TW202315865A - 二醯基甘油激酶調節化合物 - Google Patents

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尤安 A 桂烈羅
史蒂芬 Ｄ 霍爾博
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小林徹也
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希斯 Ａ 韋弗
潔 許
雪松 楊
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Abstract

本揭露提供二醯基甘油激酶調節化合物及其醫藥組成物，其用於治療癌症，包括實體腫瘤及病毒感染，諸如HIV或B型肝炎病毒感染。化合物可單獨使用或與其他藥劑組合使用。

Description

二醯基甘油激酶調節化合物
本揭露係關於調節二醯基甘油激酶之化合物。本揭露亦關於用於製備此類化合物之製程及中間體、使用此類化合物之方法、及包含本文中所述之化合物的醫藥組成物。
二醯基甘油(DAG)已知為信號傳導分子之第二傳訊者，且在細胞增生、分化、及/或代謝中發揮重要作用(Carrasco, S., Merida, I. Trends Biochem.Sci.2007, 32, 27-36)。嚴格控制DAG之細胞內濃度及定位，且二醯基甘油激酶(DGK)係控制其等之酶之一。DGK係藉由將磷醯基轉移至DAG來合成磷脂酸(PA)之酶。十種人類同功酶(α, β, γ, δ, ε, ζ, η, θ, ι, κ)係已知的(Joshi, R.P., Koretzky,G.A.Int. J. Mol.Sci., 2013, 14, 6649-6673)。咸信各同功酶可定位並與不同蛋白質及/或不同細胞類型締合。DGK係報導為涉及多種疾病之發病機制，包括癌症、免疫疾病、神經退化性疾病、及糖尿病(Sakane, F., et al. Front.Cell Dev.Biol., 2016, 4, 82)。
DGKα已為研究目標，包括對可能的癌症治療之研究。例如，由於靶向DGKα的RNA干擾所造成之敲落，報導了對神經膠質母細胞瘤細胞之增生的抑制活性(Dominguez, C.L., et al. Cancer Discov., 2013, 782-797)。亦報導在三維細胞培養物中對人類結腸癌細胞系之抑制效應，且進一步報導在小鼠模型中DGKα之敲落可抑制腫瘤增生(Torres-Ayuso, P., et al. Oncotarget, 2014, 5, 9710-9726)。DGKα之抑制已揭示於WO 2007/114239中。因此，對DGKα具有抑制活性之化合物可用於治療，諸如治療DGKα涉及其增生之癌症。
近年來，癌症免疫療法作為潛在癌症治療已引起關注。可投予免疫檢查點抑制劑，諸如抗CTLA-4（細胞毒性T淋巴球抗原4）抗體、抗PD-1（程式性死亡受體1）抗體、抗PD-L1（程式性死亡配體1）抗體等，且可增強患者的抗腫瘤免疫反應。一些免疫檢查點抑制劑已經核准作為用於抗腫瘤療法之藥物。然而，抗腫瘤效應常僅限於少數患者。此外，一些患者對抑制劑產生抗性(Spranger,S., Gajewski,T.F., Nat. Rev. Cancer., 2018, 18, 139-147)。
DGKα在T細胞中表現，介導T細胞受體(TCR)之信號傳導，且咸信在T細胞活化中起作用（如上所述之Joshi et al.及Merida,I. et al., Adv.Biol.Regul., 2017, 63, 22-31）。當T細胞係在無免疫反應性（諸如無反應性）之情況下時，DGKα之表現可增加，且已報導DGKα之過度表現可誘導無反應性之情況(Zha,Y. et al., Nat.Immunol., 2006, 7, 1166-1173)。此外，已報導T細胞之活化係藉由RNA干擾之手段敲落T細胞中之DGKα的結果(Avila-Flores, A., et al. Immunol .Cell.Biol., 2017, 95, 549-563)。因此，具有控制DGKα的活性之化合物可用於預防及/或治療與T細胞相關之疾病，諸如免疫性或發炎性疾病。
最近，CAR（嵌合抗原受體）T細胞療法作為有前景的免疫癌症療法亦引起關注。已報導DGKα缺陷型CAR T細胞對實體癌具有高效應功能及抗腫瘤效應(Riese, M.J. et al. Cancer Res., 2013, 73, 3566-3577; Jung, I.Y., et al. Cancer Res., 2018, 78, 4692-4703)。因此，使用對DGKα具有抑制效應之化合物可與CAR T細胞療法互補。
然而，仍需要例如具有所欲醫藥及治療性質之DGKα抑制劑。
在一個實施例中，本揭露提供一種式(I)之化合物：
Figure 02_image001
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或-CN； R 2係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-NO、-NO 2、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-OC(O)R 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)C(O)R 2b、-OC(O)N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)C(O)OR 2b、-C(=NR 2a)N(R 2b)(R 2c)、-N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)N(R 2b)(R 2c)、-N(R 2a)N=C(R 2b)(OR 2c)、-OR 2a、-SR 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-S(NR 2a)(NR 2b)(R 2c)、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)S(O) 2(R 2b)、-P(R 2a)(R 2b)、-P(O)(R 2a)(R 2b)、-P(O)(OR 2a)(R 2b)、-P(O)(OR 2a)(OR 2b)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中各烷基、烯基、或炔基獨立地可選地經1至3個可相同或不同的R 2d基團取代，各環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 2e基團取代，各芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 2f基團取代，各雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 2g基團取代，且各雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 2h基團取代； 各R 2a、R 2b、及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該芳基或該雜芳基可選地經1至3個R 2j取代； 替代地，R 2a、R 2b、及R 2c當附接至相同原子時可與其等所附接之該原子組合，以形成雜環烷基； 各R 2d獨立地係–CN、-C(O)R 2d1、-C(O)OR 2d1、-OC(O)R 2d1、-C(O)N(R 2d1)(R 2d2)、-N(R 2d1)C(O)R 2d2、-OC(O)N(R 2d1)(R 2d2)、-N(R 2d1)C(O)OR 2d2、-N(R 2d1)(R 2d2)、=O、-OR 2d1、-SR 2d1、-S(O)R 2d1、-S(O)(NR 2d1)(R 2d2)、-S(O) 2R 2d1、-S(O)N(R 2d1)(R 2d2)、-N(R 2d1)S(O) 2R 2d2、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 2d1及R 2d2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、或C 1-6鹵烷基； 各R 2e、R 2f、R 2g、及R 2h獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、或-OH； 各R 2j獨立地係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基； R 3係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-NO、-NO 2、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-OC(O)R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-OC(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-C(=NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)N=C(R 3b)(OR 3c)、-OR 3a、-SR 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NR 3a)(R 3b)、-S(NR 3a)(NR 3b)(R 3c)、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-P(R 3a)(R 3b)、-P(O)(R 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中各烯基或炔基獨立地可選地經1至3個R 3d基團取代，各環烷基可選地經1至3個R 3e基團取代，各芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 3f基團取代，各雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 3g基團取代，且各雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 3h基團取代； 各R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基； 替代地，R 3a、R 3b、及R 3c當附接至相同原子時可與其等所附接之該原子組合，以形成雜環烷基； 各R 3d獨立地係-N(R 3d1)(R 3d2)、-OR 3d1、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基； 各R 3d1及R 3d2獨立地係氫、C 1-6烷基、或-C(O)O-(C 1-6烷基)； 各R 3e、R 3f、R 3g、及R 3h獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基； R 4係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或–CN； R 5係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該烷基可選地經R 5a取代； R 5a係-OSi(R 5a1)(R 5a2)(R 5a3)； R 5a1、R 5a2、及R 5a3各獨立地係C 1-6烷基；且 R 6係經1至3個可相同或不同的R 6a取代之C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-12芳基、或可選地經1至3個可相同或不同的R 6a取代之雜芳基； 各R 6a獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-8炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、–CN、-NO 2、-C(O)R 6b、-OC(O)R 6b、-C(O)N(R 6b)(R 6c)、-N(R 6b)C(O)R 6c、-C(=NR 6b)N(R 6c)(R 6d)、-N(R 6b)(R 6c)、-OR 6b、-SR 6b、-S(O)R 6b、-S(O) 2R 6b、-S(NR 6b)(NR 6c)R 6d、-S(O)(NR 6b)(R 6c)、-S(O) 2N(R 6b)(R 6c)、-N(R 6b)S(O) 2(R 6c)、-P(R 6b)(R 6c)、-P(O)(R 6b)(R 6c)、-P(O)(OR 6b)(R 6c)、-P(O)(OR 6b)(OR 6c)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代，該烷基可選地經R 6f取代，且該炔基可選地經1至4個可相同或不同的R 6j取代； 各R 6b、R 6c、及R 6d獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6k取代； 各R 6k獨立地係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環烷基、或C 1-6烷基-(雜環烷基)； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、–CN、-NO 2、-C(O)R 6e1、-C(O)OR 6e1、-OC(O)R 6e1、-C(O)N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)C(O)R 6e2、-OC(O)N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)C(O)OR 6e2、-C(=NR 6e1)N(R 6e2)(R 6e3)、-N(R 6e1)(R 6e2)、=O、-OR 6e1、-SR 6e1、-S(O)R 6e1、-S(NR 6e1)(NR 6e2)、-S(O)(NR 6e1)(R 6e2)、-S(O) 2R 6e1、-S(O) 2N(R 6e1)(R 6e2)、-SF 5、-N(R 6e1)S(O) 2(R 6e2)、-P(R 6e1)(R 6e2)、-P(O)(R 6e1)(R 6e2)、-P(O)(OR 6e1)(R 6e2)、-P(O)(OR 6e1)(OR 6e2)、-Si(R 6e1)(R 6e2)(R 6e3)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、雜芳基、或C 1-6烷基-雜芳基，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6h取代，且該烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6m取代； 各R 6e1、R 6e2、及R 6e3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6n取代； 各R 6n係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6n1、-C(O)OR 6n1、-OC(O)R 6n1、-C(O)N(R 6n1)(R 6n2)、-N(R 6n1)C(O)R 6n2、-OC(O)N(R 6n1)(R 6n2)、-N(R 6n1)C(O)OR 6n2、-C(=NR 6n1)N(R 6n2)(R 6n3)、-N(R 6n1)(R 6n2)、=O、–OH、-SR 6n1、-S(O)R 6n1、-S(NR 6n1)(NR 6n2)R 6n3、-S(O)(NR 6n1)(R 6n2)、-S(O) 2R 6n1、-S(O) 2N(R 6n1)(R 6n2)、或-N(R 6n1)S(O) 2(R 6n2)； 各R 6n1、R 6n2、及R 6n3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 6h獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6h1、-C(O)OR 6h1、-OC(O)R 6h1、-C(O)N(R 6h1)(R 6h2)、-N(R 6h1)C(O)R 6h2、-OC(O)N(R 6h1)(R 6h2)、-N(R 6h1)C(O)OR 6h2、-C(=NR 6h1)N(R 6h2)(R 6h3)、-N(R 6h1)(R 6h2)、=O、-OH、-SR 6h1、-S(O)R 6h1、-S(NR 6h1)(NR 6h2)R 6h3、-S(O)(NR 6h1)(R 6h2)、-S(O) 2R 6h1、-S(O) 2N(R 6h1)(R 6h2)、-N(R 6h1)S(O) 2(R 6h2)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環烷基、或C 1-6烷基-(雜環烷基)； 各R 6h1、R 6h2、及R 6h3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 6m獨立地係鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6m1、-C(O)OR 6m1、-OC(O)R 6m1、-C(O)N(R 6m1)(R 6m2)、-N(R 6m3)C(O)R 6m2、-OC(O)N(R 6m1)(R 6m2)、-N(R 6m1)C(O)OR 6m2、-C(=NR 6m3)N(R 6m1)(R 6m2)、-N(R 6m1)(R 6m2)、=O、–OH、-SR 6m1、-S(O)R 6m1、-S(NR 6m1)(NR 6m2)R 6m3、-S(O)(NR 6m1)(R 6m2)、-S(O) 2R 6m1、-S(O) 2N(R 6m1)(R 6m2)、或-N(R 6m3)S(O) 2(R 6m2)； 各R 6m1、R 6m2、及R 6m3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； R 6f係–OSi(R 6f1)(R 6f2)(R 6f3)； R 6f1、R 6f2、及R 6f3各獨立地係C 1-6烷基； 各R 6j獨立地係C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6j1、-C(O)OR 6j1、-OC(O)R 6j1、-C(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、-OC(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)OR 6j2 、-C(=NR 6j3)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)(R 6j2)、=O、–OR 6j1 、-SR 6j1、-S(O)R 6j1、-S(NR 6j1)(NR 6j2)、-S(NR 6j1)(NR 6j2)R 6j3、-S(O)(NR 6j1)(R 6j2)、-S(O) 2R 6j1、-S(O) 2N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)S(O) 2(R 6j2)、-Si(R 6j1)(R 6j2)(R 6j3)、C 3-10環烷基、C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； 各R 6j1、R 6j2、及R 6j3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 6p獨立地係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6p1、-C(O)OR 6p1、-OC(O)R 6p1、-C(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)R 6p2、-OC(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)OR 6p2、-C(=NR 6p3)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)(R 6p2)、=O、-OH、-SR 6p1、-S(O)R 6p1、-S(NR 6p1)(NR 6p2)R 6p3、-S(O)(NR 6p1)(R 6p2)、-S(O) 2R 6p1、-S(O) 2N(R 6p1)(R 6p2)、或-N(R 6p1)S(O) 2(R 6p2)； 各R 6p1、R 6p2、及R 6p3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 或R 5及一個R 6a與其等所附接之原子一起形成雜環烷基，其可選地經1至3個可相同或不同的R 6g取代； 各R 6g獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或–CN； R 7係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環烷基、或C 1-6烷基-(雜環烷基)； 各雜環烷基係具有1至4個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員環；且 各雜芳基係具有1至4個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至18員環。
在另一實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象之癌症的方法，包含向對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在另一實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象之HIV或B型肝炎病毒感染的方法，包含向對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
[相關申請案之交互參照]
本申請案主張於2021年6月23日申請之美國臨時專利申請案第63/213,893號之優先權，其全文出於所有目的併入本文中。 I. 定義
「烷基(alkyl)」係直鏈或支鏈飽和單價烴。例如，烷基可具有1至18個碳原子（亦即，C 1-18烷基）、或1至8個碳原子（亦即，C 1-8烷基）、或1至6個碳原子（亦即，C 1-6烷基）、或1至4個碳原子（亦即，C 1-4烷基）。烷基之實例包括但不限於甲基(Me、-CH 3)、乙基(Et、-CH 2CH 3)、1-丙基( n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基( i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2)、1-丁基（ n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基( i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基( s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基( t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3。其他烷基包括庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十五基、十六基、十七基、及十八基。
「伸烷基(alkylene)」係指直鏈或支鏈飽和脂族自由基，其具有所指示之碳原子數，並連接至少兩個其他基團，亦即二價烴自由基。連接至伸烷基之兩個部份可連接至伸烷基之相同原子或不同原子。例如，直鏈伸烷基可係-(CH 2) n-之二價自由基，其中n係1、2、3、4、5、或6。代表性伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸二級丁基、伸戊基、及伸己基。伸烷基可經取代或未經取代。
「烯基(alkenyl)」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烴。烯基可包括任何數目的碳，諸如C 2、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6、及C 6。烯基可具有任何合適數目的雙鍵，包括但不限於1、2、3、4、5、或更多。烯基之實例包括但不限於乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基、或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。
「炔基(alkynyl)」係指具有至少2個碳原子及至少一個參鍵之直鏈或支鏈烴。炔基可包括任何數目的碳，諸如C 2、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6、及C 6。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基、或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。
「烷氧基(alkoxy)」係指具有將烷基連接至附接點：烷基-O-之氧原子的烷基。如同烷基，烷氧基可具有任何合適數目的碳原子，諸如C 1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經本文所述之各種取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係指連接至烷基之烷氧基，該烷基係連接至化合物之其餘部分，使得烷基係二價。烷氧基烷基可具有任何合適數目的碳，諸如2至6個（C 2-6烷氧基烷基）、2至5個（C 2-5烷氧基烷基）、2至4個（C 2-4烷氧基烷基）、或2至3個（C 2-3烷氧基烷基）。碳數係指烷氧基及烷基中之總碳數。例如，C 6烷氧基烷基係指連接至丁基（C 4烷基）之乙氧基（C 2烷氧基）及連接至異丙基（C 3烷基）之正丙氧基（C 3烷氧基）。烷氧基及烷基係如上所定義，其中烷基係二價，且可包括但不限於甲氧基甲基(CH 3OCH 2-)、甲氧基乙基(CH 3OCH 2CH 2-)、及其他者。
「胺基烷基(aminoalkyl)」係指連接至烷基之胺基，該烷基係連接至化合物之其餘部分，使得烷基係二價。胺基可係未經取代之胺基(-NH 2)或經烷基取代，例如經單取代之胺基（例如-NHCH 3）或經二取代之胺基（例如-N(CH 3) 2）。胺基烷基可具有任何合適數目的碳，諸如1至8個（C 1-8胺基烷基）、1至6個（C 1-6胺基烷基）、2至6個（C 2-6胺基烷基）、2至4個（C 2-4胺基烷基）、或2至3個（C 2-3胺基烷基）。碳數係指胺基及烷基中之總碳數。例如，C 6胺基烷基係指連接至丁基（C 4烷基）之-N(CH 3) 2（C 2胺基）及連接至異丙基（C 3烷基）之–NHCH 2CH 2CH 3（C 3胺基）。烷基係如上所定義，其中烷基係二價。胺基烷基可包括但不限於胺基甲基(H 2NCH 2-)、甲基胺基甲基(CH 3NHCH 2-)、二甲基胺基甲基((CH 3) 2NCH 2-)、二甲基胺基乙基((CH 3) 2NCH 2CH 2-)、及其他者。
「烷氧基-烷氧基(alkoxy-alkoxy)」係指連接至第二烷氧基之烷氧基，第二烷氧基係連接至化合物之其餘部分。烷氧基係如上所定義，且可包括但不限於甲氧基-甲氧基(CH 3OCH 2O-)、甲氧基-乙氧基(CH 3OCH 2CH 2O-)、及其他者。
如本文中所使用，「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、及碘(-I)。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalkyl)」係指如本文中所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子係獨立地經鹵基取代基（其可係相同或不同的）所置換。例如，C 1-4鹵烷基係C 1-4烷基，其中C 1-4烷基之一或多個氫原子已被鹵基取代基置換。鹵烷基之實例包括但不限於氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。
「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一些或全部氫原子經鹵素原子取代的烷氧基。如同烷基，鹵烷氧基可具有任何合適數目的碳原子，諸如C 1-6。烷氧基可經1、2、3、或更多個鹵素取代。當所有氫被鹵素置換時，例如被氟，化合物經全取代，例如全氟化。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「環烷基(cycloalkyl)」係指3至20個環碳原子之單飽和或部分不飽和全碳環（亦即，C 3-20環烷基），例如3至12個環原子、例如3至10個環原子、或3至8個環原子、或3至6個環原子、或3至5個環原子、或3至4個環原子。用語「環烷基」亦包括多縮合、飽和及部分不飽和全碳環系統（例如，包含2、3或4個碳環之環系統）。因此，環烷基包括多環碳環，諸如雙環碳環（例如具有6至12個環形碳原子之雙環碳環，諸如雙環[3.1.0]己烷及雙環[2.1.1]己烷）及多烷碳環（例如具有至多20個環形碳原子之三環及四環碳環）。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺環接、及橋聯鍵彼此連接。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、及1-環己-3-烯基。
「烷基-環烷基」係指具有烷基組分及環烷基組分之基團，其中烷基組分將環烷基組分連結至附接點。烷基組分係如上文所定義，除了烷基組分係至少二價的（即伸烷基）外，以連結至環烷基組分及附接點。在一些情況下，烷基組分可不存在。烷基組分可包括任何碳數，諸如C 1-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。環烷基組分係如內文所定義。例示性烷基-環烷基包括但不限於甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基、及甲基-環己基。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocycle)」或「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指環中具有至少一個雜原子（亦即至少一個選自氧、氮、及硫之環形雜原子）之單一飽和或部分不飽和非芳族環或多環系統，其中多環系統至少包括含有至少一個雜原子之非芳環。多環系統亦可包括其他芳族環及非芳族環。除非另有指明，雜環基具有3至20個環原子、例如3至12個環原子、例如3至10個環原子、或3至8個環原子、或3至6個環原子、或3至5個環原子、或4至6個環原子、或4至5個環原子。因此，該用語包括環中具有1至6個環碳原子及1至3個選自由氧、氮、及硫所組成之群組的環雜原子之單一飽和或部分不飽和環（例如，3、4、5、6、或7員環）。雜原子可以可選地經氧化而形成–N(-OH)-、=N(-O -)-、-S(=O)-、或–S(=O) 2-。多縮合環（例如雙環雜環基）系統之環可經由稠合、螺合、及橋聯鍵彼此連接（當價數要求允許時）。雜環包括但不限於吖呾、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、氧
Figure 02_image003
(oxirane)（環氧乙烷）、氧呾、硫呾、哌
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(piperazine)、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、
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啶(quinuclidine)、2-
Figure 02_image009
-6-吖螺[3.3]庚-6-基(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)、6-
Figure 02_image009
-1-吖螺[3.3]庚-1-基、2-噻-6-吖螺[3.3]庚-6-基、2,6-二吖螺[3.3]庚-2-基、2-吖雙環[3.1.0]己-2-基、3-吖雙環[3.1.0]己基、2-吖雙環[2.1.1]己基、2-吖雙環[2.2.1]庚-2-基、4-吖螺[2.4]庚基、5-吖螺[2.4]庚基、及類似者。
雜環烷基環亦包括具有2、3、或更多個環之9至15員稠環雜環烷基，其中至少一個環係芳基環，且至少一個環係含有至少一個雜原子之非芳族環。代表性稠合雙環雜環烷基包括但不限於吲哚啉（二氫吲哚）、異吲哚啉（二氫異吲哚）、吲唑啉(indazoline)（二氫吲唑）、苯并[d]咪唑、二氫喹啉、二氫異喹啉、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、苯并[d][1,3]二氧呃(benzo[d][1,3]dioxol)、二氫苯并[b]二
Figure 02_image009
Figure 02_image005
(dihydrobenzo[b]dioxine)、二氫苯并[d]
Figure 02_image009
唑、二氫苯并[b]噻吩、二氫異苯并[c]噻吩、二氫苯并[d]噻唑、二氫苯并[c]異噻唑、及苯并[b][1,4]噻
Figure 02_image005
，如以下結構中所示：
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image042
。
稠合雙環雜環烷基亦可由下列結構表示：
Figure 02_image044
其中Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4各獨立地係不存在、–CH 2-、-NH-、-O-或–S-，Y 1、Y 2、Y 3、及Y 4中至少一者係-NH-、-O-或–S-，且虛線圓圈代表飽和或部分不飽和非芳族環。稠合雙環雜環烷基可選地經取代。
「烷基-雜環烷基(alkyl-heterocycloalkyl)」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之自由基，其中烷基組分將雜環烷基組分連接至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至雜環烷基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜環烷基組分係如上所定義。烷基-雜環烷基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指單全碳芳環或多縮合全碳環系統，其中至少一個環係芳族的。例如，在一些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基亦包括具有9至20個碳原子（例如9至16個碳原子）之多縮合環系統（例如包含2、3、或4個環之環系統），其中至少一個環係芳族，且其中其他環可係芳族或非芳族（亦即碳環）。此類多縮合環系統在該多縮合環系統之任何碳環部分上可選地經一或多個（例如，1、2、或3個）側氧基取代。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺合及橋聯鍵結來彼此連接。亦理解的是，當指稱某個原子範圍員芳基（例如，6至10員芳基）時，該原子範圍係針對該芳基之全部環原子。例如，6員芳基會包括苯基，而10員芳基會包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基之非限制性實例包括但不限於苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基、及類似者。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中烷基組分將芳基組分至附接點。烷基組分係如上文所定義，除了烷基組分係至少二價的（即伸烷基）外，以連結至芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。芳基組分係如上所定義。烷基-芳基之實例包括但不限於苄基及乙基-苯。烷基-芳基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指環中具有至少一個碳以外之原子的單芳族環，其中該原子係選自由氧、氮、及硫所組成之群組；「雜芳基」亦包括具有至少一個此類芳族環之多縮合環系統，多縮合環系統係進一步描述於下。因此，「雜芳基」包括1至6個碳原子及1至4個選自由氧、氮、及硫所組成之群組的雜原子之單一芳族環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，前提是環係芳族。例示性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、
Figure 02_image009
唑基(oxazolyl)、或呋喃基。「雜芳基」亦包括多縮合環系統（例如，包含2、3、或4個環之環系統），其中如上所定義之雜芳基係與一或多個選自雜芳基（而形成例如1,8-
Figure 02_image047
啶基(1,8-naphthyridinyl)）、雜環（而形成例如1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 02_image047
啶基）、碳環（而形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基）、及芳基（而形成例如吲哚基）之環縮合而形成多縮合環系統。因此，雜芳基（單芳族環或多縮合環系統）在雜芳基環內具有1至20個碳原子及1至6個雜原子。此類多縮合環系統可以可選地在縮合環之碳環或雜環部分上經一或多個（例如1、2、3、或4個）側氧基取代。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺合及橋聯鍵結來彼此連接。應理解的是，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。應理解的是，雜芳基或雜芳基多縮合環系統之附接點可在包括碳原子及雜原子（例如，氮）之雜芳基或雜芳基多縮合環系統的任何合適原子處。亦應理解的是，當提及某個原子範圍員雜芳基（例如，5至10員雜芳基）時，原子範圍係針對雜芳基之環原子總數且包括碳原子及雜原子。例如，5員雜芳基會包括噻唑基而10員雜芳基會包括喹啉基。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡
Figure 02_image005
基(pyrazinyl)、嘧啶基、嗒
Figure 02_image005
基(pyridazinyl)、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、
Figure 02_image009
唑基、異
Figure 02_image009
唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure 02_image009
二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并
Figure 02_image009
唑基(benzoxazolyl)、吲哚基、喹
Figure 02_image009
基(quinoxalyl)、喹唑基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻萘次甲基(thianaphthenyl)、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、及三唑基。
「烷基-雜芳基(alkyl-heteroaryl)」係指具有烷基組分及雜芳基組分之自由基，其中烷基組分將雜芳基組分連接至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至雜芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜芳基組分係如內文所定義。烷基-雜芳基可經取代或未經取代。
「本揭露之化合物」包括本文中所揭示之化合物，例如本揭露之化合物包括式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物，包括實例之化合物。
如本文中所使用，「組成物(composition)」意欲涵蓋以指定量包含指定成分之產品，以及直接或間接由指定成分以指定量之組合所產生的任何產品。所謂「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」，意指必須與配方之其他成分相容且對接受者有害的載劑、稀釋劑、或賦形劑。
「醫藥有效量(pharmaceutically effective amount)」係指提供所欲治療或醫藥效果的本揭露之化合物於配方或其組合中之量。
「醫藥上可接受之賦形劑」包括但不限於任何的佐藥、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、或乳化劑，其已經美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)核准可用於人類或馴養動物。
如本文中所使用之「治療(treatment/treat/treating)係指用於獲得有益或所欲結果之方法。出於本揭露之目的，有益或所欲結果包括但不限於症狀減輕、及/或症狀程度減小、及/或預防與疾病或病況相關之症狀的惡化。在一些實施例中，「治療」包括下列中之一或多者：a)抑制疾病或病況（例如減少疾病或病況所致之一或多種症狀、及/或減小疾病或病況之程度）；b)延緩或停止與疾病或病況相關聯之一或多個症狀的發展（例如穩定疾病或病況、延遲疾病或病況的惡化或進展）；及c)緩解疾病或病況，例如造成臨床症狀消退、改善疾病狀態、延緩疾病進展、增加生活品質、及/或延長存活期。
如本文中所使用，「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」係指有效引起所欲生物或醫學反應之量，包括當投予至對象以治療疾病時，足以使該疾病治療生效的化合物量。有效量可隨化合物、疾病、及其嚴重性和所治療對象之年齡、體重等而有所變化。有效量可包括一範圍的量。如所屬技術領域中所理解，有效量可係一或多個劑量，亦即可需要單次劑量或多次劑量來達成所欲的治療終點。在投予一或多種治療劑之情況下可考慮有效量，且如果搭配一或多種其他藥劑可達成或達成所欲或有益結果，則可考慮給予有效量之單一藥劑。任何共投化合物之合適劑量可因化合物之組合作用（例如累加或協同效應）而可選地降低。
「投予」係指口服投予、作為栓劑投予、局部接觸、腸胃外、靜脈內、腹膜內、肌內、病灶內、鼻內、或皮下投予、鞘内投予、或植入緩釋裝置（例如微型滲透壓幫浦）至對象。投予可根據指定投予頻率、投予劑量、及其他因素之時程來進行。
如本文中所使用，「共投予(co-administration)」係指在投予單位劑量的一或多種額外治療劑之前或之後，投予單位劑量的本文所揭示之化合物，例如在投予一或多種額外治療劑之數秒、數分鐘、或數小時內投予本文所揭示之化合物。例如，在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種額外治療劑。替代地，在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本揭露之化合物。在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數小時（例如，1至12小時）期間之後，投予單位劑量的一或多種額外治療劑。在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數小時（例如，1至12小時）期間之後，投予單位劑量的本揭露之化合物。本文所揭示之化合物與一或多種額外治療劑之共投予通常係指同時或依序投予本文所揭示之化合物及一或多種額外治療劑，使得治療有效量的各藥劑存在於患者體內。
「對象(subject)」係指諸如哺乳動物之動物，包括但不限於靈長動物（例如，人類）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、及類似者。在一些實施例中，對象係人類。
「疾病(disease)」或「病況(condition)」係指能夠用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法來治療的狀態或患者或對象健康狀態。疾病可係自體免疫、發炎性、癌症、傳染性（例如病毒感染）、代謝、發育、心血管、肝臟、腸、內分泌、神經、或其他疾病。在一些實施例中，疾病係癌症（例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌、腎癌、皮膚癌（例如Merkel氏細胞癌）、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、結直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、黑色素瘤、乳癌、神經母細胞瘤）。
「癌症(cancer)」係指在哺乳動物中發現之所有類型的癌症、贅瘤(neoplasm)、或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、神經內分泌腫瘤、癌(carcinoma)、及肉瘤。可用本文提供之化合物、醫藥組成物或方法治療之例示性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、腦腫瘤、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、白血病、前列腺癌、乳癌（例如三陰性、ER陽性、ER陰性、化療抗性、Herceptin抗性、HER2陽性、多柔比星(doxorubicin)抗性、他莫昔芬(tamoxifen)抗性、導管癌、小葉癌、原發性、轉移性）、卵巢癌、胰腺癌、肝癌（例如，肝細胞癌）、肺癌（例如，非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌、肉瘤）、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細胞癌（例如頭、頸或食管）、結直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
額外實例包括甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌、或髓母細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、癌症、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、膀胱癌、癌前皮膚病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高血鈣症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、胰臟內分泌或外分泌贅瘤、甲狀腺髓質癌(medullary thyroid cancer)、甲狀腺髓質癌(medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、結腸直腸癌、乳突狀甲狀腺癌、肝細胞癌、乳頭柏哲氏病(Paget's Disease)、葉狀瘤、小葉癌、管癌、胰腺星狀細胞癌、肝臟星狀細胞癌、或前列腺癌。
「白血病(leukemia)」泛指造血器官之進行性惡性疾病，且通常以血液及骨髓中白血球及其前驅物之扭曲增生及發育為特徵。白血病通常在臨床上基於以下進行分類：(1)疾病之持續時間及特徵-急性或慢性；(2)所涉及之細胞類型；骨髓（骨髓性）、淋巴（淋巴球）、或單核球；及(3)血液中異常細胞數目之增加或不增加-白血病或非白血病（白血球缺乏性）。可用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之例示性白血病包括例如急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、非白血病性白血病(aleukemic leukemia)、白血球性白血病(leukocythemic leukemia)、嗜鹼性球白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓性白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸性球白血病、葛氏白血病(Gross' leukemia)、毛細胞白血病、血母細胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血母細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織細胞白血病、幹細胞白血病、急性單核球白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、淋巴源性白血病(lymphogenous leukemia)、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓性白血病、骨髓顆粒球性白血病、骨髓單核球白血病、Naegeli氏白血病、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿細胞性白血病、前骨髓細胞性白血病、Rieder氏細胞白血病、Schilling氏白血病、幹細胞白血病、白血球缺乏性白血病、或未分化細胞白血病。
「肉瘤(sarcoma)」通常係指由類似胚胎結締組織之物質組成的腫瘤，且通常係由嵌入纖維狀或均質物質中之緊密排列的細胞構成。可用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy氏肉瘤、脂肪肉瘤(adipose sarcoma)、脂肉瘤(liposarcoma)、肺泡狀軟組織肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色瘤肉瘤(chloroma sarcoma)、絨毛膜癌、胚胎肉瘤、威爾姆氏腫瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、顆粒球性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞之免疫母細胞肉瘤、詹恩遜氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫佛氏細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間質瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞氏肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、或毛細管擴張性肉瘤。
「黑色素瘤(melanoma)」被認為係意指由皮膚及其他器官之黑色素細胞系統產生之腫瘤。可用本文提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之黑色素瘤包括例如肢端雀斑樣痣黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年性黑色素瘤、克勞德曼黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈帕二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤、或淺表擴散性黑色素瘤。
「癌(carcinoma)」係指由傾向於浸潤周圍組織並引起轉移之上皮細胞組成的惡性新生長。可用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之例示性癌包括例如甲狀腺髓質癌、家族性甲狀腺髓質癌、腺泡癌(acinar carcinoma)、腺泡癌(acinous carcinoma)、腺囊癌、腺樣囊性癌、腺瘤性癌、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底樣癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠狀癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、管癌(duct carcinoma)、管癌(ductal carcinoma)、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、腦樣癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌、腺狀上皮癌、外植癌(exophytic carcinoma)、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌(gelatiniforni carcinoma)、膠質癌(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、顆粒細胞癌、毛基質癌(hair-matrix carcinoma)、血樣癌、肝細胞癌、何氏細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻質狀癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、Krompecher氏癌、Kulchitzky細胞癌、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma)、豆狀癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤癌、小葉癌、淋巴上皮癌、髓質癌(carcinoma medullare)、髓質癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、軟癌、黏液癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏膜癌(carcinoma mucosum)、黏膜癌(mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化性癌、骨樣癌、乳突狀癌、門脈周癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌(pultaceous carcinoma)、腎臟腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌、印戒細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭狀細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectaticum)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、管狀癌、結節性癌、疣狀癌、或絨毛狀癌。
「轉移(metastasis)」、「轉移性(metastatic)」、及「轉移性癌症(metastatic cancer)」可互換使用，且係指增生性疾病或病症（例如癌症）自一個器官或另一不相鄰器官或身體部分之擴散。癌症在起源部位（例如乳房）發生，此部位稱為原發性腫瘤（例如原發性乳癌）。原發性腫瘤或起源部位中之一些癌細胞取得滲透及浸潤局部區域中之周圍正常組織的能力及/或滲透淋巴系統或血管系統之壁通過該系統循環至身體其他部位及組織的能力。由原發性腫瘤之癌細胞形成的繼發性臨床可偵測腫瘤稱為轉移性或繼發性腫瘤。當癌細胞轉移時，假設轉移性腫瘤及其細胞與原始腫瘤類似。因此，若肺癌轉移至乳房，則乳房部位之繼發性腫瘤係由異常肺細胞及非異常乳房細胞所組成。乳房中之繼發性腫瘤稱為轉移性肺癌。因此，詞組轉移性癌症係指其中對象具有或曾經具有原發性腫瘤且具有一或多種繼發性腫瘤之疾病。詞組非轉移性癌症或患有非轉移性癌症之對象係指其中對象具有原發性腫瘤但不具有一或多種繼發性腫瘤之疾病。例如，轉移性肺癌係指具有原發性肺腫瘤或具有原發性肺腫瘤之病史且在第二位置或多個位置（例如在乳房中）具有一或多種繼發性腫瘤之對象的疾病。
在與疾病（例如糖尿病、癌症（例如前列腺癌、腎癌、轉移性癌症、黑色素瘤、去勢抗性前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細胞癌（例如頭部、頸部、或食道）、結腸直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、或多發性骨髓瘤））相關之物質或物質活性或功能的背景下，「相關(associated)」或「與…相關(associated with)」意指該疾病（例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌、腎癌、皮膚癌（例如Merkel氏細胞癌）、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、黑色素瘤、乳癌、神經母細胞瘤）係（全部或部分）由該物質或物質活性或功能造成，或該疾病之症狀係（全部或部分）由該物質或物質活性或功能造成。
亦提供本文所述之化合物的醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、同質多形體、及前藥。「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」或「生理上可接受(physiologically acceptable)」係指適用於動物醫藥或人類醫藥用途的化合物、鹽、組成物、劑型、及其他可用於製備醫藥組成物之材料。
如本文所述之本揭露之化合物可經製備及/或調配為醫藥上可接受之鹽或游離鹼（當適當時）。醫藥上可接受之鹽係化合物之游離鹼形式的無毒性鹽，其具備游離鹼之所欲藥理活性。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。本揭露之式(I)之化合物的醫藥上可接受之鹽之實例包括無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、及磷酸鹽等；及有機酸鹽，諸如反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、及對甲苯磺酸鹽等。亦包括與鹼金屬（諸如鈉、鉀等）、與鹼土金屬（諸如鎂或鈣等）、與有機胺（諸如低級烷基胺或低級醇胺）、與鹼性胺基酸（諸如離胺酸、精胺酸、鳥胺酸）之額外鹽或銨鹽。例如，含有鹼性氮之化合物可藉由使化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包括：硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫-磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、蟻酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝苯甲酸鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、及杏仁酸鹽。其他合適的醫藥上可接受之鹽的清單係見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 stEdition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.。
本文所揭示之化合物的「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」的實例包括衍生自適當的鹼之鹽，適當的鹼諸如鹼金屬（例如鈉、鉀）、鹼土金屬（例如鎂）、銨、及NX 4 +（其中X係C 1-C 4烷基）。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉或鉀鹽。
亦提供本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物，其中附接至碳原子之1至n個氫原子可被氘原子或D置換，其中n係分子中之氫原子數。如所屬技術領域中已知，氘原子係氫原子之非放射性同位素。當投予至哺乳動物時，此類化合物可增加對代謝之抗性，並因此可用於增加本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物的半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol.Sci., 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已被氘置換的起始材料。
可併入所揭示化合物的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。用發射正子的同位素（諸如 11C、 18F、 15O、及 13N）進行之取代可用於正子發射斷層造影(Positron Emission Topography, PET)研究中，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標示的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物通常可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知技術或藉由類似於如下所提出之實例中所述之程序，使用適當的經同位素標示之試劑代替先前所採用之未經標示試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，並因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等可依絕對立體化學定義為( R)-或( S)-、或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。本揭露意欲包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-、或(D)-及(L)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術解析。用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括使用例如掌性高壓液相層析法(high pressure liquid chromatography, HPLC)，由合適的光學純前驅物進行掌性合成或解析外消旋物（或鹽或衍生物的外消旋物）。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有指明，否則意指該等化合物包括E及Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。如本文中所使用，「非外消旋混合物(scalemic mixture)」係立體異構物之比例非1:1之混合物。
「外消旋物(racemate)」係指鏡像異構物之混合物。此混合物可包含等量或不等量的各鏡像異構物。
「立體異構物(stereoisomer/stereoisomers)」係指一或多個立體中心之掌性有所不同的化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。如果化合物擁有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵，則其等可呈立體異構形式存在，並因而可生產為個別立體異構物或混合物。除非另有指明，此描述意欲包括個別立體異構物及混合物。立體化學之判定方法及立體異構物之分離方法在所屬技術領域中係熟知的（參見例如，Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992）。
「互變異構物(tautomer)」係指質子位置有所不同之化合物交替形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構物，或者含有同時附接至環-NH-及環=N-之環原子的雜芳基，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、及四唑。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。虛線表示可選的鍵。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫順序或其附接至分子其餘部分之點非指示或暗示方向性。例如，基團「-SO 2CH 2-」等同於「-CH 2SO 2-」且皆可在任一方向連接。同樣地，「芳基烷基」基團例如可在基團之芳基或烷基部分附接至分子其餘部分。諸如「C u-v」或(C u-C v)之前綴指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-6烷基」及「C 1-C 6烷基」皆指示烷基具有1至6個碳原子。
如本文中所使用，「溶劑合物(solvate)」係指溶劑與化合物之交互作用的結果。亦提供本文所述之化合物的鹽之溶劑合物。亦提供本文所述之化合物的水合物。
如本文中所使用，「前藥(prodrug)」係指在投予至人體後，根據某種化學或酶途徑轉化為母體藥物的藥物之衍生物。 II. 化合物
本揭露提供式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、及(Ia-12)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(I)之結構：
Figure 02_image001
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物： R 1係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或-CN； R 2係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-NO、-NO 2、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-OC(O)R 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)C(O)R 2b、-OC(O)N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)C(O)OR 2b、-C(=NR 2a)N(R 2b)(R 2c)、-N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)N(R 2b)(R 2c)、-N(R 2a)N=C(R 2b)(OR 2c)、-OR 2a、-SR 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-S(NR 2a)(NR 2b)(R 2c)、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)S(O) 2(R 2b)、-P(R 2a)(R 2b)、-P(O)(R 2a)(R 2b)、-P(O)(OR 2a)(R 2b)、-P(O)(OR 2a)(OR 2b)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中各烷基、烯基、或炔基獨立地可選地經1至3個可相同或不同的R 2d基團取代，各環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 2e基團取代，各芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 2f基團取代，各雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 2g基團取代，且各雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 2h基團取代； 各R 2a、R 2b、及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該芳基或該雜芳基可選地經1至3個R 2j取代； 替代地，R 2a、R 2b、及R 2c當附接至相同原子時可與其等所附接之該原子組合，以形成雜環烷基； 各R 2d獨立地係–CN、-C(O)R 2d1、-C(O)OR 2d1、-OC(O)R 2d1、-C(O)N(R 2d1)(R 2d2)、-N(R 2d1)C(O)R 2d2、-OC(O)N(R 2d1)(R 2d2)、-N(R 2d1)C(O)OR 2d2、-N(R 2d1)(R 2d2)、=O、-OR 2d1、-SR 2d1、-S(O)R 2d1、-S(O)(NR 2d1)(R 2d2)、-S(O) 2R 2d1、-S(O)N(R 2d1)(R 2d2)、-N(R 2d1)S(O) 2R 2d2、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 2d1及R 2d2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、或C 1-6鹵烷基； 各R 2e、R 2f、R 2g、及R 2h獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、或-OH； 各R 2j獨立地係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基； R 3係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-NO、-NO 2、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-OC(O)R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-OC(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-C(=NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)N=C(R 3b)(OR 3c)、-OR 3a、-SR 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NR 3a)(R 3b)、-S(NR 3a)(NR 3b)(R 3c)、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-P(R 3a)(R 3b)、-P(O)(R 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中各烯基或炔基獨立地可選地經1至3個R 3d基團取代，各環烷基可選地經1至3個R 3e基團取代，各芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 3f基團取代，各雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 3g基團取代，且各雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 3h基團取代； 各R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基； 替代地，R 3a、R 3b、及R 3c當附接至相同原子時可與其等所附接之該原子組合，以形成雜環烷基； 各R 3d獨立地係-N(R 3d1)(R 3d2)、-OR 3d1、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基； 各R 3d1及R 3d2獨立地係氫、C 1-6烷基、或-C(O)O-(C 1-6烷基)； 各R 3e、R 3f、R 3g、及R 3h獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基； R 4係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或–CN； R 5係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該烷基可選地經R 5a取代； R 5a係-OSi(R 5a1)(R 5a2)(R 5a3)； R 5a1、R 5a2、及R 5a3各獨立地係C 1-6烷基；且 R 6係經1至3個可相同或不同的R 6a取代之C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-12芳基、或可選地經1至3個可相同或不同的R 6a取代之雜芳基； 各R 6a獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-8炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、–CN、-NO 2、-C(O)R 6b、-OC(O)R 6b、-C(O)N(R 6b)(R 6c)、-N(R 6b)C(O)R 6c、-C(=NR 6b)N(R 6c)(R 6d)、-N(R 6b)(R 6c)、-OR 6b、-SR 6b、-S(O)R 6b、-S(O) 2R 6b、-S(NR 6b)(NR 6c)R 6d、-S(O)(NR 6b)(R 6c)、-S(O) 2N(R 6b)(R 6c)、-N(R 6b)S(O) 2(R 6c)、-P(R 6b)(R 6c)、-P(O)(R 6b)(R 6c)、-P(O)(OR 6b)(R 6c)、-P(O)(OR 6b)(OR 6c)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代，該烷基可選地經R 6f取代，且該炔基可選地經1至4個可相同或不同的R 6j取代； 各R 6b、R 6c、及R 6d獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6k取代； 各R 6k獨立地係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環烷基、或C 1-6烷基-(雜環烷基)； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、–CN、-NO 2、-C(O)R 6e1、-C(O)OR 6e1、-OC(O)R 6e1、-C(O)N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)C(O)R 6e2、-OC(O)N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)C(O)OR 6e2、-C(=NR 6e1)N(R 6e2)(R 6e3)、-N(R 6e1)(R 6e2)、=O、-OR 6e1、-SR 6e1、-S(O)R 6e1、-S(NR 6e1)(NR 6e2)、-S(O)(NR 6e1)(R 6e2)、-S(O) 2R 6e1、-S(O) 2N(R 6e1)(R 6e2)、-SF 5、-N(R 6e1)S(O) 2(R 6e2)、-P(R 6e1)(R 6e2)、-P(O)(R 6e1)(R 6e2)、-P(O)(OR 6e1)(R 6e2)、-P(O)(OR 6e1)(OR 6e2)、-Si(R 6e1)(R 6e2)(R 6e3)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、雜芳基、或C 1-6烷基-雜芳基，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6h取代，且該烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6m取代； 各R 6e1、R 6e2、及R 6e3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6n取代； 各R 6n係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6n1、-C(O)OR 6n1、-OC(O)R 6n1、-C(O)N(R 6n1)(R 6n2)、-N(R 6n1)C(O)R 6n2、-OC(O)N(R 6n1)(R 6n2)、-N(R 6n1)C(O)OR 6n2、-C(=NR 6n1)N(R 6n2)(R 6n3)、-N(R 6n1)(R 6n2)、=O、–OH、-SR 6n1、-S(O)R 6n1、-S(NR 6n1)(NR 6n2)R 6n3、-S(O)(NR 6n1)(R 6n2)、-S(O) 2R 6n1、-S(O) 2N(R 6n1)(R 6n2)、或-N(R 6n1)S(O) 2(R 6n2)； 各R 6n1、R 6n2、及R 6n3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 6h獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6h1、-C(O)OR 6h1、-OC(O)R 6h1、-C(O)N(R 6h1)(R 6h2)、-N(R 6h1)C(O)R 6h2、-OC(O)N(R 6h1)(R 6h2)、-N(R 6h1)C(O)OR 6h2、-C(=NR 6h1)N(R 6h2)(R 6h3)、-N(R 6h1)(R 6h2)、=O、-OH、-SR 6h1、-S(O)R 6h1、-S(NR 6h1)(NR 6h2)R 6h3、-S(O)(NR 6h1)(R 6h2)、-S(O) 2R 6h1、-S(O) 2N(R 6h1)(R 6h2)、-N(R 6h1)S(O) 2(R 6h2)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環烷基、或C 1-6烷基-(雜環烷基)； 各R 6h1、R 6h2、及R 6h3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 6m獨立地係鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6m1、-C(O)OR 6m1、-OC(O)R 6m1、-C(O)N(R 6m1)(R 6m2)、-N(R 6m3)C(O)R 6m2、-OC(O)N(R 6m1)(R 6m2)、-N(R 6m1)C(O)OR 6m2、-C(=NR 6m3)N(R 6m1)(R 6m2)、-N(R 6m1)(R 6m2)、=O、–OH、-SR 6m1、-S(O)R 6m1、-S(NR 6m1)(NR 6m2)R 6m3、-S(O)(NR 6m1)(R 6m2)、-S(O) 2R 6m1、-S(O) 2N(R 6m1)(R 6m2)、或-N(R 6m3)S(O) 2(R 6m2)； 各R 6m1、R 6m2、及R 6m3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； R 6f係–OSi(R 6f1)(R 6f2)(R 6f3)； R 6f1、R 6f2、及R 6f3各獨立地係C 1-6烷基； 各R 6j獨立地係C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6j1、-C(O)OR 6j1、-OC(O)R 6j1、-C(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、-OC(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)OR 6j2 、-C(=NR 6j3)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)(R 6j2)、=O、–OR 6j1 、-SR 6j1、-S(O)R 6j1、-S(NR 6j1)(NR 6j2)、-S(NR 6j1)(NR 6j2)R 6j3、-S(O)(NR 6j1)(R 6j2)、-S(O) 2R 6j1、-S(O) 2N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)S(O) 2(R 6j2)、-Si(R 6j1)(R 6j2)(R 6j3)、C 3-10環烷基、C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； 各R 6j1、R 6j2、及R 6j3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 6p獨立地係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6p1、-C(O)OR 6p1、-OC(O)R 6p1、-C(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)R 6p2、-OC(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)OR 6p2、-C(=NR 6p3)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)(R 6p2)、=O、-OH、-SR 6p1、-S(O)R 6p1、-S(NR 6p1)(NR 6p2)R 6p3、-S(O)(NR 6p1)(R 6p2)、-S(O) 2R 6p1、-S(O) 2N(R 6p1)(R 6p2)、或-N(R 6p1)S(O) 2(R 6p2)； 各R 6p1、R 6p2、及R 6p3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 或R 5及一個R 6a與其等所附接之原子一起形成雜環烷基，其可選地經1至3個可相同或不同的R 6g取代； 各R 6g獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或–CN； R 7係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環烷基、或C 1-6烷基-(雜環烷基)； 各雜環烷基係具有1至4個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員環；且 各雜芳基係具有1至4個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至18員環。 在一些實施例中，本揭露提供式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物： R 1係氫、C 1-6烷基、或鹵素； R 2係氫、C 1-6烷基、或鹵素； R 3係氫、C 1-6烷基、或鹵素； R 4係氫、C 1-6烷基、或鹵素； R 7係氫或可選地經-OH取代之C 1-6烷基； R 5係C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； R 6係經1至3個可相同或不同的R 6a取代之苯基、或可選地經1至3個可係相同或不同R 6a取代之雜芳基，其中該雜芳基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5或6員環； 或
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係
Figure 02_image052
； X 3、X 4、X 5、及X 6各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係N，且X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係C-R 6a；且 環A係可選地具有1至2個各獨立地係N、O、或S之額外雜原子的5至8員雜環烷基，且可選地環A經1或2個可相同或不同的R 6g取代； 各R 6a獨立地係鹵素、C 2-8炔基、苯基、雜環烷基、或雜芳基，其中該苯基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個R 6e取代，且該炔基可選地經1至4個可相同或不同的R 6j取代，其中該雜環烷基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環，該雜芳基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5或6員環； 各R 6j獨立地係鹵素、C 1-6鹵烷基、-OR 6j1、-CN、-N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、C 3-10環烷基、雜芳基、或雜環烷基，其中該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代，該雜環烷基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環；該雜芳基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5或6員環； 各R 6j1及R 6j2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基； 各R 6p獨立地係鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 6p1、或雜環烷基，該雜環烷基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環； R 6p1係C 1-6烷基、或C 3-10環烷基； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、C 3-6環烷基、雜環烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN，其中該環烷基、及雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6h取代，該雜環烷基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環； 各R 6h獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、=O、或-OH；且 各R 6g獨立地係C 1-6烷基、鹵素、或C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 5係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)；該雜環烷基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至8員環，其中該雜芳基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至6員環；且R 6係經1至3個可相同或不同的R 6a取代之苯基、或可選地經1至3個可相同或不同的R 6a取代之雜芳基，其中該雜芳基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至6員環。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 5係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5係甲基、乙基、或丙基。在一些實施例中，R 5係C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R 5係-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、或-CF 3。在一些實施例中，R 5係-CH 2CHF 2。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 6係經1或2個可相同或不同的R 6a取代之苯基、或可選地經1或2個R 6a取代之雜芳基，其中該雜芳基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至6員環。在一些實施例中，R 6係經一個R 6a取代之苯基。在一些實施例中，R 6係經2個R 6a取代之苯基。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 6可選地經1或2個R 6a取代之雜芳基。在一些實施例中，R 6係經一個R 6a取代之雜芳基。在一些實施例中，R 6係經2個R 6a取代之雜芳基。在一些實施例中，R 6係噻吩基、噻唑基、異噻唑基、
Figure 02_image009
唑基、異
Figure 02_image009
唑基、吡咯基、吡唑基、吡
Figure 02_image005
基、吡啶基、或嘧啶基，其各可選地經1或2個R 6a取代。在一些實施例中，R 6係噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡
Figure 02_image005
基、或嘧啶基，其各可選地經1或2個R 6a取代。在一些實施例中，R 6可選地經1或2個R 6a取代之吡啶基。在一些實施例中，R 6係經C 2-8炔基取代之吡啶基，該炔基係經1或2個可相同或不同的R 6j取代。在一些實施例中，R 6可選地經1或2個R 6a取代之吡
Figure 02_image005
基。在一些實施例中，R 6係經C 2-8炔基取代之吡
Figure 02_image005
基，該炔基係經1或2個R 6j取代。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、或
Figure 02_image058
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image060
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 6係經C 2-8炔基取代之苯基，該炔基係經1或2個可相同或不同的R 6j取代；且該苯基可選地經一個額外R 6a取代。在一些實施例中，R 6係經C 2-8炔基取代之苯基，該炔基係經一個R 6j取代。在一些實施例中，R 6係經C 2-8炔基取代之苯基，該炔基係經一個R 6j取代。在一些實施例中，R 6係經F及C 2-8炔基取代之苯基，該炔基係經1或2個可相同或不同的R 6j取代。在一些實施例中，R 6係經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：F、苯基、吡啶基、或吡
Figure 02_image005
基，其中該苯基、該吡啶基、或該吡
Figure 02_image005
基各可選地經1或2個可相同或不同的R 6e取代。在一些實施例中，R 6係經F及一個選自由苯基、吡啶基、或吡
Figure 02_image005
基所組成之群組的額外取代基取代之苯基，其中該苯基、吡啶基、或吡
Figure 02_image005
基各可選地經1或2個R 6e取代。在一些實施例中，該苯基、吡啶基、或吡
Figure 02_image005
基各係經1或2個R 6e取代。在一些實施例中，R 6is
Figure 02_image062
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image064
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image066
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物： R 6係
Figure 02_image068
； X 1、及X 2各獨立地係N或CH；且X 7係CH或CF。在一些實施例中，X 7係CH。在一些實施例中，X 7係CF。在一些實施例中，X 1係N，且X 2係CH。在一些實施例中，X 1係CH，且X 2係N。在一些實施例中，X 1及X 2皆係CH。在一些實施例中，X 1及X 2皆係N。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 6係
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、或
Figure 02_image092
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 6係
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、或
Figure 02_image118
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 6係
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、或
Figure 02_image130
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 6係R 5，且一個R 6a與其等所附接之原子一起形成可選地經1至3個可相同或不同的R 6g取代之雜環烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：
Figure 02_image050
係
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、或
Figure 02_image137
； n係0、1、或2；且環A係可選地具有1至2個各獨立地係N、O、或S之額外雜原子的5至8員雜環烷基，且可選地環A經1或2個可相同或不同的R 6g取代。在一些實施例中，
Figure 02_image050
係
Figure 02_image133
。在一些實施例中，
Figure 02_image050
係
Figure 02_image135
。在一些實施例中，
Figure 02_image050
係
Figure 02_image137
。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-1)之結構的化合物
Figure 02_image143
(Ia-1)， 其中X 3、X 4、及X 5各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、及X 5中不多於二者係N，且X 3、X 4、及X 5中不多於一者係C-R 6a。在一些實施例中，X 3、X 4、及X 5係CH。在一些實施例中，X 3係N、及X 4且X 5係CH。在一些實施例中，X 4係N、及X 3且X 5係CH。在一些實施例中，X 5係N，且X 3及X 4係CH。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-2)之結構的化合物
Figure 02_image145
(Ia-2)； 其中n係0、1、或2；且環A係可選地具有1個額外雜原子N、O、或S之5至8員雜環烷基。
在一些實施例中，環A係可選地具有1個額外雜原子N、O、或S之6員雜環烷基。在一些實施例中，環A係不具有額外雜原子之6員雜環烷基。在一些實施例中，環A係具有1個額外雜原子O之6員雜環烷基。在一些實施例中，環A係具有1個額外雜原子N之6員雜環烷基。在一些實施例中，環A係可選地具有1個額外雜原子N、O、或S之7員雜環烷基。在一些實施例中，環A係具有1個額外雜原子O之7員雜環烷基。在一些實施例中，環A係具有1個額外雜原子N之7員雜環烷基。在一些實施例中，環A係不具有額外雜原子之7員雜環烷基。在一些實施例中，環A係可選地具有1個額外雜原子N、O、或S之8員雜環烷基。在一些實施例中，環A係具有1個額外雜原子O之8員雜環烷基。在一些實施例中，環A係具有1個額外雜原子N之8員雜環烷基。在一些實施例中，環A係不具有額外雜原子之8員雜環烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：
Figure 02_image050
係
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、或
Figure 02_image153
其中n係0、1、或2。在一些實施例中，
Figure 02_image050
係
Figure 02_image147
。在一些實施例中，
Figure 02_image050
係
Figure 02_image149
。在一些實施例中，
Figure 02_image050
係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，
Figure 02_image050
係
Figure 02_image153
。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-3)之結構的化合物：
Figure 02_image159
(Ia-3)， 其中X 3、X 4、X 5、及X 6各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係N，且X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係C-R 6a。
在一些實施例中，式(Ia-3)、(Ia-6)、(Ia-11)、或(Ia-12)化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：X 6係C-R 6a，且X 3、X 4、及X 5係CH。在一些實施例中，X 6係C-R 6a、X 3係N，且X 4及X 5係CH。在一些實施例中，X 6係C-R 6a，X 4係N，且X 3及X 5係CH。在一些實施例中，X 6係C-R 6a，X 5係N，且及X 3及X 4係CH。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-4)之結構的化合物：
Figure 02_image161
(Ia-4)， 其中n係0、1、或2。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-5)之結構的化合物：
Figure 02_image163
(Ia-5)。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-6)之結構之化合物：
Figure 02_image165
(Ia-6)， 其中X 3、X 4、X 5、及X 6各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係N，且X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係C-R 6a。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-7)之結構的化合物：
Figure 02_image167
(Ia-7)， 其中n係0、1、或2。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-8)之結構的化合物：
Figure 02_image169
(Ia-8)。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-9)之結構的化合物：
Figure 02_image171
(Ia-9)。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-10)之結構的化合物：
Figure 02_image173
(Ia-10)。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-11)之結構的化合物：
Figure 02_image175
(Ia-11)， 其中X 3、X 4、X 5、及X 6各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係N，且X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係C-R 6a。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽係具有式(Ia-12)之結構的化合物：
Figure 02_image177
(Ia-12)， 其中X 3、X 4、X 5、及X 6各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係N，且X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係C-R 6a。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物： 各R 6a獨立地係C 1-6烷基、C 2-8炔基、C 1-6羥烷基l、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-NO 2、-C(O)R 6b、-C(O)N(R 6b)(R 6c)、-N(R 6b)(R 6c)、-OR 6b、C 3-10環烷基、C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代，且該炔基可選地經1至3個可相同或不同的R 6j取代； 各R 6b及R 6c獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或C 3-10環烷基； 各R 6j獨立地係C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6j1、-C(O)OR 6j1、-OC(O)R 6j1、-C(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、-OC(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)OR 6j2、-C(=NR 6j3)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)(R 6j2)、=O、-OR 6j1、-SR 6j1、-S(O)R 6j1、-S(NR 6j1)(NR 6j2)、-S(NR 6j1)(NR 6j2)R 6j3、-S(O)(NR 6j1)(R 6j2)、-S(O) 2R 6j1、-S(O) 2N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)S(O) 2(R 6j2)、-Si(R 6j1)(R 6j2)(R 6j3)、C 3-10環烷基、C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； 各R 6j1、R 6j2、及R 6j3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基； 各R 6p獨立地係C 1-6烷基、鹵素 、C 1-6鹵烷基、-CN、-C(O)R 6p1、-C(O)OR 6p1、-OC(O)R 6p1、-C(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)R 6p2、-OC(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)OR 6p2、=O、-OH、或雜環烷基； 各R 6p1及R 6p2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或C 3-10環烷基； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、-C(O)OR 6e1、-OC(O)R 6e1、-C(O)N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)C(O)R 6e2、-OR 6e1、-S(O) 2N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)S(O) 2(R 6e2)、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、雜芳基、或C 1-6烷基-雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基各可選地經1至3個R 6h取代，且該烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6m取代； 各R 6e1及R 6e2獨立地係氫或C 1-6烷基； 各R 6m獨立地係鹵素、-CN、或-OH；且 各R 6h獨立地係鹵素、C 1-6烷基、=O、或C 1-6鹵烷基。 在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物： 各R 6a獨立地係C 2-8炔基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代，且該炔基可選地經1至3個可相同或不同的R 6j取代； 各R 6j獨立地係鹵素、-OR 6j1、-CN、-N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、C 3-10環烷基、雜芳基、雜環烷基，其中該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； 各R 6j1及R 6j2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或可選地經C 1-3鹵烷基取代之C 3-6環烷基； 各R 6p獨立地係C 1-6烷基、鹵素 、C 1-6鹵烷基、=O、-CN、-OH、C(O)R 6p1、或雜環烷基； R 6p1係C 1-6烷基、或C 3-6環烷基； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6h取代；及 各R 6h獨立地係鹵素、C 1-6烷基、=O、或C 1-6鹵烷基。 在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物： 各R 6a獨立地係C 2-8炔基、鹵素、C 6-12芳基、具有1至2個各獨立地係N或O之雜原子的5至6員雜環烷基環、或具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至6員雜芳基環，其中該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代，且該炔基可選地經1至3個可相同或不同的R 6j取代； 各R 6j獨立地係鹵素、-OR 6j1、-CN、C 3-10環烷基、雜環烷基，其中該環烷基或該雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； R 6j1係氫或C 1-6烷基； 各R 6p獨立地係C 1-6烷基、鹵素、=O、-OH、或C 1-6鹵烷基； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、環丙基、具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的雜環烷基環，其中該環丙基或該雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6h取代；且 各R 6h獨立地係鹵素、C 1-6烷基、=O、或C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6a獨立地係C 2-8炔基、或鹵素，其中該炔基可選地經1至3個可相同或不同的R 6j取代。在一些實施例中，各R 6a獨立地係C 2-6炔基、或F，其中該炔基可選地經1至3個R 6j取代。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6a獨立地係經1至3個可相同或不同的R 6j取代之C 2-8炔基。在一些實施例中，各R 6a獨立地係經1至3個R 6j取代之C 2-6炔基。在一些實施例中，各R 6a獨立地係經1個R 6j取代之C 2-6炔基。在一些實施例中，各R 6a獨立地係經2個R 6j取代之C 2-6炔基。在一些實施例中，各R 6a獨立地係經3個R 6j取代之C 2-6炔基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6a係
Figure 02_image179
；R 6j係C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基、或4至6員雜環烷基，其中該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個R 6p取代；各R 6p獨立地係鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 6p1、或雜環烷基；且R 6p1係C 1-6烷基、或C 3-10環烷基。在一些實施例中，R 6j可選地經取代C 3-6環烷基、可選地經取代5至6員雜芳基、或可選地經取代4至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 6j係經C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基取代之環丙基。在一些實施例中，R 6j係經C 1-3鹵烷基取代之環丙基。在一些實施例中，R 6j係經C 1-3烷基取代之環丙基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6j獨立地係鹵素、C 1-6鹵烷基、-OR 6j1、-CN、-N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基、4至6員雜環烷基，其中該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代；各R 6j1及R 6j2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基；各R 6p獨立地係鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 6p1、或雜環烷基，該雜環烷基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環；且R 6p1係C 1-6烷基、或C 3-6環烷基。在一些實施例中，該環烷基、雜芳基、或雜環烷基係經1個R 6p取代。在一些實施例中，該環烷基、雜芳基、或雜環烷基係經2個R 6p取代。在一些實施例中，該環烷基、雜芳基、或雜環烷基係經3個R 6p取代。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6p獨立地係Me、-CF 3、-CH 2F、-CF 2CH 3、或-CHF 2。在一些實施例中，R 6p係-CF 3。在一些實施例中，R 6p係Me。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6j獨立地係鹵素、C 1-6鹵烷基、-OH、-OMe、或-CN。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6j獨立地係-OH、-CN、-F、-OMe、-CHF 2、或-CF 3。在一些實施例中，R 6j係C 1-3鹵烷基。在一些實施例中，R 6j係-OH或-OMe。在一些實施例中，R 6j 係-N(R 6j1)C(O)R 6j2，其中R 6j1係氫或C 1-6烷基、及R 6j2係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基。在一些實施例中，R 6j係-NHC(O)R 6j2，且R 6j2係經C 1-3鹵烷基取代之環丙基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6j獨立地係C 3-6環烷基、5至6員雜芳基、或4至6員雜環烷基，其中該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代；各R 6p獨立地係C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、-C(O)R 6p1、或雜環烷基，該雜環烷基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至6員環；且R 6p1係C 1-3烷基、或C 3-6環烷基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6j獨立地係環丙基、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、或
Figure 02_image213
。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6a獨立地係苯基、或具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5或6員雜芳基環，其中該苯基或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代。在一些實施例中，R 6a可選地經1至3個R 6e取代之苯基。在一些實施例中，R 6a係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5或6員雜芳基環，其中該雜芳基可選地經1至3個R 6e取代。在一些實施例中，R 6a係具有1至2個各獨立地係N或O之雜原子的可選地經取代5或6員雜芳基環。在一些實施例中，R 6a可選地經1或2個R 6e取代且具有1或2個N之5或6員雜芳基環。在一些實施例中，R 6a係經1個R 6e取代且具有1或2個N之6員雜芳基環。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6e獨立地係C 1-6鹵烷基、環丙基、或可選地經=O或C 1-6烷基取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的4至6員環。在一些實施例中，各R 6e獨立地係C 1-3鹵烷基、環丙基、或可選地經=O或C 1-3烷基取代之5至6員雜環烷基。在一些實施例中，各R 6e獨立地係-CHF 2、環丙基、
Figure 02_image215
、或
Figure 02_image217
。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6a獨立地係F、Br、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、或
Figure 02_image243
。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：至少一個R 6a係
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、或
Figure 02_image243
。在一些實施例中，化合物進一步包括一個額外R 6a。在一些實施例中，額外R 6a係F。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6a獨立地係F、Br、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、或
Figure 02_image285
。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：至少一個R 6a係
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、或
Figure 02_image285
。在一些實施例中，化合物進一步包括一個額外R 6a。在一些實施例中，額外R 6a係F。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6a獨立地係F、Br、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、或
Figure 02_image302
。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：至少一個R 6a係
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、或
Figure 02_image302
。在一些實施例中，化合物進一步包括一個額外R 6a。在一些實施例中，額外R 6a係F。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：
Figure 02_image050
係
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、或
Figure 02_image356
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：
Figure 02_image050
係
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、或
Figure 02_image393
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：
Figure 02_image050
係
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、或
Figure 02_image407
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：
Figure 02_image050
係
Figure 02_image410
、或
Figure 02_image412
。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：
Figure 02_image050
係
Figure 02_image414
。在一些實施例中，
Figure 02_image050
係
Figure 02_image416
。在一些實施例中，
Figure 02_image050
係
Figure 02_image418
。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 1係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN。在一些實施例中，R 1係氫、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、或鹵素。在一些實施例中，R 1係氫、F、或Cl。在一些實施例中，R 1係氫。在一些實施例中，R 1係F。在一些實施例中，R 1係Cl。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 2係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN。在一些實施例中，R 2係氫、C 1-3烷基、鹵素、C 1-3鹵烷基、或-CN。在一些實施例中，R 2係氫、F、或Cl。在一些實施例中，R 2係Cl。在一些實施例中，R 2係氫。在一些實施例中，R 2係F。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 3係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN。在一些實施例中，R 3係氫、C 1-3烷基、鹵素、C 1-3鹵烷基、或-CN。在一些實施例中，R 3係氫。在一些實施例中，R 3係F。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 4係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN。在一些實施例中，R 4係氫、C 1-3烷基、鹵素、C 1-3鹵烷基、或-CN。在一些實施例中，R 4係氫、C 1-3烷基、或鹵素。在一些實施例中，R 4係F。在一些實施例中，R 4係氫。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 7係氫或C 1-6烷基。在一些實施例中，R 7係氫、Me、或Et。在一些實施例中，R 7係氫。在一些實施例中，R 7係Me (-CH 3)。在一些實施例中，R 7係Et (-CH 2CH 3)。
在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有表1中化合物結構之化合物。
所屬技術領域中具有通常知識者知道，當基團經二或更多個取代基取代時，除非另有明確說明，否則該二或更多個取代基可相同或不同。
所屬技術領域中具有通常知識者知道，本文中所揭示之基團（例如，R 1）的所有實施例皆可與其餘基團（例如，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7等）之各者的任何其他實施例組合，以產生式(I)或任何本文中所述之式的完整化合物或醫藥上可接受之鹽，其各者皆視為在本揭露之範圍內。
［表1.］化合物及化合物之表徵
實例 結構 LC/MS NMR
1
Figure 02_image420
 402.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 7.67 – 7.62 (m, 2H), 7.57 – 7.53 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 – 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 – 7.12 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.99 – 1.89 (m, 1H), 1.02 – 0.92 (m, 2H), 0.73 – 0.65 (m, 2H).
2
Figure 02_image422
 416.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 – 7.58 (m, 2H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 6H), 2.00 – 1.89 (m, 1H), 1.02 – 0.92 (m, 2H), 0.73 – 0.66 (m, 2H).
3
Figure 02_image424
 368.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 3H), 7.32 – 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
4
Figure 02_image426
 382.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 3H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
5
Figure 02_image428
 418.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 7.52 – 7.47 (m, 1H), 7.45 – 7.40 (m, 2H), 7.36 – 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.46 – 1.42 (m, 2H), 1.41 – 1.35 (m, 2H).
6
Figure 02_image430
 432.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.25 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 2H), 7.43 – 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.67 – 3.61 (m, 7H), 2.22 – 2.13 (m, 4H).
7
Figure 02_image432
 446.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.24 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 – 7.62 (m, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 3.67 – 3.59 (m, 10H), 2.20 – 2.15 (m, 4H).
8
Figure 02_image434
 432.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 – 7.45 (m, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.46 – 1.41 (m, 2H), 1.40 – 1.35 (m, 2H).
9
Figure 02_image436
 481.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 7.73 – 7.65 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.80 – 6.71 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 – 3.51 (m, 5H), 2.42 (p, J = 6.9 Hz, 2H).
10
Figure 02_image437
 495.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 – 7.66 (m, 2H), 7.66 – 7.61 (m, 2H), 7.51 – 7.45 (m, 2H), 7.29 – 7.20 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 – 3.52 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.42 (p, J = 6.9 Hz, 2H).
11
Figure 02_image439
 418.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 2H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.25 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.07 (dt, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 0.99 (dt, J = 4.6, 2.9 Hz, 2H).
12
Figure 02_image441
 434.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.53 – 1.50 (m, 2H), 1.50 – 1.47 (m, 2H).
13
Figure 02_image443
 420.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.55 – 1.50 (m, 2H), 1.50 – 1.45 (m, 2H).
14
Figure 02_image445
 436 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.48 – 1.42 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
15
Figure 02_image447
 453.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.31 – 7.24 (m, 2H), 7.01 – 6.94 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.47 – 1.42 (m, 2H), 1.41 – 1.35 (m, 2H).
16
Figure 02_image449
 470.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 1H), 7.19 – 7.05 (m, 4H), 6.67 (dd, J = 11.9, 8.0 Hz, 1H), 6.63 – 6.31 (m, 1H), 4.55 – 4.40 (m, 2H), 1.46 – 1.41 (m, 2H), 1.40 – 1.35 (m, 2H).
17
Figure 02_image450
 456.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.97 – 8.89 (m, 1H), 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.54 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.27 – 7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 – 6.33 (m, 2H), 4.55 (td, J = 14.0, 3.9 Hz, 2H), 2.23 (tt, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.11 – 1.03 (m, 2H), 1.00 – 0.93 (m, 2H).
18
Figure 02_image452
 465.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 – 7.19 (m, 1H), 7.14 – 6.84 (m, 2H), 6.69 – 6.35 (m, 2H), 4.59 (td, J = 14.0, 4.0 Hz, 2H).
19
Figure 02_image454
 428.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 – 7.54 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 – 6.63 (m, 2H), 4.05 – 3.91 (m, 2H), 3.02 – 2.92 (m, 2H), 2.17 – 2.05 (m, 2H), 1.47 – 1.40 (m, 2H), 1.36 – 1.30 (m, 2H).
20
Figure 02_image456
 456.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.53 – 1.36 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
21
Figure 02_image458
 445.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.69 (td, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 11.2, 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.49 – 1.36 (m, 2H), 1.36 – 1.26 (m, 2H).
22
Figure 02_image460
 487.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (td, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 – 7.10 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 6.46 (tt, J = 56.0, 3.9 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 1.46 – 1.40 (m, 2H), 1.40 – 1.34 (m, 2H).
23
Figure 02_image462
 514.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 – 7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 56.1, 4.1 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 14.1, 3.4 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.47 – 1.41 (m, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 2H).
24
Figure 02_image464
 486.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.52 – 7.49 (m, 1H), 7.46 – 7.39 (m, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.48 – 1.41 (m, 2H), 1.41 – 1.35 (m, 2H).
25
Figure 02_image466
 503.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 – 7.36 (m, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 1.47 – 1.42 (m, 2H), 1.41 – 1.35 (m, 2H).
26
Figure 02_image468
 486.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 56.4, 4.4 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 14.0, 4.2 Hz, 2H), 1.48 – 1.43 (m, 2H), 1.42 – 1.37 (m, 2H).
27
Figure 02_image470
 488.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.51 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.41 – 7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.49 – 1.37 (m, 4H).
28
Figure 02_image472
 500.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 – 7.31 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (tt, J = 56.1, 4.1 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 14.1, 4.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.50 – 1.42 (m, 2H), 1.42 – 1.35 (m, 2H).
29
Figure 02_image474
 504 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.38 – 7.30 (m, 3H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.48 – 1.43 (m, 2H), 1.43 – 1.37 (m, 2H).
30
Figure 02_image476
 502.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 – 7.54 (m, 2H), 7.38 – 7.30 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.48 – 1.43 (m, 2H), 1.43 – 1.37 (m, 2H).
31
Figure 02_image478
 502.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 – 7.69 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 – 7.10 (m, 2H), 7.07 (dt, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.48 – 1.41 (m, 2H), 1.41 – 1.35 (m, 2H).
32
Figure 02_image480
 518.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 3H), 7.03 (s, 2H), 4.99 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.49 – 1.42 (m, 2H), 1.42 – 1.34 (m, 2H).
33
Figure 02_image481
 530.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.24 (m, 3H), 7.02 – 6.97 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 56.2, 4.3 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 14.1, 4.1 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 – 1.43 (m, 2H), 1.42 – 1.37 (m, 2H).
34
Figure 02_image483
 420.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 – 7.54 (m, 1H), 7.14 – 6.99 (m, 4H), 6.67 (dd, J = 11.9, 8.0 Hz, 1H), 6.46 (tt, J = 55.0, 3.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.47 (td, J = 14.1, 3.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
35
Figure 02_image485
 488.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.75 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 6.46 (tt, J = 56.4, 4.1 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 14.0, 3.9 Hz, 2H), 1.47 – 1.41 (m, 2H), 1.41 – 1.36 (m, 2H).
36
Figure 02_image487
 498.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 – 7.09 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 56.1, 4.0 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 14.2, 4.1 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 – 1.41 (m, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
37
Figure 02_image489
 448.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 – 7.04 (m, 2H), 7.04 – 6.99 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 56.1, 4.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.49 (td, J = 14.1, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
38
Figure 02_image491
 437.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.12 – 7.04 (m, 2H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 6.78 (ddd, J = 11.6, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.46 (tt, J = 56.2, 4.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.49 (td, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
39
Figure 02_image493
 474.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.64 (m, 3H), 7.27 (dt, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 6.51 (tt, J = 55.9, 3.8 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 2.28 – 2.20 (m, 1H), 1.11 – 1.04 (m, 2H), 1.01 – 0.94 (m, 2H).
40
Figure 02_image495
 446.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.63 – 7.53 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 9.2, 4.0, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.67 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.48 – 1.38 (m, 2H), 1.38 – 1.27 (m, 2H).
41
Figure 02_image497
 505.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.29 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.21 – 7.12 (m, 2H), 6.46 (tt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 1.47 – 1.42 (m, 2H), 1.41 – 1.35 (m, 2H).
42
Figure 02_image499
 463.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.67 (td, J = 9.7, 8.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 9.5, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 – 6.65 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.49 – 1.38 (m, 2H), 1.38 – 1.27 (m, 2H).
43
Figure 02_image501
 378.107 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 7.56 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.4, 2.9, 1.1 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.65 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.04 (d, J = 29.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H).
44
Figure 02_image503
 473.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 6.51 (tt, J = 56.2, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 14.1, 4.1 Hz, 2H), 2.23 (td, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 1.12 – 1.04 (m, 2H), 1.01 – 0.93 (m, 2H).
45
Figure 02_image505
 453.16 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.16 – 8.02 (m, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 1H), 7.48 – 7.32 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.48 (t, J= 56.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 1.50 – 1.38 (m, 2H), 1.32 – 1.20 (m, 2H).
46
Figure 02_image507
 453.15 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 13.6, 7.3 Hz, 1H), 7.20 – 7.08 (m, 2H), 6.67 – 6.33 (m, 1H), 4.68 – 4.48 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 0.86 (d, J= 6.5 Hz, 2H).
47
Figure 02_image508
 467.21 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.4, 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.73 – 6.39 (m, 2H), 4.57 (td, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.53 – 1.28 (m, 4H).
48
Figure 02_image509
 470.582 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 1H), 7.51 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 6.67 – 6.34 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 1.48 – 1.37 (m, 4H).
49
Figure 02_image510
 472.545 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.1, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 9.0, 8.1, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 6.69 – 6.35 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 13.8, 4.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H).
50
Figure 02_image512
 470.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.44 – 7.33 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 6.64 – 6.31 (m, 2H), 4.39 (td, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H), 1.48 – 1.43 (m, 2H), 1.43 – 1.37 (m, 2H).
51
Figure 02_image514
 487.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.41 – 7.30 (m, 3H), 6.63 – 6.31 (m, 2H), 4.41 (td, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H), 1.48 – 1.42 (m, 2H), 1.43 – 1.36 (m, 2H).
52
Figure 02_image516
 392.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.57 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 – 6.67 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.04 (d, J = 25.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H).
53
Figure 02_image518
 406.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 – 11.36 (m, 1H), 7.57 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.14 – 7.02 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 – 6.63 (m, 2H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.09 – 1.89 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
54
Figure 02_image520
 392.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.57 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 12.1, 7.9 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.13 – 1.85 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
55
Figure 02_image522
 395.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.96 (d, J = 39.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H).
56
Figure 02_image524
 392.102 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 7.57 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.16 – 7.01 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 – 6.59 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.12 – 1.85 (m, 2H), 1.68 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
57
Figure 02_image526
 406.106 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 7.57 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.12 – 7.04 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 – 6.66 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.96 (d, J = 37.4 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
58
Figure 02_image528
 470.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.55 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.8, 6.3, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.14 – 7.02 (m, 2H), 6.72 – 6.61 (m, 1H), 6.43 (dt, J = 56.3, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 13.6, 4.2 Hz, 2H), 1.49 – 1.40 (m, 4H).
59
Figure 02_image530
 420.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.55 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.36 – 7.29 (m, 1H), 7.26 – 7.18 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 56.5, 4.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.29 (td, J = 13.6, 4.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H).
60
Figure 02_image532
 472.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.55 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 6.3, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.15 – 7.02 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 56.4, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (td, J = 13.6, 4.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H).
61
Figure 02_image533
 416.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.55 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.10 – 7.00 (m, 2H), 6.71 – 6.59 (m, 1H), 6.42 (dt, J = 56.3, 4.3 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.95 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.77 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
62
Figure 02_image535
 452.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.55 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.8, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.0, 3.8 Hz, 2H), 6.73 – 6.61 (m, 1H), 6.43 (dt, J = 56.3, 4.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 13.6, 4.2 Hz, 2H), 1.23 (dq, J = 7.8, 2.8 Hz, 4H).
63
Figure 02_image537
 454.101 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.55 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.0, 3.7 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 6.54 – 6.28 (m, 1H), 6.06 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 13.6, 4.2 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H).
64
Figure 02_image539
 455.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 – 7.29 (m, 1H), 7.18 – 7.09 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (tt, J = 56.0, 4.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.50 (td, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H).
65
Figure 02_image541
 438.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.75 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 – 7.01 (m, 3H), 6.46 (tt, J = 56.1, 3.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.48 (td, J = 14.1, 3.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H).
66
Figure 02_image543
 481.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.29 (m, 1H), 7.19 – 7.06 (m, 3H), 6.46 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 3.82 (h, J = 8.2 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 12.2, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.08 – 1.88 (m, 2H), 1.88 – 1.78 (m, 1H), 1.50 (s, 3H).
67
Figure 02_image545
 491.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 1H), 6.51 (tt, J = 56.1, 4.0 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 14.1, 4.0 Hz, 2H), 2.30 – 2.19 (m, 1H), 1.13 – 1.03 (m, 2H), 1.02 – 0.93 (m, 2H).
68
Figure 02_image547
 464.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 2H), 6.46 (tt, J = 56.0, 3.9 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 14.0, 4.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H).
69
Figure 02_image549
 447.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 7.75 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 – 7.16 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 56.2, 4.1 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H).
70
Figure 02_image551
 375.28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.11 – 1.86 (m, 2H).
71
Figure 02_image553
 429.32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.61 – 1.37 (m, 4H).
72
Figure 02_image555
 431.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.81 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.05 – 1.85 (m, 2H), 1.55 (s, 6H).
73
Figure 02_image557
 425.29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.38 – 1.14 (m, 4H).
74
Figure 02_image559
 447.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.17 – 7.03 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 – 1.91 (m, 2H), 1.58 – 1.38 (m, 4H),
75
Figure 02_image561
 449.32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).
76
Figure 02_image563
 443.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 18.4 Hz, 3H),1.34-1.09(m, 4H).
77
Figure 02_image565
 430.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 – 7.11 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (tt, J = 55.7, 3.9 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 14.7, 3.8 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H).
78
Figure 02_image567
 471.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 – 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 55.9, 3.9 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 14.8, 3.8 Hz, 2H), 1.50 – 1.45 (m, 2H), 1.45 – 1.39 (m, 2H).
79
Figure 02_image569
 447.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 – 7.39 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (tt, J = 55.7, 4.0 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 14.4, 3.6 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H).
80
Figure 02_image571
 488.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.37 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 55.5, 3.8 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 14.6, 3.5 Hz, 2H), 1.53 – 1.45 (m, 2H), 1.45 – 1.38 (m, 2H).
81
Figure 02_image573
 392.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 – 6.74 (m, 2H), 6.70 – 6.36 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.32 (s, 5H), 1.76 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
82
Figure 02_image575
 394.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 7.68 – 7.22 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 – 6.42 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.16 – 1.93 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
83
Figure 02_image577
 411.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 – 6.64 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.06 (p, J = 5.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H).
84
Figure 02_image579
 407.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.04 (p, J = 5.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.95 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.77 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
85
Figure 02_image581
 409.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.54 (m, 6H), 1.77 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).
86
Figure 02_image583
 406.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 – 7.50 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 6H), 1.76 (s, 2H), 1.35 (s, 3H), 0.97 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.78 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
87
Figure 02_image585
 394.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.51 (td, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
88
Figure 02_image587
 412.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.67 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 – 7.00 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.01 (br s, 4H), 3.93 (s, 2H), 1.51 (s, 6H).
89
Figure 02_image589
 462.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 7.68 (q, J= 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 – 7.07 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 9.4, 4.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.94 (br s, 4H), 3.93 (s, 2H), 1.54 – 1.39 (m, 4H).
90
Figure 02_image591
 444.275 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.55 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 11.9, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 5.15 (br s, 4H), 4.03 (s, 2H), 1.56 – 1.32 (m, 4H).
91
Figure 02_image593
 421.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.68 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.96 (br s, 4H), 3.94 (s, 2H), 1.77 (s, 6H).
92
Figure 02_image595
 446.247 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.57 (td, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H), 5.25 (br s, 4H), 4.04 (br s, 2H), 1.57 (s, 6H).
93
Figure 02_image597
 406.227 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.54 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.12 – 6.99 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 11.8, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.17 (br s, 4H), 4.92 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.03 (br s, 2H), 1.75 (s, 3H).
94
Figure 02_image599
 411.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 1.50 (s, 6H).
95
Figure 02_image601
 420.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 1.77 (d, J = 0.9 Hz, 6H).
96
Figure 02_image603
 479.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (td, J = 9.8, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 9.5, 4.0, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 4.83 (br s, J = 108.2 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 1.53 – 1.41 (m, 4H).
97
Figure 02_image605
 429.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (td, J = 9.8, 8.4 Hz, 1H), 7.32 – 7.22 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 4.99 (br s, 5H), 3.94 (s, 2H), 1.51 (s, 6H).
98
Figure 02_image607
 438.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (td, J = 9.7, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 9.5, 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.97 (br s, 4H), 3.95 (s, 2H), 1.77 (s, 6H).
99
Figure 02_image609
 407.196, 409.196 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.66 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 11.9, 8.0 Hz, 2H), 5.16 (br s, 4H), 4.02 (br s, 2H).
100
Figure 02_image611
 461.307 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.65 (td, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.36 – 7.20 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 – 6.57 (m, 2H), 5.17 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 1.52 – 1.43 (m, 2H), 1.40 – 1.34 (m, 2H).
101
Figure 02_image613
 423.284 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.65 (td, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.33 – 7.24 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 – 6.57 (m, 2H), 5.17 (br s, 4H), 4.92 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.03 (br s, 2H), 1.75 (s, 3H).
102
Figure 02_image615
 462.206 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 10.9, 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 – 7.03 (m, 1H), 6.11 – 5.90 (m, 1H), 4.92 (b, 2H), 3.94 (b, 2H), 3.50-3.25 (m, 2H), 1.60 – 1.38 (m, 4H).
103
Figure 02_image617
 412.166 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 7.59 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.87 (b, 2H), 3.94 (b, 2H), 3.50-3.25 (m, 2H), 1.52 (s, 6H).
104
Figure 02_image619
 421.184 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 11.0, 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.07 – 5.95 (m, 1H), 5.02 (b, 2H), 3.95 (b, 2H), 3.50-3.25 (m, 2H), 1.79 (s, 6H).
105
Figure 02_image621
 408.224 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 11.0, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.86 (b, 2H), 3.92 (b, 2H), 3.40--3.19 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.02 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.90 – 0.73 (m, 2H).
106
Figure 02_image623
 406.28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.66 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 9.3, 4.2, 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H).
107
Figure 02_image625
 393.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 – 7.68 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 9.3, 4.2, 1.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.01 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.87 – 0.72 (m, 2H).
108
Figure 02_image627
 429.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 – 7.72 (m, 1H), 7.14 – 7.05 (m, 1H), 5.82 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.27 (d, J = 2.1 Hz, 4H).
109
Figure 02_image629
 463.314 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.65 (td, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 – 6.59 (m, 2H), 5.17 (br s, 4H), 4.03 (br s, 2H), 1.57 (s, 6H).
110
Figure 02_image631
 403.263 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.54 (td, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.03 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 11.9, 8.0 Hz, 1H), 4.99 (br s, 4H), 4.03 (br s, 2H), 1.80 (s, 6H).
111
Figure 02_image633
 437.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.25 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 – 6.72 (m, 1H), 6.66 – 6.31 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.31 (td, J = 13.7, 4.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H).
112
Figure 02_image635
 440.266 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.53 (td, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 – 6.61 (m, 1H), 6.60 – 6.50 (m, 1H), 5.20 (br s, 4H), 4.02 (br s, 2H), 1.88 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.29 (q, J = 4.5, 4.1 Hz, 2H), 1.16 (tq, J = 4.9, 3.2, 2.3 Hz, 2H).
113
Figure 02_image637
 421.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 12.2, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.50 (tt, J = 56.2, 4.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.40 (td, J = 13.7, 4.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H).
114
Figure 02_image639
 454.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.0, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.65 – 6.30 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.41 (td, J = 13.9, 4.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H).
115
Figure 02_image640
 417.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 12.2, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.49 (tt, J = 56.2, 4.2 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.00 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.84 – 0.79 (m, 2H).
116
Figure 02_image641
 447.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.64 – 1.32 (m, 4H).
117
Figure 02_image643
 434.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 – 6.99 (m, 1H), 6.46 (tt, J = 55.6, 3.8 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 14.8, 3.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.02 – 0.95 (m, 2H), 0.82 – 0.76 (m, 2H).
118
Figure 02_image645
 471.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.5, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 12.3, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.50 (tt, J = 56.2, 4.2 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.56 – 1.41 (m, 4H).
119
Figure 02_image647
 430.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.5, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 12.3, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 6.67 – 6.32 (m, 1H), 4.41 (td, J = 13.7, 4.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H).
120
Figure 02_image649
 460.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (tt, J = 55.6, 3.8 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 14.7, 3.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
121
Figure 02_image650
 455.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 12.3, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.50 (tt, J = 56.2, 4.2 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 1.1 Hz, 6H).
122
Figure 02_image652
 403.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.79 – 6.70 (m, 1H), 6.67 – 6.31 (m, 1H), 4.40 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.64 (ddd, J = 13.3, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.99 – 0.88 (m, 2H), 0.83 – 0.74 (m, 2H).
123
Figure 02_image654
 472.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 11.9, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.66 – 6.33 (m, 1H), 6.09 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 1.1 Hz, 6H).
124
Figure 02_image656
 488.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 12.0, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.49 (tt, J = 56.2, 4.2 Hz, 1H), 4.43 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.58 – 1.38 (m, 4H).
125
Figure 02_image658
 473.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.5, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 12.3, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.50 (tt, J = 56.3, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H).
126
Figure 02_image660
 453.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 7.15 – 7.07 (m, 1H), 6.80 – 6.69 (m, 1H), 6.67 – 6.30 (m, 1H), 5.81 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.28 (dq, J = 7.6, 2.8, 2.1 Hz, 4H).
127
Figure 02_image662
 394.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 7.62 – 7.47 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.7, 7.7, 1.1 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.12 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 3.61 – 3.46 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 16.9, 6.3 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H).
128
Figure 02_image664
 438.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 11.9, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.50 (tt, J = 56.2, 4.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.43 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H).
129
Figure 02_image666
 470.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 11.9, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.49 (tt, J = 56.1, 4.2 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.28 (dt, J = 8.8, 2.9 Hz, 4H).
130
Figure 02_image668
 411.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (dd, J = 8.6, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 16.2, 7.7, 1.1 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.19 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 12.3, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 16.8, 6.2 Hz, 1H), 2.85 – 2.64 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.85 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H).
131
Figure 02_image670
 431.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.33 – 7.09 (m, 1H), 7.09 – 6.82 (m, 1H), 6.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
132
Figure 02_image672
 425.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.48 – 1.14 (m, 4H).
133
Figure 02_image674
 449.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
134
Figure 02_image676
 443.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 1H), 6.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.52 – 3.36 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 1.42 – 1.27 (m, 2H), 1.27 – 1.18 (m, 2H).
135
Figure 02_image678
 470.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 11.7, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 55.7, 3.8 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 14.7, 3.8 Hz, 2H), 1.50 – 1.44 (m, 2H), 1.44 – 1.38 (m, 2H).
136
Figure 02_image680
 442.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.39 – 8.34 (m, 1H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 11.7, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.50 (tt, J = 55.8, 3.8 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 14.6, 3.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).
137
Figure 02_image682
 442.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 6.48 (tt, J = 55.7, 3.8 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 14.6, 3.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H).
138
Figure 02_image684
 416.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 11.7, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.45 (tt, J = 55.6, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 14.8, 3.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.98 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.79 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
139
Figure 02_image686
 429.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 – 8.26 (m, 1H), 7.78 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 11.7, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.47 (tt, J = 55.8, 3.9 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 14.7, 3.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H).
140
Figure 02_image688
 406.1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H).
141
Figure 02_image690
 464.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 – 7.81 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.60 – 1.36 (m, 4H).
142
Figure 02_image692
 446.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 – 6.93 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.66 – 1.42 (m, 4H).
143
Figure 02_image694
 401.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.09 – 6.94 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.61 – 6.45 (m, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 1.76 (s, 6H).
144
Figure 02_image696
 462.113 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.41 (td, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 – 6.69 (m, 1H), 6.55 (ddd, J = 12.6, 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.60 (b, 2H), 4.04 (b, 2H), 3.39-3.23 (m, 2H), 1.53 – 1.33 (m, 4H).
145
Figure 02_image698
 408.116 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.41 (td, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 7.29 – 7.18 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 – 6.49 (m,1H), 4.60 (b, 2H), 4.04 (b, 2H), 3.41-3.25 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.04 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.85 – 0.71 (m, 2H).
146
Figure 02_image700
 394.115 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.40 (td, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 11.1, 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.60 (b, 2H), 4.03 (b, 2H), 3.39-3.21(m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.05 – 0.72 (m, 4H).
147
Figure 02_image702
 458.127 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.42 (td, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 11.2, 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.61 (b, 2H), 4.05 (b, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 1.90 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.38 – 1.10 (m, 4H).
148
Figure 02_image704
 407.23 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 – 7.55 (m, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.2, 4.3, 1.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H) 3.14 (s, 2H), 1.97-1.53(m, 4H).
149
Figure 02_image706
 389.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.11 – 7.00 (m, 1H), 6.60 (ddd, J = 12.3, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H) 3.14 (s, 2H), 1.97-1.53(m, 4H).
150
Figure 02_image708
 407.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (td, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.2, 4.2, 1.6 Hz, 1H),3.30 (s, 2H) 3.10 (s, 2H), 1.93 – 1.56 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.03 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.87 – 0.70 (m, 2H).
151
Figure 02_image710
 461.24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 – 7.56 (m, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.2, 4.3, 1.6 Hz, 1H), 4.56-3.66 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.90 – 1.64 (m, 4H), 1.50 (qd, J = 3.0, 1.3 Hz, 4H)
152
Figure 02_image712
 389.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 12.2, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.56-3.66 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.91 – 1.50 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.02 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.89 – 0.72 (m, 2H).
153
Figure 02_image714
 443.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (td, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 12.4, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.56-3.66 (m, 2H) 3.11 (s, 2H), 1.92-1.65 (m, 4H), 1.59 – 1.38 (m, 4H)
154
Figure 02_image716
 390.234 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.48 (td, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 – 6.44 (m, 2H), 5.39 (br s, 4H), 4.05 (d, J = 30.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.02 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.78 – 0.63 (m, 2H).
155
Figure 02_image718
 412.084 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.41 (td, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 7.34 – 7.25 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 11.2, 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.82 (b, 2H), 4.04 (b, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).
156
Figure 02_image720
 442.293 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.49 (td, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H), 3.30 (br s, 4H)1.87 (s, 4H), 1.48 – 1.42 (m, 2H), 1.37 – 1.30 (m, 2H).
157
Figure 02_image722
 388.282 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.50 (td, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.09 – 7.00 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 – 6.43 (m, 2H), 3.33 (p, J = 1.6 Hz, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.02 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.82 – 0.71 (m, 2H).
158
Figure 02_image724
 529.312 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.53 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 – 6.48 (m, 2H), 5.20 (br s, 4H), 4.01 (br s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.38 – 1.17 (m, 4H).
159
Figure 02_image726
 410.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 – 7.78 (m, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.5, 4.0, 1.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.01 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.81 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
160
Figure 02_image728
 464.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.24 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.62 – 1.35 (m, 4H).
161
Figure 02_image730
 420.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.63 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 2H), 3.99 – 3.79 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.03 – 2.85 (m, 3H), 2.55 – 2.42 (m, 4H), 2.29 – 1.97 (m, 5H), 1.87 – 1.74 (m, 1H).
162
Figure 02_image732
 470.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.63 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 – 6.64 (m, 2H), 6.00 (tt, J = 56.1, 4.3 Hz, 1H), 4.03 – 3.73 (m, 3H), 3.22 – 2.84 (m, 5H), 2.76 (td, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.23 – 2.14 (m, 1H), 2.11 – 1.96 (m, 3H), 1.90 – 1.79 (m, 1H).
163
Figure 02_image734
 389.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.43 (ddd, J = 9.1, 8.1, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.56-3.66 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.78 (d, J = 24.9 Hz, 4H).
164
Figure 02_image736
 389.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.42 (ddd, J = 9.1, 8.1, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 4.56-3.66 (m, 2H), 3.23 – 2.95 (m, 4H), 1.90 – 1.56 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.05 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.86 – 0.78 (m, 2H).
165
Figure 02_image738
 443.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H),4.56-3.66 (m, 2H) 3.20-3.00 (m, 2H), 1.92-1.65 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 4H),
166
Figure 02_image740
 420.6 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.54 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 – 6.54 (m, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.45 – 3.32 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 – 2.98 (m, 1H), 2.92 – 2.80 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.41 – 2.29 (m, 1H), 2.12 – 2.00 (m, 1H), 2.00 – 1.90 (m, 2H).
167
Figure 02_image742
 436.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.49 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.44 (ddd, J = 11.7, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.26 – 3.04 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.52 – 1.94 (m, 6H).
168
Figure 02_image744
 486.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 11.4, 8.0 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.39 – 4.57 (m, 3H), 4.19 – 3.82 (m, 3H), 3.39 – 2.74 (m, 5H), 2.29 – 2.13 (m, 1H), 2.04 – 1.79 (m, 3H).
169
Figure 02_image746
 490.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 – 7.59 (m, 1H), 7.29 – 7.18 (m, 2H), 7.02 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 6.72 – 6.63 (m, 2H), 5.62 – 4.32 (m, 4H), 4.12 – 2.81 (m, 5H), 2.40 – 1.74 (m, 5H), 0.91 – 0.71 (m, 4H).
170
Figure 02_image748
 504.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.48 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.44 (ddd, J = 11.7, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 4.78 (br s, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.31 – 2.99 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.56 – 2.37 (m, 2H).
171
Figure 02_image750
 546.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 4.96 (br s, 4H), 4.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 – 3.75 (m, 3H), 3.25 – 2.69 (m, 4H), 2.46 – 2.29 (m, 2H).
172
Figure 02_image752
 554.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 6.17 (tt, J = 55.6, 4.2 Hz, 1H), 4.95 (br s, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.08 – 2.89 (m, 3H), 2.89 – 2.77 (m, 1H), 2.43 – 2.25 (m, 2H).
173
Figure 02_image754
 498.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.48 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (ddd, J = 11.7, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 4.92 (br s, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.23 – 3.04 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.63 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.73 (s, 2H).
174
Figure 02_image756
 448.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 7.48 (td, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 – 6.53 (m, 1H), 6.48 – 6.39 (m, 1H), 4.82 (br s, 4H), 3.88 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.60 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.04 – 1.98 (m, 2H), 1.83 – 1.79 (m, 2H).
175
Figure 02_image758
 410.155 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.64 (td, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.8, 5.1, 1.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 – 6.46 (m, 2H), 5.27 (br s, 4H), 4.02 (br s, 2H), 1.54 (s, 6H).
176
Figure 02_image760
 546.328 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.83 (br s, 1H), 7.65 (td, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.33 – 7.20 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 – 6.52 (m, 2H), 5.27 (br s, 4H), 4.01 (br s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.47 – 1.13 (m, 4H).
177
Figure 02_image762
 434.256 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.67 – 7.56 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 – 6.56 (m, 2H), 5.25 (br s, 4H), 4.03 (br s, 2H), 2.49 (s, 3H).
178
Figure 02_image764
 528.302 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.66 (td, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 – 6.46 (m, 2H), 6.17 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 5.30 (br s, 4H), 4.02 (br s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.24 (dp, J = 4.4, 2.4 Hz, 2H), 1.13 – 0.94 (m, 2H).
179
Figure 02_image766
 530.369 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.65 (td, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H, NH), 7.31 – 7.18 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 – 6.43 (m, 2H), 6.05 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 5.30 (br s, H), 4.01 (br s, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
180
Figure 02_image768
 542.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.65 (td, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 – 6.55 (m, 2H), 5.25 (s, 4H), 4.01 (br s, 2H), 1.77 (t, J = 18.6 Hz, 3H), 1.71 (s, 6H), 1.10 (q, J = 2.3 Hz, 4H).
本文所述之化合物的體內代謝產物亦落入本文之範疇內，其係在此類產物相對於先前技術係新穎且不顯而易見的情況下。此類產物可產生自例如投予的化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化、及類似者，主要是由酶程序所致。因此，包括藉由包含以下之程序產生之新穎且不顯而易見的化合物：使化合物與哺乳動物接觸達一段足以產出其代謝產物的時間。此類產物一般係藉由以下方式識別：製備經放射標示（例如 14C或 3H）之化合物，將其以可偵測劑量（例如大於約0.5 mg/kg）向動物（諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、或人類）腸胃外投予，允許足夠的時間進行代謝（一般約30秒至約30小時），並自尿液、血液、或其他生物樣本中單離其轉化產物。此等產品可容易地單離，因為彼等經標示（其他者係藉由使用能夠結合代謝物中存活之表位的抗體來單離）。代謝物結構係以習知方式判定，例如藉由MS或NMR分析。一般而言，代謝物之分析係以與所屬技術領域中具有通常知識者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。
在一些實施例中，本揭露之化合物對DGKα之選擇性高於一或多種其他DGK異構體，例如β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、及/或κ。選擇性可藉由對應生化檢定中之相對值（例如抑制DGK異構體之活性）測量。在一些實施例中，化合物包含針對DGKβ、DGKγ、DGKδ、DGKε、DGKζ、DGKη、DGKθ、DGKι、及/或DGKκ之活性，其中在生化檢定中IC 50大於約30 µM。
在一些實施例中，本揭露之化合物對DGKα之選擇性係一或多種（例如2、3、4、5、6、7、8、或9、或更多種）其他DGK異構體（包括DGKβ、DGKγ、DGKδ、DGKε、DGKζ、DGKη、DGKθ、DGKι、及/或DGKκ）之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKβ及/或DGKγ之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKβ之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKγ之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKδ之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKε之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKζ之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKη之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKθ之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKι之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。在一些實施例中，化合物對DGKα之選擇性係DGKκ之至少約1.2、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、或約10000倍、或更多倍。 III. 醫藥配方
在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥配方，其包含醫藥有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。本文中亦提供一種醫藥配方，其包含醫藥有效量的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、及/或酯、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組成物進一步包含一或多種額外治療劑。任何合適的額外治療劑或組合療法可與式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽組合使用，諸如該等藥劑與內文中所述之療法。
在一些實施例中，醫藥組成物包含式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、及額外治療劑，其中該額外治療劑係抗癌劑。在一些實施例中，醫藥組成物係以下之醫藥組成物：其中額外治療劑獨立地係抗贅瘤劑、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、化學療法、放射療法、或切除療法。在一些實施例中，醫藥組成物係以下之醫藥組成物：其中額外治療劑獨立地係Rituxan、阿黴素、吉西他濱(gemcitabine)、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、或伊匹單抗。在一些實施例中，醫藥組成物係以下之醫藥組成物：其中額外治療劑係PD-1/PD-L1抑制劑。在一些實施例中，醫藥組成物係以下之醫藥組成物：其中額外治療劑係疫苗。
在一些實施例中，醫藥組成物係以下之醫藥組成物：其中額外治療劑包含一或多種免疫細胞群，諸如自然殺手(NK)細胞、NK-T細胞、T細胞、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞、巨噬細胞(MAC)、腫瘤浸潤淋巴球(TIL)、及樹突細胞(DC)。
在一些實施例中，醫藥組成物係以下之醫藥組成物：其中額外治療劑包含一或多種嵌合抗原受體(CAR)。
在一些實施例中，醫藥組成物係以下之醫藥組成物：其中額外治療劑包含免疫療法、免疫刺激療法、細胞介素療法、趨化因子療法、細胞療法、基因療法、或其組合。
在一些實施例中，該醫藥組成物包含式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、及額外治療劑，其中該額外治療劑係有效對抗病毒感染之劑。在一些實施例中，病毒感染係HIV。在一些實施例中，病毒感染係B型肝炎病毒。在一些實施例中，醫藥組成物包含式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、及額外治療劑，其中額外治療劑包含疫苗。
在一些實施例中，醫藥組成物係用於治療癌症。
在一些實施例中，醫藥組成物係用於治療HIV或B型肝炎感染。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與習知載劑及賦形劑一起調配，其可依常規實務選擇。錠劑可含有賦形劑、助流劑、填料、黏合劑、及類似者。水性配方可以無菌形式製備，且例如當意欲藉由口服投予以外之方式遞送時可係等張的。。在一些實施例中，配方可以可選地含有賦形劑，諸如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)中所述者。賦形劑可包括例如抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑（諸如EDTA）、碳水化合物（諸如右旋糖酐、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素）、硬脂酸、及類似者。配方之pH範圍在約3至約11，例如約7至約10。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係單獨投予。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以醫藥配方投予。在一些實施例中，配方（用於動物醫藥及/或用於人類用途）包含至少一種式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、及/或酯，以及一或多個可接受之載劑及可選地其他治療成分，諸如本文中所論述之那些額外治療成分。在一些實施例中，（多種）載劑是「可接受的(acceptable)」，其意義是與配方之其他成分相容且對其接受者無害。
在一些實施例中，本揭露之配方包括適用於前述投予途徑者。在一些實施例中，配方係以單位劑型呈現。配方可藉由藥學技術領域已知的方法製備。技術及配方可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)。此類方法包括例如將活性成分與載劑結合之步驟，載劑包含一或多種輔助成分。在一些實施例中，配方係藉由將活性成分與液體載劑或細分固體載劑或兩者結合來製備，接著在一些實施例中將產物成形。
適用於口服投予之配方可呈現為分離單位，諸如膠囊、藥包(cachet)、或錠劑，其各含有預定量的活性成分，諸如式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、及/或酯；粉劑或粒劑；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。在一些實施例中，活性成分係以大劑量(bolus)、舐劑(electuary)、或糊劑投予。
錠劑可例如藉由壓製或模製、可選地與一或多種輔助成分一起製造。壓製錠劑可例如藉由在合適機器中壓製呈自由流動形式（諸如粉劑或粒劑）之活性成分來製備，其可選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑、或分散劑混合。模製錠劑可例如藉由在合適機器中將用惰性液體稀釋劑濕化之粉狀活性成分的混合物模製來製造。錠劑可以可選地經包衣或刻痕。在一些實施例中，錠劑經調配，從而自其中提供活性成分的緩慢或控制釋放。
針對眼部或其他外部組織（例如口部及皮膚）之感染，配方可施用為局部軟膏或乳膏，其含有式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物，其量為例如約0.075至約20% w/w（包括在約0.1%與約20%範圍之間的活性成分，以約0.1% w/w、諸如約0.6% w/w、約0.7% w/w等之增量）、諸如約0.2至約15% w/w、及諸如約0.5至約10% w/w。當調配於軟膏中時，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物可與石蠟性或水互溶性軟膏基底一起採用。替代地，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物可調配於具有水包油乳膏基底之乳膏中。
若為所欲，乳膏基底之水相可包括例如至少約30% w/w的多元醇，亦即具有二或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、及聚乙二醇（包括PEG 400）、及其混合物。在一些實施例中，局部配方可包括增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透增強劑之實例包括二甲基亞碸及相關類似物。
乳液之油相可以已知方式由已知成分構成。雖然該相可僅包含乳化劑（亦稱為乳劑(emulgent)），其可包含例如至少一種乳化劑與脂肪或油、或與脂肪及油兩者之混合物。在一些實施例中，一起包括親水性乳化劑與作用為穩定劑之親油性乳化劑。在一些實施例中，乳液包括油及脂肪兩者。（多種）乳化劑（有或無（多種）穩定劑）一起構成所謂的乳化臘，且臘與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基底，此形成乳膏配方之油性分散相。
適用於配方中之乳劑及乳液穩定劑包括例如Tween ®60、Span ®80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯、及月桂基硫酸鈉。
適用於配方之油或脂肪的選擇係基於達到所欲的性質。乳膏可係不油膩、不染色、且可清洗的產品，且具有合適稠度以避免從管子或其他容器中滲漏。可使用直鏈或支鏈、單元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯、或稱為Crodamol CAP之支鏈酯摻合物。此等可單獨或組合使用，取決於所需之性質。替代地，可使用高熔點脂質，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
在一些實施例中，本文中之醫藥配方包含連同一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑及可選地其他治療劑之組合。含有活性成分之醫藥配方可呈任何適用於預期投予方法的形式。當例如用於口服用途時，可製備錠劑、喉錠(troche)、口含錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、溶液、糖漿、或酏劑。意欲用於口服用途之組成物可根據醫藥組成物製造技術領域已知之任何方法製備，且此類組成物可含有一或多種劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑，以提供適口(palatable)製劑。含有與適用於製造錠劑的無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合的活性成分之錠劑係可接受的。此等賦形劑可例如係惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒及崩解劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。錠劑可未包衣或可藉由已知技術（包括微囊封）進行包衣，以延遲胃腸道中之崩解及吸收，藉以在較長期間內提供持續作用。例如，可採用時間延遲材料，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟一起。
用於口服用途之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑混合，例如磷酸鈣或高嶺土，或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成分係與水或油介質混合，諸如花生油、液體石蠟、或橄欖油。
水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑（諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠、及阿拉伯膠）及分散或潤濕劑（諸如天然存在磷脂質（例如卵磷脂）、氧化烯與脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七乙烯氧鯨蠟醇）、氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物（例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯））。水性懸浮液亦可含有一或多種保存劑（諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調味劑、及一或多種甜味劑（諸如蔗糖或糖精）。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油（諸如花生油、橄欖油、芝麻油、或椰子油）中或礦物油（諸如液體石蠟）中來調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟、或鯨蠟醇。可添加甜味劑（諸如以上所述者）及調味劑以提供適口口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑（諸如抗壞血酸）保存。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮液的分散性粉劑及粒劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑、及一或多種防腐劑混合的活性成分。合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑係由以上所揭示者例示。亦可存在額外賦形劑（例如甜味劑、調味劑、及著色劑）。
醫藥組成物亦可呈水包油乳液之形式。油相可係植物油（諸如橄欖油或花生油）、礦物油（諸如液體石蠟）、或此等之混合物。合適乳化劑包括天然存在膠（諸如阿拉伯膠及黃蓍膠）、天然存在磷脂質（諸如大豆卵磷脂）、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯（諸如山梨醇酐單油酸酯）、及此等部分酯與氧化乙烯之縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可與甜味劑（諸如甘油、山梨醇、或蔗糖）一起調配。此類配方亦可含有緩和藥、保存劑、調味劑、或著色劑。
醫藥組成物可呈無菌可注射製劑或靜脈內製劑之形式，諸如無菌可注射水性或油質懸浮液。此類懸浮液可根據已知技術使用以上已提及之合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑或靜脈內製劑亦可包括於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液（諸如於1,3-丁二醇中之溶液）或製備為凍乾粉劑。可採用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏液(Ringer's solution)、及等張氯化鈉溶液。此外，習知上可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸（諸如油酸）可同樣地用於製備可注射劑。
可與載劑材料組合以生產單劑型的活性成分之量可取決於所治療之宿主及具體投予模式而變化。例如，意欲用於口服投予至人類之延時釋放配方可含有與適當及便利量的載劑材料混配之約1至約1000 mg的活性材料，載劑材料可在佔總組成物之約5至約95%（重量:重量）間變化。可製備醫藥組成物以提供用於投予的可容易測量之量。例如，意欲用於靜脈內輸注之水性溶液可含有每毫升溶液約3至約500 µg的活性成分，使得可進行約30 mL/hr之速率的合適體積輸注。
適用於局部投予至眼睛之配方亦包括點眼劑，其中活性成分係溶於或懸浮於合適載劑（尤其是活性成分之水性溶劑）中。活性成分可以約0.5至約20%之濃度存在於此類配方中，諸如約0.5至約10%，例如約1.5% w/w。
適用於在口中局部投予之配方包括例如口含錠，其包含於調味基底（諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性成分；軟錠(pastille)，其包含於惰性基底（諸如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠）中之活性成分；及漱口藥水，其包含於合適液體載劑中之活性成分。
用於直腸投予之配方可以具有合適基底（包含例如可可脂或水楊酸酯）之栓劑呈現。
適用於肺內或鼻內投予之配方具有例如在約0.1至約500微米之範圍內之粒徑，諸如約0.5、約1、約30、或約35等，其係藉由通過鼻道快速吸入或藉由通過口吸入以到達肺泡囊來投予。合適配方包括活性成分之水性或油性溶液。適用於氣霧劑或乾粉劑投予之配方可根據習知方法製備，且可與其他治療劑（諸如如下所述之迄今為止用於治療癌症之化合物）一起遞送。
在一些實施例中，可吸入組成物包含式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，可吸入組成物適用於治療癌症。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係無機酸，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、或磷酸鹽。例如，相對於其他鹽，此類鹽可造成較少的肺部刺激。在一些實施例中，可吸入組成物係以氣霧劑之形式遞送至支氣管內空間，氣霧劑包含質量中數氣動直徑(MMAD)在約1與約5 µm之間的粒子。在一些實施例中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物係調配為用於使用噴霧器、加壓計量吸入器(pMDI)、或乾粉劑吸入器(DPI)來進行氣溶膠遞送。
霧化器之非限制性實例包括霧化、噴射、超音波、加壓、振動多孔板、或等效霧化器，包括利用適應性氣霧劑遞送技術之霧化器(Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery2010, 23Supp 1, S1-S10)。噴射霧化器利用氣壓將液體溶液分解成氣溶膠液滴。超音波霧化器藉由壓電晶體工作，壓電晶體將液體剪切成小的氣溶膠液滴。加壓霧化系統迫使溶液在壓力下通過小孔以產生氣溶膠液滴。振動多孔板裝置利用快速振動以將液體流剪切成適當液滴大小。
在一些實施例中，用於噴霧之配方係以氣溶膠遞送至支氣管內空間，該氣溶膠包含MMAD主要介於約1 µm與約5 µm之間的粒子並使用能夠將式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物的配方氣溶膠化成具有所需MMAD之粒子的噴霧器。為了達到最佳治療效果且避免上呼吸道及全身性副作用，大部分氣霧化粒子不應具有大於約5 µm之MMAD。若氣霧劑含有大量MMAD大於約5 µm的粒子，則粒子會沉積在上呼吸道中，從而降低遞送至下呼吸道中發炎及支氣管收縮部位之藥物量。若氣霧劑之MMAD小於約1 µm，則在一些情況下，粒子保持懸浮在吸入的空氣中且可隨後在呼氣期間呼出。
當根據本文中之方法來調配及遞送時，用於噴霧之氣溶膠配方會遞送治療有效劑量的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物至治療目標，諸如癌症部位。所投予之藥物量可經調整以反映治療有效劑量的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物的遞送效率。在一些實施例中，水性氣溶膠配方與霧化、噴射、加壓、振動多孔板、或超音波噴霧器之組合能讓（取決於噴霧器）約20至約90%、諸如約70%的所投予劑量式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物遞送至呼吸道中。在一些實施例中，遞送約30至約50%的活性化合物。例如，可遞送約70至約90%的活性化合物。
在一些實施例中，將式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽遞送為乾可吸入粉劑。化合物係以乾粉配方之形式支氣管內投予，以使用乾粉或計量劑量吸入器將化合物之細粒子有效地遞送到支氣管內空間。針對藉由DPI之遞送，將式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物處理為MMAD主要介於約1 µm與約5 µm之間的粒子，處理方式為碾磨噴霧乾燥、臨界流體處理、或自溶液中沉澱。能夠產生MMAD在約1 µm與約5 µm之間之粒徑的介質研磨、噴射研磨、及噴霧乾燥裝置及程序係所屬技術領域中熟知的。在一些實施例中，將賦形劑添加至式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物，之後再處理成所需粒徑之粒子。在一些實施例中，將賦形劑與所需大小之粒子摻合以幫助藥物粒子之分散，例如藉由使用乳糖作為賦形劑。
使用所屬技術領域中熟知的裝置進行粒徑判定。例如，多階安德森級聯衝擊器或其他合適的方法，諸如美國藥典(US Pharmacopoeia)第601章內特別引用者，作為計量劑量及乾粉吸入器內氣霧劑的表徵裝置。
在一些實施例中，可將式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物遞送為乾粉劑，其使用諸如乾粉劑吸入器或其他乾粉劑分散裝置之裝置。乾粉吸入器及裝置之非限制性實例包括下列中所揭示者：US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811及US5,388,572。乾粉吸入器有兩種主要設計。一種設計係計量裝置，其中藥物之貯庫係置於裝置內，且患者將一定劑量的藥物添加至吸入室中。第二種設計係工廠計量裝置，其中各個別劑量已在單獨容器中製造。兩種系統皆取決於將藥物調配成MMAD為約1 µm至約5 µm之小粒子，且常涉及與較大的賦形劑粒子（諸如但不限於乳糖）共調配。將藥物粉末置於吸入室中（藉由裝置計量或藉由破壞工廠計量劑量），且患者之吸氣流加速粉末流出裝置並進入口腔中。粉末路徑之非層流特性造成賦形劑-藥物聚集體分解，且大的賦形劑粒子之質量造成其在喉嚨後部的撞擊，而較小的藥物粒子係沉積在肺部深處。在一些實施例中，將式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽遞送為乾粉劑，其使用任一種類型的如本文中所述之乾粉劑吸入器，其中該乾粉劑（排除任何賦形劑）之MMAD主要在約1 µm至約5 µm之範圍內。
在一些實施例中，將式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物遞送為乾粉劑，其使用計量吸入器。計量劑量吸入器及裝置之非限制性實例包括下列中所揭示者：US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361,306、及US6,116,234。在一些實施例中，將式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽遞送為乾粉劑，其使用計量吸入器，其中該乾粉劑（排除任何賦形劑）之MMAD主要在約1至約5 µm之範圍內。
適用於陰道投予之配方可以子宮托、棉條、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、或噴霧配方呈現，其除了活性成分外亦含有如所屬技術領域中已知適當之載劑。
適用於腸胃外投予之配方包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑、及使配方與預期接受者之血液等張的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
配方係存在於單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓿及小瓶）中且可儲存於冷凍乾燥(freeze-dried)（凍乾(lyophilized)）條件下，只需要在使用前立即添加無菌液體載劑（例如注射用水）。即時(extemporaneous)注射溶液及懸浮液係製備自先前所述種類之無菌粉劑、粒劑、及錠劑。單位劑量配方包括含有每日劑量或單位每日次劑量（如本文於上所述）或其適當部分的活性成分者。
應理解的是，除了以上特別提及之成分外，配方可包括所屬技術領域中關於所討論配方類型之習知的其他藥劑，例如適用於口服投予者可包括調味劑。
進一步提供動物醫藥組成物，其包含至少一種如上所定義之活性成分連同用於其之動物醫藥載劑。
動物醫藥載劑係可用於投予組成物之目地的材料且可係固體、液體、或氣體材料，其不是惰性的就是在動物醫藥技術領域中係可接受的且與活性成分相容。此等動物醫藥組成物可口服、腸胃外投予、或藉由任何其他所欲途徑投予。
本文之化合物係用於提供含有作為活性成分之一或多種化合物的控制釋放醫藥配方（「控制釋放配方」），其中活性成分之釋放受到控制及調控，以允許較低頻率給藥或改善給定活性成分之藥物動力學或毒性概況。
活性成分之有效劑量至少取決於待治療病況之本質、毒性、遞送方法、及醫藥配方，且可由臨床醫師使用習知劑量增量研究判定。可預期為每日約0.0001至約100 mg/kg體重；一般為每日約0.01至約10 mg/kg體重；更一般為每天約.0.01至約5 mg/kg體重；最一般為每天約.0.05至約0.5 mg/kg體重。例如，針對體重約70 kg成年人類之每日候選劑量可在約1 mg至約1000 mg之範圍內，諸如在約5 mg與約500 mg之間，且可採取單次或多次劑量之形式。 IV. 投予途徑
式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物（在本文中稱為活性成分）係藉由任何適用於待治療之病況的途徑來投予。合適途徑包括口服、直腸、鼻、肺部、局部（包括經頰及舌下）、陰道、及腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內、及硬膜外）、及類似者。將理解的是，途徑可隨例如接受者之病況而變化。本文之化合物的優點在於其等係口服生體可用的且可口服給藥。
本揭露之化合物（在本文中亦稱為活性成分）可藉由適用於待治療病況的任何途徑投予。合適的途徑包括口服、直腸、鼻、局部（包括經頰及舌下）、經皮、陰道、及腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內、及硬膜外）、及類似者。將理解的是，途徑可隨例如接受者之病況而變化。本文所揭示之某些化合物的優點在於其等係口服生物可用的且可口服給藥。
本揭露之化合物可根據有效給藥方案向個體投予一段所欲的時間或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、或至少約12個月或更久。在一些實施例中，在個體壽命之期間，以每日或間歇性排程投予化合物。
本揭露之化合物之劑量或給藥頻率可在治療過程中基於投予醫師之判斷調整。
化合物可以有效量向個體（例如人類）投予。在一些實施例中，化合物每日投予一次。
化合物可藉由任何可用的途徑及手段投予，諸如藉由口服或腸胃外（例如靜脈內）投予。化合物之治療有效量可包括每天約0.00001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重，諸如每天約0.0001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重，或諸如每天約0.001 mg/kg體重至每天約1 mg/kg體重，或諸如每天約0.01 mg/kg體重至每天約1 mg/kg體重，或諸如每天約0.05 mg/kg體重至每天約0.5 mg/kg體重，或諸如每天約0.3 mg至約30 mg，或諸如每天約30 mg至約300 mg。
本揭露之化合物可與一或多種額外治療劑以任何劑量的本揭露之化合物（例如約1 mg至約1000 mg的化合物）組合。治療有效量可包括約1 mg/劑至約1000 mg/劑，諸如約50 mg/劑至約500 mg/劑、或諸如約100 mg/劑至約400 mg/劑、或諸如約150 mg/劑至約350 mg/劑、或諸如約200 mg/劑至約300 mg/劑。本揭露之化合物之其他治療有效量係每劑量約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、或約500 mg。本揭露之化合物之其他治療有效量係每劑量約100 mg、或每劑量約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、或約500 mg。單次劑量可每小時、每天、或每週投予。例如，單次劑量可約每1小時、約2、約3、約4、約6、約8、約12、約16投予一次、或約每24小時投予一次。單次劑量亦可約每1天、約2、約3、約4、約5、約6投予一次、或約每7天投予一次。單次劑量亦可約每1週、約2、約3投予一次、或約每4週投予一次。在一些實施例中，單次劑量可約每週投予一次。單次劑量亦可約每月投予一次。
本揭露之化合物的其他治療有效量係約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、或約100 mg/劑。
本揭露之化合物之劑量的頻率可由個別患者的需求判定，且可係例如每天一次、或每天兩次或更多次。只要治療疾病或病況需要，持續投予化合物。例如，可向患有癌症之人類投予化合物達約20天至約180天的期間、或例如達約20天至約90天的期間、或例如達約30天至約60天的期間。
投予可係間歇性的，其中在數天或更多天的期間內，患者接受每日劑量的本揭露之化合物，接著在數天或更多天的期間內，患者並未接受每日劑量的化合物。例如，患者可每隔一天、或每週三次接受一定劑量的化合物。再次舉實例而言，患者可每天接受一定劑量的化合物達約1至約14天的期間，接著在約7至約21天的期間內，患者並未接受一定劑量的化合物，接著在後續的期間（例如約1至約14天）內，患者再次接受每日劑量的化合物。依臨床上所需治療患者時，可重複投予化合物、接著不投予化合物之交替期。
在一些實施例中，提供醫藥組成物，其包含本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、與一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑、及醫藥上可接受之賦形劑之組合。
在一些實施例中，提供套組，其包含本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、與一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑之組合。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一、二、三、四、或更多種額外治療劑組合。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與兩種額外治療劑組合。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與三種額外治療劑組合。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與四種額外治療劑組合。一、二、三、四、或更多種額外治療劑可為選自相同類型治療劑之不同治療劑，及/或其可為選自不同類型之治療劑。
在一些實施例中，當本揭露之化合物係與一或多種如本文所述之額外治療劑組合時，該組成物之組分係以同時或依序方案投予。當依序投予時，組合可在二或更多次投予中投予。
在一些實施例中，本揭露之化合物係與一或多種額外治療劑組合成單位劑型(unitary dosage form)，以同時投予至患者，例如作為用於口服投予之固體劑型。
在一些實施例中，本揭露之化合物係與一或多種額外治療劑共投予。
為了延長本揭露之化合物的效應，通常所欲的是減緩皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶材料之液體懸浮液來達成。化合物之吸收速率因而取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體大小及晶形。替代地，腸胃外投予之化合物形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成。藉由在可生物降解聚合物（諸如聚乳酸-聚甘醇酸）中形成化合物之微囊基質來製造可注射貯劑(depot)形式。取決於化合物與聚合物之比率及所採用之具體聚合物之本質，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。貯劑可注射配方亦藉由將化合物包埋在與身體組織相容的微脂體或微乳液中來製備。 V. 組合療法
本揭露之化合物及本文提供之組成物亦與其他活性治療劑組合使用。其他活性治療劑可係適當的抗癌或抗病毒（例如抗HIV或抗B型肝炎病毒）劑。 A. 組合療法 1. 癌症
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與一或多種額外治療劑組合，該一或多種額外治療劑例如抑制性免疫檢查點阻斷劑或抑制劑、刺激性免疫檢查點刺激劑、促效劑或活化劑、化學治療劑、抗癌劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗增生劑、抗血管生成劑、消炎劑、免疫治療劑、治療性抗原結合分子（呈任何形式之單及多特異性抗體及其片段（例如包括但不限於DART ®、Duobody ®、BiTE ®、BiKE、TriKE、XmAb ®、TandAb ®、scFv、Fab、Fab衍生物）、雙特異性抗體、非免疫球蛋白抗體擬似物（例如包括但不限於阿德耐汀(adnectin)、親和抗體(affibody)分子、阿菲林(affilin)、黏合素(affimer)、阿非汀(affitin)、α抗體(alphabody)、抗運載蛋白(anticalin)、肽適體、犰狳重複蛋白(ARM)、阿去末(atrimer)、親和性多聚體(avimer)、經設計錨蛋白重複蛋白(DARPin ®)、非諾莫(fynomer)、打結素(knottin)、Kunitz域肽、單抗體(monobody)、及nanoCLAMP）、抗體藥物接合物(ADC)、抗體-肽接合物）、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯器，包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞（例如包括T細胞免疫治療劑、NK細胞免疫治療劑、或巨噬細胞免疫治療劑）、包含經工程改造T細胞受體(TCR-T)之細胞、或其任何組合。 說明性目標
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括但不限於目標（例如多肽或多核苷酸）之抑制劑、促效劑、拮抗劑、配體、調節劑、刺激劑、阻斷劑、活化劑、或抑制因子，目標包括但不限於：Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1基因（ABL，諸如ABL1）、乙醯CoA羧酸酶（諸如ACC1/2）、活化CDC激酶（ACK，諸如ACK1）、腺苷去胺酶、腺苷受體（諸如A2BR、A2aR、A3aR）、腺苷酸環化酶、ADP核苷環化酶-1、促腎上腺皮質素荷爾蒙受體(ACTH)、氣溶素(Aerolysin)、AKT1基因、AKT-5蛋白激酶、鹼性磷酸酶、Alpha 1腎上腺素受體、Alpha 2腎上腺素受體、α酮戊二酸去氫酶(KGDH)、胺肽酶N、AMP活化蛋白激酶、退行性淋巴瘤激酶（ALK，諸如ALK1）、雄性激素受體、血管生成素(Angiopoietin)（諸如配體-1、配體-2）、血管收縮素原(AGT)基因、鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物1 (AKT)蛋白激酶（諸如AKT1、AKT2、AKT3）、脂蛋白A-I (APOA1)基因、細胞凋亡誘導因子、細胞凋亡蛋白（諸如1、2）、細胞凋亡信號調節激酶（ASK，諸如ASK1）、精胺酸酶(I)、精胺酸去亞胺酶、芳香酶、星狀體同源物1 (ASTE1)基因、運動失調微血管擴張症與Rad 3相關(ATR)絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶、Aurora蛋白激酶（諸如1、2）、Axl酪胺酸激酶受體、4-1BB配體(CD137L)、含桿狀病毒IAP重複之5 (BIRC5)基因、基礎免疫球蛋白(Basigin)、B細胞淋巴瘤2 (BCL2)基因、Bcl2結合組件3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR（斷點簇集區）蛋白與基因、β腎上腺素受體、β-鏈蛋白、B-淋巴球抗原CD19、B-淋巴球抗原CD20、B-淋巴球細胞黏附分子、B-淋巴球刺激配體、骨成形性蛋白-10配體、骨成形性蛋白-9配體調節劑、短尾蛋白(Brachyury protein)、緩激肽受體(Bradykinin receptor)、B-Raf原致癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪胺酸激酶、含布羅莫域(Bromodomain)與外部域(BET)布羅莫域之蛋白（諸如BRD2、BRD3、BRD4）、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)、鈣調蛋白、鈣調蛋白依賴性蛋白激酶（CaMK，諸如CAMKII）、癌症睪丸抗原2、癌症睪丸抗原NY-ESO-1、癌症/睪丸抗原1B (CTAG1)基因、大麻受體受體（諸如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶（CK，諸如CKI、CKII）、凋亡蛋白酶（諸如凋亡蛋白酶-3、凋亡蛋白酶-7、凋亡蛋白酶-9）、凋亡蛋白酶8細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶CASP8-FADD樣調節劑、凋亡蛋白酶募集域蛋白質-15、組織蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、檢查點激酶（諸如CHK1、CHK2）、趨化因子（C-C模塊）受體（諸如CCR2、CCR4、CCR5、CCR8）、趨化因子（C-X-C模塊）受體（諸如CXCR1、CXCR2、CXCR3、及CXCR4）、趨化因子CC21配體、膽囊收縮素CCK2受體、絨膜促性腺激素、c-Kit（酪胺酸蛋白激酶Kit或CD117）、CISH（含細胞介素誘導性SH2之蛋白）、緊密連接蛋白(Claudin)（諸如6、18）、分化簇(CD)（諸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配體受體、CD40配體、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e (CEACAM6)、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原；簇集素(clusterin, CLU)基因、簇集素、c-Met（肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor, HGFR)）、補體C3、結締組織生長因子、COP9信號體亞基5、CSF-1（colony-stimulating factor 1 receptor,集落刺激因子1受體）、CSF2基因、CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞蛋白4）受體、C型凝集素結構域蛋白9A（C-type lectin domain protein 9A, CLEC9A）、細胞週期素D1、細胞週期素G1、細胞週期素依賴性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK，諸如CDK1、CDK12、CDK1B、CDK2-9）、環氧合酶（諸如COX1、COX2）、CYP2B1基因、半胱胺酸棕櫚酰轉移酶豪豬、細胞色素P450 11B2、細胞色素P450 17、細胞色素P450 17A1、細胞色素P450 2D6、細胞色素P450 3A4、細胞色素P450還原酶、細胞介素信號傳導-1、細胞介素信號傳導-3、細胞質異檸檬酸脫氫酶、胞嘧啶脫胺酶、胞嘧啶DNA甲基轉移酶、細胞毒性T淋巴細胞蛋白4、DDR2基因、DEAD-box解旋酶6 (DDX6)、死亡受體5（DR5、TRAILR2）、死亡受體4（DR4、TRAILR1）、δ樣蛋白質配體（諸如3、4）、脫氧核糖核酸酶、去泛素化酶(Deubiquitinating enzyme, DUB)、Dickkopf-1配體、二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)、二氫嘧啶脫氫酶、二肽基肽酶IV、盤狀域受體（discoidin domain receptor, DDR，例如DDR1）、二醯基甘油激酶ζ(Diacylglycerol kinase zeta, DGKZ)、DNA結合蛋白（諸如HU-β）、DNA依賴蛋白激酶、DNA旋轉酶、DNA甲基轉移酶、DNA聚合酶（諸如α）、DNA引物酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互變同功酶、E3泛素蛋白-連接酶（諸如RNF128、CBL-B）、棘皮動物微管樣蛋白4、EGFR酪胺酸激酶受體、彈性蛋白酶、延伸因子1 α 2、延伸因子2、內皮糖蛋白、內切核酸酶、內質網胺肽酶（endoplasmic reticulum aminopeptidase, ERAP，諸如ERAP1、ERAP2）、內質網蛋白、內皮唾液酸蛋白、內皮抑素、內皮素（諸如ET-A、ET-B）、zeste同源物2之增強子(Enhancer of zeste homolog 2, EZH2)、肝配蛋白(Ephrin, EPH)酪胺酸激酶（諸如Epha3、Ephb4)、肝配蛋白B2配體、表皮生長因子、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)基因、Epigen、上皮細胞黏附分子(Epithelial cell adhesion molecule, EpCAM)、Erb-b2（v-erb-b2禽紅細胞白血病病毒癌基因同源物2）酪胺酸激酶受體、Erb-b3酪胺酸激酶受體、Erb-b4酪胺酸激酶受體、E-選擇素、雌二醇17 β脫氫酶、雌激素受體（諸如α、β）、雌激素相關受體、真核翻譯起始因子5A (EIF5A)基因、輸出蛋白1、細胞外信號相關激酶（諸如1、2）、細胞外信號調節激酶(ERK)、缺氧誘導因子脯胺醯羥化酶（Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase, HIF-PH或EGLN）、因子（諸如Xa、VIIa）、法尼醇X受體(farnesoid x receptor, FXR)、Fas配體、脂肪酸合酶(Fatty acid synthase, FASN)、鐵蛋白、FGF-2配體、FGF-5配體、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF，諸如FGF1、FGF2、FGF4）、纖連蛋白、黏著斑激酶（focal adhesion kinase, FAK，諸如FAK2）、葉酸水解酶前列腺特異性膜抗原1（folate hydrolase prostate-specific membrane antigen 1, FOLH1）、葉酸受體（諸如α）、葉酸、葉酸轉運蛋白1、FYN酪胺酸激酶、配對鹼性胺基酸裂解酶(FURIN)、β-葡萄醣醛酸酶、半乳糖基轉移酶、半乳糖凝集素-3、神經節苷脂GD2、糖皮質激素、糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白GITR受體、谷胺酸羧肽酶II、谷胺醯胺酶、谷胱甘肽S-轉移酶P、糖原合酶激酶（glycogen synthase kinase, GSK，諸如3-β）、磷脂醯肌醇蛋白聚糖3 (Glypican 3, GPC3)、促性腺激素-釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GNRH)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)受體、粒細胞集落刺激因子(Granulocyte-colony stimulating factor, GCSF)配體、生長因子受體結合蛋白2 (growth factor receptor-bound protein 2, GRB2)、Grp78（78 kDa glucose-regulated protein, 78 kDa葡萄糖調節蛋白）鈣結合蛋白、分子伴侶groEL2基因、血紅素加氧酶1 (Heme oxygenase 1, HO1)、血紅素加氧酶2 (HO2)、熱休克蛋白（諸如27、70、90α、β）、熱休克蛋白基因、熱穩定腸毒素受體、刺猬蛋白、乙醯肝素酶、肝細胞生長因子、HERV-H LTR結合蛋白2、己糖激酶、組胺H2受體、組蛋白甲基轉移酶(DOT1L)、組蛋白脫乙醯酶（histone deacetylase, HDAC，諸如1、2、3、6、10、11）、組蛋白H1、組蛋白H3、HLA I類抗原（A-2α）、HLA II類抗原、HLA I類抗原α G (HLA-G)、非經典HLA、同源盒蛋白NANOG、HSPB1基因、人白細胞抗原(HLA)、人乳頭瘤病毒（諸如E6、E7）蛋白、透明質酸、透明質酸酶、缺氧誘導因子-1 α (Hypoxia inducible factor-1 alpha, HIF1α)、印跡母體表達轉錄物(H19)基因、絲裂原活化蛋白激酶1 (mitogen-activated protein kinase 1, MAP4K1)、酪胺酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶（I-Kappa-B kinase, IKK，諸如IKKbe）、IL-1 α、IL-1 β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受體α亞單位、IL-2、IL-3受體、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白（諸如G、G1、G2、K、M）、免疫球蛋白Fc受體、免疫球蛋白γ Fc受體（諸如I、III、IIIA）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO，諸如IDO1及IDO2）、吲哚胺吡咯2,3-雙加氧酶1抑制劑、胰島素受體、胰島素樣生長因子（諸如1、2）、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、細胞間黏附分子1 (Intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1)、干擾素（諸如α、α2、β、γ）、黑素瘤中不存在的干擾素誘導蛋白2 (absent in melanoma 2, AIM2)、干擾素I型受體、介白素1配體、介白素13受體α 2、介白素2配體、介白素1受體相關激酶4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4, IRAK4)、介白素2、介白素29配體、介白素35 (Interleukin 35, IL-35)、異檸檬酸脫氫酶（諸如IDH1、IDH2）、Janus激酶（Janus kinase, JAK，諸如JAK1、JAK2)、Jun N末端激酶、激肽釋放酶相關肽酶3 (kallikrein-related peptidase 3, KLK3)基因、殺手細胞Ig樣受體、激酶插入域受體(Kinase insert domain receptor, KDR)、驅動蛋白樣蛋白KIF11、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS)基因、親吻素(Kisspeptin, KiSS-1)受體、KIT基因、v-kit Hardy-Zuckerman 4貓肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)酪胺酸激酶、乳鐵蛋白、羊毛甾醇-14去甲基化酶、LDL受體相關蛋白-1、白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族B成員1 (Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 1, ILT2)、白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族B成員2 (Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2, ILT4)、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶血素、L-選擇素、黃體生成素受體、裂解酶、淋巴細胞活化基因3蛋白(lymphocyte activation gene 3 protein, LAG-3)、淋巴細胞抗原75、淋巴細胞功能抗原3受體、淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶(lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, LCK)、淋巴細胞趨化因子、Lyn（Lck/Yes新型）酪胺酸激酶、離胺酸去甲基化酶（諸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D）、溶血磷脂酸-1受體、溶酶體相關膜蛋白家族(lysosomal-associated membrane protein family, LAMP)基因、離胺醯氧化酶同源物2、離胺醯氧化酶蛋白(lysyl oxidase protein, LOX)、5-脂氧合酶(5-Lipoxygenase, 5-LOX)、造血祖細胞激酶1 (Hematopoietic Progenitor Kinase 1, HPK1)、肝細胞生長因子受體(MET)基因、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, MCSF)配體、巨噬細胞遷移抑制事實、MAGEC1基因、MAGEC2基因、主要穹窿蛋白、MAPK活化蛋白激酶（諸如MK2）、Mas相關G蛋白偶聯受體、基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotease, MMP，諸如MMP2、MMP9）、Mcl-1分化蛋白、Mdm2 p53結合蛋白、Mdm4蛋白、Melan-A (MART-1)黑色素瘤抗原、黑素細胞蛋白Pmel 17、黑素細胞刺激素配體、黑素瘤抗原家族A3 (MAGEA3)基因、黑素瘤相關抗原（諸如1、2、3、6）、膜銅胺氧化酶、間皮素、MET酪胺酸激酶、代謝型谷胺酸受體1、金屬還原酶STEAP1（six transmembrane epithelial antigen of the prostate 1,前列腺六跨膜上皮抗原1）、轉移抑制素、蛋胺酸胺基肽酶-2、甲基轉移酶、線粒體3酮醯輔酶A硫解酶、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activate protein kinase, MAPK)、絲裂原活化蛋白激酶（MEK，諸如MEK1、MEK2）、mTOR（雷帕黴素之機制目標（絲胺酸/蘇胺酸激酶）、mTOR複合物（諸如1、2）、黏蛋白（諸如1、5A、16）、mut T同源物（MTH，諸如MTH1）、Myc原癌基因蛋白、髓細胞白血病1 (myeloid cell leukemia 1, MCL1)基因、肉荳蔻醯化富含丙胺酸蛋白激酶C底物(myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate, MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基轉移酶、利鈉肽受體C、神經細胞黏附分子1、神經激肽1 (Neurokinin 1, NK1)受體、神經激肽受體、神經纖毛蛋白2、NFκB活化蛋白、NIMA相關激酶9 (NEK9)、一氧化氮合酶、NK細胞受體、NK3受體、NKG2 A B活化NK受體、NLRP3（NACHT LRR PYD域蛋白3）調節劑、去甲腎上腺素轉運蛋白、Notch（諸如Notch-2受體、Notch-3受體、Notch-4受體）、核紅細胞2相關因子2、核因子(Nuclear Factor, NF) κ B、核仁素、核磷蛋白、核磷蛋白間變性淋巴瘤激酶(nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase, NPM-ALK)、2氧戊二酸脫氫酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶、阿片受體（諸如δ）、鳥胺酸脫羧酶、乳清酸磷酸核糖基轉移酶、孤兒核激素受體NR4A1、骨鈣素、破骨細胞分化因子、骨橋蛋白、OX-40（腫瘤壞死因子受體超家族成員4, tumor necrosis factor receptor superfamily member 4, TNFRSF4或CD134）受體、P3蛋白、p38激酶、p38 MAP激酶、p53腫瘤抑制蛋白、甲狀旁腺激素配體、過氧化物酶體增殖物活化受體（peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR，諸如α、δ、γ）、P-糖蛋白（諸如1）、磷酸酶及張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog, PTEN)、磷脂醯肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)、磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide-3 kinase, PI3K，諸如α、δ、γ）、磷酸化酶激酶(phosphorylase kinasev, PK)、PKN3基因、胎盤生長因子、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor, PDGF，諸如α、β）、血小板衍生生長因子（PDGF，諸如α、β）、多效耐藥轉運蛋白、叢蛋白B1、PLK1基因、polo樣激酶(polo-like kinase, PLK)、Polo樣激酶1、聚(ADP-核糖)聚合酶（Poly (ADP- ribose) polymerase, PARP，諸如PARP1、PARP2及PARP3、PARP7及單PARP）、黑色素瘤中優先表達的抗原(Preferentially expressed antigen in melanoma, PRAME)基因、異戊二烯結合蛋白(Prenyl-binding protein, PrPB)、可能的轉錄因子PML、孕酮受體、程序性細胞死亡1 (Programmed cell death 1, PD-1)、程序性細胞死亡配體1抑制劑(Programmed cell death ligand 1 inhibitor, PD-L1)、前列腺素原(Prosaposin,s PSAP)基因、前列腺素受體(Prostanoid receptor, EP4)、前列腺素E2合酶、前列腺特異性抗原、前列腺酸性磷酸酶、蛋白酶體、蛋白E7、蛋白法尼基轉移酶、蛋白激酶（protein kinase, PK，諸如A、B、C）、蛋白酪胺酸激酶、蛋白酪胺酸磷酸酶β、原癌基因絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶（Proto-oncogene serine/threonine-protein kinase, PIM，諸如PIM-1、PIM-2、PIM-3）、P-選擇素、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤受體P2X配體門控離子通道7 (purinergic receptor P2X ligand gated ion channel 7, P2X7)、丙酮酸脫氫酶(Pyruvate dehydrogenase, PDH)、丙酮酸脫氫酶激酶、丙酮酸激酶(Pyruvate kinase, PYK)、5-α-還原酶、Raf蛋白激酶（諸如1、B）、RAF1基因、Ras基因、Ras GTP酶、RET基因、Ret酪胺酸激酶受體、視網膜母細胞瘤相關蛋白、視黃酸受體（諸如γ）、視黃酸X受體、Rheb（在腦中富集之Ras同源物）GTP酶、Rho（Ras同源物）相關蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸還原酶（諸如M2亞基）、核醣體蛋白S6激酶、RNA聚合酶（諸如I、II）、Ron (Recepteur d'Origine Nantais)酪胺酸激酶、ROS1（ROS原癌基因1、受體酪胺酸激酶）基因、Ros1酪胺酸激酶、Runt-相關轉錄因子3、γ-分泌酶、S100鈣結合蛋白A9、肌內質鈣ATP酶、第二線粒體衍生的半胱天冬酶活化劑(Second mitochondria-derived activator of caspases, SMAC)蛋白、分泌型捲曲相關蛋白2、分泌型磷脂酶A2、腦信號蛋白-4D、絲胺酸蛋白酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinase, STK)、絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶（serine/threonine-protein kinase, TBK，諸如TBK1）、信號傳導及轉錄（signal transduction and transcription, STAT，諸如STAT-1、STAT-3、STAT-5）、信號淋巴細胞活化分子(Signaling lymphocytic activation molecule, SLAM)家族成員7、前列腺六跨膜上皮抗原(six-transmembrane epithelial antigen of the prostate, STEAP)基因、SL細胞介素配體、平滑(smoothened, SMO)受體、碘化鈉協同轉運蛋白、磷酸鈉協同轉運蛋白2B、生長抑素受體（諸如1、2、3、4、5）、聲波刺猬蛋白、無七之子(Son of sevenless, SOS)、特異性蛋白1 (Specific protein 1, Sp1)轉錄因子、鞘磷脂合酶、鞘胺醇激酶（諸如1、2）、鞘胺醇-1-磷酸受體-1、脾酪胺酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)、SRC基因、Src酪胺酸激酶、穩定蛋白-1 (Stabilin-1, STAB1)、STAT3基因、類固醇硫酸酯酶、干擾素基因刺激劑(Stimulator of interferon genes, STING)受體、干擾素基因刺激物蛋白、基質細胞衍生因子1配體、SUMO（small ubiquitin-like modifier,小泛素樣修飾劑）、超氧化物歧化酶、細胞介素信號調節劑抑制劑(Suppressor of cytokine signaling modulators, SOCS)、生存素蛋白、突觸蛋白3、多配體蛋白聚糖-1、突觸核蛋白α、T細胞表面糖蛋白CD28、坦克結合激酶(tank-binding kinase, TBK)、TATA盒結合蛋白相關因子RNA聚合酶I亞基B (TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B, TAF1B)基因、T細胞CD3糖蛋白ζ鏈、T細胞分化抗原CD6、含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白-域-3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3, TIM-3)、T細胞表面糖蛋白CD8、Tec蛋白酪胺酸激酶、Tek酪胺酸激酶受體、端粒酶、端粒酶反轉錄酶(Telomerase reverse transcriptase, TERT)基因、生腱蛋白、三素修復核酸外切酶1 (Three prime repair exonuclease 1, TREX1)、三素修復外切核酸酶2 (TREX2)、血小板生成素受體、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合酶、胸腺素（諸如α1）、甲狀腺激素受體、促甲狀腺激素受體、組織因子、TNF相關凋亡誘導配體、TNFR1相關死亡域蛋白、TNF相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)受體、TNFSF11基因、TNFSF9基因、類鐸受體（Toll-like receptor, TLR，諸如1-13）、拓撲同功酶（諸如I、II、III）、轉錄因子、轉移酶、轉鐵蛋白(Transcription factor, Transferase, transferrin, TF)、轉化生長因子α (transforming growth factor alpha, TGFα)、轉化生長因子β (TGFB)及其同種型、TGFβ 2配體、轉化生長因子TGF-β受體激酶、轉谷胺醯胺酶、易位相關蛋白、跨膜糖蛋白NMB、Trop-2鈣信號傳導子、滋養層糖蛋白(trophoblast glycoprotein, TPBG)基因、滋養層糖蛋白、原肌球蛋白受體激酶(Tropomyosin receptor kinase, Trk)受體（諸如TrkA、TrkB、TrkC）、色胺酸2,3-雙加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO)、色胺酸5-羥化酶、微管蛋白、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor, TNF，諸如α、β）、腫瘤壞死因子13C受體、腫瘤進展位點2 (tumor progression locus 2, TPL2)、腫瘤蛋白53 (Tumor protein 53, TP53)基因、腫瘤抑制候選物2 (Tumor suppressor candidate 2, TUSC2)基因、腫瘤特異性新抗原、酪胺酸酶、酪胺酸羥化酶、酪胺酸激酶(tyrosine kinase, TK)、酪胺酸激酶受體、具有免疫球蛋白樣及EGF樣域之酪胺酸激酶(Tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains, TIE)受體、酪胺酸蛋白激酶ABL1抑制劑、泛素、泛素羧基水解酶同功酶L5、泛素硫酯酶14、泛素結合酶E2I（UBE2I、UBC9）、泛素特異性加工蛋白酶7 (USP7)、尿素酶、尿激酶纖溶酶原活化劑、子宮珠蛋白、香草素VR1、血管細胞黏附蛋白1、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、T細胞活化之V域Ig抑制劑(V-domain Ig suppressor of T-cell activation, VISTA)、VEGF-1受體、VEGF-2受體、VEGF-3受體、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、維生素D3受體、原癌基因酪胺酸蛋白激酶、Mer（Mer酪胺酸激酶受體調節劑)、YAP（Yes相關蛋白調節劑）es、Wee-1蛋白激酶、Werner症候群RecQ樣解旋酶(Werner Syndrome RecQ Like Helicase, WRN)、Wilms腫瘤抗原1、Wilms腫瘤蛋白、含WW域之轉錄調節蛋白1 (WW domain containing transcription regulator protein 1, TAZ)、X-連接的凋亡蛋白抑制劑，鋅指蛋白轉錄因子、或其任何組合。 例示性作用機轉
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可依其作用機制分類為例如下列群組： 抗代謝物/抗癌症劑，諸如嘧啶類似物氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、CPX-351（脂質體阿糖胞苷、道諾黴素）、及TAS-118； α1腎上腺素受體/α2腎上腺素受體拮抗劑，諸如鹽酸苯氧苯胺明(phenoxybenzamine)（注射型，嗜鉻細胞瘤）； 雄性激素受體拮抗劑，諸如尼魯米特(nilutamide)； 抗鈣黏素抗體，諸如HKT-288； 抗含富白胺酸重複15 (LRRC15)抗體，諸如ABBV-085。ARGX-110； 血管張力素受體阻斷劑，一氧化氮供體； 反義寡核苷酸，諸如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100（普瑞博森）、IONIS-STAT3-2.5Rx； 抗促血管生成素(ANG)-2抗體，諸如MEDI3617及LY3127804； 抗ANG-1/ANG-2抗體，諸如AMG-780； 抗CSF1R抗體，諸如艾瑪圖單抗(emactuzumab)、LY3022855、AMG-820、FPA-008（卡比拉單抗(cabiralizumab)）； 抗內皮糖蛋白(endoglin)抗體，諸如TRC105（卡妥昔單抗(carotuximab)）； 抗ERBB抗體，諸如CDX-3379、HLX-02、塞里班土單抗(seribantumab)； 抗HER2抗體，諸如HERCEPTIN ®（曲妥珠單抗(trastuzumab)）、曲妥珠單抗生物相似藥、馬格土希單抗(margetuximab)、MEDI4276、BAT-8001、帕妥珠單抗(Pertuzumab, Perjeta)、RG6264、ZW25（靶向胞外域2及4之雙特異性HER2導向抗體；Cancer Discov.2019 Jan; 9(1):8; PMID: 30504239）； 抗HLA-DR抗體，諸如IMMU-114； 抗IL-3抗體，諸如JNJ-56022473； 抗TNF受體超家族成員18（TNFRSF18、GITR；NCBI基因ID：8784）抗體，諸如MK-4166、MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323；及描述於例如下列中者：國際專利公開案第WO 2017/096179號、第WO 2017/096276號、第WO 2017/096189號；及WO 2018/089628； 抗EphA3抗體，諸如KB-004； 抗CD37抗體，諸如奧特勒土珠單抗(otlertuzumab) (TRU-016)； 抗FGFR-3抗體，諸如LY3076226、B-701； 抗FGFR-2抗體，諸如GAL-F2； 抗C5抗體，諸如ALXN-1210； 抗EpCAM抗體，諸如VB4-845； 抗CEA抗體，諸如RG-7813； CD66C)抗體，諸如BAY-1834942、NEO-201 (CEACAM 5/6)； 抗GD2抗體，諸如APN-301； 抗介白素-17 (IL-17)抗體，諸如CJM-112； 抗介白素-1β抗體，諸如康納單抗(canakinumab) (ACZ885)、VPM087； 抗碳酸酐酶9 (CA9, CAIX)抗體，諸如TX-250； 抗CD38抗體，諸如伊沙妥昔單抗(isatuximab)、MOR-202、TAK-079； 抗CD38阿騰金(attenukine)，諸如TAK573； 抗黏液素1 (MUC1)抗體，諸如加迪珠單抗(gatipotuzumab)、Mab-AR-20.5； 抗CD33抗體，諸如IMGN-779； 抗KMA抗體，諸如MDX-1097； 抗CD55抗體，諸如PAT-SC1； 抗c-Met抗體，諸如ABBV-399； 抗PSMA抗體，諸如ATL-101； 抗CD100抗體，諸如VX-15； 抗EPHA3抗體，諸如非巴珠單抗(fibatuzumab)； 抗APRIL抗體，諸如BION-1301； 抗纖維母細胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗體，諸如RG7461； 抗纖維母細胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗體，諸如RG7386； 抗岩藻糖基GM1抗體，諸如BMS-986012； 抗IL-8（介白素-8）抗體，諸如HuMax-Inflam； 抗肌肉生長抑制素(myostatin)抑制劑，諸如蘭多單抗(landogrozumab)； 抗δ樣蛋白配體3 (DDL3)抗體，諸如洛伐妥珠單抗特西林(rovalpituzumab tesirine)； 抗DLL4（δ樣蛋白配體4）抗體，諸如登西珠單抗(demcizumab)； 抗群集素(clusterin)抗體，諸如AB-16B5； 抗蝶素(ephrin)-A4 (EFNA4)抗體，諸如PF-06647263； 抗RANKL抗體，諸如地諾單抗(denosumab)； 抗間皮素抗體，諸如BMS-986148、抗MSLN-MMAE； 抗磷酸鈉共轉運蛋白2B (NaP2B)抗體，諸如立伐土珠單抗(lifastuzumab) 抗TGFb抗體，諸如SAR439459； 抗轉化生長因子-β (TGF-β)抗體，諸如ABBV-151、LY3022859、NIS793、XOMA 089； 嘌呤類似物、葉酸拮抗劑（諸如普拉曲沙(pralatrexate)）、克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin)、氟達拉濱(fludarabine)、及相關抑制劑； 抗增生/抗有絲分裂劑，包括天然產物，諸如長春花生物鹼（長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)）、及微管破壞劑，諸如紫杉烷（太平洋紫杉醇、多西紫杉醇）、長春鹼(vinblastin)、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素、長春瑞濱(NAVELBINE ®)、及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)（依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)）； DNA損害劑，諸如放線菌素、安吖啶(amsacrine)、白消安、卡鉑、氯芥苯丁酸、順鉑、環磷醯胺(CYTOXAN ®)、放線菌素D、道諾黴素、阿黴素、DEBDOX、泛艾黴素(epirubicin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、黴法蘭(melphalan)、二氯甲二乙胺(merchlorethamine)、絲裂黴素C、米托蒽醌、亞硝基尿素、丙卡巴肼(procarbazine)、Taxol、Taxotere、替尼泊苷、依託泊苷、及三乙烯硫磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)； DNA低甲基化劑，諸如瓜達西他濱(guadecitabine) (SGI-110)、ASTX727； 抗生素，諸如放線菌素D、道諾黴素、阿黴素、艾達黴素(idarubicin)、蒽環、米托蒽醌、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)（光輝黴素(mithramycin)）； 酶，諸如L-天冬醯胺酸酶，其全身性代謝L-天冬醯胺酸並剝奪不具有合成自己的天冬醯胺酸之能力的細胞； 靶向Bcl-2之DNAi寡核苷酸，諸如PNT2258；活化或再活化潛伏人類免疫不全病毒(HIV)之藥劑，諸如帕比司他及羅米地辛； 天冬醯胺酸酶刺激劑，諸如克立他酶(crisantaspase) (Erwinase ®)及GRASPA (ERY-001, ERY-ASP)、聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)、培門冬酶(pegaspargase)； 泛Trk、ROS1、及ALK抑制劑，諸如恩替替尼(entrectinib)、TPX-0005； 退行性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，諸如艾樂替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)、安聖莎(alecensa) (RG7853)、ALUNBRIG ®（布格替尼(brigatinib)）； 抗增生/抗有絲分裂烷化劑，諸如氮芥環磷醯胺及類似物（例如黴法蘭、氯芥苯丁酸、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa)）、烷基亞硝基尿素（例如卡莫司汀）及類似物、鏈佐星、及三氮烯（例如達卡巴嗪(dacarbazine)）； 抗增生/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物（甲胺喋呤）； 鉑配位錯合物（例如順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)、及卡鉑）、丙卡巴肼、羥基尿素、米托坦、及胺魯米特； 荷爾蒙、荷爾蒙類似物（例如雌激素、它莫西芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、及尼魯米特(nilutamide)）、及芳香酶抑制劑（例如來曲唑及阿那曲唑）； 抗血小板劑；抗凝血劑，諸如肝素、合成肝素鹽、及其他凝血酶抑制劑； 纖維蛋白溶解劑，諸如組織纖維蛋白溶酶原活化物、鏈激酶、尿激酶、阿斯匹靈、雙吡大莫(dipyridamole)、氯苄噻啶(ticlopidine)、及氯吡格雷(clopidogrel)； 抗移動劑；抗分泌劑（例如布瑞汀(breveldin)）； 免疫抑制劑，諸如他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、及黴酚酸酯(mycophenolate)； 生長因子抑制劑、及血管內皮生長因子抑制劑； 纖維母細胞生長因子抑制劑，諸如FPA14； AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如二甲雙胍鹽酸鹽； ADP核糖基環化酶-1抑制劑，諸如達雷木單抗(daratumumab, DARZALEX ®)； 凋亡蛋白酶募集域蛋白-15刺激劑，諸如米伐木肽(mifamurtide)（脂質體）； CCR5趨化介素拮抗劑，諸如MK-7690 (vicriviroc)； CDC7蛋白激酶抑制劑，諸如TAK-931； 膽固醇側鏈裂解酶抑制劑，諸如ODM-209； 二氫嘧啶去氫酶/乳清酸鹽磷酸核糖基轉移酶抑制劑，諸如西福松(Cefesone)（替加氟(tegafur) +吉美嘧啶(gimeracil) +奧替拉西(oteracil)鉀）； DNA聚合酶/核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如氯法拉濱(clofarabine)； DNA干擾寡核苷酸，諸如PNT2258、AZD-9150； 雌激素受體調節劑，諸如巴多昔芬(bazedoxifene)； 雌激素受體促效劑/助孕素受體拮抗劑，諸如TRI-CYCLEN LO（降雄甾炔酮(norethindrone) +乙炔雌二醇）； HLA I類抗原A-2α調節劑，諸如FH-MCVA2TCR； HLA I類抗原A-2α/MART-1黑色素瘤抗原調節劑，諸如MART-1 F5 TCR經工程改造PBMC； 人類顆粒性白血球聚落刺激因子，諸如PF-06881894； GNRH受體促效劑，諸如亮丙瑞林乙酸酯(leuprorelin acetate)、亮丙瑞林乙酸酯持續釋放貯劑(ATRIGEL)、曲普瑞林雙羥萘酸鹽(triptorelin pamoate)、戈舍瑞林乙酸酯(goserelin acetate)；； GNRH受體拮抗劑，諸如惡拉戈利(elagolix)、瑞拉戈利(relugolix)、地加瑞克(degarelix)； 內質蛋白(Endoplasmin)調節劑，諸如安羅替尼(anlotinib)； H+ K+ ATP酶抑制劑，諸如奧美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)； ICAM-1/CD55調節劑，諸如卡瓦塔克(cavatak, V-937)； IL-15/ IL-12調節劑，諸如SAR441000； 介白素23A抑制劑，諸如給西珠單抗(guselkumab)； 離胺酸特異性組蛋白去乙醯酶1抑制劑，諸如CC-90011； IL-12 Mrna，諸如MEDI1191； RIG-I調節劑，諸如RGT-100； NOD2調節劑，諸如SB-9200及IR-103。 助孕素受體促效劑，諸如左炔諾孕酮(levonorgestrel)； 蛋白質塞勒布隆(cereblon)調節劑，諸如CC-92480、CC-90009； 蛋白質塞勒布隆調節劑/DNA結合蛋白Ikaros抑制劑/鋅指結合蛋白Aiolos抑制劑，諸如伊柏米特(iberdomide)； 類視色素X受體調節劑，諸如亞利崔托寧(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)（口服配方）； RIP-1激酶抑制劑，諸如GSK-3145095； 選擇性雌激素受體降解劑，諸如AZD9833； SUMO抑制劑，諸如TAK-981； 血小板生成素受體促效劑，諸如艾曲泊帕(eltrombopag)； 甲狀腺荷爾蒙受體促效劑，諸如左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)； TNF促效劑，諸如他索納明(tasonermin)； 酪胺酸磷酸酶基質1抑制劑，諸如CC-95251； HER2抑制劑，諸如來那替尼(neratinib)、圖卡替尼(tucatinib) (ONT-380)； EGFR/ErbB2/Ephb4抑制劑，諸如特伐替尼(tesevatinib)； EGFR/HER2抑制劑，諸如TAK-788； EGFR家族酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如DZD-9008 EGFR/ErbB-2抑制劑，諸如瓦尼替尼(varlitinib)； 突變體選擇性EGFR抑制劑，諸如PF-06747775、EGF816（那紮替尼(nazartinib)）、ASP8273、ACEA-0010、BI-1482694； epha2抑制劑，諸如MM-310； 多梳蛋白(EED)抑制劑，諸如MAK683； DHFR抑制劑/葉酸轉運體1調節劑/葉酸受體拮抗劑，諸如普拉曲沙(pralatrexate)； DHFR/GAR轉甲醯酶/胸苷酸合成酶/轉移酶抑制劑，諸如培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)； p38 MAP激酶抑制劑，諸如那力替尼(ralimetinib)； PRMT抑制劑，諸如MS203、PF-06939999、GSK3368715、GSK3326595； 神經胺醇激酶2 (SK2)抑制劑，諸如奧帕尼布(opaganib)； 核紅細胞2相關因子2刺激劑，諸如奧瑪韋隆(omaveloxolone, RTA-408)； 肌旋蛋白受體激酶(TRK)抑制劑，諸如LOXO-195、ONO-7579； 黏液素1抑制劑，諸如GO-203-2C； MARCKS抑制劑，諸如BIO-11006； 葉酸拮抗劑，諸如阿弗地林(arfolitixorin)； 半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如GR-MD-02； 磷酸化P68抑制劑，諸如RX-5902； CD95/TNF調節劑，諸如奧弗沃巴(ofranergene obadenovec)； 泛PIM激酶抑制劑，諸如INCB-053914； IL-12基因刺激劑，諸如EGEN-001、特它奇基； 熱休克蛋白HSP90抑制劑，諸如TAS-116、PEN-866； VEGF/HGF拮抗劑，諸如MP-0250； VEGF配體抑制劑，諸如貝伐珠單抗(bevacizumab)生物相似藥； VEGF受體拮抗劑/VEGF配體抑制劑，諸如雷莫蘆單抗(ramucirumab)； VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3受體拮抗劑；諸如呋喹替尼； VEGF-1/VEGF-2受體調節劑，諸如HLA-A2402/HLA-A0201限制表位肽疫苗； 胎盤生長因子配體抑制劑/VEGF-A配體抑制劑，諸如阿柏西普(aflibercept)； SYK酪胺酸激酶/ JAK酪胺酸激酶抑制劑，諸如ASN-002； Trk酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如硫酸拉羅替尼(larotrectinib sulfate)； JAK3/JAK1/TBK1激酶抑制劑，諸如CS-12912； IL-24拮抗劑，諸如AD-IL24； NLRP3（NACHT LRR PYD域蛋白3）調節劑，諸如BMS-986299； RIG-I促效劑，諸如RGT-100； 氣溶素刺激劑，諸如托普欣(topsalysin)； P-醣蛋白1抑制劑，諸如HM-30181A； CSF-1拮抗劑，諸如ARRY-382、BLZ-945； CCR8抑制劑，諸如I-309、SB-649701、HG-1013、RAP-310； 抗間皮素抗體，諸如SEL-403； 胸苷激酶刺激物，諸如阿格維克(aglatimagene besadenovec)； Polo樣激酶1抑制劑，諸如PCM-075、安凡瑟替(onvansertib)； NAE抑制劑，諸如佩沃塔特(MLN-4924)、TAS-4464； 多效性途徑調節劑，諸如阿多米德(CC-122)； 澱粉樣蛋白質結合蛋白1抑制劑/泛素連接酶調節劑，佩沃塔特； FoxM1抑制劑，諸如硫鏈絲菌肽(thiostrepton)； UBA1抑制劑，諸如TAK-243； Src酪胺酸激酶抑制劑，諸如VAL-201； VDAC/HK抑制劑，諸如VDA-1102； Elf4a抑制劑，諸如羅西替布(rohinitib)、eFT226； TP53基因刺激劑，諸如ad-p53； 視黃酸受體促效劑，諸如視網酸； 視黃酸受體α (RARα)抑制劑，諸如SY-1425； SIRT3抑制劑，諸如YC8-02； 基質細胞衍生因子1配體抑制劑，諸如聚乙二醇化奧拉希德(olaptesed pegol, NOX-A12)； IL-4受體調節劑，諸如MDNA-55； 精胺酸酶-I刺激劑，諸如佩拉酶(pegzilarginase)； 拓樸異構酶I抑制劑，諸如伊立替康(irinotecan)鹽酸鹽、Onivyde； 拓樸異構酶I抑制劑/缺氧誘導性因子-1α抑制劑，諸如PEG-SN38（聚乙二醇化非特坎(firtecan pegol)）； 缺氧誘導性因子-1α抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385； CD122（IL-2受體）促效劑，諸如普留淨(proleukin)（阿地介白素(aldesleukin)，IL-2）；聚乙二醇化IL-2（例如NKTR-214）；IL-2之經修飾變體（例如THOR-707）； TLR7/TLR8促效劑，諸如NKTR-262； TLR7促效劑，諸如DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特(imiquimod)）； P53腫瘤抑制因子蛋白刺激劑，諸如克維林(kevetrin)； Mdm4/Mdm2 p53結合蛋白抑制劑，諸如ALRN-6924； 驅動蛋白軸蛋白(KSP)抑制劑，諸如非那西布(filanesib, ARRY-520)； CD80-fc融合蛋白抑制劑，諸如FPT-155； 多發性內分泌腺瘤蛋白(Menin)及混合系白血病(MLL)抑制劑，諸如KO-539； 肝臟x受體促效劑，諸如RGX-104； IL-10促效劑，諸如派羅地金(pegilodecakin, AM-0010)； VEGFR/PDGFR抑制劑，諸如沃羅拉尼(vorolanib)； IRAK4抑制劑，諸如CA-4948； 抗TLR-2抗體，諸如OPN-305； 鈣調蛋白調節劑，諸如CBP-501； 糖皮質激素受體拮抗劑，諸如瑞拉蘭特(relacorilant, CORT-125134)； 第二粒線體衍生凋亡蛋白酶活化物(SMAC)蛋白質抑制劑，諸如BI-891065； 乳鐵蛋白調節劑，諸如LTX-315； KIT原致癌基因，受體酪胺酸激酶(KIT)抑制劑，諸如PLX-9486； 血小板衍生生長因子受體α (PDGFRA)/ KIT原致癌基因，受體酪胺酸激酶(KIT)突變體特異性拮抗劑/抑制劑，諸如BLU-285、DCC-2618； 核輸出蛋白1抑制劑，諸如艾塔尼西(eltanexor)； CHST15基因抑制劑，諸如STNM-01； 生長抑素受體拮抗劑，諸如OPS-201； CEBPA基因刺激劑，諸如MTL-501； DKK3基因調節劑，諸如MTG-201； 趨化因子(CXCR1/CXCR2)抑制劑，諸如SX-682； p70s6k抑制劑，諸如MSC2363318A； 甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑，諸如M8891、APL-1202； 精胺酸N-甲基轉移酶5抑制劑，諸如GSK-3326595； CD71調節劑，諸如CX-2029 (ABBV-2029)； ATM（運動失調微血管擴張症）抑制劑，諸如AZD0156、AZD1390； CHK1抑制劑，諸如GDC-0575、LY2606368（普瑞替布(prexasertib)）、SRA737、RG7741 (CHK1/2)； CXCR4拮抗劑，諸如BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor, TG-0054)、X4P-002、X4P-001-IO、普樂沙福(Plerixafor)； EXH2抑制劑，諸如GSK2816126； KDM1抑制劑，諸如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552； CXCR2拮抗劑，諸如AZD-5069； GM-CSF抗體，諸如朗齊魯單抗(lenzilumab)； DNA依賴性蛋白激酶抑制劑，諸如MSC2490484A（尼瑟替布(nedisertib)）、VX-984、AsiDNA (DT-01)；蛋白激酶C (PKC)抑制劑，諸如LXS-196、索塔妥林(sotrastaurin)； 選擇性雌激素受體下調劑(SERD)，諸如氟維司群(fulvestrant)(Faslodex ®)、RG6046、RG6047、RG6171、艾拉司群(elacestrant) (RAD-1901)、SAR439859、及AZD9496； 選擇性雌激素受體共價拮抗劑(SERCA)，諸如H3B-6545； 選擇性雄性激素受體調節劑(SARM)，諸如GTX-024、達隆魯胺； 抗轉化生長因子-β (TGF-β)激酶拮抗劑，諸如高倫替布(galunisertib)、LY3200882；WO 2019/103203中所述之TGF-β抑制劑； TGF β受體1抑制劑，諸如PF-06952229； 雙特異性抗體，諸如ABT-165 (DLL4/VEGF)、MM-141 (IGF-1/ErbB3)、MM-111 (Erb2/Erb3)、JNJ-64052781 (CD19/CD3)、PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、JNJ-61186372 (EGFR/cMET)、AMG-211 (CEA/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、范茨珠單抗(vancizumab)（血管生成素/VEGF）、PF-06671008（鈣黏素/CD3）、AFM-13 (CD16/CD30)、APVO436 (CD123/CD3)、弗圖珠單抗(flotetuzumab) (CD123/CD3)、REGN-1979 (CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、MCLA-128 (HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564（CD3/血基質）、AMG-757 (DLL3-CD3)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA-4)、KN-046 (PD-1/CTLA-4)、MEDI-5752 (CTLA-4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA-4)、AK-104 (CTLA-4/PD-1)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、BI-836880 (VEFG/ANG2)、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、AGEN1223、IMCgp100 (CD3/gp100)、AGEN-1423、ATOR-1015 (CTLA-4/OX40)、LY-3415244 (TIM-3/PDL1)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、氟西匹單抗(faricimab) (VEGF-A/ANG-2)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、TAK-252 (PD-1/OX40L)、TG-1801 (CD19/CD47)、XmAb-18087 (SSTR2/CD3)、卡妥索單抗(catumaxomab) (CD3/EpCAM)、SAR-156597 (IL4/IL13)、EMB-01 (EGFR/cMET)、REGN-4018 (MUC16/CD3)、REGN-1979 (CD20/CD3)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、納維希單抗(navicixizumab) (DLL4/VEGF)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、凡努西珠單抗(vanucizumab) (VEGF-A/ANG-2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)、IMM-0306 (CD47/CD20)、RG6076、MEDI5752 (PD-1/CTLA-4)、6LY3164530 (MET/EGFR)； α-酮戊二酸去氫酶(KGDH)抑制劑，諸如CPI-613； XPO1抑制劑，諸如西林俄(selinexor) (KPT-330)； 異檸檬酸去氫酶2 (IDH2)抑制劑，諸如艾那尼布(enasidenib) (AG-221)； IDH1抑制劑，諸如AG-120及AG-881（IDH1與IDH2）、IDH-305、BAY-1436032； IDH1基因抑制劑，諸如艾伏尼布； 介白素3受體(IL-3R)調節劑，諸如SL-401； 精胺酸脫亞胺酶刺激劑，諸如聚乙二醇精胺酸酶(ADI-PEG-20)； 緊密連接蛋白-18抑制劑，諸如克迪西單抗(claudiximab)； β-連環蛋白抑制劑，諸如CWP-291； 趨化因子受體2 (CCR)抑制劑，諸如PF-04136309、CCX-872、BMS-813160 (CCR2/CCR5) 胸苷酸合成酶抑制劑，諸如ONX-0801； ALK/ROS1抑制劑，諸如勞拉替尼(lorlatinib)； 端錨聚合酶抑制劑，諸如G007-LK； Mdm2 p53結合蛋白抑制劑，諸如CMG-097、HDM-201；c-PIM抑制劑，諸如PIM447； 神經鞘胺醇激酶-2 (SK2)抑制劑，諸如Yeliva ®(ABC294640)； DNA聚合酶抑制劑，諸如沙帕他濱(sapacitabine)； 細胞週期/微管抑制劑，諸如艾日布林(eribulin)甲磺酸酯； c-MET小分子抑制劑，諸如AMG-337、薩沃替尼(savolitinib)、提瓦替尼(tivantinib) (ARQ-197)、卡馬替尼(capmatinib)、及特潑替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618 (OMO-1)、默萊替尼(merestinib)、HQP-8361； c-Met/VEGFR抑制劑，諸如BMS-817378、TAS-115； c-Met/RON抑制劑，諸如BMS-777607； BCR/ABL抑制劑，諸如瑞巴替尼(rebastinib)、阿西尼布(asciminib)、普納替尼(ponatinib) (ICLUSIG ®)； MNK1/MNK2抑制劑，諸如eFT-508； 細胞色素P450 11B2/細胞色素P450 17/AKT蛋白激酶抑制劑，諸如LAE-201； 細胞色素P450 3A4刺激劑，諸如米托坦(mitotane)； 離胺酸特異性去甲基酶-1 (LSD1)抑制劑，諸如CC-90011； CSF1R/KIT及FLT3抑制劑，諸如派西尼布(pexidartinib) (PLX3397)； Flt3酪胺酸激酶/Kit酪胺酸激酶抑制劑及PDGF受體拮抗劑，諸如喹雜替尼(quizartinib)二鹽酸鹽； 激酶抑制劑，諸如凡德他尼(vandetanib)； E選擇素拮抗劑，諸如GMI-1271； 分化誘導劑，諸如視網酸； 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，諸如奧希替尼(osimertinib) (AZD-9291)、西妥昔單抗(cetuximab)； 拓樸異構酶抑制劑，諸如阿德力黴素(Adriamycin)、阿黴素、道諾黴素、放線菌素(dactinomycin)、DaunoXome、Caelyx、京尼平苷(eniposide)、泛艾黴素、依託泊苷、艾達黴素、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、匹蒽醌(pixantrone)、索布佐生(sobuzoxane)、拓朴替康topotecan)、伊立替康(irinotecan)、MM-398（伊立替康脂質體）、沃薩洛辛(vosaroxin)與GPX-150、阿多比星(aldoxorubicin)、AR-67、瑪韋替尼(mavelertinib)、AST-2818、阿維替尼(avitinib) (ACEA-0010)、及伊洛福芬(irofulven) (MGI-114)； 皮質類固醇，諸如可體松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)； 生長因子信號傳遞激酶抑制劑； 核苷類似物，諸如DFP-10917； Axl抑制劑，諸如BGB-324（貝西替尼(bemcentinib)）、SLC-0211； Axl/Flt3抑制劑，諸如吉列替尼(gilteritinib)； 布羅莫域及末端外模體(BET)蛋白之抑制劑，包括ABBV-744、BRD2（NCBI基因ID：6046）、BRD3（NCBI基因ID：8019）、BRD4（NCBI基因ID：23476）、及布羅莫域睪丸特異性蛋白（BRDT；NCBI基因ID：676），諸如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762（莫尼西布(molibresib)）、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、CC-95775、米韋西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、GS-5829； PARP抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib) (MK7339)、蘆卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、ABT-767、BGB-290、弗佐帕利(fluzolepali) (SHR-3162)、尼拉帕尼(niraparib) (JNJ-64091742)、苯達莫司汀(bendamustine)鹽酸鹽， PARP/端錨聚合酶抑制劑，諸如2X-121 (e-7499)； IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CK-102、斯密帕尼(simmiparib)； 蛋白酶體抑制劑，諸如依薩佐米(NINLARO ®)、卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis ®)、馬瑞佐米(marizomib)、硼替佐米(bortezomib)； 麩醯胺酸酶抑制劑，諸如CB-839（泰萊司他(telaglenastat)）、雙-2-(5-苯基乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)； 粒線體複合體I抑制劑，諸如二甲雙胍、苯乙雙胍； 疫苗，諸如肽疫苗TG-01 (RAS)、GALE-301、GALE-302、萊尼哌嗎-s (nelipepimut-s)、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、加利哌嗎-S (galinpepimut-S)、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131、肽次單元疫苗（急性淋巴母細胞白血病，University Children’s Hospital Tuebingen）；細菌載體疫苗，諸如CRS-207/GVAX、阿利莫金非洛巴克(axalimogene filolisbac) (ADXS11-001)；腺病毒載體疫苗，諸如那多拉金非拉維克(nadofaragene firadenovec)；自體Gp96疫苗；樹突細胞疫苗，諸如CVactm、塔普賽爾-T (tapuldencel-T)、艾他賽爾-T (eltrapuldencel-T)、SL-701、BSK01TM、洛卡賽爾-T (rocapuldencel-T) (AGS-003)、DCVAC、CVactm、斯塔賽爾-T(stapuldencel-T)、艾他賽爾-T、SL-701、BSK01TM、ADXS31-142、自體樹突細胞疫苗（轉移性惡性黑色素瘤，皮內/靜脈內，Universitatsklinikum Erlangen）；溶瘤疫苗，諸如塔里穆尼拉赫韋克(talimogene laherparepvec)、派替莫金德瓦維克(pexastimogene devacirepvec)、GL-ONC1、MG1-MA3、小病毒H-1、ProstAtak、恩那希瑞(enadenotucirev)、MG1MA3、ASN-002 (TG-1042)；治療性疫苗，諸如CVAC-301、CMP-001、CreaVax-BC、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVax ™；腫瘤細胞疫苗，諸如Vigil ®(IND-14205)、Oncoquest-L疫苗；活減毒、重組、血清型1脊髓灰白質炎病毒疫苗，諸如PVS-RIPO；阿達洛德西莫林；MEDI-0457；DPV-001腫瘤衍生性、自噬小體富集癌症疫苗；RNA疫苗，諸如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，諸如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表現p53之經修飾之痘瘡病毒安卡拉疫苗，諸如MVA-p53；DPX-Survivac；BriaVax ™；GI-6301；GI-6207；GI-4000；IO-103；新抗原肽疫苗，諸如AGEN-2017、GEN-010、NeoVax、RG-6180、GEN-009、PGV-001（TLR-3促效劑）、GRANITE-001、NEO-PV-01；靶向熱休克蛋白之肽疫苗，諸如PhosphoSynVax ™；Vitespen (HSPPC-96-C)、含有阿多比欣之NANT結直腸癌疫苗、自體腫瘤細胞疫苗+全身性CpG-B + IFN-α（癌症）、IO-120 + IO-103（PD-L1/PD-L2疫苗）、HB-201、HB-202、HB-301、TheraT ®*基底疫苗； TLR-3促效劑/干擾誘導劑，諸如Poly-ICLC (NSC-301463)； STAT-3抑制劑，諸如那帕布新(napabucasin) (BBI-608) (BBI-608)； ATP酶p97抑制劑，諸如CB-5083； 平滑(SMO)受體抑制劑，諸如Odomzo ®（索尼得吉(sonidegib)，先前為LDE-225）、LEQ506、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、BMS-833923、格拉吉伯(glasdegib) (PF-04449913)、LY2940680、及伊曲康唑(itraconazole)； 干擾素α配體調節劑，諸如干擾素α-2b、干擾素α-2a生物相似藥(Biogenomics)、定點聚乙二醇化干擾素(ropeginterferon) α-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN alpha-2b)、Multiferon（阿法耐提(Alfanative)，Viragen）、干擾素α 1b、羅飛龍-A (Roferon-A)（坎非隆(Canferon)，Ro-25-3036）、干擾素α-2a後續生物製劑(Biosidus) (Inmutag, Inter 2A)、干擾素α-2b後繼生物製劑（Biosidus-拜非隆(Bioferon)、斯托非隆(Citopheron)、嘎納帕(Ganapar)，Beijing Kawin Technology-卡非隆(Kaferon)）、阿法菲酮(Alfaferone)、聚乙二醇化干擾素α-1b、聚乙二醇化干擾素α-2b後續生物製劑(Amega)、重組型人類干擾素α-1b、重組型人類干擾素α-2a、重組型人類干擾素α-2b、維托珠單抗-IFNα 2b接合物、Dynavax(SD-101)、及干擾素α-n1（霍莫非隆(Humoferon)、SM-10500、蘇米非隆(Sumiferon)）； 干擾素配體調節劑，諸如干擾素γ（OH-6000，奧格瑪100 (Ogamma 100)）； IL-6受體調節劑，諸如托珠單抗(tocilizumab)、AS-101 (CB-06-02、IVX-Q-101)； 熱休克蛋白抑制劑/IL-6受體拮抗劑，諸如司妥昔單抗(siltuximab)； 端粒酶調節劑，諸如特托莫肽(tertomotide) (GV-1001, HR-2802, Riavax)及伊美司他(imetelstat) (GRN-163, JNJ-63935937)； DNA甲基轉移酶抑制劑，諸如替莫唑胺(temozolomide) (CCRG-81045)、地西他濱(decitabine)、瓜達西他濱(S-110, SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001、及氮雜胞苷(azacytidine) (CC-486)； DNA旋轉酶抑制劑，諸如匹蒽醌及索布佐生； DNA旋轉酶抑制劑/拓樸異構酶II抑制劑，諸如胺柔比星(amrubicin)； Bcl-2家族蛋白抑制劑，諸如ABT-263、維奈托克(venetoclax) (ABT-199)、ABT-737、RG7601、及AT-101； Bcl-2/Bcl-XL抑制劑，諸如諾維克拉(novitoclax)； Notch抑制劑，諸如LY3039478（克尼斯塔(crenigacestat)）、他瑞妥單抗(tarextumab)（抗Notch2/3）、BMS-906024； 玻尿酸酶刺激劑，諸如PEGPH-20； Erbb2酪胺酸激酶受體抑制劑/玻尿酸酶刺激劑，諸如Herceptin Hylecta； Wnt路徑抑制劑，諸如SM-04755、PRI-724、WNT-974； γ-分泌酶抑制劑，諸如PF-03084014、MK-0752、RO-4929097； Grb-2（生長因子受體結合蛋白-2）抑制劑，諸如BP1001； TRAIL路徑誘導化合物，諸如ONC201、ABBV-621； TRAIL調節劑，諸如SCB-313； 黏著斑激酶抑制劑，諸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)、GSK2256098； 刺蝟抑制劑，諸如薩瑞德吉(saridegib)、索尼德吉(sonidegib) (LDE225)、及格拉吉伯(glasdegib)； Aurora激酶抑制劑，諸如阿立塞替(alisertib)(MLN-8237)、及AZD-2811、AMG-900、巴塞替尼(barasertib)、ENMD-2076； HSPB1調節劑（熱休克蛋白27，HSP27），諸如溴夫定(brivudine)、阿帕托森(apatorsen)； ATR抑制劑，諸如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970（貝佐替布(berzosertib)）、及VX-970； Hsp90抑制劑，諸如AUY922、奧那勒斯(onalespib) (AT13387)、SNX-2112、SNX5422； 鼠類雙微體(mdm2)致癌基因抑制劑，諸如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201、及伊達努素(idasanutlin) (RG7388)； CD137促效劑，諸如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480； STING促效劑，諸如ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、GSK3745417； FGFR抑制劑，諸如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455、Debio-1347； 脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑，諸如TVB-2640； 抗原CD19抑制劑，諸如MOR208、MEDI-551、AFM-11、因厄比利珠單抗(inebilizumab)； CD44結合劑，諸如A6； 蛋白質磷酸酶2A (PP2A)抑制劑，諸如LB-100； CYP17抑制劑，諸如西維諾尼(seviteronel) (VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920、阿比特龍乙酸酯(abiraterone acetate)； RXR促效劑，諸如IRX4204； 刺蝟/平滑(hh/Smo)拮抗劑，諸如他拉德吉(taladegib)、帕替德吉(patidegib)、維莫德吉(vismodegib)； 補體C3調節劑，諸如因普拉姆PGG (Imprime PGG)； IL-15促效劑，諸如ALT-803、NKTR-255、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、及hetIL-15； EZH2（zeste同源物2之增強劑）抑制劑，諸如他澤司他(tazemetostat)、CPI-1205、GSK-2816126、PF-06821497； 溶瘤病毒，諸如派拉瑞普(pelareorep)、CG-0070、MV-NIS療法、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、塔沙圖瑞(tasadenoturev) (DNX-2401)、沃西金阿米維克(vocimagene amiretrorepvec)、RP-1、CVA21、塞利韋(Celyvir)、LOAd-703、OBP-301、IMLYGIC ®； DOT1L（組蛋白甲基轉移酶）抑制劑，諸如皮諾斯塔(pinometostat) (EPZ-5676)； 毒素，諸如霍亂毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素(ricin)、綠膿桿菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、百日咳博德氏菌(Bordetella pertussis)腺苷酸環化酶毒素、白喉毒素(diphtheria toxin)、及凋亡蛋白酶活化劑； DNA質體，諸如BC-819 PLK 1、2、及3之PLK抑制劑，諸如伏拉塞替(volasertib) (PLK1)； WEE1抑制劑，諸如AZD-1775（阿達替布(adavosertib)）；Rho激酶(ROCK)抑制劑，諸如AT13148、KD025； 抑制細胞凋亡蛋白(IAP)抑制劑，諸如ASTX660、debio-1143、比瑞那帕(birinapant)、APG-1387、LCL-161； RNA聚合酶抑制劑，諸如魯尼特丁(lurbinectedin) (PM-1183)、CX-5461； 微管蛋白抑制劑，諸如PM-184、BAL-101553（利沙布林(lisavanbulin)）、及OXI-4503、弗拉帕欣(fluorapacin) (AC-0001)、普拉布林(plinabulin)、長春氟寧(vinflunine)； 類鐸受體4 (TLR-4)促效劑，諸如G100、GSK1795091、及PEPA-10； 延長因子1α2抑制劑，諸如普替德新(plitidepsin)； 延長因子2抑制劑/介白素-2配體/NAD ADP核糖基轉移酶刺激劑，諸如昂他克(denileukin diftitox)； CD95抑制劑，諸如APG-101、APO-010、阿蘇賽普(asunercept)； WT1抑制劑，諸如DSP-7888； 剪接因子3B次單元1 (SF3B1)抑制劑，諸如H3B-8800 類視黃素Z受體γ (RORγ)促效劑，諸如LYC-55716；及 微生物組(microbiome)調節劑，諸如SER-401、EDP-1503、MRx-0518。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與一或多種額外治療劑共投予，該一或多種額外治療劑包含下列之抑制劑或拮抗劑：骨髓細胞白血病序列1 (MCL1)細胞凋亡調節劑（NCBI基因ID：4170）；致裂物質活化蛋白激酶1 (MAP4K1)（亦稱為造血祖細胞激酶1 (HPK1)，NCBI基因ID：11184）；二醯基甘油激酶α（DGKA、DAGK、DAGK1、或DGK-α；NCBI基因ID：1606）；胞外5'-核苷酸酶（NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907）；胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1（ENTPD1或CD39；NCBI基因ID：593）；轉化生長因子β1（TGFB1或TGFβ；NCBI基因ID：7040）；血基質加氧酶1（HMOX1、HO-1、或HO1；NCBI基因ID：3162）；血基質加氧酶2（HMOX2、HO-2、或HO2；NCBI基因ID：3163）；血管內皮生長因子A（VEGFA或VEGF；NCBI基因ID：7422）；erb-b2受體酪胺酸激酶2（ERBB2、HER2、HER2/neu、或CD340；NCBI基因ID：2064）、表皮生長因子受體（EGFR、ERBB、ERBB1、或HER1；NCBI基因ID：1956）；ALK受體酪胺酸激酶（ALK、CD246；NCBI基因ID：238）；聚(ADP-核糖)聚合酶1（PARP1；NCBI基因ID：142）；聚(ADP-核糖)聚合酶2（PARP2；NCBI基因ID：10038）；TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976）；週期蛋白依賴性激酶4（CDK4；NCBI基因ID：1019）；週期蛋白依賴性激酶6（CDK6；NCBI基因ID：1021）；TNF受體超家族成員14（TNFRSF14、HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；X性聯細胞凋亡抑制劑（XIAP、BIRC4、IAP-3；NCBI基因ID：331）；含桿狀病毒IAP重複2（BIRC2、cIAP1；NCBI基因ID：329）；含桿狀病毒IAP重複3（BIRC3、cIAP2；NCBI基因ID：330）；含桿狀病毒IAP重複5（BIRC5、生存；NCBI基因ID：332）；C-C模體趨化激素受體2（CCR2、CD192；NCBI基因ID：729230）；C-C模體趨化激素受體5（CCR5、CD195；NCBI基因ID：1234）；C-C模體趨化激素受體8（CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237）；C-X-C模體趨化激素受體2（CXCR2、CD182；NCBI基因ID：3579）；C-X-C模體趨化激素受體3（CXCR3、CD182、CD183；NCBI基因ID：2833）；C-X-C模體趨化激素受體4（CXCR4、CD184；NCBI基因ID：7852）；精胺酸酶（ARG1（NCBI基因ID：383）、ARG2（NCBI基因ID：384））、碳酸酐酶（CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632））、前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）、前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）、分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）、花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）、及/或可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）；分泌磷脂酶A2（例如PLA2G1B（NCBI基因ID：5319）；PLA2G7（NCBI基因ID：7941）、PLA2G3（NCBI基因ID：50487）、PLA2G2A（NCBI基因ID：5320）；PLA2G4A（NCBI基因ID：5321）；PLA2G12A（NCBI基因ID：81579）；PLA2G12B（NCBI基因ID：84647）；PLA2G10（NCBI基因ID：8399）；PLA2G5（NCBI基因ID：5322）；PLA2G2D（NCBI基因ID：26279）；PLA2G15（NCBI基因ID：23659））；吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）；吲哚胺2,3-二加氧酶2（IDO2；NCBI基因ID：169355）；缺氧誘導性因子1次單元α（HIF1A；NCBI基因ID：3091）；促血管生成素1（ANGPT1；NCBI基因ID：284）；內皮TEK酪胺酸激酶（TIE-2、TEK、CD202B；NCBI基因ID：7010）；Janus激酶1（JAK1；NCBI基因ID：3716）；連環蛋白β1（CTNNB1；NCBI基因ID：1499）；組蛋白去乙醯酶9（HDAC9；NCBI基因ID：9734）及/或5'-3'外切核醣核酸酶1（XRN1；NCBI基因ID：54464）。 TCR 信號傳導調節劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與T細胞受體(TCR)信號傳導調節劑之一或多種促效劑或拮抗劑組合。透過TCR活化T細胞且對於胸腺細胞發育及效應T細胞功能而言為必需的。TCR活化會促進信號傳導級聯，其透過調控細胞介素產生、細胞存活、增生、及分化而最終決定細胞命運。TCR信號傳導調節劑之實例包括但不限於CD2（分化簇2、LFA-2、T11、LFA-3受體）、CD3（分化簇3）、CD4（分化簇4）、CD8（分化簇8）、CD28（分化簇28）、CD45 (PTPRC, B220, GP180)、LAT（T細胞活化之連接子、LAT1）、Lck、LFA-1 (ITGB2、CD18、LAD、LCAMB)、Src、Zap-70、SLP-76、DGKalpha、CBL-b、CISH、HPK1。
可共投予的分化簇3 (CD3)促效劑之實例包括但不限於MGD015。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑、或促效劑組合。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可正向調控T細胞或NK細胞活化並防止腫瘤微環境內之細胞免疫逃脫。活化或刺激刺激性免疫檢查點可放大免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效應。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應（例如綜述於Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res.(2018) 37:110）。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應（例如綜述於Davis, et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688）。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1 (NCR3LG1, B7H6)；HERV-H LTR關聯2 (HHLA2, B7H7)；誘導性T細胞共刺激子(ICOS, CD278)；誘導性T細胞共刺激子配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；TNFRSF17 (BCMA, CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC第I型多肽相關序列A (MICA)；MHC第I型多肽相關序列B (MICB)；CD274 (PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD-1, PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏液素域4 (TIMD4; TIM4)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM-3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴細胞活化3 (LAG-3, CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1, SLAM, CD150)；淋巴細胞抗原9 (LY9, CD229, SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6, CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7, CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E; ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G; ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L; ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2, CD159c, NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3, NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4, NKG2F)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。例示性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD274 (PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1配體2 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴細胞活化3 (LAG-3, CD223)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM-3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，如本文所述之化合物係與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。例示性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激子(ICOS, CD278)；誘導性T細胞共刺激子配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)。參見例如Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res.(2018) 37:110。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。例示性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1, CD94)。在一些實施例中，如本文所述之化合物係與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。例示性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis, et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75；Fang, et al., Semin Immunol.(2017) 31:37-54；及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與CD47之抑制劑組合（IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961；UniProt Q08722）。CD47抑制劑之實例包括但不限於抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗體(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX-148、TTI-621、RRx-001、DSP-107、VT-1021、TTI-621、TTI-622、及IMM-02 SGN-CD47M。抗CD47抗體之實例包括IBI-188、TJC-4、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015。
在一些實施例中，CD47之抑制劑係靶向CD47之雙特異性抗體。靶向CD47之雙特異性抗體之實例包括IBI-322 (CD47/PD-L1)、IMM-0306 (CD47/CD20)、TJ-L1C4 (CD47/PD-L1)、HX-009 (CD47/PD-1)、PMC-122 (CD47/PD-L1)、PT-217、(CD47/DLL3)、IMM-26011 (CD47/FLT3)、IMM-0207 (CD47/VEGF)、IMM-2902 (CD47/HER2)、BH29xx (CD47/PD-L1)、IMM-03 (CD47/CD20)、IMM-2502 (CD47/PD-L1)、HMBD-004B (CD47/BCMA)、及HMBD-004A (CD47/CD33)。
在一些實施例中，抗CD47靶向劑係描述於下列中之一者：專利公開案第WO199727873號、第WO199940940號、第WO2002092784號、第WO2005044857號、第WO2009046541號、第WO2010070047號、第WO2011143624號、第WO2012170250號、第WO2013109752號、第WO2013119714號、第WO2014087248號、第WO2015191861號、第WO2016022971號、第WO2016023040號、第WO2016024021號、第WO2016081423號、第WO2016109415號、第WO2016141328號、第WO2016188449號、第WO2017027422號、第WO2017049251號、第WO2017053423號、第WO2017121771號、第WO2017194634號、第WO2017196793號、第WO2017215585號、第WO2018075857號、第WO2018075960號、第WO2018089508號、第WO2018095428號、第WO2018137705號、第WO2018233575號、第WO2019027903號、第WO2019034895號、第WO2019042119號、第WO2019042285號、第WO2019042470號、第WO2019086573號、第WO2019108733號、第WO2019138367號、第WO2019144895號、第WO2019157843號、第WO2019179366號、第WO2019184912號、第WO2019185717號、第WO2019201236號、第WO2019238012號、第WO2019241732號、第WO2020019135號、第WO2020036977號、第WO2020043188號、或第WO2020009725號。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、或CTLA4之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、或CTLA4之小型有機分子抑制劑。
可共投予的CTLA4之抑制劑之實例包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、HBM-4003、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投予的PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑/抗體之實例包括但不限於派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗、皮利珠單抗、AMG-404、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕塔利單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317（緹勒珠單抗(tislelizumab)）、GEN-1046 (PD-L1/4-1BB)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001（特瑞普利單抗(toripalimab)）、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210（坎立珠單抗(camrelizumab)）、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042（多斯利單抗(dostarlimab)）、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001（WBP-3155、KN-035、IBI-308（斯迪利單抗(sintilimab)）、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、RO-7247669 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824（PD-L1/TGFβ-EC域）、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM-3/PDL1)、RG7769 (PD-1/TIM-3)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)、GNS-1480 (PD-L1/EGFR)、RG-7446 (Tecentriq，阿特珠單抗） 、ABBV-181、納武單抗（OPDIVO ®、BMS-936558、MDX-1106）、派姆單抗（KEYTRUDA ®、MK-3477、SCH-900475、拉立珠單抗、CAS Reg. No. 1374853-91-4）、皮立珠單抗PF-06801591、BGB-A317（緹勒珠單抗）、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、REGN-2810（西米普利單抗）、AGEN-2034、JS-001（特瑞普利單抗）、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210（坎立珠單抗）、Sym-021、ABBV-181、AK-105、PD1-PIK、BAT-1306、BMS-936559、阿特珠單抗(MPDL3280A)、德瓦魯單抗(MEDI-4736)、阿維魯單抗、CK-301、(MSB0010718C)、MEDI-0680、CX-072、CBT-502、PDR-001（斯帕塔利單抗）PDR001 + Tafinlar ®+ Mekinist ®、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001（WBP-3155、KN-035、IBI-308（斯迪利單抗）、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、及MDX1105-01；及描述於例如下列中者：國際專利公開案第WO2018195321號、第WO2020014643號、第WO2019160882號、及第WO2018195321號。
可共投予的PVRIG之抑制劑之實例包括但不限於：COM-701。
可共投予的TIGIT之抑制劑之實例包括但不限於：BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307、COM-902。
可共投予的TIM-3之抑制劑之實例包括但不限於：TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、LY-3415244 (TIM-3/PDL1)、RG7769 (PD-1/TIM-3)。
可共投予的LAG-3之抑制劑之實例包括但不限於：瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385、TSR-033、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)。
抗殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1（KIR3DL1；KIR；NCBI基因ID：3811）單株抗體之實例，諸如利瑞路單抗(lirilumab) (IPH-2102)、IPH-4102。
可共投予的抗NKG2a抗體之實例包括但不限於：莫納珠單抗(monalizumab)。
可共投予的抗VISTA抗體之實例包括但不限於：HMBD-002、CA-170 (PD-L1/VISTA)。
可共投予的抗CD70抗體之實例包括但不限於：AMG-172。
可共投予的抗CD20抗體之實例包括但不限於：阿托珠單抗(obinutuzumab)、IGN-002、PF-05280586。
可共投予的抗ICOS抗體之實例包括但不限於：JTX-2011、GSK3359609。
可共投予的ICOS促效劑之實例包括但不限於：ICOS-L.COMP (Gariepy, J. et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (May 9-13, San Diego) 2019, Abst 71.5)。 TNF受體超家族(TNFRSF)成員促效劑或活化劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑組合，例如下列中之一或多者之促效劑：TNFRSF1A（NCBI基因ID：7132）、TNFRSF1B（NCBI基因ID：7133）、TNFRSF4（OX40、CD134；NCBI基因ID：7293）、TNFRSF5（CD40；NCBI基因ID：958）、TNFRSF6（FAS、NCBI基因ID：355）、TNFRSF7（CD27、NCBI基因ID：939）、TNFRSF8（CD30、NCBI基因ID：943）、TNFRSF9（4-1BB、CD137、NCBI基因ID：3604）、TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1、NCBI基因ID：8797）、TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2、NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10C（CD263、TRAILR3、NCBI基因ID：8794）、TNFRSF10D（CD264、TRAILR4、NCBI基因ID：8793）、TNFRSF11A（CD265、RANK、NCBI基因ID：8792）、TNFRSF11B（NCBI基因ID：4982）、TNFRSF12A（CD266、NCBI基因ID：51330）、TNFRSF13B（CD267、NCBI基因ID：23495）、TNFRSF13C（CD268、NCBI基因ID：115650）、TNFRSF16（NGFR、CD271、NCBI基因ID：4804）、TNFRSF17（BCMA、CD269、NCBI基因ID：608）、TNFRSF18（GITR、CD357、NCBI基因ID：8784）、TNFRSF19（NCBI基因ID：55504）、TNFRSF21（CD358、DR6、NCBI基因ID：27242）、及TNFRSF25（DR3、NCBI基因ID：8718）。
可共投予的例示性抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括但不限於MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562（塔沃西單抗(tavolixizumab)）、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、及描述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、及WO2018089628中者。
可共投予的例示性抗TNF受體超家族成員10b (TNFRSF10B, DR5, TRAILR2)抗體包括但不限於諸如DS-8273、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029。
可共投予的例示性抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括但不限於RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428、ABBV-927、JNJ-64457107。
在一些實施例中，抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)係可共投予。
可共投予的抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體之實例包括但不限於：烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、與ADG-106。
在一些實施例中，共投予抗TNFRSF17 (BCMA)抗體GSK-2857916。
可共投予的抗TNFRSF18 (GITR)抗體之實例包括但不限於MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及該些描述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中者。在一些實施例中，共投予共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段。此類抗體係描述於例如WO2017096179及WO2018089628。
可共投予的抗TRAILR1、抗TRAILR2、抗TRAILR3、抗TRAILR4抗體之實例包括但不限於ABBV-621。
可共投予的靶向TNFRSF家族成員之雙特異性抗體包括但不限於PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、AFM-13 (CD16/CD30)、REGN-1979 (CD20/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、及IMM-0306 (CD47/CD20)、AMG-424 (CD38.CD3)。 腺苷產生及信號傳導
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與A1R、A2AR、A2BR、A3R、CD73、CD39、CD26之促效劑或拮抗劑組合。
腺苷A3受體(A3R)促效劑之實例，諸如納莫德森(namodenoson) (CF102)。
A2aR/A2bR拮抗劑之實例，諸如AB928。
抗CD73抗體之實例，諸如MEDI-9447（奧勒魯單抗(oleclumab)）、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006。
CD73抑制劑之實例，諸如AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708；及描述於國際專利公開案第WO19173692號中者。
CD39/CD73抑制劑之實例，諸如PBF-1662。
抗CD39抗體之實例，諸如TTX-030。
腺苷A2A受體拮抗劑之實例，諸如CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)、PBF-509。
腺苷去胺酶抑制劑之實例，諸如噴司他丁、克拉屈濱。 c-kit靶向劑
在各種實施例中，如本文所述之化合物係與c-kit之抑制劑組合（PBT、SCFR、CD117、MASTC；NCBI基因ID：3815；Uniprot - P10721）。
c-kit抑制劑之實例包括甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229（c-kit/PDGFR抑制劑）、替拉替尼(telatinib)（c-kit/PDGF/VEGF2抑制劑）、喹雜替尼(quizartinib)二鹽酸鹽(FLT3/c-kit)、培西達替尼鹽酸鹽(CSF1R/FLT3/c-kit)、阿瓦替尼(avapritinib)（PDGFR/c-kit抑制劑）、沃羅拉尼（多激酶VEGF/PDGFR/c-kit抑制劑）、及瑞普替尼(ripretinib)（c-kit/PDGFRα抑制劑）。
c-kit多激酶抑制劑之實例包括達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼、尼羅替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)甲磺酸酯、卡博替尼(cabozantinib)蘋果酸鹽、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、舒尼替尼(sunitinib)蘋果酸鹽、帕唑帕尼(pazopanib)衍生物、AGX-73、瑞巴替尼、NMS-088、盧西替尼(lucitanib)鹽酸鹽、米哚妥林(midostaurin)、西地尼布(cediranib)、多韋替尼(dovitinib)、斯特替尼(sitravatinib)、替沃紮尼(tivozanib)、馬賽替尼(masitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、HQP-1351、卡博替尼、普納替尼、及法米替尼(famitinib) L-蘋果酸鹽。抗c-kit抗體之實例包括CDX-0158、CDX-0159、及FSI-174。
在一些實施例中，抗c-kit靶向劑係描述於下列中之一者：專利公開案第WO199203459號、第WO199221766號、第WO2004080462號、第WO2005020921號、第WO2006009755號、第WO2007078034號、第WO2007092403號、第WO2007127317號、第WO2008005877號、第WO2012154480號、第WO2014100620號、第WO2014039714號、第WO2015134536號、第WO2017167182號、第WO2018112136號、第WO2018112140號、第WO2019155067號、第WO2020076105號、及專利申請案第PCT/US2019/063091號。 SIRPα靶向劑
在各種實施例中，如本文所述之化合物係與SIRPα之抑制劑組合（NCBI基因ID：140885；UniProt P78324）。
SIRPα抑制劑之實例，諸如AL-008、RRx-001、及CTX-5861。
抗SIRPα抗體之實例，諸如FSI-189、ES-004、BI765063、ADU1805、及CC-95251。
在一些實施例中，SIRPα靶向劑係描述於下列中之一者：WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、或WO2020068752。 雙特異性T細胞銜接器
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與雙特異性T細胞銜接器（例如不具有Fc）或抗CD3雙特異性抗體（例如具有Fc）組合。可共投予的說明性抗CD3雙特異性抗體或BiTE包括AMG-160 (PSMA/CD3)、AMG-212 (PSMA/CD3)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、AMG-427 (FLT3/CD3)、AMG-562 (CD19/CD3)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、AMG-673 (CD33/CD3)、AMG-701 (BCMA/CD3)、AMG-757 (DLL3/CD3)、JNJ-64052781 (CD19/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、BLINCYTO ®(CD19/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、huGD2-BsAb (CD3/GD2)、PF-06671008（鈣黏素/CD3）、APVO436 (CD123/CD3)、ERY974、弗圖珠單抗(CD123/CD3)、GEM333 (CD3/CD33)、GEMoab (CD3/PSCA)、REGN-1979 (CD20/CD3)、REGN-5678 (PSMA/CD28)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564 (CD3/heme)、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、IMCgp100 (CD3/gp100)、XmAb-14045 (CD123/CD3)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、XmAb-18087 (SSTR2/CD3)、卡妥索單抗(CD3/EpCAM)、REGN-4018 (MUC16/CD3)、RG6026、RG6076、RG6194、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)、PF-06863135 (BCMA/CD3)、SAR440234 (CD3/CDw123)。視情況，抗CD3結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性T細胞銜接器靶向CD3及如本文所述之腫瘤相關抗原，包括例如CD19（例如蘭妥莫單抗）；CD33（例如AMG330）；CEA（例如MEDI-565）；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1) (Gohil, et al., Oncoimmunology.(2017) May 17; 6(7):e1326437)；PD-L1 (Horn, et al., Oncotarget.2017 Aug 3; 8(35):57964-57980)；及EGFRvIII (Yang, et al., Cancer Lett.2017 Sep 10; 403:224-230)。 雙特異性及三特異性自然殺手(NK)細胞銜接器
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與針對下列之雙特異性NK細胞銜接器(BiKE)或三特異性NK細胞銜接器(TriKE)（例如不具有Fc）或雙特異性抗體（例如具有Fc）組合：NK細胞活化受體（例如CD16A）、C型凝集素受體（CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及NKG2F）、天然細胞毒性受體（NKp30、NKp44、及NKp46）、殺手細胞C型凝集素樣受體（NKp65、NKp80）、Fc受體FcγR（其介導抗體依賴性細胞毒性）、SLAM家族受體（例如2B4、SLAM6、及SLAM7）、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)（KIR-2DS及KIR-3DS）、DNAM-1、及CD137 (41BB)。可共投予的說明性抗CD16雙特異性抗體、BiKE、或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。視情況，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性NK細胞銜接器靶向CD16及如本文所述之一或多種腫瘤相關抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神經節苷酯GD2、HER2/neu、HLA第II型、及FOLR1。BiKE及TriKE係描述於例如Felices, et al., Methods Mol Biol.(2016) 1441:333–346；Fang, et al., Semin Immunol.(2017) 31:37-54。 MCL1細胞凋亡調節子，BCL2家族成員(MCL1)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：MCL1細胞凋亡調節劑（BCL2家族成員，MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170）。MCL1抑制劑之實例包括AMG-176、AMG-397、S-64315、及AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037、及WO2018183418、WO2016033486、及WO2017147410中所述者。 造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184）。造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑之實例包括但不限於WO-2018183956、WO-2018183964、WO-2018167147、WO-2018183964、WO-2016205942、WO-2018049214、WO-2018049200、WO-2018049191、WO-2018102366、WO-2018049152、WO2020092528、WO2020092621、及WO-2016090300中所述者。 細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與ASK之抑制劑組合，例如促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5（MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217）。ASK1抑制劑之實例包括但不限於該些描述於WO 2011/008709 (Gilead Sciences)及WO 2013/112741 (Gilead Sciences)中者。 Bruton氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695）。BTK抑制劑之實例包括但不限於(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib)（依布魯維卡(Imbruvica)）、M-2951（伊沃替尼(evobrutinib)）、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、卡昆司(Calquence) + AZD6738、卡昆司+旦瓦提森(danvatirsen)。 週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：週期蛋白依賴性激酶1（CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983）；週期蛋白依賴性激酶2（CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID：1017）；週期蛋白依賴性激酶3（CDK3；NCBI基因ID：1018）；週期蛋白依賴性激酶4（CDK4、CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019）；週期蛋白依賴性激酶6（CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021）；週期蛋白依賴性激酶7（CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022）；週期蛋白依賴性激酶9（CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025）。CDK 1、2、3、4、6、7、及/或9之抑制劑包括但不限於阿貝馬昔布(abemaciclib)、阿伏西地(alvocidib)(HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol)）、AT-7519、地那昔利(dinaciclib)、艾博蘭斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西尼(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、瑞戈替布(rigosertib)、西林俄、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西利(trilaciclib)、PF-06873600、AZD4573、及TG-02。 盤基蛋白域受體(DDR)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：盤基蛋白域受體酪胺酸激酶1（DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780）；及/或盤基蛋白域受體酪胺酸激酶2（DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921）。DDR抑制劑之實例包括但不限於達沙替尼及該些揭示於WO2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)、及WO2013/034933 (Imperial Innovations)中者。 組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與組蛋白去乙醯酶之抑制劑組合，例如組蛋白去乙醯酶9（HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734）。HDAC抑制劑之實例包括但不限於阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907（非米司他(fimepinostat)）、恩替司他(entinostat)、吉韋司他(givinostat)、莫塞司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普拉司他(pracinostat)、奎西司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、雷米司他(resminostat)、瑞科司他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立司他(vorinostat)、替諾斯汀(tinostamustine)、雷米司他(remetinostat)、恩替司他、羅米地辛(romidepsin)、土西司他(tucidinostat)。 吲哚胺-吡咯-2,3-二加氧酶(IDO1)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）之抑制劑組合。IDO1抑制劑之實例包括但不限於BLV-0801、依波斯他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌衍生物(SN-35837)、雷米司他、SBLK-200802、BMS-986205、及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。 Janus激酶(JAK)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：Janus激酶1（JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716）；Janus激酶2（JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID：3717）；及/或Janus激酶3（JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718）。JAK抑制劑之實例包括但不限於AT9283、AZD1480、巴瑞替尼、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、費戈替尼(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110（伊他替尼(itacitinib)）、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib) (SB1518)、皮非替尼(peficitinib) (ASP015K)、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼（舊名塔索替尼(tasocitinib)）、INCB052793、及XL019。 基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與基質金屬蛋白酶(MMP)之抑制劑組合，例如下列之抑制劑：MMP1（NCBI基因ID：4312）、MMP2（NCBI基因ID：4313）、MMP3（NCBI基因ID：4314）、MMP7（NCBI基因ID：4316）、MMP8（NCBI基因ID：4317）、MMP9（NCBI基因ID：4318）；MMP10（NCBI基因ID：4319）；MMP11（NCBI基因ID：4320）；MMP12（NCBI基因ID：4321）、MMP13（NCBI基因ID：4322）、MMP14（NCBI基因ID：4323）、MMP15（NCBI基因ID：4324）、MMP16（NCBI基因ID：4325）、MMP17（NCBI基因ID：4326）、MMP19（NCBI基因ID：4327）、MMP20（NCBI基因ID：9313）、MMP21（NCBI基因ID：118856）、MMP24（NCBI基因ID：10893）、MMP25（NCBI基因ID：64386）、MMP26（NCBI基因ID：56547）、MMP27（NCBI基因ID：64066）、及/或MMP28（NCBI基因ID：79148）。MMP9抑制劑之實例包括但不限於馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)、GS-5745（安德西單抗(andecaliximab)）、及該些描述於WO 2012/027721 (Gilead Biologics)中者。 RAS及RAS途徑抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：KRAS原致癌基因（GTP酶，KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845）；NRAS原致癌基因（GTP酶，NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID：4893）；HRas原致癌基因（GTP酶，HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID：3265）；。Ras抑制劑可在多核苷酸（例如轉錄抑制劑）或多肽（例如GTP酶抑制劑）層級上抑制Ras。在一些實施例中，抑制劑靶向Ras途徑中之一或多種蛋白，例如抑制EGFR、Ras、Raf (A-Raf、B-Raf、C-Raf)、MEK (MEK1、MEK2)、ERK、PI3K、AKT、及mTOR中之一或多者。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與KRAS之抑制劑組合。KRAS抑制劑之實例包括AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)、及K-Ras(G12D)-選擇性抑制肽，包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH 2) (SEQ ID NO:108)及KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH 2) (SEQ ID NO:109)。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與 KRASmRNA之抑制劑組合。例示性 KRASmRNA抑制劑包括抗KRAS U1轉接蛋白、AZD-4785、siG12D-LODER ™、及siG12D胞外體。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與MEK之抑制劑組合。可共投予的說明性MEK抑制劑包括畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、PD-0325901、皮馬瑟替(pimasertib)、RG-7304、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、司美替尼。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與AKT之抑制劑組合。可共投予的說明性AKT抑制劑包括RG7440、MK-2206、伊巴替布(ipatasertib)、阿弗替布(afuresertib)、AZD5363、與ARQ-092、卡瓦替布(capivasertib)、曲西立濱(triciribine)、ABTL-0812 (PI3K/Akt/mTOR)。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與Raf之抑制劑組合。可共投予的說明性Raf抑制劑包括BGB-283 (Raf/EGFR)、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304、TAK-580、達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、恩拉非尼(encorafenib) (LGX818)、PLX8394。RAF-265 (Raf/VEGFR)、ASN-003 (Raf/PI3K)。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與ERK之抑制劑組合。可共投予的說明性ERK抑制劑包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、雷沃替尼(ravoxertinib)、GDC-0994、及優立替尼(ulixertinib)。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與PI3K之抑制劑組合。可共投予的說明性PI3K抑制劑包括艾代拉里斯(idelalisib) (Zydelig ®)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、皮克昔布(pictilisib)。可共投予的說明性PI3K/mTOR抑制劑包括達妥昔布(dactolisib)、奧米昔布(omipalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)、吉達昔布(gedatolisib)、GSK2141795、RG6114。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與mTOR之抑制劑組合。可共投予的說明性mTOR抑制劑包括賽泮替布(sapanisertib)、維塞替布(vistusertib) (AZD2014)、ME-344、西羅莫司(sirolimus)（口服奈米非晶質配方，癌症）、TYME-88 (mTOR/細胞色素P450 3A4)。
在一些實施例中，具有CDKN2A突變之Ras驅動癌症（例如NSCLC）可藉由共投MEK抑制劑司美替尼及CDK4/6抑制劑帕博西尼來抑制。參見例如Zhou, et al., Cancer Lett.2017 Nov 1; 408:130-137。此外，K-RAS及突變體N-RAS可藉由不可逆ERBB1/2/4抑制劑來那替尼來減少。參見例如Booth, et al., Cancer Biol Ther.2018 Feb 1; 19(2):132-137。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與RAS之抑制劑組合。RAS抑制劑之實例包括NEO-100、瑞戈替布。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與EGFR之拮抗劑組合，諸如AMG-595、奈昔木單抗(necitumumab)、ABBV-221、瑪汀-迪妥昔珠單抗(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、ABT-806、維必施(vectibix)、莫多妥昔單抗(modotuximab)、RM-1929。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：蛋白酪胺酸磷酸酶非受體11型（PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781）。SHP2抑制劑之實例包括TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、SAR442720、及該些描述於WO2018172984及WO2017211303中者。
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：促分裂原活化蛋白激酶7（MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609）。MEK抑制劑之實例包括安奎諾爾、畢尼替尼、CK-127、考比替尼(GDC-0973, XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼、曲美替尼(GSK1120212)、阿普色替+曲美替尼、PD-0325901、派嗎色替、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法替尼、TAK-733、CI-1040、RG7421。 磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元之抑制劑組合，例如磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元α（PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290）；磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶酶催化性次單元β（PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291）；磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶酶催化性次單元γ（PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494）；及/或磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶酶催化性次單元δ（PIK3CD、APDS、IMD14、P110δ、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293）。在一些實施例中，PI3K抑制劑係泛PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括但不限於ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕昔布(BKM120)、BYL719（艾培昔布）、CH5132799、考班昔布(copanlisib) (BAY 80-6946)、杜維昔布(duvelisib)、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾代拉里斯(Zydelig ®)、INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞戈替布、RP5090、RP6530、SRX3177、泰尼昔布(taselisib)、TG100115、TGR-1202（溫布昔布(umbralisib)）、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147 (SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青黴素(Wortmannin)、ZSTK474、及描述於下列中之化合物：WO 2005/113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO 2013/116562 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100765 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100767 (Gilead Calistoga)、及WO 2014/201409 (Gilead Sciences)。 致裂物質活化蛋白激酶(MEK)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：促分裂原活化蛋白激酶激酶7（MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609）。MEK抑制劑之實例包括安卓奎諾爾、畢尼替尼、考比替尼(GDC-0973, XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼、曲美替尼(GSK1120212)、阿瑟替布+曲美替尼、PD-0325901、皮馬瑟替、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法替尼。 脾臟酪胺酸激酶(SYK)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與脾臟相關酪胺酸激酶（SYK、p72-Syk，基因ID：6850）之抑制劑組合。SYK抑制劑之實例包括但不限於6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-N-
Figure 02_image770
啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡
Figure 02_image005
-8-胺、BAY-61-3606、賽度替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、塔馬替尼(tamatinib) (R406)、及US 8450321 (Gilead Connecticut)中所述者與U.S. 2015/0175616中所述者。 類鐸受體(TLR)促效劑
在一些實施例中，如本文中所述之化合物係與類鐸受體(TLR)之促效劑組合，例如TLR1（NCBI基因ID：7096）、TLR2（NCBI基因ID：7097）、TLR3（NCBI基因ID：7098）、TLR4（NCBI基因ID：7099）、TLR5（NCBI基因ID：7100）、TLR6（NCBI基因ID：10333）、TLR7（NCBI基因ID：51284）、TLR8（NCBI基因ID：51311）、TLR9（NCBI基因ID：54106）、及/或TLR10（NCBI基因ID：81793）之促效劑。可共投予的TLR7促效劑之實例包括但不限於DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特）、GSK-2245035、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、及下列中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的TLR7/TLR8促效劑係NKTR-262。可共投予的TLR8促效劑之實例包括但不限於E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特(motolimod)、雷西喹莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、及下列中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的TLR9促效劑之實例包括但不限於AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、勒托莫德(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他莫特(rintatolimod)、poly-ICLC、RIBOXXON ®、Apoxxim、RIBOXXIM ®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。
TLR8抑制劑之實例包括但不限於E-6887、IMO-8400、IMO-9200、及VTX-763。
TLR8促效劑之實例包括但不限於MCT-465、莫托莫特(motolimod)、GS-9688、及VTX-1463。
TLR9抑制劑之實例包括但不限於AST-008、IMO-2055、IMO-2125、勒托莫德(lefitolimod)、利騰莫特、MGN-1601、及PUL-042。
TLR7/TLR8促效劑之實例，諸如NKTR-262、IMO-4200、MEDI-9197（特拉莫德(telratolimod)）、雷西莫特。
TLR促效劑之實例包括但不限於：勒托莫德、替索莫德(tilsotolimod)、林他莫德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、可比托莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、特拉莫德。
在一些實施例中，治療劑係干擾素基因(STING)之刺激劑。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係選自由下列所組成之群組：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基
Figure 02_image773
酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀-GAMP (cGAMP)、及環狀-二-AMP。 吲哚胺-吡咯-2,3-二加氧酶(IDO1)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）之抑制劑組合。IDO1抑制劑之實例包括但不限於BLV-0801、依波斯他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌衍生物(SN-35837)、雷米司他、SBLK-200802、BMS-986205、及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。
在一些實施例中，治療劑係小型有機化合物。在一些實施例中，治療劑係類鐸受體(TLR)之促效劑或活化劑或干擾素基因(STING)之刺激劑。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係選自由下列所組成之群組：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基
Figure 02_image773
酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀-GAMP (cGAMP)、及環狀-二-AMP。 酪胺酸激酶抑制劑(TKI)
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)組合。TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)及纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板衍生性生長因子(PDGF)、及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。TKI之實例包括但不限於阿西替尼(axitinib)、阿法替尼(afatinib)、ARQ-087(德贊替尼(derazantinib)）、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克諾拉尼(crenolanib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼(dasatinib)、多韋替尼(dovitinib)、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、樂伐替尼(lenvatinib)、米哚妥林(midostaurin)、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧莫替尼(olmutinib)、奧希替尼(AZD-9291)、帕佐泮尼(pazopanib)、普納替尼(ponatinib)、波齊替尼(poziotinib)、喹雜替尼、拉多替尼(radotinib)、羅西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼(sunitinib)、L-蘋果酸法米替尼(famitinib L-malate) (MAC-4)、替沃尼布(tivoanib)、TH-4000、替沃尼布、與MEDI-575（抗PDGFR抗體）、TAK-659、卡博替尼(Cabozantinib)。 化學治療劑（標準照護）
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與化學治療劑或抗贅瘤劑組合。
如本文中所使用，用語「化學治療劑(chemotherapeutic agent/chemotherapeutic)」（或在以化學治療劑治療之情況下之「化學療法(chemotherapy)」）意欲包含可用於治療癌症之任何非蛋白質（例如非肽）化學化合物。化學治療劑之實例包括但不限於：烷化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN ®)；烷基磺酸酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)、及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替呱(meturedepa)、及烏瑞替派(uredepa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫磷醯胺、及三羥甲基三聚氰胺；乙醯精寧(acetogenin)，例如布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼，包括合成類似物托泊替康；苔蘚蟲素、海洋抑素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)、及比折來新(bizelesin)合成類似物；念珠藻素(cryptophycin)，特別是念珠藻素1及念珠藻素8；海兔毒素(dolastatin)；雙聯黴素，包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮雜胞苷；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、葡磷醯胺(glufosfamide)、伊沃醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀、雌二醇氮芥(estramustine)、依弗醯胺、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲二乙胺氧化物鹽酸鹽、黴法蘭、新恩比興(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、及尿嘧啶氮芥；亞硝基尿素，諸如卡莫司汀、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀、尼氮芥(nimustine)、及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素（例如卡利奇黴素，特別是卡利奇黴素γII及卡利奇黴素phiI1）、達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A、雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新抑癌素(neocarzinostatin)發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安曲黴素(authramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素、放線菌素C、卡拉星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素（包括N-
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啉基-阿黴素、氰基N-
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啉基-阿黴素、2-吡咯啉-阿黴素、及去氧阿黴素(deoxydoxorubicin)）、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星、殺結核菌素(tubercidin)、鳥苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟脲嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如德莫喋呤(demopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、及三甲喋呤；嘌呤類似物，諸如克拉屈濱、噴司他丁、氟達拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、及氟尿苷；雄性激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特、米托坦、及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸(frolinic acid)；放射治療劑，諸如鐳-223；新月毒素(trichothecene)，特別是T-2毒素、韋拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及安奎定(anguidine)；類紫杉醇(taxoid)，諸如太平洋紫杉醇(TAXOL ®)、亞柏杉(abraxane)、多西紫杉醇(TAXOTERE ®)、卡巴他賽、BIND-014、替司他賽(tesetaxel)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑、NC-6004奈鉑(nanoplatin)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；赫布西爾(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗欣(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基尿素；蘑菇多糖(lentinan)；菊白葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；類美坦素(maytansinoid)諸如美坦素及安絲菌素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；醛葉酸(folinic acid)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣-K (PSK)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺(trichlorotriemylamine)；胺甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴仁；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；伽托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷（「Ara-C」）；環磷醯胺；賽派塔(thiopeta)；氯芥苯丁酸；吉西他濱(GEMZAR ®)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；甲胺喋呤；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；依弗醯胺；米托蒽醌(mitroxantrone)；長春新鹼(vancristine)；長春瑞濱(NAVELBINE ®)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DFMO)；類視色素，諸如視黃酸；卡培他濱；NUC-1031；FOLFOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑）；FOLFIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康）；FOLFOXIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）、FOLFIRINOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑）、及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物。此類藥劑可接合至本文所述之抗體或任何靶向劑上以產生抗體-藥物接合物(ADC)或靶向藥物接合物。 抗荷爾蒙劑
亦包括於「化學治療劑」之定義中的是抗荷爾蒙劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、酶芳香酶之抑制劑、抗雄性激素、及作用為調節或抑制荷爾蒙對腫瘤作用之以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物。
抗雌激素及SERM之實例包括例如它莫西芬（包括NOLVADEXTM）、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基它莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、鹽酸雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON ®)。
酶芳香酶之抑制劑調節腎上腺中之雌激素生產。實例包括4(5)-咪唑、胺魯米特、甲地孕酮乙酸酯(MEGACE ®)、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑(RIVISOR ®)、來曲唑(FEMARA ®)、及阿那曲唑(ARIMIDEX ®)。
抗雄性激素之實例包括阿帕魯醯胺(apalutamide)、阿比特龍、恩雜魯胺、氟他胺、加利特隆(galeterone)、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204。
實例助孕素受體拮抗劑包括奧那司酮。 抗血管生成劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與抗血管生成劑組合。可共投之抗血管生成劑包括但不限於類視色素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇(methoxyestradiol)、ANGIOSTATIN ®、ENDOSTATIN ®、瑞戈非尼、尼庫拉布(necuparanib)、蘇拉明(suramin)、鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶組織抑制劑1、金屬蛋白酶組織抑制劑2、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑2、軟骨衍生性抑制劑、太平洋紫杉醇（白蛋白結合型太平洋紫杉醇）、血小板因子4、硫酸魚精蛋白（鯡精蛋白）、硫酸化幾丁質衍生物（自皇后蟹殼製備）、硫酸化多醣肽聚醣複合體(sp-pg)、星孢菌素(staurosporine)、基質代謝調節劑包括脯胺酸類似物諸如l-吖呾-2-羧酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-去氫脯胺酸、硫脯胺酸、α,α'-二吡啶基、β-胺基丙腈反丁烯二酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-
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唑啉酮、甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶雞抑制劑3 (ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸酯、艾尼米欣(eponemycin)、煙黴素(fumagillin)、硫蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原蛋白酶-血清、α-2-抗血漿素、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利度胺(thalidomide)、血管抑制性類固醇、羧基胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑諸如BB-94、S100A9抑制劑諸如他喹莫德。其他抗血管生成劑包括抗體，例如針對此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF異構體、VEGF-C、HGF/SF、及Ang-1/Ang-2。 抗纖維化劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與抗纖維化劑組合。可共投之抗纖維化劑包括但不限於化合物諸如β-胺基丙腈(BAPN)，以及揭示於US 4965288中與離胺醯基氧化酶之抑制劑有關的化合物及其於治療與膠原蛋白異常沉積相關聯之疾病及病況之用途及US 4997854中與抑制LOX以治療各種病理纖維化狀態有關的化合物，其係以引用方式併入本文中。進一步例示性抑制劑係描述於US 4943593中與諸如2-異丁基-3-氟-、氯-、或溴-丙烯胺有關的化合物、US 5021456、US 5059714、US 5120764、US 5182297、US 5252608中與2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟丙烯胺有關的化合物、及US 2004-0248871中的化合物，其係以引用方式併入本文中。
例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯基氧化酶之活性部位之羰基反應的一級胺，及更具體地該些在與羰基結合後生產藉由共振穩定化之產物者，諸如下列一級胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯基肼、及其衍生物；半卡肼(semicarbazide)及尿素衍生物；胺基腈，諸如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和或飽和鹵胺，諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、及對鹵苄基胺；及硒代升半胱胺酸內酯。
其他抗纖維化劑係穿透或不穿透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括間接抑制劑，其阻斷源自藉由離胺醯基氧化酶對離胺醯基及羥基離胺醯基殘基之氧化去胺的醛衍生物。實例包括硫醇胺，特別是D-青黴胺及其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、鈉-4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鹽(sulphurate)、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽(sulphanate)、及鈉-4-巰基丁烷亞磺酸鹽(sulphinate)三水合物。 消炎劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與消炎劑組合。實例消炎劑包括但不限於下列中之一或多者之抑制劑：精胺酸酶（ARG1（NCBI基因ID：383）、ARG2（NCBI基因ID：384））、碳酸酐酶（CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632））、前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）、前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）、分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）、花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）、可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）、及/或致裂物質活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326）。在一些實施例中，抑制劑係雙重抑制劑，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX之雙重抑制劑。
可共投之前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）之抑制劑之實例包括但不限於莫苯唑酸、GLY-230、及TRK-700。
可共投之前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）之抑制劑之實例包括但不限於雙氯芬酸、美洛昔康、帕瑞昔布、依托昔布、AP-101、塞來昔布、AXS-06、雙氯芬酸鉀、DRGT-46、AAT-076、美索舒利、羅美昔布、美洛昔康、伐地昔布、紮托洛芬、尼美舒利、阿尼紮芬、阿普昔布、西米昔布、德拉昔布、氟咪唑、非羅昔布、馬瓦昔布、NS-398、帕米格雷、帕瑞昔布、羅苯昔布、羅非昔布、茱萸鹼、替馬昔布、及紮托洛芬。可共投之雙重COX1/COX2抑制劑之實例包括但不限於HP-5000、氯諾昔康、三木甲胺克妥洛、溴芬酸鈉、ATB-346、HP-5000。可共投之雙重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制劑之實例包括但不限於帕馬考昔及艾瑞昔布。
可共投之分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）之抑制劑之實例包括但不限於LY3023703、GRC 27864、及描述於WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987、及WO2008071173中之化合物。進一步發現二甲雙胍阻抑COX2/PGE2/STAT3軸，且可共投。參見例如Tong, et al., Cancer Lett.(2017) 389:23-32；及Liu, et al., Oncotarget.(2016) 7(19):28235-46。
可共投之碳酸酐酶（例如CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632）中之一或多者）之抑制劑之實例包括但不限於乙醯偶氮胺、甲唑醯胺、多佐胺(dorzolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、布林佐胺(brinzolamide)、及雙氯非那胺(dichlorphenamide)。可共投之雙重COX-2/CA1/CA2抑制劑包括CG100649。
可共投之花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）之抑制劑之實例包括但不限於甲氯芬那酸鈉、齊留通。
可共投之可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）之抑制劑之實例包括但不限於描述於WO2015148954中之化合物。可共投之COX-2/SEH之雙重抑制劑包括描述於WO2012082647中之化合物。可共投之SEH及脂肪酸醯胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）之雙重抑制劑包括描述於WO2017160861中之化合物。
可共投予的促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、腫瘤進展基因座-2、TPL2；NCBI基因ID：1326）之抑制劑之實例包括但不限於GS-4875、GS-5290、BHM-078、及例如下列中所述者：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem.(2012) 27(4):558-70；Gangwall, et al., Curr Top Med Chem.(2013) 13(9):1015-35；Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett.(2009) 19(13):3485-8；Kaila, et al., Bioorg Med Chem.(2007) 15(19):6425-42；及Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett.(2011) 21(16):4758-61。 腫瘤氧合劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與促進或增加氧合或再氧合、或防止或減少腫瘤缺氧之藥劑組合。可共投予的說明性藥劑包括例如缺氧誘導性因子-1α (HIF-1α)抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制劑，諸如貝伐珠單抗(bevasizumab)、IMC-3C5、GNR-011、塔尼比單抗(tanibirumab)、LYN-00101、ABT-165；及/或氧載劑蛋白（例如血基質一氧化氮及/或氧結合蛋白(HNOX)），諸如描述於WO 2007/137767、WO 2007/139791、WO 2014/107171、及WO 2016/149562中之OMX-302及HNOX蛋白。 免疫治療劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與免疫治療劑組合。可共投予的例示性免疫治療劑包括但不限於阿巴伏單抗(abagovomab)、ABP-980、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿麥妥昔單抗(amatuximab)、安那莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、蘭妥莫單抗(blinatumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔單抗(cetuximab)、西他妥珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克里伏妥珠單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)、達雷木單抗(daratumumab)、地莫單抗(detumomab)、地努圖希單抗(dinutuximab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、恩司昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、伐吐珠單抗(farletuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、英妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)（YERVOY ®、MDX-010、BMS-734016、及MDX-101）、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、那莫單抗(naptumomab)、納那妥單抗(narnatumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕蘇多托克斯(pasudotox)、帕曲妥單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza ®)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、索利托單抗(solitomab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗(ubilituximab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、及3F8。利妥昔單抗可用於治療惰性B細胞癌症，包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL、及小淋巴球性淋巴瘤。利妥昔單抗與化學療法劑之組合係特別有效。
例示性治療性抗體可進一步以放射性同位素粒子諸如銦-111、釔-90（90Y-克里伏妥珠單抗）、或碘-131標示或與其組合。
在一些實施例中，免疫治療劑係抗體-藥物接合物(ADC)。可共投之例示性ADC包括但不限於靶向以上及本文中列出之蛋白或抗原之藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物。可共投予的例示性ADC包括但不限於吉妥珠單抗(gemtuzumab)、本妥昔單抗、曲妥珠單抗、英妥珠單抗、格雷巴妥木單抗、阿內圖單抗(anetumab)、米爾唯土西單抗(mirvetuximab)、迪妥昔珠單抗、洛伐妥珠單抗、伐達妥昔單抗(vadastuximab)、拉貝珠單抗、薩西土珠單抗(sacituzumab)、立伐土珠單抗、英度妥單抗(indusatumab)、波拉珠單抗(polatzumab)、匹那妥珠單抗(pinatuzumab)、考妥昔單抗(coltuximab)、因達西單抗、米拉珠單抗、洛伐妥珠單抗、ABBV-399、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN529、IMGN853、LOP628、PCA062、MDX-1203 (BMS936561)、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A、及SYD985。可共投予的ADC係描述於例如Lambert, et al., Adv Ther(2017) 34:1015–1035及de Goeij, Current Opinion in Immunology(2016) 40:14–23中。
可接合至藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物之說明性治療劑（例如抗癌劑或抗癌藥物）包括但不限於單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E, MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、卡奇黴素(calicheamicin)、安絲菌素(ansamitocin)、美登素(maytansine)或其類似物（例如美坦辛/恩新(mertansine/emtansine) (DM1)、雷星/索星(ravtansine/soravtansine) (DM4))、蒽環黴素(anthracyline)（例如阿黴素、道諾黴素、泛艾黴素、艾達黴素）、吡咯并苯并二氮呯(PBD) DNA交聯劑SC-DR002 (D6.5)、倍癌黴素、微管抑制劑(MTI)（例如紫杉烷、長春花生物鹼、埃博黴素(epothilone)）、吡咯并苯并二氮呯(PBD)或其二聚體、倍癌黴素（A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065）、及本文中所述之其他抗癌劑或抗癌藥物。 癌症基因療法及細胞療法
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與癌症基因療法及細胞療法組合。癌症基因療法及細胞療法包括插入正常基因至癌細胞中以置換經突變或改變之基因；基因修飾以靜默經突變之基因；直接殺滅癌細胞之基因方法；包括輸注經設計以置換病患自己的大部分免疫系統之免疫細胞以增強對癌細胞的免疫反應，或活化病患自己的免疫系統（T細胞或自然殺手細胞）以殺滅癌細胞、或找到及殺滅癌細胞；修飾細胞活性之基因方法以進一步改變針對癌症之內源性免疫反應性。 細胞療法
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與一或多種細胞療法組合。例示性細胞療法包括但不限於共投一或多種免疫細胞群。在一些實施例中，免疫細胞係自然殺手(NK)細胞、NK-T細胞、T細胞、γδ T細胞、B細胞、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞、巨噬細胞(MAC)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)、顆粒球、先天淋巴樣細胞、巨核細胞、單核球、巨噬細胞、血小板、胸腺細胞、骨髓細胞、及/或樹突細胞(DC)。在一些實施例中，細胞療法涉及T細胞療法，例如共投α/β TCR T細胞群、γ/δ TCR T細胞群、調節T (Treg)細胞群、及/或TRuC ™T細胞群。在一些實施例中，細胞療法涉及NK細胞療法，例如共投NK-92細胞。視情況，細胞療法可涉及共投對於對象為自體、同基因、或同種異體的細胞。
在一些實施例中，細胞療法涉及共投經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR) TCR之免疫細胞。在具體實施例中，免疫細胞群係經工程改造以表現CAR，其中CAR包含腫瘤抗原結合域。在其他實施例中，免疫細胞群係經工程改造以表現經工程改造以靶向腫瘤細胞之表面上呈現的腫瘤衍生肽之T細胞受體(TCR)。在一實施例中，經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR) TCR之免疫細胞係T細胞。在另一實施例中，經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR) TCR之免疫細胞係NK細胞。
關於CAR之結構，在一些實施例中，CAR包含抗原結合域、跨膜域、及胞內信號傳導域。在一些實施例中，胞內域包含一級信號傳導域、共刺激域、或一級信號傳導域及共刺激域兩者。在一些實施例中，一級信號傳導域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白之功能信號傳導域：CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、共同FcR γ (FCERIG)、FcR β (Fcε Rlb)、CD79a、CD79b、Fcγ RIIa、DAP10、及DAP12 4-1BB/CD137、活化NK細胞受體、免疫球蛋白蛋白、B7-H3、BAFFR、BLAME (SLAMF8)、BTLA、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276 (B7-H3)、CD28、CD29、CD3 δ、CD3 ε、CD3 γ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8α、CD8β、CD96 (Tactile)、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDS、CEACAM1、CRT AM、細胞介素受體、DAP-10、DNAM1 (CD226)、Fcγ受體、GADS、GITR、HVEM (LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igα (CD79a)、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-7Rα、誘導性T細胞共刺激子(ICOS)、整合素、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、與CD83結合之配體、LIGHT、LIGHT、LTBR、Ly9 (CD229)、Ly108）、淋巴細胞功能相關抗原1 (LFA-1; CD1-1a/CD18)、MHC第1型分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、程式性死亡1 (PD-1)、PSGL1、SELPLG (CD162)、信號傳導淋巴球性活化分子（SLAM蛋白）、SLAM (SLAMF1; CD150；IPO-3)、SLAMF4 (CD244; 2B4)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TNF受體蛋白、TNFR2、TNFSF14、鐸配體受體、TRANCE/RANKL、VLA1、或VLA-6、或其片段、截短、或組合。
在一些實施例中，共刺激域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白質之功能域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、淋巴球功能相關抗原1 (LFA-1)、MYD88、B7-H3、與CD83特異性結合之配體、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRFI)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A（NCBI基因ID：909）、CD1B（NCBI基因ID：910）、CD1C（NCBI基因ID：911）、CD1D（NCBI基因ID：912）、CD1E（NCBI基因ID：913）、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (CD18, LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、及NKG2D。
在一些實施例中，跨膜域包含衍生自選自由下列所組成之群組的蛋白質之跨膜域：T細胞受體之α、β、或ζ鏈、CD28、CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD45、CD4、CD5、CD7、CD8α、CD8β、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD16、CD18、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS (CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD19、CD19a、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、CD29、ITGB2 (LFA-1, CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244, 2B4)、CD84、CD96 (TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、SLAMF6 (NTB-A, Ly108)、SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、及NKG2C活化NK細胞受體、免疫球蛋白蛋白質、BTLA、CD247、CD276 (B7-H3)、CD30、CD84、CDS、細胞介素受體、Fcγ受體、GADS、ICAM-1、Igα (CD79a)、整合素、LAT、與CD83結合之配體、LIGHT、MHC第1型分子、PAG/Cbp、TNFSF14、鐸配體受體、TRANCE/RANKL、或其片段、截短、或組合。
在一些實施例中，CAR包含鉸鏈域。鉸鏈域可衍生自選自由下列所組成之群組的蛋白：CD2、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD4、CD7、CD8.α.、CD8.β.、CD11a (ITGAL)、CD11b (ITGAM)、CD11c (ITGAX)、CD11d (ITGAD)、CD18 (ITGB2)、CD19 (B4)、CD27 (TNFRSF7)、CD28、CD28T、CD29 (ITGB1)、CD30 (TNFRSF8)、CD40 (TNFRSF5)、CD48 (SLAMF2)、CD49a (ITGA1)、CD49d (ITGA4)、CD49f (ITGA6)、CD66a (CEACAM1)、CD66b (CEACAM8)、CD66c (CEACAM6)、CD66d (CEACAM3)、CD66e (CEACAM5)、CD69 (CLEC2)、CD79A（B細胞抗原受體複合體相關α鏈）、CD79B（B細胞抗原受體複合體相關β鏈）、CD84 (SLAMF5)、CD96 (Tactile)、CD100 (SEMA4D)、CD103 (ITGAE)、CD134 (OX40)、CD137 (4-1BB)、CD150 (SLAMF1)、CD158A (KIR2DL1)、CD158B1 (KIR2DL2)、CD158B2 (KIR2DL3)、CD158C (KIR3DP1)、CD158D (KIRDL4)、CD158F1 (KIR2DL5A)、CD158F2 (KIR2DL5B)、CD158K (KIR3DL2)、CD160 (BY55)、CD162 (SELPLG)、CD226 (DNAM1)、CD229 (SLAMF3)、CD244 (SLAMF4)、CD247 (CD3-ζ)、CD258 (LIGHT)、CD268 (BAFFR)、CD270 (TNFSF14)、CD272 (BTLA)、CD276 (B7-H3)、CD279 (PD-1)、CD314 (NKG2D)、CD319 (SLAMF7)、CD335 (NK-p46)、CD336 (NK-p44)、CD337 (NK-p30)、CD352 (SLAMF6)、CD353 (SLAMF8)、CD355 (CRTAM)、CD357 (TNFRSF18)、誘導性T細胞共刺激子(ICOS)、LFA-1 (CD11a/CD18)、NKG2C、DAP-10、ICAM-1、NKp80 (KLRF1)、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-7Rα、LFA-1、SLAMF9、LAT、GADS (GrpL)、SLP-76 (LCP2)、PAG1/CBP、CD83配體、Fcγ受體、MHC第1型分子、MHC第2型分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白蛋白、細胞介素受體、整合素、活化NK細胞受體、或鐸配體受體、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM、或其片段或組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含免疫療法、免疫刺激療法、細胞介素療法、趨化因子療法、細胞療法、基因療法、及其組合。在一些實施例中，免疫療法包含共投予針對一或多種目標或腫瘤相關抗原(TAA)之一或多種抗體、或其抗原結合抗體片段、或其抗體藥物接合物、靶向CD3之多特異性分子、靶向CD16之多特異性分子、或非免疫球蛋白抗原結合域、或抗體擬似物蛋白。
在一些實施例中，本文所述之TCR或CAR抗原結合域或免疫治療劑（例如單特異性或多特異性抗體或其抗原結合片段或抗體擬似物）結合腫瘤相關抗原(TAA)。在一些實施例中，腫瘤相關抗原係選自由下列所組成之群組：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1（亦稱為CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319、及19A24）；C型凝集素樣分子1（CLL-1或CLECLI）；CD33；表皮生長因子受體變體III (EGFRvlll)；神經節苷酯G2 (GD2)；神經節苷酯GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神經節苷酯GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；GM-CSF受體；TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17, BCMA)；B淋巴細胞細胞黏附分子；Tn抗原（(Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr)）；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (RORI)；腫瘤相關糖蛋白72 (TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮細胞黏附分子(EPCAM)；B7H3 (CD276)；KIT (CD117)；介白素13受體次單元α-2（IL-13Ra2或CD213A2）；間皮素；介白素11受體α (IL-11Ra)；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21（睪蛋白酶或PRSS21）；血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)；HLA第I型抗原A-2α；HLA抗原；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生性生長因子受體β (PDGFR-β)；階段特異性胚胎抗原4 (SSEA-4)；CD20；δ樣3 (DLL3)；葉酸受體α；葉酸受體β、GDNF α4受體、受體酪胺酸蛋白激酶、ERBB2 (Her2/neu)；黏液素1，細胞表面相關(MUC1)；APRIL受體；ADP核糖環化酶1；Ephb4酪胺酸激酶受體、DCAMKL1絲胺酸蘇胺酸激酶、天冬胺酸β-羥化酶、表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；伸長因子2突變型(ELF2M)；蝶素B2；纖維母細胞活化蛋白α (FAP)；胰島素樣生長因子1受體（IGF-I受體）、碳酸酐酶IX (CAIX)；蛋白酶體（前體(Prosome)、巨蛋白因子(Macropain)）次單元β型9 (LMP2)；糖蛋白100 (gp100)；由斷點簇區(BCR)及Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1 (Abl)組成之致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪胺酸酶；蝶素A型受體2 (EphA2)；蝶素A型受體3 (EphA3)、岩藻糖基GM1；唾液酸基Lewis黏附分子(sLe)；轉麩醯胺酸酶5 (TGS5)；高分子量黑色素瘤相關抗原(HMWMAA)；o-乙醯基-GD2神經節苷酯(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮標記1 (TEM1/CD248)；腫瘤內皮標記7相關(TEM7R)；前列腺I之六跨膜上皮抗原(STEAP1)；密連蛋白6 (CLDN6)；促甲狀腺素受體(TSHR)；G蛋白偶合受體C型5組成員D (GPRCSD)；IL-15受體(IL-15)；染色體X開讀框61 (CXORF61)；CD97；CD179a；退行性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性1 (PLAC1)；globoH糖基神經醯胺之六醣部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2 (UPK2)；A型肝炎病毒細胞性受體1 (HAVCR1)；腎上腺素受體β3 (ADRB3)；泛連接蛋白(pannexin) 3 (PANX3)；G蛋白質偶合受體20 (GPR20)；淋巴細胞抗原6複合體，基因座K9 (LY6K)；嗅覺受體51E2 (ORS IE2)；TCRγ交替讀框蛋白(TARP)；Wilms腫瘤蛋白(WT1)；癌症/睪丸抗原1 (NY-ESO-1)；癌症/睪丸抗原2 (LAGE-la)；黑色素瘤相關抗原1 (MAGE-A1)；黑色素瘤相關抗原3 (MAGE-A3)；黑色素瘤相關抗原4 (MAGE-A4)；T細胞受體β2鏈C；ETS轉位變體基因6，位於染色體12p上(ETV6-AML)；精子蛋白17 (SPA17)；X抗原家族成員1A (XAGE1)；促血管生成素結合細胞表面受體2 (Tie 2)；黑色素瘤癌症睪丸抗原1 (MADCT-1)；黑色素瘤癌症睪丸抗原2 (MAD-CT-2)；Fos相關抗原1；腫瘤蛋白p53 (p53)；p53突變體；前列腺蛋白(prostein)；生存素(Survivin)；端粒酶；前列腺癌腫瘤抗原1（PCTA-1或半乳糖凝集素8），由T細胞辨識之黑色素瘤抗原1（MelanA或MARTI）；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人類端粒酶反轉錄酶(hTERT)；肉瘤轉位斷點；黑色素瘤細胞凋亡抑制子(ML-IAP)；ERG（跨膜蛋白酶，絲胺酸2 (TMPRSS2) ETS融合基因）；N-乙醯基葡萄糖胺基轉移酶V (NA17)；成對盒蛋白Pax-3 (PAX3)；雄性激素受體；週期蛋白A1；週期蛋白B1；v-myc禽骨髓細胞過多症病毒致癌基因神經胚細胞瘤衍生性同源物(MYCN)；Ras同源物家族成員C (RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2 (TRP-2)；細胞色素P450 1B1(CYP IBI)；類CCCTC結合因子（鋅指蛋白）（BORIS或印跡部位調節子兄弟），由T細胞辨識之鱗狀細胞癌抗原3 (SART3)；成對盒蛋白Pax-5 (PAX5)；原精帽粒蛋白(proacrosin)結合蛋白sp32 (OY-TES I)；淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)；A激酶錨定蛋白4 (AKAP-4)；肽聚醣辨識蛋白，滑膜肉瘤，X斷點2 (SSX2)；晚期醣化終產物受體(RAGE-I)；腎遍在1 (RUI)；腎遍在2 (RU2)；天冬胺酸內肽酶(legumain)；人類乳突瘤病毒E6 (HPV E6)；人類乳突瘤病毒E7 (HPV E7)；腸羧基酯酶；熱休克蛋白70-2突變型(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白血球相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIRI)；IgA受體之Fc片段（FCAR或CD89）；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2 (LILRA2)；CD300分子樣家族成員f (CD300LF)；C型凝集素域家族12成員A (CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2 (BST2)；含EGF樣模組黏液素樣荷爾蒙受體樣2 (EMR2)；淋巴細胞抗原75 (LY75)；磷脂肌醇聚糖2 (GPC2)；磷脂肌醇聚糖3 (GPC3)；Fc受體樣5 (FCRL5)；及免疫球蛋白λ樣多肽1 (IGLL1)。在一些實施例中，目標係MHC呈現之腫瘤相關抗原的表位。
在一些實施例中，腫瘤抗原係選自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纖維黏連蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、組合的HER1-HER2、組合的HER2-HER3、HERV-K、HIV-1封套糖蛋白gp120、HIV-1封套糖蛋白gp41、HLA-DR、HLA第I型抗原αG、HM1.24、K-Ras GTP酶、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-細胞黏附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配體、NKG2D配體、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1 (DR4)、TRAIL-R2 (DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶合受體、α-胎兒蛋白(AFP)、血管生成因子、外源性同源結合分子(ExoCBM)、致癌基因產物、抗葉酸受體、c-Met、癌胚抗原(CEA)、週期蛋白(D 1)、蝶素B2、上皮腫瘤抗原、雌激素受體、胎兒乙醯膽鹼e受體、葉酸結合蛋白、gp100、B型肝炎表面抗原、艾司坦-巴爾核抗原1、潛伏膜蛋白1、分泌蛋白BARF1、P2X7嘌呤受體、黏結蛋白聚糖-1、κ鏈、κ輕鏈、kdr、λ鏈、活素(livin)、黑色素瘤相關抗原、間皮素、小鼠雙微體2同源物(MDM2)、黏液素16 (MUC16)、經突變之p53、經突變之ras、壞死抗原、致癌胎兒抗原、ROR2、助孕素受體、前列腺特異性抗原、tEGFR、腱生蛋白、P2-微球蛋白、Fc受體樣5 (FcRL5)。
細胞療法之實例包括但不限於：AMG-119、艾普塞爾-L (Algenpantucel-L)、ALOFISEL ®、西普亮塞-T (Sipuleucel-T)、(BPX-501)瑞沃賽爾(rivogenlecleucel) US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化同種異體自然殺手細胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血幹細胞、伊米塞爾-T (Imilecleucel-T)、巴塔賽爾-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050處理骨髓幹細胞療法、CD4CARNK-92細胞、SNK-01、NEXI-001、CryoStim、AlloStim、慢病毒轉導huCART-間皮細胞、CART-22細胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T細胞、自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、CSG-005、LAAP T細胞療法、PD-1基因剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、抗MUC1 CAR T細胞療法（食道癌/NSCLC）、抗MUC1 CAR T細胞療法+ PD-1基因剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、抗KRAS G12D mTCR PBL、抗CD123 CAR T細胞療法、抗突變新抗原TCR T細胞療法、裝載腫瘤溶解物/MUC1/生存素PepTivator之樹突細胞疫苗、自體樹突細胞疫苗（轉移性惡性黑色素瘤，皮內/靜脈內）、抗LeY-scFv-CD28-ζ CAR T細胞、PRGN-3005、iC9-GD2-CAR-IL-15 T細胞、HSC-100、ATL-DC-101、MIDRIX4-LUNG、MIDRIXNEO、FCR-001、PLX幹細胞療法、MDR-101、GeniusVac-Mel4、利沙登賽(ilixadencel)、同種異體間葉幹細胞療法、羅密塞爾(romyelocel) L、CYNK-001、ProTrans、ECT-100、MSCTRAIL、迪蘭塞爾(dilanubicel)、FT-516、ASTVAC-2、E-CEL UVEC、CK-0801、同種異體α/β CD3+ T細胞及CD19+ B細胞除盡幹細胞（血液疾病，TBX-1400，HLCN-061，臍帶衍生性Hu-PHEC細胞（血液惡性疾病/再生不良性貧血）、AP-011、apceth-201、apceth-301、SENTI-101、幹細胞療法（胰臟癌）、ICOVIR15-cBiTE、CD33HSC/CD33 CAR-T、PLX-Immune、SUBCUVAX、基於CRISPR同種異體γ-δ T細胞之基因療法（癌症）、基於離體CRISPR同種異體健康供體NK細胞之基因療法（癌症）、基於離體同種異體誘導型超多能性幹細胞衍生性NK細胞之基因療法（實體腫瘤）、及抗CD20 CAR T細胞療法（非霍奇金氏淋巴瘤）。
用於靶向腫瘤之額外藥劑包括但不限於： α-胎兒蛋白，諸如ET-1402及AFP-TCR； 炭疽毒素受體1，諸如抗TEM8 CAR T細胞療法； TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17, BCMA)，諸如bb-2121 (ide-cel)、bb-21217、JCARH125、UCART-BCMA、ET-140、KITE-585、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、ET-140、P-BCMA-101、AUTO-2 (APRIL-CAR)、JNJ-68284528； 抗CLL-1抗體，諸如KITE-796。參見例如PCT/US2017/025573； 抗PD-L1-CAR tank細胞療法，諸如KD-045； 抗PD-L1 t-haNK，諸如PD-L1 t-haNK； 抗CD45抗體，諸如131I-BC8 (lomab-B)； 抗HER3抗體，諸如LJM716、GSK2849330； 抗CD52抗體，諸如阿侖單抗； APRIL受體調節劑，諸如抗BCMA CAR T細胞療法，笛卡爾-011 (Descartes-011)； ADP核糖基環化酶-1/APRIL受體調節劑，諸如雙重抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法；CART-ddBCMA； B7同源物6，諸如CAR-NKp30及CAR-B7H6； B淋巴球抗原CD19，諸如TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、liso-cel、JCAR-015 US7446190、JCAR-014、JCAR-017、(WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel) (KTE-C19, Yescarta ®)、KTE-X19、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、T替薩真來魯塞-T (T tisagenlecleucel-T)(CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、表現CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt之T細胞、CD19/4-1BBL武裝CAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζ T細胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110；抗CD19 CAR T細胞療法（B細胞急性淋巴胚細胞白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia）；抗CD19 CAR T細胞療法（急性淋巴胚細胞性白血病/非霍奇金氏淋巴瘤，University Hospital Heidelberg）、抗CD19 CAR T細胞療法（靜默IL-6表現，癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology）、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、GC-197 (CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T細胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR (CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132 (CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、雙重抗CD19/抗CD20 CAR T細胞（慢性淋巴球性白血病/B細胞淋巴瘤）、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012 (CD19/APRIL)、GC-022 (CD19/CD22)、表現CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt之Tn/mem；UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540； 同種異體抗CD19 CART細胞，諸如GC-007G； 表現CD20 CAR之同種異體T細胞，諸如LB-1905； APRIL受體調節劑；SLAM家族成員7調節劑，BCMA-CS1 cCAR； 自體樹突細胞腫瘤抗原(ADCTA)，諸如ADCTA-SSI-G； B淋巴球抗原CD20，諸如ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A； B淋巴球抗原CD19/B淋巴球抗原22，諸如TC-310； B淋巴球抗原22細胞黏附，諸如UCART-22、JCAR-018 WO2016090190； NY-ESO-1調節劑，諸如GSK-3377794、TBI-1301、GSK3537142； 碳酸酐酶，諸如DC-Ad-GMCAIX； 凋亡蛋白酶9自殺基因，諸如CaspaCIDe DLI、BPX-501； CCR5，諸如SB-728； CCR5基因抑制劑/TAT基因/TRIM5基因刺激劑，諸如慢病毒載體CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR誘餌轉導自體CD34陽性造血祖細胞； CDw123抑制劑，諸如MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123； CD4，諸如ICG-122； CD5調節劑，諸如CD5.28z CART細胞； 抗CD22，諸如抗CD22 CART； 抗CD30，諸如TT-11； CD33，諸如CIK-CAR.CD33、CD33CART； 雙重抗CD33/抗CLL1，諸如LB-1910； CD38，諸如T-007、UCART-38； CD40配體，諸如BPX-201、MEDI5083； CD56，諸如同種異體CD56陽性CD3陰性自然殺手細胞（骨髓惡性疾病）； CD19/CD7調節劑，諸如GC-197； T細胞抗原CD7調節劑，諸如抗CD7 CAR T細胞療法（CD7陽性血液惡性疾病）； CD123調節劑，諸如UniCAR02-T-CD123； 抗CD276，諸如抗CD276 CART； CEACAM蛋白5調節劑，諸如MG7-CART； 緊密連接蛋白6，諸如CSG-002； 緊密連接蛋白18.2，諸如LB-1904； 氯毒素，諸如CLTX-CART； EBV靶向，諸如CMD-003； MUC16EGFR，諸如自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞； 核酸內切酶，諸如PGN-514、PGN-201； 艾司坦-巴爾病毒特異性T淋巴球，諸如TT-10； 艾司坦-巴爾核抗原1/潛伏膜蛋白1/分泌蛋白BARF1調節劑，諸如TT-10X； Erbb2，諸如CST-102、CIDeCAR； 神經節苷脂(GD2)，諸如4SCAR-GD2； γδ T細胞，諸如ICS-200； 葉酸水解酶1（FOLH1，麩胺酸羧基肽酶II、PSMA；NCBI基因ID：2346），諸如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFβRDN、P-PSMA-101； 磷脂肌醇蛋白聚醣-3 (GPC3)，諸如TT-16、GLYCAR； 血紅素，諸如PGN-236； 肝細胞生長因子受體，諸如抗cMet RNA CAR T； HLA I類抗原A-2α調節劑，諸如FH-MCVA2TCR； HLA I類抗原A-2α/黑色素瘤相關抗原4調節劑，諸如ADP-A2M4CD8； HLA抗原調節劑，諸如FIT-001、NeoTCR-P1； 人類乳突病毒E7蛋白，諸如KITE-439。參見例如PCT/US2015/033129； ICAM-1調節劑，諸如AIC-100； 免疫球蛋白γ Fc受體III，諸如ACTR087； IL-12，諸如DC-RTS-IL-12； IL-12促效劑/黏液素16，諸如JCAR-020； IL-13 α 2，諸如MB-101； IL-15受體促效劑，諸如PRGN-3006、ALT-803；介白素15/Fc融合蛋白（例如XmAb24306）；重組介白素15（例如AM0015、NIZ-985）；聚乙二醇化IL-15（例如NKTR-255）； IL-2，諸如CST-101； 干擾素α配體，諸如自體腫瘤細胞疫苗+全身性CpG-B + IFN -α（癌症）； K-Ras GTP酶，諸如抗KRAS G12V mTCR細胞療法； 神經細胞黏附分子L1 L1CAM (CD171)，諸如JCAR-023； 潛伏膜蛋白1/潛伏膜蛋白2，諸如Ad5f35-LMPd1-2經轉導自體樹突細胞； MART-1黑色素瘤抗原調節劑，諸如MART-1 F5 TCR經工程改造PBMC； 黑色素瘤相關抗原10，諸如MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR； 黑色素瘤相關抗原3/黑色素瘤相關抗原6 (MAGE A3/A6)，諸如KITE-718（參見例如PCT/US2013/059608）； 間皮素，諸如CSG-MESO、TC-210； 黏液素1調節劑，諸如ICTCAR-052、Tn MUC-1 CAR-T、ICTCAR-053； 抗MICA/MICB，諸如CYAD-02； NKG2D，諸如NKR-2； Ntrkr1酪胺酸激酶受體，諸如JCAR-024； PRAMET細胞受體，諸如BPX-701； 前列腺幹細胞抗原調節劑，諸如MB-105； Roundabout同源物1調節劑，諸如ATCG-427； 肽聚醣辨識蛋白辨識調節劑，諸如Tag-7基因修飾之自體腫瘤細胞疫苗； PSMA，諸如PSMA-CAR T細胞療法（慢病毒載體、去勢抗性前列腺癌）； SLAM家族成員7調節劑，諸如IC9-Luc90-CD828Z； TGF β受體調節劑，諸如DNR.NPC T細胞； T-淋巴球，諸如TT-12； T-淋巴細胞刺激劑，諸如ATL-001； TSH受體調節劑，諸如ICTCAR-051； 腫瘤浸潤性淋巴球，諸如LN-144、LN-145；及/或 威爾姆氏腫瘤蛋白，諸如JTCR-016、WT1-CTL。 fms相關受體酪胺酸激酶3 (FLT3)之促效劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之促效劑組合：fms相關受體酪胺酸激酶3 (FLT3)；FLK2；STK1；CD135；FLK-2；NCBI基因ID：2322）之促效劑組合。FLT3促效劑之實例包括CDX-301及GS-3583。 MCL1細胞凋亡調節子，BCL2家族成員(MCL1)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：MCL1細胞凋亡調節劑（BCL2家族成員，MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170）。MCL1抑制劑之實例包括AMG-176、AMG-397、S-64315、及AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037、及WO2018183418、WO2016033486、WO2019222112、及WO2017147410中所述者。 含細胞介素誘導性SH2蛋白(CISH)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與下列之抑制劑組合：含細胞介素誘導性SH2蛋白（CISH；CIS；G18；SOCS；CIS-1；BACTS2；NCBI基因ID：1154）。CISH抑制劑之實例包括該些描述於WO2017100861、WO2018075664、及WO2019213610中者。 基因編輯劑
在一些實施例中，如本文所述之化合物係與基因編輯器組合。可共投予的說明性基因編輯系統包括但不限於CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統（例如ARCUS）、及歸巢大範圍核酸酶(meganuclease)系統。 具有未指定目標之其他藥物
在一些實施例中，本文所述之化合物係與下列組合：人類免疫球蛋白（10%液體配方）、克威特魯(Cuvitru)（人類免疫球蛋白（20%溶液）、左亞葉酸二鈉(levofolinate disodium)、IMSA-101、BMS-986288、IMUNO BGC莫羅RJ (IMUNO BGC Moreau RJ)、R-OKY-034F、GP-2250、AR-23、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、RG6160、ABBV-155、CC-99282、具有卡莫司汀之聚苯丙生20 (polifeprosan 20 with carmustine)、酚瑞淨(Veregen)、釓塞酸二鈉(gadoxetate disodium)、釓布醇(gadobutrol)、釓特酸葡甲胺(gadoterate meglumine)、釓特醇(gadoteridol)、99mTc-甲氧基異丁基異睛(99mTc-sestamibi)、泊利度胺(pomalidomide)、帕西班尼(pacibanil)、或戊柔比星(valrubicin)。 2. 人類免疫缺乏病毒 (HIV)
在一些實施例中，額外治療劑可係抗HIV藥劑。在一些情況下，額外治療劑可為HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、HIV反轉錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢(homing)核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞）、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體(antibody-like)」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順-反異構酶A調節劑、蛋白雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染力因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆週期蛋白(retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3抓取非整合素1 (dendritic ICAM-3 grabbing nonintegrin 1)抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合抑制劑(reverse transcriptase priming complex inhibitor)、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、及其組合。 3.       B 型肝炎病毒
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一、二、三、四、或更多種選自下列之額外治療劑組合：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、b型肝炎核心抗原(HBcAg)抑制劑、b型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、反義寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi、核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、法尼醇X受體促效劑、STING促效劑、抗HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2、3-二氧酶(IDO)通路抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑、基因療法及細胞療法、基因編輯器、CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法、及其他HBV藥物。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與下列中之一或多者一起使用或組合：化學治療劑、免疫調節劑、免疫治療劑、治療性抗體、治療性疫苗、雙特異性抗體、及「類抗體(antibody-like)」治療性蛋白質（例如DARPin ®、抗pMHC TCR樣抗體、DART ®、Duobodies ®、Bite ®、XmAb ®、TandAb ®、Fab衍生物)、抗體藥物接合物(ADC)、基因修飾劑或基因編輯器（如CRISPR Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸內切酶、歸巢大範圍核酸酶（例如ARCUS）、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）及TCR-T（經工程改造之T細胞受體）藥劑）、或其任何組合。
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與一、二、三、四、或更多種額外治療劑組合，例如3-二加氧酶(IDO)抑制劑、載脂蛋白A1調節劑、精胺酸酶抑制劑、B及T淋巴細胞減弱抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化因子拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4促效劑及調節劑、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、核心蛋白異位調節劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、親環素抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、核酸內切酶調節劑、非遺傳性改質劑、類法尼醇X受體促效劑、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNA酶抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大包膜蛋白調節劑、B型肝炎大包膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1反轉錄酶抑制劑、玻璃酸酶抑制劑、細胞凋亡蛋白抑制劑家族蛋白(IAP)抑制劑、IL-2促效劑、IL-7促效劑、免疫調節劑、吲哚胺-2抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、介白素-2配體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組蛋白去甲基酶抑制劑、KDM1抑制劑、KDM5抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞家族G成員1抑制劑、淋巴細胞活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化子、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)抑制劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、OX-40受體促效劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、肽基脯胺醯基異構酶抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、反轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、SLC10A1基因抑制劑、SMAC擬似物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激劑(STING)促效劑、NOD1刺激劑、T細胞表面糖蛋白CD28抑制劑、T細胞表面糖蛋白CD8調節劑、胸腺素促效劑、胸腺素α1配體、Tim-3抑制劑、TLR-3促效劑、TLR-7促效劑、TLR-9促效劑、TLR9促效劑或基因刺激劑、類鐸受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑、及其組合。 B. 例示性組合療法 1. 癌症淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學療法劑適用於治療淋巴瘤或白血病。這些藥劑包括阿地介白素、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通(antineoplaston) A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛(alethine)、BMS-345541硼替佐米(VELCADE ®、PS-341)、苔蘚蟲素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1H、卡鉑、卡非佐米(Kyprolis ®)、卡莫司汀、卡泊芬淨(caspofungin)乙酸酯、CC-5103、氯芥苯丁酸、CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、薑黃素、CVP(環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿黴素、環磷醯胺、及依託泊苷）、恩紮妥林、阿法依伯汀、依託泊苷、依維莫司(RAD001)、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、FCR（氟達拉濱、環磷醯胺、及利妥昔單抗）、芬維A胺、非格司亭、夫拉平度、氟達拉濱、FR（氟達拉濱及利妥昔單抗）、膠達納黴素(17 AAG)、hyperCVAD（高分餾環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素、地塞米松、甲胺喋呤、及阿糖胞苷）、ICE（異環磷醯胺、卡鉑、及依託泊苷）、依弗醯胺、伊立替康鹽酸鹽、干擾素α-2b、伊莎匹龍、來那度胺(REVLIMID ®, CC-5013)、泊瑪度胺(pomalidomide) (POMALYST ®/IMNOVID ®)、淋巴激素活化殺手細胞、MCP(米托蒽醌、氯芥苯丁酸、及潑尼松龍）、黴法蘭、美司鈉、甲胺喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧巴克拉(GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、奧曲肽乙酸酯、Ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am (WNIG、Omrix)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博西尼(PD0332991)、培非司亭、聚乙二醇化脂質體阿黴素鹽酸鹽、派瑞弗辛(perifosin)、潑尼松龍、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、R-CHOP（利妥昔單抗及CHOP）、R-CVP（利妥昔單抗及CVP）、R-FCM（利妥昔單抗及FCM）、R-ICE（利妥昔單抗及ICE）、及R MCP（利妥昔單抗及MCP）、R-羅可威汀(roscovitine)（塞利昔布(seliciclib)、CYC202）、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基碸、他克莫司、坦螺旋黴素(tanespimycin)、坦羅莫司(CCl-779)、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、長春新鹼、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、SAHA（辛二醯苯胺羥肟酸、或辛二醯基、苯胺、及羥肟酸）、威羅菲尼(Zelboraf ®)、維奈托克(ABT-199)。
一種改良方法係放射免疫療法，其中單株抗體係與放射性同位素粒子諸如銦-111、釔-90、及碘-131組合。組合療法之實例包括但不限於碘-131托西莫單抗(BEXXAR ®)、釔-90替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (ZEVALIN ®)、及BEXXAR ®與CHOP。
上述療法可補充或組合幹細胞移植或治療。治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、活體外處理周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓清除式同種異體造血幹細胞移植。 非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)（特別是B細胞來源者）之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法（例如CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、CVP（環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、MCP（米托蒽醌、氯芥苯丁酸、潑尼松龍），全部可選地包括利妥昔單抗(R)及類似者）、放射免疫療法、及其組合，特別是整合抗體療法與化學療法。
用於治療NHL/B細胞癌症之未接合單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人類或人源化抗CD20抗體、盧米西單抗(lumiliximab)、抗TNF相關細胞凋亡誘導配體（抗TRAIL）、貝伐珠單抗、加利昔單抗(galiximab)、依帕珠單抗、SGN-40、及抗CD74。
用於治療NHL/B細胞癌症之實驗抗體劑之實例包括奧法木單抗、ha20、PRO131921、阿侖單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、盧米西單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗、及貝伐珠單抗。
用於NHL/B細胞癌症之化學療法的標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP（利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、R-FCM、R-CVP、及R MCP。
用於NHL/B細胞癌症之放射免疫療法之實例包括釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN ®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR ®)。 外套細胞淋巴瘤組合療法
用於外套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括組合化學療法，諸如CHOP、hyperCVAD、及FCM。這些方案亦可補充單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R、及R-FCM。上述療法之任一者可與幹細胞移植或ICE組合以治療MCL。
治療MCL之替代方法係免疫療法。一種免疫療法使用單株抗體像是利妥昔單抗。另一種使用癌症疫苗，諸如GTOP-99，其係基於個別病患之腫瘤的基因組成。
治療MCL之改良方法係放射免疫療法，其中單株抗體係與放射性同位素粒子組合，諸如碘-131妥司莫單抗(BEXXAR ®)及釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN ®)。在另一實例中，BEXXAR ®係與CHOP用於系列性治療(sequential treatment)。
其他治療MCL之方法包括結合高劑量化學療法之自體幹細胞移植、投予蛋白酶體抑制劑諸如硼替佐米（VELCADE ®或PS-341）、或投予抗血管生成劑諸如沙利度胺，特別是與利妥昔單抗組合。
另一種治療方法係投予導致Bcl-2蛋白降解及增加癌細胞對化學療法敏感度之藥物，諸如奧利默森，與其他化學治療劑之組合。
進一步治療方法包括投予mTOR抑制劑，其可導致抑制細胞生長及甚至細胞死亡。非限制性實例係西羅莫司、坦羅莫司(TORISEL ®, CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309（必米昔布）、沃塔昔布、GSK-2126458、及坦羅莫司與RITUXAN ®、VELCADE ®、或其他化學治療劑之組合。
其他用於MCL之新近療法已經揭示。此類實例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-羅可威汀（塞利昔布(selicicilib)、CYC202）、苯乙烯基碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、坦羅莫司(TORISEL ®, CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙利度胺、來那度胺(REVLIMID ®, CC-5013)、及膠達納黴素(17 AAG)。 Waldenstrom氏巨球蛋白血症組合療法
用於治療Waldenstrom氏巨球蛋白血症(WM)之治療劑包括阿地介白素、阿侖單抗、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、自體人類腫瘤衍生性HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛、硼替佐米(VELCADE ®)、苔蘚蟲素1、白消安、坎帕斯-1H、卡鉑、卡莫司汀、卡泊芬淨乙酸酯、CC-5103、順鉑、氯法拉濱、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE、恩紮妥林、阿法依伯汀、依帕珠單抗（hLL2-抗CD22人源化抗體）、依託泊苷、依維莫司、芬維A胺、非格司亭、氟達拉濱、依魯替尼、異環磷醯胺、銦-111單株抗體MN-14、碘-131托西莫單抗、伊立替康鹽酸鹽、伊沙匹隆、淋巴激素活化殺手細胞、美法侖、美司鈉、胺甲喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、單株抗體CD19（諸如替薩真來魯塞-t、CART-19、CTL-019）、單株抗體CD20、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧利默森、奧曲肽乙酸酯、Ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、培非司亭、聚乙二醇化微脂體阿黴素鹽酸鹽、噴司他丁、哌立福新、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽(VIAGRA ®)、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、坦螺旋黴素、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼、托西莫單抗、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、維妥珠單抗、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、伏立諾他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1類似物肽疫苗、釔-90替伊莫單抗、釔-90人源化依帕珠單抗、及其任何組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、活體外處理周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓清除式同種異體造血幹細胞移植。 瀰漫性大B細胞淋巴瘤組合療法
用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博來黴素、許多針對WM所列之藥劑、及其任何組合，諸如ICE及R ICE。 慢性淋巴球性白血病組合療法
用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑之實例包括氯芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他丁、克拉屈濱、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、潑尼松龍、阿侖單抗、所列之用於WM之許多藥劑、及化學療法及化學免疫療法之組合，包括下列常見組合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR、及FR。 骨髓纖維化組合療法
骨髓纖維化抑制劑包括但不限於刺蝟蛋白抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、及酪胺酸激酶抑制劑。刺蝟蛋白抑制劑之非限制性實例係薩瑞德吉及維莫德吉。HDAC抑制劑之實例包括但不限於普拉諾他(pracinostat)及帕比司他。酪胺酸激酶抑制劑之非限制性實例係來他替尼、伯舒替尼、伊馬替尼、拉多替尼、及卡博替尼。 過度增生性病症組合療法
吉西他濱、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、及吉西他濱/白蛋白結合型太平洋紫杉醇可與JAK抑制劑及/或PI3Kδ抑制劑一起用於治療過度增生性病症。 膀胱癌組合療法
用於治療膀胱癌之治療劑包括阿特珠單抗、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、多柔比星、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他濱、伊多米德(idosfamide)、干擾素α-2b、甲胺喋呤、絲裂黴素、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、培美曲塞、噻替派、長春鹼、及其任何組合。 乳癌組合療法
用於治療乳癌之治療劑包括白蛋白結合太平洋紫杉醇、阿那曲唑、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、依維莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟維司群、吉西他濱、伊莎匹龍、拉帕替尼、來曲唑、甲胺喋呤、米托蒽醌、太平洋紫杉醇、聚乙二醇化脂質體多柔比星、帕妥珠單抗、它莫西芬、托瑞米芬、曲妥珠單抗、長春瑞濱、及其任何組合。 三陰性乳癌組合療法
用於治療三陰性乳癌之治療劑包括環磷醯胺、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇、及其組合。 結直腸癌組合療法
用於治療結直腸癌之治療劑，包括貝伐珠單抗、卡培他濱、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、伊立替康、菊白葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗、ziv-阿柏西普、及其任何組合。 去勢抗性前列腺癌組合療法
用於治療去勢抗性前列腺癌之治療劑包括阿比特龍、卡巴他賽、多西紫杉醇、恩雜魯胺、潑尼松、西普亮塞-T、及其任何組合。 食道癌及食道胃接合處癌組合療法
用於治療食道癌及食道胃接合處癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、菊白葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。 胃癌組合療法
用於治療胃癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、菊白葉酸、絲裂黴素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。 頭頸癌組合療法
用於治療頭頸癌之治療劑包括阿法替尼、博來黴素、卡培他濱、卡鉑、西妥昔單抗、順鉑、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、胺甲喋呤、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、長春瑞濱、及其任何組合。 肝膽癌組合療法
用於治療肝膽癌之治療劑包括卡培他濱、順鉑、氟嘧啶、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、奧沙利鉑、索拉非尼、及其任何組合。 肝細胞癌組合療法
用於治療肝細胞癌之治療劑包括卡培他濱、多柔比星、吉西他濱、索拉非尼、及其任何組合。 非小細胞肺癌組合療法
用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)之治療劑包括阿法替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、艾樂替尼、貝伐珠單抗、貝伐珠單抗、卡博替尼、卡鉑、順鉑、克唑替尼(crizotinib)、達拉菲尼、多西紫杉醇、埃羅替尼、依託泊苷、吉西他濱、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、培美曲塞、雷莫蘆單抗、曲美替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼、維羅非尼、長春鹼、長春瑞濱、及其任何組合。 小細胞肺癌組合療法
用於治療小細胞肺癌(SCLC)之治療劑包括苯達莫司汀、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、吉西他濱、伊匹單抗、伊立替康、納武單抗、太平洋紫杉醇、替莫唑胺、拓撲替康、長春新鹼、長春瑞濱、及其任何組合。 黑色素瘤組合療法
用於治療黑色素瘤癌症之治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡鉑、順鉑、考比替尼(cobiemtinib)、達拉菲尼、達卡巴仁、IL-2、伊馬替尼、干擾素α-2b、伊匹單抗、亞硝基尿素、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、皮利木單抗(pilimumab)、替莫唑胺、曲美替尼、維羅非尼、長春鹼、及其任何組合。 卵巢癌組合療法
用於治療卵巢癌之治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、貝伐珠單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、多柔比星、依託泊苷、依西美坦、吉西他濱、依弗醯胺、伊立替康、來曲唑、亮丙瑞林乙酸酯、脂質體多柔比星、甲地孕酮乙酸酯、黴法蘭、奧拉帕尼、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、它莫西芬、托泊替康、長春瑞濱、及其任何組合。 胰臟癌組合療法
用於治療胰臟癌之治療劑包括5-氟尿嘧啶(5-fluorourcil)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡培他濱、順鉑、多西紫杉醇、埃羅替尼、氟嘧啶、吉西他濱、伊立替康、菊白葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、及其任何組合。 腎細胞癌組合療法
用於治療腎細胞癌之治療劑包括阿西替尼、貝伐珠單抗、卡博替尼、埃羅替尼、依維莫司、樂瓦替尼(levantinib)、尼沃魯單抗、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦羅莫司、及其任何組合。 血清半衰期延長Fc突變
在一些實施例中，經導向抗體之Fc區或Fc域包含促進抗結合分子之血清半衰期增加的胺基酸修飾。已描述增加抗體半衰期之突變。在一個實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含位置252的甲硫胺酸取代成酪胺酸（EU編號）、位置254的絲胺酸取代成蘇胺酸（EU編號）、及位置256的蘇胺酸取代成麩胺酸（EU編號）。見例如美國專利第7,658,921號。這種類型的突變體（命名為「YTE突變體」）展現相對於野生型版本的相同抗體增加四倍半衰期(Dall’Acqua, et al., J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006); Robbie, et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013))。在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含IgG恆定域，其包含位置251至257、285至290、308至314、385至389、及428至436（EU編號）之胺基酸殘基的一、二、三、或更多個胺基酸取代。替代地，M428L及N434S（「LS」）取代可增加多特異性抗原結合分子之藥物動力學半衰期。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含M428L及N434S取代（EU編號）。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含T250Q及M428L（EU編號）突變。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含H433K及N434F（EU編號）突變。 增強Fc突變之效應子
在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域包含轉譯後及/或胺基酸修飾，其增加效應活性，例如具有改善的FcγIIIa結合及增加的抗體依賴性細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)。在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DE修飾（亦即依EU編號之S239D及I332E）。在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DEL修飾（亦即依EU編號之S239D、I332E、及A330L）。在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DEA修飾（亦即依EU編號之S239D、I332E、及G236A）。在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DEAL修飾（亦即依EU編號之S239D、I332E、G236A、及A330L）。參見例如美國專利第7,317,091號；第7,662,925號；第8,039,592號；第8,093,357號；第8,093,359號；第8,383,109號；第8,388,955號；第8,735,545號；第8,858,937號；第8,937,158號；第9,040,041號；第9,353,187號；第10,184,000號；及第10,584,176號。增加效應活性之額外胺基酸修飾（例如具有改善的FcγIIIa結合及增加的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)）包括但不限於（EU編號）F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L；S298A/E333A/K334A；或第一Fc域上之L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A及第二Fc域上之D270E/K326D/A330M/K334E。增加C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)之胺基酸突變包括但不限於（EU編號）S267E/H268F/S324T或K326W/E333S。增強效應活性之Fc區突變係綜述於例如Wang, et al., Protein Cell(2018) 9(1): 63–73；及Saunders, Front Immunol.(2019) 10:1296。
在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段具有經修飾之醣基化，其例如可在轉譯後或透過基因工程引入。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段經去岩藻糖基化(afucosylated)，例如在抗體或其抗原結合片段中存在之醣基化位點。大部分經核准之單株抗體係IgG1同型，其中兩個N連接雙觸角複合型寡醣係結合至Fc區。Fc區透過其與FcγR家族之白血球受體的交互作用發揮ADCC之效應功能。去岩藻糖基化單株抗體係經工程改造之單株抗體，使得抗體之Fc區中之寡醣不具有任何岩藻糖單元。 2. 人類免疫缺乏病毒 (HIV)
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與HIV組合藥物組合。可與本揭露之藥劑一起採用的組合藥物之實例包括ATRIPLA ®（依法韋侖(efavirenz)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、及恩曲他濱(emtricitabine)）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC）；DESCOVY ®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋）；達如那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及考比西他；依法韋侖、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；阿巴卡韋硫酸鹽及拉米夫定；ABC+3TC）；KALETRA ®（ALUVIA ®；洛匹那韋及利托那韋）；TRIUMEQ ®（德羅格韋、阿巴卡韋、及拉米夫定）；BIKTARVY（比替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺）、DOVATO、TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋硫酸鹽及考比西他；阿紮那韋硫酸鹽及利托那韋；達如那韋及考比西他；德羅格韋及利匹韋林；德羅格韋及利匹韋林鹽酸鹽；德羅格韋、阿巴卡韋硫酸鹽、及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定、及替諾福韋二吡呋酯；多替拉韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+利匹韋林鹽酸鹽、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定、及拉米夫定；卡伯拉韋+利匹韋林；Elpida（艾法韋林(elsulfavirine)；VM-1500；VM-1500A）。
可與本揭露之藥劑組合的用於治療HIV之其他藥物之實例包括醋孟南(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、加木恩(Gamimune)、麥特可法林(metenkefalin)、那曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡醯基奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo、及VIR-576。 HIV蛋白酶抑制劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與HIV蛋白酶抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合的HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、福沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋(tipranavir)、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、及TMC-310911。 HIV反轉錄酶抑制劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與非核苷或非核苷酸抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合的HIV反轉錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑之實例包括達匹韋林、地拉韋啶(delavirdine)、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林(etravirine)、香菇多糖(lentinan)、奈韋拉平、利匹韋林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、及艾法韋林(VM-1500)。
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與HIV核苷或核苷酸抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合的HIV反轉錄酶的核苷或核苷酸抑制劑之實例包括阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX ®及VIDEX EC ®（地達諾新(didanosine)、ddl）、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil orotate)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、齊多夫定、羅法福韋艾他拉酚胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-8583、VM-2500、及KP-1461。 HIV整合酶抑制劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與HIV整合酶抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合的HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯基奎尼酸、3,5-二咖啡醯基奎尼酸之衍生物、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金精三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、泰福斯汀(tyrphostin)、泰福斯汀之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、雷特格韋、多替拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、卡博特韋(cabotegravir)（長效可注射劑）、二酮基喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊金(ledgin)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500、及卡博特韋。
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑(NCINI)組合。可與本揭露之藥劑組合的HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168、及CX-14442。 HIV進入抑制劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與HIV進入抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合的HIV進入（融合）抑制劑之實例包括森尼維若(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附接抑制劑、gp120抑制劑、及CXCR4抑制劑。
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與CCR5抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合之CCR5抑制劑之實例包括阿拉韋羅(aplaviroc)、維克韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅(maraviroc)、賽尼克韋羅、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、阿達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、及vMIP (Haimipu)。
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與gp41抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合之gp41抑制劑之實例包括艾博韋地(albuvirtide)、恩夫韋地(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韋地生物改良藥(biobetter)、恩夫韋地生物相似藥(biosimilar)、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體、及西夫韋地(sifuvirtide)。
在一些實施例中，藥劑係與CD4附接抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合的CD4附接抑制劑之實例包括伊巴珠單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與gp120抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合之gp120抑制劑之實例包括Radha-108 (receptol)、3B3-PE38、BanLec、基於膨土之奈米藥物、福斯特賽韋胺丁三醇(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831、及BMS-663068。
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與CXCR4抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合的CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福、ALT-1188、N15肽、及vMIP (Haimipu)。
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與HIV成熟抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合的HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176、GSK-3640254、及GSK-2838232。 潛伏反轉劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與潛伏期逆轉劑(LRA)組合。可與本揭露之藥劑組合的潛伏期逆轉劑之實例包括類鐸受體(TLR)促效劑（包括TLR7促效劑，例如GS-9620）、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑諸如萬珂(velcade)、蛋白激酶C (PKC)活化子、Smyd2抑制劑、BET-布羅莫域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、IAP拮抗劑（細胞凋亡蛋白抑制劑，諸如APG-1387、LBW-242）、SMAC擬似物（包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406）、PMA、SAHA（辛二醯苯胺羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)、或辛二醯基、苯胺、及羥肟酸）、NIZ-985、IL-15調節抗體（包括IL-15、IL-15融合蛋白、及IL-15受體促效劑）、JQ1、二硫龍(disulfiram)、兩性黴素B (amphotericin B)、及泛素抑制劑，諸如拉格唑拉(largazole)類似物、APH-0812、及GSK-343。PKC活化子之實例包括吲哚內醯胺(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟醇(ingenol) B、及DAG-内酯。 組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與組蛋白去乙醯酶之抑制劑組合，例如組蛋白去乙醯酶9（HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734）。HDAC抑制劑之實例包括但不限於阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907（非米司他(fimepinostat)）、恩替司他(entinostat)、吉韋司他(givinostat)、莫塞司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普拉司他(pracinostat)、奎西司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、雷米司他(resminostat)、瑞科司他(ricolinostat)、羅米地辛、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立司他(vorinostat)、替諾斯汀(tinostamustine)、雷米司他(remetinostat)、恩替司他。 殼體抑制劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與殼體抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合的殼體抑制劑之實例包括殼體聚合抑制劑或殼體破壞化合物、HIV核殼蛋白p7 (NCp7)抑制劑（諸如偶氮二甲醯胺）、HIV p24殼體蛋白抑制劑、GS-6207、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301、及AVI-CAN1-15系列、及此專利(GSK WO2019/087016)中所述之化合物 免疫檢查點調節劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑、或促效劑組合。阻斷或抑制抑制性免疫檢查點可正向調節T細胞或NK細胞活化且預防經感染之細胞之免疫逃脫。活化或刺激刺激性免疫檢查點可放大免疫檢查點抑制劑在感染治療劑之效應。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應（例如綜述於Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res.(2018) 37:110）。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應（例如綜述於Davis, et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688）。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1 (NCR3LG1, B7H6)；HERV-H LTR關聯2 (HHLA2, B7H7)；誘導性T細胞共刺激子(ICOS, CD278)；誘導性T細胞共刺激子配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；TNFRSF17 (BCMA, CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC第I型多肽相關序列A (MICA)；MHC第I型多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏液素域4 (TIMD4; TIM4)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴細胞活化3 (LAG3, CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1, SLAM, CD150)；淋巴細胞抗原9 (LY9, CD229, SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6, CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7, CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E; ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G; ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L; ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2, CD159c, NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3, NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4, NKG2F)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。例示性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1配體2 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴細胞活化3 (LAG3, CD223)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。例示性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激子(ICOS, CD278)；誘導性T細胞共刺激子配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)。參見例如Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res.(2018) 37:110。
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。例示性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1, CD94)。在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。例示性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis, et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75；Fang, et al., Semin Immunol.(2017) 31:37-54；及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、或CTLA4之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、或CTLA4之小型有機分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由GS-4224、GS-4416、INCB086550、及MAX10181所組成之群組。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
可共投予的CTLA4抑制劑之實例包括但不限於易普利姆單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投予之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑之實例包括但不限於派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗、皮立珠單抗、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕塔利單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317（緹勒珠單抗）、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001（特瑞普利單抗）、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210（坎立珠單抗）、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042（多斯利單抗）、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、KN-035、IBI-308（斯迪利單抗）、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824（PD-L1/TGFβ-EC域）、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與抗TIGIT抗體（諸如BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307）組合。 TNF受體超家族(TNFRSF)成員促效劑或活化劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑組合，例如下列中之一或多者之促效劑：TNFRSF1A（NCBI基因ID：7132）、TNFRSF1B（NCBI基因ID：7133）、TNFRSF4（OX40、CD134；NCBI基因ID：7293）、TNFRSF5（CD40；NCBI基因ID：958）、TNFRSF6（FAS、NCBI基因ID：355）、TNFRSF7（CD27、NCBI基因ID：939）、TNFRSF8（CD30、NCBI基因ID：943）、TNFRSF9（4-1BB、CD137、NCBI基因ID：3604）、TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1、NCBI基因ID：8797）、TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2、NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10C（CD263、TRAILR3、NCBI基因ID：8794）、TNFRSF10D（CD264、TRAILR4、NCBI基因ID：8793）、TNFRSF11A（CD265、RANK、NCBI基因ID：8792）、TNFRSF11B（NCBI基因ID：4982）、TNFRSF12A（CD266、NCBI基因ID：51330）、TNFRSF13B（CD267、NCBI基因ID：23495）、TNFRSF13C（CD268、NCBI基因ID：115650）、TNFRSF16（NGFR、CD271、NCBI基因ID：4804）、TNFRSF17（BCMA、CD269、NCBI基因ID：608）、TNFRSF18（GITR、CD357、NCBI基因ID：8784）、TNFRSF19（NCBI基因ID：55504）、TNFRSF21（CD358、DR6、NCBI基因ID：27242）、及TNFRSF25（DR3、NCBI基因ID：8718）。
可共投予的例示性抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括但不限於MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562（塔沃西單抗(tavolixizumab)）、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、及描述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、及WO2018089628中者。
可共投予的抗TNFRSF5 (CD40)抗體之實例包括但不限於：RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及ABBV-428。
在一些實施例中，抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)係可共投予。
可共投予的抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體之實例包括但不限於：烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、與ADG-106。
可共投予的抗TNFRSF18 (GITR)抗體之實例包括但不限於MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及該些描述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中者。在一些實施例中，共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段係經共投。此類抗體係描述於例如WO2017096179及WO2018089628。 雙特異性及三特異性自然殺手(NK)細胞銜接器
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與針對下列之雙特異性NK細胞銜接器(BiKE)或三特異性NK細胞銜接器(TriKE)（例如不具有Fc）或雙特異性抗體（例如具有Fc）組合：NK細胞活化受體（例如CD16A）、C型凝集素受體（CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及NKG2F）、天然細胞毒性受體（NKp30、NKp44、及NKp46）、殺手細胞C型凝集素樣受體（NKp65、NKp80）、Fc受體FcγR（其介導抗體依賴性細胞毒性）、SLAM家族受體（例如2B4、SLAM6、及SLAM7）、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)（KIR-2DS及KIR-3DS）、DNAM-1、及CD137 (41BB)。視情況，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投之例示性雙特異性NK細胞接合子靶向CD16及如本文所述之一或多種HIV相關抗原。BiKE及TriKE係描述於例如Felices, et al., Methods Mol Biol.(2016) 1441:333–346；Fang, et al., Semin Immunol.(2017) 31:37-54。三特異性NK細胞銜接器(TRiKE)之實例包括OXS-3550及CD16-IL-15-B7H3 TriKe。 吲哚胺-吡咯-2,3-二加氧酶(IDO1)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與下列之抑制劑組合：吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）之抑制劑組合。IDO1抑制劑之實例包括但不限於BLV-0801、依波斯他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌衍生物(SN-35837)、雷米司他、SBLK-200802、BMS-986205、及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。 類鐸受體(TLR)促效劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與類鐸受體(TLR)之促效劑組合，例如TLR1（NCBI基因ID：7096）、TLR2（NCBI基因ID：7097）、TLR3（NCBI基因ID：7098）、TLR4（NCBI基因ID：7099）、TLR5（NCBI基因ID：7100）、TLR6（NCBI基因ID：10333）、TLR7（NCBI基因ID：51284）、TLR8（NCBI基因ID：51311）、TLR9（NCBI基因ID：54106）、及/或TLR10（NCBI基因ID：81793）之促效劑。可共投予的TLR7促效劑之實例包括但不限於AL-034、DSP-0509、GS-9620（維沙莫德(vesatolimod)）、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特(imiquimod)）、GSK-2245035、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795、及下列中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的TLR7/TLR8促效劑係NKTR-262、特拉莫德(telratolimod)、及BDB-001。可共投予的TLR8促效劑之實例包括但不限於E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特(motolimod)、雷西喹莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、及下列中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的例示性TLR9促效劑包括但不限於AST-008、庫比莫德(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索莫德(tilsotolimod)、及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他莫特(rintatolimod)、poly-ICLC、RIBOXXON ®、Apoxxim、RIBOXXIM ®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。TLR4促效劑之實例包括：G-100及GSK-1795091。 STING促效劑、RIG-I及NOD2調節劑
在一些實施例中，本文所描述之藥劑與干擾素基因刺激劑(STING)組合。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係選自由下列所組成之群組：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基
Figure 02_image773
酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀-GAMP (cGAMP)、及環狀-二-AMP。在一些實施例中，本文所述之藥劑係與RIG-I調節劑，諸如RGT-100、或NOD2調節劑，諸如SB-9200、及IR-103組合。 LAG-3及TIM-3抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與抗TIM-3抗體（諸如TSR-022、LY3-3321367、MBG-453、INCAGN-2390）組合。
在一些實施例中，本文所述之抗體或抗原結合片段係與抗LAG-3（淋巴球活化）抗體（諸如瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385）組合。 介白素促效劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與介白素促效劑（諸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12促效劑）組合；IL-2受體促效劑之實例，諸如普留淨(proleukin)（阿地介白素，IL-2）；聚乙二醇化IL-2（例如NKTR-214）；IL-2之經修飾變體（例如，THOR-707）、貝加德留淨(bempegaldesleukin)、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15促效劑之實例包括但不限於ALT-803、NKTR-255、及hetIL-15、介白素15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15辛索林(Synthorin)（聚乙二醇化IL-15）、P-22339、及IL-15 -PD-1融合蛋白N-809；IL-7之實例包括CYT-107。
可與本揭露之藥劑組合的額外基於免疫的療法之實例包括干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；Flt3促效劑；Gepon；normferon、聚乙二醇化干擾素α-2a (peginterferon alfa-2a)、聚乙二醇化干擾素α-2b (peginterferon alfa-2b)、RPI-MN。 磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與PI3K抑制劑組合。可與本揭露之藥劑組合之PI3K抑制劑之實例包括艾代拉里斯(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、考班昔布(copanlisib)、杜維昔布(duvelisib)、吉達昔布(gedatolisib)、來那替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克昔布(pictilisib)、皮拉昔布(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、索諾昔布(sonolisib)、泰尼昔布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765、及ZSTK-474。 α-4/β-7拮抗劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與α-4/β-7拮抗劑組合。可與本揭露之藥劑組合的整合素α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿布里單抗(abrilumab)、艾托珠單抗(etrolizumab)、卡洛斯特甲基(carotegrast methyl)、及維多珠單抗(vedolizumab)。 靶向HIV之抗體
可與本揭露之藥劑組合之HIV抗體、雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質之實例包括DARTs ®、DUOBODIES ®、BITES ®、XmAbs ®、TandAbs ®、Fab衍生物、bNAbs（廣泛中和HIV-1抗體）、TMB-360、及靶向HIV gp120或gp41之抗體、靶向HIV之抗體招募分子(antibody-recruiting molecule)、抗CD63單株抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗Nef單域抗體、抗Rev抗體、駱駝科動物衍生之抗CD18抗體、駱駝科動物衍生之抗ICAM-1抗體、DCVax-001、gp140靶向抗體、基於gp41之HIV治療性抗體、人類重組mAb (PGT-121)、伊巴珠單抗、Immuglo、MB-66。
各種bNAb係所屬技術領域中已知的且可用於本發明。實例包括但不限於描述於下列中者：美國專利第8673307號、第9,493,549號、第9,783,594號、WO2014/063059、WO2012/158948、WO2015/117008、及PCT/US2015/41272、及WO2017/096221，包括抗體12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195。8ANC196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369、及10-1074GM。額外實例包括描述於下列中者：Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)、Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)、Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)、Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)、Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)、Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)，諸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81（其等全部結合gp41之MPER）；PG9、PG16、CH01-04（其等全部結合V1V2-聚醣）、2G12（其結合至外域聚醣）；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176、及8ANC131（其等全部結合至CD4結合位點）。
可用作組合療法中之第二治療劑的額外廣泛中和抗體係描述於例如美國專利第8,673,307號；第9,493,549號；第9,783,594號；及WO 2012/154312；WO2012/158948；WO 2013/086533；WO 2013/142324；WO2014/063059；WO 2014/089152、WO 2015/048462；WO 2015/103549；WO 2015/117008；WO2016/014484；WO 2016/154003；WO 2016/196975；WO 2016/149710；WO2017/096221；WO 2017/133639；WO 2017/133640，其全文出於所有目的特此以引用方式併入本文中。額外實例包括描述於下列中者：Sajadi, et al., Cell.(2018) 173(7):1783-1795；Sajadi, et al., J Infect Dis.(2016) 213(1):156-64；Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)、Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)、Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)、Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)、Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)、Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)，諸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2、及LN01（其等全部結合gp41之MPER）。
額外抗體之實例包括巴維昔單抗、UB-421、BF520.1、CH01、CH59、C2F5、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、DH270.1、DH270.6、D1D2、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、BG18、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、MDX010（伊匹單抗）、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010（伊匹單抗）、VRC01、VRC-01-LS、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、10E8VLS、3810109、10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7,VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34及VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2、及LN01。
HIV雙特異性及三特異性抗體之實例包括MGD014、B12BiTe、TMB-雙特異性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01。
體內遞送之bnab之實例，諸如AAV8-VRC07；編碼抗HIV抗體VRC01之mRNA；及編碼3BNC117之經工程改造之B細胞(Hartweger et al, J. Exp.Med.2019, 1301)。 藥物動力學增強劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與藥物動力學增強劑組合。可與本揭露之藥劑組合的藥物動力學增強劑之實例包括考比西他及利托那韋。 額外治療劑
可與本揭露之藥劑組合的額外治療劑之實例包括揭示於下列中之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)、及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。 HIV疫苗
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與HIV疫苗組合。可與本揭露之藥劑組合之HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組次單元蛋白疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、CD4衍生肽疫苗、疫苗組合、腺病毒載體疫苗（腺病毒載體，諸如Ad5、Ad26、或Ad35）、猴(simian)腺病毒（黑猩猩、大猩猩、恆河猴，即rhAd）、腺相關病毒載體疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗（例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基於柯沙奇病毒之疫苗、基於腸病毒之疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基於慢病毒載體之疫苗、沙狀病毒疫苗（諸如LCMV，皮欽德）、二區段或三區段之基於沙狀病毒之疫苗、基於麻疹病毒之疫苗、基於黃病毒載體之疫苗、基於菸草嵌紋病毒載體之疫苗、基於水痘帶狀疱疹病毒之疫苗、基於人類副流感病毒3 (PIV3)之疫苗、基於痘病毒之疫苗（經修飾之痘瘡病毒安卡拉(Ankara) (MVA)、正痘病毒衍生NYVAC、及禽痘病毒衍生ALVAC（金絲雀痘病毒）株）；基於雞痘(fowlpox)病毒之疫苗、基於彈狀病毒(rhabdovirus)之疫苗，諸如VSV及馬拉巴病毒(marabavirus)；基於重組人類CMV　(rhCMV)之疫苗、基於α病毒之疫苗，諸如塞姆利基森林病毒(semliki forest virus)、委內瑞拉馬腦炎病毒、及辛德畢斯病毒(sindbis virus)；（參見Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI :10.1128/CVI.00298-16）；LNP調配之基於mRNA之治療性疫苗；LNP調配之自我複製RNA/自我擴增RNA疫苗。
疫苗之實例包括：rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC佐劑疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV + MVA鑲嵌疫苗+ gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001、及病毒樣粒子疫苗，諸如偽病毒粒子疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、接合物多肽疫苗、樹突細胞疫苗（諸如DermaVir）、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗（PIKA佐劑）、i-key/MHC第II型表位雜交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺乏HCMV載體HIV gag疫苗、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基於eOD-GT8 60mer之疫苗、PD-201401、env (A, B, C, A/E)/gag (C) DNA疫苗、gp120 (A,B,C,A/E)蛋白疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗（GLA-SE佐劑）、HIV p24gag初免-加強質體DNA疫苗、基於沙狀病毒載體之疫苗(Vaxwave, TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基於mRNA之疾病預防性疫苗、及TBL-1203HI。 生育控制（避孕）組合療法
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與生育控制或避孕方案組合。可與本揭露之藥劑組合之用於生育控制（避孕）之治療劑包括乙酸環丙孕酮、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸雌二醇(estradiol valerate)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、炔諾醇(ethynodiol)、依托孕烯(etonogestrel)、L-5-甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕醇(lynestrenol)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、美雌醇(mestranol)、美服培酮(mifepristone)、米索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、甲基孕酮(norelgestromin)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸塞孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)、及其任何組合。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與一、二、三、四、或更多種選自下列之額外治療劑組合：ATRIPLA ®（依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC）；DESCOVY ®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋）；BIKTARVY（比替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺）、阿德福韋；阿德福韋雙匹酯；考比西他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ ®（德羅格韋、阿巴卡韋、及拉米夫定）；德羅格韋、阿巴卡韋硫酸鹽、及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋地；ALUVIA ®（KALETRA ®；洛匹那韋及利托那韋）；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；阿巴卡韋硫酸鹽及拉米夫定；ABC+3TC）；TRIZIVIR ®（阿巴卡韋硫酸鹽、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；利匹韋林；利匹韋林鹽酸鹽；阿紮那韋硫酸鹽及考比西他；阿紮那韋及考比西他；達如那韋及考比西他；阿紮那韋；阿紮那韋硫酸鹽；德羅格韋；埃替格韋；利托那韋；阿紮那韋硫酸鹽及利托那韋；達如那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈芬那韋；奈芬那韋甲磺酸酯；干擾素；地達諾新；司他夫定；音迪那韋；音迪那韋硫酸鹽；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；沙奎那韋甲磺酸酯；阿地介白素；扎西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；地拉韋啶甲磺酸酯；Radha-108（瑞西普托）；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；阿巴卡韋；及阿巴卡韋硫酸鹽。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與HIV反轉錄酶的核苷或核苷酸抑制劑及HIV反轉錄酶的非核苷抑制劑組合。在另一具體實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與HIV反轉錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在一額外實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與HIV反轉錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、HIV反轉錄酶的非核苷抑制劑、及藥物動力學增強劑組合。在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與至少一種HIV反轉錄酶的核苷抑制劑、整合酶抑制劑、及藥物動力學增強劑組合。在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與HIV反轉錄酶的兩種核苷或核苷酸抑制劑組合。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組合。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組合。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，第一額外治療劑係選自由下列所組成之群組：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺，第二額外治療劑係選自由恩曲他濱及拉米夫定所組成之群組。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，第一額外治療劑係選自由下列所組成之群組：替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺，其中第二額外治療劑係恩曲他濱。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物與選自由以下組成之群組的第一額外治療劑（避孕劑）組合：乙酸環丙孕酮、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸雌二醇(estradiol valerate)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、炔諾醇(ethynodiol)、依托孕烯(etonogestrel)、左甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕醇(lynestrenol)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、美雌醇(mestranol)、美服培酮(mifepristone)、米索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、甲基孕酮(norelgestromin)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸塞孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)、及其任何組合。 基因療法及細胞療法
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與基因或細胞療法方案組合。基因療法及細胞療法包括但不限於靜默基因之基因修飾；直接殺滅經感染之細胞之基因方法；輸注經設計以置換病患自己的大部分免疫系統之免疫細胞以增強對經感染之細胞的免疫反應，或活化病患自己的免疫系統以殺滅經感染之細胞、或找到及殺滅經感染之細胞；修飾細胞活性之基因方法以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性。樹突細胞療法之實例包括AGS-004。CCR5基因編輯劑包括SB-728T。CCR5基因抑制劑包括Cal-1。在一些實施例中，表現C34-CCR5/C34-CXCR4之CD4陽性T細胞係與一或多種多特異性抗原結合分子共投。在一些實施例中，本文所述之藥劑係與AGT-103轉導自體T細胞療法或AAV-eCD4-Ig基因療法共投。 基因編輯劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與基因編輯器組合，例如HIV靶向基因編輯器。在一些實施例中，基因體編輯系統可選自由下列所組成之群組：CRISPR/Cas9複合物、鋅指核酸酶複合物、TALEN複合物、歸巢核酸內切酶複合物、及大範圍核酸酶複合物。說明性HIV靶向CRISPR/Cas9系統包括（不限於）EBT-101。 CAR-T細胞療法
在一些實施例中，本文所述之藥劑可與免疫效應細胞群共投予，免疫效應細胞經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)，其中CAR包含HIV抗原結合域。HIV抗原包括HIV套膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上之CD4誘導結合位點、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之近膜區。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、或其組合。細胞可為自體或同種異體。HIV CAR-T之實例包括VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗CD4 CART細胞療法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T細胞、經基因工程改造以表現CD4 CAR之自體造血性幹細胞、及C46肽。 TCR-T細胞療法
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與TCR-T細胞群組合。TCR-T細胞經工程改造以靶向感染病毒之細胞之表面上呈現的HIV衍生肽，例如ImmTAV B細胞療法
在一些實施例中，本文所述之抗體或抗原結合片段係與經基因修飾以表現廣泛中和抗體之B細胞群組合，諸如3BNC117 (Hartweger et al, J. Exp.Med.2019, 1301, Moffett et al., Sci.Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019)。 3.       B 型肝炎病毒
用於治療HBV的其他藥物之實例包括α-羥基䓬酚酮、安多索韋(amdoxovir)、安奎諾爾(antroquinonol)、β-羥基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤替米貝(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦苷(gentiopicrin/gentiopicroside)、HH-003、賀普拉肽(hepalatide)、JNJ-56136379、硝唑尼特(nitazoxanide)、比林納潘特(birinapant)、NJK14047、NOV-205（莫里克桑(molixan, BAM-205）、oligotide、米沃替酯(mivotilate)、分艟(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101（替芬泰(Ti Fen Tai)）、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai)（肝西康(Ganxikang)）、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原穀胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韋、雷迪帕偉、UB-551、及ZH-2N、及揭示於下列中之化合物：US20150210682, (Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)、及US2015031687A (Roche)。 HBV疫苗
HBV疫苗包括預防性及治療性疫苗兩者。HBV預防性疫苗之實例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、特拉海(Tetrabhay)、B型肝炎預防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B ®、重組B型肝炎疫苗（肌內注射，Kangtai Biological Products）、重組B型肝炎疫苗（漢遜多形酵母菌(Hansenual polymorpha yeast，肌內注射，Hualan Biological Engineering）、重組B型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、CARG-101、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五價疫苗、LBVD、Infanrix HeXa、YS-HBV-001、及DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治療性疫苗之實例包括HBsAG-HBIG複合體、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB（靜脈內）、ABX-203、特拉海(Tetrabhay)、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC (NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2 (HepTcell)、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L佐劑疫苗、HepB-v、RG7944 (INO-1800)、基於重組VLP之治療性疫苗（HBV感染，VLP Biotech）、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050、VVX-001、GSK-3528869A (ChAd155-hli-HBV + MVA-HBV +Hbc-HBs/AS01B-4)、VBI-2601、VTP-300（ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh初免及MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh加強）、MVA-BN、及Lm HBV。HBV沙粒狀病毒疫苗係描述於例如WO2017076988及WO2017198726。 HBV DNA聚合酶抑制劑
HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括阿德福韋(HEPSERA ®)、恩曲他濱(EMTRIVA ®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD ®)、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋雙匹酯(tenofovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋雙匹酯、替諾福韋十八烷氧基乙基乙酯、CMX-157、替諾福韋埃利代(tenofovir exalidex)、因提弗(entecavir)、恩替卡韋(BARACLUDE ®)、恩替卡韋順丁烯二酸鹽、替比夫定(TYZEKA ®)、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林(ribavirin)、拉米夫定(lamivudine) (EPIVIR-HBV ®)、疊氮膦(phosphazide)、泛昔洛韋(famciclovir)、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天門冬胺酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil aspartate)、乳清酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil orotate)、及HS-10234。 免疫調節劑
免疫調節劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、鹽酸艾咪朵爾(imidol hydrochloride)、因加容(ingaron)、德瑪韋(dermaVir)、普拉昆(plaquenil)（羥基氯奎(hydroxychloroquine)）、普留淨(proleukin)、羥基脲、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil, MPA)及其酯衍生物黴酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韋林(ribavirin)、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亞胺(PEI)、吉朋(Gepon)、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、RG -7854、RO-6871765、AIC-649、及IR-103。 類鐸受體(TLR)促效劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與類鐸受體(TLR)之促效劑組合，例如TLR1（NCBI基因ID：7096）、TLR2（NCBI基因ID：7097）、TLR3（NCBI基因ID：7098）、TLR4（NCBI基因ID：7099）、TLR5（NCBI基因ID：7100）、TLR6（NCBI基因ID：10333）、TLR7（NCBI基因ID：51284）、TLR8（NCBI基因ID：51311）、TLR9（NCBI基因ID：54106）、及/或TLR10（NCBI基因ID：81793）TLR11、TLR12、及TLR13之促效劑。
TLR3調節劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、聚ICLC、RIBOXXON ®、Apoxxim、RIBOXXIM ®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。
TLR4促效劑之實例包括：G-100及GSK-1795091。
可共投予的TLR7促效劑之實例包括但不限於AL-034、DSP-0509、GS-9620（維沙莫德(vesatolimod)）、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特(imiquimod)）、GSK-2245035、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795、及下列中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。
可共投予的TLR7/TLR8促效劑係NKTR-262、特拉莫德(telratolimod)、及BDB-001。
可共投予的例示性TLR8促效劑包括但不限於E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德、雷西莫特、賽爾甘托莫德(selgantolimod) (GS-9688)、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、ZG-170607、及下列中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國專利第9670205號(Gilead Sciences, Inc.)、US20160289229 (Gilead Sciences, Inc.)、WO2017/048727 (Gilead Sciences, Inc.)、US20180065938 (Gilead Sciences, Inc.)、及US20180086755 (Gilead Sciences, Inc.)。
可共投予的例示性TLR9促效劑包括但不限於AST-008、庫比莫德(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索莫德(tilsotolimod)、及PUL-042。
TLR7、TLR8和TLR9調節劑的實例包括下列中所揭示之化合物：WO2017047769 (Teika Seiyaku)、WO2015014815 (Janssen)、WO2018045150 (Gilead Sciences Inc)、WO2018045144 (Gilead Sciences Inc)、WO2015162075 (Roche)、WO2017034986 (University of Kansas)、WO2018095426 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698(Roche)、WO2016075661 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743 (Roche)、WO2018089695 (Dynavax Technologies)、WO2016055553 (Roche)、WO2015168279 (Novartis)、WO2016107536 (Medshine Discovery)、WO2018086593 (Livo (Shanghai) Pharmaceutical)、WO2017106607 (Merck)、WO2017061532 (Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112 (Roche)、WO2018078149 (Roche)、WO2017040233 (3M Co)、WO2016141092 (Gilead Sciences)、WO2018049089 (BristolMyers Squibb)、WO2015057655 (Eisai Co Ltd)、WO2017001307 (Roche)、WO2018005586 (BristolMyers Squibb)、WO201704023 (3M Co)、WO2017163264 (Council of Scientific and Industrial Research (India))、WO2018046460 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081 (Novartis)、WO2016142250 (Roche)、WO2015168269 (Novartis)、WO201804163 (Roche)、WO2018038877 (3M Co)、WO2015057659 (Eisai Co Ltd)、WO2017202704 (Roche)、WO2018026620 (BristolMyers Squibb)、WO2016029077 (Janus Biotherapeutics)、WO201803143 (Merck)、WO2016096778 (Roche)、WO2017190669 (Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866 (University of Minnesota)、WO2017219931 (Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)、WO2018002319 (Janssen Sciences)、WO2017216054 (Roche)、WO2017202703 (Roche)、WO2017184735 (IFM Therapeutics)、WO2017184746 (IFM Therapeutics)、WO2015088045 (Takeda Pharmaceutical)、WO2017038909 (Takeda Pharmaceutical)、WO2015095780 (University of Kansas)、WO2015023958 (University of Kansas)。
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與TLR7、TLR8或TLR9促效劑共投予。 干擾素α受體配體
干擾素α受體配體之實例包括干擾素α-2b (INTRON A ®)、聚乙二醇干擾素α-2a (PEGASYS ®)、聚乙二醇干擾素α-1b、干擾素α1b (HAPGEN ®)、維爾多納(Veldona)、因氟拉度(Infradure)、Roferon-A、YPEG-干擾素α-2a (YPEG-rhIFNalpha-2a)、P-1101、艾爾吉隆(Algeron)、阿爾法隆(Alfarona)、因加容(干擾素γ)、rSIFN-co(重組超級複合干擾素)、Ypeg干擾素(Ypeginterferon) α-2b (YPEG-rhIFNalpha-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干擾素(peginterferon) α-2b (PEG-INTRON ®)、拜氟隆(Bioferon)、樂複能(Novaferon)、因木塔(Inmutag) (因氟隆(Inferon))、MULTIFERON ®、干擾素α-n1 (HUMOFERON ®)、干擾素β-1a (AVONEX ®)、沙氟隆(Shaferon)、干擾素α-2b (Axxo)、阿法菲酮(Alfaferone)、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、干擾素-α2 (CJ)、拉氟隆(Laferonum)、VIPEG、布勞氟隆(BLAUFERON)-A、布勞氟隆-B、因特瑪斯α (Intermax Alpha)、瑞爾迪隆(Realdiron)、蘭斯嗪(Lanstion)、匹伽氟隆(Pegaferon)、匹伽氟隆(Pegaferon)、PD氟隆-B PD氟隆-B、干擾素α-2b (IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素(alfainterferona) 2b、卡爾氟隆(Kalferon)、匹格納咯(Pegnano)、氟隆雪(Feronsure)、派吉海(PegiHep)、干擾素α2b (Zydus-Cadila)、干擾素α2a、奧替派(Optipeg) A、瑞阿法(Realfa) 2B、瑞力氟隆(Reliferon)、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、羅派干擾素(ropeginterferon) α-2b、rHSA-IFN α-2a (重組人類血清白蛋白干擾素α2a融合蛋白)、PEG-IFN-α、rHSA-IFN α2b、重組人類干擾素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干擾素α-2b (Amega)、聚乙二醇化干擾素α-2a、里阿非隆(Reaferon)-EC、普羅喹氟(Proquiferon)、優尼氟隆(Uniferon)、優瑞福(Urifron)、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、安特氟隆(Anterferon)、山氟隆(Shanferon)、雷氟隆(Layfferon)、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、因特芬(INTEFEN)、賽諾金(SINOGEN)、福康泰(Fukangtai)、匹格斯塔(Pegstat)、rHSA-IFN α-2b、SFR-9216及因特波(Interapo)。 玻尿酸酶抑制劑
玻尿酸酶抑制劑之實例包括阿斯君默。 B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑
HBsAg抑制劑之實例包括AK-074、HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、REP-006、及REP-9AC'。
HBsAg分泌抑制劑之實例包括BM601、GST-HG-131、AB-452 細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (ipi4)抑制劑
細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑之實例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹魯密單抗(ipilumimab)、貝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、Probody mAbs曲美單抗(tremelimumab)、及JHL-1155。 親環素抑制劑
親環素抑制劑之實例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175、及下列中所揭示之化合物：US8513184 (Gilead Sciences)、US20140030221 (Gilead Sciences)、US20130344030 (Gilead Sciences)、及US20130344029 (Gilead Sciences)。 HBV病毒進入抑制劑
HBV病毒進入抑制劑之實例包括米魯德西B (Myrcludex B)。 靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸
靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸之實例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、及RG-6004。 短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi
siRNA之實例包括TKM-HBV (TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、RG-6084 (PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989 (ARO-HBV)、STSG-0002、ALG-010133、ALG-ASO、LUNAR-HBV、及DCR-HBVS (DCR-S219)。
DNA引導之RNA干擾(ddRNAi)之實例包括BB-HB-331。 核酸內切酶調節劑
核酸內切酶調節劑之實例包括PGN-514。 核糖核苷酸還原酶抑制劑
核糖核苷酸還原酶之抑制劑之實例包括曲美多斯(Trimidox)。 非核苷反轉錄酶抑制劑
非核苷反轉錄酶抑制劑之實例包括下列中所揭示之化合物：WO2018118826 (Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013 (Merck)、WO2017100108 (Idenix)、WO2017027434 (Merck)、WO2017007701 (Merck)、WO2008005555 (Gilead)。 HBV複製抑制劑
B型肝炎病毒複製抑制劑之實例包括GP-31502、異噻呋啶(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038、及新甘帖(Xingantie)。 共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑
cccDNA抑制劑之實例包括BSBI-25、ccc-R08、及CHR-101。 法尼醇X受體促效劑
法尼醇x受體促效劑之實例包括例如EYP-001、GS-9674、EDP-305、MET-409、曲匹氟索(Tropifexor)、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297、及GS-8670。 額外的HBV抗體
靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之實例包括冷維單抗(lenvervimab) (GC-1102)、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV海帕布林(Hepabulin) SN、VIR-3434、及全人類單株抗體療法（B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed）。
HBV抗體（包括單株抗體及多株抗體）之實例包括努特徹(Zutectra)、上生甘迪(Shang Sheng Gan Di)、Uman Big (B型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、寶甘靈(Hepatect) CP、海帕甘(HepaGam) B、易甘替(igantibe)、硫力瓦(Niuliva)、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白（靜脈內，pH4，HBV感染，Shanghai RAAS Blood Products）、及福韋普(Fovepta) (BT-088)。
完全人類單株抗體之實例包括HBC-34。
針對HBV病毒肽/主要組織相容性複合體(MHC)第I型(pMHC)錯合體之抗體係描述於例如 Sastry, et al., J Virol.2011 Mar; 85(5):1935-42及WO2011062562。 CCR2趨化激素拮抗劑
CCR2趨化因子拮抗劑之實例包括丙帕鍺。 胸腺素促效劑
胸腺素促效劑之實例包括胸腺法新(Thymalfasin)、重組胸腺素α1 (GeneScience)。 細胞介素
細胞介素之實例包括重組IL-7、CYT-107、介白素-2 (IL-2, Immunex)、重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24、及西莫介白素(celmoleukin)。 介白素促效劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與介白素促效劑（諸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12促效劑）組合；IL-2受體促效劑之實例，諸如普留淨(proleukin)（阿地介白素，IL-2）；聚乙二醇化IL-2（例如NKTR-214）；IL-2之經修飾變體（例如，THOR-707）、貝加德留淨(bempegaldesleukin)、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15促效劑之實例包括但不限於ALT-803、NKTR-255、及hetIL-15、介白素15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15辛索林(Synthorin)（聚乙二醇化IL-15）、P-22339、及IL-15 -PD-1融合蛋白N-809；IL-7之實例包括CYT-107。 核蛋白調節劑
核蛋白調節劑可為HBV核心或殼體蛋白抑制劑。核蛋白調節劑之實例包括GS-4882、AB-423、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非賽定(morphothiadine mesilate)、ARB-168786、ARB-880、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-379、JNJ-632、RG-7907、GST-HG-141、HEC-72702、KL-060332、AB-506、ABI-H0731、ABI-H3733、JNJ-440、ABI-H2158、CB-HBV-001、及DVR-23。
殼體抑制劑之實例包括下列中所揭示之化合物：US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、US20140343032 (Roche)、WO2014037480 (Roche)、US20130267517 (Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、WO2017198744 (Roche)、US 20170334882 (Novira)、US 20170334898 (Roche)、WO2017202798 (Roche)、WO2017214395 (Enanta)、WO2018001944 (Roche)、WO2018001952 (Roche)、WO2018005881 (Novira)、WO2018005883 (Novira)、WO2018011100 (Roche)、WO2018011160 (Roche)、WO2018011162 (Roche)、WO2018011163 (Roche)、WO2018036941 (Roche)、WO2018043747 (Kyoto Univ)、US20180065929 (Janssen)、WO2016168619 (Indiana University)、WO2016195982 (The Penn State Foundation)、WO2017001655 (Janssen)、WO2017048950 (Assembly Biosciences)、WO2017048954 (Assembly Biosciences)、WO2017048962 (Assembly Biosciences)、US20170121328 (Novira)、US20170121329 (Novira)。
轉錄物抑制劑之實例包括揭示於下列中之化合物：WO2017013046 (Roche)、WO2017016960 (Roche)、WO2017017042 (Roche)、WO2017017043 (Roche)、WO2017061466 (Toyoma chemicals)、WO2016177655 (Roche)、WO2016161268 (Enanta)。WO2017001853 (Redex Pharma)、WO2017211791 (Roche)、WO2017216685 (Novartis)、WO2017216686 (Novartis)、WO2018019297 (Ginkgo Pharma)、WO2018022282 (Newave Pharma)、US20180030053 (Novartis)、WO2018045911 (Zhejiang Pharma)。 STING促效劑、RIG-I及NOD2調節劑
在一些實施例中，本文所描述之藥劑與干擾素基因刺激劑(STING)組合。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係選自由下列所組成之群組：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基
Figure 02_image773
酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀-GAMP (cGAMP)、及環狀-二-AMP。在一些實施例中，本文所述之藥劑係與RIG-I調節劑，諸如RGT-100、或NOD2調節劑，諸如SB-9200、及IR-103組合。
STING促效劑之實例包括下列中所揭示之化合物：WO 2018065360 ("Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany)、WO 2018009466 (Aduro Biotech)、WO 2017186711 (InvivoGen)、WO 2017161349 (Immune Sensor)、WO 2017106740 (Aduro Biotech)、US 20170158724 (Glaxo Smithkiline)、WO 2017075477 (Aduro Biotech)、US 20170044206 (Merck)、WO 2014179760 (University of California)、WO2018098203 (Janssn)、WO2018118665 (Merck)、WO2018118664 (Merck)、WO2018100558 (Takeda)、WO2018067423 (Merck)、WO2018060323 (Boehringer)。 視黃酸可誘導型基因1刺激劑
視黃酸可誘導型基因1刺激劑之實例包括伊納吉韋吡呋酯(inarigivir soproxil) (SB-9200)、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、ORI-7170、及RGT-100。 NOD2刺激劑
NOD2刺激劑之實例包括伊納吉韋吡呋酯(inarigivir soproxil) (SB-9200)。 磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括艾代拉里斯(idelalisib)、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕昔布(buparlisib)、CDZ-173、CLR-457、皮克昔布(pictilisib)、來那替尼(neratinib)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉(rigosertib sodium)、EN-3342、TGR-1202、艾培昔布(alpelisib)、杜維昔布(duvelisib)、IPI-549、UCB-5857、泰尼昔布(taselisib)、XL-765、吉達力絲(gedatolisib)、ME-401、VS-5584、考班昔布(copanlisib)、CAI orotate、哌立福辛(perifosine)、RG-7666, GSK-2636771、DS-7423、帕努昔布(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、皮拉昔布(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾昔布(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、特納昔布(tenalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)、及CLR-1401。 免疫檢查點調節劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑、或促效劑組合。阻斷或抑制抑制性免疫檢查點可正向調節T細胞或NK細胞活化且預防經感染之細胞之免疫逃脫。活化或刺激刺激性免疫檢查點可放大免疫檢查點抑制劑在感染治療劑之效應。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應（例如綜述於Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res.(2018) 37:110）。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應（例如綜述於Davis, et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688）。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1 (NCR3LG1, B7H6)；HERV-H LTR關聯2 (HHLA2, B7H7)；誘導性T細胞共刺激子(ICOS, CD278)；誘導性T細胞共刺激子配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；TNFRSF17 (BCMA, CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC第I型多肽相關序列A (MICA)；MHC第I型多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏液素域4 (TIMD4; TIM4)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴細胞活化3 (LAG3, CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1, SLAM, CD150)；淋巴細胞抗原9 (LY9, CD229, SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6, CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7, CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E; ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G; ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L; ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2, CD159c, NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3, NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4, NKG2F)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。例示性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1配體2 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴細胞活化3 (LAG3, CD223)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。例示性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激子(ICOS, CD278)；誘導性T細胞共刺激子配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)。參見例如Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res.(2018) 37:110。
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。例示性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1, CD94)。在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。例示性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis, et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75；Fang, et al., Semin Immunol.(2017) 31:37-54；及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、或CTLA4之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、或CTLA4之小型有機分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由GS-4224、GS-4416、INCB086550、及MAX10181所組成之群組。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
可共投予的CTLA4抑制劑之實例包括但不限於易普利姆單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投予的PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑之實例包括但不限於派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、、斯帕塔利單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317（緹勒珠單抗(tislelizumab)）、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001（特瑞普利單抗(toripalimab)）、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210（坎立珠單抗(camrelizumab)）、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084（PD-L1反義寡核苷酸）、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042（多斯利單抗(dostarlimab)）、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、MEDI-0680、恩伐利單抗(envafolimab) (KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308（斯迪利單抗(sintilimab)）、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824（PD-L1/TGFβ-EC域）、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、GNS-1480（表皮生長因子受體拮抗劑；程式性細胞死亡配體1抑制劑）、M-7824（PD-L1/TGF-β雙官能融合蛋白）、及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
PD-1抑制劑之實例包括下列中所揭示之化合物：WO2017112730 (Incyte Corp)、WO2017087777 (Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634 (BristolMyers Squibb Co)、WO201317322 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286 (Incyte Corp)、WO2018119266 (Incyte Corp)、WO2018119263 (Incyte Corp)、WO2018119236 (Incyte Corp)、WO2018119221(Incyte Corp)、WO2018118848 (BristolMyers Squibb Co)、WO20161266460(BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016149351 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615 (Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute)、WO2017066227(BristolMyers Squibb Co)、WO2016142886 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835 (Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual)，WO2016142833 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018085750 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015033303 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017205464 (Incyte Corp)、WO2016019232 (3M Co; Individual; Texas A&M University System)、WO2015160641 (BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669 (Incyte Corp)、WO2015033301 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016077518 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016057624 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783 (Incyte Corp)、WO2016100608 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016100285 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015019284 (Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015134605 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018051255 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017222976 (Incyte Corp)、WO2017070089 (Incyte Corp)、WO2018044963 (BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018013789 (Incyte Corp)、WO2017176608 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018009505 (BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944 (Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp)、WO2017192961 (Incyte Corp)、WO2017106634 (Incyte Corp)、WO2013132317 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015036927 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018026971 (Arising International)。
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與抗TIGIT抗體（諸如BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307）組合。 TNF受體超家族(TNFRSF)成員促效劑或活化劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑組合，例如下列中之一或多者之促效劑：TNFRSF1A（NCBI基因ID：7132）、TNFRSF1B（NCBI基因ID：7133）、TNFRSF4（OX40、CD134；NCBI基因ID：7293）、TNFRSF5（CD40；NCBI基因ID：958）、TNFRSF6（FAS、NCBI基因ID：355）、TNFRSF7（CD27、NCBI基因ID：939）、TNFRSF8（CD30、NCBI基因ID：943）、TNFRSF9（4-1BB、CD137、NCBI基因ID：3604）、TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1、NCBI基因ID：8797）、TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2、NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10C（CD263、TRAILR3、NCBI基因ID：8794）、TNFRSF10D（CD264、TRAILR4、NCBI基因ID：8793）、TNFRSF11A（CD265、RANK、NCBI基因ID：8792）、TNFRSF11B（NCBI基因ID：4982）、TNFRSF12A（CD266、NCBI基因ID：51330）、TNFRSF13B（CD267、NCBI基因ID：23495）、TNFRSF13C（CD268、NCBI基因ID：115650）、TNFRSF16（NGFR、CD271、NCBI基因ID：4804）、TNFRSF17（BCMA、CD269、NCBI基因ID：608）、TNFRSF18（GITR、CD357、NCBI基因ID：8784）、TNFRSF19（NCBI基因ID：55504）、TNFRSF21（CD358、DR6、NCBI基因ID：27242）、及TNFRSF25（DR3、NCBI基因ID：8718）。
可共投予之抗TNFRSF4 (OX40)抗體之實例包括但不限於MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562（塔沃西單抗(tavolixizumab)）、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、IBI-101、及該些描述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、及WO2018089628中者。
可共投予的抗TNFRSF5 (CD40)抗體之實例包括但不限於：RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及ABBV-428。
在一些實施例中，抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)係可共投予。
可共投予的抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體之實例包括但不限於：烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、與ADG-106。
可共投予的抗TNFRSF18 (GITR)抗體之實例包括但不限於MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及該些描述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中者。在一些實施例中，共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段係經共投。此類抗體係描述於例如WO2017096179及WO2018089628。 吲哚胺-吡咯-2,3-二加氧酶(IDO1)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與下列之抑制劑組合：吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）之抑制劑組合。IDO1抑制劑之實例包括但不限於BLV-0801、艾帕斯塔(epacadostat)、雷米司他(resminostat)、F-001287、GDC-1012、GBV -1028、GDC-0919、因多莫得(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌(pyranonaphthoquinone)衍生物(SN-35837)、SBLK-200802、BMS-986205、及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916、以及該些描述於US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)、及WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.)中之化合物。 LAG-3及TIM-3抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與抗TIM-3抗體（諸如TSR-022、LY3-3321367、MBG-453、INCAGN-2390）組合。
在一些實施例中，本文所述之抗體或抗原結合片段係與抗LAG-3（淋巴球活化）抗體（諸如瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385）組合。
可與本揭露之藥劑組合的額外基於免疫的療法之實例包括干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；Flt3促效劑；Gepon；normferon、聚乙二醇化干擾素α-2a (peginterferon alfa-2a)、聚乙二醇化干擾素α-2b (peginterferon alfa-2b)、RPI-MN。 細胞凋亡蛋白家族蛋白(IAP)抑制劑
IAP抑制劑之實例包括APG-1387。 重組胸腺素α-1
重組胸腺素α-1之實例包括NL-004及聚乙二醇化胸腺素α-1。 布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑
BTK抑制劑之實例包括ABBV-105、阿卡替尼(acalabrutinib)、(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、達沙替尼(dasatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、斯比替尼(spebrutinib)、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025、以及在US20140330015 (Ono Pharmaceutical)、US20130079327 (Ono Pharmaceutical)、及US20130217880 (Ono Pharmaceutical)中揭露的化合物。 KDM抑制劑
KDM5抑制劑之實例包括揭示於下列中之化合物：WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)、US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、及WO2014164708 (Quanticel)。
KDM1抑制劑之實例包括揭示於下列中之化合物：US9186337B2 (Oryzon Genomics)、GSK-2879552、RG-6016、及ORY-2001。 精胺酸酶抑制劑
精胺酸酶抑制劑之實例包括CB-1158、C-201、及雷米諾他(resminostat)。 雙特異性及三特異性自然殺手(NK)細胞銜接器
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與針對下列之雙特異性NK細胞銜接器(BiKE)或三特異性NK細胞銜接器(TriKE)（例如不具有Fc）或雙特異性抗體（例如具有Fc）組合：NK細胞活化受體（例如CD16A）、C型凝集素受體（CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及NKG2F）、天然細胞毒性受體（NKp30、NKp44、及NKp46）、殺手細胞C型凝集素樣受體（NKp65、NKp80）、Fc受體FcγR（其介導抗體依賴性細胞毒性）、SLAM家族受體（例如2B4、SLAM6、及SLAM7）、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)（KIR-2DS及KIR-3DS）、DNAM-1、及CD137 (41BB)。視情況，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投之例示性雙特異性NK細胞接合子靶向CD16及如本文所述之一或多種HBV相關抗原。BiKE及TriKE係描述於例如Felices, et al., Methods Mol Biol.(2016) 1441:333–346；Fang, et al., Semin Immunol.(2017) 31:37-54。 長效治療
長效恩替卡韋（皮下貯劑）、長效替諾福韋（TFD及TAF）植入物（裝置）或皮下貯劑。長效恩替卡韋之實例描述於Exploration of long-acting implant formulations of hepatitis B drug entecavir., Eur J Pharm Sci.2019 Aug 1; 136:104958; 基因療法及細胞療法
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與基因或細胞療法方案組合。基因療法及細胞療法包括但不限於靜默基因之基因修飾；直接殺滅經感染之細胞之基因方法；輸注經設計以置換病患自己的大部分免疫系統之免疫細胞以增強對經感染之細胞的免疫反應，或活化病患自己的免疫系統以殺滅經感染之細胞、或找到及殺滅經感染之細胞；修飾細胞活性之基因方法以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性。 基因編輯劑
基因體編輯系統係選自由下列所組成之群組：CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統、及大範圍核酸酶系統（例如ARCUS系統）；例如經由靶向切割之cccDNA消除、及改變一或多個B型肝炎病毒(HBV)病毒基因。改變（例如基因剔除及/或基因減弱） PreC、 C、 X、 PreSI、 PreS2、 S、 P、或 SP基因係指(1)減少或消除 PreC、 C、 X、 PreSI、 PreS2、 S、 P、或 SP基因表現、(2)干擾核心前(Precore)、核心、X蛋白、長表面蛋白、中表面蛋白、S蛋白（亦稱為HBs抗原及HBsAg）、聚合酶蛋白、及/或B型肝炎剪接蛋白功能（HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol、及/或HBSP、或(3)減少或消除HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol、及/或HBSP蛋白之細胞內、血清、及/或腦實質內水平。（多個）PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P、及/或 SP基因之一或多者的基因敲低係藉由靶向在HBV cccDNA及/或經整合之HBV DNA內之（多個）基因來執行。
基因療法之實例，諸如靶向肝臟之抗HBV基因療法（使用ARCUS技術）、或使用CRISPR/Cas9基因編輯技術、或EBT-106（LNP遞送之CRISPR/CasX核酸酶。 CAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法包括經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群，其中CAR包括HBV抗原結合域。在一些實施例中，抗原結合域係本文所揭示之域。在一些實施例中，抗原結合域係不同於本文所揭示之域。在一些實施例中，抗原係HBsAg（亦即HbsAg- CART）。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、或其組合。細胞可為自體或同種異體。針對HBV之CART之實例係描述於Cytotherapy.2018 May; 20(5):697-705. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.02。 TCR-T細胞療法
TCR-T細胞療法包括表現HBV特異性T細胞受體之T細胞。TCR-T細胞係經工程改造以靶向病毒感染細胞之表面上呈現的HBV衍生肽。針對HBV之TCR之實例描述於Wisskirchen, K. et al. T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection.J Clin Invest.2019; 129(7):2932-2945。
TCR-T細胞療法包括表現HBV表面抗原(HBsAg)特異性TCR之T細胞。
TCR-T細胞療法包括關於治療HBV之TCR-T療法，諸如LTCR-H2-1。
在另一個特定實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係組合HBV DNA聚合酶抑制劑、一或兩種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體，包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白（諸如DARTs ®、DUOBODIES ®、BITES ®、XmAbs ®、TandAbs ®、Fab衍生物、或類TCR抗體）、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、類RIG-I受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑、及NOD2刺激劑、以及一或兩種選自以下所組成之群組的額外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法劑、sshRNA、KDM5抑制劑、及核蛋白調節劑（HBV核心或殼體蛋白調節劑）。
在另一個特定實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與選自由下列所組成之群組的至少一第二額外治療劑組合：HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體，包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白（諸如DARPins ®、抗pMHC類TCR抗體、DARTs ®、DUOBODIES ®、BITES ®、XmAbs ®、TandAbs ®、Fab衍生物、或類TCR抗體）、親環蛋白抑制劑、視黃酸誘導性基因1刺激劑、類RIG-I受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑、及NOD2刺激劑。
在另一個具體實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與選自由下列所組成之群組的至少一第二額外治療劑組合：HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向肝炎抗原之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因治療劑、sshRNA、KDM5抑制劑、及核蛋白調節劑（HBV核心或殼體蛋白抑制劑）。
在特定實施例中，本文中所揭示之藥劑、或其醫藥上可接受之鹽係與諸如揭示於下列中者之化合物組合：美國專利公開案第2010/0143301號(Gilead Sciences)、美國專利公開案第2011/0098248號(Gilead Sciences)、美國專利公開案第2009/0047249號(Gilead Sciences)、美國專利第8722054號(Gilead Sciences)、美國專利公開案第2014/0045849號(Janssen)、美國專利公開案第2014/0073642號(Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、美國專利公開案第2014/0350031號(Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、美國專利公開案第2008/0234251號(Array Biopharma)、美國專利公開案第2008/0306050號(Array Biopharma)、美國專利公開案第2010/0029585號(Ventirx Pharma)、美國專利公開案第2011/0092485號(Ventirx Pharma)、US2011/0118235 (Ventirx Pharma)、美國專利公開案第2012/0082658號(Ventirx Pharma)、美國專利公開案第2012/0219615號(Ventirx Pharma)、美國專利公開案第2014/0066432號(Ventirx Pharma)、美國專利公開案第2014/0088085號(Ventirx Pharma)、美國專利公開案第2014/0275167號(Novira Therapeutics)、美國專利公開案第2013/0251673號(Novira Therapeutics)、美國專利第8513184號(Gilead Sciences)、美國專利公開案第2014/0030221號(Gilead Sciences)、美國專利公開案第2013/0344030號(Gilead Sciences)、美國專利公開案第2013/0344029號(Gilead Sciences)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國專利公開案第2014/0343032號(Roche)、WO2014037480 (Roche)、美國專利公開案第2013/0267517號(Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences、Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences、Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences、Inc.)、美國專利公開案第2014/0330015號(Ono Pharmaceutical)、美國專利公開案第2013/0079327號(Ono Pharmaceutical)、美國專利公開案第2013/0217880號(Ono pharmaceutical)、WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)、及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)、US9186337B2 (Oryzon Genomics)、及用於治療HBV之其他藥物、及其組合。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與5至30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或替諾福韋艾拉酚胺組合。在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與5至10；5至15；5至20；5至25；25至30；20至30；15至30；或10至30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，本文中揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與10 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或替諾福韋艾拉酚胺組合。在一些實施例中，本文中揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與25 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或替諾福韋艾拉酚胺組合。本文所揭示之藥劑可以任何劑量的化合物（例如50 mg至500 mg的化合物）與本文所提供之藥劑組合，如同各劑量組合經具體地且個別地列出一樣。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與100至400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、或替諾福韋二吡呋酯組合。在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與下列組合：100至150；100至200、100至250；100至300；100至350；150至200；150至250；150至300；150至350；150至400；200至250；200至300；200至350；200至400；250至350；250至400；350至400、或300至400 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、或替諾福韋二吡呋酯。在一些實施例中，本文中揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與300 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或替諾福韋艾拉酚胺組合。在一些實施例中，在本文中揭示之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與250 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、或替諾福韋二吡呋酯組合。在一些實施例中，本文中之藥劑或其醫藥上可接受之鹽係與150 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、或替諾福韋二吡呋酯組合。本文所揭示之藥劑可以任何劑量的化合物（例如50 mg至500 mg的化合物）與本文所提供之藥劑組合，如同各劑量組合經具體地且個別地列出一樣。 VI. 治療方法
在一些實施例中，本揭露提供在有需要之對象中抑制DGKα之方法，該方法包含向對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。在一些實施例中，本揭露提供抑制有需要之對象中的DGKα之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物、例如式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或本案之醫藥組成物
在一些實施例中，一種抑制有需要之對象中的DGKα之方法包含向該對象投予治療有效量的具有表1中之化合物結構的化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象之癌症的方法，該方法包含向對象投予治療有效量的本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
在一些實施例中，癌症係胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、或結腸癌。在一些實施例中，癌症係急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓化生不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡淋巴瘤、Waldestrom氏巨球蛋白血症(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，癌症係腦癌（神經膠質瘤）、神經膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana症候群、Cowden氏病、Lhermitte-Duclos病、乳癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、腺癌、管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、升糖素瘤、胰島素瘤、前列腺癌、肉瘤、或甲狀腺癌。
在一些實施例中，癌症係實體腫瘤、血液癌症、或轉移性病灶。在一些實施例中，實體腫瘤係肉瘤、纖維母細胞肉瘤、癌、或腺癌。在一些實施例中，血液癌症係白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤。
在一些實施例中，癌症係肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌、肛門癌、胃食道癌、間皮瘤、鼻咽癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、上皮癌、腹膜癌、淋巴增生性疾病、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球白血病(CMML)、毛細胞白血病、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、類活化B細胞(ABC)瀰漫性大B細胞淋巴瘤、生發中心B細胞(germinal center B, GCB)瀰漫性大B細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、復發性非霍奇金氏淋巴瘤、難治性非霍奇金氏淋巴瘤、再發性濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、或結外邊緣區淋巴瘤。
在一些實施例中，癌症係上皮腫瘤（例如癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、鱗狀上皮內腫瘤）、腺體腫瘤（例如腺癌、腺瘤、腺肌瘤）、間葉或軟組織腫瘤（例如肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、皮膚纖維肉瘤、神經纖維肉瘤、纖維性組織細胞瘤、血管肉瘤、血管黏液瘤、平滑肌瘤、軟骨瘤、軟骨肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、Spitz氏腫瘤、滑膜肉瘤）、或淋巴瘤。
在一些實施例中，癌症係在或起源於選自由下列所組成之群組的組織或器官中之實體腫瘤：骨（例如牙釉質瘤、動脈瘤樣骨性囊腫、血管肉瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、去分化軟骨肉瘤、內生軟骨瘤、上皮樣血管內皮瘤、骨纖維性發育不良、骨巨細胞腫瘤、血管瘤及相關病灶、骨胚細胞瘤、骨軟骨瘤、骨肉瘤、骨樣骨瘤、骨瘤、骨膜軟骨瘤、硬纖維瘤、Ewing氏肉瘤）；唇及口腔（例如齒源性成釉細胞瘤、口腔白斑病、口腔鱗狀細胞癌、原發性口腔黏膜黑色素瘤）；唾液腺（例如唾液腺多形性腺瘤、唾液腺腺樣囊性癌、唾液腺黏液表皮樣癌、唾液腺Warthin氏腫瘤）；食道（例如Barrett氏食道、發育不良、及腺癌）；胃腸道，包括胃（例如胃腺癌、原發性胃淋巴瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、轉移性沉積、胃類癌、胃肉瘤、神經內分泌癌、胃原發性鱗狀細胞癌、胃腺棘皮瘤）、小腸及平滑肌（例如靜脈內平滑肌瘤病）、結腸（例如結腸直腸腺癌）、直腸、肛門；胰臟（例如漿液性贅瘤，包括微囊性或大囊性漿液性囊腺瘤、實體漿液性囊腺瘤、Von Hippel-Landau (VHL)相關漿液性囊性贅瘤、漿液性囊腺癌、黏液性囊狀贅瘤(mucinous cystic neoplasm, MCN)、管內乳突狀黏液性贅瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)、管內嗜酸性細胞乳突狀贅瘤(intraductal oncocytic papillary neoplasm, IOPN)、管內管狀贅瘤、囊狀腺泡贅瘤，包括腺泡細胞囊腺瘤、腺泡細胞囊腺癌、胰腺癌、侵入性胰管腺癌，包括管狀腺癌、腺鱗癌、膠體癌、髓質癌、肝樣癌、印戒細胞癌、未分化癌、具有破骨細胞樣巨細胞之未分化癌、腺泡細胞癌、神經內分泌贅瘤、神經內分泌微腺瘤、神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NET)、神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)，包括小細胞或大細胞NEC、胰島素瘤、胃泌激素瘤、升糖素瘤、生產血清素之NET、體抑素瘤、VIP瘤、實體偽乳突狀贅瘤(solid-pseudopapillary neoplasm, SPN)、胰母細胞瘤）；膽囊（例如膽囊及肝外膽管癌、肝內膽管癌）；神經內分泌（例如腎上腺皮質癌、類癌腫瘤、嗜鉻細胞瘤、腦下垂體腺瘤）；甲狀腺（例如退行性（未分化）癌、髓質癌、嗜酸性細胞腫瘤、乳突狀癌、腺癌）；肝（例如腺瘤、肝細胞癌合併膽管癌、纖維板層癌、肝母細胞瘤、肝細胞癌、間葉細胞瘤、巢式間質上皮瘤、未分化癌、肝細胞癌、肝內膽管癌、膽管囊腺癌、上皮樣血管內皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、橫紋肌肉瘤、孤立性纖維瘤、畸胎瘤、卵黃囊瘤、癌肉瘤、橫紋肌瘤）；腎（例如ALK重排腎細胞癌、嫌色細胞腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌、透明細胞肉瘤、後腎腺瘤、後腎腺纖維瘤、黏液性管狀及梭狀細胞癌、腎瘤、腎胚細胞瘤（威爾姆氏瘤）、乳突狀腺瘤、乳突狀腎細胞癌、腎嗜酸性細胞瘤、腎細胞癌、琥珀酸鹽去氫酶缺乏型腎細胞癌、集合管癌）；乳房（例如侵入性腺管癌，包括但不限於腺泡細胞癌、腺樣囊性癌、頂漿腺癌、篩狀癌、富含肝糖/透明細胞、發炎性癌、富含脂質癌、髓質癌、組織變形性癌、微乳突狀癌、黏液性癌、神經內分泌癌、嗜酸性細胞癌、乳突狀癌、皮脂腺癌、分泌性乳癌、管狀癌、小葉癌，包括但不限於多形性癌、印戒細胞癌、腹膜癌（例如間皮瘤、原發性腹膜癌））；女性性器官組織，包括卵巢（例如絨毛膜癌、上皮腫瘤、生殖細胞腫瘤、性索-基質腫瘤）、輸卵管（例如漿液性腺癌、黏液性腺癌、子宮內膜樣腺癌、透明細胞腺癌、移行細胞癌、鱗狀細胞癌、未分化癌、Mullerian氏腫瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖細胞腫瘤、絨毛膜癌、滋養層腫瘤）、子宮（例如子宮頸癌、子宮內膜息肉、子宮內膜增生、上皮內癌(EIC)、子宮內膜癌（例如子宮內膜樣癌、漿液性癌、透明細胞癌、黏液性癌、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、小細胞癌、未分化癌、間葉腫瘤）、平滑肌瘤（例如、子宮內膜基質結節、平滑肌肉瘤、子宮內膜基質肉瘤(ESS)、間葉腫瘤）、混合上皮及間葉腫瘤（例如腺纖維瘤、癌纖維瘤、腺肉瘤、癌肉瘤（惡性混合中胚層肉瘤- MMMT））、子宮內膜基質腫瘤、子宮內膜惡性密拉氏管混合腫瘤、妊娠性滋養層腫瘤（部分水囊狀胎塊、完全水囊狀胎塊、侵入性水囊狀胎塊、胎盤部位腫瘤））、外陰、陰道；男性性器官組織，包括前列腺、睪丸（例如生殖細胞腫瘤、精母細胞精原細胞瘤）、陰莖；膀胱（例如鱗狀細胞癌、泌尿上皮癌、膀胱泌尿上皮癌）；腦（例如神經膠質瘤（例如星狀細胞瘤，包括非浸潤性、低惡性度、退行性神經膠質母細胞瘤；寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤）、腦膜瘤、神經節膠質瘤(gangliogliomas)、神經鞘瘤(schwannoma)（神經鞘瘤(neurilemmoma)）、顱咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、腦下垂體瘤；眼（例如視網膜瘤、視網膜胚細胞瘤、眼黑色素瘤、後葡萄膜黑色素瘤、虹膜錯構瘤）；頭頸（例如鼻咽癌、內淋巴囊腫瘤(ELST)、表皮樣癌、包括鱗狀細胞癌(SCC)之喉癌（例如聲門癌、聲門上癌、聲門下癌、跨聲門癌）、原位癌、疣狀、梭狀細胞及基底樣SCC、未分化癌、喉腺癌、腺樣囊性癌、神經內分泌癌、喉肉瘤）、頭頸副神經節瘤（例如頸動脈體、頸骨、迷走神經）；胸腺（例如胸腺瘤）；心臟（例如心臟黏液瘤）；肺部（例如小細胞癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括鱗狀細胞癌(SCC)、腺癌、及大細胞癌、類癌（典型或非典型）、癌肉瘤、肺胚細胞瘤、巨細胞癌、梭狀細胞癌、胸膜肺母細胞瘤）；淋巴（例如淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus, EBV)相關之淋巴增生性疾病，包括B細胞淋巴瘤及T細胞淋巴瘤（例如Burkitt氏淋巴瘤、大B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤、惰性B細胞淋巴瘤、低級別B細胞淋巴瘤、纖維蛋白相關之瀰漫性大細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；漿母細胞淋巴瘤；結外鼻腔型NK/T細胞淋巴瘤；周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、血管免疫胚細胞T細胞淋巴瘤；濾泡性T細胞淋巴瘤；全身性T細胞淋巴瘤）、淋巴管平滑肌增生症）；中樞神經系統(CNS)（例如神經膠質瘤，包括星狀細胞腫瘤（例如毛細胞型星狀細胞瘤、毛細胞黏液樣星狀細胞瘤、室管膜下巨細胞星狀細胞瘤、多形性黃色星狀細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、原纖維星狀細胞瘤、肥胖型星狀細胞瘤、原生質星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤、神經膠質母細胞瘤（例如巨細胞神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、多形性神經膠質母細胞瘤）、及大腦神經膠質瘤病）、寡樹突神經膠質腫瘤（例如寡樹突神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤）、寡星狀細胞腫瘤（例如寡星狀細胞瘤、退行性寡星狀細胞瘤）、室管膜腫瘤（例如室管膜下瘤、黏液乳突狀室管膜瘤、室管膜瘤（例如細胞性、乳突狀、透明細胞、伸長細胞型）、退行性室管膜瘤）、視神經神經膠質瘤及非神經膠質瘤（例如脈絡叢腫瘤、神經元及混合神經元神經膠細胞性腫瘤、松果腺區腫瘤、胚胎性腫瘤、髓母細胞瘤、腦膜腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、生殖細胞腫瘤、腦下垂體腺瘤、顱及脊椎旁神經腫瘤、星區腫瘤）、神經纖維瘤、腦膜瘤、周邊神經鞘瘤、周邊神經母細胞瘤（包括但不限於神經母細胞瘤、神經節細胞瘤(ganglioneuroblastoma)、神經節細胞瘤）、19三體性室管膜瘤）；神經內分泌組織（例如副神經節系統，包括腎上腺髓質（嗜鉻細胞瘤）及腎上腺外副神經節（（腎上腺外）副神經節瘤）；皮膚（例如透明細胞汗腺瘤、皮膚良性纖維性組織細胞瘤、圓柱瘤、汗腺瘤、黑色素瘤（包括皮膚黑色素瘤、黏膜黑色素瘤）、毛髮基質瘤、Spitz氏腫瘤）；及軟組織（例如侵略性血管黏液瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、肺泡軟組織肉瘤、血管纖維瘤、血管瘤樣纖維性組織細胞瘤、滑膜肉瘤、雙相滑膜肉瘤、透明細胞肉瘤、皮膚纖維肉瘤隆凸、硬纖維瘤型纖維瘤病、小圓細胞腫瘤、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、彈力纖維瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、尤文氏腫瘤/原始神經外胚層腫瘤(PNET)、骨外黏液樣軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、脊椎旁肉瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、脂胚細胞瘤、脂瘤、軟骨狀脂瘤、脂肉瘤/惡性脂瘤性腫瘤、脂肉瘤、黏液樣脂肉瘤、纖維黏液樣肉瘤、淋巴管平滑肌瘤、惡性肌上皮瘤、軟組織惡性黑色素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液發炎性纖維母細胞肉瘤、未分化肉瘤、周細胞瘤、橫紋肌肉瘤、非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤(NRSTS)、軟組織平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好脂肉瘤。
在一些實施例中，癌症係黑色素瘤、胃癌、三陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、直腸腺癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、卵巢癌、前列腺癌、口腔鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、泌尿上皮膀胱癌、神經膠質母細胞瘤(GBM)、腦膜瘤、腎上腺癌、或子宮內膜癌。
在一些實施例中，該方法進一步包含向對象投予一或多種額外治療劑。額外治療劑可包括上文針對組合療法所述之任何治療劑。在一些實施例中，額外治療劑獨立地係抗贅瘤劑、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、伊匹單抗、化學療法、放射療法、或切除療法。在一些實施例中，額外治療劑獨立地係rituxan、阿黴素、吉西他濱、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、或伊匹單抗。
在一些實施例中，該方法包含一或多種額外治療劑，其中額外治療劑係PD-1/PD-L1抑制劑。
在一些實施例中，抗腫瘤劑係抗微管劑、鉑配位錯合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、荷爾蒙或荷爾蒙類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成素、抑制劑、免疫治療劑、促細胞凋亡劑、細胞週期信號抑制劑、蛋白酶體抑制劑、癌症代謝抑制劑、抗PD-L1劑、PD-1拮抗劑、免疫調節劑、STING調節化合物、CD39抑制劑、A2a及A2a腺苷拮抗劑、TLR4拮抗劑、ICOS抗體、或OX40。
在一些實施例中，化合物或醫藥組成物與一或多種額外治療劑共投，該治療劑包含鰭相關酪胺酸激酶3 (FLT3; CD 135)受體、類鐸受體(TLR)或干擾素基因刺激劑(STING)受體之活化劑或促效劑。
在一些實施例中，TLR促效劑或活化劑係TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑、及TLR9促效劑。
在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-l、SR-8291、5,6-二甲基
Figure 02_image773
酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀-GAMP (cGAMP)、及環狀-二-AMP。
在一些實施例中，化合物或醫藥組成物係與包含下列之抑制劑或拮抗劑之一或多種額外治療劑共投：蛋白酪胺酸磷酸酶非受體11型（PTPN11或SHP2）、髓樣細胞白血病序列1 (MCL1)細胞凋亡調節劑；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1)（亦稱為造血祖細胞激酶1 (HPK1)）；二醯基甘油激酶α（DGKA、DAGK、DAGK1、或DGK-α）；胞外5'-核苷酸酶（NT5E或CD73）；轉化生長因子β1（TGFB1或TGF）；血基質加氧酶1（HMOX1、HO-l、或HOl）；血管內皮生長因子A（VEGFA或VEGF）；erb-b2受體酪胺酸激酶2（ERBB2 HER2、HER2/neu、或CD340）；表皮生長因子受體（EGFR、ERBB、ERBB1、或HER1）；ALK受體酪胺酸激酶(ALK, CD246)；聚(ADP-核糖)聚合酶1（PARP1或PARP）；週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)；週期蛋白依賴性激酶6 (CDK6)；C-C模體趨化因子受體8 (CCR8, CDwl98)；CD274分子（CD274、PDL1、或PD-L1）；程式性細胞死亡1（PDCD1、PD1、或PD-l）；及/或細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (TLA4, CTLA-4, CD 152)。
在一些實施例中，抑制劑包含抗原結合分子、抗體、或其抗原結合片段。
在一些實施例中，MCL1之抑制劑係AMG-176、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A1210477、UMI-77、或JKY-5-037。
在一些實施例中，PTPN11或SHP2之抑制劑係TN0155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、及RMC-4630。
在一些實施例中，額外治療劑係化學治療劑、抗贅瘤劑、放射治療劑、或檢查點靶向劑。在一些實施例中，一或多種抗贅瘤劑或化學治療劑係核苷類似物（例如5-氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)）、紫杉烷（例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)）、鉑配位錯合物（順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)、二環鉑(dicycloplatin)、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、米鉑(miriplatin)）、二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑（例如胺甲喋呤(methotrexate)、曲美沙特(trimetrexate)、培美曲塞(pemetrexed)）、拓撲異構酶抑制劑（例如阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、放線菌素D (dactinomycin)、京尼平苷(eniposide)、泛艾黴素(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、艾達黴素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、匹蒽醌(pixantrone)、索布佐生(sobuzoxane)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、MM-398（微脂體伊立替康）、沃薩洛辛(vosaroxin)及GPX-150、阿多比星(al doxorubicin)、AR-67、瑪韋替尼(mavelertinib)、AST-2818、阿維替尼(avitinib) (ACEA-0010)、伊洛福芬(irofulven) (MGI-114)）、烷化劑（例如氮芥（例如環磷醯胺、氮芥(chlormethine)、烏拉莫司汀(uramustine)、或尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、美法侖(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)、苯達莫司汀(bendamustine)、替莫唑胺(temozolomide)、卡莫司汀(carmustine)）、亞硝基尿素（例如卡莫司汀、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)）、烷基磺酸酯（例如白消安(busulfan)）、或其混合物。
在一些實施例中，檢查點靶向劑係拮抗劑抗PD-l抗體、拮抗劑抗PD- Ll抗體、拮抗劑抗PD-L2抗體、拮抗劑抗CTLA-4抗體、拮抗劑抗TIM-3抗體、拮抗劑抗LAG-3抗體、拮抗劑抗CEACAMl抗體、促效劑抗GITR抗體、拮抗劑抗TIGIT抗體、拮抗劑抗VISTA抗體、促效劑抗CD 137抗體、或促效劑抗OX40抗體。
在一些實施例中，額外治療劑包含一或多種細胞療法。在一些實施例中，細胞療法包含下列中之一或多種細胞群：自然殺手(NK)細胞、NK-T細胞、T細胞、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞、巨噬細胞(MAC)、腫瘤浸潤淋巴球(TIL)、及/或樹突細胞(DC)。在一些實施例中，細胞療法涉及T細胞療法，例如共投α/β TCR T細胞群、γ/δ TCR T細胞群、調節T (Treg)細胞群、及/或TRuC ™T細胞群。在一些實施例中，細胞療法涉及NK細胞療法，例如共投NK-92細胞。細胞療法可涉及共投予對對象係自體、同系、或同種異體的細胞。在一些實施例中，一或多種免疫細胞群包含一或多種嵌合抗原受體(CAR)。
在一些實施例中，額外治療劑包含抗體、或其抗原結合片段、或其抗體藥物接合物、靶向CD3之多特異性分子、靶向CD16之多特異性分子、非免疫球蛋白抗原結合分子、或抗體擬似物蛋白。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含免疫療法、免疫刺激療法、細胞介素療法、趨化因子療法、細胞療法、基因療法、及其組合。在一些實施例中，免疫療法包含共投予針對一或多種目標或腫瘤相關抗原(TAA)之一或多種抗體、或其抗原結合抗體片段、或其抗體藥物接合物、靶向CD3之多特異性分子、靶向CD16之多特異性分子、或非免疫球蛋白抗原結合域、或抗體擬似物蛋白。
在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象之HIV或B型肝炎病毒感染的方法，該方法包含向對象投予治療有效量的本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。在一些實施例中，化合物或醫藥組成物係與一或多種額外治療劑共投予。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含疫苗。
在一些實施例中，用於製造用於治療有需要之對象之癌症的藥劑之方法的特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，用於製造用於在有需要之對象中抑制癌症轉移之藥劑的方法的特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，用於製造用於治療有需要之對象之HIV或B型肝炎病毒感染的藥劑之方法的特徵在於使用本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途係用於製造用於治療對象之癌症的藥劑。
在一些實施例中，一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途係用於製造用於在對象中抑制癌症轉移之藥劑。
在一些實施例中，一種本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途係用於製造用於治療對象之HIV或B型肝炎病毒感染的藥劑。
在一些實施例中，本揭露之化合物係用於療法。在一些實施例中，化合物係用於治療有需要之對象之癌症。在一些實施例中，化合物係用於在有需要之對象中抑制癌症轉移。在一些實施例中，化合物係用於治療有需要之對象之HIV或B型肝炎病毒感染。 VII. 合成方法
縮寫.在描述實驗細節中使用某些縮寫及頭字語。雖然所屬技術領域中具有通常知識者會理解這些中的大多數者，表4含有許多這些縮寫及頭字語之清單。
［表 4. ］縮寫及頭字語之清單。
縮寫 意義
Ac 乙醯基
AcOEt 乙酸乙酯（亦為EtOAc）
ACN 乙腈
Bn 苄基
Boc 三級丁氧基羰基
BOP 苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽
BroP 溴參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽
Bu 丁基
nBuLi 正丁基鋰
CDCl 3 氯仿- d
DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
dba 二亞苄基丙酮
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMSO 二甲基亞碸
DMF 二甲基甲醯胺
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽、六氟磷酸鹽氮雜苯并三唑四甲基脲
iBu 異丁基
IPA 異丙醇
iPr 異丙基
LAH 鋁氫化鋰
LC 液相層析法
LDA 二異丙基醯胺鋰(lithium diisopropylamide)
LHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鋰
Me 甲基
m/z 質荷比
MS或ms 質譜
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
Ph 苯基
Ph 3P 三苯基膦
prep. HPLC 製備型高效能液相層析法（亦為prep-HPLC）
RT 室溫
SEM 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基
SEM-Cl 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物
Si-管柱 二氧化矽管柱
tBu 三級丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
δ 參考殘留非氘化溶劑峰的百萬分點
一般合成方案
本揭露的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物可例如根據下列方案來製備。在用於製備主題化合物的任何程序期間，可能需要及/或所欲的是保護任何所關注分子上的敏感性或反應性基團。此可藉由習知保護基之手段達到，如標準作業中所述，諸如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis,」4th ed., Wiley, New York 2006。例如，在一些實施例中，保護包括作為胺基保護基之苯甲氧基羰基或三級丁氧基羰基，及/或作為羥基保護基之三級丁基甲基矽基等。保護基可在便利的後續階段使用自所屬技術領域已知之方法移除。
現在將參照本文中之一般性製備的說明性合成方案及隨後的具體實例來描述可用於實施例之方法中的例示性化學實體。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，為了獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將帶有最終所欲取代基（在有或沒有適當的保護下），以產出所欲產物。替代地，可能需要或希望採用合適的基團代替最終所欲取代基，該合適的基團可透過反應方案帶有並適當地用所欲取代基置換。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，以下方案中所示之轉換可以與特定側接基團之官能性相容的任何順序執行。除非另外指明，否則一般方案中所描繪之各反應可在約0℃至所使用之有機溶劑的回流溫度之溫度下運行。揭示於下列方案中之各種可變部位係適用於本揭露所提供的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物的所有官能基。
實施例亦關於可用於製備主題化合物或其醫藥上可接受之鹽的程序及中間物。 一般合成方案 1
Figure 02_image778
式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物可根據一般合成方案1來製備，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、及R 7係如本文中所述。
根據一般合成方案1、式(1-A)之化合物可與式(1-D)之化合物在溶劑中於鹼存在下反應以產生式(1-B)之化合物。預期任何適合的非反應性溶劑可用於此反應，諸如THF。此反應可在適合產生所欲量的式(1-B)之化合物之時間及溫度下進行。
式(1-A)之化合物可購得或透過所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法輕易合成。式(1-D)之化合物係商購可得的，或可由所屬技術領域中具有通常知識者根據已知方法輕易合成。
式(1-B)之化合物可與K 2CO 3及DABCO在合適的溶劑（諸如水）中組合以產生式（I，R 7係H）之化合物。
式（I，R 7係H）之化合物可轉化為式(I)之化合物，方式為使鹵烷基與式（I，R 7係H）之化合物在適合產生所欲量的式(I)之化合物的時間及溫度下反應。 一般合成方案 2
式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)、(Ia-6)、(Ia-7)、(Ia-8)、(Ia-9)、(Ia-10)、(Ia-11)、或(Ia-12)之化合物亦可根據下列一般合成方案2來製備：
Figure 02_image780
其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、及R 7係如本文中所述。
根據一般合成方案2，式(2-A)之化合物可與POCl 3在合適的非反應性溶劑（諸如PhMe）中組合。反應可在室溫至150℃之溫度下進行足以生產所欲量的式(2-B)之化合物的時間（例如在數分鐘至數小時範圍內）。
式(2-B)之化合物可與式(1-D)之化合物在合適的反應條件下組合以生產根據式(I)之化合物。
此外，在所欲位置具有所需官能基之本揭露之化合物可以藉由上述方法之適當組合，或通常在有機合成中進行之程序（例如，胺基之烷基化反應，烷硫基至亞碸基或碸基之氧化反應，烷氧基至羥基之轉化反應，或其相反之轉化反應）來製備。 VIII. 實例
可取得許多提供可用於合成所揭示化合物之普遍已知化學合成方案及條件的通用參考文獻（參見例如Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7 thedition, Wiley-Interscience, 2013.）。
如本文所述之化合物可藉由所屬技術領域中已知的任何手段純化，包括層析手段，諸如高效液相層析法(HPLC)、製備型薄層層析法、快速管柱層析法、及離子交換層析法。可使用任何合適的固定相，包括正相及逆相以及離子樹脂。例如，所揭示化合物可經由矽膠層析法純化。參見例如Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed. , ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979；及Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969。
化合物使用標準儀器法方法來表徵。化合物之鑑別係藉由氫核磁共振光譜(hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum, 1H-NMR)及質譜(mass spectrum, MS)來進行。除非另有說明，否則 1H-NMR係在400 MHz下測量。在一些情況下，取決於化合物及測量條件而無法清楚地觀察到可交換的氫。本文所使用之指定br或寬峰係指寬峰信號。除非另外說明，否則HPLC製備型層析法係藉由市售ODS管柱，以梯度模式使用水/甲醇（含有甲酸）作為洗提液進行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物以及用於製備化合物之中間物的合成。應理解的是，可組合本文所述之個別步驟。亦應理解的是，可組合不同批次的化合物，接著用於下一個合成步驟中。
在以下實例之描述中，描述具體實施例。此等實施例經足夠詳細地描述以使所屬技術領域中具有通常知識者能夠實施本揭露之某些實施例。可利用其他實施例，且可在不悖離本揭露之範疇的情況下進行合邏輯的其他變化。因此，以下描述並不意欲限制本揭露之範疇。
本揭露之化合物的代表性合成係描述於以下方案、及隨後的具體實例中。 實例 A. 中間物 中間物 1 ： 4-(3- 溴 -N- 甲基 - 苯胺基 )-7- 氯 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image782
將N-(3-溴苯基)-2,7-二氯-N-甲基-喹唑啉-4-胺(100 mg, 0.26 mmol)、DABCO (14.6 mg, 0.13 mmol)及K 2CO 3(64.9 mg, 0.47 mmol)懸浮於二
Figure 02_image009
烷(2.5 mL)及水(2.5 mL)中。將懸浮液溫熱至70℃並攪拌24小時，在此時LC/MS指示完全轉化。將揮發物蒸發，然後將水性殘餘物用DCM萃取3次。將有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，然後蒸發而產出標題化合物。ES/MS m/z: 364.2/366.2. 中間物 2 ： 7- 氯 -1- 甲基 - 喹唑啉 -2,4- 二酮
Figure 02_image785
將7-氯-1H-喹唑啉-2,4-二酮(1.0 g, 5.1 mmol)及硫酸銨(100 mg, 0.76 mmol)懸浮於PhMe (6 mL)中，然後將HMDS (2.1 mL, 10 mmol)加入。將反應在設定為140℃之浴中回流16小時。在冷卻後，將PhMe蒸發而產出棕色固體。將此物懸浮於ACN (5 mL)中，然後將MeI (0.79 mL, 13 mmol)加入。將反應溫熱至80℃並攪拌20小時。接著將MeOH (20 mL)加入，然後將混合物在70℃下攪拌40分鐘。在冰水浴中冷卻後，將沉澱固體經由真空過濾收集，用水接著MeOH洗滌，然後在高度真空下乾燥。此產出7-氯-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮。ES/MS m/z: 211.0. 中間物 3 ： 4-(3- 溴 -N- 甲基 - 苯胺基 )-7- 氯 -1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image787
將7-氯-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮(528 mg, 2.5 mmol)漿化於PhMe (11 mL)及DIPEA (0.44 mL, 2.5 mmol)中。將此物在環境溫度下攪拌，然後將POCl 3(0.27 mL, 2.9 mmol)加入。接著將漿液在110℃下回流1.5小時。將反應冷卻然後蒸發。將殘餘物用新鮮PhMe共沸兩次而獲得中間物3B，接著將中間物3B溶於DMF (7.9 mL)中，然後用DIPEA (0.87 mL, 5.0 mmol)及3-溴-N-甲基苯胺(0.35 mL, 2.8 mmol)處理。將溶液溫熱至50℃並攪拌18小時。將反應冷卻並分配在EtOAc與10%KHSO 4水溶液之間。將水層用EtOAc萃取兩次，然後將合併之有機物用鹽水洗滌並以Na 2SO 4乾燥。將此物過濾，蒸發，然後將殘餘物經由正相快速層析法純化並使用20% EtOAc/己烷80%之梯度。將含有產物之流份匯集然後蒸發而產出標題化合物。ES/MS m/z: 380.9/382.2 中間物 4 ： 4-[(6- 溴吡
Figure 02_image005
-2- 基 )- 甲基 - 胺基 ]-7- 氯 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image790
將2,4,7-三氯喹唑啉(500 mg, 2.1 mmol)及6-溴-N-甲基-吡
Figure 02_image005
-2-胺(443 mg, 2.4 mmol)溶於DMF (10 mL)中，然後將溶液在0℃下攪拌。將NaH (60%分散液於油中, 123 mg, 3.2 mmol)加入。在5分鐘後，將冷卻浴移除，然後將反應在環境溫度下攪拌。在2.5小時後將額外一份的NaH (41 mg, 1.7 mmol)加入，然後將反應在環境溫度下攪拌額外4小時。接著將反應在冰水浴中冷卻，然後小心地用加入飽和NH 4Cl來淬熄。將懸浮液進一步用水稀釋，然後將固體經由真空過濾收集。將固體用水、二乙醚、己烷洗滌，接著在高度真空下乾燥而獲得中間物4B。
將中間物4B（中間物氯化物）以類似於針對中間物1所述者之方式水解。將標題化合物藉由用水稀釋而沉澱，然後經由真空過濾收集而產出321 mg，其呈固體並遭bis-SNAr副產物污染。其可使用而未經進一步純化。ES/MS m/z: 366.3/368.3. 中間物 5 ： 4-[(6- 溴吡
Figure 02_image005
-2- 基 )- 甲基 - 胺基 ]-7- 氯 -1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image792
將4-[(6-溴吡
Figure 02_image005
-2-基)-甲基-胺基]-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮(中間物4, 0.25 mmol)懸浮於DMF (5 mL)，然後將混合物冷卻至0℃。將NaH (60%分散液於油中, 11 mg, 0.30 mmol)加入。在30分鐘後，將MeI (23 µL, 0.37 mmol)加入。在15分鐘後將冷卻浴移除，然後將反應在環境溫度下攪拌1小時。接著將反應冷卻至0℃，然後藉由加入飽和NH 4Cl水溶液淬熄。將混合物用水稀釋，然後將沉澱物經由真空過濾收集。將固體用水及二乙醚洗滌，然後在玻料上乾燥。將粗材料懸浮於ACN中，然後進行音振處理以分散材料。接著將固體經由過濾收集，然後用額外ACN洗滌。將濾液蒸發而產出標題化合物。ES/MS m/z: 380.4/382.3. 中間物 6 ： 4-(3- 溴 -5- 氟 -N- 甲基 - 苯胺基 )-7- 氯 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image794
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用2,4,7-三氯喹唑啉(500 mg, 2.1 mmol)及3-溴-5-氟-N-甲基-苯胺(443 mg, 2.2 mmol)。此產出標題化合物(129 mg)。ES/MS m/z: 382.6/384.8. 中間物 7 ： 4-(3- 溴 -5- 氟 -N- 甲基 - 苯胺基 )-7- 氯 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image796
標題化合物之製備方式類似於中間物5並且使用4-(3-溴-5-氟-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物6, 0.12 mmol)及三氘(碘)甲烷(7.3 µL, 0.18 mmol)。將此標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用10% EtOAc/Hex至70%之梯度。ES/MS m/z: 399.4/401.3. 中間物 8 ： 4-[3- 溴 -N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image798
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉(300 mg, 1.4 mmol)及3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺(369 mg, 1.5 mmol)。將中間物氯化物經由正相快速層析法純化並且使用100% hex至40% EtOAc/Hex之梯度，接著水解而產出標題化合物(271 mg)。ES/MS m/z: 416.4/418.3. 中間物 9 ： 4-(5- 溴 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image800
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉(500 mg, 2.3 mmol)及5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(513 mg, 2.4 mmol)。將中間物氯化物經由正相快速層析法純化並且使用100% hex至70% EtOAc/Hex之梯度，接著水解而產出標題化合物(198 mg)。ES/MS m/z: 374.4/376.3. 中間物 10 ： 4-[3- 溴 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯胺基 ]-7- 氯 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image802
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用2,4,7-三氯喹唑啉(218 mg, 0.93 mmol)及3-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(170 mg, 0.67 mmol)。將中間物氯化物用ACN研製，接著水解而產出標題化合物(159 mg)。ES/MS m/z: 432.4/434.3. 中間物 11 ： 4-[3- 溴 -N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-7- 氯 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image804
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用2,4,7-三氯喹唑啉(322 mg, 1.4 mmol)及3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺(350 mg, 1.4 mmol)。將中間物氯化物經由用ACN研製來純化。 中間物 12 ： 6- 氟 -4-[3- 氟 -5- 碘 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image806
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用3-氟-5-碘-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(370 mg, 1.2 mmol)及2,4-二氯-6-氟-喹唑啉(453 mg, 2.1 mmol)。將中間物氯化物經由正相快速層析法純化，接著將一份(0.20 mmol)水解而產出標題化合物(68.8 mg)。ES/MS m/z: 482.3. 中間物 13 ： 7- 氯 -4-[3- 氟 -5- 碘 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image808
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用3-氟-5-碘-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(370 mg, 1.2 mmol)及2,4,7-三氯喹唑啉(487 mg, 2.1 mmol)。將中間物氯化物經由用ACN研製來純化，接著將一份(0.37 mmol)水解而產出標題化合物(121 mg)。ES/MS m/z: 498.3. 中間物 14 ： 4-[3- 溴 -N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-5,6- 二氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image810
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用2,4-二氯-5,6-二氟-喹唑啉(200 mg, 0.85 mmol)及3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺(216 mg, 0.85 mmol)。將中間物氯化物水解而產出標題化合物(163 mg)。ES/MS m/z: 434.4/436.3. 中間物 15 ： 4-[3- 溴 -N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-1- 乙基 -5- 氟 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image812
標題化合物之製備方式類似於中間物5並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 8, 0.23 mmol)及碘乙烷(20.2 µL, 0.25 mmol)。將此標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用15% EtOAc/Hex至100%之梯度。ES/MS m/z: 444.9/446.9. 中間物 16 ： 4-[3- 溴 -N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image814
標題化合物之製備方式類似於 中間物 5並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 8, 0.23 mmol)及三氘(碘)甲烷(15.6 µL, 0.25 mmol)。將此標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用15% EtOAc/Hex至100%之梯度。ES/MS m/z: 433.5/436.0. 中間物 17 ： 4-(5- 溴 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 )-5,6- 二氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image816
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用2,4-二氯-5,6-二氟-喹唑啉(200 mg, 0.85 mmol)及5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(180 mg, 0.85 mmol)。將中間物氯化物經由正相快速層析法純化並且使用100% Hex至40% EtOAc/Hex之梯度，接著水解而產出標題化合物(66 mg)。ES/MS m/z: 392.4/394.3. 中間物 18 ： 4-[3- 溴 -N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-6- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image818
標題化合物之製備方式類似於中間物4並且使用2,4-二氯-6-氟-喹唑啉(250 mg, 1.2 mmol)及3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺(293 mg, 1.2 mmol)。將中間物氯化物經由正相快速層析法純化並且使用100% hex至40% EtOAc/Hex之梯度，接著水解而產出標題化合物。ES/MS m/z: 416.4/418.4. 中間物 19 ： 4-[3- 溴 -N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image820
標題化合物之製備方式類似於中間物5並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 14, 0.55 mmol)及三氘(碘)甲烷(51.1 µL, 0.82 mmol)。將此標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用100%己烷至50% [3:1 EtOAc:EtOH]/己烷之梯度而給出標題化合物。ES/MS m/z: 451.7/453.8. 中間物 20 ： 4-[(2- 溴 -4- 吡啶基 )-(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ]-5,6- 二氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image822
步驟1：將2,4-二氯-5,6-二氟-喹唑啉(350 mg, 1.5 mmol)及2-溴-N-(2,2-二氟乙基)吡啶-4-胺(352 mg, 1.5 mmol)溶於THF (7.5 mL)中，然後將溶液冷卻至0℃。將LHMDS (1 M於THF中, 1.8 mL, 1.8 mmol)緩慢加入，然後將反應在0℃下攪拌1小時。接著將反應用EtOAc稀釋，然後用飽和NH 4Cl淬熄。將水加入，將相分離，然後將有機層以Na 2SO 4乾燥。接著將有機物過濾，蒸發，然後將粗氯化物經由正相快速層析法純化而給出中間物20B（中間物氯化物）。
步驟2：將中間物20B以類似於用於中間物4者之方式水解。將標題化合物沉澱，方式為將反應溶液用2N HCl調整至pH ~5。ES/MS m/z: 417.6/419.8. 中間物 21 ： 4-[(2- 溴 -4- 吡啶基 )-(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ]-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image824
標題化合物之製備方式類似於中間物5並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 20, 0.39 mmol)及三氘(碘)甲烷(36.4 µL, 0.59 mmol)。將此標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用100%己烷至70% [3:1 EtOAc:EtOH]/己烷之梯度。ES/MS m/z: 435.1/437.1. 中間物 22 ： 4-(6- 溴 -3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 )-5,6- 二氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image827
標題化合物之製備方式類似於中間物20並且使用2,4-二氯-5,6-二氟-喹唑啉(431 mg, 1.8 mmol)及6-溴-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯(6-bromo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine) (418 mg, 1.8 mmol)。將中間物氯化物經由用ACN研製來純化，接著水解而產出標題化合物。ES/MS m/z: 408.3/410.3. 中間物 23 ： 4-(6- 溴 -3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 )-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image830
標題化合物之製備方式類似於中間物5並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 22, 0.43 mmol)及三氘(碘)甲烷(40.2 µL, 0.65 mmol)。ES/MS m/z: 425.4/427.4. 中間物 24 ： 4-[(2- 溴 -4- 吡啶基 )-(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image832
標題化合物之製備方式類似於中間物20並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉(200 mg, 0.92 mmol)及2-溴-N-(2,2-二氟乙基)吡啶-4-胺(218 mg, 0.92 mmol)。將中間物氯化物經由正相快速層析法純化並且使用100% Hex至50% EtOAc/Hex之梯度。接著將所得黃色殘餘物水解而產出標題化合物(285 mg)。ES/MS m/z: 399.9/401.9. 中間物 25 ： 4-[(2- 溴 -4- 吡啶基 )-(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image834
標題化合物之製備方式類似於中間物5並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 24, 0.65 mmol)及三氘(碘)甲烷(60.2 µL, 0.97 mmol)。ES/MS m/z: 416.4/418.2. 中間物 26 ： 4-(5- 溴 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 )-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image836
標題化合物之製備方式類似於中間物5並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 9, 1.2 mmol)及三氘(碘)甲烷(0.11 mL, 1.8 mmol)。ES/MS m/z: 391.5/394.0. 中間物 27 ： 2-[2-[1-[5- 氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ]-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -5- 基 ] 乙炔基 ] 吡咯啶 -1- 羧酸三級丁酯
Figure 02_image838
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 26, 0.24 mmol)及2-乙炔基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(142 mg, 0.73 mmol)。將粗製物僅藉由正相快速層析法純化並且使用100%己烷至100% [3:1 EtOAc:EtOH]之梯度。ES/MS m/z: 506.0. 中間物 28 ： 5- 氟 -4-[5-(2- 吡咯啶 -2- 基乙炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image840
將2-[2-[1-[5-氟-2-側氧基-1-(三氘甲基)喹唑啉-4-基]-3,4-二氫-2H-喹啉-5-基]乙炔基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯( 中間物 27, 0.24 mmol)溶於DCM (4.3 mL)中，然後在環境溫度下攪拌。將磷酸(85%, 66.5 µL, 0.97 mmol)加入，然後將現為非均質之反應攪拌1.5小時。接著將反應用水稀釋，然後將pH用2N NaOH調整至~6。接著將此用DCM萃取3次，然後將合併之萃取物以Na 2SO 4乾燥。將有機物過濾，然後蒸發而產出標題化合物。將其繼續使用而未經進一步純化。ES/MS m/z: 407.8. 中間物 29 ： 4-(6- 溴 -3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image842
標題化合物之製備方式類似於中間物20並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉(750 mg, 3.5 mmol)及6-溴-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯(788 mg, 3.5 mmol)。將中間物氯化物經由正相快速層析法純化並且使用100% Hex至40% EtOAc/Hex之梯度，然後將所得黃色固體水解而產出標題化合物(932 mg)。ES/MS m/z: 390.3/392.3. 中間物 30 ： 4-(6- 溴 -3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 )-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image844
標題化合物之製備方式類似於中間物5並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 29, 1.3 mmol)及三氘(碘)甲烷(0.12 mL, 1.9 mmol)。ES/MS m/z: 407.7/409.8. 中間物 31 ： 2-[2-[1-[5- 氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 ] 乙炔基 ] 吡咯啶 -1- 羧酸三級丁酯
Figure 02_image846
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 30, 0.33 mmol)及2-乙炔基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(194 mg, 1.0 mmol)。將粗製物僅藉由正相快速層析法純化並且使用100%己烷至100% [3:1 EtOAc:EtOH]之梯度。ES/MS m/z: 522.0. 中間物 32 ： 5- 氟 -4-[6-(2- 吡咯啶 -2- 基乙炔基 )-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image848
標題化合物之製備方式類似於中間物28並且使用2-[2-[1-[5-氟-2-側氧基-1-(三氘甲基)喹唑啉-4-基]-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-6-基]乙炔基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯( 中間物 31, 0.33 mmol)。進行後續處理而產出標題化合物。ES/MS m/z: 421.9. 中間物 33 ： 3- 乙炔基 -3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 羧酸三級丁酯
Figure 02_image850
步驟1：將3-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(0.93 mmol)溶於DCM (6.0 mL)中然後在0℃下攪拌。接著將Dess-Martin過碘烷(433 mg, 1.0 mmol)加入，然後將反應緩慢溫熱至環境溫度。在16小時後，將反應藉由加入飽和NaHCO 3淬熄，然後將混合物在環境下攪拌2小時。將不溶性材料經由過濾移除，然後將濾液用DCM萃取3次。接著將合併之有機物萃取物以Na2SO4乾燥，然後蒸發為白色固體，其含有中間物33B。
步驟2：將中間物33B溶於MeOH (15 mL)中並在環境溫度下攪拌。將K 2CO 3(513 mg, 3.7 mmol)加入，接著將(1-重氮基-2-側氧基-丙基)-膦酸二甲基酯(214 mg, 1.1 mmol)加入。將反應攪拌3小時，然後將額外(1-重氮基-2-側氧基-丙基)-膦酸二甲基酯(72.0 mg, 0.38 mmol)加入。將反應再攪拌18小時，在此時揮發物係部分蒸發。接著將殘餘物分配在EtOAc與水之間。將水層用EtOAc多萃取2次，然後將合併之有機物用鹽水洗滌並以Na 2SO 4乾燥。將乾燥劑濾除，將濾液蒸發，然後將所得粗殘餘物經由正相快速層析法純化並且使用100% Hex至40% EtOAc/Hex之梯度。此產出標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.68 (s, 1H), 3.65 – 3.54 (m, 2H), 3.54 – 3.37 (m, 2H), 2.40 – 2.28 (m, 1H), 2.28 – 2.16 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). 中間物 34 ： 3-[2-[1-[5- 氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 ] 乙炔基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 羧酸三級丁酯
Figure 02_image852
標題化合物之製備方式類似於實例43並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 30, 0.24 mmol)及3-乙炔基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯( 中間物33, 110 mg, 0.42 mmol)。將粗製物僅藉由正相快速層析法純化並且使用100%己烷至100% [3:1 EtOAc:EtOH]之梯度。ES/MS m/z: 591.4. 中間物 35 ： 5- 氟 -4-[6-(2- 吡咯啶 -2- 基乙炔基 )-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image854
標題化合物之製備方式類似於中間物28並且使用3-[2-[1-[5-氟-2-側氧基-1-(三氘甲基)喹唑啉-4-基]-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-6-基]乙炔基]-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯( 中間物 34, 0.22 mmol)。進行後續處理而產出標題化合物。ES/MS m/z: 489.9. 中間物 36 ： 1-[2-[1-[5- 氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 ] 乙炔基 ]-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 羧酸三級丁酯
Figure 02_image856
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 30, 0.22 mmol)、1-乙炔基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯(96.4 mg, 0.44 mmol)、CataCXium A Pd G3 (8.1 mg, 0.011 mmol)作為催化劑、及TEA (0.62 mL, 4.4 mmol)作為鹼。將粗製物僅藉由正相快速層析法純化並且使用100%己烷至100% [3:1 EtOAc:EtOH]之梯度。ES/MS m/z: 534.6. 中間物 37 ： 4-[6-[2-(2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image858
標題化合物之製備方式類似於中間物28並且使用1-[2-[1-[5-氟-2-側氧基-1-(三氘甲基)喹唑啉-4-基]-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-6-基]乙炔基]-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯( 中間物 36, 0.19 mmol)。進行後續處理而產出標題化合物。ES/MS m/z: 434.5. 中間物 38 ： 6- 溴 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯
Figure 02_image860
步驟 1 ：向4-溴-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮(10g、50.0 mmol)於MeOH (140.0 ml)中之溶液中，將羥胺鹽酸鹽(14 g, 200.0 mmol)加入。將所得混合物加熱至回流1小時且接著冷卻至室溫。將混合物在真空下濃縮。添加DCM (150 ml)及50% NaHCO 3(150 ml)。將混合物劇烈攪拌另外30mn。將固體濾除。用水及Hex洗滌。以空氣流乾燥整夜而獲得中間物38B。
步驟 2 ：將所獲得之4-溴-6,7-二氫-5H-異喹啉-8-酮 肟(中間物38B, 2.50 g, 10.4 mmol)於DCM (75.0 ml)中在0℃下用AlH(Bu-i)2 (93.0 mL, 93.0 mmol, 1.0M於甲苯中)逐滴處理然後攪拌30 min。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌另外16 h，然後用冷水100 mL淬熄並添加飽和酒石酸鉀鈉100 mL。攪拌24hr。使用DCM進行萃取。在真空下濃縮有機物。在ISCO DCM:EtOAc (0%-100%)上純化。純5-溴-四氫喹啉(3)即獲得(200.0 mg,產率8%)。ES/MS m/z: 211.0 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.89 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.11 (dt, J= 8.3, 3.3 Hz, 2H), 3.06 – 2.93 (m, 2H), 1.91 – 1.76 (m, 2H), 1.76 – 1.63 (m, 2H)。 中間物 39 ： 4-(5- 溴 -3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 )-5,6- 二氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image863
標題化合物之製備方式類似於 實例 70並且使用2,4-二氯-5,6-二氟喹唑啉代替2,4-二氯-5-氟喹唑啉。 中間物 40 ： 4-(5- 溴 -3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 )-5,6- 二氟 -1-( 甲基 -d3) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image866
將DMF (10.6 mL)中之4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮(250 mg, 0.000636 mol)在0℃下加入氫化鈉(60.0%, 0.0731 g, 0.00191 mol)。在rt下攪拌72hr。用氯化銨溶液淬熄，倒入水中，用EtOAc萃取，用水洗滌，用鹽水洗滌，濃縮。原樣用於下一個步驟。 中間物41 ： 2- 溴 -N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 - 吡啶 -4- 胺
Figure 02_image869
將2-溴-3-氟-吡啶-4-胺(2500 mg, 13.1 mmol)及TEA (1457 mg, 14.4 mmol)懸浮於THF (74.6 mL)中。向懸浮液中逐滴加入(2,2-二氟乙醯基) 2,2-二氟乙酸酯(2506 mg, 14.4 mmol)並在RT下攪拌3小時，在此時LC/MS指示完全轉化。將反應倒入冰水中，用飽和NaHCO 3水溶液鹼化，然後用EtOAC萃取3次。將有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，然後蒸發而產出灰白色固體。將溴化物中間物溶於THF (26.4 mL)中，冷卻至0℃，置於氮氣氛下，然後將LAH (499 mg, 13.1 mmol)逐滴加入。混合物溫熱至RT並攪拌6小時。將混合物用乙醚(13.2 mL)稀釋然後冷卻至0℃。將0.5 mL水逐滴加入，接著將1.0 mL 2M NaOH溶液及再1.5 mL水加入。將反應溫熱至RT並攪拌15分鐘。將500 mg的硫酸鎂添加至溶液中，攪拌15分鐘，然後過濾。將濾液濃縮，然後經由正相管柱純化（己烷至70% EtOAc）。將含有產物之流份匯集並蒸發而產出標題化合物。ES/MS m/z: 257.904 中間物 42 ： 3- 溴 -N-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氟 - 苯胺
Figure 02_image871
將3-溴-2-氟-苯胺(3000 mg, 15.8 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(6890 mg, 31.6 mmol)添加至小瓶中，然後加熱至80℃。讓反應攪拌7小時，冷卻至RT，然後將揮發物蒸發。將有機殘餘物直接裝載至二氧化矽上，然後經由正相層析法純化（己烷至15% EtOAc）。將含有產物之流份匯集並蒸發而產出中間物42B。將中間物42B (750 mg, 2.59 mmol)溶於DMF (8.93 mL)中，然後冷卻至0℃。將NaH (149 mg, 3.88 mmol)添加至反應中，然後讓其攪拌30分鐘，在此時將三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯加入。將反應溫熱至RT，然後讓其攪拌1小時，接著用飽和氯化鈉溶液淬熄。將反應混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次，用水洗滌，用鹽水洗滌，然後濃縮而獲得中間物42C。將中間物42C溶於DCM (11.6 mL)中，然後將TFA (6880 g, 60.4 mmol)加入。讓反應在RT下攪拌1小時，在此時LC/MS顯示完全轉化。將反應濃縮，溶於EtOAc中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，然後將有機物濃縮。將有機殘餘物裝載至二氧化矽管柱上，然後經由正相層析法純化（己烷至40% EtOAc）。將含有產物之流份匯集然後蒸發而產出標題化合物。ES/MS m/z: 254.248 中間物 43 ： N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5- 碘 - 苯胺
Figure 02_image873
標題化合物之製備方式類似於中間物42並且使用3-氟-5-碘-苯胺(1000 mg, 4.22 mmol)及2,2-二氟乙酸酯(808 mg, 4.64 mmol)。 中間物 44 ： 2- 氯 -4-(5- 氯 -3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 )-5- 氟 - 喹唑啉之合成
Figure 02_image875
將2,4-二氯-5-氟-喹唑啉(500 mg, 2.3 mmol)及5-氯-1,2,3,4-四氫-1,6-
Figure 02_image047
啶(388 mg, 2.3 mmol)溶於THF (5 mL)中，然後將溶液冷卻至0℃。將LiHMDS (1 M於THF中, 2.3 mL, 2.3 mmol)緩慢加入，然後將反應在0℃下攪拌1小時。接著將反應用EtOAc稀釋，然後用飽和NH4Cl.將水加入，將相分離，然後將有機層以Na 2SO 4乾燥。接著將有機物過濾，蒸發，然後將粗氯化物經由正相快速層析法純化而提供標題化合物。MS (m/z) 350.1 [M+H] +. 中間物 45 ： 4-(5- 氯 -3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image877
將2-氯-4-(5-氯-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-喹唑啉( 中間物 44, 566 mg, 0.26 mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(86 mg, 0.77 mmol)及K 2CO 3(426 mg, 3.08 mmol)懸浮於二
Figure 02_image009
烷(4 mL)及水(4 mL)中。將懸浮液溫熱至70℃並攪拌24小時，在此時LC/MS指示完全轉化。將揮發物蒸發，然後將水性殘餘物用DCM萃取3次。將有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，然後蒸發而產出標題化合物。MS (m/z) 331.1 [M+H] +. 中間物 46 ： 4-(5- 氯 -3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 )-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image879
將4-(5-氯-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 45, 200 mg, 0.544 mmol)懸浮於DMF (5 mL)中，然後將混合物冷卻至0℃。將NaH (60%分散液於油中, 52 mg, 1.36 mmol)加入。在30分鐘後，將三氘(碘)甲烷(51 µL, 0.81 mmol)加入。在15分鐘後將冷卻浴移除，然後將反應在環境溫度下攪拌1小時。接著將反應冷卻至0℃，然後藉由加入飽和NH 4Cl水溶液之間。接著將混合物用EtOAc稀釋並將相分離，然後將有機層用鹽水洗滌並以Na 2SO 4乾燥。接著將有機物過濾，蒸發，然後將粗製物經由正相快速層析法純化並且使用EtOAc於己烷中（0至50%）之梯度而提供標題化合物。MS (m/z) 348.2 [M+H] +. 中間物 47 ： 4-(5- 氯 -3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 )-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image881
標題化合物之合成係如針對 中間物 46所述並且使用2,4-二氯-5,6-二氟喹唑啉及5-氯-1,2,3,4-四氫-1,6-
Figure 02_image047
啶作為起始材料。MS (m/z) 366.1 [M+H] +. 中間物 48 ： 4-(5- 氯 -3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 )-5,6- 二氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image883
標題化合物之合成係如針對 中間物 45所述並且使用2,4-二氯-5,6-二氟喹唑啉及5-氯-1,2,3,4-四氫-1,6-
Figure 02_image047
啶作為起始材料。MS (m/z) 348.1 [M+H] +. 中間物 49 ： 5- 氯 -4-(5- 碘 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 )-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image885
標題化合物之合成係如針對 中間物 46所述並且使用2,4,5-三氯喹唑啉及5-碘-1,2,3,4-四氫喹啉作為起始材料。MS (m/z) 366.1[M+H] +. 中間物 50 ： 5- 氯 -4-(5- 碘 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 )-1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image887
標題化合物之合成係如針對 中間物 45所述並且使用2,4,5-三氯喹唑啉及5-碘-1,2,3,4-四氫喹啉作為起始材料。MS (m/z) 456.3 [M+H] +. 中間物 51 ： 4-(6- 溴 -3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 )-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image889
標題化合物之合成係如針對 中間物 46所述並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉及6-溴-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯作為起始材料。MS (m/z) 407.1[M+H] +. 中間物 52 ： 4-(6- 溴 -3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image891
標題化合物之合成係如針對 中間物 45所述並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉及6-溴-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯作為起始材料。MS (m/z) 408.3 [M+H] +. 中間物 53 ： 4-(6- 溴 -2,3,4,5- 四氫 -1- 苯并氮呯 -1- 基 )-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image893
標題化合物之合成係如針對 中間物 46所述並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉及6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-作為起始材料。MS (m/z) 406.1[M+H] +. 中間物 54 ： 4-(9- 溴 -3,4- 二氫 -2H-1,5- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -5- 基 )-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image895
標題化合物之合成係如針對 中間物 45所述並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉及9-溴-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并
Figure 02_image009
氮呯作為起始材料。MS (m/z) 408.3 [M+H] +. 中間物 55 ： 4-(9- 溴 -3,4- 二氫苯并 [b][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -5(2H)- 基 )-5- 氟 -1-( 甲基 -d3) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成：
Figure 02_image897
標題化合物之合成係如針對 中間物 46所述並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉及9-溴-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并
Figure 02_image009
氮呯作為起始材料。MS (m/z) 408.3 [M+H] +. 中間物 56 ： 4-(6- 溴 -2,3,4,5- 四氫 -1- 苯并氮呯 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image899
標題化合物之合成係如針對 中間物 46所述並且使用2,4-二氯-5-氟-喹唑啉及6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-作為起始材料。MS (m/z) 408.8 [M+H] +. B. 表 1 中化合物之合成 實例 1 ： 7- 氯 -4-[3-(4- 環丙基苯基 )-N- 甲基 - 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image901
向具有攪拌棒之小瓶中倒入4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 1, 0.11 mmol)、2-(4-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image009
硼
Figure 02_image903
(dioxaborolane) (32.1 mg, 0.13 mmol)、及(dtbpf)PdCl 2(3.6 mg, 0.005 mmol)。將小瓶用氮沖洗，接著將二
Figure 02_image009
烷(1.5 mL)及氮鼓泡之Na 2CO 3水溶液(0.27 mL, 0.55 mmol)加入。將反應溫熱至50℃並攪拌24小時。接著將反應用EtOAc稀釋並通過矽藻土塞過濾。將濾液蒸發，然後將殘餘物經由正相快速層析法純化並且使用10% [3:1 EtOAc:EtOH]於己烷中至100%之梯度。將含有產物之流份匯集，蒸發，然後將殘餘物進一步經由prep-HPLC純化而產出純三氟乙酸鹽。將材料藉由溶於EtOH或EtOH/DCM之混合物並通過矽膠黏合碳酸鹽的筒匣而游離鹼化。接著將洗提液蒸發，然後自ACN/水中凍乾而提供無酸之標題化合物。 實例 2 ： 7- 氯 -4-[3-(4- 環丙基苯基 )-N- 甲基 - 苯胺基 ]-1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image905
標題化合物之製備方式類似於實例1並且使用4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1-甲基-喹唑啉-2-酮( 中間物 3, 32.0 mg, 0.08 mmol)。此產出標題化合物(12.2 mg)。 實例 3 ： 7- 氯 -4-[3-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-N- 甲基 - 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image907
向具有攪拌棒之小瓶中倒入4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 1, 0.11 mmol)、(dppf)PdCl 2(15.5 mg, 0.022 mmol)、ZnBr 2(124 mg, 0.55 mmol)、NMP (2.0 mL)、及TEA (0.31 mL, 2.2 mmol)。將混合物用氮鼓泡5分鐘，接著將2-甲基-3-丁炔-2-醇(15 µL, 0.14 mmol)加入。將反應溫熱至100℃並攪拌十分鐘。接著將反應用EtOAc稀釋並通過矽藻土塞過濾。將濾液蒸發，然後經由正相快速層析法純化並且使用100%己烷至100% [3:1 EtOAc:EtOH]之梯度。將含有產物之流份匯集然後蒸發。將殘餘物進一步經由prep-HPLC純化而產出純三氟乙酸鹽。將材料藉由溶於EtOH或EtOH/DCM之混合物並通過矽膠黏合碳酸鹽的筒匣而游離鹼化。接著將洗提液蒸發，然後自ACN/水中凍乾而提供無酸之標題化合物(13.9 mg)。 實例 4 ： 7- 氯 -4-[3-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-N- 甲基 - 苯胺基 ]-1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image909
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1-甲基-喹唑啉-2-酮( 中間物 3, 0.08 mmol)。此產出標題化合物(12.9 mg)。 實例 5 ： 7- 氯 -4-[N- 甲基 -3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image911
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 1, 0.10 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(20 mg, 0.15 mmol)。此產出標題化合物。 實例 6 ： 7- 氯 -4-[N- 甲基 -3-(6- 吡咯啶 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image913
標題化合物之製備方式類似於實例1並且使用4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 1, 0.062 mmol)及(6-吡咯啶-1-基-3-吡啶基)硼酸(14.2 mg, 0.074 mmol)，而且在100℃下加熱20分鐘。此產出標題化合物(14.9 mg)。 實例 7 ： 7- 氯 -1- 甲基 -4-[N- 甲基 -3-(6- 吡咯啶 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 苯胺基 ] 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image915
標題化合物之製備方式類似於實例1並且使用4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1-甲基-喹唑啉-2-酮( 中間物 3, 0.059 mmol)及(6-吡咯啶-1-基-3-吡啶基)硼酸(13.7 mg, 0.071 mmol)，而且在100℃下加熱20分鐘。此產出標題化合物(12.9 mg)。 實例 8 ： 7- 氯 -1- 甲基 -4-[N- 甲基 -3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ] 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image917
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1-甲基-喹唑啉-2-酮( 中間物 3, 0.10 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(19.1 mg, 0.14 mmol)。此產出標題化合物。 實例 9 ： 7- 氯 -4-[3-[4-(1,1- 二側氧基 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 ) 苯基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image919
標題化合物之製備方式類似於實例1並且使用4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 1, 0.062 mmol)及2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image009
硼
Figure 02_image903
-2-基)苯基]-1,2-四氫噻唑1,1-二氧化物(23.9 mg, 0.074 mmol)，而且在100℃下加熱2小時。 實例 10 ： 7- 氯 -4-[3-[4-(1,1- 二側氧基 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 ) 苯基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ]-1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image921
標題化合物之製備方式類似於實例1並且使用4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1-甲基-喹唑啉-2-酮( 中間物 3, 0.059 mmol)及2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image009
硼
Figure 02_image903
-2-基)苯基]-1,2-四氫噻唑1,1-二氧化物(23.0 mg, 0.071 mmol)，而且在100℃下加熱40分鐘。 實例 11 ： 7- 氯 -4-[3-(5- 環丙基吡
Figure 02_image005
-2- 基 )-N- 甲基 - 苯胺基 ]-1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image923
標題化合物之製備方式類似於實例1並且使用4-(3-溴-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1-甲基-喹唑啉-2-酮( 中間物 3, 0.12 mmol)及2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image009
硼
Figure 02_image903
-2-基)吡
Figure 02_image005
(60.7 mg, 0.25 mmol)，而且在50℃下加熱20小時。此產出標題化合物(4.0 mg)。 實例 12 ： 7- 氯 -1- 甲基 -4-[ 甲基 -[6-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 吡
Figure 02_image005
-2- 基 ] 胺基 ] 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image925
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[(6-溴吡
Figure 02_image005
-2-基)-甲基-胺基]-7-氯-1-甲基-喹唑啉-2-酮( 中間物 5, 0.066 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(11.5 mg, 0.086 mmol)。 實例 13 ： 7- 氯 -4-[ 甲基 -[6-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 吡
Figure 02_image005
-2- 基 ] 胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image927
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[(6-溴吡
Figure 02_image005
-2-基)-甲基-胺基]-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 4, 0.082 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(20 mg, 0.15 mmol)。 實例 14 ： 7- 氯 -4-[3- 氟 -N- 甲基 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image929
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-(3-溴-5-氟-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 6, 0.071 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(10.4 mg, 0.078 mmol)。 實例 15 ： 7- 氯 -4-[3- 氟 -N- 甲基 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image931
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-(3-溴-5-氟-N-甲基-苯胺基)-7-氯-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 7, 0.11 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(16.4 mg, 0.12 mmol)。 實例 16 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image933
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 8, 0.34 mmol)、1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(68.9 mg, 0.51 mmol)、及DMF (5.0 mL)作為溶劑。將此標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用20% EtOAc/Hex至100% EtOAC之梯度。 實例 17 ： 4-[3-(5- 環丙基吡
Figure 02_image005
-2- 基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image935
將三丁基-(5-環丙基吡
Figure 02_image005
-2-基)錫烷(24.7 mg, 60.3 µmol)於DMF (0.25 mL)中之溶液添加至含有4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20.9 mg, 50.2 µmol)及Pd(PPh 3) 4(5.8 mg, 5.02 µmol)之小瓶中。將所得混合物用N 2鼓泡15 min，接著加熱至140℃持續1小時。接著將反應混合物用EtOAc及水稀釋，通過矽藻土過濾，用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。經由prep HPLC純化然後凍乾而提供所欲產物之TFA鹽，其呈非晶白色固體，將其取於乙醚及乙腈中然後通過二氧化矽-碳酸鹽塞。將所得溶液濃縮以移除乙醚，用MeCN稀釋，然後凍乾而提供游離鹼4-[3-(5-環丙基吡
Figure 02_image005
-2-基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮。 實例 18 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3-[6-( 二氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-5- 氟 - 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image938
將Pd(dppf)Cl 2(3.4 mg, 4.81 µmol)添加至4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20.0 mg, 48.1 µmol)及2-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image009
硼
Figure 02_image903
-2-基)吡啶(12.3 mg, 48.1 µmol)於1,4-二
Figure 02_image009
烷(1 mL)中之懸浮液中。).將所得混合物用N 2鼓泡15 min，接著加入2N Na 2CO 3水溶液。接著將所得混合物加熱至80℃下持續45 min，然後用EtOAc及水稀釋，通過矽藻土過濾，用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。經由prep HPLC純化然後凍乾而提供所欲產物之TFA鹽，其呈非晶白色固體，將其取於乙醚及乙腈中然後通過二氧化矽-碳酸鹽塞。將所得溶液濃縮以移除乙醚，用MeCN稀釋，然後凍乾而提供游離鹼4-[N-(2,2-二氟乙基)-3-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮。 實例 19 ： 5- 氟 -4-[5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image940
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 9, 0.45 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(106 mg, 0.79 mmol)。 實例 20 ： 1- 乙基 -5- 氟 -4-[5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ] 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image942
將5-氟-4-[5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]-1H-喹唑啉-2-酮(30 mg, 0.0702 mmol)懸浮於DMF (0.75 mL)中，然後將混合物冷卻至0℃。將NaH (60%分散液於油中, 3.2 mg, 0.0842 mmol)加入。在30分鐘後，將碘乙烷(12 mg, 0.0772 mmol)加入。在15分鐘後將冷卻浴移除，然後將反應在環境溫度下攪拌1小時。接著將反應冷卻至0℃，然後藉由加入飽和NH 4Cl水溶液之間。將混合物用水稀釋，然後將沉澱物經由真空過濾收集。將固體用水及二乙醚洗滌，然後在玻料上乾燥。將粗材料懸浮於ACN中，然後進行音振處理以分散材料。接著將固體經由過濾收集，然後用額外ACN洗滌。將濾液蒸發而產出標題化合物(56.2 mg)。 實例 21 ： 5- 氟 -1-( 三氘甲基 )-4-[5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ] 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image944
將5-氟-4-[5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 19, 077 mmol)溶於DMF (2.0 mL)中，然後在0℃下攪拌。將NaH (60%分散液於油中, 7.9 mg, 0.21 mmol)加入，接著在20分鐘後將三氘(碘)甲烷(7.2 µL, 0.12 mmol)加入。接著將反應溫熱至環境溫度並攪拌40分鐘。將冷卻浴放回，然後將反應藉由加入飽和NH 4Cl淬熄。用水稀釋，然後將固體經由真空過濾收集。將粗固體經由prep-HPLC純化而給出TFA鹽。將材料藉由溶於EtOH或EtOH/DCM並通過矽膠黏合碳酸鹽筒匣而游離鹼化。將洗提液蒸發然後自ACN/水中凍乾而提供標題化合物。 實例 22 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image946
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用4-[N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 16, 0.64 mmol)。 實例 23 ： 2-[4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-5- 氟 - 喹唑啉 -2- 基 ] 氧乙醇
Figure 02_image948
將4-[N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 16, 0.064 mmol)、2-溴乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(30.6 mg, 0.13 mmol)、及Cs 2CO 3(62.5 mg, 0.19 mmol)取於DMF (1.5 mL)中，然後在100℃下攪拌18小時，在此時LC/MS指示SM完全耗盡。將反應冷卻，用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，然後蒸發至暗色油。將粗材料溶於THF (5.0 mL)中並在環境溫度下攪拌。將TBAF (1.0 M於THF中, 64 µL, 0.064 mmol)加入。在1.5小時後，將額外一份TBAF (128 µL, 0.13 mmol)加入。在額外40分鐘攪拌後，將反應分配在EtOAc與水之間。將相分離，將有機物用鹽水洗滌並以Na 2SO 4乾燥。將此過濾，蒸發，然後將粗材料經由反相HPLC純化而產出呈TFA鹽之純產物。將材料藉由溶於EtOH或EtOH/DCM並通過矽膠黏合碳酸鹽筒匣而游離鹼化。將洗提液蒸發然後自ACN/水中凍乾而提供標題化合物。 實例 24 ： 7- 氯 -4-[N-(2,2,2- 三氟乙基 )-3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image950
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[3-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺基]-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 10, 0.33 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(48.8 mg, 0.36 mmol)。將標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用15% EtOAc/Hex至80%之梯度而給出127 mg，其呈淡褐色固體。將一份的此物進一步經由prep-HPLC純化，然後經由二氧化矽結合碳酸鹽筒匣游離鹼化而產出標題化合物。 實例 25 ： 7- 氯 -1-( 三氘甲基 )-4-[N-(2,2,2- 三氟乙基 )-3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ] 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image952
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用7-氯-4-[N-(2,2,2-三氟乙基)-3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 24, 0.086 mmol)。 實例 26 ： 7- 氯 -4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image954
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-7-氯-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 11, 0.44 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(64.8 mg, 0.48 mmol)。將標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用20% EtOAc/Hex至100%之梯度而給出185 mg，其呈琥珀色殘餘物。將一份的此物進一步經由prep-HPLC純化，然後經由二氧化矽結合碳酸鹽筒匣游離鹼化而產出標題化合物。 實例 27 ： 6- 氟 -4-[3- 氟 -N-(2,2,2- 三氟乙基 )-5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image956
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用6-氟-4-[3-氟-5-碘-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺基]-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 12, 0.14 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(27.3 mg, 0.20 mmol)。將標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用20% EtOAc/Hex至90%之梯度。將一份的此物進一步經由prep-HPLC純化，然後經由二氧化矽結合碳酸鹽筒匣游離鹼化而產出標題化合物。 實例 28 ： 7- 氯 -4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image958
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用7-氯-4-[N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 26, 0.086 mmol)及MeI (4.3 µL, 0.070 mmol)。 實例 29 ： 7- 氯 -4-[3- 氟 -N-(2,2,2- 三氟乙基 )-5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image960
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用7-氯-4-[3-氟-5-碘-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺基]-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 13, 0.22 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(32.4 mg, 0.24 mmol)。將標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用10% EtOAc/Hex至90%之梯度而給出95.6 mg，其呈棕色。將一份的此物進一步經由prep-HPLC純化，然後經由二氧化矽結合碳酸鹽筒匣游離鹼化而產出標題化合物。 實例 30 ： 6- 氟 -4-[3- 氟 -N-(2,2,2- 三氟乙基 )-5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image962
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用6-氟-4-[3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 27, 0.059 mmol)及MeI (5.5 µL, 0.088 mmol)。 實例 31 ： 5- 氟 -4-[3- 氟 -N-(2,2,2- 三氟乙基 )-5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image964
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用5-氟-4-[3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-1H-喹唑啉-2-酮(0.074 mmol)及MeI (6.9 µL, 0.11 mmol)。 實例 32 ： 7- 氯 -4-[3- 氟 -N-(2,2,2- 三氟乙基 )-5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1- 甲基 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image966
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用7-氯-4-[3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 29, 0.048 mmol)及MeI (4.5 µL, 0.072 mmol)。 實例 33 ： 7- 氯 -4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1-(2- 羥基乙基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image968
標題化合物之製備方式類似於實例23並且使用7-氯-4-[N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 26, 0.20 mmol)。 實例 34 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image970
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 8, 0.091 mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(17.8 µL, 0.18 mmol)、及DMF (1.5 mL)作為溶劑。此產出標題化合物。 實例 35 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-5,6- 二氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image972
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 14, 0.21 mmol)、1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(41.7 mg, 0.31 mmol)、及DMF (3.1 mL)作為溶劑。將標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用15% EtOAc/Hex至100% EtOAc之梯度而給出棕色殘餘物。將一份的此物進一步經由prep-HPLC純化，然後將TFA經由矽膠黏合碳酸鹽移除而產出分析上純之標題化合物。 實例 36 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-1- 乙基 -5- 氟 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image974
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-1-乙基-5-氟-喹唑啉-2-酮( 中間物 15, 0.085 mmol)、1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(17.1 mg, 0.13 mmol)、及DMF (1.0 mL)作為溶劑。 實例 37 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-1- 乙基 -5- 氟 - 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image976
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-1-乙基-5-氟-喹唑啉-2-酮( 中間物 15, 0.085 mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(16.6 µL, 0.17 mmol)、及DMF (1.0 mL)作為溶劑。 實例 38 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image978
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 16, 0.056 mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(10.9 µL, 0.11 mmol)、及DMF (1.0 mL)作為溶劑。 實例 39 ： 4-[3-(5- 環丙基吡
Figure 02_image005
-2- 基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-5,6- 二氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image980
向小瓶中倒入4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 14, 0.12 mmol)、三丁基-(5-環丙基吡
Figure 02_image005
-2-基)錫烷(56.0 mg, 0.14 mmol)、Pd(PPh 3) 4(14.4 mg, 0.012 mmol)、及二
Figure 02_image009
烷(1.0 mL)。將混合物用氮鼓泡5分鐘，接著在100℃下攪拌4小時，在此時LC/MS指示部分轉化。將額外錫烷(16.8 mg, 0.037 mmol)及Pd (14.4 mg, 0.012 mmol)加入。將反應在120℃下攪拌16小時，接著冷卻，用EtOAc/鹽水稀釋，然後通過矽藻土塞過濾。將濾液分配，然後將有機相以Na 2SO 4乾燥。將此物過濾，蒸發，然後將粗製物經由正相快速層析法純化並且使用15% EtOAc/Hex至100% EtOAC之梯度。將所得材料進一步經由prep-HPLC純化，然後藉由將所得粉末溶於EtOH或EtOH/DCM並通過矽膠黏合碳酸鹽筒匣而將TFA移除。將洗提液蒸發，然後自ACN/水中凍乾而給出標題化合物。 實例 40 ： 5,6- 二氟 -4-[5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image982
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 17, 0.16 mmol)、1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(32.2 mg, 0.24 mmol)、及DMF (2.0 mL)作為溶劑。將粗製物經由正相快速層析法純化並且使用15% EtOAc/Hex至100%之梯度而產出44 mg的黃色固體。將部分的此材料進一步經由prep-HPLC純化，然後經由矽膠黏合碳酸鹽將TFA移除。此給出分析上純的標題化合物。 實例 41 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image984
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用4-[N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 35, 0.067 mmol)及三氘(碘)甲烷(6.3 µL, 0.11 mmol)。此產出標題化合物。 實例 42 ： 5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 )-4-[5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ] 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image986
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用5,6-二氟-4-[5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 40, 0.040 mmol)及三氘(碘)甲烷(6.6 µL, 0.11 mmol)。此產出標題化合物。 實例 43 ： 5- 氟 -4-[5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image988
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(72 mg, 0.192 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(97 mg, 1.15 mmol)。 實例 44 ： 4-[3-(5- 環丙基吡
Figure 02_image005
-2- 基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image990
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用4-[3-(5-環丙基吡
Figure 02_image005
-2-基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 39, 0.073 mmol)及三氘(碘)甲烷(6.6 µL, 0.11 mmol)。 實例 45 ： 4-((2,2- 二氟乙基 )(5-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-6- 氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image992
標題化合物之合成如實例46中所述，並且使用5-溴-N-(2,2-二氟乙基)吡啶-3-胺，其合成如實例1中所述。 實例 46 ： 4-((2,2- 二氟乙基 )(6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image994
步驟1：中間物N-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯胺（中間物46.2）之製備
向6-溴吡啶-2-胺（反應物46.1）(5.0 g, 28.9 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中在氬下加入TEA (4.6 mL, 31.8 mmol)，然後逐滴加入2,2-二氟乙酐(5.5 gr, 31.8 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3 h。將反應倒入冰水中，以飽和NaHCO 3水溶液鹼化，接著用EtOAc萃取。將合併之有機相以MgSO 4乾燥，然後在真空下濃縮。N-(6-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯胺（中間物46.2） 步驟2：中間物6-溴-N-(2,2-二氟乙基)吡啶-2-胺（中間物46.3）之製備
在0℃下在氮氣氛下將1.1 g LiAIH 4分批加入至7 g來自步驟1的醯胺（中間物46.2）之溶液中。在0℃下10 min後，讓反應混合物達到室溫，然後繼續攪拌6 h，在0℃下將混合物用水淬熄，然後用CH 2Cl 2萃取。將水相用飽和NaCI溶液洗滌，用Na 2SO 4乾燥，然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析法在二氧化矽己烷:EtOAc 10:50上純化而給出標題中間物。 步驟3：中間物N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟喹唑啉-4-胺（中間物46.5）之製備
將2,4-二氯-6-氟喹唑啉(330 mg, 1.5 mmol)及6-溴-N-(2,2-二氟乙基)吡啶-2-胺（中間物46.3）(360 mg, 1.5 mmol)溶於THF (7.5 mL)中，然後將溶液冷卻至0℃。將LiHMDS (1 M於THF中, 1.67 mL, 1.67 mmol)緩慢加入，然後將反應在-20℃下攪拌1小時。接著將反應用EtOAc稀釋。將水加入，將相分離，然後將有機層以Mg 2SO 4乾燥。接著將有機物過濾，蒸發，然後將粗氯化物經由正相管柱層析法己烷:EtOAc 10:50純化而給出中間物46.5。 步驟4：中間物4-((6-溴吡啶-2-基)(2,2-二氟乙基)胺基)-6-氟喹唑啉-2(1H)-酮（中間物46.6）之製備
將N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟喹唑啉-4-胺(100 mg, 0.22 mmol,中間物46.5)、DABCO (12.3 mg, 0.11 mmol)、及K 2CO 3(54 mg, 1.78 mmol)懸浮於二
Figure 02_image009
烷(2.5 mL)及水(2.5 mL)中。將懸浮液溫熱至70℃並攪拌24小時，在此時LC/MS指示完全轉化。將揮發物蒸發，然後將水性殘餘物用DCM萃取3次。將有機物以Mg 2SO 4乾燥，過濾，然後蒸發而產出4-((6-溴吡啶-2-基)(2,2-二氟乙基)胺基)-6-氟喹唑啉-2(1H)-酮（中間物46.6）。 步驟5：4-((2,2-二氟乙基)(6-((1-(三氟甲基)環丙基)乙炔基)吡啶-2-基)胺基)-6-氟喹唑啉-2(1H)-酮（實例46）之製備
向具有攪拌棒之小瓶中倒入4-((6-溴吡啶-2-基)(2,2-二氟乙基)胺基)-6-氟喹唑啉-2(1H)-酮(中間物46.6, 17.4 mg, 0.04 mmol)、(dppf)PdCl 2(9.2 mg, 0.013 mmol)、ZnBr 2(41 mg, 0.2 mmol)、DMF (2.0 mL)、及TEA (0.12 mL, 0.8 mmol)。將混合物用氮鼓泡5分鐘，接著將1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(6.5 mg, 0.048 mmol)加入。將反應溫熱至100℃並攪拌十分鐘。接著將反應用EtOAc稀釋並通過矽藻土塞過濾。將濾液蒸發並藉由逆相色譜法乙腈:水(0.1% TFA) 15-95%純化以提供標題化合物。 實例 47 ： 4-((2,2- 二氟乙基 )(6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 氟 -1- 甲基喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image997
將4-((2,2-二氟乙基)(6-((1-(三氟甲基)環丙基)乙炔基)吡啶-2-基)胺基)-6-氟喹唑啉-2(1H)-酮(實例46, 0.04 mmol)懸浮於THF (5 mL)中，然後將混合物冷卻至0℃。將LiHMDS (0.13 mL, 0.13 mmol)加入。在30分鐘後，將MeI (6.9 mg, 0.048 mmol)加入。在15分鐘後將冷卻浴移除，然後將反應在環境溫度下攪拌1小時。接著將反應冷卻至0℃。將反應混合物蒸發，接著再溶於DMF中，然後經由反相層析法乙腈:水(0.1%TFA) 15-95%純化而產出標題化合物。 實例 48 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氟 -3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-6- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image999
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-苯胺基]-6-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20 mg, 0.048 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(7.7 mg, 0.058 mmol)。 實例 49 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氟 -3-(4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-6- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1001
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-苯胺基]-6-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20 mg, 0.048 mmol)及4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(7.9 mg, 0.058 mmol)。 實例 50 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-6- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1003
標題化合物之製備方式類似於實例3並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-6-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 18, 0.14 mmol)、1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(29.1 mg, 0.22 mmol)、及DMF (1.5 mL)作為溶劑。將標題化合物經由正相快速層析法純化並且使用10% EtOAc/Hex至100% EtOAc之梯度而給出琥珀色殘餘物(59.6 mg)。將一份的此物進一步經由prep-HPLC純化，然後將TFA經由矽膠黏合碳酸鹽移除而產出標題化合物。 實例 51 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-6- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1005
標題化合物之製備方式類似於實例21並且使用4-[N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙炔基]苯胺基]-6-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 實例 50, 0.061 mmol)及三氘(碘)甲烷(6.7 µL, 0.091 mmol)。 實例 52 ： 5- 氟 -4-[5-(3- 甲氧基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1007
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(25 mg, 0.067 mmol)及3-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔(7.9 mg, 0.0802 mmol)。ES/MS m/z: 392.1. 實例 53 ： 5- 氟 -4-[5-(3- 羥基 -4,4- 二甲基 - 戊 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1009
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(25 mg, 0.067 mmol)及4,4-二甲基戊-1-炔-3-醇(9 mg, 0.0802 mmol)。 實例 54 ： 5- 氟 -4-[5-(4- 羥基 -4- 甲基 - 戊 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1011
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(25 mg, 0.069 mmol)及2-甲基戊-4-炔-2-醇(7.9 mg, 0.0802 mmol)。 實例 55 ： 5- 氟 -4-[5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1013
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮(28 mg, 0.072 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(18.1 mg, 0.215 mmol)。 實例 56 ： 5- 氟 -4-[5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 戊 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1015
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20.6 mg, 0.055 mmol)及3-甲基戊-1-炔-3-醇(16.2 mg, 0.165 mmol)。 實例 57 ： 4-[5-(3- 乙基 -3- 羥基 - 戊 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1017
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20.6 mg, 0.055 mmol)及3-乙基戊-1-炔-3-醇(18.5 mg, 0.165 mmol)。 實例 58 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氟 -3-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ] 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1019
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20 mg, 0.048 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(7.7 mg, 0.058 mmol)。 實例 59 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氟 -3-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1021
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20 mg, 0.048 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(4.9 mg, 0.058 mmol)。 實例 60 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氟 -3-(4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1023
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20 mg, 0.048 mmol)及4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(7.9 mg, 0.058 mmol)。 實例 61 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氟 -3-[2-(1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 ] 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1025
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20 mg, 0.048 mmol)及1-乙炔基-1-甲基-環丙烷(4.6 mg, 0.058 mmol)。 實例 62 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3-[2-[1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-2- 氟 - 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1027
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20 mg, 0.048 mmol)及1-(二氟甲基)-1-乙炔基-環丙烷(6.7 mg, 0.058 mmol)。 實例 63 ： 4-[3-(4,4- 二氟 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氟 - 苯胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1029
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-苯胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(20 mg, 0.048 mmol)及4,4-二氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(5.8 mg, 0.058 mmol)。 實例 64 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1031
將4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 19, 0.063 mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(12.3 µL, 0.13 mmol)、XPhod Pd G4 (2.7 mg, 0.003 mmol)、及Cs 2CO 3(51.5 mg, 0.16 mmol)懸浮於ACN (1.0 mL)中，然後在90℃下攪拌18小時。將反應冷卻，用EtOAc稀釋，通過矽藻土塞過濾，然後將濾液蒸發。將粗製物經由正相快速層析法純化並且使用10% [3:1 EtOAc:EtOH]/Hex至80%之梯度而產出棕色殘餘物。將此進一步經由prep-HPLC純化，然後將所得TFA鹽藉由溶於EtOH或EtOH/DCM中並通過矽膠黏合碳酸鹽筒匣而游離鹼化。將洗提出之材料蒸發，然後自ACN/水中凍乾而給出標題化合物。 實例 65 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-5,6- 二氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1033
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 14, 0.066 mmol)及2-甲基-3-丁炔-2-醇(11.0 mg, 0.13 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 66 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-[2-(2- 甲基四氫呋喃 -2- 基 ) 乙炔基 ] 苯胺基 ]-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1035
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 19, 0.063 mmol)及2-乙炔基-2-甲基-四氫呋喃(13.9 mg, 0.13 mmol)。 實例 67 ： 4-[3-(5- 環丙基吡
Figure 02_image005
-2- 基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-5- 氟 - 苯胺基 ]-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1037
將4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 19, 0.063 mmol)、三丁基-(5-環丙基吡
Figure 02_image005
-2-基)錫烷(38.8 mg, 0.095 mmol)、XPhos Pd G4 (2.7 mg, 0.003 mmol)、CsF (19.2 mg, 0.13 mmol)、及三級戊醇(1.0 mL)溫熱至90℃並攪拌2.5小時，在此時LC/MS指示完全轉化。將反應冷卻，用EtOAc稀釋，然後通過矽藻土塞過濾。將濾液蒸發，將粗材料經由正相快速層析法純化並且使用100% DCM至30% ACN/DCM之梯度。所得黃色油(16 mg)進一步經由prep-HPLC純化，然後將含有產物之TFA藉由溶於EtOH並通過矽膠黏合碳酸鹽筒匣而游離鹼化。蒸發然後自ACN/水凍乾而產出標題化合物。 實例 68 ： 4-[3-[2,2- 二氟乙基 -[5,6- 二氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ] 胺基 ]-5- 氟 - 苯基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1040
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 19, 0.063 mmol)、2,2-二甲基丁-3-炔腈(11.8 mg, 0.13 mmol)、及DTBNpP Pd G4 (1.9 mg, 0.003 mmol)作為催化劑。 實例 69 ： 4-[3-[2,2- 二氟乙基 -(5,6- 二氟 -2- 側氧基 -1H- 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ]-5- 氟 - 苯基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1042
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 14, 0.066 mmol)、2,2-二甲基丁-3-炔腈(12.2 mg, 0.13 mmol)、及DTBNpP Pd G4 (1.9 mg, 0.003 mmol)作為催化劑。 實例 70 ： 4-(5- 溴 -3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1044
步驟 1 ：在小瓶中加入5-溴-1,2,3,4-四氫-1,7-
Figure 02_image047
啶(1000 mg, 4.69 mmol)及2,4-二氯-5-氟-喹唑啉(1120 mg, 5.16 mmol)，然後加入THF。冷卻至-20C。在20min期間內將雙(三甲基矽基)醯胺鋰(LHMDS或LiHMDS, 1.00 mol/L, 4.69 mL, 4.69 mmol)加入。在-20下攪拌2hr。反應完成。用飽和NH4Cl溶液淬熄。用水100 ml及EtOAc 100 mL稀釋。用水100 ml × 2及鹽水洗滌。濃縮有機層。在ISCO上用DCM EtOAC0-30%純化。將產物流份濃縮而提供產物 4-(5- 溴 -3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 )-2- 氯 -5- 氟喹唑啉。
步驟 2 ：向小瓶中之4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-2-氯-5-氟-喹唑啉(320 mg, 0.813 mmol) and 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO、45.0 mg, 0.401 mmol),鉀碳酸鹽(225 mg, 1.63 mmol)加入1,4-二
Figure 02_image009
烷(6.36 mL)及水(6.36 mL)。在70℃下攪拌整夜。反應完成。冷卻至rt，然後加入水40 mL。產物沉澱出來。濾除固體，然後用水洗滌。風乾而提供產物 4-(5- 溴 -3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟喹唑啉 -2(1H)- 酮。 實例 71 ： 5- 氟 -4-(5-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1047
向 4-(5- 溴 -3,4- 二氫 -2H-1,7-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮(28.2 mg, 0.0751 mmol)、二溴鋅(84.6 mg, 0.376 mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(2.77 mg, 0.00376 mmol)、三乙胺、99% (0.209 mL, 1.50 mmol)之混合物用氮鼓泡1 min。將1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(61.7 mg, 0.460 mmol)加入。將混合物在100℃下攪拌12hr，之後將反應混合物冷卻至環境溫度並分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層分離然後濃縮。所得殘餘物經由prep HPLC純化，然後將適當流份凍乾而提供將標題化合物 5- 氟 -4-[5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,7-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮。 實例 72 ： 5- 氟 -4-(5-(4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1049
標題化合物之合成如 （實例 71 ）中所述，並且使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 73 ： 4-(5-((1-(1,1- 二氟乙基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 )-5- 氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1051
標題化合物之合成如（ 實例 71）中所述，並且使用1-(1,1-二氟乙基)-1-乙炔基環丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 74 ： 5,6- 二氟 -4-(5-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1053
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5,6-二氟喹唑啉-2(1H)-酮（中間物39）代替4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮。 實例 75 ： 4-(5-(4,4- 二氟 -3,3- 二甲基戊 -1- 炔 -1- 基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 )-5,6- 二氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1055
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5,6-二氟喹唑啉-2(1H)-酮（中間物39）代替4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮。使用4,4-二氟-3,3-二甲基戊-1-炔代替1 1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 76 ： 4-(5-((1-(1,1- 二氟乙基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 )-5,6- 二氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1057
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5,6-二氟喹唑啉-2(1H)-酮(中間物39)代替4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮，而且使用1-(1,1-二氟乙基)-1-乙炔基環丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 77 ： 4-[4-[2,2- 二氟乙基 -(5,6- 二氟 -2- 側氧基 -1H- 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1060
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 20, 0.080 mmol)及2,2-二甲基丁-3-炔腈(29.7 mg, 0.32 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 78 ： 4-[4-[2,2- 二氟乙基 -(5,6- 二氟 -2- 側氧基 -1H- 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1062
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 20, 0.080 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(21.4 mg, 0.16 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 79 ： 4-[4-[2,2- 二氟乙基 -[5,6- 二氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ] 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1064
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 21, 0.088 mmol)及2,2-二甲基丁-3-炔腈(32.6 mg, 0.35 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 80 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[2-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1066
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 21, 0.088 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(23.5 mg, 0.18 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 81 ： 5- 氟 -4-[6-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1- 苯并氮呯 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成：
Figure 02_image1068
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 56, 100 mg, 0.258 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(173 mg, 2.06 mmol)作為起始材料。 實例 82 ： 5- 氟 -4-[9-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H-1,5- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -5- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1070
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(9-溴-3,4-二氫-2H-1,5-苯并
Figure 02_image009
氮呯-5-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 54, 101 mg, 0.26 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(173 mg, 2.06 mmol)作為起始材料。 實例 83 ： 5- 氟 -4-[9-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H-1,5- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -5- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成：
Figure 02_image1073
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(9-溴-3,4-二氫-2H-1,5-苯并
Figure 02_image009
氮呯-5-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 55, 50 mg, 0.12 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(83 mg, 0.98 mmol)作為起始材料。 實例 84 ： 5- 氟 -4-[9-[2-(1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,5- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -5- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1076
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(9-溴-3,4-二氫-2H-1,5-苯并
Figure 02_image009
氮呯-5-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 54, 50 mg, 0.12 mmol)及1-乙炔基-1-甲基-環丙烷(79 mg, 0.98 mmol)作為起始材料。 實例 85 ： 5- 氟 -4-[6-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1- 苯并氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1078
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 53, 50 mg, 0.12 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(83 mg, 0.99 mmol)作為起始材料。 實例 86 ： 5- 氟 -4-[6-[2-(1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 ]-2,3,4,5- 四氫 -1- 苯并氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1080
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 53, 50 mg, 0.12 mmol)及1-乙炔基-1-甲基-環丙烷(79 mg, 0.99 mmol)作為起始材料。MS (m/z) 406.2 [M+H] +. 實例 87 ： 5- 氟 -4-[6-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1083
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 52, 50 mg, 0.13 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(86 mg, 1.03 mmol)作為起始材料。 實例 88 ： 5,6- 二氟 -4-[6-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1087
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 22, 0.082 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(27.4 mg, 0.33 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 89 ： 5,6- 二氟 -4-[6-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1089
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 22, 0.082 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(43.7 mg, 0.33 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 90 ： 1-(6- 氟 -1- 甲基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 喹唑啉 -5- 基 )-6-(4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯
Figure 02_image1091
步驟1：6-溴-1-(2-氯-5-氟-喹唑啉-4-基)-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯之製備：將THF (10 mL)中之6-溴-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯(100 mg, 0.438 mmol)用LHMDS (1.0 M THF溶液Aldrich, 1.45 mL, 1.45 mmol, 3.3 equiv)在RT下處理10 min。向反應混合物中加入2,4-二氯-5-氟-喹唑啉(285 mg, 1.32 mmol, 3 equiv.)並在-78℃下攪拌10 min。讓混合物溫熱至rt並在相同溫度下攪拌1 h 20 min。使混合物經歷下一個步驟而未進行後續處理程序。
步驟2：4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮之製備：將含有6-溴-1-(2-氯-5-氟-喹唑啉-4-基)-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯之反應混合物（來自步驟1）用K 2CO 3(242 mg, 1.75 mmol, 4 eq)、H2O (10 mL)、及DABCO (200 mg, 1.78 mmol, 4 eq)處理並在70℃下攪拌4 h。向混合物中加入水(3 mL)及cHCl (2 mL)以形成沉澱。將所形成之沉澱物藉由通過玻璃過濾器過濾來收集：LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+針對C 17H 13BrFN 3O 2計算為：390.02 (M-1+1)、392.02 (M+1+1)，測得為：390.00 (M-1+1), 392.00 (M+1+1)。
Figure 02_image1094
步驟3：將4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮(11.5 mg, 0.0258 mmol)、1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(20.8 mg, 0.155 mmol, 6 equiv.)、DIPEA (33.4 mg, 0.258 mmol, 10 equiv.)、溴化鋅(58.1 mg, 0.258 mmol, 10 equiv.)、及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.91 mg, 0.00258 mmol, 0.1 equiv.)在NMP (0.3 mL)中加熱在120℃下在氮氣氛下攪拌60 min。在過濾後，將反應混合物藉由製備型反相高效液相層析法純化而給出1-(6-氟-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-基)-6-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯（ 實例 90）。 實例 91 ： 4-[1-(5,6- 二氟 -2- 側氧基 -1H- 喹唑啉 -4- 基 )-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1096
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 22, 0.082 mmol)及2,2-二甲基丁-3-炔腈(30.3 mg, 0.33 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 92 ： 5- 氟 -4-(6-(4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1098
實例 92之合成方式類似於 實例 90並且使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔。 實例 93 ： 5- 氟 -4-(6-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 乙炔基 )-2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1100
實例 93 之合成方式類似於實例 90 並且使用3-乙炔基-3-甲基氧呾。 實例 94 ： 5- 氟 -4-[6-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1102
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 51, 50 mg, 0.12 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(83 mg, 0.99 mmol)作為起始材料。 實例 95 ： 4-[1-[5- 氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈之合成
Figure 02_image1106
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 51, 50 mg, 0.12 mmol)及2,2-二甲基丁-3-炔腈(34 mg, 0.37 mmol)作為起始材料。 實例 96 ： 5,6- 二氟 -4-[6-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1109
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 23, 0.093 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(49.9 mg, 0.37 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 97 ： 5,6- 二氟 -4-[6-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1112
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 23, 0.14 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(45.7 mg, 0.54 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 98 ： 4-[1-[5,6- 二氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1115
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(6-溴-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基)-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 23, 0.14 mmol)及2,2-二甲基丁-3-炔腈(50.6 mg, 0.54 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 99 ： 4-(6- 溴 -2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 )-5- 氟 -1-( 甲基 -d3) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1117
將THF (3 mL)中在RT下之4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮(50.0 mg, 0.128 mmol)用LiHMDS (1.0 M於THF中, 0.14 mL, 0.14 mmol, 1.1 equiv.)及CD 3I (74.3 mg, 0.512 mmol, 4 equiv.)處理至60℃整夜。將反應混合物用EtOAc (70 mL)稀釋，然後用水(30 mL)洗滌。
有機層用鹽水(30 mL)洗滌並以Na 2SO 4乾燥。將溶劑自有機層中移除而給出4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮 實例 99。 實例 100 ： 5- 氟 -1-( 甲基 -d3)-4-(6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1120
實例 100之合成方式類似於 實例 90並且使用4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 101 ： 5- 氟 -1-( 甲基 -d3)-4-(6-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 乙炔基 )-2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1122
實例 101之合成方式類似於 實例 90並且使用4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮、及3-乙炔基-3-甲基氧呾。
實例 102 、 103 、 104 、及 105 之合成方式類似於實例 90。 實例 106 ： 1-((1-(5,6- 二氟 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹唑啉 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -5- 基 ) 乙炔基 ) 環丙烷 -1- 碳腈
Figure 02_image1124
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5,6-二氟喹唑啉-2(1H)-酮代替4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮。使用1-乙炔基環丙烷-1-碳腈代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 107 ： 5,6- 二氟 -4-(5-((1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1126
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5,6-二氟喹唑啉-2(1H)-酮（中間物39）代替4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮，而且使用1-乙炔基-1-甲基環丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 108 ： 4-(5-((1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 )-5,6- 二氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1129
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5,6-二氟喹唑啉-2(1H)-酮（中間物39）代替4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮。使用1-(二氟甲基)-1-乙炔基環丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 109 ： 5- 氟 -1-( 甲基 -d3)-4-(6-(4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1131
實例 109之合成方式類似於 實例 90並且使用4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮及4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔。 實例 110 ： 4-(1-(5- 氟 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹唑啉 -4- 基 )-1,2,3,5- 四氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1133
實例 110之合成方式類似於 實例 90並且使用2,2-二甲基丁-3-炔腈。 實例 111 ： 4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氟 -3-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1135
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-苯胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮(26 mg, 0.060 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(7.2 mg, 0.061 mmol)。 實例 112 ： 4-(6-((1-(1,1- 二氟乙基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 )-5- 氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1137
實例 112之合成方式類似於 實例 90並且使用1-(1,1-二氟乙基)-1-乙炔基環丙烷。 實例 113 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[3- 氟 -2-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1139
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(27 mg, 0.065 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(6.5 mg, 0.065 mmol)。 實例 114 ： 8- 氯 -4-[N-(2,2- 二氟乙基 )-3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯胺基 ]-6- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1141
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用8-氯-4-[N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-5-碘-苯胺基]-6-氟-1H-喹唑啉-2-酮(32.1 mg, 0.065 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(6.5 mg, 0.065 mmol)。 實例 115 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[3- 氟 -2-[2-(1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1143
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(27 mg, 0.065 mmol)及1-乙炔基-1-甲基-環丙烷(6.2 mg, 0.078 mmol)。 實例 116 ： 5,6- 二氟 -4-[5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1145
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(5-氯-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 48, 25 mg, 0.07 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(77 mg, 0.57 mmol)作為起始材料。 實例 117 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[2-[2-(1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1148
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 21, 0.10 mmol)及1-乙炔基-1-甲基-環丙烷(24.2 mg, 0.30 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 118 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[3- 氟 -2-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1150
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(35 mg, 0.084 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(110 mg, 0.82 mmol)。 實例 119 ： 4-[4-[2,2- 二氟乙基 -(5- 氟 -2- 側氧基 -1H- 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1152
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(35 mg, 0.084 mmol)及2,2-二甲基丁-3-炔腈(77 mg, 0.82 mmol)。 實例 120 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[2-[2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1154
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 21, 0.10 mmol)及4-乙炔基-1-甲基-吡唑(32.0 mg, 0.30 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物(13.0 mg)。 實例 121 ： 4-[[2-(4,4- 二氟 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3- 氟 -4- 吡啶基 ]-(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1156
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(35 mg, 0.084 mmol)及4,4-二氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(97 mg, 0.82 mmol)。 實例 122 ： 4-[[2-(2- 環丙基乙炔基 )-3- 氟 -4- 吡啶基 ]-(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1158
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(35 mg, 0.084 mmol)及乙炔基環丙烷(55 mg, 0.82 mmol)。 實例 123 ： 4-[[2-(4,4- 二氟 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3- 氟 -4- 吡啶基 ]-(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1160
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮(35 mg, 0.081 mmol)及4,4-二氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(97 mg, 0.82 mmol)。 實例 124 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[3- 氟 -2-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1162
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮(36.4 mg, 0.084 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(110 mg, 0.82 mmol)。 實例 125 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[3- 氟 -2-(4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1164
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(35 mg, 0.084 mmol)及4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(112 mg, 0.82 mmol)。 實例 126 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[2-[2-[1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3- 氟 -4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1166
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮(35 mg, 0.084 mmol)及1-(二氟甲基)-1-乙炔基-環丙烷(96 mg, 0.82 mmol)。 實例 127 ： 5- 氯 -4-[5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1168
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用5-氯-4-(5-碘-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 50, 40 mg, 0.09 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(61.5 mg, 0.73 mmol)作為起始材料。 實例 128 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[3- 氟 -2-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1170
標題化合物之製備方式類似於實例129並且使用4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮(36.4 mg, 0.084 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(69 mg, 0.82 mmol)。 實例 129 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[2-[2-[1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3- 氟 -4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1172
向具有攪拌棒之小瓶中倒入4-[(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮(36.4 mg, 0.084 mmol)、(dppf)PdCl 2(3.5 mg, 0.0042 mmol)、ZnBr 2(9.5 mg, 0.42 mmol)、DMF (0.94 mL)、及TEA (0.056 mL, 0.42 mmol)。將混合物用氮鼓泡5分鐘，接著將1-(二氟甲基)-1-乙炔基-環丙烷(96 mg, 0.84 mmol)加入。將反應溫熱至100℃並攪拌十分鐘。接著將反應用EtOAc稀釋並通過矽藻土塞過濾。將濾液蒸發且經由製備型HPLC純化，得到純的三氟乙酸鹽。將材料藉由溶於EtOH或EtOH/DCM之混合物並通過矽膠黏合碳酸鹽的筒匣而游離鹼化。接著將洗提液蒸發，然後自ACN/水中凍乾而提供無酸之標題化合物。 實例 130 ： 5- 氯 -4-[5-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1174
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用5-氯-4-(5-碘-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 49, 42 mg, 0.09 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(15.4 mg, 0.18 mmol)作為起始材料。 實例 131 ： 5- 氟 -4-[5-(4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1177
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(5-氯-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 45, 30 mg, 0.09 mmol)及4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(99 mg, 0.73 mmol)作為起始材料。 實例 132 ： 4-[5-[2-[1-(1,1- 二氟乙基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 ]-5- 氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1179
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(5-氯-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 45, 30 mg, 0.09 mmol)及1-(1,1-二氟乙基)-1-乙炔基-環丙烷(94 mg, 0.73 mmol)作為起始材料。 實例 133 ： 5,6- 二氟 -4-[5-(4,4,4- 三氟 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 ]-1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1181
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(5-氯-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 48, 32 mg, 0.09 mmol)及4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(99 mg, 0.73 mmol)作為起始材料。 實例 134 ： 4-[5-[2-[1-(1,1- 二氟乙基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 ]-5,6- 二氟 -1H- 喹唑啉 -2- 酮之合成
Figure 02_image1184
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(5-氯-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 48, 32 mg, 0.09 mmol)及1-(1,1-二氟乙基)-1-乙炔基-環丙烷(95 mg, 0.73 mmol)作為起始材料。 實例 135 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[2-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1186
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 25, 0.099 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(39.5 mg, 0.54 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 136 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[2-[2-(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1188
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 25, 0.098 mmol)及5-乙炔基-1-甲基-咪唑(31.2 mg, 0.29 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 137 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[2-[2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1190
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 25, 0.098 mmol)及4-乙炔基-1-甲基-吡唑(31.2 mg, 0.29 mmol)。將粗材料僅經由prep-HPLC純化而產出標題化合物。 實例 138 ： 4-[2,2- 二氟乙基 -[2-[2-(1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 ]-4- 吡啶基 ] 胺基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1192
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 25, 0.098 mmol)及1-乙炔基-1-甲基-環丙烷(23.6 mg, 0.29 mmol)。 實例 139 ： 4-[4-[2,2- 二氟乙基 -[5- 氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ] 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1194
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-[(2-溴-4-吡啶基)-(2,2-二氟乙基)胺基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 25, 0.098 mmol)及2,2-二甲基丁-3-炔腈(27.4 mg, 0.29 mmol)。 實例 140 ： 4-[1-[5,6- 二氟 -2- 側氧基 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -5- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈之合成
Figure 02_image1196
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-[5-[2-[1-(1,1-二氟乙基)環丙基]乙炔基]-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基]-5,6-二氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 47, 28 mg, 0.08 mmol)及2,2-二甲基丁-3-炔腈(15 mg, 0.16 mmol)作為起始材料。 實例 141 ： 5,6- 二氟 -1-( 三氘甲基 )-4-[5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 ] 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1198
標題化合物之合成如 實例 142中所述並且使用4-(5-氯-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5,6-二氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮；( 中間物 47,29 mg, 0.08 mmol)及1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(22 mg, 0.16 mmol)作為起始材料。 實例 142 ： 5- 氟 -1-( 三氘甲基 )-4-[5-[2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,6-
Figure 02_image047
啶 -1- 基 ] 喹唑啉 -2- 酮
4-(5-氯-3,4-二氫-2H-1,6-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 46,27.9 mg, 0.08 mmol)、(dppf)PdCl 2(3.3 mg, 0.004 mmol)、ZnBr 2(90 mg, 0.4 mmol)、DMF (2.0 mL)、及TEA (0.23 mL, 1.6 mmol)。將混合物用氮鼓泡1分鐘，接著將1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷(21.5 mg, 0.16 mmol)加入。將反應溫熱至100℃並攪拌16 h。接著將反應用EtOAc及水稀釋。將有機層用鹽水洗滌，分離，然後以Na 2SO 4乾燥。接著將有機物過濾，蒸發，然後將粗製物經由prep-HPLC純化而產出純三氟乙酸鹽。將材料藉由溶於EtOH或EtOH/DCM之混合物並通過矽膠黏合碳酸鹽的筒匣而游離鹼化。將洗提液蒸發，然後自ACN/水中凍乾而提供標題化合物。
Figure 02_image1200
實例 143 ： 4-[1-(5- 氟 -2- 側氧基 -1H- 喹唑啉 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1- 苯并氮呯 -6- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丁 -3- 炔腈
Figure 02_image1202
標題化合物之合成如中所述 實例 142並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮( 中間物 56, 30 mg, 0.10 mmol)及2,2-二甲基丁-3-炔腈(67 mg, 0.72 mmol)作為起始材料。 實例 148 ： 4-(6- 溴 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯 -1- 基 )-5,6- 二氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1204
標題化合物之製備方式類似於 實例 70並且使用2,4-二氯-5,6-二氟喹唑啉代替2,4-二氯-5-氟喹唑啉。使用6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]氮呯（中間物38）代替5-溴-1,2,3,4-四氫-1,7-
Figure 02_image047
啶。 實例 149 ： 4-(6- 溴 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯 -1- 基 )-5- 氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1207
標題化合物之製備方式類似於 實例 70並且使用6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]氮呯(中間物38)代替5-溴-1,2,3,4-四氫-1,7-
Figure 02_image047
啶。 實例 150 ： 5,6- 二氟 -4-(6-((1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1209
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]氮呯-1-基)-5,6-二氟喹唑啉-2(1H)-酮代替4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮，而且使用1-乙炔基-1-甲基環丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 151 ： 5,6- 二氟 -4-(6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1211
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]氮呯-1-基)-5,6-二氟喹唑啉-2(1H)-酮代替4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮。 實例 152 ： 5- 氟 -4-(6-((1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1213
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]氮呯-1-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮代替4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮，而且使用1-乙炔基-1-甲基環丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 153 ： 5- 氟 -4-(6-((1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1215
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]氮呯-1-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮代替4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮。 實例 154 ： 5- 氟 -4-(6-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 乙炔基 )-2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1217
將4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮(10.1 mg, 0.0258 mmol)、1-乙炔基-1-甲基環丙烷(12.4 mg, 0.155 mmol, 6 equiv.)、Cs 2CO 3(21.0 mg, 0.0645 mmol, 2.5 equiv.)、及XPhos Pd G4 (2.2 mg, 0.00258 mmol, 0.1 equiv.)於CH 3CN (0.1 mL)中在110℃下在氮氣氛下加熱60 min。在過濾後，將反應混合物藉由製備型反相高效液相層析法純化而給出5-氟-4-(6-((1-甲基環丙基)乙炔基)-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)喹唑啉-2(1H)-酮（ 實例 154）。 實例 156 ： 5- 氟 -4-(6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1219
步驟1及2：4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)-5-氟喹唑啉-2(1H)-酮之合成方式類似於如 實例 90之步驟1及2中所述並且使用6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯代替6-溴-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
吖
Figure 02_image1221
(oxazepane)。
Figure 02_image1223
步驟3： 實例 156之合成方式類似於 實例 154中所述。 實例 157 ： 5- 氟 -4-(6-((1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [b] 氮呯 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1225
實例 157之合成方式類似於 實例 154中所述。 實例 158 ： N-(4-(1-(5- 氟 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹唑啉 -4- 基 )-1,2,3,5- 四氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 )-2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 基 )-1-( 三氟甲基 ) 環丙烷 -1- 羧醯胺
Figure 02_image1227
步驟1：將2-甲基丁-3-炔-2-胺(250 mg, 3.01 mmol)及1-(三氟甲基)環丙烷-1-羧酸(463 mg, 3.01 mmol, 1 equiv.)用HATU (1261 mg, 3.31 mmol, 1.1 equiv)於CH 2Cl 2(3 mL)中之DIPEA (777 mg, 6.01 mmol, 2 equiv.)存在下在RT下處理15 h。將反應混合物用H 2O (30 mL)淬熄。用EtOAc (30 mL ×3)萃取全部。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。將溶劑在減壓下移除。將粗混合物藉由矽膠管柱層析法純化(SiO 2= 12 g, 0 to 50% EtOAc /己烷)而給出N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-羧醯胺。
步驟2：實例158之合成方式類似於實例154並且使用N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-羧醯胺。 實例 159 ： 5,6- 二氟 -1-( 甲基 -d3)-4-(5-((1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1229
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用（ 中間物 40）4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5,6-二氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮代替4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮。使用1-乙炔基-1-甲基環丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 160 ： 5,6- 二氟 -1-( 甲基 -d3)-4-(5-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-3,4- 二氫 -1,7-
Figure 02_image047
啶 -1(2H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1231
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用（ 中間物 40）4-(5-溴-3,4-二氫-1,7-
Figure 02_image047
啶-1(2H)-基)-5,6-二氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮代替4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮。 實例 161 ： 5- 氟 -4-[5-[2-(1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1233
將5-氟-4-[5-(2-吡咯啶-2-基乙炔基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 28, 0.098 mmol)溶於DCM (1.9 mL)中並在環境溫度下攪拌。將甲醛(37%於水中, 36.6 µL, 0.49 mmol)加入，接著將NaBH(OAc) 3(104 mg, 0.49 mmol)加入。在2小時後，將反應藉由小心地加入飽和NaHCO 3淬熄，然後用DCM萃取3次。將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，然後蒸發。接著將殘餘物經由prep-HPLC純化，然後將所得TFA鹽藉由溶於EtOH中並通過矽膠黏合碳酸鹽筒匣而游離鹼化。蒸發然後自ACN/水凍乾而產出標題化合物。 實例 162 ： 4-[5-[2-[1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -2- 基 ] 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1235
將5-氟-4-[5-(2-吡咯啶-2-基乙炔基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 28, 0.098 mmol)溶於ACN (1.5 mL)中，用DIPEA (85.7 µL, 0.49 mmol)處理，然後在環境溫度下攪拌。三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(31.6 mg, 0.15 mmol)係作為ACN (0.5 mL)中之溶液。在2小時後，將反應用水稀釋，然後用DCM萃取3次。將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，然後蒸發。接著將殘餘物經由prep-HPLC純化，然後將所得TFA鹽藉由溶於EtOH中並通過矽膠黏合碳酸鹽筒匣而游離鹼化。蒸發然後自ACN/水凍乾而產出標題化合物。 實例 163 ： 4-(6- 溴 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯 -1- 基 )-6- 氟喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1237
標題化合物之製備方式類似於 實例 70並且使用6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]氮呯(中間物38)代替5-溴-1,2,3,4-四氫-1,7-
Figure 02_image047
啶。使用2,4-二氯-6-氟喹唑啉代替2,4-二氯-5-氟喹唑啉。 實例 164 ： 6- 氟 -4-(6-((1- 甲基環丙基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1239
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]氮呯-1-基)-6-氟喹唑啉-2(1H)-酮代替4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮，而且使用1-乙炔基-1-甲基環丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)環丙烷。 實例 165 ： 6- 氟 -4-(6-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 氮呯 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1241
標題化合物之製備方式類似於 實例 71並且使用4-(6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]氮呯-1-基)-6-氟喹唑啉-2(1H)-酮代替4-(5-溴-3,4-二氫-2H-1,7-
Figure 02_image047
啶-1-基)-5-氟-1H-喹唑啉-2-酮。 實例 166 ： 5- 氟 -4-[5-[2-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 乙炔基 ]-3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1243
標題化合物之製備方式類似於實例64並且使用4-(5-溴-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 26, 0.073 mmol)及3-乙炔基-1-甲基-吡咯啶鹽酸鹽(21.2 mg, 0.15 mmol)。將粗製物僅藉由prep-HPLC純化而產出標題化合物（在TFA移除後）。 實例 167 ： 5- 氟 -4-[6-[2-(1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1246
標題化合物之製備方式類似於實例161並且使用5-氟-4-[6-(2-吡咯啶-2-基乙炔基)-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基]-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮（ 中間物 32）。 實例 168 ： 4-[6-[2-[1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -2- 基 ] 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1248
標題化合物之製備方式類似於實例162並且使用5-氟-4-[6-(2-吡咯啶-2-基乙炔基)-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基]-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮（ 中間物 32）。 實例 169 ： 4-[6-[2-[1-( 環丙烷羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ] 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1252
將5-氟-4-[6-(2-吡咯啶-2-基乙炔基)-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基]-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮( 中間物 32, 0.083 mmol)溶於ACN (1.0 mL)中，用DIPEA (72.6 µL, 0.42 mmol)處理，然後在環境溫度下攪拌。環丙烷羧酸氯化物(10.5 mg, 0.10 mmol)係作為ACN (0.5 mL)中之溶液。在3.5小時後，將反應藉由加入飽和NaHCO 3淬熄，然後用DCM萃取3次。將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，然後蒸發。接著將殘餘物經由prep-HPLC純化，然後將所得TFA鹽藉由溶於EtOH中並通過矽膠黏合碳酸鹽筒匣而游離鹼化。蒸發然後自ACN/水凍乾而產出標題化合物。 實例 170 ： 5- 氟 -4-[6-[2-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1254
標題化合物之製備方式類似於實例161並且使用5-氟-1-(三氘甲基)-4-[6-[2-[3-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]乙炔基]-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基]喹唑啉-2-酮( 中間物 35, 0.064 mmol)。 實例 171 ： 5- 氟 -4-[6-[2-[1-( 氧呾 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1256
標題化合物之製備方式類似於實例161並且使用5-氟-1-(三氘甲基)-4-[6-[2-[3-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]乙炔基]-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基]喹唑啉-2-酮( 中間物 35, 0.064 mmol)及3-氧呾酮(23.2 mg, 0.32 mmol)，其作為DCM (0.5 mL)中之溶液加入。 實例 172 ： 4-[6-[2-[1-(2,2- 二氟乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1258
標題化合物之製備方式類似於實例162並且使用5-氟-1-(三氘甲基)-4-[6-[2-[3-(三氟甲基)吡咯啶-3-基]乙炔基]-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基]喹唑啉-2-酮（ 中間物 35）。 實例 173 ： 4-[6-[2-[2-(2,2- 二氟乙基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ] 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-5- 氟 -1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1260
標題化合物之製備方式類似於實例162並且使用4-[6-[2-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基)乙炔基]-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮（ 中間物 37）。 實例 174 ： 5- 氟 -4-[6-[2-(2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 乙炔基 ]-3,5- 二氫 -2H-4,1- 苯并
Figure 02_image009
氮呯 -1- 基 ]-1-( 三氘甲基 ) 喹唑啉 -2- 酮
Figure 02_image1262
標題化合物之製備方式類似於實例161並且使用4-[6-[2-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基)乙炔基]-3,5-二氫-2H-4,1-苯并
Figure 02_image009
氮呯-1-基]-5-氟-1-(三氘甲基)喹唑啉-2-酮（ 中間物 37）。 實例 175 ： 4-(6-(3- 胺基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 )-5- 氟 -1-( 甲基 -d3) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1264
步驟1：(4-(1-(5-氟-1-(甲基-d3)-2-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺甲酸三級丁酯 之合成方式類似於 實例 154並且使用4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮及(2-甲基丁-3-炔-2-基)胺甲酸三級丁酯。
步驟2：將基(4-(1-(5-氟-1-(甲基-d3)-2-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)胺甲酸三級丁酯用CH 3CN (3 mL)中之TFA (1 mL)在RT下處理至55℃並攪拌1.5 h。在減壓下移除溶劑及TFA後，將殘餘物用EtOAc(70 mL)稀釋，然後用飽和NaHCO 3(30 mL ×2)接著鹽水(30 mL ×2)洗滌。將有機層以Na 2SO 4乾燥。再次將溶劑在減壓下移除而給出4-(6-(3-胺基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮 實例 175。 實例 176 ： N-(4-(1-(5- 氟 -1-( 甲基 -d3)-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹唑啉 -4- 基 )-1,2,3,5- 四氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 )-2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 基 )-1-( 三氟甲基 ) 環丙烷 -1- 羧醯胺
Figure 02_image1266
將4-(6-(3-胺基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮(9.0 mg, 0.0195 mmol)及1-(三氟甲基)環丙烷-1-羧酸(6.0 mg, 0.0391 mmol, 2 equiv.)用HATU (14.9 mg, 0.0391 mmol, 2 equiv)於CH 2Cl 2(1 mL)中之DIPEA (7.6 mg, 0.0586 mmol, 3 equiv.)存在下在RT下處理1 h。將反應混合物用H 2O (30 mL)淬熄。用EtOAc (30 mL ×3)萃取全部。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。將溶劑在減壓下移除。在移除溶劑後，將混合物溶於CH 3CN (2 mL)中，然後藉由製備型反相高效液相層析法純化而給出 實例 176。 實例 177 ： 5- 氟 -1-( 甲基 -d3)-4-(6-((2- 甲基
Figure 02_image009
唑 -4- 基 ) 乙炔基 )-2,3- 二氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -1(5H)- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image1268
實例 177之合成方式類似於 實例 154並且使用4-(6-溴-2,3-二氫苯并[e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯-1(5H)-基)-5-氟-1-(甲基-d3)喹唑啉-2(1H)-酮及4-乙炔基-2-甲基
Figure 02_image009
唑。 實例 178 ： 1-( 二氟甲基 )-N-(4-(1-(5- 氟 -1-( 甲基 -d3)-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹唑啉 -4- 基 )-1,2,3,5- 四氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 )-2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 羧醯胺
Figure 02_image1271
實例 178之合成方式類似於 實例 176並且使用1-(二氟甲基)環丙烷-1-羧酸。 實例 179 ： 3,3- 二氟 -N-(4-(1-(5- 氟 -1-( 甲基 -d3)-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹唑啉 -4- 基 )-1,2,3,5- 四氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 )-2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 基 )-2,2- 二甲基丙醯胺
Figure 02_image1273
實例 179之合成方式類似於 實例 176並且使用3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸。 實例 180 ： 1-(1,1- 二氟乙基 )-N-(4-(1-(5- 氟 -1-( 甲基 -d3)-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹唑啉 -4- 基 )-1,2,3,5- 四氫苯并 [e][1,4]
Figure 02_image009
氮呯 -6- 基 )-2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 羧醯胺
Figure 02_image1276
實例 180之合成方式類似於 實例 176並且使用1-(1,1-二氟乙基)環丙烷-1-羧酸。 生物活性 測量 DGKα 活性
將DMSO中之測試化合物之10 mM溶液進一步用DMSO稀釋至十個濃度水平（0.0001 mM、0.0003 mM、0.001 mM、0.003 mM、0.01 mM、0.03 mM、0.1 mM、0.3 mM、1 mM、3 mM），各濃度水平用檢定緩衝液進行25倍稀釋以獲得藥物溶液（4% DMSO溶液）。
將各濃度之藥物溶液添加至各孔中，得到最終體積20 µL。激酶抑制活性使用QSS輔助ADP-Glo ™檢定套組(BTN-DGKα; Carna Biosciences,Inc., No.12-403-20N）來評定。
使用ADP-Glo ™激酶檢定法(Promega Corporation)測量激酶活性。將由套組提供之10 µL的ADP-Glo ™試劑（加入了10 mM Mg）加入各孔中，並在25℃下培養40分鐘。接著，添加20 µL的激酶偵測試劑並在25℃下培養40分鐘。使用微板讀數器(EnVision, PerkinElmer, Inc.)測量各孔之螢光素酶活性 DGKα 生化活性檢定
替代地，在存在或不存在化合物之情況下，且使用含有18:1的二醯基甘油(DAG)、16:0至18:1 PS (POPS)及辛基葡糖苷之膠束作為底物，在生化測定中監測人DGKα之酶活性。DGKα活性導致DAG及ATP轉化為磷脂酸(PA)及ADP。ADP水平藉由生物發光使用ADP-Glo激酶檢定(Promega)來監測，並指示DGKα活性。
使用Labcyte Echo儀器將以不同濃度溶解在DMSO中之十奈升測試化合物分配至384孔低體積非結合服務白板(Corning #3824)中。將重組DGKα (Carna Biosciences)在檢定緩衝液（5 µL在50 mM MOPS [3-(N-
Figure 02_image770
啉基)丙磺酸]中，pH 7.2；0.0025% Triton X-100；1 mM二硫蘇糖醇；5 mM MgCl 2，200 µM ATP）中之溶液，添加至含有化合物之板，並在25℃培養15分鐘。然後加入在DGK α測定緩衝液中稀釋之底物溶液（5 µL在1.7 mM 1,2-二油醯基-sn-甘油[18:1 DAG]中，13.5 mM 1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲胺酸[16:0-18:1 PS](POPS)，2 µM CaCl 2，100 mM辛基葡糖苷(OG)，1 mM DTT）（獲自Carna Biosciences），以開始反應。最終濃度為1 nM DGKα、100 µM ATP、1 µM氯化鈣、0.85 mM 1,2-二油醯基-sn-甘油(18:1 DAG)、6.75 mM 1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(16:0-18:1 PS) (POPS)、1 µM CaCl 2、50 mM辛基葡糖苷(OG)及5 mM MgCl 2。將反應混合物在25℃培養1小時。將由套組提供之ADP-Glo試劑（10 µL，加入了10 mM Mg）加入各孔中，並在25℃下培養40分鐘。接著將20 µL的Kinase Detection Reagent（激酶偵測試劑）加入，然後在25℃下培養40分鐘。經由Envision讀板器(PerkinElmer)上之發光來測量各孔之螢光素酶活性。
基於最大抑制（50 µM激酶抑制劑CU3）及無抑制(DMSO)對照將資料標準化。使用四參數可變斜率非線性回歸模型進行最小平方曲線配適(least squares curve fitting)。IC 50定義為抑制50%的最大活性所需之化合物濃度。多個實驗之IC 50值均由幾何平均值平均並計算標準偏差。
例示性生化資料顯示在下表2中。 ［表 2. ］ DGKα 生化活性
實例 HTBS DGKa 1X ATP KM IC 50(nM)
1
Figure 02_image1279
165.6
2
Figure 02_image1281
15.06
3
Figure 02_image1282
96.297
4
Figure 02_image1283
17.035
5
Figure 02_image1279
53.101
6
Figure 02_image1284
84.486
7
Figure 02_image1285
17.856
8
Figure 02_image1286
12.449
9
Figure 02_image1287
33.321
10
Figure 02_image1288
13.958
11
Figure 02_image1281
4.024
12
Figure 02_image1289
2.91
13
Figure 02_image1290
20.572
14
Figure 02_image1291
137.69
15
Figure 02_image1292
27.324
16
Figure 02_image1293
252.15
17
Figure 02_image1294
30.062
18
Figure 02_image1293
54.398
19
Figure 02_image1295
62.545
20
Figure 02_image1295
292.56
21
Figure 02_image1295
11.279
22
Figure 02_image1296
55.641
23
Figure 02_image1297
852.57
24
Figure 02_image1298
175.6
25
Figure 02_image1299
58.825
26
Figure 02_image1291
313.63
27
Figure 02_image1300
97.325
28
Figure 02_image1301
169.16
29
Figure 02_image1291
848.75
30
Figure 02_image1294
27.107
31
Figure 02_image1302
45.689
32
Figure 02_image1301
122.87
33
Figure 02_image1303
284.27
34
Figure 02_image1304
32.837
35
Figure 02_image1300
158.97
36
Figure 02_image1305
183.97
37
Figure 02_image1306
54.296
38
Figure 02_image1307
16.036
39
Figure 02_image1308
13.377
40
Figure 02_image1295
13.418
41
Figure 02_image1305
9.634
42
Figure 02_image1295
9.48
43
Figure 02_image1295
1.837
44
Figure 02_image1309
11.197
45
Figure 02_image1310
67.424
46
Figure 02_image1310
86.889
47
Figure 02_image1311
15.042
48
Figure 02_image1312
62.811
49
Figure 02_image1312
296.4
50
Figure 02_image1300
213.19
51
Figure 02_image1305
35.306
52 12.943
53 47.764
54 23.61
55 5.819
56 31.893
57 150.47
58 72.191
59 7.627
60 121.98
61 48.178
62 28.152
63 282.44
64 10.732
65 13.371
66 3.268
67 7.568
68 3.292
69 26.728
70 169.81
71 18.439
72 125.57
73 18.065
74 2.83
75 17.109
76 16.123
77 14.136
78 10.758
79 2.951
80 3.755
81 3.605
82 4.42
83 13.145
84 3.667
85 3.313
86 1.132
87 9.582
88 4.696
89 2.259
90 7.425
91 5.244
92 37.403
93 6.599
94 7.768
95 2.097
96 14.286
97 4.365
98 2.83
99 31.227
100 16.643
101 2.619
102 14.734
103 8.985
104 4.881
105 6.961
106 8.708
107 7.96
108 6.848
109 6.046
110 6.525
111 3.106
112 23.609
113 10.4
114 444.58
115 6.046
116 4.066
117 3.36
118 25.726
119 10.819
120 5.77
121 20.735
122 6.999
123 6.411
124 12.013
125 40.811
126 18.014
127 8.661
128 7.358
129 2.818
130 5.485
131 43.719
132 66.15
133 23.23
134 14.417
135 10.631
136 26.458
137 10.201
138 6.829
139 18.321
140 15.283
141 6.279
142 8.915
143 18.447
144 21.775
145 13.024
146 9.593
147 51.932
148 44.088
149 149.76
150 11.219
151 17.969
152 16.175
153 31.239
154 10.822
155 16.206
156 22.614
157 26.023
158 9.309
159 2.029
160 5.355
161 16.68
162 9.269
163 48.705
164 5.581
165 12.231
166 71.53
167 18.512
168 5.334
169 9.058
170 25.685
171 11.366
172 8.073
173 0.731
174 66.385
175 121.54
176 2.404
177 17.548
178 6.359
179 3.48
180 4.63
Jurkat NFκB- 螢光素酶檢定
在基於NFκB報導子元件檢定中測試化合物之活性。在NFκB報導子元件之轉錄控制下穩定表現螢光素酶報導子構築體之Jurkat細胞以抗CD3抗體活化，且螢光素酶水平以生物發光讀出數來測量。生物發光水平之增加指示在該化合物抑制DGKα後T細胞活化增強。
用20ul/孔之補充有5ug/ml抗CD3抗體（殖株OKT3，Biolegend）之磷酸鹽緩衝鹽水溶液在4℃將平底聚苯乙烯板（384孔，組織培養處理過的）塗佈過夜。第二天，使用Biotek EL406儀器，用100ul/孔之檢定培養基（補充有10%胎牛血清之RPMI）洗滌過量抗體五次，並在各孔中留下20ul之剩餘體積。採集Jurkat NFκB-螢光素酶細胞(Promega #)，並在檢定培養基中稀釋至1百萬細胞/ml。使用Labcyte Echo儀器，將以不同濃度溶解在DMSO中之六十奈升測試化合物分配至384孔v-底聚丙烯板(Greiner)中。然後使用Biotek MicroFlo儀器將三十微升含有Jurkat NFκB-螢光素酶細胞之培養基分配至含有化合物之板之各孔中。用Bravo儀器混合培養基/細胞/化合物混合物，並將20ul/孔之混合物轉移到抗CD3塗佈之板上。然後將檢定混合物在37℃培養2.5小時，然後在25℃平衡30分鐘。然後將四十微升One-Glo Ex (Promega)加入到檢定混合物中，且7分鐘後在Envision讀板器上讀取螢光素酶活性。
基於最大增強（1微莫耳化合物）及基礎活化(DMSO)對照將生物發光資料標準化。使用四參數可變斜率非線性回歸模型進行最小平方曲線配適(least squares curve fitting)。EC 50定義為產生50%的最大NFκB螢光素酶信號所需之化合物濃度。多個實驗之EC 50值均由幾何平均值平均並計算標準偏差。
例示性細胞資料示於下表3中。 ［表 3. ］ Jurkat 細胞中之 DGKα 抑制
實例 DGK NFKb 螢光素酶 EC 50(nM)
1
Figure 02_image1279
1.356
2
Figure 02_image1281
0.479
3
Figure 02_image1282
10.67
4
Figure 02_image1283
4.562
5
Figure 02_image1279
1.012
6
Figure 02_image1284
2.239
7
Figure 02_image1285
0.675
8
Figure 02_image1286
0.489
9
Figure 02_image1287
5.034
10
Figure 02_image1288
1.509
11
Figure 02_image1281
0.709
12
Figure 02_image1289
1.036
13
Figure 02_image1290
1.158
14
Figure 02_image1291
0.788
15
Figure 02_image1292
0.557
16
Figure 02_image1293
1.188
17
Figure 02_image1294
1.232
18
Figure 02_image1293
2.634
19
Figure 02_image1295
0.63
20
Figure 02_image1295
0.875
21
Figure 02_image1295
0.232
22
Figure 02_image1296
1.61
23
Figure 02_image1297
51.727
24
Figure 02_image1298
2.377
25
Figure 02_image1299
0.405
26
Figure 02_image1291
1.071
27
Figure 02_image1300
3.268
28
Figure 02_image1301
1.145
29
Figure 02_image1291
1.876
30
Figure 02_image1294
1.943
31
Figure 02_image1302
2.89
32
Figure 02_image1301
1.017
33
Figure 02_image1303
3.646
34
Figure 02_image1304
13.395
35
Figure 02_image1300
0.999
36
Figure 02_image1305
21.148
37
Figure 02_image1306
39.641
38
Figure 02_image1307
11.095
39
Figure 02_image1308
0.705
40
Figure 02_image1295
0.399
41
Figure 02_image1305
1.005
42
Figure 02_image1295
0.311
43
Figure 02_image1295
2.533
44
Figure 02_image1309
1.425
45
Figure 02_image1310
6.184
46
Figure 02_image1310
15.278
47
Figure 02_image1311
1.37
48
Figure 02_image1312
5.286
49
Figure 02_image1312
5.3
50
Figure 02_image1300
1.812
51
Figure 02_image1305
0.75
52 0.197
53 2.739
54 8.224
55 4.676
56 5.162
57 9.989
58 0.285
59 14.527
60 2.527
61 1.702
62 1.129
63 1.513
64 8.987
65 9.924
66 2.85
67 0.527
68 2.527
69 1.805
70 40.889
71 1.426
72 5.714
73 1.886
74 0.222
75 0.671
76 1.507
77 24.222
78 2.548
79 11.26
80 1.942
81 2.497
82 18.035
83 16.227
84 0.461
85 4.077
86 0.133
87 30.856
88 21.926
89 0.258
90 0.442
91 2.668
92 1.658
93 7.249
94 16.127
95 2.289
96 0.559
97 15.798
98 3.289
99 8.216
100 0.979
101 4.095
102 1.752
103 47.375
104 5.208
105 0.85
106 2.713
107 0.596
108 1.43
109 0.501
110 2.823
111 9.321
112 0.973
113 66.283
114 111.7
115 1.213
116 0.945
117 4.696
118 3.734
119 7.111
120 34.944
121 8.438
122 3.455
123 2.386
124 1.271
125 2.179
126 3.368
127 3.924
128 41.173
129 4.257
130 16.822
131 11.149
132 9.955
133 4.471
134 2.524
135 2.228
136 84.43
137 24.223
138 4.588
139 15.504
140 7.537
141 2.373
142 8.246
143 1.746
144 5.344
145 3.187
146 4.69
147 2.838
148 2.767
149 34.058
150 0.826
151 0.954
152 0.679
153 1.624
154 0.783
155 53.782
156 0.308
157 0.58
158 10.971
159 0.685
160 0.936
161 2.796
162 1.265
163 8.902
164 0.693
165 0.635
166 6.711
167 11.004
168 1.555
169 12.765
170 3.751
171 4.991
172 1.398
173 0.401
174 32.914
175 21.334
176 5.358
177 18.846
178 9.331
179 15.067
180 7.56
儘管出於清楚理解之目的，已藉由說明及實例之方式對前述發明進行某種程度詳細地描述，然而所屬技術領域中具有通常知識者將理解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實行某些變化及修改。此外，本文提供之各參考文獻以全文引用方式併入本文中，如同各參考文獻個別地以引用方式併入本文中。當本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突時，以本申請案為準。
無
無
Figure 111123210-A0101-11-0002-1

Claims (126)

  1. 一種式(I)之化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或-CN； R 2係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-NO、-NO 2、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-OC(O)R 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)C(O)R 2b、-OC(O)N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)C(O)OR 2b、-C(=NR 2a)N(R 2b)(R 2c)、-N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)N(R 2b)(R 2c)、-N(R 2a)N=C(R 2b)(OR 2c)、-OR 2a、-SR 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-S(NR 2a)(NR 2b)(R 2c)、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)、-N(R 2a)S(O) 2(R 2b)、-P(R 2a)(R 2b)、-P(O)(R 2a)(R 2b)、-P(O)(OR 2a)(R 2b)、-P(O)(OR 2a)(OR 2b)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中各烷基、烯基、或炔基獨立地可選地經1至3個可相同或不同的R 2d基團取代，各環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 2e基團取代，各芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 2f基團取代，各雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 2g基團取代，且各雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 2h基團取代； 各R 2a、R 2b、及R 2c獨立地係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該芳基或該雜芳基可選地經1至3個R 2j取代； 替代地，R 2a、R 2b、及R 2c當附接至相同原子時可與其等所附接之該原子組合，以形成雜環烷基； 各R 2d獨立地係–CN、-C(O)R 2d1、-C(O)OR 2d1、-OC(O)R 2d1、-C(O)N(R 2d1)(R 2d2)、-N(R 2d1)C(O)R 2d2、-OC(O)N(R 2d1)(R 2d2)、-N(R 2d1)C(O)OR 2d2、-N(R 2d1)(R 2d2)、=O、-OR 2d1、-SR 2d1、-S(O)R 2d1、-S(O)(NR 2d1)(R 2d2)、-S(O) 2R 2d1、-S(O)N(R 2d1)(R 2d2)、-N(R 2d1)S(O) 2R 2d2、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 2d1及R 2d2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、或C 1-6鹵烷基； 各R 2e、R 2f、R 2g、及R 2h獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、或-OH； 各R 2j獨立地係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基； R 3係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-NO、-NO 2、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-OC(O)R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-OC(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-C(=NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)N=C(R 3b)(OR 3c)、-OR 3a、-SR 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NR 3a)(R 3b)、-S(NR 3a)(NR 3b)(R 3c)、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-P(R 3a)(R 3b)、-P(O)(R 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中各烯基或炔基獨立地可選地經1至3個R 3d基團取代，各環烷基可選地經1至3個R 3e基團取代，各芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 3f基團取代，各雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 3g基團取代，且各雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 3h基團取代； 各R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基； 替代地，R 3a、R 3b、及R 3c當附接至相同原子時可與其等所附接之該原子組合，以形成雜環烷基； 各R 3d獨立地係-N(R 3d1)(R 3d2)、-OR 3d1、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基； 各R 3d1及R 3d2獨立地係氫、C 1-6烷基、或-C(O)O-(C 1-6烷基)； 各R 3e、R 3f、R 3g、及R 3h獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或C 1-6鹵烷氧基； R 4係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或–CN； R 5係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該烷基可選地經R 5a取代； R 5a係-OSi(R 5a1)(R 5a2)(R 5a3)； R 5a1、R 5a2、及R 5a3各獨立地係C 1-6烷基；且 R 6係經1至3個可相同或不同的R 6a取代之C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-12芳基、或可選地經1至3個可相同或不同的R 6a取代之雜芳基； 各R 6a獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-8炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、–CN、-NO 2、-C(O)R 6b、-OC(O)R 6b、-C(O)N(R 6b)(R 6c)、-N(R 6b)C(O)R 6c、-C(=NR 6b)N(R 6c)(R 6d)、-N(R 6b)(R 6c)、-OR 6b、-SR 6b、-S(O)R 6b、-S(O) 2R 6b、-S(NR 6b)(NR 6c)R 6d、-S(O)(NR 6b)(R 6c)、-S(O) 2N(R 6b)(R 6c)、-N(R 6b)S(O) 2(R 6c)、-P(R 6b)(R 6c)、-P(O)(R 6b)(R 6c)、-P(O)(OR 6b)(R 6c)、-P(O)(OR 6b)(OR 6c)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代，該烷基可選地經R 6f取代，且該炔基可選地經1至4個可相同或不同的R 6j取代； 各R 6b、R 6c、及R 6d獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6k取代； 各R 6k獨立地係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環烷基、或C 1-6烷基-(雜環烷基)； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、–CN、-NO 2、-C(O)R 6e1、-C(O)OR 6e1、-OC(O)R 6e1、-C(O)N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)C(O)R 6e2、-OC(O)N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)C(O)OR 6e2、-C(=NR 6e1)N(R 6e2)(R 6e3)、-N(R 6e1)(R 6e2)、=O、-OR 6e1、-SR 6e1、-S(O)R 6e1、-S(NR 6e1)(NR 6e2)、-S(O)(NR 6e1)(R 6e2)、-S(O) 2R 6e1、-S(O) 2N(R 6e1)(R 6e2)、-SF 5、-N(R 6e1)S(O) 2(R 6e2)、-P(R 6e1)(R 6e2)、-P(O)(R 6e1)(R 6e2)、-P(O)(OR 6e1)(R 6e2)、-P(O)(OR 6e1)(OR 6e2)、-Si(R 6e1)(R 6e2)(R 6e3)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、雜芳基、或C 1-6烷基-雜芳基，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6h取代，且該烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6m取代； 各R 6e1、R 6e2、及R 6e3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6n取代； 各R 6n係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6n1、-C(O)OR 6n1、-OC(O)R 6n1、-C(O)N(R 6n1)(R 6n2)、-N(R 6n1)C(O)R 6n2、-OC(O)N(R 6n1)(R 6n2)、-N(R 6n1)C(O)OR 6n2、-C(=NR 6n1)N(R 6n2)(R 6n3)、-N(R 6n1)(R 6n2)、=O、–OH、-SR 6n1、-S(O)R 6n1、-S(NR 6n1)(NR 6n2)R 6n3、-S(O)(NR 6n1)(R 6n2)、-S(O) 2R 6n1、-S(O) 2N(R 6n1)(R 6n2)、或-N(R 6n1)S(O) 2(R 6n2)； 各R 6n1、R 6n2、及R 6n3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 6h獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6h1、-C(O)OR 6h1、-OC(O)R 6h1、-C(O)N(R 6h1)(R 6h2)、-N(R 6h1)C(O)R 6h2、-OC(O)N(R 6h1)(R 6h2)、-N(R 6h1)C(O)OR 6h2、-C(=NR 6h1)N(R 6h2)(R 6h3)、-N(R 6h1)(R 6h2)、=O、-OH、-SR 6h1、-S(O)R 6h1、-S(NR 6h1)(NR 6h2)R 6h3、-S(O)(NR 6h1)(R 6h2)、-S(O) 2R 6h1、-S(O) 2N(R 6h1)(R 6h2)、-N(R 6h1)S(O) 2(R 6h2)、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環烷基、或C 1-6烷基-(雜環烷基)； 各R 6h1、R 6h2、及R 6h3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 6m獨立地係鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6m1、-C(O)OR 6m1、-OC(O)R 6m1、-C(O)N(R 6m1)(R 6m2)、-N(R 6m3)C(O)R 6m2、-OC(O)N(R 6m1)(R 6m2)、-N(R 6m1)C(O)OR 6m2、-C(=NR 6m3)N(R 6m1)(R 6m2)、-N(R 6m1)(R 6m2)、=O、–OH、-SR 6m1、-S(O)R 6m1、-S(NR 6m1)(NR 6m2)R 6m3、-S(O)(NR 6m1)(R 6m2)、-S(O) 2R 6m1、-S(O) 2N(R 6m1)(R 6m2)、或-N(R 6m3)S(O) 2(R 6m2)； 各R 6m1、R 6m2、及R 6m3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； R 6f係–OSi(R 6f1)(R 6f2)(R 6f3)； R 6f1、R 6f2、及R 6f3各獨立地係C 1-6烷基； 各R 6j獨立地係C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6j1、-C(O)OR 6j1、-OC(O)R 6j1、-C(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、-OC(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)OR 6j2 、-C(=NR 6j3)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)(R 6j2)、=O、–OR 6j1 、-SR 6j1、-S(O)R 6j1、-S(NR 6j1)(NR 6j2)、-S(NR 6j1)(NR 6j2)R 6j3、-S(O)(NR 6j1)(R 6j2)、-S(O) 2R 6j1、-S(O) 2N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)S(O) 2(R 6j2)、-Si(R 6j1)(R 6j2)(R 6j3)、C 3-10環烷基、C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； 各R 6j1、R 6j2、及R 6j3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 各R 6p獨立地係C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6p1、-C(O)OR 6p1、-OC(O)R 6p1、-C(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)R 6p2、-OC(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)OR 6p2、-C(=NR 6p3)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)(R 6p2)、=O、-OH、-SR 6p1、-S(O)R 6p1、-S(NR 6p1)(NR 6p2)R 6p3、-S(O)(NR 6p1)(R 6p2)、-S(O) 2R 6p1、-S(O) 2N(R 6p1)(R 6p2)、或-N(R 6p1)S(O) 2(R 6p2)； 各R 6p1、R 6p2、及R 6p3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)； 或R 5及一個R 6a與其等所附接之原子一起形成雜環烷基，其可選地經1至3個可相同或不同的R 6g取代； 各R 6g獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或–CN； R 7係氫、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6胺基烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環烷基、或C 1-6烷基-(雜環烷基)； 各雜環烷基係具有1至4個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員環；且 各雜芳基係具有1至4個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至18員環。
  2. 一種式(I)之化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係氫、C 1-6烷基、或鹵素； R 2係氫、C 1-6烷基、或鹵素； R 3係氫、C 1-6烷基、或鹵素； R 4係氫、C 1-6烷基、或鹵素； R 7係氫或可選地經-OH取代之C 1-6烷基； R 5係C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； R 6係經1至3個可相同或不同的R 6a取代之苯基、或可選地經1至3個可係相同或不同的R 6a取代之雜芳基，其中該雜芳基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5或6員環； 或
    Figure 03_image050
    係
    Figure 03_image052
    ； X 3、X 4、X 5、及X 6各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係N，且X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係C-R 6a；且 環A係可選地具有1至2個各獨立地係N、O、或S之額外雜原子的5至8員雜環烷基，且可選地環A經1或2個可相同或不同的R 6g取代； 各R 6a獨立地係鹵素、C 2-8炔基、苯基、雜環烷基、或雜芳基，其中該苯基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個R 6e取代，且該炔基可選地經1至4個可相同或不同的R 6j取代，其中該雜環烷基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環，該雜芳基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5或6員環； 各R 6j獨立地係鹵素、C 1-6鹵烷基、-OR 6j1、-CN、-N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、C 3-10環烷基、雜芳基、或雜環烷基，其中該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代，該雜環烷基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環；該雜芳基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5或6員環； 各R 6j1及R 6j2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基； 各R 6p獨立地係鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 6p1、或雜環烷基，該雜環烷基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環； R 6p1係C 1-6烷基、或C 3-10環烷基； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、C 3-6環烷基、雜環烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN，其中該環烷基及雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6h取代，該雜環烷基係具有1至3個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環； 各R 6h獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、=O、或-OH；且 各R 6g獨立地係C 1-6烷基、鹵素、或C 1-6鹵烷基。
  3. 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、雜環烷基、C 1-6烷基-(雜環烷基)、雜芳基、或C 1-6烷基-(雜芳基)；該雜環烷基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至8員環，其中該雜芳基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至6員環；且 R 6係經1至3個可相同或不同的R 6a取代之苯基、或可選地經1至3個可相同或不同的R 6a取代之雜芳基，其中該雜芳基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至6員環。
  4. 如請求項1或3之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5係C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5係-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、或Me。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5係-CH 2CHF 2。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係經1或2個R 6a取代之苯基、或可選地經1或2個R 6a取代之雜芳基，其中該雜芳基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至6員環。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係經1或2個可相同或不同的R 6a取代之苯基；或噻吩基、噻唑基、異噻唑基、
    Figure 03_image009
    唑基、異
    Figure 03_image009
    唑基、吡咯基、吡唑基、吡
    Figure 03_image005
    基、吡啶基、或嘧啶基，其各可選地經1或2個R 6a取代。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係經1或2個可相同或不同的R 6a取代之苯基、或噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡
    Figure 03_image005
    基、或嘧啶基，其各可選地經1或2個R 6a取代。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係經C 2-8炔基取代之苯基，該炔基經1或2個可相同或不同的R 6j取代；且 該苯基可選地經一個額外R 6a取代。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係經F及C 2-8炔基取代之苯基，該炔基經1或2個可相同或不同的R 6j取代。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係經1或2個選自由F、苯基、吡啶基、及吡
    Figure 03_image005
    基所組成之群組的取代基取代之苯基，其中該苯基、吡啶基、或吡
    Figure 03_image005
    基各可選地經1或2個可相同或不同的R 6e取代。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係吡啶基或吡
    Figure 03_image005
    基，其各可選地經1或2個可相同或不同的R 6a取代。
  14. 如請求項1至9及13中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係吡啶基或吡
    Figure 03_image005
    基，其各可選地經C 2-8炔基取代，該炔基係經1或2個可相同或不同的R 6j取代。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、或
    Figure 03_image060
    。
  16. 如請求項1至9及15中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係
    Figure 03_image064
    。
  17. 如請求項1至9、12、及15中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6係
    Figure 03_image068
    ； X 1及X 2各獨立地係N或CH；且 X 7係CH或CF。
  18. 如請求項17之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1及X 2係CH。
  19. 如請求項1至10及15中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、或
    Figure 03_image092
    。
  20. 如請求項1至9及13至15中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、或
    Figure 03_image118
    。
  21. 如請求項1至9、12、及17中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、或
    Figure 03_image130
    。
  22. 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5及一個R 6a與其等所附接之原子一起形成雜環烷基，其可選地經1至3個可相同或不同的R 6g取代。
  23. 如請求項1、2、及22中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image050
    係
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、或
    Figure 03_image137
    ； n係0、1、或2；且 環A係可選地具有1至2個各獨立地係N、O、或S之額外雜原子的5至8員雜環烷基，且可選地環A經1或2個可相同或不同的R 6g取代。
  24. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-1)
    Figure 03_image143
    (Ia-1)， 其中X 3、X 4、及X 5各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、及X 5中不多於二者係N，且X 3、X 4、及X 5中不多於一者係C-R 6a。
  25. 如請求項1、2、22、及23中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-2)
    Figure 03_image145
    (Ia-2)； 其中n係0、1、或2；且 環A係可選地具有1個額外雜原子N、O、或S之5至8員雜環烷基。
  26. 如請求項25之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image1367
    係
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、或
    Figure 03_image153
    。
  27. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-3)：
    Figure 03_image159
    (Ia-3)， 其中X 3、X 4、X 5、及X 6各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係N，且X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係C-R 6a。
  28. 如請求項1、2、22、23、及25至27中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-4)：
    Figure 03_image161
    (Ia-4)， 其中n係0、1、或2。
  29. 如請求項1、2、及22至28中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-5)：
    Figure 03_image163
    (Ia-5)。
  30. 如請求項1、2、及22中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-6)：
    Figure 03_image165
    (Ia-6)， 其中 X 3、X 4、X 5、及X 6各獨立地係CH、N、或C-R 6a，前提是X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係N，且X 3、X 4、X 5、及X 6中不多於二者係C-R 6a。
  31. 如請求項1、2、22、23、25、26、及30中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-7)：
    Figure 03_image167
    (Ia-7)， 其中n係0、1、或2。
  32. 如請求項1、2、22至26、30、及31中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-8)：
    Figure 03_image169
    (Ia-8)。
  33. 如請求項1、2、及22至26中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-9)：
    Figure 03_image171
    (Ia-9)。
  34. 如請求項1、2、及22至26中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia-10)：
    Figure 03_image173
    (Ia-10)。
  35. 如請求項1、3至10、13、15、16、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6a獨立地係C 1-6烷基、C 2-8炔基、C 1-6羥烷基l、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-NO 2、-C(O)R 6b、-C(O)N(R 6b)(R 6c)、-N(R 6b)(R 6c)、-OR 6b、C 3-10環烷基、C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代，且該炔基可選地經1至3個可相同或不同的R 6j取代； 各R 6b及R 6c獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或C 3-10環烷基； 各R 6j獨立地係C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN、-C(O)R 6j1、-C(O)OR 6j1、-OC(O)R 6j1、-C(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、-OC(O)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)OR 6j2、-C(=NR 6j3)N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)(R 6j2)、=O、-OR 6j1、-SR 6j1、-S(O)R 6j1、-S(NR 6j1)(NR 6j2)、-S(NR 6j1)(NR 6j2)R 6j3、-S(O)(NR 6j1)(R 6j2)、-S(O) 2R 6j1、-S(O) 2N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)S(O) 2(R 6j2)、-Si(R 6j1)(R 6j2)(R 6j3)、C 3-10環烷基、C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； 各R 6j1、R 6j2、及R 6j3獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基； 各R 6p獨立地係C 1-6烷基、鹵素 、C 1-6鹵烷基、-CN、-C(O)R 6p1、-C(O)OR 6p1、-OC(O)R 6p1、-C(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)R 6p2、-OC(O)N(R 6p1)(R 6p2)、-N(R 6p1)C(O)OR 6p2、=O、-OH、或雜環烷基； 各R 6p1及R 6p2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或C 3-10環烷基； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、-C(O)OR 6e1、-OC(O)R 6e1、-C(O)N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)C(O)R 6e2、-OR 6e1、-S(O) 2N(R 6e1)(R 6e2)、-N(R 6e1)S(O) 2(R 6e2)、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、雜芳基、或C 1-6烷基-雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基各可選地經1至3個R 6h取代，且該烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6m取代； 各R 6e1及R 6e2獨立地係氫或C 1-6烷基； 各R 6m獨立地係鹵素、-CN、或-OH；且 各R 6h獨立地係鹵素、C 1-6烷基、=O、或C 1-6鹵烷基。
  36. 如請求項1、3至10、13、15、16、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6a獨立地係C 2-8炔基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 6-12芳基、雜環烷基、或雜芳基，其中該環烷基、該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代，且該炔基可選地經1至3個可相同或不同的R 6j取代； 各R 6j獨立地係鹵素、-OR 6j1、-CN、-N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、C 3-10環烷基、雜芳基、雜環烷基，其中該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； 各R 6j1及R 6j2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或可選地經C 1-3鹵烷基取代之C 3-6環烷基； 各R 6p獨立地係C 1-6烷基、鹵素 、C 1-6鹵烷基、=O、-CN、-OH、C(O)R 6p1、或雜環烷基； R 6p1係C 1-6烷基、或C 3-6環烷基； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、或雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6h取代；且 各R 6h獨立地係鹵素、C 1-6烷基、=O、或C 1-6鹵烷基。
  37. 如請求項1、3至10、13、15、16、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6a獨立地係C 2-8炔基、鹵素、C 6-12芳基、具有1至2個各獨立地係N或O之雜原子的5至6員雜環烷基環、或具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5至6員雜芳基環，其中該芳基、該雜環烷基、或該雜芳基各可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代，且該炔基可選地經1至3個可相同或不同的R 6j取代； 各R 6j獨立地係鹵素、-OR 6j1、-CN、C 3-10環烷基、雜環烷基，其中該環烷基或該雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； R 6j1係氫或C 1-6烷基； 各R 6p獨立地係C 1-6烷基、鹵素、=O、-OH、或C 1-6鹵烷基； 各R 6e獨立地係C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、環丙基、具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的雜環烷基環，其中該環丙基或該雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6h取代；且 各R 6h獨立地係鹵素、C 1-6烷基、=O、或C 1-6鹵烷基。
  38. 如請求項1至10、13、15、16、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6a獨立地係C 2-8炔基或鹵素，其中該炔基可選地經1至3個可相同或不同的R 6j取代。
  39. 如請求項1至10、13、15、16、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6a獨立地係經1至3個可相同或不同的R 6j取代之C 2-8炔基。
  40. 如請求項1至10、13、15、16、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6a係
    Figure 03_image179
    ；且 R 6j係C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基、或4至6員雜環烷基，其中該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個R 6p取代；且 各R 6p獨立地係鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 6p1、或雜環烷基； R 6p1係C 1-6烷基、或C 3-10環烷基。
  41. 如請求項1至10、13、15、16、23至35、38、及39中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6j獨立地係鹵素、C 1-6鹵烷基、-OR 6j1、-CN、-N(R 6j1)(R 6j2)、-N(R 6j1)C(O)R 6j2、C 3-6環烷基、5至6員雜芳基、4至6員雜環烷基，其中該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代； 各R 6j1及R 6j2獨立地係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或可選地經C 1-6鹵烷基取代之C 3-10環烷基； 各R 6p獨立地係鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 6p1、或雜環烷基，該雜環烷基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至10員環；且 R 6p1係C 1-6烷基、或C 3-6環烷基。
  42. 如請求項1至10、13、15、16、及23至41中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6p獨立地係Me、-CF 3、-CH 2F、-CF 2CH 3 、或-CHF 2。
  43. 如請求項1至16、23至39、及41中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6j獨立地係鹵素、C 1-6鹵烷基、-OH、-OMe、或-CN。
  44. 如請求項1至16、23至39、41、及43中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6j獨立地係-OH、-CN、-F、-OMe、-CHF 2、或-CF 3。
  45. 如請求項1至16、23至35、38、及39中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6j獨立地係C 3-6環烷基、5至6員雜芳基、或4至6員雜環烷基，該環烷基、雜芳基、或雜環烷基可選地經1至3個可相同或不同的R 6p取代；且 各R 6p獨立地係C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、-C(O)R 6p1、或雜環烷基，該雜環烷基係具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的3至6員環；且 R 6p1係C 1-3烷基、或C 3-6環烷基。
  46. 如請求項1至16、23至35、及38至41中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6j獨立地係環丙基、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、或
    Figure 03_image213
    。
  47. 如請求項1至16、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6a獨立地係苯基或具有1至2個各獨立地係N、O、或S之雜原子的5或6員雜芳基環，其中該苯基或該雜芳基可選地經1至3個可相同或不同的R 6e取代。
  48. 如請求項1至10、12、13、15至17、23至37、及47中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各R 6e獨立地係C 1-6鹵烷基、環丙基、可選地經=O或C 1-6烷基取代之4至6員雜環烷基。
  49. 如請求項1至10、12、13、15至17、23至37、47、及48中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6e獨立地係-CHF 2、
    Figure 03_image1399
    、
    Figure 03_image215
    、或
    Figure 03_image217
    。
  50. 如請求項1至13、15至16、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6a獨立地係F、Br、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、或
    Figure 03_image243
    。
  51. 如請求項1至13、15至18、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6a獨立地係F、Br、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    、
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image265
    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image273
    、
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    、或
    Figure 03_image285
    。
  52. 如請求項1至10、12、13、15至17、及23至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6a獨立地係F、Br、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、或
    Figure 03_image302
    。
  53. 如請求項29之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image1437
    係
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、或
    Figure 03_image356
    。
  54. 如請求項1、2、或23之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image1464
    係
    Figure 03_image359
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    、
    Figure 03_image365
    、
    Figure 03_image367
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image383
    、
    Figure 03_image385
    、
    Figure 03_image387
    、
    Figure 03_image389
    、
    Figure 03_image391
    、或
    Figure 03_image393
    。
  55. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image050
    係
    Figure 03_image395
    、
    Figure 03_image397
    、
    Figure 03_image399
    、
    Figure 03_image401
    、
    Figure 03_image403
    、
    Figure 03_image405
    、或
    Figure 03_image407
    。
  56. 如請求項33之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image1492
    係
    Figure 03_image410
    、或
    Figure 03_image412
    。
  57. 如請求項23、25、及26中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image1367
    係
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、或
    Figure 03_image418
    。
  58. 如請求項1及3至57中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN。
  59. 如請求項1及3至57中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、或鹵素。
  60. 如請求項1至57中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫、F、或Cl。
  61. 如請求項1至57中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫。
  62. 如請求項1及3至61中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN。
  63. 如請求項1及3至61中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係氫、C 1-3烷基、鹵素、C 1-3鹵烷基、或-CN。
  64. 如請求項1至61中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係氫、F、或Cl。
  65. 如請求項1至61中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係Cl。
  66. 如請求項1至61中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係氫。
  67. 如請求項1及3至66中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN。
  68. 如請求項1及3至66中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係氫、C 1-3烷基、鹵素、C 1-3鹵烷基、或-CN。
  69. 如請求項1至66中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係氫。
  70. 如請求項1至66中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係F。
  71. 如請求項1及3至70中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係氫、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、C 1-6鹵烷基、或-CN。
  72. 如請求項1及3至70中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係氫、C 1-3烷基、鹵素、C 1-3鹵烷基、或-CN。
  73. 如請求項1至70中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係氫、C 1-3烷基、或鹵素。
  74. 如請求項1至70中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係F。
  75. 如請求項1至70中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4係氫。
  76. 如請求項1及3至75中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係氫或C 1-6烷基。
  77. 如請求項1至75中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係氫、Me、或Et。
  78. 如請求項1至75中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係氫。
  79. 如請求項1至75中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係Me。
  80. 一種如表1中所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  81. 一種化合物，其係如表1所示。
  82. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1500
    、 或其醫藥上可接受之鹽。
  83. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1502
    、 或其醫藥上可接受之鹽。
  84. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1504
    、 或其醫藥上可接受之鹽。
  85. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1506
    、 或其醫藥上可接受之鹽。
  86. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1508
    、 或其醫藥上可接受之鹽。
  87. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1510
    、 或其醫藥上可接受之鹽。
  88. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1512
    、 或其醫藥上可接受之鹽。
  89. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1514
    、 或其醫藥上可接受之鹽。
  90. 一種醫藥組成物，其包含醫藥有效量的如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  91. 如請求項90之醫藥組成物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  92. 一種用於治療癌症之醫藥組成物，其包含醫藥有效量的如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  93. 一種用於治療HIV或B型肝炎病毒感染之醫藥組成物，其包含醫藥有效量的如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  94. 一種抑制有需要之對象中的DGKα之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項90至91中任一項之醫藥組成物。
  95. 一種治療有需要之對象中的癌症之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項90至91中任一項之醫藥組成物。
  96. 如請求項95之方法，其中該癌症係胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、或結腸癌。
  97. 如請求項95之方法，其中該癌症係急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓化生不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、Waldestrom氏巨球蛋白血症(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  98. 如請求項94至97中任一項之方法，其進一步包含投予一或多種額外治療劑至該對象。
  99. 如請求項98之方法，其中該一或多種額外治療劑係抑制T細胞活化之蛋白的抑制劑。
  100. 如請求項98之方法，其中該一或多種額外治療劑獨立地係抗贅瘤劑、PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、或化學療法。
  101. 如請求項94至98中任一項之方法，其進一步包含放射療法或切除療法。
  102. 如請求項98之方法，其中該一或多種額外治療劑係PD-1/PD-L1抑制劑。
  103. 如請求項102之方法，其中該PD-1/PD-L1抑制劑係選自由下列所組成之群組：納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、及德瓦魯單抗(durvalumab)。
  104. 如請求項98之方法，其中該一或多種額外治療劑係CTLA-4抑制劑。
  105. 如請求項104之方法，其中該CTLA-4抑制劑係選自由伊匹單抗(ipilimumab)及曲美木單抗(tremelimumab)所組成之群組。
  106. 如請求項98之方法，其中該一或多種額外治療劑包含一或多種選自由下列所組成之群組的免疫細胞群：自然殺手(NK)細胞、NK-T細胞、T細胞、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞、巨噬細胞(MAC)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)、及樹突細胞(DC)。
  107. 如請求項98之方法，其中該一或多種額外治療劑包含選自由下列所組成之群組的T細胞群：α/β TCR T細胞、γ/δ TCR T細胞、調節T (Treg)細胞、及TRuC ™T細胞。
  108. 如請求項98之方法，其中該一或多種額外治療劑包含NK-92細胞群。
  109. 如請求項106之方法，其中該一或多種免疫細胞群包含一或多種嵌合抗原受體(CAR)。
  110. 如請求項106至109中任一項之方法，其中該等細胞對於預期接受者係同種異體。
  111. 如請求項98之方法，其中該一或多種額外治療劑包含免疫療法、免疫刺激療法、細胞介素療法、趨化因子療法、細胞療法、基因療法、或其組合。
  112. 如請求項111之方法，其中該免疫療法包含共投予一或多種抗體或其抗原結合抗體片段、或其抗體-藥物接合物、靶向CD3之多特異性分子、靶向CD16之多特異性分子、或針對一或多種目標或腫瘤相關抗原(TAA)之非免疫球蛋白抗原結合域或抗體擬似物蛋白。
  113. 如請求項98之方法，其中該一或多種額外治療劑包含疫苗。
  114. 一種治療有需要之對象中的HIV或B型肝炎病毒感染之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項90至91中任一項之醫藥組成物。
  115. 如請求項114之方法，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  116. 如請求項115之方法，其中該一或多種額外治療劑包含疫苗。
  117. 一種用於製造用於治療有需要之對象中之癌症的藥劑之方法，其特徵在於使用如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  118. 一種用於製造用於抑制有需要之對象中之癌症轉移的藥劑之方法，其特徵在於使用如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  119. 一種用於製造用於治療有需要之對象中之HIV或B型肝炎病毒感染的藥劑之方法，其特徵在於使用如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  120. 一種如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療對象中之癌症的藥劑之用途。
  121. 一種如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於抑制對象中之癌症轉移的藥劑之用途。
  122. 一種如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療對象中之HIV或B型肝炎病毒感染的藥劑之用途。
  123. 如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療有需要之對象中的癌症。
  124. 如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於抑制有需要之對象中的癌症轉移。
  125. 如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療有需要之對象中的HIV或B型肝炎病毒感染。
  126. 如請求項1至89中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於療法。
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