JP2010511731A - キメラisf35を利用した化学療法剤に対する癌感受性増強方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1a及び図1b
Description
本明細書中にて言及されている全文献の全内容を本明細書に援用する。
(定義)
(CLL)
(CD154)
(CD154の生物活性)
MHCクラスII分子を介した抗原提供細胞によるT細胞受容体の関与に続きCD154はCD4sup+T細胞で一時的に発現される。(Roy M. et al., J. immunol., 151:2497-2510, 1993; Hepmann P. et al., Eur. J. Imkmunol., 23:961-967, 1993; Castle B.E. et al., J. Immunol., 151:1777-1788, 1991; Cabtwell M. et al., Nat. Med., 3:987-989, 1997)。その代わりに、これはCD40発現抗原提供細胞(APC)を活性化する。この細胞にはB細胞、デントリティック細胞、単核細胞およびマクロファージが含まれる。(Ranheim E.A. et al., J. Exp. Med., 177:925-935, 1993; Ranheim E.A. et al., Cell. Immunol., 161:226-235, 1995)。このようなCD40活性細胞は免疫活性イベントのカスケードを起こし、ウィルスや腫瘍のごとき異物に対する特殊で効果的な免疫応答をもたらす。CD40とCD154との間の反応の重要性はCD40のためのリガンドの欠陥を遺伝した個人が強力な免疫欠陥を有するという発見によって強調される。(Korthauer J. et al., Nature, 361:539-541, 1993; Aruffo A. et al., Cell., 72:291-300, 1993)。このような患者は欠陥胚中心形成、欠陥アイソタイプ切替および様々なバクテリア並びにウィルス病原菌に対する罹患性が関与する免疫欠陥症候群を有する。
(ISF35をエンコードする核酸または類似構造物の投与による癌治療)
キメラISF35プラスミドは制限酵素NrulおよびSmaIで消化され、pCDNA3からのCMV促進物質、ISF35遺伝子およびpCDNA3からのポリアデニル化信号を含んだDNA断片を放出した。1%アガロースゲル上での消化されたDNAの分離によるこの断片のゲル精製に続き、DNA断片はアデノウィルスシャトルベクターMCS(SK)pXCX2のEcoRV部位へと連結された。このプラスミドは、pBluescriptポリリンカー配列がEl領域へとクローン化されているようにするためのプラスミドpXCX2の変形である(J.R.Tozer, UCSD,未発行データ、1993年9月)。製造者の指示に従い、キメラISF−MCS(SK)pXCX2プラスミドの精製に引き続き、プロメガの燐酸カルシウムプロフェクションキットを用いて、5μgのシャトルプラスミドが5μgのJM17プラスミドと293AC2細胞に同時導入された。この導入に続き、相同組み換えとウィルス合成をもたらすようにそれら細胞を5日間培養した。全細胞と上澄みはその後採取され、3度凍結融解されて細胞関連アデノウィルスを放出した。
HeLaへの効果的な遺伝子移転をもたらすリポゾームベーストランスフェクション試薬であるリポフェクタミン2000(Gibco‐BRL)を用いてISF−pcDNA3プラスミドが過渡的に導入された。この導入に続いて2日間、細胞はフローサイトメトリーによるISF35の細胞表面発現のために分析された。培地を吸引し、分離溶液(10mMのEDTAを含有するPBS、pH8)を追加することで付着細胞をウェルから分離した。この分離溶液を、トリプシン感応部位でのISF35の非特定開裂を防止するために普通のトリプシン化バッファの代わりに使用することで、発現の偽陰性評価を導くことが可能である。細胞をプレートから分離した後に、それら細胞をFACS染色バッファ(3%FCSおよび0.05%アジ化ナトリウム含有PBS組成物)内で1回洗浄し、FACSバッファ内で約10.sup.7細胞/mlへと再懸濁し、5×105(50μl)細胞を96ウェル型u底プラスチックマイクロウェルプレート内で培養した。CD154のためのPE結合抗体(抗体クローンMR‐1、ファーミンゲン社)を4℃で30分間追加した。その後細胞をFACSバッファで2回洗浄し、FACSバッファ内で再懸濁させ、データ取得のためにFACS管へ移動した。非特定抗体結合制御のため、全サンプルを適切なアイソトープコントロール抗体で染色した。さらに、long/mlヨウ化プロビジウムを全染色反応物へ追加して死滅細胞と残骸を分析物から排除した。FACSカリバーフローサイメトメトリー(ベクトン ディッキンソン社)を用いてフローサイトメトリーによりISF35発現のために細胞を分析した。結果として、ISF35はCD154特定抗体とで検出できる細胞表面リガンドとして発現され、全タンパク質三次構造が維持されたことを示している。
胸部癌の患者を特定する。毎週患者に3×1011ISF35ウィルス粒子を結節注入する。患者を月2回モニターする。この方法によって胸部癌の進行が遅延される。
肺癌の患者を特定する。患者に1回の投与量2×1010ISF35ウィルス粒子を鼻孔内エアゾール投与する。3日後、患者に25mg/m2のフルダラ注入物を1日30分間、5日間静脈内投与する。5日間のフルダラ治療を28日毎に繰り返す。患者を月2回モニターする。この方法によって肺癌の進行が遅延される。
前立腺癌の患者を特定する。患者に投与量10×1011ISF35ウィルス粒子を月1回注入する。1週間後、患者に週1回8回投与分のリツキサン注入物を375mg/m2IV注入する。患者を毎週モニターする。この方法によって前立腺癌の進行が遅延される。
CLLの患者を特定する。患者に投与量3×1011ISF35ウィルス粒子を月1回注入する。1週間後、患者にクロラムブシル10mg体重を毎日5週間、経口投与する。患者を毎週モニターする。この方法によってCLLの進行が遅延される。
Claims (13)
- 癌の治療方法であって、患者に対する効果量の化学療法剤の投与に先立って前記患者に対して効果量のISF35を投与することで、ISF35を前記患者に投与する前よりも癌の前記化学療法剤に対する感受性を高めることを特徴とする癌の治療方法。
- 癌は耐性癌であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- ISF35は化学療法剤の投与に先立って投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- ISF35は化学療法剤と略同時的に投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 化学療法に対する患者の癌の感受性を高める方法であって、化学療法を前記患者に対して適用する前にISF35を前記患者に投与することを特徴とする方法。
- ISF35は化学療法剤の投与後に投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 放射線治療に対する感受性を高める方法であって、患者に対して放射線治療を適用する前にISF35を前記患者に投与することを特徴とする方法。
- ISF35は略1×105から略1×1012のウィルス粒子の投与量で投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 癌は、胸部癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、リンパ腫、口腔癌、咽頭癌、白血病、腎臓癌、すい臓癌、食道癌、直腸癌、気管支癌、胃癌で成る群から選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 化学療法剤は、フダラビン、アレムツジマブ、クロラムブシルおよびリツキシマブで成る群から選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 放射線も患者に適用されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 患者の癌治療方法であって、前記患者に対して効果量の化学療法剤の投与に先立って前記患者に対して効果量のキメラCD154ポリペプチドまたはそれをエンコードする核酸を投与することで、キメラCD154ポリペプチドを前記患者に投与する前よりも癌の前記化学療法剤に対する感受性を高めることを特徴とする方法。
- 患者の癌の治療方法であって、前記患者に効果量の化学療法剤を投与する前にキメラCD154ポリペプチドまたはそれをエンコードする核酸を前記患者に投与することで、該患者に対してキメラCD154ポリペプチドを投与する前よりも癌の前記化学療法剤に対する感受性を高めることを特徴とする方法。
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