分な結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuLCを選択した。類似的に、ヒト化HC(huHC)のライブラリをキメラLC(マウスVR、ヒトκ)と対にし、ELISAにより結合活性についてスクリーニングした。適度の結合活性(≧キメラmAbの結合)を有するクローンのhuHCを選択した。
選択されたhuLCおよびhuHCの可変領域を配列決定して、固有の配列を有するhuLCおよびhuHC(初回選択プロセス由来の一部のクローンは同じLCまたはHCを有してもよい)を特定した。次いで固有のhuLCおよびhuHCをランダムに組み合わせ、ヒト化mAb(humAb)の小ライブラリを形成し、CHO細胞において発現させて、ELISAおよびFACSフォーマットで抗原発現細胞をスクリーニングした。キメラ比較因子mAbの結合と同等以上の結合活性を有したクローンが、ヒト化プロセスの最終生成物である。
マウス抗PD−L1 mAbのLCおよびHC可変領域配列を決定した。2つの独立した解析から得られた配列は同一であり、図1に示す。
生殖系列解析を行った。結果の一部をアミノ酸配列アラインメントとして図2に示す。軽鎖について、V遺伝子は、mIGKV6−23*01F(277/279nt)に99.28%同一であり、J遺伝子はmIGKJ5*01F(33/34nt)に97.06%同一である。重鎖について、V遺伝子はmIGHV1−72*01F(279/288nt)に96.88%同一であり、J遺伝子はmIGHJ4*01Fに92.45%同一であり、D遺伝子はmIGHD2−5*01Fである。
キメラ抗体は、HCおよびLC可変ドメインを、哺乳動物発現ベクターに、インフレームで、分泌シグナルおよびヒトカッパ定常領域(LC)または分泌シグナルおよびヒトIgG4定常ドメイン(HC)のいずれかと共にクローニングすることによって調製した。得られた抗体発現ベクターと空ベクターを、CHO−S細胞にトランスフェクトした。細胞培養上清を、トランスフェクション後48時間で回収し、上清中の組換えクローンの濃度を定量ELISAにより決定した。細胞培養上清中のIgGを、プレート上で、抗ヒトIgG Fc抗体を用いて捕捉した。結合したIgGを、HRPでコンジュゲートした抗ヒトIgGで検出した。IgGの濃度を、市販の標準ヒトIgG4を使用して計算した。
組換えクローンのヒトPD−L1に対する結合を、huPD−L1を細胞表面に発現する300.19細胞株およびFACS解析を使用して試験した。結果から、キメラが抗原に良く結合していることが示された。
キメラmAb BAP058−chiについての重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を、表1に示す。キメラmAb BAP058−chiについての重鎖および軽鎖のヌクレオチド配列を、表1に示す。
図3に示されるように、ヒト化処理により、キメラ抗体の結合親和性と同等の結合親和性を有する17個のクローンが得られた。各クローンについて、結合データに加えて、VR配列が、mAbの試料に伴って得られた。試料を、CHO細胞の一過性トランスフェクションにより調製し、組織培養上清を濃縮した。溶液中の抗体濃度は、IgG4特異的ELISAにより決定した。
図4に示すように、17個の固有のクローンは、9つの固有のHC配列と9つの固有のLC配列との組合せである。HCおよびLCのFW領域について、4〜7個の異なる生殖系列配列が17個のヒト化クローンにより使用された。ヒト化BAP058クローンの重鎖および軽鎖可変ドメインのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表1に示す。ヒト化BAP058クローンの重鎖および軽鎖CDRのアミノ酸およびヌクレオチド配列も表1に示す。
図4は、0.5μg/mL〜47.6μg/mLの範囲の様々なmAb濃度の試料を示す。これらの数は、いくつかの一過性発現実験の代表値である。
実施例1.5.1:結合活性および結合特異性の解析
結合活性および特異性を、一定濃度のAlexa488標識化マウスBAP058、試験抗体の段階希釈物、およびPD−L1発現300.19細胞を使用して、競合的結合アッセイで測定した。試験mAb対標識化mAbの様々な濃度比率を有するmAb混合物を、4℃で30分間インキュベートした。結合された標識化マウスmAbを、FACS機器を使用して定量した。実験は2回実施した。結果を図5に示す。蛍光強度は、標識したマウスBAP058に対する試験mAbの濃度比率としてプロットされる。図6は、各mAbのIC50値についての比率を列挙している。マウス親mAbについての比率は1に近く(実際値は1.34)、このことは標識マウスBAP058mAbが結合親和性を失っていないことを示す。
試験mAbの比率は1.3〜4.64であり、結合強度は異なるクローン間で約3倍変動し得ることが示唆される。これらの結果は、図3および5におけるFACSデータ由来の半定量的順位と良く相関している。高い順位番号(より弱い結合因子)を有するヒトBAP058クローンは、競合的結合アッセイにおいて高比率を有していた。
構造的特徴に基づき、17個のヒト化mAbを、6つの群に分け、1〜17に順位付けした。結果を図6に示す。
図6に、ヒト化クローンの選択のために検討したデータをまとめている。発現データ(第2欄)、可変領域についての組成の多様性(第3欄)、結合試験における相対的順位(第4欄および第5欄)、および構造解析(第6欄)を検討した。
選択したクローンを、より高量で産生し(0.5mg、CHO細胞で一過性発現)、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。試料は、エンドトキシン不含であることが示された。
実施例1.5.4:PD−1−IgのPD−L1−トランスフェクト300.19細胞への結合のブロッキング
6つの好適なヒトBAP058mAbを、PD−L1発現300.19細胞へのPD−1−Ig結合をブロックする能力について試験した。競合的結合実験では、PD−L1発現300.19細胞を、一定濃度のPE−標識化PD−1−Ig(0.7μg/mL)と増加濃度の試験mAbを含む混合物と共に4℃で4時間インキュベートした。結合蛍光を、FACSを使用して測定し、IC50値を、Prismソフトウェアを使用して決定した。
マウス抗PD−L1モノクローナル抗体であるBAP058をヒト化した。技術は、ヒト生殖系列可変領域フレームワークの整理されたライブラリへのマウスCDRのインフレームでのクローニング、クローニングされた可変領域ライブラリのインタクトIgG4(S228P)ヒト化mAbとしてのCHO細胞での発現、および親mAbと同等またはより高い親和性で標的に結合するクローンの選択を伴う。それゆえマウスCDRは、そのコンファメーションを保存し、したがって親マウスmAbの結合親和性および特異性を保存する適切なヒト生殖系列フレームワーク配列を選択することが求められた。PD−L1−トランスフェクト300.19細胞の結合試験に通った固有の可変領域配列を有する17個のヒト化mAbの配列および試験試料を取得した。これらのクローンを、生物学的機能(例えば、結合およびPD−1との相互作用のブロッキング)、構造的特徴、およびCHO細胞における一過性発現についてさらに分析した。
実施例1に記載した5つのヒト化クローンを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における発現を評価するために選択した。
単一の遺伝子ベクター(SGV)を、LonzaのGS Xceedベクター(重鎖についてIgG4proΔkおよび軽鎖についてカッパ)を使用して構築した。SGVを増幅し、2.8Lの容量での発現のためにCHOK1SV GS−KO細胞に一過性で同時トランスフェクトした。
発現培養物をトランスフェクション後6日目に採取し、遠心分離および滅菌濾過により清澄化した。清澄化細胞培養上清は、1段階プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。SE−HPLC、SDS−PAGE、IEFおよびLALの形式での生成物の定性解析を、精製材料を濃度1mg/mlで使用して、対照試料としての抗体を含めて、実施した。
軽鎖および重鎖可変ドメインコード領域の配列を、GeneArt AGにより合成した。軽鎖可変ドメインコード領域を、pXC−カッパベクターに、および重鎖可変ドメインコード領域をpXC−IgG4proΔKベクターに、それぞれN末端制限部位Hind IIIおよびC末端制限部位BsiWI(軽鎖)およびApaI(重鎖)を使用して、サブクローニングした。5μgの凍結乾燥シャトルベクターを、50μlのエンドトキシン不含滅菌水に再懸濁した。1μgのDNAを、関連制限酵素を用いて全容量50μlで消化し、試料を37℃で2時間インキュベートした。8.3μlの6x DNAローディングバッファーを加え、試料を、エチジウムブロミドで染色した1%w/vアガロースゲル上で、120Vで40分間電気泳動した。10μlのLonza SimplyLoad Tandem DNAラダーを、参照ラダーとして使用した。
関連断片を、QIAquickゲル抽出キット(QIAGEN、28704)を製造業者の指示に従って使用してゲル抽出した。ライゲーションは、Rocheのクイックライゲーションキットを使用して、1:12比率のベクターバックボーン対インサートDNA、1μlのT4クイックリガーゼ、10μlの2x T4クイックライゲーションバッファーを用い、必要に応じてエンドトキシン不含滅菌水を用いて反応容量を21μlに調節して実施し、試料を室温で10分間インキュベートした。ライゲーション反応の10μlのアリコートを使用して、One Shot Top 10 Chemically Competentエシェリキア・コリ(Escherichia coli)細胞(Invitrogen、C404003)を、熱ショック方法を製造業者の指示に従って使用して形質転換した。細胞を、アンピシリン含有(50μg/ml)Luria Bertani寒天プレート(Select APS LB Broth基礎培地、BD292438およびBactiological Agar, Sigma Aldrich A5306)上に広げ、37℃で一晩、細菌コロニーが現れるまでインキュベートした。
単一の細菌コロニーを、50μg/mlアンピシリンを含有する15mlのLuria Bertani(LB)培地(Select APS LB Broth基礎培地、BD292438)へ採集し、37℃で6時間、撹拌しながらインキュベートした。ベクターDNAを、10mlのこの増殖培地からQIAGENミニプレップシステムを使用して単離し、30μlのEBバッファーに溶出した。ポジティブクローンをHindIIIおよびEcoRIで消化して同定し、ヌクレオチド配列決定および目的の遺伝子のヌクレオチド配列決定により確認した。
単一の細菌コロニーを、50μg/mlのアンピシリンを含有する15mlのLuria Bertani(LB)培地に採集し、37℃で一晩、220rpmで撹拌しながらインキュベートした。得られた初期培養物を使用して、50μg/mlのアンピシリンを含有する1LのLuria Bertani(LB)培地に接種し、37℃で一晩、220rpmで撹拌しながらインキュベートした。ベクターDNAを、QIAGEN Plasmid Plus Gigaprepシステム(QIAGEN, 12991)を使用して単離した。全ての場合において、DNA濃度を、Nanodrop 1000分光光度計(Thermo-Scientific)を使用して測定し、EBバッファー(10mMのTris−Cl、pH8.5)を用いて、1mg/mlに調節した。単一遺伝子のベクターについてのDNAの質を、A260/A280の吸光度比で測定して評価し、1.88と1.90の間であることを見出した。DNA濃度を、EBバッファーを用いて1mg/mlに調節した。
CHOK1SV GS−KO細胞を、6mMのグルタミン(Invitrogen、25030−123)を補足したCD−CHO培地(Invitrogen、10743−029)中で培養した。細胞を、36.5℃、5%CO2、湿度85%、140rpmで、振盪インキュベーター中でインキュベートした。細胞をルーチン的に3〜4日毎に継代培養し、2×105細胞/mlを播種し、トランスフェクションに利用するために十分な細胞となるよう増殖させた。細胞は、最大20継代で破棄した。
一過性トランスフェクションは、最低2週間培養したCHOK1SV GS−KO細胞を使用して実施した。細胞を24時間継代培養した後に、トランスフェクションした。細胞生存率は、トランスフェクション時に>99%であった。
全てのトランスフェクションは、電気穿孔法のための平板系システムGene Pulse MXCell(Bio−Rad)を使用して、電気穿孔法を介して実施した。各トランスフェクションについて、生存細胞を、事前加熱した培地に再懸濁して2.86×107細胞/mlとした。80μgのDNA(重鎖SGVと軽鎖SGVとの比率1:1)および700μlの細胞懸濁液を、各キュベット/ウェルにアリコートした。細胞を、300V、1300μFで電気穿孔した。トランスフェクトした細胞を、三角フラスコ中の事前加熱した培地へ移し、キュベット/ウェルを同じくフラスコに移した事前加熱培地で2回すすいだ。トランスフェクトした細胞を、36.5℃、5%CO2、湿度85%で、振盪インキュベーター中140rpmで6日間インキュベートした。細胞生存率および生存細胞濃度を、採取時に、Vicell自動化細胞計数器を使用して測定した。細胞培養物の採取時に、細胞密度および生存率(>7.72×106細胞/ml;6日目に>92.5%)は、通常観察される範囲内であることが見出された。
細胞培養上清を採取し、2000rpmで10分間遠心分離して清澄化し、0.22μmのPESメンブレンフィルターを通して濾過した。清澄化した上清を、AKTA清浄器(10ml/分)で、プレ充填5ml HiTrap MabSelect SuREカラム(GE Healthcare, 11-0034-94)を使用して精製した。カラムを、50mMのリン酸ナトリウム、125mMの塩化ナトリウム、pH7.0(平衡化バッファー)を用いて、5カラム容量(CV)で平衡化した。試料をローディングした後、カラムを、2CVの平衡化バッファー、次いで3CVの50mMのリン酸ナトリウム、1Mの塩化ナトリウムpH7.0で洗浄し、2CVの平衡化バッファーでの洗浄を繰り返した。その後、生成物を、10mMのギ酸ナトリウム、pH3.5を用いて、5〜15CVにわたって溶出した。タンパク質含有溶出画分を、すぐにpH7.2へpH調節し、0.2μmフィルターを通じてろ過した。溶出されたら、溶出画分のpHを、pH7.4に調節した。次いで、生成物を、Amicon Ultra-4 Centrifugal Filter Unit(30kDa MWCO)(UFC903024)を使用して、5〜10mg/mlの間に濃縮した。
単一タンパク質含有ピークが、溶出段階の間に観察された。SE−HPLCおよびSDS−PAGEで分析するとき、このピークはmAbを含有することを示した。濃縮後タンパク質収率を表4に示す。8.25〜13.21mg/Lの範囲で一過性発現されたクローン。BAP058抗体変異体は、標準溶出条件(5カラム容量について、10mMのギ酸ナトリウム、pH3.5)下で緩徐な溶出プロファイル(テーリング)を示し、UVシグナルを50mAU未満に低下させるために、さらに5〜10カラム容量の溶出プロファイルを必要とした。
プロテインA精製抗体の二つ組試料を、Agilent1200シリーズHPLCシステムのSE−HPLCにより、Zorbax GF−250 4μm 9.4mm ID×250mmカラム(Agilent)を使用して分析した。濃度1mg/mlの試料のアリコートを、注射前に、0.2μmのフィルターに通してろ過した。80μlのアリコートをそれぞれ注入し、1ml/分で15分間行った。可溶性凝集物レベルを、Chemstation(Agilent)ソフトウェアを使用して分析した。
全体的な検出ピーク面積のパーセンテージを示す保持時間を有するクロマトグラフィープロファイルを、試験抗体および対照IgG4抗体について得た。生成物は、ヒトIgG4抗体対照(約9.03分)と同等で、単量体抗体と一致するおよそ9.05〜9.07分に単一タンパク質のピークを示した。様々な量(最大15.4%)の、可溶性凝集物と一致する高分子量不純物が、保持時間8.29〜8.45分で検出された。全ての生成物が同様の保持プロファイルを示したが、検出された単量体レベルは全タンパク質含量の84.6〜98.0%の範囲で変動していた。クローンKおよびMは、保持時間が二量体抗体(可溶性凝集物)と一致する不純物の量が最も多く示され、およそ15%であり、一方、クローンLは不純物の量が最も少なかった(1.96%)。
プロテインA精製抗体の還元および非還元試料を、解析のために、NuPage 4x LDS試料バッファー(Invitrogen、NP0007)およびNuPage 10x試料還元剤(Invitrogen、NP0009)と混合することによって調製し、70℃で10分間インキュベートした。非還元試料については、還元剤および加熱インキュベーションを省いた。試料を、1.5mm NuPage 4〜12% Bis−Tris Novexプレキャストゲル(Invitrogen、NP0335PK2)上でNuPage MES SDSランニングバッファーを用いて変性条件下で電気泳動した。SeeBlue Plus2事前染色分子量標準(Invitrogen、LC5925)および1mg/mlの対照IgG4抗体の10μlのアリコートをゲルに含めた。1mg/mlの各試料1μlをゲル上に負荷した。電気泳動したら、ゲルを、InstantBlue(TripleRed, ISB01L)を用いて室温で30分染色した。染色したゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
解析により、抗体の存在が確認される。非還元条件下、98kDaを超える主なタンパク質バンドが、対照IgG4抗体と同等で観察される。対照IgG4抗体は、非還元条件下、およそ70kDaで、重鎖+軽鎖ハーフ抗体に相当するかすかな追加的バンドを示す。このことは対照抗体について予測されることである。還元条件下、重鎖(49kDaマーカーの位置の近く)および軽鎖(28kDaマーカーの位置の近く)の大きさに一致し、対照IgG4抗体について見られるバンドと同等の、2つのバンドが観察された。
プロテインA精製抗体の非還元試料を、下記のように電気泳動した。
5μgのプロテインA精製試料を、1.0mm Novex pH3〜10勾配ゲル(Invitrogen、EC66552BOX)上で、製造業者の推奨するランニング条件を使用して電気泳動した。IEFマーカーpH3〜10(Invitrogen、39212−01)の10μlのアリコートを、ゲルに含めた。電気泳動したら、ゲルを10%TCA溶液で30分間固定し、InstantBlue(TripleRed, ISB01L)で夜通し、室温で染色した。染色したゲルの画像を, BioSpectrum Imaging System(UVP)で分析した。
表5に示されるように、試験クローンは、pH7.8を超える電荷異性体を示した。検出された電荷異性体は、これらの抗体について論理的に計算された等電点(pI)の予測された7.72〜8.21よりも、わずかに塩基性であった。より塩基性の電荷異性体へのこの全体的なシフトは、翻訳後修飾、例えば分子のグリコシル化があることを示唆する。クローンKおよびM、LおよびNは、同等の電荷異性を示し、それらの論理的に計算されたpIが両方のペアについて同じであること(KおよびMについて7.72、LおよびNについて7.87)と一致している。クローンOについてのpIは、このクローンが負荷されたウェルから下降しなかったので、正確に検出することができなかった。クローンOについての予測される等電点は8.21であり、このアッセイの検出限界(8.3)と近い。全体的傾向において予測されたpIと比較して測定されたpIはわずかに増加しているようであるので、実際のpIは検出限界の外のおよそ8.6である可能性が示唆される。対照IgG4抗体は、予測されるように挙動した。
精製タンパク質のエンドトキシンレベルを、LALアッセイ(Charles River)に基づく方法に基づくカートリッジであるEndosafe−PTS機器を使用して(1mg/mlで)測定した。
表4に示されるように、エンドトキシン含量は、0.05〜0.191EU/mgの範囲であることがわかった。
選択されたヒト化抗PD−L1 mAbについてGS単一遺伝子発現ベクターを構築し、CHOK1SV GS−KO細胞を一過性でトランスフェクトするために使用した。2.4〜2.8リットルの発現培養物を標準条件下で6日間インキュベートし、得られた細胞培養上清を、プロテインAクロマトグラフィーを使用して精製した。精製後および濃縮タイターは、表4に示す通りであり、8.25〜13.21mg/Lの範囲であることが見出された。最終収率は、19.8〜37mgの範囲であった。
SDS−PAGE解析により、初回プロテインA精製およびバッファー交換後の精製レベルが良好であることが示され、一方でSE−HPLC解析により、生成物中に二量体抗体と主に一致する可溶性凝集物が存在していること(最大15.43%)が示された。クローンMおよびKは、これらの高分子量不純物の量が上昇していることが示された(それぞれ15.4%および13.8%)。
全ての試料について、試料の提供の前にエンドトキシンレベルを測定し、0.191EU/mg未満であることがわかった。
実施例3.1:ヒト化抗PD−L1抗体の特徴付け
結合親和性および特異性
ヒトPD−L1タンパク質に対する例示的なヒト化抗PD−L1抗体の結合を、Biacore法を使用して測定した。結果は以下の通りである:Ka=3.07×105M−1s−1、Kd=4.55×10−5s−1、KD=0.171nM。
カニクイザルPD−L1タンパク質に対する例示的なヒト化抗PD−L1抗体の結合を、Biacore法を使用して測定した。結果は以下の通りである:Ka=9.51×105M−1s−1、Kd=4.55×10−5s−1、KD=0.124nM。
ラットPD−L1タンパク質に対する例示的なヒト化抗PD−L1抗体の結合を、Biacore法を使用して測定した。結果は以下の通りである:Ka=9.45×106M−1s−1、Kd=1.23×10−4s−1、KD=0.168nM。
ヒトPD−L1発現300.19細胞に対する同じヒト化抗PD−L1抗体の結合を、FACS解析を使用して測定した。結果は、抗PD−L1抗体(ヒトIgG4)がヒトPD−L1に0.285nMのKDで結合することを示す。
これらの結果は、例示的な抗PD−L1抗体が、ヒト、マウス、ラットおよびカニクイザルPD−L1に高い親和性で結合することを示す。
例示的なヒト化抗PD−L1抗体が、PD−L1とその既知のリガンドPD−1およびB7−1の両方との間の相互作用をブロックする能力を調べた。結果は、抗PD−L1抗体が、PD−1およびB7−1のヒトPD−L1発現300.19細胞への結合を、ヒトIgG4アイソタイプ対照および抗体の無い対照と比較してブロックしたことを示す。抗PD−L1抗体は、PD−1の300.19細胞への結合を、0.145nMのIC50でブロックした。同じ抗体が、B7−1の300.19細胞への結合を、0.1nMのIC50でブロックした。
例示的なヒト化抗PD−L1抗体が、IL−2およびIFNγのブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)刺激発現を増強させる能力を、ヒト全血エクスビボアッセイで試験した。希釈したヒト全血を、抗PD−L1抗体と、SEBの存在または不在下、37℃で48時間インキュベートした後、IFNγおよびIL−2測定を行った。結果は、抗PD−L1抗体が、SEB刺激IFNγ発現を、ヒトIgG4アイソタイプ対照(25μg/ml SEB;n=5ドナー)と比較して、2.72±0.84倍増加させ、IL−2発現を2.39±0.96倍増加させたことを示す。
数種のがんのそれぞれについて、複数の患者由来の試料を、PD−L1/CD8/IFN−γ条件について試験した。各試料を、PD−L1/CD8/IFN−γについてトリプルネガティブ、これらのマーカーについてシングルまたはダブルポジティブ、またはこれらのマーカーについてトリプルポジティブとして分類した。図10は、この実験において、患者の集団内で、以下の種類のがん:肺がん(扁平上皮)、肺がん(腺癌)、頭頸部がん、子宮頸部がん(扁平上皮)、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、および鼻咽頭がんが、PD−L1/CD8/IFN−γについて高頻度でトリプルポジティブであることを示す。これらの種類のがんを有する患者は、本明細書に記載の抗PD−1抗体および組合せ療法を用いた治療の良好な候補である。これらの処置の成功の可能性は、どの患者がPD−L1/CD8/IFN−γについてトリプルポジティブであるかを決定し、トリプルポジティブ患者を本明細書に記載の抗PD−L1抗体および組合せ療法を用いて処置することによって、さらに向上させることができる。
PD−1/PD−L1に基づく治療についてがん適応症の広範な試験を可能にするために、肺および肝腫瘍を含むヒトがんにおけるPD−L1発現についてタンパク質およびmRNAレベルの両方で評価した。
この実施例は、選択された治療剤(例えば、cMET阻害剤、MEK阻害剤、bRAF阻害剤およびALK阻害剤)の、PD−L1(CD274)調節に対する効果を評価する。化合物A17は、米国特許第8,420,645号の実施例21に開示されているように調製することができる。以下の化合物:化合物A18(ルキソリチニブホスフェート)、化合物A23(セリチニブ)、化合物A34(ビニメチニブ)および化合物A29[エンコラフェニブ(Encorafenib)]は、Novartis AG, Basel, Switzerlandから市販されている。選択された治療剤を、PD−L1レベルについて、リアルタイムPCRおよびフローサイトメトリーにより調べた。腫瘍細胞上で、化合物A17、化合物A18、化合物A34、化合物A29および化合物A23によるPD−L1の顕著な阻害が観察された。
PD−L1(CD274)発現を、化合物A17で処置されたがん細胞株で解析した。細胞を、ATCCから取得し、ATCC指導に従ってインビトロで培養した。使用した細胞株は、Cancer Cell Line Encyclopedia Project(http://www.broadinstitute.org/ccle/home)によって、先に特徴付けられている。
6ウェルの培養プレートに播種した細胞を、異なる濃度(10nM、100nM、および1000nM)の化合物A17で24、48、および72時間処置した。等量の媒体(DMSO)を対照として使用した。細胞をPBSで洗浄し、細胞スクレーパを使用して採取した。
EBC−1細胞[cMET増幅を有する非小細胞肺がん(NSCLC)]の化合物A17を用いたインビトロ処置により、フローサイトメトリーで観察されるPD−L1表面発現の顕著な下方調節が導かれた(図14)。本明細書で示した結果は、化合物A17がPD−L1/PD−1阻害剤として機能することを示唆する。
TaqMan RT PCRアッセイを展開して、細胞株および異種移植腫瘍におけるPD−L1(CD274)の発現レベルの変化を検出した。mRNAは、Qiagen RNeasy Miniキットを使用して、細胞ペレットまたは腫瘍断片から単離した。単離したRNAを−80℃で凍結した。RNAの質をチェックし、Agilent RNA 6000 Nano Kitのためのプロトコールに従って2100 Agilent Bioanalyzerを使用してRNAを定量した。cDNAを、High Capacity RNA-to cDNA Kit(Applied Biosystems)を使用して調製した。
末梢血単核球(PBMC)を、バフィーコートから、Ficoll勾配を使用して標準的手法により単離した。PBMCのCD14+単球画分を、StemCellからのEasySep単球濃縮キットを供給業者の指示に従って使用して、ネガティブ選択により単離した。単球を樹状細胞(DC)へ分化させるために、培地に100ng/mlのヒトGM−CSF(BTP30538, Novartis製またはR&Dより市販)および80ng/mlのヒトIL4(BTP30884, Novartis製)を補足し、細胞を、37℃および5%CO2で7日間インキュベートした。単球由来DCの培養の7日目に、CD4+Tリンパ球を、様々なドナー(つまり、同種)から取得したバフィーコート由来のPBMCから新たに濃縮した。CD4+T細胞画分を、StemCellからのEasysep CD4+T細胞濃縮キットを製造業者の指示に従って使用して、ネガティブ選択により単離した。DCおよび同種の濃縮CD4+T細胞を、U字底96ウェルプレートに1:10の比率(104DCおよび105CD4 T細胞/ウェル)で、示された抗体の存在下、三つ組で、プレーティングした。試験抗体は、対照抗ニワトリリゾチームhuIgG4(ACE14834)を含んだ。共培養物を、次いで、37℃および5%CO2で5日間インキュベートした。5日目に、100μlの上清を回収し、後のサイトカイン解析のために−20℃で保存した。各実験における増殖およびIFNγ放出に対しておよび試験した各抗体濃度についての刺激指数(SI)を、試験抗体について測定された各読取り値の平均値を、ヒトIgG4抗ニワトリリゾチーム対照抗体ACE14834について測定された平均値で割ることによって計算した。共培養上清中のIFNγは、市販のELISAキットを使用して標準的ELISAによって測定した。
例示的な抗PD−L1抗体は、共培養の5日目で回収した上清中の検出可能なIFNγのレベルに対して顕著な効果を示した。図21に示すように、抗体処置により、0.04μg/ml〜20μg/mlの範囲の用量で、アイソタイプ対照抗体で観察されたレベルに対して平均約4〜7倍の、用量依存的なIFNγ放出の増加が導かれた。
PBMCを、バフィーコートから、標準的手法によりFicoll勾配を使用して単離し、T細胞培養培地中に2×106細胞/mLで再懸濁した。ウェル当たり200,000個の細胞を、96ウェル丸底プレートに添加した。次いで、SEB(Staph Enterotoxin B)を、1ng/mL最終濃度で添加した。試験抗体またはヒトIgG4アイソタイプ対照を、25μg/mLの最終濃度で添加し、プレートを37℃、5%CO2で4日間インキュベートした。上清を回収し、IL−2サイトカインをMSDにより製造業者のプロトコールに従って測定した。データは、5人のヒトドナーから示される。
図22に示されるように、例示的な抗PD−L1抗体は、全てのドナーにおいて、T細胞によるSEB誘導IL−2分泌を、アイソタイプ対照と比較して増強し、平均刺激倍率は4.4±2.0(n=5)であった。抗PD−1抗体が、このアッセイにおいて陽性対照として使用され、抗PD−L1抗体と同様の効果を示した。
抗ヒトFab特異的抗体をCM5チップ(GE Cat:28-9583-25)上に固定化した。固定化は、25℃で、10μl/分の流速を使用して行った。IgGは、2.5μg/mlで希釈し、10μl/分の流速で30秒間捕捉した。試験抗体は、Flow細胞FC2、FC3およびFC4で捕捉した。PD−L1(ラット、ヒト、マウスまたはカニクイザル)を流した。PD−L1の初期濃度は100nMであり、2段階希釈:100、50、25、12.5、6.25、3.12、1.56および0nM。Run Biacore Wizards Kinetic/Affinity:会合時間120秒、解離600秒(ランニングバッファーHBS−EP+BSA 0.25mg/ml、再生化バッファー:10mM グリシンHCl pH2.1)。データ解析を、Biacore T-100Evaluationソフトウェア・バージョン2で、1:1適応させて実施した。結果を表8に示す。
本明細書で言及した全ての公開文献、特許、および受託番号は、各公開文献または特許文献が、参照により組み込まれて詳細におよび個別に示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の詳細な態様が論じられているが、上記の説明は例証であって限定ではない。本発明の多くの変形は、この説明および下記特許請求の範囲を参照することにより、当業者にとって明らかである。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を均等物の完全な範囲を伴って参照することにより、および説明をその変形を伴って参照することにより、決定される。
Claims (41)
- (i)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに配列番号9のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号10のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号11のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(ii)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;ならびに配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(iii)配列番号195のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;ならびに配列番号9のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号10のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号11のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(iv)配列番号195のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;ならびに配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、ヒトプログラム死−リガンド1(PD−L1)に結合することができる単離された抗体分子。 - 配列番号124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152もしくは154のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列、または配列番号124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152もしくは154のいずれかのアミノ酸配列と比較して2個以下のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1個、2個、3個、または4個のフレームワーク(FW)領域を含む重鎖可変領域;および/または
配列番号156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、または186のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一であるアミノ酸配列、または配列番号156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、または186のいずれかのアミノ酸配列と比較して2個以下のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1個、2個、3個、または4個のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域
を有する、請求項1に記載の抗体分子。 - 配列番号18、30、38、46、50、54、62、70、または78のアミノ酸配列、または配列番号18、30、38、46、50、54、62、70または78のいずれかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含むVH;および/または
配列番号22、26、34、42、58、66、74、82、または86のアミノ酸配列、または配列番号22、26、34、42、58、66、74、82、または86のいずれかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含むVL
を含む、請求項1または2に記載の抗体分子。 - 配列番号18、配列番号30、配列番号38、配列番号46、配列番号50、配列番号54、配列番号62、配列番号70、または配列番号78から選択されるアミノ酸配列を含むVH;および/または
配列番号22、配列番号26、配列番号34、配列番号42、配列番号58、配列番号66、配列番号74、配列番号82、または配列番号86から選択されるアミノ酸配列を含むVL
を含む、請求項1−3のいずれか一項に記載の抗体分子。 - 配列番号20、配列番号32、配列番号40、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号64、配列番号72、配列番号80、配列番号91、配列番号96、または配列番号197から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖;および/または
配列番号24、配列番号28、配列番号36、配列番号44、配列番号60、配列番号68、配列番号76、配列番号84、または配列番号88から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1−4のいずれか一項に記載の抗体分子。 - (a)配列番号18のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号22のアミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号18のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号26のアミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号18のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号86のアミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号30のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号34のアミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号30のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号66のアミノ酸配列を含むVL;
(f)配列番号38のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号42のアミノ酸配列を含むVL;
(g)配列番号38のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号74のアミノ酸配列を含むVL;
(h)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号42のアミノ酸配列を含むVL;
(i)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号42のアミノ酸配列を含むVL;
(j)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号22のアミノ酸配列を含むVL;
(k)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号86のアミノ酸配列を含むVL;
(l)配列番号54のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号58のアミノ酸配列を含むVL;
(m)配列番号54のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号86のアミノ酸配列を含むVL;
(n)配列番号62のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号66のアミノ酸配列を含むVL;
(o)配列番号62のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号86のアミノ酸配列を含むVL;
(p)配列番号70のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号66のアミノ酸配列を含むVL;または
(q)配列番号78のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号82のアミノ酸配列を含むVL
を含む、請求項1−3のいずれか一項に記載の抗体分子。 - (a)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(b)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(c)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(d)配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(e)配列番号32のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(f)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(g)配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(h)配列番号48のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(i)配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(j)配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(k)配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(l)配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(m)配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(n)配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(o)配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(p)配列番号72のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(q)配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(r)配列番号197のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(s)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(t)配列番号96のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(u)配列番号247のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(v)配列番号260のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項1−3のいずれか一項に記載の抗体分子。 - Fab、F(ab’)2、Fvまたは単鎖Fv断片(scFv)である;または
IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の重鎖定常領域、および/または
カッパーまたはラムダの軽鎖定常領域を含む
、請求項1−7のいずれか一項に記載の抗体分子。 - (a)EUナンバリングによるヒトIgG4重鎖定常領域の228位に突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域、およびカッパー軽鎖定常領域;
(b)EUナンバリングによるヒトIgG4重鎖定常領域の228位にセリンからプロリンへの突然変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域、およびカッパー軽鎖定常領域;
(c)EUナンバリングによるヒトIgG1重鎖定常領域の297位にアスパラギンからアラニンへの突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域、およびカッパー軽鎖定常領域;
(d)EUナンバリングによるヒトIgG1重鎖定常領域の265位にアスパラギン酸からアラニンへの突然変異、およびEUナンバリングによるヒトIgG1重鎖定常領域の329位にプロリンからアラニンへの突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域、ならびにカッパー軽鎖定常領域;または
(e)EUナンバリングによるヒトIgG1重鎖定常領域の234位にロイシンからアラニンへの突然変異およびEUナンバリングによるヒトIgG1重鎖定常領域の235位にロイシンからアラニンへの突然変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域、ならびにカッパー軽鎖定常領域
を含む、請求項8に記載の抗体分子。 - (a)約0.2nM未満の解離定数(KD)でヒトPD−L1に結合することができる;
(b)PD−L1の細胞外ドメインに結合する;
(c)PD−L1へのPD−1の結合またはその両方を低下させることができる;および/または
(d)抗原特異的T細胞応答を増強することができる
請求項1−9のいずれか一項に記載の抗体分子。 - 抗体分子が、ヒト化抗体分子、および/または単一特異性抗体分子もしくは二重特異性抗体分子である、請求項1−10のいずれか一項に記載の抗体分子。
- PD−L1に対する第1の結合特異性、およびTIM−3、LAG−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1および/またはCEACAM−5)、PD−1またはPD−L2に対する第2の結合特異性を有する;および/または抗体の抗原結合性断片、半抗体(half antibody)、または半抗体の抗原結合性断片を含む、
請求項11に記載の抗体分子。 - 請求項1−12のいずれか一項に記載の単離された抗体分子、および薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤を含む医薬組成物。
- 請求項1−12のいずれか一項に記載の抗体分子の抗体重鎖および軽鎖可変領域をコードする単離された核酸。
- ヒトプログラム死リガンド−1(PD−L1)に結合することができる抗体分子の重鎖可変領域(VH)をコードする第1のヌクレオチド配列および軽鎖可変領域(VL)をコードする第2のヌクレオチド配列を含む単離核酸分子であって、前記抗体分子が:
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL、
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号9のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号10のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号11のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL、
(c)配列番号195のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL、または
(d)配列番号195のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに配列番号9のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号10のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号11のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL、
を含む、単離核酸分子。 - 第1のヌクレオチド配列が配列番号30のアミノ酸配列を含むVHをコードする、または配列番号95のヌクレオチド配列を含む;および/または第2のヌクレオチド配列が配列番号66のアミノ酸配列を含むVLをコードする、または配列番号98のヌクレオチド配列を含む、請求項15に記載の核酸分子。
- 第1のヌクレオチド配列が配列番号78のアミノ酸配列を含むVHをコードする、または配列番号100のヌクレオチド配列を含む;および/または第2のヌクレオチド配列が配列番号82のアミノ酸配列を含むVLをコードする、または配列番号102のヌクレオチド配列を含む、請求項15に記載の核酸分子。
- 第1のヌクレオチド配列が配列番号80のアミノ酸配列を含む重鎖をコードする、または配列番号101の重鎖ヌクレオチド配列を含む;および/または第2のヌクレオチド配列が配列番号84のアミノ酸配列を含む軽鎖をコードする、または配列番号103の軽鎖ヌクレオチド配列を含む、請求項15に記載の核酸分子。
- 第1のヌクレオチド配列が配列番号96のアミノ酸配列を含む重鎖をコードする、または配列番号97の重鎖ヌクレオチド配列を含む;および/または第2のヌクレオチド配列が配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖をコードする、または配列番号99の軽鎖ヌクレオチド配列を含む、請求項15に記載の核酸分子。
- 請求項14−19のいずれか一項に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項14−19のいずれか一項に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 遺伝子発現に適した条件下で、請求項21に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体分子またはその断片を産生する方法。
- (i)抗体分子およびポリペプチドの相互作用が生じる条件下で、請求項1−12のいずれか一項に記載の単離された抗体分子と試料または対象とを接触させることと、(ii)抗体分子および試料または対象の間の複合体の形成を検出することとを含む、生物学的試料におけるPD−L1を検出する方法。
- (iii)抗体分子およびポリペプチドの相互作用が生じる条件下で、請求項1−12のいずれか一項に記載の単離された抗体分子と参照試料または対象とを接触させることと、(iv)抗体分子および参照試料または対象の間の複合体の形成を検出することとをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 対象におけるがんまたは感染性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1−12のいずれか一項に記載の抗体分子または請求項13に記載の医薬組成物の使用。
- 対象におけるがんまたは感染性疾患の処置における使用のための、請求項1−12のいずれか一項に記載の抗体分子、または請求項13に記載の医薬組成物。
- がんが固形腫瘍、肺がん、皮膚がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、膵臓がん、甲状腺がん、脳がん、子宮がん、鼻咽頭がん、頭頸部がん、卵巣がん、子宮内膜がん、内分泌がん、膀胱がん、尿路上皮がん、もしくは血液学的がん、またはがんの転移性病変から選択される、
請求項26に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - (a)肺がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺腺癌、肺扁平上皮がん、または小細胞肺がんから選択され;
(b)皮膚がんが、メラノーマまたはメルケル細胞癌であり;
(c)腎臓がんが腎臓細胞癌(RCC)、転移性腎臓細胞癌、または腎明細胞癌(CCRCC)から選択される;
(d)血液学的がんが、リンパ腫、骨髄腫、または白血病から選択される;
(e)脳がんが、神経膠芽腫である;
(f)乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである;
(g)肝臓がんが、肝細胞癌;または
(h)がんが、MSI−high(高度マイクロサテライト不安定性による)がんである、
請求項27に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - (a)NSCLCが、KRAS突然変異を含み;または
(b)メラノーマが、進行性メラノーマ、切除不能メラノーマ、転移性メラノーマ、BRAF突然変異を有するメラノーマ、NRAS突然変異を有するメラノーマ、皮膚メラノーマ、または眼球内メラノーマから選択される;
請求項28に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - 抗体分子または医薬組成物が、第2の治療剤または手技と組み合わせて使用される、
請求項26−29のいずれか一項に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - 第2の治療剤または手技が、化学療法、標的化抗がん療法、腫瘍溶解薬、細胞傷害剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、外科的手技、放射線手技、共刺激性分子の活性化因子、阻害性分子の阻害剤、ワクチンまたは細胞免疫療法のうち1種または複数から選択される、
請求項30に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - 抗体分子が:
(a)GITR、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドのうち1種または複数から選択される共刺激性分子のアゴニスト;または
(b)PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、LAG−3、CEACAM−1、CEACAM−5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRのうち1種または複数から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤と組み合わせて投与される、
請求項30に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - 抗体分子または医薬組成物が:
(a)PD−1の阻害剤;
(b)LAG−3の阻害剤;
(c)TIM−3の阻害剤;
(d)GITRのアゴニスト;
(e)インターロイキン;
(f)MEK阻害剤;
(g)例えば、肝細胞癌を処置する、FGFR阻害剤;
(h)肺がんを処置する、化学療法;
(i)肺がんを処置する、インドールアミン−ピロール2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤;
(j)肺がんまたはメラノーマを処置する、CTLA−4の阻害剤;
(k)がんワクチン、例えば、樹状細胞腎臓癌(DC−RCC)ワクチン;
(l)腎臓がんを処置する、免疫に基づく療法、標的化薬剤、VEGFチロシンキナーゼ阻害剤、RNAi阻害剤、またはVEGFシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤のうち1種または複数;
(m)メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液学的がん、または腎臓細胞癌を処置する、オキサリプラチン、ロイコボリン、または5−FUのうち1種、2種または全種;または
(n)腎臓がんを処置する、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ)
のうち1種または複数と組み合わせて使用される、
請求項26−29のいずれか一項に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - (a)PD−1の阻害剤が、例えば、甲状腺がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、子宮内膜がん、子宮がん、またはリンパ腫を処置する抗PD−1抗体分子である、またはニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、AMP−224、またはAMP514から選択される;
(b)LAG−3の阻害剤が例えば、NSCLC、メラノーマ、RCC、または血液学的がんを処置する抗LAG−3抗体分子である;
(c)TIM−3の阻害剤が、例えば、メラノーマまたは腎臓細胞癌を処置する抗TIM−3抗体分子である;
(d)GITRのアゴニストが、例えば、非小細胞肺がんを処置する抗GITR抗体分子またはGITR融合タンパク質である;
(e)インターロイキンが例えば、固形腫瘍を処置するIL−15である;
(f)MEK阻害剤が、例えば、トリプルネガティブ乳がん、NSCLC、または結腸直腸がんを処置するARRY−142886、G02442104(GSK1120212)、RDEA436、RDEA119/BAY 869766、AS703026、G00039805(AZD−6244またはセルメチニブ)、BIX 02188、BIX 02189、CI−1040(PD−184352)、PD0325901、PD98059、U0126、GDC−0973(Methanoneまたは[3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][3−ヒドロキシ−3−(25)−2−ピペリジニル−l−アゼチジニル]−)、G−38963、G02443714(AS703206)、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物から選択される;
(g)化学療法が、白金ダブレット療法である;
(h)IDO阻害剤はINCB24360である;
(i)CTLA−4の阻害剤が、抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ)またはCTLA−4の可溶性リガンドであり、ここで抗体分子または医薬組成物がBRAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブと組み合わせてさらに使用される;
(j)免疫に基づく療法が、インターロイキン−2またはインターフェロン−αを含み;
(k)標的化薬剤が、VEGF阻害剤、例えば、抗VEGF抗体であり;
(l)VEGFチロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、またはパゾパニブから選択される;または
(m)VEGFシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤が、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、テムシロリムスである;
請求項33に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - 対象が:
(a)PD−L1を発現するがん;
(b)PD−L1、CD8、IFN−γのうち1種、2種または全種についてポジティブであるがん;
(c)PD−L1、CD8およびIFN−γについてトリプルポジティブであるがん;または
(d)腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)ポジティブであるがん
のうち1種または複数を有する、または有するとして同定される、請求項26−34のいずれか一項に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - 抗体分子または医薬組成物が、約1−30mg/kgの用量、例えば、約1−5mg/kgの用量で投与される、請求項26−35のいずれか一項に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。
- 抗体分子または医薬組成物が、1週間に1回から2、3または4週間に1回投与される、請求項36に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。
- 抗体分子または医薬組成物が:
1)タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤;2)熱ショックタンパク質90(HSP90)阻害剤;3)ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)および/またはラパマイシンの標的(mTOR)の阻害剤;4)チトクロムP450の阻害剤(例えば、CYP17阻害剤または17アルファ−ヒドロキシラーゼ/C17−20リアーゼ阻害剤);5)鉄キレート化剤;6)アロマターゼ阻害剤;7)p53の阻害剤、例えば、p53/Mdm2相互作用の阻害剤;8)アポトーシスインデューサー;9)血管新生阻害剤;10)アルドステロンシンターゼ阻害剤;11)スムーズンド(SMO)受容体阻害剤;12)プロラクチン受容体(PRLR)阻害剤;13)Wntシグナル伝達阻害剤;14)CDK4/6阻害剤;15)線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)/線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)阻害剤;16)マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)の阻害剤;17)c−KIT、ヒスタミン放出、Flt3(例えば、FLK2/STK1)またはPKCのうち1種もしくは複数の阻害剤;18)VEGFR−2(例えば、FLK−1/KDR)、PDGFRベータ、c−KITまたはRafキナーゼCのうち1種もしくは複数の阻害剤;19)ソマトスタチンアゴニストおよび/または成長ホルモン放出阻害剤;20)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤;21)インスリン様増殖因子1受容体(IGF−1R)阻害剤;22)P−糖タンパク質1阻害剤;23)血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤;24)BCR−ABLキナーゼ阻害剤;25)FGFR阻害剤;26)CYP11B2の阻害剤;27)HDM2阻害剤、例えば、HDM2−p53相互作用の阻害剤;28)チロシンキナーゼの阻害剤;29)c−METの阻害剤;30)JAKの阻害剤;31)DACの阻害剤;32)11β−ヒドロキシラーゼの阻害剤;33)IAPの阻害剤;34)PIMキナーゼの阻害剤;35)Porcupineの阻害剤;36)BRAF、例えば、BRAF V600Eもしくは野生型BRAFの阻害剤;37)HER3の阻害剤;38)MEKの阻害剤;または39)脂質キナーゼの阻害剤
のうち1種または複数と組み合わせて使用される、請求項26−37のいずれか一項に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。 - 抗体分子または医薬組成物が、表6に記載される化合物A1−A51のうち1種または複数と組み合わせて使用される、請求項26−38のいずれか一項に記載の使用のための抗体分子または医薬組成物。
- 追加の治療剤が、次のカテゴリー(i)〜(iii):
(i)STINGアゴニスト、TLRアゴニスト、A2ARアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、TIM−3モジュレーター、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤、c−Met阻害剤、TGFb阻害剤、IDO/TDO阻害剤、ワクチンまたは二重もしくは三重特異性細胞係合因子、またはこれらの組合せのうち1種または複数から選択される腫瘍抗原提示を増強する薬剤、
(ii)GITRアゴニスト、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、IAPの阻害剤(アポトーシスタンパク質の阻害剤)、EGFR(上皮増殖因子受容体)の阻害剤、ラパマイシンの標的(mTOR)の阻害剤、IL−15もしくはその変異体、CTLA−4阻害剤、CD3および腫瘍抗原に結合する二重特異性抗体分子、CD40アゴニスト、OX40アゴニストまたはCD27アゴニスト、またはこれらの組合せのうち1種または複数から選択されるエフェクター細胞応答を増強する薬剤、および/または、
(iii)GITRアゴニスト、PD−1、LAG−3、TIM−3もしくはCTLA−4のうち1種または複数から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤、CSF−1/1R阻害剤、IL−17阻害剤、IL−1β阻害剤、CXCR2阻害剤、PI3KγもしくはPI3Kδの阻害剤)、(vii)BAFF−R阻害剤、MALT−1/BTK阻害剤、JAK阻害剤、CRTH2阻害剤、VEGFR阻害剤、IL−15もしくはその変異体、CTLA−4阻害剤、IDO/TDO阻害剤、A2ARアンタゴニスト、TGFb阻害剤またはPFKFB3阻害剤、またはこれらの組合せのうち1種または複数から選択される腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤
のうち1、2種または全種から選択される、対象におけるがんを処置するための医薬の製造における1、2または3種以上の前記追加の治療剤と組み合わせた、請求項13に記載の医薬組成物または請求項1−12のいずれか一項に記載の抗体分子の使用。 - 追加の治療剤が、次のカテゴリー(i)〜(iii):
(i)STINGアゴニスト、TLRアゴニスト、A2ARアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、TIM−3モジュレーター、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤、c−Met阻害剤、TGFb阻害剤、IDO/TDO阻害剤、ワクチンまたは二重もしくは三重特異性細胞係合因子、またはこれらの組合せのうち1種または複数から選択される腫瘍抗原提示を増強する薬剤;
(ii)GITRアゴニスト、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、IAPの阻害剤(アポトーシスタンパク質の阻害剤)、EGFR(上皮増殖因子受容体)の阻害剤、ラパマイシンの標的(mTOR)の阻害剤、IL−15もしくはその変異体、CTLA−4阻害剤、CD3および腫瘍抗原に結合する二重特異性抗体分子、CD40アゴニスト、OX40アゴニストまたはCD27アゴニスト、またはこれらの組合せのうち1種または複数から選択されるエフェクター細胞応答を増強する薬剤;および/または
(iii)GITRアゴニスト、PD−1、LAG−3、TIM−3またはCTLA−4のうち1種または複数から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤、CSF−1/1R阻害剤、IL−17阻害剤、IL−1β阻害剤、CXCR2阻害剤、PI3KγまたはPI3Kδの阻害剤)、(vii)BAFF−R阻害剤、MALT−1/BTK阻害剤、JAK阻害剤、CRTH2阻害剤、VEGFR阻害剤、IL−15またはそれらの変異体、CTLA−4阻害剤、IDO/TDO阻害剤、A2ARアンタゴニスト、TGFb阻害剤、またはPFKFB3阻害剤、またはそれらの組合せのうち1種または複数から選ばれる腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤:
のうち1、2種または全種から選択される、対象におけるがんの処置における使用のための1、2または3種以上の前記追加の治療剤と組合せた、請求項13に記載の医薬組成物または請求項1−12のいずれか一項に記載の抗体分子。
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